Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C [601168]
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
”CAROL DA VILA” – BUCUREȘTI
TEZĂ DE DOCTORAT
EV ALUAREA STATUSULUI NUTRIȚIONAL Ș I A
RISCULUI CARDIOV ASCULAR LA PACIENȚ II
CU SIN DROM METABOLIC ȘI HEPATITĂ
CRONICĂ CU VIRUS C
Coordonator stințific:
Prof. Dr. GAB RIELA RADULIAN
Doctorand: [anonimizat]. RAMONA – MARIA DRĂGUȚ
București
2016
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
2
CUPRINS
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
CAPITOLUL 1 . …………………………………………………… …………………………………………………… 8
HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C…………………………………………………. ……………………. ..8
1.1. Prevalenta hepatitei cu virus C la nivel mondial…….. ………… …………………………………. 8
1.2. Relaț ia dintre sindromul metabolic și hepatita cronică cu virus C………………………..11
1.3. Hepatita cronică cu virus C și riscul cardiovascular……….. ……… ……….. …………………13
1.4. Steatohepatita non -alcoolică și riscul cardiovascular……………………… ……………………13
CAPITOLUL 2……………………………………………………………………………… …………………………14
SINDROMUL METABOL IC ……………… ………………………… ………………… …………. ………….14
2.1. Prevalența sindromului m etabolic.. ………………… …………. …………… ………………………….14
2.2. Diagnosticul sindromului met abolic…………………………… ……………. …………………………15
2.3. Insulinorezistența …………. …………………………………………………………………… ……………..22
2.3.1. Insulinorezistența și hipe rinsulinismul ………………………………….. …………………………22
2.4. Citokinele proinflamatorii ……………………………………… ……………….. …………………………23
2.2.1. Citokinele și țesutul adipos ………………………. ………………………….. …………………………23
2.5. Inflamația ……………. ………………. ………………………………. …………………………… ……………36
2.5.1. Inflamația ș i sindro mul metabolic ………………. ……………………… ……………………. ……..38
2.5.2. Inflamația și hepatita cronică cu virus C……………….. ………… ……………………. ………..3 9
2.5.3. Inflamația și fumatul……….. …………………. ……………………………… ………………………….39
CAPITOLUL 3……………………………………………………………………………… …………………………41
FACTORII DE RISC CARDIOV ASCULAR ………………. ……… ………………………………….. ..41
3.1. Factori de risc cardiovascular nemodificabili……………………………………………. ………..41
3.2. Factori de risc cardiovascular modificabili……………. …………………. ………………………..41
3.3. Noii factori de risc cardiovascular………………………………. …………… …………………………44
3.4. Disfuncția endotelială ……………….. …………………………… ………………. ………………………..47
3.4.1. Disfuncția endotelială și sindromul metabolic……………………….. …………………………47
3.4.2. Disfuncția endotelială și insulinorezistența……………………………. …………………… ……48
3.4.3. Disfuncția endotelială și hepatita cronică cu virus C……………… …………………………49
3.5. Relația dintre ateroscleroză, sindromul metabolic și diabetul zaharat – rolul
inflamației ………………….. …………………. …………………………………………………………… ………… 49
3.6. Relația dintre ateroscleroză și hepatita cronică cu virus C………………………….. ………. 50
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
3
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ
CAPITOLUL 4 ………………………………………………………………………………………….. …………..53
MOTIV AȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI ……………………………… ………………………… 53
CAPITOLUL 5 ………………………………………………………………………………………………………… 66
EV ALUAREA COMPONENTELOR SINDROMULUI METABOLIC ȘI A ASOCIERII
ACESTORA LA PACIENȚII CU HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C …………… ………66
5.1. Introducere…………………………… ……………………………………………….. ………………………… 66
5.2. Obiective………………………………………………. ……………………… ……….. …………………………66
5.3. Material și metoda…………………………………………….. …………………… …………. ……………..67
5.4. Rezultate……………………………………………………….. ………………………. …………….. ………….68
5.4.1. Descrierea lotului general și diferențele dintre anumiți parametri evaluați în
funcție de sexul pacienților…………………………………………………………….. …………………………68
5.4.2 . Stabilirea f actorii determinanți ai SM la pacienții cu HVC…….. …………………………71
5.4.3. Nivelul t rigliceridelor la pacienții cu HVC și SM…………………… ……………….. ……….75
5.4.4. Nivelul HDL -colesterolului la populația studiată…. ……………….. ………………………….76
5.4.5 . Prevalența tulburărilor de glicoreglare la pacienț ii cu hepatită cronică cu virus C…. 77
5.4.6. Stabilirea unor variabile predictor pentru prezența Sm la pacienții cu HVC………80
5.4.7 . Prev alența sindromului metabolic în funcție de definiția utilizată și compararea
celor două definiții în cadrul populației studiate………….. ……………………………………………8 1
5.4.8. Discuții și concluzii…………………………… …………………………………………………. ………….85
CAPITOLUL 6 …………………………………………………………………………….. ………………………….89
EV ALUAREA STATUSULUI NUTRIȚIONAL LA PACIENȚII CU SINDROM
METABOLIC ȘI HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C ……………………………………… …….89
6.1. Introducere……………………………… ………………………………………………………………….. ……89
6.2. Obiective ……………………………………. ………………………………………….. …………………… ……90
6.3. Material și metoda………….. ……………………………………………………………. ………………….. 90
6.4. Rezultate……………. …………………………………………………………………………………………….. 91
6.4.1. Evaluarea statusului nutrițional la pecienții cu HVC și SM………………….. ………… 91
6.4.2. St abilirea relației dintre statusul nutrițional și nivelul citokinelor
proinflamatorii……………………………………………………………………………… …………………………96
6.4.3. Evaluarea relației dintre statusul nutriți onal și riscul cardiovascular la pacienții cu
HVC și SM…………………………………………………………….. ………………… ……………………………100
6.4.4. Discuții și concluzii…………………………………….. …………. …………… …………………………102
CAPITOLUL 7 ……………………………………………………………………………….. ……………………..106
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
4
EV ALUAREA RISCULUI CARDIOV ASCULAR LA PACIENȚII CU HEPATITĂ
CRONICĂ CU VIRUS C ȘI SINDROM METABOLIC…………………. ………………………..106
7.1. Introducere……………………………………………………………………………………. ………………..106
7.2. Obiective…………. ………………………………………………………………. ……………………………..107
7.3. Material și metoda………………………………………… …………………………………………………1 07
7.4. Rezulta te………………………….. ………………………………………………….. …………………………108
7.4.1. Evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu HVC și SM……….. ……………….108
7.4.2. Evaluarea riscului ca rdiovascular în funcție de sex și pe grupe de vârstă… ………11 4
7.4.3. Evaluarea insulinorezistenței la subiecții cu HVC în funcție de riscul
cardiovascular…………………………………… ……………………………………. ……………………………..117
7.4.4. Factorii determinanți ai riscului cardiovascular…………………………………. …………..12 0
7.4.5. Discuții și concluzii………………………………………………… ………………………… …………… 126
CAPITOLUL 8 ……………………………………………………………………………….. ……………………..129
EV ALUAREA RELAȚIEI DINTRE ADIPOCITOKINE ȘI RISCUL
CARDIOV ASCULAR LA PACIENȚII CU HEPATITA CRONICĂ CU VIR US C ȘI
SINDROM METABOLIC……………………………………….. …………………… ………………………..128
8.1. Introducere……………….. ………………………………………………………….. ………………….. ……128
8.2. Obiective……………………………………… ……………………………………….. ……….. ………………129
8.3. Material și metoda………………………………………………………………………… …………………129
8.4. Rezultate……………….. ……………………………………………………………… ………………. ……….130
8.4.1. Nivelul adipocitokinelor și al citokinelor proinfl amatorii în funcție de prezența SM……130
8.4.2. Discuții și concluzii………………………………………. ……………………… ………………………..139
CAPITOLUL 9 ………………………………………………………………………………. ………. …………….14 4
9.1. Concluzii generale și contribuții …………………….. ………. ……………… ………………………..14 4
9.1.1. Concluzii g enerale …………. ………………….. ………. ……………….. ……………….. ……….. ……144
9.1.2. Valorificarea r ezultatelor ……………… …………………………….. …………… ……………………1 45
9.2. Originalitatea studiului ……………… …………. ………… ………………………. ………………….. …146
Bibliografie ………………………………………………………………………………….. ……………….. ……..148
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
5
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
6
ABREVIERI
AHA American Heart Association
ApoA1 Apoli poproteina A1
APRI Indicele raportulului AST/trombocite
ARN Acid ribonucleic
AST Aspartataminotransferaza
ALT Alaninaminotransferază
BNF British National Formulary
CDC Centers for Disease Control and Prevention
CA Circumferința abdominală
CS Circumferința șoldurilor
CT Colesterol t otal
DZT2 Diabet zaharat tip 2
FPG Fasting plasma glucose
GBM Glicemie bazală modificată
GGT Gama -Glutamiltranspeptidaza
HVC Hepatita cronică cu virus
HDL -c Lipoproteine cu densitate mare
IDF Federația Internațio nală de Diabet
ICD International Classification of Diseases
IL-6 Interleukina 6
IR Insulinorezistența
IMC Indice de masă curporală
INA Instant Nutritional Assessment
LDL
Lp(a)
MNA
NRI
OMS
PCR Lipoproteinele cu densitate mică
Lipoproteina (a)
Mini -Nutritional Assessment
Indicele de risc nutrițional
Organizația Mondială a Sănătății
Proteina C reactivă
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
7
SUA
SM
TAs Statele Unite ale Americii
Sindrom metabolic
Tensiunea arteriala sistolică
TAG
TG Toleranță alterată la glucoză
Trigliceride
TNF -α Factor α de necroză tumorală
TTOG
UI Test de toleranță orală la glucoză
Unitati Internationale
VHC Virusul hepatitei C
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
8
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
CAPITOLUL 1
HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C
1.1. Prevale nța hepatitei cronice cu virus C
Hepatita cronică cu virus C este o boală foarte frec ventă la nivel mondial. Deși nu
fiecare națiune deține mijloacele adecv ate pentru a supraveghea populația în ceea ce privește
incidenț a virusului, statistici suficiente au fost realizate, pentru a demonstra amenințarea pe
care o reprezintă hepatita cronică cu virus C. Hepatita cu virus C, în as ociere cu hepatita cu
virus B, reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de boli hepatice la nivel mondial.
La nivel mondial, a proximativ 170 de milioane de persoane sunt purtă tori cronici ai
virusului hepatitei C (VHC). Conform OMS prevalen ța global ă a infec ției VHC este cuprins ă
intre 0,1 si 25% , cu o medie de aproximativ 3% ( 1).
Cele mai recente estimări arată o creștere a prev alenței în ultimii 15 de ani, ajungând
la 2,8%, sau > 185 milioane de persoane infectate cu virusul hepatititic C la nivel mondial ( 2).
Conform datelor obținute în urma studiului Third National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES III) 3,9 milio ane de oameni de pe teritoriul SUA sunt
purtători ai VHC, cu 2,7 milioane de persoane ce prezintă infecție cronică cu VHC (ARN
VHC pozitiv). Majoritatea persoanelor cu infecție cronică cu VHC au avut vârsta sub 50 de
ani (3).
Hepatita cronică cu virus C prezintă o variație genetică semnificativă în populațiile din
întreaga lume. Există șase genotipuri de bază ale VHC, cu 15 subtipuri înregistrate, care
variază în ceea ce priveste prevalența între diferitele regiuni ale lumii. Fiecare dintre aceste
genot ipuri majore pot diferi în mod semnificativ, în privința efectelor biologice – în termeni de
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
9
replicare, ratele de mutație, tipul și severitatea leziunilor hepatice și în ceea ce privește
modalitățile de detectare și opțiunile terapeutice – cu toate aceste a, aceste diferențe nu sunt
încă clar înțelese.
Cifre din studiile epidemiologice privind diferite regiuni ale lumii arată o variație largă
între modelele de prevalență ale VHC, deși este în mod evident faptul că incidența VHC este
mai mare în rândul națiu nilor mai puțin dezvoltate. Prevalența hepatitei cronice cu virus C
este cea mai mică în țările din Europa de Nord, inclusiv Marea Britanie, Germania și Franța.
Cu toate acestea Esteban JL și colaboratorii, în 2008, au sugerat ca ratele de infecție pot fi
mult mai mari, comparabil cu ratele din SUA – aproximativ 2,5%. Rate mai mari au fost
menționate în țările sud -estul Asiei, inclusiv India (1,5%), Malaezia (2,3%), precum și
Filipine (2,3%). Incidența în Japonia a fost de 1,2%. Prevalențe alarmante au fost raportate
pentru multe națiuni africane, ajungând la valori ca în Egipt (14,5%) ( 4).
VHC are 7 genotipuri recunoscute până în prezent. Distribuția geografică globală a
genotipurilor VHC este complexă. S -a stabilit deja că anumite subtipuri nespecifice 1a, 1b, 2a,
și 3a sunt distribuite pe scară largă în întreaga lume, fiind responsabile pentru o mare parte a
infecțiilor cu VHC în țările cu nivel socio -economic ridicat ( 5). Aceste așa -numitele
"subtipuri epidemice", crezându -se că s -au răspândit rapid în de ceniile anterioare descoperirii
HCV , prin intermediul produselor din sânge, consumul de droguri injectabile și alte căi de
transmitere ( 6,7). Multe alte subtipuri ale VHC sunt considerate tulpini "endemice"; acestea
sunt relativ rare și au circulat pe peri oade lungi de timp în regiuni restrânse: tulpini endemice
din genotipurile 1 și 2 sunt în primul rând în Africa de Vest, 3 în Asia de Sud, 4 în Africa
Centrală și Orientul Mijlociu, 5 în sudul Africii și 6 în Asia de Sud -Est (6, 8,9). Până în
prezent, numai
un singur caz de infecție cu genotipul 7 a fost raportat; era izolat în Canada, provenit de la un
imigrant din Africa Centrală ( 10).
Estimarea prevalenței realtive a genotipurilor VHC la nivel global pe regiuni și pe țari,
conform studiului realizat de Mes sina și colaboratorii (5), se poate observa în figura 1.1 .
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
10
Figura 1.1. Prevalența relativă a fiecărui genotip al VHC în funcție de regiune,
conform Global Burden of Disease (adaptat după 2)
Dimensiunea diagramei este proporțională cu numărul de caz uri estimat. VHC genotip
1 și 3 sunt cele mai răspândite la nivel mondial; aceste genotipuri întâlnindu -se mai frecvent
în țările sub dezvoltate din punct de vedere economic. Mai exact, genotipul 2 este cel mai
frecvent întâlnit în Africa de Vest și în anu mite regiuni ale Americii de Sud, în timp ce
genotipurile 4 și 6 sunt frecvente în Europa Centrală, Africa de Nord și de Est, Asia de Sud –
Est. Se estimează că genotipul 2, 4 și 6 sunt responsabile pentru aproape un sfert din totalul
cazurilor VHC la nivel mondial (5, 11).
Un studiu recent, ce a cuprins zona geografică a Europei a estimat că prevalența VHC
variază între 2,4% pentru Europa de Vest și Centrală și de 2,9% pentru Europa de Est ( 12).
Potrivit studiului realizat de Perz și colaboratorii ( 13), conform datelor provenite de la
US Centers of Disease Control and Prevention, prevalența cirozei hepatice cu virus C este de
38%, pentru Europa de Vest și 34% pentru Europa de Est, în timp ce prevalența atribuită
carcinomului hepatocelular este de 44% și respecti v 15%.
Datele privind mortalitatea datorată infecției cronice cu virusul hepatic C sunt
disponibile doar pentru câteva țări selectate, de exemplu în cazul Spaniei, mortalitatea este de
11,25 la 100.000 ( 14), în timp ce în Franța, există 2,5 decese asociate cu VHC la 100.000
locuitori (95% au prezentat ciroză la momentul decesului) (Figura 1.2) (15).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
11
Figura1.2. Prevalența hepatitei cronice cu virus C la nivel mondial (adaptat după 15)
Infecția cu virusul hepatitic C a devenit o problemă de sănătate publ ică la nivel
mondial. Datele din literatura de specialitate au arătat că diabetul zaharat este o complicație
comună tuturor afecțiunilor hepatice, mai ales se vorbește de stadiile avansate. Frecventa
asociere dintre HVC și diabetul zaharat determină apariț ia precoce a afectării cardiovasculare
ducând la scăderea speranței de viață pentru acești pacienți.
1.2. Relația dintre sindromul metabolic și hepatita cronică cu virus C
Sindromul metabolic este o complicație comună a tuturor afecțiunilor hepatice,
independent de etiologie și dacă este într -un stadiu avansat. Cu toate acestea, datele clinice și
experimentale sugerează că VHC are un rol direct în perturbarea metabolismului glucozei.
Primul studiu care a arătat că pacienții infectați cu VHC ajunși în stad iul de ciroza hepatică
pot prezenta diabet zaharat tip 2 ( DZ tip 2 ) mai frecvent decât pacienții cu ciroză hepatică de
altă etiologie a fost realizat în 1994 de către Allison ( 16).
Mai multe studii realizate de Fraser în 1996 și Imazeki în 2008, pe o popula ție de
pacienți cu hepatită cronică cu virus C, au confirmat ca există o alterare a metabolismului
glucozei la acest grup de pacienți comparativ cu un lot fără hepatită cronică cu virus C
(17,18). Studiul NANHES -III, bazat pe simptomatologia clinică, real izat pe populația
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
12
generală a ajuns la concluzii asemanatoare cu alte studii, ceea ce întărește ipoteza unei relații
de cauzalitate între infecția cu VHC , sindromul metabolic și DZ tip 2.
La pacienții cu infecție cronică cu virus C, s -a demonstrat că se pr oduce creștere a
nivelul ului stresului oxidativ ș i a inflamației intrahepatice. Î ntr-un studiu realizat de
Mitsuyoshi ( 19) au fost evaluați 203 pacienții cu hepatită cronică cu virus C, HOMA și
nivelurile serice de thioredoxin (un marker al stresului oxida tiv), și s -au constata t corelații cu
alte modificari specifice insulinorezistenței (IR), chiar și după ajustarea pentru IMC. La
pacienții cu hepatită cronică cu virus C, o creștere a TNF -α intrahepatic determină IR și un
risc mare de a dezvolta DZ tip 2 ( 20,21).
Mecanismele fiziopatologice ale tuburărilor de glicoreglare apărute la pacienții
cu hepatită cronică cu virus C :
Inflamația și citokinele proinflamatorii;
Insulinorezistența și hiperinsulinismul;
Distrugerea autoimună a celulelor β pancreatice;
Steat oza hepatică;
Obezitatea abdominală;
Hiperuricemia;
Supraîncărcarea cu fier, etc.
Figura 1.3 . Mecanismele fiziopatologice ale tulburărilor de glicoreglare în asociere cu
HVC (adaptat după 22)
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
13
1.3. Hepatita cronică cu virus C și riscul cardiovascular
Infec ția cronică cu virus C determină apariția unui puternic răspuns inflamator,
creșterea producției de citokine și a moleculelor de adeziune intracelulară, ceea ce are drept
rezultat generarea de stres oxidativ, creșterea insulinorezistenței, modificări asupr a
metabolismului lipidic. În ultima perioadă s -a demonstrat o puternică asociere a hepatitei
cronice cu virus C cu diferite forme de vasculită sistemică ( 23), așadar cu creșterea riscului
cardiovascuar la acești pacienți ; fiind o teorie susținută de Oliveir a prin studiul realizat în anul
2013.
În ciuda faptului că s -a demonstrat că, infecția cronică cu virus C produce diferite
modificări asupra metabolismului lipidic; există numeroase studii care au arătat că profilul
lipidic al acestor pacienți este semnifi cativ mai bun decât al celor care nu asociază hepatită
cronică cu virus C ( 24, 25). Astfel rolul hepatitei cronice cu virus C asupra progresiei riscului
cardiovascular, rămâne în continuare o problemă ce trebuie cercetată.
1.4. Steatohepatita non -alcoolică și riscul cardiovascular
Datele din literatură au arătat că, steatohepatita non -alcoolică (NASH, non -alcoholic
steatohepatitis), reprezintă o importantă cauză de hepatopatie cronică, în țările dezvoltate ( 26).
NASH se corelează frecvent cu prezența sindromu lui metabolic, fiind prezentă la un număr
mare de pacienți cu diabet zaharat tip 2, dar poate fi asociată și cu hepatita cronică cu virus C
(27). Asocierea NASH – sindrom metabolic, reprezintă o importantă problemă de sănătate
publică, datorită faptului ca prognosticul pacienților cu NASH este influențat, în mare măsură
de progresia riscului cardiovascular și implicit a riscului de deces (16).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
14
CAPITOLUL 2
SINDROMUL METABOLIC (SM)
2.1. Prevalența sindromului metabolic
Sindromul metabolic (SM) repr ezintă o constelație de factori de risc metabolic, iar
aceștia sunt reprezentați de: valori crescute ale glicemiei a jeun, sau diabet zaharat
diagnosticat, obezitate abdominală, valori crescute ale lipidelor serice și hipertensiunea
arterială sistolică ( 28).
La nivel mondial se estimează că aproximativ 25% din populația adultă prezintă SM,
ceea ce duce la creșterea predispoziției pentru accident vascular cerebral și a mortalității
comparativ cu persoanele fără SM. O altă rep ercursiune a SM asupra stării de sănătate o
reprezintă creșterea cu pană la 5 ori a riscului de a dezvolta diabet zaharat tip 2 ( 29).
Factorii determinanți ai SM nu sunt încă pe deplin cunoscuți, dar s -a demonstrat că
obezitatea abdominală și insulinorezistența reprezintă factori de risc i mportanți ce stau la b aza
apariției SM. Dintre ceilal ți factori ce pot juca un rol important în apariția SM se pot aminti:
sedentarismul, îmbătrânirea precoce, statusul proinflamator și modificări hormonale ( 30).
Obezitatea abdominală se asociază cu insulin orezistența și reprezintă un factor de risc
pentru boala cardiovasculară, contribuind la apariția hipertensiunii arteriale, dar și la
dereglarea metabolismului lipidic și glucidic. The International Obesity Task Force (IOTF) a
raportat că la nivel mondial există 1,7 miliarde de persoane cu probleme în ceea ce privește
greutatea, acest lucru determinând creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat tip 2 cât și
a altor boli cronice netransmisibile ( 31).
În ceea ce privește prevalența SM la nivelul Euro pei se poate spune ca aceasta es te de
aproximativ 25%. Prevalența variază semnificativ în funcție de vârstă, regiunea geografică,
sau caracteristicile populației studiate. Pentru determinarea prevalenței s -au utilizat criterii
NCEP și IDF, iar conform crit eriilor IDF prevalența SM a fost mai mare. O explicație
plauzibilă ar fi aceea că s -a atribuit un prag mai redus pentru disgnosticarea obezității
abdominale, prin măsurarea circumferinței taliei. O serie de studii au arătat ca prevalența SM
în Europa est e destul de ridicată, existând țări cu o prevalență foarte crescută cum sunt de
pildă Olanda (46%) sau Grecia (43,4%) și țări cu o prevalență mai redusă, iar dintre aceste se
pot aminti Spania (17%) și Italia (17,8%) ( 32).
Matei și colab oratorii, într -un st udiu realizat în 2008,au demonstrat că prevalența SM
în Romania este de 40,6% în conformitate cu criteriile NCEP ATP -III și de 44,2% conform
definiției IDF, de asemenea observând că femeile au o prevalență mai mare a SM decât
bărbații ( 33).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
15
2.2. Diagnostic ul sindromului metabolic
Sindromul metabolic este o tulburare metabolică a cărei prevalență a crescut dramatic
în ultimele decenii ( 34). Pe baza datelor obținute de către National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES) III (1988 -1994), aproximativ 24% dintre adulții din SUA cu
vârsta peste 20 de ani prezintă sindrom metabolic.
Sindromul metabolic a primit de -a lungul timpului mai multe definiții, dar toate au în
comun: insulinorezistența sau alterarea metabolismului glucidic, prezența dislipidemiei
aterogene, obezitatea de tip abdominal și HTA. Toți aceștia sunt factori de risc cardiovascular,
despre care se poate spune că au origine metabolică. Gerald Reaven a fost primul care a
propus ca și concept general acceptat sindromul metabolic în lucrarea sa, în anul 1988. Acesta
a emis ipoteza conform căreia rezistența la insulină și hiperinsulinemia compensatorie
predispun la apariția hipertensiunii arteriale, dislipidemiei și a diabetului zaharat ( 35).
La distanță de 10 ani după ce Reaven a lansat concep tul de sindrom X, SM a fost
încadrat ca și entitate clinică, iar în 1998 OMS a definit pentru prima dată SM (Tabel 1.1).
Ulterior, American Diabetes Association (ADA) propune ca sindromul metabolic este
definit prin toleranță alterată la glucoză, obezitat e de tip cent ral, dislipidemie, hipertensiune
arterială și creșterea factorilor protrombotici și antifibrinolitici.
Deși, sindromul metabolic a primit o atenție considerabilă în ultimele două decenii,
acesta nu a furnizat încă dovezi concludente care să su sțină diagnosticul acestei entități
clinice. În ce le ce urmează se vor prezența câ teva definiții care au fost date de -a lungul
timpului, privind sindromul metabolic ( 36).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
16
Tabel 2.1. Diagnosticul SM (adaptat după 27)
Ghiduri Criterii de
diagnost ic Obezitate
centrală Hiper
tensiune
arterială Dislipidemie Glicemie/Insuline
mie/Alte anomalii
SM/OMS
1998 (37) Prezența unui
criteriu:
• Diabet zaharat
tip 2,
• Toleranța
alterata la glucoză
sau
• Hiperglicemie a
jeun plus
alte 2
caracteristici • Raportul
Talie / șold ≥
0.90
(masculin);≥
0.85
(femei) sau
• IMC -ul> 30
kg/m2 ≥ 140/90
mmHg • Trigliceride ≥ 150
mg/dl
• HDL
colesterol ≤ 40mg/dl
(masculin); ≤ 50
mg/dl
(femei) •Microalbuminurie:
excreția de
albumină urinară ≥
20 microg / min,
sau
• Raportul
albumină/creatinină
≥ 30 mg/g
SM/EGIR
1999 Insulinorezistența,
plus alte 2
caracteristici • ≥ 94 cm
(bărbați),
• ≥ 80 cm
(femei) • ≥ 140/90
mmHg,
sau
• tratament
hipotensor • Trigliceride
≥ 180 mg/dl și / sau
• HDL colesterol
<40 mg/dl, sau
• tratament
hipolipemiant Insulinorezistența:
• Glicemia a jeun >
110 mg/dl
SM/NCEP
ATP III 2001
(28) Oricare 3
caracteristici • ≥ 102 cm
(bărbați),
• ≥ 88 cm
(femei) • ≥ 130/85
mmHg,
sau
• tratament
hipotensor • Trigliceride ≥ 150
mg/dl și
• HDL
colesterol ≤ 40mg/dl
(masculin); ≤ 50
mg/dl
(femei) , sau
• tratament
hipolipemiant • Glicemia a jeun ≥
110 mg/dl, sau
• tratament
hipoglicemiant
SM/IDF
2005 Obezitate centrală
plus
alte 2
caracteristici • ≥ 94 cm
(bărbați),
• ≥ 80 cm
(femei), în
functie de
etnie • ≥ 130/8 5
mmHg,
sau
• tratament
hipotensor • Trigliceride ≥ 150
mg/dl și
• HDL
colesterol ≤ 40mg/dl
(masculin); ≤ 50
mg/dl (femei) , sau
• tratament
hipolipemiant • Glicemia a jeun ≥
100 mg/dl, sau
• diabet
diagnosticat
anterior
SM/Consens
2009 (34) Oricare 3
caracteristici • ≥ 102 cm
(bărbați),
• ≥ 88 cm
(femei) , in
functie de
etnie (tabel 4) • ≥ 130/85
mmHg,
sau
• tratament
hipotensor • Trigliceride ≥ 150
mg/dl și
• HDL
colesterol ≤ 40mg/dl
(masculin); ≤ 50
mg/dl (femei) , sau
• tratament
hipolipemiant • Glicemia a jeun ≥
100 mg/dl, sau
• diabet
diagnosticat
anterior, sau
• tratament
hipoglicemiant
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
17
În momentul de față diagnosticul sindromului metabolic se pune în funcție de criteriile
IDF sau NCEP/ATPIII.
In anul 2001 a apărut definiția ATP III (Adult treatment Panel III), conform căreia
elementul patogenic principal al SM este reprezentat de obezitate, fără a mai fi obligatorie
demonstrarea insulinorezistenței. Dar, se poate remarca că toate criteriile acestei definiții se
află într -o strânsă legătură cu insulinorezistența. Spre deosebire de alte definiții, ATP III nu
consideră obezitatea criteriu obligatoriu, toate componentele de definire ale SM avâ nd aceeași
importanță (Tabelul 2 .1). ATP III a realizat această definiție cu scopul de a identifica
persoanele cu risc cardiovascular crescut, având avantajul că este o definiție clinică, ceea ce o
face mai ușor de utilizat în practica medicală ( 38).
În anul 2003 Asociația Endocrinologilor Americani (AACE), a realizat o defin iție a
SM (t abelul 2.2) care rep une insulinorezistența pe primul plan în apariția acestui sindrom, în
plus fața de celelalte definiții, diabetul zaharat nu se află printre criteriile utilizate de aceștia.
Conform AACE odată cu apariția diabetului zaharat tip 2, această definiție nu mai p oate fi
aplicată ( 39). Ulterior, în anul 2005, declarația comună ADA -EASD, susține punctul de
vedere al AACE, conform cărora, la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și BCV , diagnosticul de
SM nu mai este necesar ( 40).
Tabelul 2.2. Criteriile de definire ale SM conform AACE ( adaătat după 28)
Factori ce cresc riscul de apariție a sindromului de insulinorezistență (se sugerează
necesitatea prezenței a cel puțin unuia dintre aceștia):
Diagnostic de BCV, HTA, steatoză hepatică nonalcoolică, sindromul ovarelor
polichistice, acantosis nigricans
Antecedente heredocolaterale de diabet zaharat tip 2, HTA sau BCV
Antecedente personale de intoleranță la glucoză sau diabet gestațional
Alte tipuri de rase decât cea caucaziană
IMC > 25 kg/m2 și/sau circumferința abdomina lă ≥ 102 cm (40 in) la bărbați si ≥ 88
cm (35 in) la femei
Vârsta > 40 ani
Sedentarism
Modificări întâlnite în sindromul de insulinorezistență (este sugerată importanța inde plinirii
a cel puțin două dintr e următoarele criterii):
Tensiunea arteriala ≥ 130/85 mmHg
Trigliceride ≥ 150 mg/dl
HDL -colesterol < 40 mg/dl la bărbați și < 50 mg/dl la femei
Glicemia à jeun 110 – 125 mg/dl sau o valoare între 140 – 200 mg/dl, la două ore
după încărcarea cu 75 g glucoză p.o.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
18
Conform IDF există urmatoarele crit erii de diagnostic:
Obezitate abdominală (definită ca circumferință a bdominală > 94 cm pentru bărbaț i și
> 80 cm pentru femeile; valori destinate populatiei europene) plus oricare dintre următorii
patru factori de mai jos:
nivel crescut de trigliceride > 150 mg/dL sau tratament specific hipolipemiant;
nivel scăzut de HDL -colesterol < 40 mg/dl la bărbați și < 50 mg/dL la femei, sau
tratament specific hipolipemiant;
creșterea tensiunii arteriale: TA ≥130/85 mmHg, sau tratament hipotensor;
nivel crescut al g licemiei a jeun peste 100 mg/dL sau diabet zaharat tip 2
diagnosticat anterior (41).
IDF are drept obiectiv principal, realizarea unui set de criterii ce ar putea fi folosite
atât în practica medicală curentă cât și în studiile epidemiologice și care să fie capabile să
identifice persoanele cu SM, să se focalizeze asupra strategiilor de optimizarea a stilului de
viață și asupra posibilitățiilor terapeutice, astfel încât să reducă riscul de BCV și diabet
zaharat tip 2, pe termen lung ( 42).
Noua definiție IDF f olosește ca și criteriu obligatoriu pentru definirea SM,
circumferința abdominală, aceasta fiind elementul comun pentru toate componentele SM.
Circumferința abdominală este definită prin valori diferite în funcție de grupul etnic luat în
discuție, așa cum se poate observa în tabelul 2.3. Avantajul utilizării circumferinței
abdominale este reprezentat de faptul că acest test este ușor de folosit și poate fi aplicat pe
scară largă.
Tabelul 2.3. Recomandări privind valorile circumferinței abdominale necesare
pentru a defini obezitatea abdominală
POPULAȚIA
ORGANIZAȚIA V ALOAREA PRAG A CIRCUMFERINȚEI
ABDOMINALE UTILIZATĂ PENTRU A
DEFINII OBEZITATEA ABDOMINALĂ
Bărbați Femei
Europeni IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
Caucazieni OMS ≥ 94 cm (risc mare)
≥ 102 cm (risc foart e
mare) ≥ 80 cm (risc mare)
≥ 88 cm (risc foarte
mare)
Statele Unite Ale
Americii (SUA) AHA/NHLBI (ATP III) ≥ 102 cm ≥ 88 cm
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
19
Canada Health Canada ≥ 102 cm ≥ 88 cm
Europa Societățile Europene de
Cardiologie ≥ 102 cm ≥ 88 cm
Asia (inclusiv
japonezi) IDF ≥ 90 cm ≥ 80 cm
Asia OMS ≥ 90 cm ≥ 80 cm
Japonia Societatea Japoneză de
Obezitate ≥ 85 cm ≥ 90 cm
China Cooperative Task Force ≥ 85 cm ≥ 80 cm
Orientul
Mijlociu Și
Populația
Mediteraneană IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
America
Centrală Și De
Sud IDF ≥ 90 cm ≥ 80 cm
Africa Sub –
Sahariană IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
O altă definiție apăruta în anul 2005, a fost cea relizată de American Heart
Association/National Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI), care în plus față de
ATP III modifică pragul glicemic de la 110 la 100 mg/dl, în conformitate cu recoma ndările
aduse de ADA pentru criteriile de definiție a IFG (Tabelul 2.4). O altă noutate este
reprezentată de modificarea valorilor circumferinței abdominale pentru americanii de origine
asiatică, recomandându -se o valoare ≥ 80 cm pentru femei și ≥ 90 cm pentru bărbați. S -a
observat că la persoanele cu circumferință abdominală moderat crescută, asocierea anumitor
caracteristici predispune la apariția insulinorezistenței și a SM. Dintre acestea cele mai
importante su nt: rude de gradul întâi cu diabet zaharat tip 2, debut înainte de vârsta de 60 ani,
sindromul ovarelor polichistice, steatoza hepatică nonalcoolică, microalbuminurie, nivel
crescut de ApoB, nivelul proteinei C reactive > 3 mg/l și alterarea toleranței la glucoză (43).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
20
Tabelul 2.4. Definirea SM conform AHA/NHLBI 2005 (adaptat după 44)
Orica re trei dintre următoarele cinci criterii:
Circumferința abdominală ≥ 102 cm la bărbați și ≥ 88 cm la femei
Trigliceride ≥ 150 mg/dl sau tratament pentru scăderea trigliceridelor
HDL -colesterol < 40 mg/dl la bărbați și < 50 mg/dl la femei sau tratament pentru
creșterea HDL -colesterolului
HTA: TAs ≥ 130 mmHg sau TAd ≥ 85 mmHg sau tratament antihipertensiv
Glicemie à jeun ≥ 100 mg/dl sau tratament antidiabet ic
Reprezentanții mai multor organizații internaționale cum ar fi: AHA/NHLBI, IDF,
World Heart Federation, International Association for the Study of Obesity și International
Atherosclerosis Society, au încercat realizarea unui set unic de criterii de dia gnostic pentru
SM, realizând cea mai no uă definiție de consens (Tabel 2.1). Caracteristic acestei definiții este
faptul că nu există criteriu obligatoriu pentru diagnostic, fiind necesară prezența oricăror 3 din
cele 5 criterii pentru stabilirea diagnostic ului de SM (28).
Există și un număr de criterii metabolice adiționale pentru susținerea diagnosticului
de sindrom metabolic ( 45):
1. Distribuția anormală a obezității:
distribuția generală a adipozității;
distribuția centrală a obezității;
markerii tesutului adipos: leptina,
adiponectina;
steatoza hepatică.
2. Dislipidemie aterogena (în plus față de creșterea trigliceridelor și a HDL -c ):
Apo B sau Non HDL -c;
LDL -c.
3. Disglicemie:
test de toleranță orală la glucoză (TTGO).
4. Insulinorezistență:
HOMA -IR;
Insulinemie și proinsulina bazală;
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
21
Creșterea acizilor grași liberi (bazal și în
timpul TTGO);
Insulinorezistență conform Bergman Minimal
Model.
5. Anomalii vasculare (în plus față de HTA):
Măsurarea disfuncției endoteliale;
Microalbuminuria.
6. Stare proinflamatorie:
Creșterea PCR, cu sensibilitate înaltă;
Creșterea citokinelor inflamatorii (TNF -α, IL –
6);
Scaderea nivelului plasmatic de adiponectină.
7. Stare protrombotică:
Factori fibrinolitici (PAI -I);
Factori de coagulare (fibrinogen).
8. Factori hormonali:
Axul hipotalamo -adrenal.
Diabetul zaharat de tip 2, reprezintă aproximativ 90% din toate cazurile de diabet
zaharat, devenind una dintre cauzele majore ale bolii si morții premature, în prin cipal prin
cresterea riscului de boală cardiovasculară (BCV), această afecțiune devenind responsabilă de
până la 80 % din decese ( 46,47).
Sindromul metabolic reprezintă un grup de factori de risc pentru cele mai importante
afecțiuni: diabet zaharat și predia bet, obezitatea, dislipidemie și HTA. Se estimează că
aproximativ un sfert din populația ad ultă a lumii prezintă sindrom me tabolic ( 48) având o
predispoziție de două ori mai mare pentru deces de cauză cardiacă, și de trei ori mai mare
susceptibilitatea de a prezenta un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral,
comparativ cu cei fără sindrom metabolic ( 49). În plus, persoanele cu sindrom metabolic au
un risc de cinci ori mai mare de a dezvolta diabet zaharat tip 2 .
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
22
2.3. Insulinorezistența (IR)
Rezistența la insulină reprezintă starea în care o anumită concentrație de insulină
produce un efect biologic mai redus decât se estimase. Sindromul de rezistență la insulină
acoperă un spectru larg de afecțiuni, dintre care cele des întâlnite sunt: obezita tea, scăderea
toleranței la glucoză, diabetul zaharat, sindromul metabolic.
Sindromul metabolic, cunoscut anterior ca sindromul X sau sindromul dismetabolic,
reprezintă starea de rezistență la insulină care a atras cel mai mult atenția, datorită impactului
pe care îl are asupra stării de sănătate ( 50).
În practica clinică, diagnosticul rezistenței la insulină, nu beneficiază de anumite teste
de laborator, realizându -se mai ales pe constatările clinice coroborate cu teste de laborator.
2.3.1. Insulinorezist ența și hiperinsulinismul
Țesuturile țintă asupra cărora se manifestă insulinorezistența sunt reprezentate de:
mușchi, țes ut adipos și ficat, având consecințe diferite asupra fiecăruia dintre acestea. Efectul
pe care îl are asupra mușchiului scheletic este de reducere a captării glucozei și a depozitării
ei sub formă de glicogen. Asupra țesutului adipos, IR determină eliberarea crescută de acizi
grași liberi (AGL) în circulația portală, prin supresia lipolizei, ceea ce are ca efect eliberarea
excesivă de t rigliceride, VLDL și apolipoproteinei B la nivel hepatic . La nivelul ficatului IR
acționează prin reducerea capacității de a supresa eliberarea de glucoză în condițiile
hiperglicemiei à jeun, dar și în prezența unor niveluri normale sau crescute ale insuli nemiei.
IR se asociază frecvent la pacientii cu HVC la care s -a constatat creșterea severității
bolii, apariția unor manifestări extrahepatice. O altă consecință observată a fost scăderea
răspunsului la terapia antivirală ( 51).
Relația dintre IR și HVC este complexă și bidirecțională, deoarece HVC determină
apariția steatozei hepatice, iar aceasta din urmă poate provoca apariția IR. O altă cale prin care
se poate dezvolta IR este cea a proteinelor HVC, care joacă un rol important în dezvoltarea
IR și a stre sului oxidativ, acestea două fiind principalele cai patogenice ale ficatului gras non –
alcoolic (non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) ( 52).
IR și hiperinsulinemia sunt asociate cu fibroza și ciroza hepatică, indiferent de
etiologia acesteia. Tanaka și colaboratorii în 2008, au analizat relația dintre IR și progresia
bolii hepatice la pacienții cu HVC și au arătat că IR se asociază cu insuficiență hepatică
avansată, creșterea gradului de fibroză și evoluția mai rapidă a bolii hepatice ( 53).
Date recente a u arătat că, diabetul zaharat tip 2 se asociază cu un risc de aproximativ,
trei ori mai mare de apariție a hepatocarcinomului la persoanele cu VHC. În plus pacienții cu
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
23
hepatocarcinom și tulburări ale metabolismului glucidic prezintă caracteristici clinic e și
metabolice specifice IR și hiperinsulinismului compensator. Prin urmare s -a emis ipoteza
conform căreia există o relație directă între progresia bolii hepatice și IR, mecanismul fiind
reprezentat de hiperinsulinemie ( 54).
2.4. Citokinele proinflamator ii
Numeroase studii au vizat, dintre citokinele proinflamatorii: adiponectina, leptina,
rezistina, IL -6 și TNF -α, care după cum s -a demonstrat sunt implicate atât în procesul
inflamator caracteristic hepatitei cronice cu virus C, cât și în diabetul zaharat tip 2, iar rolurile
lor în patologia cardiovasculară fiind în curs de evaluare.
În ultima perioadă au fost evidențiate tot mai multe dovezi că citokinele
proinflamatorii mediază inflamația, apoptoza și necroza celulelor hepatice, dar și colestaza și
fibro za hepatică. Ceea ce trebuie remarcat este faptul că aceeași mediatori modulează
regenerarea țesutului hepatic, după ce acesta suferă o injurie ( 55).
Există numeroase aspecte privind rolul pe care îl îndeplinesc diferite citokine în
progresia afecțiunilor h epatice (t abelul 2.5).
Tabelul 2.5. Afecțiunile hepatice și tipul citokinelor implicate
Steatoza hepatică Steatohepatită Fibroza hepatică
AGL
Glucoză
Insulină
Leptina
Adiponectina
Rezistina
IL-6
IL-8
TNF -α AGL
TNF -α
IL-6
IL-8
Adiponectina
Insulină
Glucoză
TNF -α
TGF -β
IL-6
Adiponectina
Leptina
Rezistina
2.4.1. Citokinele și țesutul adipos
Datele din literatură privind secreția de citokine la nivelul tesutului adipos au arătat că
doar o mică parte dintre acestea au fost studiate, existând un numă r mare despre care nu se
cunoaște nimic încă. Dintre acestea cele mai studiate au fost factorul de necroză tumorală α
(TNF -α) și diferite interleukine (IL -1β, IL -6 și IL -8).
S-a observat că țesutul hepatic secretă pe lângă citokinele menționate și adipone ctină,
rezistină și leptină, prin intermediul cărora sunt mediate numeroase procese metabolice,
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
24
acționând la nivel hepatic, pancreatic, endoteliul vascular, mușchi scheletic, și hipotalamus
(56).
Există numeroși factori care pot determina creșterea citokine lor la nivelul țesutului
adipos. În cazul leptinei, IL -6, TNF -α, și IL -1β, un proces infecțios poate determina creșterea
producției acestor citokine. Astfel inflamația cronică produsă la nivelul țesutului adipos, poate
determina apariția unor defecte metab olice importante cum sunt: insulinorezistența și
hiperglicemia, hipertrigliceridema, modificări ale lipolizei și creșterea eliberării de acizi grași
liberi.
În cazul leptinei sunt numeroase studii în care se constată creșterea concentrațiilor
circulante la persoanele obeze, care pot predispune la progresia aterosclerozei. Același studiu
a mai demonstrat că femeile au în general un nivel de leptina mai mare decât bărbații ( 57), dar
în timp, ele prezintă un risc cardiovascular mai mic.
La nivelul țesutului a dipos, IL -6 este secretată atât de adipocite cât și de macrofage. La
fel ca în cazul leptinei, producția de IL -6 de către țesutul adipos crește odată cu masa de țesut
adipos, iar nivelul circulant de IL -6 se corelează puternic cu procentul de grăsime corpo rală
(58) și cu insulinorezistența.
TNF -α este secretat aproape în totalitate de catre macrofage. La fel ca în cazul
celorlalte citokine, nivelurile circulante ale TNF -α, cresc odată cu masa de țesut adipos și se
corelează cu IR ( 59).
Figura 2.1. Citokinele și țesutul adipos (adaptată după 60)
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
25
Adiponectina
Este o citokină secretată exclusiv de tesutul adipos, ce a fost descoperită în anul 1995
(61). Această citokină cu o structură polipeptidică, alcătuită din 244 aminoacizi, cu o greutate
de 30 kDa a cărei sinteză este reglată de gena ADIPOQ, localizată pe cromozomul 3q27.
Prezintă un capăt N -terminal, cu o regiune peptidică de semnalizare și un domeniu cu
specificitate de specie, acestea fiind urmate de un domeniu de tip colagen, și un capăt C –
terminal ce are un domeniu globular, care facilitează legarea adiponectinei de receptorii
specifici ( 62).
Figura 2.2. Structura adiponectinei (adaptat după 55)
Capătul N -terminal este unic și dă specificitatea de specie, acesta nu are structură
omoloagă niciunei alt e proteine; pe de altă parte, domeniul globular de la nivelul capătului C –
terminal are o secvență de aminoacizi asemănătoare factorului complementului C1q și o
structură similară domeniilor globulare ale altor proteine, de tipul colagenului tip VIII și X,
proteinei de legare a TNFα. Acest domeniu colagenic cuprinde 22 de secvențe repetitive de
tipul G -X-Y , care facilitează formarea unui triplu -helix (55, 63,64).
Adiponectina este o proteină implicată în modularea unui număr variabil de procese
metabolice, incl usiv reglarea metabolismului glucidic și oxidarea acizilor grași. Este secretată
de țesutul adipos și de placentă în timpul sarcinii ( 65). Nivelurile serice de adiponectină sunt
invers corelate cu procentul de grăsime la adulti. La sugari și copii această r elație este mai
putin clară decât în cazul adulților. Alte studii au demonstrat că, nivelul seric de adiponectină
crește în timpul restricției calorice atât la animale cât și la om, aceeași observație fiind
identificată și la persoanele cu anorexie nervoas ă. Cawthorn WP și colaboratorii, într -un
studiu publicat în 2014, au demonstrat că țesutul adipos din măduva osoasă, ce crește în
timpul restricției calorice, contribuie la mărirea nivelului circulant de adiponectină ( 66).
Adiponectina circulă în complexe d e diferite dimensiuni, având efecte metabolice
asociate în cea mai mare parte cu masa de țesut adipos. Aceasta se leagă în cea mai mare parte
de doi receptori specifici AdipoR1 și Adipo R2, care se găsesc în principal în ficat. Spre
deosebire de AdipoR2 ca re se găsește în principal în ficat, Adipo R1 se găsește și în alte
țesuturi, un număr mare descoperindu -se în mușchiul scheletic. Acești doi receptori ai
adiponectinei, AdipoR1 și AdipoR2, sunt proteine alcătuite din 375, respectiv 386 aminoacizi,
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
26
ce sunt codificate de gene localizate pe cromozomii 1q32 și respectiv 12p13. Cei doi sunt
receptori proteici dotați cu șapte domenii transmembranare și cuplați cu proteina G, dar care
se deosebesc de familia de bază prin capătul C -terminal situat extracelular, ia r cel N -terminal
intracelular; datorită acestei particularități structurale fac parte, alături de receptorii
progesteronici, dintr -o subclasă a receptorilor proteici transmembranari numită familia
receptorilor progesteronici și AdipoQ (PAQR) (55, 67).
Nivelu rile serice de adiponectină sunt invers proporționale cu procentul de grăsime,
fiind mai scăzute în obezitate și în diabetul zaharat tip 2. Are ca principal efect creșterea
sensibilității la insulină la nivelul țesutului adipos, mușchiului scheletic și la nivelul ficatului.
La nivel hepatic determină un efect antifibrogenic și hepatoprotector, protejând împotriva
apariției steatozei hepatice. Un alt efect benefic al adiponectinei la nivel hepatic este cel de
atenuare a inflamației prin reducerea producției de TNF -α (68).
În ceea ce privește relația dintre adiponectină și HVC, rezultatele studiilor sunt
contradictorii. Unele dintre ele au arătat că nivelul seric al adiponectinei nu s -a modificat la
pacienții cu HVC ( 69), iar altele au demonstrat că niveluri cir culante sunt semnificativ mai
reduse la cei cu HVC ( 70). Deoarece rezultatele studiilor sunt contradictorii, nu s -a putut
stabili o relație clară între nivelurile serice de adiponectină și modificarile histopatologice
produse în ficat la cei cu HVC.
Efectel e adiponectinei asupra țesutului hepatic sunt reprezentate de:
1. Reducerea gradului steatozei hepatice prin:
Inhibarea lipogenezei;
Reducerea stresului oxidativ și a speciilor reactive de oxigen;
Creșterea sensibilității la insulină;
Reducerea sintezei de TN F-α;
Stimularea oxidării acizilor grași în mușchi și ficat.
2. Scăderea gradului fibrozei hepatice prin:
Inhibarea proliferării și migrării celulelor stelate;
Reducerea activității NF -kB;
Inhibarea sintezei TGF -β1;
Reducerea insulinorezistenței.
3. Reducerea gra dului inflamației prin:
Inhibarea sintezei TNF -α;
Reducerea activității NF -kB;
Inhibarea sintezei IL -6;
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
27
Stimularea sintezei de IL -10.
Figura 2.3. Efectele metabolice ale Adiponectinei (adaptată după 71)
Leptina
Leptina a fost descoperită în 1994 de Jeffr ey Friedman, cercetările inițiale debutând în
anul 1973, când Coleman a studiat sinteza unui factor de control al sațietății la șoarecii obezi
cu diabet, comparativ cu șoarecii sănătoși; acest factor fiind identificat de Friedman după 21
de ani și denumit leptina – produsul genei ob – fiind factorul ce determină senzația de
sațietate ( 72).
Leptina este un hormon peptidic, cu o greutate de 16 kDa și 146 de aminoacizi,
codificată de gena ob aflată pe cromozomul 7q13.3 . Acest hormon joacă un rol important atât
în reglarea aportulului cât și a cheltuielilor energetice ; în reglarea apetitul ui. Un alt rol al
leptin ei este cel de reglare a rezervel or de țesut adipos din organism. Leptina aparține
familiei de citokine helicoidale tip I; acestea reprezintă un grup d e proteine formate din patru
helixuri, din aceeași grupă făcând parte IL2, IL4, factorul de stimulare a coloniilor de
macrofage, factorul de stimulare a coloniilor granulocitare și hormonul de creștere. În
structura leptinei intră patru helixuri antiparale le; helixurile A și B și respectiv C și D legate
între ele prin bucle lungi, în timp ce helixurile B și C sunt legate printr -o buclă scurtă (Figura
5) (73).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
28
Figura 2.4 . Structura leptinei (adaptat după 66)
Este secretată în principal de adipocite, dar și la nivelul stomacului, țesutului epitelial
mamar, țesutului muscular, cordului, hipofizei și placentei. Numeroși cercetători au
demonstrat că leptina are ca și funcție principală reglarea greutății corporale, dar joacă un rol
important și în diverse pro cese fiziologice, după cum o dovedește prezența receptorilor pentru
leptină în diferite țesuturi, inclusiv la nivelul hipotalamusului. O mare parte din aceste funcții
suplimentare sunt încă greu de definit (66, 74).
Nivelul seric al leptinei este asociat cu masa de țesut adipos, reglează ingestia de
alimente, tonusul simpatic și consumul energetic în condițiile existenței unui exces caloric,
furnizând astfel semnale antiobezitate. S -a observat că, la persoanele cu obezitate nivelul seric
al leptinei este mult crescut, acest lucru putând fi explicat prin apariția fenomenului de
rezistență la leptină caracteristic acestor persoane ( 75).
După secreție, leptina poate circula în plasmă atât liberă, cât și legată de o serie de
proteine de legare. În anul 2006 au fost identificate alte cinci tipuri de proteine – SLIP 1 –
5 (serum leptin interacting proteins), în afara formei solubile a receptorului leptinic; SLIP 1
este chiar proteina C reactivă (PCR), în timp ce SLIP 2 este clusterina (proteină implicată în
preluarea re sturilor celulare și în apoptoză); proteinele SLIP 3 –5 nu au fost încă identificate,
fiind necesare cercetări suplimentare pentru identificarea acestora (66).
Receptorii leptinei (ObR) sunt codificați de gena db situată pe cromozomul 1 și aparțin
superfam iliei receptorilor pentru citokine clasa I, aceștia sunt cei mai apropiați ca structură de
receptorul gp130 pentru IL -6 și pentru factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G –
CSF) (66).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
29
Receptorul leptinei (ObRb) este foarte bine exprimat în hipotal amus, în zona ce
controlează aportul alimentar, efectele anorexigene ale leptinei exprimându -se prin legarea
acesteia de ObRb. Acesta se mai găsește și la nivelul celulelor endoteliale determinând
experimental angiogeneză, la nivelul limfocitelor T, celule lor epiteliale ale intestinului subțire
și celulelor hematopoietice (66,67).
La nivel hepatic se pare că leptina joacă un rol esențial în dezvoltarea fibrozei ( 76).
Leptina promovează fibrogeneza atât direct cât și indirect. Direct prin activarea celulelor
Kupffer, macrofagelor, celulelor endoteliale sinusoidale și a celulelor ce cresc producția de
TGF -β1, iar indirect prin activarea celulelor stelate ( 77).
Leptina are urmatoarele efecte asupra țesutului hepatic:
1. La nivelul celulelor endoteliale sinusoidale:
Stimularea producției de TGFβ1;
Creșterea riscului de apariție a fibrozei hepatice.
2. La nivelul celulelor Kupfer:
Stimularea producției de TGFβ1;
Creșterea riscului de apariție a fibrozei hepatice.
3. La nivelul celulelor hepatice stelate:
Stimularea prolifer ării;
Inhibrea apoptozei;
Activarea NFkβ;
Creșterea sintezei de TGFβ1;
Stimularea producției de citokine proinflamtorii;
Stimularea NADPH oxidazei și determină eliberarea de specii reactive de
oxigen.
La pacienții cu HVC, rolurile leptinei în apariția infl amației, steatozei, fibrozei
hepatice și insulinorezistenței nu sunt încă pe deplin descifrate. Există studii care au
demonstrat existența unor valori serice crescute ale leptinei la pacienții cu HVC comparativ
cu persoanele sănătoase ( 78). Există date care susțin că nivelurile serice ale leptinei sunt mai
mari în cazul apariției cirozei hepatice ( 79), precum și faptul că ele sunt corelate cu creșterea
gradului fibrozei hepatice ( 80).
S-a observat că prin activarea adenozin -monofosfat -protein -kinazei (AMPK) și prin
scăderea expresiei proteinei de legare 1 (sterol regulatory element binding protein (SREBP) –
1), leptina reprezintă un factor de protecție împotriva apariției steatozei hepatice ( 81). O
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
30
posibilă explicație pentru creșterea nivelurilor serice ale leptin ei la pacienții cu obezitate ar
putea fi datorată prezenței rezistenței la insulină caracteristică acestor pacienți.
Figura 2.5. Efectele metabolice ale leptinei (adaptată după 82)
Factorul de necroză tumorală alfa (TNF -α)
TNF -α este o citokină secretată de adipocite, este alcătuită din 233 resturi de
aminoacizi, ce are o greutate moleculară de 26 kDa. După ce a fost procesată de
metaloproteinaze, cum ar fi conversia enzimatică (TACE) între resturile alanină 76 și valină
77, rezul tă forma solubilă a TNF -α ce aste al cătuită din 157 resturi de aminoacizi și are o
greutate de 17 kDa, care este eliberat și mediază activitățile sale biologice prin intermediul
receptorilor TNF de tip 1 și 2 (TNF -R1 de asemenea, cunoscut sub numele TNFRSF1a,
CD120a și TNF -R2, cuno scut sub numele TNFRSF1b, CD120b) ( 83). Ambele forme de TNF –
α sunt capabile să medieze diferite procese biologice, în ciuda dimensiunilor diferite. Este o
citokină multi -funcțională ce poate avea implicații în diferite procese celulare și biologice,
dintre acestea cele mai importante sunt: diferențierea celulară, proliferare, apoptoză, funcția
imună și metabolismul energetic.
TNF -α se leagă de doi receptori diferiți, tipul 1 de receptor denumit TNF -R1, un
peptid cu o greutate de 55 – 60 kDa, prezent atât la oameni cât și la șoareci, și tipul 2 de
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
31
receptor denumit TNF -R2, cu o greutate moleculară de 75 – 80 kDa și acesta prezent la
oameni și rozătoare ( 84). Acești receptori pot fi exprimați pe aproape toate celulele nucleate
sub formă de trimeri preasamblați, d ar în pr oporții diferite. Ambii recepto ri sunt capabili să
joace rolul unor adaptori pentru proteinele de legare intracelulară, ce conduc la activarea unor
procese complexe de semnalizare intracelulară și mediază efectele pleiotropice ale TNF -α
(76) (Figu ra 1.7). Aceștia mai pot fi eliberați la suprafața celulei iar prin clivaj proteolitic pot
exista și sub formă solubilă.
Figura 2.6. Structura TNF – α (adaptat după 76)
S-a observat că TNF -α deține un rol important în apariția rezistenței la insulină, în plus
nivelurile serice ale acestuia se corelează puternic cu hiperinsulinemia și scăderea
sensibilității la insulină.
La persoanele c u obezitate la care se aplică măsuri de optimizare a stilului de viață
prin terapie medicală nutriționlă și exercițiu fizic s -a observat reducerea nivelurilor serice ale
TNF -α (85).
Studii recente demonstrează că această citokină influențează sensibilitatea la insulină
prin acțiunea sa aupra diferitelor mecanisme fiziopatogenice: transport de glucoză, producție
de leptină, semnalizare receptorii de insulină și îmbunătățirea metabolismului lipidic ( 86).
TNF -α este produs și la nivelul hepatocitelor și s -a obse rvat că nivelul acestuia crește
în cazul infecției cu virusul hepatitei C, jucând un rol determinant în p rocesele inflamatorii
specifice hepatitei cronice cu virus C, precum și în apoptoză ( 87). O altă observație
importantă a fost aceea că pe lângă crestere a nivelurilor TNF -α se înregistrează și cea a
nivelurilor receptorilor săi solubili. În general nivelul seric ridicat al TNF -α se corelează cu
nivelul transaminazelor, activitatea histologică, gradul fibrozei și într -o mai mică măsură cu
genotipul viral sa u cu nivelul ARN -HVC ( 88).
În condițiile infecției cu virus hepatic C, TNF -α determină apariția fibrozei hepatice
prin inhibarea apoptozei celulelor stelate hepatice, astfel ducând la creșterea numărului
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
32
acestora. Celulele stelate hepatice mai pot fi activa te prin creșterea producției de specii
reactive de oxigen de către celulele Kupffer și hepatocitele infectate cu virus hepatic C ( 89).
Productia de TNF -α este crescută la pacienții cu HVC și este de asemenea implicată în
dezvoltarea rezistenței la insulină. Nivelul seric al TNF -α se corelează cu gradul fibrozei
hepatice, având abilitatea de a activa celulele stelate hepatice și de a stimula formarea
depozitelor de colagen. Un alt rol pe care TNF -α îl are este acela că poate inhiba activitatea
PPAR gamma. S -a observat că odată cu creșterea nivelului TNF -α se produce scăderea
răspunsului la terapia antivirală (77).
TNF -α are următoarele efecte asupra țesutului hepatic:
Creșterea producției de specii reactive de oxigen;
Inducerea apoptozei;
Determină necroza c elulară.
Figura 2.7. Efectele metabolice ale TNF -α (adaptată după 90)
Interleukina 6 (IL -6)
IL-6 a fost descoperită în anul 1986 ca un factor de diferențiere a celulelor B, aceasta
fiind implicată în diferențierea celulelor B activate în celule producăto are de imunglobulină,
ca factor stimulator al celulelor B ( 91).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
33
Figura 2.8. Structura IL -6 (adaptat după 92)
IL-6 este produsă de d iferite tipuri celulare, dintre care cele mai importante sunt:
celulele T, celulele B, monocitele, fibroblastele, keratinocitele, celulele endoteliale, celulele
mezangiale, adipocite, hepatocite și unele celule tumorale. Receptorii IL -6 sunt exprimați în
principal la nivelul celulelor hematopoietice, cum sunt celulele T, monocitele, celulele B
activate și neutrofilele. IL -6 poate influența diferite tipuri de celule și are multiple activități
biologice prin intermediul sistemelor sale de receptori unici. Pr oducția crescută de IL -6,
contribuie la patogeneza diferitelor boli autoimune și inflamatorii, precum și la apariția
insulinorezistenței prin inhibarea transcriptiei GLUT4, IRS1( 93).
IL-6 este implicată într -un număr mare de reacții biologice: răspunsul de fază acută,
hematopoieza, răspunsul imun. Creșterea producției de IL -6 a fost implicată în apariția unor
diferite afecțiuni inflamatorii cronice, în obezitate și în diferite afecțiuni tumorale. Obezitatea
se asociază cu apariția unei reacții inflamatorii l e nivelul țesutului adipos, ceea ce duce la
creșterea secreției de citokine proinflamtorii. IL -6 împreună cu TNF -α, contribuie intr -o
proporție importantă la apariția rezistenței periferice la insulină ( 94).
Nivelul seric al IL -6 este crescut la pacienții cu afecțiuni hepatice inflamatorii,
hepatită de etiologie toxic -nutrițională, hepatită cronică cu virus B sau C, precum și în,
steatohepatita nonalcoolică. De -a lungul timpului au apărut tot mai multe dovezi că IL -6
deține un rol important în progresia bol ii hepatice și în carcinogeneză ( 95).
La nivel hepatic s -a demonstrat că IL -6 are rol în regenerarea hepatică și de protecție a
hepatocitelor în cursul proceselor inflamatorii. În cazul infecției cu virusul hepatic C, alături
de efectul direct al virusului asupra celulei hepatice, IL -6 joacă un rol important în
dezvoltarea rezistenței la insulină. Ca și în cazul altor citokine proinflamatorii, nivelul
acesteia este crescut semnificativ la pacienții cu hepatită cronică cu virus C ( 96).
S-a observat că IL -6 poa te avea atât efecte pozitive cât și negative asupra răspunsurilor
metabolice ale ficatului, musculaturii scheletice și țesutului adipos. La nivel hepatocitar, IL -6
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
34
modifică direct acțiunea insulinei. De asemenea Il -6 reduce acțiunea insulinei prin afectare a
diferențierii preadipocitelor în adipocite mature. Spre deosebire de efectele pe care le are la
nivelul acestor celule, în cea musculară scheletică, îmbunătățește acțiunea insulinei ( 97).
Figura 2.9. Efectele metabolice ale IL -6 (adatată după 98)
Rezis tina
Rezistina este membră a familiei de molecule bogate in cisteină, cu rol în activarea
proceselor inflamatorii.
Această citokină a fost descoperită in anul 2001, inițial s -a crezut că este produsă de
țesutul adipos, dar ulterior s -a demonstrat că este produsă în principal de macrofage și
monocite, nefiind detectabilă în adipocite și îndeplinind diverse funcții endocrine , fiind
implicată în apariția rezistenței la insulină. Această teorie este susținută de studiile care au
demonstrat că nivelul seric al rezistinei crește la persoanele obeze ( 99).
Rezistina este o proteină de 12,5 kDa aparținând unei familii de proteine denumite
molecule rezistin -like (RELM – resistin -like molecule ), la capătul C -terminal prezintă -un
conținut bogat de reziduuri de cistei nă; este un polipeptid cu 94 de aminoacizi, 11 din ei fiind
reprezentați de cisteină. 10 din cele 11 molecule de cisteină se găsesc la nivelul capătului C –
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
35
terminal, la distanțe egale între ele pentru toți membrii familiei RELM, constituindu -se în
regiunea înalt conservată a familiei de proteine rezistin -like și contribuind la realizarea de
punți disulfidice intramonomerice. Cea de -a unsprezecea moleculă, situată în poziția 26, este
implicată în realizarea punților disulfurice dintre trimerii de rezistină ( 100).
Figura 2.10. Structu ra rezistinei (adaptat după 93)
În privința rezultatelor privind relația dintre concentrația serică a rezistinei și
afecțiunile metabolice, acestea sunt contradictorii. Un număr mare de studii au raportat o
relație strânsă între nivelurile circulante ale rezistinei și prezența rezistenței la insulină,
obezitate, diabet zaharat tip 2 ( 101).
Efectele rezistinei la nivel hepatic au fos t intens cercetate și s -a observat că aceasta are
implicații importante în procesul de evoluție al afecțiunilor hepatice. Nivelurile serice ale
rezistinei sunt mai ridicate la cei cu ficat gras non alcoolic (nonalcoolic fatty liver disease –
NAFLD), dar s -a demonstrat că la cei cu steatohepatită nonalcoolică, rezistina are concentrații
serice și mai mari, comparativ cu cei cu “ficat gras pur” ( 102).
În ceea ce privește relația rezistină – HVC, rolul exact al acesteia ramâne neclar, fiind
necesare studii viito are care să clarifice această problemă. La fel ca și în cazul celorlalte
afecțiuni hepatice, la pacienții cu HVC, s -a observat creșterea nivelului seric al rezistinei. În
plus creșterea nivelului seric al acesteia a fost asociat cu extinderea și severitate a leziunilor
hepatice ( 103). În cazul pacienților cu ciroză hepatică, nivelurile crescute ale rezistinei sunt
corelate cu starea proinflamatorie și cu afectarea metabolismului glucidic, dar nu au putut fi
demonstrate legături cu rezistența la insulină ( 104).
Un alt rol al rezistinei este acela că antagonizează efectele insulinei in vivo și in vitro.
La șoarecii cu obezitate, prezența anticorpilor IgG anti -rezistină determină creșterea
insulinosensibilității, pe când la cei normoponderali, rezistina recombinată scade toleranța la
glucoză și determină creșterea insulinorezistenței. Astfel preluarea glucozei mediată de
insulină, la nivelul adipocitelor, este intensificată de către anticorpii anti -rezistină și supresată
de rezistina recombinată ( 105).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
36
Figura 2.11. E fectele metabolice ale rezistinei (adaptată după 106)
2.5. Inflamația
În ultima perioadă inflamația reprezintă una dintre cele mai importante direcții de
cercetare, deoarece inflamația cronică, subclinică este caracteristică atât hepatitei cronice cu
virus C, cât și diabetului zaharat tip 2. O altă afecțiune prezentă la un număr mare de pacienți
cu diabet zaharat tip 2 și în care inflamația joacă un rol crucial este obezitatea.
Reacția inflamatorie reprezint ă un răspuns local nespecific la nivel tisular, ca
manifestare a proceselor de ap ărare a organismului, declansat de factori:
fizici (radia ții ionizante, varia ția temperaturii, traumatisme);
chimici (substan țe toxice);
biologici ( bacterii, virusuri, parazi ți)
imunologici.
Dovezile conform cărora infla mația și procesele celulare ale acesteia exercită un
important rol în progresia aterosclerozei, în consecință a bolii cardiovasculare, sunt foarte
numeroase. Cei mai importanți factori de risc ai patologiei cardiovasculare sunt reprezentați
de: diabet zaha rat, dislipidemie, hipertensiune arterială, obezitate și nu în ultimul rând de
procesele inflamatorii.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
37
Identificarea mecanismelor implicate în patogeneza bolii cardiovasculare este necesară
pentru diagnosticul și tratamentul cât mai timpuriu al paciențilo r cu diabet zaharat și boală
cardiovasculară, dar și pentru dezvoltarea unor terapii specifice.
Inflamația joaca un rol esențial atât în inițierea cât și în progresia leziunilor
aterosclerotice ( 107,108). LDL -colesterolul este reponsabil de inițierea răspunsul ui
inflamator, prin infiltrarea la nivelul intimei arteriale ( 109). Oxidarea LDL -colesterolului la
nivelul intimei arteriale, are ca efect eliberarea de fosfolipide ce duce la activarea moleculelor
de adeziune celulară și creșterea producției de factori proi nflamatori la nivelul celulei
endoteliale ( 110,111). Aici se diferențiază mai multe tipuri de molecule de adeziune ale
leucocitelor, cu inducerea producției de monocite, care intră în placa astfel formată și se
diferențiază în macrofage ( 112). Macrofagele activa te produc factori de creștere, proteaze și
citokine proinflamatorii ( 113). Citokinele împreună cu proteazele și factorii de creștere
determină progresia leziunilor, având drept rezultat apariția necrozei focale (Figura 1.11).
Acesta este pasul inițial ce stă la baza apariției leziunilor de ateroscleroză.
Date le recente au demonstrat că țesutul adipos poate fi considerat un organ endocrin
activ ce secretă o serie de substanțe, implicate atât în procesele metabolice cât și în procesele
fiziologice. Dintre facto rii proinflamatori secretați de țesutul adipos fac parte: TNF -α, IL -6,
proteina C reactivă, PAI 1, etc ( 114). Țesutul adipos în exces , conduce la apariția unui status
proinflamator subclinic, ceea ce are ca și consecințe apariția disfuncției endoteliale,
insulinorezistenței și a dislipidemiei. Prezența diabetului zaharat, a obezității și a
insulinorezistenței se asociază cu amplificarea riscului cardiovascular, precum și cu creșterea
nivelului markerilor proinflamatori.
S-a observat că un nivel crescut al citokinelor determină menținerea statusului
inflamator asociat disfuncției vasculare specifică atât diabetului cât și majorității afecțiunilor
cardiovasculare.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
38
Figura 2.12. Procesul de ateroscleroză
2.5.1. Inf lamația și sindromul metabolic
Rezultatele studiilor prospective au demonstrat că amplificarea markerilor
proinflamatori în prezența sindromului metabolic (IL -6, TNF -α, PCR) se asociază în mod
independent cu creșterea incidenței tuburărilor de glicoreglare și a diabetului zaharat tip 2
(115,116). S-a observat că și alți markeri caracteristici răspunsului inflamator acut, cum sunt
fibrinogenul și nivelul redus al albuminei serice se asociază cu creșterea riscului de apariție a
diabetului zaharat tip 2, dar aces te ipoteze au nevoie de o aprofundare în studii ulterioare.
Nivel crescut de LDL -colesterol
Infiltrarea LDL -colesterol la
nivelul intimei arteriale
Oxidarea LDL -colesterolului
Creșterea producției de monocite
circulante
Modularea fenotipică a
monoci telor la macrofage
Accentuarea procesului
inflamator în peretele arterial
Progresia leziunilo r
aterosclerotice
Producție de citokine, factori de
creștere
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
39
2.5.2. Inflamația și hepatita cronică cu virus C
Hepatita cronică cu virus C determină apariția unui proces inflamator la nivelul
ficatului, care în final duce la apariția fibrozei și ulterior l a ciroză hepatică. Virusul hepatic C
poate determina apariția fibrozei prin mai multe mecanisme, unul dintre acestea este
reprezentat de proteinele virusului hepatic C. Ele pot induce steatoza, ceea ce determină
producerea și activarea speciilor reactive d e oxigen (SRO), apariția celulelor hepatice stelate
și în final a fibrozei hepatice. Răspunsurile imune mediate de către virusul hepatic C pot duce
la creșterea activității necroinflamatorii și apariția fibrozei ( 117).
În ultima perioadă cerecetările s -au ax at în principal pe aportul pe care il aduce
insulinorezistența la apariția fibrozei hepatice. Hepatita cronică cu virus C se asociază într -un
număr important de cazuri cu insulinorezistență , ceea ce determină creșterea frecvenței
diabetului zaharat tip 2 și a sindromului metabolic. În anul 2005, Fartoux și colaboratorii au
demonstrat implicarea insulinorezistenței în apariția steatozei hepatice, fiind considerată un
factor de risc în progresia fibrozei, mai ales la pacienții cu genotipul 1 ( 118). Un alt stud iu a
analizat atât contribuția steatozei cât și a insulinorezistenței în ceea ce privește gradul de
progresie al fibrozei hepatice la pacienții cu stetohepatită no nalcoolică și la cei cu hepatită
cronică cu virus C genotip 3. S -a observat că în ambele grup uri de pacienți există un grad de
fibroză hepatică, dar steatoza s -a asociat cu progresia fibrozei hepatice doar în grupul
pacienților cu steatohepatita nonalcoolică comparativ cu grupul pacienților cu hepatită cronică
cu virus C genotip 3 ( 119).
2.5.3. Inf lamația și fumatul
Deoarece s -a demonstrat că ateroscleroza este un proces inflamator, studiile au arătat
că și fumatul se ascociază cu inflamația sistemică, în aceste condiții s -a emis ipoteza conform
căreia inflamația reprezintă unul dintre mecanismele p rin care fumatul duce la apariția bolii
cardiovasculare ( 120,121). S-a observat că markerii inflamatori (PCR , leucocitele) au un
nivel mai ridicat în rândul fumătorilor comparativ cu persoanele nefumătoare, deasemenea s -a
descris și existența unei relații poz itive între numărul de țigări/zi și nivelul markerilor
inflamatori ( 122,123).
S-a observat că și persoanele care fumează mai puțin de cinci tigari pe zi pot prezenta
semne de BCV . Riscul de apariție al BCV crește cu numărul de țigări fumate pe zi, dar si cu
perioada de timp. Utilizarea unor țigări cu niveluri mai scăzute de gudron sau nicotina nu
reduce riscul de apariție al afecțiunilor cardiovasculare. Mai mult decât atât, în cazul
nefumătorilor, chiar și fumatul pasiv duce la creșterea riscului de apariție a BCV . În SUA se
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
40
înregistrează anual peste 33.000 de decese de cauză cardiovasculară în rândul fumătorilor
pasivi ( 124).
Fumul de țigară conține peste 4000 de compuși, unii având proprietăți iritante, iar alții,
aproximativ 50, fiind cancerigeni. Aceste subs tanțe sunt eliberate în aer ca particule și gaze.
Aditivii de nicotină, tarul, benzenul și benzopirenul, CO, amoniul, dimetilnitrozamina și
acroleina sunt numai câțiva dintre constituenții fumului de țigară. Nicotina este un alcaloid ce
determină dependenț ă. O doză de 60 de mg administrată intravenos duce la deces, iar
administrarea repetată, a unor doze mici, produce dependență ( 125).
Asupra sistemului cardiovascular nicotina determină creșterea alurii ventriculare,
produce vasoconstricție la nivelul artere lor coronare, crește tensiunea arterială și debitul
cardiac. Nicotina are de asemenea, proprietăți proaterogene, prin creșterea agregării
plachetare și a concentrației de acizi grași în torentul sanguin (118).
Tarul sau gudronul este un lichid gros, maro niu, care se condensează din fumul de
țigară și care conține majoritatea substanțelor cancerigene. O altă substanță toxică prezentă în
fumul de tigară este monoxidul de carbon (CO), care este un gaz incolor ce se găsește în
concentrații crescute în fumul d e tigară. Are o capacitate de legare de hemoglobină de 200 de
ori mai mare decât oxigenul, ceea ce explică reducerea cu 15% a capacității de transport a
oxigenului de către hemoglobină. CO determină un efect direct asupra pereților arteriali, prin
hipoxie (118). Aditivii au un efect de potențare a dependenței nicotinice și de accentuare a
gustului țigării; concomitent determinând și un efect toxic.
Cele mai frecvente substanțe carcinogene întâlnite în fumul de tigară sunt reprezentate
de hidrocarburi aroma tice polinucleare, amine aromatice, nitrozamine, particule emițătoare de
raze alfa radioactive (poloniu), amine heterociclice, aldehide, alți compuși organici și
anorganici (118).
La nivelul peretelui arterial fumul de tigară poate declanșa și întreține pr ocesul
inflamator; inflamația adăugându -se altor mecanisme ce contribuie la apariția și întreținerea
afecțiunilor cardiovasculare.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
41
CAPITOLUL 3
FACTORII DE RISC CARDIOV ASCULAR
Factorii de risc cardiovasculari se împart în factori ce nu pot fi modifi cați și factori de
risc modificabili.
3.1. Factorii de risc nemodificabili
Dintre acestia cel mai important factor de risc este reprezentat de vârstă , acesta având
o relație exponențială cu mortalitatea de cauză cardiacă. Bolile cardiovasculare devin tot m ai
frecvente odată cu înaintarea în vârstă, ceea ce face ca modificări fiziologice subtile să apară
chiar și în absența unei afecțiuni documentate la o persoană cu vârstă înaintată.
Repercursiunile pe care le are îmbătrânirea asupra mușchiului cardiac sunt
reprezentate de relaxarea întârziată cu rigidizarea pereților.
Sexul reprezintă un alt factor de risc ce nu poate fi modificat. S -a observat că bărbații
au un risc mai mare decât femeile în perioada de premenopauză. Odată cu înaintarea în vârstă
și instal area menopauzei riscul cardiovascular se egalizează între cele două sexe.
Istoricul familial este un factor de risc important pentru persoanele ce provin din
familii cu istoric de boală cardiovasculară prematură. S -a observat, în cazul rudelor de gradul
I, cu istoric de boală coronariană sau accident vascular cerebral, înainte de 55 ani pentru
persoanele de sex masculin și înainte de 65 ani pentru persoanele de risc feminin, crește riscul
de apariție a unei afcțiuni cardiovasculare semnificativ mai mult faț ă de cei fără istoric de
boală cardiovasculară.
3.2. Factori de risc modificabili
Factorii de risc cardiovascular modificabili evidențiați de către mai multi cercetători
din domeniul sănătății, sunt reprezentați de: hipertensiunea arterială, nivelul coles terolului
seric, fumatul, diabetul zaharat și obezitatea sau supraponderea ( 126).
Hipertensiunea arterială reprezintă un factor de risc semnificativ, la nivel mondial
aproximativ 1 miliard de persoane sunt diagnosticate cu hipertensiune, iar dintre acestea 2 /3
provin din țările în curs de dezvoltare. OMS estimează că în anul 2025 numărul celor cu
hipertensiune va ajunge la 1,56 miliarde de persoane ( 127). La nivel mondial hipertensiunea
este principala cauză de boală cardiovasculară și una dintre cele mai impor tante cauze de
deces permatur ( 128).
Fumatul este responsabil de aproximativ 10% din toate cazurile de boală
cardiovasculară. S -a demonstrat că riscul de a dezvolta boala cardiovasculară este mai mare la
fumătorii de sex feminin, precum și la tineri. Există aproximativ un miliard de fumători la
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
42
nivel mondial (70). S -a observat că renunțarea la fumat duce la reducerea riscului
cardiovascular în mod semnificativ, astfel după 15 ani de abstinență riscul devine comparabil
cu cel al unui nefumător ( 129).
Diabetul za harat , boala cardiovasculară este responsabilă de aproximativ 60% din
decesele ce survin la persoanele cu diabet. Riscul de apariție a evenimentelor cardiovasculare
crește de două, trei ori mai mult la persoanele cu diabet, dar și mai mult în cazul femeilo r.
Riscul cardiovascular crește direct proporțional cu gradul dezechilibrului metabolic (70).
Sedentarismul este unul dintre principalii factori de risc ai mortalității generale. În
fiecare ani, aproximativ 3,2 milioane de decese sunt atribuite sedentarism ului (70). Persoanele
sedentare au un risc de mortalitate de orice cauză, cu 20 – 30% mai mare decât cele care
desfășoară minim 30 de minute de activitate fizică zilnică, de intensitate moderată. Prevalența
sedentarismului crește în funcție de nivelul so cio-economic. S -a observat că în țările
dezvoltate 41 % dintre bărbați și 48 % dintre femei nu desfășoară suficientă activitate fizică,
comparativ cu persoanele de aceeași vârstă și sex din țările în curs de dezvoltare.
Dieta este un alt factor de risc pen tru boala cardiovasculară dacă există un aport
alimentar ridicat de grăsimi saturate, trans și cantități crescute de sare, precum și un consum
redus de fructe, legume și pește. Cantitatea de sare din alimentație este un factor determinant
al nivelului tens iunii arteriale, astfel OMS recomandă ca aportul de sare să nu depășească 5
grame/persoană/zi pentru prevenția HTA. Consumul adecvat de fructe și legume reduce riscul
cardiovascular. O dietă optimă contribuie la menținerea unei greutăți corporale cât mai
aproape de greutatea ideală, la menținerea unui profil lipidic normal și a unor valori tensionale
cât mai aproape de cele țintă (70).
Dieta a fost recunoscută drept o metodă esențială de prevenție și reducere a riscului
cardiovascular. În ultima perioadă re comandările nutriționale în patologia cardiovasculară au
fost următoarele: dieta DASH pentru reducerea valorilor tensiunii arteriale ( 130), Portfolio
pentru îmbunătățirea profilului lipidic ( 131) și dieta Mediteraneeană pentru reducerea riscului
cardiovascular (132), toate au determinat reducerea riscului cardiovascular.
Cel mai recent ghid de nutriție publicat în anul 2015, recomandă reducerea aportului
de grasimi saturate, creșterea aportului de fructe, legume și cereale integrale, consumul
moderat de alcool, r educerea aportului de carne roșie, scăderea consumului de alimente și
băuturi îndulcite cu zahar, precum și a celui de cereale rafinate la persoanele cu afectare
cardiovasculară ( 133).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
43
Prezența dislipidemiei crește riscul cardiovascular, dar și pe cel de acc ident vascular
cerebral. Se estimează, la nivel global, că aproximativ 1/3 din boala cardiacă ischemică se
datorează nivelului crescut de colesterol. Prevalența hipercolesterolemiei (colesterol total
> 240 mg / dl), în anul 2008 a fost de 9,7% (8,5 % pentr u bărbați și 10,7% pentru femei). Ca
și în cazul activității fizice prevalența hipercolesterolemiei crește în funcție de nivelul socio –
economic. În țările în curs de dezvoltare, în jur de 25 % dintre adulți au dislipidemie, în timp
ce în țările dezvoltate peste 50 % dintre adulți se confruntă cu această problemă (70).
Studii recente au demonstrat că hipertrigliceridemia severă, poate fi considerată un
factor de risc independent pentru boala cardiovasculară, dar nu la fel de important ca
hipercolesterolemia (134).
Un alt marker util pentru evaluarea riscului cardiovascular, poate fi apolipoproteina B,
aceasta trebuie măsurată în paralel cu nivelul LDL -colesterolului. S -a demonstrat că Apo B
poate substitui LDL -colesterolul. Pentru evaluarea terapiei hipolipemi ante, cel mai fidel
marker de evaluare rămâne LDL -colesterolul ( 135).
În cazul HDL -colesterolului, cea mai importantă apolipoproteină este apolipoproteina
A1. Se consideră că cel mai important marker pentru boala cardiovasculară este raportul Apo
B/Apo A1, utilizarea acestuia având rezultate mult mai bune decît utilizarea altor markeri
(136).
NLA (National Lipid Association) recomandă ca reducerea LDL -colesterolului, la
persoanele la care reducerea ponderală nu reprezintă un obiectiv, să se realizeze prin
implementarea unei diete cu < 7% acizi grași saturați, colesterol ≤ 200 mg/zi și reducerea
aportului de acizi grași trans. De cele mai multe ori intervenția nutrițională are efecte variabile
asupra reducerii nivelului LDL -colesterolului datorită conținutului î n nutrienți al dietei,
contribuției genetice asupra nivelului de LDL -colesterol, gradului scăderii ponderale,
menținerea greutății sau câstigul ponderal după încetarea dietei ( 137).
De cele mai multe ori scăderea ponderală reprezintă un obiectiv comun cu cel al
tratamentului dislipidemiei deoarece majoritatea pacienților sunt supraponderali sau obezi, s -a
observat că o reducere ponderală cu 2 -7 kg poate determin a: scăderea colesterolului total cu 9
mg/dl, o reducere a LDL -colesterolului cu 4 mg/dl, scăderea H DL-colesterolului cu 1,2 mg/dl.
În timpul scăderii ponderale active, se poate constata creșterea HDL -c cu 1,6 mg/dl, iar în
timpul perioadei de menținere a greutății corporale, scăderea trigliceridelor cu 6 mg/dl (130).
Tratamentul hipolipemiant este bine tolerat și foarte eficient, determinând reducerea
riscului cardiovascular. În rândul pacienților cu hepatită cronica cu virus C care primesc
tratament hipolipemiant, se impune monitorizarea enzimelor hepatice, conform ATP III la
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
44
inițierea tratamentului cu statine, la 12 săptămâni după inițierea tratamentului și apoi anual
sau chiar înainte, dacă este indicat (în cazul în care se impune modificarea dozei) ( 138).
Terapia cu statine are efecte multiple: reducerea procesului inflamator și a proliferării
celulelor mezangiale, la nivel hepatic creșterea enzimelor AST și ALT de peste 3 ori normalul
este în general legată de doză, apare la mai puțin de 1% din pacienți și la 1 -3% din cei cu doză
foarte mare. Acest efect poate fi asimptomatic și tranzitoriu, într -un num ăr mare de cazuri este
rezolvat spontan în ciuda continuării terapiei. Un număr mare de pacienți pot prezenta un
nivel crescut al enzimelor hepatice, chiar dacă au urmat sau nu un tratament cu statine ( 139).
Suprapondere/Obezitate
Prevalența excesului ponder al și a obezității crește în țările dezvoltate socio -economic,
datorită creșterii nivelului de trai. S -a observat că prevalența obezității/supraponderii este
dublă în țările dezvoltate comparativ cu țările în curs de dezvoltare.
Obezitatea este considerată un factor de risc cardiovascular major. La nivel mondial,
aproximativ 2,8 milioane de oameni decedează în fiecare an, ca urmare a excesului ponderal.
În anul 2008 se estima că aproximativ 34% dintre adulții cu vârsta peste 20 ani sunt
supraponderali (cu u n indice de masă corporală ≥ 25 kg/m2), iar 9,8% dintre bărbați și 13,8%
dintre femei prezentau obezitate (cu un IMC ≥ 30 kg/ m2), comparativ cu anul 1980 unde
prevalența obezității înregistra la 4,8% pentru bărbați și 7,9% pentru femei (70).
3.3. Noii fa ctori de risc cardiovascular
În ultima perioada se consideră că nivelurile ridicate ale proteinei C reactive,
lipoproteinei, homocisteinei și fibrinogenului sunt factori de risc pentru boala cardiovasculară.
Proteina C reactivă (PCR) , s-a observat că nive lurile ridicate sunt legate de prezența
inflamației și potrivit rezultatelor unor studii, aceasta poate fi asociată cu un risc crescut de
apariție a bolii cardiovasculare și pentru infarct miocardic ( 140).
Pentru estimarea riscului cardiovascular, AHA (Ameri can Heart Association) și CDC
(Centers for Disease Control and Prevention) au formulat urmatoarele recomandări pentru
testare proteinei C reactive înalt specifice (hsCRP):
testarea nu trebuie efectuată la pacienții cu semne de infecție, inflamație
sistemic ă sau traumatisme;
se recomandă utilizarea unei valorii medii a hsCRP, obținută din 2 valori
măsurate la un interval de 2 săptămâni; dacă la una dintre determinări se
depistează o valoare > 10 mg/L trebuie cercetată o cauză inflamatorie iar
testarea va fi repetata peste încă 2 săptămâni;
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
45
această determinare este foarte utilă pacienților care au prezentat un risc
cardiovascular între 10 și 20% în urmatorii 10 ani, fiind necesare informatii
suplimentare pentru conducerea tratamentului preventiv;
rolul hsCRP în prevenția secundară (la pacienții deja diagnosticați cu afecțiuni
cardiovasculare) este limitat;
nu se recomandă utilizarea acesteia în screening -ul întregii populatii adulte, iar
hsCRP nu trebuie sa se substituie metodelor clasice de determinare a risc ului
cardiovascular, fiind un element adjuvant ( 141,142).
Lipoproteina (a )(Lp( a)) , nivelul acesteia este considerat un factor de risc
independent pentru boala cardiovasculară prematură și un factor de risc semnificativ pentru
dezvoltarea aterotrombozei prem ature și a evenimentelor cardiovasculare. Măsurarea Lp (a)
este mai utilă pentru persoanele tinere cu un istoric personal sau familial de boli
cardiovasculare premature și/sau intervenții coronariene repetate ( 143).
Homocisteina , s-a demonstrat că nivelurile usor crescute ale acesteia, în populația
generală se datorează, în cea mai mare parte aportului alimentar insuficient de acid folic.
Determinarea nivelurilor de homocisteină, poate fi utilă pentru identificarea persoanelor cu
risc crescut de boală cardiov asculară.
Rezulatele unei metaanalize ce a inclus 27 studii epidemiologice au indicat că o
creștere cu 5 μmol/L a homocisteinemiei se asociază cu un risc de boală coronariană similar
cu cel indus de o creștere cu 0.5 mmol/L a nivelului de colesterol ( un “odds ratio” de 1, 6 la
barbați ș i de 1, 8 la femei) ( 144).
Sunt multe teorii cu privire la mecanismul prin care hiperhomocisteinemia favorizează
apariția și dezvoltarea aterosclerozei. Sunt autori care sugerează că este implicată gruparea
sulfidril din molecul a homocisteinei deoarece aceasta este usor oxidabilă. Au fost elaborate
teorii, care să justifice rolul homocisteinei în patologie, precum favorizarea agregării
plachetare, dezvoltarea leziunilor endoteliale, alterarea afinitații pentru fibrina a lipidelor și
lipoproteinelor, alterări ale proliferării celulelor musculare netede și creșterea producției de
specii reactive de oxigen, conducând la creșterea stresului oxidativ.
S-a demonstrat că administrarea de acid folic îmbunătățește funcția endotelială la
aduții sănătoși cu hiperhomocisteinemie. La pacienții cu boală coronariană documentată,
reducerea nivelului plasmatic al homocisteinei, prin suplimentarea aportului de acid folic (5
mg/zi) ameliorează funcția vaselor de rezistență. O doză de acid folic mai m are sau egală cu
0,8 mg este necesară pentru o scădere optima a nivelului de homocisteină ( 145).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
46
Fibrinogenul , este un reactant de fază acută ce crește în timpul unui răspuns
inflamator. S-a demonstrat că e ste implicat în agregarea trombocitel or și vâscozit atea sanguină
medind formarea cheagurilor. Importante corelații s -au găsit între nivelul de fibrinogen și
riscul de evenimente cardiovasculare ( 146).
Rezultatele studiului INTERHEART, ce a cuprins un numar de 15 ,152 de participanti,
din 52 de țări, au demo nstrat ca fumatul, nivele le anormale ale lipidelor sanguine, diabetul
zaharat, hipertensiunea arterială, obezitatea abdominală și factorii psihosociali au crescut
riscul de IM, iar consumul regulat de alcool, fructe și legume, precum și activitatea fizică au
redus riscul de IM ( 147). Ca si in cazul studiului INTERHEART, studiul INTERSTROKE a
demonstrat ca asocierea mai multor factori de risc cardiovascular poate crește riscul de AVC,
ajungând până la 90% ( 148).
Sindromul metabolic este considerat a fi un fact or de risc independent pentru boala
cardiovasculara, dar în cele mai multe cazuri acesta se asociază cu hipertensiunea arterială,
dislipidemia și obezitatea. Cei mai multi factori de risc cardiovascular asociati diabetului sunt
aceași ca și cei prezenți la populația generală. Studiul UKPDS a evaluat riscul cardiovascular
la pacientii nou diagnosticati cu diabet zaharat tip 2 ( 149). Studiul UKPDS este unul dintre
cele mai importante studii realizate pe pacientii cu diabet zaharat tip 2 între 25 -65 ani, ce s -a
desfașurat în perioada 1977 – 1991, cu scopul de a stabili un control glicemic intensiv reduce
riscul complicațiilor micro – și macrovasculare la pacienții cu diabet zaharat tip 2 ( 150). În
cazul a 2693 de pacienți, cu evoluție medie de 7,9 ani, nivelurile ri dicate ale LDL –
colesterolului, HDL -colesterolul scăzut, tensiune a arterială ridicată , fumatul și hiperglicemia
prezente la momentul inițial au fost asociate cu un risc crescut de de BCV; în timp ce un IMC
mai mare și raportul talie -șold nu s -au corelat cu creșterea riscului de BCV ( 144). In cazul
pacientilor cu diabet zaharat, ca și în cazul populației generale, controlul factorilor de risc
determină reducerea riscului global de BCV .
Studiul STENO -2 a demonstrat ca un control multi -factorial, ce vizează at ât
tratamentul farmacologic cat și intervențiile în ceea ce privește stilul de viață la pacienții cu
diabet zaharat tip 2 și microalbuminurie , reduce riscul cardiovascular ( 151,152). Pacienții au
fost urmăriți pe o perioadă medie de 7,8 ani, tratați intensiv, cu niveluri mai mici de HbA1c,
valori reduse ale tensiunii arteriale, colesterolului si microalbuminurie i; s-a observat o
reducere cu 50% a complicațiilor microvasculare cât și în cazul celor macrovasculare cu 20%
(16). După o perioadă de urmarire de 5,5 ani, s -a constatat o reducere cu 50% a riscului de
BCV la toate grupurile de pacienti și o scădere cu 50% a mortalității totale în grupul cu
tratament intensiv ( 17).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
47
În rândul populației infectate cu VHC, o serie de factori, cum ar fi: nivelurile
citokine lor, valorile crescute ale markerilor proinflamatori, tromboza, disfuncția endotelială,
factorii de risc comportamentali și sociali, malnutriția și asocierea diabetului zaharat sunt
responsabili de creșterea riscului de boală cardiovasculară, la acești pac ienți ( 153).
3.4. Disfuncția endotelială
Ateroscleroza este un proces ce începe încă din copilărie, progresează o lungă
perioadă de timp ajungând la forma preclinică, pentru ca în cele din urmă să devină manifestă
clinic, undeva în perioada de vârstă mijloc ie. Endoteliul vascular reprezintă cheia
homeostaziei vasculare, care îndeplinește multiple roluri. Disfuncția endotelială poate fi
consecința modificărilor morfologice și aterosclerotice ( 154).
În general disfuncția endotelială reprezintă o trecere de la un fenotip de repaus la unul
care implică o reacția de apărare a gazdei. Cei mai mulți factori de risc cardiovascular
acționează asupra endoteliului vascular prin producerea de chemokine, citokine, molecule de
adeziune ce sunt destinate să interacționeze cu leucocitele și plachetele menținând inflamația
țesuturilor specifice (78).
3.4.1. Disfuncția endotelială și sindromul metabolic
S-a demonstrat de -a lungul timpului că atât sindromul metabolic cât și disfuncția
endotelială sunt factori de risc importanți pentru boala cardiovasculară. Cu toate acestea
mecanismele fiziopatologice prin care SM și/sau disfuncția endotelială contribuie la apariția
acesteia, nu sunt pe deplin cunoscute. Cel mai probabil disfuncția endotelială este implicată
atât în inițierea cât și în propagarea procesului de ateroscleroză.
Insulinorezistența și sindromul metabolic pot fi legate de disfuncția endotelială prin
mecanisme multiple. Insulinorezistența este asociată cu disfuncția endotelială printr -un
mecanism ce constă în creșterea producției de insulină de către celula beta pancreatică, ceea
ce duce la eliberarea unui vasoconstrictor puternic, numit endotelină. Endotelina 1 e ste un
peptid cu efect vasoconstrictor prelungit și acțiune de tip paracrin asupra musculaturii netede
vascul are ce poate determina creșterea presiunii arteriale fără a se atinge în mod
obligatoriu valori corespunzătoare HTA. Antagoniștii receptorilor de endotelină 1 reduc
valorile presiunii arteriale și rezistența vasculară periferică atât la subiecții normotens ivi cât și
la pacienții cu HTA esențială ( 155).
De asemenea, se observă creșterea producției de citokine proinflamatorii, ce duce la
creșterea gradului inflamației ( 156).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
48
Cele mai frecvente modificări metabolice și hormonale, ce pot să apară la pacienții cu
SM și care contribuie la apariția și/sau agravarea disfuncției endoteliale sunt reprezentate de:
hiperinsulinemie, hiperglicemie, creșterea stresului oxidativ, a nivelului de acizi grași,
hipertrigliceridemie, scăderea HDL -colesterolului, creșterea LDL -colesterolului, a
apolipoproteinei B și a nivelului proteinei C reactive ( 157).
3.4.2. Disfuncția endotelială și insulinorezistența
Până cu puțin timp în urmă, insulina era considerată un hormon ce reglează
homeostazia glucozei prin acțiunea asupra mușchiului s cheletic, ficatului și țesutului adipos.
Cu puțin timp în urmă s -a observat ca insulina poate îndeplini și rol de hormon vascular ,
acționând asupra gradului de utilizare al glucozei în mușchi scheletici și țesutul adipos, prin
influențarea fluxului sangui n.
În cazul pacienților cu diabet zaharat, hip erglicemia, consecință a dezechilibrului
metabolic, este principalul factor în dezvoltarea disfuncției endoteliale. Formarea produșilor
de glicare avansată, reprezintă o anomalie importantă ce însoțește atât di abetul zaharat cât și
procesul inflamator.
Disfuncția endotelială, în diabetul zaharat, se caracterizează prin diverse modificări în
ceea ce privește proliferarea, funcția de barieră, adeziunea altor celule circulante precum și
creșterea sensibilității la apoptoză, ceea ce întărește ipoteza conform căreia diabetul zaharat
modifică proprietățile angiogenetice ale celulei endoteliale. Aceste modificări împreună cu
lipsa de regenerare endotelială, contribuie la progresia leziunilor vasculare ce stau la baza
complicațiilor macrovasculare caracteristice diabetului zaharat.
La ora actuală, managementul clinic al diabetului zaharat si al complicațiilor sale, se
bazează exclusiv, pe acțiunea terapeutică a produselor farmacologice , fără să acționeze
asupra regeneră rii endoteliale. În perspectivă, este nevoie de implementarea unor intervenții
terapeutice care să acționeze asupra procesului de reparare și regenerare endotelială, pentru
restabilirea fluxului sanguin și obținerea unui țesut endotelial funcțional ( 158).
Acțiunea hiperglicemiei cronice asupra endoteliului vascular are o serie de efecte
negative, la nivel intracelular. Vasele coronariene expuse la cantități din ce în ce mai mari de
acetilcolină, au reacție paradoxală, prezentând fenomenul de vasoconstricție î n loc de
vasodilatație (fenomen este mediat de receptorii muscarinici, subtipul M3). Astfel celula
endotelială expusă la hiperglicemie cronică suferă un proces de apoptoză ce duce la denudarea
intimei. Consecința apoptozei este reprezentată de detașarea și eliberarea celulelor endoteliale
în fluxul sanguin. S -a observat că nivelul circulant al celulelor endoteliale este mai mare la
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
49
pacienții cu diabet zaharat tip 2, independent de echilibrul metabolic, evaluat prin nivelul
HbA1c ( 159).
3.4.3. Disfuncția endo telială și hepatita cronică cu virus C
Relația dintre steatohepatita nonalcoolică și boala cardiovasculară a fost deja dovedită
în multiple studii realizate, însă relația dintre hepatita cronică cu virus C și boala
cardiovasculară are rezultate contradicto rii. Cu toate acestea au existat cercetări în care s -a
observat un risc crescut pentru dezvoltarea aterosclerozei la pacienții cu HVC comparativ cu
cei fără HVC ( 160); astfel HVC ar putea fi considerată un factor de risc pentru apariția și/sau
progresia boli i cardiovasculare.
La baza procesului aterosclerotic stă disfuncția endotelială. Disfuncția endotelială se
caracterizează prin reducerea răspunsului vasodilatator ce apare în caz de ischemie, impreună
cu activarea unei stări procoagulante. Aceasta se dato rează în principal excesului de stres
oxidativ, dar și reducerii biodisponibilității oxidului nitric. Oxidul nitric este considerat cel
mai important mediator al funcției endoteliale ( 161).
În progresia hepatitei cronice cu virus C aceasta se asociază cu in flamația endoteliului
hepatic, ceea ce poate contribui la patogeneza hepatitei. Proteinele virusului hepatitic C pot
provoca apoptoza endotelială prin eliberarea de citokine proinflamatorii, cum este IL -8.
Endoteliul produce în mod normal multipli factori implicați în hemostază, sinteza factorilor
de creștere, fibrinoliză, dar și în permeabilitatea vasculară. Există studii recente care au folosit
factorul von Willebrand drept indicator al disfuncției endoteliale și s -a observat că acesta
crește ca răspuns l a deteriorarea celulelor endoteliale la persoanele cu hepatită cronică cu
virus C ( 162).
3.5. Relatia dintre ateroscleroză, sindrom metabolic și diabetul zaharat – rolul
inflamației
Deficitul insulinosecretor joacă un rol major în patogeneză diabetului zaha rat, el având
un determinism complex. Între factorii care îl produc se numără chiar hiperglicemia cronică.
Când valorile acesteia cresc peste 140 mg/dl (8 mmol/l) insulinosecreția scade progresiv,
accentuând creșterea glicemică. La o hiperglicemie peste 18 0-200 mg/dl (10.0 -11.1 mmol/l)
deficitul insulinosecretor este absolut, acest fenomen este cunoscut sub numele de
glucotoxicitate ( 163).
Obezitatea abdominală este un factor de risc independent pentru fenomenul de
aterogeneză. Țesutul adipos abdominal este e xtrem de activ din punct de vedere metabolic și
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
50
produce cantități crescute de AGL, aceștia reprezintă o verigă importantă în cadrul
etiopatogeniei insulinorezistenței, efect cunoscut sub numele de lipotoxicitate (156).
Cele mai multe evenimente cardiovasc ulare sunt determinate de ateroscleroză. SM și
diabetul zaharat reprezintă factori acceleratori ai procesului aterosclerotic. Cei mai mulți
factori de risc cardiovascular se asociază cu SM, din această cauză, prezența sa determină
creșterea riscului de BCV . Corelația SM diabet zaharat tip 2 este demonstrată de numeroși
cercetători, această asociere crescând și mai mult riscul de BCV . S -a demonstrat că prezenta
diabetului zaharat crește riscul de BCV cronică independent de prezența SM, explicația cea
mai pla uzibilă fiind că hiperglicemia stă la baza creșterii riscului de BCV aterosclerotică
(164).
Procesul aterosclerotic este inițiat prin adeziunea monocitelor la celulele endoteliale
arteriale, urmată de migrarea acestora, de -a lungul unui gradient chemotactic, în spațiul
subendotelial. În cazul persoanelor cu diabet zaharat, hiperglicemia intensifică acest proces,
prin activarea NFkB, urmată de expresia mai multor gene inflamatorii, incluzând molecule de
adeziune ce facilitează adeziunea monocitelor la celulele endoteliale ( 165). Ulterior
monocitele se diferențiază în macrofage ce se acumulează în peretele arterial. Astfel,
monocitele dezvoltate în condiții de hiperglicemie prezintă semne de exprimare crescută a
citokinelor proinflamatorii: interleukina -1β și inte rleukina -6 (89). Aceste modificări
inflamatorii sunt asociate cu creșterea producției de protein kinază C, activarea NFkB și
eliberare crescută de superoxid, ceea ce ar putea juca un rol în apariția stresului oxidativ
(166).
Rezultatele studiilor epidemiolog ice au arătat că riscul de BCV este amplificat de
prezența SM și a diabetului zaharat. În cazul diabetului zaharat riscul de BCV este corelat cu
gradul controlului metabolic. S -a demonstrat că inflamația are un rol foarte important în
dezvoltarea și progre sia procesului aterosclerotic la pacienții cu SM și diabet zaharat.
3.6. Relația dintre ateroscleroză și hepatita cronică cu virus c – rolul inflamației
În ultima perioadă cercetările s -au axat pe demonstrarea existenței unei relații între
hepatita cronic ă cu virus C și ateroscleroză. Există studii care au demonstrat că prevalența
ateroslerozei este mai mare în rândul pacienților cu HVC comparativ cu persoanele fără HVC
(167). Rezultatele altor studii au arătat că după cinci ani de urmărire, prin scanare dup lex de
înaltă rezoluție, s – observat o asociere puternică între dezvoltarea de noi leziuni aterosclerotice
și infecția cronică cu virus C ( 168).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
51
Recent s -a observat că determinarea grosimii intimă -medie carotidiană nu s -a
modificat în funcție de stadiul infe cției cu virus hepatic C, dar după ajustarea factorilor de risc
cardiovascular, la cei cu HVC s -a observat creșterea grosimii intimă -medie carotidiană
comparativ cu persoanele fără HVC, ceea ce sugerează faptul că HVC are o influență directă
asupra procesu lui de îngroșare a intimii -medie carotidiană ( 169).
HVC contribuie la apariția inflamației cronice, determinând modificări hepatice și
extrahepatice (Figura 3.1).
Figura 3.1 . Modificările determinate de infecția cu HVC, asupra diferitelor
organe (adaptată du pă 170)
Prevalența crescută a hepatitei cronice cu virus C, frecventa asociere cu steatoza,
fibroza hepatică și creșterea rezistenței la insulină, determină apariția sindromului metabolic
în rândul acestor pacienți. Implicarea virusului C în producerea un ui răspuns inflamator și
cresterea producției de citokine proinflamatorii este cunoscută destul de bine. HVC are
implicații importante și asupra statusului nutrițional în sensul creșterii riscului de malnutriție
și prin aceasta a morbidității și mortalităț ii.
Prin inducerea răspunsului inflamator, cu creșterea moleculelor de adeziune
intracelulară și generarea stresului oxidativ, insulinorezistenței, interferența cu metabolismul
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
52
lipidic și frecventa asociere cu sindromul metabolic și vasculita sistemică, HV C poate crește
riscul cardiovascular.
Relația dintre riscul cardiovascular și statusul nutrițional la pacienții cu HVC și SM nu
este complet elucidată, astfel rămânând un subiect de interes ce necesită clarificarea
mecanismelor fiziopatogenice implicate.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
53
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ
CAPITOLUL 4
MOTIV AȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI
4.1. Scopul și obiectivele studiului
Ipoteza de cercetare pornește de la premisa, că sindromul metabolic este un factor de
risc major pentru afecțiunile cardiovasculare.
În ceea ce priveste literatura de specialitate există informații privind relația dintre
adipocitokine și riscul cardiovascular la pacientii cu sindrom metabolic, dar datele existente
privind legătura dintre adipocitokine și activitatea necroinflamatorie la pacienții cu hepatită
cronică cu virus C și sindrom metabolic sunt relativ puține.
În acest scop se va analiza relația dintre factorii de risc cardiovasculari, nivelul
adipocitokinelor și al citokinelor proinflamatorii, indicele de fibroză/steatoză, pr ecum și
evaluarea asocierii dintre hepatita cronică cu virus C, insulinorezistență, citokine și riscul
cardiovascular la pacientii cu VHC și sindrom metabolic.
Elementul de originalitate al acestui studiu este reprezentat de identificarea unei
corelații în tre nivelul anumitor citokine, activitatea necroinflamatorie si riscul cardiovascular
la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C.
4.1.1. Scopul s tudiului
Scopul studiului este de a evalua relația dintre hepatita cronică cu virus C, statusul
ntrițional, nivelul citokinelor și riscul cardiovascular, la pacienții cu HVC și sindrom
metabolic.
4.1.2. Obiectivele s tudiului
1. Evaluarea componentelor sindromului metabolic (SM) și a asocierii acestora la
pacienții cu hepatită cronică cu virus C (HVC);
2. Evaluarea statusului nutrițional la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită
cronică cu virus C ;
3. Evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și
sindrom metabolic ;
4. Evaluarea r elației dintre adipocitokine și riscu l cardiovascular la pacienții cu
hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic .
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
54
4.1.3. Designul s tudiului
Studiul realizat este observational, prospectiv, fiind desfașurat pe o perioadă de 12 luni
în București. Pacienții incluși au fost selectați din 3 instituții: Institutul Național de Diabet,
Nutriție și Boli Metabolice „Prof N.C Paulescu”, Spitalul Clinic „Dr I. Cantacuzino” și
Spitalul Universitar de Urgență Militar Central „Dr. Carol Davila”.
Populația studiată a fost împărțită în 2 loturi:
1. Lotul cu hepatită cronică cu virus C (HVC) și sindrom metabolic (SM) – 111
pacienți
2. Lotul cu hepatită cronică cu virus C (HVC) fără sindrom metabolic (SM ) – 60
pacienți
4.1.4. Criterii de includere
1. Femei și bărbați cu vârsta cuprinsă între 35 si 75 ani;
2. Pacienți cu Diabet Zaharat tip 2 diagnosticați cu cel putin 6 luni înainte, aflati pe o
doza stabilă de tratament antidiabetic;
3. Pacienți cu VHC documentată prin prezența anticorpilor anti -virus C sau ARN -ul
virusului C dozat calitativ și cantitativ;
4. Femeile inclus e să nu fie în perioada fertilă (de exemplu, sterilitate chirurgicală,
aflate în post -menopauză de cel puțin 1 an).
4.1.5. Criterii de excludere
1. Persoanele care refuză să semneze consimțământul informat;
2. Pacienții cu diabet zaharat tip1, toleranță alterat ă la glucoză sau diabet gestațional;
3. Pacienții diagnosticați cu afecțiuni psihice severe;
4. Pacienții cu orice afecțiune medicală, care din punct de vedere clinic, este instabilă
și necontrolată;
5. Indicele de masa corporală (IMC) ≥ 40 kg / m²;
6. Boală renală cr onică (eRFG ˂ 30 ml/min/1,73m2);
7. Pacienții aflați în alte studii clinice.
4.1.6. Criterii de retragere din studiu
1. Dorința pacientului, exprimată clar, de a fi exclus din studiu;
2. Pacienții care nu s -au prezentat la vizitele de evaluare.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
55
4.2. Material și m etodă
La toți pacienții incluși în studiu s -au consemnat urmatoarele date anamnestice : vârsta
(ani), antecedente personale patologice cu privire la: diabet zaharat (vechimea, în luni);
hepatita virală C (vechimea în luni); prezența unor factori de risc:
consumul de alcool: s -a notat durata consumului (în ani), *cantitatea
consumată (în uni tăți/săptămână);
fumatul: numărul de țigarete pe zi, durata fumatului (în ani);
mediul de proveniență (rural/urban);
gradul de activitate fizică (minute/săptămână) .
4.2.1. Evaluarea nutrițională
Sub acest deziderat sunt reunite: schimbarea stilului de viață ce presupune:
monitorizarea aportului alimentar, la care se asociază creșterea gradului de activitate fizică
zilnică, la cel puțin 150 min/săptămână, iar la ce i fără contraindicații se recomandă efectuarea
de activitate fizică de rezistență, de două ori / săptămână ( 171) și recomandările dietetice.
Aceste recomandări au constat în prezentarea unor informații generale cu privire la
principiile de bază ale alimenta ției echilibrate:
număr de mese: 3 mese principale și 1 -2 gustări/zi;
ritmicitate;
repaus alimentar nocturn;
evitarea consumului de alimente între mese;
aport alimentar adaptat nevoilor (cei care efectuează activitate fizică au nevoie
de un aport ene rgetic superior);
masticație corespunzătoare;
servirea mesei într -o atmosferă relaxată;
alocarea de timp și spatiu corespunzatoare pentru servirea mesei, cu evitarea
altor activități (calculator, citit, vizionare TV , etc.);
alegerea produselor alimenta re cu un continut redus de glucide rafinate si mai
putin procesate;
evitarea unui consum crescut de sare și alimente sărate (murături, conserve,
mezeluri, brânzeturi).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
56
De asemenea s -au prezentat regulile de gastrotehnie, s -au oferit informații privind
prepararea alimentelor, astfel încât să se conserve calitățile nutritive ale alimentelor
consumate.
4.2.2. Renunțarea la fumat: sunt numeroase studii care au demonstrat de -a lungul timpului
că atât fumatul cât și diabetul zaharat sunt importanți factori de r isc pentru boala
cardiovasculară. Un număr mare de pacienți consideră că riscul major, în realizarea acestui
obiectiv, este câstigul po nderal ce apare în urma renunțării la fumat. Câștigul ponderal variază
în medie cu 2 – 3 kg, dar sunt cazuri unde poate s ă ajungă până la 13 kg, fiind principalul
motiv pentru care acest obiectiv nu este realizat ( 172). În privința pacienților cu diabet
zaharat, sunt studii care au demonstrat că fumătorii, dar și cei care sunt expuși fumatului
pasiv, au risc sporit de a dezvol ta: boală cardiovasculară, m oarte prematură și complicații
microvasculare ale diabetului (30). Alte cercetări au demonstrat că fumatul poate juca un rol
important în dezvoltarea diabetului zaharat tip 2, acest lucru urmând a fi aprofundat în studiile
viitoare (173). Un alt studiu realizat pe pacienții cu diabet zaharat tip 2 nou diagnosticați, a
arătat că renunțarea la fumat a avut drept beneficiu, ameliorarea controlului metabolic,
reducerea tensiunii arteriale și a albuminuriei după o perioadă de un an ( 174).
În ceea ce privește fumatul la pacienții cu hepatită cronică cu virus C, există
numeroase stud ii care au demonstrat că aceasta a dus la creșterea gradului inflamației, dar,
fără diferențe privind gradul fibrozei hepatice, comparativ cu pacienții nefumător i (175).
Toate ghidurile recomandă renunțarea la fumat datorită reducerii riscului
cardiovascular și a mortalității de cauză cardiovasculară în consecință.
4.2.3. În ceea ce priveste examenul obiectiv general s-au consemnat urmatoarele date:
înălțimea (me tri);
greutatea (kg) și greutatea țintă (kg);
IMC (kg/m2) calculate pe baza datelor notate anterior;
circumferința abdominală (cm);
indicele WHR (waist to hip ratio);
indexul adipozității corporale (BIA).
Analiza de impedanță bioelectrică (BIA) este o metodă frecvent utilizată pentru
aprecierea compozitiei corporale, în special pentru evaluarea cantității de grăsime. BIA se
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
57
calculează utilizând circumferința șoldurilor și înălțimea confo rm formulei
(BIA =((CS)/((Î)(1,5)) -18)) ( 176).
Avantajele utilizări i sunt date de faptul că reprezintă o tehnologie ieftină, sigură, ușor
de folosit, cu un grad de reproductabilitate foarte bun, în condițiile unui control corespunzător
al condițiilor de măsurare. Oferă și alte avantaje, deoarece poate estima și alte compo nente
decât țesutul adipos, precum apa din organism, cantitatea de lichid intra și extra celular,
țesutul nongras sau masa țesutului muscular scheletic.
Calculand IMC -ul se definesc urmatoarele clase de greutate: excesul ponderal IMC
între 25 și 29,9 kg/m2, iar obezitatea IMC peste 30 kg/m2, conform Organizației Mondiale a
Sănătății ( 177). Circumferința taliei (în centimetri), a fost măsurată la mijlocul distanței dintre
coasta a 12 -a și creasta iliacă, iar circumferința șoldurilor la nivelul marilor trochan teri, în
poziția cu picioarele apropiate.
Tensiunea arterială a fost măsurată de trei ori, la sfârșitul examenului fizic cu subiectul
în urmatoarele poziții: clinostatism, pozitie șezândă și în ortostatism. Participanții a căror
medie a tensiunii arteriale a fost mai mare sau egală cu 140/90 mmHg sau care primesc
medicamente antihipertensive au fost clasificați ca subiecți hipertensivi ( 178).
4.2.4. Examenele de laborator au cuprins evaluarea următorilor parametri ef ectuați din ser,
prin metoda ELISA:
Determinarea adipocitokinelor și a citokinelor pro -inflamatorii: adiponectina (ng/ml),
leptina (microg/l), rezistina (ng/ml), TNF - (pg/ml) și IL6 (pg/ml).
Profilul lipidic a constat în determinarea în plasma a colestero lului total (mg/dl), a
HDL -C (mg/dl) și a trigliceridelor (mg/dl) cu ajutorul analizatorului biochimic. LDL
colesterolul (mg/dl) a fost calculat după formula Friedewald: CT – TG/5 (179).
Hipercolesterolemia a fost definită ca nivelul seric al colesterolului total mai mare de
170 mg/dl sau utilizarea agenților hipolipemianți, hipertrigliceridemia cu trigliceride mai mari
de 150 mg/dl, hipoHDL -colesterolemia ca HDL -C sub 40 mg/dl și diabetul zaharat, ca valori
ale glicemiei a jeun > 126 mg/dl sau utilizarea de medicamente antidiabetice ( 180). Valoarea
LDL -C este estimată folosind formula Friedewald; LDL -C estimat = [colesterol total] –
[HDL -C total] – [VLDL estimat]. VLDL poate fi calculat prin împărțirea valorii trigliceridelor
la 5. Măsurile directe ale LDL -C se utilizeaza atunci când valoarea trigliceridelor depășește
300 mg/dl.
Pentru evaluarea metabolismul glucidic au fost consemnate următoarele date:
glicemia (FPG)(mg/dl);
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
58
insulinemia (microg/ml);
peptidul C (ng/ml).
HOMA -IR reprezintă cel mai reproductib il parametru de rezistență la insulină. Se va
calcula confom formulei din tabelul de mai jos ( 181).
Tabel 4.1. Mar kerii insulinorezistenței
Index Ecuația matematică Simboluri, unități
Rezistența de
insulină (I0xG0)/405 I0- insulina plasmatică à jeun
(mUI/m L)
G0= glicemia à jeun (mg/dL)
Secreția de insulină
(%β)
(I0 x 3.33)/(G 0 – 3.5)
I0- insulina plasmatică à jeun
(pmol/l)
G0= glicemia à jeun (mg/dL)
QUICKI ( 182) 1 /log(I0) + log(G0)] I0- insulina plasmat ică à jeun
(mUI/mL)
G0= glicemia à jeun (mg/dL)
Bennett 1/ln(I 0)*ln(G 0) I0- insulina plasmatică à jeun
(mUI/mL)
G0= glicemia à jeun (mg/dL)
McCauley (1) ISI = exp[2.63 – 0.28*ln(I 0) –
0.31*ln(TG 0)]
I0- insulina plasmatică à jeun
(mUI/mL)
TG 0 – trigli ceride à jeun (mmol/l)
McCauley (2) ISI = exp[3.29 – 0.25*ln(I 0) –
0.22*ln(IMC) – 0.28*ln(TG 0)]
I0- insulina plasmatică à jeun
(mUI/mL)
IMC – indicele de masă corporală
TG 0 – trigliceride à jeun (mmol/l)
Profilul hepatic a fost determinat prin metode standardizate și s -au efectuat
următoarele analize:
AST (UI/l);
ALT (UI/l);
bilirubina (mg/dl);
GGT (UI/l);
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
59
albumina (g/dl);
coagulograma s -a determinat prin metode standardizate și s-a notat valoarea
INR;
din hemoleucograma pacientului au fost reți nute următoarele date:
hemoglobina (g/dl), hematocrit (%), leucocite (nr/mm3), limfocite (nr/mm3),
trombocite (nr/mm3).
Concentrației hemoglobinei, eritocitele, leucocitele și trombocitele au fost măsurate
folosind aparatul Cell -Dyn 3700 Diagnostice Abbot t.
Profilul renal : s-au determinat:
ureea;
creatinina;
s-a estimat RGF (eGFR) în acord cu CKD -EPI ( 183);
ecuația CKD -EPI este: GFR = 141 X min(Scr/κ,1)α X max(Scr/κ,1)-1.209 X
0.993vârta X 1.018 [sex feminin] X 1.159 [rasa neagră].
Măsurarea adipocitoki nelor și a citokinelor pro -inflamatorii : adiponectina (ng/ml),
leptina (microg/>l), rezistina (ng/ml), TNF -α (pg/ml) și IL6 (pg/ml), aceste determinări vor fi
efectuate în ser prin metoda ELISA.
4.2.5. Evaluarea fibrozei hepatice: Se va evalua non-invaziv cu ajutorul a mai multor
indicatori.
Indicele Forns la o valoare < 4,2 exclude fibroza h epatică în timp ce o valoare > 6,9
este un predictor semnificativ pentru fibroză ( 184).
Indexul Forns de fibroză se bazează pe numărul de trombocite, nivelul GGT, vârstă și
nivelul colesterolului, conform formulei:
7.811 – 3.131 × ln (număr de trombocite) + 0.781 × ln (GGT) + 3.467 × ln (vârstă) –
0.014 × (colesterol).
Indicele raportulului AST/trombocite (APRI) este o formulă care utilizează
concentrația serică a AST și numărul de trombocite. Valoarea lui este determinată prin
formula AST/(limita superioară a normalului)/numărul de trombocite/(109/l)×100 (141). APRI
este mai simplu de folosit decât majoritatea altor indici, având performanțe similare cu cele
ale Fibrotes tului (FT) și indicelui Forns. APRI este utilizat în estimarea fibrozei la pacienții cu
HVC (AUROC 0.87 -0.89, sensibilitate 94 -100%, specificitate 95 -100%) ( 185,186), deși unele
studii au raportat că acesta nu poate înlocui biopsia hepatică în stadializarea co rectă a fibrozei
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
60
la pacienții cu hepatită C. APRI <0.5 exclude fibroza hepatică și o valoare ≥ 1.5 este un
predictor pentru fibroza semnificativă.
Investigatia FibroTest -ActiTest (FT/AT) constituie o alternativa non -invaziva la
biopsia hepatică care a fos t validată clinic la pacienti cu hepatita cronica B si C, hepatopatie
indusa de etanol si steatoza hepatica non -alcoolica. Are la baza un algoritm care combina
rezultatele obtinute la determinarea unor markeri biochimici serici in scopul evaluarii gradului
de fibroza și a activității necroinflamatorii. Astfel, FT măsoară gradul fibrozei prin
combinarea următorilor markeri: alfa -2macroglobulina, haptoglobina , apolipoproteina
A1, bilirubina totală , gamaglutamiltranspeptidaza (GGT); iar AT estimează gradul de
activi tate (necroză și inflamație) prin asocierea alanin -aminotransferazei (ALT) la markerii de
mai sus. Rezultatele testului includ un scor de fibroză și unul de activitate necro -inflamatorie,
ale căror valori sunt cuprinse în intervalul 0 -1 (de la absența boli i sau o afectare minimă până
la fibroză sau activitate necroinflamatorie severă). Algoritmul ajustează rezultatele în funcție
de vârsta și sex (187, 188).
Fibromax reprezintå de fapt o baterie de teste, ce înglobează Fibrotest, Actitest,
Steatotest, AshTest, N ashTest. Steatotest evaluează steatoza hepatică, AshTest – steatohepatita
alcoolică, iar NashTest – steatohepatita nonalcoolică. Markerii utilizați pentru această
investigație sunt: alfa -2- macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina,
gamm aGT, TGP, TGO, glicemia, trigliceridele și colesterolul plasmatic.
Ambele teste iau în calcul, vârsta și sexul pacienților. Este recomandabil ca aceste
teste să nu fie efectuate la pacienți cu diverse cauze de hemoliză, sindrom Gilbert, Rotor,
Crigler -Najjar, hepatite acute, colestază extrahepatică ( 189), deoarece rezultatele pot fi fals
crescute în aceste situatii.
Fibroscan
Elastografia hepatica (Fibroscan) reprezintå o alta metoda neinvaziva de cuantificare a
fibrozei hepatice.
Metoda consta în masurarea elasticitatii hepatice cu ajutorul unui aparat creat si
comercializat de Echosens, Paris. Aparatul emite o unda elastica de soc ce se propaga prin
tesutul hepatic si este monitorizata cu ajutorul unui fascicul de ultrasunete, iar cu ajutorul unui
algoritm integrat se obtine elasticitatea hepatica masurata în kilopascali.
Aparatul evalueazå un volum de tesut de aproximativ 100 de ori mai mare decât cel
prelevat prin PBH, cu lungimea de 4 cm si diametrul de 1 cm. Metoda are si avantajul de a fi
complet nedure roasa, reproductibila, iar rezultatul este obtinut si interpretat pe loc.
Valorile prag sunt de 7.1 kPa pentru F≥2, 9.5 kPa pentru F≥3 si 12.5 kPa pentru F = 4
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
61
(gradele de fibroza fiind conform scorului METAVIR) ( 190,191).
Conform scorului META VIR s-au defini t cinci stadii de fibroz ă (F0-F4), patru grade
de activitate necro -inflamatorie (A0 -A3). Steatoza a fost clasificat ă în cinci grade (S0 -S4), în
funcție de procentul de hepatocite cu vacuole citoplasmatice. Au fost considerate severe
stadiile fibrozei F3 și F4 și gradele A2 și A3 ale activit ății necro -inflamatorii. Steatoza a fost
considerat ă semnificativ ă când mai mult de 10% din hepatocite au fost afectate, ceea ce
corespunde gradelor S2 -S4.
Tabel 4.2. Teste non -invazive de evaluare a fibrozei hepatice
Teste non -invazive Componente
AAR > 1 AST/ALT
Forns index < 4.21
> 6.9 fibroză FFI = 7.811 –3.131* ln(Trombocite [*109/L]) +
0.781*ln(GGT[UI/L]) + 3.467*ln(vârsta[ani]) —
0.014*ln(colesterol[mg/dL])
FIB 4 ( 192) < 1.45
> 3.25 (vârsta x AST)/(Trombocite x ALT1/ 2)
APRI( 193)
AST/Trombocite < 0.5
> 1.5 (2) APRI = (AST/ULN)/Trobocite[*109/L])*100
API 0 -10
Vârsta, trombocite 1. vârsta (ani): < 30 = 0; 30 –39 = 1; 40 –49 = 2; 50 –59 = 3;
60–69 = 4; ≥ 70 = 5
2. Trombocite (*109/L): ≥ 225 = 0; 200 –224 = 1; 175 –199 =
2; 150–174 = 3; 125 –149 = 4; < 125 = 5
API este suma tuturor
CDS scor pentru
ciroză 0 -11 ≥ 7 (8) ciroză 1. Număr trombicite (*109/L):> 340 = 0; 280 –339 = 1; 220 –
279 = 2; 160 –219 = 3; 100 –159 = 4; 40 –49 = 5; < 40 = 6
2. AST/ALT: > 1.7 = 0; 1.2 –1.7 = 1 ; 0.6–1.19 = 2; < 0.6 = 3
INR: < 1.1 = 0; 1.1 –1.4 = 1; > 1.4 = 2: CDS este suma
tuturor
Model Hui Exp(3.148 + 0.167*IMCI + 0.088*bilirubina[mmol] –
0.151*albumina[g/L]
−0.019*Trombocite[109/L])/(1 + exp[3.148 + 0.167*IMC+
0.088*bilirubina[mmol]
−0.151*albumina[g/L] -0.019*trombocite[109/L]
Index S < 0.1
≥ 0.5 1000*GGT (u/L)/Tr (109/L)* albumina2 (g/l)
Index pentru ciroză >1 (1.5) ciroză AST x INR x 100/ trombocite (x 109/L).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
62
dezvoltat de Göteborg
University (GUCI)
Numărul
trombocitelor < 130
> 130
Examinarea ecografică hepatică va fi utilizată în scopul cuantificării steatozei
hepatice și se va urmări:
dimensiunile ficatului (mm) (diametrul antero -posterioar): lobul stâng, lobul
drept și lobu l caudat;
ecostructura: omogenă, microgranulată, macrogranulară sau mixtă;
prezența unor eventuale formațiuni în parenchimul hepatic.
Evaluarea steatozei va fi conform urmatoarelor grade: ușoară, moderată, severă;
diametrul CBIH (mm); diametrul CBP (mm) ; diametrul venei porte (mm); vascularizația
intrahepatică; diametrul venei splenice (mm), dimensiunea splinei (bipolar –mm) și prezența
lichidului în cavitatea peritoneală.
Diferența între steatoză și stetohepatită se va face doar prin studii histopatolog ice
(194). Cea mai ieftină și cea mai utilizată metodă imagistică pentru evaluarea steatozei
hepatice este ultrasonografia.
Creșterea ecogenității hepatice este difuză și ușor de a apreciat prin comparație cu
ecogenitatea mai scăzută a rinichi lor sau spline i. Contrastul hepato -renal este un index
ecografic util pentru evaluarea steatozei hepatice (195,196). Hepatomegalia a fost definită ca
și dimensiunea ficatului peste 155 mm, măsurată ca și diametru subcostal în linie
medioclaviculară, utilizând un transductor de 3 -5 MHz. Ecografia hepatică este o metodă
sensibilă pentru detectarea ficatului gras (sensib ilitate 91 -100, specificitate 93 -100)( 197).
Puncția biopsie hepatică și examenul histopatologic . Examenul histopatologic va fi
realizat utilizând colorațiile standard. Gradarea și sta dializarea leziunilor va fi efectuată în
baza sistemului de gradare și stadializare META VIR, indicelui Knodell și evaluarea severității
leziunilor necroinflamatorii și fibrozei (ISHAK).
Puncția biopsie hepatică percutană rămâne deocamdată „standardul de a ur“ în
evaluarea fibrozei hepatice.
Deși în general PBH este o manevră sigură, ea este marcată și de anumite dezavantaje:
anxietatea pacientului cu privire la manevră – acceptabilitate redusă, complicații, costuri și
chiar mortalitate (0.01 -0.03%) ( 189).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
63
4.2.6. Evaluarea riscului cardiovascular
Pentru evaluarea riscului cardiovascular am folosit diagramele JBS/BNF (creat de
British National Formulary (BNF)) și software -ul UKPDS .
Sistemul SCORE estimează riscul la 10 ani de apariție a unui prim eveniment
aterosclerotic fatal, indiferent dacă este vorba de un infarct miocardic, A VC, anevrism de
aortă sau altele. Sunt incluse toate codurile din Clasificarea Internațională a Bolilor
(International Classification of Diseases, ICD) care pot fi în mod rezonabil pres upuse a avea
o cauză aterosclerotică. Majoritatea celorlalte sisteme apreciază numai riscul de BC.
Diagrama SCORE: riscul de BCV fatale la 10 ani, se calculeaza în funcție de următorii
factori de risc: vârstă, sex, fumat, tensiune arterială sistolică și r aport colesterol total:
HDLcolesterol (198).
Framingham Heart Study a avut o contribuție importantă în înțelegerea cauzelor de
afecțiuni coronariene (CHD), stroke și alte afecțiuni cardiovasculare, cunoscute sub numele
de “factori de risc cardiovascular”. Co nceptul de factori de risc a avut o contribuție majoră în
dezvoltarea strategiilor de prevenție a CHD, prin modificarea cauzelor.
Factorii de risc luati in calcul de Framingham includ:
fumatul;
hipertensiunea arterială;
nivelul seric crescut de colester ol total și LDL -colesterol;
nivelul seric scăzut de HDL -colesterol;
diabetul zaharat;
vârsta avansată.
Relația cantitativă dintre acești factori de risc și BCV a fost elucidată de Framingham
Heart Study și alte studii. Ele au arătat ca riscul predictiv se cumulează. Prin urmare, riscul
total al unei persoane poate fi estimat prin sumarea riscului conferit de fiecare factor major de
risc.
Unul alt predictor puternic al bolilor cardiovasculare este reprezentat de raportul
colesterol total/HDL colesterol(T C/HDL -c). American Heart Association (AHA) recomandă
ca acest raport TC/HDL -c raport să aibă rezultatesub 5, iar în mod optim valori 3,5
(199).Utilitatea acestui raport TC/HDL -c, ca predictor al boli cardiovasculare a fost
demonstrat în mai multe studii de -a lungul timpului. Raportul TC/HDL -c a fost cel mai bun
predictor al bolilor cardiovasculare, iar adăugarea de trigliceridelor, colesterolului total, LDL –
c sau HDL -c nu au contribuit în mod semnificativ la modificarea rezulatelor ( 200,201).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
64
Alti factori de risc studiati , care cresc probabilitatea dezvoltarii CHD:
factori de risc conditionali : obezitatea, sedentarism (acești 2 factori de risc
sunt considerați de American Heart Association, ca factori majori de risc),
istoric familial de boală coronarienă prematur ă, caracteristici etnice, factori
psihosociali; sunt asociați cu creșterea riscului de CHD, cu toate că contribuția
lor cauzală, independentă și cantitativă la CHD, nu a fost bine documentată;
factori de risc predispozanti : hipertrigliceridemia, particule mici de LDL
colesterol, nivel seric crescut de homocisteină, nivel seric crescut de
lipoproteina(a), factori protrombotici (ex. fibrinogen), markeri inflamatori (ex.
proteina C -reactiva înalt sensibilă); potențează factorii de risc independenți. În
ciuda i mportanței potențiale a acestor alți factori, ei nu sunt incluși în harta
riscului Framingham din motive teoretice si practice (202,203).
4.2.7. Evaluarea nutrițională a fost realizată pe baza chestionarului adaptat d upă “mini –
nutritional assessment” (MNA) ce include un set de 18 întrebări, împărțite în patru domenii:
evaluare antropometrică, evaluare globală, evaluare dietetică și autoevaluare subiectivă;
reproductibilitatea metodei fiind bună, ca și acceptabilitatea de către pacienți.
În cadrul evaluării nutriționale au fost notate de asemenea gradul obezității (%) și rata
metabolică bazală (kcal) ( 204). Interpretarea rezultatelor s -a realizat astfel: MNA ≥ 24 puncte
– status nutritional satisfacator; MNA între 17 – 23.5 puncte – risc de malnutritie; MNA <17
puncte – malnutritie.
Un alt scor utilizat pentru evaluarea statusului nutritional este urmatorul:
Indicele de risc nutrițional (INR) – se bazează pe dozarea albuminei plasmatice și pe
calcularea raportului greutat e actuală/ greutate uzuală(Ga/Gu).
INR= [1,519 x albuminemie (g/dl) x 10] + [0,417 x Ga/Gu x 100]
Greutatea uzuală este definită ca și greutatea stabilă din ultimile 6 luni anterior
internării. Interpretarea rezultatelor se face astfel: 100 – exclude ma lnutriția; 97,5 -100 –
malnutriție ușoară; 83,5 -97,4 – malnutriție moderată; < 83,5 – malnutriție severă.
Scorul de evaluare nutrițională instantaneu – (instant nutritional assessment –
INA) – se bazează pe nivelul albuminei plamatice și pe numărul de limfo cite.
Conform INA statusul nutrițional al pacienților este împărțit în patru grade:
primul grad (albumină 3,5 g/dl; limfocite >1500/mm3);
gradul al doilea (albumină 3,5 g/dl; limfocite <1500/m3);
gradul al treilea (albumină<3,5 g/dl; limfocite 1500/m m3);
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
65
al patrulea grad (albumină <3,5 g/dl; limfocite <1500/mm3).
4.3. Analiza statistică a datelor
Baza de date a fost realizată în programul SPSS 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, Statele
Unite ale Americii), iar prelucrarea statistică a datelor s -a efectuat în același program.
Analiza statistică a inclus:
Analiza descriptivă a datelor (distribuții de frecvență, subgrupuri, medii, mediane,
intervale de confidență, percentile)
Analiza statistică analitică de bază (semnificații statistice X2, t test)
Analiza statistică avansată (factori de risc, ANOV A, regresii logistice, analiza
validității pe subgrupuri)
Analize curbe ROC și regresii multiple lineare și logice pentru estimarea puterii de
prezicere și identifi carea factorilor de risc pentru apariția outcome -ului (diabet,
etc.)
Pentru variabilele numerice normal distribuite rezultatele au fost exprimate ca
medie±deviația standard (SD). Două teste pentru evaluarea normalității au fost utilizate
Kolmogorov -Smirnov și Shapiro -Wilk. Comparația dintre valoarea medie la momentul inițial,
6 luni și 12 luni a fost evaluată cu t -test. Pentru variabilele continue anormal distribuite am
folosit testul Wilcoxon rank -teste, iar datele au fost raportate ca valoare mediană ± i nterval de
confi dență. Valuarea p mai mică de 0, 05 a fost considerată semnificativă. Toate analizele
statistice au fost efectuate folosind softul statistic SPSS 19.
Pentru a detecta reducerea insulinorezistenței, a obezității, a steatozei și a fibrozei cu o
putere de 80%, un eșantion de 50 de pacienți pe grup a fost necesară, având o rată a
abandonului anticipat de 10%. Pentru a recruta acest număr de pacienți a fost anticipată o
perioadă de 12 luni de includere.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
66
CAPITOLUL 5
EV ALUAREA COMPONENTELOR SINDROMULUI METABOLIC ȘI A ASOCIERII
ACESTORA LA PACIENȚII CU HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C
5.1. Introducere
Sindromul metabolic (SM) reprezintă un grup de factori metabolici cum ar fi
obezitatea, hipertensiunea arterială, tulburări ale metabolismului gluci dic și niveluri crescute
ale lipidelor serice, ce determină creșterea riscului de mortalitate și morbiditate ( 205).
Hepatita cronică cu virus C (HVC) a devenit o problemă de sănătate publică, atât la
nivel național, cât și la nivel mondial. Datele recente î n ceea ce privește prevalența HVC la
nivel mondial, au arătat că există peste 185 milioane de persoane infectate ( 206). În Romania,
prevalența HVC se situează în jurul valorii de 3,23% ( 207).
Implicațiile patologice complexe evidențiate până la această dată f ac din infecția
cronică cu virus C o boală ce nu ar trebuie limitată la ficat, ci ar trebuie privită ca o afecțiune
metabolică, având implicații multiple: insulinorezistența, creșterea prevalenței steatozei
hepatice, tulburări ale metabolismului lipidic, diabet zaharat și apariția complicațiilor cardio –
vasculare.
Datele din literatură au demonstrat existența unei strânse legăturii între HVC și
sindromul metabolic (SM), având în centru insulinorezistența (IR). La pacienții cu HVC
există o relație complexă î ntre IR și steatoza hepatică, aceasta din urmă favorizând la rândul ei
progresia fibrozei hepatice.
Alături de IR, un rol important, în patogeneza HVC, îl joacă citokinele proinflamatorii.
Acestea sunt implicate atât în modularea răspunsului inflamator cât și în reducerea
sensibilității la insulină.
Prezența diabetului zaharat sau a tulburărilor de glicoreglare este semnificativă în
rândul pacienților cu hepatită cronică cu virus C, ceea ce sugerează că acești pacienți pot
reprezenta un grup cu risc cresc ut pentru dezvoltarea diabetului zaharat.
5.2. Obiective
S-a evaluat prezența SM la pacienții cu HVC, urmărind descrierea aspectelor clinico –
biologice, în funcție de sex și vârstă, evaluarea componentelor SM, precum și a asocierii
acestora la pacienții cu HVC.
1. Descrierea lotului general și diferențele dintre anumiți parametri evaluați în
funcție de sexul pacienților ;
2. Stabilirea factorilor determinanți ai SM la pacienții cu HVC;
3. Evaluarea nivelului trigliceridelor la pacienții cu HVC și SM;
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
67
4. Evaluarea nivelu lui HDL -colesterolului la pacienții cu HVC și SM;
5. Determinarea prev alenței tulburărilor de glicore glare la pacienții cu HVC și
SM;
6. Identificarea unor variabile predictor pentru prezența SM la pacienții cu
HVC;
7. Evaluarea prevalenței SM la pacienții cu HVC s-a realizat utilizând două
definiții diferite: definiția IDF modificat și definiția ATP III .
5.3. Material și metode
Studiu l este transversal și a inclus 171 de pacienți cu HVC:
66 pacienți cu HVC fără tulburări de glicoreglare;
14/15 pacienți cu HVC și glicemie bazală modificată(GBM)/tole ranță alterată
la glucoză (TAG);
76 pacienți cu HVC și diabet zaharat tip 2 (DZT2).
Metoda de studiu:
S-au consemnat următoarele date:
Date demografice: vârsta, sex, mediul de proveniență;
Antecedente personale fiziolog ice și patologice, în cazul sexului feminin s -a
notat, pe lângă datele de apariție a menarhe i, respectiv instalării menopauzei, și
existența copiilor cu greutate la naștere mai mare de 4000 g sau mai mică de
2500 g. S -a notat prezenta HTA, obezității, dis lipidemiei, data diagnosticului
de HVC;
Elemente ale stilului de viață: status de fumător, cantitatea și tipul de lcool
consumat;
Parametri clinici:
1. date antropometrice reprezentate de: greutate, înălțime, circumferința
abdominală (CA), măsurată la jumăta tea distanței dintre ultima costă și
creasta iliacă, în ortostatism. Indicele de maă corporală (IMC) calculat
după formula greutate (kilograme)/înălțime2 (m2).
2. Măsurarea tensiunii arteriale sistolice (TAs) și diastolice (TAd).
Parametri biologici măsurați au fost: glicemia á jeun (mg/dl),
hemoglobina glicozilată (HbA1c) (%), profilul lipidic (colesterol total (mg/dl),
colesterol cu densitate mare (HDL -c) (mg/dl), colesterol cu densitate joasă
(LDL -c) (mg/dl), trigliceride (mg/dl)), creatinina (mg/dl), uree (mg/dl),
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
68
evaluarea parametrilor profilului hepatic (alaninaminotransferaza (ALT)
(UI/L), aspartataminotransferaza (AST) (UI/L), gamaglutamil -transpeptidaza
(GGT) (UI/L)), prin metode biochimice curente. Concentrațiile serice ale
insulinemiei au fost determ inate prin metoda ELISA.
Diagnosticul de SM s -a stabilit utilizâ nd cele două definiții diferite: definiția I DF
modificat (CA ≥ 80 cm la femei și ≥ 94 cm la bărbați) și definiția ATPIII având următoarele
valori pentru circumferința abdominală (CA) ≥ 88 cm la femei și ≥ 102 cm la bărbați. Scopul
utilizării comparative a celor două definiții a fost acela de a analiza prevalența diferitelor
componente ale SM și distribuția componentelor în funcție de vârstă și sex la populația
studiată.
Analiza statistică a da telor:
Pentru analiza statistică a datelor am utilizat sistemului de analiza SPSS 19.0 (SPSS
Inc, Chicago, IL, Statele Unite ale Americii). Rezultatele pentru variabilele continue cu
distribuție normală sunt raportate ca medie ± deviație standard (SD), pe ntru variabilele care
nu au o distribuție normală rezultatele sunt raportate ca mediană și interval interquartilic (25 –
75).
Testarea diferenței dintre mai mult de două grupuri s -a realizat prin aplicarea testului
ANOVA (One -Way A NOV A ), pentru variabilele c antitative normal dostribuite.
Două teste pentru evaluarea normalității vor fi utilizate, acestea sunt Kolmogorov –
Smirnov și Shapiro -Wilk. Pentru variabilele continue anormal distribuite vom folosi testul
Wilcoxon rank -teste, iar datele vor fi raportate c a valoare mediană ± interval de confidență.
Valuarea p ˂ 0.05 va fi considerată semnificativă.
5.4. Rezultate
5.4.1. Descrierea lotului general și diferențele dintre anumiți parametri evaluați în
funcție de sexul pacienților
Din cei 171 subiecții analiza ți, 52% (n=89) au fost femei și 48% (n=82) au fost
bărbați, cu vârsta cuprinsă între 35 și 69 ani, cu o vârstă medie de 53 ani, dar fără diferențe
semnificative în funcție de sex (p=0,059).
Caracteristicile clinico -metabolice ale pacienților studiați, în f uncție de lo t sunt
reprezentate în tabelul 5 .1.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
69
Tabel 5 .1. Caracteristicile clinico -metabolice ale pacienților studiați
Variabile Bărbați (N=82) Femei (N=89) P între sexe Total (N=171)
Vârsta (ani) 51,89±8,58 54,29±7,91 0,049 53,14±8,30
Greutate ( Kg) 85,13±13,40 75,80±16,23 0,0001 80,27±15,61
CA (cm) 97,15±12,74 90,79±16,50 0,006 93,84±15,11
CS (cm) 96,51±8,52 93,94±10,82 0,048 95,18±9,84
IMC (Kg/m2) 28,11±3,72 28,35±5,37 NS 28,24±4,64
TAs (mmHg) 139,91±21,22 139,61±20,93 NS 139,75±21,01
Glice mie a jeun
(mg/dl) 108,12±35,38 103,36±26,7 NS 105,71±31,17
HbA1c (%) 6,53±1,53 6,54±1,42 NS 6,53±1,47
Colesterol total
(mg/dl) 194,15±38,8 204,33±49,36 NS 199,59±44,7
Trigliceride
(mg/dl) 161,18±56,3 143,7±55,18 0,043 152,12±56,25
HDL -colesterol
(mg/d l) 38,69±8,03 42,06±11,52 0,027 40,44±9,95
LDL -colesterol
(mg/dl) 123,52±38,6 133,51±49,32 NS 128,72±44,66
AST (UI/L) 64,12±36,7 55,09±26,8 NS 59,42±32,23
ALT (UI/L) 76,66±48,59 65,67±32,93 NS 70,94±41,43
GGT (UI/L) 79,04±57,90 74,887±52,31 NS 76,87±54 ,94
AST/ALT 0,87±0,21 0,87±0,22 NS 0,87±0,21
Rezultatele au fost prezentate ca medii ± deviația standard, p a fost obținut cu ajutorul testului
one-away ANOV A
Evaluarea statusului ponderal a demonstrat că, o mare proporție a pacienților studiați
au prezentat exces ponderal (39,2%), având un IMC mediu de 27,75 kg/m2, iar obezitatea a
fost prezentă la 32,2% dintre pacienți, aceștia prezentând un IMC mediu de 33,44 kg/m2. În
ceea ce privește obezitatea abdominală, aceasta a prezentat o prevalență crescută atât în rândul
femeilor cât și în rândul bărbați lor, indiferent de definiția utilizată, astfel încât 71,9% au
prezentat valori ale CA > 80 cm pentru femei și > 94 pentru bărbați. Valoarea medie a CA
pentru lotul studiat a fost de 100,64±11,26 cm. Utilizând cealaltă definiție pentru obezitatea
abdominală , s-a înregistrat o prevalență mai redusă a acesteia, de doar 47,4% pentru valori ale
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
70
CA > 88 cm pentru femei și > 102 pentru bărbați. Dintre pacienții acestui grup 31,6% au
prezentat obezitate, iar 14,6% exces ponderal.
Analiza parametrilor metabolici a demostrat că bărbații au prezentat valori mai mari
ale trigliceridelor serice (161,18±56,3 vs. 143,7±55,18, p < 0,05 ), ale creatiniei (0.90±0.16
vs. 0.80±0.18, p < 0,05) și mai mici ale HDL -colesterolului (38,69±8,03 vs. 42,06±11,52, p <
0,05 ), comparati v cu femeile.
HTA a fost prezentă la 56,7% dintre subiecții analizați. În ceea ce privește parametrii
profilului lipidic s -au observat alterări ale acestora la un număr mare de pacienți, astfel 49,1%
dintre pacienți au prezentat hipertrigliceridemie sau tr atament specific hipertrigliceridemiei,
iar 68,4% au prezentat valori scăzute ale HDL -colesterolului.
Evaluarea parametrilor antropometrici diferă semnificativ în funcție de sex (p < 0.05).
bărbații au prezentat o înălțime medie de 174 cm comparativ cu fem eile care au înregistrat o
înălțime medie de 163 cm (p < 0,001 ). Greutatea medie pentru sexul masculin a fost de 85 kg
vs. 75 kg pentru sexul feminin (p < 0,001 ). În ceea ce privește valoarea medie a CA în funcție
de sex, acesta a prezentat valori deferite astfel că, pentru femei a fost de 90,79 cm, iar pentru
bărbați a fost de 97,15 cm (p=0,006) (Grafic 5 .1.).
Grafic 5 .1. Media circumferinței abdominale în funcție de sex.
În cercetarea de față sexul masculin a prezentat valori ale circumferinței abdomina le
semnificativ mai mari comparativ cu sexul feminin, aceștia având și o vârstă mai scăzută ceea
ce determină creșterea riscului cardiovascular.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
71
În ceea ce privește repartiția pacie nților pe grupe de vârstă, cel mai mare număr de
pacienți s -au încadrat în grupele de vârstă 50 -59 ani și 60 -69 ani așa cum reise din graficele
5.2. și 5 .3.
Grafic 5 .2. Repartiția pe grupe de vârstă Grafic 5 .3. Repartiția pe grupe de vârstă a
a subiecților din întreg lotul subiecților diferenț iat în funcție de sex
Cel mai mare număr de femei au fost încadrate in grupele de vîrstă 50 -59 ani, repectiv
60-69 ani, pe când sexul masculin a fost mai numeros în grupele de vârstă 30 -39 ani, respectiv
40-49 ani. Așa cum se poa te observa din graficul 5 .3. sexul feminin prezintă vârstă mai
înaintată decît sexul masculin.
Majoritatea pacienților se încadrează în grupele de vârstă 50 -59 ani și 60 -69 ani, cei
mai puțini pacienți încadrându -se în gru pa de varstă 30 -39 ani (Grafic 5 .2.).
5.4.2 . Stabilirea factorilor determinanți ai SM la pacienții cu HVC
Obezitatea abdominală și SM
Datele din literatura de specialitate au arătat că există o corelație puternică între
adipozitatea abdominală și SM ( 208).
La pacienții cu hepatită cronic ă cu virus C, utilizând curbele ROC, circumferința
abdominală, nivelul t rigliceridelor și al HDL -colesterolului au fost asociate cu prezența SM,
dar nu și HOMA -IR, nivelul glice miei și al insulinemiei (Tabel 5.2) (Grafic 5.4 ).
Datele din literatură au demo nstrat că pentru a măsura obezitatea abdominală, în loc de
utilizarea CA se poate folosi WHR. Se utilizează de preferință CA deoarece prezintă o valoare
predictivă mai mare decât WHR în ceea ce privește riscul pentru sănătatea; CA având o
contribuție mai i mportantă la riscul de apariție a SM sau a diabetului zaharat tip 2 ( 209); un
alt beneficiu al utilizării CA este acela că această metodă este mai simplă și mai fidelă decât
WHR ( 210).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
72
În ultimii ani, numeroase studii au fost efectuate pentru a găsi cei mai bu ni indicii
antropometrici pentru detectarea SM. Alte studii clinice au arătat că CA este indicatorul cel
mai adecvat pentru evaluarea SM, indiferent de vârstă și sex (207).
Inițial, circumferința abdominală a avut ca și valori de referință următoarele: 10 2 cm
pentru bărbați și 88 cm pentru femei, ulterior OMS a acceptat propunerea de reducere a
acestor valori la 94 cm pentru bărbați și 80 cm pentru femei ( 211).
La populația de sex feminin de origine iraniană, cel mai bun predictor al SM alături
de CA a fos t WHR, iar la populația de sex masculin cel mai bun predictor al SM a fost IMC,
acesta fiind superior CA ( 212).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C
73
Tabel 5.2 . Aria aflată sub curba ROC (95% CI) pentru markeri potențiale ai SM, clasificați în funcție de sex.
CA, circumferința abdominală; SE, eroarea standard; IC, int erval de confidență
* Aceste variabile au fost transformate în Log înainte de analiză
Grafic 5 .4. Curbele ROC pentru factor ii Grafic 5.5 . Curbele ROC pentru factori i Grafic 5.6 . Curbele ROC pentru factorii
de ris c ai SM la populația cu HVC de risc ai SM la pacienții de sex masculin de risc ai SM la pacienții de sex feminin
Total Femei Bărbați
Variabile AUROC (IC95%) SE P AUROC (IC95%) SE p AUROC (IC95% ) SE p
HOMA -IR* 0,582 (0,489 -0,675) 0,048 0,086 0,675 (0,543 -0,807) 0,067 0,057 0,603 (0,413 -0,794) 0,097 0,317
CA* (cm) 0,692 (0,605 -0,778) 0,048 <0,001 0,755 (0,628 -0,883) 0,065 0,005 0,576 (0,367 -0,785) 0,107 0,462
Glicemie*(mg/dl) 0,505 ( 0,410 -0,601) 0,049 0,910 0,525 (0,346 -0,705) 0,092 0,783 0,356 (0,182 -0,529) 0,088 0,162
Insulinemie*( μU/ml) 0,583 (0,490 -0,601) 0,048 0,082 0,764 (0,521 -0,827) 0,078 0,058 0,691 (0,506 -0,877) 0,095 0,064
Trigliceride*(mg/dl) 0,643 (0,554 -0,732) 0,045 0,003 0,718 (0,576 -0,860) 0,072 0,018 0,575 (0,339 -0,811) 0,120 0,467
HDL-colesterol*
(mg/dl) 0,357 (0,2 67-0,447) 0,046 0,003 0,307 (0,171 -0,443) 0,069 0,036 0,397 (0,180 -0,613) 0,111 0,317
Măsurarea CA are o predicție diagnostică de 69,2% la pacienții cu hepatită cronică cu
virus C, iar HOMA -IR de 58,2%. În ceea ce privește măsurarea trigliceridelor, în întreg lotul,
predicția diagno stică a fost de 64,3%, pe când HDL -colesterolul a prezentat valori mai red use
fiind de doar 35,7% (t abel 5.2 ). Utilizarea curbei ROC la pacienții cu HVC a evidențiat
predicția diagnostică a potențialilor marke ri ai sindromului metabolic la pacienții cu HVC,
diferențiat în funcție de sex. S -a obervat că c ircumferința abdominală și HDL -colesterolul
sunt markeri mai sensibili și mai specifici pentru sexul feminin.
La sexul feminin, HOMA -IR a avut o predicție diagnostică de 67,5% (IC95% 54,3 –
80,7%)(SE=0,067, p=0,05) iar măsurarea CA de 75,5% (IC95% 62,8 -88,3% )(SE=0,065,
p=0,005). Pentru insulinemie nu s -a constatat semnificație statistică (AUROC=0,674, IC95%
0,521 -0,827, p=0.058). La fel ca în cazul insulinemiei, nici pentru glicemie nu s -a constatat
semnificație statistică (AUROC=0,525, IC95% 0,346 -0,705, p=0 ,783) (Grafic 5.5 ).
Pentru sexul masculin nu au fost găsite corelații pentru CA și HOMA -IR; pentru
circumferința abdominală AUROC a fost 0,69 (IC 95% 0,605 -0,778%, p=0,462), HOMA -IR
0,603 (IC95% 0.413 -0,794, p=0,317), insulinemie 0,691 (IC95% 0,506 -0.877, p=0.064),
trigliceride 0,575 (IC95% 0,339 -0,811, p=0,467) (Grafic 5.6) (Tabel 3.3). În cazul bărbaților
nu s-a constatat semnificație statistică pentru niciuna dintre variabilele analizate.
Insulinorezistența și SM
În studiul de față indicatorii pentru in sulinorezistență au fost următorii: HOMA -IR
peste 2, McA sub 5,8 și QUICKI ≤ 0,33, insulina à jeun ≥ 12μ UI/ml. Valorile medii pentru
insulinemie, glicemie, McA, HOMA -IR, QUIC KI sunt evidențiate în tabelul 5.3 .
Tabel 5.3 . Valorile medii ale parametrilor ins ulinorezistenței în cele două loturi.
Variabile HVC + SM HVC – SM
Media SD Media SD p
Glicemie (mg/dl) 110,66 30,58 96,81 30,40 0,005
Insulinemie ( μUI/ml) 14,61 7,78 11,17 5,37 0,003
HOMA -IR 4,42 2,94 2,80 1,71 < 0.001
HOMA -β 140,3 7 78,16 142,14 61,50 0,879
Log HOMA – β 2,05 0,32 2,10 0,24 0,345
McA 1,43 0,30 1,75 0,38 < 0.001
Quicki 0,32 0,02 0,34 0,03 < 0.001
Bennett 0,08 0,02 0,10 0,44 0,003
Valorile sunt prezentate ca și medii; semnificația statistică a fost obținută utilizâ nd one -way
ANOV A.
Pacienții cu HVC și SM au prezentat valori semnificativ mai mari ale glicemiei,
insulinemiei și HOMA -IR, comparativ cu cei cu HVC fără SM.
HOMA -IR peste 2 a fost prezentă la 58,2% (n=86) dintre pacienții cu HVC și SM,
28,6% (n=42) dintre cei cu HVC fără SM (p˂0,0001). HOMA -IR peste 4 a fost prezentă la
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
75
26,5% (n=39) dintre pacienții cu HVC și SM și la 6,1% (n=9) dintre pacienții cu HVC fără
SM (p˂0,0001).
5.4.3. Nivelul Trigliceridelor la pacienții cu HVC și SM
Nivelurile serice ale trig liceridelor sunt mai mari la bărbați decat la femei ( 213).
Nivelurile crescute ale trigliceridelor au fost asociate indep endent cu prezența sindromului
metabolic. În același studiu, Yuri Karpov și colaboratorii, su mai demonstrat că nivelul
trigliceridelor c rește odată cu vârsta, având un vârf maxim în decada de vârstă 50 -59 ani
(214).
Nivelul trigliceridelor a fost diferit pentru cele două sexe p=0,043, ANOVA; cele mai
mari valori înregistrându -se la sexul ma sculin (Grafic 5.7 .). Tendința de creștere a
paramet rilor profilului lipidic s -a observat la pacienții cu HVC în prezența SM, însă valorile
colesterolului total și ale LDL -colesterolului au fost mai ridicate la persoanele de sex feminin,
p=0,006 pentru LDL -colesterol și p=0,011 pentru colesterolul total.
Și alte studii au evidențiat că pacienții cu HVC și SM prezintă valori crescute ale
trigliceridelor și LDL -colesterolului și valori reduse ale HDL -colesterolului ( 215).
Grafic 5.7 . Media (±SD) trigliceridelor la pacienții cu HVC în funcție de sex.
Media tri gliceridelor este prezentată ca valoare medie±deviația standard, fiind
determinată prin testul ANOV A.
Valoarea medie a trigliceridelor pentru sexul feminin a fost de 143,7±55,1 mg/dl,
semnificativ mai redus comparativ cu sexul masculin unde s -au înregistra t valori mai mari
(161,18±56,3 mg/dl) (p=0,043).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
76
5.4.4. Nivelul HDL -colesterolului la populația studiată
Pacienții cu hepatită cronică cu virus C (HVC) și sindrom metabolic (SM) asociază în
general valori reduse ale colesterolului total, HDL -colesterolul ui, LDL -colesterolului și ale
trigliceridelor comparativ cu populația sănătoasă (206). Rezultatele altor studii experimentale
și clinice au fost în concordanță cu rezultatele cele mai recente în ceea ce privește nivelul
seric al parametrilor lipidici la pa cienții cu HVC (216).
În studiul de față valoarea medie a HDL -colesterolului, pentru întreg lotul, a fost de
40,4 mg/dl, înregistrându -se diferențe semnificative la analiza realizată în funcție de sex,
p=0,002, ANOV A. S -a observat că sexul masculin prezintă valori semnificativ mai reduse
dacât cele înregis trate la sexul feminin (Grafic 5.8 ).
Analiza pe grupe de vârstă a arătat că cel mai redus nivel al HDL -colesterolului s -a
înregistrat la pacienții din grupa de vârstă 50 -59 ani (39,59±10,1 mg/dl), rezultate
comparabile cu cele ale studiilor publicate anterior (207).
Grafic 5.8 . Media (±SD) HDL -colesterolului la pacienții cu HVC în funcție de sex.
Media HDL -colesterolului este prezentată ca valoare medie±deviația standard, fiind
determinată prin testul ANOV A.
HDL -colesterolul a î nregistrat valori semnificativ mai mari la sexul feminin
(42,05±11,2 mg/dl), comparativ cu sexul masculin unde valorile au fost mai reduse
(38,68±8,03 mg/dl) (p=0,027).
Rezultatele cercetării actuale sunt în concordanță cu datele din literatură, pacienții cu
HVC asociază valori reduse ale HDL -colesterolului, în special pacienții de sex masculin,
sexul feminin prezentând valori mai mari ale HDL -colesterolului.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
77
Deși pacienții evaluați prezintă sindrom metabolic, au prezentat valori redu se ale
parametrilor profilului lipidic comparativ cu cei fără HVC, această particularitate fiind
întâlnită frecvent la pacienții cu HVC.
Ming -Ling Chang și colaboratorii au arătat că pacienții cu hepatită cronică cu virus C
prezintă parametrii profilului l ipidic modificați dacă asociază rezistența la insulină ( 217).
5.4.5 . Prevalența tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu hepatită cronică cu virus C
Tulburările de glicoreglare au fost diagnosticate în funcție de glicemia á jeun și de
glcemia la 2 ore î n cursul efectuării testului de toleranță orală la glucoză (TTGO).
Glicemia a jeun:
Valori normale – sub 100 mg/dl
Glicemie bazală modificată (GBM) – glicemie între 101 – 125 mg/dl
Diabet zaharat (DZ) – glicemie peste 126 mg/dl
Glicemie la 2 ore în cursu l efectuarii TTGO:
Valori normale – sub 140 mg/dl
Toleranța alterată la glucoză (TAG) – valori glicemice între 140 -199
mg/dl
Diabet zaharat – valori glicemice peste 200 mg/dl
Din cei 171 pacienți cu HVC
66 pacienți au prezentat toleranță normală la glucoz ă (38,6%)
105 pacienți au avut tulburari de glicoreglare (61,4%)
76 pacienți au prezentat diabet zaharat (44,4%)
14 au avut glicemie bazală modificată (GBM) 8,2%
15 au prezentat toleranță alterată la glucoză (TAG) 8,8%
În ceea ce privește dezvoltarea d iabetului zaharat tip 2, aceasta este precedată de
prezenta tulburărilor de glicoreglare ( 218).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
78
Tabel 5 .4. Prevalența tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu hepatită cronică
cu virus C cu sau fără SM.
TTGO (ADA 2003) HVC+SM
(N=111) HVC -SM
(N=60)
Diabet zaharat (n, %) 58 (33,9%) 7 (4,1%)
GBM (n, %) 10 (5,8%) 4 (2,3%)
TAG (n, %) 11 (6,4%) 4 (2,3%)
TNG (n, %) 32 (18,7%) 45 (26,3%)
HbA1c (ADA 2010) HVC+SM
(N=111) HVC -SM
(N=60)
Diabet Zaharat ≥
6,5%(n, %) 57 (33,3%) 7 (4,1%)
Risc Crescut de D Z
5,7-6,4% (n, %) 29 (17%) 16 (9,4%)
Normal (n, %) 25 (14,6%) 37 (21,6%)
Prezența SM a determinat creșterea prevalenței tulburărilor de glicoreglare la pacienții
cu HVC. Prevalența GBM a fost semnificativ mai mare la cei cu SM comparativ cu cei fără
SM (5,8% vs. 2,3%). Același lucru s -a putut obse rva și pentru TAG a cărei prevalență a fost
de 6,4% la cei cu HVC și SM, față de 2,3% pe ntru cei cu HVC fără SM (Tabel 5 .4.).
În ceea ce privește diabetul zaharat, s -a observat că are o prevalență foarte mar e la
pacienții cu HVC și SM comparativ cu cei fără SM (33,9% vs. 4,1%). O altă observație este
reprezentată de fa ptul că prevalența diabetului zaharat este aproximativ egală în relație cu
criteriile de diagnostic utilizate (ADA 2003 sau ADA 2010) (Tabel 5 .4.).
În cazul pacienților cu hepatită cronică cu virus C si sindrom metabolic, s -a observat o
prevalență mai mare a diabetului zaharat în grupa de vârstă 50 -59 ani (40%, n=26), respectiv
în grupa de vârstă 40 -49 ani (29,2 %, n=19). În cazul pacienților aparținând grupei 60 -69 ani
prevalența înregistrată a fost de 26,2%, n=19. În ceea ce privește distribuția pe sexe, nu s -au
înregistrat diferențe semnificative statistic (p=0,572).
Rezultatele obținute în cazul utilizării criteriilor de diagnostic ADA 2010 s unt
următoarele: prevalența diabetului zaharat a fost mai mare în grupa de vârstă 50 -59 ani (43,4%,
n=33). Pentru celelalte grupe de vârstă, 40 -49 ani și 60 -69 ani prevalența înregistrată a fost de
27,6%, (n=21 ), respectiv 25%, (n=19 ) (Grafic 3.10 și graf ic 3.11).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
79
Grafic 5.9 . Distribuția tulburărilor d e Grafic 5.10 . Distribuția tulburărilor de
glicoreglare (criterii ADA 2003) în funcție de glicoreglare (criterii ADA 2010) în funcție de
grupa de vârstă, la pacie nții cu HVC și SM de grupa de vârstă la pacienții cu HVC și SM
Conform criteriilor ADA 2003 prevalența tulburăr ilor de glicoreglare (GBM și TAG ) a
crescut odată cu înaintarea în vârstă. Diabetul zaharat a avut cea mai mare prevalență la
pacienții cu vârstă între 50 -59 ani (Grafic 5.9 .).
Aceleași rezultate s -au obținut și prin analiza realizată utilizând criteriile ADA 2010,
risc crescut de diabet zaharat au înregistrat pacienții din grupele de vârstă 40 -49 ani și 50 -59
ani. În ceea ce priv ește prevalența diabetului zaharat a fost cea mai ridicată la pacienții din
grupa de vârstă 50 -59 ani, la cei in grupa de vârstă 60 -69 ani inregistrându -se o scădere a
prevalenței (Grafic 5.10.).
S-a demonstrat că îmbătrânirea contribuie, fără îndoială, la etiologia tulburărilor
metabolice și a afecțiunilor asociate, diabet zaharat tip 2, boală cardiovasculară și accident
vascular cerebral ( 219). Rezistența la insulină reprezintă o componenetă majoră a SM,
afecțiune frecvent întâlnită la persoanele vârstnice. Deficitele majore sunt reprezentate de
tulburări ale gluconeogenezei hepatice, deficite în sinteza glicogenului și t ulburări ale
absorbției glucozei la nivelul muschilor scheletici ( 220).
Înaintarea în vârstă se caracterizează prin deteriorarea hommeostazie i glicemice, ceea
ce duce la declinul funcției β -pancreatice și creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat.
Procesul de îmbătrânire se caracterizează prin amplificarea rezistentenței la insulină,
modificări ale compoziției corp orale, scăderea fizi ologică a nivelului hormonilor de creștere
(TSH), a factorului de creștere de tip insulinic 1 (IGF -1) și a hormonilor steroizi ( 221).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
80
5.4.6. Identificarea unor variabile predictor pentru prezența SM la pacienții cu HVC
Evaluarea altor factori de risc pent ru dezvoltarea SM, precum adipocitokinele ,
citokinele proinflamatorii și riscul cardiovascular vor fi dezbătuți în capitolele ce urmează.
Activitatea fizică și riscul de SM
Sedentarismul este considerat un factor de risc, pentru mortalitatea precoce, la fel de
important ca și fumatul, hipertensiunea arterială sau dislipidemia ( 222). Studiile
epidemiologice au arătat existența unei relații directe între lipsa de activitate fizică și prezența
factorilor de risc cardiovascular, cum ar fi: hipertensiunea arter ială, insulinorezistența,
diabetul zaharat, dislipidemia și obezitate a (223,224). Pe de altă parte, exercițiul fizic regulat
este recomandat pentru atât pentru prevenirea și tratamentul bolii cardiovasculare, cât și
pentru prevenirea altor boli cronice ( 225,226).
Sindromul metabolic caracterizat prin prezența factorilor de risc cardiovascular:
hipertensiune arterială, insulinorezistență, hiperinsulinemie, diabet zaharat de tip 2, obezitate
centrală și dislipidemie (nivel ridicat al LDL -colesterol, trigliceridelor ș i valori scăzute ale
HDL -colesterolului), în asociere cu sedentarismul determină creșterea riscului cardiovascular.
Studiile clinice și epidemiologice au demonstrat că activitatea fizică regulată reduce riscul de
apariție a SM ( 227,228).
Rezultatele altor stu dii au demonstrat că activitatea fizică de intensitate moderată se
asociază c u un risc scăzut de dezvoltare a SM, independent de prezența obezității ( 229).Alte
studii au arătat, de asemenea, că activitatea fizică zilnică previne aparitia bolilor cronice cum
ar fi diabetul zaharat tip 2 și SM ( 230,231).
Rolul protector al exercițiului fizic a fost atribuit diverselor mecanisme implicate. Pe
de o parte, exercitiul fizic are efecte favorabile asupra factorilor de risc cardiovascular
tradiționali; pe de altă parte, e fectul pozitiv poate fi atribuit unei acțiuni directe a activității
fizice asupra miocardului ce duce la creșterea aprovizionării cu oxigen a acestuia, reducerea
nevoilor miocardice de oxigen, formarea circulatiei coronariene colaterale, îmbunătățirii
contracției miocardice și creșterea stabilității electrice a inimii ( 232).
Este general acceptat că activitatea fizică susținută are un efect favorabil asupra
scăderii în greutate și asupra distribuției țesutului adipos din organism. Mecanismul implicat
este rep rezentat de creșterea cheltuielilor energetice zilnice, fără o creștere corespunzătoare a
aportului energetic ( 233).
S-a demonstrat că activitatea fizică regulată are efecte benefice și asupra nivelului
tensiunii arteriale ( 234,235). Este acum acceptat faptul că o activitatea fizică moderată poate
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
81
reduce în mod semnificativ valorile tensiunii arteriale la pacienții cu creșteri ușoare până la
moderate ale acesteia (236).
Deși activitatea fizică nu are un efect semnificativ asupra parametrilor lipidici, unii
cercetăt ori au demonstrat existența unui beneficiu global al activității fizice în modificarea
acestor parametrii. Grupul de studiu Pawtucket Heart a raportat că activitatea fizică s -a
asociat în mod semnificativ cu niveluri mai ridicate ale HDL -colesterolului ( 237). Un alt
studiu ce a cuprins 3000 adulți a demonstrat că practicarea activitații fizice regulat și de
intensitate moderată a determinat în mod independent creșterea nivelului HDL -colesterolului
(238).
Abramson și colaboratorii ( 239) au raportat că activitate a fizică regulată a fost asociată
în mod independent cu valori reduse ale markerilor inflamației (proteina C reactivă,
fibrinogen) în rândul adulților sănătosi cu vârstă peste 40 de ani. Rezultate similare au fost
raportate și de alți cercetători în ceea c e privește nivelul parametrilor inflamației la cei care
practică exercițiu fizic regulat ( 240).
În ultima perioadă SM a devenit o afecțiune foarte frecventă, afectând aproximativ una
din cinci persoane în tările industrializate. Această afecțiune similară a ltor boli cronice,
reprezintă un complex de factori de risc dependenți de stilul de viață, iar activitatea fizică
alături de dietă trebuie să reprezinte principalele metode de prevenție a acesteia.
5.4.7 . Prevalența sindromului metabolic în funcție de def iniția utilizată și compararea
celor două definiții în cadrul populației studiate.
SM a prezentat o prevalență ridicată indiferent de definiția utilizată, dar cu diferențe
semnificative în ceea ce privește compararea rezultatele pentru cele două definiții. Utilizând
definiția IDF modificat (definiție armonizată cu o valoare limitată a CA de 80 cm pentru
femei și 94 cm pentru bărbați), s -a înregistrat o prevalență de 64,9% și 56,1% conform
definiției ATP III (definiție armonizată cu o valoare limitată a CA d e 88 cm pentru femei și
102 cm pentru bărbați) (Grafic 5.11 ).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
82
Grafic 5.11 . Prevalența SM la populația studiată în funcție de definiția utilizată
Definiția IDF modificat a indicat o prevalența mai ridicată decât definiția ATP III,
acest lucru dator îndu-se cel mai probabil valoriilor mai reduse ale circumferinței abdominale
caracteristice definiției IDF modificat. Conform definiției ATP III un număr mai mare de
subiecți (43,9%) nu au îndeplinit criteriile pentru definirea sindromului metabolic ,
comp arativ cu IDF modificat, unde procentul a fost mai redus (35,1%).
Analizând relația SM – vârstă, s -a observat că prevalența acestuia crește odată cu
înaintarea în vârstă conform ambelor definiții utilizate. Cea mai ridicată prevalență s -a
înregistrat pentr u grupa de vârstă 50 -59 ani pentru ambele definiții utilizate. Înaintarea în
vârstă determină scăderea prevalenței SM, date ce sunt în concordanță cu rezultatele studiilor
epidmiologice ( 241) (Gra fic 5.12 .).
Grafic 5.12 . Prevalența SM la populația studiată î n funcție de grupa de vârstă
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
83
Un număr mic al pacienților tineri (grupa de vârstă 30 -39 ani) au indeplinit criteriile
pentru SM conform ambelor definiții. În grupa de vârstă 60 -69 ani s -a înregistrat o reducere a
prevalenței SM comparativ cu celelalte gru pe de vârstă.
S-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta pacienților
identificați cu SM comparativ cu cei fără SM, astfel: conform IDF modificat vârsta medie a
celor cu SM a fost de 53,81±7,45 ani comparativ cu cei fără SM care au avut o vârstă medie
de 51,9±9,6 ani (p=0,006), conform definiției ATP III cei cu SM au prezentat o vârstă medie
de 53,97±7,54 ani vs. 52,08±9,23 ani la cei fără SM (p=0,016).
Prevalența componentelor SM în populația studia tă este prezentată în graf icul 5.13 .
Luând în considerare numărul de criterii îndeplinite pentru definirea SM, s -a observat că
indiferent de definiția folosită, cel mai mare număr de pacienți au îndeplinit 3 sau 4 criterii.
Grafic 5.13. Componen tele SM în populația studiată
S-a obesrvat că au existat diferențe între cele două definiții utilizate; astfel co nform
IDF modificat majoritatea pacienților au îndeplinit 4 criterii, iar confrom ATP III majoritatea
au îndeplinit 3 criterii. În cadrul definiției IDF 25,1% dintre pacienți au prezentat 3
componente, iar 12,3% au prezentat 5 componente. În cadrul definiției ATP III distribuția a
fost diferită: 19,3% dintre pacienți au prezentat 4 componente și doar 9,4% au prezentat 5
componente ale SM.
Conform definiției IDF prevalența SM a cre scut odată cu vârsta în special în rândul
femeilor. Incidenta obezitatii abdominale a fost de 39,5% în rândul bărbaților și 42% în rândul
femeilor. În rândul bărbaților cu vârsta cuprinsă între 40 -49 ani, 41,2% au prezentat valori
scăzute ale HDL -colestero lului și 33,3% au prezentat HTA.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metaboli c
84
În rândul perosoanelor de sex feminin, grupa de vârsta 50 -59 ani, a prezentat cea mai
mare prevalență atât a SM cât și a componentelor sale; astfel hipertrigliceridemia a fost
prezentă la 33,3%, iar hiperglicemia la 31,9% (Tabel 5 .5.).
Tabel 5.5 . Prevalența sindromului metabolic și componentele sale în funcție de sex
și grupa de vârstă conform definiției IDF modificat.
Definiția
IDF Criteriu
obligatoriu
Criterii adiționale
Grupa
de
vârstă p
Prevalen ța
(%) CA1 (%) Hipertri –
gliceride2
(%)
HDL –
colesterol
redus3
(%) HTA sau
medicație
hipotensoare4
(%)
Hiperglicemie
sau diabet
zaharat tip 25
(%)
Bărbați
30-39
ani 37,5 22,5 12,5 25 25 37,5
40-49
ani 37,3 39,2 31,4 41,2 33,3 27,5
50-59
ani 27,5 30,4 23,2 39,1 24,6 15,9
60-69
ani 32,6 39,5 25,6 34,9 32,6 16,3
Femei
30-39
ani 0 12,5
0 12,5 0 0
40-49
ani 23,5 25,5 17,6 29,4 21,6 13,7
50-59
ani 44,9 42 33,3 47,8 34,8 31,9
60-69
ani 30,2 39,5 18,6 27,9 27,9 27,9
1 Circumferința abdomin ală ≥ 94 cm la barbati, ≥ 80 cm la femei;
2 Trigliceride ≥ 150 mg/dl;
3 HDL -colesterol < 40 mg/dl la bărbați, < 50 mg/dl la femei;
4 TAs ≥ 130 mmHg sau TAd ≥ 85 mmHg ;
5 Glicemie plasmatică ≥ 100 mg/d l.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
85
În cazul sexului masculin pacienții cu vârsta cuprins ă între 40 și 49 ani au prezentat
cea mai ridicată prevalență a SM . Analizând individual componen tele SM la aceeași grupă de
vârstă s -a observat că, 41,2% au prezentat valori reduse ale HDL -colesterolului și 31,4%
valori crescute ale trigliceridelor.
După cum se potae observa în tabelul 3.2. sexul masculin prezintă o prevalență mai
ridicată a SM la vârstă mai tânară comparativ cu sexul feminin , care a înregistrat prevalență
crescută a SM la vârste mai înaintate.
5.4.8. Discuții și concluzii
Prevalența SM la pacienții cu HVC a fost crescută conform ambelor definiții utilizate,
astfel: pentru definiția IDF 2005 s -a înregistrat o prevalență de 64,9%, iar pentru definiția ATP
III o prevalență de 57,3%. Aceste rezultate indică o prevalență mult crescută a SM fa ță de cele
raportate de literatura de specialitate pe aceeași temă. Ebtissam Zakaria și colaboratorii au
raportat o prevalență a SM de 26% la o populație de pacienți din Egipt, cu HVC ( 242).
Prevalența SM în funcție de sexul pacienților a arătat că în rândul sexului feminin SM
a avut o frecvență de 50,2%, iar aceasta crește odată cu înaintarea în vârstă. Cea mai mare
prevalență, și anume 44,9%, s -a înregistrat în grupa de vârstă 50 -59 ani, urmând subiecții cu
vârste cuprinse între 60 -69 ani. În ceea ce prive ște prevalența SM raportată la sexul subiecților
literatura de specialitate oferă date contradictorii, fiind studii care au raportat o prevalență mai
ridicată a SM la populația de sex masculin ( 243,244).
Prezența SM la pacienții cu HVC a fost prezisă cel mai bine de asocierea sexului
feminin, a HTA, a valorilor crescute ale CA și a trigliceridelor.
Acest lucru este important deoarece există o tendință de creștere a incidenței obezității
în rândul populației, trăgând un semnal de alarmă asupra importanței dezvo ltării unor
programe de prevenție a obezității.
Identificarea componentelor SM la pacienții cu hepatită cronică cu virus C reprezintă
un bun mijloc de stratificare a riscului cardiovascular, dar și o metodă de identificare a
pacienților cu risc crescut.
Deși se utilizează mai multe definiții simultan pentru conceptul de SM, prevalența
acestuia variind semnificativ în funcție de definiția utilizată, nu există nicio îndoială privind
creșterea prevalenței acestuia la nivel mondial. S -a observat că în anumite g rupuri
populaționale precum pacienții cu diabet zahart tip 2, prevalența este și mai ridicată decât la
populația generală. În ceea ce privește relația dintre sindromul matabolic și hepatită cronică
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
86
cu virus C, datele din literatura de specialitate sunt ins uficiente, motiv pntru care am ales
studierea unei populații de pacienții cu hepatită cronică cu virus C.
Obezitatea abdominală are o prevalență crescută la pacienții cu HVC, indiferent de
criteriul de diagnostic utilizat, respectiv 71,7% confo rm ADA 2005 și de 43,4% ATP III.
Această prevalență ridicată atrage atenția asupra importanței distribuției tesutului adipos în
exces, în apariția diabetului zaharat.
În acest studiu HOMA -IR a avut o medie > 3 la pacienții cu hepatită cronică cu virus
C. Această const atare este în concordanță cu un studiul realizat de Grigorescu și colaboratorii
(245), care au observat o prevalență ridicată a sindromului metabolic de 61,48% diagnosticat
în funcție de criteriile IDF. Această prevalență atât de ridicată a sindromului metab olic poate
fi explicată prin includerea pacienților cu obezitate și a unui număr mai mare de persoane de
sex feminin (65,4%), studiul actual cuprinzând un număr mai mic de femei (50,2%).
Rezultate asemănăt oare au fost observate și de Lucivalda Pereira Maga lhães Oliveira
și colaboratorii într -un studiu realizat în 2012, care au arătat că SM a fost semnificativ asociat
cu hipertensiune arterială, rezistența la insulină și cu circumferința abdominală ( 246). Prin
urmare, monitorizarea frecventă a greutății corpor ale și a TA în rândul pacienților cu HVC
este benefică, deoarece aceste condiții clinice pot afecta negativ prognosticul bolii.
Mentinerea unei greutății cât mai aproape de normal este importantă, deoarece reduce
incidența comorbidităților și întârzie pro gresia bolii hepatice cronice.
Rezultatele studiului actual indică faptul că înaintarea în vârstă, nu are ca rezultat doar
creșterea prevalenței sindromului metabolic, cât și creș terea prevalenței c omponen telor
individuale ale acestuia. Analiza subiecților cu hepatită cronică cu virus C și sindrom
metabolic pe grupe de vârstă a demonstrat o tendință de creștere a CA, IMC -ului și a valorii
trigliceridelor serice (p<0.05), precum și o scădere a tensiunii arteriale sistolice. Aceasta din
urmă ar putea fi dator ată unei proporții mai mari de pacienți care primesc tratament
hipotensor la vârste mai înaintate.
Rezultatele analizei factoriale a componentelor SM la pacienții cu HVC pot fi
explicate cel mai bine pr in prisma unor procese fiziopatologice multiple.
Depis tarea cât mai timpurie a SM la pacienții cu hepatită cronică cu virus C a devenit
foarte importantă în ceea ce privește abordarea multifactorială pentru reducerea riscurilor,
comorbidităților asociate, dar și a costurilor privind tratamentul acestor pacien ți.
Utilizarea TTGO ca metodă de diagnostic a tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu
HVC, a permis diagnosticarea unui număr mai mare de cazuri cu toleranța alterată la glucoză ,
glicemie bazală modificată sau diabet zaharat la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
87
sindrom metabolic, comparativ cu utilizarea glicemiei bazale, ceea ce demonstrează utilitatea
acestui test în diagnosticul precoce al tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu HVC.
Studiul de față a arătat o prevalență diabetului z aharat tip 2 la pacienții cu HVC de
6,2% (IC95% 2,5 -12,3), a GBM de 12,4% (IC95% 6,9 -19,9), iar cea a TAG de 13,3%
(IC95% 7,6 -20,9). Distribuția tulburărilor de glicoreglare în funcție de sex nu a înregistrat
diferențe semnificative statistic.
Analizând prevalența tulburărilor de glicoreglare în funcție de criteriile de diagnostic
utilizate, și anume ADA 2003 comparativ cu ADA 2010, s -a observat că numărul pacienților
cu tulburări de glicoreglare a fost semnificativ mai mare utilizând criteriile ADA 2010, în
cazul pacienților cu HVC.
În ceea ce privește prevalența diabetului zaharat în alte state ale Europei, rezultatele
studiilor au prezentat date asemănătoare cu cele ale studiului actual (6,2%) , în ciuda
diferențelor privind structura populației. Astfel, prevalența diabetului zaharat în Ungaria a
fost de 6,03%, iar în Austria de 6,57% ( 247).
S-a observat că TTGO , la pacienții cu HVC, este o metodă sensibilă ce a permis
diagnosticarea unui număr important de persoane cu diabet zaharat, comparativ cu utiliza rea
altor metode cum ar fi GBM ( 248). Aceste rezultate comparabile cu cele din literatură fac din
acest test o metodă indicată ca o practică de rutină la această populație. HbA1c poate fi
utilizată ca metodă alternativă TTGO -ului, deoarece a permis identifi care unui număr mare de
pacienți cu diabet zaharat sau cu prediabet.
O atenție deosebită ar trebui a cordată atât persoanelor cu tole ranță alterată la glucoză
cât și strategiilor de prevenire a acestei tulburări de glicoreglare, deoarece acești pacienți au
un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat tip 2, iar asocierea acestuia cu HVC are
consecințe importante atât asupra creșterii frecvenței complicațiilor cât și asupra sistemelor de
sănătate.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
88
CAPITOL UL 6
EV ALUAREA STATUSULUI NUTRIȚIONAL LA PAC IENȚII CU SINDROM
METABOLIC ȘI HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C
6.1. Introducere
Deficitele nutriționale apar secundar unui dechilibru între aportul și necesarul
energetic ( 249). Evaluarea statusului n utrițional necesită date cu privire la echilibrul energetic,
compoziția corpului și funcțiile diferitelor organe și țesuturi. În prezent, nu există un consens
privind parametrii care au cea mai mare acuratețe în evaluarea statusului nutrițional la
bolnavii cu hepatită cronică sau ciroză hepatică.
La acest moment nu există o componentă sau un instrument de evaluare îndeajuns de
fidel, sau de specific, pentru a fi utilizat ca unic indicator al statusului nutrițional. Mulți
markeri uzuali folosiți pentru evaluarea statusului nutrițional în populația generală nu pot fi
folosiți la pacienții cu afectare hepatică cronică ( 250) (de exemplu, concentrația albuminei și
prealbuminei pot fi scăzute din cauza scăderii sintezei și nu ca marker i al unui status
nutrițional deficitar).
Relația dintre afecțiunile hepatice și deficiențele nutriționale este de mare importanță,
deoarece se asociază cu efecte clinice adverse. Studiile prospective au arătat că malnutriția
este prezentă la 65 -90% dintre pacienții cu boală hepatică avansată, ceea ce duce la creșterea
morbidității și mortalității . În plus, severitatea malnutriției este corelată direct cu progresia
bolii hepatice ( 251). Prevalența la nivel mondial a hepatitei cronice cu virus C este estimată la
3%, iar în Europa de 1% ( 252). Pentru România, ultimele date statistice arată că prevalența
hepatitei cu virus C este de aproximativ 4,5% ( 253).
Sindromul metabolic este o stare caracterizată prin obezitate, hiperglicemie,
hipertensiune arterială, dislipidemie si rezistență la insulină (IR). Bolile cardiovasculare și
diabetul zaharat tip 2 sunt con secințele majore ale SM, ce a devenit reală o adevărată
problemă de sănătate publică la nivel mondial ( 254). Datele din literatura de specialitate
sugerează că IR, are un rol foarte important în patogeneza SM, jucând un rol cheie în
procesele inflamatorii. A cesta a remarcat, de asemenea, faptul că există o asociere între
hepatita cronică cu virus C și tulburările metabolice ( 255).
Evaluarea nutrițională este necesară pentru urmărirea unor aspecte nutriționale
globale: echilibru energetic, proteic și al microele mentelor. Realizarea unei evaluării
nutriționale cât mai complete și precise se realizează prin menționarea următoarelor date:
istoric nutrițional, anamneza privind obiceiurile aliementare, evaluarea clinică și biochimică.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
89
6.2. Obiective
S-a evaluat status ul nutrițional la pacienții cu HVC, urmărind descrierea aspectelor
clinico -biologice, în funcție de prezența SM, evaluarea re lației dintre statusul nutrițional și
nivelul citokinelor proinflamatorii, precum și legătura dintre acesta și riscul cardiovascula r la
pacienții cu HVC și SM.
1. Evaluarea statusului nutrițional la pecienții cu HVC și SM;
2. Stabilirea relației dintre statusul nutrițional și nivelul citokinelor proinflamatorii;
3. Evaluarea re lației dintre statusul nutrițional și riscul cardiovascu lar la pacienții cu
HVC și SM.
6.3. Material și metode
Acest studiu este transversal și a inclus 171 de pacienți cu HVC:
60 pacienți cu hepatită cronică cu virus C fără sindrom metabolic;
111 pacienți cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic.
Metoda de studiu:
Au fost consemnate următoarele date:
Date demografice: vârsta, sex, mediul de proveniență;
Antecedente personale fiziologice și patologice. S -a notat prezența, denutriției,
HTA, obezității, dislipidemiei, data diagnosticului de HVC;
Eleme nte ale stilului de viață: cantitatea și tipul de alimente consumate,
numărul de mese/zi, tipul activității fizice (min/săptămână), status de fumător,
cantitatea și tipul de alcool consumat;
Statusul nutrițional a fost evaluat utilizând:
Indicele de masă c orporală (IMC);
Scorul MNA (Mini Nutritional Assessment);
Scorul de evaluare nutrițională instantaneu – (instant
nutritional assessment – INA);
Indicele de risc nutrițional (NRI).
De asemenea, s -a calculat un scor combinat de
malnutriție prin fuzionarea rezultatelor MNA, NRI,
INA și IMC, într -un singur scor combinat. S-au
diagnosticat pacienții având malnutriție în funcție de
rezultatul scorului combinat, astfel considerându -se
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
90
malnutriție dacă oricare scor individual indică
prezența acesteia.
Riscul car diovascular a fost evaluat pentru fiecare pa cient cu
ajutorul softului UKPDS -CHD.
Diagnosticul de SM s -a stabilit utilizând definiția IDF modificat cu
următoarele valori pentru circumferința abdominală: CA ≥ 80 cm la
femei și ≥ 94 cm la bărbați.
6.4. Rezu ltate
6.4.1. Evaluarea statusului nutrițional la pecienții cu HVC și SM
VHC afectează în principal ficatul, dar există o serie de țesuturi extrahepatice asupra
cărora acest virus are repercursiuni, rezultând o gamă variată de manifestări ( 256,257). Pe
parcurs ul ultimului deceniu, s -a emis ipoteza conform căreia diabetul zaharat poate fi una din
aceste condiții extrahepatice care pot fi atribuite infecției cu VHC. Aceasta ridică întrebarea
dacă creșterea prevalenței infecției cu VHC contribuie la creșterea tulb urărilor de glicoreglare.
Sindromul metabolic este o complicație frecventă a tuturor bolilor he patice
independent de etiologie . Cu toate acestea, date experimentale și clinice sugerează că virusul
hepatic C are un rol direct în perturbarea metabolismului glucozei. S -a observat ca pacienții
cu hepatită cronică cu virus C, care au ajuns la stadiul de ciroză pot asocia mai frecvent diabet
zaharat tip 2, decât cei cu ciroză de altă etiologie ( 258). La pacienții cu hepatită cronică cu
virus C, s -au evidențiat cre șterea nivelului stresului oxidativ și a inflamației. Astfel, într -un
studiu realizat de Mitsuyoshi et al. ( 259), ce a evaluat 203 pacienți cu hepatită cronică cu
virus C, nivelurile -HOMA IR și cele de tioredoxină (un marker al stresului oxidativ) au fost
corelate semnificativ cu alte modificări specifice insulinorezistenței, chiar și după ajustarea
pentru IMC. La pacienții cu h epatită cronică cu virus C, s -a înregistrat creșterea intrahepatică
de TNF -α, ceea ce duce la IR și la un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat tip 2 ( 260,261).
Sindromul de malabsorbție este un alt motiv important datorită căruia pacienții cu
boală hepatică avansată pot deveni malnutriți. Hipertensiunea portală a fost, de asemenea,
implicată ca o cauză de malabsorbție și pierderea de p roteine la nivelul tractului
gastrointestinal ( 262,263). În plus, administrarea de medicamente utilizate în tratamentul
encefalopatiei hepatice poate, de asemenea să contribuie la apariția malabsorbției ( 264).
Hepatita cronică cu virus C are un spectru larg, por nind de la hepatită cronică
compensată, continuând cu ciroză hepatică c și mergând până la forme de ciroză hepatică
decompensată. Există multiple evidențe ale malnutriției asociate cirozei hepatice,
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
91
documentate în literatura de specialitate, dar, în ce ea ce privește statusul nutrițional al
pacienților cu hepatit ă cronică cu virus C compensată (cu nici o dovadă de disfuncție hepatică
severă ), datele existente sunt foarte puține.
Folosind scorul combinat, din numărul total de pacienți, malnutriția a fost prezentă la
18 pacienți (10,5%). Dintre acestea, 12 de pacienți (66,7%) fac parte din grupul celor cu SM.
Caracteristicile antropometrice și cele de laborator privind populația investigată sunt
prezentate în tabelul 4.1, în funcție de grup (SM+/SM -) și de prezența sau absența malnutriție.
Pacienții cu malnutriție au prezentat valori semnificativ mai reduse decât cei fără
malnutriție, ale greutății, IMC-ului, circumferinței abdominale , HbA1c, colesterolul ui total,
HDL -colesterol ului și albuminei ( p <0, 05). Indexul Forns, aspartat aminotransferaza (AST),
alanin aminotransferaza (ALT) și gamma glutamil transpeptidaza (GGT) au fost semnificativ
mai mari în rîndul acestor pacienți. Nivelul de citokine proinflamatorii a fost semnificativ mai
mare la pacienții cu malnutriție (p <0, 05), așa cum se poate observa în Tabelul 6 .1.
Tabel 6 .1. Caracteristicile pacienților cu și fără malnutriție în funcție de prezența
SM.
Grupul celor cu SM
(n=111) Grupul celor fără SM
(n=60)
Variabile Malnutriție +
(n=12) Malnutriț ie –
(n=99) Malnutriție +
(n=6) Malnutriție –
(n=54)
Media DS Media DS p Media DS Media DS p
Vârsta (ani) 57.75 6.16 53.33 7.48 0.152 52.33 10.4 51.85 9.65 0.294
Înalțime (cm) 168.5 7.84 169.3 8.82 0.287 169.01 9.51 167.65 8.07 0.250
Greutate (kg) 80.17 15.93 85.01 14.59 <0.001 63.66 9.07 73.43 14.39 <0.001
IMC (kg/mp) 28.15 4.75 29.71 4.47 <0.001 22.62 2.17 26.14 3.82 <0.001
CA (cm) 95.17 13.01 9842 14.13 <0.001 74.51 7.60 87.31 14.07 <0.001
CS (cm) 93.06 9.00 97.98 9.15 <0.001 85.17 9.70 91.63 9.51 <0.001
Colesterol (mg/dl) 184.9 45.4 209.3 47.04 0.005 183.5 56.21 186.85 34.51 0.002
Trigliceride
(mg/dl) 171.9 65.61 171.9 51.52 <0.001 131.20 52.51 113.70 41.12 <0.001
HDL -C (mg/dl) 32.71 5.32 37.42 6.17 <0.001 36.50 10.41 48.02 11.80 <0.001
Glicemie (mg/dl) 104.2 24.8 111.4 31.2 0.005 95.31 3.09 96.97 32.14 0.007
Insulinemie
(uUI/ml) 18.61 11.36 14.12 7.16
0.003 14.31 2.80 10.82 5.49
0.004
HbA1c (%) 6.33 2.55 6.96 1.38 <0.001 5.31 0.18 5.95 1.10 <0.001
Peptid C (ng/ml) 2.28 0.84 2.79 1.29 0.092 1.77 0.27 2.86 1.41 0.041
AST (UI/L) 76.95 41.40 61.77 31.95 0.027 73.31 32.11 49.60 28.10 0.021
ALT (UI/L) 98.4 56.02 74.53 43.08 0.008 78.01 37.81 57.40 3.04 0.011
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
92
* datele sunt transformate logaritmic
Vârsta pacienților cu malnutriție și SM a fost mai mare decât a celor cu SM, fără
malnutriție.
Durata medie a bolii hepatice nu a fost semnificativ difer ită la cei cu maln utriție
comparativ cu cei fără malnutriție (4,98± 2,6 ani vs. 4,01±0,91ani, p=0,054).
Nivelul adiponectinei a fost semnificativ mai mare la pacienții fără SM comparativ cu
cei cu SM (6,76 ng/ml vs. 4,81 ng/ml). Totodată nivelul citokinelor proinflamatorii a fost
semnificativ mai mare la pacienții cu SM și malnutriție comparativ cu cei fără SM (leptina
21,25 ng/ml vs. 17,78 ng/ml, TNF -α 17,74 pg/ml vs. 12,76 pg/ml, IL -6 16,58 pg/ml vs. 14,63
pg/ml, rezistina 15,83 ng/ml vs. 14,98 ng/ml, p˂0,05). O altă observație ar fi aceea că nivelul
transaminazelor (AST, ALT) a fost semnificativ mai ridicat la pacienții cu SM și malnutriție
comparativ cu cei cu malnutriție, fără SM (p˂0,05) (Tabel 4.1.).
Evaluarea fibrozei hepatice cu ajutorul indicelui de fibroză Forns a de monstrat că
acesta este mai ridicat la pacienți i cu malnutriție comparativ cu cei fără, indiferent de prezența
sau absența SM, ceea ce demonstreaza încă odată că malnutriția este un predictor negativ
pentru evoluția bolii hepatice.
Malnutriția (evaluată atât folosind fiecare scor de risc individual, câ t și scorul
combinat de malnutriție) nu a fost foarte frecvent în randul pacienților cu S M după cum se
poate observa în tabelul 6 .2.
GGT (UI/L) 82.17 62.12 75.81 56.96 <0.001 94.17 52.17 75.96 50.81 <0.001
Bilirubi nă directă
(mg/dl) 0.20 0.10 0.21 0.12 0.497 0.24 0.1 0.21 0.09 0.594
Index Forns 7.20 1.03 7.09 1.19 0.003 7.27 0.81 6.44 1.26 0.002
Hemoglobina
(g/dl) 13.92 1.25 14.01 1.32 0.355 13.50 2.04 14.20 1.24 0.236
Trombocite x
103/µL 238.58 69.5 221.04 54.6
0.723 195.01 20.61 219.87 58.90
0.399
Abumina (g/dl) 3.97 0.47 4.19 0.52 0.015 3.73 0.66 4.35 0.57 0.004
Log HOMA -IR* 0.72 0.24 0.68 0.16 0.429 0.93 0.07 0.53 0.18 <0.001
Log
Adiponectina* 0.57 0.25 0.58 0.22
0.218 0.72 0.17 0.65 0.25
0.071
Log Leptina * 1.29 0.19 1.26 0.19 0.018 0.99 0.27 1.19 0.16 0.025
Log TNF alfa* 1.23 0.14 1.20 0.16 0.002 1.01 0.05 1.11 0.15 0.002
Log IL -6* 1.30 0.24 1.22 0.18 0.012 1.01 0.08 1.15 0.17 0.018
Log Resistina* 1.33 0.28 1.31 0.25 0.084 1.04 0.37 1.22 0.28 0.036
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
93
Tabelul 6 .2. Prevalența malnutriției în funcție de prezența sindromului metabolic.
Rezultatele au fost prezentate numeric ș i procentual (%).
În studiul de față nu au existat pacienți cu valori ale IMC -ului mai mici de 18,5 kg/m2,
ceea ce demonstrază ce acest indice nu este un indicator foarte util pentru evaluarea
malnutriției la această categorie de pacienți. Astfel, IMC nu a r trebui folosit ca un predictor al
stării de nutriție în populația generală și cu atât mai puțin la pacienții cu boli cronice.
Conform rezu ltatelor prezentate in tabelul 6 .2, cele mai utile scoruri pentru evaluarea
malnutriției au fost NRI și INA, utiliza rea unui scor combinat fiind astfel necesară.
Prezența sindromul metabolic se asociază cu o frecvență mai mare a malnutriției la
pacienții cu HVC, deși rezultatele nu au fost semnificative statistic (p˃0,05).
Rezultatele studiului de față sunt în concord anță cu ale diferitelor studii, în care s -a
demonstrat că scorul MNA este un instrument rapid și sensibil, care permite o mai bună
evaluare a stării de nutriție, putând fi aplicat pe scară largă ( 265).
Obezitatea a fost prezentă la 122 de pacienți (71,3%) – 58 de femei și 64 de bărbați.
Dintre aceștia, 8 pacienți (4,7%) au prezentat malnutriție în funcț ie de scorul combinat (Grafic
6.1).
Variabile SM – (n=60) SM + (n=111)
P
Număr Procent (%) Număr Procent (%)
IMC < 18.5Kg/m2 0 – 0 – –
Scorul MNA 0 – 2 1,2 0,298
Scorul NRI 6 3,5 12 7 0,870
Scorul INA 5 2,9 12 7 0,608
Scorul Combinat 6 3,5 12 7 0,870
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
94
Grafic 6 .1. Prevalența malnutriției în funcție de statusul ponderal
După cum se poate observa malnutriția a fost mai frecventă la pacienții
normoponderali decât la cei cu obezitate, chiar dacă aceștia au fost mai puț in din punct de
vedere numeric. În cercetarea de față un singur pacient a fost subponderal (IMC <18,5 kg/m2),
dar acesta nu a prezentat malnutriție ( rezultatele nu sunt prezentate).
Un risc semnificativ de malnutriție (evaluat folosind scorul de malnutriție combinat) a
fost înregistrat la pacienții cu vârsta peste 52,5 ani. Analiza de regresie logistică multivariată a
arătat, de asemenea, că diabetul z aharat și fibroza hepatică au fost semnificativ asociate cu
malnutriția (p <0,05) așa cum se observă în tabelul 6.3.
Tabelul 6 .3. Factorii predictivi ai malnutriției după analiză de regresie logistică
multivariată (Odds Ratio și intervale de confidență (95 % IC)).
Variabile OR Neajustat
(95% IC) p OR Ajustat în
funcție de IMC
(95% IC) p
Grup de vârstă > 52,5 ani 3,11 (1,04 -9,88) 0,049 1,92 (0.49 -7.46) 0,345
Diabet zaharat 4 (1,2 -13,3) 0,013 3,4 (1.01 -6.72) 0,02
Trigliceride > 154,8 mg/dl 3,03 (1,02 -8,83) 0,047 1,07 (0,27 -4,19) 0,915
Index Forns > 6,9 26,9 (5,91 -123,03) 0,001 7,8 (5,81 -20,8) 0,001
IL-6 > 26,2 pg/ml 5,59 (1,55 -22,87 0,004 18,8 (1,57 -224,7) 0,02
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
95
După cum se poate observa alți predictori ai malnutriției pot fi considerați IL -6 ˃ 26,2
pg/ml și nivelul trigliceridelor ˃ 154,8 mg/dl, pe lângă vârsta ˃ 52,5 ani, prezența diabetului
zaharat sau a fibrozei hepatice. Ajustarea în funcție de IMC a demonstrat că d iabetul zaharat,
indexul Forns și nivelul IL -6 pot fi considerați factori de predicți e a malnutriției.
În privința pacienților cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic evaluarea
statusului nutrițional ar trebui să fie o componentă obligatorie a tratamentului și intervenția
nutrițională individualizată ar trebui să fie făcută cât mai curând posibil.
Pacienții cu boală hepatică și sindrom metabolic ar trebui să fie încurajați să urmeze o
dietă echilibrată din punct de vedere nutrițional. Restricțiile de proteine și de calorii nu sunt
justificate, cu excepția episoadelor de encefalo patie și atunci doar pentru o perioadă scurtă de
timp ( 266).
S-a dovedit că primul pas în tratamentul malnutriției este acela de a evalua statusul
nutrițional (245). În acest moment nu există un consens cu privire la utilizarea unei anumite
metode pentru eva luarea statusului nutrițional. S -a observat că utilizarea scorurilor clinice
oferă date mai precise decât un singur parametru nutrițional ( 267). Evaluarea a sensibilității
este necesară pentru alegerea scorului nutrițional utilizat pentru diagnosticul diferi telor
categorii de pacienți (268).
6.4.2. Stabilirea relației dintre statusul nutrițional și nive lul citokinelor proinflamatorii
Este bine cunoscut faptul că starea de nutriție este un important factor de prognostic al
bolii hepatice cronice.
La pacienții c u HVC, malnutriția poate fi consecința mai multor condiții dintre care
cele mai frecvente sunt: aportul caloric redus, anorexia, senzația de sațietate precoce, anomalii
în metabolismul macronutrienților și creșterea nivelului citokinelor proinflamatorii ( 269,270).
La pacienții colestatici, există o scădere semnificativă a concentrațiilor acizii biliari în intestin
cu malabsorbție de lipide și vitamine liposolubile consecutive ( 271).
Date recente au arătat că activitatea inflamatorie este o componentă patogenetic ă a
malnutriției la cei cu afectare hepatică ( 272,273). Mai mult decât atât, este posibil ca
citokinele proinflamatorii ar putea afecta creșterea masei de țesut muscular prin mai multe căi
(274).
Includerea determinării citokinelor proinflamatorii, cum ar fi con centrațiile de
interleukina -1 beta (IL -1β), IL -6, factorul de necroză tumorală alfa (TNF -α), rezistina și
proteina C -reactivă (CRP), este în prezent recom andat în evaluarea de rutină a statusului
nutrițional la pacienții cu HVC (250, 275,276).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
96
În studiul de faț ă pacienții cu malnutriție au prezentat valori mai mari ale citokinelor
proinflamatorii (TNF -α, IL -6), comparativ c u cei fără malnutriție (Grafic 6 .2).
Grafic 6 .2. Nivelul citokinelor proinflamatorii în funcție de prezența sau absența
malnutriției.
Nivelul mediu, exprimat ca medie ± deviație standard, al IL -6 la cei cu malnutriție este
19,01±11,12 pg/ml, iar pentru TNF -α a fost de 16,04±6,26 pg/ml. Semnificație statistică între
grupuri s -a înregistrat doar pentru IL -6 (p=0,012), în cazul TNF -α nu a u existat diferențe
semnificative statistic la cei cu malnutriție comparativ cu cei fără malnutriție (p=0,751).
Citokinele proinflamatorii s -au corelat pozitiv cu IMC -ul, scorurile de evaluare non –
invazivă a fibrozei hepatice (APRI, Index Forns), cu parame trii funcției hepatice (AST, ALT,
GGT) și negativ cu scorul de malnutriție MNA, albumina serică ș i nivelul trombocitelor
(Tabel 6 .4).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
97
Tabel 6 .4. Corelații între citokinele pro -inflamatorii, scorurile nutriționale și parametrii funcției hepat ice la pacienții cu HVC și SM.
Variabile TNF -
(pg/ml) IL-6
(pg/ml)
MNA IMC
(kg/m2) APRI Forns ALT
(UI/L) AST
(UI/L) GGT
(UI/L) Albumină
(g/dl) Trombocite
TNF - (pg/ml) 1
IL-6 (pg/ml) .568** 1
MNA -.006 -.233** 1
IMC (kg/m2) .261** .244** -.060 1
APRI .368** .354** -.135 .163* 1
Forns .490** .414** -.032 .184* .581** 1
ALT (UI/L) .347** .324** -.068 .171* .924** .426** 1
AST (UI/L) .332** .318** -.126 .217** .838** .460** .880** 1
GGT (UI/L) .405** .321** -.101 .186* .494** .607** .487** .516** 1
Albumină (g/dl) -.168* -.085 -.030 -.120 .-215 ** -.218** -.267** -.218** -.244** 1
Trombocite -.386** -.341** -.039 -.070 -.587** -.730** -.358** -.370** -.251** .069 1
**. Corelația este s emnificativă la 0.01 (2 -tailed)
*. Corelația este semnificativă la 0.05 (2 -tailed)
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
98
În analiză univariată nivelul citokinelor proinflamatorii s -a corelat negativ cu scorul
nutrițional MNA, ceea ce indică faptul că un nivel crescut al acestora se asociaz ă cu creș terea
riscului de malnutriție la pacienții cu hepatită cronică cu virus C.
Cu privire la ceilalți parametri analizați scorul nutrițional MNA nu s -a corelat cu
niciunul dintre aceștia.
Scorul INA și scorul NRI nu au prezentat corelații semnificati ve statistic cu citokinele
proinflamatorii la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic.
Scorul combinat a prezentat o corelație negativă doar cu rezistina, dintre citokinele
analizate (r= -0,183, p=0,016).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
99
6.4.3. Evaluarea re lației dint re statusul nutrițional și riscul cardiovascula r la pacienții cu
HVC și SM
În ultima perioadă au apărut tot mai multe dovezi privind relația dintre hepatita
cronică cu virus C și boala coronariană, dar nu există nici un consens în ceea ce privește un
rol cauzal ( 277,278). Persoanele cu HVC prezintă un risc crescut de a dezvolta steatoza
hepatică, aceasta având multiple caracteristici comune cu sindromul metabolic ( 279,280).
Steatoza hepatică a fost de asemenea asociată cu creșterea markerilor inflamației, dar și cu
prezența disfuncției endoteliale ( 281).
Este dovedit că prezența SM crește atât riscul de boală cardiovsculară cât și pe cel de
diabet zaharat tip 2 la pacienții cu HVC, de aproximativ trei ori (28), SM fiind foarte
răspândit la pacienții cu HVC aflați în d iferite stadii de evoluție, având o frecvență între 25 –
61% ( 282), dar datele din literatură sunt relativ puține.
Ishizaka și colaboratorii au constatat că pacienții cu HVC prezintă creșterea grosimii
intimă -medie carotidiană ( 283), în timp ce Kiechl și colabor atorii nu au găsit nicio asociere
între grosimea intimă -medie carotidiană și HVC ( 284).
Cu privire la evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu
HVC sunt puține date în literatura de specialitate, fiind necesare studii supl imentare pentru
clarificarea acestor aspecte.
Tabel 6 .5. Caracteristicile pacienților cu HVC în funcție de prezența SM
Variabile SM + (N=111) SM – (N=60) P
Vârsta (ani) 53,01±8,5 51,9±9,6 0,152
Sex (B/F) 55/56 27/33 0,342
Greutate (kg) 84,5±14,7 72,24± 14,2 ˂0,0001
CA (cm) 98,05±13,9 86,03±14,07 ˂0,0001
IMC (kg/mp) 29,56±4,51 25,79±3,83 ˂0,0001
Trigliceride (mg/dl) 171,9±52,81 115,1±42,4 ˂0,0001
LDL -colesterol
(mg/dl) 135,3±47,5 116,5±36,09 0,008
HDL -colesterol
(mg/dl) 36,91±6,24 46,8±12,1 ˂0,0001
TAs (mmHg) 141,7±20,5 136,05±21,5 0,090
AST (UI/L) 63,4±33,2 52,04±29,1 0,027
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
100
ALT (UI/L) 77,11±44,9 59,52±31,1 0,008
GGT (UI/L) 88,37±59,7 55,58±36,6 ˂0,0001
Indexul Forns 7,10±1,1 6,52±1,25 0,003
RCV
(Scăzut/Crescut) 51/60 44/16 ˂0,0001
Datele sunt prezentate ca medie±deviația standard, p afost obținut utilizând one -way
ANOVA
În studiul de față din numărul total de pacienți cu HVC și SM (n=111), 32,7% (n=56)
au fost femei, având vârsta medie de 55,36±6,45 ani, pacientele fără SM au prezentat vârsta
semnificativ mai redusă 52,49±9,7 ani dar și o prevalența s emnificativ mai r edusă a riscului
cardiovascular . Așa c um se poate observa în tabelul 6 .5. valorile TAs au fost mai reduse la
pacienții fără SM, precum și parametrii funcției hepatice și cei ai pro filului lipidic au
prezentat valori semnificativ mai crescute la cei care asociază SM.
Evaluarea statusului nutrițional la acești pacienți a demonstrat că 14,2% (n=15) au
prezentat malnutriție determintă prin scorului combinat, celelate scoruri privite ind ividual au
avut rezultate similare, conform scorului INA malnutriția a fost prezentă la 13,2% (n=14)
dintre pacienți. În cazul celor din grupul cu sindrom metbolic și HVC, malnutriția a fost
prezentă la un număr redus de pacienți 4,6% (n=3).
Evaluarea risc ului cardiovascular s -a realizat cu ajutorul softului UKPDS -CHD,
rezultatele acestei evaluări, precum și relația malnutriție risc cardiovascular, rezultă din
Graficul 4.3.
Prevalența SM a fost de 64,9% (n=111) în rândul pacienților cu HVC, date
comparabil e cu cele din literatura de specialitate. În studiul realizat de Huang și colaboratorii
prevalența sindromului metabolic a fost de 24,7% utilizând aceleași criterii de diagnostic
(IDF). Într -adevăr, studiul lor a înregistrat o prevalență mult mai redusă a SM deși nu a exclus
pacienții cu diabet zaharat ( 285).
Asocierea SM la HVC determină creșterea riscului cardiovascular la acești pacienți,
iar reducerea numărului de factori de risc trebuie realizată cât mai precoce în evoluția acestei
afecțiuni, care în s tadii avansate se asociază frecvent cu malnutriție.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
101
Grafic 6 .3. Asocierea malnutriție – risc cardiovascular la pacienții cu HVC și SM
Asocierea malnutriție – risc cardiovascular moderat și înalt, a fost observată la un
număr redus de pacienți, cei mai mulți dintre cei cu malnutriție asociind un risc
cardiovascular redus (n=2 ). În categoria celor cu ri sc cardiovascular moderat doar 6 pacienți
au prezentat malnutriție, iar dintre cei cu risc înalt, doar 4 au asociat malnutriție.
Numărul redus al paci enților cu malnutriție poate fi explicat parțial prin faptul că
pacienții evaluați nu au prezentat decompensări ale afecțiunii hepatice (un număr mic au
prezentat fibroză hepatică avansată), iar cei cu ciroză hepatică nu au fost incluși în studiu.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
102
6.4.4. Discuții și c oncluzii
Prevalența malnutriției a fost ridicată la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și
sindrom metabolic (10,5%). La această categorie de pacienți, vârstă înaintată, prezența
sindromului metabolic, fibroza hepatică și IL -6 au fost pre dictori independenți pentru apariția
malnutriției.
Scorul NRI a fost cel mai bun scor unic pentru identificarea pacienților cu malnutriție,
inclusiv stadiu incipient, aceștia putând beneficia de consiliere nutrițional ă adecvat ă, cât mai
precoce.
Utiliza rea IMC -ului s -a dovedit a nu fi un indice antropometric adecvat pentru
evaluarea stării nutriționale la pacienții cu hepatită cronică cu virus C. Astfel, IMC -ul nu ar
trebui să fie folosit ca un predictor al stării de nutriție în populația generală și cu atât mai
puțin la pacienții cu boli cronice.
În studiul actual, nivelul citokinelor proinflamatorii (TNF -α și IL -6) a fost mai mare
la pacienții cu malnutriție, comparativ cu cei fără malnu triție (IL -6, 19,01 pg/ml vs. 15,93
pg/ml ) (TNF -α, 16,04 pg/ml vs . 13,44 pg/ml) . S-a demonstrat că asoci erea unui nivel ridicat
al citokinelor proinflamatorii la pacienții cu malnutriție poate fi considerată un predictor
puternic pentru progresia bolii hepatice la persoanele cu HVC și sindrom metabolic.
Screening -ul nu trițional ar trebui repetat cu ocazia fiecărui control medical la pacienții
cu HVC și SM. Este indicat să se utilizeze măsurătorile antropometrice, chestionare
referitoare la consumul și tipul de alimente, dar și cele de evaluare a calității vieții, deoare ce
acest aspect este foarte important pentru pacien tul cu o afecțiune cronică.
Intervenția asupra stilului de viață la acești pacienți ar trebui să includă pe lângă o
dietă individualizată, măsurile care vizează optimizarea activității fizice de zi cu zi ș i un
program de somn adecvat. Toate aceste modificări de stil de viață ar putea avea mai multe
efecte benefice atât în reducerea riscului cardiovascular, cât și a gradului de fibroză hepatică,
îmbunătățirea funcției hepatice și creșterea calității vieții . Cel mai important rezultat ar fi
reducerea mortalității la acești pacienți.
Pacienții cu hepatită cronică cu virus C ar putea avea beneficii importante de pe urma
unei evalu ari exacte a stării de nutriție și a unei intervenții nutriționale adecvate.
Screening -ul nutrițional ar trebui repetat cu ocazia fiecărui control medical. Este
indicat să se utilizeze măsurătorile antropometrice, chestionare referitoare la consumul și tipul
de alimente, dar și c ele de evaluare a calității vieții.
Evaluarea stării de nutriție la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom
metabolic aduce beneficii importante prin identificarea riscului de malnutriție la care sunt
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
103
expuși aceștia. Aplicarea măsurilor de evaluare nutrițională ar putea duce la reducerea riscului
cardiometabolic și, de asemenea, la scăderea mortalității de cauză cardiovasculară.
Prevalența combinată a obezității și a malnutriției la pacienții cu HVC este mare.
Scorul NRI a fost cel mai bun scor unic pentru a identifica pacienții care au prezentat
malnutriție, inclusiv într -un stadiu incipient, aceștia putând beneficia de consiliere
nutrițională.
Așa cum era de așteptat, utilizarea IMC -ului nu este un indice antropometric adecvat
pentru a evalua starea de nutriție la pacienții cu hepatită cronică cu v irus C. Astfel, IMC -ul nu
ar trebui să fie folosit ca un predictor al stării de nutriție în populația generală și cu atât mai
puțin la pacienții cu boli cronice.
În studiul de față, nivelul citokinelor pr oinflamatorii (TNF -α și IL -6) a fost mai mare
la pac ienții cu malnutriție, comparativ c u cei fără malnutriție (Grafic 6 .2).
În studiul actual, nivelurile de TNF -α au fost, de asemenea, asociate cu prezența
malnutriției evaluate prin scorurile de risc nutrițional, prezentând, totuși valori serice mai
reduse comparativ cu IL -6.
Datele actuale sugerează că activitatea inflamatorie pare a fi parte importantă în
evoluția bolii hepatice cronice. Cunoașterea acestei tablou inflamator este crucială pentru
pacient, deoarece permite crearea de noi abordări nutrițion ale. Cercetari suplimentare sunt
necesare pentru a evalua efectul intervenției nutriționale asupra răspunsului inflamator, la
persoanele hepatită cronică cu virus C.
Evaluarea relației risc cardiovascular – malnutriție, a încadrat pacienții cu malnutriție
în categoria celor cu risc cardiovascular redus (n=2) sau moderat (n=6) , doar un număr redus
de persoane cu malnutriție (n=4) (Grafic 6 .3.) având un risc cardiovascular înalt .
Proporția persoanelor cu tulburări ale me tabolismului lipidic a fost mare în rân dul
persoanelor cu HVC. Această constatare este intuitivă și totodată confirmă rezultatele mai
multor studii anterioare. Prezența SM și a tulburărilor lipidice s -au asociat cu un risc
cardiovascular crescut, dar acesta a fost a fost observat și la subiecți i fără HVC.
Intervenția asupra stilului de viață la acești pacienți ar trebui să includă pe lângă o
dietă individualizată, măsurile care vizează optimizarea activității fizice de zi cu zi și un
program de somn adecvat. Toate aceste modificări de stil de v iață ar putea avea mai multe
efecte benefice atât în reducerea riscului cardiovascular, cât și a gradului de fibroză hepatică,
îmbunătățirea funcției hepatice și creșterea calității vieții. Cel mai important rezultat ar fi
reducerea mortalității la aceșt i pacienți.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
104
S-a dovedit că primul pas în tratamentul malnutriției este evaluarea stării nutriționale
(247). În acest moment nu există un consens cu privire la utilizarea unei anumite metode
pentru evaluarea stării de nutriție. S -a observat că utilizarea sc orurilor clinice este mai precisă
decât folosirea unui singur parametru nutrițional ( 286). Evaluarea sensibilității testului este
necesară pentru alegerea scorului nutritiv cel mai adecvat pentru diverse categorii de pacienți.
Există mai multe puncte forte a le studiului nostru, inclusiv măsurătorile clinice și
antropometrice standardizate utilizate pentru a sprijini diagnosticul de malnutriție. Un alt
element de originalitate este utilizarea pentru diagnosticul de malnutriție a scorului combinat,
ceea ce red uce riscul apariției erorilor de interpretare.
De asemenea, trebuie avute în vedere și limitările potențiale ale studiului. Una dintre
limitări este faptul că populația studiată este de origine caucaziană, fiind în număr destul de
mic, cu o vârstă mijloci e și o patologie specifică. Acesta este motivul pentru rezultatele
studiului nu pot fi extrapolate și la alte populații. O altă limitare a acestui studiu este că, deși
s-au făcut unele ajustări pentru potențiali “confounding factors”, nu putem exclude
posibilitatea existenței unor “confounding factors” reziduali sau nemăsurați.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
105
CAPITOL UL 7
EV ALUAREA RISCULUI CARDIOV ASCULAR LA PACIENȚII CU HEPATITĂ
CRONICĂ CU VIRUS C ȘI SINDROM METABOLIC
7.1. Introducere
La pacienții cu hepatită cronică cu virus C și diabet zaharat tip 2, boala
cardiovasculară (BCV) reprezintă cea mai frecventă cauză de morbiditate și mortalitate la
nivel mondial. Incidența crescută a BCV se datorează unui grup de factori de risc asociați
diabetului zaharat (rezistența la i nsulină, hiperglicemia, dislipidemia, hipertensiunea arterială,
hiperinsulinemiei, inflamație sistemică și țesutul adipos în exces) ( 287). În prezent, tesutul
adipos nu mai este considerat a fi doar un organ ce stochează lipidele și servind ca un rezervor
de energie. În ultimii ani, numeroase studii au arătat că țesutul adipos este un organ endocrin
activ care secretă numeroase substanțe implicate în procesele metabolice. Există dovezi ample
că pacienții cu diabet zaharat, au un risc cardiovascular crescut ( 288). Impactul bolilor
cardiovasculare, asupra sănătății pacienților cu hepatită cronică cu virus C este imens.
Prezența HVC, a diabetului zaharat, obezității și rezistenței la insulină (IR) sunt asociate cu un
risc cardiovascular crescut, precum și cu nivelu ri alterate ale markerilor inflamatori și ale
adipocitokinelor.
Similar diabetului zaharat și bolilor cardiovasculare, infecția cu virusul hepatitei C
(VHC) este o cauza principala a bolii hepatice cronice la nivel mondial ( 289). Hepatita
cronică cu virus C este asociată cu rezistența la insulină, steatoza și fibroza hepatică.
O meta -analiză, ce a cuprins un număr de 32000 de pacienți cu HVC, a sugerat că doar
16% dintre aceștia dezvoltă ciroză hepatică ( 290,291). Boala cardiovasculară este a treia
cauza de deces la pacienții cu HVC ( 292,293). Cu toate acestea, dacă HVC este asociată cu un
risc crescut de deces prin boală cardiovasculară nu este pe deplin demonstrat. Determinarea
riscului cardiovascular la această categorie de pacienți ar putea avea implicații clare a supra
reducerii morbidității și mortalității.
HVC poate determina apariția aterosc lerozei prin mai multe mecanisme, și anume :
creșterea nivelurilor citokinelor proinflamatorii, pro -aterogene circulante, a stresului oxidativ
sistemic și a rezistenței la ins ulină ( 294,295). Rezultatele studiilor clinice realizate până în
prezent, privind asocierea dintre HVC și boala cardiovasculară sunt contradictorii.
Datele epidemiologice indică un risc crescut de dezvoltare a insulinorezistenței și
ulterior a diabetului zaha rat tip 2 la pacienții cu hepatită cronică cu virus C. Mecanismele
patogenice implicate în apariția și exacerbarea insulinorezistenței la pacienții cu HVC sunt
multiple și încă neînțelese pe deplin. Se presupune că proteinele virale acționează asupra
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
106
mitoc ondriilor și a reticulului endoplasmatic promovând exacerbarea stresului oxidativ.
Acesta, la rândul său, determină stimularea producției de citokine proinflamatorii (TNF -α, IL –
6, TNF -β, IL -8). TNF -α inhibă receptorii de insulină determinînd scăderea expr esiei
transportatorului de glucoză și a lipoprotein lipazei din țesuturile periferice, ceea ce
promovează IR ( 296). Un alt mecanism implicat în apariția IR la acești pacienți este
reprezentat de amplificarea procesului inflamator ceea ce determină scăderea o xidării acizilor
grași și eventuala lipotoxicitate (286).
Evaluarea riscului cardiovascular la această categorie de pacienți a adus beneficii pe
termen lung, ajutând la reducerea numărului de factori de risc și totodată la prevenirea și/sau
întârzierea apa riției complicațiilor micro – și macrovasculare. Rezu ltatele studiului UKPDS au
demo nstrat că controlul metabolic și menținerea unor valori tensionale în țintele terapeutice
determină reducerea incidenței complicațiilor cardiovasculare, și, de asemenea, duc e la o
reducere suplimentară a severității complicațiilor microvasculare ( 297).
7.2. Obiective
S-a evaluat riscul cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C (HVC), în
funcție de prezența sindromului metabolic (SM), evaluarea factorilor deter minanți ai riscului
cardiovascular, precum și a relației dintre riscul cardiovascular și tulburările de glicoreglare la
pacienții cu HVC și SM.
1. Evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu HVC și SM;
3. Identificarea factorilor determina nți ai ri scului cardiovascular la pacienții cu HVC și
SM
2. Stabilirea relației dintre riscul cardiovascular și tulburările de glicoreglare la
pacienții cu HVC și SM;
7.3. Material și metode
Acest studiu este transversal și a inclus 171 de pacienți cu HVC:
111 pa cienți cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic;
60 pacienți cu hepatită cronică cu virus C fără sindrom metabolic.
Riscul cardiovascular a fost evaluat pentru fiecare pacient cu ajutorul softului UKPDS
și cu diagramele JBS/BNF (creat de Britis h National Formulary (BNF)).
Softul UKPDS oferă o predicție pentru patru categorii de obiective clinice și
anume: morbiditate plus mortalitate coronariană, respectiv cerebrovasculară,
morlalitate coronariană respectiv cerebrovasculară. Ia în calcul 10 fac tori de
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
107
risc: vârsta, durata diabetului, etnia, sexul, prezența fibrilației atriale, starea de
fumător, HbA1c, colesterolul total, HDL -colesterolul și valorile tensiunii
arteriale sistolice. Stratificarea riscului pe c lase de risc se realizează în felul
următor:
< 15 risc scăzut;
15-30 risc moderat;
˃ 30 risc crescut.
Diagramele JBS/BNF estimează riscul de boala cardiovasculară la 10 ani,
respe ctiv cel de boală cerebrovasc ulară. Ia in calcul 6 factori de risc: vârsta,
sexul, valorile tensiunii arteriale si stolice, statusul de fumător, colesteri=olul
total și HDL -colesterolul. Stratificarea riscului este următoarea:
< 10 risc scăzut;
10-20 risc moderat;
˃ 20 risc crescut.
7.4. Rezultate
7.4.1. Evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu HVC și SM
Acest studiu a cuprins un număr de 171 pacienți ce au fost împărțiți în două grupuri:
grup A (pacienților cu hepatită cronică cu virus C și SM) – 64,9% (n=111) și grupul B
(pacienți cu hepatită cronică cu virus C fără SM) – 35,1% (n=60). Durata medie a afecți unii
hepatice de 4,9±2,8 ani, pentru pacienții cu SM, iar pentru cei fără SM durata media a
afecțiunii hepatice a fost de 5,0±2,01 ani (p =NS).
Tabelul 7 .1 sintetizează caracteristicile pacienților înrolați în studiu, în funcție de grup,
incluzând indici an tropometrici și de laborator. Au existat diferențe semnificative statistic
între grupurile în ceea ce privește statusu l de fumător, HOMA -IR, glicemia á jeun, HbA1c și
nivelul colesterolului total (p <0,05).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
108
Tabel 7 .1. Caracteristicile clinice și de laborator în funcție de grup.
Variabile HVC+SM
(n=111) HVC -SM
(n=60) Total
(n=171) p
Vârsta (ani) 53,8±7,4 51,9±9,6 53,14 ±8,3 0,152
Sex (F/B) 56/55 33/27 89/82 0,324
Fumători/Nefumători 61/50 33/27 71/100 <0,0001
HOMA -IR 4,4±2,9 2,8±1,7 3,78±2,64 <0,0001
Glicemia á jeun
(mg/dl) 110,6 ±30,5 96,8±30,4 105,8 ±31,17 0,005
HbA1c (%) 6,88±1,54 5,8±1,06 6,54±1,47 <0,0001
Colesterol total
(mg/dl) 206,6 ±47,2 186,5 ±36,6 199,5 ±44,78 0,005
TAs (mmHg) 141,7 ±20,5 136,05 ±21,5 139,7 ±21,01 0,090
Valorile sunt prezen tate ca medie ± deviația standard; p a fost obținut cu ajutorul
testului One -way ANOVA
Pacienții cu SM au prezentat valori mai mari atât ale parametrilor metabolismului
glucidic cât și ale metabolismului lipidic, de asemenea s -a observat o prevalență mai m are a
fumătorilor în acest lot comparativ cu cei fără SM, ceea ce determină creșterea riscului
cardiovascular. O altă observația este aceea că cei cu SM au prezentat valori mai mari ale
indicelui HOMA -IR(Tabel 7 .1). Deși valorile tensiunii arteriale sistol ice au fost mai crescute
la persoanele cu SM față de cei fără SM, acestea nu au atins semnificația statistică.
Mulți factori de risc pentru boala cardiovasculară sunt modificabili prin măsuri
specifice de prevenție. În studiul INTERHEART, realizat la nivel mondial de pacienții din 52
de țări, au fost identificați nouă factori de risc potențial modificabili, reprezentând peste 90%
din riscul atribuit unui prim infarct miocardic ( 298). Aceștia au inclus statusul de fumător,
dislipidemia, hipertensiunea arterial ă, prezența diabetului zaharat, obezitatea abdominală,
factorii psihosociali, consumul zilnic de fructe si legume, consumul regulat de alcool și
activitatea fizică regulată ( 299).
În ultima perioadă au fost elaborate o mulțime de scoruri de evaluare a riscu lui
cadiovascular, dar numai câteva au fost dezvoltate special pentru utilizarea la populația cu
diabet zaharat. În studiul de față am utlizat două scoruri de evaluare a riscului cardiovascular,
UKPDS și diagramele JBS/BNF.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
109
Utilizând scorul UKPDS, din numă rul total de pacienți, 55 ,5% (n=95), 23,9% (n=41)
și 20,4 % (n=35) au prezentat risc cardiovascular scăzut, moderat și respectiv crescut.
Comparativ cu UKPDS, diagramele de risc JBS/BNF au avut rezultate ușor diferite, astfel
17,5% (n=30), 49,7% (n=85) și 3 2,7% (n=56) au prezentat risc cardiovascular redus, moderat
și crescut. Rezultatele celor două scoruri de risc cardiovascular în funcție de lo t sunt
prezentate în graficele 7.1 și 7 .2.
Grafic 7 .1. Riscul cardiovascular pentru cele două loturi conform scoru lui
UKPDS.
Prevalența riscului cardiovascular moderat (n=30) și înalt (n=30) este semnificativ mai
mare la pacienții din lotul celor cu SM ; cei fără SM prezentând un risc cardiovascular mult
mai redus (RVC moderat, n=11; RCV înalt, n=5) , ceea ce confirmă datele publicate, conform
cărora prezența SM la pacienții cu HVC determină creșterea riscului cardiovascular.
Sindromul metaboli c poate fi considerat un factor de risc pentru boala cardiovasculară
nu doar la populația generală ci și la pacienții cu hepati tă cronică cu virus C.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
110
Grafic 7 .2. Riscul cardiovascular pentru cele două loturi conform diagramelor
JBS/BNF
Conform diagramelor de risc JBS/BNF , 29,8% (n=51) dintre pacienții cu SM și HVC
au prezentat risc cardiovascular moderat și 28,1% (n=48 ) au prezentat risc cardiovascular
înalt. În cazul pacie nților cu HVC fără SM doar 4,7% (n=8) au prezentat risc cardiovascular
înalt.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C
111
Tabel 7 .2. Corelații între scorul UKPDS -CHD și diferiți factori de risc la pacienții cu HVC
Variabile UKPDS –
CHD HOMA –
IR Activitat
ea fizică
(min/zi) SM IMC
(kg/m2) CA (cm) Glicemie
á jeun
(mg/dl) HbA1c
(%) Triglicer
ide
(mg/dl) HDL -c
(mg/dl) LDL -c
(mg/dl) AST
(UI/L) GGT
(UI/L) ApoA1
(mg/dl)
UKPDS -CHD 1
HOMA -IR .418** 1
Activitatea fizică
(min/zi) -.242** -.250** 1
SM .396** .341** -.340** 1
IMC (kg/m2) .218** .361** -.322** .455** 1
CA (cm) .259** .373** -.325** .470** .901** 1
Glicemie á jeun
(mg/dl) .285** .583** -.068 .267** .100 .140 1
HbA1c (%) .314** .603** -.115 .361** .205** .127 .635** 1
Trigliceride
(mg/dl) .459** .555** -.220** .590** .230** .285** .250** .271** 1
HDL -c (mg/dl) -.402** -.368** .266** -.569** -.211** -.236** -.227** -.196* -.485** 1
LDL -c (mg/dl) .259** -.033 .071 .172* .043 -.023 .061 .072 .102 -.235** 1
AST (UI/L) .184* .442** -.243** .337** .217** .272** .259** .199** .357** -.284** -.133 1
GGT (UI/L) .188* .385** -.252** .338** .186* .174* .258** .286** .306** -.118 -.212** .516** 1
ApoA1 (mg/dl ) -.196* .020 .020 .-212** -.030 .-081 .075 .083 -.199** .246** .048 -.101 -.099 1
**. Corelația este semnificativă la 0.01 (2 -tailed)
*. Corelația este semnificativă la 0.05 (2 -tailed)
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
112
La toți pacienții evaluați s -a observat o corelație s emnificativă între scorul UKPDS –
CHD și HOMA -IR, sindrom metabolic, circumferința taliei, IMC, glicemia á jeun, HbA1c,
LDL -colesterolul, nivelul trigliceridelor, AST, GGT și negativ cu, activitatea fizică, HDL –
colesterol și Apo A1 (Tabelul 5.2). Aceste rezu ltate confirmă datele publicate anterior privind
importanța activității fizice și a nivelului optim al HDL -colesterolului, considerați factori de
protecție cardiovasculară.
Diagramele de risc JBS/BNF s -au corelat pozitiv cu vârsta, HOMA -IR, statusul de
fumător, prezența sindromului metabolic, circumferința abdominală, HbA1c, glicemia á jeun,
nivelul trigliceridelor și GGT -ul, iar negativ cu activitatea fizică și HDL -colesterolul.
Comparativ cu scorul UKPDS, riscul cardiovascular evaluat prin diagramele JBS /BNF nu a
înregistrat corelații semnificative statistic cu IMC, ApoA1, dar nici cu ceilalți parametrii ai
profilului hepatic (AST, ALT, albumina).
Rezultate asemanătoare au fost publicate și de Sema Ulsu și colaboratorii într -un
studiu realizat în anul 201 2, aceștia au observat existența unei asocieri între IMC, HOMA -IR,
diferiți markeri ai profilului glucidic/lipidic și markerii disfuncției endoteliale ( 300).
În ceea ce privește corelațiile dintre scorurilor UKPDS -CHD, respectiv diagramele
JBS/BNF și HOMA -IR sau indexul de fibroză Forns, pe grupe de pacienți, pot fi observate în
graficel e 7.3, 7 .4.
Grafic 7 .3. Corelațiile dintre scorul UKPDS -CHD, Indexul Forns și HOMA -IR pe grupe
de pacienți.
În analiză univariată riscul cardiovascular evaluat prin scorul UKPDS -CHD s-a corelat
pozitiv atât cu HOMA -IR cât și cu indexul Forns la pacienții cu HVC și SM, ceea ce
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
113
demonstrează implicațiile insulinorezistenței și ale fibrozei hepatice în mărirea riscului
cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C.
Grafic 7 .4. Corelațiile dintre diagramele JBS/BNF, Indexul Forns și HOMA -IR
pe grupe de pacienți.
Conform diagramelor JBS/BNF pacienții cu SM au prezentat în număr mai mare
valori ale indicelui Forns ˃ 6 și risc cardiovascular crescut comparativ cu ce i fără SM. În ceea
ce privește relația risc cardiovascular – insulinorezistență, pa cienții cu SM au preze ntat valori
ale HOMA -IR semnificativ mai mari față de cei fără SM, dar și un risc cardiovascular mult
crescut față de aceștia.
7.4.2. Evaluarea riscu lui cardiovascular în funcție de sex și pe grupe de vârstă
Evaluarea riscului cardiovascular în funcție de sex, a arătat că sexul feminin are o
prevalența mai mare a riscului cardiovascular crescut decât sexul masculin, atât prin
determinarea realizată cu diagramele JBS/BNF , cât și prin cea realiza tă cu scorul UKPDS –
CHD (Grafic 7.5, G rafic 7.6).
Boala cardiovasculară se dezvoltă cu 7 – 10 ani mai târziu, la femei decât la bărbați și
este în continuare cauza majoră de deces la sexul feminin. Riscul de boal ă cardiovasculară, la
femei este de multe ori subestimat din cauza așa numitei protecții cardiovasculare de care
beneficiază femeile înainte de menopauză. Subdiagnosticarea bolilor cardiovasculare și
diferențele în prezentarea clinică la femei duce la impl ementarea unor strategii de tratament
mai puțin agresive. În plus, identificarea factorilor de risc cardiovascular are nevoie de mai
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
114
multă atenție, ceea ce ar trebui să conducă la o mai eficientă pre venție a evenimentelor
cardiovasculare ( 301).
Grafic 7 .5. Prevalența riscului cardiovascular determinat prin scorul UKPDS –
CHD, în funcție de sex.
În conformitate cu datele din literatură, rezultatele cercetării actuale arată ce sexul
feminin prezintă risc cardiovascular mai înalt față de sexul masculin, însă rez ultatele sunt
diferite pentru clasa de risc moderat unde femeile sunt în număr mai redus decât barbații.
Per ansamblu sexul feminin prezintă un risc cardiovascular mai redus, deoarece un
număr semnificativ mai mare de femei se situează în clasa de risc car diovascular redus
comparativ cu bărbații (52 vs. 43) (Grafic 7 .5).
Grafic 7 .6. Prevalența riscului cardiovascular determinat prin diagramele de risc
JBS/BNF, în funcție de sex.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
115
Conform diagramelor de risc JBS/BNF, sexul feminin prezintă un risc cardiovas cular
mult crescut comparativ cu sexul masculin, indiferent de clasa de risc cardiovascular luată în
discuție.
Grafic 7 .7. Prevalența riscului cardiovascular în funcție de grupa de vâ rstă,
conform scorului UKPDS -CHD
Evaluarea riscului cardiovascular pe g rupe de vârstă a arătat că cea mai afectată grupă
de vârstă, atât la cei cu SM cât și la cei fără SM, este între 50 -59 ani, fiind urmată de grupa de
vârstă 40 -49 ani. Pacienții cu vârsta între 30 -39 ani au prezentat risc cardiovascular mai redus
indiferen t de prezența SM. La pacienții cu HVCși SM, g rupa de vârstă 60 -69 ani a prezentat o
prevalență mai redusă a riscului cardiovascular moderat (n=8) sau înalt (n=11) comparativ cu
grupa de vârstă 50 -59 ani , unde RCV moderat a fost prezent la 12 pacienți, iar RCV înalt a
fost prezent la 14 pacienți .
Grafic 7 .8. Prevalența riscului cardiovascular în funcție de grupa de vârstă,
conform diagramelor JBS/BNF
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
116
Ca și în cazul scorului UKPDS, diagramele JBS/BNF au arătat un risc cardiovascular
crescut pentru grupele d e vârstă 50 -59 ani, respectiv 40 -49 ani, la pacienții cu SM s -a
observat că cei din grupa de vârstă 60 -69 ani au prezentat risc cardiovascular înalt în număr
mai mare decât cei aparținând aceleiași grupe de vârstă, dar evaluați prin scorul UKPDS –
CHD. La ce i cu HVC și SM, în grupa de vârstă 50 -59 ani, 20 pacienți au prezentat RCV
moderat și 23 RCV înalt. RCV a scăzut semnificativ pentru grupa de vârstă 60 -69 ani, unde
doar 10 pacienți au asociat RCV moderat și 15 subiecți RCV înalt.
Rezultatele studiului ac tual sunt în concordană cu rezultatele altor studii, și anume
riscul cardiovascular crește odată cu înaintarea în varstă, observându -se un vârf maxim pentru
grupa de vârstă 50 -59 ani ( 302).
7.4.3. Evaluarea insulinorezistenței la subiecții cu HVC în funcție de riscul
cardiovascular
Rezultatele pentru indicatorii de evaluare a insulinorezistenței, HOMA -IR și markerii
biochimici ai insulinorezistenței, respectiv raportul leptină/adiponectină și raportul TG/HDL -c
au prezentat valori semnificativ mai mari pentr u pacienții cu risc cardiovascular cresc ut,
indiferent de grup (Grafic 7 .9),ceea ce confirmă datele din literatură.
Grafic 7 .9. Evaluarea insulinorezistenței la pacienții cu HVC și SM în funcție de
clasa de risc cardiovascular
Nivelurile HOMA -IR și a le raportului TG/HDL -c au fost semnificativ mai mari la
pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C , încadrați în c lasa de risc
cardiovascular moderat sau înalt. Cei fără sindrom metabolic, indiferent de clasa de risc
cardiovaascular, au asociat valori reduse atât ale HOMA -IR cât și ale raportului TG/HDL -c.
Comparând subiecț ii din cele două loturi (Tabel 7 .3), s -au observat diferențe
semnificative statistic în privința parametrilor antropometrici doar pentru IMC, respectiv
pentru triglice ridele serice, acestea având valori mai mari la persoanele din lotul HVC+SM
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
117
(171,8mg/dl (161,9 -181,8) vs. 115,5 mg/dl (104,5 -126,4); p˂0,05). Așa cum era de așteptat,
HDL -colesterolul a înregistrat valori mai reduse la pacienții din lotul HVC+SM (36,9 mg/d l
(35,7 -38,1) vs. 47,8 mg/dl (43,7 -50,0); p˂0,05), ceea ce denotă un profil lipidic modificat în
contextul dezechilibrului metabolic.
Tabel 7.3. Caracteristicile subi ecților în funcție de grup
Variabile HVC+SM (N=111) HVC -SM (N=60) P
HOMA -IR 4,43±2,84 2,8±1,7 <0,0001
HOMAβ 140,9±72,5 142,1±61,5 0,879
CA (cm) 98,05±13,9 86,03±14,07 <0,0001
IMC (kg/m2) 29,5±4,51 25,7±38,3 <0,0001
Insulinemie (μUI/L) 14,6±7,7 11,1±5,3 0,003
Peptid C (ng/dl) 2,77±1,25 2,7±1,3 0,941
Raport TG/HDL -c 4,86±2,08 2,75±1,54 <0,0001
Raport
Leptină/Adiponectină 6,43±6,1 4,52±4,21 0,034
Rezultatele sunt prezentate ca valori medii ± dev țiaia standard, p a fost obținut
utilizând testul One -way ANOV A
Pacienții cu SM au prezentat valori ale parametrilor insulinorezistenței semnificat iv
mai mari decât cei fără SM. Valorile HOMA -IR, ale rapo rtului leptină/adiponectină și ale
raportului TG/HDL au fost semnificativ mai mari la pacienț ii cu HVC și SM. Parametrii
profilului lipidic au fost semnificativ mai mici la pacienții cu HVC fără SM.
Grafic 7 .10. Nivelul mediu al insulinemiei și peptidului C la persoanele cu HVC și
SM în funcție de clasa de risc cardiovascular
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
118
Cu cât pacientul prezintă risc cardiovascular mai ridicat cu atât valorile insulinemiei și
ale peptidului C au fost mai m ari (Grafic 5.10.) (p <0,05) pentru pacienții cu HVC cu sau fără
SM.
La subiecții cu HVC, nivelul insulinemiei s -a corelat pozitiv cu valorile circumferinței
abdominale (r=0,403, p˂0,001), IMC (r=0,342, p˂0,001), AST (r=0,411, p˂0,001), ALT
(r=0,362, p˂0,00 1), GGT (r=0,308, p=0,001), trig liceridele (r=0,369, p˂0,001) și cu HOMA –
IR (r=0,974, p˂0,001). Insulinemia s -a coreat negativ cu HDL -c (r= -0,335, p˂0,001) și
adiponectina (r= -0,365, p˂0,001), ceea ce demonst rează implicațiile SM în dezvol tarea
insulinorez istenței la pacienții cu HVC.
Grafic 7 .11. Raportul TG/HDL -c > 3 la pacienții cu HVC
În cazul pacienților cu HVC+SM, 80,7% au prezentat valori ale raportului TG/HDL -c
peste 3, iar dintre pacienții cu HVC fără SM doar 19,3% % au prezentat valori ale rapor tului
TG/HDL -c peste 3 (p <0,05) (Grafic 7 .11).
S-a demonstrat că un alt biomarker important al insulinorezistenței este raportul
leptină/adiponectină. Estimarea raportului leptină/adiponectină poate fi folosită ca index
suplimentar în evaluarea complicații lor obezității, cum ar fi rezistența la insulină, dar și
disfuncția endotelială ( 303).
S-au observat valori diferite ale rapo rtului leptină/adiponectină la pacienții cu HVC și
SM comparativ cu cei cu HVC fără SM (4,86 (4,47 -5,25) vs. (2,75 (2,35 -3,15); p= 0, 034).
Analiza diferențiată în funcție de sex a demonstrat valori mai mari ale raportului
leptină/adiponectină pentru sexul feminin comparativ cu sexul masculin, dar acestea nu au
atins semnificația statistică (6,17 (4,77 -7,56) vs. (5,31 (4,37 -6,26); p=NS).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
119
7.4.4. Factorii determinanți ai riscului cardiovascular
Asocierea boală cardiovasculară – statut socioeconomic, a fost descrisă în repetate
rânduri ( 304,305), astfel statutul socioecnomic poate fi considerat un factor de risc
cardiovascular. De fapt, o relați e între statutul social și hipercolesterolemie , sau tensiunea
arterială ( 306,307), precum și într e nivelul educațional și fumat sau obezitate , au fost
documentate ( 308).
Statutul social a fost descris în funcție de încadrarea în muncă a pacientului respectiv,
pacienții fără venit lunar au fost considerați persoane cu status socio economic precar. Nivelul
educați onal a fost descris în funcție de studiile absolvite la momentul internării în spital.
Prevalența fumatului în rândul persoanelor de sex masculin din stat ele membre ale
Uniunii Europene se concentrează în principal în rândul populațiilor cu un nivel socio –
economic precar și a celor cu cele mai reduse niveluri educationale ( 309). În general, cei cu
un nivel scăzut de educație prezintă un risc mai mare de trei până la patru ori de a fi fumatori
decât cei cu studii superioare (302), fumatul putând explica o treime dintre diferențele socio –
economice în ceea ce privește mortalitatea ( 310,311). În plus, prevalența tot mai mare a
diabetului zaharat este direct legată de obezitate și de stilul de viață sedentar. Nivelul de
educațional și circumstanțele socio -economice ale unui pacient sunt, prin urmare, doi
importanți factori determinanți ai deciziilor adoptate cu privire la stilul de viață ( 312,313).
Dintre factorii socio -economici și demografici, factorii de risc pentru apariția bolii
cardiovasculare la pacienții cu hepatită cronică cu virus C au fost statusul marital și fumatul.
Persoanele singure (necasătorite, divorțat e, văduve) au avut un risc de 3,73 ori mai mare (IC
95% 1,2 -11,32, p=0, 014) să prezinte risc cardiovascular crescut, comparativ cu cei căsătoriți.
Fumătorii activi au avut un risc de 9,26 ori mai mare (IC95% 3,52 -24,3, p=0.0001),
comparativ cu nefumătorii să dezvolte boală cardiovasculară. Distribuția pe sex e, mediul de
proveniență, ocupația și statusul marital nu au constituit factori de risc pentru diabetul zaharat
(Tabel 7.4 ).
Dintre factorii socio -economici și demografici, factorii de risc pentru apariția bolii
cardiovasculare la pacienții cu sindrom met abolic și hepatită cronică cu virus C au fost sexul
și mediul de rezidență. La pacienții cu HVC și SM, activitatea fizică s -a dovedit a fi factor
protector; astfel cei care au desfășurat peste 150 minute activitate fizică zilnic au avut un risc
mai scăzut OR= 0,65 (IC 95% , 0,07 -5,87, p=0.001) (Tabel 7.4 ).
Din numărul total de pacienți incluși în studiu 41,5% au fost fumători. Prevalența
fumatului în rândul populației de sex masculin a fost mai mare la pacienții din grupul celor cu
hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic (37,8%), pe când în cazul sex ului feminin
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
120
prevalența fumatului a fost mai mare în grupul pacientelor cu H VC și SM (33,7%) comparativ
cu cele fără SM care au înregistrat o prevalența de doar 4,5% (p <0,0001).
Tabel 7.4 . Factor ii de ri sc pentru boala cardiovasculară la pacienții cu hepatită
cronică cu virus C fără SM
Factor de risc OR IC 95% Valoare p Chi-square
Mediu de
rezidență 1,17 0,53-2,57 0,841 0,161
Sex 0,58 0,27-1,26 0,243 1,852
AHC de diabet 1,16 0,39-3,49 0,760 0,293
Status marital 3,73 1,2-11,3 0,014 5,930
Cu sau fără
ocupație 0,71 0,23-2,23 0.775 0,329
Activitate fizică 3,44 1,14-10,4 0,041 5,194
Fumat 9,26 3,52-24,3 0.0001 23,62
OR, odd ratio; IC 95%, interval de confidență 95%; AH C, antecedente heredocolaterale
Tabel 7.5 . Factori i de risc pentru boala cardiovasculară la pacienții cu hepatită
cronică cu virus C și SM
Factor de risc OR IC 95% Valoare p Chi-square
Mediu de
rezidență 0,74 0,60-0,91 0,047 3,545
Sex 5,56 1,08-28,67 0,039 4,945
AHC de diabet 3,37 0,39-28,9 0,429 1,360
Status marital 0,92 0,23-3,67 0,257 1,286
Cu sau fără
ocupație 0,41 0,10-1,61 0,271 1,692
Activitate fizică 0,65 0,07-5,87 0,001 0,147
Fumat 2,80 0,65-11,97 0,185 2,040
OR, odd ratio; IC 95%, interval de confidență 95%; AH C, anteceden te heredocolaterale
În cazul pacienților cu HVC și SM , sexul feminin, antecedente heredocolaterale de
diabet zaharat și fumatul reprezintă factori de risc pentru boala cardiovasculară. Mediu l rural,
activitatea fizică și prezența unui loc de muncă stabil r eprezintă factori de protecție pentru
boala cardiovasculară la pacienții analizați (Tabel 7 .5, 7.5).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
121
În ceea ce privește relația dintre nivelul educațional și prevalența factorilor de risc
cardiovascular, persoanele cu un nivel educațional scăzut au prezen tat un număr mai mare de
factori de risc cardiovasculat atât în cazul bărbaților cât și în cazul femeilor comparativ cu
persoanele cu nivel educațional ridicat care au asociat un număr mai scăzut de factori de risc
cardiovascular. Fumatul a fost mai frecve nt în cazul persoanele cu nivel educațional mediu și
ridicat comparativ cu persoanele cu nivel educațional scăzut care au prezentat o prevalență
redusă a fumatului, rezultate comparabile cu cele obținute de Luis Palomo și colaboratorii. În
studiul de față s-a observat o relație inversă între prevalența obezității și nivelul educațional,
această tendință fiind mai puternică pentru sexul feminin (Tabel 7.6).
Acest studiu arată că pacienții incluși în studiu, în special sexul masculin, prezintă o
prevalență m ai mare a principalilor factori de risc cardiovascular (fumat, obezitate și diabet
zaharat).
Studiul realizat de Luis Palomo și colaboratorii în 2014 a avut rezultate comparabile
cu cele observate în studiul de față astfel: din cei 3521 de pacienți înrolaț i 31,6% au fost
fumători. Rata factorilor de risc cardiovascular a fost mai mare în rândul populației de sex
masculin, cu diferențele cele mai importante în ceea ce privește statusul de fumător (38,6% în
cazul bărbaților, 25,5% în cazul femeilor (p<0,001). În ceea ce privește relația dintre nivelul
nivelul educațional și factorii risc cardiovascular, prevalența a fost, în general, mai mare la
ambele sexe al căror nivel de educație a fost mai mic, cu excepția fumatului, care a fost mai
redus în rândul perso anelor care au prezenta un nivel educațional redus decât cele cu un nivel
ridicat de educație ( 314).
Rezultatele acestei cercetări sunt asemănătoare cu datele publicate până în acest
moment referitor la această temă. S -a observat că femeile fără studii super ioare prezintă un
risc de 2,5 ori mai mare de a fi obeze, fumătoare și de a avea un comportament sedentar,
comparativ cu cele cu studii superioare. În acord cu cercetarea actuală, un nou studiu realizat
pe populația din India arată că cei cu statut educți onal precar, fără loc de muncă și cu un nivel
socio -economic scăzut au o prevale nță mai mare a obezității, a hipercolesterolemiei,
hipertrigliceridemiei, o frecvență mai mare a fumatului, activitate fizică scăzută, asociind un
număr mai mare de factori de risc cardiovascular ( 315, 316).
Nu în ultimul rând, studiul de față arată, de asemenea, că femeile cu studii superioare
au un risc mai mic de a dezvolta diabet zaharat decât cele fără studii; acest lucru fiind în
concordanță cu rezultatele altor studii clinice ca re arată o incidență mai mare a diabetului
zaharat tip 2 în rândul persoanelor cu nivel educațional scăzut sau cu un statut socio -economic
precar ( 317,318).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
122
Tabel 7.6. Prevalența factorilor de risc cardiovascular în funcție de nivelul educațional
* p < 0.05 (Odds ratio pentru prevlență); HTA, hipertensiune arterialăNivel aducaț ional Fumat
Bărbați Femei Activitate fizică
Bărbați Femei HTA
Bărbați Femei Obezitate
Bărbați Femei Diabet zaharat
Bărbați Femei
Fără Studii,
n (%) 1 (20) 2 (40) 1 (20) 3 (60) 2 (40) 1 (20) 2 (40) 3 (60 )* 0 1 (20)
Studii Medii,
n (%) 24 (18,6) 23(17,7) 49 (38) 56 (43,4) 33 (25,6) 35 (27,1) 25 (19,4) 22 (17,1)* 25 (19,4) 31 (24)
Studii Superioare,
n (%) 12 (32,4) 9 (24,4) 20 (54,1) 14 (37,8) 15 (40,5) 11 (29,7) 14 (37, 8) 4 (10,8)* 10 (27) 9 (24,3)
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
123
Tabel 7.7 . Aria aflată sub curba ROC (95% CI) pentru markeri potențiale ai riscului cardiovascular, clasificați în funcție de sex.
SE, eroar ea standard; IC, interval de confidență
Grafic 7 .12. Curbele ROC pentru factor ii Grafic 7 .13. Curbele ROC pentru factori i Grafic 7 .14. Curbele ROC pentru factorii
potențiali ai RCV la populația cu HVC potențiali ai RCV la pacienții de sex feminin potențiali ai RCV la pacienții de sex masculin
Total Femei Bărbați
Variabile AUROC (IC95%) SE P AUROC (IC95%) SE p AUROC (IC95%) SE p
Fumat 0,538 (0,451 -0,625) 0,044 0,397 0,510 (0,319 -0,702) 0,098 0,917 0,540(0,369 -0,710) 0,087 0,652
Activitate fizică 0,356 (0,273 -0,438) 0,042 0,001 0,656 (0,496 -0,816) 0,082 0,109 0,233 (0,087 -0,379) 0,075 0,002
Greutate (kg) 0,605 (0,521 -0,690) 0,043 0,018 0,520 (0,356 -0,685) 0,084 0,835 0,586 (0,396 -0,776) 0,097 0,328
Glicemie (mg/dl) 0,506 (0,418 -0,593) 0,045 0,900 0,367 (0,210 -0,524) 0,080 0,173 0,516 (0,342 -0,691) 0,089 0,854
Colesterol total
(mg/dl) 0,434 (0,348 -0,520) 0,044 0,137 0,459 (0,300 -0,617) 0,081 0,673 0,389 (0,193 -0,584) 0,100 0,204
Trigliceride (mg/dl) 0,641 (0,558 -0,724) 0,042 0,001 0,588 (0,371 -0,805) 0,111 0,367 0,732 (0,600 -0,865) 0,068 0,008
TAs (mmHg) 0,509 (0,422 -0,597) 0,045 0,836 0,602 (0,393 -0,811) 0,107 0,296 0,479 (0,311 -0,647) 0,086 0,806
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindr om metabolic
124
Evaluarea factorilor de risc cardiovascular în funcție de nivelul educațional a
demonstrat că pacienții cu studii medii prezintă o prevalență mult crescută a fumatului, a
hipertensiunii arteriale, a sedentarismului, obezității și a diabetului zaharat comparativ cu cei
cu studii superioare atât pentru sexul feminin cât ș i pentru sexul masculin (Tabel 7.6).
Evaluarea ariilor de sub curbele ROC (AUROC) a fost realizată pentru a determina
dacă nivelurile serice ale glicemiei, colesterolului total și ale trigliceridelor, precum și
greutatea, activitatea fizică, fumatul și valorile tensiunii arteriale sistolice pot fi utilizate drept
factori predictivi pentru identificarea riscului cardiovascular.
Cea mai mare AUROC a fost observată pentru trigliceride (AUROC=0,641) cu o
sensibilitate de 53,8% și o specificitate de 46,1%, la o valoare cut -off de 170,5 mg/dl.
AURO C pentru fumat a fost de 0,538, iar pentru colesterolul total de 0,434, sugerând lipsa
utilității acestor parametri pentru identificar ea riscului cardiovascular la pa cienții cu hepatită
cronică cu vi rus C incluși în studiu (Tabel 7.7, Grafic 7 .12).
La sex ul feminin toate variabilele testate au aratat capacitatea de discriminare, cu o
AUROC semnificativ diferit de 0,5. Testul cu cea mai mare suprafata de sub curba a fost
activitatea fizica (AUROC = 0,656, (95% CI: 0,496 -0,816), urmată de tensiunea arterială
sistolică (AUROC = 0,602 (95% CI: 0,393 -0,811) (Tabel 7.7, Grafic 7 .13).
La sexul masculin nivelul trigliceridelor serice (AUROC = 0,732, (0,600 -0,865) a fost
cel mai puternic factor predictiv pentru riscul c ardiovascular (p=0,008) (Tabel 7.7, Grafic
7.14).
Valoarea cut -off pentru trigliceride a fost de 165 mg/dl pentru sexul feminin și de
171,5 mg/dl pentru sexul masculin, iar valoarea cut -off pentru tensiunea arterială sistolică
pentru întreg lotul a fost de 162,5 mmHg, pentru sexul feminin de 167,5 mmHg , iar pentru
sexul masculin a fost de 165 mmHg.
Elementul de originalitate al acestui studiu este reprezentat de numărul mare de
determinanți sociali analizați (mediul de proveniență, statutul educațional, ocupația și s tatutul
marital).
Limita acestui st udiu a fost aceea că a evaluat asocierea dintre un stil de viață sau
factori clasici de risc cardiovascular (fumat, diabet zaharat, hipercolesterolemie și
hipertensiune arterială) și nivelul de educație sau statutul profesional, alți factori de risc
cardio vascular recunoscuți, cum ar fi boală renală cronică, nu au fost luați în considerare.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
125
7.4.5. Discuții și c oncluzii
Prevalența riscului cardiovascular înalt, în studiul de față, a fost de 20,5%, iar a celui
moderat a fost de 24%, rezultate comparabile c u cele publicate în literatura de specialitate,
până la acest moment, pentru populația caucaziană.
Rezultatele cercetării actuale au arătat o prevalență ridicată a factorilor de risc
cardiovascular și o asociere inversă a acestora cu nivelul educațional în populația studiată,
ceea ce indică necesitatea includerii nivelului educațional și a statustului socio -economic în
cercetările viitoare, deoarece acestea pot influența un anumit stil de viață, precum și
prevalența factorilor de risc cardiovascular. Dintre pacienții cu HVC și SM, 41,5% au fost
fumători cu frecvență mai mare pentru sexul masculin (37,8% vs. 33,7%). Statusul marital a
reprezentat un alt factor de risc, a stfel persoanele singure (divorț ate, văduve, necăsătorite) au
prezentat un risc de 3,73 ori mai mare (IC95% 1,2 -11,32, p=0,014) de a dezvolta boală
cardiovascu lară comparativ cu cei căsătoriți (Tabel 7.4).
Sindromul metabolic este considerat un factor de risc major atât pentru apariția bolii
cardiovasculare cât și pentru apariția diabetului z aharat tip 2 la pacienții cu hepatită cronică cu
virus C. În populația studiată, prevalența sindromului metabolic (conform criteriilor IDF
modificat) a fost de 64,9%, cu o frecvență mai mare în rândul persoanelor de sex feminin.
Prezența riscului cardiovas cular moderat și înalt a determinat asocierea unui grad
crescut al insulinorezistenței (valori mai mari pentru H OMA -IR și raportul TG/HDL -c,).
Deasemenea s -au observat și valori mai mari ale insulinemiei și ale peptidului C, la pacienții
încadrați în acest e clase de risc.
Elementul de originalitate al cercetării de față este reprezentat de faptul că utilizează
nivelului educațional și status ului socio -economic ca factori determinanți ai riscului
cardiovascular.
Rezultatele a cestui studiu, sugerează necesi tatea realizării unor cercetări suplimentare
pentru dezvoltarea unor politici de sănătate publică destinate anumitor categorii populaționale,
pentru reducerea riscului cardiovascular. În consecință, ar trebui realizate studii pentru a
determina dacă modifica rea nivelului educațional este un factor important pentru reducerea
factorilor de risc cardiovascular.
Margaret Albrink a fost, probabil, primul investigator ce a identificat un grup de
factori: obezitatea și hipertrigliceridemia, ce sunt asociați cu un ri sc crescut de boală
cardiovasculară ( 319). Cercetările ulterioare au permis lui Berson și Yalow, observația că
mulți dintre pacienții diabetici sunt de fapt hiperinsulinemici. Acest lucru a dus la realizarea
unor criterii pentru definirea sindromul rezistenț ei la insulină, precum și identificarea
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
126
legăturilor sale cu boala cardiovasculară , de către Reaven și Farquhar ( 320). Rezultatele
studiilor ulterioare au arătat existența unei legături între insulinorezistență și ateroscleroză
(321). În plus, anii 1970 au adus o nouă perspectivă în ceea ce privește înțelegerea rolului de
protecție al HDL -colestrolului împotriva rezistenței la insulină ( 322).Înțelegerea corelațiilor
dintre rezistența la insulină și bolile cardiovasculare, este o problemă de mare interes.
În grupu l pacienților fără diabet zaharat, hiperinsulinismul și insulinorezistența,
identifică subgrupe de pacienți, parțial diferite, ceea ce demonstrează o contribuție patogenică
diferită în apariția componentelor sindomului metabolic ( 323). Hu G și colaboratorii au
demonstrat, într -un studiu ce a inclus 260 de subiecți, fără diabet zaharat, supraponderali și
obezi, că 78% din cei cu SM prezentau insulinorezistență, și doar 48% din cei cu
insulinorezistență asociau SM ( 324).
În ceea ce privește relația insulinorezist enței cu HVC, mai multe studii
epidemiologice, experimentale și clinice au arătat că hepatita cronică cu virus C (încă din
stadiile precoce ale infecției ), este asociată cu alterări ale metabolismului glucozei. Riscul de a
dezvolta IR sau DZ la pacienții i nfectați cu HVC, este de aproximativ două ori ( 325).
La pacienții cu HVC și SM s -au observat corelații pozitive ale insulinemiei și HOMA –
IR cu CA , IMC, trigliceridele (p˂0,001). La pacienții cu HVC și SM s -au obținut corelații
pozitive pentru ambii parametr i cu valorile transaminazelor și negative cu HDL -c, aceste date
susțin rolul insulinorezistenței în apariția și agravarea riscului cardiovascular la această
categorie de pacienți. S -au observat valori mai mari ale raportului TG/HDL -c (p˂0,001) și
leptină/a diponectină (p˂0,001), ceea ce demonstrează o importantă asociere între HOMA -IR
și ceilalți biomarkeri a insulinorezistenței.
De la descrierea inițială a lui Mettthews, HOMA -IR este cel mai utilizat indicator al
insulinorezistenței atât în cercetarea clini că cât și în practica medicală curentă. Această
metodă este validată de majoritatea studiilor realizate până la acest moment. O alternativă la
această metodă este reprezentată de determinarea raportului TG/HDL -c. Acest raport se
remarcă prin faptul că nive lurile crescute ale trigliceridelor și reduse ale HDL -colesterolului
sunt asociate insulinorezistenței, ambele crescând riscul de boală cardiovasculară, acest
raport fiind considerat un un predictor al riscului cardiovascular. În acest studiu valorile
acestui raport s -au corelat cu insulinorezistența, evaluată prin insulinemia á jeun, HOMA -IR
și raportul leptină/adiponectină la ambele grupuri de pacienți. Datele publicate până la acest
moment, referitoare la acest raport, arată că o valoare ˃ 3 prezintă sp ecificitate și sensibilitate
crescută pentru identificarea persoanelor cu insulinorezistență.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
127
Pacienții cu risc cardiovascular moderat și înalt au prezentat un grad mai crescut al
insulinorezistenței (valori mai mari pentru HOMA -IR, p˂0,001 și pentru rapor tul TG/HDL -c,
p˂0,001), deasemenea s -au observat și valori mai mari ale insulinemiei și ale peptidului C, la
această categorie de pacienți.
Raportul leptină/adiponectină a avut valori mai mari la subiecții cu risc cardiovascular
înalt (p˂0,05), corelându -se totodată și cu ceilalți indicatori ai insulinorezistenței, respectiv
HOMA -IR, insulinemia și raportul TG/HDL -c (p˂0,001), atât pentru pacienții cu HVC și SM
cât și pentru pacienții cu HVC fără SM.
Recent, Milner și colaboratorii ( 326) au demonstrat că insu linorezistența indusă de
HVC este în principal în relatie cu mușchiul scheletic; aceasta fiind, de asemenea,
independentă de profilul lipidic. Mai mult decât atât, IR periferică la pacienții cu hepatită
cronică cu virus C a fost asociată cu nivelul de țesu t adipos subcutanat, sugerând o posibilă
interacțiune între virus și adipocite, ce va trebui cercetată în continuare (322).
În cercetarea de față, IR la pacienții cu HVC, s -a asociat cu valori modificate ale
parametilor profilului lipidic (p˂0,05).
Rezulta tele acestui studiu, sugerea ză necesitatea realizării unor cercetări suplimentare
pentru dezvoltarea unor politici de sănătate publică destinate anumitor categorii populaționale,
pentru reducerea riscului cardiovascular. De asemenea, un pas important este acela, ca să se
pună accent deosebit pe educarea acestor pacienți în vederea adoptă rii unui stil de viață
sănătos.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
128
CAPITOL UL 8
EV ALUAREA RELAȚIEI DINTRE ADIPOCITOKINE ȘI RISCUL
CARDIOV ASCULAR LA PACIENȚII CU HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C ȘI
SINDROM METABOLIC
8.1. Introducere
Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), mortalitatea de cauză
cardiovasculară a atins la nivel mondial, la sfărșitul secolului XX, 28%, iar cea datorată
bolilor transmisibile a atins o rată de 34%. Datele epidemiol ogice furnizate de OMS pentru
secolul XXI, arată că mortalitatea de cauză cardiovasculară este principala cauză de
mortalitate până în an ul 2020, când se estimează a produce 36% din totalul deceselor, pe când
cele datorate bolilor transmisibile vor atinge 15% din total în 2020 ( 327).
În ultimii zece ani, în anumite zone ale lumii (SUA), prevalența obezității (definită ca
un IMC > 30 kg/m2, s-a dublat, ajungând la valori de peste 30%, această creștere
înregistrându -se cu precădere în rândul tinerilor și în spe cial la sexul feminin ( 328).
Obezitatea reprezinta un factor major de risc cardiovascular conform Framingham Heart
Study, persoanele obeze prezentând un risc de aproximativ 1,5 -2 ori mai mare de a dezvolta o
boala coronariana comparativ cu cele normoponderal e (329).
Obezitatea abdominala este forma cea mai răspândită de obezitate,
țesutul adipos visceral fiind metabolic activ, ceea ce duce la o producție importantă de
citokine și hormoni în comparație cu țesutul adipos subcutanat. Utilizarea
IMC -ului, ca instr ument unic de evaluare, nu poate fi considerat marker corespunzător
deoarece nu poate evalua obezitatea viscerală ( 330). În anul 2005 OMS a publicat date privind
prevalența obezității pentru România, înregistrând o valoare de 12%. Datele publicate p entru
anul 2008, au arătat că prevalența excesului ponderal și a obezității, la nivelul țării noastre au
ajuns la 55,2% ( 331).
Datele studiului ORO publicat în 2015, privind prevalența obezității și a factorilor de
risc ai obezității în populația adultă din Romani a, arată că 21,3% dintre persoanele cu vârstă
peste 18 ani sunt obeze. S -a înregistrat o prevalență mai ridicată, atât a obezității cât și a
supraponderii în randul persoanelor de sex masculin, astfel, obezitatea afecteaza 23% dintre
bărbați, față de 20.3% dintre femei; iar supraponderea, 41,6% dintre bărbați comparativ cu
24.7% dintre femei ( 332).
Impactul bolilor cardiovasculare, asupra sănătății pacienților cu hepatită cronică cu
virus C este imens. Prezența diabetului zaharat, obezității și insulinorezist enței este asociată
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
129
cu un risc cardiovascular crescut, precum și cu niveluri modificate ale markerilor inflamatori
și ale adipocitokinelor (333).
În ultimii ani, prevalenta sindromului metabolic este în creștere în întreaga lume.
Potrivit unor date recente p revalența SM, la nivel mondial este de aproximativ 20 -25% din
populația adultă ( 334); în timp ce în rândul persoanelor cu diabet zaharat, prevalența poate
ajunge până la 60% ( 335). Prezența SM este un important factor de risc pentru bolile
cardiovasculare, ele fiind principalele cauze de mortalitate la nivel mondial ( 336).
Leptina și factorul de necroză tumorală alfa (TNF -α) sunt secretate de țesutul adipos și
sunt implicate în creșterea rezistenței la insulină. Spre deosebire de TNF -α, leptina este o
substanță b ioactivă care controlează atât consumul energetic cât și ingestia de alimente ( 337).
S-a observat că adiponectina, leptina, rezistina și IL -6 sunt implicate în dezvoltarea
multiplelor tulburări metabolice ce determină complicații cardiovasculare ( 338).
În cee a ce privește rolul adipocitokinelor, acestea sunt împărțite în: proaterogenice
(adipocitokine proinflamatorii), care sunt considerate mediatori ai disfuncției endoteliale și
sunt implicate în procesul de ateroscleroza: TNF -α, IL -6, Leptina, PAI -1, PCR,
angiotensinogenul, resistina. Printre cele cu efect antiaterogen se numără: adiponectina ,
fracția C1 a complementului și oxidul de azot (NO) ( 339,340).
S-a demonstrat că nivelurile crescute ale citokinelor proinflamatorii
se asociază cu un risc cardio vascular c rescut, având valoare prognostică la cei cu SM.
Rezultatele studiilor anterioare au demonstrat importanța obezității abdominale în patogeneza
sindromului metabolic, precum și implicațiile adipocitokinelor în mecanismele de apar iție a
bolilor cardiovascular e, inclusiv a aterosclerozei ( 341).
8.2. Obiective
S-a evaluat nivelul adipocitokinelor și al citokinelor proinflamatorii la pacienții cu
HVC, urmărind descrierea aspectelor clinico -biologice, în funcție de prezența SM, evaluarea
relației dintre nivelul cit okinelor proinflamatorii și riscul cardiovascular, la pacienții cu HVC
și SM.
8.3. Material și metode
Acest studiu este transversal și a inclus 171 de pacienți cu HVC:
60 pacienți cu hepatită cronică cu virus C fără sindrom metabolic;
111 pacienți cu hep atită cronică cu virus C și sindrom metabolic.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
130
8.4. Rezultate
8.4.1. Nivelul adipocitokinelor și al citokinelor proinflamatorii în funcție de prezența SM
Căile moleculare care conduc la apariția sindromului metabolic la pacienții cu H VC nu
sunt cunoscute, dar se presupune că proteinele virale acționează asupra mitocondriilor și
asupra reticulului endoplasmatic prin promovarea stresului oxidativ. La rândul său, conduce la
expresia citokinelor, TNF -α, IL -6, L-8 și TNF -β (342).
Pentru a evalua o parte dintre pr odușii de secreție adipocitară, la persoanele incluse în
studiu, s-au determinat nivelul adiponectinei, leptinei, rezistinei, IL -6 și TNF -α, deoarece au
implicații atât în reglarea metabolismului glucidic cât și în progresia bolii hepatice.
Așa c um se poat e observa în tabelul 8 .1 și graficul 8 .1, concentrația adiponectinei a
fost semnificativ mai mare la pacienții cu HVC fără SM (5,25 (4,6-5,83) ng/ml comparativ cu
pacienții cu HVC și SM (4,35 (3,96-4,74) ng/ml (p˂0,05), pe când cea a IL -6 a fost
semnifica tiv mai mare în grupul pacienților cu HVC și SM (19,11 (17,34 -20,88 ) pg/ml,
comparativ cu persoanele cu HVC ( 14,77 (13,42 -16,13 ) pg/ml (p˂0,05). Pentru concentrațiile
celorlalte citokine s -au înregistrat diferențe semnifica tive statistic între cele două g rupuri
studiate și pot fi observate în tabelul 8.1 .
Tabel 8 .1. Concentrația adipocitokinelor în funcție de prezența SM la pacienții cu HVC
Adipocitokine HVC+SM
(N=106) HVC -SM
(N=65) Număr Total
(N=171) P
Adiponectina
(ng/ml) 4,35±2,09 5,25±2,25 4,67±2,18 0,010
Leptina (ng/ml) 20,4±11,25 16,2±6,86 18,97±10,11 0,009
TNF -α (pg/ml) 17,3±6,67 13,5±4,2 15,99±6,18 <0,0001
IL-6 (pg/ml) 19,11±9,4 14,7±5,24 17,59±8,43 0,001
Rezistina (ng/ml) 24,6±14,8 20,2±14,8 23,11±14,99 0,068
Rezultatele sunt prezentate ca valori medii ± deviația standard, p a fost obținut
utilizînd testul One -way ANOV A
Pacienții cu HVC și SM au prezentat valori semnificativ mai mari ale leptinei, TNF -α,
IL-6 și rezistinei comparativ cu cei fără SM, doar rezistina nu a atins semnificația sta tistică.
Adiponectina a prezentat valori semnificativ mai mari la pacienții cu HVC fără SM (p <0,05).
Rezultate comparabile au fost raportate și de Sema Ulsu, în 2012, care a obținut valori
mai mari ale leptinei, rezistinei și visfatinei la pacienții cu sin drom metabolic, comparativ cu
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
131
nivelurile observate la pacienții din lotul de control. Adiponectina a fost semnificativ mai
redusă la pacienții cu sindrom metabolic ( 343).
Concentrații scăzute ale adiponectinei au fost puternic asociate cu prezența steatozei la
pacienții cu HVC, independent de vârstă, sex, IMC, nivelul leptinei sau caracteristicile
virusului, dar dependent de prezenta sindromului metabolic ( 344).
La pacienții cu steatoză, nivelul adiponectinei s -a corelat pozitiv cu parametrii
sindromului metabo lic. Pacienții cu HVC și SM au prezentat un nivel mai redus al
adiponectine i, comparativ cu cei fără SM (p=0,010 ).
În analiză multivariată pacienții cu valori reduse ale adiponectinei au un risc mai mare
de a dezvolta SM, ceea ce determină creșterea riscu lui cardiovascular.
Diez JJ și colaboratorii și Havel PJ și colaboratorii au raportat existența unor corelații
negative între adiponectină și IMC, trigliceride, glicemia á jeun și procentul de grăsime
(345,346).
Grafic 8 .1. Corelațiile dientre concentrațiile a diponectinei și parametrii
sindromului metabolic
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
132
În analiză univariată adiponectina s -a corelat negativ cu circumferința abdominală,
nivelul glicemiei á jeun și cu al trigliceridelor, existând o corealție negati vă cu HDL –
colesterolul (Grafic 8 .1).
La pacienții cu HVC și SM adiponectina s -a corelat negativ cu HOMA -IR (r= -0,364,
p=0,001), leptina (r= -0,334, p=0,001), TNF -α (r= -0,336, p=0,001), IL -6 (r= -0,303, p=0,002)
și cu rezisti na (r= -0,414, p=0,001) (Grafic 8 .2.). În cazul pacienților cu HVC f ără SM
adiponectina s -a corelat negativ cu HOMA -IR, leptina, TNF -α, IL -6 și rezistina.
S-a demonstrat ca pacienții cu HVC genotip 1 asociază o prevalență crescută a
insulinorezistenței, o cencentrație redusă a adiponectinei serice, precum și concentrații
crescute ale citokinelor proinflamatorii, comparativ cu pacienții cu HVC genotip 2 ( 347).
Aceste rezultate demonstrează influența directă a VHC asupra sintezei adiponectinei, dar și în
acțiunea specifică de inducere a rezistenței la insulină.
Adiponectina est e o adipocitokină importantă, implicată în obezitate,
insulinorezistență, inflamație și steatoza hepatică. Pacienții cu SM au prezentat concentrații
crescute ale citokinelor proinfalamatorii comparativ cu pac ienții fără SM (p˂0,05) (Tabel 8 .1).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
133
Grafic 8.2. Relația dintre adipocitokine și rezistența la insulină la pacienții cu SM
La pacienții cu HVC și SM , HOMA -IR s-a corelat pozitiv cu leptina, TNF -α, IL -6 și
rezistina și negativ cu adiponectina, ceea ce confirma rezu ltatele cercetărilor anterioar e.
Nivelurile adiponectinei au fost semnificativ diferite între cele 2 loturi (p=0.001 pentru
femei și p<0.00 1 pentru bărbați, ANOVA (Tabel 8 .1 ); cele mai mari valori fiind observate în
lotul celor fără SM și cele mai mici la pacienții cu HVC și SM (Tabe l 8.1). Valorile medii ale
adiponectinei în lotul celor fără SM au fost aproximativ de odată și jumătate mai mari decât
valorile observate la subiecții cu HVC și SM (Grafic 8 .3). Tendința opusă a fost evidentă
pentru nivelurile de leptină pentru bărbați (p =0.005) , dar și pentru femei (p=0.002). P entru
leptină, cel mai înalt nivel a fost găsit la pacienții cu HVC și SM (20,4± 11,25 ng/mL), iar
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
134
cele mai mici niveluri au fost în lotul celor fără SM (16,2±6,86 ng/ml). TNF -α și IL-6 au fost
mai mari pentru subi ecții cu HVC și SM, comparativ cu cei fără SM (p=0.001) și. Și alte
studii au evidențiat că pacienții cu SHNA au nivelul adiponectinei redus și niveluri crescute
pentru citokinele pro -inflamatorii TNF - și IL-6 (348,89).
Grafic 8 .3 . Media (± SD) adiponecti nei în loturile studiate
Media adiponectinei este prezentată ca medie±deviația standard determinată prin testul
ANOV A
În concordanță cu datele din literatura de specialitate nivelul adiponectinei este
semnificativ mai redus la pacienții cu hepatită cron ică cu virus C și sindrom metabolic
comparativ cu cei fără sindrom metabolic care au prezentat valori semnificativ mai mari.
Hipoadipo nectinemia reprez intă un factor de risc pentru apariția tulburărilor metabolice la
această categorie de pacienți.
Leptina
Leptina promovează fibrogeneza hepatică direct prin activarea celulelor hepatice
stelate și indirect prin activarea celulelor Kupffer, a macrofagelor și a endoteliului celulelor
prin creșterea producției de TGFβ1 ( 349,350,351). În ce lulele stelate, leptina crește expresia
procolagenului I și a TGFβ1. Ea promovează fibrogeneza prin stimularea TIMPs și inhibarea
MMP -1 (352).
Rolul leptinei în apariția steatozei, inflamației, fibrozei și IR la pacienții cu HVC și
SM nu este suficient înțel es. Nivelurile crescute de leptină au fost găsite la pacienții cu HVC,
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
135
comparativ cu pacienții sănătoși, în unele studii ( 353,354), în timp ce în alte le au fost descrise
niveluri comparabile ( 355) sau chiar mai mici ( 356). Estimarea unui posibil rol al leptinei în
fibrogeneză în HVC a produs rezultate contradictorii. O relație cu severitatea fibrozei a fost
găsită în unele cercetări ( 357,358).
Leptina are și efect protector prin activarea AMPK și de asemenea, prin reducerea
expresiei SREBP -1 (359). Ficatul gras la pacien ții obezi cu niveluri mai ridicate de leptină
este în legătură strânsă cu IR.
Pe scurt, aceste studii arată că, deși concentrațiile serice ale leptinei pot fi modificate
la pacienții cu HVC, rezultatele pentru o asociere între aspectul histopatologic și le ptina serică
sunt contradictorii. Studii suplimentare trebuie să fie efectuate pentru a stabili mai exact rolul
leptinei în HVC.
Grafic 8 .4. Media (± SD) leptinei în loturile studiate
Concentrațiile serice ale leptinei au fost, de asemenea, semnificativ crescute la
pacienții cu infecție HVC și SM , comparativ cu cei fără SM (20,4±11,25 ng/m l vs. 16,2±6,86
ng/nl) (Grafic 8 .4).
Nivelul leptinei a fost mai mare la bărbați decât la femei (17,84±7,72 ng/dl vs.
17,36±9,07 ng/dl; p=0,208). Nu au existat asocier i între leptină și colesterolul total, raportul
AST/ALT.
Dintre parametrii non -invazivi de evaluare a fibrozei hepatice, leptina s -a corelat cel
mai puternic cu Forns (r=0,30, p=0,000), APRI (r=0,25, p=0,001) și modest cu FIB4 (r=0,23,
p=0,002), Guci (r=0, 23, p=0.002), Hui (r=0,17, p=0,024), ALT (r=0,28, p=0,0001), AST
(r=0,29, p=0,0001), GGT (r=0,24, p=0,002) și nu s -a corelat cu raportul AST/ALT,
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
136
demo nstrând faptul că leptina este implicată în apariția fibrozei hepatice la pacienții cu HVC
și SM.
Tauseef Nabi și colaboratorii ( 360) au raportat creșterea leptinei serice proporțional cu
progresia obezității. Același aspect a fost observat și în cazul pacienților cu HVC, leptina
corelându -se cu IMC și cu adipozitatea la ambele sexe, în special la femei (Tabel 6.2).
Tabel 8 .2. Nivelul leptinei în funcție de statusul ponderal
Grup IMC Femei Bărbați
N Media SD N Media SD
Normoponderal 30 14,4 8,4 19 18,5 7,5
Exces ponderal 33 23,8 18,7 22 17,07 6,3
Obezitate 26 18,5 7,5 41 20,7 9,3
Atât în preze nța excesului ponderal cât și a obezității , concentrația leptinei serice a
fost mult mai mare la sexul feminin compa rativ cu sexul masculin (Tabel 8 .2).
Factorul de necroză tumorală α (TNF -α)
Este o citokină proinflamatorie, secretat ă de țesut adipos vi sceral, caracteristică
comună a sindromului metabolic. Deoarece sindromul metabolic este caracterizat prin
obezitatea centrală, aceasta ar putea fi considerată factor de risc pentru nivelurile crescute de
TNF α ( 361).
Nivelul TNF -α a fost mai mare la pacienț ii cu HVC și SM (17,3±6,67 pg/ml),
comparativ cu pacienții cu HVC fără SM (13,5±4,2 pg/ml) (p=0.0001) (Tabel 6.1).
Evaluarea nivelului TNF -α în funcție de statusul ponderal la pacienții cu HVC și SM a
demonstrat că acesta crește în paral el cu gradul obezit ății (Tabel 8 .3).
Tabel 8 .3. Nivelul TNF -α în funcție de statusul ponderal
Grup IMC Femei Bărbați
N Media SD N Media SD
Normoponderal 30 13,98 3,7 19 14,22 6,25
Exces ponderal 33 15,18 4,6 22 16,34 7,05
Obezitate 26 17,03 6,3 41 17,7 7,34
În ceea ce privește nivelul TNF -α în funcție de sex, s -a observat că pacienții de sex
masculin cu HVC și SM au prezentat valori semnificativ mai mari ale TNF -α decât pacienții
de sex feminin (Tabel 6.3).
La pacienții cu HVC și SM, în analiza univariată , TNF -α s-a corelat puternic cu IL -6
(r=0,434, p=0,0001), leptina (r=0,568, p=0,0001), rezistina (r=0,324, p=0,0001), fibroza
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
137
hepatică evaluată prin indexul Forns (r=0,490, p=0,0001) și indexul S (r=0,405, p=0,0001),
GGT (r=0,405, p=0,0001) și moderat cu c omponentele SM luate separat (IMC, CA, HDL -C,
TG, FPG, HTA), prezența steatozei hepatice (r=0,197, p=0,010) și HSI (r=0,189, p=0,014).
TNF -α s-a corelat negativ cu HDL -C (r= -0,229, p=0,003) și cu apolipoproteina A1 (r= -0,230,
p=0,002).
Într-un studiu ce a inclus 161 de pacienți HVC, TNF -α s-a corelat pozitiv cu steatoza
hepatică și cu HOMA -IR, iar adiponectina s -a corelat invers cu steatoza hepatică, TNF -α și cu
HOMA -IR (362). Pacienții cu HVC și steatoză au prezentat valori reduse ale adiponectinei,
semnific ativ statistic (p=0,001), niveluri mai ridicate ale TNF -α (p=0,001) și valori mai mari
ale HOMA -IR (p=0,001), comparativ cu cei fără steatoză; rezultatele fiind independente
pentru distribuția pe sexe și genotipul viral.
Interleukina -6 (IL -6)
Este un cit okină proinflamatorie cu rol în răspunsul inflamator. Acesta este adesea
secretată de macrofagele M1, ca parte răspunsului inflamator. La pacienții cu HVC și SM se
întâlnește frecvent creșterea populației de macrofage M1 în țesutul adipos. Acest lucru poat e
duce la creșterea secreției IL -6 și a altor citokine proinflamatorii ( 363).
S-a observ at că la pacienții cu HVC, IL -6 are un efect hepatoprotector și este
importantă pentru supraviețuire după hepatectomii parțiale la animalele de laborator ( 364). Cu
toate ac estea, acest lucru pare a fi un efect paradoxal, iar pe termen lung, IL -6, poate duce la
apoptoza celulelor hepatice ( 365).
În cercetarea de față nivelul IL -6 a fost semnificativ mai mare la pacienții cu HVC și
SM co mparativ cu cei fără SM (Tabel 8 .1).
La pa cienții cu HVC și SM, IL -6 s-a corelat cu leptina (r=0,325, p=0,001), rezistina
(r=0,338, p=0,0001), TNF - (r=0,568, p=0,0001), HIS (r=0,210, p=0,006), steatoza (r=0,252,
p=0,001), indicele de fibroză Forns (r=0,414, p=0,0001), AST (r=0,318, p=0,001), ALT
(r=0,324, p=0,001) și negativ cu HDL -colesterolul (r= -0,229, p=0,003). Nu s -au constatat
diferențe în funcție de distribuția pe sexe .
Rezistina
Este o proteină secretată de preadipocite în cursul procesului de diferențiere în
adipocite mature ( 366) și are o puternică acțiune pro -inflamatoare. La pacienții cu SM,
nivelurile plasmatice ale rezistinei sunt ridicate și se corelează semnificativ cu IR hepatică,
dar nu și cu cea musculară ( 367).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
138
Nivelul rezistinei a fost semnificativ mai mare la pacienț ii cu HVC ș i SM co mparativ
cu cei fără SM (Tabel 8 .1).
În ceea ce privește distribuția în funcție de sex, concentrația rezistinei a fist diferită la
cele două sexe, astfel femeile au prezentat valori mai mari ale rezistinei comparativ cu
bărbații (23,9±16,5 ng/ml vs. 22,1±13,1 ng/ml, p= 349), totuși aceste valori , fiind fără
semnificație statistică.
Analizând concentrația rezistinei în f uncție de statusul ponderal al pacienților cu HVC
și SM, se poate observa că nivelul rezistinei a crescut paralel cu creșterea categ oriei de IMC;
astfel cei cu exces ponderal au avut o valoare de 19,9±14,7 ng/ml, pacienții cu obezitate grad I
22,8±13,1 ng/ml, cei cu obezitate grad II 26,2±16,7 ng/ml, iar cei cu obezitate morbidă
40,05±39,1ng/ml (p=0.032) (Grafic 8 .7).
Rezistina s -a cor elat pozitiv cu IMC (r=0.338, p=0.008) și cu HOMA -IR (r=0.347,
p=0.007).
Grafic 8 .7. Nivelul rezistinei în funcție de statusul ponderal al pacienților cu HVC
șu SM
Pacienții normoponderali au avut valori ale rezistinei semnificativ mai reduse
comparati v cu oricare dintre celelalte clase ale IMC -ului.
Pacienții cu obezitate au prezntat valori ale rezistinei mult mai mari comparativ cu cei
normoponderali sau cei cu exces ponderal. Cele mai mari valori s -a înregistrat la pacienții cu
obezitate grad 3 (Grafic 8.7).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
139
La pacienții cu HVC și SM, nivelul seric al rezistinei a fost mai mare la pacienții cu
steatoză moderată până la severă, în comparație cu cei care au prezentat o formă de steatoza
ușoară. Riscul pentru steatoza hepatică severă a fost de 4,2 ori ma i mare la pacienții cu nivel
crescut al rezistinei (IC95% 1,4 -14,1, p=0,018), această constatare putând fi explicată prin
faptu l că rezistina este legată de IR. S-a sugerat că rezistina poate contribui la steatoza
hepatică prin promovarea IR și prin modifi carea semnalului insulinic în hepatocite.
Tabel 8.4. Concentrația medie a adipocitokinelor în funcție de valoarea riscului
cardiovascular
Rezulatatele sunt prezentate ca medie și interval de confidență
Media concentrațiilor serice ale leptinei, TNF -a, IL -6 și rezistinei au fost semnificatv
mai mari la pacie nții cu risc cardiovascular crescut ( p <0.05) , pe când concentrația
adiponectinei, a fost mai redusă la cei cu risc cardiovascular crescut (Tabelul 8.4 ), date
comparabile cu cele publicate în literatura de specialitate.
8.4.2. Discuții și concluz ii
În studiul actual adiponectina s -a corelat negativ cu prezența sindomului metabolic,
precum și cu componentele lui la pacienții cu HVC fără sindrom metabolic, la cei cu HVC și
sindrom metabolic corelațiile fiind chiar mai puternice.
În ceea ce privește relația adiponectinei cu markerii insulinorezistenței , aceasta s -a
corelat negativ cu HOMA -IR la cele două loturi de pacienți. Corelația negativă s -a observat și
între adiponectină și citokinele proinflamatorii.
O altă observație a studiului a fost aceea că adiponectina a prezentat cele mai reduse
concentrații la pacienții cu sindrom metabolic (4,35 ng/ml vs. 5,25 ng/ml) sau în prezența
steatozei hepatice (4,26 ng/ml vs. 5,29 ng/ml) .
La pacienții cu sindrom metabolic nivelul TNF -α s-a corelat cu CA, HOMA -IR,
celelalte citokine proinflamatorii analizate și cu restul parametrilor sindromului metabolic
RCV Scăzut RCV Moderat RCV Crescut
Media 95% IC Media 95% IC Media 95% IC p
Adiponectina
(ng/ml) 4,78 (4,3-5,1) 4,72 (3,95 -5,49) 4,29 (3,74 -5,11) 0,249
Leptina
(ng/ml) 17,9 (16,5 -19,4) 21,4 (16,6 -26,1) 18,8 (15,5 -21,1) 0,044
TNF -α
(pg/ml) 15,4 (14,2 -16,6) 17,01 (14,2 -18,07) 16,1 (14,2 -18,07) 0,197
Resistina
(ng/ml) 23,4 (20,5 -26,3) 19,9 (16,5 -23,3) 25,9 (19,09 -32,8) 0,015
IL-6 (pg/ml) 16,5 (15,2 -17,8) 18,4 (15,8 -21,0) 19,5 (15,2 -23,7) 0,033
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
140
(HTA, nivelul trigliceridelor și nivelul glicemiei á jeun), ceea ce demonstrează implicațiile
citokinelor proinflamatorii în apariția tulburărilor metabolice l a pacienții cu HVC.
În analiză univariată, la pacienții cu HVC și SM, TNF -α s-a corelat puternic cu fibroza
hepatică evaluată non -invaziv cu ajutorul indexului Forns, APRI, FIB -4, indexul de fibroză și
indexul S.
Rezultatele studiului actual au demonstrat existența unor niveluri semnificativ mai
mari ale IL -6 la pacienții cu HVC, iar prezența sindromului metabolic determină creșterea lor,
precum și încadrarea pacienților într -o clasă de risc cardiovascular crescut sau moderat.
IL-6 s-a corelat pozitiv cu m arkerii insulinorezistenței, steatozei hepatice și cu
componentele sindromului metabolic.
În ceea ce privește fibroza hepatică IL -6, la fel ca și TNF -α, a prezentat corelații
semnificative cu indexul de fibroză Forns, FIB -4, cu parametrii profilului hepat ic, și cu
celelalte citokine analizate.
Sindromul metabolic este un factor de risc major atât pentru apariția bolii
cardiovasculare cât și pentru apariția diabetului zaharat tip 2. În populația studiată, prevalența
sindromului metabolic, conform criteriilo r IDF (172) a fost de 64,9%, cu o frecvență mai
mare în rândul persoanelor de sex feminin.
Nivelurile circulante ale adipocitokinelor (leptina, rezistina, TNF -α și IL -6) au fost
semnificativ mai mari la pacienții cu risc cardiovascular crescut, comparativ cu cei încadrați
în clase de risc scăzut sau moderat (IL-6, 19,5pg/ml vs. 16,5 pg/ml; TNF -α, 17,01 pg/ml vs.
15,47 pg/ml; leptina, 21,4 ng/ml vs. 17,9 ng/ml și rezistina, 25,9 ng/ml vs. 19,9 ng/ml ).
În analiză multivariată, SM, HOMA -IR și nivelurile trigli ceridelor au fost puternic
asociate cu un risc crescut de boală cardiovasculară, iar AST, ALT și Apo -A1 nu au fost
asociate cu un risc crescut de BCV .
Niveluri circulante scăzute ale adiponectinei sunt corelate negativ cu IMC, HOMA -IR,
FPG, IL -6, rezistina , TNF -α și gradul de rezistență la insulină. Prin urmare, nivelurile crescute
ale adiponectinei pot avea ca efect reducerea riscului cardiovascular prin scăderea rezistenței
la insulină și îmbunătățirea metabolismului glucidic. De asemenea, adiponectina s -a corelat
negativ cu markerii fibrozei hepatice in acest studiu (p <0.05). Alte cercetări efectuate de -a
lungul timpului au arătat că nivelele plasmatice scăzute ale adiponectinei au fost asociate cu
prezența dislipidemiei, hipertensiunii arteriale, stresu lui oxidativ, steatoza hepatică și
rezistența la insulină ( 368). În privința efectelor adiponectinei asupra sistemului
cardiovascular, Wolk R și colab au demonstrat că nivelurile crescute au fost asociate cu un
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
141
risc redus de sindrom coronarian acut la pacie nții cu insuficiență coronariană dovedită
angiografic ( 369).
Adiponectina este un hormon care, la concentrații normale, face ca efectele insulinei
să fie maxime, acționând la nivelul ficatului ca un sensibilizator pentru insulină, inhibând
gluconeogeneza. Un alt rol atribuit adiponectinei este cel de stimulare a oxidării acizilor grași,
captând glucoza în mușchiul scheletic, prin aceste mecanisme contribuind la protecția
cardiovasculară ( 370).
Datele din literatură arată o asociere între concentrațiile adiponec tinei și tulburările
metabolice apărute la pacienții cu obezitate, astfel nivelul circulant al adiponectinei se
corelează invers cu IMC -ul, fiind scăzut la persoanele cu diabet zaharat tip 2, HTA ( 371) sau
la persoanele cu boala cardiovasculară. În concordan ță cu acestea, rezultatele obținute în
cercetarea de față arată niveluri plasmatice mai reduse la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și
hepatită cronică cu virus C, comparativ cu cei fără diabet zaharat tip 2. Persoanele cu sindrom
metabolic prezintă valori mai mici ale adiponectinei, rezultat aflat în concordanță cu
rezultatele publicate de Tang W și colaboratorii, care a u arătat ca adiponectina este un
predictor negativ important pentru apariția SM indiferent de sex, precum și pentru
componentele sale indi viduale, excepție făcând HTA ( 372).
În studiul de față adiponectina s -a fost corelat negativ cu markerii fibrozei hepatice
atât la femei cât și la bărbați.
În cazul hepatitei cronice cu virus C, inflamația este un mecanism important care
determină reducerea secreției de adiponectină, ceea ce duce la eliberarea unor cantități mari
de acizi grași liberi în circulația portală, crescând trigliceridele acumulate la nivelul ficatului
și fiind un factor major pentru apariția rezistenței la insulină ( 373). Unele studi i au arătat o
corelație inversă între nivelul seric al adiponectinei și progresia fibrozei hepatice la pacienții
cu infecție cronică cu virusul C ( 374,375).
În acest studiu nivelurile ridicate ale leptinei au fost corelate pozitiv cu IMC,
circumferința abdomin ală, HOMA -IR și indicele de fibroză Forns. In ultima vreme au apărut
tot mai multe dovezi că leptina este implicată în etiopatogeneza bolii cardiovasculare, putând
fi considerată un factor de risc independent atât în dezvoltarea obezității cât și în prog resia
BCV ( 376).
Niveluri crescute ale rezistinei au fost asociate cu un risc crescut de progresie a
fibrozei hepatice, ea corelându -se, de asemenea și cu markerii de fibroza hepatică (p =
0,0001).
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
142
Factorul de necroză tumorală α (TNF -α) și IL-6 au fost puter nic asociați cu markerii
de fibroză hepatică la ambele sexe. Aceste citokine proinflamatorii, pot fi considerate markeri
implicați în dezvoltarea rezistentei la insulina și a diabetului zaharat tip 2 la pacienții cu HVC
(377). Conform studiilor realizate de Harris TB și Gussekloo J, există o asociere între
nivelurile serice ale IL -6 și clasa de risc cardiovascular ( 378). Nivelurile serice ale IL -6
sugerează că inflamația cronică este foarte probabil implicată atât în fiziopatologia bolii
cardiovasculare cât și în progresia bolii hepatice.
În analiză univariată citokinele proinflamatorii (IL -6, TNF -α) s-au corelat pozitiv cu
riscul cardiovascular evaluat pri n scoru l UKPDS -CHD (Tabel 6.4). Dintre adipocitokinele
studiate doar adiponectina a prezentat o corelație n egativă cu scorul de risc cardiovascular
(r=-0,217, p=0,004).
Datele din literatura de specialitate par să susțină ipoteza conform căreia hepatita
cronică cu virus C, reprezintă un factor de risc pentru boala cardiovasculară. Cu toate acestea,
asocierea di ntre hepatita cronică cu virus C și boala cardiovasculară rămâne controversată.
Riscul crescut de BCV și HOMA -IR au fost asociate cu valori mari ale indicelui de
fibroză Forns.
Mai mult de 20% dintre pacienții cu diabet zaharat tip 2 și hepatită cronică c u virus C
au prezentat un risc cardiovascular crescut.
Rezultatele acestui studiu sugerează că nivelul ridicat de leptina, rezistina, IL -6 și
TNF -α, precum și nivelurile scăzute de adiponectinei, prezente la pacienții cu diabet zaharat
tip 2 și hepatită cr onică cu virus C pot fi considerate markeri ai riscului cardiovascular.
Pacienții din grupul cu hepatită cronică cu virus C, fără diabet zaharat tip 2, au
prezentat un risc cardiovascular mai redus decat cei care au asociat și diabet zaharat tip 2.
În ulti ma perioadă valorile AST, ALT și GGT au fost analizate cu o atenție deosebită în
contextul asocierii cu SM, diabetul zaharat tip 2 și boala cardiovasculară. Deși nivelurile ALT
au fost semnificativ mai crescute la pacienții cu SM și diabet zaharat tip 2 fa ță de cei fără SM,
acestea s -au corelat cu numarul de componente ale SM, subliniind asocierea cu tulburări
metabolice complexe.
Nivelul GGT a fost semnificativ mai mare la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și SM
comparativ cu cei fără SM și s -a corelat cu numărul de componente ale SM. Asocierea mai
importantă a GGT cu SM poate fi explicată fie prin prisma steatozei hepatice, pe care GGT
pare să o reflecte cu o mai mare acuratețe, prin prisma implicării GGT în catabolismul
glutationului ( 379). S-a demonstrat c ă GGT este legat de creșterea stresului oxidativ, ca
marker nespecific, prin acest mecanism putând exista o corelație mai importantă cu
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
143
insulinorezistența și SM , dat fiind că este cunoscută implicarea stresului oxidativ ca
mecanism patogenetic ce leagă r ezistența la insulină de disfuncția beta celulară ( 380). În
cercetarea de față s -a documentat relația dintre GGT și insulinorezistență (evaluată prin
HOMA -IR și insulinemie).
Limitele acestui studiu sunt reprezentate de: utilizarea unor metode non -invazive,
pentru estimarea fibrozei hepatice la pacienții cu HVC, fiind demonstrat faptul că acești indici
sunt mai putin sensibili și specifici. Pacienții recrutați au fost supraponderali (IMC> 25
kg/m2), astfel crescând prevalența SM și totodată, gradul rezistențe i la insulină.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
144
CAPITOLUL 9
9.1. Concluzii generale și contribuții
9.1.1. Concluzii generale
Concluziile în detaliu pentru cele două parți principale ale cercetării actuale au fost
prezentate la sfârșitul fiecărui capitol. Se pot formula câteva concluzii generale care să
permită o poziționare clară a lucrării preze nte în domeniul cercetării statusului nutrițional și a
riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic.
Subiectul cercetării act uale se înscrie într -un domeniu epidemiologic și clinic de o
mare importanță, datorită prevalenței în creștere a hepatitei cronice cu virus C, sindromului
metabolic și a riscului as ociat de boală cardiovasculară.
1. Sindromul metabolic a înregistrat o prevale nță crescută , conformdefiniției IDF
modificat aceasta a fost de 64,9%, iar pentru definiția ATP III prevalența a fost de
57,3% , pe o populție de pacienți cu hepatită cronică cuvirus C.
2. Studiul actual a arătat o prevalență diabetului zaharat tip 2 la pacien ții cu HVC de
6,2% (IC95% 2,5 -12,3), a GBM de 12,4% (IC95% 6,9 -19,9), iar cea a TAG de
13,3% (IC95% 7,6 -20,9). Distribuția tulburărilor de glicoreglare în funcție de sex nu a
înregistrat diferențe semnificative statistic.
3. Evaluarea statusului nutrițional la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom
metabolic aduce importante beneficii prin identificarea cât mai timpurie a riscului de
malnutriție la care sunt expuși acești pacienți.
4. Prevalența malnutriției a fost crescută (10,5%) la pacienții cu hepatită cronică cu virus
C și sindrom metabolic. Elementul de noutate este reprezentat de utilizarea scorului de
malnutriție combinat, astfel reducându -se riscul erorilor de interpretare.
5. Evaluarea relației risc cardiovascular – malnutriție, a încadrat p acienții cu malnutriție
în categoria celor cu risc cardiovascular redus (n=2) sau moderat (n=6), doar un număr
redus de persoane cu malnutriție (n=4) (Grafic 6.3.) având un risc cardiovascular înalt
6. Riscul cardiovascular a fost evaluat cu ajutorul a două s coruri de risc utilizate frecvent
(UKPDS -CHD și diagramele JBS/BNF). Utilizând scorul UKPDS, din numărul total
de pacienți, 55 ,6% (n=95), 24,0% (n=41) și 20,5% (n=35) au prezentat risc
cardiovascular scăzut, moderat și respectiv crescut.
7. Comparativ cu sco rul UKPDS, diagramele de risc JBS/BNF au avut rezultate ușor
diferite, astfel 17,5% (n=30), 49,7% (n=85) și 32,7% (n=56) au prezentat risc
cardiovascular redus, moderat și crescut, rezultate comparabile cu cele existente până
la această dată, pentru popula ția caucaziană.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
145
8. Utilizarea nivelului educațional și a statusului socio -economic ca factori determinanți
ai riscului cardiovascular au indicat necesitatea includerii acestora în cercetările
viitoare , deoarece pot influența prevalența riscului cardiovascula r.
9. Cercetarea actuală a demonstrat existența unei importante legături între nivelul
citokinelor proinflamatorii și prezența sindromului metabolic la pacienții cu hepatită
cronică cu virus C, precum și între nivelul acestora și riscul cardiovascular.
10. Pacie nții cu risc cardiovascular moderat sau înalt au prezentat valori semnificativ mai
mari ale L -6 (19,11 pg/ml vs. 14,7 pg/ml) și TNF -α (17,3 pg/ml vs. 13,5 pg/ml) .
Nivelul adipocitokinelor a fost semnificativ mai redus atât la pacienții cu sindrom
metabolic precum cât și la cei cu risc cardiovascular moderat sau înalt.
11. Evaluarea insulinorezistenței la pacienții cu HVC și SM, a arătat ca 80,7% au
prezentat valori ale raportului TG/HDL -c peste 3, iar dintre pacienții cu HVC fără SM
doar 19,3% % au prezentat valori peste 3 (p <0,05).
12. Un alt biomarker important al insulinorezistenței este considerat raportul
leptină/adiponectină. S-au observat valori diferite ale raportului leptină/adiponectină
la pacienții cu HVC și SM comparativ cu cei cu HVC fără SM (4,86 ( 4,47-5,25) vs.
(2,75 (2,35 -3,15); p= 0,034).
13. Raportul leptină/adiponectină a prezentat valori crescute la subiecții cu risc
cardiovascular înalt (p˂0,05), corelându -se totodată și cu ceilalți indicatori ai
insulinorezistenței, respectiv HOMA -IR, insulinemia și raportul TG/HDL -c (p˂0,001),
atât pentru pacienții cu HVC și SM cât și pentru pacienții cu HVC fără SM.
Prin rezultatele obținute cercetarea de față contribuie la o mai bună înțelegere a
fiziopatologiei sindromului metabolic la pacienții cu hepatită cr onică cu virus C, ceea ce s -ar
putea traduce în practica clinică prin dezvolatrea unor stra tegii de prevenție și tratament.
9.1.2. Valorificarea rezultatelor
Tema abordată este justificată prin prevalența crescută a patologiei prezentate și prin
impactul acesteia asupra calității vieții pacienților.
Avantajele cercetării actuale se explică prin posibilitatea de identificare precoce a
pacienților cu risc cardiovascular , de reducere a factorilor de risc, ceea ce determină scăderea
costurilor de îngrijire a pacienților cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic,
ambele afecțiuni reprezentând două mari probleme de sănătate publică la ora actuală.
Rezul tatele obținute pot constitui pu nctul de plecare pentru cercetările viitoare.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
146
Evaluarea riscului card iovascular la pacienții cu HVC și SM se impune să se realizeze
încă de la prima consultație , cu scopul identificării cât mai precoce a factorilor de risc .
Optimizarea stilului de viață are ca beneficii reducerea riscului cardiovascular,
ameliorarea statu sului nutrițional și întârzie apariția complicațiilor, reducând astfel costurile
necesare îngrijirii acestor pacienți.
Beneficiile majore sunt reprezentate de reducerea gradului insulinorezistenței, a
steatozei hepatice, încetinirea progresiei fibrozei hep atice și ameliorarea calității vieții acestor
pacienți.
Determinare a insulinorezistenței prin utilizarea unor teste suplimentare față de cele
folosite în studiile anterioare, precum și aprecierea non -invazivă a steatozei/fibrozei hepatice
se aliniază tendi nței actuale.
Prin rezultatele obținute cercetarea actuală contribuie la o mai bună înțelegere a
fiziopatologiei SM la pacienții cu HVC, ceea ce s -ar putea traduce în practica medicală
curentă prin dezvoltarea unor strategii de prevenție și tratament desti nate interv enției prin
mecanismele responsabile pentru apariția concomitentă a componentelor sindromului
metabolic.
Având în vedere atât creșterea exponențială a bolilor cardiovasculare, cât și a
implicațiilor acestora atât pe ntru individ, cât și pentru so cietate în general, studiile și
proiectele dedicate acestui subiect sunt din ce în ce mai relevante în contextul
managementului sănătății cardiovasculare .
9.2. Originalitatea studiului
Constă î n evaluarea riscului cardiovascul ar la pacienț ii car e asociază pe lângă sindrom
metabolic și infecție cronică cu virus C.
Dovezi considerabile susțin o puternică legătură între nutri ție și riscul de boala
cardiovasculară . O dietă dezechilibrată, la pacienții cu sindrom metabolic, poate favoriza
apariț ia bolilor cardi ovasculare și reprezintă un factor de risc pentru apariția diabetului
zaharat. Pe de altă parte, sindromul metabolic și boala cardiovasculară pot genera
dezechilibre nutriționale.
Prin complexitatea și multitudinea aspectelor evaluate, cercetarea actuală oferă o
imagine de ansamblu asupra aspectelor epidemiologice, clinice și patogenice ale sindromului
metab olic la pacienț ii cu hepatită cronică cu virus C.
Evaluarea unui număr mare de parametri pentru secreția beta pancreatică,
insulinorezistență și secreț ia adipocitară, precum și a factorilor de risc la p acienții cu hepatită
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
147
cronică cu virus C, contribui e la înțelegerea modului în care aceștia se influențează reciproc și
pot generar a risc cardiovascular.
Un alt element de originalitate a fost reprezentat d e evaluarea statusului nutrițional la
pacienții cu hepatită cronică cu virus C , atât prin scoruri individuale, cât și prin utilizarea unui
scor combinat, datele privind preva lența malnutriției la această ca tegorie de pacienți fiind
insuficiente.
Având în v edere concluziile evidențiate în această lucrare precum și implicațiile
acestora în contextul prevenției și a reducerii riscului cardiovascular, acest studiu poate avea o
relevanță deosebită în contextul politicilor din domeniul sănătății publice, rezultat ele acestuia
putând constitui baza unor viitoare programe de prevenție în domeniul patologiei metabolice
și cardiovasculare .
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
148
Bibliograf ie
1 WHO. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consulta tion organized in
collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium . J Viral Hepat 6: 35-47,
1999 .
2 Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus
infection: new estimates of age -specif ic antibody to HCV seroprevalence. HEPATOLOGY 57: 1333 –
1342, 2013.
3 lter MJ, Kruszon -Moran D, Nainan OV, McQuillan GM, Gao F, Moyer LA, Kaslow RA, Margolis
HS. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994 . N Engl J
Med 341: 556 -62, 1999.
4 Estimated current prevalence of HCV infection in the general population of the countries of Europe.
(From Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in
Europe. J Hepatol 48: 148 -62, 200 8.
5 Jane P. Messina, Isla Humphreys, Abraham Flaxman, Anthony Brown, Graham S. Cooke, Oliver G.
Pybus, Eleanor Barnes. Global Distribution and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes.
Hepatology 1: 77 -89, 2015.
6 Smith DB, Pathirana S, Davidson F, Lawl or E, Power J, Yap PL, et al. The origin of hepatitis C virus
genotypes. J Gen Virol 78(Pt 2): 321 -328, 1997.
7 Pybus OG , Cochrane A, Holmes EC, Simmonds P. The hepatitis C virus epidemic among injecting
drug users. Infect Genet Evol 5: 131 -139, 2005.
8 Simmonds P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans. J Gen Virol 82: 693 -712, 2001.
9 Pybus OG , Barnes E, Taggart R, Lemey P, Markov PV , Rasachak B, et al. Genetic history of hepatitis
C virus in East Asia. J Virol 83: 1071 -1082, 2009.
10 Murp hy DG, Willems B, Deschenes M, Hilzenrat N, Mousseau R, Sabbah S. Use of sequence
analysis of the NS5B region for routine genotyping of hepatitis C virus with reference to C/E1 and 5’
untranslated region sequences. J Clin Microbiol 45: 1102 -1112, 2007.
11 Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez -Torres M, Sulkowski MS, et al.
Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 368:
1867 -1877, 2013.
12 Francesco Negro . Epidemiology of hepatitis C in E urope . Digestive and Liver Disease 46 : S158 –
S164 , 2014.
13 Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C
virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. Journal of Hepatology 45: 529-538,
2006 .
14 Garcia -Fulgueiras A, Garcia -Pina R, Morant C, et al. Burden of disease related to hepatitis C and
hepatitis B in Spain: a methodological challenge of an unfolding health problem. Journal of Viral
Hepatitis 18: e453 -460, 2008 .
15 Marcellin P, Pequi gnot F, Delarocque -Astagneau E, et al. Mortality related to chronic hepatitis B
and chronic hepatitis C in France: evidence for the role of HIV coinfection and alcohol consumption.
Journal of Hepatology 48: 200 -207, 2008 .
16 Allison ME, Wreghitt T, Palmer C R, Alexander GJ. Evidence for a link between hepatitis C virus
infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J Hepatol 21: 1135 -1139 , 1994 .
17 Fraser GM, Harman I, Meller N, Niv Y , Porath A. Diabetes mellitus is associated with chronic
hepatiti s C but not chronic hepatitis B infection. Isr J Med Sci 32: 526-530, 1996 .
18 Imazeki F, Yokosuka O, Fukai K, Kanda T, Kojima H, Saisho H. Prevalence of diabetes mellitus and
insulin resistance in patients with chronic hepatitis C: comparison with hepatiti s B virus -infected and
hepatitis C virus -cleared patients. Liver Int 28: 355-362, 2008 .
19 Mitsuyoshi H, Itoh Y , Sumida Y , Minami M, Yasui K, Nakashima T, Okanoue T. Evidence of
oxidative stress as a cofactor in the development of insulin resistance in pat ients with chronic hepatitis
C. Hepatol Res 38: 348-353, 2008 .
20 Knobler H, Zhornicky T, Sandler A, Haran N, Ashur Y , Schattner A. Tumor necrosis factor -alpha –
induced insulin resistance may mediate the hepatitis C virus -diabetes association. Am J Gastroent erol
98: 2751 -2756 , 2003 .
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
149
21 Knobler H, Schattner A. TNF -{alpha}, chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. QJM 98: 1-6,
2005 .
22 http://www.crcl.fr/330 -B-Bartosch -Group. crcl.aspx?language=en -GB
23 C.P.M.S. Oliveira, C.R. Kappel, E.R. Siqueira, et all. Effects of Hepatitis C virus on cardiovascular
risk in infected patients: A comparative study . Gastroenterology Research and Practice (2)164: 221 –
226, 2013.
24 Marzouk D, Sa ss J, Bakr I, et al. Metabolic and cardiovascular risk profiles and hepatitis C virus
infection in rural Egypt. Gut 56: 1105 –1110, 2007.
25 Floris -Moore M, Howard AA, Lo Y , Schoenbaum EE, Arnsten JH, Klein RS. Hepatitis C infection is
associated with lower lipids and high -sensitivity C -reactive protein in HIV -infected men. AIDS Patient
Care STDS 21: 479 -491, 2007.
26 Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty
Liver Disease. N Engl J Med 363: 1341 -1350, 2010 .
27 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The Diagnosis and Management of Non -alcoholic Fatty
Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American
Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology.
Gastroenterology 142(7): 1592 -609, 2012.
28 https://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf
29 Stern M, Williams K, Gonzalez -Villalpando C et al. Does the metabolic syndrome improve identifi
cation of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? Diabetes Care 27(11):
2676 -268, 2004.
30 Anderson PJ, Critchley JAJH, Chan JCN et al. Factor analysis of the metabolic syndrome: obesity vs
insulin resistance as the central abnormality. International Journal of Obesity 25: 1782, 2001.
31 Diabetes and Obesity: Time to Act . International Diabetes Federation (IDF) and International
Association for the Study of Obesity (IASO), 2004.
32 Scott M. Grun dy, Metabolic Syndrome Pandemic , Arterioscler Thromb Vasc Biol 28: 629-636,
2008.
33 Costel Matei , Ioana Pop , Ruxandra Jurcut et all, ROmanian Multicentric Study of the Prevalence of
MEtabolic Syndrome – ROMES , Hellenic J Cardiol 49: 303 -309, 2008.
34 Yach D, Hawkes C, Gould C, et al. The global burden of chronic diseases:bovercoming impediments
to prevention and control. JAMA 291(21): 2616 -2622, 2004.
35 Reaven, G. M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37 : 1595 –
1607, 1988.
36 Alberti, K. G. M. M., Eckel, R. H., Grundy, S. M., Zimmet, P. Z., Cleeman, J. I., Donato, K. A. et al.
Harmonizing the Metabolic Syndrome A Joint Interim Statement of the International Diabetes
Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute;
American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and
Internation al Association for the Study of Obesity. Circulation 120: 1640 -1645, 2009.
37 Alberti KG, Zimmet PZ. Defin ition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its
complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO
consultation. Diabet Med 15: 539 -553, 1998.
38 Executive summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol In Adults (Adult
Treatment Panel III). JAMA 285: 2486 -2497, 2001.
39 Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH, et al. American College of End ocrinology position statement on
the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 9: 237 -252, 2003.
40 Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint
statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of
Diabetes.Diabetes Care 28: 2289 -2304, 20005.
41 International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome
[online] 2006.
42 Zimmet P, Alberti G, Shaw J. A new IDF worldwide definition of the metabolic syndrome: The
rationale and the results. Diabetes Voice 50: 31 -33, 2005.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
150
43 Sharpless JL. Polycystic Ovary Syndrome and the Metabolic Syndrome.Clinical Diabetes 21: 154 –
157, 2003.
44 Scott M. Grundy, James I. Cleeman, Stephen R. Daniels, Diagno sis and Management of the
Metabolic Syndrome , AHA/NHLBI Scientific Statement , Circulation 112: 2735 -2752, 2005.
45 Viorel Șerban. Tratat roman de boli metabolice. Brumar 2: 462 -463, 2011.
46 Diabetes Atlas , Sixth edition , International Diabetes Federation, 2014 .
https://www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf
47 UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study 17: A nine -year update of a randomized, controlled
trial on the effect of improved metabolic control on complications in non -insulin -dependent diabetes
mellitus. Ann Intern Med 124: 136 -145, 1996.
48 Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA et al. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose
tolerance. The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study. Diabetes Care 25: 829 -834, 2002.
49 Isomaa B, Almgren P, Tuomi T et al. Cardiovascular morbidity and mo rtality associated with the
metabolic syndrome. Diabetes Care 24(4) : 683 -689, 2001.
50 Samuel T Olatunbosun, George T Griffing, Insulin Resistance, Medscape Drugs & Diseases, 2015,
http://emedicine .medscape.com/article/122501
51 Abdel -Rahman El -Zayadi , Mahmoud Anis , Hepatitis C virus induced insulin resistance impairs
response to anti viral therapy , World J Gastroenterol 21; 18(3): 212 -224, 2012.
52 Sheikh MY , Choi J, Qadri I, Friedman JE, Sanyal AJ . Hepatitis C virus infection: molecular
pathways to metabolic syndrome. Hepatology 47: 2127 -2133, 2008.
53 Tanaka N, Nagaya T, Komatsu M, et al. Insulin resistance and hepatitis C virus: a case -control study
of non obese, non alcoholic and non steatotic he patitis virus carriers with persistently normal serum
aminotransferase. Liver Int28:1104 -1111, 2008.
54 Donadon V, Balbi M, Casarin P, Vario A, Alberti A. Association between hepatocellular carcinoma
and type 2 diabetes mellitus in Italy: potential role of insulin. World J Gastroenterol 37: 5695 -5700,
2008.
55 Herbert Tilg, Cytokines and liver disease, Can J Gastroenterol 15: 10, 2001.
56 Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 11: 327 -332,
2000.
57 Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, Ohannesian JP,
Marco CC, McKee LJ, Bauer TL, et al.: Serum immunoreactive -leptin concentrations in normal –
weight and obese humans. N Engl J Med 334: 292-295, 1996 .
58 Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS: Omen tal and subcutaneous adipose tissues of obese subjects
release interleukin -6: Depot difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol
Metab 83: 847-850, 1998.
59 Tsigos C, Kyrou I, Chala E, Tsapagos P, Stavridis JC, Raptis SA, Katsilambros N: C irculating tumor
necrosis factor alpha concentrations are higher in abdominal versus peripheral
obesity. Metabolism 48: 1332 –1335, 1999.
60 Samaan Diabetology & Metabolic Syndrome 3:29, 2011.
61 Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. A nov el serum protein similar to C1q,
produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 270: 26746 -26749, 1995.
62 Iuliana Gherlan ,Constantin Dumitrache. Rolul adiponectinei în complicațiile metabolice și
cardiovasculare ale excesului ponderal. Viața Medicală 3: 1305, 2015.
63 Wong GW, Wang J, Hug C, Tsao TS, Lodish HF. A family of Acrp30/adiponectin structural and
functional paralogs. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 10302 -10307, 2004.
64 Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K. Adiponectin and adip onectin
receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest 116: 1784 -1792,
2006.
65 Chen J, Tan B, Karteris E, Zervou S, Digby J, Hillhouse EW, Vatish M, Randeva HS. Secretion of
adiponectin by human placenta: differential modulation of adiponectin and its receptors by
cytokines. Diabetologia 49 (6): 1292 -302, 2006.
66 Cawthorn WP, Scheller EL, Learman BS, Parlee SD, et al. Bone marrow adipose tissue is an
endocrine organ that contributes to increased circulating adiponectin during caloric restriction. Cell
Metab 20 (2): 368 -375, 2014.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
151
67 Kadowaki T, et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the
metabolic syn drome. J. Clin. Invest116: 1784 -1792, 2006.
68 Purohit V , Gao B, Song BJ. Molecul ar mechanisms of alcoholic fatty liver . Alcohol Clin. Exp. Res
33:191 -205, 2009.
69 Liu CJ, et al. Serum adiponectin correlates with viral characteristics but not histologic features in
patients with chronic hepatitis C. J. Hepatol 43: 235 -242, 2005.
70 Grigorescu M, et al. Metabolic syndrome, insulin resistance and adiponectin levels in chronic
hepatitis C. J. Gastrointestin. Liver Dis 17:147 -154, 2008.
71 Claudia Menzaghi, Vincenzo Trischitta, Alessandro Doria, Genetic Influences of Adiponectin on
Insulin Re sistance, Type 2 Diabetes, and Cardiovascular Disease , Diabetes 56(5): 1198 -1209, 2008.
72 Denver RJ , Bonett RM , Boorse GC . Evolution of leptin structure and function. Neuroendocrinology
94(1): 21 -38, 2011.
73 Iuliana Gherlan ,Constantin Dumitrache. Leptina , roluri și riscuri metabolice. Viața Medicală 8:
1310, 2015.
74 Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, Lallone RL, Burley SK,
Friedman JM. Weight -reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science
269 (5223): 543 -546, 1995.
75 Myers MG, Cowley MA, Munzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Ann. Rev.
Physiol 70: 537 -556, 2008.
76 Ikejima K, et al. Leptin augments inflammatory and profibrogenic responses in the murine liver
induced by hepat otoxic chemicals. Hepatology 34: 288 -297, 2001.
77 Bertolani C, Marra F. Role of adipocytokines in hepatic fibrosis. Curr. Pharm. Des 16: 1929 -1940,
2010.
78 Myers RP, Messous D, Poynard T, Imbert -Bismut F. Association between leptin, metabolic
factors and l iver histology in patients with chronic hepatitis C. Can. J. Gastroenterol 21: 289 -294,
2007.
79 Bolukbas FF, et al. Child -Pugh classification dependent alterations in serum leptin among cirrhotic
patients: a case controlled study. BMC Gastroenterol 23: 4 -23, 2004.
80 Manolakopoulos S, et al. An assessment of serum leptin levels in patients with chronic
viral hepatitis: a prospective study. BMC Gastroenterol 7:17, 2007.
81 Kakuma T, et al. Leptin, troglitazone, and the expression of sterol regulatory element b inding
proteins in liver and pancreatic islets. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97: 8536 -8541, 2000.
82 Gregory J. Morton, Michael W. Schwartz, Leptin and the Central Nervous System Control of
Glucose Metabolism , Physiological Reviews 91(2): 389-441, 2011.
83 Takahiko Horiuchi, Hiroki Mitoma, Shin-ichi Harashima, Hiroshi Tsukamoto, Terufumi Shimoda,
Transmembrane TNF -α: structure, function and interaction with anti -TNF agents, Rheumatology
(Oxford). Jul; 49(7): 1215 -1228, 2010.
84 Smith CA, Farrah T, Goodwin R G. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins:
activation, costimulation, and death. Cell 76: 959 -962, 1994.
85 Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM. Increased adipose tissue
expression of tumor necrosis factor -alpha in human obesity and ins ulin resistance. J Clin Invest 95:
2409 -2415 , 1995.
86 Schreyer SA, Chua Jr. SC, LeBoeuf RC. Obesity and diabetes in TNF alpha and receptor deficient
mice. J Clin Invest 102: 402 -411, 1998.
87 Tilg H, Wilmer A, Vogel W, Herold M, Nol chen B, Judmaier G, Huber C. Serum levels of cytokines
in chronic liver diseases. Gastroenterology 103: 264 -274, 1992.
88 Nelson DR, Lim HL, Marousis CG , Fang JW, Davis GL, Shen L, Urdea MS, Kolberg JA, Lau JY .
Activation of tumor necrosis factor -alpha syst em in chronic hepatitis C virus infection. Dig Dis Sci 42:
2487 -2494, 1997.
89 Maria Mota, Mihaela Vladu, Simona Popa, Evaluarea rolului hiperinsulinemiei și adipokinelor în
proliferarea celulelor stelate hepatice și în extensia fibrozei în hepatita cronică C, Craiova Medicală
10(1), 2008.
90 Kershaw, E.E. and J.S. Flier. Adipose tissue as an endocrine organ. Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism 89: 2548 -2556, 2004.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
152
91Hirano T., Yasukawa K., Harada H., Taga T, Watanabe Y ., Matsuda T., Kashiwamura S., Nakajima K.
,Koyama A., Iwamatsu A., et al, Complementary DNA for a novel human interleukin (BSF -2) that
induces B lymphocytes to produce immunoglobulin. Nature 324: 73-76, 1986.
92 https://lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=interleukin -6&lang=1
93 Masahiko Mihara , Misato Hashizume , Hiroto Yoshida , Miho Suzuki , Masashi Shiina, IL-6/IL-6
receptor system and its role in physiological and pathological conditions , Clinical Science
122 (4): 143-159, 2012.
94 Lazar MA: How obesity causes diabetes: not a tall tale. Science 307: 373 -375, 2005.
95 G.-Y . Chau, C. -W. Wu, W. -Y . Lui et al., “Serum interleukin -10 but not interleukin -6 is related to
clinical outcome in patients with res ectable hepatocellular carcinoma,” Annals of Surgery 231(4): 552 –
558, 2000.
96 Selzner N, et al. Cold ischemia decreases liver regeneration after partial liver transplantation in the
rat: a TNF -α/IL-6-dependent mechanism. Hepatology 36: 812 -818, 2002.
97 Al-Khalili L, Bouzakri K, Glund S, Lönnqvist F, Koistinen HA, Krook A: Signalling specificity of
interleukin -6 action on glucose and lipid metabolism in skeletal muscle. Mol Endocrinol 12: 3364 –
3375, 2006.
98 Bruno Fève, Jean -Philippe Bastard, The role of inte rleukins in insulin resistance and type 2 diabetes
mellitus , Nature Reviews Endocrinology 5: 305-311, 2009.
99 Savage, D. B. et al. Resistin / Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome
proliferatoractivated receptor -γ action in humans. Diabetes 50: 2199 -2202, 2001.
100 Iuliana Gherlan ,Constantin Dumitrache. Rezistina și complicațiile excesului ponderal. Viața
Medicală 17: 1319, 2015.
101 Vidal -Puig, A.; O’Rahilly, S. Resistin: A new link between obesity and insulin resistance?
Clin. Endocrinol 55: 437-438, 2001 .
102 Pagano C , Soardo G, Pilon C, Milocco C et al. Increased serum resistin in nonalcoholic fatty liver
disease is related to liver disease severity and not to insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab 91:
1081 -1086 , 2006 .
103 Tsochatzis E, Papatheodoridis G, Hadziyannis E et al: Serum adipokine levels in chronic liver
diseases: Association of resistin levels with fibro sis severity. Scand J Gastroenterol 43(9): 1128 -1136,
2008.
104 Bahr MJ, Ockenga J, Boker KH et al: Elevated resisitin levels in cirrho sis are associated with the
proinflammatory state and altered hepatic glucose metabolism but not with the insulin resistance. Am J
Physiol Endocrinol Metab 291: 199 -206, 2006.
105 Kusminski CM, McTernan PG , Kumar S. Role of resistin in obesity, ins ulin resistance and Type II
diabetes. Clin Sci (Lond) 109(3): 243 -256, 2005.
106 Jeffrey S. Flier, Diabetes: The missing link with obesity? , Nature 409: 292 -293, 2001.
107 Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 420: 868 -74, 2002 .
108 Hansson GK. Infla mmation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 352: 1685 –
1695, 2005.
109 Skalen K, Gustafsson M, Rydberg EK, Hulten LM, Wiklund O, Innerarity TL, et al. Subendothelial
retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Natu re 417: 750 -754, 2002.
110 Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in atherosclerosis. Curr Opin
Lipidol 14: 421 -430, 2003.
111 Dai G, Kaazempur -Mofrad MR, Natarajan S, Zhang Y , Vaughn S, Blackman BR, et al. Distinct
endothelial phe notypes evoked by arterial waveforms derived from atherosclerosis -susceptible and –
resistant regions of human vasculature. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 14871 -14876, 2004.
112 Eriksson EE, Xie X, Werr J, Thoren P, Lindbom L. Importance of primary capture an d L-selectin –
dependent secondary capture in leukocyte accumulation in inflammation and atherosclerosis in vivo. J
Exp Med 194: 205 -218, 2001.
113 Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20: 197 -216, 2002.
114 Hotamisligil GS . Inflammation and metabolic disorders . Nature 444 : 860 -867, 2006.
115 Freeman DJ, Norrie J, Caslake MJ, Gaw A, Ford I, Lowe GD, et al. C -reactive protein is an
independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary
Prevention Study. Diabetes 51: 1596 -600, 2002.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
153
116 Wannamethee SG , Lowe GD, Rumley A, Cherry L, Whincup PH, Sattar N. Adipokines and risk of
type 2 diabetes in older men. Diabetes Care 30: 1200 -1205, 2007.
117 Asselah, T., Rubbia -Brandt, L., Marcellin, P and Negro, F. Steatosis in chronic hepatitis C: why
does it really matter? Gut 55(1): 123 -130, 2006.
118 Fartoux, L., Poujol -Robert, A., Guechot, J., Wendum, D., Poupon, R and Serfaty, L. Insulin
resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in ch ronic hepatitis C. Gut 54(7): 1003 -1008,
2005.
119 Bugianesi, E., Gentilcore, E., Homer, H., Vanni, E., Rizzetto, M and George, J. Fibrosis in genotype
3 chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease: Role of insulin resistance and hepatic
steatos is. Hepatology 44(6): 1648 -1655, 2006.
120 Yasue H, Hirai N, Mizuno Y , Harada E, Itoh T, Yoshimura M, et al. Low -grade inflammation,
thrombogenicity, and atherogenic lipid profile in cigarette smokers. Circ J 70: 8 -13, 2006.
121 Pearson TA, Mensah GA, Alexand er RW, Anderson JL, Cannon RO, 3rd, Criqui M, et al. Markers
of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A
statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and th e
American Heart Association. Circulation 107: 499 -511, 2003.
122 Hastie CE, Haw S, Pell JP. Impact of smoking cessation and lifetime exposure on C -reactive
protein. Nicotine Tob Res 10: 637 -642, 2008.
123 Bazzano LA, He J, Muntner P, Vupputuri S, Whelton PK . Relationship between cigarette smoking
and novel risk factors for cardiovascular disease in the United States. Ann Intern Med 138: 891 -897,
2003.
124 http://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/sgr/50th -anniversary/pdfs/fs_smoking_CVD_508.pdf
125 Fumatul și sănătatea publică în România. Cunoștințe, atitudini și practici legate de consumul de
produse din tutun în rândul populației generale din România 1 -129, 2004.
126 Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12 -yr
cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes
Care 16(2): 434-444, 1993 .
127 World Health Organization. R egional Office for Southeast Asia. Hypertension fact sheet. Last
accessed at http://www.searo.who.int/linkfiles/non_communicable_diseases_hypertension -fs.pdf
[December 2015]
128 Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Mendis S, Puska P , Norrving B
editors. World Health Organization (in collaboration with the World Heart Federation and World
Stroke Organization), Geneva 2011.
129 Centers for Disease Control and Prevention. The health consequences of smoking: A Report of the
Surgeon General . Atlanta, Ga. U.S. Department of Health and Human Services, CDC, National Center
for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health 2004 .
130 Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, Obarzanek E, Conlin PR ,
Miller ER, 3rd, Simons ‐Morton DG, Karanja N, Lin PH, Group DA ‐SCR. Effects on blood pressure of
reduced dietary sodium and the dietary approaches to stop hypertension (dash) diet. Dash ‐ sodium
collaborative research group. The New England journal of medi cine 344: 3 ‐10, 2001.
131 Jenkins DJ, Jones PJ, Lamarche B, Kendall CW, Faulkner D, Cermakova L, Gigleux I, Ramprasath
V, de Souza R, Ireland C, Patel D, Srichaikul K et al. Effect of a dietary portfolio of
cholesterol ‐lowering foods given at 2 levels of int ensity of dietary advice on serum lipids in
hyperlipidemia: A randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical
Association 306: 831 ‐839, 2011.
132 Estruch R, Ros E, Salas ‐Salvado J, Covas MI et al. Primary prevention of cardiovascular disease
with a mediterranean diet. The New England journal of medicine 368: 1279 ‐1290, 2013.
133 Scientific Report of the 2015 Dietary Guidelines Advisory Committee
134 Bansal S, Buring JE, Rifai N, Mora S, Sacks FM, Ridker PM. Fasting compared with nonfasting
triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 298: 309 -316, 2007.
135 McQueen MJ, Hawken S, Wang X, Ounpuu S, Sniderman A, Probstfield J, et al. Lipids,
lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 count ries (the
INTERHEART study): a case -control study. Lancet 372: 224 -333, 2008.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
154
136 Thompson A, Danesh J. Associations between apolipoprotein B, apolipoprotein AI, the
apolipoprotein B/AI ratio and coronary heart disease: a literature -based meta -analysis of pr ospective
studies. J Intern Med 259: 481 -492, 2006.
137 Bays et al, NLA Annual Summary of Clinical Lipidology 2015 , journal of Clinical Lipidology
8(6S): S13 -S15, 2014.
138 Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adu lts.
Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert
panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel III). JAMA 285(19): 2486 -2497, 2001.
139 Chalasani N , Aljadhey H, Keterson J. Patients with elevated liver enzymes are not higher risk for
statin hipotoxicity. Gastroenterology 126: 1287 -1419, 2004.
140 Arroyo -Espliguero R, Avanzas P, Cosín -Sales J, Aldama G, Pizzi C, Kaski JC. C -reactive protein
elevation an d disease activity in patients with coronary artery disease. Eur Heart J 25(5): 401 -408,
2004.
141 Frances Fischbach. Overview of Immunodiagnostics Studies. In A Manual of Laboratory and
Diagnostics Tests. Lippincott Williams & Wilkins, USA 8: 642 -643, 2008.
142 Richard A. McPherson, Matthew R. Pincus. Evaluation of Cardiac Injury and Function. In Henry’s
clinical diagnosis and management by laboratory methods 224 -225, 2007.
143 Otvos JD, Jeyarajah EJ, Cromwell WC. Measurement issues related to lipoprotein
hetero geneity. Am J Cardiol 90(8A): 22i -29i, 2002.
144 H. Paunescu, Isabel Ghita, Oana Andreia Coman, I. Fulga. Vitaminele ca factori protectori
cardiovasculari. In Medicina moderna 4, 2006.
145 Francesco Dentali, Mark Crowther, and Walter Ageno. Thrombophilic abno rmalities, oral
contraceptives, and risk of cerebral vein thrombosis: a meta -analysis. In Blood 107: 2766 -2773, 2006.
146 Wilhelmsen L, Svardsudd K, Korsan -Bengtsen K, et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and
myocardial infarction. N Engl J Med 311(8): 501 -505, 1984.
147 Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al. Effect of potentially modifiable
risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case –
control study. Lancet 11-17; 364(9438): 937-952, 2004 .
148 O’Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao -Melacini P, et al. Risk factors for
ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case –
control study. Lancet 10; 376(9735): 112-123, 2010 .
149 Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, et al. Risk factors for
coronary artery disease in non -insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 14; 316(7134): 823-828, 1998 .
150 UKPDS. In tensive blood -glucose control with sulphonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 12; 352(9131): 837-853, 1998 .
151 Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV , Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and
cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 30; 348(5): 383-393, 2003 .
152 Gaede P, Lund -Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a mu ltifactorial intervention on
mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 7; 358(6): 580-591, 2003 .
153 Blutt AA et al. Hepatitis C virus infection and the risk of coronary disease. Clin Infect Dis 49
(online edition), 2009.
154 John E. Deanfield, Julian P. Ha lcox, Ton J. Rabelink, Endothelial Function and Dysfunction –
Testing and Clinical Relevance , Circulation 115: 1285 -1295, 2007 .
155 http://www.cardiologie.ru/patogeneza -hipertensiunii -arteriale -esentiale/
156 Qamar A. Khan, Srikanth Sola, Bobby V. Khan, The Metabolic Syndrome: Inflammation and
Endothelial Dysfunction , Hospital Physician 26-37, 2006.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
155
157 Angela Cozma, Olga Orășan, D. Sâmpelean et all, Endothelial Dysfunction i n Metabolic Syndrome ,
rom. J. Intern. Med 47; 2: 133-140, 2009.
158 Adriana Georgescu, Nicolae Simionescu , Vascular dysfunction in diabetes: The endothelial
progenitor cells as new therapeutic strategy , World J Diabetes 15; 2(6): 92 -97, 2011.
159 Angelo Avogar o, Mattia Albiero, Lisa Menegazzo, Saula De Kreutzenberg, Gian Paolo Fadini,
Endothelial Dysfunction in Diabetes The role of reparatory mechanisms , Diabetes Care 34, Suppl 2,
2011.
160 S. Petta, D. Torres, G. Fazio et al., “Carotid atherosclerosis and chroni c hepatitis C: a prospective
study of risk associations,” Hepatology 55(5): 1317 -1323, 2012.
161 Michele Barone, Maria Teresa Viggiani, Annabianca Amoruso, et all. Endothelial Dysfunction
Correlates with Liver Fibrosis in Chronic HCV Infection, Gastroenterol ogy Research and Practice,
2015.
162 HEBA SHERIF, MOHAMED MOMTAZ, DINA HESHAM, Endothelial Dysfunction in Patients
with Chronic HCV Infection , Med. J. Cairo Univ 82(1): 79 -283, 2014.
163 Ioan A. Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman, I nsulina si tratamentul c u insulină, Editura
Echinox, Cluj -Napoca 3 -267, 2004.
164 Alan Chait , Karin E. Bornfeldt , Diabetes and atherosclerosis: is there a role for hyperglycemia? , J
Lipid Res 50(Suppl): S335 -S339 , 2009 .
165 Piga R., Y . Naito, S. Kokura, O. Handa, and T. Yoshikawa. Short -term high glucose exposure
induces monocyte -endothelial cells adhesion and transmigration by increasing VCAM -1 and MCP -1
expression in human aortic endothelial cells. Atherosclerosis 193: 328-334, 2007.
166 Venugopal S. K., S. Devaraj, T. Yang, and I. Jialal. Alpha -tocopherol decreases superoxide anion
release in human monocytes under hyperglycemic conditions via inhibition of protein kinase C –
alpha.Diabetes. 51: 3049 -3054, 2002.
167 Ishizaka N, Ishizaka Y , Takahashi E, Tooda Ei, Hashimoto H, Nagai R, Ya makado M, Association
between hepatitis C virus seropositivity, carotid -artery plaque, and intima -media thickening. Lancet
359(9301): 133 -135, 2002.
168 Kiechl S, Egger G, Mayr M, Wiedermann CJ, Bonora E, Oberhollenzer F, Muggeo M, Xu Q, Wick
G, Poewe W, Wil leit J, Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results
from a large population study. Circulation 103(8): 1064 -1070, 2001.
169 Nobukazu Ishizaka , Yuko Ishizaka , Minoru Yamkado , Atherosclerosis As a Possible Extrahepatic
Manif estation of Chronic Hepatitis C Virus Infection , Clin Med Insights Cardiol 8(Suppl 3): 1 -5, 2014.
170 R. Zapino. Chronic HCV infection and inflammation: Clinical impact on hepatic and extra -hepatic
manifestations, World J Hepatol 5(10): 528 -540, 2013.
171 ADA. 4. Foundations of Care. Diabetes Care 38(suppl 1): S24, 2015.
172 Williamson DF, Madans J, Anda RF, Kleinman JC, Giovino GA, Byers T. Smoking cessation and
severity of weight gain in a national cohort. N Engl J Med 324: 739 -745, 1191.
173 Jankowich M, Choudha ry G, Taveira TH, Wu W -C. Age -, race -, and gender -specific prevalence of
diabetes among smokers. D iabetes Res Clin Pract 93: e101 -e105, 2011.
174 Voulgari C, Katsilambros N, Tentolouris N. Smoking cessation predicts amelioration of
microalbuminuria in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: a 1 -year prospective study. Metabolism
60: 1456 -1464, 2011.
175 http://www.hepatitisc.uw.edu/go/evaluati on-staging -monitoring/counseling -liver-health/core –
concept/all
176 Kyle, Ursula G.; Bosaeus, Ingvar; De Lorenzo, Antonio D.; Deurenberg, Paul; Elia, Marinos;
Gómez, José Manuel; Heitmann, Berit Lilienthal; Kent -Smith, Luisa; et al. "Bioelectrical impedance
analysis —part I: review of principles and methods". Clinical Nutrition 23 (5): 1226 -1243, 2004.
177. World Health Organization Obesity: preventing and managing the global epidemic: report of a
World Health Organization Consultation. Geneva, Switzerland, 1997.
178. Whelton PK, He J, Appel LJ, et al. The National High Blood Pressure Education Program
Coordinating Committee. Primary prevention of hypertension: clinical and public health advisory from
The National High Blood Pressure Education Program. JAMA 88: 1882 -1888, 2002.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
156
179. Warnick GR, Knopp RH, Fitzpatrick V, Branson L. Estimating low -density lipoprotein cholesterol
by the Friedewald equation is adequate for classifying patients on the basis of nationally recommended
cutpoints. Clin. Chem 36 (1): 15 -19, 1990.
180. American Diabetes Association. Diagnostic criteria. Diabetes Care 299: 43-48, 2006.
181.Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model
assessment: insulin resistance and beta -cell function from fasting pl asma glucose and insulin
concentrations in man. Diabetologia 28: 412-419, 1985.
182. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate
method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Met ab 85(7): 2402 -2410, 2010.
183. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. 3rd CKD -EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration). A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 150(9): 604 –
612, 2009.
184. Forns X, Ampurdanès S, L lovet JM, et al. Identification of chronic hepatitis C patients without
hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology 36: 986 -992, 2002.
185. Snyder N, Gajula L, Xiao SY , et al. APRI: an easy and validated predictor of hepatic fibrosis in
chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol 40: 535 -542, 2006.
186. Yu ML, Lin SM, Lee CM, et al. A simple noninvasive index for predicting long -term outcome for
chronic hepatitis C after interferon -based therapy. Hepatology 44: 1086 -1097, 2006.
187 Ioan Sporea, Alin a Popescu. Biopsia sau markerii non -invazivi pentru evaluarea hepatopatiilor
cronice difuze. In Gastro.ro 6, 2007.
188 Thierry Poynard , Rachel Morra , Philippe Halfon , Laurent Castera et al. Meta -Analyses of FibroTest
Diagnostic Value in Chronic Liver Disease In BMJ Gastroenterology, 2007.
189 Thierry Poynard, et al – Meta -analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease, 2008,
www.biopredictive.com
190 Al-Ghamdi AS – Fibroscan® – A noninvasive test of liver fibrosis assessment. Saudi J
Gastroentero l 13: 147 -149, 2007.
191 Bedossa P, Poynard T – An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The
META VIR Cooperative Study Group. Hepatology 24: 289 -93, 1996.
192. Vallet -Pichard A, Mallet V, Nalpas B, et al. FIB -4: an inexpensive and accur ate marker of fibrosis
in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest. Hepatology 46: 32 -36, 2007.
193.Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict both significant
fibrosis and cirrhosis in patients with chro nic hepatitis C. Hepatology 38: 518 -526, 2003.
194.Oh MK, Winn J, Poordad F. Review article: diagnosis and treatment of non -alcoholic fatty liver
disease. Aliment Pharmacol Ther 28: 503 -522, 2008.
195.Osawa H, Mori Y . Sonographic diagnosis of fatty liver using a histogram technique that compares
liver and renal cortical echo amplitudes. J Clin Ultrasound 24: 25-29, 1996.
196.Webb M, Hanny Yeshua H, Zelber -Sagie S, et al. A practical index for ultrasonographic
quantification of liver steatosis. The 58th Annual Mee ting of the American Association for the Study
of Liver Diseases. Boston, MA. Totowa, NJ: The Humana Press 2007.
197. Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci 55:
560-578, 2010.
198 Societatea Europeană de Cardiologie (The European Society of Cardiology)
199 AHA. What your numbers mean.
http://www.cholesterollowdown.org/what_is_cholesterol/What_Your_Numbe rs_Mean.html. Accessed
december 29, 2015.
200 Lemieux I, Lamarche B, Couillard C, et al. Total cholesterol/HDL cholesterol ratio vs LDL
cholesterol/HDL chol esterol ratio as indices of ischemic heart disease risk in men: the Quebec
Cardiovascular Study. Arch Intern Med 161(22): 2685 -2692, 2001.
201 Kinosian B, Glick H, Garland G. Cholesterol and coronary heart disease: predicting risks by levels
and ratios. Ann Intern Med. Nov 1 121(9): 641 -647, 1994.
202 American Heart Association, Primary Prevention of Coronary Heart Disease: Guidance From
Framingham, In Circulation 97: 1876 -1887, 1 998.
203 American Heart Association, Assessment of Cardiovacular Risk by Use of Mul tiple-Risk-Factor
Assessment Equations, In Circulation 100: 1481 -1492, 1998.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
157
204 Guigoz Y , Vellas B, Garry P. Assessing the nutritional status of the elderly: the Mini Nutritional
Assessment as part of the geriatric evaluation. Nutr Rev 54(Suppl 2): 59 -65, 1996.
205 Qiao Q, DECODE Study Group. Comparison of different definitions of the metabolic syndrome in
relation to cardiovascular mortality in European men and women. Diabetologia 49: 2837 -2846, 2006.
206 Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age -specific antibody to HCV
seroprevalence. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST Hepatology 57(4): 1333 –
1342, 2013.
207 Liana Gheorghe, Irma Eva Csiki, Speranța Iacob, Cristian Gheorghe, Gabriela Smira, Loredana
Regep; The Preval ence and Risk Factors of Hepatitis C Virus Infection in Adult Population in
Romania: a Nationwide Survey 2006 – 2008; Journal of Gastrointestinal Liver Diseases, December
19(4): 373 -379, 2010.
208 Mojgan Gharipour, Masoumeh Sadeghi, Minoo Dianatkhah et al. T he Cut -Off Values of
Anthropometric Indices for Identifying Subjects at Risk for Metabolic Syndrome in Iranian Elderly
Men. Journal of Obesity 1-6, 2014.
209 Ledoux M, Lambert J, Reeder BA, Després JP. Correlation between cardiovascular disease risk
factors and simple anthropometric measures. Canadian Heart Health Surveys Research Group. CMAJ
157 Suppl 1: S46 -53, 1997.
210 Paek KW, Chun KH, Jin KN, Lee KS. Do health behaviors moderate the effect of socioeconomic
status on metabolic syndrome? Ann Epidemiol 16: 7 56-762, 2006.
211 Zhu S, Wang Z, Heshka S, et al. Waist circumference and obesity -associated risk factors among
whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical action thresholds. Am J
Clin Nutr 76: 743 -749, 2002.
212 Mojgan Ghari pour, Nizal Sarrafzadegan, Masoumeh Sadeghi. Predictors of Metabolic Syndrome in
the Iranian Population:Waist Circumference, Body Mass Index, or Waist to Hip Ratio? . Cholesterol 1-
6, 2013.
213 Ruzena Sotnikova , Barbora Bacova , Jana Vlkovicova , Jana Navaro va , Narcis Tribulova. Sex
differences in endothelial function of aged hypertriglyceridemic rats – effect of atorvastatin treatment.
Interdiscip Toxicol 5(3): 155 -158, 2013.
214 Yuri Karpov , Yunona Khomitskaya . Prometheus: an observational, cross -sectional, retrospective
study of hypertriglyceridemia in Russia . Cardiovasc Diabetol 14:115 , 2015.
215 Eman Ahmed Sabet, Ahmed Saad Allah Abd El Aal. Hepatitis C Virus Infection and Metabolic
Syndrome -A Community Based Study in Sohag University Hospital. J Diabetes Me tab S13 -011, 2015.
216 Dai CY , Chuang WL, Ho CK, Hsieh MY , Huang JF, et al. Associations between hepatitis C viremia
and low serum triglyceride and cholesterol levels: a community -based study. J Hepatol 49: 9 -16,
2008.
217 Ming -Ling Chang . Metabolic alteratio ns and hepatitis C: From bench to bedside . World J
Gastroenterol 22(4): 1461 -1476, 2016.
218 Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, et al. The natural history of impaired glucose tolerance in the
Pima Indians. New England Journal of Medicine 319: 1500 -1506, 1988.
219 Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings
from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 287: 356 -359, 2002.
220 Morley JE. Diabetes and aging: epidemiologic overview. Clin Geriatr Me d 24: 395 -405, 2008.
221 Nir Barzilai, Derek M. Huffman, Radhika H. Muzumdar, Andrzej Bartke. The Critical Role of
Metabolic Pathways in Aging, Diabetes 61: 61315 -61322, 2012.
222 Blair SN, Kampert JB, Kohl III HW, Barlow CE, Macera CA, Paffenbarger RS, et al . Influences of
cardiorespiratory fitness and other precursors on cardiovascular disease and all -cause mortality in men
and women. JAMA 276: 205 -210, 1996.
223 Rennie KL, McCarthy N, Yazdgerdi S, Marmot M, Brunner E. Association of metabolic syndrome
with bo th vigorous and moderate physical activity. Int J Epidemiol 32: 600 -606, 2003.
224 Lakka TA, Laaksonem DE, Laaka HM, Männikö N, Niskanen LK, Raumramaa R, et al. Sedentary
life style, poor cardiorespiratory fitness, and the metabolic syndrome. Med Sci Sports Exerc 35: 1279 –
1286, 2003.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
158
225 Pate RR, Pratt M, Blair SN, Haskell WL, Macera CA, Bouchard C, et al. Physical activity and
public health: a recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention and the
American College of Sports Medicine. JAMA 273: 402 -407, 1995.
226 American College of Sports Medicine. ACSM stand position on the appropriate intervention
strategies for weight loss and prevention of weight regain for adults. Med Sci Sports Exerc 33: 2145 –
2156, 2001.
227 Eriksson J, Taimela S, Koivisto VA. Exercise and the metabolic syndrome. Diabetologia 40: 125 –
135, 1997.
228 Paffenbarger RS, Jung DL, Leung RW, Hude RT. Physical activity and hypertension: an
epidemiological view. Ann Med 23: 319 -327, 1991.
229 Bianchi G, Rossi V, Muscari A, Magalotti D, Z oli M; Pianoro Study Group. Physical activity is
negatively associated with the metabolic syndrome in the elderly. QJM 101:713 -721, 2008.
230 Lakka TA, Laaksonen DE. Physical activity in prevention and treatment of the metabolic syndrome.
Appl Physiol Nutr M etab 32: 76 -88, 2008.
231 Healy GN, Dunstan DW, Salmon J, et al. Breaks in sedentary time: beneficial associations with
metabolic risk. Diabetes Care 31: 661 -666, 2008.
232 US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention,
National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion; Atlanta, GA. Physical Activity
and Health: a Report of the Surgeon General, 1996.
233 Jakicic JM, Winters C, Lang W, Wing RR. Effects of intermittent exercise and use of home exercise
equipment on adherence, weight loss, and fitness in overweight w omen. JAMA 282: 1554 -1560, 1999 .
234 Kokkinos PF, Narayan P, Colleran JA, Pittaras A, Notargiacomo L, Reda D, Papademetriou V.
Effects Of Regular Exercise On Blood Pressure And Left Ventricular Hyp ertrophy In African –
American Men With Severe Hypertension. N Engl J Med 333: 1462 -1467, 1995.
235 Eaton CB, Lapane KL, Garber CE. Physical activity physical fitness and coronary heart disease risk
factors. Med Sci Sports Exerc 27: 340 -346, 1995.
236 Burt VL, Whelton P, Roccella EJ. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results
from the Third National Health and Nutrition Examination S urvey, 1988 -1991. Hypertensio 25(3):
305-313, 1995 .
237 Eaton CB, Lapane KL, Garber CE. Physical activity physi cal fitness and coronary heart disease risk
factors. Med Sci Sports Exerc 27: 340 -346, 1995.
238 Hsieh SD, Yoshinaga H, Muto T, Sakurai Y . Regular physical activity and coronary risk factors in
Japanese men. Circulation 97: 661 -665, 1998.
239 Abramson JL, Vacc arino V . Relationship between physical activity and inflammation among
apparently healthy middleaged and older US adults. Arch Intern Med 162: 1286 -1292, 2002.
240 Koh KK. Inflammatory markers and the metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol 46: 1978 -1985,
2005 .
241 Kawada T, Otsuka T, Inagaki H, Wakayama Y , Li Q, Li YJ, Katsumata M. Increase in the
prevalence of metabolic syndrome among workers according to age. Aging Male 13(3): 184 -187,
2010.
242 Ebtissam Zakariaa , Tarek Fayada , Mary N. Rizka , Nashwa S. Ghanem a , Maisa Kamalb.
Association between insulin resistance, metabolic syndrome, and duration of hepatitis C in Egyptian
patients . Egypt J Intern Med 25: 213-217, 2013.
243 Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest 39: 1157 –
1175, 1960.
244 Reaven GM. Insulin resistance in non -insulin -dependent diabetes mellitus. Does it exist and can it
be measures? Am J Med 9: 525 -533, 1983.
245 Grigorescu M, Radu C, Crișan D, Grigorescu MD, Serban A, Neculoiu D, Rusu M, Acalovschi M.
Metab olic syndrome, insulin resistance and adiponectin level in patients with chronic hepatitis C. J
Gastrointestin Liver Dis 17(2): 147 -154, 2008.
246 Lucivalda Pereira Magalhães Oliveira , Rosangela P. de Jesus , Ramona SSB Boulhosa , Carlos
Mauricio C. Mendes , Andre Castro Lyra , Luiz Guilherme C. Lyra . Metabolic syndrome in patients
with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection who do not have obesity or type 2 diabetes. Clinics
(Sao Paulo) 67(3): 219 -223, 2012.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
159
247 http://healthintelligence.drupalgardens.com/content/prevalence -diabetes -world -2013
248 Ana Carolina Costa BRAGANÇA, Mário Reis ÁLVARES -da-SILVA. Prevalence Of Diabetes
Mellitus And Impaired Glucose Tole rance In Patients With Decompensated Cirrhosis Being Evaluated
For Liver Transplantation: The Utility Of Oral Glucose Tolerance Test. Arq Gastroenterol 47 : 1, 2010.
249 Radulian G, Turcu L sub coord. Ionescu Tîrgoviște C. Tratamentul dietetic în diabetul zah arat –
Tratat de Diabet Paulescu, Ed. Academiei, București, 1211 -1220, 2004.
250 Henkel A, Buchman AL. Nutritional Support in Chronic Liver Disease. Nat Clin Pract
Gastroenterol Hepatol 3(4): 202-209, 2006 .
251 Ismail FW, Khan RA, Kamani L et al. Nutritional status in patients with hepatitis C. J Coll
Physicians Surg Pak 22: 139 -142, 2012.
252 Te HS, Jensen DM. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview. Clin Liver Dis
14: 1 -21, 2010.
253 Gheorghe L, Grigorescu M, Iacob S et al. Effectiveness and tolerability of pegylated Interferon
alpha -2a and ribavirin combination therapy in Romanian patients with chronic hepatitis C: from
clinical trials to clinical practice. Rom J Gastroenterol 14: 109 -115, 2005.
254 Sabet EA, El Aal ASAA. Hepatitis C virus inf ection and metabolic syndrome -a community based
study in Sohag university hospital. J Diabetes Metab S13: 1 -5, 2015.
255 Dai CY , Chuang WL, Ho CK et al. Associations between hepatitis C viremia and low serum
triglyceride and cholesterol levels: a community -based study. J Hepatol 49: 9 -16, 2008.
256 Gumbert SC, Chopra S: Hepatitis C: a multifaceted disease: Review of extrahepatic manifestations
(Review). Ann Intern Med 123: 615 -620, 1995.
257 Nocente R, Ceccanti M, Bertazzoni G, Cammarota G, Silveri NG, Gasbarrini G: HCV infection and
extrahepatic manifestations (Review). Hepatogastroenterology 50: 1149 -1154, 2003.
258 Allison ME, Wreghitt T, Palmer CR, Alexander GJ. Evidence for a link between hepatitis C virus
infection and diabetes mellitus in a cirrhotic populati on. J Hepatol 21: 1135 -1139, 1994.
259 Mitsuyoshi H, Itoh Y , Sumida Y et al. Evidence of oxidative stress as a cofactor in the development
of insulin resistance in patients with chronic hepatitis C. Hepatol Res 38: 348 -353, 2008.
260 Knobler H, Zhornicky T, Sa ndler A, Haran N, Ashur Y , Schattner A. Tumor necrosis factor -alpha –
induced insulin resistance may mediate the hepatitis C virus -diabetes association. Am J Gastroenterol
98: 2751 -2756, 2003.
261 Knobler H, Schattner A. TNF -{alpha}, chronic hepatitis C and di abetes: a novel triad. QJM 98: 1 -6,
2005.
262 Gunnarsdottir SA, Sadik R, Shev S, Simrén M, Sjövall H, Stotzer PO, et al. Small intestinal
motility disturbances and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis and portal hypertension.
Am J Gastroente rol 98: 1362 -1370, 2003.
263 Romiti A, Merli M, Martorano M, Parrilli G, Martino F, Riggio O, et al. Malabsorption and
nutritional abnormalities in patients with liver cirrhosis. Ital J Gastroenterol 22: 118 -123, 1990.
264 Thompson GR, Barrowman J, Gutierrez L , Dowling RH. Action of neomycin on intraluminal phase
of lipid absorption. J Clin Invest 50: 319 -323, 1971.
265 Guigoz Y . The Mini Nutritional Assessment (MNA) review of the literature –What does it tell us? J
Nutr Health Aging 10: 466 -485, 2006.
266 Córdoba J, López -Hellín J, Planas M et al. Normal protein diet for episodic hepatic
encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol 41: 38-43, 2004.
267 Schneider SM, Hebuterne X. Use of nutritional scores to predict clinical outcomes in chronic
diseases. N utr Rev 58(2 Pt 1): 31 -38, 2000.
268 Drăguț RM, Rusu E, Nan R, Rusu F, Grosu L, Popescu H, Posea M, Radulian G. Assessment of
nutritional status in patients with metabolic syndrome and chronic hepatitis C. Rom J Diabetes Nutr
Metab Dis 22(4): 403 -410, 2015.
269 Merl i M, Giusto M, Gentili F, Novelli G, Ferretti G, Riggio O, Corradini SG , Siciliano M,
Farcomeni A, Attili AF, Berloco P, Rossi M. Nutritional status: its influence on the outcome of patients
undergoing liver transplantation. Liver Int 30: 208 -214, 2010.
270 Sanchez AJ , Aranda -Michel J. Nutrition for the liver transplant patient. Liver Transpl 12: 1310 –
1316, 2006.
271 McKiernan P . Neonatal jaundice. Clin Res Hepatol Gastroenterol 36: 253 -256, 2012.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
160
272 Mehta NM , Corkins MR, Lyman B, Malone A, Goday PS, Carney LN, Monczka JL, Plogsted SW,
Schwenk WF. Defining pediatric malnutrition: a paradigm shift toward etiology -related definitions.
JPEN J Parenter Enteral Nutr 37: 460 -481, 2013.
273 White JV , Guenter P, Jensen G, Malone A, Schofield M. Consensus statement: Academy of
Nutrition and Dietetics and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition: characteristics
recommended for the identification and documentation of adult malnutrition (undernutrition). JPEN J
Parenter Enteral Nutr 36: 275 -283, 2012.
274 Zoico E , Roubenoff R. The role of cytokines in regulating protein metabolism and muscle function.
Nutr Rev 60: 39-51, 2002.
275 Soeters PB , Reijven PL, van Bokhorst -de van der Schueren MA, Schols JM, Halfens RJ, Meijers
JM, van Gemert WG. A rational approach to nutrit ional assessment. Clin Nutr 27: 706 -716, 2008.
276 Soeters PB , Schols AM. Advances in understanding and assessing malnutrition. Curr Opin Clin
Nutr Metab Care 12: 487 -494, 2009.
277 Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet
350:430 -356, 1997.
278 Fong IW. Emerging relations between infectious diseases and coronary artery disease and
atherosclerosis. CMAJ 163: 49 -56, 2000.
279 Sanyal AJ, Contos MJ, Sterling RK, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patie nts with hepatitis
C is associated with features of the metabolic syndrome. Am J Gastroenterol 98: 2064 -2071, 2003.
280 Sanyal AJ. Review article: non -alcoholic fatty liver disease and hepatitis C —risk factors and
clinical implications. Aliment Pharmacol The r 22: 48 -51, 2005.
281 Targher G, Bertolini L, Scala L, Zoppini G, Zenari L, Falezza G. Nonalcoholic hepatic steatosis and
its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non –
diabetic men: role of visceral adipose t issue. Diabet Med 22: 1354 -1358, 2005.
282 Hanouneh IA, Feldstein AE, Lopez R, et al. Clinical significance of metabolic syndrome in the
setting of chronic hepatitis C virus infection. Clin Gastroenterol Hepatol 6(5): 584 -589, 2008.
283 Ishizaka N, Ishizaka Y, Takahashi E, et al. Association between hepatitis C virus seropositivity,
carotid -artery plaque, and intima -media thickening. Lancet 359(9301): 133 -135, 2002.
284 Kiechl S, Egger G, Mayr M, et al. Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis:
prospective results from a large population study. Circulation 103(8): 1064 -1070, 2001.
285 Huang JF, Chuang WL, Yu ML, Yu SH, Huang CF, Huang CI, et al. Hepatitis C virus in fection and
metabolic syndrome -a community -based study in an endemic area of Taiwan . Kaohsiung J Med Sci
25(6): 299 -305, 2009.
286 Blackburn GL, Thornton PA. Nutritional assessment of the hospitalized patient. Med Clin North
Am 63: 11103 -11115, 1979.
287 Bakker W, Eringa EC, Sipkema P and van Hinsbergh VW: Endothelial dysfunction and diabete s:
roles of hyperglycemia, impaired insulin signaling and obesity. Cell Tissue Res 335: 165 -189, 2009.
288 Bartels DW, Davidson MH and Gong WC: Type 2 diabetes and cardiovascular disease: reducing
the risk. J Manag Care Pharm 13: S2 -S15, 2007.
289 Alter HJ and Seeff LB: Recovery, persistence, and sequelae in hepatitisC virus infection: a
perspective on long -term outcome. Semin Liver Dis 20(1): 17-35, 2000 .
290 Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Epidemiology and natural history of HCV infection. Nature
reviews G astroenterology & hepatology 10(9): 553-562, 2013 .
291 Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage -specific fibrosis progression rates in
chronic hepatitis C virus infection: a meta -analysis and meta -regression. Hepatology (Baltimore, Md)
48(2): 4 18-431, 2008.
292 Amin J, Law MG, Bartlett M, Kaldor JM, Dore GJ. Causes of death after diagnosis of hepatitis B or
hepatitis C infection: a large community -based linkage study. Lancet 368(9539): 938 -945, 2006.
293 Lee MH, Yang HI, Lu SN, Jen CL, You SL, Wang LY , et al. Chronic hepatitis C virus infection
increases mortality from hepatic and extrahepatic diseases: a community -based long -term prospective
study. The Journal of infectious diseases 206(4): 469 -477, 2012.
294 Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Ander son JL, Cannon RO, 3rd, Criqui M, et al. Markers
of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
161
statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the
American H eart Association. Circulation 107(3): 499 -511, 2003.
295 Choi J, Ou JH. Mechanisms of liver injury. III. Oxidative stress in the pathogenesis of hepatitis C
virus. American journal of physiology Gastrointestinal and liver physiology 290(5): G847 -851, 2006.
296 Sheikh MY , Choi J, Qadri I, Friedman JE, Sanyal AJ. Hepatitis C virus infection: molecular
pathways to metabolic syndrome. Hepatology 47(6): 2127 -2133, 2008.
297 ADA, Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study . Diabetes Care 25(1): 28 -32,
2002.
298 Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with
myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case -control study. Lancet 364: 937,
2004.
299 Peter WF Wilson . Estimation of cardiovas cular risk in an individual patient without known
cardiovascular disease. http://www.uptodate.com/contents/estim ation -of-cardiovascular -risk-in-an-
individual -patient -without -known -cardiovascular -disease .
300 Sema Uslu, Nur Kebapçi, Mehmet Kara, Cengiz Bal. Relationship between adipocytokines and
cardiovascularrisk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. E xperimental And Therapeutic
Medicine 4: 113 -120, 2012.
301 A.H.E.M. Maas, Y .E.A. Appelman. Gender differences in coronary heart disease . Neth Heart J
18(12): 598 -602, 2010.
302 Pekka Jousilahti, Erkki Vartiainen, Jaakko Tuomilehto, Pekka Puska. Sex, Age, Cardi ovascular
Risk Factors, and Coronary Heart Disease A Prospective Follow -Up Study of 14 786 Middle -Aged
Men and Women in Finland . Circulation 99: 1165 -1172, 1999.
303 Kieć -Klimczak M, Malczewska -Malec M, Huszno B. Leptin to adiponectin ratio, as an index of
insulin resistance and atherosclerosis development. Przegl Lek 65(12): 844 -849, 2008.
304 Rose G, Marmot MG. Social class and coronary heart disease. Br Heart J 45(1): 13 -19, 1981.
305 Matthews KA, Kelsey SF, Meilahn EN, et al. Educational attainment and behav ioural and biologic
risk factors for coronary heart disease in middle -aged women. Am J Epidemiol 129(6): 1132 -1144,
1989.
306 Espelt A, Borrell C, Roskman AJ, et al. Socioeconomic inequalities in diabetes mellitus across
Europe at the beginning of the 21st c entury. Diabetologia 51(11): 1971 -1979, 2008.
307 Imkampe AK, Gulliford MC Increasing socio -economic inequality in type 2 diabetes prevalence –
repeated cross -sectional surveys in England 1994 –2006. Eur J Public Health 21(4): 484 -490, 2010.
308 McFadden E, Luben R, Wareham N, et al. Occupational social class, educational level, smoking
and body mass index, and cause -specific mortality in men and women: a prospective study in the
European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition in Norfolk (EPIC -Norfolk ) cohort. Eur J
Epidemiol 23(8): 511 -522, 2009.
309 Mackenbach JP (2006) Health Inequalities: Europe in Profile ,
http://www.who.int/social_determinants/resources/europe an_inequalities.pdf (accessed 14 Sep 2015).
310 Kunst A, Giskes K, Mackenbach (2004) Socio -economic Inequalities in Smoking in the European
Union Applying an Equity Lens to Tobacco Control
Policies, http://old.ensp.org/files/ensp_socioeconomic_inequalities_in_smoking_in_eu.pdf (accessed
14 Sep 2015).
311 Balia S, Jones AM Mortality, lifestyle and socio -economic status. J Health Econ 27(1): 1 -26, 2008.
312 Basterra -Gortari FJ, Bes-Rastrollo M, Segui -Gómez M, et al. Tendencias de la obesidad, diabetes
mellitus, hipertensión e hipercolesterolemia en España (1997 –2003). [Trends in obesity, diabetes
mellitus, hypertension and hypercholesterolemia in Spain (1997 –2003)] Med Cl in (Barc) 129(11):
405-408, 2007.
313 Gil Montalbán E, Zorrilla Torras B, Ortiz Marrón H, et al. Prevalencia de diabetes mellitus y
factores de riesgo cardiovascular en la población adulta de la Comunidad de Madrid: estudio
PREDIMERC . [Prevalence of diabetes mellitus and cardiovascular risk factors in the adult population
of the autonomous region of Madrid (Spain): the PREDIMERC study] Gac Sanit 24(3): 233 -240,
2010.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
162
314 Luis Palomo, Francisco -Javier Félix -Redondo, Luis Lozano -Mera, José -Fernando Pérez -Castán,
Daniel Fernández -Berges and Francisco Buitrago. Cardiovascular risk factors, lifestyle, and social
determinants: a cross -sectional population study. British Journal of General Practice e627 -e634, 2014.
315 Gupta R, Deedwania PC, Sharma K, et al. Associatio n of educational, occupational and
socioeconomic status with cardiovascular risk factors in Asian Indians: A cross -sectional study. PLoS
One 7(8): e44098 , 2012 .
316 Drăguț RM, Rusu E, Nan R et al. Metabolic syndrome, inflammatory markers and cardiovascular
risk in patients with various degrees of glucose tolerance. Medicina Interna 12(1): 13-21, 2015 .
317 Agardh E, Allebeck P, Hallqvist J, et al. Type 2 diabetes incidence and socio -economic positi on: a
systematic review and meta -analysis. Int J Epidemiol 40(3): 804-818, 2011.
318 Lee DS, Kim YJ, Han HR. Sex differences in the association between socio -economic status and
type 2 diabetes: data from the 2005 Korean National Health and Nutritional Exami nation Survey
(KNHANES). Public Health 127(6): 554-560, 2013.
319 Albrink MJ, Krauss RM, Lindgren FT, Von der Groeben VD, Wood PDS. Intercorrelations among
high density lipoproteins, obesity, and triglycerides in a normal population. Lipids 15: 668-678, 1980 .
320 Reaven GM, Lerner RL, Stern MP, Farquhar JW . Role of insulin in endogenous
hypertriglyceridemia. J Clin Invest 46: 1756 -1767, 1967.
321 Howard G, et al. Insulin sensitivity an d atherosclerosis . Circulation 93:1809 -1817 , 1996 .
322 Miller GJ, Miller NE. Pla sma high density lipoprotein concentration and development of ischaemic
heart disease. Lancet 1: 16 -19, 1975.
323 Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalence and trends in obesity among US adults,
1999 -2008. JAMA 303(3): 235 -241, 2010.
324 Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, Balkau B, Borch -Johnsen K, et al. Prevalence of the metabolic
syndrome and its relation to all -cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and
women. Arch Intern Med 164(10): 1066 -1076, 2010.
325 Moucari R, Asselah T, Cazals -Hatem D, Voitot H, Boyer N, Ripault MP, Sobesky R, Martinot –
Peignoux M, Maylin S, Nicolas -Chanoine MH, et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C:
association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology 1 34:
416-423, 2008.
326 Milner KL, van der Poorten D, Trenell M, et al. Chronic hepatitis C is associated with peripheral
rather than hepatic insulin resistance. Gastroenterology 138(3): 932 -941, 2010.
327 World Health Report 2002 – Reducing risk, promoting hea lthy life. Mentioned in: Zipes DP, Libby
P, Bonow RO, Braunwald E (eds), Braunwald’s heart disease: a textbook of cardiovascular medicine,
7th edition, Elsevier Saunders 1 -19, 2005.
328 Maria Bălășoiu, Andrei Theodor Bălășoiu, Alex Emilian Stepan et al. Proa therogenic
adipocytokines levels in metabolic syndrome. Rom J Morphol Embryol 55(1): 29 -33, 2014.
329 Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB, Overweight and obesity as
determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience, Arch In tern Med 162(16): 1867 –
1872, 2002.
330 Rexrode KM, Carey VJ, Hennekens CH, Walters EE, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC,
Manson JE, Abdominal adiposity and coronary heart disease in women, JAMA 280(21): 1843 -1848,
1998.
331 Diabetes and obesity: time to act , International Association for the Study of Obesity, 2007.
332 http://www.cmb.ro/stire.php?id=1769
333 Drăguț RM, Rusu E, Nan R, Rusu F, Enache G, Grosu L, Popescu H, Posea M, Grosu I, Costache
A, Homencov schi C, Radulian G. Metabolic syndrome, inflammatory markers and cardiovascular risk
in patients with various degrees of glucose tolerance. Medicina Internă 12(1): 13 -22, 2015.
334 AlSaraj F, McDermott JH, Cawood T, McAteer S, Ali M, Tormey W, Cockburn BN, e t al:
Prevalence of the metabolic syndrome in patients diabetes mellitus. Ir J Med Sc 178(3): 309 -313,
2009.
335 Isezuo SA, Ezunu E: Demographic and clinical correlates of metabolic syndrome in Native African
type 2 diabetic patients. J Natl Med Assoc 97(4): 557-563, 2005.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
163
336 UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study 17: A nine year update of a randomized, controlled
trial on the effect of improved metabolic control on complications in NIDDM. Ann Intern Med 124:
136-145, 1996.
337 Yuji Matsuzawa, The metabolic syndrome and adipocytokines. Federation of European
Biochemical Societies 580: 2917 -2921, 2006.
338 Gualillo O, González -Juanatey JR and Lago F: The emerging role of adipokines as mediators of
cardiovascular function: physiologic and clinical perspectives. T rends Cardiovasc Med 17: 275 -283,
2007.
339 Poiac M, Brega D, Popa I, Sindromul metabolic la copil și adolescent – factor de risc
cardiovascular la adult (The metabolic syndrome in children and adolescents – risk factor for adult
cardiovascular diseases), Re vista Română de Pediatrie LVIII(3): 234 -239, 2009.
340 Pischon T, Rimm EB, Adiponectin and risk of acute coronary syndromes: defining the obesity
phenotype, Eur Heart J 28(3): 274 -275, 2007.
341 Ekmekci, Hakan, and Ozlem B. Ekmekci. The role of adiponectin in atherosclerosis and
thrombosis. Clinical and applied thrombosis/hemostasis 12.2: 163 -168, 2006.
342 Sheikh MY , Choi J, Qadri I, Friedman JE, Sanyal AJ. Hepatitis C virus infection: molecular
pathways to metabolic syndrome. Hepatology 47(6): 2127 -2133, 2008.
343 Sema Uslu, Nur Kebapçi, Mehmet Kara, Cengiz Bal. Relationship between adipocytokines and
cardiovascularrisk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. Experimental And Therapeutic
Medicine 4: 113 -120, 2012.
344 344. Shintani Y , Fujie H, Miyoshi H, e t al. Hepatitis C virus Infection and diabetes: direct
involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 126: 840 -848,
2004.
345 Díez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte -derived hormone adiponectin in human disea se.
Eur J Endocrinol 148(3): 293 -300, 2003.
346 Havel PJ. Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin,
acylation stimulating protein, and adiponectin. Curr Opin Lipidol 13(1): 51 -59, 2002.
347 Hsu CS, Liu CJ, Liu CH, et al. High hepatitis C viral load is associated with insulin resistance in
patients with chronic hepatitis C. Liver Int 28: 271 -277, 2008.
348. Lemoine M, Ratziu V, Kim M, et al. Serum adipokine levels predictive of liver injury in non –
alcoholic fatty liver disea se. Liver Int 29(9): 1431 -1438, 2009.
349. Bertolani C, Marra F. Role of adipocytokines in hepatic fibrosis. Curr Pharm Des 16(17): 1929 –
1940, 2010.
350. Bertolani C, Marra F. The role of adipokines in liver fibrosis. Pathophysiology 15: 91 -101, 2009.
351. Marra F, Bertolani C. Adipokines in liver diseases. Hepatology 50: 957 -969, 2009.
352. Cao Q, Mak KM, Ren C, Lieber CS. Leptin stimulates tissue inhibitor of metalloptoteinase -1 tissue
inhibitor in human hepatic stellate cells: respective roles of the JAK/STA T and Jak -mediated H2O2 –
dependent MAPK pathways. JBiolChem 279: 4292 -4304, 2004.
353. Zwirska -Korczala K, Kukla M, Ziółkowski A, et al. Leptin, neopterin and hepatocyte growth factor
as markers of fibrosis and inflammatory activity in chronic hepatitis C. E xp Clin Hep 1(2): 60 -65,
2005.
354. Tiftikci A, Atug O, Yilmaz Y , et al. . Serum levels of adipokines in patients with chronic HCV
infection: relationship with steatosis and fibrosis. Arch Med Res 40: 294 -298, 2009.
355. Giannini E, Ceppa P, Botta F, et al. Leptin has no role in determining severity of steatosis and
fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastrolenterol 95:3211 -3217, 2000.
356. Testa R, Franceschini R, Giannini E, et al. Serum leptin levels in patients with viral chronic
hepatitis or liver cirrhosis. J Hepatol 33: 33 -37, 2000.
357. Piche T, Vandenbos F, Abakar -Mahamat A, et al. The severity of liver fibrosis is associated with
high leptin levels in chronic hepatitis C. JViralHepat 11: 91 -96, 2004.
358. Crespo J , Rivero M, Fábrega E, et al. Plasma leptin and TNF -alpha levels in chronic hepatitis C
patients and their relationship to hepatic fibrosis. Dig Dis Sci 47: 1604 -1611, 2002.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
164
359. Kakuma T , Lee Y , Higa M, Wang Z, Pan W, Shimomura I, Unger RH. Leptin, troglitazone, and the
expression of sterol regulatory element binding proteins in liver and pancreatic islets. Proc N atl Acad
Sci USA 97: 8536 -8541, 2000.
360 Tauseef Nabi , Nadeema Rafiq, Ouber Qayoom , Qurat – ul- ain-arifa. Leptin Dysfunction: A Cause
for Obesity . IJHSR 6(1): 498 -505, 2016
361 Krithika Srikanthan, Andrew Feyh, Haresh Visweshwar, Joseph I. Shapiro, and Kom al Sodhi .
Systematic Review of Metabolic Syndrome Biomarkers: A Panel for Early Detection, Management,
and Risk Stratification in the West Virginian Population . Int. J. Med. Sci 13(1): 25 -38, 2016 .
362. Durante -Mangoni E, Zampino R, Marrone A, et al. Hepatic steatosis and insulin resistance are
associated with serum imbalance of adiponectin/tumour necrosis factor -alpha in chronic hepatitis C
patients. Aliment Pharmacol Ther 24: 1349 -1357, 2006.
363 Aroor AR, McKarns S, Demarco VG, Jia G, Sowers JR. Maladaptive immune and inflammatory
pathways lead to cardiovascular insulin resistance. Metabolism: clinical and experimental 62: 1543 –
1552, 2013.
364. Blindenbacher A, Wang X, Langer I, et al. Interleukin 6 is im portant for survival after partial
hepatectomy in mice . Hepatology 38(3): 674 -682, 2003.
365. Jin X, Zimmers TA, Perez EA, et al. Paradoxical effects of short – and long -term interleukin -6
exposure on liver injury and repair . Hepatology 43(3): 474 -484, 2006.
366. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 409:
307-312, 2001.
367. Kelley DE, Goodpaster BH. Skeletal muscle triglyceride. An aspect of regional adipo sity and
insulin resistance. Diabetes Care 24: 933 – 941, 2001.
368 Semple RK, Soos MA, Luan J et al. Elevated plasma adeponectin in humans with genetically
defective insulin receptors. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 91: 3219 -3223,
2006.
369 Wolk R si colab. – Association between plasma adiponectine levels and unstable coronary
syndromes. European Heart Journal 3: 292 -298, 2007.
370 Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR, Wiedmeyer HM, Byrd –
Holt DD. Prevalence o f diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S.
adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988 -1994. Diabetes Care 21(4):
518-524, 1998.
371 Koopman RJ, Arch GM, Vanessa AD, M ark EG . Change in age at dia gnosis of type diabetes
mellitusinthe United States, 1988 to 2000. A nn Fam Med 3(1): 60 -63, 2005.
372 Tang W, Michael B, Miller MB, et al. Linkage Analysis Of A Composite Factor for the Multiple
Metabolic Syndrome: The National Heart, Lung, and Blood Institu te Family Heart Study. Diabetes 52:
2840 -2847, 2003.
373 Gastaldelli A, Cusi K, Pettiti M, Hardies J, Miyazaki Y , Berria R, et al. Relationship between
hepatic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type 2 diabetic
subjects. Gastroent erology 133: 496-506, 2007 .
374 Petit JM, Minello A, Jooste V, Bour JB, Galland F, Duvillard L, et al. Decreased plasma adiponectin
concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus -infected patients. J. Clin. Endocrinol.
Metab 90: 2240 -2243, 2005.
375 Anty R, Gelsi E, Giudicelli J, Mariné -Barjoan E, Gual P, Benzaken S, et al. Glucose intolerance and
hypoadiponectinemia are already present in lean patients with chronic hepatitis C infected with
genotype non -3 viruses. Eur. J. Gastroenterol. He patol 19: 671-677, 2007.
376 Wannamethee SG , Tchernova J, Whincup P, Lowe GD, Kelly A, Rumley A, Wallace AM and Sattar
N: Plasma leptin: associations with metabolic, inflammatory and haemostatic risk factors for
cardiovascular disease. Atherosclerosis 191: 4 18-426, 2007 .
377 Feingold K, Grunfeld C. Role of cytokines in inducing hyperlipidaemia. Diabetes 41(suppl 2): 97 –
101, 1992.
378 Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin -6 and C -reactive protein
levels with mortality in the elderly. Am J Med 106: 506 -512, 1999 .
379 R. A. DeFronzo. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing
links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia 53(7): 1270 -1287, 2010.
Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic
165
380 Eriksson J, Franssila -Kallunki A, Ekstrand A, Saloranta C, Widén E, Schalin C, Groop L. Early
metabolic defects in persons at increased risk for non -insulin -dependent diabetes mellitus. N Engl J
Med 321(6): 337 -343, 1989.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu sindr om metabolic și hepatită cronică cu virus C [601168] (ID: 601168)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.