Evaluarea Retrospectivă a Evoluției Dimensiunilor și Secreției Tumorilor Adrenale Bilaterale

Universitatea de Medicină și Farmacie

“Carol Davila”, București

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

“Evaluarea retrospectivă a evoluției dimensiunilor și

secreției tumorilor adrenale bilaterale”

Coordonator științific

Prof. Dr. Poiană Cătălina

Absolvent

Pena Raluca-Adelina

2016

Cuprins

Introducere

Anatomia și dezvoltarea glandelor suprarenale

Glandele suprarenale sau adrenale au fost descoperite de Eustachius în 1563, iar importanța lor a fost demonstrată ulterior prin lucrările lui Thomas Addison(1855) și ale lui Brown-Siquard(1856) bazate pe o serie de adrenalectomii bilaterale realizate la câini. Tehnicile histochimice apărute la jumătatea secolului al XIX-lea au făcut posibilă vizualizarea microscopică a glandelor suprarenale și înțelegerea funcțiilor acestora1.

Glandele suprarenale sunt structuri anatomice bilaterale, localizate la polii superiori ai rinichilor, în spațiul retroperitoneal. Acestea sunt compuse din două zone cu origine, aspect histologic si secreție hormonală distincte: corticosuprarenala și medulosuprarenala2.

Din punct de vedere embriologic, corticosuprarenala prezintă origine mezodermică, aceasta dezvoltându-se alături de rinichi și gonade la nivelul crestei urogenitale. Originea comună explică echipamentul enzimatic asemănător al acestor celule implicate în metabolismul colesterolului și secreția hormonală, hormonii sexosteroizi fiind similari celor gonadali. Medulosuprarenala are origine neuroectodermică, fiind un ganglion simpatic modificat secretor, controlat de sistemul nervos autonom. Aceasta este formată din neuroblaști ce migrează din crestele neurale pentru a alcătui ganglionii simpatici paraveterbrali și ganglionii plexului celiac2,3.

Dezvoltarea corticalei adrenale este influențată de fluxul sanguin local, factorii paracrini adrenali, unii hormoni și inervația adrenocorticală. În procesul de diferențiere sunt implicate numeroase gene care codifică factori de transcripție și de creștere, enzime din cascada steroidogenezei, molecule semnal și modulatori ai ciclului celular. Un rol esențial în faza precoce de formare a primordiului adrenal îl au receptorii nucleari orfani SF1 (factor steroidogenetic 1), DAX1 (gena 1 de reversie sexuală dependentă de dozaj), WNT4 și CITED2. Mutațiile apărute la nivelul DAX1 au ca efect hipoplazia adrenală congenitală X-link-ată, hipogonadismul hipogonadotropic, anomalii ale SNCului și poliendocrinopatii autoimune 1,2,4.

În săptămâna a 8-a de viață intrauterină se formează primordiul corticoadrenal, alcătuit din două straturi diferite: zona fetală, dispusă la interior, și zona definitivă, cu dispoziție către exterior, din care se va forma corticosuprarenala adultă. În săptămâna a 9-a de viață intrauterină, celule simpatoadrenergice din creasta neurală (simpatogonii) migrează de-a lungul venei centrale în primordiul adrenal. Simpatogoniile se diferențiază sub acțiunea factorului de creștere epidermal (epidermal growth factor) în feocromoblaste, care prin maturare se transformă în feocromocite sau celule cromafine. Treptat, corticala se expansionează și ajunge să încapsuleze în întregime medulara. Suprarenalele fetale înregistrează o creștere continuă până în trimestrul al treilea de sarcină, la naștere cântărind 8-9g. Ulterior, zona fetală involuează printr-un proces apoptotic accelerat, în timp ce zona adultă definitivă se dezvoltă datorită unei hiperplazii celulare asociată cu o apoptoză scăzută2,5.

În al doilea trimestru de sarcină, primordiul corticoadrenal începe secreția hormonală sub controlul hormonului adrenocorticotrop (ACTH). Pe de o parte, la nivelul zonei definitive se sintetizează cu predilecție cortizol fetal, iar pe de altă parte, zona fetală produce dehidroepiandrosteron (DHEA) și dehidroepiadrosteron sulfat (DHEAS), ce vor sta la baza sintezei estrogenului plancentar. După naștere, secreția hormonală scade datorită involuției zonei fetale din primele șase luni de viață2,6.

Macroscopie

Glandele suprarenale sunt structuri retroperitoneale, localizate în compartimentul supero-medial al lojei renale, în dreptul vertebrelor T12 și L1, fiind acoperite la exterior de o capsulă fibroasă și de fascia renală și înconjurate de țesutul adipos perirenal. Au aspect aplatizat anteroposterior, iar în secțiune frontală și transversală au formă triunghiulară. Dimensiunile adrenalelor sunt de 5 cm înălțime, 3 cm lățime si 1cm grosime, iar greutatea este de 5-8g3.

Disecția adrenalei evidențiază două zone concentrice : la perferie se găsește un strat de culoare gălbuie, care corespunde corticosuprarenalei, iar central un strat de culoare roșie- maronie, care constituie medulosuprarenala7.

Corticosuprarenala măsoară 90% din volumul glandular și este dispusă subcapsular, iar medulosuprarenalei îi revin 10% din volum, ocupând partea centrală a glandei, între cele două zone neexistând o delimitare exactă2,3.

Glanda suprarenală dreaptă este de formă piramidală triunghiulară, având trei fețe (antero-laterală, antero-medială și posterioară), o bază, trei margini (superioară, anterioară și medială) și un vârf. Aceasta vine în raport antero-lateral cu flexura duodenală superioară și fața viscerală a lobului drept hepatic, antero-medial cu vena cavă inferioară și posterior cu mușchiul diafragm, nervii splanhnici drepți și vena lombară ascendentă dreaptă2,3.

Glanda suprarenală stângă este de formă semilunară și este mai voluminoasă decât cea dreaptă. Prezintă două fețe ( anterioară, posterioară) și două margini (medială, laterală) și vine în raport anterior prin intermediul peritoneului parietal posterior cu stomacul și polul superior al splinei, iar prin intermediul fasciei de coalescență Treitz cu corpul pancreasului, artera și vena lienală și nodulii limfatici pancreatico-lienali, posterior cu pilierul diafragmatic stâng și medial cu ganglionul semilunar stâng, aorta descendentă abdominală, corpul pancreasului și vasele lienale3.

Pot exista rar și glande suprarenale accesorii: adevărate, prezentând ambele componente, sau incomplete, cu țesut ectopic cortical sau medular. Apar mai frecvent pe traseul de migrare embriologică al structurilor derivate din creasta urogenitală: gonade, cordon spermatic, ligamente late ale uterului3.

Vascularizația arterială este asigurată de trei artere: artera suprarenală superioară, ramură a arterei frenice inferioare, artera suprarenală medie, ramură a aortei abdominale și artera suprarenală inferioară, ramură a arterei renale. Aceste artere formează un plex arteriolar subcapsular, din care pornesc radiar capilare sinusoide ce irigă corticala. O parte din aceste capilare formează un sistem port corticomedular, irigând medulara cu sânge bogat în hormoni steroidieni drenat de la nivel cortical, iar o parte din arteriole pătrund direct în medulară. Venulele drenează în vena centrală a glandei, vena centrală dreaptă se varsă după un scurt traiect în vena cavă inferioară, iar cea stângă dreanează la nivelul venei renale stângi8.

Drenajul limfatic se realizează către ganglionii limfatici latero- și paraaortici, rețeaua limfatică a corticalei fiin mai bine reprezentată decât cea a medularei2,3.

Inervația glandelor suprarenale este vegetativă, predominant de tip simpatic și este asigurată de fibre simpatice preganglionare mielinizate cu origine în coarnele laterale ale măduvei spinării de la nivelul T5-T12. Fibrele ajung pe calea nervilor splanhnici toracali la suprarenală unde formează un plex nervos la nivel capsular. Mai departe, pleacă filete nervoase care străbat corticala și ajunse la nivelul medulosuprarenalei se ramifică în jurul feocromocitele, stimulând secreția acestora. Inervația parasimpatică se realizează prin ramuri provenite din trunchiul vagal posterior2,3.

Microscopie

Din punct de vedere histologic, suprarenala este formată dintr-o zonă corticală (corticosuprarenala) și o zonă medulară (medulosuprarenala). Zona corticală este subîmpărțită dinspre exterior spre interior în trei zone:

Zona glomerulară – ocupă 15% din volumul cortical și este locul de sinteză al hormonilor mineralocorticoizi (aldosteron). Nu prezintă enzima 17α-hidroxilaza și astfel nu poate sintetiza cortizol sau androgeni8 . Stratul este alcătuit din celule cilindrice și piramidale așezate sub forma unor cordoane compacte sau circulare, fiind încojurate de capilare sanguine7.

Zona fasciculată – reprezintă 75% din volum, fiind stratul cel mai reprezentativ al corticalei. La acest nivel are loc sinteza de cortizol și androgeni, iar din punct de vedere structural, zona este alcătuită din cordoane de celule clare, cu numeroase incluziuni lipidice, dispuse pe unul sau două rânduri, perpendicular pe suprafața capsulei și separate între ele de capilare sanguine2,7.

Zona reticulată – este stratul intern, fiind dispusă între zona fasciculată și medulosuprarenală, ocupând 15% din corticală. Produce preponderent hormoni androgeni și este alcătuită din cordoane celulare cu aspect compact, așezate neregulat sub forma unei rețele anastomotice. Celulele de la acest nivel sunt mai mici, prezintă puține incluziuni lipidice și au un conținut crescut de granule de lipofuscină2,7.

Activitatea zonelor fasciculată și reticulată se găsește sub controlul hormonului adrenocorticotrop (ACTH). Excesul de acestui hormon duce la hipertrofia ambelor zone, în timp ce deficitul lui determină atrofia acestora. De asemenea, în urma unei stimulări cronice excesive cu ACTH, rezultă depleția lipidică a celulelor clare ale zonei fasciculate și compactarea lor, ele căpătând aspectul celulor din zona reticulată. În urma stimulării acute cu ACTH, zona fasciculată răspunde prin mărirea secreției de cortizol, iar zona reticulată rămâne la un nivel bazal atât după stimularea acută, cât și după cea cronică8.

Medulosuprarenala este alcatuită majoritar din feocromocite sau celule cromafine, de formă poliedrică, așezate în cordoane sau insule, cu numeroase capilare sanguine și uneori celule ganglionare parasimpatice între acestea, susținute printr-o rețea de fibre reticulare7. În proporție mică mai există și alte 2 tipuri de celule: celule ganglionare simpatice și celule mici intens fluorescente (SIF)2. Feocromocitele conțin în citoplasmă granule de secreție electrono-dense, cu membrană proprie și dimensiuni variind între 150-350 nm. Granulele de secreție se aseamănă cu veziculele sinaptice de la nivelul butonilor terminațiilor nervoase și prezintă epinefrină, norepinefrină, adenozin-trifosfat, cromogranine (proteine cu rol posibil în legarea catecolaminelor), dopamin-β-hidroxilază (enzimă care transformă dopamina în norepinefrină), encefaline (peptide opioide), neuropeptid Y și proopiomelanocortină 2,7.

Există studii experimentale care susțin că epinefrina și norepinefrina sunt secretate de celule diferite ale medulosuprarenalei, iar la microscopul electronic se poate observa că celulele secretante de epinefrină sunt mai mici și conțin granule cu eletrono-densitate scăzută, în timp ce celulele secretante de norepinefrină sunt mai mari, iar conținutul granulelor are electrono-densitate crescută7.

Paraganglionii sunt aglomerări de celule cromafine și țesut mezenchimal, fiind adiacenți ganglionilor vegetativi și reprezintă o sursă difuză extraadrenală de catecolamine7. La acest nivel se exprimă tirozin-hidroxilaza, implicată în sinteza dopaminei și dopamin-β-hidroxilaza, enzima pentru sinteza norepinefrinei, în timp ce feniletanolamin-N-metiltransferaza (POMT) – enzima de sinteză a epinefrinei lipsește2.

Fiziologia glandelor suprarenale

Hormonii steroidieni

Corticosuprarenala este responsabilă de secreția a trei clase de hormoni steroidieni: hormoni glucocorticoizi, hormoni mineralocorticoizi și precursori ai androgenilor suprarenalieni. Primele două clase acționează pe receptori nucleari specifici, în timp ce precursorii androgenilor suprarenalieni necesită mai întâi să fie convertiți la nivel gonadal în steroizi sexuali, aceștia acționând ulterior pe receptorii nucleari androgenici și estrogenici5.

Steroidogeneza

Steroidogeneza adrenală se află sub controlul a două mecanisme endocrine de feedback: axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană care controlează sinteza glucocorticoizilor și sistemul renină-angiotensină-aldosteron care reglează producerea mineralocorticoizilor. Ambele mecanisme participă la creșterea osmolarității prin creșterea nivelului glucozei și retenția de sare1.

Hormonii steroidieni derivă dintr-o structură comună alcătuită din trei inele de ciclohexan și un inel de ciclopentan. Substratul steroidogenezei îl reprezintă colesterolul care provine fie din circulație sub forma LDL-colesterolului(80%), fie este sintetizat de novo din acetil CoA(20%). LDL-colesterolul se atașează de receptori specifici aflați pe suprafața celulelor adrenale, este internalizat prin endocitoză. La nivel lizozomal, se eliberează colesterolul liber prin reacție de hidroliză2.

Majoritatea enzimelor steroidogenice aparțin familiei citocrom 450-oxigenazelor și sunt de două tipuri: mitocondriale și microzomale, situate la nivelul reticulului endoplasmic8. Metabolismul colesterolului începe în mitocrondrie cu transformarea acestuia în pregnenolon prin realizarea a două hidroxilări, iar apoi prin clivarea catenei laterale. Acestă etapă este comună celor trei zone și este mediată prin expresia genei CYP11A, la final pregnenolonul fiind transportat în afara mitocondriei8.

Îndreptarea steroidogenezei către una dintre cele trei clase de hormoni steroidieni se face cu ajutorul genei CYP17. În zona glomerulată nu este exprimată gena CYP17 , iar pregnenolonul este direcționat spre sinteza aldosteronului, iar în zonele fasciculată și reticulată se exprimă enzima 17α-hidroxilaza pentru generarea cortizolului. Pentru sinteza hormonilor sexuali este nevoie de coexpresia 17α-hidroxilazei și a 17,20-desmolazei2.

Sinteza cortizolului presupune transformarea pregnenolonului cu ajutorului 17α-hidroxilazei(CYP17A1) în 17α-hidroxipregnenolon la nivelul reticulului endoplasmic neted. Mai departe, acesta este convertit de către 3β-hidroxisteroid dehidrogenază în 17α-hidroxiprogesteron. În etapa următoare, 21-hidroxilaza(CYP21A2) transformă 17α-hidroxiprogesteronul în 11-deoxicortizol. Acest precursor este transportat înapoi în mitocondrie unde are loc 11β-hidroxilarea(CYP11B1) acestuia pentru sinteza cortizolului. În condiții bazale, secreția de cortizol variază între 8-25 mg/zi8.

Sinteza androgenilor este realizată în principal la nivelul zonei reticulate și necesită expresia genei CYP17A1 pentru 17α-hidroxilarea pregnenolonului la 17α-hidroxipregnenolon. Gena exprimă de asemenea și 17,20-desmolaza cu ajutorul căreia sunt produși steroizi cu 19 atomi de carbon, dehidroepiandrosteron(DHEA) și androstendion. Sinteza androstendionului presupune transformarea DHEA de către 3β-hidroxisteroid dehidrogenază4. Dehidroepiandrosteronul este folosit pentru formarea dehidroepiandrosteron sulfat sub acțiunea sulfokinazei adrenale reversibile. Hormonii androgeni adrenali prezintă activitate androgenică intrinsecă scăzută, necesitând conversia periferică la compuși cu potență ridicată, testosteron și dihidrotestosteron. 8

Zona glomerulară este specializată în sinteza mineralocorticoizilor, deoarece la acest nivel este exprimată aldosteron-sintetaza(CYP11B2), enzimă necesară pentru obținerea aldosteronului. Într-o primă etapă, are loc transformarea microzomală a pregnenolonului în progesteron cu ajutorul 3β-hidroxisteroid-dehidrogenazei. În continuare, progesteronul este hidroxilat la 11-deoxicorticosteron de către 21-hidroxilază(CYP21A2), iar acesta este mai departe convertit în corticosteron de către 11β-hidroxilază(CYP11B2). Aldosteron sintetaza realizează conversia corticosteronului în aldosteron prin adăugarea unei grupări OH în poziția C18 și oxidarea la aldehidă, având ca și compus intermediar 18-hidroxicorticosteronul2,4.

Reglarea secreției hormonilor steroidieni

Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană(HPA) realizează controlul sintezei glucocorticoizilor și hormonilor sexuali printr-un feedback negativ. Hipotalamusul secretă CRH (hormonul de eliberare al corticotropinei) ca reacție la un factor de stres endogen sau exogen. Mai departe, CRH-ul realizează un clivaj la nivelul prohormonului POMC (polipeptid-pro-opiomelanocortină) și eliberează ACTH, peptid cu 39 de aminoacizi, din celulele corticotrope ale hipofizei anterioare5. ACTH-ul acționează la nivelul zonelor fasciculată și reticulată, atașându-se de receptorul pentru melanocortină-2 (MC2-R) și stimulează secreția de glucocorticoizi și hormoni sexuali. Creșterea concentrației sanguine a cortizolului induce apoi un feedback negativ, inhibând eliberarea hormonilor stimulatori din hipotalamus și hipofiză2.

Secreția de cortizol prezintă un ritm circadian, concentrația maximă fiind atinsă în jurul orei 8 dimineața (acrofază). De-a lungul zilei se înregistrează scăderea secreției, la începutul serii valoarea este mai mică decât media ajustată a ritmului (MESOR), iar concetrația minimă este atinsă în jurul orelor 23-245.

O serie de citokine proinflamatorii precum IL1, IL6, TNFα stimulează secreția de ACTH, iar stresul fizic crește secreția de cortizol prin acțiune centrală mediată de CRH. Valori ridicate ale cortizolemiei se înregistrează și stări febrile, operații, arsuri, hipoglicemie, hipotennsiune și efort fizic4.

Sistemul renină – angiotensină II – aldosteron (RAA) asigură controlul secreției hormonilor mineralocorticoizi și are un rol esențial în menținerea echilibrului hidro-electrolitic. Scăderea debutului sanguin și, în particular, scăderea presiunii de perfuzie renală determină un răspuns baroreceptor urmat de eliberarea de renină de la nivelul celulelor juxtaglomerulare renale. Mai departe, renina clivează angiotensinogenul sintetizat hepatic în angiotensină I, asupra căreia va acționa enzima de conversie (ACE), transformând-o în angiotensină II. Aceasta se atașează și activează receptorul angiotensinei II de tip 1 (AT1), care duce la eliberarea de aldosteron și vasoconstricție. Aldosteronul realizează reabsorția tubulară a sodiului și excreția de potasiului, determinând creșterea presiunii arteriale de perfuzie și, în final, reglarea eliberării de renină prin feedback negativ5.

În condiții fiziologice, aportul de sodiu și secreția de aldosteron se găsesc în relație de inversproporționalitate. Astfel că un aport crescut de sare duce la expansiunea volumului extracelular și diminuează secreția de renină și aldosteron, iar natriureza crește pe seama scăderii reabsorbției tubulare a sodiului. Sinteza aldosteronului este stimulată în pricipal de angiotensina II și de concentrația crescută a potasiului seric 2.

Circulația, metabolizarea și eliminarea hormonilor steroidieni

Cortizolul seric circulă legat de proteine plasmatice în proporție de 90% – forma inactivă biologic, dintre care în 75% din cazuri este atașat de CBG (cortisol binding globulin) sau transcortină, iar în proporție de 15% de albumină. Cortizolul legat reprezintă un rezervor de cortizol circulant al cărui rol este acela de a preveni variațiile serice importante ce pot apărea în secreția pulsatilă. Restul de 10% este reprezentat de cortizolul liber, forma activă biologic8.

Timpul de înjumătățire al cortizolului variază între 60-90 min, iar sediul principal al metabolizării lui îl reprezintă ficatul. La acest nivel au loc reacții de conjugare și sulfatare, în urma cărora rezultă compuși inactivi, hidrosolubili, care vor fi excretați renal în procent de 90%8.

În insuficiența renală cronică nu este afectat metabolismul glucocorticoid, însă scăderea clearance-ului poate determina acumularea serică metaboliților inactivi. De asemenea, la pacienții cu ciroză s-a observat diminuarea activității 5α și 5β-reductazei, enzime implicate în formarea tetrahidrocortizolului, metabolit inactiv al cortizolului2.

Hormonii androgeni circulă legați de albumină și sunt metaboliați fie periferic prin conversie în androgeni cu potență crescută(testosteron, dihidrotestosteron), fie sunt degradați și inactivați prin transformare în androsteron și eticolanolon sub controlul 5α-reductazei2.

Aldosteronul circulă în plasmă slab legat de albumină sau CBG în procent de 50-70%, iar restul este liber. Având un timp de înjumătățire de 20 minute, aldosteronul este rapid metabolizat și inactivat prin transformare în tetrahidroaldosteron la nivel hepatic , iar apoi este excretat renal2.

Efectele biologice ale hormonilor steroidieni

Structura biochimică permite transportul glucocorticoizilor intracelular prin difuziune și legarea de receptori intracitoplasmatici specifici care mediază acțiunile acestora. Receptorii au dispoziție ubicuitară, iar interacțiunea hormon glucocorticoid – receptor duce la modificări conformaționale ale receptorului și la activarea complexului care pătrunde în nucleu și se atașează de un situs specific la nivelul ADN-ului. Ca urmare, are loc transcripția unui ARN mesager specific și, în final, sinteza proteică conform measajului inițial2,8.

Glucocorticozii exercită efecte biologice pe metabolismul intermediar, în principal pe metabolismul carbohidraților, însă pot influența majoritatea aparatelor și sistemelor2.

În ficat, corticolul stimulează gluconeogeneza prin creșterea expresiei enzimatice a fosfoenolpiruvat-carboxikinazei, glucozo-6-fosfatazei și fructozo-2,6-bisfosfatazei8. De asemenea, sunt stimulate depunerea glicogenului hepatic, creșterea rezistenței periferice la insulină și sinteza acizilor grași liberi, per total efectele fiind diabetogenice4.

În țesuturile periferice, îndeosebi la nivelul țesutului adipos și a țesutului muscular, glucocorticoizii inhibă captarea și utilizarea glucozei, determinând hiperglicemie și insulinorezistență. Cortizolul activează lipoliza și crește pe de-o parte eliberarea acizilor grași liberi în circulație, colesterolul total și trigliceridele, iar pe de altă parte, scade nivelul HDL-colesterolului. Glucocortizoizii realizează catabolism proteic în mușchi, piele și țesut conjunctiv, ducând la atrofie musculară și sinteză scăzută de proteine musculare și atrofie tegumentară, formare de striuri violacee și vindecare întârziată a plăgilor prin inhibarea diviziunii celulare epidermale și reducerea sintezei de colagen4.

Pe metabolismul calciului, cortizololul scade reabsobția acestuia la nivel renal, la nivel osos inhibă sinteza de colagen și depunearea osului, determinând osteopenie și osteoporoză, iar la nivel gastrointestinal antagonizează efectele calcitriolului și inhibă astfel absorția de calciu, magneziu și fosfat8. Terapia corticosteroidă îndelungată, peste 12 luni, prezintă ca efecte adverse osteoporoza apărută la 50% din pacienți și osteonecroza, în special necroza avasculară a capului femural care determină durere și colaps osos, impunând protezarea șoldului4.

Hormonii glucocorticoizi cresc tensiunea arterială prin acțiuni la nivel vascular, și anume: creșterea sensibilității mușchiului neted vascular la efectele catecolaminelor și a angiotensinei II și scăderea concentrația oxidului nitric, și prin efecte renale: retenția sodiului, excreția potasului și creșterea ratei de filtrare glomerulară4.

Asupra sistemului imun, glucocorticoizii realizează efecte supresoare prin următoarele acțiuni: determină involuția și atrofia timusului, inhibă proliferarea monocitelor și prezentarea antigenică, scad expresia moleculelor de adeziune și inhibă astfel fenomenul de marginație al neutrofilelor, inhibă inflamația prin supresiunea fosfolipazei A2, împiedicând formarea de leucotriene, prostaglandine și tromboxani și prin scăderea expresiei de COX28.

Hormonii glucocorticoizi realizează multiple efecte la nivelul sistemului nervos central, inducând stări de depresie, letargie, apatie, euforie, prin acțiunea asupra receptorilor exprimați în hipocampus, hipotalamus, cortex și cerebel4.

De asemenea, glucocorticoizii determină creșterea presiunii intraoculare prin creșterea sintezei de umoare apoasă, realizează supresia somnului REM, stimulează apetitul, la nivelul tubului digestiv cresc riscul apariției ulcerului peptic și a pancreatitei în urma administrării exogene prelungite, iar la nivel pulmonar stimulează sinteza de surfactant și maturația pulmonară4,8.

Hormonii androgeni adrenali au ca rol principal sinteza de testosteron și dihidrotestosteron la nivel periferic, realizând la bărbați aproximativ 5% din cantitatea de hormoni androgeni circulanți, iar la femei 50%. De asemenea, aceștia declanșează două procese : „adrenarhă” – în jurul vârstei de 6-8 ani ce contribuie la declanșarea pubertății prin stimularea axului hipotalamo-hipofizo-gonadotrop și „ adrenopauză”- în jurul vârstei de 30 ani când se observă scăderea secreției hormonilor androgeni adrenali2.

Secreția excesivă de hormoni androgeni adrenali nu are consecințe clinice la adulții de sex masculin, însă la băieți determină creșterea prematură a penisului și apariția precoce a caracterelor sexuale secundare. La femei, excesul de androgeni adrenali se manifestă clinic prin hirsutism, acnee și virilizare 8.

Hormonii mineralocorticoizi cu reprezentantul lor principal, aldosteronul, își exercită efectele biologice prin atașarea la nivelul receptorului mineralocorticoid intracitoplasmatic, distribuit preponderent în nefronul distal, inimă, hipocamp și colon2. După legarea aldosteronului la receptor, acesta suferă o modificare conformațională, iar complexul hormon-receptor pătrunde în nucleu unde reglează expresia genică a unor kinaze . Acestea duc la creșterea numărului de canale de sodiu de la nivelul membranei intraluminale a tubului colector, realizând reabsorbția ionilor de sodiu. Pierderea sodiului crește electronegativitatea lumenului și stimulează secreția tubulară a ionilor de potasiu și de hidrogen8.

De asemenea, aldosteronul stimulează activitatea ATP-azei Na-K de la nivelul membranei bazolaterale, care realizează transportul activ al sodiului în circulație. Consecința reabsorției sodiului este retenția de apă și expansiunea volumului extracelular8.

Alte efecte biologice ale aldosteronului sunt fibroza cardiacă, vasculară și renală și microangiopatia mediate prin expresia unor gene de colagen. Excesul de mineralocorticoizi determină hipertensiune, pe de-o parte prin mărirea volumului plasmatic și a volumului extracelular, pe de altă parte prin creșterea rezistenței periferice2,8.

Catecolaminele

Termenul de catecolamine se referă la substanțe care conțin catecol (orto-dihidroxibenzen) și o catenă laterală cu o grupare amino. Epinefrina sau adrenalina este sintetizată în medulosuprarenală și reprezintă 80% din cantitatea de catecolamine produsă la acest nivel. Norepinefrina sau noradrenalina este sintetizată în medulară în proporție de 15-20%, dar și în nervii periferici simpatici, la fel ca și dopamina, care acționează în principal ca neurotransmițător în sistemul nervos central4.

Sinteza catecolaminelor

Biosinteza catecolaminelor începe de la tirozină la nivelul celulelor cromafine sau al neuronilor simpatici periferici. Tirozina este transformată de către tirozin-hidroxilază în 3,4-dihidroxifenilalanină (dopa), aceasta reprezentând o etapă limitantă de viteză. Dopa este convertită de către L-amino acid-decarboxilază în dopamină, iar dopamina poate fi hidrolizată mai departe la norepinifrină cu ajutorul dopamin-β-hidroxilazei. Epinefrina se obține din transformarea norepinefrinei de către feniletanolamin-N-metiltransferază4.

Depozitarea catecolaminelor se realizează în vezicule secretorii intracitoplasmatice, între acestea și citoplasma înconjurătoare definindu-se un echilibru dinamic. Epinefrina și norepinefrina sunt depozitate la nivelul unor celule diferite, care pot fi diferențiate microscopic. Celulele care depozitează majoritar adrenalina sunt localizate în vecinătatea vaselor sinusoidale intramedulare, intrând în contact cu sângele bogat în hormoni steroidieni drenat din corticosuprarenală. Acest detaliu este semnificativ deoarece cortizolul stimulează activitatea enzimei PNMT pentru transformarea noradrenalinei în adrenalină8.

Biosinteza catecolaminelor este cuplată cu secreția lor, astfel încât depozitele rămân relativ constante. Catecolaminele sunt stocate sub forma unor granule electronodense care conțin catecolamine și ATP în proporție de 4:1, calciu, magneziu, neuropeptide și cromogranine. Granulele celulelor din medulosuprarenală au un conținut puțin diferit, astfel că la nivelul lor se găsesc: adrenomedulină, ACTH, VIP (peptid intestinal vasoactiv), enkefaline și cromogranine8.

Cromogranina A (CgA) este un peptid care se eliberează împreună cu catecolaminele în timpul exocitozei. Un fragment derivat al CgA, catestatina, are rol de a inhiba eliberarea ulterioară a catecolaminelor, acționând pe receptorul colinergic neuronal ca antagonist. Din punct de vedere clinic, CgA are rol de marker tumoral, fiind important în diagnosticul paraganglioamelor8.

Secreția catecolaminelor este declanșată de stimuli simpatici care reprezintă un factor de stres pentru organism: efort fizic, hipotensiune, hipoglicemi, operații, afecțiuni precum infarctul miocardic. Stimulii determină eliberarea de acetilcolină din butonii sinaptici ai fibrelor preganglionare, acetilcolina acționând ulterior asupra receptorilor nicotinici. Depolarizarea membranei axonale sau a celulei cromofine duce la deschiderea canalelor de calciu și creșterea concentrației intracelulare a ionilor de calciu. Aceștia determină exocitoza, la nivelul medulosuprarenalei catecolaminele fiind eliberate direct în fluxul sanguin2.

Metabolismul și excreția catecolaminelor

Timpul de înjumătățire al catecolaminelor circulante este de ordinul secundelor, variind între 10-100 sec. După această perioadă ele sunt metabolizate prin două căi enzimatice în compuși inactivi, sunt conjugate hepatic și, în final, excretate renal2,4.

Eliberate în fanta sinaptică, catecolaminele se leagă cu afinitate relativ scăzută de receptori, disociază rapid, iar ulterior aproximativ 10% pătrund în circulație, restul de 90% sunt recaptate local în sinapsa simpatică(uptake-1) sau în țesuturi extraneuronale(uptake-2)2,4. Majoritatea catecolaminele captate pe calea uptake-2 sunt metabolizate de catecol-O-metil-tranferaza (COMT). Enzima COMT se găsește predominant extraneural, dar poate realiza O-metilare și la nivelul medulosuprarenalei unde catalizează transformarea epinefrinei în metanefrină și a norepinefrinei în normetanefrină. Metanefrina și normetanefrina sunt convertite prin deaminare oxidativă în acid vanilmandelic(VMA)4.

Cea de-a doua cale de metabolizare se realizează cu ajutorul monoaminoxidazei (MAO), enzimă aflată la nivelul membranei mitocondriale externe. MAO catalizează transformarea norepinefrinei și epinefrinei în acid 3,4-dihidroximandelic, care este mebolizat ulterior de COMT la VMA4. MAO are rol de reglare a concentrației intracelulare a catecolaminelor, fiind influențată de concentrația hormonilor sexuali, și anume, este stimulată de progesteron și inhibată de estrogeni2. De asemenea, MAO și COMT tranformă dopamina în acid homovanilic4.

În compoziția urinară, metaboliții catecolaminelor se găsesc în următoarele proporții: 50% metanefrine, 35% acid vanilmadelic, 10% catecolamine conjugate. Într-o proporție scăzută, catecolaminele pot fi excretate urinar și liber în 5% din cazuri2.

Reglarea secreției de catecolamine

În condiții fiziologice, activitatea medulosuprarenalei este relativ constantă, iar în caz de stres și modificare homeostaziei interne se poate întregistra o creștere importantă a secreției. Stimularea simpatică determină secreția și eliberarea epinefrinei și norepinefrinei în circulație, acestea interacționează cu receptorii α-presinaptici și reduc secreția ulterioară a norepinefrinei. În plus, agoniștii adrenergici determină scăderea expresiei receptorilor la nivel membranar prin fenomen de „down-regulation”2.

Efectele biologice ale catecolaminelor

Catecolaminele se cuplează de receptori adrenergici membranari la nivelul SNC și al organelor periferice, determinând răspunsuri biologice de tip „luptă sau fugă”. Receptorii adrenergici se clasifică în două grupe: α și β, cu următoarele subtipuri: α1A, α1B, α1C, α2A, α2B, α2C, β1, β2, β3, având localizare și efecte biologice diferite. Receptorii α și β1 sunt activați în mod egal de noradrenalină și adrenalină, în timp ce receptorii β2 au afinitatea mai mare pentru adrenalină, iar receptorii β3 pentru noradrenalină8.

Receptorii adrenergici sunt proteine transmembranare cuplate cu proteine G, cu capătul amino-terminal extracelular și capătul carboxi-terminal intracelular. Proteinele G sunt formate din 3 subunități: α, β, y. În momentul interecțiunii hormon-receptor, subunitățile β și y se desprind de subunitatea α, subunitatea α activată induce activarea fosfolipazei C care are drept efect sinteza de inozitol-trifosfat și eliberarea de Ca2+ din depozitele intracelulare, determinând astfel răspunsul fiziologic8.

Receptorii α1 sunt localizați postsinaptic (organe țintă) și au ca principale efecte: vasoconstricția arteriolară și creșterea tensiunii arteriale, midriaza, iar la nivel hepatic stimulează glicogenoliza și gluconeogeneza2,8.

Receptorii α2 sunt localizați presinaptic și sunt cuplați cu proteina Gi , interacțiunea hormon-receptor determinând inhibarea secreției de noradrenalină și scăderea tensiunii arteriale. De asemenea, ei se mai găsesc la nivelul trombocitelor unde mediază agregarea plachetară și în SNC2,8.

Receptorii β-adrenergici sunt receptori postsinaptici cuplați cu proteine Gs care în urma interacțiunii cu un agonist duc la activarea adenilat ciclazei cu creșterea producției de AMPc și activarea proteinkinazei A8.

Receptorii β1 realizează următoarele efecte biologice: la nivel cardiac cresc frecvența cardiacă, contracția miocardică și lucrul mecanic, la nivel renal stimulează eliberarea de renină din aparatul juxtaglomerular și cresc astfel sinteza de aldosteron, iar în țesutul adipos realizează lipoliză2.

Receptorii β2 activați în particular de adrenalină sunt localizați în mușchiul neted vascular, bronhii, mușchii scheletici, ficat, uter unde activarea lor duce la vasodilatația arterelor coronare cu creșterea fluxului cardiac, vasodilatația arteriolelor din mușchii scheletici, bronhodilatație, gluconeogeneză și glicogenoliză hepatică și musculară, relaxare uterină8.

Receptorii β3 sunt localizați în principal în țesutul adipos, vezică biliară, colon, SNC și inimă, iar activarea lor determină lipoliză și crește metabolismul energetic și motilitatea intestinală2.

Receptorii dopaminergici sunt clasificați în 5 subtipuri notate astfel: D1, D2, D3, D4, D5. Receptorii D1 sunt cei mai numeroși de la nivel cerebral, fiind localizați postsinaptic, iar activarea lor determină vasodilatație arterială în teritoriul cerebrovascular, renal, mezenteric și coronarian. Receptorii D2 sunt predominant presinaptici, iar activarea lor inhibă eliberarea noradrenalinei și transmisia impulsului nervos la ganglionii simpatici, inhibă secreția de prolactină și cauzează vomă prin mecanism central8.

Tumorile adrenale

Introducere, noțiuni de genetică

Tumorile adrenale pot fi descoperite în mod incidental, în absența unei simptomatologii suprarenaliene, sau pot fi însoțite de o serie de semne și simptome caracteristice afecțiunilor adrenale, în lucrarea de față urmând a fi tratate cu precădere sindromul Cushig, feocromocitomul, hiperaldosteronismul primar și cancerele adrenocorticale. În funcție de momentul apariției, tumorile adrenale pot fi sincrone sau metacrone, cea de-a doua categorie fiind identificată în cadrul evaluărilor ulterioare ale primei leziuni.

Tumorile adrenocorticale se pot împărți în benigne sau maligne, în funcție de afectare pot fii uni- sau bilaterale, iar din punct de vedere al caracterului secretor se clasifică în tumori secretante sau nesecretante. Tipul cel mai des întâlnit este adenomul adrenocortical, o tumoră benignă, unilaterală, nesecretantă, descoperită frecvent incidental. Mai rar întâlnite sunt tumorile bilaterale, acestea putând apărea sub forma hiperplaziei micronodulare, care mai poartă numele de displazie adrenală nodulară pigmentată primară, și a hiperplaziei macronodulare, care se mai numește și hiperplazie adrenală macronodulară bilaterală primară(PBMAH)9 .

Mecanismele patogenice determinante ale tumorilor adrenocorticale sunt caracterizate prin heterogenitate și complexitate. Majoritatea adenoamelor suprarenaliene asociază anomalii ale căii de semnalizare a AMPc, iar în cazul cancerelor adrenocorticale se evidețiază modificări în ceea ce privește TP53, IGF2 și calea Wnt/β-catenină9.

În ultimii ani s-au făcut noi descoperiri în cadrul mecanismelor moleculare ale oncogenezei, și anume au fost evidențiate mutații somatice ale genei PRKACA(PKA catalytic subunit alpha gene) pentru adenoamele adrenocorticale, mutații ale celulelor germinale și mutații somatice ale genei ARMC5(Armadillo repeat containing 5 gene) pentru hiperplazia adrenală macronodulară bilaterală primară și modificări somatice ale genei ZNRF3(E3 ubiquitin ligase gene) pentru tumorile maligne suprarenale9.

Incidentaloamele adrenale

Incidentalomul adrenal(AI) se definește ca o tumoră suprarenaliană, având diametrul de cel puțin 10mm, descoperită întâmplător în cadrul unui examen imagistic și în lipsa oricăror semne și simptome clinice sugestive unei afecțiuni corticosuprarenale10.

Conform definiției sunt excluși pacienții cărora li se efectuază o evaluare tomografică în cadrul procesului de stadializare pentru o tumoră malignă. Astfel, majoritatea leziunilor descoperite sunt neoplasme corticale benigne, nesecretante, însă o parte dintre ele pot prezenta activitate hormonală subclinică, în special secreție de hormoni glucocorticoizi11. Alte diagnostice întâlnite în practică sunt feocromocitomul, carcinomul adrenocortical și carcinomul metastatic10.

Inițial descoperite în cadrul autopsiilor, apoi cu ajutorul tehnicilor radiologice utilizate pe scară largă, precum ecografia abdominală, tomografia computerizată și rezonanța magnetică, incidentaloamele adrenale reprezintă în ziua de astăzi o problemă clinică comună, fiind descoperite la 2-4% dintre pacienții cărora li se efectuează un examen CT pentru un alt motiv medical, altul decât evaluarea glandelor adrenale8,10.

Conform studiilor realizate cadrul autopsiilor, prevalența incidentaloamelor adrenale în populația generală se situează între 1.4 și 8.7%, iar în studiile clinice variază între 0.4 și 5% în funcție de criteriile de elecție ale pacienților. Incidentaloamele adrenale bilaterale sunt evidențiate la 7.8-15% dintre toți pacienții, majoritatea fiind leziuni benigne, nesecretante. Pe de-o parte, prevalența crește odată cu vârsta pacienților, evidențiindu-se un vârf la categoria 70-79 ani, pe de altă parte, nu s-au raportat diferențe semnificative între sexe11. Frecvența de apariție a incidentaloamelor în copilărie și adolescență este foarte scăzută, reprezentând 0.3-0.4%12.

În ceea ce privește etiologia tumorală, un număr de 45 de diagnostice diferențiale au fost raportate la pacienți cu incidentaloame adrenale, acestea putând fi împărțite în tumori nefuncționale benigne sau maligne, tumori cu hipersecreție clinică și pseudomase adrenale2.

În categoria tumorilor benigne nefuncționale sunt incluse: adenomul, tumora adenomatoidă, adrenolipomul, chistul, pseudochistul, amiloidoza, ganglioneuromul, hamartomul, hemangiomul, hematomul, granulomul, infecții precum tuberculoză, infecții fungice, leiomiomul, limfangiomul, lipomul, mielolipomul, neurofibromul, oncocitomul și teratomul2.

Diagnosticul diferențial al tumorilor maligne nefuncționale cuprinde: carcinomul adrenocortical, angiosarcomul, leiomiosarcomul, liposarcomul, ganglioneuroblastomul, tumora malignă de nerv periferic, tumori maligne primitive, metastaze ale unor carcinoame cu punct de plecare: sân, rinichi, plămân, ovar, stomac, colon, esofag, melanomul malign și tumora primitivă neuroectodermică2.

Tumorile cu hipersecreție subclinică prezintă următoarele diagnostice diferențiale: feocromocitomul, hiperplazia adrenală congenitală, hiperplazia macronodulară adrenală, neoplasme secretante de androgeni sau estrogeni, hiperplazia nodulară, tumora malignă primitivă, tumora stromală, hiperaldosteronismul primar și sindromul Cushing subclinic2.

Nu în ultimul rând, pseudomasele adrenale sunt diferențiate după cum urmează: ficat, malformație vasculară, pancreas, rinichi, splină, nodul limfatic, masă gastrică și artefacte tehnice2.

În cazul incidentaloamelor bilaterale diagnosticul diferențial trebuie să includă cu precădere metastazele adrenale, hiperplazia congenitală adrenală, limfoamele, feocromocitoamele familiale – sindromul MEN 2A, sindromul von Hippel-Lindau și neurofibromatoza de tip 1 – și procesele infecțioase – tuberculoza13.

Un studiu al Asociației italiene a endocrinologilor(AME) apreciază că 80% dintre incidentaloame sunt adenoame adrenale benigne, însă este imposibil de aproximat corect deoarece aceste tumori sunt rar excizate. De asemenea, frecvența feocromocitomului variază între 1.5-23%, în timp ce cancerul adrenocortical variază între 1.2-12%. Variabilitatea mare a frecvenței apare datorită criteriilor de incluziune diferite ale numeroaselor studii12.

În cadrul unei evaluări a mai multor studii clinice sunt raportate următoarele valori medii și intervale pentru frecvența diferitelor tipuri de incidentaloame: adenoame nesecretante-75% (71-84%), adenoame secretante de cortizol-12% (1-29%), adenoame secretante de aldosteron- 2.5% (1.6-3.3%), feocromocitoame-7% (1.5-14%), carcinoame-8% (1.2-11%) și metastaze-5% (0-18%)12.

Din perspectiva studiilor chirurgicale sunt raportate valori medii și intervale ale frecvenței tipurilor de incidentaloame diferite față de cele prezentate în cadrul studiilor clinice, și anume: adenoame-55% (49-69%), dintre care adenoame nesecretante-69% (52-75%), adenoame secretante de cortizol-10% (1-15%), adenoame secretante de aldosteron-6% (2-7%), feocromocitoame- 10% (11-23%), carcinoame-11% (1.2-12%), mielolipoame-8% (7-15%), chisturi-5% (4-22%), ganglioneuroame-4% (0-8%) și metastaze-7% (0-21%)12.

În ceea ce privește numeroasele etiologii posibile, este important de făcut distincția între incidentaloamele secretante, nesecretante și cele suspecte de a fi maligne. În cazul IA secretante, se recomandă evaluări sistematice pentru identificarea hipercortizolismului subclinic(sindrom Cushing subclinic), feocromocitomului și hiperaldosteronismului primar, doar în cazul în care pacientul prezintă hipertensiune arterială. Tumorile virilizante reprezintă cauze rare de IA. De asemenea, carcinoamele adrenocorticale poate avea secreție hormonală, mai ales cortizol sau hormoni androgeni13.

Tumorile maligne adrenocoticale reprezintă circa 10% dintre IA, însă doar 5% sunt diagnosticate într-un stadiu incipient. Între riscul de malignitate și dimensiunea leziunii există o relație de proporționalitate directă: tumorile < 4 cm prezintă un risc scăzut de 2%, în timp ce la tumorile >6cm riscul de malignitate ajunge la 25%13.

Managementul incidentaloamelor adrenale

Managementul IA include anamneza amănunțită și examenul clinic, teste de laborator pentru a diferenția tumorile secretante de cele nesecretante, screening-ul pentru feocromocitom și hipercortizolism, screening-ul pentru hiperaldosteronism primar la pacientul hipertensiv, examene imagistice(CT, RMN, scintigrafie MIBG, PET F18DOPA, PET 18F18-FDA) și biopsia adrenală13.

În cadrul anamnezei, sunt relevante antecedentele personale patologice și heredocolaterale de endocrinopatii, iar pentru examenul fizic sunt importante de evaluat tensiunea arterială, pulsul și semnele sugestive a secreției anormale de hormoni suprarenalieni: hipertensiune, palpitații, tremor, obezitate și dispunere corporală, striuri cutanate violacee, întârzierea vindecării unor leziuni, fatigabilitate, hirsutism și amenoree13.

Screening-ul pentru feocromocitom

Între 4-7% dintre IA se dovedesc a fi feocromocitoame, unele studii mergând până la valori de 20%. Prevalența acestor tumori a crescut în ultimii ani, actualmente, aproximativ 30% dintre acestea fiind descoperite incidental. Conform unui studiu german efectuat recent, în perioada 1973-1984 mai puțin de 10% dintre feocromocitoame erau descoperite incidental, iar după 1985, când ecografia abdominală a început să fie folosită de rutină în Germania, frecvența cazurilor a crescut la 29.4%14.

În cadrul feocromocitomului, manifestările clinice pot fi foarte variabile, unii pacienți sunt asimptomatici, în timp ce alți pacienți prezintă intermitent cefalee, transpirații, palpitații și crize hipertensive. Într-un studiu multicentric larg, aproximativ 50% dintre pacienții cu IA la care s-a diagnosticat feocomocitom prezentau valori normale ale tensiunii arteriale, iar ceilalți aveau hipertensiune ușoară până la moderată14.

Screeningul pentru feocromocitom este deosebit de important, deoarece și tumorile silențioase clinic prezintă un risc letal14. Diagnosticul cuprinde măsurarea metanefrinelor urinare pe 24h simultan cu valoarea creatininei urinare. Această metodă prezintă o sensibilitate de 91% și o specificitate de 98%. De asemenea, se utilizează combinat și evaluarea metanefrinelor libere plasmatice, această metodă având o sensibilitate mai înaltă – 99%, însă o specificitate mai scăzută13.

Măsurarea metanefrinelor fracționate urinare sau plasmatice(normetanefrine și metanefrine) este superioară măsurării catecolaminelor urinare datorită sensibilității mai crescute14. În celula cromafină se desfășoară metabolizarea catecolaminelor la metanefrine, acest proces fiind independent și constant în comparație cu eliberarea catecolaminele, care se face intermitent2.

Screening-ul pentru hipercortizolism

În mod frecvent, incidentaloamele adrenale se pot asocia cu hipercortizolism subclinic, prevalența acestuia mergând în diferite studii de la 5% până la 48% în funcție de protocolul parcurs, criteriile de diagnostic și metodele de screening folosite14.

Sindromul Cushing sublinic se referă la secreția autonomă de cortizol a unor adenoame suprarenale în absența unei simptomatologii sugestive pentru hipercotizolism2. Cu toate acestea, unii pacienți pot prezenta comorbidități potențial asociate hipersecreției de cortizol, precum hipertensiunea arterială, diabetul, obezitatea și osteoporoza14.

Ghidurile clinice recomandă ca screeningul pentru hipercortizolism să se realizeze tuturor pacienților diagnosticați cu incidentaloame adrenale. De primă intenție se utilizează testul de supresie overnight cu 1 mg Dexametazonă, având o sensibilitate de 95% și un prag de 1.8μg/dl (50nmol/l) . Acest test indică supresia suprarenală insuficientă, iar pentru confirmare se pot realiza suplimentar măsurarea pe 24h a cortizolului liber urinar, a ACTH-ului de ora 8, a cortizolului salivar de ora 24 și a dehidroepiandrosteronului plasmatic13.

Screening-ul pentru hiperaldosteronism primar

Hiperaldosteronismul primar este cea mai frecventă formă de hipertensiune arterială secundară, afectând circa 10% dintre pacienții hipertensivi. În cadrul incidentaloamelor adrenale prevalența acestei afecțiuni este mai scăzută, între 1.5-7%, deoarece prin definiție sunt deja excluși pacienții investigați anterior pentru hipertensiune severă și hipopotasemie14.

În ghidurile clinice este recomandat testarea pentru hiperaldosteronism primar a tuturor pacienților cu IA și hipertensiune arterială. Prezența hipopotasemiei este sugestivă, însă absența acesteia nu exclude hiperaldosteronismul primar14.

Testul de screening recomandat este raportul dintre aldosteronul plasmatic și activitatea reninei plasmatice (PRA) realizat în cursul dimineții după corectarea, dacă este cazul, a hipopotasemiei. Pentru valori ale raportului PRA mai mari de 30-50 trebuie suspectat hiperaldosteronismul primar13.

Este important de avut în vedere faptul că unele medicamente pot interfera cu valoarea PRA, drept urmare tratamentul cu spironolactonă trebuie întrerupt cu 6 săptămâni înaintea testării, iar inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, blocanții receptorului angiotensinei, blocanții de canale de calciu dihidropiridinici, clonidina, β-blocantele, antiinflamatoarele nesteroidiene, amiloridul și diureticele economisitoare de potasiu înainte cu 4 săptămâni. În această perioadă este permis control medicamentos al hipertensiunii cu verapamil și/sau doxazosin13.

Examenele imagistice

Metodele imagistice se împart în de două categorii: examene imagistice morfologice (tomografia computerizată, rezonanța magnetică nucleară) și funționale (scintigrafia, tomografia cu emisie de pozitroni). Examenele radiologice ajută la deosebirea leziunilor benigne care necesită supraveghere ulterioară de leziunile suspecte de a fi maligne și/sau secretante pentru care se stabiliște indicația chirurgicală13.

Dimensiunea tumorală poate orienta diagnosticul și se corelează cu riscul de malignitate. Tumorile cu dimensiuni >6 cm prezintă un risc de malignitate de 25%, în comparație cu tumorile între 4-6 cm cu risc de 6% și cu tumorile < 4 cm cu risc de 2%13.

Adenomul adrenocortical este descris la CT ca o masă mică, rotundă, de consistență omogenă, cu margini netede și bine delimitate, având un conținut lipidic crescut. În comparație cu acesta, leziunile malige sunt mai mari, depășesc de obicei 4-6 cm, sunt neomogene, prezintă margini neregulate, calcificări și pot invada țesuturile învecinate14.

Tomografia computerizată și rezonanța magnetică sunt teste care detectează cu acuratețe țesuturile adipoase. Cu ajutorul lor, se poate face diferența între tumorile adenomatoase, constituite în proporție de până la 70% din lipide intracelulare, și tumorile maligne, sărace în conținut lipidic12. Între concentrația de lipide și atenuarea pe CT-ul fără substanța de contrast există o relație de invers proporționalitate. Astfel, în cadrul densitometriei CT, atenuarea este măsurată în unități Hounsfield (HU), iar pe baza valorii medii a atenuării se face distincția între adenoamene, cu valori semnificativ scăzute, și nonadenoame14.

Pe de-o parte, valorile atenuării mai mici de 10HU și consistența omogenă pledează pentru o tumoră benignă2. Un grup de șase studii însumând 730 de pacienți raportează o sensibilitate de 96-100% și o specificitate de 50-100% pentru densități <10HU, argumentând că pot diferenția cu acuratețe o leziune benignă de una malignă. Pe de altă parte, leziunile cu valoarea atenuării mai mare de 10 HU nu pot fi clasificate, necesitând teste suplimentare. Dintre tumorile sărace în lipide cu densități peste 10 HU până la 30% pot fi adenoame12.

CT-ul cu substanță de contrast contribuie la diferențierea leziunilor prin procentul de washout – spălarea substanței de contrast pe imagini întârziate într-o anumită perioadă de timp. Se definesc APW – procentajul de washout absolut și RPW – procentajul de washout relativ. Adenoamele realizează un washout mai rapid în comparație cu leziunile maligne, majoritatea autorilor acceptând o întârziere de 10-15 min după administrare. Pentru adenoamele cu conținut lipidic scăzut sunt raportate valori ale APW>60% și RPW>40%, în timp ce metastazele prezintă un washout mai lent, având APW<60% și RPW<40%, iar carcinoamele adrenocorticale demonstrează de asemenea valori RPW<40%12.

Într-un studiu retrospectiv desfășurat de Birsen et al. s-a aplicat un model de stratificare a riscului pentru 157 de pacienți diagnosticați cu incidentaloame adrenale. S-au acordat puncte pentru dimensiunea suprarenalei (1, 2 sau 3 puncte pentru tumori <4, 4-6 sau >6 cm) și densitatea leziunii la CT fără substanță de contrast(1, 2 sau 3 puncte pentru <10, 10-20 sau >20 HU). S-au obținut următoarele rezultate: 34% dintre pacienți au primit un scor de 2p – tumoră cu caracteristici imagistice benigne (tumoră <4 cm și <10HU), la 12% dintre aceștia s-au descoperit tumori active hormonal(12 feocromocitoame, 7 sindrom Cushing subclinic) și s-a intervenit chirurgical prin adrenalectomie laparoscopică, restul de 22% au avut leziuni nesecretorii care au fost evaluate anual; 66% dintre pacienți au primit un scor ≥3 (tumoră >4 cm și/sau densitate >10HU, margini neregulate, heterogenitate), iar după evalurea hormonală (6% au fost tumori active hormonal) s-a realizat adrenalectomia; 7% dintre pacienți au fost diagnosticați cu carcinom adrenocortical; dintre leziunile inactive hormonal 32% au primit un scor de 3, 38% scor de 4, 30% scor de 5 sau 615.

Rezonanța magnetică prezintă o acuratețe diagnostică similară cu CT fără substanță de contrast în diferențierea leziunilor benigne de cele maligne14, având o sensibilitate de 78% și o specificitate de 87%. Leziunile benigne prezintă o intensitate a semnalului mai mică sau egală cu cea a ficatului pe secvențele T1 și T2. Imaginea sugestivă pentru feocromocitom include intesitate mai mare a semnalului în secvența T2 (semnul becului), având densitatea de 3 ori mai mare decât a ficatului, dar poate mima aspectul altor tipuri de leziuni adrenale13,14.

S-au identificat imagini caracteristice pe RMN pentru hematom(este încojurat de o margine închisă la culoare pe secvențe T2), mielolipom(imagine hiperintensă în T1, putând prezenta calcificări) și chist (masă rotundă, de intensitate scăzută în T1 și cu imagine hiperintensă, omogenă în T2)13.

Scintigrafia adrenală nu se folosește de rutină deoarece prezintă dezavantaje importante, și anume: necesită timp îndelungat pentru realizare (5-7 zile) și utilizează doze înalte de radiații. În cazul în care se supectează un feocromocitom, se recomandă însă scintigrafia cu I123 sau MIBG14.

Evaluarea unor leziuni atipice sau suspecte de a fi maligne se completează cu ajutorul PET-ului cu 18-fluoro-2-deoxi-glucoză, în combinație cu CT, acesta oferind atât caracteristici morfologice, cât și detalii despre activitatea metabolică ale glandei adrenale. Leziunile hipermetabolice sugerează patru diagnostice diferențiale posibile: feocromocitom, metastaze, carcinom adrenocortical sau limfom. PET F18 DOPA și PET 18F18-FDA prezintă sensibilitate crescută pentru feocromocitom și paragangliom, având ca avantaje: rapiditatea procedurii(2 ore), rezoluția spațială îmbunătățită, nu interferă cu alte medicamente și nu captează trasorul la nivelul medularei13.

Puncția biopsie cu ac fin este rezervată pacienților cu istoric de malignitate extraadrenală la care examenele radiologice sunt neconcludente sau la care se supectează o tumoră rară. Pentru acestă tehnică se raportează o sensibilitate între 81-96% și o specificitate de 99-100%, iar anterior efectuării ei este obligatoriu excluderea prin teste biochimice a unui feocromocitom12.

Evoluția naturală și managementul terapeutic a IA

Tumorile adrenale tind sa aibă o evoluție naturală diferită în funcție tipul histopatologic și dimensiunea la momentul diagnosticului. După cum anumite studii clinice arată, IA își pot crește dimensiunea cu > 1cm în 5-25% din cazuri sau își pot reduce dimensiunea într-o proporție mai mică, 3-4% din cazuri. Periodic, se recomandă monitorizarea atentă a tumorii pentru a diagnostica precocee apariția secreției glucocorticoide sau catecolaminice și examinarea și repetarea imagistică la 6, 12, respectiv 18 luni de la diagnostic2.

Într-o metaanaliză publicată recent, realizată pe mai mult de 1000 de pacienți, s-a evaluat riscul de trasformare malignă la 2-4 ani a unor leziuni diagnosticate inițial benigne ca fiind foarte scăzut, în evaluările ulterioare descoperindu-se doar 2 cazuri de malignitate14.

S-a observat că majoritatea tumorilor adrenale diagnosticate inițial ca fiind leziuni benigne au avut o evoluție stabilă, fără transformare malignă. De asemenea, s-au urmărit pacienți cu IA pe o medie de 4 ani, iar la 5-20% dintre aceștia s-a raportat creșterea tumorii cu mai mult de 1 cm cu/fără dezvoltarea unei tumori contralaterale. S-a descris mărirea diametrului tumorii cu 1-2cm pe o distanță de 1-3 ani la pacienți cu IA nesecretante, prezența activității hormonale nereprezentând un factor predictiv după cum s-a presupus inițial12.

Un studiu de cohortă suedez, care cuprinde 126 de pacienți, relatează faptul că sensibilitatea de detectarea a malignității și a tumorilor active hormonal nu crește după evaluarea imagistică și hormonală periodică la mai mult de 2 ani14.

De asemenea, metaanaliza Cawood arată o rată medie de creștere a dimenisiunii tumorale de 15% și o rată de transformare către tumoră activă hormonal de 1%. Pe baza acestor aspecte, studiul nu recomandă urmărirea tuturor incidentaloamelor adrenale, dezavantajele semnificative fiind costurile ridicate, stresul emoțional al pacienților în fața unor rezultate fals pozitive și expunerea la radiații din cadrul examenului imagistic14.

Într-un studiu multicentric italian însumând 206 pacienți cu incidentaloame adrenale, realizat retrospectiv pe o durată ≥ 5 ani, s-au urmărit funcția glandulară, dimensiunea tumorii, modificările metabolice și riscul de apariție a evenimentelor cardiovasculare. În populația studiată, 8.2% dintre pacienții urmăriți conservativ au dezvoltat în timp hipercortizolism subclinic (HS) și se apreciază un risc mai semnificativ pentru tumorile mai mari de 2.4 cm. S-au evaluat comparativ pacienții cu hipercortizolism subclinic(HS+) și cei fără transformare hormonală(HS-), iar vârsta, prevalența evenimentelor cardiovasculare și diabetul de tip II la evaluarea inițială au fost mai ridicate în cazul pacienților HS+ (62.2±11 ani vs. 58.5±10 ani, 20.5% vs. 6% și 33.3% vs. 16.8%, cu P<0.05). Controalele periodice au arătat înrăutățirea valorilor glicemiei, lipidelor și tensiunii arteriale și creșterea greutății la pacienții HS+ (25%, 13%, 34%, respectiv 26% din cazuri) și apariția unui nou eveniment cardiovascular la 22 de pacienți16.

Strategia de management a pacienților cu IA, după cum majoritatea experților recomandă, include testare hormonală anuală (test de supresie la dexametazonă 1 mg, metanefrine plasmatice libere și urinare, potasiu și raport PRA/ aldosteron pentru pacienții hipertensivi), pe o durată de 4-5 ani. Există păreri împărțite în ceea ce privește frecvența evaluării imagistice prin CT sau RMN pentru tumorile <4cm: consensul NIH recomandă evaluarea prin 2 CT-uri la 6 luni distanță, fără continuarea urmăririi dacă dimensiunea tumorală este stabilă, Young, 2007 – recomandă evaluarea la 6, 12, 24 luni, Societatea franceză de endocrinologie – CT la 6 luni, ulterior la 2 și 5 ani, ghidurile medicale AACE/AAES – reevaluare la 3-6 luni, apoi anual pentru 1-2 ani, Nieman, 2010 – reevaluare la 1-2 ani, iar pentru masă intermediară la 3-12 luni, Poziția AME – CT sau RMN la 3-6 luni, pentru tumori < 2 cm cu caracteristici clar benigne nu se recomandă continuarea urmăririi radiologice, iar pentru tumori >2cm se ia decizia în funcție de caracteristicile individuale14.

Există două mari indicații pentru intervenția chirurgicală, și anume tumorile active hormonal (feocromocitom, adenom secretant de cortisol și adenom secretant de aldosteron) și tumorile cu potențial malign, la care se mai adaugă și leziunile care dau o simptomatologie locală determinată de volumul tumoral13.

Tehnica chirurgicală preferată pentru excizia tumorilor benigne este adrenalectomia laparoscopică, o procedură sigură și eficientă care prezintă numeroase avantaje față de chirurgia deschisă, și anume: evoluția postoperativă este mai confortabilă, cu o perioadă de spitalizare mai scurtă, cu o recuperare mai rapidă și rezultate mai bune din punct de vedere cosmetic. În continuare, există controverse în cazul tumorilor mai voluminoase și a celor potențial maligne în ceea ce privește eficiența și siguranța de realizare a adrenalectomiei laparoscopice12.

Pentru tumorile cu dimensiuni <6 cm laparoscopia adrenală reprezintă tehnica „gold standard”, iar pentru tumorile > 10 cm sau cele care invadează țesuturile adiacente se recomandă laparotomia deschisă imediată13.

S-a estimat un risc de progresie al adenoamelor nesecretante către sindrom Cushing subclinic de 6.6% la pacienții urmăriți pe o durată de 5 ani și un risc de progresie al sindromului Cushing subclinic către sindrom Cushing manifest de 12.5% pe an13.

Într-un studiu prospectiv s-au evaluat comparativ 23 de pacienți cu sindrom Cushing subclinic la care s-a realizat adrenalectomie cu 22 de pacienți urmăriți clinic. În urma intervenției chirurgicale s-au observat îmbunătățiri sau chiar remiterea diabetului la 63% dintre pacienți, a dislipidemiei la 38%, a hipertensiunii arteriale la 67% și a obezității în 50% dintre cazuri. La pacienții neoperați s-a descris în multe cazuri o agravare a valorilor tensionale și a valorilor glicemiei. Concluzia studiului este că adrenalectomia laparscopică este justificată la pacienți cu sindrom Cushing subclinic, deoarece crește calitatea vieții13.

În urma adrenalectomiei există riscul de apariție a insuficienței adrenale care impune instaurarea tratamentului de substituție glucocorticoidă. Se recomandă reevaluarea axei hipotalamo-hipofizo-adrenale la 3-6 luni pentru ajustarea tratamentului hormonal12.