EVALUAREA NEINVAZIVĂ A STATUSULUI CEREBRAL FETAL ȘI NEONATAL [308012]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„CAROL DAVILA”, [anonimizat]:

PROF. UNIV. DR. [anonimizat]: [anonimizat]

2018

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„CAROL DAVILA”, BUCUREȘTI

ȘCOALA DOCTORALĂ

MEDICINĂ

EVALUAREA NEINVAZIVĂ A STATUSULUI CEREBRAL FETAL ȘI NEONATAL

Conducător de doctorat:

PROF. UNIV. DR. [anonimizat]: [anonimizat]………………………………………………………………………………..6

I. Partea generală

1. Asfixia perinatală

1.1. Definiții …………………………………………………………………………………….7

[anonimizat] ………………………………………….

Cauzele asifixiei perinatale…………………………………………… ………………..

Tipuri de hipoxie (hipoxică, ischemică, anemică)……………………………………

[anonimizat]–Noțiuni de anatomie și fiziologie fetală

2.1. [anonimizat] ………………………………………….

2.2. [anonimizat]………………………………………

2.3. Adaptarea fetală la hipoxie

2.3.1. Mecanisme fetale………………………………………………………………..

2.3.2. Mecanisme placentare………………………………………………………

3. Fazele leziunii cerebrale în asfixia perinatală……………………………….

4. [anonimizat]………………

5. Diagnosticul postnatalal asfixiei perinatale……………………………………

6. [anonimizat]……………………………

6.1. Monitorizarea fetală antenatală……………………………………………….

6.1.1. Monitorizarea intermitentă…………………………………………

6.1.2. Monitorul electronic fetal sau cardiotocografia……………………..

6.1.3. Electrocardiograma fetală……………………………………………

6.1.4. Oximetria fetală………………………………………………………

6.1.5 pH – metria fetală…………………………………………………….

6.2. Metode de monitorizare cerebrală fetală

6.2.1. Fluxurile cerebrale fetale prin ultrasonografia Doppler……………..

6.2.2. NIRS fetal…………………………………………………………………….

6.2.3. Activitatea electrică cerebrală ………………………………………….

6.3. Monitorizare placentară ………………………………………………………….

6.4. [anonimizat]

6.4.1. Ultrasonografie (echografie) Doppler………………………………

6.4.2. aEEG……………………………………………………………..

7. [anonimizat]

7.1. Tipuri de instrumente comerciale pentru măsurarea oxigenării cerebrale… 7.2. Tehnica de măsurare a oxigenării tisulare regional/cerebral……………….

7.2.1. [anonimizat]-Lambert; spectrometria pe o singură

distanță cu undă continuă………………………………………………….

7.2.2. Spectroscopia rezolvată spațial…………………………………………..

7.3. Dificultăți și limite ale NIRS în neonatologie………………………………..

7.4. Tehnologia NIRS……………………………………………………………………

7.5. Măsurarea oxigenării cerebrale în neonatologie……………………………..

7.5.1. Saturația regională………………………………………………………

7.5.2. Extracția fracțională de oxigen…………………………………………

7.5.3. Volumul sanguin cerebral……………………………………..

7.5.4. Fluxul sanguin cerebral……………………………………………………….

7.6. NIRS fetal ………… …………………………………………………………………..

7.7. Valorile normale ale saturației cerebrale neonatale ……………………………

8. Alți markeri biochimici sau hemodinamici ai asfixiei perinatale………………

9. [anonimizat] (EHI)

II. Partea specială/ Contribuții personale

10. Ipoteza de lucru și obiectivele generale ……………………………………..

11. Metodologia generală a cercetării……………………………………………..

12. Studii clinice …………………………………………………………………………….

12. Studiul 1- titlu………………………………………………………….

12. 1. Introducere (ipoteza de lucru și obiective specifice)……………

12.2. Material și metodă………………………….

12.3. Rezultate…………………………………………………………………………..

12.4. Discuții …………………………………………………………………………….

12.5. Concluzii……………………………………………………………

13. Studiul 2 – Efectele analgeziei materne cu protoxid de azot în timpul travaliului asupra oxigenării cerebrale fetal și neonatale

13.1.Introducere (ipoteza de lucru și obiective specifice)…………….

13.2. Material și metodă…………………………..

13.3. Rezultate……………………………………………………………………………

13.4. Discuții………………………………………………………………………………

13.5. Concluzii…………………………………………………………….

14. Studiul 3 – Rolul monitorizării activității electrice cerebrale neonatale cu aEEG în asfixia perinatală

14.1. Introducere (ipoteza de lucru și obiective specifice)…………….

14.2. Material și metodă sau Pacienți și metode……………………………

14.3. Rezultate…………………………………………………………………………….

14.4. Discuții………………………………………………………………………………. 113

15. Studiul 4. Saturația cerebrală fetală în travaliu – monitorizare NIRS fetală …………………………………114

15.1 Introducere (ipoteza de lucru și obiective specifice)……………. 114

15.2. Material și metodă …………………………. ………………………………114

15.3. Rezultate…………………………………………………………………………… 116

15.4. Discuții………………………………………………………………………………119

16. Studiul 5. Titlul studiului Saturația și activitatea electrică cerebrală fetală în expulzie (studiu pe animale – feți ovini) ……………………………….120

16.1 Introducere (ipoteza de lucru și obiective specifice)……………. 120

16.2. Material și metodă …………………………. ………………………………121

16.3. Rezultate…………………………………………………………………………… 123

16.4. Discuții …………………………………………………………………………….. 127

16.5 Concluzii ……………………………………………………..131

17. Concluzii și contribuții personale………………………………..….. 131

Referințe bibliografice……………………………………….. 137

Anexe………………………………………………..………………….……. 169

Listă abrevieri și acronime……………………………………………………

Lucrări ale autorului legate de tema tezei de doctorat…………………….

Lista lucrărilor publicate, comunicate……………………………………

Articole publicate în reviste recunoscute CNCSIS……………………………

PARTE GENERALĂ

INTRODUCERE

Neonatologia modernă a evoluat considerabil prin dezvoltarea tehnologiei medicale și prin diversificarea medicației în terapia intensivă neonatală (Philip AGS, 2005), ceea ce a determinat declinul considerabil al mortalității neonatale și infantile pentru toate categoriile de nou-născuți (la termen, prematur precoce și prematur târziu). Morbiditatea însă, este în creștere datorită ameliorării ratei de supraviețuire a nou-născuților cu risc, un procent important din această categorie fiind cei cu asfixie perinatală severă. Îmbunătățirea tehnicilor de reanimare neonatală în sala de naștere, pregătirea personalului medical care îngrijește nou-născuți și antrenamentul său periodic și continuu actualizat, au condus la reducerea numărului de decese neonatale prin afixie perinatală, dar și la o incidență crescută a afectării neurodezvoltării pe termen lung și a paraliziei cerebrale la supraviețuitorii asfixiei perinatale, atât severe cât și moderate sau chiar ușoare (Murray DM ., 2016). Aceasta a motivat cercetarea mai multor forme terapeutice și/sau combinații ale acestora, după reanimare neonatală, care să reducă leziunea cerebrală sau să prevină pogresia acesteia postnatal. Mecanismele fiziopatologice ale suferinței fetale nu sunt încă bine cunoscute iar metodele de tratament postnatal pentru prevenirea și ameliorarea leziunii cerebrale postasfixie sunt încă nesatisfăcătoare. Deși hipotermia terapeutică postasfixie, a adus un mare progres în tratamentul acestei patologii neonatale, un număr crescut de pacienți evoluează cu sechele neuropsihice pe termen lung. În ciuda avansării importante în ultimele decade, a metodelor de îngrijire medicală perinatală (maternă și feto-neonatală), asfixia rămâne o condiție severă ce conduce la mortalitate și morbiditate semnificative (vezi figura 1). Organizația Mondială a Sănătății estimează că global, între 4 și 9 milioane de nou-născuți suferă de asfixie la naștere conducând la 1,2 milioane de decese și la un număr aproximativ egal de sugari cu deficite severe de dezvoltare (Aghoja, 2014). Asfixia perinatală este a treia mare cauză comună a decesului neonatal reprezentând 23% până la 50 % – dacă sunt incluși feții morți (Hansen A. 2017) din decese, după nașterea prematură (30%) și infecțiile severe (25 %) (WHO, 2016). Aproximativ o treime din supraviețuitori, prezintă afectare neurologică importantă (Parsons și alții 2016). Complicațiile neurologice pe termen lung sunt paralizia cerebrală hemiplegică (20-80%), convulsiile/epilepsia (15-40 %) și deficitele cognitive, vizuale, auditive și comportamentale adesea ireversibile, determinând scăderea calității vieții copiilor cât și a părinților acestora (Hansen A. 2017). Astfel, asfixia perinatală rămâne o problemă importantă pentru medicii obstetricieni, neonatologi, pediatri și neurologi.

1. Asfixia perinatală

1.1. Definiții

Ischemia este reducerea (parțială) sau oprirea (totală) a fluxului sangvin către un organ (exemplu – creierul) având drept rezultat compromiterea aportului tisular nutritiv și de oxigen (Volpe JJ, 2001).

Hipoxia sau anoxia este eșecul parțial (hipoxia) sau total (anoxia) al oxigenării la nivel tisular, respectiv cerebral. (Volpe 2001)

Hipoxemia reprezintă nivelul scăzut al oxigenului în circulația sangvină (Volpe JJ, 2001), evidențiată postnatal prin presiune parțială a oxigenului sangvină scăzută, PaO2 mai mică de 50 mmHg.

Asfixia, ca termen, este de origine greacă, și semnifică “oprirea pulsului” (Etimology dictionary, 2015). Aceasta reprezintă statusul rezultat prin alterarea sau oprirea schimbului de gaze placentar și/sau pulmonar cu producerea progresivă a hipoxemiei și hipercapniei însoțită de acidoză metabolică. În cazul prelungirii hipoxemiei se activează glicoliza anaerobă și producția de acid lactic, dezvoltându-se astfel acidoza metabolică (Antoucci R. ., 2014).

Diagnosticul de asfixie intrapartum se face pe baza elementelor clinice, de laborator și paraclinice (Antonucci R, 2014).

Semne clinice (Hansen A. ., 2017):

Existența factorilor de risc materni sau fetali și schimbări acute ale statusului placentar sau fetal, certificate prin ecografie, profil biofizic sau test nonstres.

Scor Apgar ≤3 timp de ≥ 10 minute de viață (Committee Opinion, AAP, 2015).

Encefalopatie neonatală, convulsii în primele 12-24 ore de viață, necesitatea ventilației mecanice cu presiune pozitivă > 1minut sau prima respirație sau plâns după 5 minute de viață.

Examen de laborator (Hansen A. ., 2017):

Acidoză antenatală peste o oră.

Acidoză severă (pH≤ 7,0 sau deficitul de baze ≥16 mmol/L) în prima oră de viață sau în probă recoltată din sângele arterial din cordonul ombilical.

Anomalii ale funcției renale (uree și creatinină crescute), hematologice (tulburări de coagulare), cardiace – creatinkinaza (CK) miocardică crescută, hepatice (transaminaze crescute, hipoglicemie).

Examene paraclinice (Hansen A. ., 2017):

EEG –convulsii electrice sau traseu de fond anormal (discontinuu, burst supression, voltaj scăzut sau traseu izoelectric).

EKG – depresia segmentului ST sau unda T inversată, frecevență cardiacă fixă (leziuni severe ale trunchiului cerebral).

Imagistică cerebrală (ecografie transfontanelară, CT, RMN) – modificări cerebrale.

Encefalopatia hipoxic-ischemică perinatală (EHIP) reprezintă multitudinea de semne și simptome neurologice în perioada neonatală datorată unui eveniment hipoxic-ischemic.

EHIP poate fi gradată în funcție de severitate, în 3 forme (stadii): ușoară, moderată și severă, diferențiate prin semne și simptome specifice. Aceste forme de severitate corespund celor trei stadii ale EHIP descrise de Sarnat (Sarnat & Sarnat, 1976), (vezi tabel nr.1.)

Evoluția clinică poate varia de la un stadiu Sarnat la altul în ambele direcții, către un stadiu mai sever sau mai ușor, astfel că prognosticul neurologic pe termen lung se corelează mai mult cu evoluția în prima săptămână de viață decât cu evaluarea inițială a nou-născutului (Hansen A.R . 2017). Totuși utilitatea acestei clasificări este dovedită de unele studii care atestă un prognostic mai bun pentru cei cu EHIP Sarnat I sau II, precum și eficiența utilizării hipotermiei terapeutice în stadiile Sarnat II sau III (Jacob SE ., 2013) și mai recent chiar în stadiul I (Murray D ., 2016).

Un al doilea instrument clinic de evaluarea a EHIP este scorul Thompson (Thompsom CM ., 1997) care cuantifică mai precis starea nou-născutului prin calcularea unui scor, pe baza mai multor semne clinice. Acest scor calculat în prima zi de viață, se corelează cu morbiditatea precoce a acestor pacienți ( Bhagwani D. K . 2016). În practică, frecvent utilizat este scorul de encefalopatie hipoxic-ischemică, un derivat din scorul Thompson modificat, pentru monitorizarea zilnică a nou-născuților care beneficiază de răcire terapeutică (vezi tabel nr. 2).

De-a lungul timpului, din experiența clinică, s-au evidențiat unele semne clinice care au valoare prognostică. Acestea sunt ilustrate în tabelul nr. 3 (Reynolds P, 2015).

Astfel, aceste instrumente clinice sunt utile în evaluarea postnatală a nou-născutului cu suferință fetală antenatală, au implicații în predicția evoluției neurodezvoltării pe termen lung și pot ghida planul terapeutic. Totuși, având în vedere insuficiența metodelor actuale de tratament postnatal al asfxiei perinatale, mai ales în cazul formelor severe pe deoparte și afectarea dezvoltării cognitive chiar în formle ușoare de asfixie perinatală, considerăm extrem de importantă prevenirea acestei patologii prin cercetarea și dezvoltarea unor metode noi de evaluare clinică și obiectivă, în travaliu sau imediat postpartum a statusului fetal cu focalizare asupra celui crerebral.

1.2. Leziuni neuropatologice hipoxic-ischemice (HI)

Vulnerabilitatea cerebrală la evenimentele hipoxic-ischemice este mai mică decât la adult și copil datorită ratei metabolice mai scăzute, imaturității balanței neurotransmițătorilor funcționali și plasticității sistemului nervos central (SNC) imatur al nou-născutului (Levenne M ., 2011). Deasemenea vulnerabilitatea SNC al nou-născutului este selectivă prin (Levenne M ., 2011):

susceptibilitate celulară – cel mai sensibil este neuronul apoi celula glială urmată de celulele vasculare cerebrale.

maturitate cerebrală: heterotopia sau polimicrogirie la vârsta de gestație (VG) < 21 săptămâni (stadiul migrării neuronale); leziunea substanței albe periventriculare – leucomalacie periventriculară la 26-36 săptămâni; leziunea substanței cenușii, mai ales a celei profunde (putamen și nucleu talamic ventrolateral).

teritorii vasculare: anastomoze termino-terminale periventricular (la vârsta de gestație de 26-34 săptămâni) sau cortical parasagital bilateral la nou-născutul la termen; infarct arterial.

susceptibilitate regională prin rata metabolică crescută sau distribuția receptorilor glutamat excitotoxic.

tipul de leziune HI: acut / total – lezarea talamusului, trunchiului cerebral și măduva spinării; parțial / prelungit – emisferele cerebrale, ganglionii bazali și cerebel și cruțarea hipocampului și lobilor temporali și occipitali.

Leziuni neuropatologice hipoxic-eschemice (HI):

Edem cerebral: începe la 1 oră și durează până la 7 zile de la leziunea HI parțială severă și prelungită (Squier W ., 2002). Edemul afectează substanța albă și în cazurile extinse și severe creierul apare mărit, cu micșorarea ventriculilor laterali, lărgirea și aplatizarea girusurilor cerebrale, obliterarea sanțurilor și hernierea structurilor hipocampale (Chaw V ., 2009).

Reacție celulară: neuronii pot evolua către necroză (în 5-6 ore de la leziune), sau apoptoză, celule microgliale apar la 2-3 ore de la leziune, celule gliale pot apărea de la 17 săptămâni de gestație (Squier W ., 2002).

Calcificare neuronală vizibilă imagistic când leziunea HI este suficient de severă (Antonucci R ., 2014).

Leziuni cronice: atrofia cerebrală, status marmoratus prin mielinizarea anormală a rețelei gliale la nivelul ganglionilor bazali și talamusului, și ulegiria prin pierderea substanței cenușii profunde din ariile cu perfuzie terminală de la baza șanțurilor corticale (De Vries LS ., 2010, Agamanolis DP, 2013).

Asfixia perinatală determină encefalopatia hipoxic-ischemică (EHIP) sau hemoragie intraventriculară (HIV) la prematuri.

Procesul poate debuta antepartum, intrapartum sau postpartum. Acesta este determinat ante și intrapartum prin alterarea schimbului transplacentar, urmat de aportul insuficient de O2 și reducerea eliminării CO2 și a ionilor de hidrogen (H+) fetal. Sunt puține date cu privire la timpul debutului și severitatea asfixiei (Fineschi V ., 2017, Hansen A. ., 2017).

Tipul de leziuni creberale depinde de vârsta de gestație la care are loc leziunea.

1.3. Cauzele asfixiei perinatale – mecanisme etiopatogenice

Cauzele leziunii hipoxic-ischemice (HI) fetale pot fi materne, fetale sau utero-placentare (de Souza ALS . 2016) (vezi tabel 4).

Mecanisme etiopatologice ale leziunii hipoxic-ischemice fetale:

Alterarea oxigenării materne – hipoventilație (analgezie/anestezie), boli materne (pulmonare, cardiace).

Scăderea fluxului materno-placentar:

Hipotensiune arterială sistemică maternă prin compresie venă cavă sau aorta sau anestezie excesivă.

Analgezia epidurală continuă scade riscul de hipotensiune intrapartum față de terapia în bolusuri (Gerhardt .. 2006).

Relaxare uterină inadecvată prin exces de oxitocină.

Alcaloza maternă prin hiperventilație (în cazul durerii din travaliu netratată).

Scăderea fluxului placento-fetal.

Alterarea schimbului de gaze placentar sau tisular fetal.

Creșterea necesarului de O2 matern sau fetal.

Hipoxia fetală acută poate rezulta prin 3 mecanisme principale (King, 2014):

factori materni: hipotensiune, hipovolemie cu hemoragie, atac vasovagal sau anestezie epidurală, care reduc aportul sangvin și de oxigen la nivel uterin.

factori uterini: perioadele de relaxare dintre contracțiile uterine permit refacerea schimbului de gaze dar contracțiile uterine prelungite (hipertonie uterină, hiperstimulare, restituție incompletă) pot conduce la hipoxie și acidoză fetală.

factori placentari sau de cordon ombilical: decolare de placentă, compresia cordonului ombilical (CO) în travaliu sau naștere, nod adevărat de cordon. Compresia CO completă (inclusiv arterială) determină creșterea rapidă a presiunii sangvine fetale și bradicardie prin acțiunea reflexă a baroreceptorilor. Ocluzia doar a venei ombilicale determină bradicardie fetală tardivă numai după activarea chemoreceptorilor de către pO2 scăzut.

În majoritatea situațiilor de asfixie perinatală procesul este parțial și prelungit urmat de un episod acut și total de anoxie. Asfixia parțială afectează zonele corticale difuz +/- unele zone subcorticale și trunchiul cerebral. Leziunea acută totală afectează trunchiul cerebral, talamusul și ganglionii bazali +/- cortex perirolandic (Hansen A. ., 2017).

Fetusul matur răspunde la hipoxemie în funcție de gradul acesteia (Bennet L, ., 1998):

a. hipoxemia ușoară-moderată (Martin CB Jr, 2008):

inițial se dezvoltă bradicardie fetală cu creșterea compensatorie a debitului cardiac conducând la creșterea tensiunii arteriale (TA) și redistribuția perfuziei către ariile cerebrale, miocard și glande suprarenale.

când hipoxemia persistă, frecvența cardiacă crește treptat la nivele prehipoxice dar TA și fluxul crerebral, carotidian, rămân crescute la valori peste cele prehipoxice. Funcția cardiovasculară poate rămâne normală până la o oră în condiții de hipoxie ușoară-moderată cu presiuni arteriale parțiale ale O2 (PaO2) de 15 mmHg.

dacă se menține doar hipoxie moderată, perfuzia cerebrală se va menține normală.

dacă acestea persistă săptămâni, apare restricția de creștere intrauterină (RCIU), acidoza metabolică și ulterior afectarea integrității fiziologice și celulare.

b. în hipoxie severă au loc tulburări ale fluxului sangvin cerebral:

trunchiul cerebral extrage suficient O2 în ciuda PaO2 foarte scăzute.

țesutul cerebral este afectat sever în ce privește aportul de oxigen.

funcția miocardică scade determinând scăderea debitului cardiac și implicit afectarea perfuziei teritoriilor cu circulație de graniță de la nivelul emisferelor cerebrale.

c. în cazul leziunii HI acute totale (ocluzive, ex. prolabarea de cordon ombilical) survin:

bradicadie fetală în câteva minute de la leziunea asfixică totală cu o creștere inițială marcată a TA și a rezistenței vasculare carotidiene.

reducerea fluxului sangvin cerebral care va fi exacerbată de scăderea TA prin insuficiența miocardică în lipsa ameliorării leziunii asfixice.

leziuni la nivelul trunchiului cerebral și al ganglionilor bazali.

Precondiționarea constă în modificarea sensibilității cerebrale la leziunea hipoxic ischemică prin expunerea anterioară la evenimente hipoxice moderate non-injurioase cerebral. Aceste expuneri sunt neuroprotective (dovedite la feții de șobolani) prin declanșarea unor nivele crescute de glicogen printr-o posibilă creștere a expresiei genei hipoxi – inductibila 1 (HIF-1) care modulează transportul glucozei și glicoliza. Efectul neuroprotectiv poate fi realizat și de inducția de gene antiapoptotice, de factori de creștere (ex. Insuline Like Growth Factor – IGF), oxidul nitric (NO) și neutralizatorii de radicali liberi. (Cox-Limpens KE ., 2015, 2014; Evi Vlassaks .. 2014).

1.4. Tipuri de hipoxie (hipoxică, ischemică, anemică)

Hipoxia cerebrală poate fi de mai multe tipuri în funcție de cei trei parametri cauzali: hipoxia, ischemia și anemia.

1. Hipoxia hipoxemică este determinată de scăderea concentrației sangvine de oxigen.

2. Hipoxia ischemică este determinată de scăderea fluxului sangvin cerebral

3. Hipoxia anemică este determinată de scăderea hemoglobinei (Hb).

Adaptarea sistemică fetală și neonatală la leziunea hipoxic-ischemică – Noțiuni de anatomie și fiziologie fetală

2.1. Reglarea circulației utero-placentare

În timpul sarcinii și nașterii acționează variate mecanisme care reglează tonusul vascular și fluxul sangvin placentar atât la nivelul feței uterine cât și al celei fetale. Dezvoltarea și funcționarea normală a patului vacular matern utero-placentar și fetal ombilico-placentar este esențială pentru statusul normal fetal de la minut la minut.

Placenta deși este de origine fetală, perfuzarea cu sânge provine din două paturi vaculare separate: matern-uterin și fetal-ombilical. Patul vascular matern uterin reprezintă sursa de oxigen și nutrienți pentru placentă și făt. Cele două paturi vasculare suferă modificări importante și independente în timpul sarcinii și astfel vor avea responsivități diferite la substanțele vasoactive endogene. Fluxul matern utero-placentar crește foarte mult, în trei faze: inițial prin vasodilatație sub activitatea hormonală crescută, apoi prin creșterea patului vascular și în ultima fază (după 70-75 % din perioada sarcinii, peste 30 de săptămâni când are loc o creștere fetală rapidă) tot prin vasodilație. Fluxul placentar va fi mai mare de 65 % din totalul fluxului uterin în ultimul trimestru de sarcină (Rosenfeld CR, 1989; 2011). Volumul fluxului sangvin placentar depășește necesarul normal creșterii fetale, pentru a asigura o margine de siguranță în cazul scăderilor episodice ale fluxului uteroplacentar din timpul creșterilor tranzitorii ale vasoconstrictorilor plasmatici materni. Protecția fetală similară este asigurată și în timpul nașterii, când tonusul miometrului poate altera perfuzia placentară (Rosenfeld CR. 2011).

Creșterea fluxului sangvin utero-placentar are loc prin vasodilatație în timp ce fluxul ombilico-placentar crește în principal prin creșterea vasculară. De asemenea, reactivitatea celor două paturi vasculare este diferită la acțiunea diferiților agenți vasoconstrictori. Patul matern utero-placentar contracarează acțiunea vasoconstrictoare a angiotensinei II (ANG II) prin creșterea secreției locale de prostaciclină (PGI 2) și oxid nitric (NO) derivată endotelial cu acțiune vasodilatatorie. Răspunsul la catecolamine este atenuat în timpul sarcinii normale. Răspunsul la alfa-agoniști depășeste pe cel sistemic, astfel crește rezistența vaselor uterine rezultând scăderea fluxului sangvin uterin. Astfel patul vascular matern utero-placentar este mai puțin protejat de alfa-agoniștii endogeni decât de ANG II.

În timpul travaliului, catecolaminele circulante sunt crescute și responsivitatea intensă a arterelor placentare la catecolamine poate pune în pericol fetușii cu restricție de creștere. Risc similar au și cei cu creștere normală dar cu "margine de siguranță" limitată prin scăderea aportului uterin de oxigen la niveluri periculoase, exprimate clinic prin decelerări ale cordului fetal.

2.2. Reglarea circulației ombilico-placentare

Patul vascular fetal ombilico-placentar este mult mai sensibil la efectul vasoconstrictor al ANG II decât circulația utero-placentară. Aceasta se datorează predominanței receptorilor ANG II de tip 1 la nivelul vaselor ombilico-placentare față de cel utero-placentar unde predomină receptorii ANG II de tip 2. În contrast, catecolamninele au efect minim asupra circulației ombilico-placentare, exceptând dozele nefiziologice, și aceste scăderi ale perfuziei placentare pot reflecta mai degrabă o scădere a debitului cardiac fetal decât o creștere a rezistenței vasculare placentare. Astfel răspunsul fetal la catecolamine este asociat cu păstrarea fluxului ombilico-placentar precum și la nivel cerebral și miocardic. Aceste diferențe contrastante ale reactivității celor două rețele vasculare localizate la nivelul celor două fețe placentare reflectă importanța necesității unor mecanisme care să asigure aportul adecvat de oxigen fetal cât și supraviețuirea maternă sau fetală.

2.3. Adaptarea fetală la hipoxia acută

2.3.1. Mecanisme fetale

Apărarea inadecvată a fătului la hipoxia acută sau cronică îl face susceptibil la injurii ce conduc la EHIP care este predictibilă pentru dezvoltarea paraliziei cerebrale și a disabilităților cognitive tardive. Astfel cunoașterea fiziologiei de apărare fetală la hipoxie rămâne o provocare științifică de bază și cu interes clinic major (Giussani DA 2016). Spre deosebire de adult, aportul de sânge oxigenat la făt este limitat și asigurat de placentă. Dar există multiple mecanisme unice care permit asigurarea cererilor metabolice crescute ale fătului cu margini considerabile de siguranță ale oxigenării:

hemoglobina fetală este predominantă și poate lega cantități mai mari de oxigen.

flux sangvin bazal mai crescut la nivelul majorității țesuturilor.

eliberare la nivel tisular a oxigenului legat la pO2 scăzute.

șunturile fetale, ductul venos, ductul arterial și fluxurile preferențiale permit pefuzarea și oxigenarea țesuturilor cu cel mai mare risc de leziune în cazul condițiilor adverse (Gofrey .. 2012).

fătul are o capacitate mai mare decât adultul de limitare a proceselor consumatoare de oxigen.

În episodul acut hipoxic strategia fetală este de creștere a eficienței acestor mecanisme compensatorii prin (Giussani, 2016):

reducerea metabolismului oxidativ (Boyle . 1990)

creșterea extracției oxigenului legat de Hgb (Edelstone ., 1982)

utilizarea eficientă a acestei surse limitate de sânge oxigenat (Cohn . 1974).

Modificările cardiocirculatorii de apărare în hipoxia acută fetală

Mișcările respiratorii fetale se opresc, bătăile cardiace fetale (BCF) scad, reducând astfel consumul de oxigen. BCF reduse cresc umplerea la sfârșitul diastolei asigurând un debit cardiac suficient (legea Frank-Starling este operațională la vârste mari de sarcină). BCF scăzute reduc viteza sângelui la țesuturi permițînd un schimb gazos mai eficient la acest nivel (Boundoulas .. 1979).

Redistribuția fluxului sangvin determină asigurarea perfuziei cerebrale adecvate (efectul de cruțare a creierului) și reducerea perfuziei și a consumului de oxigen periferic (la nivel intestinal sau al membrelor). Prin acest mecanism de centralizarea a circulației, hipoperfuzia periferică va determina acumularea lactatului și implicit acidoza sangvină. În condiții de acidoză sangvină, prin devierea la stânga a curbei de disociere a hemoglobinei oxigenate (OxiHgb) scade afinitatea O2 față de Hgb și crește eliberarea acestuia la nivel tisular. Sângele fetal devine mai hipoxic prin scăderea cantității de O2 dizolvat și implicit pO2 scade foarte mult, acestea explicând în cazul suferinței hipoxice de scurtă durată existența pH-ului și pO2 sever scăzute, fără afectare severă la nivel tisular. Această redistribuție sangvină are loc prin mecanisme neurale reflexe cu acțiune rapidă evidențiate de Giussani ., 1993,1994 prin măsurători simultane cu fluxmetrie transonică la nivel carotidian și femural. Raportul dintre fluxul carotidian și fluxul femural este denumit indexul de cruțare cerebrală care este crescut în hipoxia acută (Giussani 2016).

Mecanisme endocrine, neurale și locale fetale de apărare în hipoxia acută

Vasodilatația cerebrală se datorează creșterilor locale de adenozină, oxid nitric (NO) și prostanoizi (van Bel . 1995, Nishida . 2006). Chemoreceptorii de la nivel carotidian au un rol mai puternic dacât cei de la nivel aortic în redistribuția fluxului sangvin (Green ..1997). Canalele ionice sunt de asemenea implicate în acest proces prin inhibiția curenților de K și depolarizării membranelor celulare și creșterea intracelulară de Ca (Vilares Conde SV & Peers C, 2013). Studii recente arată implicarea gazotransmițătorilor (Kemp PJ & Telezhkin V, 2014).

Chemoreflexul carotidian influențează și activitatea trunchiului cerebral cu efecte vagale predominate la nivelul cordului fetal determinând scăderea bătăilor cardiace fetale (BCF) (Giussani ., 1993) și creșterea descărcărilor simpatice cu efect vasoconstrictiv la nivelul patului vascular periferic (Booth . 2012).

La 15 minute de la debutul hipoxiei apar concentrații sangvine crescute de catecolamine, vasopresină, angiotensină II și neuropeptid Y (Fletcher ., 2006, Giussani ., 1994). Adrenalina și nonadrenalina contracarează efectele vagale cardiace crescând BCF la valorile de bază fetale în 30 de minute de la debutul hipoxiei (Jones CT & Ritchie JW, 1983). Acești agenți vasconstrictori mențin constricția periferică inițiată neural prelungind redistribuția debitului cardiac și menținând presiunea de perfuzie atât timp cât episodul hipoxic continuă (Giussani 2016).

Studii recente arată că efectul puternic dilatator al NO este limitat prin generarea unor specii de oxigen reactiv (ROS-reactive oxygen species) la nivel local vascular în timpul hipoxiei acute (Thakor .., 2010). Tratamentul cu antioxidanți crește fluxul sangvin în circulația NO sensitivă, cum este și cordonul ombilical, prin oprirea ROS și creșterea NO (Thakor A. . 2010, Herrera ., 2012). Astfel fluxul sangvin bazal placentar și ombilical nu este maxim la sfârșitul sarcinii ci poate crește.

S-a constatat că în ciuda tratamentelor care contracarează vasoconstricția periferică, parte a redistribuției sangvine pentru efectul de cruțare cerebrală, respectiv denervarea sinusului carotidian, administrarea de antagoniști alfa adrenergici sau de antioxidanți care produc vasodilatație periferică, totuși fluxul carotidian rămâne normal (Giussani 2016). Astfel vasoconstricția periferică nu este indispensabilă pentru menținerea fluxului carotidian în timpul hipoxiei acute.

Glucocorticoizii administrați antenatal accelerează maturarea pulmonară precum și capacitatea cardiovasculară fetală de a răspunde la stresul hipoxic acut (Fletcher .., 2006, Jelllyman ., 2009). Astfel este extrem de utilă cercetarea efectelor terapiei antenatale cu glucorticoid asupra variabilității BCF. În cazul tratamentului fetal cu glucorticoizi la vârste de gestație (VG) mai mici are loc o maturizare rapidă a variabilității BCF și a răspunsului vascular femural la hipoxia acută similară cu fetușii la termen.

2.3.2. Mecanisme placentare

Creșterea rapidă a greutății fetale în ultimul trimestru de sarcină se face pe baza unui flux placentar exponențial crescut în această etapă. Creșterea fluxului placentar se face pe baza vasodilatației, întrucât nu se observă modificări ale TA materne sau creștere a numărului vaselor arteriale spirale uterine sau ale placentoamelor (Paria BC .. 2002, Rosenfeld CR ., 1989). Fluxul sangvin placentar crește de la 0,5-1 ml/min/gram la mijlocul sarcinii la aproxinativ 4 ml/min/gram la termen. Acest flux este reflectat în trei compartimente vasculare: placentoame, endometru și miometru. Placentoamele, sau cotiledoanele, reprezintă locul nutrienților și al schimbului de gaze de care depinde statusul fetal. Fluxul placentar reprezintă peste 65 % din fluxul arterial uterin în trimestrul 3 de sarcină prin creșterea perfuziei și a permeabilității fetoplacentare (Rosenfeld CR, 2011). Prin aceste mecanisme, în principal vasodilatatorii, sunt asigurate fluxuri mai mari decât este necesar pentru creșterea fătului și sunt asigurate margini de siguranță pentru protecția fetală în cazul scăderilor episodice ale fluxului utero-placentar din timpul creșterilor tranzitorii ale concentrației vasoconstrictorilor (ex. Angiotensina II) sau în timpul contracțiilor și nașterii când crește tonusul miometrului cu afectarea perfuziei placentare (Rosenfeld CR, 2011). Vasodilatația este realizată prin implicarea sintetazei oxidului nitric, oxidului nitric (NO), guanozin monofostfat ciclic (cGMP) și cGMP dependent protein kinaza (Rosenfeld CR ., 2008, 2009). În contrast, creșterea fluxului ombilico-placentar are loc pe seama creșterii vasculare și mai puțin prin vasodilatație.

În timpul stresului hipoxic vasele sangvine uteroplacentare (UP) și cele ombilico-placentare (OP) reacționează diferit. Patul vascular UP este mai refractar la acțiunea vasoconstrictorie a angiotensinei II (ANG II) decât vascularizația sistemică întreagă (Rosenfeld .., 2001). Vasele UP au predominant receptori de tip 2 pentru ANG II iar vasele OP au predominat receptori de tip 1 (Cox BE .., 1999). ANG II stimulează producția de PGI2 (cu efect vasodilatator) la nivelul circulației uterine (Cox B.E. ., 1996). Musculatura netedă a arterelor ombilicale se maturizează mai precoce decât arterele sistemice fetale care au predominat receptori de tip 2. Catecolamninele afectează minim fluxul ombilical (Arens Y, 1998). Arginin vasopresina (AVP) este un hormon peptidic secretat la nivel hipotalamic-pituitar în timpul episoadelor de hipoxie fetală și asfixie. Rosenfed CR .., 1985). Circulația OP nu este afectată substanțial de AVP.

3. Fazele leziunii cerebrale în afixia perinatală.

Leziunile cerebrale postasfixie sunt inițiate prin mecanism hipoxic și/sau ischemic (Shalak L, ., 2004). Ischemia are efecte mai severe datorită suprimării aportului energetic (Cotten CM . 2010). Timpul debutului asfxiei fetale intrauterine nu poate fi decelat cu precizie. La nou-născutul la termen suferința poate apare in utero, în travaliu sau în expulzie. Intensitatea encefalopatiei hipoxic-ischemice depinde de severitatea și tipul leziunii. Efectele fiziopatologice ale leziunii hipoxic-ischemice sunt complexe și evoluează în timp. Desfășurarea semnelor și simptomelor face dificilă alegerea tratamentului optim și a timpului adecvat (Allen KA ., 2012).

Procesele patologice în asfixia perinatală evoluează în 4 faze din care două sunt principale (faza 1 – eșecul energetic primar și faza 2 – eșecul energetic secundar) despărțite de o perioadă de latență de 6-24 de ore. Această perioadă de latență este numită și fereastră terapeutică deoarece intervențiile terapeutice efectuate în această perioadă pot fi decisive pentru evoluția fazei a doua, respectiv rezultatele neurologice pe termen lung.

Faza1. Eșecul energetic primar este caracterizat prin prăbușirea fluxului sangvin (Shalak L, ., 2004), oxigenului, substratului energetic (ex. glucoza) și a compușilor înalt energetici (ATP – adenozin trifosfat). Acestea determină creșterea lactatului cu acidoză tisulară cerebrală proeminentă (Hanrahan JD ., 1996). Scăderea ATP cauzează eșecul multor procese de menținerea a integrității celulare neuronale (în special pompa Na/K și cele de homeostazie a Ca intracelular) (Volpe JJ, 2008). Aceste fenomene vor determina procesele patologice din fazele următoare. În urma eșecului mecanismelor mai sus amintite are loc influxul masiv de Na intracelular, eliberarea glutamatului excesiv care permite influxul de Na și Ca intracelular. Ca urmare apare edemul cerebral și în final necroza și/sau apoptoza în funcție de severitatea episodului hipoxic. Necroza și apotoza sunt două procese de moarte neuronală. Necroza apare în cazul leziunii severe hipoxic-ischemice, astfel este mai intensă în timpul acestei faze de eșec energetic primar (Johnston MV .. 2009). Necroza neuronală are loc rapid, în câteva minute prin umflare rapidă și rupere celulară, iar conținutul acesteia este eliminat și determină inflamație suplimentară (Volpe JJ, 2008). Eliberarea mediatorilor inflamatori poate leza substanța albă cerebrală (Alvarez-Diaz A ., 2007). Dacă leziunea este mai puțin severă celulele își pot reveni sau să evolueze către apoptoză. Aceasta reprezintă moarte programată fiind un proces lent (ore, zile), înalt controlat, cu prezervarea membranei celulare, fără imflamație, cu consum energetic și are loc predominat în faza tardivă (Fatemi A ., 2009). Reversibilitatea acestor mecanisme din faza 1 depinde de gradul de maturare cerebrală, disponibilitatea substratelor energetice, temperatura corporală și de condițiile patologice simultane (Antonucci ., 2014).

Există plasticitate sinaptică și vulnerabilitate la leziunea hipoxic -ischemică a creierului în dezvoltare al nou-născutului, sugerată de reactivitatea diferită a receptorilor voltaj dependenți ai NMDA glutamat (N-metil-D-aspartat) în diferite arii cerebrale (Johnston MV ., 2001). Asfixia completă prin compresia cordonului ombilical determină leziunea preferențială în ariile perirolandice corticale cerebrale și ganglionii bazali (putamen și talamus). În contrast leziunea mai puțin severă dar prelungită afectează cortexul cerebral cruțând ganglionii bazali și rezultând encefalomalacia multichistică (Johnston MV ., 2006). Această distribuție poate fi datorată vulnerabilității selective și plasticității sinaptice a diferitelor arii cerebrale.

Efectele majore ale primei faze sunt necroza neuronală prin alterarea integrității celulare, citoscheletului și a membranei celulare (Cotten CM . 2010).

Faza de latență are loc odată cu restabilirea fluxului sangvin cerebral, reperfuziei și reoxigenării (Shalak L, ., 2004). Faza de latență fiind situată între cele două faze distructive de eșec energetic (faza 1 și 2) poate permite intervenția terapeutică pentru inhibiția mecanismelor neurotoxice secundare, cu scopul prevenirii leziunei cerebrale. Această perioadă este caracterizată prin aparenta recuperare a unui metabolism cerebral oxidativ normal, după rezolvarea parțială în 30-60 de minute a edemului citotoxic și prin acumularea aminoacizilor excitatori (Hassel KJ ., 2015). Durata fazei latente este invers proporțională cu extensia leziunii hipoxic-ischemice severe, astfel leziunea mai severă scurtează această perioadă (Iwata O, . 2007) și poate dura de la 1 oră până la 6-24 ore de la leziunea primară. Rezonanța magnetică spectroscopică (MRS) poate evidenția un marker de severitate în perioada de recuperare precoce (2-8 ore de la leziune) (Iwata O ., 2008). Această îngustare a fazei latente poate explica eficiența scăzută a intervențiilor neuroprotective în cazurile de EHIP sever.

În prezent nu se cunosc momentul debutului și sfârșitului a nici uneia din cele trei faze: eșecul energetic primar, faza de latență și eșecul energetic secundar (Laptook AR, 2009). Astfel în unele cazuri, hipotermia deși începută în primele 6 ore de viață poate fi aplicată după faza latentă explicând ineficiența sau insuficiența acesteia.

Faza 2. Eșecul energetic secundar are loc la câteva ore (6-48 de ore) până la câteva zile după leziunea primară în funcție de severitatea acesteia. Această fază este marcată de debutul convulsiilor ca urmare a hiperperfuziei, edemului citotoxic și a acumulării citokinelor. Gradul eșecului energetic determină tipul de moarte neuronală rapidă sau întârziată (Hagberg H ., 2014). Scade ATP dar fără acidoza cerebrală (Lorek A .. 1994) și sunt activate mecanisme secundare neurotoxice prin stres oxidativ, excitotoxicitate și inflamație care produc acumularea extracelulară de aminoacizi excitatori (glutamat), creșterea de calciu intracelular, peroxidarea membranelor lipidice, alterarea funcției mitocondriale, expresia precoce a genelor inflamatorii cu producrerea excesivă de chemochine și citokine. Studiile pe modelele animale arată apariția infiltrației neutrofilelor în țesutul cerebral în stadii precoce ale leziunii (4-8 ore) care conduc la edem cerebral (Palmer C, . 2004).

Severitatea fazei 2 este corelată cu rezultatele adverse ale neurodezvoltării.

Faza 3 – terțiară. În această fază au loc mecanisme de leziune cerebrală pe termen lung și de reparație mai puțin cunoscute (Hagberg H ., 2016). RMN spectra efectuat în primul an de la naștere a nou-născuților cu asfxie perinatală severă evidențiază persistența unui pH intracelular cerebral alcalin respectiv alcaloză lactică cerebrală la pacienții cu evoluție severă a neurodezvoltării (Robertson NJ . 1999). S-au evidențiat procese active cerebrale patologice respectiv glioză, persistența activării receptorilor inflamatori și modificările epigenetice din faza 2 care rămân active săptămâni până la ani de zile după leziunea hipoxic ischemică (Fleiss B . 2012, Hassel KJ ., 2015 ). Studii recente cu experimente ale unor terapii neuroprotective indică faptul că fereastra terapeutică poate fi extinsă dincolo de faza secundară (Hagberg H ., 2016).

Afectarea multiorganică în asfixia perinatală. În majoritatea cazurilor leziunea hipoxic-ischemică determină disfuncție multiorganică și doar în rare cazuri (sub 15 %) afectează doar substanța cerebrală.

Plămânul poate fi afectat prin hipoxie, aspirație de meconiu, disfuncție cardiacă sau hipertensiune pulmonară (Lapointe A ., 2011).

Miocardul este afectat direct prin hipoxie și ischemie cu apariția anomaliilor de conducție, de contracție și de leziuni musculare evidențiate prin electrocardiogramă, ecogarfie cardiacă și prin creșterea enzimelor miocardice (Phelan JP . 2011).

Leziunea renală reprezintă un bun marker sistemic al leziunii cerebrale. Oligo-anuria, hematuria, creșterea serică a ureei și creatininei, retenția lichidiană și hiponatremia (datorită secreției inadecvate de hormon antidiuretic) sunt manifestări ale leziunii hipoxic-ischemice renale.

Măduva osoasă reacționează la asfixie prin creșterea hematiilor nucleate și trombocitopenie.

Afectarea hepatică este evidențiată prin creșterea enzimelor hepatocelulare.

Din punct de vedere metabolic, fluctuațiile glicemiei, în special hipoglicemia, sunt cele mai frecvente. Hipoglicemia poate determina sechele neurologice, mai ales dacă este asociată sau cauzează convulsii. Hiperglicemia poate agrava leziunile cerebrale prin efectul hiperosmolar la acest nivel (Efron D ., 2003).

Fiziopatologia leziunii cerebrale hipoxic-ischemice perinatale

Leziunea hipoxic-ischemică acută produce moarte neuronală precoce (primară) și tardivă (secundară). Moartea neuronală precoce se realizează predominant prin necroză iar cea tardivă predominant prin apoptoză (Levene MI, 2011).

Distrugerea neuronală precoce are loc prin afectarea citotoxică datorată insuficienței microcirculației, inhibării proceselor producătoare de energie, creșterea acidozei extracelulare și eșecul pompei membranare Na+/K+ -ATP aza care conduce la acumularea excesivă de Na+ și Cl- intracelular cu acumularea consecutivă de apă intracelular – edem citotoxic (Golden WC .. 2001). Acumularea de radicali liberi accentuează leziunile neuronale. În lipsa ameliorării hipoxiei, în scurt timp are loc moartea neuronală (Northington FJ ., 2011).

Recuperarea și reperfuzia realizate prin resuscitare alimentează căile de distrugere neuronală tardivă. Leziunile secundare (tardive) apar la 8 ore până la 72 de ore sau mai mult după evenimentul hipoxic-ischemic acut (Levene MI, 2011).

Activitatea neuroexcitatorie excesivă este declanșată de evenimentul asfixic și este mediat de glutamat. Glutamatul stimulează pătrunderea Ca2+ intracelular care va stimula enzimele celulare. NO sintetaza este stimulată și împreună cu celelalte procese conduc la disfuncția mitocondrială, eșecul enegetic intracelular și procese toxice intracelulare. Ca2+ în exces intraneuronal conduce la disfuncția celulară progresivă și apoptoză (Rocha-Ferreira E ., 2016).

Stresul oxidativ joacă un rol fundamental în leziunea precoce a creierului neonatal. Stresul oxidativ este un proces de hiperproducție de radicali liberi (specii reactive de oxigen și nitrogen) și de propagare a reacțiilor acestora cu distrugerea lipidelor, proteinelor ADN-ului și în final moartea celulară (Tataranno M.L. ., 2015; Buonocore G ., 2001).

Creierul uman neonatal este susceptibil la atacul radicalilor liberi datorită următoarelor sale caracteristici:

Conținutul crescut de acizi grași polinesaturați care sunt peroxidați în prezența radicalilor liberi

subdezvoltarea mecanismelor antioxidante de inhibare și eliminare a radicalilor liberi la această vârstă; plasma neonatală este profund perturbată în ce privește profilul antioxidant cu nivele reduse ale activității glutation perozidazei, superoxid dismutazei, beta-caroten, riboflavină, alfa-proteinaze, vitamina E, seleniu, cupru, zinc, ceruloplasmină, transferină, și alți factori antioxidanți. (Tataranno M.L ., 2015)

risc crescut de formare a radicalilor liberi prin acțiunea unei xantin oxidaze la nivelul endoteliului arteriolelor cerebrale, activarea neutrofilelor, microgliilor locale și mitocondriilor

fierul liber, nelegat de proteine este în catitate mare în sânge datorită nivelului scăzut de transferină. Fierul liber catalizează ușor speciile reactive de oxigen generând radicali liberi mai toxici. Studiile arată că după leziunea hipoxic-ischemică fierul liber este crescut intraneuronal în primele 24 de ore de la leziune și persistă câteva săptămâni. (Malcolm I. Levene ., 2011; Tataranno M.L ., 2015); studiile pe animale arată reducerea leziunii cerebrale prin administrarea unui chelator de fier, de tipul Deferoxamină, imediat după leziunea HI.

oxidul nitric (NO) este generat accelerat de influxul intracelular de Ca2+ și are efect neurotoxic inducând în final apoptoza neuronală. Studiile arată ca eNOS, izoenzimă endotelială a sintetazei oxidului nitric (NOS) poate avea rol neuroprotectiv prin îmbunătățirea perfuziei cerebrale (Tataranno M.L. ., 2915; Fan X ., 2010). Inhibiția farmacologică a izoenzimelor neuronale (nNOS) și inductibile (iNOS) ale NOS este neuroprotectivă prin împiedicarea căilor apoptotice (Hsu Y-C ., 2014, Garry PS ., 2015).

Apoptoza este procesul principal de moarte neuronală și histologic celule afectate pastrează membrana celulară intactă. În cazul necrozei se constată ruptura membranei celulare și inducerea unui proces inflamator secundar. Apoptoza este un proces reglat genetic (Dragunow M ., 1995). Mecanismul proapoptotic este realizat în principal de genele din familia caspazei dar și de alcaloza intracelulară și alți factori independenți de caspază (Quing Lu ., 2016). Inhibitorii de caspază pot bloca apoptoza și reduce leziunea neuronală (Han BH. ., 2002).

Recent au fost evidențiate și alte procese non-apoptotice de moarte celulară: necroptoză, feroptoză și autofagie (Quing Lu ., 2016; Zille M ., 2012).

Citokinele proinflamatorii (ex. TNF-alfa, interleukina 1ß, IL 18) au proprietăți neurotoxice (Chalak LF, ., 2014). Leziunea hipoxic-ischemică în funcție de intensitate induce o cascadă inflamatorie în absența unei infecții, conducând la leziune cerebrală (OrrocK JE ., 2016).

Cercetările actuale și cunoașterea pașilor din cascada stresului oxidativ au permis evidențierea unor posibile intervenții terapeutice neuroprotective (Juul SE ., 2014). Astfel s-au testat o serie de agenți antioxidanți și antiinflamatori cu rezultate semnificative în ce privește diminuarea procesului distructiv cerebral după asfixia perinatală (Tataranno ML ., 2015b). În prezent s-au testat următoarele medicamente (tabel nr.5):

Multe dintre aceste medicamente au fost studiate pe feți sau nou-născuți non-umani. Administrarea acestor medicații pentru leziunea cerebrală suspectată sau dovedită nu este încă acceptată pentru uzul clinic fetal sau neonatal uman, deorece nu sunt sigure beneficiile cât și severitatea și incidența efectelor adverse când sunt administrate după resuscitarea nou-născutului cu asfixie perinatală. În viitor se dorește identificarea precoce a feților cu risc crescut, pentru a primi o terapie antioxidantă sigură și non-toxică în combinație cu tratamentele standard dovedite eficiente, pentru a preveni sau reduce leziunile cerebrale.

5. Diagnosticul postnatal al asfixiei perinatale se realizează:

Clinic – statusul postnatal cu depresie neuromotorie neonatală (cardiorespirator și neurologic) pe baza testelor clinice descrise anterior.

Biochimic (analize de laborator) – analiza gazelor sangvine, echilibrul acido-bazic, markeri inflamatori, hepatici, renali, hematologici, miocardici și ai substanței cerebrale care evidențiază afectarea multiorganică și declanșarea sindromului de răspuns inflamator sistemic.

Paraclinic :

neuroimagistic cerebral precoce și tardiv (ecografie transfontanelară și RMN/CT)

neurofiziologic – activitatea electrofiziologică cerebrală și sau oxigenarea regională cerebrală

Lucrarea de cercetare prezentată vizează metodele neinvazive de diagnostic și evaluare a afectării cerebrale fetale și neonatale.

Imagistica cerebrală în asfixia perinatală:

1. Ecografia trasfontanelară (ETF) este o metodă cu ultrasunete ușor de realizat la patul pacientului și puțin costisitoare. Aceasta este utilă în excluderea malformațiilor sau a leziunilor cerebrale antenatale (ex. hemoragie cerebrală care contraindică hipotermia terapeutică). ETF seriat poate evidenția patern-ul și momentul debutului leziunilor, leziunile corticale și ale ganglionilor bazali dar nu poate arăta leziunile precoce care devin evidente între 24 și 72 ore de viață (Rutherford MA ., 1994). Aspectele cerebrale ecografice se corelează bine cu aspectele CT sau RMN efectuate în același timp (Daneman A, .. 2006). Ecografia Doppler poate aduce informații despre indexul de rezistivitate (RI) și velocitatea la sfârșitul diastolei (EDFV- end-diastolic flow velocity) care pot fi alterate prin vasodilatatția produsă de hipercapnie sau acumulare de metaboliți (Taylor G, 2005). Valori mai mici de 0,55 ale RI măsurat la 24 ore după leziunea cerebrală prezic rezultate severe cu sensibilitate de 100 % și specificitate de 81% (Reynolds P, 2013)

2.Tomografia computerizată (CT) are o performanță diagnostică, în identificarea leziunii cerebrale la nou-născuții cu encefalopatie neonatală, inferioară investigației RMN. Astfel conform studiilor recente se recomandă ca nou-născuții cu encefalopatie neonatală să fie evaluați cu ETF, ca test screening urmat mai degrabă de RMN, decât de CT (se evită radiațiile ionizante) (Barnettte .. 2014).

3. Rezonanță magnetică nucleară (RMN) convențională secvențele T1 și T2 repezintă metoda optimă de evaluare a leziunii cerebrale din asfixia creberală la nou-născutul la termen având cea mai înaltă rezoluțtie, sensibilitate și sensibilitate comparativ cu metodele anterioare. Totuși aceste secvențe convenționale detectează leziunile după 7-10 zile de viață. Tehnicile avansate de RMN, cu spectroscopie imagistică (MRSI – MR spectrsoscopy) și tensor de difuzie imagistică (DTI-diffusion tensor imaging) identifică cu mai mare acuratețe leziunile cerebrale în stadii precoce. Cele două metode dau valori cantitative obiective ale leziunii cerebrale în zilele 1 și 3 de viață (Gano D .. 2013). Astfel RMN poate fi efectuat precoce (primele 5 zile de viață) sau tardiv primele 2 săptămâni de viață. Aspectul RMN efectuat în primele zile de viață (Agut T ..2014) sau în a doua săptămână de viață poate prezice rezultatele neurologice la nou-născuții cu EHIP (van Laerhoven H, .. 2013, Martinez-Biarge M ., 2011). RMN evidențiază 75-100% din leziunile post asfixie, mai ales cele ale substanței albe, talamusului și ganglionilor bazali (Kudrevičienė A, .. 2013).

4. Spectroscopie cu lumină infraroșu apropiată (NIRS) evaluează hemodinamica și oxigenarea cerebrală (rSO2). Există o bună corelație între măsurătorile NIRS și imagistica RMN la nou-născuții la termen cu EHIP severe și cei cu hipotermie terapeutică. Utilizarea împreună a celor două metode la acești pacienți permite optimizarea structurării terapiilor neuroprotective (Wintermark P, et 2014).

În EHIP poate apărea hiperperfuzia cerebrală precoce după naștere, probabil datorită leziunii de reperfuzie (Wintermark P, .. 2011) exprimată clinic prin creșterea oxigenării cerebrale (rSO2) concomitent cu scăderea fracției de extracție tisulară a oxigenului (FTOE). Pacienții fără hipotermie terapeutică care rămân cu rSO2 și FTOE stabile au evoluție normală. Pacienții cu rSO2 crescut și FTOE scăzut după 24 ore de viață prezintă rezultate adverse la 3 și 5 ani de viață (Toet MC ., 2006). În această situație creșterea oxigenului și scăderea extracției acestuia la nivel cerebral, însoțind eșecul energetic secundar, se datorează morții neuronale. Acest proces este stopat prin hipotermia terapeutică. Asfel la pacienții cu hipotermie terapeutică saturația cerebrală NIRS crește în timpul hipotermiei și crește mai mult la cei care au și medicație anticonvulsivantă. Aceasta se datorează reducerii metabolismului cerebral prin cele două metode terapeutice. Dacă saturația cerebrală nu crește în timpul hipotermiei, crește riscul de deces datorită prezenței leziunilor cerebrale critice prin asfixie la naștere sau eșecul recuperării ulterioare (Dixon DM ., 2016). Debutul fazei eșecului energetic secundar este caracterizat prin vasodilatație cerebrală, hiperemie întârziată și creșterea oxigenării cerebrale. Oxigenarea cerebrală, este semnificativ mai crescută la 6,12 și respectiv 24 de ore la pacienții cu hipotermie terapeutică care au rezultate adverse față de cei cu evoluție bună. rSO2 poate fi util în prezicerea precoce a pacienților non-responsivi la hipotermie care pot beneficia de terapii inovative/alternative (Angora Car al., 2011)

Creșterea activității neuronale, reprezentată prin convulsii, prezintă o variație hemodinamică cerebrală particulară, evidențiată prin NIRS.

Activitatea electrofiziologică cerebrală poate fi evaluată prin monitorizarea

EEG și aEEG

Pentru interpretarea completă și adecvată a activității electrice cerebrale sunt evaluate trei elemente principale:

traseul electric de fond

descărcări electrice – convulsii electrice

ritmul somn-veghe (mai ușor decelabil pe traseul aEEG)

Traseul de fond din primele 6 ore de viață este puternic predictor al rezultatelor neurologice pe termen lung (Hellström-W ., 1995). Hipotermia terapeutică (HT) modifică semnificativ timpul la care normalizarea traseului aEEG are valoare predictivă a prognosticului. Astfel HT întârzie mult normalizarea traseului aEEG și apariția ritmului somn-veghe (Kivilcim G . 2012). Astfel unii autori consideră că evoluția traseului aEEG în primele 72 de ore de viață crește sensibilitatea acestei investigații în prezicerea rezultatelor neurologice (Ter Horst HJ,., 2004). Timpul până la stabilirea traseului aEEG normal este cel mai bun predictor al evoluției neurologice. Unii autori au observat evoluție bună la cei tratați cu normotermie cu normalizarea traseului la 24 ore de viață și la cei tratați cu hipotermie cu normalizarea traseului aEEG la 48 de ore de viață (Thorensen M. et ., 2010). Au fost descrise cazuri ale unor pacienți cu evoluție normală care au fost tratați cu hipotermie și care au avut normalizarea aEEG la 80 de ore de viață (Kivilcim G . 2012).

Traseul aEEG de fond la 24 de ore la pacienții cu hipotermie terapeutică are valoare predictivă pozitivă asupra prognosticului. Unii autori au observat că patternul aEEG la 24 de ore de hipotermie este un mai bun predictor al rezultatelor neurodezvoltării decât aspectul la 6 ore de viață (Giampietri M .l, 2016).

Au fost observate și stabilite 5 tipuri de pattern-uri de aEEG (Hellstro¨m-Westas L. ., 2006) (vezi figura 1).

Prezența convulsiilor crește de 50-70 ori riscul de paralizie cerebrală. Mortalitatea și morbiditatea sunt crescute în cazul prezenței convulsiilor în primele 12 ore de viață, sunt doar electrice, și/sau frecvente (Mcbride Mc ., 2000). Persistența activității electrice cu voltaj scăzut (Continuous Low Voltaje – CLV) sau izoelectric sau traseu plat (FT- flate trace) este un indicator pentru prognostic neurologic sever. Deși prezența tranzitorie a traseului BS (Burst Supression) poate fi asociată cu rezultate bune, persistența acestuia (≥ 7

zile) este asociată cu risc crescut de deces sau neurodezvoltare anormală (Hansen A . 2017). Metoda de monitorizare a activității electrice cerebrale prin EEG amplificat (aEEG) are avatajul că poate fi utilizat la patul pacientului în secția de terapie intensivă neonatală și înregistrează în mod continuu și înregistrat în format electronic 24 din 24 de ore.

Evoluția ciclul somn veghe, ca moment al debutului și ritmului, are rol în evaluarea prognosticului. Ciclul somn veghe (CSV) ca aspect al traseului aEEG repezintă o variație sinusoidală aEEG, mai ales a limitei inferioare (vezi figura 3).

Există 3 tipuride trasee: fără CSV (fără variația pattern-ului), CSV iminent/imatur, CSV dezvoltat (traseu continuu mai mult decât cel discontinuu cu durata CSV peste 20 min). Prezența, timpul debutului și calitatea CSV reflectă severitatea leziunii hipoxic ischemice. Vârsta la debutul CSV este predictor al rezultatelor neurodezvoltării, astfel reluarea CSV în primele 36 ore de viață la cei tratați cu normotermie (Osredkar D . 2005) și în primele 60 de ore de viață la cei tratați cu hipotermie, (Pisani F ., 2016, Thorensen ., 2010) se asociază cu prognostic bun pe termen lung. Unii autori descriu cazuri de recuperare a SCV la 90 de ore de viață cu evoluție bună, respectiv scor Bayley normal la 24 luni de viață (Kivilcim G . 2012). Lipsa recuperării CSV, întotdeauna asociază rezultate severe (Thorensen M eta al, 2010).

Cheia tratamentului în asfixia perinatală rămâne timpul. Astfel s-a constatat că rezultate mai bune au pacienții care încep hipotermia în primele 3-4 ore de viață (Hansen AR ., 2017). Totuși nu toți nou-născuții cu EHIP beneficiază de eficiența hipotermiei, chiar dacă este aplicată precoce –imediat postnatal. De aceea unii autori au încercat identificarea unor markeri precoce (primele 6 ore de viață) clinici, electroencefalografici și metabolici care pot tria pacienții care vor beneficia de hipotermia terapeutică.

Managementul asfixiei perinatale – prevenție primară – monitorizare

Prevenția asfixiei fetale este de preferat îngrijirii unui nou-născut cu leziune hipoxic-ischemică în travaliu. Scopul principal al echipei perinatale moderne este de a recunoaște fătul suferind înainte de afectarea ireversivilă a organelor și scoaterea acestuia dintr-un mediu nefavorabil în timp optim. Astfel sunt necesare diferite modalități de monitorizare a statusului fetal.

6.1. Monitorizarea fetală

Monitorizarea fetală cuprinde evaluarea frecvenței bătăilor cardiace fetale (BCF) realizează cu ajutorul auscultației intermitente (IA) sau a monitorul electronic fetal (electronic fetal monitoring – EFM), electrocardiograma fetală (ECG fetal), oximetria și pH metria scalpului fetal.

Cea mai utilizată metodă de monitorizare a statusului fetal este cardiotocografia (CTG) care monitorizează activitatea și variabilitatea cardiacă. S-a observat că frecvența cardiacă fetală variază foarte mult fără ca suferința fetală să fie severă. Astfel CTG este cu sensibilitate înaltă dar cu specificitate joasă. Decelerările apar în 50 % din cazuri monitorizate cu CTG electronic. Chiar în cazul celor mai severe trasee de tahicardie, reducerea variabilității sau decelerări, numai 50% din feți sunt acidotici. Acidoza depinde de durata hipoxiei fetale.

6.1.1. Monitorizarea intermitentă se poate realiza prin auscultație cu stetoscopul Pinard sau cu un dispozitiv Dopler aplicat pe abdomenul mamei.

6.1.2. Monitorul electronic fetal sau cardiotocografia înregistrează continuu pe hârtie BCF și contracțiile materne în travaliu. Studiile prezente arată că utilizarea monitorului electronic reduce incidența convulsiilor neonatale dar nu există diferențe în ce privește paralizia cerebrală, mortalitatea infantilă sau alte evaluări ale stării clinice neonatale comparativ cu metodele manuale intermitente de monitorizare fetală. În schimb EFM crește incidența cezarienelor și a nașterilor instrumentate (Alfirevic Z, ., 2013). Astfel rămâne încă o provocare monitorizarea cât mai precisă și sensibilă fără a compromite normalitatea travaliului prin intervenții medicale inutile. Monitoarele electronice fetale actuale prezintă o acuratețe crescută prin plasarea unor senzori interni (transvaginali), unul la nivelul scalpului fetal pentru monitorizarea FC fetale și altul intrauterin pentru măsurarea presiunii intrauterine.

6.1.3. Electrocardiograma fetală este o metodă mai sensibilă decât EFM în depistarea fătului cu suferință. Cordul hipoxemic se comportă diferit, cu scurtarea intervalului PR și alungirea intervalului R-R. Astfel modificarea raportului PR/R-R este un predictor al compromiterii cordului hipoxemic. O altă modificare semnificativă este forma undei ST, supradenivelare sau subdenivelare. Există evidențe cu putere restrânsă ale efectului analizei undei ST fetale asupra rezultatelor postnatale dar importanța intervalului PR trebuie analizat în studii extinse (Neilson JP ., 2015; Michael P. N ., 2009).

6.1.4. Oximetria fetală se realizează prin plasarea transvaginală a unui sensor la nivelul scalpului sau obrazului fetal. S-a constatat că acidoză semnificativă fetală (pH < 7,13 depistată în cordonul ombilical) se produce la saturația fetală sub 30 % și pentru o durată mai mare de 2 minute. În prezent Asociația Americană de Obstetrică și Ginecologie (ACOG- Committee on Obstetric Practice) consideră metoda cu costuri suplimentare dar fară beneficii clinice suplimentare față de celelalte metode existente. Această metodă nu reduce rata cezarienelor inutile (East CE ., 2014; Hatfield N, 2014; Michael P. N ., 2009). În prezent este în lucru proiectarea unui dispozitiv de pulsoximetrie fetală transabdominală. Acest dispozitiv emite lumină infraroșu apropiată prin țesuturile peretelui abdominal matern și fetal cu o profunzime de 2,5-5 cm și realizează măsurători prin fotopletismografie. Sunt măsurate oxi și deoxi- hemoglobina din sangele fetal prin pulsoximetrie. Concentrația de oxigen este calculată pe baza cantității de lumină măsurată cu fiecare bătatie cardiacă. (Ghiasi 2016).

6.1.5. pH-metria fetală. Evaluarea pH sangvin fetal din scalp revoluționează diagnosticul asfixiei fetale (Saling, 1963). pH din scalpul fetal, sânge capilar arterializat la valori mai mici de 7,2 este asociat cu condiții clinice severe neonatale. Valorile pH-ului de 7,20-7,25 semnifică preacidoza și identifică deteriorarea fetală precoce (Saling, 1966; Pearson 1979; Aghoja, 2014). Trebuie menționat că acidoza fetală în unele situații este tranzitorie și este frecventă la populația cu risc scăzut în travaliu. De aceea este necesară o analiză critică a echilibrului acido-bazic fetal anormal care poate fi tranzitor sau respirator fără afectare fetală. Acidoza respiratorie fetală rezultă din afectarea circulației uteroplacentare sau fetoplacentare de scurtă durată și rareori determină evoluție severă. Acidoza metabolică este corelată cu hipoxia și glicoliza anaerobă. In travaliul normal excesul de baze (BD) crește până la 3 mmol/l cu creșteri de 1mmol/l pe oră. În travaliul prelungit sau complicat, BD se modifică cu 1 mmol/L pe 30 minute până la 1 mmol/l la 2-3 minute în cazurile de afectare fetală severă (Ross .l. 2002). Astfel acidozele mixte sunt cele mai severe.

Statusul acido-bazic matern și fetal. Cercetările, până în prezent, evidențiază că în sarcină are loc o scădere graduală și semnificativă a presiunii parțiale a CO2 (PaCO2), o creștere a presiunii parțiale a oxigenului și o reducere paralelă a bicarbonatului (King, 2013). Aceasta se poate datora reacției sistemelor de tampon (buffer) materne la metaboliții fetali traversați transplacentar.

Aceste modificări conduc la o alcaloză respiratorie primară și o acidoză metabolică compensatorie cu menținerea constantă a unui pH la limita alcalină a normalului. Scăderea pCO2 este tamponată de mecanismul renal de control al bicarbonatului. În ultimul trimestru pCO2 ajunge la medie de 30-32 mmHg, deficitul de baze (DB) crește până la -3,5 și bicarbonatul standard scade la 21, 3 mEq/l cu păstrarea pH normal la limita superioară (Blechner, 1993, King, 2013). Astfel se creează un gradient al CO2 materno-fetal de aproximativ 8-10 mmHg care permite transportul transplacentar rapid al acestuia de la făt la mamă conducând la dezvoltarea fătului într-un mediu cu CO2 cel mult egal cu cel matern (Aghoja, 2014). Permeabilitatea placentară pentru ionii de bicarbonat este variabilă și prin urmare fătul este independent în metabolism acestuia (Blechner, 1967, Aghoja, 2014 ).

Hiperventilația maternă este un factor major în alterarea echilibrului acidobazic matern în sarcină și mai ales în travaliu. Hiperventilația fiziologică/moderată este determinată și de acțiunea progesteronului asupra centrului respirator și are două efecte majore: creșterea aportului de oxigen cu 21 % (King, 2013) și creșterea gradientului feto-matern la nivel placentar. Hiperventilația forțată, frecvent întâlnită în travaliu, poate avea rapid efecte adverse atât materne cât și fetale. La valori materne de pCO2 de 15 mmHg și pH 7,65, scade semnificativ oxigenarea sangvină fetală, apar acidoza fetală, tulburări de ritm și de frecvență cardiacă fetală, depresie neonatală și crampe musculare materne. Studii experimentale arată că hiperventilația excesivă produce spasm ale vaselor placentare și încetinirea fluxului ombilical cu acidoză fetală (Motoyama, 1966).

În travaliu există ușoară creștere a acidozei metabolice materne (DB de -4,8 mEq/l și HCO3- de 20,3 mEq/l) datorate acizilor din metabolismul utero-placentar și corpilor cetonici rezultați din stres dar și cei de proveniență fetală, având în vedere evidența nivelurilor crescute de acid lactic și piruvic în artera ombilicală la fătul cu acidoză. În aceste situații placenta și circulația sangvină maternă devin adevărate depozite de ioni de H+ (Huckabee .. 1965). Astfel, posibile beneficii ar fi prin scăderea acidității sangvine materne prin administrarea de antiacide dar care să nu treacă bariera placentară (prin grad mare de disociere sau solubilitate lipidică sau penetrabilitate placentară scăzute). Prin aceasta se menține gradientul de pH materno-fetal care permite drenajul acizilor din circulația fetală.

Rolul oxigenului suplimentar în travaliu. Administrarea maternă în travaliu a oxigenului 100% are rezultate variabile, neconcludente asupra oxigenării fetale. Aceasta este fără efect în cazul obstrucțiilor fluxului utero-placenar și uneori poate crește acidoza. La nivele mari ale PaO2 matern PaO2 fetal crește doar cu 12 mmHg. Presiunile parțiale ale O2 în cordonul fetal au valori de 50 mmHg arterial și respectiv 68 mmHg venos în cazul administrării de FiO2 60% pe mască la gravidele care nasc natural fără complicații. În cazul gravidelor care au născut prin cezariană și au primit O2 100% prin ventilație mecanică, pO2 arterial ombilical a fost de 49 mmHg. Experimental s-a observat în prezența presiunilor mari de O2, scăderea fluxului sangvin ombilical și vasoconstricție a vaselor placentare (Aghoja, 2014). Monitorizarea intrapartum a oxigenării cerebrale fetale ar putea evidenția cazurile care beficiază de oxigenoterapia maternă. Oxigenul se comportă ca un trasor în cazul urmăririi concentrației acestuia în dinamică cu tehnica NIRS după administrarea unui bolus de O2 (Wyatt, 1997).

Statusul acido-bazic fetal (vezi tabel nr. 6.). Metabolismul fetal normal produce acizi (organici și acid carbonic) dar pH sangvin, extracelular este menținut la valori normale deoarece mici scăderi ale pH afectează semnificativ funcția organelor și sistemelor fetale cum ar fi sistemul nervos central sau cardiovascular (Bobrow .l., 1999). Fătul utilizează bicabonatul și hemoglobina ca sisteme de tampon principale pentru neutralizarea acizilor.

Transferul materno-fetal al oxigenului. Pa O2 la nivelul arterelor materne care irigă spațiul intervilos este de 30-35 mmHg similar cu cel din capilarele materne (King, 2013). Astfel pO2 în vena fetală ombilicală are valori mici (35 mmHg) asemănătoare cu cele din circulația venoasă maternă. În ciuda acestor valori joase ale pO2 ale fătului față de cele din arterele adultului, fătul are mai multe mecanisme care-i permit oxigenarea adecvată. Curba disocierii oxigen-hemoglobină fetală este deviată la stânga față de cea adultă deoarece hemoglobina fetală (HbF) are o afinitatea mai crescută. pH-ul placentar matern scade când O2 este eliberat și metaboliții fetali sunt absorbiți determinând deplasarea la dreapta a curbei de disociere oxigen-Hgb materne (efectul Bohr). Acesta va permite transferul de O2 de la mamă la făt. În același timp fătul eliberează CO2 și pH placentar fetal crește determinând deplasarea la stânga a curbei de disociere oxigen-Hgb fetală ce va permite încărcarea cu O2. Această dublă variație a pH pe cele două fețe placentare (maternă și fetală) constituie efectul dublu Bohr care crește transferul de O2 materno-fetal. Un alt mecanism fetal care-i permite creșterea oxigenării este cantitatea mai mare de Hgb față de adult (15 g/dl vs. 12 g/dl) și rețeaua capilară per unitate tisulară mult mai vastă. Hipoxia maternă (PaO2 sub 60 mmHg) și hiperventilația maternă pot determina hipoxie fetală prin deplasarea la stânga a curbei de disociere oxigen-Hgb maternă. Se pare că pO2 fetal este invers proporțional cu consumul de oxigen având în vedere lipsa aportului de O2 pe cale pulmonară (Tucker S 2017).

Fătul prezintă valori crescute ale PaCO2 (42 mmHg) (Pipkin, 1999) cu aproximativ 60% trasportat sub formă de bicarbonat (acid volatil). CO2 este preluat de către Hgb maternă care nu este combinată cu oxigen. Astfel Hgb placentară maternă eliberează O2 și este liberă să preia H+ format prin disocierea H2CO3 (Efectul Haldane). Fătul eliberează CO2 pe măsură ce preia O2 fără alterarea nivelului local de pCO2 (Efectul Haldane dublu) Concentrația de bicarbonat fetal și neonatal sunt scăzute datorită imaturității la nivel tubular proximal cu reabsorbție scăzută. Astfel acest tampon prin bicarbonat este mai lent la făt (Tucker S 2017).

Hipoxia fetală are un risc crescut de sechele neurologice la nou-născut datorită nivelului normal scăzut a pO2 fetal. În cazul hipoxiei acute tranzitorii apare o redistribuție circulatorie preferențială (creșterea fluxului de 2-3 ori) către creier, inimă, glandele suprarenale. Are loc activarea chemoreceptorilor periferici cu creșterea rezistenței periferice, crește debitul cardiac și frecvența cardiacă pentru creșterea fluxului de sânge cu aport crescut de O2. Ulterior scade frecvența cardiacă pentru a reduce consumul de oxigen. Fătul are capacitatea de a-și menține metabolismul anaerob în timpul scăderilor tranzitorii ale oxigenării până la scăderi de 50 % ale pO2 în circulația viloasă (Itskovitz, 1983). Când aceste mecanisme sunt depășite, are loc trecerea la metabolismul anaerob în țesuturile deprivate de O2 determinând acumulare rapidă de acid lactic deoarece fătul are capacități reduse de reglare a perturbărilor acido-bazice. În hipoxia fetală pCO2 și H2CO3 cresc cu apariția acidozei respiratorii și scăderea pH-ului. Combinația între hipoxie, hipercapnie și acidoză metabolică constituie asfixia fetală care o diferențiază de distresul fetal ce prezintă modificări tranzitorii ale pO2, pCO2 dar fără acidoză. Când oxigenarea ajunge la un nivel critic, apare depresia miocardică și pierderea autoreglării fluxului sangvin cerebral. La orice nivel al oxigenării, timpul de supraviețuire a fătului hipoxic depinde de rezervele de glicogen ale acestuia. Astfel feții cu restricție de creștere intrauterină vor rezista mai puțin la insulta hipoxică (Tucker S 2017).

Metodele de monitorizare cerebrală fetală

Metodele actuale de monitorizare fetală au sensibilitate crescută dar specificitate scăzută în diferențierea asfixiei fetale de distresul fetal tranzitor. De aceea este necesară identificarea de noi parametri fetali și corelarea acestora cu cei actuali pentru creșterea specificității, pentru depistarea asfixiei fetale reale.

Evaluarea statusului fetal pe baza echilibrului acido-bazic din cordonul ombilical. În prezent există consensul că măsurarea pH-ului și deficitului de baze (BD) din artera și vena ombilicală relevă starea fătului la naștere (ACOG Committee on Obstetric Practice, 2006). pH < 7, 0 este semnificativ statistic asociat cu rezultate adverse la naștere și mai ales cu privire la complicațiile pe termen scurt, iar complicațiile pe termen lung sunt corelate cu EHI neonatală (Malin, 2010). Deficitul de baze este o alternativă de evaluare a acidozei și mai specifică acidozei metabolice. BD cu valori de 8-12 mmol/l este considerată moderată și peste 12 mmol/l este asociată acidozei metabolice severe (Yeomans, 2013). Acidul lactic este principalul acid care determină acidoza metabolică fetală rezultată din metabolismul anaerob. Astfel acidul lactic reflectă indirect deficitul de oxigen tisular. Acidoza metabolică are o semnificație prognostică mai mare decât acidoza respiratorie. Acumularea de acid lactic și hipoxia conduc la edem și leziuni neuronale (Yeomans, 2013). Lactatul, pH -ul și deficitul de baze au valoare comparabilă ca specificitate și sensibilitate în predicția complicațiilor perinatale (Bobrow, 1999). Totuși analiza echilibrului acido-bazic din CO este o măsurătoare statică (punctuală) iar o evaluare dinamică a acestuia după naștere poate fi utilă în prezicerea prognosticului (Armstrong L. .l, 2006, Goldaber, 1991). Acidoza persitentă, peste 2 ore de viață cu pH sub 7,2 se asociază cu rezultate neurologice severe față de cazurile la care acidoza s-a remis (Casey 2001). Acidoza lactică persistentă se asociază cu encefalopatie severă (Murray, 2006). pH-ul variază foarte puțin în primele 60 secunde postnatal dar scade cu mai mult de 0,2 unități în 60 de minute postnatal (Amstrong, 2006). Valorile echilibrului acidobazic fetal respectiv din CO sunt influențate de nașterea prin cezariană fără travaliu, unde valorile pH-ului, pO2 și DB, bicarbonat și pCO2 sunt apropiate de cele de adult. Similar se observă în cazul mamelor multipare (Riley, 1993). Anestezia regională, particular cea spinală crește incidența acidozei fetale. Blocada simpatică reduce perfuzia utero-placentară (Roberts 1995).

Premiza lucrării de față este că acuratețea depistării suferinței hipoxice fetale reale poate fi crescută prin combinarea și completarea metodele actuale cu metoda propusă de monitorizare a oxigernării cerebrale fetale.

Ecografie Doppler fetală

Ecografia fetală aduce informații importante despre statusul fetal. Velocimetria fluxului sangvin din circulația fetală este principalul indice măsurat. Analiza cantitativă Doppler este dificilă, de aceea s-au definit mai mulți indici calitativi viteza sistolică (S), viteza diastolică (D), media acestora (M), raportul sistola/distolă (S/D ratio), indicele de rezistență RI = (S-D)/S și indicele de pulsatilitate PI = (S-D/M). Acești indici nu depind de unghiul de insonanță (unghiul dintre unda ultrasonică și direcția fluxului sangvin) și astfel sunt ușor de aplicat în practică. În cazul hipoxiei fetale sau insuficienței placentare se declanșează, ca și la adult, mecanismul de "cruțare a creierului" ("brain sparing"). Acesta determină o creștere a rezistenței în artera ombilicală (AO) și aorta descendentă fetală cu creșterea consecutivă a indicilor Doppler la acest nivel. La nivelul arterei cerebrale medii fetale (ACM) crește fluxul end-diastolic iar indicii Doppler scad. În consecință măsurătorile Doppler la nivelul AO și ACM aduc informații utile despre statusul fetal pe care îl reflectă mai bine decât CTG/EFM sau ECG fetal. Anomaliile fluxului în AO sunt mai bine corelate cu suferința fetală dacât cele din ACM. Aceasta sugerează că impedanța placentară crește înaintea instalării fenomenului de centralizare a circulației către creier. PI în ACM scade sub limita inferioară când pO2 scade, cu un maxim când pO2 este cu 2-4 deviații standard sub valoarea normală pentru sarcină. Când deficitul de O2 se accentuează apare tendința la creștere a PI reflectând probabil stadiul prefinal de apariție a edemului cerebral.

Spectroscopie cu lumină infraroșu apropiată (NIRS) fetală

Aplicarea senzorului de monitorizare a fătului prin tehnologia NIRS poate fi aplicat pe 2 căi:

Transabdominal pentru evaluarea placentară. NIRS placentar poate fi extrem de importantă în evaluarea statusului fetal având în vedere impactul major asupra acestuia a circulației uteroplacentare (Kawamura T ., 2007, Kakogawa J .., 2010). Cauzele hipoxiei acute fetale sunt legate în proporție semnificativă de circulația și contractilitatea uterină astfel NIRS la nivel uterin este importanată în timpul travaliului.

Transvaginal la nivelul scalpului fetal

NIRS fetal imediat înainte de naștere au arătat rSO2 mai mari la feții cu greutate mică pentru vârsta gestație (SGA) vesus cei cu greutate corespunzâtoare vârstei de gestație (AGA) (Jarraya A ., 2016, Hassegawa H ., 2010). Studiile publicate anterior, au analizat dinamica hemoglobinei (oxigenată, deoxigenată, totală = suma primelor două și diferențială = diferența dintre primele două) la nivel cerebral fetal, comparativ, în timpul a șase categorii de contracții. Contracțiile uterine au fost clasificate în funcție de modificările BCF astfel: normale fără alterarea BCF (lotul control), cu accelerări, cu decelerări precoce, cu decelerări variabile, cu decelerări tardive și cele cu decelerări prelungite (Aldrich . 1996). Rezultatele arată că hemoglobina oxigenată (HbO2) și hemoglobina neoxigenată (HHgb) scad semnificativ în timpul contracțiilor în toate cele șase loturi dar revine la valoarea de bază în cazul primelor trei loturi și rămân scăzute și după contracție în cazul ultimelor trei loturi. Hb totală este fără diferențe între loturi, scade în contracție și revine la valoarea de bază ca și HbO2. Hb diferențială rămâne constantă în timpul și după contracții în primele 3 loturi dar scade semnificativ în cazul următoarelor 3 loturi doar după contracție cu excepția contracțiilor cu decelerări variabile unde scade și în timpul contracției (Aldrich . 1996). (vezi tabel nr.7.).

Aceste modificări al hemoglobinei cerebrale fetale, evidențiate prin metoda NIRS, arată legătura dintre variațiile oxigenării fetale și alterările BCF. Astfel scăderea oxi-, deoxiHgb și Hgb totale în timpul contracției se pot datora ieșirii sângelui cerebral fetal din timpul compresiei craniene. Accelerările cardiace fetale sunt asociate cu aceeași dinamică ca în lotul control susținând ideea că aceste modificări BCF nu sunt legate cu aportul de oxigen fetal sau acidemia fetală. Decelerările precoce sunt asociate cu aceleași modificări ale hemoglobinei fără evidența deoxigenării sau scăderii tranzitorii a fluxului cerebral. Unii autori consideră aceste scăderi precoce ale BCF, efectul creșterii presiunii intracraniene și a tonusului vagal și se remit la administrarea de atropină.

Electroencefalograma fetală (EEG fetal)

În cazul fătului ovin, un model fidel al fătului uman în timpul travaliului, s-a constat că acidemia fetală severă (definită ca pH sub 7,0), determinată prin ocluzii repetate ale cordonului ombilical este precedată cu 55-60 minute de alterarea sincronizată a EEG și BCF (Wang X ., 2014). Aceasta corespunde unui pH de 7,2. Prin înregistrarea EEG-ului fetal, se poate observa statusul comportamental al somnului fetal normal. În acidemia incipientă se constată întreruperea ritmului de somn urmată de un patern patognomonic al EEG sincronizat cu BCF (Frasch M ., 2017). Traseul EEG se modifică scurt (aproximativ 60 de secunde) în timpul fiecărei ocluzii suficiente a cordonului ombilical cât să inducă decelerări BCF. Între ocluziile CO, amplitudinea EEG se recuperează rapid (Wang X ., 2014). Episoadele de supresie a amplitudiniii EEG sunt diferite în funcție de durata ocluziei CO. Astfel s-a observat supresia progresivă și reversibilă a EEG la feții de ovine aproape de termen cu ocluzii scurte al CO, de ordinul minutelor, mimând pattern-ul ocluziei CO din travaliul uman (De Haan HH, . 1997). Fetușii cu hipoxie cronică răspund diferit la acest pattern față de fetușii non-hipoxici respectiv cu o scădere mai mare a amplitudinii EEG (Wassink G ., 2013). Episoadele de supresie EEG reversibile, ca răspuns la ocluzia CO, sunt semne de adaptare cerebrală fetală la avansarea acidozei, pentru a evita atingerea pragului ireversibil de flux scăzut ischemic la care se produce necroza neuronală (Wang X ., 2014, Astrup J. ., 1997).

Sincronizarea modificărilor EEG-BCF indică un răspuns adaptativ de oprire a activității cerebrale ca răspuns la acidoza accentuată sau decompensarea cardiovasculară (Frasch MG. ., 2014, Wang X ., 2014).

Supresia BCF în hipoxie, cu sau fără acidoză, este un răspuns adaptat la nevoile energetice cerebrale stopate, determinând scăderea aportului de oxigen (Kawagoe Y. . 1999). Scăderea BCF este corelată cu scăderea aportului și consumului oxigenului la nivel cerebral. Ocluzia acută a CO, cum este în timpul travaliului, determină supresia BCF timp de 60-90 secunde. În hipoxia susținută BCF, scade lent la un pH de 7,15 și este complet aplatizat la pH de 7,0. Înlăturarea hipoxiei conduce la recuperarea BCF normal dacă pragul ischemic irerversibil nu a fost atins.

6.3. Monitorizarea placentară

Statusul fetal este direct dependent de satusul placentar. Hipoxia la nivel placentar se transmite la nivel fetal conducând la rezultate neurologice adverse importante. Evaluarea oxigenării placentei este un parametru esențial în examinarea statusului fetal. Aceasta s-a încercat în diferite studii prin plasarea senzorului NIRS transabdominal în aria placentară decelată ecografic (Kakogawa J ., 2005; Jarraya A ., 2016). Rezultatele sunt incerte datorită limitei de penetranță NIRS (aproximativ 2 cm) destul de reduse față de distanța de la suprafața tegumentară până la fața uterină a placentei datorită țesutului adipos abdominal, musculaturii abdominale și uterine care uzual depășesc 3 cm (Kakogawa Jun . 2012).

6.4. Monitorizarea neonatală imediat postpartum – Metode actuale de monitorizare cerebrală neonatală

În prezent statusul clinic al nou-născutului este monitorizat cât mai clar și extensiv obținând informații continue despre saturația arterială în oxigen, tensiunea arterială (TA), frecvența cardiacă (FC), și parametrii respiratori. Unii dintre acești parametri clinici, cum ar fi TA și FC sau analize de laborator (ex. pCO2) sunt indicatori ai perfuziei sistemice și cerebrale dar nici un parametru nu reflectă satisfăcător și direct perfuzia cerebrală sau funcția cerebrală în timp real.

Asfixia perinatală rămâne o problemă importantă în secțiile de neonatologie datorită evoluției afectării neurodezvoltării acestor categorii de pacienți. De aceea considerăm necesară utilizarea unor dispozitive non-invazive care să monitorizeze statusul cerebral în timp real care să permită intervenția medicală în timp optim.

Tranziția la viața extrauterină presupune un proces complex. Monitorizarea acestui proces rămâne încă o provocare în ce privește depistarea precoce a perturbărilor. Evaluarea inițială la naștere, în prezent cuprinde evaluarea clinică (inspecție vizuală, palpare, ausculație, reactivitate la stimuli) cuantificați în scorul Apgar (Apgar, 1953) care cuprinde colorația tegumentelor, tonusul muscular, respirație, frecvența cardiacă și reflexele. Dar evaluarea clinică a nou-născutului are o variabilitate crescută între observatori determinând o variabilitate similară cu cea a scorului Apgar (O'Donnell, 2006). Această variabilitate este amplificată în cazul prematurilor sau a celor care necesită reanimare neonatală (Bashambu, 2012). De aceea devine tot mai evidentă necesitatea monitorizării parametrilor vitali fetali sau neonatali care să ghideze reanimarea neonatală. În prezent sunt monitorizate imediat postnatal activitatea cardiacă (frecvența cardiacă – FC) și saturația periferică de oxigen (SpO2) prin pulsoximetrie (Dawson, 2010). Aceasta este o recomandare de rutină la nou-născuții prematuri prin plasarea senzorului de pulsoximetru la mâna dreaptă pentru măsurarea SpO2 preductal (Wyckoff, 2015). Dar există observații conflictuale asupra frecvenței cardiace când este măsurată prin pulsoximetrie față de măsurătoarea prin electrocardiogramă (EKG) (Katheria, 2012). Aceste diferențe sunt semnificative în primele minute de viață (van Vonderen , 2015). Astfel recomandarea actuală este de utilizarea concomitentă de pulsoximetru și EKG în timpul reanimării neonatale și/sau continuării suportului respirator. În ce privește oxigenarea măsurată prin pulsoximetrie persistă controversele asupra cărui targ. SpO2 să fie utilizat în cazul reanimării sau oxigenoterapiei (Pichler, 2017). În prezent se recomandă ca țintă perecentila 25 ale valorilor de referință în primele 10 minute de viață (Wyllie, 2015).

Deși aceste monitorizări în timpul tranziției neonatale par să anunțe beneficii, nu

s-au evidențiat încă rezulate pe termen lung sau scurt (Dawson, 2010). Oricum aceste monitorizări nu includ monitorizarea cerebrală. Creierul este cel mai vulnerabil organ mai ales în cazul unui eveniment hipoxic-ischemic din timpul travaliului sau imediat postnatal. În prezent statusul cerebral este evaluat doar clinic pe baza comportamentului neurologic și examinării reflexelor și tonusului muscular (Pichler, 2014). Monitorizarea de rutină actuală (SpO2 și FC) nu aduce informații directe despre statusul cerebral în ce privește oxigenarea, fluxul sangvin sau activitatea cerebrală. Monitorizarea acestor parametri poate ghida mangementul medical perinatal al fătului sau nou-născutului cu efecte semnificative asupra supraviețuirii sau evoluției neurodezvoltării pe termen scurt sau lung.

În ultima decadă s-a încercat monitorizarea celor trei parametri cerebrali la nou-născutul uman în sala de nașteri sau în perioada de tranziție imediat postnatală definită aleator ca fiind primele 10-15 minute de viață (Pichler, 2017).

6.4.1. Ecografia Doppler. Perfuzia cerebrală definită prin fluxul sangvin cerebral (CBF – cerebral blood flow) a fost evaluată cu ecografia Doppler transfontanelară. Aceasta are avantajul că este neinvazivă și poate explora fluxul cerebral în multiple arii cerebrale. Primele studii la nou-născuții la termen (Sonesson, 1987 și Maesel, 1994, Ispiroglu 1993) arată scăderea cu aproximativ 20 % a velocității sistolice, diastolice și fluxului sangvin cerebral mediu în primele minute de viață dar fără modificări ele tensiunii arteriale sau ale frecvenței cardiace. Indexul de pulsatilitate la nivelul fluxului cerebral fetal este constant în timpul și între contracții, (1,39±0,36 respectiv 1,4±0,39) (Maesel .l. 1994), scade semnificativ la 4 minute (1,06 ±0,3) postnatal, crește semnificativ la 1 oră de viață (1,5 ±0,25) și scade în prima zi la 0,95 ±0,25 (Maesel .l. 1994). Modul nașterii influențează tranzitor fluxul cerebral fetal observându-se creșteri inițiale, în primele minute de viață dar cu egalizarea ulerioară, al velocității CBF și IP-ului la nou-născuții dezvoltați armonic extrași prin operație cezariană față de cei născuți pe cale vaginală (Maesel, 1996). Studii mai recente pe un lot de nou-născuți la termen pe cale vaginală arată că velocitatea pe artera cerebrală medie scade de la 34 cm/s la 7 minute, la 25 cm/s la 14 minute și are o evoluție dinamică invers proporțională cu cea a șuntului prin persistența de canal arterial (PCA) (Noori, 2012). Reducerea CBF postnatal poate fi datorată creșterii concentrației arteriale de O2 și/sau reducerii șuntului prin PCA. Totuși implicațiile clinice ale acestei scăderi postnatale ale CBF rămân discutabile deoarece compararea studiilor este dificil de realizat. Măsurătorile sunt diferite datorită diferențelor dintre diametrele arterelor evaluate, unghiului de insonanță sau momentului diferit în timp al măsurătorilor. Alte limitări ale metodei ecografice în perioada imediat postnatală sunt determinate de artefactele produse de mișcarea nou-născutului, lipsa posibilității evaluării continue, măsurarea velocității CBF dar nu și a CBF și de dificultatea tehnică de efectuare în sala de nașteri, mai ales în timpul reanimării (Pichler .l. 2014).

6.4.2. Electroencefalograma cu amplitudine integrată (aEEG) poate înregistra activitatea electrică cerebrală neonatală. Această tehnică are avantajul că este o metodă neinvazivă și monitorizează continuu parametrii urmăriți. Traseul aEEG din primele ore de viață corelat cu starea clinică are valoare prognostică în cazul nou-născuților cu asfixie perinatală (de Vries, 2005). Sunt studii recente care testează monitorizarea combinată imediat postpartum, a activității electrice cerebrale (aEEG) cu monitorizarea saturației regionale cerebrale prin metoda NIRS. În aceste studii s-a dovedit fezabilitatea acestui tip de monitorizare după naștere și creșterea activității cerebrale paralel cu creșterea oxigenării cerebrale la nou-născuții la termen. Aspectul de fond aEEG este diferit în cazul nou-născuților care necesită reanimare neonatală (Pichler .. 2013). Limitele acestei metode de monitorizare a activității electrice sunt dificultățile tehnice de aplicare a senzorilor pe scalpul neonatal, pentru obținerea unei impedanțe optime de înregistrare a semnalului electric și problemele de interpretare datorită incidenței crescute a artefactelor.

7. Spectroscopia cu lumină infraroșu apropiată – tehnologia NIRS

Spectroscopia cu lumină infraroșu apropiată (NIRS – Near-InfraRed Spectroscopy).

În ultimii ani a crescut mult interesul pentru monitorizarea cerebrală prin NIRS în perioda imediat postnatală. Primul studiu a fost efectuat de Peeble în 1992, cu o prezentare de caz a unui nou-născut la termen la care observă creșterea gradată a hemoglobinei oxigenate după naștere. Saturația cerebrală de oxigen la nou-născutul la termen imediat postnatal este raportată prima dată de Isobe . (2002). Studii recente evidențiază valorile normale în primele 10-15 minute ale nou-născuților la termen, născuți pe cale vaginală sau cezariană și care nu necesită reanimare neonatală (Pichler ..2013). Se observă o creștere a saturației de oxigen regionale cerebrale (rcSO2) paralel cu creșterea SpO2 cu diferența că rcSO2 atinge un platou la 7-8 minute de viață față de SpO2 care realizează maximul la 10 minute de viață (Fauchère ., 2010). rcSO2 este semnificativ mai mare în primele 4 minute de viață în cazul nașterilor vaginale comparativ cu extracția prin cezariană (Urlesberger . 2010). Fracția de extracție tisulară a oxigenului la nivel cerebral (FTOE cerebral) definită ca raportul dintre diferența SpO2-rcSO2 și SpO2 are o dinamică inversă, descendentă, față de saturații (SpO2 și rcSO2). FTOE crește după 8 minute de viață concomitent cu o ușoară scădere a rcSO2 în cazul nașterilor vaginale (Kratky .. 2012). Această evoluție se poate datora scăderii fluxului cerebral după 8 minute prin creșterea concentrației arteriale de oxigen și reducerea fluxului prin PCA (Noori, 2012). rcSO2 este cu 7 % mai mare la nou-născuții la termen la 15 minute de viață cu șunt prin PCA stânga-dreapta vizibil față de cei fără șunt decelabil (Urlesberger et. al 2013). FTOE cerebral comparativ cu cel somatic periferic realizează un platou mai rapid imediat postnatal evidențiind aportul de oxigen favorizat al creierului (Urlesberger .. 2010) confirmat și de creșterea CBF în această tranziție la viața extrauterină confirmată ecografic (Maesel .l. 1994).

NIRS este o metodă fezabilă în perioada de tranziție postnatală. Limitele NIRS sunt datorate diferențelor dintre dispozitivele actuale care folosesc tehnologii și algoritmi diferiți. În afara perioadei de tranziție valorile oxigenării cerebrale la nou-născut prezintă diferențe de aproximativ 10 % între diferitele dispozitive. În cazul măsurătorilor imediat postnatal s-au evidențiat diferențe între dispozitive ale valorilor inferioare ale rcSO2 de 2-3 % (Almaazmi . 2013).

Figura. 4. Spectrul de absorbție a hemoglobinei.

W. Tosh, M. Patteril. Cerebral oximetry. BJM Education, 16 (12) 417-421 (2016)

Tehnologia NIRS

Toate celulele din organismul uman au un necesar continuu dar variabil de oxigen. Rezervele de oxigen la nivel tisular sunt minime deaceea este necesar un aport constant și adecvat de oxigen în circulația sangvină. Orice perturbare a oxigenării tisulare poate conduce rapid la leziuni ireversibile. Disoxia regională ocultă asociată cu ischemia-reperfuzia (suboxigenarea cât și supraoxigenarea sunt nocive) contribuie semnificativ la morbiditatea și mortalitatea pacienților critici. Perfuzia terminală și oxigenarea organelor este în prezent indirect evaluată prin monitorizarea tensiunii arteriale sistemice (TA), frecvenței cardiace (FC), saturația arterială de oxigen (pulsoximetria), concentrația de hemoglobină și saturația în oxigen venoasă (SvO2). În aceste condiții este necesar pentru nou-născuții cu risc sau bolnavi critic un echipament care să monitorizeze direct, non-invaziv, continuu și în timp real oxigenarea la nivel tisular.

Spectroscopia cu lumină infraroșu apropiată – tehnologia NIRS

Oxigenarea cerebrală poate fi evaluată neinvaziv cu ajutorul spectroscopie cu lumină infraroșu apropiată (NIRS – Near Infrared Spectroscopy). Această metodă este frecvent utilizată în secțiile de terapie intensivă adulți și în cazul procedurilor cardiovasculare chirurgicale pediatrice (Tanidir IC ., 2014; Hirsch J.C. ., 2010). Utilizarea NIRS în neonatologie este încă redusă. În prezent sunt numeroase studii în curs de determinare a aplicabilității metodei NIRS în patologia neonatală, persistența canalului arterial, hemoragia intraventriculară, sindromul de detresă respiratorie, EHIP, EUN (enterocolita ulceronecrotică) și respectiv monitorizarea în terapia intensivă neonatală (TINN) (Sood BG ., 2015).

NIRS a fost introdusă ca tehnică de monitorizare a oxigenării tisulare în 1977 de către Frans Jobsis (Science) raportând că țesutul biologic este relativ transparent la lumina infraroșu apropiată (NIR – Near InfraRed). Numai la acest spectru de lumină de 650-1000 nm, absorbția este suficient de scăzută, și lumina NIR poate fi detectată trecând prin straturi groase de țesuturi (tegumente, craniu și creier)( Jobsis FF, 1977). Brazy și colaboratorii săi, în 1985 au aplicat prima dată NIRS pentru monitorizarea cerebrală la nou-născuți (Brazy JE ., 1986; Delpy DT ., 1987).

Principiul de bază al spectroscopiei este că diverse molecule absorb în mod specific frecvențe caracteristice structurii lor. Spectroscopia transcraniană poate cuantifica modificările de concentrație ale componentelor cerebrale, dacă spectrul lor de absorbție este cunoscut. Cromoforul (absorbantul de lumină) dominant în țesuturi este apa. Tehnica NIRS se bazează pe transparența țesutului biologic la acest spectru de lumină și absobția de către cromoforii prezenți în hemoglobină, atât oxigenată cât și neoxigenată din circulația sangvină cerebrală. Cromoforii importanți din punct de vedere al oxigenării sunt oxihemoglobina (HbO2), deoxigemoglobina (Hb) și citocrom oxidaza (CtOx/Caa3). După absobția de lumină NIR (Near InfraRed), molecula de oxihemoglobină este diferită de molecula de hemoglobină deoxigenată (vezi figura nr.3.) (Wolfberg AJ ., 2006; Sood BG ., 2015). Emiterea de NIR la diferite lungimi de undă prin creierul uman va rezulta diferite extincții la nivelul receptorilor senzorului de măsurare a oxigenării tisulare. În spectru NIR, absorbția luminii de catre Hb atinge un vârf la 760 nm, iar cea a HbO2 la 900 nm (vezi figura nr.3). La 800 de nm, absorbția Hb este similară cu cea a HbO2 (punctul isobestic). La celelalte lungimi de undă din spectrul NIR, Hb și HbO2 absorb lumina în mod diferit. Schimbările extincțiilor pentru diferitele forme de hemoglobină permite calcularea modificărilor concentrațiilor de oxihemoglobină și deoxihemoglobină. Ulterior acestea vor conduce la calcularea saturația oxigenării cerebrale (rcSO2 – regional Saturation cerebral O2).

7.1. Tipuri de instrumente comerciale pentru măsurarea oxigenării cerebrale

În prezent exista mai multe tipuri de echipamente cu tehnologie NIRS dintre care 4 sunt aprobate de FDA (Food and Drug Administration, US, Dpartement of Health and Human Services) – seria INVOS (Somanetics/Covidien, Mansfield, MA, USA) care măsoară saturația în oxigen regională RSO2,seria NIRO (Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japan) care măsoară indicele de oxigenare tisular (TOI -Tissue Oxigenation Index) corelat cu RSO2, Fore-Sight (CAS Med. Medical Systems Inc., Branford, CT, USA) and the Equanox(NONIN Medical Inc., Plymouth, MN, USA) (Schneider A. ., 2018).

Toate aceste dispozitive încorporează aceași tehnologie dar utilizează diferite principii de măsurare, numere și valori diferite lungimi de undă, diferite distanțe ale receptorilor (optodelor) diferite surse de lumină precum și diferiți algoritmi computaționali de conversie a variațiilor luminii măsurate în măsurători fiziologice (concentrația de O2Hb, Hb sau RSO2) (Sood BG ., 2015). Astfel, cel mai important aspect este cum funcționează aceste dispozitive validarea acestora prin comparare între ele și cu valorile concentrației de oxigen măsurate în circulația venoasă centrală (Pichler G . 2017; Hessel TW ., 2014; Moerman A. . 2013).

În ultimii ani, instrumentele cu NIRS au evoluat de la nivel experimental la monitorizare clinică cu un larg potențial de utilizare (Sutin .. 2016). Îmbunătățirile de design au condus la monitoare mici, mai ieftine, adaptabile fără nevoia de calibrare și interfață îmbunătățită. Senzori specializați de tip mini pentru nou-născuți sunt deja disponibili. Avansarea principală a tehnologiei NIRS inlude dezvoltareea domeniului frecvenței (FD-NIRS) și domeniu timp (TD-NIRS) care permit cuantificarea oxigenarea țesutului cerebral (StO2) și concentrația totală de hemoglobină (HbT) (Fantini ., 1995; Ijichi ., 2005; Zhao ., 2005). În al doilea rând, utilizarea mai multor lungimi de undă și a perechilor detector-sursă de lumină generează date redundante la lungimi de undă multiple și, astfel, capacitatea de a utiliza criterii obiective pentru a distinge datele bune de cele de calitate slabă. Această abordarea a permis măsurarea volumului sangvin cerebral (CBV) și consumul cerebral regional de oxigen (CMRO2) (Franceschini ., 2007). Deși măsurătorile StO2 sunt insensibile singure pentru dezvoltarea leziunii cerebrale, combinând calcularea CBV și CMRO2 s-a observat o valoare semnificativă a sensibilității și specificității FD-NIRS în detectarea leziunei cerebrale în primele 2 săptămâni de viață (Grant .. 2009). Creșterea CBV și CMRO2 sugerează o creștere a activității neuronale și metabolismului acut în evoluția leziunii cerebrale.

Primul aparat NIRS aprobat de US-FDA (US Food and Drug Administration) a fost oximetrul INVOS în anul 1990 când retrezește interesul medical pentru NIRS. Astfel, astăzi cel mai utilizat oximetru NIRS este cel fabricat de INVOS, Somanetics/Covidien. Acesta utilizează două surse de lumină LED (light-emiting diode) respectiv două lungimi de undă (730 nm și 810 nm) și doi fotodetectori (receptori) dar nu evaluează contribuția citocrom oxidazei limitându-se la măsurarea doar a doi cromatofori (HbO2 și Hb) (Cortez J, 2011). Concentrația citocrom oxidazei (Caa3) în țesutul viu este uzual la cel puțin un ordin de mărime sub cea a Hemoglobinei (vezi figura nr.4.). Asfel contribuția Caa3 este de cele mai multe ori este neglijată la calcule (Sato N, 1976). Valorile măsurate cu INVOS nu sunt valori absolute ci un raport dintre hemoglobina oxigenate și totală. Dacă varianta oxidată sau redusă a CtOx este luată în considerare ar trebui efectuate măsurători cu 3 lungimi de undă. Utilizarea mai multor lungimi de undă crește acuratețea măsurătorilor.

Oximetrul cerebral Fore-Sight (CASMed) utilizează 4 lungimi de undă (690,779, 808 și 850 nm), surse de lumină laser, și doi receptori la 1,25 cm respectiv 4 cm de sursă. Astfel oximetru Fore-Sight asigură măsurători absolute ale rSO2.

Nonin Equanox utilizează de asemenea 4 lungimi de undă (730, 760, 810 și 880 nm) într-un senzor cu emițător dual și receptor dual.

În prezent există proiecte de brevetare a unor dispozitive cu capacitate multimodală care combină măsurarea oxigenării cerebrale cu tehnologia NIRS cu alte măsurători funcționale cerebrale:

Lumina NIR și ultrasunete care evaluează oxigenarea și fluxul sangvin cerebral -Cerox (Ornim Medical Ltd, Lod, Israel)

NIRS și EEG simultan

7.2. Tehnica de măsurare a oxigenării tisulare regional/cerebral

7.2.1. Legea absorției – Legea Beer-Lambert; spectrometria pe o singură distanță cu undă continuă

Măsurarea modificărilor de HbO2 și Hb se face pe baza legii Beer-Lambert, lege care corelează absorbția luminii cu proprietățile materialului prin care se propagă. Pentru precizia cuantificării, distanța parcursă de fotoni prin țesut (distanța penetrării optice) trebuie să fie cunoscută și să rămână constantă. Distanța între sursă de lumină și receptori este cunoscută dar lumina nu traversează țesuturile în linie dreaptă deoarece fotonii sunt difuzați prin componetele tisulare și răspândite prin creier. Legea Beer-Lambert modificată permite conversia modificărilor de absorbție și atenuare în modificările concentrației cromoforului (Elwell C ., 1995). Legea Beer-Lambert modificată:

A=αcdB+G, unde:

A- Atenuarea

α- coeficientul de absorbíe al cromoforilor

c-concentrațía cromoforilor

d-distanța dintre probe

B- factor diferențial de distanță (DPF – differential pathlength factor)(distanța medie afotonilor în țesuturile penetrante este mai mare decâtdistanța dintre receptori (optode))

G- pierderea de lumină dependentă de geometriaprobei și proprietățile optice ale volumului examinat

Toti acesti coeficienți cu excepția DPF sunt constante cunoscute sau pot fi calculate. Dificultatea în măsurarea DPF și variatia intre subiecți a constituit un obstacol important în standardizarea măsurătorilor și aplicației clinice a NIRS (Chakravarti S ., 2008). DPF depinde de vârsta umană (Benaron DA ., 1995; Wyatt J ., 1990) Duncan și colaboratorii33 au măsurat DPF cranial la 283 de subiecți cu vârste cuprinse între 1 zi și 50 de ani. Rezultatele studiului sugerează o formulă DPF dependentă de vârstă: DPF 780= 5.13 + (0.07Y) 0.81, (DPF la 780 nm, Y vârsta în ani). În consecință în prezent spectrometrele NIR utilizate uzual în practica clinică evită nevoia estimării concentrației absolute măsurând numai raportul HbO2 la Hb.

Singurele valori care pot fi măsurate sunt valorile diferențiale măsurate la un moment dat cu altul (spectroscopie rezolvată în timp). Deoarece coeficientul de extincție este diferit pentru cei cromatofori principali, diferitele instrumente NIRS vor folosi diode emițătoare de lumină de diferite lungimi de undă (ex. 775, 810, 850, 910 nm) ca să calculeze concentrații proporționale de cromatofori). Cu această tehnologie măsurătorile sunt doar relative, sensibile la artefactele de mișcare și este dificil de utilizat pentru măsurătorile îndelungate.

Pentru a face posibile măsurători de valori absolute cu NIRS s-au făcut două adaptări. Unele instrumente folosesc spectroscopia rezolvată cu lungimea de undă combinată cu calibrarea in vivo și in vitro. A doua posibilitate a fost măsurarea factorului de distanță (DPF) prin modularea intensitatății sau timpului de transmitere (time-of flight). Dar în această situație încă nu este rezolvată problema difuziei.

7.2.2. Spectroscopia rezolvată spațial

Introducerea spectroscopiei rezolvate spațial de către Matcher și Suzuki face posibilă măsurarea valorilor absolute (Matcher J ., 1995; Suzuki S .. 1999).. Aceasta măsoară absorbția luminii la doi sau mai mulți receptori. Valorile absolute pot fi calculate prin două metode: a) cu ajutorul ecuației de difuzie presupunând că difuzia pentru diferite distanțe este constantă sau b) scăderea măsurătorilor făcute de receptorul apropiat din măsurătorile făcute de următorul receptor pentru a elimina influența straturilor superficiale. La aceste dispozitive este încă necesară calibrarea in vitro și in vivo.

7.3. Dificultăți și limite actuale ale NIRS

După cum a fost precizat mai sus, indexul măsurat diferă de la un instrument la altul și datorită metodei diferite de măsurare (ex TOI (indicele de oxigenare tisulară)- Hammatsu, RSO2 – Covidien). Amândouă măsurătorile au fost validate prin corelarea cu saturația în vena jugulară (Weiss M . 2005, Nagdyman N . 2004; Moran M . 2009; Shimizu N ., 2005; Naulaers G ., 2007). Studiile care au comparat diferitele instrumente au evidențiat deasemenea o bună corelație între măsurători. Având în vedere diferențele dintre intrumentele de oximetrie numite mai sus, compararea acestora este dificilă.

În studiile publicate până în prezent există încă controverse în ce privește corelația dintre măsurătorile efectuate de diferitele aparate. Un studiu ce compară RSO2 cerebrală între INVOS (Covidien) și NIRO (Hamamamtsu) la copii cu anestezie, constată limite largi de valori și fără o bună corelație între aparate (Dullenkopf A ., 2003).

Diferențe mari ale valorilor RSO2 cerebrale au fost obținute cu diferiți senzori și oximetre. Limite largi ale acestor valori la indivizi sănătoși face dificilă definirea limitelor normale ale saturației cerebrale în oxigen (cRSO2) și implementarea clinică a acesteia (Sorensen LC ., 2008; Hyttel-Sorensen S ., 2014).

Deasemenea în măsurătorile oxigenării periferice (musculare) cu oximetre NIRS diferite, s-au descris diferențe ale valorile mediane, repetabilității și/sau dinamicii măsurătorilor (Hyttel-Sorensen S ., 2014).

În măsurarea RSO2 în dinamică, reproductibilitatea este mai puțin importantă. Totuși reproductibilitatea bună este extrem de importantă pentru măsurătoarea RSO2 punctuală sau dacă începutul monitorizării este într-o fază critică sau nesigură a pacientului.

Precizia măsurătorilor poate fi influențată și de poziționarea receptorilor (Sorensen LC ., 2006,2008; Dullenkopf A ., 2008).

7.4. Tehnologia NIRS

Tehnologia NIRS utilizează un emițător (sursă – diodă) de lumină din spectrul NIR care transmite lumina în țesuturi și 2 receptori (optode) care detectează lumina neabsorbită și reflectată de cromoforii din țesuturi (O2Hb și Hb) (vezi figura nr.5.). Trasparența relativă a țesutului biologic la lumina NIR face posibilă detecția de fotoni după o pătrundere tisulară până la 8 cm. Datorită nivelului de siguranță a introducerii luminii, este dificil de utilizat o distanță sursă-receptor mai mare de 5 cm (Wolf M ., 2005). Pentru realizarea unei difuzii și profunzimi de măsurare suficiente, distanța minimă dintre optode (receptori) va fi probabil aproximativ 1,5- 2 cm. Cu această metodă, se obține o saturație regională tisulară (RSO2) la o profunzime egală cu jumătate din distanța sursă-receptor, respectiv între 1 și 2,5 cm (Faris F . 1991; Choi J . 2004). În mod uzual un receptor este situat la 3 cm de sursa de lumină și se numește senzorul superficial întrucât detectează lumina reflectată de către țesuturile superficiale supraiacente creierului (tegumente și os). Al doilea receptor, numit senzor profund, situat la 4 cm de sursa de lumină va detecta reflecția de la țesutul cerebral. Valorile obținute de primul senzor sunt folosite pentru a exclude schimbările produse de straturile superficiale din valorile măsurate de senzorul profund (INVOS, Somanetics/Covidien). Deoarece microcirculația conține componentele arterială, venoasă și capilară, RSO2 prezintă un spectru larg de 75-85% a semnalului cu origine venoasă.

Măsurătorile realizate prin tehnica NIRS

7.5. Măsurarea oxigenării cerebrale în neonatologie

7.5.1. Saturația regională

Schimbările în intensitate luminii reflectate depind de raportul oxiHb (HbO2) și deoxiHb (Hb). Astfel poate fi derivată saturația regională de O2 (RSO2) (Sood BG ., 2015): RSO2 = HbO2/(HbO2+Hb)

7.5.2. Extracția fracțională de oxigen

Țesutul cerebral primește oxigenul prin difuzie. Astfel oxigenul liber dizolvat în plasmă difuzează către țesuturi iar hemoglobina oxigenată joacă un rol de tampon pentru a elibera și menține o cantitate adecvată de oxigen dizolvat în plasmă în timp ce acesta este extras de soluții. Capacitatea uzuală de oxigen transportat în sânge este de 19,4 ml de O2/dl sânge cu 19,1 ml O2/dl legat de Hb și numai 0,3 ml O2/dl dizolvat în plasmă.

Aportul tisular cerebral de oxigen (AO) este cantitatea de oxigen transportat prin vasele de sânge. Acesta este dependent de conținutul arterial de oxigen (CaO2) și de fluxul sangvin cerebral (CBF – crebral blood flow): AO = CaO2 x CBF. În condiții stabile fiziologice AO este în echilibru cu necesarul și consumul metabolic tisular/cerebral al nou-născutului, definit ca rată metabolică oxidativă cerebrală (CMRO2 – cerebral metabolic rate of O2). Cu ajutorul imagistigii medicale (RMN) și ulterior prin tehnologia NIRS cu spectroscopie corectată temporal și spațial, au fost depistate valori ale CMRO2 mai mică de 1 ml/100g/min la nou-născuți la termen și prematuri fără evidența unor leziuni cerebrale (Peiying Liua ., 2014; Greisen G 1992; Verdecchia K ., 2013; Elwell CE ., 2013; Altman DI ., 1993). Aceste valori cresc rapid în perioada neonatală dar rămân încă la valori joase, mai mici de jumătatea, mult sub pragul viabilității, din valorile de la adult. Gradul anomaliei metabolismului oxidativ cerebral este strâns corelat cu prognosticul sever la 1 an de viață în cazul asfixiei peinatale (Roth SC ., 1997). Consumul de oxigen la nivel cerebral evidențiat prin concentrația venoasă a oxigenului (CvO2) crește cu VG. Măsurarea CvO2 poate aduce mai multe informații decât fluxul sangvin cerebral (CBF) în evaluarea și prevenția hipoxiei și ischemiei cerebrale (Yoxall CW ., 1998).

Conform principiului lui Fick, CMRO2 este definit ca produsul dintre CBF și diferența oxigenării arterio-venoase cerebrale(CaO2-CvO2):

CMRO2= CBF x (CaO2-CvO2). (CaO2 si CvO2 sunt măsurate în mmol O2/ml sânge).

Pentru asigurarea unui CMRO2 adecvat și stabil, țesutul cerebral poate extrage mai mult oxigen din sângele perfuzat la acest nivel sau autoreglarea vasculară cu creșterea CBF. Mecanismul de creștere a fluxului sangvin este intens activat la nivel cerebral.

Echilibrul între aportul de oxigen cerebral (AO2) și CMRO2 este reflectată prin extracția fracțională de oxigen (FOE -fractional oxygen extraction). FOE reprezintă fracția de oxigen extras din sângele arterial: FOE = CMRO2/AO2 = CBF x (CaO2-CvO2)/(CBF x CaO2)= (CaO2-CvO2)/CaO2. Această metodă de calcul a fost utilizată prima dată de Yoxall și colaboratorii care au măsurat saturația venoasă cerbrală folosind tehnica ocluziei venoase la nivel jugular (Yoxal CW ., 1996). Dar aceste măsurători nu sunt continui și necesită ocluzia venei jugulare. Astfel era necesară cercetarea altor parametri ai oxigenării cerebrale prin care să fie calculată FOE. Saturație periferică de oxigen (SaO2) reflectă concentrația arterială de O2 (CaO2) și saturația cerebrală de oxigen măsurată prin RSO2 sau TOI reflectă concentrația venoasă de O2 (CvO2). Astfel se poate măsura continuu FOE care este bine corelată cu fracția tisulară de extracție a oxigenului (FTOE-fracțional tissue oxygen extraction) (Naulears G ., 2007):

FOE = CMRO2/AO2 = (CaO2-CvO2)/CaO2 ≈ (SaO2-RSO2)/SaO2 = FTOE

Cantitatea de oxigen extrasă de țesuturi poate fi măsurată utilizând fracția de extracție tisulară a oxigenului (FTOE-Fractional tissue oxygen extraction) care poate fi calculată cu ajutorul RSO2 și saturația arterială de O2 (SaO2)( van Vonderen JJ ., 2014):

FTOE = (SaO2-RSO2)/SaO2

FTOE regională ca și FOE estimează balanța între aportul local de oxigen și consumul acestuia.

7.5.3. Volumul sangvin cerebral (Cerebral blood volum- CBV)

Și în prezent măsurarea CBV la nou-născut este nesatisfăcătoare. Cu ajutorul NIRS, CBV poate fi derivat din expresia:CBV=(delta[HbO2]-delta[Hb])/(2.delta SaO2.H.R.), unde H este concentrația de hemoglobină totală vaselor mari de sange și R este raportul hematocritului cerebral: vase mari de sânge. Au fost măsurate astfel valori de 2,2± 0,4 (SD) ml/100g la nou-născuți cu creier normal de 24-40 săptămâni de gestație. La cei cu leziune cerebrală CBV este crescut semnificativ la 3±1,04/100g (Wyatt .. 1990). Metoda oxigenului este capabilă să determine valoarea asolută a CBV iar metoda Hgb totale determină doar schimbările ale CBV (Brun .. 1994). Ijichi .. în 2005 măsoară CBV cu următoarea ecuație CBV = (HbT x MWHb)/(HGB x Dbt). HbT (µMol) este Hgb totală măsurată prin FD-NIRS, MWHb = 64,500 (g/Mol) este greutatea moleculară a Hgb, și Dbt este densitatea țesutului cerebral (1,05 g/l).

7.5.4. Fluxul sangvin cerebral (Cerebral blood flow) la nou-născuți. Măsurarea globală a CBF se poate realiza și depinde de inducția unei creșteri rapide a saturației arteriale de oxigen. Această inducție se poate realiza prin creșterea rapidă a concentrației de O2 inspirat. Bolusuri mici suplimentare de oxihemoglobină (HbO2) acționează ca un trasor intravascular. Prin utilizarea principiului lui Fick, CBF rezultă din variația imediată a HbO2 (Edwards .. 1988, Elwell .. 1992).

CBF este crescut în prima zi de viață la nou-născuții cu RCIU, probabil datorită vasodilatației cerebrale induse de hipoxia intrauterină prelungită (Nishimaki .. 1993). De asemenea și rcSO2 este crescută iar FTOE este redusă în primele 24 de ore de viață (Ishii .. 2014). Mecanismul de cruțare cerebrală intrauterină este activat cu vasodilatația carebrală care se pare că nu este globală ci este treptat regională în funcție de gradul de deterioare a fătului. Această redistribuție cerebrală regională mai întâi favorizează structurile cu funcție cognitivă înaltă (ariile frontale) perfuzate de artera cerebrală anterioară. In ordinea ierarhică este redistribuit fluxul cerebral către ganglionii bazali, apoi cerebel și trunchiul cerebral, care sunt irigați de artera cerebrală posterioară (Andrade .. 2008). Totuși în cazul hipoxiei cronice prelungite și în evenimentele amenințătoare de viață, redistribuția fluxului cerebral se focusează către structurile importante pentru supraviețuire, ganglionii bazali și trunchiul cerebral (Cohen .. 2015). CBF poate fi evaluat prin ecografie Doppler cu care se observă că modificările pe artera cerebrală anterioară (irigă ariile frontale) preced modificările din artera cerebrală medie (ganglionii bazali) (Serraldes .. 2011). Acest mecanism de cruțare a creierului cu creșterea CBF poate fi și parte a decompensării circulatorii cerebrale cu efecte asupra neuroezvolatării în cazul în care persistă și după naștere cu dispariția autoreglarii vasculare cerebrale și cu risc de hiperoxie asupra unui creier fragil (Yis.. 2008).

Autoreglarea perfuziei cerebrale este abilitatea vaselor sangvine cerebrale de a-și menține constant CBF în ciuda fluctuațiilor presionale sistemice sangvine (Greisen 2005). Această reglare dependentă de presiune se realizează pe baza reflexului miogenic al celuleor musculare netede arteriolare. Reglarea CBF se realizează și prin influența altor factori: concentrația sangvină de oxigen și de CO2, necesarul metabolic și influențele neuronale. Unele studii arată că autoreglarea perfuziei cerebrale rămâne intactă la TA de 24-30 mmHg (Tyszczuk, .. 1995). Există o valoare inferioară critică a CBF necesară aportului nutrițional pentru menținerea integrității celulare neuronale dar nu s-a stabilit încă această valoare la nou-născut. Măsurarea CBF implică unele asumări suplimentare. Este asumat faptul că bolusurile mici de oxiHb intravascular acționează ca un trasor biologic inert care nu afectează CBF, CBV (volumul sangvin cerebral) sau FOE/FTOE în timpul testării pe scurte durate. Oxigenul administrat matern în timpul travaliului, pe o durată de 15 minute, crește concentrația de oxiHb, scade deoxiHb, crește semnificativ rSO2 cerebral fetal, de la 43,9 % la 57, 3% cu atinderea maximului după 10,7 minute, fără modificări ale CBV (Aldrich .. 1994). Deși această presupunere s-a dovedit reală la mulți nou-născuți, unii prezintă creștere importantă a concentrației de Hb totală cu variații mici ale SpO2 (Wolf .. 1996).

Contractilitatea cerebrovasculară este reglată de CO2 concomitent dar și independent de pH (Yoon . . 2012). Reglarea vasculară prin pH este restricționată doar prin lichidul cefalorahidian (LCR) în timp ce CO2 acționează atât prin LCR cât și prin sângele arterial. La nivelul sângelui arterial CO2 reglează secreția de NO la nivel endotelial independent de pH. Răspunsul chemoreglator la variațiile CO2 sunt rapide in vivo, de ordinul milisecundelor prin mecanisme multiple dintre care unul este cel mediat de NO (Fathi . 2011).

La valori crescute ale pCO2 are loc efectul Bohr cu deplasarea la dreapta a curbei de disociere a OxiHb. CO2 și protonii H+ concurează cu O2 pentru legarea de Hb, în funcție de cantitatea lor sangvină,. Astfel determină eliberarea crescută de O2 la nivelul țesuturilor. Perfuzia cerebrală respectiv CBF este înalt sensibilă la variațiile pCO2 și intr-un grad mai mic la variațiile pO2 (Kety .. 1948 ). Această sensibilitate este particulară vaselor cerebrale comparativ cu cea periferică (Ainslie ..2005).

Țesutul cerebral sănătos normal dezvoltat conține globine cerebrale de tipul neuroglobinei, citoglobinei și hemoglobinei iar în anumite boli neurologice și mioglobina (Xie .. 2016). Hemoglobina la nivel SNC poate lega multipli liganzi gazoși cum sunt O2, CO, NO (Rahaman and Straub, 2013). NO are o afinitatea mai mare decât O2 la nivelul fierul feros ai hemului din Hgb ( Saha .., 2014).

Hipoxia crește tranzitor rata transcripțională a genei hem-oxigenazei-1 (HO-1) determinând creșterea tranzitorie a producției de monoxid de carbon (CO) și bilirubină. HO este înalt exprimată la nivel cerebral și la nivelul vaselor cerebrale (Maines 2000) astfel și producția de CO este mare la acest nivel. CO are efecte vasodilatatoare și antiinflamatorii vasculare iar bilirubina are efect antioxidant. În faza de hipoxie precoce CO inhibă inducția hipoxică a genelor vasoconstrictoare (Kourembanas 2001). CO determină vasodilatație la nivelul arteriolelor cerebrale. După expunerea prelungită la valori crescute ale CO apare vasoconstricția prin inhibiția NO sintetazei (Leffer .. 2011).

Determinarea CO endogen poate fi realizat prin multiple metode printre care spectroscopia CO Hb. Producția CO variază de la 0,029 nmol/mg proteină/ora la nivelul vilozităților coriale placentare umane la termen până la 0,28 nmol/mg proteină/oră în receptorii neuronali la șobolani (Marks ..2004). Producția cerebrală de CO in vivo poate fi determinată în LCR la nivelul ferestrei craniene periarahnoidiene prin spectrometria de masă sau cromatografia de gaz. Concentrația bazală a CO este de 50-80nM. Concentrații peste 100 nm produc vasodilatație arteriolară persistentă. Sub 100 nM vasodilatația este tranzitorie.

Producția cerebrală de CO crește acut în cazul stimulilor ce induc vasodilatație (convulsii, glutamat crescut, hipoxia acută, hipotensiunea) (Kanu .. 2007). Studiile actuale arată că vasodilatația din hipoxie nu este corelată cu creșterea CO indusă de hipoxie. HO/CO acționeaza mai mult ca senzori pentru O2 decât ca vasodilatatori.

7.6. Studiu NIRS fetal.

Peebles în 1992 dovedește fesabilitatea metodei NIRS la fetus în travaliu. S-au observat variații mari ale concentrației de Hgb în timpul contracțiilor datorită compresiei mecanice asupra capului fetal de către contracțiile uterine (Peebles .. 1994). Saturația în oxigen cerebrală medie fetală (fSmcO2) estimată din raportul oxi- și deoxiHgb care intră în sânge a fost măsurată la parturiente cu travaliu necomplicat în ultimele 30 de minute ale nașterii și sau observat valori cu limite largi cuprinse între 22% și 73 % (Aldrich ., 1994). După debutul împingerii materne, în stadiul al doilea al travaliului, crește media concentrației deoxiHb fără modificarea concentrației oxiHb. Astfel rSO2 cerebrală fetală este semnificativ scăzută (46,8 % vs 38,1 %) și se observă creșterea volumului sangvin cerebral mediu respectiv 0,33 ml/100g (Aldrich . 1995). Există o strânsă corelație a valorii fSmcO2 și statusul acido-bazic din cordonul ombilical. Limitele acestor măsurători sunt datorate influenței posibile a artefactelor produse de mișcarea senzorilor sau modificările profunzimii undei în timpul contracțiilor (Hamilton .. 1995). Prin utilizarea celei de-a doua spectroscopii diferențiale se poate măsura continuu profunzimea undei și se poate stima cantitatea absolută de Hgb (Macher .. 1994, Cooper .. 1996). Un studiu experimental pe animale arată, în cazul unei eșec energetic întârziat datorat hipoxic-ischemiei tranzitorii, vasodilatație cerebrală marcată cu creșterea saturației cerebrale medii fetale(SmcO2) (Springett .. 1996). Aceste date sugerează că NIRS cu bandă largă poate aduce infromații cantitative despre energetica și oxigenarea cerebrală.

Hipoxia și metabolismul cerebral. Creierul are nevoi crescute și constante de oxigen, astfel este dependent de un bun echilibru între aportul de oxigen (AO) și CMRO2. Variații ale SaO2, Hb, sau CBF pot perturba acest echilibru cauzând leziuni crebrale. Astfel hipoxia cerebrală poate fi de mai multe tipuri în funcție de cei trei parametri cauzali majori: hipoxia, ischemia și anemia.

1. Hipoxia hipoxemică este determinată de scăderea CaO2 (concentrația arterială de oxigen). În condițiile concentrațiilor sangvine de oxigen scăzute apare, ca răspuns adaptativ, redistribuția fluxului sangvin către organele vitale pentru asigurarea aportul energetic și de oxigen adecvat și FTOE constantă. După creșterea maximă a fluxului sangvin cerebral, aportul de oxigen nu mai poate fi asigurat și scade iar pentru menținerea ratei metabolice oxidative cerebrale crește FTOE. Când FTOE crește la maxim ca mecanism compensator metabolismul cerebral oxidativ începe să scadă și apare leziunea cerebrală hipoxică.

La nou-născut, în timpul hipoxiei hipoxemice, aportul de oxigen cerebral (AO) nu poate fi menținut. Aceasta sugerează că mecanisme reglatorii importante nu sunt încă dezvoltate la nivelul unui țesut cerebral imatur făcându-l mai vulnerabil la leziunea hipoxemică.

2. Hipoxia ischemică este determinată de scăderea fluxului sangvin cerebral (CBF). Fluxul sangvin poate fi evaulat prin ecografie Doppler sau indirect prin variațiile cantității de hemoglobină circulantă (tehnologia NIRS).

3. Hipoxia anemică este determinată de scăderea cantității de hemoglobină. Acest tip de hipoxie a fost bine studiat la prematuri. La această categorie de nou-nascuți se constată la valori ale Hb de sub 6-7 g/dl, aportul de oxigen tisular este compromis și este necesară transfuzia de sânge. În cazul hipoxiei anemice AO este inițial menținut prin creșterea fluxului sangvin cerebral chiar până la un hematocrit de 20-30 %..

Masurători ale oxigenării.

Presiunea parțială a oxigenului sangvin (pO2) este un indicator sensibil al raportului ventilație/perfuzie (V/Q) și poate arăta gradele de severitate ale disfuncției pulmonare și punctează răspunsul la oxigenoterapie sau suportul respirator. În cazul fătului pO2 din vena ombilicală arată funcția de schimb gazos de la nivel placentar iar pO2 din artera ombilicală relevă statusul oxigenării fetale.

Conținutul sangvin de oxigen (ctO2) este un parametru care depinde de concentrația de hemoglobină și poate fi calculată după formula ctO2 (ml/dL) = (Hemoglobina totală x 1,36 x concentrația de OxiHb) + (0,003 x pO2). Astfel ctO2 este important în decelarea hipoxiei anemice. Când SpO2 și pO2 sunt la valori normale iar ctO2 este scăzut se suspicionează afectarea cantitativă sau calitativă a hemoglobinei (ex. anemie sau dishemoglobinemii).

7.7. Valorile normale ale saturației cerebrale neonatale.

În prezent sunt studii care descriu valorile normale la nou-născutul la termen și prematuri ale saturației cerebrale (Karinna L ., 2014; Fauchère JC ., 2010; Weiss ., 2005; Naulaers G ., 2003). Naulaers G. și colaboratorii descriu valori crescătoare la prematuri în primele 3 zile de viață. Astfel în prima zi TOI a fost 57% (95% CI:54-65.7), 66.1% în ziua a doua (95%CI: 61.9-82.3%) și 76.1% în ziua a treia (95%CI 67.8-80.1%) (Naulaers G ., 2003). Sorensen și colaboratorii descriu o valoare medie a TOI cerebrală de 75 % cu o deviație standard de 10,2 % la prematurii sub 33 de săptămâni de gestație (Sorensen LC ., 2006). Weiss și colaboratorii drecriu valori TOI cerebral de 61% ± 12% la nou-născuții la termen și prematuri. Alte studii relatează valori ale RSO2 de 66-70% cu deviația standard de 7,7-8,8 % (Lemmers PM ., 2006; Petrova A ., 2006). Din aceste studii putem concluziona că valorile normale ale oxigenării cerebrale evaluate atât prin TOI sau RSO2 sunt între 60 % si 72 % cu variația standard de 7-12%. De asemenea s-au oservat diferențe între masuratorile din hemisfera cerebrală deaptă și stângă. Monitorizara bilaterală a saturației cerebrale (cRSO2) poate detecta diferențe de perfuzie sau oxigenare cerebrală între hemisferele cerbrale. Aceasta are importanță la persoanele cu anomalii ale poligonului vascular Willis, care pot exista la 5% din nou-născuți (Lee JK ., 2008). Prin metoda de comparație a studiilor în medicina – Bland și Altman – limitele de acord determinate sunt de -8,5 la +9,5 între dreapta și stânga care se îmbunatățesc în condiții de stabilitate a oxigenării sistemice (SaO2 de 85-97%). Este evident că aceste măsurători ar trebui utilizate mai degrabă pentru măsurători ale tendințelor în locul unor valori exacte de oxigenare.

O dificultate este și în stabilirea valorii critice inferioare a cRSO2. Nu se cunoaște încă exact această valoare. Sunt studii care susțin că RSO2 sau TOI sub 50 % pentru o durată mai lungă de 30 minute poate conduce la leziuni. În cazul cRSO2 sub 30 % mai mult de 30 minute s-au descris leziuni morfologice mitocondriale ale neuronilor CA1 cu scăderea amplitudinii EEG și creșterea lactatului (Hou X, ., 2007). Pragul pentru hipoxia-ischemia cerebrală cu alterarea funcțională este la 33-44 % cRSO2 la porcii cu hipoxie (Kurth CD ., 2002). cRSO2 scăzută (< 45 %) pentru o perioadă prelungită (> 180 minute) postoperator este asociată cu dezvoltarea unei noi ischemii sau agravarea acesteia detectabila la RMN. La adulți intervențiile pentru reversarea desaturărilor la valori cu peste 20 % față de valorile de bază sau la valori < de 50 % au condus la rezultate mai bune raportate prin scăderea complicațiilor neurologice, incidenței insuficienței renale, complicațiilor altor organe vitale și spitalizării în terapie intensivă (Taillefer MC ., 2005). Pe de alta parte trebuie avut în vedere că cRSO2 este foarte scăzut în primele 6 minute după naștere (Fauchere JC ., 2010). Util ar fi cercetarea dinamicii cRSO2 în travaliu și expulzie. Cunoașterea valorile acestora și ritmicitatea lor pot aduce informații prețioase despre travaliu și efectul acestuia asupra fătului.

În aceste condiții cu datele actuale, se pune problema dinamicii cRSO2 în travaliu și expulzie în ce privește valorile acestora și durata valorilor scăzute și limitelor acestora care previn asfixia perinatală, ca și a semnalelor fiziologice materne – (oxigenare, fluxuri renale sau uterine) ce anunță hipoxia fetală (CO2 matern, FR maternă).

O altă dificultate este stabilirea valorii cRSO2 superioare, sigure pentru țesutul cerebral. Diferite studii arată că nou-născuții, prematurii mai ales, sunt vulnerabili la stresul oxidativ care poate fi produs de oxigenul administrat în exces. În prima zi de viață prematurii foarte mici stabili clinic au valori cRSO2 mai mari decât nou-născuții la termen. Limitele normale ale cRSO2 la prematuri variază între 55% și 85% (Sorensen LC ., 2009). Aceste valori depind de mulți factori cum ar fi vârsta de gestație, statusul clinic, tipul senzorilor și instrumentului cu tehnologie NIRS utilizat dar nu există corelație semnificativă cu volumul crerebral respectiv perimetrul cranian (Pellicer A .. 2013). Atenție deosebită trebuie acordată în cazul tratamentului crizelor de apnee unde s-au măsurat valori foarte mari ale cRSO2 dupa creșterea oxigenului. În aceste condiții este mai adecvată monitorizarea oxigenării cerebrale decât a saturației periferice pentru titrarea terapiei cu oxigen.

Factori sangvini care influențează CBF, CVB, rSO2

1. CO2 se găsește dizolvat (5%), sub formă de bicarbonat legat de Hb (H+Hb însoțită mereu de HCO3- (în prezența anhidrazei carbonice din hematii)→ CO2 + H2O la nivel pulmonar) și legat de Hb (HbCO2).

Contractilitatea cerebrovasculară este reglată de CO2 concomitent dar și independent de pH (Yoon . . 2012). Reglarea vasculară prin pH este restricționată doar prin lichidul cefalorahidian (LCR) în timp ce CO2 acționează atât prin LCR cât și prin sangele arterial. La nivelul sângelui arterial CO2 reglează secreția de NO la nivel endotelial independent de pH. Răspunsul chemoreglator la variațiile CO2 sunt rapide în vivo, de ordinul milisecundelor prin mecanisme multiple dintre care unul este cel mediat de NO (Fathi . 2011). Când pCO2 crește are loc efectul Bohr cu deplasarea la dreapta a curbei de disociere a OxiHb. CO2 și protonii H+ concurează, în funcție de cantiatea lor sangvină, pentru Hb cu O2. HbO2 + CO2 ↔ HbCOO- + H+ + O2. Astfel determină eliberarea crescută de O2 la nivelul țesuturilor. Perfuzia cerebrală, respectiv CBF este înalt sensibilă la variațiile pCO2 și într-un grad mai mic la variațiile pO2 (Kety .. 1948 ). Această sensibilitate este particulară vaselor cerebrale comparativ cu cea periferică (Ainslie ..2005).

8. Alți markeri biochimici sau hemodinamici ai asfixiei perinatale

CO liber sau COHb, TA maternă, fluxul renal matern, CO2ET matern, hipoxia maternă, hipoventilația maternă.

Globinele cerebrale sunt neuroglobina, citoglobina și hemoglobina în creierul normal și mioglobina în anumite boli neurologice (Xie .. 2016). Hemoglobina la nivel SNC poate lega multipli liganzi gazoși cum sunt O2, CO, NO (Rahaman and Straub, 2013). NO are o afinitatea mai mare decat O2 la nivelul fierul feros ai hemului din Hgb

( Saha .., 2014)

Hipoxia crește tranzitor rata transcripțională a genei heme oxigenazei-1 (HO-1) determinând creșterea tranzitorie în producția de CO și bilirubină. HO este înalt exprimată la nivel cerebral și la nivelul vaselor cerebrale (Maines 2000) astfel și producția de Co este mare la acest nivel. CO are efecte vasodilatatoare și antiinflamatorii vasculare iar bilirubina are efect antioxidant. În faza de hipoxie precoce CO inhibă inducția hipoxică a genelor vasoconstrictoare (Kourembanas 2001). CO determină vasodilatație la nivelul arterioleleor cerebrale. După expunerea prelungită la valori crescute ale CO apare vasoconstricția prin inhibiția NO sintetazei (Leffer .. 2011).

Determinarea CO endogen poate fi realizat prin multiple metode printre care spectroscopia CO Hb. Producția CO variază de la 0,029 nmol/mg de proteina /oră la nivelul vilozităților coriale placentare umane la termen până la 0,28 nmol/mg de proteină /oră în receptorii neuronali la șobolani (Marks ..2004). Producția cerebrală de CO in vivo poate fi determinată în LCR la nivelul ferestrei craniene periarahnoidiene prin spectrometria de masă sau cromatografia de gaz. Bazala CO este de 50-80nM. Concentrații peste 100 nm produc vasodilatație arteriolară persistentă. Sub 100 nM vasodilatația este tranzitorie.

Producția cerebrală de CO crește acut în cazul stimulilor ce induc vasodilatație (convulsii, glutamat crescut, hipoxia acută, hipotensiunea) (Kanu .. 2007). Studiile actuale arată că vasodilatația din hipoxie nu este corelată cu creșterea CO indusă de hipoxie. HO/CO acționează mai mult ca senzori pentru O2 decât ca vasodilatatori.

9. Tratamentul specific neuroprotector în EHIP

Modalitățile actuale de tratament neuroprotectiv în EHIP urmăresc amplificarea răspunsurilor endogene neuroprotective la leziunea hipoxic-ischemică care previn moartea celulară și promovează reparația.. Leziunile cerebrale și recuperarea neuronală rezultă în urma unui echilibru între mecanismele patologice (necroza, apoptoza și persistenta cascadei inflamatorii) și procesele endogene – răspunsul acut la asfixie, recuperarea și reparația (Gonzalez FF . 2008). Strategiile de tratament s-au axat pe perioada secundară. În prezent hipotermia moderată terapeutică este singura care are afecte dovedite asupra evoluției neurodezvoltării.

Agenții neuroprotectivi

Precondiționarea. În prezent nu este bine cunoscut cum poate fi precondiționat țesutul cerebral iar metodele nu sunt fesabile la om pentru prevenirea eșecului energetic primar ((Cox-Limpens KE ., 2015)..

Condiționarea este un proces adaptativ endogen de protecție, prin care doze mici, subletale, dintr-un agent periculos stimulează organismul astfel încât să-l protejeze împotriva unei doze letale a aceluiași agent (Cox-Limpens KE ., 2015). Asfel de agenți condiționați pot fi toxine, infecție sau inflamație, deprivarea de substrat energetic (Dirnagl U ., 2003). Un agent poate proteja împotriva leziunii provocate de mai mulți agenți diferiți (McAuliffe JJ . 2009).

Precondiționarea ischemică constă în episoade non-letale de ischemie, așa cum se petrece în timpul contracțiilor, care conferă protecție împotriva unor atacuri următoare de ischemie.

Majoritatea tratamentelor actuale ameliorează efectele eșecului energetic secundar prin mai multe mecanisme (Volpe J, 2001):

scăderea depleției energetice

inhibiția eliminării glutamatului

îmbunătățirea influxului glutamatului

blocarea receptorilor glutamatului

inhibiția procesului inflamator

deblocarea proceselor intracelulare

În prezent singura intervenție terapeutică cu efecte semnificative dovedite în EHIP este hipotermia moderată. În combinație cu aceasta au fost studiați și alți agenți cu rol neuroprotectiv cum sunt: eritropietina, transplant cu celule stem hematopoietice din cordonul ombilical, anticonvulsivante (fenobarbital, topiramat, levetiracetam), xenon, acid docosahexaenoic (DHA) și agenți canabinoizi.

Hipotemia moderată (33-35 șC) poate fi aplicată la nivelul capului sau la întregul corp și are efecte semnificative prin reducerea pierderii neuronale la nivelul cortexului parasagital și lateral, ganglionilor bazali (striatum), hipocamus (regiunea CA 1), și thalamus. În prezent hipotermia terapeutică (HT) este singura care are afecte dovedite asupra evoluției neurodezvoltării. HT este aplicată în perioada de latență, fereastra terapeutică și are efecte asupra fazei 2 a leziunilor cerebrale. HT reduce rata decesului și incidența dizabilităților moderat-severe de la 60% la 45 % la copii cu EHIP moderat-sever (Edwards AD ., 2013). Protocolul actual de HT constă în începerea tratamentului în primele 6 ore de viață și continuarea timp de 72 de ore. Sunt studii în curs care evaluează efectele HT inițiate tardiv 6-24 ore de viață și continuată pentru 96 de ore (Hagber H ., 2016).

Rezultate asupra leziunilor cerebrale perinatale. EHIP moderat severă perinatală rămâne o mare problemă deoarece deși HT s-a dovedit benefică și s-a introdus în practica curentă de reanimare neonatală rata decesului și rezultatele adverse sunt încă în proporție de 45 % (Jacobs SE .a 2013). Formele severe de asfixie perinatală răspund mai puțin la hipotermia moderată terapeutică.

Cele mai severe forme de asfixie perinatală determină paralizie cerebrală (PC). Afectarea talamusului și ganglionilor bazali (în asfixia acută) determină PC de tipul tetraplegiei diskinetice. PC unilaterală este determinată de infarctul unilateral la nivelul arterei cerebrale medii. Afectarea substanței albe determină consecințe cognitive și comportamentale, dar gradul acestora este influențat și de alți factori (hipoglicemie, factori genetici) (Harteman JC 2013).

Unele studii RMN sugerează modificări tardive, la 9-10 ani, subtile ale neurodezvoltării chiar la cei cu EHIP ușoară (van Kooij BJ ., 2010). Aceasta sugerând beneficiul aplicării HT și în formele ușoare de EHIP.

Sunt necesare noi tratamente care să îmbunătățească rezultatele și să maximizeze efectul neuroprotectiv prin extinderera acestuia și în faza terțiară. În prezent sunt studii în faza a treia care cercetează aceste tipuri de tratament.

În contextual celor de mai sus considerăm extrem de utilă cercetarea fiziologie cerebrale fetale și neonatale și dezvoltarea tehnicilorde evaluarea neinvazivă a statusului cerebral care să conducă la intervenția precoce sau preventive a suferinței fetale sau neonatale severe.

II. Partea specială/ Contribuții personale

10. Ipoteza de lucru și obiectivele generale

Asfixia perinatala este o cauză semnificativă pentru injuria cerebrală dobândită în perioada perinatală. Aproximativ 1,5 % dintre nou-născuți vor necesita reanimare neonatală extinsă și prezintă evidențe clinice și biochimice de asfixie perinatală (Ahearne și alții, 2016). Incidența asfixiei perinatale etse invers proporțională cu vârsta gestațională (VG) și greutatea la naștere (Hansen A. 2017). Estimarea incidenței acesteia este destul de variabilă de la un studiu la altul (Antonucci și alții, 2014). În literatura de specialitate se relatează în prezent o incidență a encefalopatiei hipoxic-ischemice (EHI) la 1-6 nou-născuți cu vârstă de gestație (VG) mai mare de 36 săptămâni din 1000 de nașteri (De Haan și alții, 2006). În ciuda progresului important din ultimele decade, a metodelor de îngrijire medicală perinatală (matern și feto-neonatal), asfixia rămâne o condiție severă ce conduce la mortalitate și morbiditate semnificative. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) estimează global între 4 și 9 milioane de nou-născuți care suferă de asfixie la naștere conducând la 1,2 milioane de decese și un număr aproximativ la fel de sugari cu deficite severe de dezvoltare (Aghoja, 2014). Asfixia perinatală este a treia mare cauză comună a decesului neonatal (23% până la 50 % dacă sunt incluși feții morți (Hansen A. 2017)) după nașterea prematură (30%) și infecțiile severe (25 %) (WHO, 2016). Aproximativ o treime din supraviețuitori prezintă afectare neurologică importantă (Parsons și alții 2016). Complicațiile neurologice pe termen lung sunt paralizia cerebrală hemiplegică (20-80%), convulsii/epilepsie (15-40 %) și deficite cognitive, vizuale, auditive și comportamentale adesea ireversibile determinând scăderea calității vieții copiilor cât și a părinților acestora (Hansen A. 2017). Astfel asfixia perinatală rămâne o problemă importantă pentru medicii obstetricieni, neonatologi, pediatri și neurologi.

Tratamentul asfixiei începe cu un management corect al sarcinilor cu risc. Al doilea pas fundamental este managementul nou-născuților cu suferință hipoxic-ischemică în sala de nașteri. Scorul Apgar scăzut și necesitatea resuscitării cardiorespiratorii sunt comune dar nu specifice dezvoltării EHI, mulți nou-născuți răspunzând rapid la manevrele de resuscitare și se recuperează complet. Cei care nu răspund la reanimare după 10 minute de viață au risc crescut de deces și probabilitate foarte mică de supraviețuire fără disabilități majore. Resuscitarea în sala de nașteri cu aer atmosferic este recomandată la nou-născuții la termen și cu FiO2 mic (ex. 30-40%) la prematuri deoarece FiO2 100% agravează rezultatele pe termen lung la ambele categorii nou-născuți. Evalurea inițială a nou-născutului este bazată pe inspecție vizuală generală, palapare, auscultație și reactivitate la stimuli. Până în prezent decizia de inițiere a reanimării neonatale și ghidarea acesteia se bazează în principal pe examenul clinic incluzând tonus muscular, reflexe, respirație, frecevență cardică și colorația tegumentelor, toate aceste semne clinice fiind incluse în scorul Apgar. Recent s-au adăugat la stabilizarea de rutină în sala de nașteri, în special la prematuri, monitorizarea saturației arteriale periferice de oxigen prin pulsoximetrie. S-au stabilit valorile normale ale acesteia în primele 10 minute de viață (NRP 2010, AHA, ERC, ILCOR, Kattwinkel .l 2010, Nolan .l 2010) și s-a recomandat ca țintă a acestei saturații percentila 25 din valorile normale publicate (NRP 2015, AHA, ERC, ILCOR Wyckoff .l, 2015 , Wyllie et. all, 2015). De asemenea s-a recomandat și evaluarea frecvenței cardiace (FC) prin electrocardiogramă (EKG) datorită diferențelor mari față de cele observate prin pulsoximetrie (van Vonderen, 2015). Statusul cerebral este evaluat în sala de nașteri doar clinic cu variații subiective pe baza comportamentului neonatal, tonusului muscular și reflexe. Astfel este benefic să cunoaștem obiectiv activitatea cerebrală neonatală imediat după naștere. Pentru acest scop există trei parametri cerebrali măsurabili prin trei metode neinvazive de evaluare imediată, în timp real: fluxurile sangvine cerebrale măsurate prin ultrasonografia transfontanelară, activitatea electrică cerebrală evaluată cu EEG cu amplitudine integrată și oxigenarea tisulară cerebrală măsurată prin spectroscopie cu lumină infraroșu apropiată (NIRS). Primele 2 metode sunt în prezent limitate datorita artefactelor multiple multifactorile din sala de nașteri (Pichler G, 2014). A treia metoda, respectiv NIRS cerebral permite măsurarea oxigenării cerebrale la acest nivel ar putea fi extrem de utilă pentru a administra FiO2 adecvat, individualizat evitând atât prelungirea hipoxiei cât și efectele nocive ale hiperoxemiei. Monitorizarea oxigenării tisulare cerebrale în sala de nașteri este una din contribuțiile tezei prezente prin stabilirea valorilor normale la nou-nascutul peste 36 de săptămâni, în primele zece minute.

În literatura internațională de specialitate această monitorizare la nou-născut în sala de nașteri a fost consemnată în 1992 la un nou-născut la termen (Peebles, 1992) și la prematuri în 2011 (Fuchs, 2011, Berndt Urlesberger, 2014). Există puține studii cu spectre diferite de măsurători dar nu s-au stabilit încă valorile de referință.

Scopului studiului. Principalul scop este de îmbunătățire a calității îngrijirilor medicale ale fătului și nou-născutului în maternitate și prevenirea sau amelioarea efectelor asfixiei perinatale severe.

Obiectivul studiului.

Stabilirea valori de referință ale oxigenarii regionale cerebrale (rcSO2) în primele 10 de viață la nou-născutul la termen.

Stabilirea valorilor critice ale rcSO2 fetale ante/intrapartum la care se poate interveni obstetrical pentru prevenirea/reducerea asfixiei perinatale

Îmbunătățirea acurateții monitorizării fetale intrapartum

Ipoteza de lucru. În prezent se dezvoltă multiple intervenții terapeutice imediate și precoce pentru nou-născuților cu asfixie perinatală cu scopul a diminua leziunea cerebrală declanșată de procesul hipoxic-ischemic intrapartum. Există câteva metode de monitorizare a statusului clinic al fătului înainte de naștere și în travaliu (tocografie, ecografie, EKG fetal). Acestea oferă informații despre frecvența cardiacă fetală și variabilitatea acesteia, fluxurile sangvine în artera ombilicala, artera cerebrala medie și tulburările de ritm cardiac fetal. Toate acestea au specificitate și sensibilitate reduse în ce privește asocierea cu suferința fetală (pH sangvin fetal, leziuni hipoxic-ischemice fetale). Aceste metode necesită încă îmbunătățirea acurateții măsurătorilor.

Studiul prezent propune o metoda nouă neinvazivă care să depisteze, în perioada perinatală, fătul sau nou-născutul care are risc de suferință (hipoxie) sau este deja în hipoxie dar încă în fază reversibilă și poate fi ajutat prin reconsiderarea și adaptarea manevrelor obstetricale în procesul nașterii și/sau manevrele de reanimare neonatală și tehnicile de îngrijire postresuscitare neonatală. Principiile de lucru sunt:

evaluare fetală intrapartum și neonatal imediat postpartum prin spectroscopie cu lumină infraroșu apropiată cu tehnologia optică in vivo NIRS/INVOS (Near InfraRed Spectroscopy /In-Vivo Optical Spectroscopy) care monitorizează oxigenarea și implicit perfuzia cerebrală fetală (fScO2 = saturația de O2 cerebrala fetală)

stabilirea unor corelații între datele obținute prin NIRS cu cele obținute prin metodele clasice → o mai buna acuratete a datelor obtinute (Ex + flux A.O + fScO2)

Metoda de lucru constă în monitorizarea și înregistrarea saturației cerebrale de oxigen (oximetrie)

– fetala intrapartum (stadiul 2 al travaliului) între contracții, în timpul contracțiilor și în expulzie

– neonatala imediat postpartum în primele 10 minute de viață (în functie de situația clinica – primeaza manvrele de resuscitare și stabilizare neonatală). În cazul pacienților cu asfixie perinatală severă se continuă monitorizarea NIRS simultan cu monitorizarea activității electrice cu electroencefalogramă cu amplitudine integrată (aEEG) minim 72 de ore postnatal.

11. Metodologia generală a cercetării

S-a efectuat studiu prospectiv pe o perioadă de 4 ani (2014-2017), în care s-au analizat cuplurile gravidă-făt, alese aleator care îndeplineau criteriile de includere stabilite. Studiul a fost aprobat de Comitetul Local de Etică. Consimțământul parental verbal și scris, pentru participare la studiu și utilizarea datelor, a fost obținut înainte de naștere.

Criterii de includere:

Materne: vârsta peste 18 ani, fără afecțiuni care pot afecta oxigenarea fetală (boli cardiovasculare, respiratorii, renale, diabet zaharat netratate), vârsta de gestație (VG) mai mare de 36 săptămâni, fără elemente clinico-biologice de corioamniotită (afectare , leucocitoză, febră)

Fetale: prezentație craniană în cazul nașterilor pe cale naturală

Criterii de excludere:

Nou-născuții cu malformații congenitale și/sau ale sistemului nervos central sau craniene dignosticate sau suspicionate antenatal sau postnatal, afecțiuni sistemice (hidrops fetalis, revǎrsate pleurale/abdominale, hemoliza/anemie) sau scor Ballard ≤ 36 de săptămâni.

Studiul de față este un studiu de cercetare observațional și nu implică administrarea de medicamente.

Procedurile de studiu. Procedurile studiului sunt neivazive și constau în:

Intrapartum:

în cazul monitorizării fetale senzorii de NIRS se plasează după ruperea membranelor și dilatația colului uterin mai mare de 6 cm; un senzor NIRS nou și steril, anvelopat steril se plasează la nivelul scalpului fetal

Postpartum:

aplicarea a doi senzori: un senzor de monitorizare cerebrală NIRS, la nivel cranian frontal stâng și simultan un senzor de pulsoximetrie la nivel preductal (mâna dreaptă); aceștia s-au menținut pentru citire și înregistrare a saturațiilor de la aproximativ 1 minut de viață în primele 10 minute de viață

s-a recoltat din cordonul ombilical (arteră ombilicală) imediat după naștere analiza gazelor sangvine din care s-au înregistrat următoarele date de laborator: pH, PaO2, PaCO2, BE, HCO3, lactatul , glicemia, hemoglobina, hematocrit

Indicatori de evaluare:

Echilibrul acidobazic (EAB) prin analiza gazelor sangvine () din cordonul ombilical -arterial (pH, BE, HCO3)

Saturatia regionala NIRS/INVOS postnatal (cerebral)

Activitate cerebrală prin tehnica aEEG (cazuri de asfixie perinatală diagnosticate pe criterii clinice și biochimice)

SpO2 – saturația periferică arterială de O2 la 1-10 minute de viață

Evaluare clinică la naștere: colorație, tonus muscular, tensiune arterială (TA), frecvență cardiacă (FC), timp de recolorare (TRC), SpO2

Evaluare evoluție postnatală în cazul pacienților cu asfixie perinatală severă (pH sub 7,0 și/sau deficit de baze (BD) peste -15 mEq/l și encefalopatie hipoxic-ischemică severă): aEEG/EEG la 0-72 ore de viata, 7 zile, NIRS, ETF, consult neurologic 1, 7, 28 zile

Responsabilitățile gravidei/lauzei:

acordul pentru plasarea trasvaginală a senzorului la nivelul scalpului fetal în travaliu

acordul pentru plasarea a senzorilor la nivelul scalpului nou-născutului și la mâna dreaptă imediat postpartum

acordul recoltării de probe sangvine din cordonul ombilical după naștere

în cazul înregistrării unor valori anormale ale saturației cerebrale la nou-născut pe parcursul internării se va comunica mamei și se vor face recomandări acesteia cu privire la investigațiile suplimentare și tratamentul nou-născutului

revine dupa externare la control cu nou-născutul la 7-10 zile de viață ale acestuia și ulterior la nevoie și/sau conform recomandărilor medicale

Aspecte ale studiului care sunt experimentale:

Acest studiu nu presupune administrarea de medicamente, efectuarea unor manevre terapeutice și nu influențează tratamentul sau intervențiile obstetricale sau de îngrijire neonatală.

Studiul implică efectuarea strictă a unor măsurători ale fătului în timpul travaliului și ale nou-născutului în perioada neonatală precoce. Aceasta presupune amplasarea unui senzor cu aspectul unui plasture de 5/2 cm și grosime de 3 mm (vezi figura nr.II.1.) la nivelul scalpului fetal sau neonatal.

Valorile saturației cerebrale fetale în travaliu și cele neonatale imediat postnatal, în perioada de tranziție, nu sunt clar definite. Saturațiile regionale cerebrale la nou-născut după perioada de tranziție la viața extrauterină sunt cunoscute și relativ bine definite.

Riscurile pentru gravidă/lauză respectiv făt sau nou-născut sunt legate practic numai de aplicarea senzorilor NIRS/INVOS amintiți, și constau în:

materne – infecții localizate ale perineului, vaginului, colului uterin, urinare

Prevenire – anveloparea sterilă a senzorului, aplicarea acestuia cu mănuși sterile și valve sterile

Tratament – tratament antimicrobian adecvat recomandat de către medicul obstetrician curant

Fetale sau neonatale: infecțiile cutanate (scalp), escoriații scalp, iritația sau hiperemia reversibilă a tegumentului la locul aplicării senzorului

Prevenire: anveloparea sterila a senzorului, aplicarea acestuia cu mănuși sterile și valve sterile; riscul apariției eritemului este exterm de mic datorita timpului scurt de aplicare a senzorilor (frecvent acest efect apare după minim 12-24 ore de la contactul cu tegumentul în același loc)

Tratament: administrarea de tratament antiiseptic/antimicrobian local sau sistemic în funcție de situație în secția de neonatologie a materinății în care se desfășoara studiul.

Beneficiile prevăzute; când nu se intenționează asigurarea unor beneficii pentru subiect acesta trebuie atenționat asupra acestui aspect;

Gravida sau lăuza și nou-născutul nu vor avea niciun beneficiu direct în urma acestui studiu. Rezultatele studiului pot aduce beneficii în interesul comunității științifice și a societății prin creșterea cunoștințelor medicale posibil utile pentru îngrijirea fetală și neonatală ulterioară.

În cazul în care măsurătorile efectuate vor depista valori anormale în ciuda stării clinice bune se vor comunica mamei și se vor face recomandări pentru efectuarea unor investigații suplimentare.

Alternativele de monitorizare a activității și statusului fetal antenatal și intrapartum poate fi evaluată cu metodele clasice:

tocograful: bătăile cordului fetal (), ritmul acestora, decelerări/accelerări, lipsa variabilității

profilul biofizic: + lichidul amniotic + activitatea musculoscheletală

ecografia Doppler: fluxurile în artera ombilicală, artera cerebrală medie fetală

Toate aceste metode sunt neinvazive și nu prezinta riscuri pentru gravidă sau făt.

Beneficiile acestor metode constau în îmbunătățirea monitorizării fetale intrapartum prin corelarea valorilor acestora cu cele obținute prin metoda propusă în studiu, NIRS/INVOS, potențându-se acuratețea interpretării datelor.

Diagrama de flux a cazurilor incluse și rămase în studiu. Triajul cazurilor studiate.

12. Studiului 1. Saturația de oxigen regională cerebrală a nou-născutului la termen în timpul tranziției la viața extrauterină

12.1 Introducere (ipoteza de lucru și obiective specifice)

Unele studii evidențiază afectare tardivă a neurodezvoltării chiar în cazul asfixiei perinatale ușoare (van Kooij BJ ., 2010) și susțin rolul hipoxiei perinatale ca posibilă cauză a rezultatelor adverse neurologice. Pe de altă parte, numeroși cercetători susțin ipoteza leziunilor pe termen lung și scurt la nou-născuții expuși la concentrații mari de oxigen în sala de nașteri (Saugstad OD, 2005, Vento M ., 2005). Sunt cunoscute modificările saturației de oxigen arteriale periferice (SpO2) în primele 10-15 minute de viață, iar măsurarea acesteia la mâna dreaptă aduce informații despre SpO2 care ajunge și la nivel cerebral. Sunt puține date cu privire la statusul oxigenării regionale cerebrale în perioada tranziției de la viața intrauterină la cea extrauterină. Sunt importante aceste monitorizări având în vedere că aproximativ 10% din totalul nașterilor au nevoie de manevre de reanimare neonatală în sala de nașteri (Wyckoff MH . 2015). FiO2 în exces este utilizat frecvent în reanimarea neonatală mai ales în cazul celor cu asfixie perinatală severă. Leziunile provocate de injuria hipoxic ischemica perinatală pot fi perpetuate și postnatal prin injuria de reperfuzie și a radicalilor liberi de oxigen. În prezent, tot mai mulți cercetători recomandă reducerea FiO2 în reanimarea neonatală în sala de nașteri dar încă sunt controverse privind valoarea de start a FiO2. Cunoașterea valorilor oxigenării cerebrale normale în primele 10 minute de viață permite administrarea adecvată a oxigenoterapiei în sala de nașteri evitând accentuarea hipoxiei dar și efectele nocive ale hiperoxiei. Spectroscopia cu lumină infraroșu apropiată (NIRS) este o tehnică non-invazivă care permite explorarea continuă, în timp real, a oxigenării cerebrale reprezentată de indicele de oxigenare tisulară sau saturația regională de oxigen (rSO2). rSO2 cerebrală este raportul hemoglobinei oxigenate (O2Hb) la hemoglobina totală (hemoglobina oxigenată+ hemoglobina neoxigenată) și se calculează după formula O2Hb/(O2Hb+HHb). Un alt parametru care poate fi măsurat este fracția de extracție tisulară la nivel cerebral (FTOE-Fracțional Tissue Oxygen Extraction) care se corelează bine cu metabolismul oxidativ cerebral. FTOE este derivat din rSO2 și SpO2 și se calculează după formula (SpO2-rSO2)/SpO2. În acest studiu ne propunem măsurarea rSO2 și FTOE cerebrale la nou-născuții la termen și stabilirea valorilor normale de siguranță ale oxigenării cerebrale în perioada de tranziție din sala de nașteri.

12.2. Material și metodă

S-a efectuat studiu observațional prospectiv pe nou-născuții la termen născuți spontan sau extrași prin operație cezariană, fără dificultăți de adaptare postnatală.

Criterii de includere a nou-născuților au fost:

vârsta de gestație peste 36 de săptamani,

dezvoltare normală în sarcină,

fără complicații la nastere (aplicație de vidextractor sau forceps)

adaptare necomplicată la viața extrauterină.

Criterii de excludere:

necesitatea suportului respirator sau oxigenoterapiei în primele 10 minute

malformații congenitale suspectate sau cunoscute antenatal sau postnatal

sindroame genetice definite

lipsa consimțământului informat parental

puterea semnalului NIRS scăzută (SSI – Signal Strength Indicator)

Pentru studiu toți nou-născuții au fost plasați pe o masă de resuscitare Panda Warmer (GE Healthcare). Aceștia au primit îngrijire de rutină sub supravegherea unui medic specialist neonatolog, s-au sters de vernix mâna dreaptă și scalpul frontal pentru plasarea senzorilor de pulsoximetrie respectiv NIRS. După clamparea cordonului ombilical (CO), s-a recoltat din artera ombilicală 1 ml de sânge pentru efectuarea analizei gazelor sangvine și echilibrului acido-bazic.

S-au format două loturi în funcție de modul nașterii: pe cale vaginală respectiv prin cezariană.

Măsurătorile crSO2 au fost făcute cu INVOS 5100C (COVIDIEN, Mansfield, MA, USA, vezi figura nr II.2) prin plasarea unui senzor neonatal cerebral în aria frontală stângă asftel încât calitatea semnalul (SSI – Signal Strength Indicator) să fie maxim. Pentru a elimina interferarea luminii naturale, după plasarea senzorului pe aria frontală evitând sinusul sagital, se fixează acesta cu un bandaj circular supraiacent astfel încât marginile senzorului să fie bine aplicate pe piele. Tehnologia INVOS 5100C utilizează două surse de lumină de tip LED (Light-Emitting Diode), respectiv două lungimi de undă (730 nm și 810 nm) și doi fotodetectori (receptori). Lungimile de undă utilizate nu evaluează contribuția citocrom oxidazei limitându-se la măsurarea doar a doi cromatofori (HbO2 și Hb). Senzorul neonatal cerebral este fromat dintr-o diodă (sursa de lumină) și două optode (vezi figura nr.II.3.). Prima optodă este situată la 3 cm de sursa de lumină și se numește receptorul superficial întrucât detectează lumina reflectată de către țesuturile superficiale supraiacente creierului (tegumente și os). A doua optodă, numit receptor profund, situat pe aceeași linie cu sursa și receptorul superficial la 4 cm de sursa de lumină va detecta reflecția de la țesutul cerebral. Valorile obținute de primul senzor sunt folosite pentru a exclude schimbările produse de straturile superficiale din valorile măsurate de senzorul profund. Profunzimea penetranței semnalului NIRS este egală cu jumătatea distanței dintre sursă și receptorul profund, respectiv aproximativ 2 cm. Deoarece microcirculația conține componetele arterială, venoasă și capilară, RSO2 prezintă un spectru larg de75-85% a semnalului cu origine venoasă.

Simultan s-a măsurat la fiecare pacient și saturația arteriala de oxigen (SaO2) cu ajutorul unui dispozitiv Masimo SET pulse oximeter (Masimo Coorporation, Irvine, CA, USA) prin plasarea unui senzor de pulsoximetrie preductal la nivelul mâinii drepte. Pentru evitarea artefactelor, nou-născutul nu fost manipulat după plasarea senzorilor în următoarele 10 minute cu excepția necesităților medicale.

Pe baza primelor două măsurători (rcSO2 și SpO2) s-a calculat și fracția de extracție a oxigenului la nivel cerebral (cFTOE) în primele 10 minute de viață.

Toate măsuratorile au fost înregistrate în primele 10 minute de viață atât electronic cât și manual într-o fișă individuală specială. Toate studiile NIRS au fost efectuate de aceeași echipă de recoltare a datelor și care nu au implicați în îngrijirea mediclă a nou-născuților în sala de nașteri.

L-a fiecare pacient sa prelevat aproximativ 10 cm de CO între două pense din care s-a recoltat 1 ml de sânge din artera ombilicală cu o seringă heparinată. Din această probă s-a efectuat în primele 10-15 minute de viață analiza gazelor sangvine și echilibrul acidobazic cu dispozitivul RAPIDPoint® 500 Blood Gas Systems (Siemens Healthcare Diagnostics) (vezi figura nr.II.4.).

Toți nou-născuții au fost observați și evaluați clinic în această perioadă de un medic neonatolog și s-a cunatificat statusul clinic prin acordarea scorului Apgar la 1, 5 si 10 minute de viață.

Criterii de calitate a datelor. Valorile SpO2, care măsoară Hb oxigenată de la nivel arterial, este fiziologic mai mare decât rcSO2, care măsoară valoarea hemoglobinei saturate în principal la nivel venos (75% venos, 5% capilar și 20% arterial). Cazurile la care s-a observat rSO2 mai mare sau egal cu SpO2 s-a considerat ca nefiziologic și a fost exclus din studiu. Prin aceste măsuri s-a obținut creșterea acurateții datelor și s-au eliminat artefactele.

Analiza datelor

Toate măsurătorile NIRS și SpO2 au fost evaluate individual. cFTOE în primele 10 minute de viață s-a calculat după formula: FTOE = (SaO2-rcSO2)/SaO2. S-au calculat percentilele 25-75 și valoarea mediană pentru rcSO2 și cFTOE.

Lot studiat

Grupul de studiu a fost constituit din 119 nou născuți la termen în Maternitatea Polizu, INSMC „Alessandrescu-Rusescu”, în perioada 2014-2017, încluși în programul de urmărire al nou-născutului pentru evaluarea neinvazivă a statusului cerebral fetal și neonatal, în vederea prevenirii și stabilirii metodelor de tratament în cazul asfixiei perinatale.

Dintre nou-născuții monitorizați, prin NIRS și pulsoximetrie, au fost excluși 24 nou-născuți datorită medicației sau intervențiilor care ar fi putut modifica valorile rcSO2 sau SpO2:

5 cazuri – oxigen administrat nou-născutului în primele 10 minute de viață

1 caz – oxigen administrat matern antenatal și nou-născutului postnatal

4 cazuri – oxigen administrat în travaliu sau expulzie

2 cazuri – administrare maternă de protoxid de azot (Entonox 50 % N2O 50 % O2)

2 cazuri – operație cezariană cu anestezie generală și administrare de oxigen FiO2 50 %

1 caz – aplicație de forceps

9 cazuri – după analiza și evaluarea individuală a măsurătorilor NIRS și SpO2 s-au exclus 9 cazuri la care s-au observat valori mai mari ale rcSO2 mai mari sau egale decât SpO2 la același moment

Dimensiunea eșantionului studiat (n=95), la pragul de semnificație de 95%, cu o eroare de eșantionare, de ± 6%, este reprezentativă pentru populația municipiului București (Anuarul Statistic al României, http://www.insse.ro/cms/ro/tags/anuarul-statistic-al-romaniei; http://www.rasfoiesc.com/business/marketing/Dimensiunea-esantionului).

Metode statistice

Studiul a fost prospectiv și s-a desfășurat asupra unui lot de 95 de nou născuți, selectați în funcție de criteriile de includere în programul de urmărire al nou-născutului cu risc.

Datele au fost sistematizate și centralizate într-o bază de date SPSS 18.0 și au fost prelucrate cu funcțiile statistice la care acestea se pretează. În prezentarea datelor s-au folosit intervalele de încredere la pragul de semnificație 95%.

Pentru analiza statistică descriptivă s-a utilizat testul ANOVA care a pus în evidență următorii indicatori:

indicatori primari: minim, maxim, frecvență:

indicatori ai valorii medii: media aritmetică simplă, mediana;

indicatori ai dispersiei: deviația standard, eroarea standard, interval de încredere al mediei;

testele Skewness sau Kurtosis (-2 < p < 2) sunt teste care măsoară normalitatea seriei de valori, pentru a putea stabili dacă variabilele sunt sau nu continuui.

Teste de semnificație calitative:

testul 2 – test neparametric ce compară 2 sau mai multe repartiții de frecvențe – se aplică atunci când evenimentele așteptate se exclud;

OR – raportul cotelor între expuși/neexpuși

RR – riscul relativ de apariție a unui efect în condițiile expunerii

Test Friedman, Testul Kruskal-Wallis, teste neparametrice care compară intergrupal 3 sau mai multe repartiții de frecvență.

studiul corelației dintre diferite fenomene s-a realizat cu ajutorul coeficientul de corelație Pearson, care redă intensitatea legăturilor statistice și sensul acestora. Valorile coeficientului de corelație sunt cuprinse între (-1, +1):

dacă coeficientul de corelație tinde spre +1, există o dependență liniară foarte mare a fenomenelor: corelație directă;

dacă coeficientul de corelație tinde către –1, există de asemenea o dependență foarte mare a fenomenelor: corelație indirectă;

cu cât coeficientul de corelație se apropie mai mult de 0, cu atât intensitatea legăturii este mai mică.

Teste de semnificație cantitativă:

testul t-Student – ține cont de măsurarea variabilității și ponderea observațiilor; pe baza mediei și abaterii standard pentru fiecare lot analizat se calculează un t, în funcție de numărul gradelor de libertate (df), dacă valoarea calculată este mai mare decât cea tabelară atunci ipoteza nulă este respinsă, iar diferența este declarată „semnificativă statistic”, valoarea lui p este mai mică cu atât semnificația este mai puternică;

testul F – calculul diferenței mediei și abaterii standard intragrupal, această tehnică este o extensie a testului t-Student aplicat mediilor pentru 2 loturi .

Analiza multivariată:

Regresia liniară (y = ax+b) evidențiază interdependența a 2 parametri. Analiza regresiei testează raportul dintre varianțe și evidențiază probabilitatea asociată cu această valoare pentru care regresia are semnificație statistică.

Regresia multiplă este utilizată pentru a evidenția relația dintre o variabilă dependentă (explicată, endogenă, rezultativă) și o mulțime de variabile independente (explicative, factoriale, exogene, predictori). Prin utilizarea regresiei multiple se încearcă, adesea, obținerea răspunsului la una dintre întrebările: “care este cea mai bună predicție pentru …?”, “cine este cel mai bun predictor pentru …?” .

Trasarea curbei ROC (Receiver Operator Characteristic), în care pe abscisă se pune nivelul fals pozitiv (1-specificitate) iar pe ordonată nivelul adevărat pozitiv (sensibilitatea) permite evaluarea balanței sensibilitate/specificitate.

12.3. Rezultate

Au fost analizați 95 de nou-născuti, dintre care 39 născuți pe cale naturală și 56 prin cezariană.

Caracteristici epidemiologice

Vârsta de gestație

Carcateristicile grupului în funcție de vârsta de gestație au fost următoarele (fig.12.1.1, tab.12.I):

vârsta de gestație cu variații între 37 și 41 săptămâni;

media grupului 38,58 ± 0,93 săptămâni;

mediana = 39 săptămâni;

vârsta ge gestație la percentila 50 = 39 săptămâni;

rezultatul testului Skewness p = 0,211;

valoarea mediană apropiată de vârsta medie a grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a vârstei de gestație a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Tabel 12.I. Indicatori statistici ai vârstei de gestație

(săptămâni)

Fig. 12.1. Distribuția nou născuților în funcție de

vârsta de gestație

Distrinuția pe sexe

Distribuția pe sexe a nou născuților a fost ușor în favoarea sexului feminin (54,7% vs 45,3%), raportul cotelor F/M = 1,2 / 1.

Distribuția nou născuților în funcție de sexe și vârsta gestațională a fost omogenă (p=0,178), remarcându-se totuși următoarele particularități (fig. 12.2):

toți nou-născuții cu vârsta gestațională de 41 săptămâni au fost băieți;

la celelalte grupe de vârstă predomină fetele (50%-63,3%).

Fig. 12.2. Distribuția nou născuților în funcție de

vârsta de gestație și sex

Modul nașterii

Distribuția procentuală pe tipuri de nașteri și vârsta gestațională a evidențiat frecvența semnificativ mai crescută a cezarienelor efectuate la 39 de săptămâni, în timp ce nașterile spontane se înregistrează mai frecvent la 38-39 de săptămâni (74,7%) (p=0,034) (fig. 12.3).

Fig.12. 3. Distribuția nașterilor în funcție de caracteristicile de sex și vârstă

Greutatea la naștere

Carcateristicile grupului de studiu în funcție de greutatea la naștere au fost următoarele (tab.12.II):

greutatea la naștere a variat de la 2300 la 4600 g;

media grupului 3350 ± 395 g;

mediana = 3330 g;

greutatea la naștere la percentila 50 = 3330 g;

rezultatul testului Skewness p = 0,232;

valoarea mediană apropiată de greutatea medie a grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Tabel 12. II. Indicatori statistici ai greutății la naștere (g)

Greutatea medie la naștere nu s-a corelat semnificativ cu sexul nou-născutului (3359 g masculin vs 3342 g feminin; p=0,837) (tab. 12.III, fig.12.5).

Tabel 12.III. Indicatori descriptivi ai greutății la naștere (g) comparative pe sexe

Fig. 12. 5. Greutatea medie la naștere comparativ pe sexe

Scorul Apgar

Caracteristicile grupului de studiu în funcție de scorul Apgar la 1 min a evidențiat următoarele aspecte (tab.12.IV, fig.12. 6):

scorul Apgar la 1 min a variat de la 6 la 9;

media grupului 8,56 ± 0,71;

mediana = 9;

scorul la percentila 50 = 9;

rezultatul testului Skewness p = 1,664;

valoarea mediană apropiată de scorul mediu al grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a fost omogenă.

Tabel IV. Indicatori statistici ai scorului

Apgar la 1 min

Greutatea medie la naștere nu s-a corelat semnificativ cu sexul nou-născutului (masculin 3359 vs feminin 3342 g; p=0,837) (tab. III, fig. 5).

Fig. 6. Scorul Apgar mediu comparativ pe sexe

Pe cazuistica studiată s-a remarcat faptul că scorul Apgar la 1 min și vârsta gestațională (r= -0,109; p=0,299) sau greutatea la naștere (r= +0,046; p=0,658) au fost parametri aparent independenți (fig. 7).

Fig. 7. Corelația scorului Apgar cu vârsta gestațională și greutatea la naștere

1. Statusul oxidativ cerebral imediat postnatal (rcSO2 și FTOE cerebral neonatal)

Analiza dinamică a datelor înregistrate cu NIRS -INVOS 5100c au fost analizate cu programul Invos Analytics Tool versiunea 1.2. (vezi figura.5.3.1)

Datorită întârzierii timpului de captare a semnalului de către senzori atât rcO2 cât și SaO2 au fost măsurate începând de la aproximativ 1 minut de viață. Toți nou-născuții au avut frecvența cardiacă peste 100 bătăi/minut.

Saturația cerebrală (rSO2)

Caracteristicile grupului în funcție de saturația cerebrală la 1 minut de viață (fig. 8, tab. V):

rSO2 a variat de la 15 la 81 %, iar 78,9% dintre valori fiind sub limita de referință (50%);

media grupului 36,47 ± 15,84 %

mediana = 35,50 %;

rSO2 la percentila 10 = 15 %/1 min, la percentila 50 = 35,50 %/1 min;

rezultatul testului Skewness p = 0,249;

valoarea mediană apropiată de saturația cerebrală medie a grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a saturației cerebrale la 1 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 8. Distribuția nou născuților în funcție de saturația cerebrală la 1 min

Saturația cerebrală la 5 min înregistrează următoarea evoluție (fig. 9, tab. V):

rSO2 a variat de la 19 la 95 %/5 min;

media grupului 63,32 ± 14,03 %/5 min;

mediana = 65 %/ 5 min;

rSO2 la percentila 10 = 42,60 %/5 min, la percentila 50 = 65 %/5 min, iar la percentile 90 = 80 %/5 min;

rezultatul testului Skewness p = 0,689;

valoarea mediană apropiată de saturația cerebrală medie a grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a saturației cerebrale la 5 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 9. Distribuția nou născuților în funcție de saturația cerebrală la 5 min

Saturația cerebrală la 10 min înregistrează următoarea evoluție (fig. 10, tab. V):

rSO2 a variat de la 60 la 91 % la10 min;

media grupului 76,71 ± 9,56 % la 10 min;

mediana = 77 %/10 min;

rSO2 la percentila 10 = 65,50 %/10 min, la percentila 50 = 77 %/10 min, iar la percentile 90 = 82 %/10 min;

rezultatul testului Skewness p = 0,249;

valoarea mediană apropiată de saturația cerebrală medie a grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a saturației cerebrale la 10 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 10. Distribuția nou născuților în funcție de saturația cerebrală la 10 min

De remarcat faptul că, în cadrul intregului lot (n=95) saturația cerebrală medie a crescut de la un nivel de 35,50 % la 1 minut de viață la 76,71 % la 10 minute de viață (tab. V).

Tabel V. Indicatori statistici ai saturației cerebrale în primele 10 minute de viață la nou-născutul la termen

Saturația cerebrală versus vârsta de gestație

Corelația dintre vârsta de gestație și saturația cerebrală a fost directă (fig. 11):

la 1 minut, 21,7% dintre nou-născuți au asociat un nivel mai redus al saturației cerebrale cu o vârstă gestațională mai redusă (r= +0,217; p=0,038);

la 5 minute, saturația cerebrală și vârsta gestațională au devenit parametri aparent independenți (r= +0,026; p=0,804);

la 10 minute, corelația dintre saturația cerebrală și vârsta gestațională a fost directă, redusă ca intensitate (r= +0,120; p=0,248), însă rezultatul nu poate fi extrapolat la populația generală.

Fig. 11. Corelația saturației cerebrale cu vârsta de gestație

Saturația cerebrală, pe sexe, indiferent de momentul evaluării, nu a înregistrat diferențe semnificative ale valorilor medii (fig. 12):

la 1 min: 36,17 masculin vs 36,71 feminin; p=0,873;

la 5 min: 64,84 masculin vs 62,06 feminin; p=0,339;

la 10 min: 77,17 masculin vs 76,35 feminin; p=0,592.

În intervalul 1-10 minute, evoluția nivelului mediu al saturației cerebrale a înregistrat un trend crescător la ambele sexe (p=0,007).

Fig. 12. Evoluția nivelului mediu al saturației cerebrale comparativ pe sexe

Greutatea la naștere și saturația cerebrală, indiferent de momentul determinării, au fost parametri aparent independenți (fig. 13):

la 1 minut, r= +0,081; p=0,443;

la 5 minute, r= -0,038; p=0,713;

la 10 minute, r= -0,106; p=0,308.

Fig. 13. Corelația saturației cerebrale cu greutatea la naștere

Oxigenarea cerebrală versus modul nașterii

Lotul celor 95 nou-născuți rămași în studiu au fost divizați după modul nașterii astfel:

Lotul A – celor născuți pe cale naturala (număr 39) care este caracterizat prin VG medie de 38 5/7 săptămâni (37-40), GN 3250 g (2700 g -3920 g), scor Apgar 9

Lotul B – celor extrași prin operație cezariană (număr 56) care prezintă VG medie de 38 3/7 săptămâni (37-41) și GN 3404 g (2740-4500 g) și scor Apgar 9.

Indicatori statistici ai parametrilor de oxigenare (rSO2, SpO2 și FTOE) comparativ între modurile nașterii sunt figurate în tabelele A, B și C.

Tabel A. Indicatori statistici ai saturației cerebrale în funcție de tipul nașterii

Tabel B . Indicatori statistici ai saturației periferice în funcție de tipul nașterii

Tabel C . Indicatori statistici ai fracției de extracție (FTOE) în funcție de tipul nașterii

Prin trasarea curbei ROC s-a evidențiat faptul că operației de cezariană intră semnificativ în determinismul nivelului saturației cerebrale fetale și neonatale de la 1 minut de viață (AUC=0,625; IC95%: 0,506-0,743; p=0,043) (fig. 14).

Fig. 14. Curba ROC – extracția prin operație cezariană în determinismul saturației cerebrale fetale și neonatale

Nivelul sub limita de referință al saturației cerebrale la 1 minut la 78,9% dintre nou-născuți, coroborat cu o vârstă gestațională mai redusă și probabilitatea de 62,5% de valori scăzute ale saturației cerebrale în cazul extracției prin operație cezariană, impune determinarea valorii cut off al rSO2. Prin citirea coordonatelor curbei ROC, cu o sensibilitate de 64,9% și o specificitate de 60% valoarea cut off pentru rSO2a fost de 35,5 % la 1 minut de viață.

Saturația periferică (SpO2)

Carcateristicile grupului în funcție de saturația periferică la 1 minunt de viață (fig. 15, tab. VI):

SpO2 a variat de la 14 la 98 % la1 min;

media grupului 65,97 ± 13,64 % la 1 min;

mediana = 70 %;

SpO2 la percentila 10 = 48 %/1 min, la percentila 50 = 70 %/1 min;

rezultatul testului Skewness p = -0,597;

valoarea mediană apropiată de saturația periferică medie a grupului și rezultatul testului Skewness peste -2 sugerează că seria de valori a saturației periferice la 1 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 15. Distribuția nou născuților în funcție de saturația periferică la 1 min

Saturația periferică la 5 min înregistrează următoarea evoluție (fig. 16, tab. VI):

SpO2 a variat de la 63 la 100 %/5 min;

media grupului 82,57 ± 8,38 %/5 min;

mediana = 83 %/ 5 min;

SpO2 la percentila 10 = 70 %/5 min, la percentila 50 = 83 %/5 min, iar la percentile 90 = 93 %/5 min;

rezultatul testului Skewness p = -0,217;

valoarea mediană apropiată de saturația periferică medie a grupului și rezultatul testului Skewness >-2 sugerează că seria de valori a saturației periferice la 5 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 16. Distribuția nou născuților în funcție de saturația periferică la 5 min

Saturația periferică la 10 min înregistrează următoarea evoluție (fig. 17, tab. VI):

SpO2 a variat de la 74 la 100 %/10 min;

media grupului 94,74 ± 4,18 %/10 min;

mediana = 95,50 %/10 min;

SpO2 la percentila 10 = 89 %/10 min, la percentila 50 = 96 %/10 min, iar la percentile 90 = 98 %/10 min;

rezultatul testului Skewness p = -1,999;

valoarea mediană apropiată de saturația periferică medie a grupului și rezultatul testului Skewness >-2 sugerează că seria de valori a saturației periferice la 10 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 17. Distribuția nou născuților în funcție de saturația periferică la 10 min

De remarcat faptul că saturația periferică medie a crescut de la un nivel de 65,% la1 min la 94,74 % la 10 min (tab. VI).

Tabel VI. Indicatori statistici ai saturației periferice (%)

Corelația dintre vârsta de gestație și saturația periferică nu a fost semnificativă (fig. 18):

la 1 minut, 13,3% dintre nou-născuți au asociat un nivel mai redus al saturației cerebrale cu o vârstă gestațională mai redusă (r= +0,133; p=0,198), însă rezultatul nu poate fi extrapolat la populația generală;

la 5 (r= -0,007; p=0,945) și 10 minute (r= +0,058; p=0,579), saturația periferică și vârsta gestațională au devenit parametri aparent independenți.

Fig. 18. Corelația saturației periferice cu vârsta de gestație

Saturația periferică, pe sexe, indiferent de momentul evaluării, nu a înregistrat diferențe semnificative ale valorilor medii (fig. 19):

la 1 min: 65,02 masculin vs 66,75 feminin; p=0,542;

la 5 min: 81,84 masculin vs 83,17 feminin; p=0,442;

la 10 min: 95,17 masculin vs 94,40 feminin; p=0,382.

În intervalul 1-10 minute, evoluția nivelului mediu al saturației periferice a înregistrat un trend crescător la ambele sexe (p=0,001) (fig. 19).

Fig. 19. Evoluția nivelului mediu al saturației periferice comparativ pe sexe

Greutatea la naștere și saturația periferică, indiferent de momentul determinării, au fost parametri aparent independenți (fig. 20):

la 1 minut, r= +0,188; p=0,068;

la 5 minute, r= -0,157; p=0,130;

la 10 minute, r= +0,073; p=0,487.

Fig. 20. Corelația saturației periferice cu greutatea la naștere

Prin trasarea curbei ROC s-a evidențiat faptul că nivelul saturației periferice de la 1, 5 și 10 minute nu este semnificativ influențată de operației de cezariană (AUC<0,600) (fig. 21).

Fig. 21. Curba ROC – saturația periferică în determinismul cezarienei

Valoarea cut off al SpO2, prin citirea coordonatelor curbei ROC, ar putea fi stabilită la 69 % la 1 min, cu o sensibilitate de 50,9% și o specificitate de 51,3%, însă predicția nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,693).

Fracția de extracție tisulară a oxigenului (FTOE)

Carcateristicile grupului în funcție de fracția de extracție la 1 min (fig. 22, tab. VII):

FTOE la 1 min a variat de la 0,07 la 0,8; 15,8% dintre valori fiind sub limita minimă de referință și 42,6% peste limita maximă (0,22 – 0,30);

media grupului 0,456 ± 0,227;

mediana = 0,450;

FTOE la percentila 10 = 0,162, la percentila 50 = 0,450;

rezultatul testului Skewness p = 0,136;

valoarea mediană apropiată de fracția de extracție medie a grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a fracției de extracție la 1 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 22. Distribuția nou născuților în funcție de FTOE la 1 min

Fracția de extracție la 5 min înregistrează următoarea evoluție (fig. 23, tab. VII):

FTOE la 5 minute a variat de la 0,03 la 0,73; 46,3% dintre valori fiind sub limita minimă de referință și 24,2% peste limita maximă (0,22 – 0,30);

media grupului 0,236 ± 0,144;

mediana = 0,220;

FTOE la percentila 10 = 0,07, la percentila 50 = 0,22, iar la percentile 90 = 0,438;

rezultatul testului Skewness p = 0,927;

valoarea mediană apropiată de fracția de extracție medie a grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori la 5 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 23. Distribuția nou născuților în funcție de fracția de extracție la 5 min

Fracția de extracție la 10 min înregistrează următoarea evoluție (fig. 24, tab. VII):

FTOE la 10 min a variat de la 0,02 la 0,6; 65,3% dintre valori fiind sub limita minimă de referință și 8,4% peste limita maximă (0,22 – 0,30);

media grupului 0,199 ± 0,114;

mediana = 0,190;

FTOE la percentila 10 = 0,10, la percentila 50 = 0,19, iar la percentile 90 = 0,30;

rezultatul testului Skewness p = 1,746;

valoarea mediană apropiată de fracția de extracție medie a grupului și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a FTOE la 10 min a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 24. Distribuția nou născuților în funcție de fracția de extracție la 10 min

De remarcat faptul că fracția de extracție cerebrală neonatală în primele 10 minute de viață (FTOE) a scăzut de la un nivel mediu de 0,45 la 0,19 (tab. VII).

Tabel VII. Indicatori statistici ai fracției de extracție

Corelația dintre vârsta de gestație și fracția de extracție a fost indirectă (fig. 25):

la 1 minut, 15% dintre nou-născuți au asociat un nivel mai redus al fracției de extracție cu o vârstă gestațională mai mare (r= -0,150; p=0,148), însă rezultatul nu poate fi extrapolat la populația generală;

la 5 minute (r= -0,050; p=0,633) și la 10 minute (r= -0,013; p=0,901), fracția de extracție și vârsta gestațională au devenit parametri aparent independenți.

Fig. 25. Corelația saturației cerebrale cu vârsta de gestație

Fracția de extracție, pe sexe, indiferent de momentul evaluării, nu a înregistrat diferențe semnificative ale valorilor medii (fig. 26):

la 1 min: 36,17 masculin vs 36,71 feminin; p=0,873;

la 5 min: 64,84 masculin vs 62,06 feminin; p=0,339;

la 10 min: 77,17 masculin vs 76,35 feminin; p=0,592.

În intervalul 1-10 minute, evoluția nivelului mediu al FTOE a înregistrat un trend descrescător la ambele sexe (p=0,001).

Fig. 26. Evoluția nivelului mediu al fracției de extracție comparativ pe sexe

Greutatea la naștere și fracția de extracție, indiferent de momentul determinării, au fost parametri aparent independenți (fig. 27):

la 1 minut, r= +0,049; p=0,636;

la 5 minute, r= +0,033; p=0,751;

la 10 minute, r= +0,102; p=0,326.

Fig. 27. Corelația fracției de extracție cu greutatea la naștere

Prin trasarea curbei ROC s-a evidențiat faptul că extracția prin operație cezariană intră semnificativ) în determinismul fracției de extracție tisulară a oxigenului (FTOE) la nivel cerebral fetal și neonatal de la 1 minut (AUC=0,638; IC95%: 0,517-0,758; p=0,023 (fig. 28).

Fig. 28. Curba ROC – Extracția prin operația cezariană în determinismul FTOE cerebral fetal și neonatal

Nivelul sub limita de referință al limitei extracție la 1 minut la 15,8% dintre nou-născuți și peste la 42,6% și probabilitatea de 63,8% de a efectua o cezariană la valori care exced limita de referință, impune determinarea valorii cut off al FTOE. Prin citirea coordonatelor curbei ROC, cu o sensibilitate de 63,6% și o specificitate de 61,6% valoarea cut off pentru FTOE la 1 minut de viață a fost de 0,42.

Valorile cut off pentru cei doi parametri ai activității cerebrale sunt precizați în tabelul D.

Parametri biochimici sangvini care pot influența perfuzia și saturația cerebrală fetală sau neonatală.

La naștere s-au recolatat probe sangvine din artera ombilicală a cordonului ombilical. Din aceasta s-au analizat mai mulți factori care se pot modifica în cazul suferinței hipoxic-ischemice fetale și pot acționa asupra reglării circulației cerebrale sau metabolismului oxidativ cerebral.

pH-ul sangvin fetal

În funcție de nivelul pH-ului recoltat din cordonul ombilical la naștere, s-au remarcat următoarele particularități (tab. VIII, fig.29):

variații între 6,90 și 7,47;

media grupului 7,28 ± 0,10;

mediana = 7,30;

pH la percentila 90 = 7,38;

rezultatul testului Skewness p = -1,086;

valoarea mediană apropiată de cea medie și rezultatul testului Skewness >-2 sugerează că seria de valori a pH a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Tabel VIII. Indicatori statistici ai pH

(U pH)

Fig. 29. Distribuția nou născuților în funcție de pH la naștere

pH-ul mediu a fost semnificativ mai redus la pacientele cu naștere spontană (7,23 vs 7,31 U pH; p=0,001) (tab. ).

Tabel . Indicatori descriptivi ai pH (U pH) în funcție de tipul nașterii

Corelația dintre nivelul pH-ului și saturația cerebrală, înregistrate la 1 min de la naștere, a fost nesemnificativă din punct de vedere statistic (r= +0,051; p=0,641) (fig. 30).

Fig. 30. Corelația saturației cerebrale cu pH-ul la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al pH a fost aproximativ același (7,28 vs 7,29; p=0,995) chiar dacă saturația cerebrală a fost sub sau peste valoarea cut off al rSO2 (fig. 30, tab. IX).

Tabel IX. Indicatori descriptivi ai pH în funcție de valoarea cut off rSO2

pH-ul și saturația periferică, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost parametri aparent independenți (r= -0,010; p=0,924) (fig. 31).

Fig. 31. Corelația saturației periferice cu pH-ul la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al pH nu a diferit semnificativ în funcție de valoarea cut off SpO2 (7,29 vs 7,27; p=0,459) (fig. 31, tab. X).

Tabel X. Indicatori descriptivi ai pH în funcție de valoarea cut off SpO2

pH-ul și fracția de extracție, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost parametri aparent independenți (r= -0,035; p=0,745) (fig. 32).

Fig. 32. Corelația fracției de extracție cu pH-ul la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al pH nu a diferit semnificativ în funcție de valoarea cut off a fracției de extracție (7,28 vs 7,28; p=0,881) (fig. 32, tab. XI).

Tabel XI. Indicatori descriptivi ai pH în funcție de valoarea cut off a fracției de extracție

Excesul de baze (BE)

În funcție de nivelul excesului de baze, s-au remarcat următoarele aspecte (tab. XII, fig. 33):

variații între -15 și 2,80;

media grupului -4,39 ± 3,74;

mediana = -4,00;

BE la percentila 90 = 0,20;

rezultatul testului Skewness p = -0,746;

valoarea mediană apropiată de cea medie și rezultatul testului Skewness >-2 sugerează că seria de valori a excesului de baze a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Tabel XII. Indicatori statistici ai excesului de baze

Fig. 33. Distribuția nou născuților în funcție de excesul de baze la naștere

Corelația dintre nivelul excesului de baze și saturația cerebrală, înregistrate la 1 min de la naștere, a fost nesemnificativă din punct de vedere statistic (r= -0,047; p=0,668) (fig. 34).

Fig. 34. Corelația saturației cerebrale cu excesul de baze la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al excesului de baze a fost ușor mai crescut la nou născuții cu saturație cerebrală sub valoarea cut off al rSO2 (-4,10 vs -4,70; p=0,458) (fig. 34, tab. XIII).

Tabel XIII. Indicatori descriptivi ai excesului de baze

în funcție de valoarea cut off al rSO2

Excesul de baze și saturația periferică, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost parametri aparent independenți (r= -0,016; p=0,880) (fig. 35).

Fig. 35. Corelația saturației periferice cu excesul de baze la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al excesului de baze nu a diferit semnificativ în funcție de valoarea cut off al SpO2 (-4,07 vs -4,74; p=0,399) (fig. 35, tab. XIV).

Tabel XIV. Indicatori descriptivi ai excesului de baze

în funcție de valoarea cut off al SpO2

Excesul de baze și fracția de extracție, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost parametri aparent independenți (r= +0,041; p=0,701) (fig. 36).

Nivelul mediu al excesului de baze a fost ușor mai redus la nou născuții cu fracția de extracție sub valoarea cut off (-4,64 vs -4,18; p=0,559) (fig. 36, tab. XV).

Fig. 36. Corelația fracției de extracție cu excesul de baze la 1 min de la naștere

Tabel XV. Indicatori descriptivi ai excesului de baze în funcție de

valoarea cut off a fracției de extracție

Presiunea parțială a CO2 (pCO2)

pCO2 înregistrează următorii indicatori descriptivi (fig. 37, tab. XVI):

variații între 29,10 și 86,20;

media grupului 51,88 ± 12,05;

mediana = 50,70; pCO2 la percentila 90 = 69,80;

rezultatul testului Skewness p = -0,746;

valoarea mediană apropiată de cea medie și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a pCO2 a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Fig. 37. Distribuția nou născuților în funcție de pCO2 la naștere

Tabel XVI. Indicatori statistici ai pCO2 (mmHg)

Nivelul mediu pCO2 a fost semnificativ mai crescut la pacientele care au născut spontan (56,00 vs 49,23 mmHg; p=0,022) (tab. ).

Tabel . Indicatori descriptivi ai pCO2 (mmHg) în funcție de tipul nașterii

Corelația dintre nivelul pCO2 și saturația cerebrală, înregistrate la 1 min de la naștere, a fost indirectă, redusă ca intensitate (r= -0,101; p=0,418), însă nesemnificativă din punct de vedere statistic (fig. 38).

Fig. 38. Corelația saturației cerebrale cu pCO2 la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al pCO2 a fost ușor mai crescut la nou născuții cu saturație cerebrală sub valoarea cut off al rSO2 (52,51 vs 51,26; p=0,669) (fig. 38, tab. XVII).

Tabel XVII. Indicatori descriptivi ai pCO2 în funcție de valoarea cut off al rSO2

La 1 min de la naștere, pe cazuistica studiată, s-a remarcat la 23,1% dintre nou-născuți un nivel mai crescut al pCO2 asociat cu un nivel mai redus al saturației periferice (r= -0,231; p=0,05), însă nivelul mediu al pCO2 nu a diferit semnificativ în funcție de valoarea cut off al SpO2 (53,16 vs 51,00; p=0,467) (fig. 39, tab. XVIII).

Fig. 39. Corelația saturației periferice cu pCO2 la 1 min de la naștere

Tabel XVIII. Indicatori descriptivi ai pCO2 în funcție de valoarea cut off al SpO2

pCO2 și fracția de extracție, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost parametri aparent independenți (r= -0,056; p=0,650) (fig. 40).

Fig. 40. Corelația fracției de extracție cu pCO2 la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al pCO2 a fost ușor mai crescut la nou născuții cu fracția de extracție sub valoarea cut off (52,19 vs 51,65; p=0,854) (fig. 40, tab. XIX).

Tabel XIX. Indicatori descriptivi ai pCO2 în funcție de

valoarea cut off a fracției de extracție

Presiunea parțială O2 (pO2)

pO2 înregistrează următorii indicatori descriptivi (tab. XX, fig. 41):

variații ample (CV=40,67%) în intervalul 8-78;

media grupului 20,57 ± 9,60; mediana = 20,40;

rezultatul testului Skewness p = 2,524;

varianța amplă și rezultatul testului Skewness peste 2 sugerează că seria de valori a pO2 nu a fost omogenă, deci se vor aplica teste de semnificație pentru variabile discontinuui.

Tabel XX. Indicatori statistici ai pO2 (mmHg)

Fig. 41. Distribuția nou născuților în funcție de pO2 la naștere

Nivelul mediu pO2 a fost ușor mai crescut la pacientele care au născut prin cezariană (21,17 vs 19,74 mmHg; p=0,490) (tab. ).

Tabel . Indicatori descriptivi ai pO2 (mmHg) în funcție de tipul nașterii

Corelația dintre nivelul pO2 și saturația cerebrală, înregistrate la 1 min de la naștere, a fost directă, redusă ca intensitate (r= +0,215; p=0,049), semnificativă din punct de vedere statistic. La 1 min de la naștere, pO2 și saturația periferică au fost parametri aparent independenți (r= -0,029; p=0,874) (fig. 42).

Fig. 42. Corelația saturației cerebrale și periferice cu pO2 la 1 min de la naștere

Distribuția nou-născuților în funcție de nivelul pO2 și valoarea cut off al rSO2 nu a înregistrat diferențe semnificative din punct de vedere statistic (p=0,181), totuși se remarcă faptul că nou-născuții cu rSO2 peste valoarea cut off au avut cel mai frecvent un nivel pO2 de aproximativ 20-25 mmHg, în timp nou-născuții cu rSO2 sub valoarea cut off au avut cel mai frecvent un nivel pO2 de aproximativ 10-15 mmHg (fig. 43).

Fig. 43. Diferențe procentuale în funcție de nivelul pO2 și valoarea cut off al rSO2

Distribuția nou-născuților în funcție de nivelul pO2 și valoarea cut off al SpO2 nu a înregistrat diferențe semnificative din punct de vedere statistic (p=0,538) (fig. 44).

Fig. 44. Diferențe procentuale în funcție de nivelul pO2 și valoarea cut off al SpO2

pO2 și FTOE cerebrală, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost în corelație indirectă, moderată ca intensitate (r= -0,272; p=0,047), aproximativ 27% dintre nou-născuți au asociat valori mai crescute ale pO2 cu valori mai reduse ale fracției de extracție (fig. 45).

Fig. 45. Corelația fracției de extracție cu pO2 la 1 min de la naștere

Atât nou-născuții cu fracția de extracție peste valoarea cut off cât și cei cu fracția de extracție sub valoarea cut off au avut mai frecvent un nivel pO2 sub 25 mmHg (p=0,126) (fig. 46).

Fig. 46. Diferențe procentuale în funcție de nivelul pO2 și

valoarea cut off al fracției de extracție

Alt factori care evaluează oxigenarea este concentrația de oxigen care depinde de cantitatea de hemoglobină totală și foarte puțin de pO2. ctO2 se calculaeză după formula ctO2 = Hg totală (g/dl) x 1,39 x F O2Hb + pO2 x 0,003. Acest parametru este util în depistarea hipoxiei anemice care poate fi subdiagnosticată în formele ușoare de anemie în care SpO2 se poate menține la valori normale dar ctO2 este scăzută.

Concentrația sangvină de oxigen (ctO2)

În funcție de nivelul ctO2 determinat la naștere, s-au remarcat următoarele particularități (tab. XXI, fig. 47):

variații între 1,10 și 22;

media grupului 7,51 ± 4,31;

mediana = 7,70;

ctO2 la percentila 90 = 13,61;

rezultatul testului Skewness p = 0,631;

valoarea mediană apropiată de cea medie și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a concentrației totale de oxigen a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Tabel XXI. Indicatori statistici ai ctO2 ()

Fig. 47. Distribuția nou născuților în funcție de ctO2 la naștere

Corelația dintre nivelul ctO2 și saturația cerebrală, înregistrate la 1 min de la naștere, a fost directă, redusă ca intensitate (r= +0,132; p=0,292), însă nesemnificativă din punct de vedere statistic (fig. 48).

Fig. 48. Corelația saturației cerebrale cu ctO2 la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al concentrației totale de oxigen a fost ușor mai redus la nou-născuții cu saturație cerebrală sub valoarea cut off al rSO2 (7,17 vs 8,85; p=0,519) (fig. 48, tab. XXII).

Tabel XXII. Indicatori descriptivi ai ctO2 în funcție de valoarea cut off al rSO2

La 1 min de la naștere, pe cazuistica studiată, s-a remarcat la 17,9% dintre nou-născuți un nivel mai crescut al concentrației totale de oxigen asociat cu un nivel mai crescut al saturației periferice (r= +0,179; p=0,145), însă nivelul mediu al ctO2 nu a diferit semnificativ în funcție de valoarea cut off al SpO2 (7,18 vs 7,75; p=0,591) (fig. 49, tab. XXIII).

Fig. 49. Corelația saturației periferice cu ctO2 la 1 min de la naștere

Tabel XXIII. Indicatori descriptivi ai ctO2 în funcție de valoarea cut off al SpO2

ctO2 și fracția de extracție, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost parametri aparent independenți (r= -0,030; p=0,808) (fig. 50).

Fig. 50. Corelația fracției de extracție cu ctO2 la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al concentrației totale de oxigen a fost ușor mai redus la nou-născuții cu fracția de extracție sub valoarea cut off (7,34 vs 7,64; p=0,783) (fig. 50, tab. XXIV).

Tabel XXIV. Indicatori descriptivi ai ctO2 în funcție de

valoarea cut off a fracției de extracție

Hemoglobina legată ireversibil – methemoglobina (MetHb)

În funcție de nivelul MetHb determinat la 1 min de la naștere, s-au remarcat următoarele particularități (tab. XXV, fig. 51):

variații între 1 și 2,60 g/dl;

media grupului 1,70 ± 0,41;

mediana = 1,70;

MetHb la percentila 90 = 2,30;

rezultatul testului Skewness p = 0,139;

valoarea mediană apropiată de cea medie și rezultatul testului Skewness sub 2 sugerează că seria de valori a MetHb a fost omogenă, deci se pot aplica teste de semnificație pentru variabile continuui.

Tabel XXV. Indicatori statistici ai MetHb (g/dl)

Fig. 51. Distribuția nou născuților în funcție de MetHb la naștere

Corelația înregistrată la 1 min de la naștere dintre nivelul MetHb și saturația cerebrală nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (r= -0,048; p=0,133) (fig. 52).

Fig. 52. Corelația saturației cerebrale cu MetHb la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al MetHb a fost ușor mai crescut la nou-născuții cu saturație cerebrală sub valoarea cut off al rSO2 (1,72 vs 1,69; p=0,822) (fig. 52, tab. XXVI).

Tabel XXVI. Indicatori descriptivi ai MetHb în funcție de valoarea cut off al rSO2

La 1 min de la naștere, pe cazuistica studiată, s-a remarcat la 15,7% dintre nou-născuți un nivel mai crescut al MetHb asociat cu un nivel mai redus al saturației periferice (r= -0,157; p=0,247), însă nivelul mediu al MetHb nu a diferit semnificativ în funcție de valoarea cut off al SpO2 (1,68 vs 1,71; p=0,773) (fig. 53, tab. XXVII).

Fig. 53. Corelația saturației periferice cu MetHb la 1 min de la naștere

Tabel XXVII. Indicatori descriptivi ai MetHb în funcție de valoarea cut off al SpO2

MetHb și fracția de extracție, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost parametri aparent independenți (r= -0,055; p=0,689) (fig. 54).

Fig. 54. Corelația fracției de extracție cu MetHb la 1 min de la naștere

Nivelul mediu al MetHb a fost ușor mai crescut la nou-născuții cu fracția de extracție sub valoarea cut off (1,77 vs 1,65; p=0,315) (fig. 54, tab. XXVIII).

Tabel XXVIII. Indicatori descriptivi ai MetHb în funcție de

valoarea cut off a fracției de extracție

Carboxihemoglobina (COHb)

În funcție de nivelul COHb determinat la 1 min de la naștere, s-au remarcat următoarele particularități (tab. XXIX, fig. 55):

variații între 0 – 4,90%;

media grupului 0,60 ± 0,90;

mediana = 0,30;

COHb la percentila 90 = 1,03;

rezultatul testului Skewness p = 3,775;

varianța amplă și rezultatul testului Skewness peste 2 sugerează că seria de valori a COHb nu a fost omogenă, deci se vor aplica teste de semnificație pentru variabile discontinuui.

Tabel XXIX. Indicatori statistici ai COHb (%)

Fig. 55. Distribuția nou născuților în funcție de COHb la naștere

Corelațiile dintre nivelul COHb și saturația cerebrală (r= +0,012; p=0,949) sau periferică (r= -0,044; p=0,747), înregistrate la 1 min de la naștere, au fost nesemnificative (fig. 56).

Fig. 56. Corelația saturației cerebrale și periferice cu COHb la 1 min de la naștere

Distribuția nou-născuților în funcție de nivelul COHb și valoarea cut off al rSO2 nu a înregistrat diferențe semnificative din punct de vedere statistic (p=0,336) (fig. 57).

Fig. 57. Diferențe procentuale în funcție de nivelul COHb și valoarea cut off al rSO2

Distribuția nou-născuților în funcție de nivelul COHb și valoarea cut off al SpO2 nu a înregistrat diferențe semnificative din punctt de vedere statistic (p=0,841) (fig. 58).

Fig. 58. Diferențe procentuale în funcție de nivelul COHb

și valoarea cut off al SpO2

COHb și fracția de extracție, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost parametri aparent independenți (r= -0,052; p=0,706) (fig. 59).

Fig. 59. Corelația fracției de extracție cu COHb la 1 min de la naștere

Atât nou-născuții cu fracția de extracție peste valoarea cut off cât și cei cu fracția de extracție sub valoarea cut off au avut mai frecvent un nivel COHb sub 1% (p=0,761) (fig. 60).

Fig. 60. Diferențe procentuale în funcție de nivelul COHb și

valoarea cut off al fracției de extracție

Acidoza moderată și saturația cerebrală fetală sau neonatală

Rolul pH-ului în circulația cerebrală a fost investigat prin analiza comparativă, pe baza pH-ului măsurat în artera ombilicală, a unui lot fără acidoză (definit printr-un pH peste 7,20) format din 55 de nou-născuți la termen și un lot cu acidoză perinatală moderată (definit ca pH cu valori cuprinse între 7,00 si 7,20) format din 11 nou-născuți la termen. rcSO2 este crescută dar nesemnificativ în cazul acidozei moderate (35,5 vs 39,8, p= 0,065) în primul minut de viață. Concomitent SpO2 este semnificativ crescută în lotul cu acidoză (70,6 vs 61; p= 0,005) cu diferențe nesemnificative în următoarele minute atât pentru rcSO2 cât și SpO2. pO2 este semnificativ scăzută în cazul acidozei (23,2 vs 17,5 mmHg) (vezi figura nr. 61 ).

Presiunea parțială sangvină a CO2 ≥ 60 mmHg este asociat cu creșterea semnificativă a rcSO2 în primul minut de viață (32,2 vs 43,1; p = 0,020) (vezi fig 3). Acidoza moderată, defintă ca deficit de baze cuprins între -12 si – 8 mmol/L, nu se asociază cu creșterea semnificativă a rcSO2 postnatal (42,3 vs 35,2; p=0,2). În cazul nașterilor necomplicate sau cu acidoză usoară-moderată statusul cerebral este influențat semnificativ de pCO2 când este mai mare de 60 mmHg dar nu și de pH cu valori cuprinse între 7,0 și 7,2, deficitul de baze sub 8 mmol/L sau pO2.

12.4. Discuții

Valorile de referință ale rSO2 cerebral și FTOE cerebrale la nou-născuții la termen în perioada de tranziție la viața extrauterină

Toți nou-născuții au prezentat creșterea treptată (vezi Figura nr.1) a saturatiei regionale cerebrale (rcSO2) paralelă cu SpO2 de la o medie de 36,47 ± 15,84 % la 1 minut de viață la 36,47 ± 15,84 % la 5 minute și atinge valorile maxime de 76,71 ± 9,56 la 10 minute de viață (vezi Tabel nr E1.) Fracția de extracție tisulară cerebrală a oxigenului (FTOE) are o evoluție descendentă în primele zece minute de viață (Figura nr.2) și valorile absolute sunt redate în tabelul nr E1.

Saturația cerebrală crește rapid în primele 5 minute de viață, apoi creșterea rSO2 este mai lentă în următoarele 5 minute cu atingerea unui platou în finalul ultimelor 10 minute de viață.

Concomitent cu evoluția rSO2 în primele 10 minute de viață, FTOE fiind în relație invers proporțională cu rSO2 prezintă o scăderea rapidă în primele 5 minute apoi urmează o scăderea este mai lentă în următoarele 5 minute cu atingerea unui platou în finalul ultimelor 10 minute de viață.

2. Modul nașterii și oxigenarea cerebrală postnatală

Pentru reducerea subiectivității în ce privește necesitatea suportului medical la naștere s-a adăugat l-a evaluarea clinică și pH > 7,2 din artera ombilicală pentru definirea nou-născtului care nu necesită reanimare la naștere. Explorând influența modului nașterii asupra oxigenării cerebrale se observă că nou-născuții pe cale vaginală (lotul A= 39) comparativ cu cei născuți prin cezariană (lotul B =56) care nu necesită reanimare la naștere și pH din cordonul ombilical >7,2 au rcSO2 semnificativ mai crescută la 1 minut, 40,5% vs 35,7% (p = 0,044) (vezi tabel nr.2). Această valoare ridicată în cazul nașterilor vaginale nu este însoțită de o creștere semnificativă a SpO2. Aceasta confirmă că rcSO2 nu este determinată doar de concentrația arterială de O2. Oxigenarea cerebrală depinde și de alți factori precum aportul de oxigen care la rândul său este influențat de fluxul sangvin cerebral (CBF – cerebral blood flow). O creștere semnificativă a CBF în artera cerebrală medie (ACM) s-a observat în primele 4 minute de viață, evidențiată prin scăderea semnificativă a indicelui de pulsatilitate la nivelul ACM după un travaliu necomplicat [2]. Acestea arată că procesul travaliului fiziologic din timpul nașterii pe cale vaginală pregătește fătul pentru expulzie (moment în care aportul de oxigen și sangvin va fi minim) prin modificări circulatorii cerebrovasculare care să asigure o rezervă suficientă de volum sangvin și oxigen la nivelul țesutului cerebral. Analiza echilibrului acidobazic imediat postnatal de la nivelul arterei ombilicale decelează în cazul nașterii pe cale vaginală față de nașterea prin cezariană un pH mai scăzut (7,30 vs 7,35; p=0,075), presiunea parțială a oxigenului (pO2) este mai mică (21,4 vs 23, 9 mmHg; p=0,089) iar pCO2 este semnificativ mai mare (52,6 vs 42,9 mmHg; p=0,007). Deși toți acești factori biochimici fetali au efect vasodilator cerebral fetal doar pCO2 este semnificativ implicat în creșterea vasodilatației cerebrale cunoscut fiind că CO2 este cel mai sensibil agent vasodilatator. CO2 fetal crescut în cazul travaliului, respectiv nașterea vaginală, determină vasodilatație cerebrală fetală în timpul expulziei cu creșterea consecutivă a fluxului și volumului sangvin cerebral fetal determinând un aport crescut de hemoglobina și implicit creșterea rcSO2 în primele minute de viață.

FTOE cerebral este semnificativ crescut la nou-născuții prin operație cezariană la 1 minut de viață față de cei născuți pe cale naturală (0,50 vs 0,40; p = 0,036). Această FTOE crescută în operația cezariană confirmă faptul că mecanismele adaptative principale nașterii, eveniment hipoxic fiziologic tranzitor nu sunt declanșate timpul operației cezariene. Asfel în momentul extracției, eveniment hipoxic tranzitor fetal, singurul mecanism adaptativ la hipoxie rămas fătului este cel la nivelul țesutului cerebral prin creșterea extracției de oxigen. Putem considera că aceste difrență a FTOE între cele două moduri de naștere ar putea fi anulată în cazul operațiilor cezariene precedate apariția travaliului. Unele studii recente arată diferențe nesemnificative între cele două moduri de naștere în ce privește rSO2 și FTOE neonatal la 1 minut de viață (Pichler G ., 2013, Baik N ., 2015). Acestă contradicție de rezultate cu studiul prezent ar putea fi explicate de prezența respectiv absența contracțiilor suficiente înainte de nașterea prin operație cezariană.

Mai jos sunt descrise valorile de referință pentru rSO2 și FTOE cerebral în primele 10 minute de viață, propuse în urma studiului nostru, comparativ între cele 2 moduri de naștere (tabel nr.E2.).

3. Alți factori care influențează statusul cerebral

Statusul cerebral este definit prin patru parametri majori cerebrali: perfuzia cerebrală determinată de fluxul cerebral, volumul sangvin cerebral și presiunea intracraniană, oxigenarea cerebrală care este determinată de concentrația arterială de oxigen, cantitatea de hemoglobină circulantă și fluxul sangvin cerebral, metabolismul cerebral energetic și oxidativ și activitate electrică). Toți acesti factori sunt interdependenți și reacționează la diferiți stimuli biochimici, sau mecanici/presionali.

Prima măsurătoare a hemodinamicii cerebrale folosind tehnologia NIRS a fost Peebles (1992) imediat după naștere la un nou-născut la termen sănătos. Prin plasarea senzorului NIRS pe capul fetal s-au observat modificările rapide la nivelul oxigenării cerebrale în timpul tranziției fetale-neonatale.

În studiul nostru demonstrăm fezabilitatea măsurării NIRS cerebral imediat după naștere la nou-născuții la termen sănătoși.

Utilitatea imediată monitorizării NIRS în sala de nașteri este optimizarea oxigenoterapiei. FiO2-ul optim în reanimarea neonatală în sala de nașteri rămâne un subiect de dezbatere. Pulsoximetria este folosită în multe săli de nașteri din lume pentru titrarea FiO2 dar semnalul SpO2 este obținut după cel puțin 90 de secunde la la naștere. Astfel tittrarea FiO2 după SpO2 este posibilă abia după 2 minute de viață. Managementul oxigenoterapiei, în special decizia de inițiere a administrării oxigenului în primele 2 minute de viață se face pe baza evaluării clinice care este subiectivă. În plus limitele SpO2 la fiecare minut din primele 10 minute de viață sunt destul de largi iar pe de altă parte aceste valori se modifică rapid în această periodă de tranziție (Mariane G eta al 2007, Saugstad OD, 2006). Aceste variații ale SpO2 contribuie semnificativ la dificultatea deciziei clinicianului în reanimarea neonatală în sala de nașteri (Sola A .. 2008). Astfel atât în primele 2 minute de viață, pe baza evaluării clinice, cât și în următoare minute de viață, pe baza valorilor normale stabilite ale SpO2, tendința practică este mai mare de a supradoza administrarea de oxigen decât a reduce expunerea excesivă la oxigenul a nou-născuților cu risc pentru leziunea stresului oxidativ ulterior (ex. asfixia perinatală moderat-severă a nou-născutului la term sau nou-născuții prematuri cu vârstă de gestație sub 32 de săptămâni). Important de cercetat este dacă valorile SpO2 stabilite ca valori țintă prin măsurători efectuate la nou-născuții la termen sau aproape de termen sănătoși sunt aplicabile în managementul în sala de nașteri a prematurilor sau nou-născuților la termen bolnavi sau cu asfixie perinatală. Utilizarea monitorizării NIRS cerebral în sala de nașteri pare să ne aducă informații utile în sprijinul optimizării oxigenoterapiei. Deasemenea aceeași întrebarea se pune, dacă valorile NIRS cerebral (cRSO2) măsurate la nou-născuții la termen sănătoși sunt benefice sau trebuie obținute și la cei cu asfixie perinatală. Trebuie avut în vedere că momentul leziunii hipoxic-ischemice, adesea nu este cunoscut și după expulzie nu putem încă decela obiectiv faza evolutivă postasfixie prezentă. Astfel nu se poate determina dacă s-au declanșat deja mecanisme endogene celulare și hemodinamice de protecție, reparare sau distrucție neuronală, toate acestea modificând semnificativ și variabil metabolismul cerebral exprimat clinic prin valori și dinamică a rSO2 cerebral diferite de cele ale nou-născutului cu adaptare normală. Deaceea considerăm utilă cunoașterea factorilor clinici (temperatură corporală, FC, TA), sangvini (pH, lactat, BE, pCO2, pO2, Hgb) sau de mediu care pot influența valorile rSO2 măsurate prin NIRS

Unele studii arată că oxigenarea regională cerebrală se schimbă rapid în primele 7 minute de viață, diferit față de saturația regională periferică postductală sau preductală care are o creștere lentă până la 10 minute (Urlesberger B . 2010). Concomitent FTOE cerebral scade mai rapid atingând platoul înaintea FTOE periferic. De asemenea, s-a constatat creșterea rSO2 cu atingerea platoului mai rapid decât saturația percutană a oxigenării arteriale (Urlesberger B . 2011). Aceste observații denotă faptul că în perioada imediată de trecere de la viața intrauterină la cea extrauterină aportul de oxigen are loc preferențial la nivel cerebral (Montaldo P ., 2015). Astfel putem deduce că în cazul suferinței fetale, primele mecanisme reacționale sunt la nivel cerebral (hemodinamic, metabolic, activitate electrică) și monitorizarea cerebrală fetală și imediat postpartum poate evidenția precoce atacul hipoxic-ischemic. Câteva studii pe animale, fătul ovin fiind un model consacrat și acceptat ca echivalent al modelului fetal uman, evidențiază, prin monitorizarea EEG fetală sincronizată cu activitatea cardiacă fetală, modificări ale activității cerebrale respectiv scăderea amplitudinii de 4 ori în perioada decelerărilor bătăilor cardiace fetale (BCF) în manieră sincronizată și revenirea la normal după încetarea acestora (Frasch MG. ., 2014). Episoadele de supresie EEG reversibile, ca răspuns la ocluzia CO, sunt semne de adaptare cerebrală fetală când are loc accentuarea acidozei, pentru a evita atingerea pragului ireversibil de flux scăzut ischemic la care se produce necroza neuronală (Wang X ., 2014, Astrup J. ., 1997). Sincronizarea modificărilor EEG -BCF indică un răspuns adaptativ de oprire a activității cerebrale ca răspuns la acidoza accentuată sau decompensarea cardiovasculară (Wang X ., 2014). Acest patern autorii îl numesc suspendare adaptativă a activității EEG (adaptative shut-down EEG activity) care prezice acidemia critică și anunță iminența nașterii cu risc (Fransch MG . 2015).

Postasfixie, în perioada imediat postnatală apare hiperperfuzia cerebrală precoce, probabil datorită leziunii de reperfuzie (Wintermark P, .. 2011) exprimată clinic prin creșterea oxigenării cerebrale (rSO2) concomitent cu scăderea FTOE. Pacienții normotermici (fără hipotermie terapeutică) care rămân cu rSO2 și FTOE stabile au evoluție normală. Pacienții cu rSO2 crescut și FTOE scăzut după 24 ore de viață prezintă rezultate adverse la 3 și 5 ani de viață (Toet MC ., 2006). Având în vedere aceste modificări postnatale ale rSO2 si FTOE postasfixie presupunem utilitatea monitorizării NIRS fetale în travaliu pentru depistarea acidemiei critice fetale. Monitorizarea fetală EEG, BCF combinate cu rSO2 cerebral fetal poate crește predictibilitatea depistării feților cu risc de asfixie perinatală severă.

Studii recente evidențiază importanța monitorizării aEEG în perioada de tranziție observând activitate electrică cerebrală scăzută imediat postnatal la nou-născuții care necesită suport respirator față de cei cu adaptare normală (Pichler G ., 2013). Acești nou-născuți cu activitate EEG scăzută au rSO2 scăzut concomitent cu FTOE cerebral foarte crescut (Tamussino A ., 2016).

Studii recente pe cohorte mici de nou-născuți relatează valori similare ale rSO2 atât în cazul nașterilor prin operației cezariană cât și pe cale vaginală (Urlesberger B ., 2011, Isobe K ., 2002). SpO2 și frecvența cardiacă se schimbă diferit în perioda de tranziție la viața extrauterină, respectiv sunt semnificativ mai crescute la nou-născuții pe cale naturală. În studiul nostru, confirmat de un studiu recent mai amplu, se observă valori mai mari semnificativ statistic a rSO2 după nașterea pe cale naturală la 1 minut de viață (studiul prezent) și la 5 minute de viață comparativ cu extracția prin operație cezariană (Pichler G ., 2013). Cunoașerea factorilor care determină oxigenarea tisulară cerebrală este importantă pentru interpretarea corectă a valorilor rSO2 cerebral depistate fetal sau imediat postnatal. rSO2 cerebral depinde în principal de aportul de oxigen și de consumul de oxigen la nivel cerebral. Aportul de oxigen cerebral este determinat de saturația arterială de oxigen și de fluxul sangvin cerebral. Saturația arterială de oxigen, relevantă pentru obiectivarea aportului de oxigen în circulația cerebrală, este evaluată prin măsurarea preductală a SpO2 și depinde de concentrația sangvină de hemoglobină (oxigenată și deoxigenată) și de factorii sangvini care afectează legarea oxigenului de hemoglobină (pCO2, pH, temperatură, pO2). Fluxul sangvin cerebral (CBF – cerebral blood flow) depinde de debitul cardiac (DC), rezistența vasculară cerebrală (Rv) și de șunturile (foramen ovale și canalul arterial) încă deschise din perioada de tranziție (Pichler G . 2017). Șuntul prin canalul arterial se schimbă rapid postnatal în direcția stânga-dreapta determinînd creșterea debitului cardiac stâng (Noori S eta al, 2012). Aceste modificări hemodinamice au efecte asupra oxigenării cerebrale observându-se valori mai mari ale rSO2 cerebral la cei cu șunt comparativ cu cei fără șunt (Urlesberger . 2013). Oxigenarea cerebrală este modificată de șunturi prin intermediul fluxului cerebral care este invers proporțional cu suma diametrelor ductului arterial și foramen-ului ovale (Pichler G . 2017). În cazul adaptării fiziologice, pe baza modificărilor Hb totale evaluate prin NIRS se constată că volumul sangvin cerebral scade semnificativ imediat postnatal (Schwaberger B, ., 2015). Creșterea presiunii arteriale a oxigenului după naștere produce vasoconstricție cerebrală și poate explica reducerea volumului sangvin cerebral și care poate fi considerată fiziologică. Aceste modificări relevă faptul că antenatal, fătul are o circulație cerebrală fiziologic crescută (comparativ cu perioada postnatală) datorită șunturilor dreapta-stânga și vasodilației cerebrale fetale care să permită un aport optim de oxigen la nivel cerebral în condițiile unei oxigenări, respectiv pO2 fetale scăzute. Aceste mecanisme sunt stimulate în travaliu cu fiecare contracție, pregătind fătul pentru condițiile hipoxice tranzitorii de naștere și amplificate în expulzie prevenind atingerea pragului hipoxic-ischemic al fluxului sagvin cerebral scăzut. Aceste concordanțe dinamice ale conținutului de oxigen sangvin și șunturile care direcționează volumul sangvin către creier sugerează că reducerea fluxul cerebral imediat după expulzie este cauzat de acești doi factori prin acțiune separată sau combinată dar inversată față de cea intrauterină și anume concentrația oxigenului arterial crește iar șunturile se reduc sau se inversează la stânga-dreapta. Debitul cardiac, determinat în principal de FC care este mai crescută după nașterea pe cale naturală, poate fi mai crescut la acești nou-născuți și poate explica un flux cerebral mai crescut respectiv rSO2 mai mare comparativ cu nașterea prin operație cezariană. Studiile pe animale, arată că pentru a menține rSO2 cerebral constant, modificările oxigenării arterială determină modificări reactive ale CBF în timp ce modificările debitului cardiac nu determină modificări ale CBF (Pichler G . 2013). Aceste date, precum și observația că rSO2 cerebrală diferă puțin față de diferenta SpO2 între cele două moduri de naștere denotă diferența CBF determinată de autoreglarea cerebrală. Autoreglarea varculară cerebrală este mediată de mai mulți factori sangvini sau vasculari locali. Conținutul arterial de oxigen (ctO2), pH sangvin, pCO2 și pO2 sunt câțiva factori importanți ai reglării CBF. În studiul nostru am cercetat efectele acestor parametri asupra autoreglării vasculare cerebrale respectiv rSO2 și FTOE la acest nivel. Corelația dintre nivelul pO2 și saturația cerebrală, înregistrate la 1 min de la naștere, a fost directă, redusă ca intensitate (r= +0,215; p=0,049), semnificativă din punct de vedere statistic. Astfel pO2 scăzute (10-15 mmHg) se asociază cu rSO2 scăzute sub valoarea cut off (35,5%). Oxigenarea cerebrală se face prin proces de difuzie, astfel O2 dizolvat în plasmă (corelat cu pO2) determină gradul de transfer către țesutul cerebral. Această difuzie va determina cantitatea de O2 care trece mai departe în circulația venoasă cerebrală și implicit rSO2 de la acest nivel.

pO2 din sângele arterial și FTOE cerebrală, înregistrate la 1 min de la naștere, au fost în corelație invers proporțională, moderată ca intensitate (r= -0,272; p=0,047), astfel nou-născuți au asociat valori mai crescute ale pO2 cu valori mai reduse ale fracției de extracție tisulară a oxigenului. În condițiile travaliului și nașterii fiziologice aportul de O2 are loc prin mecanisme adaptative prin perfuzie și concentrație sangvină de oxigen adecvate pentru menținerea oxigenării cerebrale în timpul expulziei. Astfel FTOE se menține mai joasă, creșterea ei fiind necesară doar în condiții de pO2 sever scăzute.

Ceilalți parametri studiați s-au dovedit a fi fără modificări semnificativ statistice în relație cu oxigenarea și metabolismul cerebral.

Diferența dintre rSO2 si SpO2 este determinată în primul rând prin locul măsurătorii, 75 % venos pentru rSO2 respectiv 100% arterial pentru SpO2 cât și prin factorii determinanți ai celor doi parametri. Așa cum s-a descris mai sus rSO2 depinde de SpO2 dar și de fluxul sangvin cerebral, hemoglobina sangvină și consumul de oxigen cerebral. Această diferență dintre cei doi parametri reprezintă diferența oxigenării arterio-venoase cerebrale (∆ A-V cerebrală), poate fi calculată prin scăderea SpO2 -rSO2 și poate fi un indicator util în evaluarea funcției cerebrale (Fauchere ., 2010).

Fracția de extracție tisulară a oxigenului (FTOE) la nivel cerebral reflectă extracția și/sau consumul de oxigen. Pentru menținerea unei oxigenări adecvate la nivel cerebral fătul prezintă pe lângă mecanismele circulatorii mai sus amintite, hemoglobina fetală cu afinitate crescută pentru O2 comparativ cu cea maternă și permite astfel o bună oxigenare tisulară în condițiile unei pO2 fetal scăzută (Bell SG ..1999). În plus se consideră că metabolismul fetal este mai scăzut astfel că saturația oxigenului sangvin fetal realizat prin aceste mecanism este suficient pentru necesitățile tisulare fetale (Noori S, . 2009).

În perioada de tranziție la viața extrauterină, primele 10 minute, în studiul nostru observăm valori mai mici ale FTOE în lotul nașterilor prin operație cezariană comparativ cu cei născuți pe cale vaginală. Acest trend este în acord cu studiile recent publicate (Picler . 2017).

12.5. Concluzii

Saturația regională cerebrală de oxigen (rcSO2) a avut o evoluție ascendentă în primele 10 minute, paralelă cu SpO2, de la o medie de 36,4 ± 15,8 % la 1 minut de viață la 63,3 ± 14,0 % la 5 minute cu stabilizarea la 76,71 ± 9,5 la 10 minute de viață (p=0,007)

Nou-născuții cu adaptare postnatală fiziologică prezintă rSO2 cerebrală la 1 minut de viață mai mare în cazul nașterii pe cale vaginală decât cei extrași prin operație cezariană (40,5±16,5% vs 33,7±14,8 %, p = 0,044).

Operația cezariană are rol semnificativ în determinismul oxigenării cerebrale fetale și neonatale (AUC=0,625; IC95%: 0,506-0,743; p=0,043) afectand valorile

Vârsta mai mică de gestație se asociază cu rSO2 cerebrale mai mici ((r= +0,217; p=0,038) la 1 minut de viață dar ulterior în perioada tranziției diferențele pe categorii de VG devin nesemnificative.

Fracția de extracție tisulară a oxigenului (FTOE), care reflectă rata metabolică cerebrală, are o evoluție descendentă după naștere de la valori medii de 0,45 ± 0,22, la 1 minut de viață, la o medie de 0,23 ± 0,14 la 5 minute de viață și atinge valori stabile platou de 0,19 ± 0,11 la 10 minute de viață (p= 0,001).

FTOE cerebrală neonatală la 1 minut de viață este semnificativ mai mare în cazul extracției prin operație cezariană comparativ cu nașterea pe cale naturală (0,40±0,25 vs 0,50±0,19; p= 0,036). Operația cezariană intră semnificativ în determinismul FTOE neonatal în primul minut de viață (AUC=0,638; IC95%: 0,517-0,758; p=0,023) indicând consum de oxigen crescut.

rSO2 cerebral în primul minut de viață se corelează direct și semnificativ statistic cu presiunea parțială a oxigenului din artera ombilicală (pO2) (r= +0,215; p=0,049).

pO2 din artera ombilicală și FTOE cerebrală, înregistrată la 1 min de la naștere, sunt în corelație indirectă, moderată ca intensitate (r= -0,272; p=0,047).

Limitele studiului. În ultima decadă, câteva studii au evaluat oxigenarea cerebrală imediat postpartum la nou-născuții la termen sau prematuri și au dovedit fesabilitatea măsurătorilor. Limita tehnicii NIRS este dată de diferența măsurătorilor observate între tipurile de aparate făcând dificilă comparația rezultatelor. Din motive de siguranță, penetrabilitatea NIRS este acceptată la maxim 2 cm, ceea ce permite măsuarea oxigenării doar la nivel cortical cerebral și mai puțin la nivelul structurilor cerebrale profunde sau restricționează utilizarea NIRS în evaluarea fetală transabdominală. În prezent metoda NIRS, datorită avantajului obținerii unei monitorizări rapide și continue, imediat după naștere, poate ghida suportul medical sau reanimarea neonatală în perioada de tranziție la viața extrauterină. Continuarea cercetărilor și evaluărilor pe termen lung a celor care au beneficiat de ghidarea NIRS în sala de nașteri vor determina efectele prevenirii hipoxiei sau hiperoxiei perinatale.

13. Studiului 2. Efectele analgeziei materne cu protoxid de azot în timpul travaliului asupra oxigenării cerebrale fetal și neonatale

13.1. Introducere

Durerea maternă în travaliu și expulzie este un cauză majoră a evitării nașterii pe cale vaginală a femeilor gravide (Betran AP ., 2016, Gizzo S ., 2014; Heesen M ., 2015). Mai mult, durereea din travaliu dacă rămâne netratată poate afecta respirația maternă, hiperventilație, cu efecte biochimice și hemodinamice semnificative asupra fătului și nou-născutului. Astfel durerea maternă poate fi o cauză importanată a unui grad de asfixie perinatală observată la nou-născuții pe cale vaginală proveniți din mame fără factori de risc materni, obstetricali sau fetali. Analgezia maternă are scopul de a reduce durerea maternă dar cu efecte minime asupra fătului. Durerea variază în stadiile travaliului. In stadiul I durerea este de tip visceral iar în stadiul II al travaliuluidirerea este de tip somatic (Heensen M ., 2012; Rollins MD .,2011). O mare parte din medicația analgezică utilizată în travaliu nu este eficientă pe amble tipuri de durere. Astfel , opioidele sunt eficiente doar pe mecanismul visceral al durerii iar anestezia locală realizează blocada nervoază. Sunt cunoscute în prezent efectele adverse ale medicatie curente analgezice materne asupra fătului afectând adaptarea la viața extrauterină Betran AP ., 2016, Gizzo S ., 2014).

În timpul travaliului, durerea declanșează o casacadă de mecanisme hemodinamice și biochimice fiziopatologice (Rollins MD .,2011). Presiunea parțială sangvină a CO2 (pCO2) matern și fetal sunt rapid și puternic pozitiv corelate. Duerea necontrolată conduce la un model respirator matern inadecvat, respectiv hiperventilație, rezultând în final hipocapnie maternă prin scăderea pCO2 matern cu următoarele consecințe (vezi fig.13.1):

vasoconstricție uterină →reducerea fluxurilor utero-placento-fetale

hipocapnia fetală → devierea la stânga a curbei de disociere a Hemoglobinei (Hgb) cu scăderea eliberării O2 din OxiHgb → reducerea oxigenării fetale → hipoxie și acidoză metabolică (accentuată dacă această stare de hiperventilație persistă peste o oră) → crește necesitatea reanimării neonatale

bradicardia (dar trebuie avut în vedere că aceasta poate sugera și prezența compresiei cordonului ombilical)

Metodele adecvate de analgezie maternă în travaliu trebuie să prevină aceste mecanisme fiziopatologice. Protoxidul de azot (N2O) este utilizat în ultimii ani în clinicile de obstetrică- ginecologie ale țării noastre. Acest anestezic este de tip gazos și are avantajele administrării pe cale inhalatorie cu absorbție minimă și eliminarea rapidă din circulația sangvină maternă sau fetală (Likis FE ., 2014; Collins MR ., 2012; Attar AS ., 2016). Se presupune că N2O nu ar pătrunde în circulația fetală. Oricum, sunt necesare următoarele precauții ale administrării N2O: trebuie combinat concomitent cu oxigen, FiO2 peste 30 % (ex. Entonox conține N2O 50%, și O2 50%), administrarea în camere bine ventilate, prezintă riscuri de reacții adverse hematologice și neurologice după administrarea continuă prelungită, mai mare 12 ore (Likis FE ., 2014; Collins MR ., 2012; Attar AS ., 2016).

În studiul actual ne propunem evaluarea efectele analgeziei materne în travaliu cu N2O asupra fătului și nou-născutului.

Scop. Îmbunătățirea managementului matern și fetal în travaliu prin optimizarea tratamentului durerii și creșterea complianței materne la nașterea pe cale naturală.

Obiective. Evaluarea efectelor și siguranței fătului și nou-născutului în cazul administrării N2O matern în travaliu.

13.2. Material și metodă

Studiul a fost condus prospectiv în clinica de neonatologie a INSMC Alessandrescu-Rusescu, în perioada 2016-2017.

Criteriile de includere în studiu au fost: sarcină VG ≥ 36 săptămâni, cu făt unic fără factori de risc, fără malformații fetale, fără complicații la naștere.

Criterii de excludere: necesitatea reanimării neonatale sau suportului respirator.

Au fost evaluați un număr de 40 de nou-născuți (NN). S-au alcătuit 4 loturi: 10 NN (nou-născuți) proveniți din mame care au primit protoxide de azot (Entonox 50% N2O, 50% O2); 10 NN proveniți din mame care nu au primit analgezie sau oxigen (O2) în travaliu; 10 NN proveniți din mame care au primit O2 dar fără analgezie în travaliu și 10 NN extrași prin operație cezariană.

Tehnică. Toți nou-născuții au fost monitorizați și evaluați în primele 10 minute de viață, clinic pe baza Scorului Apgar (SA), biochimic pe baza echilibrului acido-basic efectuat prin analiza gazelor sangvine (metoda Astrup – device RapidPOINT500) din sângele arterial ombilical (pH, pO2, pCO2, deficit de baze, lactat), saturația de oxigen arterială periferică (SpO2) măsurată preductal (mâna dreaptă) (device Radical 7 Masimo) și saturația regională cerebrală de oxigen prin tehnica NIRS (INVOS 5000, Covidien) prin aplicarea unui senzor cutanat la nivelul scalpului frontal stâng.

Etică. Studiul a fost aprobat de Comitetul Local de Etică al Institutului Național pentru sănătatea mamei și copilului “Alessandrescu Rusescu”. Consimțământul parental verbal și scris a fost obținut înainte de administrarea N2O (Entonox) și monitorizarea neonatală.

13.3. Rezultate

Grupurile de pacienți studiate nu au prezentat diferențe semnificativ statistice în ce privește vârsta de gestație, greutatea la naștere, prezentația fetală, echilibrul acido-basic și scorul Apgar.

Vârsta medie de viață la care s-au început măsurătorile NIRS au fost de 2 minute (0-4 minute), și măsurătorile SpO2 au fost decelabile la 1 minut după plasarea senzorului. Saturația arterială periferică (SpO2) măsurată în aria preductală este mai mare în primele 10 minute de viață la nou-născuții proveniți din mame care au primit analgezie cu Entonox sau au primit oxigen în travaliu (vezi Figura 2). În primele 5 minute, saturația percutană de O2 (SpO2) este mai mare atunci când se administrează Entonox și O2 matern comparativ cu nașterile fără medicație în travaliu sau cei extrași prin operație cezariană și apoi valorile sunt relativ egale între cela 4 loturi după 5-7 minute de viață. Acest lucru se poate datora atât oxigenului crescut administrat gravidei (Entonox conține 50% oxigen), cât și reducerii consumului de oxigen în țesuturi prin reducerea durerii materne. În cazul operației cezariene, situație în care durerea maternă este complet evitată, SpO2 este mai mare în primele 5 minute cu aproximativ 3-9% decât în nașterea naturală fără medicație și este mai mică cu 4-7% comparativ cu categoriile care au primit Entonox sau oxigen în travaliu. Aceasta susține ipoteza că durerea maternă în traveliu duce la creșterea consumului de O2 matern și, implicit, la scăderea aportului de O2 feto-placentar.

Saturația cerebrală regională a oxigenului (rSO2 cerebral) arată o creștere graduală în primele 7-10 minute de viață, până la o medie de 76% (64-91%), care rămâne stabilă pentru restul perioadei postnatale (a se vedea figura 3). În primele 5 minute de viață, există diferențe ale rSO2 cerebral între cele 4 categorii de nou-născuți. Oxigenarea cerebrală este mai mare pentru nou-născuții a căror mame au primit Entonox în travaliu cu un conținut de oxigen de 50% față de cei care nu au primit oxigen (56% față de 26% în primul minut, 67% față de 45% în 3 minute, 70% față de 60% la 5 minute de viață). Aceasta se datorează,

în primul rând, aportului crescut de oxigen din sânge prin administrarea exogenă de oxigen. Cu toate acestea, oxigenarea cerebrală este mai crescută atunci când se administrează Entonox și față de lotul în care s-a administrat gravidei doar oxigen în travaliu care poate furniza FiO2 în hipofaringe de 40-70% (56% față de 35% la 1 minut, 67 față de 55% la 3 minute și 70 față de 68% la 5 minute de viață). Aceasta se poate datora unui consum mai mare de oxigen tisular la mamele care nu au primit analgezie, având în vedere că aportul de oxigen (SpO2) este similar în cele două loturi de nou-născuți (a se vedea figura 13.3).

SrO2 cerebrală neonatală din grupul celor extrași prin operație cezariană este mai mică decât grupul celor cu Entonox sau O2 matern în travaliu.

Dinamica extracției de oxigen din țesutul fracțional (FTOE) are o cale diferită în cele patru categorii de nou-născuți (vezi figura 13.4). FTOE evaluează gradul de activitate metabolică a creierului și poate fi estimată prin formula FTOE = (SpO2-rSO2)/SpO2.

În studiul mai sus efectuat se constată o scădere FTOE în primele 10 minute de viață de la valori medii de 0,45 ± 0,22, la 1 minut de viață, la o medie de 0,19 ± 0,11 la 10 minute de viață în grupurile fără entonox. Această tendință este confirmată de studii actuale (Baik N ., 2015). În cazul administrării de Entonox FTOE cerebral neonatal la 1 minut de viață are valori foarte scăzute sub 0,1 (0,05-0,07) și crește treptat în primele 10minute la valori normale similare celorlalte categorii de nou-născuți la 10 minute de viață. Acest lucru sugerează că metabolismul oxidativ cerebral neonatal este diminuat în cazul administrării materne de Entonox fie prin acțiunea directă a N2O (dar probabilitatea este incertă în prezent deaorece se consideră că absorbția fetală este minimă), fie prin efectul proceselor biochimice sangvine materne, declanșate de analgezia Entonox, asupră fătului.

13.4. Discuții

În prezent N2O este utilizat la populația infantilă doar la vârste mai mari de 1 lună. Studiile actuale nu susțin utilizarea N2O la prematuri sau nou-născuții la termen. Efectele asupra fătului sunt necunoscute încă. Există controverse în ce privește pasajul transplacentar al N2O. Se consideră ca efectul benefic fetal al Entonoxului prin conținutul crescut de O2 administrat matern, creșterea oxigenării fetale. Totuși, trebuie avut în vedere posibilitatea vasoconstricției uterine prin administrarea excesivă de oxigen matern. Deși eliminarea din circulația maternă a N2O este rapidă, unii autori recomandă ca nou-născuții să primească imediat după naștere o cantitate crescută oxigen deoarece în cazul trecerii N2O în circulația fetală, acesta prezintă riscul de a determina hipoxie prin difuzie. Studii recente pe animale arată că unii agenți analgezici, printre care este și N2O, prezintă efecte apoptotice cerebrale fetale. Efectul precis al N2O asupra creierului fetal uman aflat în dezvoltare nu este încă bine cunoscută.

Posibile efecte materne și fetale ale protoxidului de azot (N2O) și oxigenului O2 compoziția amestecului Entonox, pe baza observațiilor din studiul prezent și studiile recente sunt ilustrate în figura nr. 13.5

O altă necunoscută a N2O este mecanismul de acțiune pentru reducerea durerii materne. Cunoașterea acestor mecanisme și efectele la nivel cerebral fetal a N2O pot fi utile în cazul monitorizării și interpretării activității cerebrale (electrice sau consum de oxigen) fetale sau neonatale imediat postpartum. Unii autori consideră ca mecanism probabil al N2O de reducere a durerii la adult este prin eliberare de endorfine și dopamină la nivel cerebral care modulează stimulii dureroși prin căile nervoase și spinale descendente. N2O blochează conexiunea trunchiului cerebral cu talamusul și cortexul, și induce unde delta pe electroencefalograma în cazul amestecului cu în procent de peste 50 % protoxid de azot (Pavone KJ ., 2016). La făt undele electrice cerebrale sunt maroritare de tip delta și astfel fac dificilă interpretarea EEG fetal. N2O în concentrații de 30-40% crește perfuzia cerebrală (prin vasodilatație cerebrală intensă), scade FTOE cerebral iar CMRO2 rămâne neschimbat (Dashdori N . , 2013). N2O 50 % crește CBF global dar predominant în ariile frontale.

13.5. Concluzii

1. O2N2O crește oxigenarea cerebrală fetală în timpul travaliului și imediat postpartum la nou-născut. Conținutul crescut de oxigen (50% O2) al amestecului de gaze, împreună cu reducerea consumului de oxigen prin ameliorarea durerii, poate contribui la îmbunătățirea oxigenării fetale în timpul travaliului și expulziei.

2. Metabolismul cerebral, evidențiat prin fracția de extracție tisulară a oxigenului la nivel cerebral (FTOE), al nou-născuților proveniți din mame care au primit analgezie cu protoxid de azot, are o dinamică crescătoare în primele câteva minute de vieții, respectiv crescând de la valori sub 0,1 la naștere până la 0,2 până la 10 minute.

Datorită numărului mic de pacienți sunt necesare studii extinse evalua funcția cerebrală completată și cu evaluarea activității electrice la nou-născuții proveniți din mame care au primit protoxid de azot în travaliu.

14. Studiul 3. Rolul monitorizării activității electrice cerebrale neonatale cu aEEG în asfixia perinatală

14.1. Introducere

După injuria hipoxic ischemică acută intrauterină, statusul cerebral poate fi evaluat obiectiv în terpia inetnsivă neonatală cu două instrumente a căror disponibilitate și utilizare este în creștere odată cu dezvoltarea tehnologiei. Aceste tehnici sunt enecefalograma cu amplitudine integrată (aEEG) și spectroscopia cu lumină infraroșu apropiată (NIRS) cerebrale. Cele două metode pot fi efectuate simultan și aduc informații complementare despre statusul cerebral. Diferiți autori descriu o bună corelație a pattern-ului inițial și evoluția traseului aEEG la nou-născuții cu encefalopatie hipoxic-ischemică perinatală (EHIP) cu evoluția neurodezvoltării pe termen lung (Shan DK ., 2008). aEEG este un dispozitiv simplificat de neurofiziologie ușor de aplicat la patul pacientului. Utilizarea acestuia imediat postnatal poate evalua gradul afectării neurologice post asfixie și apariția convulsiilor, adesea sublinice, evidențiate doar electric. Traseul de fond aEEG anormal în primele 3-6 ore de viață la pacienții cu encefalopatie hipoxic-ischemică tratați normotermic corelat cu statusul clinic are o valoare mare predictivă a prognosticului sever (Shalak LF .. 2003). Hipotermia terapeutică este astăzi singurul tratamentul neuroprotectiv disponibil astăzi pentru acești pacienți (Del Rio R . 2016). Managementul perinatal și valoarea prognostică a evaluărilor clinice și paraclinice s-au schimbat odată cu introducerea hipotermiei terapeutice de rutină în protocolul de reanimare neonatală din 2010 (Peliowski-Davidovich A 2012). În unele cazuri s-au observat rezultate neurologice bune pe termen lung în ciuda traseului aEEG anormal persistent chiar și după 48 de ore de viață. (Thorensen M . 2010). Valoarea predictivă a aspectului electroencefalografic este foarte utilă în comunicare și sfătuirea părinților cu privire la evoluția neurodezvoltării pe termen lung a nou-născuților lor care au EHIP severă.

Scopul studiului a fost îmbunătățirea calitășii tratamentului postasfixie perinatală.

Obiective studiului sunt stabilirea profilului temporal al aspectului aEEG și predictibilitatea acestuia în prognosticul pe termen lung și scurt pacienților cu EHIP sever tratați în condiții de normotermie sau hipotermie indusă terapeutic.

14.2. Material și metodă

S-a efectuat înregistrări aEEG la un număr de 48 de nou-născuți la termen cu asfixie moderat-severă la naștere născuți sau transferați în primele 24 ore de viață în clinica de Neonatologie a INSMC “Alessandrescu-Rusescu” (Polizu), secția de terapie intensivă neonatală în perioada 2012-2017. S-au efectuat: înregistrarea aEEG pentru cel puțin primele 72 de ore de viață, analiza gazelor sangine din cordonul ombilical și/sau din prima oră de viață și follow-up în primele 12-24 de luni de viață. Criteriile de includere pentru monitorizarea aEEG au fost:

Vârsta gestațională de 37-43 de săptămâni

Elemente clinice de encefalopatie hipoxic-ischemică

Și cel puțin unul din următoarele caracteristici de asfixie perinatală

pH ≤ 7,1 din cordonul ombilical (artera ombilicală) sau din circulația arterială a nou-născutului în prima oră de viață

Scorul Apgar (SA) ≤ 5 la 5 minute de viață

Suspiciune clinică înaltă intrapartum pentru asfixiei perinatală (distres fetal, decelerări tardive, travaliu dificil/prelungit, prolaps de cordon ombilical, ruptură uterină, rupere de vas velamentos ombilical, naștere instrumentală, istoric de convulsii).

Lotul a fost divizat în două subloturi în funcție de severitatea asfixiei perinatale. Sublotul A este format din 28 de nou-născuți la termen cu asfixei perinatală severă iar lotul B s-a format din 20 de nou-născuți cu asfixie perinatală moderată.

Asfixia perinatală a fost definită astfel (diagnostic pozitiv dacă sunt întrunite ≥ 2 din criterii) tabel nr. 14.1:

.

Electroencefalograma neonatală s-a efectuat cu un aparat de aEEG (Brainz, BRM 3 Monitor, Natus, USA). S-au plasat 4 alectrozi cu hidrogel la nivelul scalpului neonatal în arii parietale și occipitale, respectiv pozițiile C3, C4, P3 și P4 clasice după formula 10-20, și un senzor de referință cutanat în aria scapulară după protocolul descris în figura nr 14.1.

Aspectul aEEG este împățit în 5 tipuri de pattern-uri: CNV, DNV, BS, CLV și FT (vezi figura nr). Primele două, CNV și DNV sunt considerate pattern-uri normale ale cativității cerebrale ale nou-născutului la termen sau aproape de termen (Hellstrom-Westas ., 2008) (vezi figura nr.14.2 ). Ultimele 3 pattern-uri sunt variante patologice ale activității cerebrale neonatale.

14.3. Rezultate

Au fost analizați 48 de pacienți internați în TINN pentru diagnosticul de asfixie perinatală. După severitatea asfixie perinatale sau format două grupuri, A – 20 de nou-născuți cu asfixie perinatală moderată și B – 28 de nou-născuți cu asfixie severă). Grupurile au fost fără diferențe semnificative din punct de vedere al următoarelor caracteristici (vezi tabel nr ):

Activitatea electrică cerebrală, evaluată aEEG, poate fi considerat un biomarker al statusului neurologic al nou-născutului, cu semnificație clinică atât în faza acută, imediat postpartum, cât și pe termen lung.

Se observă (vezi fig.14.3 ) că activitatea cerebrală inițială la pacienții cu asfixie perinatală severă este patologică în proporție de 33,4 % (20% FT, 6,7%CLV, 6,7% BS-), din care 80 % este reprezentat de inactivitate electrică sau traseu plat.

Gazele sangvine. Incidența afectării aEEG scade, semnificativ statistic, cu creșterea pO2 inițială, postreanimare neonatală, în circulația arterială a nou-născutului, astfel pacienții cu pO2, peste 85 mmHg au avut o incidență mai scăzută aEEG patologic (p= 0,059; la pO2 = 90 mmHg p= 0,085, la pO2 = 100 mmHg , p= 0,014). Hipercarbia, pCO2 peste 55 mmHg, nu afectează activitatea electrică cerebrală (vezi figura 14.4 ).

Echilibrul acidobazic și aEEG imediat postpartum. Severitatea acidozei metabolice, exprimată prin deficitul de baze (BD), nu se corelează cu afectarea activității electrice (28,6% la cei cu BD sub 15 mmol/L vs 20 % din cei cu BD peste 15 mmol/L; p = 0,31) Valori crescute ale lactatului, peste 15 mmol/l, sunt mai frecvente în cazul aEEG patologic (60% vs 26,7%, p = 0,08). Creșterea acidului lactic este în concordanță cu durata injuriei hipoxic-ischemice și implicit cu gradul afectării activității corticale. pH scăzut, sub 7,0 și Bicarbonatul de Na scăzut sub 15 mmol/L nu sunt corelate semnificativ cu activitatea electrică cerebrală. Aceasta datorită faptului că acesti biomarkeri sunt reactanți rapizi ai statusului sangvin iar injuria neuronală depinde de intensitatea și durata hipoxiei.

Răspunsul inflamator, evaluat prin valoarea proteinei C reactive (CRP) ar putea fi corelată cu gradul de leziune neuronală și implicit afectarea activității electrice acesteia, astfel pattern-ul patologic aEEG este prezent în 40 % din cei cu CRP pozitiv (peste 1 mg/dl) comparativ cu 14, 3% din cei cu CRP negativ (p = 0,07). Creșterea transaminazelor hepatice nu se asociază afectarea activității electrice cerebrale.

Hematologic se observă afectarea factorilor coagulării, exprimată clinic prin sângerări digestive sau pulmonare. Incidența sângerărilor este mai crescută la cei cu afectare cerebrală electrică (16, 7% vs 0%, p= 0,038).(figura 14.5)

Glicemia vs. aEEG. Deprimarea activității cerebrale este mai frecventă în condiții de hipoglicemiei (57,1%) față de normoglicemie (14,3%) sau hiperglicemie (0%) (p=0,022) (figura 14.6). Astfel glucoza suficientă este un factor protectiv al injuriei cerebrale postasfixie. Pacienții care răspund cu hiperglicemie la asfixie sau la reanimarea neonatală post asfixie (ex administrarea de Bicabonat de Na și Glucoză 5-10%) au rezerve energetice suficiente pentru prevenirea eșecului energetic primar din injuria hipoxic-ischemică. Glicemia imediat postnatală este invers proporțională cu amplitudinea EEG, astfel încât hiperglicemia se asociază cu pattern fiziologic, normoglicemia se asociază cu traseu plat iar hipoglicemie cu o proporție mai mare de traseu hipovoltat sau plat (p= 0,040).

Cardiorespirator. Suferința cardiacă postasfixie este evaluată prin monitorizarea TA și frecvenței cardiace. Administrarea Dobutaminei, pentru tratamentul hipotensiuniii arteriale sistemice și sau bradicardie, este mai des utilizată în cazul celor cu afectarea patologică aEEG (50% vs 21,1%, p = 0,066). Nou-născuții care au fost intubați endotraheal de la sala de nașteri (40% vs 0%, p= 0,023) și cei care au necesitat ventilație mecanică prelungită (43,8 % vs 9,1 %, p = 0,027) au avut mai frecvent afectarea patologică aEEG (figura nr.14.7 ).

Convulsiile apărute în evoluția postasfixie perinatală sunt asociate cu incidența crescută a pattern-ului electric patologic (50% vs 7,7%, p= 0,008) iar asocierea crizelor convulsive clinice cu cele electrice crește semnificativ incidența acestuia (9,1% la cei cu un tip de convulsii vs 63,6% la cei cu ambele tipuri de convulsii, p=0,002). Numărul anticonvulsivantelor în tratamentul convulsiilor este mai crescut la cei cu afectarea activității electrice de fond, astfel s-a observat o incidentă mai mare a aEEG patologic (75% vs 33,3%, p= 0,035) la cei tratați cu 3 anticonvulsivante fată de cei tratați cu 2 anticonvulsivante.

Evoluția pe termen lung nu a putut fi evaluată statistic deoarece mulți dintre pacienți nu au urmat programul normal de follow-up. Ilustrăm mai jos căteva cazuri semnificative ca tratamentul primit pentru asfixia perinatală și evoluția acută și pe termen lung.

Cazuri clinice reprezentative din punct de vedere al tratamentului și al evoluției clinice în maternitate și pe termen lung:

Cazul nr 1. D. – Hipotermie terapeutică activă precoce (primele 3 ore de viață) cu răspunsul imediat EEG.

NN normopenderal la termen provenit din sarcina la termen, mama 32 de ani, IG IP, un făt de 3500g sex feminin, este extras prin operație cezariană de urgență în urma depistării lichidului amniotic hemoragic vechi, probabil datorat rupturii unui vas velamentos (diagnosticat ulterior intraoperator).

Nou-născutul a evoluat postnatal cu scor Apgar (SA) 0, 1, 3, la 1,5,10,20 de minute de viață, a necesitat manevre de reanimare neonatală extinse cu intibație orotraheală (IOT) de primă intenție din sala de nașteri și ventilație intermitentă cu presiune pozitivă, FiO2 inițial de 21 %, masaj cadiac extern concomitent cu creșterea FiO2 la 100%, Adrenalină 0,1 % 30 mcg/kgc/doză administrat pe sonda endotraheală, bolus de SF 0,9 % 20 ml/kg endovenos, bicarbonat de Na 3mEq/kgc/doză în sala de nașteri pentru corecție metabolică, inițierea și susținerea respiratorie și cardiocirculatorie. Din sala de nașteri s-a inițiat hipotermia terapeutică pasivă prin întreruperea manevrelor de asigurare a normotermiei. În secția de terapie intensivă neonatală (TINN) s-a instituit ventilație mecanică invazivă, perfuzie endovenoasă (PEV) pentru asigurarea echilibrului hidric, metabolic, electrolitic și de protecție a celulei nervoase (Vitamine B1, B6) (vezi figura nr. 1. C1). S-au menținut procedurile de hipotermie pasivă cu scăderea cu 0,5 C/oră astfel încât pacientul prezenta 34,1 C la 2 ore și jumătate postnatal. Eficiența răcirii corporale pasive în scop terapeutic este crescută în cazul instituirii (pe baza evoluției clinice din timpul și postresuscitare) precoce, deoarece asigură continuarea acțiunii mecanismelor endogene de răcire cu scop neuroprotectiv activate în cazul asfxiei perinatale, (Burnard ED ., 1958)

Primele analize hematologice au evidențiat anemie (Hgb=7 g/dl) acută severă de deperdiție în contextul evenimentului nașterii. S-a administrează plasmă proaspătă congelată (PPC) în urgență pentru corectarea suplimentară a volemiei, aport al factorilor de coagulare oprirea și prevenirea eventualelor hemoragii până la administrarea de masă eritrocitară.

Neurologic pacientul a prezentat primele respirații spontane la 5 minute de viață. În prima oră de viață s-au observat convulsii clonice. S-a instituit tratament anticonvulsivant cu fenobarbital intramuscular urmată de introducerea unui al doilea anticonvulsivant, Midazolam în perfuzie continuă. Monitorizarea aEEG relevă inițial traseu hipovoltat de tip Burst Supression (vezi figura nr 2.C1 ). Se decide inițierea hipotermiei terapeutice active controlate cu un aparat de hipotermie corporală cu parametrii de hipotermie moderată 33,5⁰C reîncalzire după 72 de ore cu 0,5 ⁰C /oră în timp de 7 ore. Pentru neuroprotecție pe termen lung a primit tratament cu Eritropoietină 1000 mg/kgc/zi în priză unică intravenos, prima doză în primele 6 ore de viață și un total de 5 doze după schema zilele 1,2,3,5,7.

În cursul hipotermiei terapeutice se observă îmbunătățirea activității cerebrale după corecția anemiei, evidențiată prin monitorizarea aEEG rapidă, în decurs de 3 ore (vezi figura nr 3.C1). Debutul îmbunătățirii și chiar normalizarea activității electrice cerebrale în primele 6 ore de viață sunt predictive pentru un prognostic bun neurologic. Ciclul somn-veghe a apărut în primele 24 ore de viață dar s-a normalizat din a 4 -a zi de viață. Toate aceste elemente paraclinice în ce privește activitatea electrică sunt factori de prognostic pozitiv confirmat de evoluția ulterioară.

Evoluția a fost favorabilă cu detubare la 40 ore de viață, instituirea alimentației enterale prin gavaj în a 4-a zi de viață, după renîncălzire, reflex de supt prezent și alimentație la sân din ziua a 5-a de viață, exclusiv enterală de la 7 zile de viață. Pacientul s-a externat din maternitate la 14 zile de viață cu stare generală bună. Controlul neurologic și traseul EEG convențional au fost normale la 1, 4 și 6 luni de viață (vezi fig.4C1).

Cazul nr 2. P. – Hipotermie activă terapeutică inițiată la 5-6 ore de viață – cu evoluție tardivă a aEEG – recuperare lentă.

Nou-născut de sex feminin, GN = 2800 g, prezentație cranniană, provenit din mamă sănătoasă în vârstă de 28 de ani, IG, IP, a fost extras prin operație cezariană pentru absența miscărilor fetale la monitorizarea fetală, a prezentat la naștere SA 0,0, 3, 4 primul gasp la 30 minute de viață după resuscitară neonatală avansată și a fost transferat în clinica noastră la 4 ore si 30 minute de viață. La internare prezenta stare generală gravă, intubat și ventilat mecanic, convulsii clinice clonice cu debut unilateral, membrul superior drept și cu generalizate ulterior la toate membrele, mișcări de protruzie a limbii. Statusul clinic sugerează gradul SARNAT II. S-a instituit hipotermia corporală activă controlată la scurt timp de la internare cu obținerea temperaturii rectale de 33,5 ⁰C de la 5 1/2 ore de viață.

S-a instituit tratament cu VM-IPPV, PEV cu restricție lichidiană 60-80 ml/KGC/zi în primele zile de viață, aport caloric cu Glucoză 8-11 g/kg/zi, Proteine 1-2 g/kgc/zi, lipide 1 g/kgc/zi, Midazolam 0,1 mg/kgc/h și fenobarbital doza de întreținere 5mg/kgc/zi per os divizat la 12 ore. Vitamine hidrosolubile (Vitamina B1, B2, și B12, Nicotinamidă, Acid pantotenic, Vitamina C, Biotină, Acid folic și Vitamina B12), PPC izogrup izo rH pentru sindrom hemoragipar apărut în a 3 zi de viață, Eritropoietină după schema 1,2,3,5,7 doza inișială de 1000 UI/kg/doză intravenos priză unică în primele 6 ore de viață și următoerele doze de 2000 UI/kgc/doză, Dopamină 5 mcg/kgc/min și Dobutamină (5mcg/kgc/min) inițial pentru susținerea funcției cardiace adecvate (frecvență cardiacă și tensiune arterială) și ulterior în doze mici (2,5-3 mcg/kgc/min) pentru optimizarea perfuziei renale și mezenterice.

Se instituie monitorizare NIRS și aEEG de la internare.

Neurologic pacientul a evoluat cu oprirea convulsiilor clinice la administrarea de midazolam dar reapar convulsiile electrice, evidențiate prin monitorizarea aEEG la 32 de ore de viață (fig, 1C2). Acestea pot fi explicate fie prin reducerea dozelor de midazolam intravenos și/sau dezvoltării injuriei cerebrale prin intrarea în faze de reperfuzie. Evoluția a fost lent favorabilă cu detubare la 6 zile de viață, debutul alimentației enterale prin gavaj din a 5-a zi de viață, se menține oxigenodependent în primele 3 săptămăni de viață datorită secrețiilor bronșice abundente prin bronhoplegia cauză neurologică și acumulării de secreții orofaringiene prin absența reflexului de deglutiție. reflexu de supt este slab schițat la 5 zile de viață și devine puternic prin stimulare periorală și bucală la 2 săptămâni de viață și ameliorarea reflexului de deglutiție la 3 saptămâni de viață. la o lună de viață este predominant alimentat prin gavaj, are ritm somn veghe normal, urmărește cu privirea și prezintă tonus ușor diminuat axial.

Aspectul aEEG evidențiază activitate electrică absentă la 5 ore de viață urmată de o perioadă de deplasare a benzii EEG, probabil datorat interferenței aparatului de răcire corporală, dar care se remite după îndepărtarea acestuia cât permit conexiunile și diminuarea manipulărilor pacientului. Astfel aspectul AEEG se menține la FT pentru primele 24 ore de viață. Datorită lipsei activității electrice se decide reducerea treptată a dozelor de midazolam la 0,08-0,06 mg/kgc/dozFă. După trecerea la dministrare intermitentă de midazolam se constată o aparentă îmbunătățire a amplitudinii EEG dar care poate fi detrminată de activitate musculală prin reluarea cloniilor. Deaceea se decide reintroducerea dozei de midazomal continuu ceea ce determină suprimarea aspectului anterior iar la 36 de ore de viață se contată descărcări electrice cu spect de convulsii (posibil injuria de reperfuzie). după 48 de ore de viață apare BS minus alternând cu perioade de BS +.iar la 60 ore de viață alternează și perioade de DNV. De la debutul procesului de reîncălzire (76 de ore de viață) se observă predominanța traseului DNV, CNV la 90 de ore de viață și ritm somn veghe de la 96 ore de viață (figura 2C2).

Monitorizarea NIRS evidențiază o creștere a saturației cerebrale regionale la valori mediie de 86 % (81-91 %) după instituirea hipotermiei, (vezi figura 3C2). În cazu tratamentului normotermic această creștere se pot datora creșterii distrugerii neuronale care cu reducerea masei neuronale și implicit reducerea consumului de oxigen determinând în final o concentrație crescută a hemoglobinei oxigenate în circulația venoasă. Dar în cazul hipotermiei terapeutice are loc scăderea temperaturii neuronale, fenomen observat la nivel celular prin mecanisme endogene activate în condiții de hipoxie și sau ischemie severă cu scop neuroprotectiv (Burnard ED . 1958). Mecanismele neuroprotective ale hipotermiei sunt scăderea ratei metabolice tisulare în paralel cu scăderea consumului de oxigen și producției de CO2, reducerea pierderii fosfaților cu energie crescută din faza injuriei hipoxic-ischemice și stadiul eșecului energetic secundar, reducerea excitotoxicității, reducerea producției speciilor reactive de oxigen, prezenrvarea sintezei proteinelor, scade edemul cerebral, modularea cascadei inflamatorii și conversia semnalelor proapoptotice în semnale antiapoptotice (Wassing G ., 2014; Yenari MA ., 2012). Astfel la pacientul tratat hipotermic are loc reducerea metabolismului și consumului de oxigen la nivel cerebral cortical (aria frontală de plasare a senzorilor NIRS) determinând o restituire crescută a oxihemoglobinei în circulația venoasă.

Valorile rSO2 cerebrale s-au menținut crescute, (rSO2 peste 85%) până la 58 de ore de viață, respectiv 53 de ore de hipotermie activă, după care se observă scăderea la valori normale cuprinse între 65 și 85 % până la sfârșitul perioadei de hipotermie 33,5 ⁰C. În perioada reîncălzirii se constată o creștere progresivă a rSO2 de la 72 % la 82 %. După atingerea temperaturii corporale de 37 ⁰C rSO2 scade în următoarele 40 de ore la valori de 75 % și apoi se menține în intervalul 60-80 % (figura 4C2).

În timpul convulsiilor electrice, confirmate EEG/aEEG, se observă scăderea rSO2 față de valorile anterioare, dar menținerea în limite normale, iar FTOE crește (Silas R 2012, Sokoloff MD, 2015). Aceasta semnifică o creștere a metabolismului oxidativ cerebral în timpul crizelor convulsive și sunt însoțite de o creștere a fluxului cerebral evidențiat eccografic într-un studiu anterior (Boylan GB ., 1999). Ca și în studiile citate saturția de oxigen sistemică a fost în limite normale în timpul crizelor. Aceste observații sugerează că descărcările electrice convulsive crește metabolismul cerebral dar aceste modificări nu sunt sigur periculoase pentru creier, cu risc de injurie cerebrală, având în vedere că rSO2 s-a menținut în limite fiziologice pe durata crizelor.

Utilizarea unei noi benzi NIRS care măsoară variația stării oxidative a citocrom-c-oxidază (Δ[oxCCO]), care indică fluxul în metabolismul oxidativ mitocondrial și implicit metabolismul cerebral, evidențiază că oxigenarea cerebrală (rSO2) scade rapid înaintea debutului convulsiilor dar se recuperează curând în paralel cu volumul cerebral (CBV) iar Δ[oxCCO] crește, concomitent cu creșterea mediei voltajului EEG (Bale G ., 2014). În timp ce rSO2 și CBV continuă să crească pînă la stabilizare în timpul crizei, Δ[oxCCO] scade sub linia de bază și conntinuă să scadă și postictal. Această dinamică a Δ[oxCCO] poate explica exacerbarea injuriei cerebrale după crize convulsive prelungite sau repetate (Mitra S ., 2016).

S-au observat modificări ale statusului cerebral la administrarea de anticonvulsivate, fenobarbital, respectiv crește rSO2 și scade FTOE la nivel acest nivel, dar la valori în limitele fiziologice. Aceste modificări au fost observate îndependent de perioada de convulsii electrice. Saurația periferică și tensiunea arterială sistemică au rămas normale. Anticonvulsivantele, în special fenobarbitalul este de asteptat să aibă efect asupra metabolismului cerebral. S- a observat că dozele de încărcare de fenobarbita și cu cît sunt mai mari de termină creșterea rSO2 cerebrală și scăderea FTOE și menținerea îndelungată (cel puțin 1 oră) a acestor efecte.

Hipotermia corporală este mai eficientă în reducerea leziunilor cerebrale, evaluate prin RMN, comparativ cu hipotermia cefalică electivă (Sarkar S ., 2012.) în timp ce alte studii observă eficacitate similară a celor două metode (Tagin MA ., 2012.)

Cazul 3 D – 40 saptamani, 3350 g, masculin cu EEG de start normal perioade de CLV-trace alternant. cu evoluție favorabilă.

Pe durata hipotermiei, aEEG prezintă aspect CNV cu periode scurte, (1-3 minute) intercalate de CLV/BS, repetate la intervale de 1 oră (vezi figura 1C3). Pe durata hipotermiei prezintă aceeași evoluție iar după reîncălzirea completă la 37 C perioadele de traseu hipovoltat CLV sau BS sunt mai rare dar mai lungi, aproximativ 10 minute. Aceste alternanțe ale activității cerebrale se pot datora imaturității cerebrale, pacientul având 37 de săptămâni de gestație

Evoluția pe termen lung a fost favorabilă. Evaluarea neuorologic la 14 luni a fost normală.

Caz 4. E – 40 săptămâni, sex feminin, GN = 3800 g, ruptură uterină, extracție prin operație cezariană, SA 0,1,3, 7 la 1,5,10,20 de minute de viață, fără hipotermie terapeutică. Activiattea electrică a fost sever afectată cu normalizarea acestuia la 11 zile de viață (vezi figura 1C4). Evoluția clinică, aspectul aEEG și examenul RMN cerebral la 2 săptămâni de viață (vezi fig. 2C4) susțin prognosticul sever pe termen lung. Evoluția a fost nefavorabilă cu lipsa apariției reflexului de supt, sindrom neurologic hipoton și tetrapareză spastică în evoluție.

14.4. Discuții

Studiile neuroimagistice, în special RMN, sunt utile în determinarea vechimii și pattern-urilor injuriei cerebrale fetale sau neonatale (De Vries ., 2010). Prezența modificărilor cerebrale (dilatație ventriculară, spațiul subarahnoidian crescut, leziuni chistice în matricea germinativă sau substanța albă) la naștere sau în primele 7 zile de viață sugerează insulta cerebrală antenatală sau existența unei boli metabolice. Leziunile ganglionilor bazali pot crește ca dimensiuni și localizare în prima săptămână de viață iar patternul injuriei poate varia în primele 2 saptamani după injurie (Barkovich AJ, . 2006). Leziunile ganglionilor bazali și talamusului și cortexul perirolandic se datorează unui eveniment acut de asfixie aproape totală (ruptură uterină, dezlipire de placentă sau prolabare de cordon) (Okerafor A ., 2007). Acesti pacienți au risc crescut de PC diskinetică. Injuria zonelor cu perfuzie terminală distală (artera cerebrală medie anterioră și posterioară) sunt determinate de asfixia parțială preungită (hipotensiune, infecție, hipoglicemie) (Rutherford M ., 1997). Zonele cele mai afectate sunt substanța albă și cortexul. Leziunile sunt evolutive chistic către atrofie și modificări gliotice (Rutherford M ., 1997). Semnele clinice sunt ușoare la naștere și evoluția poate fi normală precoce, până la 12-18 luni. Semnele neurologice sunt întârziate după 30 săptămâni (Miller .. 2002) și constau în creșterea cerebrală suboptimă, probleme comportamentale, întârzierea limbajului, scăderea IQ (coeficient de inteligență) verbal la 4 ani (Steinman KJ . 2009) și epilepsie parieto-occipitală în copilăria tardivă (Oguni H ., 2008). Un alt tip de leziune cerebrală, mai puțin frecventă, este reprezentat de “creierul alb” în care arel loc afectarea sevară a substanței albe subcorticale și cortexului cu relative cruțare a substanței albe periventriculare și cenușii centrale. Evoluția este fatală iar supraviețuitorii dezvoltată encefalomalacie multichistică (Vermeulen RJ, ., 2003). Unele studii arată mutații materne ale genei etilenetetrahidrofolate reductază împreună cu status nutrițional sărac (în special deficit de folat) pot fi asociate cu leziuni cerebrale severe ireversibile la descendenți (Dodelson DK ., 2005). Alt pattern lezional cerebral este restricționat la nivelul substanței albe periventriculare, similare celor de la prematuri și observate frecvent la nou-născuții cu malformații cardiace congenitale (Galli KKL et. Al, 2004).

15. Studiu 4. Saturația cerebrală fetală în travaliu – monitorizare NIRS fetală

15.1. Introducere (ipoteza de lucru și obiective specifice)

Momentul injuriei asfixiei perinatale este încă greu de depistat cu tehnicile actuale de monitorizare iar studiile recente evidențiază o cheie principală a eficienței intevențiilor terapeutice actuale în encefalopatia hipoxic ischemică (hipotermia terapeutică, agenții antioxidanți) este timpul scurs de la momentul injuriei până la inițierea acestora. În urma studiilor pe animale se consideră timpul optim al inițieirii terapiei în primele 6 ore de la momentul injuriei HI și s-a extrapolat aplicabilitatea în studiile umane în primele 6 ore de la naștere dar aceasta nu coincide adesea cu momentul injuriei. Monitorizarea NIRS și aEEG în perioda de tranziție neonatală au potențialul de a aduce informații despre suferința intrauterină și să dirijeze intervenția terapeutică precoce dar deseori se constată rezultate scăzute și în aceste condiții. O explicație a acestor rezultate ar putea fi in afara fazei terapeutice, faza tardivă postinjurie în care este surprins nou-născutul chiar prin monitorizare imediat postnatală, datorită debutului antepartum a procesului hipoxic-ischemic. Considerăm că prin monitorizarea fetală cerebrală cu istrumente suplimentare (NIRS și sau AEEG) putem depista antepartum manifestări cerebrale fetale previzibile acidemiei severe.

15.2. Material și metodă

Măsurătorile NIRS le-am efectuat cu INVOS 5100 C (Somametics, Covidien) prin plasarea senzorului format din diodă și cele două optode situate la 3,5 respectiv 4 cm de diodă. Senzorul NIRS, modelul neonatal, de dimensiunle 50 x 20 x 1,5 mm, steril, de unică folosință, este plasat în condiții sterile de către un medic specialist obstetrician la gravidele în travaliu după ruperea membranelor amniotice și dilatația cervixului ≥ 5 cm. Senzorul este fixat pe scalpul fetal prin presiunea țesuturilor materne adiacente capului fetal. Datorită penetranței NIRS până la cortexul cerebral poziția exactă a senzorului nu este critică dar trebuie evitate fața și urechile. Aceasta este realizată prin verificare de către medicul obstetrician. Valorile NIRS înregistrate sunt analizate individual și sunt validate doar cele cu semnal SSI complet. În toate cazurile studiate, înainte de măsurătorile antenatale și postnatale s-a obținut acordul scris și verbal prin consimțământul informat al fiecărei gravide. Nu s-au raportat dificultăți în plasarea senzorilor pe scalupul fetal. Gravidele nu au relatat discomfort în timpul monitorizării fetale NIRS. Procedurile necesare acestei monitorizări nu au interferat cu îngrijirile de rutină sau cele necesare din timpul travaliului sau expulziei. Nu s-au observat leziuni determinate de introducerea, aplicarea sau scoaterea senzorului NIRS, atât la nivelul țesuturilor materne cât și la nivelul țesuturilor fetale. Deasemenea lumina emisă de NIRS este ca intensitate sub limita standard de siguranță aprobată internațional pentru expunerea la lumina LASER a ochilor sau tegumentelor. Astfel monitorizare NIRS este nu prezintă riscuri de lezare a țesuturilor fetale.

Dificultăți ale monitorizării NIRS la nivel fetal și cauze potențiale ale erorilor. Inevitabil, în cazul monitorizării directe fetale și mai ales în timpul contracțiilor, vom întălni dificultăți datorită accesului indirect și limitat, deplasărilor senzorilor aplicați la nivelul scalpului fetal și presiunilor importante exercitate în timpul contracțiilor uterine. În studiul nostru acestea determină dificultăți în obținerea unei măsurători și inciența crescută a artefactelor. O sursă importantă a eșecului măsurătorii este contactul slab între optode și scalpul fetal datorat fie coborârii rapide a capului sau schimbării poziției materne. Un contact slab poate fi depistat prin observarea schimbărilor abrupte ale valorii semnalului SSI. În ce privește acuratețea valorii NIRS afișate, caeasta poate varia prin modificări ale distanței între optode și diodă poate fi citită ca fiind variații ale cromoforilor (OxiHb și HHb) sau prin presiunea exercitată asupra lor. Programul NIRS-INVOS este setat să asigure o lungime de undă constantă. Schimbarea distanțelor între diode și optode pot avea loc în timpul contracțiilor iar aparatul nostru, INVOS 5100 C nu poate detecta și atenua modificări foarte mici și gradate ale poziției optodelor care sunt însoțite și de modificarea lungimii de undă optică totală. Unii crecetători au observat la un făt mort schimbări similare ca dinamică și intensitate ale rSO2 cerebral fetal cu cele de la un făt viu (Hamilton .. 1995). Aceste modificări sunt explicate pe seama artefactelor de mișcare a optodelor și sau presiunii asupra acestora în timpul contracțiilor dar utilizarea tehnicilor NIRS mai noi, permite atenuarea variațiilor. NIRS cu intensitate modulată evidențiază variații ale ungimilor de undă în timpul contracțiilor de maxim 6 %, care cu tehnicile actuale devin nesemnificative pentru a fi surse de eroare (O'Brien P.J., ., 1996, Nicklin SE, ., 2003).

15.3. Rezultate

S-a efectuat un studiu prospectiv observațional în sala de travaliu la gravide la termen fără patologie asociată. Au fost studiați 10 fetuși umani, la termen în stadiul II al travaliului, cu medie de 30 minute antenatal (10-100 minute antenatal) în Spitalul Clinic Polizu. Datele antropometrice ale acestora după naștere au fost (vezi tabel nr.15.1): vârstă de gestație (VG) medie 39 de săptămâni, GN medie 3474 g, proporții egale între masculin și feminin. Evaluarea echilibrului acidobazic la naștere din artera ombilicală din CO (pH=7,22, BE = -8,2 mmol/L, pO2 = 20 mmHg, pCO2 = 53 mmHg, lactat = 4,9 mg/dl) atestă absența suferinței fetale severe în travaliu la cazurile analizate. La unul din cazuri nașterea a fost instrumentată prin aplicație de vidextractor pentru extracție și analiza echilibrul acidobazic a relevat acidoză moderată (pH=7,08, BE = -14, 6 mmol/L, lactat = 7,5 mmol/L). Într-un singur caz s-a folosit Entonox (anestezic inhalator compus din două gaze în proporții egale -protoxid de azot N2O 50% și oxigen O2 50%) ca metodă de analzezie maternă în travaliu, la care s-a observat că valorile rSO2 cerebrale fetale în timpul contracției și între contracții au fost similare cu cazurilor fără analgezie maternă.

În timpul contrațiilor din stadiul II al travaliului s-a observat că oxigenarea cerebrală este în medie 15,8 (15-18) iar între contracții rSO2 crește treptat (1-3 minute) până la valorile maxime de 53,3 (42-56). În expulzie rSO2 cerebral fetal scade pănă la valorile minime de 16 (15-19) similare valorile măsurate în timpul contracțiilor.

În repaus presiunea intrauterină este de aproximativ 10 mmHg care se transmite și asupra spațiului intervilos (10 mmHg). În timpul contracției presiunea intramiometrială (IMP) crește și fluxul prin arterele spirale scade dela 70 mmHg până la zero cînd presiunea intrauterină depășește 35 mmHg (Wang I, 2010, Fleischer A ., 1987). Această egalizare se realizează când presiunea lichidului amniotic este aproximativ 40 mmHg. Odată cu încetarea contracției fluxul prin arterele uterine spiralate se reia și revine la normal la sfârșitul contracției (Fleischer A, ., 1987). Aceasta se reflectă la nivelul circulației cerebrale fetale prin scăderea rSO2 fetal de la o valoare medie de 53,3 % (42-62%) în repaus, la 16,3 % (15-21%) în timpul contracției complete și revine la valoarea anterioară la sfârșitul contracției (vezi figura nr. 15.1). Se remarcă faptul că rSO2 cerebrală fetală intrauterină între contracției (în repaus este aproximativ egală și în limitele normale ale saturației cerebrale neonatale). Fluxul arterelor spirale care alimentează placenta sunt oprite în timpul contracției maxime (presiune intraamniotică 40-60 mmHg) similar ceea ce se întâmplă în timpul expulziei fenomen confirmat și de rSO2 care are valori minime de 16,3% (15-21%) în timpul contracției, expulziei și imediat postpartum. Saturația cerebrală fetală (rSO2) este determinată în principal de fluxul sangvin cerebral și de aportul de oxigen. Organizarea vasculară specială la nevelul peretelui uterin cu dispoziția perpendiculară a arterelor spiraalate și paralelă a venelor facilitează închiderea venelor în timpul contracției împiedicând stoarcerea sângelui din spațiul intervilos (Wang I, 2010). Astfel chiar la presiuni intrauterine de peste 60 mmHg, furtul diastolic la nivelul vaselor ombilicale nu apare și indicele de rezistență la nivelul acestora se menține stabilă în travaliu și permite un schimb feto-placentar permanent (Mihu D. ., 2011). Putem spune că rSO2 scade pe baza reducerii aportului de oxigen către făt care este întrerupt cu fiecare contracție dar această întreupere este un fenomen obișnuit pentru un făt normal (ca întreruperea respirației pentru câteva secunde). Dacă contracțiile devin prea frecvente acestea pot scădea rezervele fetale de oxigen necesare pentru următoarele contracții și pun fătul în pericol de hipoxie. Același risc îl au fetușii care au deja patologii semnificative care le afectează resursele de oxigen și nu vor suporta normal contracțiile normale ca frecvență, durată sau intensitate.

Comparativ a fost studiat un lot de 13 nou-născuți extrași prin operație cezariană (vezi tabel nr.15.2.) la care s-a măsurat rSO2 imediat după extracția prin operația cezariană, după clampare precoce a CO. Acest lot cuprinde nou-născuți cu evoluție bună intrauterină și postnatală evaluată clinic și prin analiza gazelor sangvine din CO la nivel arterial (Vezi tabel). Caracteristicile antropometrice și biochimice sunt fără diferențe semnificative între cele două loturi. Astfel s-a observat că oxigenarea cerebrală în primul minut de viață, la această categorie de nou-născuții, are valori de 16,8 (15-30) similare valorile măsurate în expulzie în cadrul nașterii pe cale naturală. Aceasta sugerează că procedurile de extracție prin operație cezariană, respectiv incizia uterină și tracțiunea fătului, au efecte hemodinamice cerebrale fetale echivalente cu cele din timpul unei contracții respectiv expulziei naturale. Unele studii arată că în cazul extracției prin operație cezariană cu travaliu pH-ul este similar (pH = 7,25) dar pCO2 este mai crescută iar pO2 mai mică comparativ cu nașterea pe cale naturală (Haghshenas M ., 2016). Contracțiile repetate în cadrul unui travaliu normal, anterior extracției prin operație cezariană (OC), determină un stres metabolic semnificativ asupra fătului. În cazul absenței travaliului anterior extracțiilor prin operație cezariană, echilibrul acidobazic din artera ombilicală poate fi la valori apropiate de cele ale mamei (pH, pO2, BE și bicarbonat mai mari și pCO2 mai scăzut) (Armstrong, L. ., 2007). Rezultatele noastre evidențiază pH semnificativ mai mare în cazul OC și se datorează absenței travaliului. În cazul nașterilor naturale pH-ul scăzut, prin deplasarea la dreapta curbei de disociere a O2Hb, acționează prin scăderea afinității oxigenului permițând creșterea eliberării acestuia la nivel tisular, respectiv cerebral în timpul stresului metabolic acid din timpul contracțiilor. Timpul extracției este prea scurt pentru ca modificările biochimice să apară, astfel parametrii biochimici (ex. pH-ul) rămân nemodificate, dar hemodinamic cerebral au loc modificări care explică valori similare ale oxigenării cerebrale în timpul expulziei sau extracției deși pH este diferit în cele două condiții. FTOE cerebral este ușor crescută în cazul nașterilor naturale 0,65 vs 0,62 dar nesemnificativ statistic.

15.4. Discuții

Prin măsurarea rcSO2 fetal cerebral în travaliu stadiul II studiul la nou-nascuți la termen la care se observă o scădere treptată în ultimele 30 minute până la expulzie (nasterile pe cale vaginală) cu minim în expulzie și creșterea treptată după naștere în primele 10 minute (Heyborne K, 2017; GençKoyucu R, 2017). Studiile anterioare evidențiază o bună protecție a capului fetal în timpul contracțiilor și expulziei atât prin măsurători directe ale presiunii intracaniene si intraamniotice la feți umani cu hidrocefalie incompatibile cu viața (Hamilton, R. J, 1995; O'Brien P.J , 1996) cât și măsuratori indirecte: fluxului cerebral, oxigenarea cerebrală și activitatea electrică cerebrală fetală. Astfel în stadiul II al nașterii se observă creșterea volumului sangvin cerebral (O'Brien P.J , 1996) și menținerea traseului EEG (S E Nicklin , 2003; Wang I 2010; Fleischer A 1987) în limite normale în timpul contracțiilor sau expulziei. Această scădere normală a rcSO2 fetal în cazul nașterilor pe cale vaginală nu este cauzată de factorilor mecanici de compresie cefalică fetală sau de efectele factorii biochimici acido bazici asupra fluxului cerebral. Astfel rămân de studiat aportul de oxigen utero-placentar cu ajutorul pulsoximetrie fetale și metabolismul cerebral.

Sunt puține date care să arate legătura dintre BCF și oxigenarea fetală cerebrală. dintre cele trei tipuri principale de decelerări ale BCF (precoce, variabile și tardive) cele tardive au cea mai mare semnificație clinică în prezicerea hipoxiei și acidemiei fetale. Studii anterioare în stadiul I al travaliului evidențiază că dinamica O2Hb, DeoxiHb, Hb totale este aceeași în timpul contracției în cele două grupuri studiate (contracțiii normale-control și contracții cu decelerări tardive). Dar în timpul după contracție se constată o scădere semnificativă a O2Hb și creșterea semnificativă a deoxiHb în lotul al doilea concomitent cu prăbușirea BCF (Aldrich . , 1995). Această crestere a Hb asociată scăderii BCF se consideră că se datorează unui bolus de sânge deoxigenat de la placentă prin vena ombilicală (Myers R, ., 1975).

Câteva studii pe animale, mielul fiind un model consacrat și acceptat la modelului fetal uman, evidențiază, prin monitorizarea EEG fetală sincronizată cu activitatea cardiacă fetală, modicări ale activității cerebrale cu scăderea amplitudinii de 4 ori în perioada decelerărilor bătăilor cardiace fetale (BCF) în manieră sincronizată cu acestea și revenirea la normal după încetarea acestora (Frasch MG. ., 2014). Episoadele de supresie EEG reversibile, ca răspuns la ocluzia CO, sunt semne de adaptare cerebrală fetală când are loc accentuarea acidozei, pentru a evita atingerea pragului ireversibil de flux scăzut ischemic la care se produce necroza neuronală (Wang X ., 2014, Astrup J. ., 1997). Sincronizarea modificărilor EEG -BCF indică un răspuns adaptativ de oprire a activității cerebrale ca răspuns la acidoza accentuată sau decompensarea cardiovasculară (Wang X ., 2014). Acest patern autorii il numesc suspendare adaptativă a activității EEG (adaptative shut-down EEG activity) care prezice acidemia critică și anunță iminența nașterii cu risc (Fransch MG . 2015).

16. Studiul 5. Saturația și activitatea electrică cerebrală fetală în expulzie (studiu pe animale – feți ovini)

16.1. Introducere

Ghidul actual de reanimare neonatală în sala de nașteri cuprinde evaluarea obiectivă a nou-născutului doar din punct de vedere respirator, cardiocirculator și saturația percutanată de oxigen la nivel preductal. Evaluarea neurologică în sala de nașteri este doar subiectivă, în baza scorului Apgar, care cuprinde semne neurologice directe – tonusul muscular și reactivitate și semne indirecte corelate cu statusul sistemului nervos central – frecvența cardiacă, respirația și colorația. Așadar lipsește în prezent din echipamentul de monitorizare neonatală în sala de nașteri un instrument de evaluare obiectivă a statusului cerebral. Activitatea electrică cerebrală este un biomarker important al sănătății cerebrale fetale/neonatale. În prezent crește importanța monitorizării cerebrale electrice cu ajutorul aEEG și din punct de vederea al oxigenării regionale cu ajutorul tehnologiei NIRS în secțiile de terapie intensivă neonatală, în primul rând la pacienții nou-născuți prematuri sau la termen cu asfixie perinatală. În studiul nostru ne propunem monitorizarea aEEG și NIRS în expulzie și imediat după naștere cu scopul de a evalua statusul activității cerebrale în această perioadă și a dovedi fesabilitatea metodei de monitorizare cerebrală fetală/neonatală în sala de nașteri. Cunoașterea informațiilor precise și obiective neurologice de bază pot ghida resuscitarea neonatală și planul terapeutic precoce la pacienții cu suferință perinatală.

16.2. Material și metodă

Am efectuat un studiu prospectiv pe un lot de 16 feți ovini la termen (147-155 de zile de gestație). Ovinele sunt specii de animale preferate pentru studii ale funcției cerebrale cu aplicații la om deoarece au structura SNC asemănătoare omului cu circumvoluții ale neocortexului creierului mare și ganglionii bazalei cu distincție anatomică ale nucleului caudat și putamen.În plus la fătul la termen ovin se observă caracteristici similare umane cu privite cu greutatea la naștere și a echilibrului acido-bazic fetal.

În studiu au fost monitorizați miei născuți în perioda decembrie 2017-ianuarie 2018 cu ajutorul și sub supravegherea medicului veterinar.

Limite ale studiului. În stadiul tardiv al nașterii, au fost numeroase dificultăți de aplicare a senzorilor NIRS intravaginal sau transbadominal la nivelul capului fetal datorită conformației bazinului ovin motiv pentru care s-a inițiat monitorizarea imediat după expulzia capului. Aplicarea senzorilor aEEG a fost facilitată de modelul cu ac la acestora, obținându-se relativ repede o impedanță bună de 0,5-1 KΩ, dar cu un nivel ridicat de zgomot, care a perturbat semnul aEEG în unele cazuri. Recoltarea sângelui arterială din cordonul ombilical format din 2 vene și o arteră a fost deficitară datorită friabilității crescute a acestora și ruptura frecventă a acestora în expulzie.

Aparatele de pentru monitorizare și analiza sangvină au fost:

NIRS-INVOS 5100c (Somametics, Covidien) și senzori cerebrali neonatali.

BRAINZ BRM3 (Natus) și electrozi neonatali cu ac (un singur canal cu 2 electrozi anterior și posterior unilateral) și gel (un senzor referință).

Analizor de gaze sangvine (Gastat NAVI, Techno Medica Corp, Japonia) cu senzor card 092 (vezi figura 15.1 și 15.3).

A. După expulzia capului fetal ovin s-au efectuat următoarele manevre:

Monitorizarea aEEG -la nivelul scalpului hemicraniul stâng s-au plasat pe 2 electrozi aEEG cu ac la distanță de 3-4 cm unul față de celălalt și un senzor cu gel de referință s-a plasat la nivelul gâtului. (vezi figura 15.2)

Monitorizarea NIRS – La nivelul scalpului frontal supraorbital stâng s-a plasat un senzor NIRS neonatal cerebral

B. După expulzia completă s-a recoltat sânge arterial din cordonul ombilical sau de la miel în prima oră de viață.

16.3. Rezultate

Au fost studiați 16 feți ovini care au prezentat următoarele caracteristici (vezi tabel nr 16.1).

rSO2 cerebrală imediat după expulzia capului a fost 15 % și în primele 5 minute de viață crește la valorile normale de 55-80 % în toate cazurile (vezi graficul nr 16.1).

Activitatea electrică cerebrală a fost evaluată cu aEEG unilateral cun singur canal (parietal și occipital stâng). Metoda este fesabilă cu obținerea unui traseu continuu în primele 2 minute de viață datorită utilizării senzorilor cu ac. aEEG a fost analizat la fiecare minut pentru valorile medii ale limitelor inferioare și superioare ale voltajului și corelat cu oxigenarea cerebrală. În 4 cazuri s-a realizat monitorizarea aEEG imediat postnatal (vezi tabel nr 16.2). S-au identificat diferențe ale pattern-ului actvității cerebrale între cei cu adaptare normală postnatală (n=3) și cei care au avut suferință fetală și au necesitat suport medical (n=1).

În cazurile cu adaptare bună imediat postnatal (vezi figura nr.16.2. A) se constată activitate cerebrală cu amplitudine maximă, EEG brut, de 100-200 µV care ulterior în 3-4 minute scade la 50-100 µV iar pattern-ul aEEG prezintă maximum ≥ 25 µV, minimum ≥10 µV și se mențin astfel pe durata primelor minute de viață (vezi figura nr. B). Descărcările de tip burst-uri înregistrate de aEEG inițial au maximul crescut la valori de 100 µV și ulterior scad la valori de ≥ 25 µV și corespund ca evoluție traseului EEG brut.

Prin măsurarea activității cerebrale a doi gemeni născuți la o diferență timp de aproximativ 70 minute, s-a constatat că patternul aEEG și EEG au fost similare celor descrise anterior. În cazul suferinței fetale (diagnosticată prin prezența lichidului amniotic verde-galben, apnee după expulzie din prezentație distocică) se observă un traseu hipovoltat, aEEG cu limitele maximum 10 µV, minimum 5 µV, Burst-uri de 25 µV care s-au menținut pe toată durata înregistrării (vezi figura 16.3). Înregistrarea brută EEG evidențiază inițial amplitudini de 50-100 µV, mai mici decât în cazul nașterilor fiziologice, și ulterior scade la valori de 25-50 µV.

5.4. Discuții …………………………………………………………………………….pagina

În ultimele decadă datorită avansării tehnicilor de reanimare neonatală mortalitatea infantilă este în scădere crescând supraviețuirea nou-născuților prematuri și cei cu asfixie perinatală. În acest context provocarea medicală rămâne pentru obținerea rezultatelor neurologice cât mai bune pentru acești supraviețuitori (Finn D. . 2017). Astfel cunoașterea și monitorizarea statusului cerebral fetal intrapartum și imediat postnatal pot aduce informații extrem de utile pentru prognostic cât și pentru planul terapeutic. În prezent crește importanța neuromonitorizării aEEG și NIRS în secțiile de terapie intensivă neonatală la pacienții cu asfixie perinatală sau la prematuri. Dar aceste tehnici nu sunt untilizate de rutină în sala de nașteri. Acum, tehnicile EEG, datorită disponibilității unor amplificatoare digitale de înaltă calitate permit înregistrarea unui bun semnal chiar și în mediile cele mai zgomotoase (intrauterin, postpartum).

Semnalul EEG este de ordinul microvolților și reprezintă măsurarea directă a activității neuronale postsinaptice la nivel cortical. Există studii efectuate pe feții ovini sau umani evidențiază fesabilitatea monitorizării EEG în travaliu (Frasch MG ., 2011, Thaler I, ., 2000). În travaliul normal cu fiecare contracție au loc scurte perioade de hipoxie care determină fătul să se adapteze pentru condițiile hemodinamice și biochimice din timpul procesului nașterii (Lear C.A. 2016). În aceste perioade de hipoxie intrauterină în travaliu amplitudinea undelor înregistrate EEG se reduc rapid și revin rapid la normal la sfârșitul contracției (Frasch MG .,2015). Traseul EEG este extrem de sensibil la orice afectare a aportului de oxigen la nivel cerebral. Astfel o reducere a oxigenării cerebrale determină reducerea, uneori până la supresie completă, imediată a amplitudinii aEEG (Frasch MG .,2015, Low E ., 2012). Aceste perioade scurte de depresie electrocorticală fetală umană nu au consecințe și reprezintă un mecanism adaptativ de sistare metabolică și electrică mediată de activarea endogenă a receptorului A1 de Adenozină în perioadele critice de scădere a hipoxiei (Kaneko M . 2003). Adenozina este un neuromodulator inhibitor care poate fi protectiv prin reducerea energiei consumate de producerea potențialelor sinaptice (Hunter CJ, ., 2003). Supresia susținută a activității electrocorticale la nou-născut este un semn prevestitor de injurie iminentă hipoxic-ischemică cerebrală severă. În timpul acestei hipoxii prelungite însoțită de persistența supresiei severe EEG are loc și eșecul funcțional al membranei celulare urmată de depleția energetică internă și distrugerea celualară (Gunn AJ , . 1992). Activitatea EEG se poate recupera într-un timp ce depinde de severitatea și durata înjuriei primare și cu cât perioada de recuperare este mai lungă cu atât rezultatele pe termen lung ale neurodezvoltării sunt mai nevaforabile.

Monitorizare EEG la nou-născuții cu encefalopatie hipoxic-ischemică are o valoare semnificativă pentru ghidarea tratamentului (apariția convulsiilor clinice sau electrice) pentru prognosticul pe termen lung, motiv pentru care este recomandată acestă monitorizare a pacienților cu asfixie perinatală moderată sau severă internați în secțiile de terapie intensivă neonatală. Supresia susținută a amplitudinii volatjului electrocortical mai multe ore de viață (peste 24 de ore la pacienții normotermici, peste 36 de ore la pacienții tratați cu hipotermie) asociază rezultate neurologice foarte severe (Awal MA ., 2016). Monitorizarea EEG fetală este benefică în recunoașterea precoce a injuriilor iminente cerebrale hipoxic-ischemice dar sunt necesare crecertări și dezvoltarea unui sistem adecvat și sigur pentru aplicarea senzorilor la nivelul scalpului fetal intrauterin sau realizarea unor amplificatoare speciale care să permită monitorizarea transabdominală. Monitorizare EEG imediad postnatal, în sala de nașteri pare mai ușor de realizat în prezent și timpul de obținere a primei înregistrări poate fi în medie in 3 minute de viață (Pichelr G ., 2013), în cazul senzorilor cu gel, sau mai rapid, respectiv 1 minut de viață, când se utilizează senzori cu ac (studiul actual efectuat pe ovine).

Am observat în cazul tranziției normală la viața extrauterină un aspect aEEG cu voltaj inițial crescut urmată de o scădere semnificativă la valori de bază în 4-5 minute, aspect confirmat de un studiu observațional recent (Pichler G ..2013). Asemănător observațiilor din studiul nostru, pacienții care au necesitat intervenția medicală au avut traseu aEEG diferit de cei cu adaptare normală. Dar nu s-au evidențiat diferențe semnificative între limitele inferioare și cele maxime ale voltajului la cele două categorii de pacienți. Aceasta se poate datora, ca și în cazul studiului nostru, numărului mic de cazuri care au necesitat reanimare la naștere. Un alt studiu descrie la nou-născuții cu voltaj scăzut în perioada de tranziție asocierea unei oxigenări cerebrale scăzute măsurată NIRS dar și a unei extracții a oxigenului la acest nivel foarte crescute (Tamussino .. 2016). Unii autori presupun că aceste diferențe se pot datora scăderii activității cerebrale la pacienții cu tranziției anormală la viața extrauterină care prin apnee, respirație inadecvată și bradicardie au un debitul cardiac care se reflectă la nivel cerebral (Pichler G ..2013), dar cercetările prezente evidențiază că perfuzia cerebrală este primar cruțată prin mecanismul de centralizare a circulației atât la nivel global cât și la nivel intracranian. Astfel este posibil ca modificările activității celorlalte organe (respirator și cardiac) sunt secundare și adaptative în timp ce reducerea activității cerebrale este precoce adaptativă în prima fază a atacului hipoxic-ischemic.

În studiul nostru ca și în singurele celelalte două studii recente, s-au analizat mediile limitelor inferioare și superioare ale aEEG. Aparatul efectuează aEEG procese de compresie semilogaritmică a amplitudinii,rectificare și compresie a timpului (de Vries LS ., 2006). aEEG-ul măsurat separat are o rezoluție în timp redusă datorită timpului scurt de monitorizare și algoritmului de compresie aEEG și nu poate permite afișarea unui trend aEEG și activitatea cerebrală secundă cu secundă și deaceea nu poate fi adecvat pentru monitorizarea în sala de nașteri. Aparatul aEEG obține unul sau două canale de semnal EEG care este amplificat ți trecut printr-un filtru care atenuează intens activitatea sub 2 Hz și mai mare de 15 Hz cu scopul de aminimiza artefactele. Această procesare înaltă a semnalului elimină multe detalii disponibile în cazul semnalului EEG și asffel pot fi pierdute caracteristici cu semnificație clinică. În plus algoritmul aEEG poate diferi de la aparat la aparat. Înainte de obținerea unui traseu de bază EEG care să poată fi evaluat sunt necesare cîteva minute de înregistrare a volatjului aEEG. În plus sunt cunoscute diverse cauze de artefacte (ex spasm diafragmatic) și tendințe a liniei de bază care pot face dificilă interpretarea pattern-ului aEEG (Niemarkt H ., 2012; Marics G eta al, 2013). Toate acestea subliniază limitele tehnicii aEEG în sala de nașteri. Înregistrarea secundă cu secundă care se poate realiza cu EEG standard este suficientă pentru a stabili pattern-ul activității continue EEG fiind avantajos în sala de nașteri și stabilirea necesității hipotermiei terapeutice pasive imediate. Astfel înregistrarea EEG în sala de nașteri este extrem de utilă în decizia terapeutică în cazul asfixiei perinatale, unele studii arătând relația strânsă dintre timpul inițierii hipotermiei terapeutice și eficiența neuroprotecției. Thorensen și colegii au emis sintagma “timpul este creier” în urma unui studiu ce arată că hipotermia terapeutică inițiată în primele 3 ore de viață este sigură și are îmbunătățiri neuromotorii semnificative comparativ cu cei cu hipotermie terapeutică inițiată după 3 ore de viață (Thorensen .. 2013).

În ce privește valoarea prognostică a EEG realizat imediat postnatal infomațiile actuale sunt insuficiente și neclare fiind necesare studii extinse. Unele studii arată că normalizarea aspectului EEG în primele 24 de ore de la asfixia perinatală poate fi asociată cu rezultate neurologice și histologice normale sau aproape normale (van Rooij LG, ey al, 2005, Keogh MJ ., 2012). Dar majoritatea acestor studii cu astfele de rezultate au număr mic de pacienți și evaluarea neurologică este făcută la 2 ani de viață și nu sunt excluse afectarea tardivă neurologică psiho-motori sau congnitivă. Un studiu recent arată că afectarea tardivă, la 5 ani, a rezultatelor neurologice apare la nou-născuții cu EHIP ușoară (Murray DM ., 2016).

Electroencefalografia este înregistrată în format brut, neprelucrat ca în cazul aEEG și poate fi evaluat calitativ și cantitativ. Analiza catitativă are importanță clinică și constă în evaluarea vizuală a semnalului EEG și pattern-ul de bază (amplitudine, frecvență), simetrie, sincronicitate, ritmul somn-veghe. Analiza cantitativă EEG este utilizată mai mult în cercetare și conține analiza domeniului de timp și frecvență. Studiile actuale efectuate în sala de nașteri nu au analizat EEG în formatul brut. Fesabilitatea EEG este în continuă îmbunătățire și noile amplificatoare reduc susceptibilitatea la zgomote și artefacte. În sala de nașteri este suficientă înregistrarea cu un singur canal EEG pentru evaluarea amplitudinii, continuității și frecvenței activității electrice cerebrale.

EEG a fost considerată mult timp greu de realizat în TINN sau sala de nașteri. Tehnica aEEG a redus mult aceste dificultăți prin reducerea numărului de senzori aplicați și introducerea algoritmilor de comprimare a semnalului EEG. Aparatele moderne datorită tehnologiei avansate vor fi curând capabile să asiste în interpretarea unui traseu EEG convenional continuu (definită ca durată mai mare de 3 ore), personalul medical fără experiență în EEG (Chang T ., 2014). EEG are amplitudine usor crescută cu creșterea severității ocluzie a CO, rămâne crescută și între aceste ocluzii care simulează travaliul uman normal. Amplitudinea este semnificativ crescută pînă la 80 mcV și 130 mcV între ocluzii în cazul perioadelor sincronizate cu modificările BCF.

5.5. Concluzii ( opțional)……………………………………………………………pagina

aEEG este limitat ca utilitate în sala de nașteri datorită algoritmilor de procesare a semnalului EEG înregistrat, datorită pierderii unor detalii cu semnificație clinică.

EEG-ul în sala de nașteri poate ajuta la identificarea pacienților care ar beneficia cel mai mult de intervențiile precoce neuroprotective, având în vedere observațiile studiilor anterioare cu privire la importanța precocității interventiilor terapeutice asupra evoluției neurologice pe termen lung.

Datorită progresului tehnicii de înregistrare EEG, în prezent este momentul oportun pentru monitorizarea obiectivă neurologică a nou-născutului în sala de nașteri. Sunt necesare studii extinse de cercetare a aplicabilității EEG imediat postnatal la nou-născuții la termen sănătoși pentru dovedirea fesabilității tehnicii dar și pentru stabilirea limitelor normale ale activității cerebrale în această perioadă.

17. Concluzii și contribuții personale

Concluzii.

Saturația regională cerebrală de oxigen (rSO2 cerebral) neonatală crește în perioada de tranziție de viața intrauterină la viața extrauterină, cu stabilizarea la valorile normale în prime 10 minute de viață.

Fracția de extracție tisulară a oxigenului (FTOE) la nivel cerebral neonatal are o evoluție descendentă postnatal, cu stabilizarea la valorile normale în primele 10 minute de viață.

Pe baza acestor măsurători, procesul travaliul fiziologic pregătește nou-născutul pentru momentul nașterii (când perfuzia și aportul de oxigen sunt minime) prin mecanisme circulatorii adaptative preferențiale la nivel cerebral fetal, respectiv creșterea fluxului și volumului sangvin la nivel cerebral prin șunturile dreapta-stânga (formane ovale și ductul arterial), vasodilatație cerebrovasculară și creșterea extracției oxigenului tisular cerebral. Aceste modificări asigură fătului o rezervă suficientă de volum sangvin și oxigen intracerebral în momentul expulziei.

În perioada de tranziție de la viața intrauterină la cea extrauterină aportul de oxigen și sangvin are loc preferențial la nivel cerebral neonatal.

Pe baza acestor determinări din primele 10 minute de viață se pot stabili valori de referință la rSO2 și FTOE cerebrale care să ghideze oxigenoterapia în sala de nașteri în vederea reducerii riscului apariției leziunilor hipoxemiei sau hiperoxemiei.

Presiunea parțială a oxigenului din circulația arterială fetală se corelează invers proporțional cu metabolismul oxidativ cerebral fetal, respectiv FTOE cerebral.

Nașterea prin operație cezariană (probabil fără travaliu instalat) are rol semnificativ în determinismul oxigenării cerebrale fetale cu creșterea metabolismului oxidativ la acest nivel. Lipsa procesului travaliului, evită activarea mecanismelor circulatorii cerebrale pregătitoare pentru momentul hipoxic tranzitor fiziologic al nașterii, astfel în momentul extracției singurul mecanism adaptativ fetal la hipoxie este cel la nivelul țesutului cerebral prin creșterea extracției de oxigen.

Analgezia maternă în travaliu cu protoxidul de azot crește oxigenarea fetală și neonatală în perioada de tranziție prin îmbunătățirea circulației materno-placentare și reducerea consumului de oxigen maten datorat ameliorării durerii și hiperventilației materne.

Protoxidul de azot reduce fracție de extracție tisulară a oxigenului la nivel cerebral fetal și neonatal imediat postpartum.

Analgezia în travaliu cu protoxid de azot poate contribui la creșterea complianței gravidelor pentru nașterea pe cale vaginală prin reducerea durerii materne și siguranța fetală.

Nou-născuții cu asfixie perinatală, hemoragiile neonatale precoce sunt un marker al suferinței fetale severe de lungă durată, obiectivate prin activitate electrică cerebrale neonatală înregistrată după naștere.

Glicemia fetală neonatală este un biomarker al severității suferinței hipoxic-ischemice fetale. Hiperglicemia are efect neuroprotector prin asigurarea suportului energetic rapid prevenind sau reducând eșecul energetic primar postasfixie.

Hipoglicemia și normoglicemia (sub 110 mg/dl) denotă o funcție cerebrală exacerbată, de lungă durată, concertizată prin anomalii ale activității electrice cerebrale neonatale (traseu hipovolat sau izoelectric).

Necesitatea suportului ventilator în perioada imediat postpartum relevă afectarea funcției cerebrale confirmată de activitatea electrică anormală înregistrată la acești pacienți.

Convulsiile clinice neonatale sunt greu de decelat iar asocierea acestora cu cele electrice depistate prin EEG cresc incidența afectării cerebrale severe evidențiată prin reducerea amplitudinii activității electrice globale.

Saturația regională cerebrală de oxigen (rSO2) fetală scade în timpul contracției până la valori minime (similare cu cele de la 1 minut de viață) și revine între contracții la valori similare cu cele din perioada neonatală postadaptare.

Observațional se constată că rSO2 fetal cerebral în perioada dintre contracții și în contracții au valori mai mari la începutul travaliului și scad treptat cu avansarea travaliului. Lipsa revenirii rSO2 cerebral fetal între contracții sau valori mari în timpul contracției pot semnaliza afectarea fetală prin anomalii de durată, intensitate sau frecvență a contracțiilor uterine sau alte modificări.

Studiul observațional pe alte mamifere (feți ovini) relevă utilitatea monitorizării simultane a oxigenării cerebrale (NIRS) și a activității electrice (aEEG) în perioada de tranziție. Activitatea cerebrală electrică este mai amplă imediat după naștere și scade ulterior în decurs de 4-5 minute. Suferința fetală detremină scăderea amplitudinii electrice cerbrale fetale care se menține și postnatal și este însoțită de rSO2 cerebral scăzut.

Monitorizarea funcției cerebrale neonatale în sala de nașteri, în perioada de tranziție la viața extrauterină, este fezabilă cu ajutorul NIRS și aEEG.

Monitorizarea simultană prin cele două tehnici aduc informații complementare extrem de utile în managementul nou-născutului cu risc de leziuni hipoxic-ischemice perinatale.

Contribuții personale.

Contribuția la stabilirea valorilor de referință și percentilelor 10-90 ale saturației regionale cerebrale de oxigen și fracției de extracție tisulară cerebrală a oxigenului în primele 10 minute de viață la nou-născutul la termen pentru nașterea pe cale vaginală și extracția prin operație cezariană.

Aplicația practică a cunoașterii valorilor oxigenării cerebrale neonatale este optimizarea oxigenoterapie în sala de nașteri prin reducerea riscurilor leziunilor de hipoxemie sau hiperoxemie.

Dovedirea fesabilității tehnicilor de monitorizarea a statusului cerebral fetal sau neonatal în sala de nașteri.

În contextul în care momentul suferinței cerebrale fetale nu este cunoscut iar fereastra terapeutică postafixie perinatală poate fi redusă ca durată rapid după naștere, evaluarea mediată (în sala de nașteri) sau precoce a statusului cerebral al nou-născutului permite alegerea tipurilor de intervenție terapeutică (ex. Hipotermia terapeutică pasivă sau activă precoce) și inițierea în timp optim.

Îmbogățirea cunoștințelor cu privire la fiziologia fetală în travaliu, în expulzie și perioada de tranziție de la viața extrauterină la cea intrauterină. Antenatal, fătul are o circulație cerebrală fiziologic crescută (comparativ cu perioada postnatală) datorită șunturilor dreapta-stânga și vasodilației cerebrale fetale care să permită un aport optim de oxigen la nivel cerebral în condițiile unei oxigenări, respectiv pO2 fetale scăzute. Aceste mecanisme sunt stimulate în travaliu cu fiecare contracție, pregătind treptat fătul (în special țesutul cerebral) pentru condițiile hipoxice tranzitorii de naștere și amplificate în expulzie prevenind atingerea pragului critic hipoxic-ischemic al fluxului sagvin cerebral scăzut. Astfel în momentul expulziei creierul cerebral fetal va conține volum sangvin maxim sau suficient pentru asigurarea perfuziei și conținutului de oxihemoglobină.

În era operației cezariene, tratamentele analgezice eficiente în travaliu pot crește complianța gravidelor pentru nașterea vaginală datorită reducerii durerii materne și efectelor benefice asupra fătului.

Sugestii de cercetare. Monitorizarea fluxurilor vaselor cerebrale prin ultrasonografică, activității electrice cereberale (EEG/aEEG) și oxigenării cerebrale (NIRS) simultane în sala de nașteri poate aduce informații foarte utile în managementul reanimării neonatale atât la prematur cât și în cazul asfixiei perinatale. Dezvoltarea unor tehnologii mai compacte și înregistrarea computerizată simultană a parametrilor măsurați, prin utilizarea unui soft specific pot înlesni sincronizarea, calitatea și interpretarea acestor monitorizări. Ne propunem pe viitor monitorizarea simultană în travaliu a frecvenței respiratorii și CO2 la sfârșitul expirului al mamei prin capnografie, dezvoltarea unui senzor de EEG fetal cu aplicare transabdominală sau transvaginală.

Un alt studiu de continuat este de monitorizarea simultană NIRS și aEEG la nou-născuții proveniți din mame care au primit analgezie cu protoxid de azot și ls cei cu întârzierea clampării cordonului ombilical.

Dificultăți și limite

aEEG evaluează activitatea electrică cerebrală pe baza a 2 sau 4 canale (C3,P3 și C4,P4) ceea ce determină pierderea datelor din celelalte arii cerebrale (ex. Arii frontale unde pot apare frecvent leziuni ischemice sau trombotice). De asemnea în cazul convulsiilor clinice nu surprinde focarele implicate care pot fi depistate doar cu ajutorul mai multor canale 8-16 canale sau EEG conventional cu 20 de canale. În figura de mai jos (fig nr 17.1) au fost montate 2 aparate aEEG (total 8 canale) pentru a crește probabilitatea de a surprinde focarele de descărcare electrică la un nou-născut cu convulsii electrice nedecelabile pe un singur aparat aEEG cu 4 canale.

Figura nr 17.1 Monitorizare aEEG cu 8 canale cu 2 aparate Brainz BRM 3, Natus cu câte 4 canale.

Monitorizarea neinvazivă necesită personal medical numeros pentru aplicarea și verificarea periodică a senzorilor; pulsoximetrie (mâna dreaptă,), capnografie (prongsuri nazale), aEEG (electrozi cerebrali) și NIRS (senzori frontali). Este necesar o organizare compactă a aparatelor de măsură. (vezi figura nr 17.2)

Figura nr 17.2 Aparatura mobilă necesară în sala de nașteri pentru monitorizarea cardiovasculară și cerebrală (NIRS, Pulsoximetru, Capnograf, aEEG).

În studiul prezent la sala de nasteri în maternitate au fost nevoie de 4 persoane pentru inregistarrea datelor si aplicare senzorilor, pe langa cei care aveau grijă de nou-născut.

Monitorizarea NIRS fetală rămâne o provocare datorită dificultăților de aplicare intravaginală pe scalpul fetal și fixării la acest nivel. Contracțiile pot modifica poziția acestuia. Monitorizarea nu se poate aplica transvaginal feților în alte prezentații decât cea craniană astfel este de dorit dezvoltarea unor senzori cu penetranță tisulară mai mare care să permită monitorizarea transabdominală.

În cadrul NIRS transabdominală poate fi cercetată dinamica rSO2 la nivel placentar având în vedere circulația preferențială și directă placento-feto-cerebrală în travaliu și expulzie.

Evoluția în domeniul tehnologic fac posibile în viitor amplificarea semnalului EEG care să permită monitorizarea activității electrice cerbrale transbdominal.

Propunere. Mecanismele fetale adaptative la leziunea HI post fi reprezentate schematic astfel (vezi figura 17.3):

Inițial sunt activate mecanismele extratisulare (I) (vascular, volum sangvin și conținutul sangvin de O2)

Dacă hipoxia persistă sunt declanșate mecanisme tisulare cerebrale (FTOE și activitatea electrică) care anunță iminența leziunii neuronale.

Figura 17.3 Mecanismele fetale adaptative la leziunea hipoxic-ischemică

Referințe bibliografice

"Asphyxia Origin". Online Etymology Dictionary. 2015

A Peliowski-Davidovich. Hypothermia for newborns with hypoxic ischemic encephalopathy. Fetus and Newborn Committee Canadian Paediatric Society. Paediatr Child Health 2012; 17: 41–43.

ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG Committee Opinion No. 348, November 2006: Umbilical cord blood gas and acid-base analysis. Obstet Gynecol. 2006 Nov;108(5):1319-22.

Agamanolis Dimitri P. Asphyxia and hypoxic-ischemic encephalopathy in mature infants. In perinatal ischemia and stroke 2013 /http://neuropathology-web.org/

Ahearne Caroline E, Geraldine B Boylan, and Deirdre M Murray. Short and long term prognosis in perinatal asphyxia: An update. World J Clin Pediatr; v.5(1): 67–74. 2016

Ainslie PN, Ashmead JC, Ide K, Morgan BJ, Poulin MJ. Differential responses to CO2 and sympathetic stimulation in the cerebral and femoral circulations in humans. J Physiol. 2005;566:613–624.

Aldrich C.J , D. D’Antona, J. A. D. Spencer, J. S. Wyatt, D.M. Peebles, D. T. Delpy, and E. O. Reynolds, ‘‘Late fetal heart rate decelerations and changes in cerebral oxygenation measured by near infrared spectroscopy during the first stage of labour,’’ Br. J. Obstet. Gynaecol. 102, 9–13 (1995).

Aldrich CJ, D'Antona D, Spencer JA, Wyatt JS, Peebles DM, Delpy DT, Reynolds EO. The effect of maternal pushing on fetal cerebral oxygenation and blood volume during the second stage of labour. Br J Obstet Gynaecol. 1995 Jun;102(6):448-53

Aldrich, C. J., D’Antona, D., Wyatt, J. S., Spencer, J. A. D., Peebles, D. M. & Reynolds, E. O. R. 1994 Fetal cerebral oxygenation measured by near infrared spectroscopy shortly before birth and acid–base status at birth. Obstet. G’necol., N.Y. 84, 861–866

Alfirevic Z, Devane D, Gyte GML. Comparing continuous electronic fetal monitoring in labour (cardiotocography, CTG) with intermittent listening (intermittent auscultation, IA). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD006066. DOI: 10.1002/14651858.CD006066.pub2.

Almaazmi M, Schmid MB, Havers S, Reister F, Lindner W, Mayer B, Hummler HD, Fuchs H: Cerebral near-infrared spectroscopy during transition of healthy term newborns. Neonatology 2013;103:246-251

Altman DI, Perlman JM, Volpe JJ, Powers WJ. Cerebral oxygen metabolism in newborns. Pediatrics 1993; 92(1):99-104.

American College of Obstetricians and Gynecologists. Fetal Heart Rate Patterns: Monitoring, Interpretation, and Management. ACOG Technical Bulletin 207. Washington, DC: ACOG, 1995

Andrade Hernandez- E, Figueroa-Diesel H, Jansson T, Rangel-Nava H, Gratacos E: Changes in regional fetal cerebral blood flow perfusion in relation to hemodynamic deterioration in severely growth-restricted fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;32:71-76.

Anna Schneider, Bernd Minnich, Edda Hofstatter, Christof Weisser, Erna Hattinger-Jeurgenssen, Martin Wald. Comparison of four near-infrared spectroscopy devices shows that they are only suitable for monitoring cerebral oxygenation trends in preterm infants 2014 Foundation Acta Pædiatrica. Published by John Wiley & Sons Ltd

Antonucci R, Annalisa Porcella, Maria Dolores Pilloni. Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine 2014;3(2):e030269 doi: 10.7363/030269

Antonucci R. , Annalisa Porcella , Maria Dolores Pilloni. Perinatal asphyxia in the term newborn. Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine ;3(2).2014

APGAR V. A proposal for a new method of evaluation of the newborn infant. Curr Res Anesth Analg. 1953 Jul-Aug;32(4):260-7.

Arens Y, Chapados RA, Cox BE, .: Differential development of umbilical and systemic arteries: II. Contractile proteins, Am J Physiol 274:R1815, 1998.

Armstrong L, Stenson BJ. Use of umbilical cord blood gas analysis in the assessment of the newborn. Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition. 2007;92(6):F430-F434. doi:10.1136/adc.2006.099846.

Astrup J, Symon L, Branston NM, Lassen NA (1977) Cortical evoked potential and extracellular K+ and H+ at critical levels of brain ischemia. Stroke 8: 51–57.

Attar AS, Feizabadi AS, Jarahi L, Feizabadi LS, Sheybani S Effect of Entonox on reducing the need for Pethidine and the Relevant Fetal and Maternal Complications for Painless Labor. Electron Physician. 2016 Dec 25;8(12):3325-3332..

Awal MA, Lai MM, Azemi G, Boashash B, Colditz PB. EEG background features that predict outcome in term neonates with hypoxic ischaemic encephalopathy: A structured review. Clin Neurophysiol. 2016 Jan;127(1):285-296. doi: 10.1016/j.clinph.2015.05.018. Epub 2015 May 31.

Baik N, Urlesberger B, Schwaberger B, Schmölzer GM, Mileder L, Avian A, Pichler G. Reference Ranges for Cerebral Tissue Oxygen Saturation Index in Term Neonates during Immediate Neonatal Transition after Birth. Neonatology. 2015;108(4):283-6.

Bale G, Mitra S, Meek J, Robertson N, Tachtsidis I. A new broadband near-infrared spectroscopy system for in vivo measurements of cerebral cytochrome-c-oxidase changes in neonatal brain injury. Biomed Opt Express (2014) 5:3450–66.10.1364/BOE.5.003450.

Barkovich AJ, Miller SP, Bartha A, Newton N, Hamrick SE, Mukherjee P, .. MR imaging, MR spectroscopy, and diffusion tensor imaging of sequential studies in neonates with encephalopathy. AJNR Am J Neuroradiol. 2006;27:533–547.

Bashambu MT, Whitehead H, Hibbs AM, Martin RJ, Bhola M: Evaluation of interobserver agreement of Apgar scoring in preterm infants. Pediatrics 2012;130:e982-e987.

Bell SG. An introduction to hemoglobin physiology. Neonatal Netw 1999;18(2):9-15

Benaron DA, Kurth CD, Steven JM, Delivoria-Papadopoulos M, Chance B. Transcranial optical path length in infants by near-infrared phase-shift spectroscopy. J Clin Monit 1995; 11(2):109-117.

Bennet L, .: The cerebral hemodynamic response to asphyxia and hypoxia in the near term fetal sheep as measured by near-infrared spectroscopy, Pediatr Res 44:951, 1998.

Berman DR, Y. Q. Liu, J. Barks, and E. Mozurkewich, “Docosahexaenoic acid confers neuroprotection in a rat model of perinatal hypoxia-ischemia potentiated by Escherichia coli lipopolysaccharide-induced systemic inflammation,” The American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 202, no. 5, pp. 469.e1–469.e6, 2010

Betrán AP, Jianfeng Ye , Anne-Beth Moller, Jun Zhang, A. Metin Gülmezoglu, Maria Regina Torloni. The Increasing Trend in Caesarean Section Rates: Global, Regional and National Estimates: 1990-2014 PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0148343 February 5, 2016

Bhagwani D. K., Manisha Sharma, Stanzin Dolker, and Sharada Kothapalli. To Study the Correlation of Thompson Scoring in Predicting Early Neonatal Outcome in Post Asphyxiated Term Neonates. J Clin Diagn Res. 2016 Nov; 10(11): SC16–SC19.

Blechner JN, Stenger VG, Eitzman DV, Prystowsky H. Effects of maternal metabolic acidosis on the human fetus and newborn infant. Am J Obstet Gynecol. 1967;99:46–54.

Blechner JN. Maternal-fetal acid-base physiology. Clin Obstet Gynecol. 1993;36:3–12

Bobrow CS, Soothill PW. Causes and consequences of fetal acidosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;80:F246–9.

Booth LC, Malpas SC, Barrett CJ, Guild SJ, Gunn AJ & Bennet L (2012). Renal sympathetic nerve activity during asphyxia in fetal sheep. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 303, R30–38.

Boylan GB, Panerai RB, Rennie JM, Evans DH, Rabe-Hesketh S, Binnie CD. Cerebral blood flow velocity during neonatal seizures. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:F105–10.

Brazy JE, Lewis DV. Changes in cerebral blood volume and cytochrome aa3 during hypertensive peaks in preterm infants. J Pediatr 1986; 108(6):983-987

Brun NC, Greisen G. Cerebrovascular responses to carbon dioxide as detected by near-infrared spectrophotometry: comparison of three different measures. Pediatr Res. 1994 Jul;36(1 Pt 1):20-4

Buonocore G., S. Perrone, and R. Bracci, “Free radicals and brain damage in the newborn,” Biology of the Neonate, vol. 79, no. 3-4, pp. 180–186, 2001.

Burnard ED, Cross KW. Rectal temperature in the newborn after birth asphyxia. BMJ 1958;2:1197–9

Casey B M, Goldaber K G, McIntire D D. . Outcomes among term infants when two‐hour postnatal pH is compared with pH at delivery. Am J Obstet Gynecol 2001. 184447–450.

Chakravarti S, Srivastava S, Mittnacht AJ. Near infrared spectroscopy (NIRS) inchildren. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2008;12:70e9.

Chalak LF, Sanchez PJ, Adams-Huet B, Laptook AR, Heyne RJ, Rosenfeld CR. Biomarkers for severity of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and outcomes in newborns receiving hypothermia therapy. J Pediatr. 2014;164:468–474. e461.

Chang T, Tsuchida TN. Conventional (continuous) EEG monitoring in the NICU. Curr Pediatr Rev (2014) 10(1):2–10.10.2174/157339631001140408115626

Charles R. Rosenfeld. Regulation of the Placental Circulation in Fetal and Neonatal physiology volume 2 pn 9996076415 fourth edition Two-volume set ISBN: 978-1-4160-3479-7, 2011 Elsevier Inc. p. 121-127

Chau V, .: Comparison of computer tomography and magnetic resonance imaging scans on the third day of life in term newborns with neonatal encephalopathy, Pediatrics 123:319, 2009.

Choi J, Wolf M, Toronov V, Wolf U, Polzonetti C, Hueber D .. Noninvasive determination of the optical properties of adult brain: near-infrared spectroscopy approach. J Biomed Opt 2004; 9(1):221-229.

Cohen E. Baerts W, van Bel F. Review. Brain-Sparing in Intrauterine Growth Restriction: Considerations for the Neonatologist. Neonatology 2015;108:269-276

Collins Michelle R, Sarah A Starr, Judith T Bishop, and Curtis L Baysinger. Nitrous Oxide for Labor Analgesia: Expanding Analgesic Options for Women in the United StatesRev Obstet Gynecol. 2012; 5(3-4): e126–e131.

Committee Opinion on Obstetric Practice American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn (Replaces Committee Opinion Number 333, May 2006) (Reaffirmed 2017)

Cooper, C. E., Elwell, C. E., Meek, J. H., Matcher, S. J., Wyatt, J. S., Cope, M. & Delpy, D. T. 1996 The noninvasive measurement of absolute cerebral deoxyhemoglobin concentration and mean optical pathlength in the neonatal brain by second derivative near infrared spectroscopy. Pediat. Res. 39, 32–38

Cope M. The application of near infrared spectroscopy to non invasive monitoring of cerebral oxygenation in the newborn infant. Ph.D. thesis, University College, London 1991;

Cortez J, Gupta M, Amaram A, Pizzino J, Sawhney M, Sood BG. Noninvasive evaluation of splanchnic tissue oxygenation using near-infrared spectroscopy in preterm neonates. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:574e82

Cox BE, Rosenfeld CR, Kalinyak JE, .: Tissue specific expression of vascular smooth muscle angiotensin II receptor subtypes during ovine pregnancy, Am J Physiol 271:H212, 1999

Cox BE, Rosenfeld CR: Ontogeny of vascular angiotensin II receptor subtype expression in ovine development, Pediatr Res 45:414, 1999.

Cox-Limpens KE, Strackx E, Van den Hove DL, Van Ekkendonk JR, Jong Md, Zimmermann LJ, Steinbusch HW, Vles JS, Gavilanes AW. Fetal asphyctic preconditioning protects against perinatal asphyxia- induced apoptosis and astrogliosis in neonatal brain. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2015;14(1):33-40.

Curtis Baysinger. Nitrous Oxide. Review. M.D. Department of Anesthesiology, Vanderbilt University Medical Center

Dashdori N .. Effects of subanesthetic dose of nitrous oxide on cerebral blood flow and metabolism: a multimodal magnetic resonance imaging study in healthy volunteers. Anesthesiology 2013 Mar;118(3):577-86.

Dawson JA, Kamlin CO, Vento M, Wong C, Cole TJ, Donath SM, Davis PG, Morley CJ: Defining the reference range for oxygen saturation for infants after birth. Pediatrics 2010;125:e1340-e1347.

Dawson JA, Morley CJ: Monitoring oxygen saturation and heart rate in the early neonatal period. Semin Fetal Neonatal Med 2010;15:203-207.

De Haan HH, Gunn AJ, Williams CE, Gluckman PD (1997) Brief repeated umbilical cord occlusions cause sustained cytotoxic cerebral edema and focal infarcts in near-term fetal lambs. Pediatr Res 41: 96–104.

De Haan M, Wyatt JS, Roth S, Vargha-Khadem F, Gadian D, Mishkin M. Brain and cognitive-behavioural development after asphyxia at term birth. Dev Sci. 2006;9:350-8

de Souza, A.L.S., de Souza, N.L., de França, D.F., de Oliveira, S.I.M., Araújo, A.K.C. and Dantas, D.N.A. (2016) Risk Factors for Perinatal Asphyxia in Newborns Delivered at Term. Open Journal of Nursing, 6, 558-564.

De Vries LS, Groenendaal F. Patterns of neonatal hypoxic–ischaemic brain injury. Neuroradiology. 2010;52(6):555-566. doi:10.1007/s00234-010-0674-9.

de Vries LS, Toet MC. Amplitude integrated electroencephalography in the full-term newborn. Clin Perinatol(2006) 33(3):619–32, vi.10.1016/j.clp.2006.06.002

de Vries LS, Hellström-Westas L. Role of cerebral function monitoring in the newborn. Archives of Disease in Childhood – Fetal and Neonatal Edition 2005;90:F201-FF207.

De Vries, L. S., & Groenendaal, F. (2010). Patterns of neonatal hypoxic–ischaemic brain injury. Neuroradiology, 52(6), 555–566. http://doi.org/10.1007/s00234-010-0674-9

Del Río R., Ochoa, C., Alarcon, A., Arnáez, J., Blanco, D., & García-Alix, A. (2016). Amplitude Integrated Electroencephalogram as a Prognostic Tool in Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Systematic Review. PLoS ONE, 11(11), e0165744. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0165744

Delpy DT, Cope MC, Cady EB, Wyatt JS, Hamilton PA, Hope PL .. Cerebral monitoring in newborn infants by magnetic resonance and near infrared spectroscopy. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1987; 188:9-17.

Dodelson DK, Grosso C. Maternal mutation 677C>T in the ethylenetetrahydrofolate reductase gene associated with severe brain injury in offspring. Clin Genet. 2005;67:69–80.

Dragunow M, Preston K: The role of inducible transcription factors in apoptotic nerve cell death, Brain Res Rev 21:1, 1995.

Dullenkopf A, Frey B, Baenziger O, Gerber A, Weiss M. Measurement of cerebral oxygenation state in anaesthetized children using the INVOS 5100cerebral oximeter. Paediatr Anaesth 2003;13:384e91

Dullenkopf A, Kolarova A, Schulz G, Frey B, Baenziger O, Weiss M. Reproducibility of cerebral oxygenation measurement in neonates and infants in the clinical setting using the NIRO 300 oximeter. Pediatr Crit Care Med 2005; 6(3):344-347.

Duncan A, Meek JH, Clemence M, Elwell CE, Fallon P, Tyszczuk L, Cope M, Delpy DT. Pediatr Res 1996; 39: 889-894

East CE, Begg L, Colditz PB, Lau R. Fetal pulse oximetry for fetal assessment in labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10. Art. No.: CD004075. DOI: 10.1002/14651858.CD004075.pub4.

Edwards, A. D., Wyatt, J. S., Richardson, C., Delpy, D. T., Cope, M. & Reynolds, E. O. R. 1988 Cotside measurement of cerebral blood flow in ill newborn infants by near infrared spectroscopy. Lancet 2, 770–771

Elwell C. A practical users guide to near infrared spectroscopy. Hamamatsu Phototonics KK. 1995. Hamamatsu Phototonics KK.

Elwell CE, Henty JR, Leung TS, Austin T, Meek JH, Delpy DT, Wyatt JS. Measurement of CMRO2 in neonates undergoing intensive care using near infrared spectroscopy. Adv Exp Med Biol. 2005;566:263-8.

Elwell, C. E., Cope, M., Edwards, A. D., Wyatt, J. S., Reynolds, E. O. R. & Delpy, D. T. 1992 Measurement of blood flow in the adult brain using near infrared spectroscopy: methodology and possible errors. AdŠ. Exp. Med. Biol. 317, 235–245

Evertson LR, Gauthier RJ, Schifrin BS, Paul RH Antepartum fetal heart rate testing. I. Evolution of the nonstress test.Am J Obstet Gynecol. 1979 Jan 1;133(1):29-33

Evi Vlassaks, Tomasz Brudek, Bente Pakkenberg, Antonio W. D. Gavilane Cerebellar Cytokine Expression in a Rat Model for Fetal Asphyctic Preconditioning and Perinatal Asphyxia. The Cerebellum. August 2014, Volume 13, Issue 4, pp 471–478

F. Osakada, A. Hashino, T. Kume, H. Katsuki, S. Kaneko, and A. Akaike, “Neuroprotective effects of α-tocopherol on oxidative stress in rat striatal cultures,” European Journal of Pharmacology, vol. 465, no. 1-2, pp. 15–22, 2003

Fantini S, Franceschini MA, Maier JS, Walker SA, Barbieri B, Gratton E. Frequency-domain multichannel optical detector for non-invasive tissue spectroscopy and oximetry. Opt Eng. 1995;34:32–42

Faris F, Thorniley M, Wickramasinghe Y, Houston R, Rolfe P, Livera N .. Non-invasive in vivo near-infrared optical measurement of the penetration depth in the neonatal head. Clin Phys Physiol Meas 1991; 12(4):353-358.

Fathi A. R., Yang C., Bakhtian K. D., Qi M., Lonser R. R., Pluta R. M. (2011). Carbon dioxide influence on nitric oxide production in endothelial cells and astrocytes: cellular mechanisms. Brain Res. 1386, 50–57 10.1016/j.brainres.2011.02.066

Fauchère JC, Gabriele Schulz .. Changes in cerebral oxygenation in newborns during immediate postnatal adaptation as measured by near-infrared spectroscopy, J Pediatr. 2010

Fauchère JC, Gabriele Schulz, Daniel Haensse, Esther Keller, Jörg Ersch, Hans Ulrich Bucher, Martin Wolf. Near-Infrared Spectroscopy Measurements of Cerebral Oxygenation in Newborns during Immediate Postnatal Adaptation.The Journal of Pediatrics. March 2010. Volume 156, Issue 3, Pages 372–376

Fauchere JC, Schulz G, Haensse D, Keller E, Ersch J, Bucher HU .. Near-infrared spectroscopy measurements of cerebral oxygenation in newborns during immediate postnatal adaptation. J Pediatr 2010; 156(3):372-376

Fineschi V, Rocco Valerio Viola, Raffaele La Russa, Alessandro Santurro, and Paola Frati. Review Article .A Controversial Medicolegal Issue: Timing the Onset of Perinatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Mediators of Inflammation. Volume 2017, Article ID 6024959,

Finn, D., Dempsey, E. M., & Boylan, G. B. (2017). Lost in Transition: A Systematic Review of Neonatal Electroencephalography in the Delivery Room—Are We Forgetting an Important Biomarker for Newborn Brain Health? Frontiers in Pediatrics, 5, 173. http://doi.org/10.3389/fped.2017.00173

Fleischer A, Anyaegbunam AA, Schulman H, Farmakides G, Randolph G. Uterine and umbilical artery velocimetry during normal labor. American Journal of Obstetrics and Gynecology157(1):40-3 · August 1987

Fletcher AJ, Gardner DS, Edwards CM, Fowden AL & Giussani DA (2006). Development of the ovine fetal cardiovascular defense to hypoxemia towards full term. Am J Physiol Heart Circ Physiol 291, H3023–3034.

Franceschini MA, Thaker S, Themelis G, Krishnamoorthy KK, Bortfeld H, Diamond SG, Boas DA, Arvin K, Grant PE. Assessment of infant brain development with frequency-domain near-infrared spectroscopy. Pediatr Res. 2007 May; 61(5 Pt 1):546-5

Frasch M. .. Can Spontaneous Fetal EEG Be Recorded During Labor Using the Established Fetal Scalp Electrode Heart Rate Monitoring System? 2017 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03013569

Frasch MG (2014) Putative role of AMPK in fetal adaptive brain shut-down: linking metabolism and inflammation in the brain. Front Neurol 5: 150.

Frasch MG, Durosier LD, Gold N, Cao M, Matushewski B, Keenliside L, .. Adaptive shut-down of EEG activity predicts critical acidemia in the near-term ovine fetus. Physiol Rep (2015) 3(7)

Frasch MG, . Adaptive shut-down of EEG activity predicts critical acidemia in the near-term ovine fetus. Physiol Rep, 3 (7), 2015, e12435, doi:10.14814/phy2.12435

Frasch MG, Keen AE, Gagnon R, Ross MG, Richardson BS. Monitoring fetal electrocortical activity during labour for predicting worsening acidemia: a prospective study in the ovine fetus near term. PLoS One (2011) 6(7):e22100.10.1371

Fuchs, W Lindner, A Buschko, M Almazam, H D Hummler and M B Schmid. Brain oxygenation monitoring during neonatal resuscitation of very low birth weight infants. Journal of Perinatology (2012) 32, 356–362;

Galli KK, Zimmerman RA, Jarvik GP, Wernovsky G, Kuypers MK, Clancy RR, .. Periventricular leukomalacia is common after neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004;127:692–704.

Garry P.S., M.Ezra, M.J.Rowland, J.Westbrook, K.T.S.Pattinson. The role of the nitric oxide pathway in brain injury and its treatment — From bench to bedside. Experimental Neurology. Volume 263, January 2015, Pages 235-243

GençKoyucu R, Nurdan Demirci. Effects of pushing techniques during the second stage of labor: A randomized controlled trial. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. Volume 56, Issue 5, October 2017, Pages 606-612

Gerhard Pichler,1,* Georg M. Schmölzer,2,3 and Berndt Urlesberger1Cerebral Tissue Oxygenation during Immediate Neonatal Transition and Resuscitation Front Pediatr. 2017; 5: 29.doi:  10.3389/fped.2017.00029

Gerhardt MA1, Gunka VB, Miller RJ. Hemodynamic stability during labor and delivery with continuous epidural infusion. J Am Osteopath Assoc. 2006 Dec;106(12):692-8.

Ghiasi Soheil (http://web.ece.ucdavis.edu/~soheil/), http://lepsucd.com/?page_id=1011

Ghosh A, Elwell C, Smith M. Review article: cerebral near-infrared spectroscopy in adults: a work in progress. Anesth Analg 2012;115:1373e83.

Ghosh A1, Elwell C, Smith M. Review article: cerebral near-infrared spectroscopy in adults: a work in progress. Anesth Analg. 2012 Dec;115(6):1373-83. doi: 10.1213/ANE.0b013e31826dd6a6. Epub 2012 Nov 9.

Giussani DA, McGarrigle HH, Spencer JA, Moore PJ, Bennet L & Hanson MA (1994b). Effect of carotid denervation on plasma vasopressin levels during acute hypoxia in the late-gestation sheep fetus. J Physiol477, 81–87.

Giussani DA, Spencer JA & Hanson MA (1994a). Fetal cardiovascular reflex responses to hypoxia. Fetal Matern Med Rev 6, 17–37.

Giussani DA, Spencer JA, Moore PJ, Bennet L & Hanson MA (1993). Afferent and efferent components of the cardiovascular reflex responses to acute hypoxia in term fetal sheep. J Physiol 461, 431–449.

Giussani, D. A. (2016), The fetal brain sparing response to hypoxia: physiological mechanisms. J Physiol, 594: 1215–1230

Gizzo S, Noventa M, Fagherazzi S, Lamparelli L, Ancona E, Di Gangi S, Saccardi C, D'Antona D, Nardelli GB. Update on best available options in obstetrics anaesthesia: perinatal outcomes, side effects and maternal satisfaction. Fifteen years systematic literature review. Arch Gynecol Obstet. 2014 Jul;290(1):21-34.

Godfrey KM, Haugen G, Kiserud T, Inskip HM, Cooper C, Harvey NC, Crozier SR, Robinson SM, Davies L, Southampton Women's Survey Study Group & Hanson MA (2012). Fetal liver blood flow distribution: role in human developmental strategy to prioritize fat deposition versus brain development. PLoS One 7, e41759.

Goldaber KG, Gilstrap LC 3rd, Leveno KJ, Dax JS, McIntire DD. Pathologic fetal acidemia. Obstet Gynecol. 1991 Dec;78(6):1103-7

Golden WC, Brambrink AM, Traystman RJ, Martin LJ. Failure to sustain recovery of Na,K-ATPase function is a possible mechanism for striatal neurodegeneration in hypoxic-ischemic newborn piglets. Brain Res Mol Brain Res. 2001;88:94–102.

Grant PE, Roche-Labarbe N, Surova A, Themelis G, Selb J, Warren EK, Krishnamoorthy KS, Boas DA, Franceschini MA, Grant PE. Increased cerebral blood volume and oxygen consumption in neonatal brain injury. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29:1704–1713

Green LR, Bennet L, Robson S & Hanson MA (1997). The role of carotid chemoreceptors in the effects of hypoxia on renal blood flow in the late gestation sheep fetus. Exp Physiol 82, 183–192.

Gregory Julie, Denise Kinross .. EEG (amplitude integrated) monitoring in NICU. JHCH_NICU_14.01, 2014

Greisen G. Ischaemia of the preterm brain. Biol Neonate 1992; 62(4):243-247.

Greisen G: Autoregulation of cerebral blood flow in newborn babies. Early Hum Dev 2005;81:423-428.

Gucuyener K. Use of Amplitude-integrated electroencephalography in neonates with special emphasis on Hypoxic-ischemic encephalopathy and therapeutic hypothermia. Journal of Clinical neonatology. 2016  |  Volume : 5  |  Issue : 1  |  Page : 18-30

Gunn AJ, Parer JT, Mallard EC, Williams CE, Gluckman PD.Cerebral histologic and electrocorticographic changes after asphyxia in fetal sheep. Pediatr Res (1992) 31(5):486–91

Haghshenas Mojaveri M, Akbarianrad Z, Zahed Pasha Y, Rahimi R. The Effect of mode of delivery on the umbilical artery pH. CJP. 2016; 2 (1) :113-117

Hamilton, R. J., O’Brien, P. M. S., Wickramasinghe, Y. A. B. D. & Rolfe, P. 1995 Intrapartum fetal cerebral near infrared spectroscopy: apparent change in oxygenation demonstrated in a non-viable fetus. Br. J. Obstet. G’naecol. 102, 1004–1007

Han BH, Xu D, Choi J, Han Y, Xanthoudakis S, Roy S, Tam J, Vaillancourt J, Colucci J, Siman R, Giroux A, Robertson GS, Zamboni R, Nicholson DW, Holtzman DM (2002) Selective, reversible caspase-3 inhibitor is neuroprotective and reveals distinct pathways of cell death after neonatal hypoxic-ischemic brain injury. The Journal of biological chemistry 277:30128-30136.

Hansen A.R. and Janet S. Soul. Perinatal Asphyxia and Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Cloherty and Stark's Manual of Neonatal Care, 8 th edition, Wolters Kluwer, p 790-811, 2017

Harris JL, Krueger TR, Parer JT Mechanisms of late decelerations of the fetal heart rate during hypoxia. Am J Obstet Gynecol. 1982 Nov 1;144(5):491-6

Hasegawa J, Nakamura M, Matsuoka R, Mimura T, Ichizuka K, Sekizawa A, Okai T. Evaluation of placental function using near infrared spectroscopy during fetal growth restriction. J Perinat Med. 2010;38(1):29–32

Hatfield De Nancy T.. Labor and birth in Introductory Maternity and Pediatric Nursing. Lippincott Williams & Wilkins, the 3 rd edition 2014

Heesen M, and M. Veeser. Analgesia in Obstetrics. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2012 Jul; 72(7): 596–601. Analgesia in Obstetrics

Heesen M, Böhmer J, Klöhr S, Hofmann T, Rossaint R, Straube S. The effect of adding a background infusion to patient-controlled epidural labor analgesia on labor, maternal, and neonatal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Anesth Analg. 2015 Jul;121(1):149-58.

Hellstro¨m-Westas L, I. Rose´n, L.S. de Vries, G. Greisen. Amplitude-integrated EEG Classification and Interpretation in Preterm and Term Infants. NeoReviews Vol.7 No.2 February 2006

Hellstrom-Westas, De Vries, Rosen; 2008 Atlas of Amplitude-Integrated EEGs in the Newborn: Second Edition (Hellstrom-Westas, De Vries, Rosen; 2008)

Herrera EA, Kane AD, Hansell JA, Thakor AS, Allison BJ, Niu Y & Giussani DA (2012). A role for xanthine oxidase in the control of fetal cardiovascular function in late gestation sheep. J Physiol 590, 1825–1837.

Hessel TW, Hyttel-Sorensen S, Greisen G. Cerebral oxygenation after birth – a comparison of INVOS(®) and FORE-SIGHT™ near-infrared spectroscopy oximeters. Acta Paediatr. 2014 May; 103(5):488-93

Heyborne Kent D. A Systematic Review of Intrapartum Fetal Head Compression: What Is the Impact on the Fetal Brain? Am J Perinatol Rep 2017;7:e79–e85.

Hirsch JC , John R. Charpie, James G. Gurney,Richard G. Ohye. Role of near infrared spectroscopy in pediatric cardiac surgery. Progress in Pediatric Cardiology , Volume 29, 2010, Issue 2 , 93 – 96

Hon EH, Reid BL, Hehre FW: The electronic evaluation of the fetal heart rate II. Changes with maternal hypotension. Am J Obstet Gynecol 79:209, 1960

Hou X, Ding H, Teng Y, Zhou C, Tang X, Li S .. Research on the relationship between brain anoxia at different regional oxygen saturations and brain damage using near-infrared spectroscopy. Physiol Meas 2007; 28(10):1251-1265.

Hsu Y-C, Chang Y-C, Lin Y-C, Sze C-I, Huang C-C, Ho C-J. Cerebral microvascular damage occurs early after hypoxia–ischemia via nNOS activation in the neonatal brain. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2014;34(4):668-676

Huckabee WE, Metcalfe J, Prystowsky H, Barron DH. Insufficiency of O2 supply to pregnant uterus. Am J Physiol. 1962;202:198–204

Hunter CJ, Bennet L, Power GG, Roelfsema V, Blood AB, Quaedackers JS, .. Key neuroprotective role for endogenous adenosine A1 receptor activation during asphyxia in the fetal sheep. Stroke (2003)

Hyttel-Sorensen S, Hessel TW, Greisen G. Peripheral tissue oximetry: comparing three commercial near-infrared spectroscopy oximeters on theforearm. J Clin Monit Comput 2014;28:149e55.

Ijichi S, Kusaka T, Isobe K, Okubo K, Kawada K, Namba M, Okada H, Nishida T, Imai T, Itoh S.Developmental changes of optical properties in neonates determined by near-infrared time-resolved spectroscopy. Pediatr Res. 2005 Sep; 58(3):568-73

Ipsiroglu OS, Stöckler S, Häusler MC, Kainer F, Rosegger H, Weiss PA, Winter R: Cerebral blood flow velocities in the first minutes of life. Eur J Pediatr 1993;152:269-270.

Ishii H, Takami T, Fujioka T, Mizukaki N, Kondo A, Sunohara D, .: Comparison of changes in cerebral and systemic perfusion between appropriate- and small-for-gestational-age infants during the first three days after birth. Brain Dev 2014;36:380-387.

Isobe K, Kusaka T, Fujikawa Y, Okubo K, Nagano K, Yasuda S, .. Measurement of cerebral oxygenation in neonates after vaginal delivery and cesarean section using full-spectrum near infrared spectroscopy. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol (2002) 132(1):133–8.

Isobe K, Kusaka T, Fujikawa Y, Okubo K, Nagano K, Yasuda S, Kondo M, Itoh S, Hirao K, Onishi S: Measurement of cerebral oxygenation in neonates after vaginal delivery and cesarean section using full-spectrum near-infrared spectroscopy. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2002;132:133-138.

Itskovitz J, LaGamma EF, Rudolph AM. The effect of reducing umbilical blood flow on fetal oxygenation. Am J Obstet Gynecol. 1983;145:813–8

Iwasa H., T. Aono, and K. Fukuzawa, “Protective effect of vitamin E on fetal distress induced by ischemia of the uteroplacental system in pregnant rats,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 8, no. 4, pp. 393–400, 1990.

J. J. Kaandorp, F. Van Bel, S. Veen .., “Long-term neuroprotective effects of allopurinol after moderate perinatal asphyxia: follow-up of two randomised controlled trials,” Archives of Disease in Childhood: Fetal and Neonatal Edition, vol. 97, no. 3, pp. F162–F166, 2012.

J.-Q. Liu, T.-F. Lee, C. Chen, D. L. Bagim, and P.-Y. Cheung, “N-acetylcysteine improves hemodynamics and reduces oxidative stress in the brains of newborn piglets with hypoxia-reoxygenation injury,” Journal of Neurotrauma, vol. 27, no. 10, pp. 1865–1873, 2010

Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;(1)

Jarraya A, Mohamed S, Sofiene L, Kolsi K. Near-infrared spectrometry in pregnancy: progress and perspectives, a review of literature. The Pan African Medical Journal. 2016;23:39. doi:10.11604/pamj.2016.23.39.5857..

Jellyman JK, Gardner DS, McGarrigle HH, Fowden AL & Giussani DA (2009). Antenatal glucocorticoid therapy increases glucose delivery to cerebral circulations during acute hypoxemia in fetal sheep during late gestation. Am J Obstet Gynecol 201, 82.e1–82.e8.

Jobsis FF. Noninvasive, infrared monitoring of cerebral and myocardial oxygen sufficiency and circulatory parameters. Science 1977; 98(4323):1264-1267.

John Stephen Wyatt. Cerebral oxygenation and haemodynamics in the foetus and newborn infant. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B (1997) 352, 697–700.

Jones CT & Ritchie JW (1983). The effects of adrenergic blockade on fetal response to hypoxia. J Dev Physiol5, 211–222.

Juul SE, Ferriero DM. Pharmacological neuroprotective strategies in neonatal brain injury. Clinics in perinatology. 2014;41(1):119-131.

Kakogawa J, Sumimoto K, Ho E, Kanayama N. Transabdominal measurement of oxygenation of the placenta by nearinfrared spectroscopy. Semin Thromb Hemost. 2005 Jun;31(3):297–301.

Kakogawa J, Sumimoto K, Ho E, Kanayama N. Transabdominal measurement of oxygenation of the placenta by nearinfrared spectroscopy. Semin Thromb Hemost. 2005 Jun;31(3):297–301

Kakogawa Jun and Naohiro Kanayama. Application of Near-Infrared Spectroscopy for the Evaluation of Placental Oxygenation

Kaneko M, White S, Homan J, Richardson BS. Cerebral blood flow and metabolism in relation to electrocortical activity with severe umbilical cord occlusion in the near-term ovine fetus. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2003;188(4):961–972.

Kanu A, Leffler CW. Carbon monoxide and Ca2+-activated K+ channels in cerebral arteriolar responses to glutamate and hypoxia in newborn pigs. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 293: H3193–H3200, 2007.

Karinna L. Fyfe, Stephanie R. Yiallourou, Flora Y. Wong, Alexsandria Odoi, Adrian M. Walker,Rosemary S.C. Horne. Cerebral Oxygenation in Preterm Infants. PediatricsSeptember 2014, VOLUME 134 / ISSUE 3

Katheria A, Rich W, Finer N. Electrocardiogram provides a continuous heart rate faster than oximetry during neonatal resuscitation. Pediatrics.2012;130:e1177–e1181.

Kattwinkel John, Co-Chair*; Jeffrey M. Perlman, Co-Chair*; Khalid Aziz; Christopher Colby; Karen Fairchild; John Gallagher; Mary Fran Hazinski; Louis P. Halamek; Praveen Kumar; George Little; Jane E. McGowan; Barbara Nightengale; Mildred M. Ramirez; Steven Ringer; Wendy M. Simon; Gary M. Weiner; Myra Wyckoff; Jeanette Zaichkin.Neonatal Resuscitation 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Circulation. 2010;122[suppl ]:S909 –S919.

Kawagoe Y, Green L, White S, Richardson B (1999) Intermittent umbilical cord occlusion in the ovine fetus near term: Effects on behavioral state activity. American Journal of Obstetrics & Gynecology 181: 1520.

Kawamura T, Kakogawa J, Takeuchi Y, Takani S, Kimura S, Nishiguchi T, .. Measurement of placental oxygenation by transabdominal near-infrared spectroscopy. Am J Perinatol. 2007 Mar;24(3):161–6.

Kemp PJ & Telezhkin V (2014). Oxygen sensing by the carotid body: is it all just rotten eggs? Antioxid Redox Signal 20, 794–804.

Keogh MJ, Drury PP, Bennet L, Davidson JO, Mathai S, Gunn ER, .. Limited predictive value of early changes in EEG spectral power for neural injury after asphyxia in preterm fetal sheep. Pediatr Res(2012) 71(4 Pt 1):345–53.10.1038/pr.2011.80

Kety SS, Schmidt CF. The effects of altered arterial tensions of carbon dioxide and oxygen on cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption of normal young men. J Clin Invest. 1948;27:484–492

Kimberly EM Cox-Limpens, Johan SH Vles, Daniel LA van den Hove1,4, Luc JI Zimmermann and Antonio WD Gavilanes. Fetal asphyxic preconditioning alters the transcriptional response to perinatal asphyxia BMC Neuroscience, 201415:67 DOI: 10.1186/1471-2202-15-67 ©  Cox-Limpens ..; licensee BioMed Central Ltd. 2014

King Tekoa L. Fetal Assessment in Maternal, Fetal, & Neonatal Physiology, Elsevier, 2013 p 163-179

Knecht KR, Milam S, Wilkinson DA, Fedinec AL, Leffler CW. Time-dependent action of carbon monoxide on the newborn cerebrovascular circulation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 299: H70–H75, 2010

Kourembanas S. Hypoxia and carbon monoxide in the vasculature. Antioxid Redox Signal. 2002 Apr;4(2):291-9.

Kratky E, Pichler G, Rehak T, Avian A, Pocivalnik M, Müller W, Urlesberger B: Regional cerebral oxygen saturation in newborn infants in the first 15 min of life after vaginal delivery. Physiol Meas 2012;33:95-102.

Kurth CD, Levy WJ, McCann J. Near-infrared spectroscopy cerebral oxygen saturation thresholds for hypoxia-ischemia in piglets. J Cereb Blood Flow Metab 2002; 22(3):335-341.

L. Packer, S. U. Weber, and G. Rimbach, “Molecular aspects of α-tocotrienol antioxidant action and cell signalling,” Journal of Nutrition, vol. 131, no. 2, pp. 369S–373S, 2001.

Lear, C. A., Galinsky, R., Wassink, G., Yamaguchi, K., Davidson, J. O., Westgate, J. A., … Gunn, A. J. (2016). The myths and physiology surrounding intrapartum decelerations: the critical role of the peripheral chemoreflex. The Journal of Physiology, 594(17), 4711–4725.

Lee JK, Blaine Easley R, Brady KM. Neurocognitive monitoring and care duringpediatric cardiopulmonary bypass e current and future directions. Curr CardiolRev 2008;4:123e39.

Leffler Charles W., Helena Parfenova, Jonathan H. Jaggar. Carbon monoxide as an endogenous vascular modulator. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 2011 Vol. 301 no. 1, H1-H11

Lemmers PM, Toet M, van Schelven LJ, van Bel F. Cerebral oxygenation and cerebral oxygen extraction in the preterm infant: the impact of respiratory distress syndrome. Exp Brain Res 2006; 173(3):458-467.

Lemmers PM, van Bel F. Left-to-right differences of regional cerebral oxygen saturation and oxygen extraction in preterm infants during the first days of life. Pediatr Res 2009; 65(2):226-230.

Levene M. and Linda de Vries. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Fanaroff and Martin’s neonatal-perinatal medicine : diseases of the fetus and infant. Richard J. Martin, Avroy A. Fanaroff. Michele C. Walsh. — 9th ed., 2011 Elsevier

Likis FE, Andrews JC, Collins MR, Lewis RM, Seroogy JJ, Starr SA, Walden RR, McPheeters ML. Nitrous oxide for the management of labor pain: a systematic review. Anesth Analg. 2014 Jan;118(1):153-67.

Linda S. de Vries. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Fanaroff and Martin's Neonatal-Perinatal Medicine, 10th Edition by Richard J. Martin MBBS FRACP, Avroy A. Fanaroff MB FRCPE FRCPCH, 2014

Liu Y, L. Belayev, W. Zhao, R. Busto, A. Belayev, and M. D. Ginsberg, “Neuroprotective effect of treatment with human albumin in permanent focal cerebral ischemia: histopathology and cortical perfusion studies,” European Journal of Pharmacology, vol. 428, no. 2, pp. 193–201, 2001.

Low E, Dempsey EM, Ryan CA, Rennie JM, Boylan GB. EEG suppression associated with apneic episodes in a neonate. Case Rep Neurol Med (2012) 2012:250801.10.1155/2012/250801

Luerti M, . Accelerations in greater than intra-partum greater than cardiotocographic recording I. Correlation with perinatal outcome. Clin Exp Obstet Gynecol.1980;7(2):94-100

Maesel A, Sladkevicius P, Gudmundsson S, Marsal K: Mode of delivery and perinatal cerebral blood flow. Early Hum Dev 1996;44:179-185.

Maesel A, Sladkevicius P, Valentin L, Marsál K: Fetal cerebral blood flow velocity during labor and the early neonatal period. Ultrasound Obstet Gynecol 1994;4:372-376

Maines MD. The heme oxygenase system and its functions in the brain. Cell Mol Biol 46: 573–585, 2000

Malin GL, Morris RK, Khan KS. Strength of association between umbilical cord pH and perinatal and long term outcomes: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010 May 13;340:c1471

Mariani G, Dik PB, Ezquer A, Aguirre A, Esteban ML, Perez C, .. Pre-ductal and post-ductal O2 saturation in healthy term neonates after birth. J Pediatr 2007;150:418-421.

Marics G, Cseko A, Vasarhelyi B, Zakarias D, Schuster G, Szabo M. Prevalence and etiology of false normal aEEG recordings in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy. BMC Pediatr (2013) 13:194.10.1186/1471-2431-13-194

Marks Gerald S., Hendrik J. Vreman, Brian E. McLaughlin, James F. Brien, Kanji Nakatsu. Measurement of Endogenous Carbon Monoxide Formation in Biological Systems. Antioxidants & Redox Signaling. Jul 2004: 271-277.

Martin CB Jr. Normal fetal physiology and behaviour, and adaptive responses with hypoxemia. Semin Perinatol. 2008; 32: 239-242.

Martin L. J., Brambrink A., Koehler R. C., Traystman R. J. Primary sensory and forebrain motor systems in the newborn brain are preferentially damaged by hypoxia-ischemia. Journal of Comparative Neurology. 1997;377(2):262–285

Matcher J, Kirkpatrick PJ, Nahid M, Cope M, Delpy DT. Absolute quantification methods in tissue near infrared spectroscopy. Proc SPIE 1995; 2389:486-495.

Matcher, S. J. & Cooper, C. E. 1994 Absolute quantification of deoxyhaemoglobin concentration in tissue near infrared spectroscopy. Ph’s. Med. Biol. 39, 1295–1312

Michael P. N.. MD, Larry C. G. III, MD Intrapartum fetal surveillance in Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice De Michael F Greene,Robert K. Creasy,Robert Resnik,Jay D. Iams,Charles J. Lockwood,Thoma , sixth edition, 2009, Elsevier

Mihu D, Diculescu D, Costin N, Mihu CM, Blaga L, Ciortea R, Măluțan A.Applications of Doppler ultrasound during labor. Med Ultrason. 2011 Jun;13(2):141-9

Millar LJ, Shi L, Hoerder-Suabedissen A, Molnár Z. Neonatal Hypoxia Ischaemia: Mechanisms, Models, and Therapeutic Challenges. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2017;11:78. doi:10.3389/fncel.2017.00078.

Miller SP, Ferriero NN, DM PJC, Glidden DV, Barnwell A, .. Predictors of 30-month outcome after perinatal depression: role of proton MRS and socioeconomic factors. Pediatr Res. 2002;52:71–77. doi: 10.1203/00006450-200207000-00014.

Mitra, S., Bale, G., Mathieson, S., Uria-Avellanal, C., Meek, J., Tachtsidis, I., & Robertson, N. J. (2016). Changes in Cerebral Oxidative Metabolism during Neonatal Seizures Following Hypoxic–Ischemic Brain Injury. Frontiers in Pediatrics, 4, 83. http://doi.org/10.3389/fped.2016.00083

Moerman, G. Vandenplas, T. Bove, P. F. Wouters and S. G. De Hert. Relation between mixed venous oxygen saturation and cerebral oxygen saturation measured by absolute and relative near-infrared spectroscopy during off-pump coronary artery bypass grafting British Journal of Anaesthesia 110 (2): 258–65 (2013)

Montaldo P, De Leonibus C, Giordano L, De Vivo M, Giliberti P. Cerebral, renal and mesenteric regional oxygen saturation of term infants during transition. J Pediatr Surg (2015) 50(8):1273–7.10.1016/j.jpedsurg.2015.04.004

Moran M, Miletin J, Pichova K, Dempsey EM. Cerebral tissue oxygenation index and superior vena cava blood flow in the very low birth weight infant. Acta Paediatr 2009; 98(1):43-46.

Motoyama EK, Rivard G, Acheson F, Cook CD. Adverse effect of maternal hyperventilation on the foetus. Lancet. 1966;1:286–8.

Murray D M, Boylan G B, Fitzgerald A P. . Persistent lactic acidosis in neonatal hypoxic‐ischaemic encephalopathy correlates with EEG grade and electrographic seizure burden. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 7 Dec 2006

Murray Deirdre M., Catherine M. O’Connor, C. Anthony Ryan, Irina Korotchikova, Geraldine B. Boylan. Early EEG Grade and Outcome at 5 Years After Mild Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy. PEDIATRICS Volume 138 , number 4 , October 2016 :e 20160659

Murray DM, O’Connor CM, Ryan CA, .. Early EEG Grade and Outcome at 5 Years After Mild Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy. Pediatrics. 2016;138(4): e20160659

Myers R, E. Mueller-Heubach, and K. Adamsons, ‘‘Predictability of the state of fetal oxygenation from a quantitative analysis of the components of late deceleration,’’ Am. J. Obstet. Gynecol. 115, 1083–1094 (1973).

Nagdyman N, Fleck T, Barth S, Abdul-Khaliq H, Stiller B, Ewert P .. Relation of cerebral tissue oxygenation index to central venous oxygen saturation in children. Intensive Care Med 2004; 30(3):468-471.

Naulaers G, A. Caicedo and S. Van Huffel. USE OF NEAR-INFRARED SPECTROSCOPY IN THE NEONATAL INTENSIVE CARE UNIT. in Neonatal Monitoring Technologies: Design for Integrated Solutions: Design for Integrated Solution. 2012. IGI Global

Naulaers G, Meyns B, Miserez M, Leunens V, Van HS, Casaer P .. Use of tissue oxygenation index and fractional tissue oxygen extraction as non-invasive parameters for cerebral oxygenation. A validation study in piglets. Neonatology 2007; 92(2):120-126.

Naulaers G, Meyns B, Miserez M, Leunens V, Van HS, Casaer P .. Use of tissue oxygenation index and fractional tissue oxygen extraction as non-invasive parameters for cerebral oxygenation. A validation study in piglets. Neonatology 2007; 92(2):120-126.

Naulaers G, Morren G, Van Huffel S, Casaer P, Devlieger H. Measurement of tissue oxygenation index during the first three days in premature born infants. Adv Exp Med Biol 2003; 510:379-383.

Neilson JP. Fetal electrocardiogram (ECG) for fetal monitoring during labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 12. Art. No.: CD000116. DOI: 10.1002/14651858.CD000116.pub5.

Niemarkt H, Andriessen P, Halbertsma FJ. Artefacts in the amplitude-integrated EEG background pattern of a full-term asphyxiated neonate caused by diaphragm spasms. BMJ Case Rep(2012) 2012:bcr1220115363.10.1136/bcr.12.2011.5363

Nijboer CHA, A. Kavelaars, F. Van Bel, C. J. Heijnen, and F. Groenendaal, “Gender-dependent pathways of hypoxia-ischemia-induced cell death and neuroprotection in the immature P3 rat,” Developmental Neuroscience, vol. 29, no. 4-5, pp. 385–392, 2007

Nishida N, Blood AB, Hunter CJ, Bragg S, Williams J, Pearce WJ & Power GG (2006). Role of prostanoids in the regulation of cerebral blood flow during normoxia and hypoxia in the fetal sheep. Pediatr Res 60, 524–529.

Nishimaki S, Shima Y, Yoda H, Kawakami T, Akamatsu H: Blood flow velocities in the cerebral arteries and descending aorta in small-for-dates infants. Pediatr Radiol 1993;23:575-577.

Nolan Jerry P., Jasmeet Soar, David A. Zidemanc, Dominique Biarent, Leo L. Bossaert, Charles Deakinf , Rudolph W. Koster, Jonathan Wyllie, Bernd Böttiger.European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010 Section 1. Executive summary 1. Resuscitation 81 (2010) 1219–1276

Noori S, Stavroudis TA, Seri I. Systemic and cerebral hemodynamics during the transitional period after premature birth. Clin Perinatol 2009;36(4):723-736.

Noori S, Wlodaver A, Gottipati V, McCoy M, Schultz D, Escobedo M: Transitional changes in cardiac and cerebral hemodynamics in term neonates at birth. J Pediatr 2012;160:943-948.

Northington FJ, Chavez-Valdez R, Martin LJ. Neuronal Cell Death in Neonatal Hypoxia-Ischemia. Annals of neurology. 2011;69(5):743-758. doi:10.1002/ana.22419.

O'Brien P.J, S. Lawrence, R. Watson .. Intrapartum fetal cerebral near infrared spectroscopy: apparent change in oxygenation demonstrated in a nonviable fetus. BJOG 1996

O'Donnell CP, Kamlin CO, Davis PG, Carlin JB, Morley CJ: Interobserver variability of the 5-minute Apgar score. J Pediatr 2006;149:486-489.

Oguni H, Sugama M, Osawa M. Symptomatic parieto-occipital epilepsy as sequela of perinatal asphyxia. Pediatr Neurol. 2008;38:345–352

Okereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D, Rutherford MA, Cowan FM. Patterns of brain injury in neonates exposed to perinatal sentinel events. Pediatrics. 2008;121:906–914. doi: 10.1542/peds.2007-0770.

Oluwaseun A, Brown EN, Ling K .. Nitrous oxide-induced slow and delta oscillations. Clinical Neurophysiology. 2015,2016)

Omo-Aghoja L. Maternal and fetal Acid-base chemistry: a major determinant of perinatal outcome. Ann Med Health Sci Res. 2014 Jan;4(1):8-17

Orrock JE, Panchapakesan K, Vezina G, .. Association of Brain Injury and Neonatal Cytokine Response during Therapeutic Hypothermia (TH) in Newborns with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (HIE). Pediatric research. 2016;79(5):742-747. doi:10.1038/pr.2015.280.

Paria BC, Reese J, Das SK, Dey SK: Deciphering the cross-talk of implantation:Advances and challenges, Science 296:2185, 2002.

Parsons J. .l. Neurologic disorderrs in Merenstein & Gardner's Handbook of Neonatal Intensive Care, 8th Edition, p 727-759, 2017

Patrick J ,.. , Accelerations of the human fetal heart rate at 38 to 40 weeks' gestational age.Am J Obstet Gynecol.1984 Jan 1;148(1):35-41

Pavone KJ .. Nitrous oxide-induced slow and delta oscillations. Clinical Neurophysiology 127 (2016) 556–564

Pearson JF. Fetal blood sampling and gas exchange. J Clin Pathol. 1976;29(Suppl 10):31–4.

Peeters-Scholte C., K. Braun, J. Koster .., “Effects of allopurinol and deferoxamine on reperfusion injury of the brain in newborn piglets after neonatal hypoxia-ischemia,” Pediatric Research, vol. 54, no. 4, pp. 516–522, 2003

Peiying Liua, Hao Huanga, Nancy Rollinsb, Lina F. Chalakc, Tina Jeona, Cathy Halovanic, and Hanzhang Lua. Quantitative assessment of global cerebral metabolic rate of oxygen (CMRO2) in neonates using MRI NMR Biomed. 2014 March ; 27(3): 332–340. doi:10.1002/nbm.3067.

Pellicer A, Greisen G, Benders M, Claris O, Dempsey E, Fumagalli M, .. The SafeBoosC phase II randomised clinical trial: a treatment guideline for targeted near-infrared-derived cerebral tissue oxygenation versus standard treatment in extremely preterm infants. Neonatology 2013;104(3):171e8.

Perrone S, M. Tei, M. Longini .., “Lipid and protein oxidation in newborn infants after lutein administration,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2014, Article ID 781454, 7 pages, 2014.

Peter Reynolds, St. Peter’s Hospital Approved by Neonatal Guidelines. 2015

Petrova A, Mehta R. Near-infrared spectroscopy in the detection of regional tissue oxygenation during hypoxic events in preterm infants undergoing critical care. Pediatr Crit Care Med 2006; 7(5):449-454.

Philip AGS. The evolution of neonatology. Pediatr Res2005;58(4):799-815.

Pichler G, Avian A, Binder C, Zotter H, Schmölzer GM, Morris N, Müller W, Urlesberger B: aEEG and NIRS during transition and resuscitation after birth: promising additional tools; an observational study. Resuscitation 2013;84:974-978.

Pichler G, Binder C, Avian A, Beckenbach E, Schmölzer GM, Urlesberger B: Reference ranges for regional cerebral tissue oxygen saturation and fractional oxygen extraction in neonates during immediate transition after birth. J Pediatr 2013;163:1558-1563.

Pichler G, Binder C, Avian A, Beckenbach E, Schmölzer GM, Urlesberger B.Reference ranges for regional cerebral tissue oxygen saturation and fractional oxygen extraction in neonates during immediate transition after birth. J Pediatr. 2013 Dec;163(6):1558-63. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.07.007. Epub 2013 Aug 22.

Pichler G., Cheung P.-Y. Aziz K · Urlesberger B. Schmölzer G.M. How to Monitor the Brain during Immediate Neonatal Transition and Resuscitation: A Systematic Qualitative Review of the Literature. Neonatology 2014;105:205–210

Pichler, G., Schmölzer, G. M., & Urlesberger, B. (2017). Cerebral Tissue Oxygenation during Immediate Neonatal Transition and Resuscitation. Frontiers in Pediatrics, 5, 29. http://doi.org/10.3389/fped.2017.00029

Pipkin FB. Fetal growth and physiology. In: Edmonds KD, editor. Dewhurst's Textbook of Obstetrics and Gynecology for Postgraduates. 6th ed. United Kingdom: Blackwell Science Ltd; 1999. pp. 104–12.

Qing Lu, Stephen M. Black. Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury: Apoptotic and NonApoptotic Cell Death. J Neurol Neuromed (2016) 1(4): 5-10

R. J. Hamilton, P. M. S. O’Brien, Y. A. B. D. Wickramasinghe, and P. Rolfe, ‘‘Intrapartum fetal cerebral near infrared spectroscopy: apparent change in oxygenation demonstrated in a non viable fetus,’’ Br. J. Obstet. Gynaecol. 102,1004–1007 (1995).

Rahaman MM, Straub AC (2013) The emerging roles of somatic globins in cardiovascular redox biology and beyond. Redox Biol 1:405-410.

Reynolds P. Neonatal Encephalopathy Guideline prepared by Dr. Peter Reynolds, Ashford and St. Peter s Hospital, NHS Foundation Trust, 2013

Rocha-Ferreira Eridan and Mariya Hristova, “Plasticity in the Neonatal Brain following Hypoxic-Ischaemic Injury,” Neural Plasticity, vol. 2016, Article ID 4901014, 16 pages, 2016.

Rollins Mark D. and Mark A. Rosen. Obstetric Analgesia and Anesthesia in The Avery's Diseases of the Newborn. 9th Edition, 2011, Elsevier. p 159-167

Rosenfeld CR, Liu X-T, DeSpain K: Pregnancy modifies the large conductance Ca+2-activated K+ channel expression and cGMP-dependent signaling pathwa in uterine vascular smooth muscle, Am J Physiol Heart Circ Physiol 296:H1878, 2009.

Rosenfeld CR, Porter JC: Arginine vasopressin in the developing fetus.In Albrecht E, Pepe GJ, editors: Perinatal Endocrinology, Ithaca, NY, 1985, Perinatology Press, Proceedings of a Symposium June 17-19, 1985. (Research in Perinatal Medicine 4.), pp 91–103.

Rosenfeld CR, Word RA, DeSpain K, Liu X-T: Large conductance Ca+2-activated K+ channels contribute to vascular function in nonpregnant human uterine arteries, Reprod Sciences 15:651, 2008

Rosenfeld CR. Regulation of the Placental Circulation in, fetal and neonatal physiolog, Richard A. Polin, William W. Fox, Steven H. Abman. fourth edition. Two-volume. 2011 by Saunders, 121-127

Rosenfeld CR: Changes in uterine blood flow during pregnancy. In Rosenfeld CR, editor: The Uterine Circulation, Ithaca, NY, 1989, Perinatology Press, pp 135–158.

Rosenfeld CR: Mechanisms regulating angiotensin II responsiveness by the uteroplacental circulation, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 281:R1025, 2001

Roth SC, Baudin J, Cady E, Johal K, Townsend JP, Wyatt JS .. Relation of deranged neonatal cerebral oxidative metabolism with neurodevelopmental outcome and head circumference at 4 years. Dev Med Child Neurol 1997; 39(11):718-725.

Rutherford M, Pennock J, Schwieso J, Cowan F, Dubowitz L. Hypoxic-ischaemic encephalopathy: early and late magnetic resonance imaging findings in relation to outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996;75:F145–F151.

S E Nicklin, I A-A Hassan, Y A Wickramasinghe, S A Spencer. review The light still shines, but not that brightly? The current status of perinatal near infrared spectroscopy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F263–F268

Saha D, Patgaonkar M, Shroff A, Ayyar K, Bashir T, Reddy KV (2014) Hemoglobin expression in nonerythroid cells: novel or ubiquitous? Int J Inflam 2014:803237

Saling E. Aminoscopy and foetal blood sampling. Observations on foetal acidosis. Arch. Dis. Childh. 1966;41:472–476

Saling E. Die Blutgasverhiiltnisse und der SaureBasen- Haushalt des Feten bei ungestortem Geburtsablauf. Z. Geburtsh. Gyndk. 1963;161:262–292.

Samueloff A, Langer O, Berkus M, Field N, Xenakis E, Ridgway L.Is fetal heart rate variability a good predictor of fetal outcome? Acta Obstet Gynecol Scand.1994;73(1):39-44

Sarkar S, Donn SM, Bapuraj JR, .. Distribution and severity of hypoxic-ischaemic lesions on brain MRI following therapeutic cooling: selective head versus whole body cooling. Archives of disease in childhood. Fetal Neonatal Ed 2012;97:F335–9

Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol. 1976; 33(10):696-705.

Sato N, Hagihara B, Kamada T, Abe H. Anal Biochem 1976; 74: 105-117

Saugstad OD. Oxidative stress in the newborn – a 30-year perspective. Biol Neonate 2005;88:228-236.

Saugstad OD. Oxygen saturations immediately after birth. J Pediatr 2006;148:569-570.

Schwaberger B, Pichler G, Binder-Heschl C, Baik N, Avian A, Urlesberger B. Transitional changes in cerebral blood volume at birth. Neonatology (2015) 108(4):253–8.10.1159/000437347

Serralde Benavides- A, Scheier M, Cruz-Martinez R, Crispi F, Figueras F, Gratacos E, .: Changes in central and peripheral circulation in intrauterine growth-restricted fetuses at different stages of umbilical artery flow deterioration: new fetal cardiac and brain parameters. Gynecol Obstet Invest 2011;71:274-280.

Shalak LF, Laptook AR, Velaphi SC, Perlman JM. Amplitude-integrated electroencephalography coupled with an early neurologic examination enhances prediction of term infants at risk for persistent encephalopathy. Pediatrics 2003; 111(2): 351–7

Shimizu N, Gilder F, Bissonnette B, Coles J, Bohn D, Miyasaka K. Brain tissue oxygenation index measured by near infrared spatially resolved spectroscopy agreed with jugular bulb oxygen saturation in normal pediatric brain: a pilot study. Childs Nerv Syst 2005; 21(3):181-184.

Silas R, Sehgal A, Walker AM, Wong FY. Cerebral oxygenation during subclinical seizures in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy. Eur J Paediatr Neurol 2012;16:304–7.

Smith CV, Nguyen HN, Phelan JP, Paul RH. Intrapartum assessment of fetal well-being: a comparison of fetal acoustic stimulation with acid-base determinations. Am J Obstet Gynecol 1986;155:726-728

Sokoloff MD, Melissa A. Plegue, Ronald D. Chervin, John D. E. Barks, Renée A. Shellhaas. Phenobarbital and neonatal seizures affect cerebral oxygen metabolism: a near-infrared spectroscopy study. Pediatric Research volume78, pages91–96 (2015)

Sola A, Saldeno YP, Favareto V. Clinical practices in neonatal oxygenation: where have we failed? What can we do? J Perinatol 2008;28:S28-S34.

Sonesson SE, Winberg P, Lundell BP: Early postnatal changes in intracranial arterial blood flow velocities in term infants. Pediatr Res 1987;22:461-464.

Sood BG, Kathleen McLaughlin, Josef Cortez. Near-infrared spectroscopy: Applications in neonates. Review. Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Jun;20(3):164-72.

Sorensen LC, Greisen G. Precision of measurement of cerebral tissue oxygenation index using near-infrared spectroscopy in preterm neonates. J Biomed Opt 2006; 11(5):054005.

Sorensen LC, Greisen G. The brains of very preterm newborns in clinically stable condition may be hyperoxygenated. Pediatrics 2009;124:e958e63.

Sorensen LC, Leung TS, Greisen G. Comparison of cerebral oxygen saturation in premature infants by near-infrared spatially resolved spectroscopy: observations on probe-dependent bias. J Biomed Opt 2008; 13(6):064013.

Springett, R., Tyszczuk, L., Penrice, J., Amess, P., Cooper, C., Delpy, D. T. & Wyatt, J. S. 1996 Cytochrome oxidase redox state correlates with the severity of delayed cerebral energy failure following transient hypoxia-ischaemia in the newborn piglet (abstract). Pediat. Res. 40, 553A.

Squier W: Pathology of fetal and neonatal brain damage: identifying the timing. In Squier W, editor: Acquired Damage to the Developing Brain: Timing and Causation, London, 2002, Arnold, 110.

Steinman KJ, Gorno-Tempini ML, Glidden DV, Kramer JH, Miller SP, Barkovich AJ, Ferriero DM. Neonatal watershed brain injury on magnetic resonance imaging correlates with verbal IQ at 4 years. Pediatrics. 2009;123:1025–1030. doi: 10.1542/peds.2008-1203.

Sutin Jason, Bernhard Zimmerman, Danil Tyulmankov .. Time-domain diffuse correlation spectroscopy. Optica. 2016 Sep; 3(9): 1006–1013.

Suzuki S, Takasaki S, Ozaki T, Kobayashi Y. A tissue oxygenation monitor using NIR spatially resolved spectroscopy. Proc SPIE 1999; 3597:582-592.

Tagin MA, Woolcott CG, Vincer MJ, .. Hypothermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: an updated systematic review and meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166:558–66.

Taillefer MC, Denault AY. Cerebral near-infrared spectroscopy in adult heart surgery: systematic review of its clinical efficacy. Can J Anaesth 2005; 52(1):79-87.

Tamussino A, Urlesberger B, Baik N, Schwaberger B, Binder-Heschl C, Schmölzer GM, Avian A, Pichler G. Low cerebral activity and cerebral oxygenation during immediate transition in term neonates-A prospective observational study. Resuscitation. 2016 Jun;103:49-53.

Tanidir IC, Ozturk E, Ozyilmaz I, Saygi M, Kiplapinar N, Haydin S, Guzeltas A, Odemis E. Near infrared spectroscopy monitoring in the pediatric cardiac catheterization laboratory. Artif Organs. 2014 Oct;38(10):838-44. doi: 10.1111/aor.12256. Epub 2014 Jan 10.

Taskin E., K. Ozcan, N. Canacankatan, M. Satar, H. Y. Yapicioglu, and S. Erdogan, “The effects of indomethacin on caspases, glutathione level and lipid peroxidation in the newborn rats with hypoxic-ischemic cerebral injury,” Brain Research, vol. 1289, pp. 118–123, 2009

Tataranno M.L., Serafina Perrone, Mariangela Longini, and Giuseppe Buonocore. New Antioxidant Drugs for Neonatal Brain Injury. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Volume 2015 (2015)

Tataranno ML, Serafina Perrone, Mariangela Longini, and Giuseppe Buonocore, “New Antioxidant Drugs for Neonatal Brain Injury,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2015, Article ID 108251, 13 pages, 2015.

Thakor AS, Herrera EA, Serón-Ferré M & Giussani DA (2010a). Melatonin and vitamin C increase umbilical blood flow via nitric oxide-dependent mechanisms. J Pineal Res 49, 399–406.

Thakor AS, Richter HG, Kane AD, Dunster C, Kelly FJ, Poston L & Giussani DA (2010b). Redox modulation of the fetal cardiovascular defence to hypoxaemia. J Physiol 588, 4235–4247

Thaler I, Boldes R, Timor-Tritsch I. Real-time spectral analysis of the fetal EEG: a new approach to monitoring sleep states and fetal condition during labor. Pediatr Res (2000) 48(3):340–5.

Thompson CM, Puterman AS, Linley LL, Hann FM, van der Elst CW, Molteno CD, .. The value of a scoring system for hypoxic ischaemic encephalopathy in predicting neurodevelopmental outcome. Acta Paediatr. 1997;86:757–61.

Thoresen M, Tooley J, Liu X, Jary S, Fleming P, Luyt K, ..Time is brain: starting therapeutic hypothermia within three hours after birth improves motor outcome in asphyxiated newborns. Neonatology (2013) 104(3):228–33

Tucker Blackburn S.Fetal Assesmment. Maternal, Fetal, & Neonatal Physiology: A Clinical Perspective. Elsevier Health Sciences 2017, p174-177

Tyszczuk, L., Meek, J. H., Wyatt, J. S. 1995 Cerebral blood flow measured by near infrared spectroscopy in hypotensive preterm infants (abstract). Proc. Neonatal Societ’. June 1995. p. 12.

Urlesberger B, Brandner A, Pocivalnik M, Koestenberger M, Morris N, Pichler G: A left-to-right shunt via the ductus arteriosus is associated with increased regional cerebral oxygen saturation during neonatal transition. Neonatology 2013;103:259-263.

Urlesberger B, Grossauer K, Pocivalnik M, Avian A, Müller W, Pichler G: Regional oxygen saturation of the brain and peripheral tissue during birth transition of term infants. J Pediatr 2010;157:740-744.

Urlesberger B, Grossauer K, Pocivalnik M, Avian A, Müller W, Pichler G. Regional oxygen saturation of the brain and peripheral tissue during birth transition of term infants. J Pediatr (2010) 157(5):740–4.10.1016/j.jpeds.2010.05.013

Urlesberger B, Kratky E, Rehak T, Pocivalnik M, Avian A, Czihak J, Müller W, Pichler G: Regional oxygen saturation of the brain during birth transition of term infants: comparison between elective cesarean and vaginal deliveries. J Pediatr 2011;159:404-408.

van Bel F, Lemmers P, Naulaers G. Monitoring neonatal regional cerebral oxygen saturation in clinical practice: value and pitfalls. Neonatology 2008;94: 237e44.

van Bel F, Sola A, Roman C & Rudolph AM (1995). Role of nitric oxide in the regulation of the cerebral circulation in the lamb fetus during normoxemia and hypoxemia. Biol Neonate 68, 200–210

van Rooij LG, Toet MC, Osredkar D, van Huffelen AC, Groenendaal F, de Vries LS. Recovery of amplitude integrated electroencephalographic background patterns within 24 hours of perinatal asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed (2005) 90(3):F245–51

van Vonderen JJ, Roest AA, Siew ML, Walther FJ, Hooper SB, Te Pas AB. Measuring physiological changes during the transition to life after birth.

van Vonderen JJ, Hooper SB, Kroese JK, Roest AA, Narayen IC, van Zwet EW, te Pas AB. Pulse oximetry measures a lower heart rate at birth compared with electrocardiography. J Pediatr. 2015 Jan;166(1):49-53

Vento M, Sastre J, Asensi MA, Vina J. Room-Air resuscitation causes less damage to heart and kidney than 100% oxygen. Am J Resp Crit Care Med 2005;172:1393-1398.

Verdecchia K; Mamadou Diop; Ting-Yim Lee; Keith St. Lawrence. Quantifying the cerebral metabolic rate of oxygen by combining diffuse correlation spectroscopy and time-resolved near-infrared spectroscopy. J of Biomedical Optics 18(2) 2017

Vermeulen RJ, Fetter WP, Hendrikx L, Schie PE, Knaap MS, Barkhof F. Diffusion-weighted MRI in severe neonatal hypoxic ischaemia: the white cerebrum. Neuropediatrics. 2003;34:72–76.

Vilares Conde SV & Peers C (2013). Carotid body chemotransduction gets the human touch. J Physiol 591, 6131–6132.

Volpe JJ. Neurology of the newborn. 4th edition. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001, pp. 217-76

Wang I and Shuang Zhao. Vascular Biology of the Placenta. Louisiana State University San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010.

Wang X, Durosier LD, Ross MG, Richardson BS, Frasch MG. Online detection of fetal acidemia during labour by testing synchronization of EEG and heart rate: a prospective study in fetal sheep. PLoS One. 2014 Sep 30;9(9):e108119. doi: 10.1371

Wassink G, Bennet L, Davidson JO, Westgate JA, Gunn AJ (2013) Pre-existing hypoxia is associated with greater EEG suppression and early onset of evolving seizure activity during brief repeated asphyxia in near-term fetal sheep. PLoS One 8: e73895.

Wassink G, Gunn ER, Drury PP, .. The mechanisms and treatment of asphyxial encephalopathy. Front Neurosci 2014;8:40

Weiss M, Dullenkopf A, Kolarova A, Schulz G, Frey B, Baenziger O. Near-infrared spectroscopic cerebral oxygenation reading in neonates and infants is associated with central venous oxygen saturation. Paediatr Anaesth 2005; 15(2):102-109.

West T, M. Atzeva, and D. M. Holtzman, “Pomegranate polyphenols and resveratrol protect the neonatal brain against hypoxic-ischemic injury,” Developmental Neuroscience, vol. 29, no. 4-5, pp. 363–372, 2007.

WHO sursă.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs333/en/2016

Wilkening RB: The role of uterine blood flow in fetal oxygen and nutrient delivery.In Rosenfeld CR, editor: The Uterine Circulation, Ithaca, NY, 1989,Perinatology. Press, pp 191–207.

Williams KP and Galerneau F. Intrapartum fetal heart rate patterns in the prediction of neonatal acidemia. Am J Obstet Gynecol.200;188(3):820-3.

Willie C. K., Macleod D. B., Shaw A. D., Smith K. J., Tzeng Y. C., Eves N. D., Ikeda K., Graham J., Lewis N. C., Day T. A., Ainslie P. N. (2012). Regional brain blood flow in man during acute changes in arterial blood gases. J. Physiol. 15, 3261–3275

Wolf M, Greisen G. Advances in near-infrared spectroscopy to study the brain of the preterm and term neonate. Clin Perinatol 2009; 36(4):807-34, vi.

Wolf, M., Brun, N., Greisen, G., Keel, M., Siebenthal, K. & Bucher, H. 1996 Optimising the methodology of calculating the cerebral blood flow of newborn infants from near infrared spectrophotometry data. Med. Biomed. Engng and Comput. 34, 221–226

Wolfberg AJ, du Plessis AJ. Near-infrared spectroscopy in the fetus and neonate. Clin Perinatol 2006;33. 707e28, viii.

Wu Y W, L. A. Bauer, R. A. Ballard .., “Erythropoietin for neuroprotection in neonatal encephalopathy: safety and pharmacokinetics,” Pediatrics, vol. 130, no. 4, pp. 683–691, 2012

Wyatt J. S., M. Cope, D. T. Delpy, C. E. Richardson, A. D. Edwards, S. Wray, E. O. Reynolds. Quantitation of cerebral blood volume in human infants by near-infrared spectroscopy. Journal of Applied Physiology . 1990 Vol. 68 no. 3, 1086-1091

Wyatt JS, Cope M, Delpy DT, van der ZP, Arridge S, Edwards AD .. Measurement of optical path length for cerebral near-infrared spectroscopy in newborn infants. Dev Neurosci 1990; 12(2):140-144.

Wyckoff Care Myra H., Chair; Khalid Aziz; Marilyn B. Escobedo; Vishal S. Kapadia; John Kattwinkel; Jeffrey M. Perlman; Wendy M. Simon; Gary M. Weiner; Jeanette G. Zaichkin. Part 13: Neonatal Resuscitation 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular. Circulation. 2015;132[suppl 2]:S543–S560

Wyllie Jonathan, Jos Bruinenberg, Charles Christoph Roehr, Mario Rüdiger, Daniele Trevisanutoc, Berndt Urlesberger. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015 Section 7. Resuscitation and support of transition of babies at birth. Resuscitation 95 (2015) 249–263

X. Fan, A. Kavelaars, C. J. Heijnen, F. Groenendaal, and F. van Bel, “Pharmacological neuroprotection after perinatal hypoxic-ischemic brain injury,” Current Neuropharmacology, vol. 8, no. 4, pp. 324–334, 2010

Xie LK, Yang SH (2016) Brain globins in physiology and pathology. Med Gas Res 6(3):154-163.

Yenari MA, Han HS. Neuroprotective mechanisms of hypothermia in brain ischaemia. Nat Rev Neurosci 2012;13:267–78.

Yeomans ER, Ramin SM. Umbilical cord blood acid-base analysis. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

Yis U, Kurul SH, Kumral A, Cilaker S, Tugyan K, Genc S, .: Hyperoxic exposure leads to cell death in the developing brain. Brain Dev 2008;30:556-562.

Yoon Seong Hun , Mario Zuccarello, and Robert M. Rapoport. pCO2 and pH regulation of cerebral blood flow. Front Physiol. 2012; 3: 365.

Yoxall CW, Weindling AM. Measurement of cerebral oxygen consumption in the human neonate using near infrared spectroscopy: cerebral oxygen consumption increases with advancing gestational age. Pediatr Res 1998; 44(3):283-290

Yoxall CW, Weindling AM. The measurement of peripheral venous oxyhemoglobin saturation in newborn infants by near infrared spectroscopy with venous occlusion. Pediatr Res 1996; 39(6):1103-1106.

Yuping Wang and Shuang Zhao. Vascular Biology of the Placenta. Louisiana State University San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010.

Zhang W., X. Hu, W. Yang, Y. Gao, and J. Chen, “Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation confers long-term neuroprotection against neonatal hypoxic-ischemic brain injury through anti-inflammatory actions,” Stroke, vol. 41, no. 10, pp. 2341–2347, 2010.

Zhao F, Wang P, Hendrich K, Kim SG.Spatial specificity of cerebral blood volume-weighted fMRI responses at columnar resolution. Neuroimage. 2005 Aug 15; 27(2):416-24.

Zille M, Farr TD, Przesdzing I, Muller J, Sommer C, Dirnagl U, Wunder A (2012) Visualizing cell death in experimental focal cerebral ischemia: promises, problems, and perspectives. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism 32:213-231.

Anexe

Listă abrevieri și acronime

aEEG – electroencefalogramă cu amplitudine integrată

ACM – artera cerebrală medie

ANG –angiotensină

AO – aport de oxigen

AO2 – aportul de oxigen cerebral

ATP – adenozin trifosfat

AVP – arginin vasopresina

BCF – bătăile cardiace fetale

BD – deficit de baze

BE – exces de baze

BPM – bătăi pe minut

BS – Burst Supresion

CaO2 – concentrația arterială de oxigen

CBF (cerebral blood flow) – fluxul sangvin cerebral

CBV (cerebral blood volume) – volumul sangvin cerebral

CLV (Continuous low voltage)– voltaj scăzut continuu

CMRO2 – consumul cerebral regional de oxigen

CNV- voltaj normal continuu

CO- monoxid de carbon

CO2 – dioxid de carbon

CPAP – presiune pozitivă continuă în căile aeriene

CSV – ciclu somn-veghe

CT – computer tomograf

CTG – cardiotogografie

CtOx – citocromoxidaza

CvO2 – concentrația venoasă de oxigen

DC – debit cardiac

DHA -Acid docosahexaenoic

DNV – voltaj normal discontinuu

ECG – electrocardiograma

EEG – electroencefalogramă

EFM – monitor fetal electronic

EHIP – encefalopatie hipoxic-ischemică perinatală

ETF – ecografia transfontanelară

EUN – enterocolita ulceronecrotică

FC – frecvența cardiacă

FOE – fracția de extracție a oxigenului

fSmcO2 – (fetal saturation median cerebral oxygenation) Saturație medie cerebrală fetală de oxigen

FT (Flat trace)– traseu plat

FTOE (Fractional Tissue Oxygen Extraction)– fracția de extracție a oxigenului tisular

H2CO3 – acid carbonic

HbF – hemolobina fetală

HbO2 – hemoglobină oxigenată

Hgb/Hb – hemoglobină

HgbT – hemoglobina totală

HI – hipoxic-ischemic

HO – hem-oxigenaza

HT – hipotermie terapeutică

IA – ascultație intermitentă

IL – interleukină

IPPV – vetilație cu presiune pozitivă intermitentă

IVH (intraventrivular haemorhage) – hemoragia intraventriculară

LED (light-emiting diode) – diodă emițătoare de lumină

MRS – rezonanță magnatica spectroscopică

N2O – protoxid de azot

NIRS – (NearInfraRedSpectroscopy) – spectrsoscopie cu lumină infraroșu apropiată

NMDA – glutamat (N-metil-D-aspartat)

NMDA – N-metil-D-aspartate

NO – oxid nitric

NPO – nimic per os

OP – ombilico-placentar

OxiHgb/HbO2 – oxihemoglobina

PaCO2 – presiunea parțială a CO2 sangvin

PaO2 – presiunea parțială a oxigenului sangvin arterial

PC- paralizie cerebrală

PCA – persistența canalului arterial

PGI – prostaglandina I

PI – indicele de pulsatilitate

pO2 –presiunea parțială a oxigenului sangvin

RCIU- restricție de creștere intrauterină

RI – indicele de rezistivitate

RMN rezonanță magnetică nucleară

ROS – specii reactive de oxigen

rSO2/rcSO2 – saturația regională/crebrală de oxigen

Rv – rezistența vasculară cerebrală

SaO2 / SpO2- Saturația periferică/arterială de oxigen

SDR – sindromul de detresă respiratorie

SvO2 – saturația venoasă de oxigen

TA – tensiunea arterială

TINN – terapie intensivă neonatală

TNF – factor de necroză tisulară

TOI (Tissue Oxygen Index) – indicele de oxigenare tisulară

UP- utero-placentar

US-FDA (U.S. Food and Drug Administration )

VG – vârstă de gestație

Lucrări ale autorului legate de tema tezei de doctorat

Nastase Leonard, Stoicescu Silvia Maria. Neonatal cerebral monitoring in the postnatal transition period. Jurnalul PEDIATRULUI – Year XX, Vol. XX, Nr. 79-80, july-december 2017, http://www.jurnalulpediatrului.ro/archive/79-80/79-80-03.pdf

L. Năstase, Silvia Maria Stoicescu, G. Bănceanu, Cerebral regional oxygen saturation of the neonate during the transition to extrauterine life. Obstetrica și Ginecologia LXV(2017) 235-240,

http://www.sogr.ro/revista/index.php?option=com_content&view=section&layout=blog&id=24&Itemid=247

NASTASE Leonard, VOICHITOIU Andrei, STOICESCU Silvia Maria The Effects of Nitrous Oxid on the Fetal and Neonatal Cerebral Oxygenation.FILODIRITTO INTERNATIONAL PROCEEDINGS. First Edition November 2017 ISBN 978-88-95922-95-9 204-208

Leonard Năstase, Silvia-Maria Stoicescu Actualizarea ghidului de oxigenoterapie. Conferinta de pneumologie pediatrica Bucuresti, 3-5 mai 2018

Luiza Radulescu, Leonard Nastase și alții. The effectiveness of passive cooling methods in neonates with severe perinatal asphyxia in maternity with limited resources. The 34th Fetus as a Patient International Congress,  The 14th International Academy of Perinatal Medicine Conference, 7-8 mai , 2018, Bucharest

L. Năstase. The effects of nitrous oxide on the fetus and newborn. 25 th European Workshop on Neonatology, Westerburg Castle, Germany, May 28-31, 2017

Năstase Leonard, Stoicescu Silvia Maria. Monitorizarea NIRS-invos in asfixia cerebrala perinatala. a XVIII-a Conferinta Nationala de Neonatologie – Prematurul tarziu, Alba Iulia, Romania, 25-26 Septembrie 2015

Nastase L. Stoicescu S-M. the role of neonatal non-invasive brain monitoring (electrical activity and oxygenation) in perinatal asphyxia. 1st Congress of Joint European Neonatal Societies (jENS) Budapest, 16th – 20th September, 2015

Nastase Leonard, Stoicescu Silvia Maria. Dificultati in diagnosticul si managementul malformatiilor cerebrale fetale in perioada perinatala. Editia a II-a Forum Ginecologia.ro, Actualitati in obstetrica si ginecologie, Bucuresti, 22-23 mai 2015

Nastase L., Stoicescu S-M. Profilaxia asfixiei perinatale prin evaluarea non-invaziva a statusului cerebral fetal și neonatal.(poster) Congresul anual al asociatiei medicale romane. 10-12 aprilie 2014.

S-M. Stoicescu, L. Nastase. Saturatia fetala cerebrala la prematurii aproape de termen, Prof. Dr. Silvia-Maria Stoicescu, Prof.Dr.Nastase Leonard, Forum Ginecologia.ro, Bucuresti, 2014

Lucrările științifice – copii

Am trimis atasat fisierele care contin pdf acestor lucrari