Evaluarea In Vitro A Comprimatelor CU Aspirină Tamponată

CUPRINS

=== EVALUAREA IN VITRO A COMPRIMATELOR CU ASPIRINĂ TAMPONATĂ DE PE PIAŢA FARMACEUTICĂ DIN ROMÂNIA ===

CUPRINS

CAPITOLUL I

I. 1. Comprimate. Istoric. Definiție

Prima informație despre o formã asemãnãtoare cu comprimatele se întâlnește în literatura medicalã arabã din secolul X, în care este descris procesul de obținere al comprimatului din particule de substanțã presate între capetele a doua bețe de ebonitã, aplicând o forțã cu ajutorul unui ciocan. Detalii despre procesul de comprimare au fost publicate în anul 1843 de cãtre englezul William Brockedon, ce inventeazã și o mașinã de comprimat, pentru care obține brevetul 9977: “Manufacturing pills and medicinal lozengez by causing materials when in a state of granulation, dust powder to be made into form and solidified by pressure in dies”. În acest caz, forța aplicatã era tot un ciocan.

Prima substanțã farmaceuticã ce a fost tratatã astfel a fost bicarbonatul de potasiu. Utilizarea pilulelor comprimate a crescut rapid, acestea au fost denumite cu termenul de tabletã (engl. Tablet), în SUA, în 1870, și apoi ciocanul a fost înlocuit cu prese ce acționau cu putere. Alte brevete care au avut ca subiect maișinile de comprimat au fost: J.A. Mc.Frran, 1874, J.P. Remington, 1875, J.Dunton, 1876. Deja în 1874, existau ambele prese: mașina cu excentric și mașina rotativã, care operau în mod asemãnãtor cu mașinile utilizate azi. Nu dupã mult timp, au fost concepute mașinile care permiteau acoperirea comprimatelor cu un strat protector. Primele lucrãri științifice, privind introducerea comprimatelor în terapeuticã, se datoreazã lui J. Dunton, în 1874, în SUA și lui Rosenthal, în Germania.

Cãtre sfârșitul secolului trecut, comprimatele erau larg rãspândite, mai ales în țãrile anglo-saxone, dar introducerea lor în farmacopei a fost efectuatã mai târziu. Prima monografie: tabletele de nitroglicerinã a fost introdusã în Farmacopeea Britanicã , în 1885, dar nici o altã monografie de tablete nu apare pânã în 1945, de când utilizarea acestei forme crește vertiginos; de exemplu, Ed. B. Ph. Din 2000 conține 320 de monografii de tablete.

Prima farmacopee care conține tablete în SUA este UPS IX din 1916, care includea o singurã monografie.

În Europa, aceastã nouã formã farmaceuticã, care a înlocuit vechile pilule, este introdusã în secolul XX, când pentru prima datã este înscrisã in Formularul Oficial ,în 1906, iar în Farmacopeea Francezã, este introdusã ca monografie în anul 1937, sub numele de: Comprimes, lat. Compressi (care se referã la operația farmaceuticã). Comprimatele au o vechime mai mare de 160 de ani, dar ele reprezintã 50-60% din formele farmaceutice administrate și 75% din formele dozate solide.

Cu toate cã fabricarea comprimatelor a fost cunoscutã de o perioadã lungã de timp, studiile științifice privind fizica comprimãrii au fost inițiate în SUA și Europa în 1960, mai întâi pe mașinile de comprimat care s-au modernizat și automatizat și mai târziu pe simulatori, procesul de presare fiind astãzi bine cunoscut.

Pentru prima datã, comprimatele sunt menționate în FR V, în 1943, cu denumirea: Comprimate, Tablete (lat. Tablettae, Compressa), care conținea patru monografii; în edițiile urmãtoare, numãrul exemplarelor crește: VII-16, VIII-21, IX-46, X-33 monografii. Suplimentul 2004 al FR X le înscrie cu denumirea: Comprimate, lat. Compressi.

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care conțin doze unitare din una sau mai multe substanțe active. Se obțin, în general, prin comprimarea unui volum constant de particule. Comprimatele sunt destinate administrãrii orale. Anumite comprimate sunt înghițite sau mestecate, unele sunt dizolvate sau dispersate în apã înaintea administrãrii, iar altele sunt menținute în cavitatea bucalã pentru a elibera substanța activã (Comprimate, Compressi, FR X, suplimentul 2004; Tabletes, Compressi, Ph Eur 4 th 2002, suplimentul 4.1, 2003)

Din punct de vedere fizic, comprimatele sunt incluse în categoria sistemelor macroeterogene, de tip gaz/solid (G / S).

Particulele sunt constituite din una sau mai multe substanțe active, asociate sau nu cu excipienți: diluanți, lianți, dezagreganți, agenți de curgere, lubrifianți, compuși care pot influența comportamentul preparatului în tubul digestiv, coloranți și aromatizanți autorizați. Cerințele acestei monografii nu trebuie sã fie aplicate preparatelor prezentate sub formã de comprimate destinate utilizãrii pe alte cãi de administrare decât calea oralã.

Pentru aceste preparate, cerințele specifice sunt descrise în alte monografii, de exemplu: preparate rectale, preparate vaginale și preparate buco-faringiene. De asemenea, prevederile acestei monografii nu se aplicã pastilelor, liofilizatelor orale, granulelor orale, gumelor orale, care au monografii separate și se fabricã prin alte metode și nu prin comprimare. Prevederile acestei monografii generale pot sã nu se aplice comprimatelor pentru uz veterinar în anumite cazuri.

Denumirea acestor forme farmaceutice provine de la verbul latin comprimo, comprimere (a presa). Deseori, este întalnitã și denumirea de tablete care derivã de la tabula – tabla, care sugereazã forma preparatelor.

În general, comprimatele au formã de cilindru, ale cãror extremitãți pot fi plane sau tãiate oblic. Pot sã prezinte șanțuri de subdivizare, o siglã sau alte inscripționãri.

Dimensiunile și masa comprimatelor variazã în anumite limite, în funcție de cantitatea de substanțã medicamentoasã (doza) și modul de utilizare. Astfel, comprimatele au, în general, un diametru de 5-17 mm și greutatea între 0,1 și 1 g.

I. 2. Clasificarea formelor farmaceutice cu cedare convenționalã

Comprimatele se clasificã în funcție de diferite criterii, dintre acestea cele mai importante sunt:

Numãrul de substanțe medicamentoase, se deosebesc comprimate simple și compuse;

Solubilitatea în apã și permeabilitatea substanțelor active, pot fi:

-comprimate cu substanțe active din clasa I (sistemul de clasificare biofarmaceuticã, abrev. SCB): cu solubilitate mare și permeabilitate mare: teofilina, ketoprofen, verapamil, metoprolol tartrat;

-comprimate cu substanțe active din clasa II (SCB): cu solubilitate micã și permeabilitate mare : piroxicam , griseofulvina;

-comprimate cu substanțe active din clasa III (SCB): cu solubilitate mare și permeabilitate micã: ranitidina, cimetidina, captopril, atenolol;

-comprimate cu substanțe active din clasa IV (SCB): cu solubilitate micã și permeabilitate micã: furosemid, hidroclorotiazida;

În funcție de formã, se deosebesc comprimate: rotunde, ovale, oblonge, mai rar: pãtrate, hexagonale, triunghiulare sau dreptrunghiulare. Comprimatele de formã circularã (discuri) și cele ovale pot fi : cu margini intacte, suprafațã planã sau convexã:

-comprimate plate cu margini;

-comprimate plate cu bordurã;

-comprimate bombate (convexe);

-comprimate biconvexe.

Comprimatele convexe (bombate) se pot clasifica în funcție de raportul dintre raza de curburã și diametru.

În funcție de inscripționare sau șanțurile de pe suprfațã acestea pot fi:

-comprimate inscripționate: semn, marcã, dozaj

-comprimate fracționabile: cu șanțuri: -cu șanț în V

-cu șanț în U

-cu șanț în formã de cruce

În funcție de masã, diametrul și grosime sunt redate în tabelul I:

Tabel 1. Dimensiunea comprimatelor recomandate în funcție de masa lor [Dobre E. 1996]

În mod obișnuit, diametrul comprimatelor de formã circularã este cuprins între 6 și 17 mm, iar masa variazã între 0.1 și 0.8 g.

În funcție de modul de formulare:

-comprimate neacoperite: -cu strat mic

-cu straturi multiple;

-comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de substanțe diverse: rãșini, gume, gelatine, zaharuri, plastifianti, ceruri, polioli, coloranți și aromatizanți și uneori substanțe active: – cu zahãr ( drajeuri )

– cu pelicule

În funcție de procedeul de fabricare, comprimatele neacoperite pot fi:

cu strat unic

cu straturi multiple paralele

cu straturi multiple concentrice

În funcție de viteza de eliberare a substanței active comprimatele cu eliberare convenționalã se clasificã în :

-comprimate pentru administrare peroralã;

-comprimate pentru administrare pe mucoase;

-comprimate pentru soluții injectabile și oftalmice;

în funcție de calea de administrare:

a). Comprimate administrate pe calea peroralã (gastrointestinalã):

-comprimate care se înghit;

-comprimate care se transformã în soluție sau suspensie;

-comprimate efervescente;

-comprimate orodispersabile;

b). Comprimate administrate pe mucoasã:

1. Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale):

-comprimate de mestecat;

-comprimate bucale;

-comprimate sublinguale;

-comprimate de supt (pastile);

-comprimate alveolare (conuri alvolare);

-comprimate mucoadezive bucale;

2. Comprimate vaginale:

-se introduc în vagin, unde se dizolvã sau se dezagregã;

-comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru irigații vaginale;

3. Comprimate oftalmice (oculare):

-inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolvã rapid dupã aplicare)

-comprimate destinate preparãrii de soluții și suspensii oftalmice, sterile;

4. Comprimate pentru inhalații

c).Comprimate sterile administrate pe cãile parenterale:

-comprimate sterile destinate preparãrii de soluții și suspensii injectabile;

1. 2. 1. Preformularea

Dintre formele farmaceutice în care substanța medicamentoasã poate fi formulatã și preparatã, cele care constituie ponderea cea mai mare în producția industrialã o reprezintã comprimatele (40-50%). În aceastã situație se gãsesc și noile substanțe medicamentoase active pe cale oralã, care primesc autorizația de introducere pe piațã.

Înainte ca aceste forme sã fie formulate și preparate, este necesarã stabilirea unor proprietãți fundamentale, fizice și chimice ale moleculei substanței medicamentoase, precum și unele proprietãți care derivã din acestea pentru particulele substanței medicamentoase. Aceste informații vor determina etapele consecutive și cãile posibile de abordare a formulãrii preparãrii produsului, sau informația care sã justifice modificãri în structura molecularã (1-10). Aceastã primã fazã de studiu despre substanța medicamentoasã este cunoscutã sub numele de preformulare. Ea se realizeazã de obicei cu ocazia studiilor legate de introducerea unui nou compus bioactiv în terapeuticã.

Caracterizarea unei substanțe medicamentoase în faza preformulãrii include:

Proprietãți fundamentale ale substanței medicamentoase:

Spectroscopie U.V.

Solubilitate

-în apã (solubilitatea intrinsecã, influența pH-ului)

-pKa (controlul solubilitãții, formarea de sãruri)

-sãruri (solubilitate, higroscopie, stabilitate)

-solvenți (vehicule, extracție)

-coeficient de partiție k (lipofilie, relație, structurã-activitate)

-dizolvare (biofarmacie)

3. Punct de topire ( ATD- polimorfism, hidrați, solvați)

4. Metoda de dozare (U.V., CSS, HPLC)

5. Stabilitatea în soluție și în stare solidã (termicã, hidrolizã, oxidare, fotolizã, ioni metalici, pH)

Proprietãți derivate din structura chimicã

6. Microscopie (mãrimea particulelor, morfologie)

7. Curgerea pulberii

-densitatea patului (formularea comprimatelor)

-unghiul de repaus (formularea comprimatelor)

8. Proprietãți de comprimare: compresibilitate, compactibilitate (ajutã la alegerea excipienților)

9. Compatibilitatea excipienților (trierea preliminarã prin ATD, confirmare CSS)

Evaluarea acestor proprietãți se face în ordinea enumeratã, în funcție de existența unei cantitãți de substanța medicamentoasã, care în aceasta fazã preliminarã a cercetãrii este redusã (miligrame-grame).

Atenția se va concentra asupra a douã proprietãți esențiale ale noului compus bioactiv: solubilitatea intrinsecã (Co) și constanta de disociere (pKa). Ele vor indica imediat necesitatea și posibilitatea de a prepara mai multe sãruri solubile ale substanței medicamentoase pentru a înlãtura biodisponibilitatea redusã datoritã solubilitãții reduse, mai ales în cazul formelor farmaceutice solide.

În afara determinãrii menționate în lista prezentatã, se va ține seama de proprietãțile analitice pe care chimiștii le-au determinat dupã sinteza noului compus bioactiv:

-identificare (RMN, I.R, CSS, ATD, rotație opticã unde este cazul)

-dozare (titrare, U.V., HPLC)

-calitate (aspect, miros, culoare, pH, p.t)

Pânã în momentul în care substanța medicamentoasã poate fi furnizatã în cantitate mai mare, pentru aprecierea caracteristicilor patului (masei) de pulbere, cercetãtorii se vor orienta asupra urmãtoarelor proprietãți:

1. Solubilitate: -din Co și pKa (în apã)

-Tm ( punctul de topire)

-log P (apã și solvenți)

2. Dizolvare: – din Co și pKa

3. Alegerea sãrii: -din structurã, pKa, log P și Tm

4. pka (în serie omoloagã): -din valorile Hammett σ

5. Stabilitate: -din valorile Hammett σ și echilibrul ionic (solubilitate)

6. Higroscopie: -din solubilitate și alegerea sãrii (log P)

7. log P (comportamentul de repartiție): -din valorile π și f

8. Puritatea: -din valoarea Tm

9. Stabilirea dozarii (HPLC): -din solubilitate și log P

Cu aceste date, de evaluare preliminarã și folosind optimizarea molecularã, poate începe preformularea pe o cantitate mai mare de substanțã medicamentoasã, sau caracterizarea patului pulberii.

Evaluarea preliminarã și optimizarea molecularã

A. Spectroscopia

Primul lucru în preformulare îl constituie stabilirea unei metode analitice simple de determinare cantitativã. Majoritatea substanțelor medicamentoase absorb în U.V (190-390). Caracterul acid sau bazic se poate deduce din grupele funcționale. Acestea vor indica solvenții în care substanța va fi ionizatã sau neionizatã (starea ionicã poate modifica spectrul U.V., prin creșterea absorbției sau prin modificãri batocrome (roșu) sau hipsocrome (albastru) ale maximului sau minimului de absorbție sau ambelor). Se poate alege lungimea de undã maximã la care sã se facã dozarea în soluție. Cantitatea de lumina absorbitã de soluția unei substanțe medicamentoase este proporționalã cu concentrația și distanța strãbãtutã, conform ecuației Lambert-Beer în care ε este coeficientul de absorbție molarã:

Absorbanța (A)=log(I0/I)=ε.C.l , [relația 1]

Unde I0 și I sunt intensitatea luminii incidente, respectiv a celei transmise. Se obișnuiește sã se foloseascã coeficientul de absorbție specificã E1% 1cm sau extincția, când lungimea parcursã este 1 cm, iar concentrația soluției este 1% (g/v).

B. Solubilitatea

Determinãrile pe cantitãțile mici de substanțã nou sintetizatã încep cu solubilitatea și pKa. pKa oferã informații despre pH-ul de realizat pentru a menține solubilitatea și pentru alegerea sãrii care sã dea o biodisponibilitate din starea solidã și sã asigure stabilitatea. O soluție în apã sub 1% (10mg/ml) în domeniul de pH de la 1 la 7 la 30C va crea probleme de biodisponibilitate necorespunzãtoare. Dacã viteza de dizolvare intrinsecã este sub 0,1 mg/cm2/min ea va fi limitanta de viteza de absorbtie.

O solubilitate mai micã de 1 mg/ml necesitã folosirea de sãruri solubile dacã formularea se face pentru comprimate. Creșterea solubilitãții în mediul acid sugereazã o bazã slabã, iar în mediul bazic, un acid slab. O creștere a solubilitãții în mediul acid și bazic denotã un caracter amfoteric, iar absența modificãrii solubilitãții în funcție de pH aratã o moleculã neionizabilã la care nu se poate mãsura pKa. Dacã ea nu se poate manipula în acest fel se vor cãuta mijloace de creștere a solubilitãții prin dizolvare în alt solvent.

B. 1. Solubilitatea intrinsecã Co

Solubilitatea substanței pure în mediul acid sau bazic este solubilitatea intrinsecã Co. Ea se mãsoarã la 40C pentru a asigura stabilitatea soluției și la 370 C pentru studiile biofarmaceutice. In cazul când puritatea este nesigurã, se face o diagrama a solubilitãții de faza în care se mãsoarã solubilitatea (mg/ml) în funcție de diferite raporturi în greutate între substanța și solvent. O deviere de la orizontalã aratã în cazul creșterii solubilitãții, o solubilizare prin asociere, complexare sau solubilizare datoritã impuritãților, iar în cazul scãderii solubilitãții, o salefiere.

B. 2. Valoarea pKa din solubilitate

Un procent de 75% din substanțele medicamentoase sunt baze slabe, 20% sunt acizi slabi și 5% sunt neionice. Ecuația Henderson-Hasselbalch aratã cã:

Pentru baze slabe:

pH=pKa+ log10 ([B]/[BH+]) [ relația 2 ]

iar pentru acizi slabi:

pH=Pka + log10 ([A-]/[HA]) [ relația 2’ ] ;

aceste ecuații se folosesc pentru a determina pKa dupã modificãri în solubilitate; de a prevedea solubilitatea la orice pH dacã se cunoaște solubilitatea intrinsecã Co și pKa; și de a ușura alegerea sãrii convenabile și a-l prevedea solubilitãțile în funcție de pH.

B. 3. Sãruri

O îmbunãtãțire a solubilitãții se poate face prin alegerea sãrii. Sãrurile cu acizi sau baze tari sunt ușor solubile dar pot fi higroscopice ( instabile). Se preferã sãrurile cu acizi sau baze slabe, care vor avea un pH mai tolerabil fiziologic, o stabilitate mai bunã în ambalaje și un gust mai acceptabil .

In vivo solubilitatea lor depinde în primul rând de solubilitatea în stratul de difuzie din jurul particulelor care se dizolvã (care este egal cu cel al unei soluții saturate). Sãrurile acizilor slabi au în stomac un pH mai mare decât al sucului gastric (1,5) ceea ce le grabește dizolvarea. în intestin sarea nu scade pH-ul, valoarea sa din stratul de difuzie favorizeazã dizolvarea. Sãrurile bazelor slabe se dizolvã rapid în stomac, dar absorbția nu are loc fiind ionizate, pânã în intestin unde dizolvarea are loc rapid pentru sarea datoritã pH-ului stratului de difuzie care compenseazã pe cel al mediului, nefavorabil dizolvãrii bazei slabe.

Formarea de sãruri modificã proprietãțile fizico-chimice ale substanței medicamentoase. Schimbãri în solubilitate și viteza de dizolvare influențeazã viteza și mãrimea absorbției. De aceea orice nouã sare trebuie examinatã separat printr-un screening al preformulãrii.

B. 4. Solvenții

Formularea unei soluții apoase a substanței medicamentoase este necesarã pentru studiile preclinice. Dacã solubilitatea în apã nu este suficientã, sau substanța este instabilã în apã, se formuleazã soluții în cosolvenți sau în alți solvenți. Dintre solvenții neapoși miscibili cu apa mai acceptabili sunt glicerolul, alcoolul, propilenglicolul. Solvenții utili sunt cercetați și pentru a ușura extracția și separarea (pentru cromografie).

B. 5. Coeficientul de partiție

Coeficientul de partiție este fracția de substantã distribuitã între un solvent și apã. Aplicațiile sale în preformulare pot fi pentru:

-solubilitate (amestecuri de solvenți)

-absorbție in vivo (în serii omoloage pentru relția structurã-activitate (SAR)

-cromatografia de partiție (alegerea coloanei HPLC, alegerea fazei mobile)

O importanțã practicã deosebitã o are coeficientul de distribuție lipide: apa Ku a care permite o clasificare a polaritãții sau lipofiliei unei substanțe medicamentoase.

S-a constatat o relație liniarã a solubilitãții într-un solvent ) log1(Cs) și coeficientul de repartitie:

(log Ku a =log P):

log Cs=logCo + f(logφ + 0,89logP + 0,03), [relația 3]

unde φ este puterea relativã a solventului din amestecul cu lichid nemiscibil ( exemplu, pentru glicerol, sau propilenglicol sau PEG 400, etanol și dimetoxisulfoxid, valorile sunt respectiv de 0,5; 1;2 si 4).

Coeficientul de partiție lipide:apa este o mãsurã a lipofiliei relative a substanței de obicei în forma neionizatã, mãsuratã prin distribuția între o fazã apoasã (soluție tampon) și un solvent nemiscibil lipofil sau un ulei. Frecvent utilizat ca faza lipofilã a fost octanolul. Metoda agitãrii flaconului s-a folosit frecvent pentru determinare. Substanța medicamentoasã dizolvatã într-una din faze s-a agitat 30 minute în faza apoasã, Ca. Știind concentrația în fazã apoasã înainte de experiment, C, se poate calcula coeficientul de repartiție ulei:apã:

log Ku a = ( ΣC-Ca) / Ca; [relația 4]

când coeficientul de repartiție este mai mare se reduce volumul fazei uleioase de la 1:1 la 1:4 sau 1:9.

B. 6. Relații structurã-activitate

Existã cercetãri de pionierat în aprecierea relației structurã-activitate biologicã, (SAR) (Meyer, 1899; Overton,1901). Aceastã relație este folositã în chimia de sintezã de astãzi pentru a facilita o abordare știintificã în sinteza de noi compuși biologic activi, analogi, mai activi. Aplicarea SAR depinde de cunoașterea proprietãților fizico-chimice ale fiecãrei substanțe din clasa terapeuticã investigatã. Se considerã (Collander, 1951) cã:

log Ku a = a – log Koctanol apa + b [relația 5]

relația este valabilã pentru solvenții polari sau semipolari dar nu se respectã pentru solvenții nepolari (hexan, heptan, ciclohexan) și depinde de solubilitatea substanței în apã. De aceea octanolul trebuie saturat cu apã, iar apa cu octanolul, înaintea determinãrii.

Masurarea logP se face nu în apã ci în soluții cu diferite valori de pH, folosind soluții tampon. Ȋn funcție de gradul de disociere a acizilor și bazelor slabe, se va obține un coeficient de repartiție aparent și nu unul absolut.

Speciile ionizate au o solubilitate mai mare în apã și o lipofilie mai micã, deci valoarea coeficientului de repartiție va fi inevitabil mai micã. Datoritã importanței log P pentru SAR valorile se determinã și la pH fiziologic de 7,4.

Relația cantitativã structurã-activitate (QSAR) se bazeazã pe premisa cã absorbția substanțelor medicamentoase este un proces prin membranele celulare și depinde de lipofilia substanței, iar viteza de pãtrundere este proporționalã cu coeficientul de repartiție in vitro.

Modelulu fizico-chimic pentru activitatea biologicã presupune ca activitatea unui compus este corelatã cu urmatorii factori dependenți de structura molecularã: – electronic (sarcina)

-steric (mãrimea spațialã)

– efecte hidrofobe (parțialã)

Activitatea biologicã = f[( electronic) + (steric) + (hidrofob) + (structural/teoretic)]

Parametrul electronic este cuantificat de constanta de substituent sigma σ Hammett (1940) și reflectã reactivitatea chimicã într-o serie omoloagã. Constanta de substituent este pozitivã pentru grupele atragãtoare de electroni ( acizi), și negativã pentru grupãrile donatoare de electroni (baze). Se poate folosi la prevederea pKa.

Efectele sterice se manifestã atunci când existã o interacțiune directã între substituent și nucleul pãrinte și depinde și de mãrimea substituentului. Valorile pozitive pentru parametrul efectului seric Es indicã efecte sterice semnificative cu impedanta intra și intermolecularã pentru o reacție sau legatura la un loc activ.

Componentul hidrofob este mãsurat prin distribuția compusului între faza apoasã și un lichid nemiscibil. S-a demonstrat o relație între coeficientul de partitie într-o serie, folosind o constantã de substituent aditivã (π ) (Hansch și Fujita,1964). Aceastã constantã este legatã aproape în întregime de efectul unui substituient particular și mai puțin de compusul pãrinte, iar aceasta permite prevederea coeficientului de partiție log P, a unui nou derivat, cu o bunã precizie, deoarece este un nou derivat, cu o bunã precizie.

Constanta de substituient poate fi legatã și de efectul biologic deoarece este un component aditiv al coeficientului de partiție. Aceasta a dus la o aplicare largã a SAR luând în considerare efectele densitãtii electronice a nucleului aromatic și efectele sterice, în studiile cantitative SAR. Studiile QSAR au evoluat, dar log P rãmâne unul din cei mai utili parametrii fizici de la care se pot obține interpretãri și corelãri valoroase.

B. 7. Dizolvarea

Dizolvarea este importantã din punct de vedere biofarmaceutic atunci când viteza sa este limitantã a procesului de absorbție. În cazul dizolvãrii solidelor se folosește ecuația modificatã de Nernst și Noyes-Whitney.

B. 8. Viteza intrinsecã de dizolvare

Dacã dizolvarea este controlatã numai de difuzie (controlulu transportului) viteza de difuzie este direct proporționalã cu concentrația de saturație a substanței în soluție (solubilitatea). Ȋn acest caz constanta de viteza K1 este:

K1 = 0,62.D2/3 x ν1/6 x ώ1/2 , [relația 6]

Unde ν este vâscozitatea cineticã, ώ este viteza angularã a discului care se rotește a substanței medicamentoase. Mentinânâd constantã suprafața solidului care se dizolvã (un disc compactat din substanța purã expusã cu o singurã fațã a mediului de dizolvare) se poate calcula viteza de dizolvare dm/dt, iar în cazul în care Cs >>> C (condiții îndepãrtate de solubilitatea de saturație sau condiții sink):

dC / dt= (A/V) x K1 x Cs ; [relația 7]

iar viteza intrinsecã de dizolvare = K1 x Cs (mg x cm2/min)

Aceastã constantã de vitezã nu este identicã cu cea obținutã la dizolvarea comprimatelor la care mãrimea suprafeței se schimbã în timpul dizolvãrii. Viteza intrinsecã de dizolvare depinde de proprietãțile intrinseci ale substanței medicamentoase și nu depinde de formulare.

Ȋn cazul în care dizolvarea are loc în mediul acid sau bazic pentru substanțe medicamentoase acizi sau baze slabe, se ține seama de ecuația Henderson-Hasselbalch:

Viteza intrinsecã de dizolvare= k’(Co(1+ antilog (pKa – pH),

adicã viteza de dizolvare a substanței depinde de solubilitatea intrinseca Co, de constanta de disociere (pKa) și de pH, fie în mediul de dizolvare fie în stratul de difuzie din jurul particulei sãrii care se dizolvã.

Cunoașterea valorii constantei intrinseci de dizolvare are importanțã pentru comportamentul in vivo al sãrii fațã de substanța originarã. Ȋn cazul cã este mai mare, existã un avantaj al utilizãrii sãrii fațã de compusul pãrinte.

Influența ionului comun asupra solubilitãții are o consecințã însemnatã. Adaugarea unui ion comun reduce solubilitatea unui electrolit puțin solubil (salefiere). Ȋn schimb, ionii mai mari (benzoat, salicilat), pot modifica structura apei, au un efect hidrotrop, crescând solubilitatea compușilor putin solubili în apã.

C. Punctul de topire

Punctul de topire se poate determina prin tehnici diferite:

-topirea în capilarã

-microscopie cu placã încãlzitã

-analiza termicã prin calometrie diferențialã

Metoda topirii în capilarã se face prin observarea topirii substanței dintr-o capilarã în contact cu un material încãlzit. Microscopul cu placã încalzitã se folosește tot în observarea topirii, dar viteza de încãlzire este controlatã și înregistrarea este mai precisã. Analiza termicã diferențialã (ATD) sau calorimetricã de scanare diferențialã (DSC) este mult mai versatilã, iar mãrimea probelor este de 2-5 mg.

Analiza termicã diferențialã mãsoarã diferența de temperaturã între probã și o referințã în funcție de temperatura sau timpul în care încãlzirea este constantã. Analiza calorimetricã de scanare diferențialã este asemãnãtoare cu analiza termicã diferențialã cu deosebirea cã aparatul mãsoarã cantitatea de energie necesarã pentru a ține proba la aceeași temperaturã ca și martorul, adicã mãsoara entalpia de tranziție.

Când în probã nu existã schimbare fizicã sau chimicã, nu existã nici schimbare de temperaturã, nici necesar de energie pentru a menține o izotermã. Dar când au loc schimbãri de fazã, cãldura latentã suprimã creșterea de temperaturã și schimbarea de temperaturã sau energia izotermã necesarã se înregistreazã pe un înregistrator ca un rezultat al unui semnal electric generat de termocupluri. Astfel se pot cuantifica tranziții cristaline, evaporarea și sublimarea.

Obiectivele studiului în preformulare sunt polimorfismult, mãsurarea p.t. și alte tranziții de fazã. Confirmarea se face cu date ale difracției de raze X și cu spectroscopia I.R.

D. Polimorfismul

Un polimorf este un material solid cu cel puțin douã aranjamente moleculare diferite fiecare producând specii cristaline diferite. Aceste diferențe dispar în stare lichidã sau de vapori. Importanța decelãrii formelor polimorfe este pentru solubilitate și viteza de dizolvare. Speciile cu p.t. mai coborât sunt în general mai stabile, iar alți polimorfi sunt instabili sau metastabili și suferã conversia în forma stabilã. Polimorfii nu sunt entitãți chimice diferite. Dar unele proprietãți fizice diferã: p.t., densitatea, forma cristalinã, proprietãțile optice și electrice, presiunea de vapori, solubilitatea. Polimorfismult se întâlnește la 2/3 din substanțele medicamentoase organice. Formele polimorfe se noteazã cu cifre romane.

În preformulare intereseazã: numãrul de forme polimorfe; stabilitatea formelor metastabile; existența stãrii amorfe sticloase; posibilitatea de stabilizare a formelor metastabile; solubilitatea fiecãrei forme; existența posibilitãții ca forma solubilã sã reziste prelucrãrilor tehnologice și perioadei de stocare. Este necesar sã se cunoascã și formele pseudopolimorfe deoarece mulți polimorfi se pot obține prin schimbarea solventului de recristalizare. Recristalizarea cu molecule de apã sau de solvent (hidrat sau solvati) poate fi confundatã cu adevãrații polimorfi și de aceea se numesc pseudopolimorfi. Forma de cristalizare se schimbã. Diferențierea între ei se face observând p.t. al lor dupã dispersare în ulei de silicoane. Pseudopolimorfii evolueazã spre gaz, provocând bule în ulei, polimorfii adevãrați se topesc producând o a doua fazã.

Polimorfismul adevãrat se obține prin manipularea solventului, sau prin sublimare și recristalizarea topiturii. Suprarãcirea topiturii ajutã la descoperirea modificãrilor instabile. Identificarea acestor forme necesitã observarea atentã a temperaturii, una prea rapidã va masca tranziția endotermã, iar una prea lentã va favoriza degradarea. Se lucreazã cu douã viteze, de 2 și 200C pe minut.

Diferența între p.t. între polimorfi este o mãsura a stabilitãții polimorfilor. Când diferența este <10C nu are semnificație. Dacã diferența p.t. este de 25-500C atunci specia cu p.t mai mic cristalizeazã dificil în topiturã și se va transforma rapid. Dacã diferența este micã (1-250C) forma instabilã se poate obține ușor înainte ca sã se manifeste transformarea solid-solid.

În cazul în care se identificã polimorfii, trebuie efectuate studii pentru a determina proprietãțile lor.

E. Puritatea cristalului

Analiza termicã se folosețte pentru determinarea puritãții. Prezența impuritãților modificã unele proprietãți fizice ale substanței.

F. Solubilitatea

Unul din cele mai importante consecinte ale determinãrii p.t. este pentru solubilitatea substanței datoritã legãturii între p.t. și solubilitate prin cãldura de topire. Cãldura latentã de topire este cantitatea de cãldura produsã în timpul topirii. Este energia necesarã creșterii distanțelor interatomice sau intermoleculare pentru a ușura dezordinea spre a distruge rețeaua cristalinã și a începe topirea. Un cristal cu legaturi slabe se va topi la temperaturã joasã și are o cãldurã de topire micã. Solubilitatea este influențatã și ea de ruperea structurii cristaline pentru a permite dispersia molecularã în solvent și ea depinde de asemenea de forțele intermoleculare.

Polimorfii diferã în privința solubilitãții. De aceea folosirea unor polimorfi diferiți în formulãri diferite, poate conduce la diferențe în proprietãțile biofarmaceutice, viteza de dizolvare sau viteza de absorbție.

G. Metoda de dozare

Dozarea substanței medicamentoase este necesarã pentru a determina apoi stabilitatea substanței în soluție și în stare solidã. în unele cazuri se folosește spectrofotometria U>V> separarea substanței de produșii de degradare și excipienți se face cu ajutorul cromatografiei. CSS ajutã la identificarea numãrului produșilor de degradare și la separãri. Cromatografia de lichide cu înaltã presiune (CLIP), sau de înaltã performanțã (HPLC) este una din metodele cele mai corespunzãtoare pentru dozare.

H. Stabilitatea substanței medicamentoase

Produsele farmaceutice ar trebui sã aibã o perioadã de valabilitate de 5 ani. Ȋn acest timp concentrația nu trebuie sã scadã sub 90%, iar produșii de degradare sã nu fie toxici. Ȋn scopul formulãrii unui astfel de preparat este necesar ca în primul rând substanța medicamentoasã sã fie stabilã, iar adaosul de excipienți și tehnologia de preparare sã nu-i scadã stabilitatea.

Degradarea substanței medicamentoase poate avea loc prin diferite mecanisme: hidrolizã, oxidare, fotolizã, catalizã prin urme de ioni metalici. Hidroliza și oxidarea sunt cãile cele mai obișnuite, iar lumina și ionii metalici catalizeazã procesele oxidative ulterioare.

Condițiile de stres în perioada de stocare a studiului de preformulare sunt redate astfet pentru substanța solid: -cãldura (0C): 4;20;30;37 la 50% și 75% U.R.

-absorbția umiditãții: 30;45;60 și 90% u.r la 250C

-factori fizici: pulverizarea în moara cu bile.

I. Temperatura

Poate influența toate cele patru mecanisme de degradare, accelerându-le. O creștere a temperaturii cu 100C produce o creștere a descompunerii de 2-5 ori.

J. Hidroliza

Hidroliza este cea mai frecventã cauzã a instabilitãții substanțelor medicamentoase. Reacția hidroliticã implicã atacul nucleofil al apei la legaturile labile (lactamicã > ester > amidã > imidã ) ale substanței medicamentoase în soluție și este de ordinul întâi. Dacã acest atac este efectuat de un alt solvent decât apa, se numește solvoliza. Hidroliza poate fi catalizatã de: prezența ionilor oxidril, prezența ionilor de hidrogen, prezența ionilor metalelor divalente, cãldurã, luminã, polaritatea soluției și tãria ionicã, concentrații medicamentoase mai tari; hidroliza ionicã este mai rapidã decât cea molecularã.

K. Influența pH

Hidroliza celor mai multe substanțe medicamentoase are loc în condiții extreme de pH, adicã este catalizatã de concentrații mari de ( H3O+) și (OH-). Multe substanțe medicamentoase sunt mai slabe la pH între 4 și 8. Ȋn cazul soluțiilor injectabile ajustarea pH-ului trebuie fãcutã cu sisteme tampon de capacitate micã, spre a se putea ajunge ușor la valoarea pH-ului fiziologic de 7,4. Acizii slabi și bazele slabe sunt mai solubile în forma ionizatã, deci instabilitatea este frecventã la speciile încãrcate electric. Aceasta constituie o problemã, deoarece creșterea concentrației soluției pânã la valoarea doritã se face prin ionizare. O micșorare a degradãrii se poate realiza prin asocierea la apa a unor solvenți miscibili, care scad ionizarea, înlãturã necesitatea unor valori extreme de pH, contribuie la dizolvarea substanței medicamentoase și reduc activitatea apei micșorând polaritatea solventului.

Reacțiile de hidrolizã în mediul apos sunt catalizate de pH, iar acest lucru se determinã prin mãsurarea vitezei de degradare în funcție de pH, menținând constante temperatura, tãria ionicã și concentrația solventului. Sistemele tampon folosite sunt: acetat, lactat, citrat, fosfat și ascorbat.

L. Oxidarea

Oxidarea este puternic influențatã de factorii de mediu: oxigen, lumina, urme de metale. Procesul de oxidare trebuie compensat cu unul de reducere. Oxidarea este o pierdere de electroni, iar agentul oxidant trebuie sã fie capabil sã preia, sã caștige electroni. Oxidarea este sinonimã și cu dehidrogenarea (pierderea de hidrogen). Cei mai multi antioxidanți cedeazã electroni sau ioni de hidrogen care sunt acceptați de un radical liber spre a termina reacția în lanț. Antioxidantul spre a fi eficient trebuie sã se oxideze mai repede, mai ușor, decât substanța medicamentoasã pe care numai astfel o poate proteja de oxidare.

Agenții chelanți

Agenții de chelare sut eficienți în blocarea urmelor de ioni metalici (care sunt catalizatori de oxidare) care sunt capabili sã formeze mai multe legãturi.

M. Fotoliza

Oxidarea și într-o mãsurã și hidroliza sunt catalizate de luminã. Energia produsã de radiație este cu atât mai mare cu cât lungimea de undã scade (U.V. > vizibil > I.R.) și este independentã de temperaturã. Când molecula substanței medicamentoase absoarbe radiație electromagneticã (luminã, fotoni) la lungimile de undã caracteristice, acesta produce o creștere a stãrii energetice a compusului. Aceastã energie produce descompunerea, poate fi reținutã sau transferatã, poate fi transformatã în cãldurã, sau poate produce emisie de luminã la o altã lungime de undã (fluorescentã, fosforescentã). Lumina naturalã este în domeniul lungimilor de undã 290-780 nm din care numai cea U.V. produce fotodegradarea.

De aceea fotoliza trebuie evitatã prin ambalare corespunzãtoare, sticle colorate, cutii de carton, folii de aluminiu. Sticla incolorã absoarbe radiațiile (80% în domeniul 290-380) în timp ce ambalajele din plastic absorb numai jumãtate din aceastã cantitate de radiație.

N. Stabilitatea în stare solidã

Stabilitatea substanței medicamentoase în stare solidã diferã de cea discutatã anterior, care are loc în soluție. Ȋn produsele solide existã totuși umiditate. Aceasta apã acționeazã ca vector pentru reacții chimice între substanța medicamentoasã și excipienți, ca soluții saturate.

O. Higroscopia

O substanțã care absoarbe suficientã apã din atmosfera ajungând sã se dizolve, este delicvescentãã. O substanțã care pierde apa și formeazã un hidrat cu mai puține molecule de apã sau devine anhidrã, se numește eflorescentã. Aceste situații sunt extreme. Substanțele medicamentoase se pot comporta indiferent din punctul de vedere menționat, ori câștigã ori pierd apa din atmosferã în funcție de umiditatea relativã. Materialele care ajung în echilibru cu umiditatea din atmosferã se numesc higroscopice. De aceea astfel de materiale, se vor prelucra în aer condiționat cu U.R sub 50%, iar cele foarte higroscopice la sub 40% U.R. Unele materiale hidrofile care se degradeazã ușor, dacã au aceastã calitate, trebuie sã fie ferite de umiditate spre a evita degradarea chimicã și se vor condiționa în ambalaje ermetice sau în prezența unui agent deshidratant.

P. Microscopia

Microscopia se folosește în timpul formulãrii în cristalografie, pentru a determina morfologia cristalelor (structura, forma), polimorfismul și solvații, precum și pentru a determina mãrimea particulelor.

I. 2. 2. Formularea

Pe parcursul ultimelor patru decenii, industria farmaceuticã a investit numeroase fonduri și mult timp pentru studiul compactãrii comprimatelor. Aceste cheltuieli sunt rezonabile, luând în considerare valoarea comprimatelor ca formã farmaceuticã. Deoarece formele farmaceutice pot fi auto-administrate de cãtre pacient, acestea sunt vãdit mai profitabile ca produs, decât formele medicamentoase parenterale, care trebuie administrate, în majoritatea cazurilor de cãtre personal instruit. Aceasta se reflectã și prin faptul cã peste 80% din medicamentele care sunt comercializate ca produse farmaceutice, formulate pentru a produce efecte sistemice, sunt forme pentru uz intern.

Comparativ cu alte forme medicamentoase orale, comprimatele sunt forma aleasã de cãtre producãtori, pentru costurile joase de producție, ambalaj și transport, stabilitate înaltã și rezistentã.

Ca sisteme de eliberare a substantei active, comprimatele pot varia de la formulãri cu eliberare convenționalã, relativ simplã, la formulãri complexe de forme cu eliberare prelungitã sau modificatã.

Cel mai important rol al sistemului de eliberare constã în cedarea substanței active la locul de acțiune, în concentrație suficientã și cu vitezã adecvatã, doritã.

Astfel, formularea comprimatelor trebuie sã realizeze un compromis între:

-obținerea unor produse cu proprietãțile dorite privind dezagregarea și dizolvarea rapidã sau controlatã a particulelor primare constituente;

-si procedeul de fabricare al unui produs solid compact, estetic, dar cu rezistențã mecanicã mare la manipulare, ambalare, depozitare și transport.

Formularea urmãrește, în principal, realizarea de comprimare care trebuie sã îndeplineascã urmãtoarele criterii:

exactitatea și uniformitatea conținutului de substanțã activã pe fiecare unitate de dozare și de la un lot de fabricare la altul;

dizolvarea optimã a substaței active, deci disponibilitate din forma farmaceuticã pentru absorbție, compatibilã cu calea de utilizare destinatã (eliberare conventionalã sau prelungitã);

stabilitate fizico-chimicã, ce include stabilitatea substanței active, dezagregarea, viteza și timpul de dizolvare a substanței active din comprimate pentru o perioadã lungã de timp;

acceptabilitatea pacientului: pe cât posibil, produsul final sã aibã un aspect atractiv, forma, mãrimea adecvatã, culoare, gust, în scopul de a mãri complianța cu regimul de dozare prescris;

posibilitãți de fabricare avantajoasã: formularea trebuie sa permitã o producție eficientã, practicã, cu randament bun și la un preț de cost mic.

Factorii care influențeazã formularea comprimatelor

În etapa de formulare a comprimatelor se vor avea în vedere:

1. tipul, mãrimea și forma comprimatelor;

2. calea de administrare a comprimatelor;

3. proprietãțile materiilor prime;

Tipul, mãrimea și forma comprimatelor

Cea mai rãspânditã formã farmaceuticã oralã, utilizatã în prezent o constituie comprimatele, care pot fi definite ca produse solide de medicamente prin compactare. Majoritatea constau din amestecuri de pulberi care sunt presate în matrițã (spațiu limitat) pentru a produce un singur corp rigid.

Deși se cunosc o varietate de tipuri de comprimate, care se administreazã pe cãi diferite, toate se fabricã prin procedeul de comprimare:

-cele mai rãspãndite tipuri de comprimate sunt acelea destinate a fi înghițite, care apoi se dezagregã și elibereazã medicamentul în tractul gastrointestinal;

-un tip de comprimate, mai puțin rãspãndit, care își câștigã popularitatea foarte rapid este formulat pentru a permite dizolvarea sau dispersarea în apã îainte de administrare. Ideal pentru acest tip de comprimate ar fi ca toate ingredientele sã fie solubile, dar frecvent poate fi acceptatã o suspensie finã;

-unele comprimate sunt destinate sã fie mestecate (masticabile). Acest tip de comprimate este utilizat când se dorește o absorbție din cavitatea bucala sau pentru a mãri dispersia înainte de inghițire;

-alternativ, comprimatele denumite pastile (engl. Lozenges) pot fi destinate unei dizolvari lente în cavitatea bucalã, pentru o acțiune localã;

Un alt factor important în formulare îl constituie selectarea mãrimii și formei de comprimat adecvatã. Acestea sunt determinate de substanța activã. Substanțele active conținute în cantitãți foarte mici în formularea comprimatelor, de ordinul microgramelor (acid folic, digoxin, rezerpina, dexametazon) necesitã folosirea unor cantitãți mari de diluanți și alte substanțe auxiliare, pentru a obține un amestec care sã permitã obținerea unui comprimat de forma și mãrimea acceptatã de pacient.

O mãrime convenabilã și comodã a comprimatelor cu substanțe active în doze mici este de aproximativ 6,35 mm diametru și cu o formã rotundã sau altã formã.

Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de cãtre pacienți; în general acestea au o masa de 150 mg sau mai mult, în funcție de densitatea excipienților folosiți în formulare.

Dacã substanța activã se aflã în cantitate mai mare între 100-200 mg, masa comprimatului poate fi cuprinsã între 150-300 mg; se pot folosi matrițe rotunde cu diametrul cuprins între 6.35 și 11.1 mm, în funcție de densitatea și compresibilitatea amestecului de pulberi folosit.

Cu toate cã în majoritatea cazurilor, diametrul comprimatelor este constant, grosimea lor diferã, din considerente de formulare, datorate flexibilitãții compoziției.

1. 2. 3.Excipienți.Generalitãți.

Comprimatele pot avea destinații diferite de utilizare, iar modul lor de preparare diferă. Acest fapt duce la formulări ce prezintă anumite particularități. O categorie de comprimate este cea a celor cu cedare convențională. Comprimatele convenționale, conțin câteva categorii de excipienți cu ajutorul cãrora se pot formula și prepara: diluanți, lianți, dezagreganți, lubrifianți. Acestora li se adaugă și alte câteva categorii, uneori puternic diferențiate dependent de destinația specială de utilizare a comprimatului respectiv.

Diluanți

Diluanții se asociazã într-un comprimat atunci când cantitatea de substanțã medicamentoasã se folosește într-o dozã foarte micã, spre a putea prepara un comprimat de mãrime convenabilã. Diluanții trebuie sã fie excipienți inerți chimic și fiziologic, netoxici și cu proprietãți bune de compresibilitate și compactibilitate. Uneori rolul de diluant se combinã și cu o altã proprietate, cum ar fi cea de dezagregant.

Excipientul diluant cel mai folosit este α-lactoza. Se poate folosi ca lactozã anhidrã sau hidratatã, precum și un sortiment aglomerat obținut din lactoza monohidratatã prin aerosolizare-uscare (atomizare, spray dried) în care este asociatã cu 10% material amorf. Lactoza este solubilã în apã, dar lent. Este stabilã și nereactivã, și poate da o reacție de culoare brunã cu substanțe cu grupãri aminice (reacția Maillard), în special forma hidratatã. Lactoza anhidrã are proprietãți corespunzãtoare de coenzimã, dar curgerea este mai dificilã. Lactoza obținutã prin aerosolizare (atomatizatã) are proprietãți bune de curgere, dar necesitã lianți. Un sortiment obținut din lactoza cristalizatã și amorfã, Fast Flo, posedã bune proprietãți de compresibilitate și dizolvare. Lactoza conferã duritate ridicatã comprimatelor în care se asociazã în proporții suficient de mari.

Amidonurile ( Amylum)

Amidonul este un excipient de naturã vegetalã.

Se disting: amidonuri native și amidonuri modificate.

Amidonurile native sunt extrase din vegetale și se pot împãrți în amidonuri propriu-zise și feculele.

a) Amidonurile propriu-zise sunt extrase în general din grãunțele de graminee sau sau de leguminoase, care conțin rezerva de hidrați de carbon. Gãsim în aceastã grupã amidonurile de porumb, grâu și orez.

b). Feculele sunt amidonurile extrase din tuberculi (exemple: amidonul de cartof sau de manioc).

Sub aceastã denumire (Amylum) se recunosc mai multe sorturi de amidon, în funcție de proveniențã, de cracteristicile macro și microscopice pe care le dețin.

Astfel, în F.R. X figureazã o monografie individualã, intitulatã Amylum, care reunește date despre trei sorturi de amidon (de grâu, de porumb și cartof ).

Amidonul se prezintã ca o pulbere finã, albã, fãrã miros și fãrã gust, cu urmãtoarele caracteristici microscopice în funcție de proveniențã, redate în tabelul 2.

Tabel 2. Caracteristicile sorturilor de amidon (F.R. X)

Sorturile de amidon diferã de asemenea prin proporția între amilozã și amilopectinã pe care o dețin, astfel amidonul de porumb conține 27% amilozã, iar cel de cartof 22%.

Conform FR X amidonul se pãstreazã în recipiente bine închise etanș, pe etichetã specificându-se natura amidonului (Amylum tritici, Amylum maydis sau Amylum solani).

Indiferent de natura sa amidonul nu trebuie sã conținã Echerichia coli și Salmonella sp. Aceste diferențe modificã proprietãțile fizice pe care le au, ceea ce nu permite înlocuirea reciprocã a acestor sorturi în formulãrile farmaceutice.

Farmacopeea Europeanã, ediția a șasea prezintã monografii individuale pentru fiecare sort de amidon utilizat în practica farmaceuticã. Astfel, pentru sorturile de amidon de grâu, porumb și cartof caracteristicile macroscopice și microscopice coincid cu cele din Farmacopeea Românã în vigoare, în plus se prevãd limite pentru conținutul de SO2 (maximum 50 ppm), iar calitatea microbiologicã a acestora presupune un conținut de maximum 103 bacterii și 102 fungi per gram (numãrul total de germeni aerobi viabili) și absența E.coli.

Ȋn formularea pudrelor cel mai utilizat este amidonul de orez, care are partcicule foarte mici. Se mai pot folosi și amidonurile de grâu sau de porumb. Cel mai puțin recomandat este amidonul de cartof.

Avantajele pe care le conferã pudrei sunt:

capacitate bunã de absorbție a apei și a substanțelor grase;

conferã pudrei o bunã aderențã;

prezintã o acțiune rãcoritoare și calmantã;

are o capacitate de curgere corespunzãtoare;

este inert din punct de vedere fiziologic;

în prezența umiditãții fermenteazã și este ușor invadat de cãtre microorganisme (chiar în caz de transpirație și la temperatura corpului) ;

se sterilizeazã ușor.

Farmacopeea Europeanã, ediția a 6 a prezintã monografii individuale pentru fiecare sort de amidon utilizat în practica farmaceuticã. Astfel, pentru sorturile de amidon de grâu, porumb și cartof, cracteristicile macroscopice și microscopice coincid cu cele din Farmacopeea Românã în vigoare, în plus se prevãd limite pentru conținutul în SO2 (maximum 50 ppm), iar calitatea microiologicã a acestora presupune un conținut de maximun 103 bacterii și 102 fungi per gram (numãrul total de germeni aerobi viabili) și absența E.coli.

Amidonul poate fi folosit ca excipient diluant în obținerea comprimatelor în proporție de 30%; o proporție mai mare dã comprimate moi și friabile sau ca aglutinant (mucilag din amidon în concentrație de 5-15%, optim 10%) și dezagregant în concentrație de 5-10%.

Trebuie cunoscut foarte bine conținutul sãu în umiditate, pentru a nu obține o masã prea moale.

Amidonurile modificate au fost preparate inițial în industria alimentarã, mai mult pentru a îmbunãtãți proprietãțile de gel și vâscozitatea în soluție, și mai puțin pentru a ameliora proprietãțile mecanice ale granulelor de amidon întregi.

Cel mai utilizat în industria farmaceuticã este amidonul pregelatinizat înscris în Farmacopeele americane și englezești. Sunt obținute în general prin coacerea pe rulouri încãlzite a laptelui de amidon. Produsul obținut uscat este apoi cules sub forma unor solzi. Dupã dispersarea acestuia în apã, acest produs prezintã mai rar câteva granule de amidon mai mult sau mai puțin explodate.

Amidonurile pregelatinizate sunt cunoscute sub diverse denumiri comerciale (Lycatab PGS, Starch 1500), sunt folosite în farmacie mai ales ca agenți de granulare (figura nr.1)

Fig. 1. Amidon pregelatinizat Lycatab

Sorturile de amidon pregelatinizat prezintã proprietãți de curgere și compresibilitate crescute, ceea ce permite utilizarea acestora ca agenți lianți utilizați în procesele de comprimare directã (tabelul 3 ).

Tabel 3. Proprietãțile de curgere și compresibilitate ale amidonului pregelatinizat

Farmacopeea Europeanã ediția a 6 a specificã cã obținerea amidonului pregelatinizat se realizeazã din amidonul de porumb, cartof și de orez care se încadreazã în limitele referitoare la limitele de SO2 (maximum 50 ppm) și ale calitãții microbiologice caracteristice de amidon oficinale.

Manitolul a dobândit o utilizare extinsã în formulãri orale, comprimate pentru supt sau comprimate masticabile. Are o putere de îndulcire de 72% din cea a zaharului. Este necalorigen. Cãldura de dizolvare este negativã lãsând o senzație de rãcorire. Solubilitatea în apã este 1:5,5. Este nehigroscopic. Proprietãțile de curgere sunt slabe și necesitã asocierea cu lubrefianți în cantitãți mari.

Sorbitolul este un izomer optic al manitolului. Spre deosebire de acesta este higroscopic.

Zahãrul se folosește ca diluant, în cantitãți moderate. Este ușor higroscopic. Are proprietãți adezive de matrițã și ponsoane. Dezagregarea este prelungitã în prezența sa. Ȋn unele sortimente se asociazã cu alti excipienți: Sugartab (90-93% zaharozã și 7-10% zahãr invertit); Di-Pac (97% zaharozã și 3% dextrine modificate); Nu-Tab ( 95% zaharozã, 4% zahãr invertit și 0,1-0,2% amidon de porumb și stearat de magneziu). Aceste varietãți se folosesc la comprimarea directã pentru comprimate bucale sau perorale.

Celuloza microcristalinã reprezintã celuloza purificatã și depolimerizatã parțial prin tratarea cu acizi minerali diluați ai α- celulozei sub formã microcristalinã, prezintã o structurã fibroasã. Este prezentã în diverse forme comerciale, care diferã prin forma particulei, diametrul, conținutul în umiditate, în funcție de care prezintã proprietãți și utilizãri diferite (figura 2).

Fig. 2. Celuloza microcristalinã SEM

Una din varietãțile comerciale este cunoscutã sub numele de Avicel. Aceasta se prezintã ca o pulbere albã, cristalinã, fãrã miros și gust, inslolubilã în apã, cu densitatea aparentã cuprinsã între 0,2 – 0,5 g/cm3.

Produsul este extrem de compresibil, permite obținerea de comprimate de duritate mare, nu se folosește singur, se asociazã cu lactozã, amidon și fosfat de calciu.

Se cunosc mai multe sorturi, Avicel 101 (pulbere cu particule de 50 μm) și Avicel 102 (cristale granulate cu diametrul particulelor de 90 μm).

Este preferatã utilizarea sortului 102 fața de 101, deoarece are o capacitate de curgere și de lubrifiere mai bunã imprimatã de dimensiunea particulelor (care este mai mare), de forma acestora (granularã) și de o compresabilitate mai scãzutã.

Derivații de celulozã (metilceluloza și carboximetilceluloza) se folosesc ca lianți sub formã de mucilagii, sau ca atare ca pulberi umectate, dar au capacitate de legare micã.

Unele sãruri anorganice se folosesc ca diluanți: carbonatul de calciu, fosfatul dicalcic, fosfatul tricalcic, carbonatul de magneziu, clorura de sodiu. O utilizare mai frecventã o are fosfatul dicalcic dihidratat, insolubil, cu o curgere și stabilitate bunã, dar cu caracteristici slabe de comprimare. Este ușor alcalin. În unele sortimente existã asocieri: Emcompress A (fosfat dicalcic 80-95%, asociat cu amidon, stearat de magneziu, celulozã microcristalinã și Primojel-amindonglicolat de sodiu) pentru a îmbunãtãți comprimarea și dezagregarea.

Excipienții solubili precum și triturãrile unor substanțe medicamentoase cu aceștia ( digoxina cu lactoza) cresc viteza de dizolvare a substanței medicamentoase greu solubile.

Lianți

Excipienții lianți sau aglutinanți se folosesc pentru a mãri coeziunea particulelor pulberii în vederea formulãrii granulelor și pentru a crește coeziunea particulelor în timpul comprimãrii. Alegerea liantului se face în funcție de compatibilitatea cu componenții formulei, capacitatea de legare, fãrã a întârzia prea mult dezagregarea. În granularea umedã se folosesc sub forma dispersiilor lor în apã (mucilagii).

Guma arabicã în soluții apoase de 10-25% este bun liant, dar conferã rezistența mecanicã crescutã comprimatelor și poate prelungi dezagregarea dupã pãstrarea comprimatelor în timp.

Tragacanta se poate asocia sub formã de pulbere, iar umectarea se face cu apã.

Zaharul se folosește ca sirop în concentrație de 50-65%. Comprimatele au rezistențã mecanicã bunã, dar sunt friabile.

Gelatina este un liant corespunzãtor. Se folosește sub formã de soluții apoase calde spre a preveni gelificarea la rece. Prepararea mucilagiului se poate face ușor, iar rezistența mecanicã pe care o conferã comprimatelor este bunã, fãrã a întârzia dezagregarea în timp. Ȋn concentrații mari, crește rezistența mecanicã și timpul de dezagregare. Se pot folosi și soluții (alcoolice de gelatinã cu pH=2 sau pH=11 dar procedeul de preparare este mai complicat.

Coca de amidon are capacitate coezivã redusã, ceea ce face ca dezagregarea comprimatelor sã fie rapidã. Se poate folosi amidonul sub formã de pulbere, legarea fiind asiguratã de adaugarea de apã caldã sau vapori de apã, dar formarea granulelor este mai dificilã în acest mod. Asocierea mucilagiului de gelatinã la coca de amidon crește capacitatea de coeziune a particulelor și rezistența mecanicã a comprimatelor.

Derivații de celulozã : metilceluloza, carboximetilceluloza sodicã și mai ales hidroxipropilmetilceluloza (HPLC) sunt polimeri hidrosolubili care au o bunã capacitate de legare a pulberilor în granule. Sunt preferabili derivații lor naturali. Este necesarã cunoașterea tipului, a gradului de polimerizare, deoarece vâscozitatea sortimentelor diferã. Hidroxipropilmetilceluloza se dizolvã în clorura de metilen sau amestecuri hidroalcoolice. Etilceluloza se folosește ca soluție alcoolicã 0,5-2%.

Polivinilpirolidona este utilizatã atât ca soluție apoasã cât și ca soluție alcoolică. Soluțiile alcoolice se folosesc la granularea substanțelor sensibile la umiditate. Granularea se face ușor, uscarea este rapidã iar comprimarea ușoarã. Rezistența mecanicã a comprimatelor este însã destul de micã.

Dezagreganți

Dezagreganții au rolul de a învinge forța de coeziune a materialului conferitã prin comprimare și prin prezența excipienților lianți, în scopul eliberãrii conținutului medicamentos în stomac dupã înghițirea comprimatului, sau în apã înaintea administrãrii. Dezagreganții se adaugã amestecului de pulberi înainte de granulare (intragranular) sau granulelor înainte de comprimare (intergranular) sau în ambele faze. Dupã mecanismul prin care acționeazã se disting câteva categorii de dezagreganți: accentuarea forțelor capilare de încorporare a apei în comprimat, umflare în contact cu apa, eliberare de gaze, topire la temperatura corpului, acțiunea unor enzime.

Dezagreganții care acționeazã prin favorizarea efectelor capilare dizolvã punțile agentului liant din rețeaua capilarã dintre granulele comprimatului și reduc tensiunea superficialã. În acest fel favorizeazã pãtrunderea apei în structura poroasã a comprimatului, prin forțe capilare, care determinã dezagregarea acestuia. Cei mai utilizați dezagreganți de acest tip sunt amidonurile. Adãugarea amidonului se face în proporție de 5-20% din masa comprimatului. Este avantajos pentru grãbirea dezagregãrii, ca din cantitatea totalã sã se adauge 25-30% intragranular.

Amidonul intragranular asigurã dezagregarea comprimatului, iar cel intragranular asigurã dezagregarea granulelor eliberând particulele substanței medicamentoase. Îmbibarea amidonului la temperatura corpului are un rol minor în dezagregare, întrucât umflarea amidonului începe la temperaturi peste 40oC. Amidonul formeazã cu apa legãturi de hidrogen, ceea ce favorizeazã pãtrunderea în comprimat.

Se pare cã acțiunea de dezagregare optimã se realizeazã atunci când granululele de amidon formeazã un film în jurul aglomerãrilor de particule ce constituie granulatul. Concentrații mai mari de amidon pot reduce timpul de dezagregare, dar scade rezistența mecanicã a comprimatului. De aceea se cautã o concentrație optimã în formulare.

Unii derivați de amidon au proprietãți dezagregante superioare, fiind numiți și superdezagreganti. Așa sunt sunt sortimentele de Primojel ( aminoglicolat de sodiu); Explotab (carboximetil amidon); Crosspovidone (polivinilpirolidona reticularã). Îmbibarea comprimatelor care conțin amidon se face cu o creștere de volum de 20-25% în timp ce aceste amidonuri modificate își modificã volumul cu apa pânã la 200-300%.

Dezagreganții care se îmbibã și își mãresc volumul în prezența apei se folosesc în concentrații reduse pentru a nu întarzia dezagregarea din cauza vâscozitãții prea mari care se realizeazã în jurul comprimatului și în interiorul hidratant al acestuia. Din aceastã categorie se folosesc carboximetilceluloza sodicã și s-au folosit în mai micã mãsurã și agarul, tragacanta, alginatul de sodiu.

Dezagregantii generatori de gaz se folosesc pentru dezagregarea rapidă a comprimatelor când alți dezagreganti nu au dat rezultate satisfãcãtoare, sau au în formularea comprimatelor solubile (comprimate efervescente). Utilizarea lor este condiționatã de o umiditate redusă în timpul preparării (atmosferã cu umiditate controlată, sub 20% u.r.) și conservării comprimatului. Cei mai obisnuiți sunt amestecurile de acid citric cu bicarbonat de sodiu sau alți carbonati, în raporturi stoechiometrice între ei și proporții diferite în comprimate.

Unii dezagreganți acționeazã prin simpla dizolvare în apã, sau prin topire la temperatura corpului. Ȋn anumite cazuri se asociazã enzime care rup liantul: amilaze pentru amidon, celulaze pentru derivații de celulozã, hemicelulaze pentru gume, proteaze pentru gelatina, invertaza pentru zaharoza, dar utilizarea acestora este redusã.

Lubrefianți

Denumirea de lubrefianți se dã excipienților care micșoreazã adeziunea dintre comprimat pe o parte și matrita și ponsoanele pe de altã parte, precum și între granulele care alimenteazã matrița, micșorând frecarea dintre acestea. De fapt în toate cazurile are loc o micșorare a forțelor de frecare fapt pentru care unii îi denumesc agenți antifricționali. O împãrțire a lubrefianților se poate face în :

Lubrefianți propriu-ziși, care micșorează frecarea suprafeței laterale a comprimatului de matrită și favorizează eliminarea comprimatului;

Antiaderenți, care micșorează lipirea materialului de comprimat de ponsoane și matrită;

Glisanți, care îmbunãtãțesc curgerea granulatului în matriță.

Lubrefianții (stearatul de magneziu, uleiurile minerale) acționeazã printr-un mecanism diferit. Uleiul mineral (ulei de vaselinã) acționeazã prin separarea suprafețelor care vin în contact între care se manifestă adeziunea, printr-un film lubrifiant lichid.

Stearatul de magneziu acționează printr-o lubrefiere marginală, manifestată prin adeziunea grupărilor polare ale moleculei de pereții matriței, iar cu lanțurile hidrocarbonate spre material. Eficiența lor este mai mare decât a lubrifianților lichizi, deoarece adeziunea grupãrii polare fațã de matrița metalica este mai puternicã.

Lubrefianții tind sã egalizeze distribuția presiunii de comprimare în masa comprimatului. Eficiența lor este determinatã de un grad de dispersie avansat al particulelor. Întrucât sunt higrofobi, prelungesc timpul de dezagregare al comprimatelor și timpul de dizolvare al substanței medicamentoase. De aceea nu se recomandă să se depãșească anumite proporții în comprimat. Acidul stearic, stearatul de magneziu, stearatul de calciu se folosesc în concentrații de 0,1-0,25% și nu va depãși concentrația de 1%. Parafina lichidã cu vascozitate micã și uleiurile hidrogenate se pot folosi ca lubrefianți, fațã de cei solizi, necesitând în plus dispersarea prin intermediul unui solvent organic volatil.

Talcul și dioxidul de siliciu coloidal (Aerosoli) și un silicoaluminat de sodiu hidratat (Cab-O-Sil) sunt folosiți ca agenți glisanți pentru ușurarea curgerii granulatului din pâlnia de umplere în matrițã. Sortimentele de talc cu particule mari sunt abrazive. Concentrațiile lui nu vor depăși 3%.

Se folosesc și amestecuri de excipienți cu rol lubrifiant și glisant: talc + stearat de magneziu (9:1); talc + aerosil + stearat de magneziu ( 8:1:1); talc + alcool etilic (9:1).

Lubrefianții solubili se folosesc în cazul comprimatelor solubile, cum sunt comprimatele efervescente. Laurilsulfatul de sodiu sau cel de magneziu au bune proprietati de curgere, favorizează dezagregarea, nu influențează negativ rezistența mecanică. Ei se adaugă și la celelalte comprimate la care se folosesc lubrifianți insolubili, pentru a contracara efectul hidrofobizant al stearatului de magneziu.

Polietilenglicolii (PEG 400, PEG 600) se folosesc sub formã de pulbere finã ca lubrefianți solubili; ei au o putere lubrefiantã mai redusã decât a unor concentrații egale de stearil. Se mai poi folosi benzoatul de sodiu și esteri ca triacetatul de gliceril.

I. 2. 4. Procedee tehnologice de obținere a formelor farmaceutice cu cedare convenționalã

Descrierea procesului tehnologic și a echipamentului folosit:

Procesul tehnologic al realizării comprimatelor cuprinde următoarele operații:

Divizarea (pulverizarea) substanțelor la gradul de diviziune necesar unor amestecuri omogene cât și în vederea obținerii efectului terapeutic;

Clasarea operația de sortare a particulelor cu dimensiuni apropiate;

Cântãrirea

Amestecarea – operația prin care se asigură omogenitatea amestecului de pulberi cu consecințe în realizarea unor comprimate dozate uniform;

Granularea umedă – este o operație frecvent întrebuințată în metoda comprimării indirecte;

Uscarea

Divizarea (calibrare)

Pudrarea

Comprimarea – este operația în care amestecul de pulberi sau granulate sunt supuse la două forte opuse;

Ambalarea primară

Ambalarea secundară

1. Divizarea- pulverizarea – este operația de mărunțire a materialelor solide pânã la anumite dimensiuni.

Principiul metodei: înfrăngerea coeziunii particulelor care formează corpul solid și crearea unor suprafețe noi.

Scopul: accelerarea operațiilor fizice (amestecare, uscare) și a reacțiilor chimice prin creșterea suprafaței de contact dintre fazele care participă la proces. Funcție de natura forțelor cu care se învinge coeziunea, se împart în divizare prin: strivire, lovire, frecare și despicare. Prin pulverizare are loc o creștere a gradului de dispersie prin reducerea mărimii particulelor. Mărimea suprafeței pe unitatea de greutate, cunoscută ca suprafață specifică, crește prin micșorarea mărimii particulelor.

În operația de micșorare a mărimii particulelor se lucrează în mai multe etape. Se începe cu o mãrunțire grosieră ( concasare ), în raportul de reducere a diametrului D1/D2 este între 3 și 7. Se continuă cu pulverizarea sau măcinarea, în care gradul de reducere a mărimii particulelor poate merge până la 100.

Pulverizarea are loc prin impact (lovire, percutare) cu carcasă, precum și cu ciocanele.

Vom face o diviziune coloidală, cu dimensiunea particulelor de 0,175mm, cu ajutorul morii coloidale (figura 3), astfel:

Mod de funcționare: discul se rotește cu viteză foarte mare, el are pe părțile laterale inele concentrice care se rotesc între șicane, fixate pe pereții carcasei. Materialul de măcinat e introdus sub formă de suspensie lichidă prin racord. Viteza discului trebuie sã fie foarte mare pentru a realiza șocuri foarte mari, comparativ cu loviturile de ciocan.

Fig. 3. Moara coloidalã

Clasarea este etapa necesară pentru a separa particulele care au granulația dorită unui amestec cu diferite granulații.

Urmează cântãrirea substanțelor folosite pentru fabricarea comprimatului:

Acid acetilsalicilic 0,500

Carbonat de calciu 0,250

Celuloza microcristalinã 101 0,020

Amidon porumb 0,0265

Talc 0,0015

Dioxid de siliciu coloidal 0,002

Apã purificatã 0,080

Următoarea etapă este amestecarea materialelor. Această etapă are ca obiectiv accelerarea reacțiilor chimice și omogenizarea amestecului de materiale. Amestecătorul cu pat fluidizat acționează prin intermediul unui flux de aer asupra pulberilor. Dispozitivul se folosește și la uscare și granulare.

Se introduc: Substanța active: acidul acetilsalicilic

…………………Agentul de tamponare: carbonatul de caliciu

………………..Agent de diluare: celuloza microcristalinã

…………………Dezagregant, aglutinant, agent de diluare: amidonul de porumb

……………………………..Agent de lubrefiere: talcul; dioxidul de siliciu

După uscare, se poate face granularea. Granularea este procesul prin care se mărește dimensiunea particulelor prin aglomerare și aderarea particulelor mai mici în agregate permanente mai mari, denumite granule. În ele pot fi indentificate particulele inițiale.

În urma granulării,

-se îmbunătățesc proprietățile de curgere ale amestecului (posibile datorită coeziunii mari)

-îmbunătățirea proprietăților de comprimare,

-e prevenită separarea componentelor unui amestec de pulberi datorită densităților diferite.

– granulele fiind mai dense ocupă un volum mai mic, deci sunt mai ușor de păstrat și manipulat.

Granularea cu pat fluidizant folosește același principiu ca la uscare. Fluidizarea pulberii într-un curent de aer ascendent, granularea cu soluția de liant aerosolizată în aparat, și uscarea granulelor obținute în aceeasi incintă. Lichidul de granulare este pompat printr-o duză, în particule mici, aerosolizate. El va determina aderarea particulelor umezite în momentul ciocnirii lor. Granulele uscate cad pe la pereții vasului. Particulele mai fine sunt reținute în sacii de filtrare ai aerului.

Fig. 4. Granulator în pat fluidizat

Uscarea este o etapă importantă pentru că asigură conservarea materialelor, iar materialele uscate permit granularea. Uscarea în pat fluidizat are loc prin contactul aerului cald cu particulele solide supuse uscării. Mecanismul este prin convecție și este dinamic. Patul pulberii se fluidizează cu ajutorul curentului de aer cu viteză mare, care este suficientă să antreneze particulele solide și să producă transportul lor.

Avantajele uscării în pat fluidizat:

Transfer eficient de căldură și masă, viteza mare de uscare;

Uscarea se face asupra particulelor și nu a întregului pat, deci viteza de uscare este constantă;

Temperatura este uniformă și precis controlată;

Materialul uscat are o curgere liberă;

Particulele au formă sferică.

Divizarea se realizează în același aparat ca și granularea și uscarea.

Se pudrează granulele obținute cu Lubrifiantul solid: talcul și dioxidul de siliciu

Dezagregantul: amidonul de porumb

Comprimarea

Se realizează prin presarea substanțelor medicamentoase sub formă de pulbere sau granule în stare uscată cu sau fără adaos de substanțe ajutătoare, inerte din punct de vedere terapeutic.

Etape: – rearanjarea particulelor

– deformarea în puncte de contact

– fragmentarea

– legarea

Vom comprima cu ajutorul mașinii de comprimat cu excentric. Are pâlnie mobilă și matriță fixă, conform figurii 5:

Fig. 5. Mașina de comprimat cu excentric

Se umple matrița cu materia, cu ajutorul pistoanelor se comprimă materialul. Prin ridicarea pistonului se evacuează comprimatul de matriță, apoi din mațină și operțiunea se repetã.

Faza nr.1 – ponsonul superior și inferior cât și pâlnia de umplere se găsesc în poziție inițială-spațiul matriței este umplut cu material de comprimat.

Faza nr.2- ponsonul superior presează materialul în matrițã formând comprimatul.

Faza nr.3- ponsonul superior se retrage în poziția inițialã și cel inferior se ridicã la suprafațã împingând comprimatul la marginea matriței.

Faza nr.4- pâlnia de umplere alunecã înainte, împingând comprimatul pe banda de evacuare, în același timp ponsonul inferior ajunge la baza matriței și masa de comprimat va umple din nou matrița.

I. 2. 5. Controlul calitãții formelor farmaceutice cu cedare convenționalã

Comprimatele trebuie sã fie formulate, fabricate și conditionate, în așa fel încât sã asigure calitatea în relație cu biodisponibilitatea, stabilitatea fizico-chimicã și absența contaminãrii microbiene.

Calitatea comprimatelor cu cedare convenționalã este asiguratã prin respectarea regulilor Bonne Partique de Fabrication (BPF) și a farmacopeilor și trebuie sã se pãstreze neschimbatã pe toatã perioada de valabilitate.

În acest scop, controalele se vor efectua începând cu materiile prime, pe fazele procesului tehnologic (controlul în cursul fabricãrii) și asupra produsului finit.

Controlul materiilor prime

Acest control este efectuat pe materiile achiziționate și aflate în depozitul fabricii, înainte ca ele sã intre în procesul de producție.

Fiecare container cu materia primã (substanțe active și substanțe auxiliare) este însotit de un buletin de analizã, care atestã identitatea și puritatea sa.

Ȋn cadrul etapelor de preformulare și formulare, se verificã o serie de proprietãți fizico-mecanice, care sunt importante pentru procesul comprimãrii: forma cristalinã, mãrimea particulelor, curgerea, compresibilitatea și compactibilitatea.

Dintre substanțele auxiliare, diluanții sunt componenții în proporția cea mai mare. Pentru diluanți, sunt importante proprietãțile fizice: culoarea, gustul, mirosul, cât și puritatea chimicã.

În cazul excipienților lianți, se verificã vâscozitatea, proprietate importantã pentru capacitatea de aglutinare.

Eficacitatea lubrifianților depinde de mãrimea particulelor care se determinã prin anumite procedee. De asemenea, aromatizanții, edulcoranții și coloranții se controleazã prin metode specifice pentru identificare și puritate.

Controlul în cursul fabricãrii

Acest control este de asemenea, obligatoriu pentru a obține comprimate cu o calitate corespunzãtoare. În aceastã etapã, se efectueazã diferite controale, în funcție de fazele procesului tehnologic ales:

-pâlnia de alimentare, care trebuie sã conținã o cantitate de pulbere sau granule corespunzãtoare;

-uniformitatea masei, prin controlul periodic al greutãții comprimatului, la intervale de 5-30 de minute;

-duritatea comprimatelor;

-eventual, dezagregarea comprimatelor;

Controlul produsului finit

Acest control cuprinde o serie de verificãri impuse de farmacopei sau de normele de fabricare a comprimatelor. FR X și suplimentele prevãd determinarea urmãtorilor parametrii: aspect, miros, gust, culoare, uniformitatea masei, uniformitatea conținutului, testul de dezagregare și testul de dizolvare.

În plus, se efectueazã și alte determinãri specifice comprimatelor: rezistența mecanicã la rupere (duritateta), friabilitatea, modul de secționare a comprimatului, pH-ul, studii de stabilitate în timp, absorbția apei.

Determinãri fizico-chimice

Examenul caracterelor macroscopice (organoleptic)

Acest control se referã la urmãrirea caracterelor vizuale: aspect, culoare, gust, miros și tactile: la atingere sau de adeziune.

a) Caractere vizuale

-aspect: comprimatele neacoperite trebuie sã prezinte forme de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafațã planã sau convexã; o culoare uniformã fãrã pete, asperitãți sau crãpãturi.

Eventualele inscripții, șanturi trebuie sã fie vizibile și foarte netede; acestea pot fi prezente pe una sau pe ambele fețe ale comprimatului.

Prezența unor striuri verticale pe marginea comprimatelor este cauzatã de dificultatea de alunecare în matritã; aceasta denotã o cantitate de lubrifiant insuficientã sau un lubrefiant necorespunzãtor.

Schimbarea aspectului comprimatelor indicã eventuale modificãri apãrute în timpul depozitãrii.

-omogenitatea: se observã cu ochiul liber sau cu lupa.

Prezența petelor relevã o dispersare neuniformã a materiilor prime, a amestecului de pulberi sau a granulelor dar și a unor interacțiuni dintre componente.

Omogenitatea se observã și pe un comprimat rupt în douã bucãți; se examineazã suprafațã internã care trebuie sã fie asemãnatoare cu cea externã.

-culoare: în general, comprimatele sunt albe. Comprimatele colorate trebuie sã prezinte o colorație constantã, uniformã pentru producția unei șarje, cât și pe timpul depozitãrii; aceasta denotã pãstrarea proprietãților comprimatelor și deci eficacitatea.

b).Caractere olfactive

-gustul și mirosul: sunt caracteristice componentelor asociate. Trebuie sã se detecteze un miros specific al substanțelor medicamentoase sau a substanțelor auxiliare: mentol, acizi, arome, parfumuri, etc.

c).Caractere tactile

-la atingerea cu mâna, sã prezinte o suprafata netedã lucioasã, fãrã asperitãți sau crãpãturi.

Determinarea caracterelor dimensionale

Pentru evaluarea calitãții comprimatelor, sunt foarte importanți și parametrii ca: masa, înaltimea, diametrul comprimatelor. Determinarea diametrului și a grosimii comprimatelor sunt necesare chiar în timpul procesului tehnologic de fabricare.

La același diametru și greutate, un comprimat mai subțire este un comprimat mai puternic decât unul gros. Dacã mașina de comprimat este reglatã bine, diferențele de grosime ale comprimatelor nu trec de 1-1,5%.

Uniformitatea dimensiunilor este necesarã pentru exactitatea dozãrii, dar și pentru a nu se produce dificultãți la ambalarea în tuburi sau în folii.

Dacã unele comprimate sunt mai mari, nu intrã în tuburi, iar dacã sunt mai mici, se vor sfãrâma. Grosimea marginilor comprimatelor are importanțã și în procesul de acoperire a acestora.

Comprimatele cu marginea mai subțire se pot acoperi mai usor, dar astfel de sâmburi sunt mai fragili la manevrele din turbina de drajfiere.

Dimensiunea comprimatului se determinã clasic cu micrometrul standard cu șurub (MOORE și WRIGHT).

Suprafața unui compimat se calculeazã dupã formula:

A = 2πr(r+h) ; [relația 8]

A= aria suprafetei, în mm2

r = raza comprimatului, în mm

h = înãlțimea comprimatului, în mm

Astãzi se utilizeazã aparate moderne, care determinã mai multi parametrii: masa, înãlțimea, diametrul comprimatelor și rezistența mecanicã.

Determinarea pH-ului

Acest parametru este foarte important, pentru a nu modifica pH-ul fiziologic care diferã dupã calea de administrare:

-calea oro-faringianã: pH = 6.7-7

-calea vaginalã:pH = 4-4.5

-calea ocularã:pH = 7.1-7.6

-calea gastro-intestinalã:

-stomac: pH = 1-2 pe nemâncate și 3 în timpul meselor;

-duoden: pH = 4.6

-jejun: pH= 7-8

pH-ul se determinã potențiometric, conform FR: un comprimat se disperseazã în 30 ml apã distilatã, la 370C .

Determinãri farmacotehnice

Uniformitatea masei

Este un parametru important care caracterizeazã comprimatele și se determinã în cursul fabricãrii. Evaluarea statisticã a masei medii și a comprimatelor verificã operarea regulatã a mașinii de comprimat și asigurã o producție regulatã și economicã; ea se efetueazã continuu. Uniformitatea masei asigurã și o uniformiate a dozãrii și este necesarã pentru condiționarea automatã. Farmacopeile prevãd ca proba sã se efectueze pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la întâmplare, care se cântaresc individual și li se calculeazã masa medie și abaterea relativã standard, de la masa comprimatelor.

Fațã de masa medie calculatã, masa individualã poate sã prezinte urmãtoarele abateri procentuale redate în tabelul 4:

Tabel 4. Uniformitatea masei comprimatelor-limite admise de FR X suplimentul 2004

Atunci când masa medie este mai micã sau egalã cu 40 mg, nu se determinã uniformitatea masei, ci uniformitatea conținutului preparatelor unidozã.

Uniformitatea conținutului

Este un test pentru stabilirea omogenitãții seriei. Se efectueazã dozarea substanței active pe 10 comprimate individual, apoi se determinã media aritmeticã și se calculeazã abaterea relativã standard. Criteriile corespun dacã uniformitatea conținutului se încadreazã în limitele de 85-115% din conținutul declarat pe etichetã și nu este mai mare de 6%. În farmacopei, pentru testarea suplimentarã, este inclusã o clauzã în caz cã una sau mai multe unitãți nu corespund cerințelor standard.

Determinarea se repetã pe încã 20 de comprimate, dacã pentru cel mult un comprimat, conținutul în substanțã activã este în afara limitelor de 85% și 115% fațã de valoarea medie, dar pentru un comprimat, conținutul nu este în afara limitelor de 75% și 125%.

Testul se aplicã în funcție de ținutul de substanțã activã/comprimat.

Sunt controlate prin acest test comprimatele cu pânã la 2 mg substanțã activã și cele al cãror conținut în substanțã activã reprezintã 50% din masa comprimatului.

Pentru aceasta din urmã, nu mai este necesarã determinarea uniformitãții masei, dacã se determinã uniformitatea conținutului.

Rezistența la rupere

Este definitã ca rezistența pe care o opune comprimatul unor forțe de solicitare externe, care acționeazã pe pãrțile laterale, diametral opuse, pânã la rupere.

În majoritatea cazurilor, comprimatul este plasat deasupra unei nicovale fixe, la care este transmisã forța prin intermediul unui piston mobil. O serie de dispozitive de acest tip sunt accesibile comercial, inclusiv Stokes (sau Monsanto), Strong-Cobb.

Pistonul poate fi mișcat atât manual, cât și electronic. Comparând diferitele tipuri de dispozitive pentru determinarea rezistenței mecanice, s-a dovedit cã rezultatele obținute la aparatele electronice sunt mai reproductibile decât cele obținute cu dispozitivele manuale. Cu dispozitivele electronice, în cea mai mare parte, se obțin rezultate constante.

Forța aplicatã asupra grosimii comprimatului este numitã rezistența la flexiune notatã cu δτ.

David S.T. și Augsburger L.L. au constatat cã rezistența la flexiune este aceeași, indiferent de metoda utilizatã dacã se folosesc calcule adecvate.

Pot fi prezentate douã tipuri de erori: una asociatã cu instalarea incorectã a punctului zero sau folosirea unei scãri care nu indicã exact forța aplicatã.

Aparatele utilizate pentru determinarea rezistenței la rupere sunt de mai multe feluri: cu greutate, cu resort sau cu presiune pneumaticã. Se determinã greutatea la rupere, exprimatã în kg.

O greutate cu cursor, prin intermediul unui piston, preseazã comprimatul plasat vertical într-un lãcaș. Creșterea presiunii are loc lent și uniform. Se noteazã greutatea care produce ruperea comprimatului.

Farmacopeea Europeanã prevede o metodã care utilizeazã o forțã de presare.

Aparatul constã într-un dispozitiv cu doi clești care are suprafețele orizontale perpendiculare pe direcția de mișcare. Suprafețele de rupere ale cleștilor sunt orizontale și mai mari decât zona de contact cu comprimatul. Aparatul este calibrat, utilizând un sistem cu o precizie de 1 N.

Determinarea se efectueazã la 10 comprimate prin plasarea comprimatelor între clești, în același sens cu direcția de aplicare a forței.

Se calculeazã media valorilor minime și maxime ale forțelor mãsurate, exprimate în newtoni. Acest procedeu este în întregime automatizat.

Friabilitatea (abraziunea)

Testul de friabilitate sau rezistența la abraziune (radere) este destinat sã determine în condițiile definite, abraziunea comprimatelor, fenomen prin care suprafețele comprimatelor sunt deteriorate și/sau evidențiazã laminare sau rupere, când sunt supuse la șocul mecanic de frecare.

Mãsurarea rezistenței la abraziune, notata cu B este exprimatã ca pierderea procentualã în masã. Friabilitatea poate fi raportatã în funcție de timp sau de numãrul de rotații.

În literaturã, sunt descrise diferite teste care evolueazã friabilitatea: Roche, Burlinson, Shafer.

Majoritatea testelor mãsoarã pierderile care survin dupã amestecarea comprimatelor peste un anumit interval de timp. Mai specific un numãr de comprimate cântãrite (w0), sunt supuse unei operații de amestecat într-un container închis geometric-fixat pentru un timp specific. Apoi comprimatele sunt recântãrite (w).

Determinarea friabilitãții se efectueazã în condiții bine stabilite, cu aparate numite friabilatoare.

În mare, aparatul este alcãtuit dintr-o tobã rotativã transparentã, din material plastic, cu proprietãți antistatice, cu suprafața internã polizatã.

În interiorul tobei, este fixatã o lamã recurentã care ridicã comprimatele pânã la jumãtate din înãlțimea tobei și apoi se lasã sã cadã. La fiecare rotație, comprimatele sunt ridicate și coborâte.

Toba are diametrul interior între 283 și 291 mm și o adâncime între 36 și 40 mm.

O parte a tobei este mobilã; ea este atașatã la o axa orizontalã a unui dispozitiv, care o rotește cu 25 rpm.

Comprimatele sunt rostogolite, la fiecare întoarcere a tobei, cu o curba de protecție, cu raza internã între 75.5 și 85.5 mm, care se extinde în mijlocul tobei spre pereți.

Determinarea se efectueazã pe o cantitate micã de 6 g (20 comprimate); dacã comprimatele sunt mai mari de 0.65 g fiecare, se utilizeazã 10 comprimate.

Comprimatele se plaseazã în sita numarul 1000, se eliminã praful cu aer sub presiune.

Se scot de pe sitã, se cântãresc exact și se introduc în toba, care se rotește de 100 ori (4 minute); se eliminã orice praf anterior. Dacã tabletele nu sunt rupte, crãpate sau sparte se cântãresc.

În general testul se efectueazã o singurã datã.

Uzura se exprimã în procente fațã de masa comprimatelor. Limita maximã de friabilitate admisã este de 0.8-1%. Dacã rezultatele sunt îndoielnice, sau dacã masa pierdutã este peste 1%, se repetã testul de douã ori și se dereminã media celor trei teste.

Dezagregarea

Dezagregarea este o constantă fizică prin care se poate aprecia dacă substanța activă încorporată în comprimat se va elibera și va fi resorbită în organism.

Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se înțelege dizolvarea totală (comprimate solubile) sau dezagregarea în particule componente (granule, particule).

Timpul de dezagregare este diferit în funcție de tipul comprimatului.

Farmacopeea Romana X prevede dezagregarea sau dizolvarea comprimatelor în apă în cel mult 15 minute.

Farmacopeea verifică capacitatea de dezagregare introducând 6 comprimate într-un vas conic de 500 ml cu 300 ml apă menținută la temperatura de 35-390C. În timpul determinării vasul se agită prin ușoarã rotire de 2 ori pe minut. După trecerea timpului prevăzut, conținutul din vas se filtrează printr-o sită cu latura ochiurilor de 0,8 mm, vasul se spalã cu 300 ml apă la 37 ± 20 C, care se aduce peste particulele rămase de la dezagregare. Se admit să rămână pe sită particule care la ușoară apăsare cu o baghetă aplatizată la unul din capete trec prin sită. Dacă rezultatul determinãrii este negativ, proba se repetă de douã ori cu câte 6 comprimate, stabilindu-se durata dezagregării pentru ambele determinări. Produsul este considerat corespunzător dacă media acestor două determinări nu depășeste timpul prevăzut cu mai mult de 20%.

Prin testul de dezagregare se determinã timpul necesar transformãrii comprimatelor în particule fine sau în timpul necesar eliberãrii conținutului din învelișul capsulelor, atunci când acestea sunt introduse într-un mediu lichid în condiții de lucru specifice.

Tehnica de lucru

Se introduce în fiecare dintre cele șase tuburi ale dispozitivului câte un comprimat și se aplicã câte un disc pe fiecare tub, dacã nu se prevede altfel. Se introduce dispozitivul cu cele șase tuburi în vasul cilindric care conține mediul lichid prevãzut și aparatul se pune în funcțiune. Dupã trecerea timpului prevãzut în monografia respectivã dispozitivul se scoate din lichid.

Testul de dezagregare este considerat corespunzãtor dacã nu mai existã nici un reziduu pe sita metalicã a dispozitivului sau dacã reziduul rãmas este constituit dintr-o masã moale, fãrã nucleul palpabil sau din fragmente formate din invelișul comprimatelor.

Dacã rezultatul este necorespunzãtor datoritã aderenței comprimatelor pe discuri, testul se repetã pe înca șase comprimate fãrã a folosi discurile.

Dizolvarea

Testul de dizolvare permite o apreciere mai completă a comprimatelor, privind bio-disponibilitatea substanței active din comprimate. Viteza de dezagregare a comprimatelor nu poate constitui un indiciu și asupra dizolvării substanței active din comprimat. Din acest motiv testul dizolvării se asociază determinării vitezei de dezagregare, mai ales când substanța medicamentoasă are solubilitate redusă în apă. Timpul de dizolvare al substanței active din comprimat trebuie să se încadreze în limita timpului impus în determinarea dezagregării. Prin testul de dizolvare prevãzut în Farmacopee se stabilește cantitatea de substanțã activã dizolvatã într-o formã farmaceuticã solidã cu administrare oralã, într-un anumit timp. Ȋn monografia individualã se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numãrul pe rotații pe minut, metoda de dozare a substanței dizolvate, cantitatea minimã de substanțã activã (în procene fațã de conținutul declarat), care trebuie sã se dizolve în timpul test.

Aparatul nr.1 (agitator cu coșuleț rotativ): Este format dintr-un agitator, un vas cilindric cu fundul emisferic și o baie termostatatã.

Fig. 9. Aparat de dizolvare

Agitatorul este constituit dintr-o tijã metalicã verticalã prevazutã la partea inferioarã cu un coșuleț de forma cilindricã, confecționat din douã pãrți din oțel inoxidabil: partea superioarã formatã dintr-o placã prevãzutã cu un orificiu de 2 mm, sudatã de tija agitatorului și partea inferioarã, de formã cilindricã, constituitã dintr-o sitã metalicã din sârmã de oțel inoxidabil, cu dimensiunea ochiurilor de 420 micrometri, dacã nu se prevede altfel. Tija se plaseazã în centrul vasului, astfel încât distanța dintre coșulet și fundul vasului sã fie de 25 ± 2 mm. Partea superioarã a tijei se cupleazã la partea mecanicã a aparatului care este prevazutã cu un regulator de viteza. Mișcarea de rotație a agitatorului trebuie sã fie uniformã și fãrã oscilații vizibile.

Vasul cilindric, cu fundul emisferic și capacitatea de 1000 ml, este confecționat din sticlã sau din alt material transparent adecvat și este prevãzut cu un capac care prezintã un orificiu central, permițând trecerea tijei agitatorului, precum și cu alte orificii colaterale care permit introducerea unui termometru și a dispozitivelor de prelevare a probei.

Baia termostatatã, în care se introduce vasul cilindric, care trebuie sã asigure menținerea temperaturii mediului de dizolvare în timpul determinãrii la 37 ± 0,50C.

Tehnica de lucru

Se introduce în vasul cilindric al aparatului volumul prevãzut din mediul de dizolvare în prealabil încãlzit la 37 ± 0,50 C. Proba de analizat se introduce în coșuletul uscat, iar în cazul aparatului nr 2, proba de analizat se așeazã pe fundul vasului cilindric, ca atare, sau prin intermediul unui dispozitiv, dacã proba prezintã tendințã de flotare. Se îndepãrteazã bulele de aer de la suprafața probei de analizat, se pune în funcțiune aparatul și se regleazã viteza de rotație, conform prevederilor din monografia respectivã.

Se preleveazã probe la timpul sau la intervalele de timp prevãzute, de la jumãtatea distanței dintre suprafața mediului de dizolvare și baza coșulețului sau a paletei și la cel puțin 10 mm de peretele vasului. Probele prelevate se filtreazã la 370 C printr-un fitru, astfel ales încât mãrimea porilor sã fie de aproximativ 1 micrometru, sã nu reținã substanța activã conținutã în soluție și sã nu conținã substanțe extractile în mediul de dizolvare, care ar putea interfera dozarea.

Se determinã concentrația substanței active dizolvate conform prevederilor din monografia respectivã.

Ȋn cazul prevederilor multiple se aduce în vasul cilindric un volum din mediul de dizolvare folosit, egal cu volumul prelevat.

CAPITOLUL II

II. 1. Acid acetilsalicilic-Caracterizare fizico-chimicã.

Denumire chimicã:acid 2-acetoxibenzoic

Denumire comercialã: Aspirina

Formula chimicã: 2- CH3COOC6H4COOH

Acidul acetilsalicilic este un produs de sintezã obținut prin:

Acetilarea acidului salicilic prin acțiunea anhidridei acetice în diferite condiții de temperaturã și în prezențã de deshidratanți precum acidul sulfuric, acetat de sodiu anhidru:

Acetilarea acidului salicilic cu clorura de acetil la cald în soluție piridinicã:

Acidul acetilsalicilic se prezintã sub formã de cristale aciculare incolore sau pulbere cristalinã albã, fãrã miros sau cu miros foarte slab de acid acetic, gust acru, punct de topire cuprins între 134-1380C.

Foarte putin solubilã în apã rece (1:300), solubilã ȋn 1:5 pãrți alcool etilic, 1:20 pãrți eter,1: 25 pãrți cloroform; se dizolvã în soluții de hidroxizi sau carbonați alcalini cu formare de sãruri. Hidrolizeazã parțial în aer umed, la fierbere, în apã sau la dizolvare în hidroxizi sau în carbonați alcalini. Soluțiile apoase au reacție acidã.

Punctul de fierbere: 1400C

Punctul de topire 1330C

Datoritã funcției sale acide poate da sãruri cu oxizii sau hidroxizii metalici și esteri cu alcooli și fenoli (R):

Hidroxizii alcalini dizolvã aspirina prin neutralizarea grupãrii carboxil cu formare de sãruri. La cald hidroxizii saponificã imediat molecula aspirinei cu formare de salicilat de sodiu și acetat de sodiu, substanțe solubile:

Prin acidulare cu acizi minerali precipitã acidul salicilic care poate fi separat și identificat. Ȋn soluție rãmâne acid acetic. Se dozeazã prin neutralizarea aspirinei în soluție alcoolicã la rece cu hidroxid de sodiu sau potasiu titrat, în prezențã de fenolftaleinã:

Controlul dozãrii se face adaugând peste aspirina neutralizatã o cantitate dublã de hidroxid titrat și se încãlzețte la reflux 15 minute, se produce saponificarea. Se titreazã excesul de hidroxid. Conținutul în acid salicilic obținut la ultima titrare poate sã difere mult cu cel mult 1% fațã de conținutul obținut la prima titrare.

Metode de analizã a substanței active

Se preparã o soluție A astfel: 1,5g aspirinã se agitã cu 30 ml apã timp de 5 minute și se filtreazã. Soluția filtratã se completeazã la 30 ml prin spalarea filtratului cu apã.

Identificare

Prin hidroliza alcalinã, acidul acetilsalicilic formeazã acid salicilic și acid acetic. Acidul salicilic poate fi identificat prin reacția cu clorura de fer (III) sau pe baza punctului de topire, iar acidul acetic prin reacția de formare a acetatului de etil.

-0,5g substanțã se dizolvã în 5 ml solutie 100g/l hidroxid de sodium, se fierbe 3 minute și , dupa rãcire, se aciduleazã cu soluție de 200 g/l acid sulfuric. Se percepe miros de acid acetic și rezultã un precipitat cristalin, alb, care dupã separare , spalare cu apã și uscare are p.t = 157-1610C.

Dacã se dizolvã o cantitate micã din precipitat în 2 ml apã la cald și se adaugã dupã rãcire o picaturã soluție de 30g/l clorurã fer (III), rezultã o colorație albastrã violet (acidul salicilic).

Peste 2-3 ml filtrat de la separarea precipitatului se adaugã 1 ml alcool etilic și 2 ml acid sulfuric, concentrate, se formeazã acetatul de etil cu miros caracteristic de mere verzi (acidul acetic).

Cu azotitul de sodiu și în prezența acidului sulfuric, acidul acetilsalicilic formeazã un colorant cu structurã indofenolicã, formarea acestuia manifestandu-se printr-o gama de colorații.

-0,005g substanțã se trateazã cu 2 ml acid sulfuric concentrat și se agitã. Dupa rãcire, se adaugã câteva picãturi de soluție 100 g/l nitrit de sodium. Inițial se obtine o colorație galbenã, care vireazã în galben portocaliu, roșu portocaliu și, în final în roșu închis.

Condiții de puritate

Aspectul soluției: soluția obținutã prin dizolvarea a 1 g substanțã în 10 ml alcool etilic trebuie sã fie limpede și incolorã.

Arsen: se admit cel mult 0,0002%.

2,50 g substanțã se trateazã conform modului descris la “Controlul limitei de arsen- Procedeul II”.

Cloruri: se admit cel mult 0,004%. 10 ml soluție A se comparã cu 2 ml soluție etalon completatã cu apã la 10 ml (0,02 ion clorurã) dupã adãugarea în ambele soluții reactivii pentru caracterizarea ionului clor.

Metale grele: se admit cel mult 0,001% . 10 ml soluție extractivã, obținutã prin tratarea reziduului de la calcinare dupã metoda generalã, se comparã cu 5ml soluție etalon completatã cu apã la 10 ml ( 0,005 mg ion plumb), dupã care s-au adãugat în ambele soluții reactivii pentru caracterizarea ionului plumb.

Sulfați: se admit cel mult 0,02% . 10 ml soluție A se comparã cu 10 ml soluție etalon (0,1 mg ion sulfat) dupã adãugarea în ambele soluții a reactivilor de identificare a ionului sulfat.

Acid salicilic liber: se admite cel mult 0,1%. Acidul salicilic, având grupa hidroxil fenolicã acetilatã, nu formeazã cu ionii Fe3+ combinații complexe colorate; acidul salicilic, prin gruparea fenolicã liberã, formeazã o asemenea combinație de culoare albastrã- violet. 0,10 g substanțã se dizolvã în 2 ml alcool etilic și soluția se dilueazã cu apã la 50 ml. Separat, se preparã o soluție etalon din 2 ml alcool etilic, 1 ml soluție 0,001g/l acid salicilic și apã la 50 ml. La ambele soluții se adaugã 1 ml soluție acidã 2 g/l sulfat de amoniu fer (III) și 1 ml solutie 0,1 M acid clorhidric. Colorația soluției probã, la 30 secunde, nu trebuie sã fie mai intensã decât a etanolului.

II. 2. Acidul acetilsalicilic. Profil farmacologic

Farmacocinetica

Absorbție per os relativ bunã, majoritar la nivelul stomacului și duodenului superior.

Un prim pasaj intestinal și hepatic redus, cu o disponibilitate peste medie (cca. 68%)

Biodisponibilitatea per os este în funcție de forma fizicã și farmaceuticã:

Forme polimorfe: forma I (cristalizatã în etanol) realizeazã concentrații plasmatice duble fațã de forma II (cristalizatã din n-hexan);

Comprimatele efervescente dau concentrație plasmaticã dublã fațã de comprimatele obișnuite;

Formele enterosolubile realizeazã o absorbție întârziatã, concentrație plasmaticã mai scãzutã și concentrație plasmaticã maximã de aproximativ 6 ore (fațã de cea de o orã în cazul formelor obișnuite gastrosolubile);

Alimentele întârzie absorbția gastrointestinalã.

Biotransformarea prin hidroliza funcției ester, la acid acetic și acid salicilic, este catalizatã de cãtre esterazele intestinale, hepatice și sanguine. În timpul primului pasaj intestinal și hepatic, acidul acetilsalicilic este hidrolizat mai putin. În sânge este repede hidrolizat. T ½ al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt (T 1/1 aproximativ 15 min).

Salicilatul este în continuare biotransformat în ficat, pe trei cãi:

Prioritar, prin glicinoconjugare, la acid salicikuric;

Glucuronoconjugare la fenolglucuronidã și acilglucuronidã;

În micã mãsurã, hidroxilarea la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic), metabolitul activ.

T ½ al salicilatului este relativ scurt (T1/2= 2-4 ore), la doze de acid acetilsalicilic mici și medii.

Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinal 2, de tip Michaelis-Menten, realizându-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele medii, analgezicele – antipireticele, de acid acetilsalicilic. Aceasta deoarece glicinoconjugatele și fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimaticã limitatã.

Capacitatea maximã de biotransformare corespunde unei concentrații plasmatice de salicilat (concentrația plasmaticã cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele analgezice-antipiretice de acid acetilsalicilic (concentrația plasmaticã cca. 60 mcg/ml). Consecința constã într-o corelație nu directã, ci inverse, între dozele de acid acetilsalicilic și vitezele de biotransformare, respective clearance-urile salicilatului, cu un alt salt anormal al timpului de înjumatãțire al salicilatului (T1/2 = 15-30 ore) la dozele mari antiinflamatoare (tabel 5).

Tabel 5: Corelația dozelor de acid acetilsalicilic cu timpul de înjumãtãțire

Din punct de vedere clinic, gravitatea rezultã din faptul cã, la dozele terapeutice mari, o creștere relativ micã a dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o creștere neproporționalã masivã a creșterilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de concentratii plasmatice toxice de salicilat, fãrã o realã supradozare absolutã. În consecintã, la tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul farmacocinetic poate fi de utilitate realã.

Transportul în sânge se face sub formã liberã și în formã legatã de albumine, în proporții relativ egale.

Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice într-un procent înalt (80-90%), la doze terapeutice de acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatorii.

La concentrațiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al salicilatului de cãtre albuminele plasmatice se reduce mult (la cca 50%). În aceste condiții, forma liberã de salicilat se ridicã la circa jumãtate din concentrația plasmaticã de salicilat, depãșind cu mult capacitatea de saturație a sintetazelor și fiind disponibilã pentru difuziune în țesuturi, cu efecte toxice grave.

Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ și în alte situații: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum și la asocierea cu alte medicamente care circulã legate de albuminele plasmatice în procent ridicat (alte AINS).

Difuziunea și distribuția are loc la nivelul tuturor țesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin bariera hematoencefalicã este semnificativã, dar lentã. Difuziunea prin placentã este rapidã, cu reacții adverse la fãt.

În intoxicația acutã, în perioada secundarã, de acidoza metabolicã, este favorizatã difuziunea în țesuturi, inclusiv în creier (datoritã creșterii la pH acid a proporției de forma neionizatã), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de perioada primarã de alcalozã respiratorie, când e favorizatã eliminarea.

Eliminarea se face pe cale renalã (filtrare glomerularã și secreție tubularã active), sub formã de metabolit, predominant acid saliciluric (respective 70% acid saliciluric, 20% glucuronizi și 3% salicilat, pentru 1g acid acetilsalicilic și la pH=5)

Procentul de salicilat nebiotransformat și eliminat urinar crește cu doza de acid acetilsalicilic, datoritã saturãrii sistemelor enzimatice precum și cu pH-ul urinii) (tabelul).

Tabel 6: Corelația între doza de acid acetilsalicilic administrate și eliminarea sa pe cale renalã

Farmacodinamie

Acțiuni farmacodinamice

Analgezic moderat (mecanism central talamic și periferic de inhibare a biosintezei de PGE1, ce contribuie la durerea din inflamație prin sensibilizarea terminațiilor nervoase aferente, la acțiunea algogenã a histaminei și bradikininei);

Antipiretic moderat (mecanism hipotalamic)

Antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibiție de PG inflamatoare, prin acetilarea ireversibilã a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);

Antiagregant plachetar la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a biosintezei plachetare de tromboxon 2 proagregant, prin acetilarea ireversibilã a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);

Uricozuric, prin inhibarea reabsorbției tubulare active la acid uric (la doze de cca 2g/zi); hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.

Farmacotoxicologie

Efecte secundare

Aparat digestiv

Efect ulcerigen, prin hipersecreție gastricã acidã și scãderea cantitãții de mucus protector (mecanism de inhibare a biosintezei de prostaglandine I2 și respectiv a PGE2 citoprotectoare, prin acetilarea inversã a COX-1) cu gastralgie și reactivarea ulcerelor gastrice la ulceroși

Microhemoragii gastrice (la 1-3 g/zi)

Sânge

Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici și hipoprotrombinizant la doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor și anemiei;

Hiperagregare plachetarã, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI2, antiagregante prin acetilarea ireversibilã a COX-1 din endoteliu vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice.

Aparat respirator

Bronhoconstricție, cu agravarea astmului bronșic (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibilã a COX-1);

Aparat renal

Reducerea filtrãrii glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibilã a COX-1) și retenție hidrosalinã;

SNC și analizatori

Euforie

Acufene, tulburãri de echilibru și auditive

b) Reacții alergice mai frecvent pe teren alergic:

Erupții cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpurã, porfirie;

Edem angioneurotic și laringian

Șoc anafilactic.

Sensibilizare încrucișatã în grupa AINS.

Sindrom Reye (hepatitã fulminantã și edem cerebral), frecvent fatal, este precipitat la copii sub 4 ani, tratați cu acid acetilsalicilic ca antipiretic în infecțiile virale (gripã, varicelã, hepatitã).

Intoxicația acutã

Inițial, alcalozã respiratorie ( prin stimularea centrului respirator cu hiperventilatie);

Ulterior, acidozã metabolicã ( prin paralizia centrului, cu acumulare de CO2);

Convulsii, delir;

Deces la copil (la 10g acid acetilsalicilic).

Farmacoepidemiologie

Contraindicații

Ulcer gastro-duodenal, astm bronsic;

Diatezã hemoragicã;

Sarcinã (întârzie travaliul; sângerare postpartum);

Alergie la salicilați;

Contraindicatã înainte de o interventie chirurgicalã ( cu minim 1 saptamanã).

Farmacoterapie și farmacografie

Indicații

Algii moderate ( nevralgii, mialgii, atralgii, cefalee)

Febrã de etiologie diversã ( procese inflamatorii, infecții microbiene și virale acute, fiind excluse infectiile virale la copiii sub 4 ani)

Afecțiuni reumatismale inflamatorii (poliartritã reumatoidã)

Afecțiuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard)

Timpul optim de administrare raportat la mese. Administrarea acidului acetilsalicilic în funcție de forma farmaceuticã administratã:

între mese în administrare ocazionalã;

Dupã mese, la administrari repetate sau dacã apar efecte de irigatie gastricã (pirozis, epigastralgie).

Administrarea în formele enterosolubile se face între mese, netriturate și nemestecate.

Posologie , per os:

Ca analgezic și antipiretic, la adult, 0,5g (0,350 – 0,650g) de 4-6 ori/zi, iar la copii 65mg/kg/zi, fracționat la 4-6 ore;

Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, în 3-5 prize, iar la copii, 100 mg (90-130mg) kg/zi fracționat la 4-6 ore;

Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3g o datã/zi sau 0,3-0,5g la 2-3 zile

în profilaxia infarctului de miocard, 0,3g

în reumatism poliarticular acut, la copil doza de atac de 0,1g/kg/zi, fracționat la 4-6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile și 1/2 – 1/3 timp de 30-40 zile

Contraindicat: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile ( gripã, varicelã), deoarece poate induce sindromul Reye.

Contraindicatã automedicația continuã, mai mult de 10 zile la adult și mai mult de 5 zile la copil.

Monitorizarea reacțiilor adverse:

Tinitus (zgomote in urechi)

Melenã (scaun negru, moale, lucios)

Sângerãri (echimoze, gingiovoragii)

Interacțiuni

Bãuturile alcoolice potențeazã tendința la microhemoragii;

AINS potențeazã efectele secundare consecutive inhibiției COX-1 (gastrite, respiratorii, renale); asocierea acidului acetilsalicilic cu AINS este contraindicatã.

Nu are nici o influențã asupra capacitãții de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Influențarea testelor de laborator: pH, colesterol, acid uric, etc

Sarciana și alãptarea

Acidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen în studii experimentale, la animalele de laborator.

Studii epidemiologice la femeia însãrcinatã nu au evidențiat efecte teratogene și fetotoxice în condițiile administrãrii în primele 2 trimestre de sarcinã, dar experiența sa este limitatã pentru utilizarea cronicã de doze mari.

Folosirea în ultimult trimesru de sarcinã a fost asociatã cu toxicitate cardio-pulmonarã și renalã la fãt, închiderea premature a canalului arterial, întârzierea și prelungirea travaliului și creșterea frecvenței accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici).

În primele douã trimestre de sarcinã se poate administra acid acetilsalicilic, dar numai la indicația medicului; se recomandã evitarea tratamentului cronic cu doze mai mari de 150 mg/zi. în ultimul trimestru de sarcinã acidul acetil salicilic este contraindicat (cu excepția utilizãrii punctuale pentru anumite indicații cardiologice și obstetricale foarte limitate).

Deoarece acidul acetilsalicilic se excretã în laptele matern, folositea în timpul alãptãrii trebuie evitatã, sau alaptarea se întrerupe, în funcție de raportul risc terapeutic/beneficiul potențial la sugar.

II. 3. Forme farmaceutice cu cedare convenționalã cu acid acetilsalicilic tamponat

Acid acetilsalicilic 500 mg, gluconat de calciu 150 mg, amidon de porumb, polietilenglicol 600, aerosil, stearat de magneziu, talc;

Acid acetilsalicilic 500 mg, gluconat de calciu 150 mg, amidon de porumb, macrogol 6000, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, amidon de cartofi, stearat de magneziu;

Acid acetilsalicilic 500 mg, carbonat de calciu 250 mg, amidon pregelinizat, celuloza microcristalina pH 103, hipromelozã 4000, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, acid stearic;

Acid acetilsalicilic 500 mg, carbonat de calciu, amidon de porumb, talc, stearat de magneziu, oxid de siliciu coloidal anhidru;

Acid acetilsalicilic 500mg, carbonat de calciu 250mg, celulozã microcristalinã, amidon de porumb, talc, dioxid de siliciu coloidal și apã purificatã.

acetilsalicilic 500 mg și excipienți: carbonat de calciu, amidon de porumb, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc.

II. 4. Excipienții utilizați la obținerea comprimatelor cu acid acetilsalicilic tamponat

Un comprimat de acid acetilsalicilic tamponat este alcãtuit din: acid acetilsalicilic 500mg, carbonat de calciu 250mg, celulozã microcristalinã, amidon de porumb, talc, dioxid de siliciu coloidal și apã purificatã.

Talc

Talcul este un excipient anorganic, un silicat de magneziu hidratat, purificat și pulverizat, o pulbere albã, foarte finã, onctuoasã la pipãit, aderentã, fãrã miros, fãrã gust, lipsitã de granulații nisipoase.

Se utilizeazã singur sau în asociere cu alți excipienți pentru acțiunea de catifelare a pielii, prevenirea și reducerea secrețiilor și transpirațiilor. Conform F.R. X talcul nu trebuie sã conținã mai mult de 500 microorganisme aerobe pe gram.

Poate fi sterilizat în prealabil (1700C), o orã, prezintã o granulometrie specificã gradului de finețe imprimat de sita VIII și este folosit la pudrarea mãnușilor chirurgicale și în cazul pudrelor care se plicã pe pielea sugarilor.Nu se aplicã pe plãgi deschise deoarece formeazã talcoame.

Se poate folosi și în formularea comprimatelor ca agent lubrifiant, are un bun efect antiaderent, ușurezã curgerea granulatului în pâlnie, iar F.R X limiteazã adaosul de talc la 3%.

Este lubrifiantul cel mai folosit deoarece are un bun efect antiaderent și, în mare parte, urmeazã curgerea granulatului în pâlnie. Pentru a obține rezultate bune este necesarã o proporție de 3% .

Calitatea de lubrifiant a talcului este o urmare a caracteristicilor cristalelor care, datoritã onctuozitãții alunecã între ele. Cu toate cã talcul este un bun lubrifiant, datoritã faptului cã nu este complet independent din punct de vedere fiziologic putând provoca apariția unor granuloame de talc, s-a propus înlocuirea lui cu alte substanțe. Se utilizeazã și amestecuri de talc, aerosil și stearat de magneziu.

Solubilitate. Practic insolubil în apã și în acizi, parțial solubil în soluții de hidroxizi alcalini.

Celuloza microcristalinã

Celuloza microcristalinã reprezintã celuloza purificatã și depolimerizatã parțial prin tratarea cu acizi minerali diluați a α- celulozei sub formã microcristalinã, prezintã o structurã fibroasã. Este prezentã în diverse forme comerciale, care diferã prin forma particulei, diametrul, conținutul în umiditate, în funcție de care prezintã proprietãți și utilizãri diferite (figura 10).

Fig.10. Celuloza microcristalinã

Una din varietãțile comerciale este cunoscutã sub numele de Avicel. Aceasta se prezintã ca o pulbere albã, cristalinã, fãrã miros și gust, inslolubilã în apã, cu densitatea aparentã cuprinsã între 0,2 – 0,5 g/cm3. Produsul este extrem de compresibil, permite obținerea de comprimate de duritate mare, nu se folosește singur, se asociazã cu lactozã, amidon și fosfat de calciu.

Se cunosc mai multe sorturi, Avicel 101 (pulbere cu particule de 50 μm) și Avicel 102 (cristale granulate cu diametrul particulelor de 90 μm).

Este preferatã utilizarea sortului 102 fața de 101, deoarece are o capacitate de curgere și de lubrifiere mai bunã imprimatã de dimensiunea particulelor (care este mai mare), de forma acestora (granularã) și de o compresabilitate mai scãzutã.

Sinonime:

Avicel PH; Celex; celuloza gel, E 460, Fibrogel, Tabuloso, Vivapur, Emcocel, Ethisheres.

Denumire chimicã: Celuloza [9004-34-6]

Formularea empiricã și greutatea molecularã:

(C6H10O5)n ≈36 000, n ≈ 220.

Formula structuralã

Categorii funcționale

Absorbant, agent de suspendare, diluant al comprimatelor și al capsulelor, dezagregant.

Aplicații în formularea sau tehnica farmaceuticã

Celuloza microcristalinã este folositã în mare mãsurã în industria farmaceuticã (conform tabelului 7), în primul rând ca diluant al comprimatelor orale sau capsulelor, fiind folositã în procesul de granulare umedã și procesul comprimãrii directe. Celuloza microcristalinã este utilizatã și în industria cosmeticã și cea alimentarã.

Tabel 7. Utilizãrile farmaceutice ale celulozei microcristaline

Descriere

Celuloza microcristalinã reprezintã celuloza purificatã, parțial depolarizatã, care se prezintã ca o pudrã cristalinã albã, fãrã miros și gust, compusã din particule poroase. Comercial este utilizatã în diferite dimensiuni ale pariculelor cu diferite grade de hidratare, ce au diferite proprietãți și aplicații.

Proprietãți

Densitatea aparentă : 0.337 g/cm3;

Densitatea realã: 1.512–1.668 g/cm3

Capacitate de curgere : 1.41 g/s pentru Emcocel 90M

Punt de topire: 260° –270°C

Conținutul de umiditate: în general mai puțin de 5%. Cu toate acestea, diferite sortimente pot avea diferite cantitãți de apã. Celuloza microcristalinã este higroscopicã.

Solubilitate: usor solubilã în soluție hidroxid de sodiu 5%; practic insolubilã în apã, acizi diluați și majoritatea solvenților organici.

Stabilitate și condiții de condiționare: celuloza microcristalinã deși este higroscopicã este stabilã. Aceasta trebuie condiționatã în recipiente bine închise, ținute la rece, într-un loc lipsit de umiditate.

Incompatibilitãți: celuloza microcristalinã este incompatibilã cu agenți oxidanti puternici.

Metode de fabricare: celuloza microcristalinã este fabricatã prin hidroliza controlatã cu soluții de acizi minerali ai α-celulozei, obținutã sub formã de pulpã din planta fibroasã. În urma hidrolizei este obținutã hidroceluloza, care este purificatã prin filtrare, iar suspensia apoasa este uscatã.

Celuloza microcristalinã este folositã cu înțelepciune în formularea formelor farmaceutice, dar și în industria alimentarã. Studiile efectuate au arãtat cã este netoxicã și neiritantã pentru organism. Celuloza microcristalinã nu este absorbitã sistemic, astfel are un mic potențial toxic. Consumul în cantitãți mari de celulozã poate avea un efect laxativ, deși este prea puțin probabil sã existe aceastã problemã când celuloza este folositã ca excipient într-o formã farmaceuticã.

Amidonul de porumb

Amidonul de porumb (Amylum maydis) este un excipient de naturã vegetalã, fiind extras din cariopsele de Zea Mays.

Amidonul de porumb se prezintã ca o pulbere finã, albã, fãrã miros și fãrã gust, prezintã granule simple sau poliedrice cu diametrul cuprins între 2 – 23 μm, și granule simple rotunde cu diametrul cuprins între 25 – 32 μm, cu urmãtoarele caracteristici microscopice redate în figura 11:

Fig. 11. Amidonul de porumb

Amidonul de porumb diferã de celelalte sorturi de amidon prin diferența între amilozã și amilopectinã pe care o deține de 27% amilozã. Conform F.R. X amidonul de porumb se pãstreazã în recipiente închise etanș, pe etichetã specificându-se denumirea acestuia.

Amidonul de porumb poate fi folosit ca excipient diluant în obținerea comprimatelor în proporție de 30%; o proporție mai mare dã comprimate moi și friabile sau ca aglutinant (mucilag din amidon în concentrație de 5-15%, optim 10%) și dezagregant în concentrație de 5-10%. Trebuie cunoscut foarte bine conținutul sãu în umiditate, pentru a nu obține o masã prea moale.

Carbonatul de calciu este utilizat ca agent de tamponare. Carbonatul de calciu se prezintã sub forma unei pulberi albe, inodorã și incolorã, stabilã la temperatura camerei, ce trebuie depozitatã în containere bine închise, la loc rece și uscat.Este incompatibilã cu acizii și sãrurile de amoniu. Carbonatul de calciu mai este regãsit și sub urmãtoarele denumiri: Destab, MagGran CC, Micromite.

Denumirea chimicã: acid carbonic sau sare de calciu (1:1).

Formula empiricã și greutatea molecularã: CaCO3 – 100.09

Formula structuralã: CaCO3

Carbonatul de calciu poate fi folosit ca agent de tamponare, agent de acoperire, diluant al comprimatelor, agent terapeutic.

Carbonatul de calciu mai este folosit ca o bazã pentru preparatele dentare, ca aditiv în diferite preparate alimentare sau antiacid și în anumite suplimente cu calciu.

Carbonatul de calciu este netoxic, dar administrat oral în cantitãți mai mari poate produce constipație sau flatulențe. Consumul de cantitãți mari (4-60 g/zi) poate provoca afecțiuni renale sau hiperglicemie. Ca antiacid sunt folosite doze de 1,5 g, iar în tratamentul hiperfosfatemiei în cazul pacienților cu insuficiențã renalã cronicã se administreazã doze cuprinse între 2,5-17 g. Carbonatul de calciu poate limita absorbția altor substanțe dacã sunt administrate concomitent.

Când carbonatul de calciu este folosit în comprimate împreunã cu acidul acetilsalicilic sau substanțe înrudite, urmele de fier pot cauza decolorarea. Acest neajuns poate fi corectat prin adãugarea unui agent chelator corespunzãtor.

Dioxidul de siliciu coloidal

Dioxidul de siliciu coloidal (Aerosil) este folosit ca agent glisant pentru ușurarea curgerii granulatului din pâlnia de umplere în matrițã. Se mai folosește ca aglutinant numai în asociere cu alți lianți, cel mai frecvent, cu amidonul, în mod special, cu amidonul hidrolizat. Este un bun agent aglutinant, mai ales în comprimarea directã și la comprimarea substanțelor hidrofile. Se recomandã amestecul compus din aerosil și amidon hidrolizat (85:15) în care amidonul hidrolizat acționeazã ca aglutinant, iar aerosilul hidrofilizeazã substanțele lipofile. O altã compoziție (Complex FTS) constituitã din aerosil, talc, stearat de magneziu (1:8:1) se propune în cantitate de 3%, rezultând astfel o acțiune triplã: de aglutinare, de lubrifiere și o curgere bunã.

Apa purificatã

Apa este cel mai utilizat solvent, un solvent ideal pentru substanțele solubile în apã, pentru cele care nu hidrolizeazã în mediu apos sau nu suferã alte procese de degradare fizico-chimicã. Suplimentul 2006 al Farmacopeei Române ediția a X a prevede mai multe monografii individuale pentru apa folositã la obținerea formelor farmaceutice dozate nesterile (Apa purificatã vrac, apã purificatã condiționatã în recipiente).

CAPITOLUL III

PARTEA EXPERIMENTALĂ

EVALUAREA IN VITRO A COMPRIMATELOR CU ASPIRINĂ TAMPONATĂ DE PE PIAȚA FARMACEUTICĂ DIN ROMÂNIA

În partea experimentalã a lucrãrii ne-am axat pe evaluarea in vitro a 3 categorii de comprimate cu acid acetilsalicilic tamponat, mărci înregistrate , prezente pe piața farmaceutică românească sub denumirile de : ACID ACETILSALICILIC MCC TAMPONAT 500 mg, ACID ACETILSALICILIC – RICHTER 500 mg și OZOPIRIN T.

Studiul experimental a vizat evaluarea in vitro a:

caracterelor organoleptice (aspect, omogenitate, culoare, miros),

caracteristicilor dimensionale (masă, grosime, înălțime),

parametrilor farmacotehnici (uniformitatea masei, dezagregarea, friabilitatea),

capacității de neutralizare a acidului clorhidric.

În acest scop s-au folosit comprimatele cu aspirinã tamponatã cu urmãtoarea compoziție redate în tabelul 8.

Tabel 8. Compoziția comprimatelor cu aspirinã tamponatã, mărci înregistrate în România

III. I. 1. Controlul organoleptic

Aspectul – examinarea omogenității suprafeței comprimatelor oferă indicații asupra uniformității dispersării. Suprafața comprimatului trebuie să aibă o culoare uniformă, fără pete, asperități sau crăpături. Prezența de puncte sau pete de intensitate diferită a colorației este un indiciu al unei dispersări neuniforme a comprimatelor sau a unor incompatibilități dintre componente.

Schimbarea aspectului poate da indicații asupra unor eventuale modificări petrecute în timpul stocării. Se recomandă și examinarea comprimatelor după ce au fost fracturate, deoarece examinarea suprafeței rupturii, comparativ cu suprafața comprimatului, poate da indicații asupra eventualelor degradări ale comprimatelor. Cercetarea mărimii diametrului ca și a grosimii este prețioasă chiar în timpul producției. La același diametru și greutate, un comprimat mai subțire este comprimat mai puternic decât unul mai gros sau are o masă diferită. Gustul, mirosul și culoarea sunt imprimate de caracteristicile substanțelor folosite. Aceste caracteristici sunt redate în tabelul nr. 9.

Tabel 9. Caracteristicile organoleptice ale comprimatelor de aspirină tamponată mărci înregistrate în România

Din datele prezente în tabelul 9 se observă că în cazul comprimatelor cu acid acetilsalicilic tamponat produs de Ozone prezintă pe suprafața lor cristale foarte fine, sunt marmorate și au un miros persistent de acid acetic.

IV. I. 2. Determinarea caracteristicilor dimensionale ale comprimatelor

Pentru evaluarea calitãții comprimatelor, sunt foarte importanți și parametrii ca: masa, înaltimea, diametrul comprimatelor. Determinarea diametrului și a grosimii comprimatelor sunt necesare chiar în timpul procesului tehnologic de fabricare. La același diametru și greutate, un comprimat mai subțire este un comprimat mai puternic decât unul gros. Dacã mașina de comprimat este reglatã bine, diferențele de grosime ale comprimatelor nu trec de 1 – 1,5%. Uniformitatea dimensiunilor este necesarã pentru exactitatea dozãrii, dar și pentru a nu se produce dificultãți la ambalarea în tuburi sau în folii.

Grosimea comprimatului oferă informații valoroase corelat cu celelalte teste mecanice. Poate indica neregularități în compoziția materialului comprimabil, sau în procesul de comprimare. Pentru determinarea rezistenței mecanice s-a folosit aparatul Dr. Schleuniger Pharmatron ablet Tester 8 M (figura nr.9). Acest aparat permite evaluarea simultanã a grosimii și a diametrului comprimatelor. În acest caz, rezultatele se exprimã (mm) ca valoare medie a 10 determinãri ± D.S (deviația standard) și sunt redate în tabelele 10 – 12.

Tabel 10. Caractere dimensionale pentru ACID ACETILSALICILIC MCC TAMPONAT 500 mg

Tabel 11. Caractere dimensionale pentru ACID ACETILSALICILIC

– RICHTER 500 mg

Tablel 12. Caractere dimensionale pentru OZOPIRIN T

Valorile obținute pentru acești parametrii dimensionali se încadrează în diferențele de grosime de 1 – 1,5%.

IV. I. 3. Determinari farmacotehnice

Uniformitatea masei preparatelor unidozã

Se determinã conform F.R. X, Suplimentul 2004; proba se efectueazã pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la întâmplare, care se cântaresc individual și cãrora li se calculeazã masa medie și abaterea relativã standard, de la masa comprimatelor (tabel 13).

Față de masa medie calculatã, masa individualã a cel mult 2 din cele 20 de comprimate poate sã prezinte o abatere procentualã mai mare de 5%. Pentru efectuarea operatiei de cântãrire s-a folosit o balanțã analiticã cu patru zecimale.

% deviația standard =

Evaluarea statistică a masei medii a comprimatelor verifică operarea regulată a mașinii de comprimat și uniformitatea dozării.

Tabel 13. Uniformitatea masei comprimatelor-limite admise de FR X suplimentul 2004

Rezultatele determinărilor se regăsesc în tabelele 14 – 16.

ACID ACETILSALICILIC

MCC TAMPONAT 500 mg

Masa totalã (g) = 23,3625 g

Masa medie g/comprimat = 1,1688 g

Tabel 14. Uniformitatea masei preparatelor unidozã – ACID ACETILSALICILIC

MCC TAMPONAT 500 mg

ACID ACETILSALICILIC– RICHTER 500 mg

Masa totalã (g) = 17,002 g

Masa medie g/comprimat = 0,8503 g

Tabel 15. Uniformitatea masei preparatelor unidozã – ACID ACETILSALICILIC– RICHTER 500 mg

OZOPIRIN T

Masa totalã (g) = 15.4140 g

Masa medie g/comprimat = 0.7707g

Tabel 16. Uniformitatea masei comprimatelor OZOPIRIN T

Din analiza rezultatelor obținute la aceastã determinare, se constatã cã toate comprimatele cu aspirinã tamponatã se încadreazã în limitele admise de F.R. X, supliment 2004, pentru aceastã determinare.

IV. I. 4. Determinarea rezistenței mecanice (FR X, Suplimentul 2001)

Rezistența mecanică asigură menținerea integră a formei comprimatelor, la manipulare, în cursul condiționării, ambalării, transportului și depozitării până la administrare. Totuși ea nu poate depăși anumite limite, deoarece o rezistență mecanică prea mare influențează negativ dezagregarea, implicit eliberarea substanței active și eficiența terapeutică.

Este de dorit obținerea unui comprimat suficient de dur, cu o valoare de peste 7 kP. Testul de rezistență mecanică poate indica și neuniformități în procesul de comprimare, precum și începutul capping-ului.

Aceastã metodã se utilizeazã pentru a determina, în condiții bine definite, rezistența comprimatelor la rupere, mãsuratã prin forța necesarã pentru a provoca ruperea comprimatelor prin strivire. Mod de lucru: se așeazã comprimatul între brațe ținând cont, dacã este cazul de forma, de șanțul median și de agravarea acestuia în același fel fațã de direcția de aplicare a forței. Se efectueazã mãsurarea pe 10 comprimate, având grijã sã se indepãrteze orice fragment de comprimat înainte de fiecare determinare.

Pentru determinarea rezistenței mecanice s-a folosit aparatul Dr. Schleuniger Pharmatron ablet Tester 8 M (figura nr. 9).

Rezultatele se exprimă indicând valoarea medie, valorile minime și maxime ale forțelor măsurate, toate exprimate în Newtoni. Datele experimentale obținute sunt redate în tabelul 17.

Fig. nr. 9. Aparat de măsurare a rezistenței la rupere

Tabel 17. Rezistența mecanică a comprimatelor cu aspirină tamponată, mărci înregistrate în România

Pentru ACIDACETILSALICILIC– RICHTER 500 mg și OZOPIRIN T se remarcă valori mici ale rezistenței mecanice, corelate cu neuniformități în procesul de comprimare, cu afectarea procesului de dezagregare.

IV. I. 5. Testul de friabilitate (F.R. X, Suplimentul 2001)

Testul de friabilitate sau rezistența la abraziune (radere) este destinat sã determine în condițiile definite, abraziunea comprimatelor, fenomen prin care suprafețele comprimatelor sunt deteriorate și/sau evidențiazã laminarea sau ruperea, când sunt supuse la șocul mecanic de frecare. Determinarea se efectueazã pe 20 comprimate; dacã comprimatele sunt mai mari de 0.65 g fiecare, se utilizeazã 10 comprimate.

Mod de lucru

Comprimatele se plaseazã în sita numãrul 1000 și se îndepãrteazã eventuala pulbere cu un jet de aer comprimat sau cu o perie moale. Se cântãresc comprimatele, se introduc ãn tambur și se îndepãrteazã eventuala pulbere la fel ca cea de mai sus. Dacã nici un comprimat nu este crãpat, fisurat sau spart, se cântãresc comprimatele cu precizie de 1 mg.

Ca regulã generalã, determinarea se efectueazã o singurã datã. Totuși, dacã rezultatele sunt ambigue sau dacã masa pierdutã este mai mare de 1% se repetã determinarea de douã ori și se calculeazã media celor trei rezultate. Pierderea maximã de masã, consideratã acceptabilã pentru majoritatea produselor este de 1% din masa comprimatelor supuse determinãrii.

În cazul comprimatelor cu diametrul mai mare sau egal cu 13 mm pot sã aparã probleme de reproductibilitate legate de neregularitatea mișcãrii. În acest caz se ajusteazã poziția tamburului astfel încât sã se evite alipirea comprimatelor în poziția de repaus, ceea ce le împiedicã sã cadã liber. În general aceste rezultate se pot obține înclinând tamburul astfel încât axul sã formeze un unghi de 10 grade. Pentru efectuarea testul am folosit un friabilator Electrolab (figura nr. 10).

Fig. nr. 10. Friabilatorul Electrolab

Exprimarea rezultatelor

Fiabilitatea se exprimă în termeni de masă pierdută și se calculează în procente din masa inițială, cu ajutorul relației de mai jos:

Friabilitate% =

unde:

mi = masa inițială a comprimatelor (mg),

mf= masa finală a comprimatelor după ce au fost supuse testului.

Valorile experimentale ale friabilității pentru cele 3 categorii de comprimate cu aspirină tamponată, mărci înregistrate, prezente pe piața farmaceutică românească figurează în tabelul 18.

Tabel 18. Friabilitatea comprimatelor cu aspirină tamponată (mărci înregistrate) în România

Rezultatele obținute la aceastã determinare denotã cã în cazul comprimatelor cu aspirinã tamponatã produsã de Ozone și Gedeon Richter, testul nu este valid, corelat cu valori mici ale rezistenței mecanice ale comprimatelor.

IV. I. 6. Dezagregarea comprimatelor

Dezagregarea este o constantă fizică prin care se poate aprecia dacă substanța activă încorporată în comprimat se va elibera și va fi resorbită în organism.

Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se înțelege dizolvarea totală (comprimate solubile) sau dezagregarea în particule componente (granule, particule).

Timpul de dezagregare este diferit în funcție de tipul comprimatului.

Farmacopeea Romana X prevede dezagregarea sau dizolvarea comprimatelor în apă în cel mult 15 minute.

Farmacopeea verifică capacitatea de dezagregare introducând 6 comprimate într-un vas conic de 500 ml cu 300 ml apă menținută la temperatura de 35-390C. În timpul determinării vasul se agită prin ușoarã rotire de 2 ori pe minut. După trecerea timpului prevăzut, conținutul din vas se filtrează printr-o sită cu latura ochiurilor de 0,8 mm, vasul se spalã cu 300 ml apă la 37 ± 20 C, care se aduce peste particulele rămase de la dezagregare.

Se admit să rămână pe sită particule care la ușoară apăsare cu o baghetă aplatizată la unul din capete trec prin sită. Dacă rezultatul determinãrii este negativ, proba se repetă de douã ori cu câte 6 comprimate, stabilindu-se durata dezagregării pentru ambele determinări. Produsul este considerat corespunzător dacă media acestor două determinări nu depășeste timpul prevăzut cu mai mult de 20%.

Determinare se efectueazã conform prevederilor F.R. X, Suplimentul 2004; s-a folosit un aparat Pharma test (figura nr. 11). Se introduce câte un comprimat în fiecare din cele șase tuburi și se apilicã câte un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele șase tuburi în vasul cilindric care conține apã încãlzitã la 370C ± 20C și aparatul se pune în funcțiune. Dupã trecerea timpului prevãzut (15 min.) dispozitivul se scoate din apã.

Proba analizatã este corespunzãtoare dacã cele șase comprimate se dezagregã în timpul prevãzut. Dacã rezultatul este necorespunzãtor datoritã aderenței comprimatelor pe discuri, testul se repetã încã pe șase comprimate, fãrã a folosi discurile.

Fig. nr. 11. Tester pentru dezagregarea comprimatelor

Rezultate experimentale ale testului de dezagregare se regăsesc în tabelul 19 și sunt exprimate ca valori medii a 3 determinări pentru fiecare dintre exemplele luate în studiu.

Tabel 19. Valorile timpului de dezagregare pentru comprimatele cu aspirină (mărci înregistrate)

Valorile obținute se încadreazã în limita admisã de 15 minute pentru acest test, dar observăm că în cazul Ozopirin T și ACID ACETILSALICILIC– RICHTER 500 mg valori mici ale timpului de dezagregare, corelate cu rezistența mecanică redusă.

De asemenea dezagregarea rapidă s-ar putea datora concentrației mari de dezagregant din formulă și unei forțe de comprimare insuficientă la obținerea comprimatului.

IV. I. 7. Capacitatea de neutralizare a acidului clorhidric (U.S.P. 30, 2007 )

Conform monografiei individuale din U.S.P, nu mai puțin de 1.9 mEq de acid sunt consumați pentru fiecare 325 mg de aspirinã dintr-un comprimat.

Reactivi și aparatură utilizații:

-HCl 1.0 N,

-NaOH 0.5 N

-pH-metru,

-agitator mecanic (300 ± 30 rpm).

Tehnica de lucru

Determinarea se face la 37oC ± 3 oC începând din momentul agitãrii mecanice.

Se cântãresc 20 de comprimate și se determinã masa medie, se tritureazã comprimatele pânã la obținerea unei pulberi fine omogene. Pulberea obținutã din comprimatele corespunzãtoare la 325 mg acid acetilsalicilic se transferã cantitativ într-un balon Erlenmayer de 250 ml și se adaugã 5 ml alcool (neutralizat în prealabil la pH=3.5) pentru umectare.

Se adaugã apoi 70 ml apã și se agitã mecanic la 300 rpm timp de 1 minut. Sub agitare continuã se adaugã 30 ml HCl 1,0 N și se continuã agitarea timp de 15 minute. Se titreazã (sub agitare mecanicã) excesul de HCl 1,0 N cu NaOH 0,5 N pânã la obținerea soluției cu un pH= 3,5 în maxim 5 minute (pH-ul trebuie sã rãmânã constant 10-15 secunde). 1 ml HCl 1.0 N corespunde la 1 mEq acid consumat.

În aceleași condiții de lucru se efectueazã și o probã martor.

Se calculeazã numãrul de mEq de HCl consumat cu ajutorul formulei:

Totalul mEq = ( 30 x NHCI) – (VNaOH x NNaOH)

în care NHCI și NNaOH reprezintã concentrațiile normale ale acidului clorhidric, respectiv ale hidroxidului de sodiu, iar VNaOH reprezintã volumul de hidroxid de sodiu folosit în timpul titrãrii. Se calculeazã rezultatul în mEq de acid consumat pe gram de substanțã folositã.

Formula din USP a fost modificată, raportându-ne la masa medie a comprimatelor luate în lucru, masa cântărită corespunzătoare unui conținut de 325 mg aspirină.

Astfel vom face următoarele notații:

VNaOH martor = volumul NaOH 0,5 N folosit la titrarea probei martor, (ml),

VNaOH probã = volumul NaOH 0,5 N folosit la titrarea probei, (ml),

masa medie (20 cp), masa probei luată în lucru (g).

Valorile capacității de neutralizare a comprimatelor cu aspirină, mărci înregistrate de pe piața românească sunt redate în tabelul 20.

Tabel 20. Capacitatea de neutralizare a comprimatelor cu aspirină tamponată (mărci înregistrate pe piața românească)

Aceasta formă de acid acetil salicilic(ACID ACETILSALICILIC– RICHTER 500 mg) nu se încadreazã în limitele de neutralizare ale acidului clorhidric.

Diferențele se pot datora și utilizării unui agent de tamponare diferit, gluconat de calciu pentru formula necorespunzătoare la acest parametru și carbonat de calciu pentru celelalte 2 formule.

CAPITOLUL IV

CONCLUZII

Evaluarea in vitro a comprimatelor cu aspirină tamponată mărci înregistrate de pe piața farmaceutică din România, a evidențiat:

OZOPIRIN T

examen organoleptic necorespunzător, comprimate marmorate cu miros persistent de acid acetic,

prezența unor cristele fine pe suprafața comprimatelor),

rezistență mecanică scăzută corelată cu o dezagregare rapidă,

friabilitate peste limita admisă de farmacopee (9,667%),

capaciatea de neutralizare a acidului clorhidrică în limitele admise de U. S. P. 30,

ACID ACETILSALICILIC– RICHTER 500 mg

examen organoleptic corespunzător,

rezistență mecanică scăzută corelată cu o dezagregare rapidă,

friabilitate peste limita admisă de farmacopee (2,04%),

capaciatea de neutralizare a acidului clorhidrică nu se încadrează în limitele admise de U.S.P. 30 ,

ACID ACETILSALICILIC MCC TAMPONAT 500 mg

examen organolepticcorespunzător,

rezistență mecanică crescută corelată cu un timp de dezagregare mai mare comparativ cu celelalte mărci înregistrate,

friabilitate în limitele admise (0,082%),

capaciatea de neutralizare a acidului clorhidrică se încadrează în limitele admise de U.S.P. 30 .

BIBLIOGRAFIE

1. Cristea A. N., Tratat de farmacologie, ediția I, Editura Medicală, București, 2006.

2. Ghiran D., Mureșan A., Pitea M., Medicamente Antiinflamatoare Nesteroidiene, Editura Dacia, Cluj-Napoca; 2004.

3. Hațieganu E., Dumitrescu D., Stecoza C., Morușciag L., Chimie Terapeutică Volumul I, Editura Medicală, București, 2006.

4. Leucuța S.E., Biofarmacie și Farmacocinetică, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2002.

5. Leucuța S.E., Tehnologie Farmaceutică Industrială, Ediția a II-a, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2007.

6. Lupuleasa D., Popovici I., Tehnologie Farmaceutică vol. 2, Editura Polirom, București, 2008.

7. Lupuleasa D., Popovici I., Tehnologie Farmaceutică vol. 3, Editura Polirom, București, 2009.

8. Otsuka M, Ohtani H, Otsuka K, Kaneniwa N. Effect of humidity on solid-state isomerization of various kinds of lactose during grinding. J Pharm Pharmacol 1993; 45: 2–5.

9. Paronen P. Behaviour of some direct compression adjuvants during the tabletting process. STP Pharma 1986; 2(19): 682–688.

10. Rajabi-Siahboomi A.R., Tiwari S.B., Modulation of drug release from hydrophilic matrices, Springerlink, 2008.

11. Zuurman K, Riepma KA, Bolhuis GK, et al. The relationship between bulk density and compactibility of lactose granulations. Int J Pharm 1994; 102: 1–9.

12. *** Farmacopeea Română ediția a X-a, Editura Medicală, București, 2008.

13. *** Farmacopeea Română ediția a X-a, Suplimentul 2001, Editura Medicală, București, 2001.

14. *** Farmacopeea Română ediția a X-a, Suplimentul 2004, Editura Medicală, București, 2004.

15. *** Farmacopeea Română ediția a X-a, Suplimentul 2006, Editura Medicală, București, 2006.

16. *** The United States Pharmacopeia XXX edition, The National Formulary XXVII, Unites States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, M. D., 2007.

17. ***European Pharmacopoeia, 6.0., Council of Europe, Strassbourg, Cedex, France, 2008.