Evaluarea In Coerenta Optica a Maculei Dupa Injectarea de Anti Vegf In Edemul Macuar de Tromboza de Vena Centrala a Retinei

Medicina

Evaluarea In Coerenta Optica a Maculei Dupa Injectarea de Anti Vegf In Edemul Macuar de Tromboza de Vena Centrala a Retinei

Byadmin ianuarie 1, 2024

Evaluarea în coerență optică a maculei după injectarea de anti-vegf în edemul macular din tromboza de venă centrală a retinei

Cuprins

Introducere

Tromboza de venă centrală a retinei

Generalități

Noțiuni de anatomie și fiziologie retiniană

Noțiuni de histologie retiniană

Circulația retiniană

Factori de risc

Patogeneză

VEGF

Clinica TVCR

Faza acută

Simptome

Semne clinice

Faza cronică

Evoluția naturală a TVCR

Complicații

Metode de diagnostic în TVCR

Fund de ochi

Acuitatea vizuală

Câmp vizual

Angiografia cu fluoresceină

Angiografia cu verde de indocianină

Tomografia în coerență optică

Ultrasonografia

Tomografia retiniană Heidelberg

Electroretinografia

Diagnostic diferențial

Managementul TVCR

Introducere

Tratamentul medicamentos al trombozei venoase retiniene

Anticoagulare

Trombolitice

Hemodiluție izovolemică

Plasmafereză

Tratamentul hiperhomocisteinemiei

Tratamentul factorilor de risc

Tratamentul efectelor TVCR

Tratamentul edemului macular

Introducere

Tratamentul cu anti-VEGF

Injectarea intraoculara cu bevacivumab

Tratament combinat: bevacizumab, laser panretininan, grid laser

Tratamentul cu corticoizi

Tratamentul cu corticoizi sistemici

Tratamentul intraocular cu corticoizi

Tratamentul neovascularizației

Fotocoagularea pentru tratamentul neovascularizației segmentului anterior

Injectarea intravitreană cu anti-VEGF împotriva neovascularizației intraoculare

Anastomoza venoasă corioretininană

Direcții de viitor

Partea specială

Introducere

Material și metodă

Rezultate

Discuții

Concluzii

Bibliografie

PARTEA GENERALĂ

Evaluarea în coerență optică a maculei după injectarea de

anti VEGF în edemul macular din

tromboza de venă centrală a retinei

Introducere

Tromboza de venă centrală retiniană

Tromboza de venă retiniană este o boală vasculară silențioasă și nedureroasă asociată frecvent cu hipertensiunea. În general se prezintă cu o scădere variabilă a acuității vizuale și o combinație de modificări găsite la examenul fundului de ochi și anume: vase retiniene sinuoase, hemoragii retiniene (în flacără/în șuveică/punctiforme) în toate cele patru cadrane, edem macular, edem al discului optic [1].

TVCR este o afecțiune vasculară relativ frecventă, depășită doar de retinopatia diabetică, cu consecințe potențial devastatoare pentru ochiul afectat (hemoragie vitreană, glaucom neovascular, vitreoretinopatie proliferantă) [11]. Este mai frecventă decât tromboza de arteră centrală retiniană, dar ocluzia poate fi parțială, iar simptomele sunt mai puțin grave. Dacă scăderea AV nu este foarte mare, TVCR este depistată prin complicații, cel mai adesea prin glaucom neovascular apărut după 90 de zile. Este mai frecventă după 50 de ani, la persoanele de sex masculin [16].

Cauzele TVCR sunt multifocale, locale și sistemice. Ocluzia se produce prin tromboză, dar modul de formare a trombusului nu este pe deplin elucidat.

În ceea ce privește patologia retiniană, există trei tipuri de tromboze venoase și anume:

tromboza de ramură a venei retiniene (TRVR), cu cele două forme:

TRVR majoră și

TRVR maculară;

tromboza de venă centrală a retinei (TVCR) cu cele două forme:

TVCR ischemică și

TVCR nonischemică;

tromboza de venă hemicentrală a retinei (TVHCR), cu cele două forme:

TVHCR ischemică și

TVHCR nonischemică [1;6].

În ceea ce privește TVCR, o altă clasificare împarte afecțiunea în:

TVCR edematoasă;

TVCR ischemică;

Papiloflebita [16].

Deși modificările vasculare proliferative pot cauza o morbiditate crescută, din cauza hemoragiilor și a glaucomului neovascular, principalul motiv pentru descreșterea acuității vizuale în TVCR este edemul macular. Astfel, edemul macular a fost în centrul discuției a multiplelor studii efectuate pe pacienții cu această patologie [12].

Există multiple cauze pentru cele trei afecțiuni, fiind implicate atât diferențe în anatomia oculară cât și căi fiziopatologice diferite.

Noțiuni de anatomie și fiziologie retiniană

Noțiuni de histologie retiniană

Retina este tunica internă, nervoasă a ochiului și este alcătuită din două straturi separate printr-un spațiu virtual [8]:

Epiteliul pigmentar care se continuă la ora serata cu epiteliul pigmentar al pars plana și corpul ciliar.

Retina neurosenzorială este un țesut transparent, în grosime de 0,4 mm la papilă și de 1,15 mm la ora serata.

Retina este formată din 10 straturi de la exterior spre interior:

Membrana Bruch

Epiteliul pigmentar anterior

Celule fotoreceptoare – con, bastonaș,

Membrana limitantă externă

Stratul nuclear extern

Stratul plexiform extern

Stratul nuclear intern

Stratul plexiform intern

Stratul celulelor ganglionare

Stratul fibrelor nervoase

Retina poate fi împărțită în mai multe zone: regiunea maculară (care cuprinde regiunile foveală, parafoveală și perifoveală), retina periferică și ora serrata [10].

În centrul maculei se găsește o depresiune numită foveea centralis care este locul acuității vizuale maxime deoarece conține numai celule fotoreceptoare. În fundul acestei depresiuni este foveola largă de 0,35 mm.

Fovea conține doar conuri [10]; este avasculară și prezintă un reflex strălucitor central, reflexul foveolar, care dispare după 40-50 de ani [8]. La examenul fundului de ochi se observă o tentă gălbuie a acestei yone datorită xantofilei, pigment sintetizat de neuronii bipolari și de celulele ganglionare. Aceste pigment are proprietăți antioxidante, contribuie la diminuarea aberației cromatice și la absorbția radiației albastre-ultraviolete.

Celulele cu con și bastonaș transformă semnalele luminoase în impulsuri electrice (prin procedeu fotochimic) care sunt amplificate și integrate în circuite neuronale prin intermediul celulelor bipolare, orizontale, amacrine, ganglionare pentru a fi trimise către nervul optic.

Ora serrata este zona de tranziție dintre retină și pars plana a corpului ciliar. Ora serrata prezintă prelungiri retiniene separate de golfuri orale. În această zonă este vizibilă demarcația netă dintre țesutul retinian și epiteliul nepigmentat al pars planei ciliare. De o parte și de alta a orei serrata pe o bandă cirumferențială de cca 4 mm se inseră baza vitrosului.

Regiunea parafoveală este o zonă inelară de 0.5 mm care circumscrie foveea. Ea se caracterizează histologic printr+o multistratificare a elementelor celulare în straturile celulelor ganglionare, nuclear intern, nuclear extern, plexiform extern (stratul Henle). Aceasta e datorează deplasării elementelor neuronale spre exteriorul zonei foveale pentru a nu ecrana celulele fotoreceptoare foveale.

Regiunea perifoveală are o lățime de 0.7 mm și este situată la periferia întregii regiuni maculare.

Membran Bruch este membrana bazală a coroidei care separă retina de coroidă.

Fundul de ochi prezintă elemente distincte foarte importante din punct de vedere anatomic și funcțional. Acestea sunt: papila (discul nervului optic), vasele retiniene (artere, vene) și macula.

Papila are 1 mm/1,5 mm cu margini bine delimitate, colorate alb-roz și o mică excavație fiziologică în centrul său (1/3 din suprafața papilei). Ea corespunde ieșirii fibrelor nervoase din ochi.

Macula luteea (pata galbenă) de culoare cafeniu gălbuie, ocupă centrul polului posterior la 3,5 mm de porțiunea temporală a papilei între arcadele vasculare.

Corioretina are colorație roșie uniformă dată de hemoglobina vaselor coroidiene (nevizibile la examenul fundului de ochi în condiții normale pentru că sunt mascate printr-un ecran prin stratul epiteliului pigmentar al retinei). Dacă epiteliul pgmentar nu conține melanină, rețeaua vaselor coroidiene este vizibilă la examenul oftalmoscopic.

Vasele retiniene sunt vene și artere. Venele sunt mai închise la culoare decât arterele, cu calibru diferit în jur de ¾. Se descriu patru ramuri arteriale principale provenite din diviziunea arterei centrale a retinei care pătrunde în ochi prin centrul papilei, ramuri arteriale care sunt flancate de ramuri venoase: temporal superior, temporal inferior, nazal superior, nazal inferior [8].

Circulația retiniană

Artera și vena centrală a retinei consituie o circulație de tip terminal care asigură hrănirea a 2/3 interne din straturile retinei (celulele fotoreceptoare și epiteliul pigmentar se hrănesc prin difuziune de la nivelul coriocapilarei). Artera centrală a retinei este o arteră de tip terminal care nu prezintă anastomoze semnificative. În zona laminei cribrosa, lumenul său măsoară aproximativ 170 µm în diametru.

Originea aparentă a vaselor retiniene este în centrul papilei, de unde se divid dichotomic, formând la marginea papilei 4 ramuri arteriale și venoase, temporală superioară, nazală superioară, nazală inferioră și temporală inferioară. Diviziunile anatomice ale arterelor retiniene în jumătăți superioare și inferioare sunt menținue de obicei de-a lungul retinei. În boala obstructivă venoasă retiniană se pot găsi destul de des colaterale care traversează linia de mijloc. Arterele de ramură majoră măsoară aproximativ 110 µm în diametru și traversează marginea discului. Ele circulă prin stratul fibrelor nervoase și stratul celulelor ganglionare ale retinei.

De obicei, după prima ramură, arterele retiniene nu conțin fibre elastice interne și nici membrană elastică internă, astfel termenul de arteriole este mult mai potrivit. Nu au fost găsite fibre nervoase în stratul mediu sau în adventicea vaselor retiniene umane. Deși artera oftalmică conține fibre nervoase simpatice terminale și astfel se află sub controlul sistemului nervos autonom, aparent nu are loc nici o reglare centrală a fluxului de sânge în retină. Arterele retiniene și arteriolele se găsesc în retina internă și numai capilarele pot fi găsite până la stratul granular intern. Drenajul venos al retinei urmează de obicei rețeaua arterială de aprovizionare [10].

Venele retiniene (mai mult venule) sunt prezente în retina internă, unde ocazional interdigitează cu arterele asociate. Când cele două vase se încrucișează, artera se situează de obicei anterior venei și cele două vase împart același strat adventicial. Încrucișările arteriovenoase au loc mai mult temporal decât nazal datorită faptului că vasele nazale au un traiect mult mai drept. Încrucișările sunt importante deoarece ele reprezintă cel mai comun loc pentru obstrucțiile de ramură venoasă retiniană. Venele retiniene drenează în vena centrală retininană, care, de asemenea, are rolul de a fi cel mai important canal eferent pentru vasele nervului optic. Aproape de disc, venele retiniene au aproape 150 µm în diametru.

Traiectul vaselor retiniene este format din curbe line, iar calibrul lor scade prin diviziune, în apropierea papilei fiind ramurile mai groase, iar în periferie ramuri din ce în ce mai subțiri. Între ramuri nu există anastomoze.

Arterele se deosebesc de vene prin culoarea mai deschisă, calibrul mai mic și prezența unui reflex luminos longitudinal absent la vene (peretele arterial mai gros reflectă lumina oftalmoscopului). La nivelul încrucișărilor dintre artere și vene, în majoritatea cazurilor ramul arterial trece pe deasupra celui venos.

La 20% din persoane există ramuri arteriale cilio-retiniene, care străbat periferia discului optic și au o emergență separată de artera centrală a retinei. Aceste ramuri provin din cercul arterial ciliar posterior și irigă regiunea inter-maculo-papilară. Pot avea o importanță funcțională deosebită în ocluziile arteriale retiniene, în care permit menținerea unui grad de vedere la ochiul afectat [11].

Bariera hemato – retiniană

Bariera hemato – retininană este formată din vascularizația retinei și de stratul pigmentar epitelial. Funcția de barieră depinde de joncțiunile strânse, care restricționează mișcarea intercelulară a moleculelor solubile în apă, prevenind, astfel, pătrunderea acestor molecule în retină. La nivelul barierei hemto – retiniene există o componentă externă și una internă. Cea externă esre reprezentată de către joncțiunile dintre celulele epiteliului pigmentar, iar ciametru.

Traiectul vaselor retiniene este format din curbe line, iar calibrul lor scade prin diviziune, în apropierea papilei fiind ramurile mai groase, iar în periferie ramuri din ce în ce mai subțiri. Între ramuri nu există anastomoze.

Arterele se deosebesc de vene prin culoarea mai deschisă, calibrul mai mic și prezența unui reflex luminos longitudinal absent la vene (peretele arterial mai gros reflectă lumina oftalmoscopului). La nivelul încrucișărilor dintre artere și vene, în majoritatea cazurilor ramul arterial trece pe deasupra celui venos.

La 20% din persoane există ramuri arteriale cilio-retiniene, care străbat periferia discului optic și au o emergență separată de artera centrală a retinei. Aceste ramuri provin din cercul arterial ciliar posterior și irigă regiunea inter-maculo-papilară. Pot avea o importanță funcțională deosebită în ocluziile arteriale retiniene, în care permit menținerea unui grad de vedere la ochiul afectat [11].

Bariera hemato – retiniană

Bariera hemato – retininană este formată din vascularizația retinei și de stratul pigmentar epitelial. Funcția de barieră depinde de joncțiunile strânse, care restricționează mișcarea intercelulară a moleculelor solubile în apă, prevenind, astfel, pătrunderea acestor molecule în retină. La nivelul barierei hemto – retiniene există o componentă externă și una internă. Cea externă esre reprezentată de către joncțiunile dintre celulele epiteliului pigmentar, iar cea internă este alcătuită din joncțiunile dintre celulele endoteliului vascular al vaselor retininene. Pentru un timp, s-a crezut că celulele gliale ce înconjoară capilarele retiniene au un rol în bariera hemato – retiniană .

Deși endoteliul capilarelor retiniene se găsește acolo unde se află și bariera, celulele gliale pot avea un rol ca intermediar metabolic între capilarele retiniene și neuronii retinieni. Astfel, macromoleculele și ionii nu pot difuza pasiv din circulație în retină dar sunt asociate cu transport activ selectiv în retină. Coriocapilarele, cu numeroasele sale fenestrații, vezicule pinocitare, și lipsa de joncțiuni strânse, sunt permeabile la macromolecule și nu apar a avea o semnificație în bariera hemato – retiniană. Membrana lui Bruch, localizată între coriocapilare și stratul pigmentar epitelial, funcționează ca o barieră de difuziune, dar numai pentru moleculele mari. Semnificația funcțională în a avea membrană hemato – retiniană la nivelul stratului pigmentar epitelial în detrimentul coriocapilarelor reprezintă un subiect speculativ nerezolvat.

Modelul existent permite stratului pigmentar epitelial, acesta fiind o fabrică metabolică, să aibă un acces amplu la nutrienții necesari, cum ar fi vitamina A, și să poată elimina mai bine deșeurile rezultate.

Fluxul sanguin retinian și coroidian

Măsurarea cu acuratețe a fluxului sanguin retinian este dificil de realizat datorită problemelor create de accesul la circulația retiniană. Studiile de până acum au arătat că circulația sanguină retiniană reprezintă 5% din întreaga circulație oculară. Cu ajutorul angiografiei fluorescente, fluxul sanguin retinian s-a dovedit a fi laminar atât în artere cât și în vene. Folosind laser Doppler-ul, s-a calculat rata medie a fluxului sanguin pentru întreaga retină umană și s-a arătat că aceasta este de aproximativ 80 de ml pe minut. Fluxul sanguin către retina temporală este de trei ori mai mare decât cel către retina nazală, iar cel către retina superioră nu prezintă nici o diferență față de cel către reitna inferioară. În artere curgerea pulsatilă este observată. Măsurători asemănătoare mai arată că viteza medie sanguină în arterele retiniene principale este de aproximativ 7 cm pe secundă, iar în venele retiniene principale de aproximativ 3,5 cm pe secundă [11].

Venele nu prezintă pulsații, excepție făcând punctul de ieșire din globul ocular. Presiunea venoasă a venelor intraoculare ce ies din ochi depinde de presiunea intraoculară și coincide cu pulsul, ceea ce rezultă într-o presiune de perfuzie venoasă pulsatilă. Rezistența venoasă retiniană este localizată în principal la nivelul laminei cribrosa. Luând în considerare natura închisă a ochiului, se observă că fluxul arterial coroidal pulsatil are ca urmare modificări legate de puls a presiunii intraoculare, ceea ce cauzează un puls venos. Astfel, având în vedere legătura dintre presiunea intraoculară și presiunea venoasă, se poate observa clinic pulsația venelor la ieșirea acestora din globul ocular.

Fig. 1. Vascularizația ochiului (preluat de pe site-ul http://myehelps.com)

Tromboza de venă centrală retiniană

Factori de risc

Printre cei mai importanți factori de risc în apariția trombozei de venă centrală a retinei se enumeră vârsta, boli vasculare sistemice, hipertensiunea, dislipidemia, arterioscleroza și diabetul. Într-un studiu efectuat pe 6147 de pacienți a reieșit că pe primele două locuri se află vârsta și hipertensiunea, pe când fumatul (număr pachete an) nu reprezintă un factor important, clasându-se printre ultimile locuri. Totodată au fost identificați ca factori de risc și insuficiența renală, nivelul scăzut al educației, nivelul ridicat al creatininei, nivelul ridicat al homocisteinei, glaucomul. 60% dintre persoanele cu un nivel al creatininei crescut (> 1,4 mg/dl) au un risc crecut de a face în următorii 15 ani tromboză de vena retiniană [2].

Hipertensiunea este principalul factor asociat cu toate cele trei tipuri de TVR, în special la persoanele peste 50 de ani, dar, deși nu există suficiente probe care să arate că scăderea tensiunii arteriale ar reduce riscul aparției complicațiilor asociate cu TVR, ar trebui sporită atenția asupra tratamentului antihipertensiv la pacienții cu TVR [3].

Un alt factor este considerat a fi glaucomul cu unghi deschis. Presiunea intraoculară crescută reduce fluxul venos retinian, ducând la strază intravenoasă și formarea trombului. La pacienții tineri s-au găsit legături între apariția TVCR și utilizarea contraceptivelor orale și vasculite, dar unele studii arată că nu există o corelație semnificativă ăntre boală și acești factori. S-a descoperit recent o asociere cu apneea de somn. Alte cazuri rare includ boli mieloproliferative, boli autoimune ca boala Behcet, lupus eritematos sistemic și sindromul Goodpasture [15]. Un alt factor ocular incriminat în apariția TVCR este periflebita retiniană [16].

Patogeneza TVCR

Patofiziologia TVCR este alcătuită din cele trei componente ale triadei lui Virchow și anume: modificări la nivelul peretelui vascular, la nivelul sângelui (anormalități legate de vâscozitate și coagulare) și modificări la nivelul fluxului sanguin [37].

Patogeneza TVCR nu este cunoscută în totalitate, la apariția ei luând parte atât factori vasculari cât și factori anatomici și inflamatori. Factorii vasculari țin de modificările fiziopatologice ce apar în hipertensiune și arterioscleroză și care ar putea predispune la TVCR. Artera centrală a retinei împarte un strat adventiceal cu vena centrală adiacentă și poate comprima vena contribuind la formarea ocluziei, în particular unde există rigiditate arterială crescută din cauza arteriosclerozei și a hipertensiunii. Astfel se poate crea un tromb la nivelul laminei cribrosa sau în spatele ei, distanța față de aceasta fiind variabilă [4;13].

Cu cât este mai departe locul ocluziei cu atât se vor forma mai multe colaterale și cu atât mai puțin gravă va fi staza în vena retiniană. Astfel, în TVCR nonischemică locul ocluziei este cel mai probabil înspre posterior, iar în forma ischemică este mai aproape de lamina cribrosa [6].

Circulația venoasă a retinei este caracterizată printr-o rezistență crescută la scurgerea sanguină și prin particularități anatomice care limitează sever capacitatea sa de adaptare la o creștere a vâscozității sanguine.

Consecința intricării mai multor factori este creșterea în amonte a presiunii venoase și blocajul arteriolar. Creșterea presiunii venoase produce o stagnare în patul capilar și provoacă o distensie urmată de hipoxie. Hipoxia va antrena ruptura barierei hematooculare, cu apariția edemului retinian, realizând capilaropatia edematoasă. Blocajul arteriolelor atinge nivelul presiunii arteriolelor precapilare (gradientul de presiune diminuează prin creșterea presiunii venoase și/sau prin scăderea presiunii de perfuzie arterială). Se constituie astfel un teritoriu de excludere al patului capilar, realizând capilaropatia ischemică [17].

Factori anatomici ca aglomerarea și compresia la nivelul laminei cribrosa pot contribui la realizarea unui flux turbulent în această regiune, îngustând lumenul venei centrale și ducând la apariția trombozei de venă centrală a retinei la nivelul laminei cribrosa. Configurația anatomică a laminei cribrosa care poate fi diferită la anumiți ochi poate rezulta în schimbarea poziției în timpul modificării presiunii intraoculare care poate contribui la blocarea fluxului, astfel susținând asocierea afecțiunii cu glaucomul.

Tromboza și tromboliza sunt implicate în orice TVCR. Tromboza apare ca urmare a unui dezechilibru între coagulare și fibrinoliză, dar există multe cazuri de TVCR apărută la pacienți care iau tratamant warfarină, aspirină, alți inhibitori ai agregării și diverse anticoagulante [1].

Deși nu se cunoaște mecanismul în întregime, ca posibili factori incriminați în patofiziologia TVCR sunt și inflamația locală și sistemică. TVCR la adulții tineri care nu sunt în evidență cu o boală sistemică este numită “papiloflebită” datorită presupusei etiologii inflamatorii, dar acest lucru nu a fost dovedit în totalitate.

Numele de “papiloflebită” a fost propus inițial înainte de a determina existența TVCR nonischemică la tineri. Alte studii au arătat că la tinerii cu TVCR pot fi prezenți factori de risc cardiovasculari (ex. hipercolesterolemia, hiperhomocisteinemia) care au rol în etiologia afecțiunii mai mult decât inflamația. Încă nu s-a determinat exact, în cazul în care există inflamație locală și TVCR, dacă inflamația are rol în etiologia TVCR, dacă este consecință a TVCR sau amândouă.

Au fost determinați markeri inflamatori sistemici la pacienții cu TVCR și s-a observat că poate exista un nivel crescut al proteinei C reactive (CRP), dar unele studii au arătat că nu există o asociere între afecțiune și nivelul CRP. Au fost găsite niveluri crescute ale citokinelor proinflamatorii ca interleukina-1β.

Un mecanism propus pentru a explica inflamația sistemică este hipercoagulabilitatea sistemică. Multe chemokine/citokine inflamatorii sunt protrombogenice; de exemplu interleukina-1 beta, interleukina-6 și factorul de necroză tumorală alfa stimulează simultan factorul tisular, care este un activator important al căii extrinseci a cascadei coagulării și inhibă plasminogenul activator tisular, ce perturbă fibrinoliza. În particular, homocisteina, un element plasmatic găsit crescut la pacienții cu inflamație cronică, ca ateroscleroza, dar și la cei cu mutații în metabolismul proteic (homociteninemia/homocistinuria), poate provoca evenimente sistemice trombotice. Pacienții care prezinte niveluri plasmatice mult crescute de homocisteină dezvoltă adesea tromboze venoase profunde, infarct miocardic, ateroscleroză carotidiană și AVC. Într-un mod asemănător, au fost propuse și alte mecanisme trombogenice și anume inhibarea activatorului plasminogenului, inhibarea activării proteinei C, activarea factorului V și inducerea disfuncției endoteliale celulare [12].

Deși nesurprinzator, dat fiind posibila legătură puternică dintre hiperhomocisteinemie și hipercoagulare, studiile caz control efectuate pe pacienți cu și fără TVCR au arătat o corelație puternică între TVCR și niveluri crescute ale homocisteinei. Dar alte studii au arătat că niveluri crescute ale homocisteinei pot fi găsite în multe boli cronice inflamatorii, ca ateroscleroza, și asocierea dintre homocisteinemie și TVCR este cel mai probabil multifactorială.

S-a demonstrat că și edemul macular poate apărea din cauza unui status inflamator prelungit, ca cel din uveită. Deși nu se știe mecanismul exact prin care inflamația cauzează edem macular, teoria principală presupune că citokinele proinflamatorii afectează celulele retiniene, în particular, celulele epiteliale retiniene pigmentare, ce duce la scurgerea lichidului în retină [12].

Trombofiliile par să nu aibă un rol important în apariția TVCR, contrar altor locații unde poate apărea tromboza venoasă din cauza acestei patologii. Cele mai frecvente localizări sunt la nivelul membrelor inferioare cu apariția trombozei venoase profunde, la nivelul membrelor superioare, cerebral, digestiv, cu excepția venelor retiniene [14].

Creșterea presiunii intraoculare imediat după TVCR contribuie la scurgerea lichidului în retină, astfel apărând edemul retinei. Leziunile apărute în timpul și după ocluzie duc la apariția inflamației cronice a vaselor retiniene cu creșterea eliberării de cytokine proinflamatorii și mediatori ca prostaglandinele, factorul de necroză tumorală și VEGF, bariera hemato-retiniană putând fi afectată de acești mediatori. Nivelurile VEGF au fost corelate cu ischemia retiniană, cu neovascularizația și cu severitatea edemului macular. Aceste descoperiri au dus la folosirea inhibitorilor de VEGF ca metodă de tratament în TVCR.

VEGF

VEGF este cea mai importantă citokină studiată în fiziologia retinei. VEGF este multifuncțională, acțiunea ei depinzând de context și de modificările locale. VEGF este secretată în patru forme homodimerice ce au rezultat din segmentarea ARN-ului. Două din cele două forme, VEGF 121 și VEGF 165 se află libere în cavitatea vitreeană. VEGF 121 este o proteină esențială pentru funcționarea normală a retinei, ce acționează asupra supraviețuirii neuronilor retinei. Blocarea cu anticorpi anti VEGF a celor două forme la șobolani a dus la reducerea numărului celulelor ganglionare ale retinei. VEGF 165 este izoforma cea mai frecvent asociată cu neovascularizația patologică. VEGF 165 are afinitate moderată asupra heparinei și se află pe suprafața celulelor și în matricea extracelulară. O altă citokină ce derivă din VEGF 165, și anume VEGF 165b, are un efect antiangiogenic și nu unul proangiogenic. Nivelul celor două citokine este influențat de concentrația oxigenului. VEGF 189 are în componență un domeniu adițional pentru heparină ce se leagă de heparina sulfatată de la suprafața celulelor și de la nivelul membranei bazale.

VEGF 208 se leagă deasemenea de receptorii de suprafață sau de proteoglicanii de la nivelul membranei bazale ce conțin heparină. VEGF 189 și VEGF 208 pot fi clivate de plasmină, astfel eliberând VEGF activ și difuzabil.

VEGF nu este detectabil în umoarea apoasă la ochiul normal, dar când apare o scădere a fluxului sângelui de la nivelul retinei și hipoxie tisulară ca în TVCR, duce la creșterea producției de VEGF de către celulele epiteliale pigmentate retiniene, celulele endoteliale capilare, pericite, celulele Muller, astrocite, celule ganglionare și alte celule din stratul nuclear intern. VEGF nu este găsit la nivelul fotoreceptorilor de la nivelul retinei ce au fost expuși hipoxiei. Sursa de VEGF este în ochi deoarece s-a măsurat VEGF în sânge după apariția TVCR și nu există corelație între cele două. Concentrația VEGF crește în umoarea vitroasă în TVCR ischemică și este cu aproximativ 60% mai mare decât în umoarea apoasă.

VEGF este factorul major al permeabilității vasculare care întrerupe bariera hemato-retiniană în TVCR prin crearea de fenestrații la nivelul capilarelor și venulelor. Efectele VEGF încep prin legarea la doi receptori, VEGFR-1 și VEGFR-2. Cei doi receptori mediază efecte diferite. VEGFR-2 se crede că este principalul receptor implicat în vasopermeabilitate [1]. În cazul VEGFR-1, rolul nu este foarte bine definit[38]. Bariera hemato-retiniană și bariera dintre sânge și umoarea apoasă sunt întrerupte în TVCR așa cum se poate observa la fluorofotometria vitreană și fotometria umoarei apoase [1;5].

Efectele angiogenice ale VEGF depind de prezența altor cytokine modulatoare. Astfel, prezența TNF-α este necesară pentru endoteliul microvascular uman pentru a dezvolta structuri capilare tubulare.

Manipularea activității intraoculare a VEGF a îngrijorat deoarece există dovezi că VEGF 121 este important pentru menținerea în stare normală de funcționare a vaselor sanguine, cel puțin în timpul dezvoltării. Până acum, nu s-au găsit dovezi care să sugereze că, la adulții cu TVCR, blocarea intraoculară a VEGF ar putea leza retina.

Clinică

Faza acută

Simptome

În faza acută, pacienții cu TVCR pot să nu prezinte nici un simptom și afecțiunea este găsită la un control de rutină. Când există simptome, în principal apare o pierdere a vederii bruscă sau treptată, fără durere, deseori caracterizată ca o “ceață” [1;14]. Legat de momentul zilei în care apare, pacienții declară că această pierdere a vederii este prezentă dimineața, iar în timpul zilei se ameliorează. Acest lucru arată că gradul edemului macular este mai mare dimineața și în timpul zilei se micșorează [1].

În TVCR nonischemică, câmpul vizual arată frecvent scotom central la testul obiectelor mici și este normal pentru cel cu obiecte mari. TVCR ischemică are o pierdere mai dramatică a câmpului vizual, ce poate avea forme neregulate.

Clinica TVCR se poate schimba în timp și trebuie consemnată cu acuratețe durata fiecărui simptom și modul de manifestare pentru a putea preîntâmpina eventualele complicații asigurând în timp util un tratament corespunzător stadiului evolutiv.

Semne clinice

Semnele clinice în TVCR sunt reprezentate de hemoragii intraretiniene și vene retiniene dilatate, sinuoase în toate cele patru cadrane. Printre celelalte semne găsite se enumeră și edem macular, defect pupilar aferent relativ, pete vătoase, edem al discului, insuficiența arteriolelor cilioretiniene, neovascularizație retiniană, hemoragie vitreană [1;9;15]. Severiatea unor semne poate fi corelată cu gradul ischemiei. Astfel, cu cât este mai mare gradul de severiate al defectului pupilar, al hemoragiei intraretiniene și cu cât sunt mai multe pete vătoase, cu atât este mai mare gradul ischemiei.

Petele vătoase sunt arii albe cauzate de staza fluxului axomplasmei? în ariile ischemice. În TVCR ele formează un inel în jurul discului optic în regiunea deservită de capilarele peripapilare radiale.

Presiunea intraoculară la ochiul cu TVCR este mai mică de obicei față de ochiul normal în prima lună după ocluzie. Mecanismul nu este cunoscut. Ocazional, pacienții cu TVCR acut pot prezenta și glaucom cu unghi închis datorită unei efuziuni supracoroidale.

Dezlipirea de retină se întâlnește în 82% din cazurile de TVCR acut, aceasta fiind însoțită frecvent de edem macular cistoid.

Ischemia retiniană perivenulară albă (IRPA) se caracterizează printr-o zonă mică de retină albă în imediata apropiere a venulelor din regiunea afectată, ca explicație posibilă fiind faptul că sângele din această zonă are oxigen mai puțin decât în zonele adiacente arteriolelor. Această modificare apare în regiunea perimaculară, dar nu la periferia retinei. Perfuzia capilară se menține în IRPA, lucru demonstrat de angiografia cu fluoresceină. IRPA reprezintă o insuficiență funcțională în care nivelul oxigenului nu e normal și induce o pierdere a transparenței retiniene. Cu toate acestea, țesutul este perfuzat și este capabil să își recapete funcția și transparența dacă circumstanțele hemodinamice se îmbunătățesc, ceea ce se și întâmplă în câteva zile. În unele cazuri, ischemia albă nu este localizată la nivelul retinei perivenulare, dar este clar că nu se limitează la distribuția arterei așa cum este în cazul ocluziei de ramură arterială retiniană. Aceste cazuri au dus la crearea unei terminologii mai largi de ischemie retiniană albă neuniformă.

Aproximativ 4% din TVCR are asociată insuficiență arteriolară cilioretiniană (IACR). Cel mai adesea se întâlnește la pacienții cu TVCR nonischemică, la cei cu vârsta sub 50 de ani fără hipertensiune și adesea cu o tensiune relativ scăzută.

Acuitatea vizuală la momentul diagnosticului TVCR variază în funcție de gradul ischemiei. 29% din ochii cu TVCR au acuitatea vizuală mai mare sau egală cu 20/40, 43% au acuitatea vizuală de 20/50 – 20/200 și 28% dintre ochii afectați au acuitatea vizuală mai mică de 20/200. Nivelul de bază al AV în TVCR depinde de statusul perfuziei la nivelul retinei.

Faza cronică

TVCR are adesea o evoluție progresivă. În TVCR nonischemică, dar nu și în cazul TVCR ischemică, toate semnele se pot rezolva și acuitatea vizuală poate reveni la 20/20. Cu cât este mai blândă TVCR în momentul diagnosticării, cu atât mai mult este posibil ca toate semnele și simptomele să se rezolve spontan. Pe de altă parte, severitatea TVCR crește frecvent în timp și acest lucru se numește conversia de la o formă nonischemică la una ischemică.

Conversia TVCR noninschemică în forma ischemică depinde de definițiile utilizate pentru acești termini. Astfel, dacă se ia în calcul cea mai precisă și riguroasă definiție, 7% suferă conversia în timpul urmăririi. Dacă se ia în calcul o definiție care depinde doar de angiografia cu fluoresceină, 3.3% se transformă în 4 luni și 34% în 3 ani [9]. Variabilitatea mare reflectă că termenul ischemic nu este suficient definit. Așa cum arată multiple studii, factorii de prognostic ai conversiei formei nonischemice în cea ischemică sunt genul masculin, numărul factorilor de risc clinici, prezența hipertensiunii și prezența unui istoric ce cuprinde boli cardiovasculare.

Forma cronică a TVCR la nivelul laminei scleralis poate prezenta hemosideroză, dezorganizare a arhitecturii retiniene, glioză, membrană fibrovasculară preretiniană [16].

Pentru a diferenția TVCR ischemică de forma nonischemică, cei mai mulți oftalmologi folosesc oftalmoscopul și angiografia cu fluoresceină. Dar aceste două teste morfologice au o senzitivitate și o specificitate mult scăzută pentru a diferenția cele două forme de TVCR în comparație cu cele patru teste funcționale: acuitatea vizuală, câmp vizual periferic folosind un perimetru Goldmann, defect pupilar aferent relativ și electroretinografia [6].

Folosind AGF pentru a diferenția cele două forme, prezența a cel puțin 10 arii ale discului cu capilare retiniene obliterate a fost considerată ca gold standard în aproape toate studiile raportate, dar totodată au fost declarate mai multe probleme legate de acest criteriu printre care că angiografia are multe limitări și nu poate fi efectuată la toate persoanele. Astfel AGF nu se poate efectua la pacienții cu hemoragii retiniene extensive, la cei cu angiograme de o calitate scăzută și nu trebuie uitat faptul că durează mai multe săptămâni de la declanșarea TVCR până ce capilarele retiniene obliterate sunt vizibile, etc. Un studiu a arătat că AGF a oferit informații importante doar pentru 50-60% din cazurile ce se aflau în faza acută, ceea ce este insuficient pentru un management corect al bolii.

Pentru a diferenția cele două forme ale TVCR se folosesc următoarele teste:

Defectul pupilar aferent relativ – folosit în TVCR unilateral, când celălalt ochi este normal.

Electroretinografia – acesta este un test foarte bun și poate fi efectuat chiar dacă ambii ochi sunt afectați.

Defectul pupilar aferent relativ combinat cu electroretinografie – oferă informații mai exacte.

Câmpul vizual periferic folosind un perimetru Goldmann – este mai bun decât acuitatea vizuală.

Acuitatea vizuală.

Angiografia cu fluoresceină – s-a dovedit a fi mult mai nefolositoare decât alte teste funcționale folosite în stadii incipiente.

Oftalmoscopie – este cel mai puțin fiabil și cu cele mai multe erori dintre aceste teste.

Nu există nici un test cu 100% sensibilitate și specificitate pentru a diferenția cele două tipuri de TVCR în faza acută și nici un test nu poate fi considerat ca gold standard. Dar pentru a obține mai multe informații se pot combina cele șase teste. Cele patru teste funcționale sunt mult mai bune decât cele două teste morfologice.

Teste funcționale

Acuitatea vizuală

Într-un studiu efectuat pe 700 de pacienți cu TVCR s-a observat că dacă un ochi cu TVCR are o AV de 20/400 sau mai gravă, atunci există 90% șanse ca ochiul să aibă forma ischemică, iar dacă AV e mai bună de 20/400 sunt șanse de 80% să fie forma non-ischemică [97].

Câmpul vizual

Același studiu precizează că în cazul câmpului vizual periferic, s-au folosit 3 izoptere pentru a diferenția cele 2 forme de TVCR. Astfel, pacienții au fost examinați folosind izopterele: I-2e, I-4e și V-4e ale perimetrului Goldmann. S-a observat că în forma non-ischemică a TVCR, câmpurile vizuale cu V-4e și I-4e sunt perfect normale, iar cel cu I-2e poate fi normal sau poate fi văzut chiar dacă există defecte de câmp vizual la acest izopter. În forma ischemică, ochiul poate sau nu să vadă V-4e, poate sau nu să vadă I-4e și nu vede deloc I-2e. Astfel că în forma non-ischemică a TVCR toate cele 3 câmpuri au fost văzute de 71% dintre ochi, și I-4e și V-4e au fost văzute de ceilalți 29% din ochi, neexistând nici un ochi care să nu vadă nici unul din câmpuri sau doar V-4e. În contrast, în TVCR ischemică, doar 8% dintre ochi au văzut toate cele 3 câmpuri, 63% au văzut I-4e și V-4e și 18% au văzut doar V-4e și 10% nu au putut să vadă nici un câmp. Astfel, dacă un ochi poate să vadă I-2e sau are un câmp vizual normal cu I-2e, este în favoarea TVCR nonischemice. Dacă un ochi vede doar V-4e sau nu vede cu nici un izopter, este un indiciu clar pentru forma ischemică [97].

Defectul pupilar aferent relativ

La o persoană cu ochii normali, dacă se luminează un ochi cu o lanternă, pupila acelui ochi se va contracta imediat, dacă apoi se luminează celălalt ochi, pupila se va contracta imediat deasmenea. Dacă un ochi are leziuni ale nervului optic sau leziuni retiniene, prima dată se testează ochiul normal cu o lumină în urma căreia pupila se va contracta, iar apoi se testează ochiul afectat și se va observa că pupila se va dilata imediat. Acesta este defectul pupilar aferent relativ. Pentru a cuantifica defectul pupilar aferent relativ se folosesc filtre de 0.3, 0.6, 0.9 și 1.2 unități log care verifica densitatea transmisiei, fiecare 0.3 reducând lumina cu jumătate. Se începe cu filtrul de 0.3 punându-l în fața ochiului normal. Apoi se luminează ochiul afectat. Dacă pupila acestuia din urmă se dilată în loc să se contracte, se schimbă filtrul cu cel de 0.6. Apoi se schimbă filtrul cu 0.9, respectiv 1.2, până când pupila ochiul afectat începe să se contracte [97].

În studiu s-a observat că în TVCR nonischemică, 97% dintre ochi au avut un defect pupilar aferent relativ mai mic de 0.6 unități log, iar în formă ischemică, 94% dintre ochi au avut un defect pupilar aferent relativ mai mare de 0.9 unități log și 91% dintre ochi au avut peste 1.2 unități log. Deasemnea s-a mai observat că toți ochii cu neovascularizație au avut un defect pupilar aferent relativ peste 1.2 unități log.

Electroretinografia (ERG)

Elementul luat în calcul pentru a diferenția TVCR ischemică de forma nonischemică este amplitudinea undei b (în ambele tipuri de ERG: fotopică și scotopică). Dacă amplitudinea undei b este <60% din normal, sunt 80% șanse să fie forma ischemică a TVCR. Sau dacă amplitudinea undei b este redusă cu una sau mai multe deviații standard, atunci există șanse mari să fie forma ischemică a TVCR. Avantajul acestui test este că acesta poate fi efectuat chiar dacă celălalt ochi este afectat sau la pacienții cu un singur ochi. Defectul pupilar aferent relativ poate fi testat doar dacă celălalt ochi este perfect normal.

Teste morfologice

Oftalmoscopia

Studiul a arătat că oftalmoscopia nu aduce informații precise pentru a diferenția cele două tipuri de TVCR, informațiile fiind similare, atât în formele acute cât și în cele cronice ale bolii [97].

Angiografia cu fluoresceină

În mod obișnuit, nonperfuzia sau obstrucția capilarelor retiniene este considerată criteriul de diagnostic pentru TVCR ischemică. Dar există mai multe limitări în evaluarea perfuziei capilarelor retiniene folosind această metodă [97]:

În momentul în care apare TVCR, chiar dacă există ischemie retiniană, nonperfuzia capilarelor retiniene ar putea să nu fie văzută deoarece durează până când capilarele vor fi obstruate complet.

Dacă există zone extinse de hemoragie retiniană, cel mai adesea este imposibilă evaluarea nonperfuziei capilarelor, din cauza efectului de mască creat de sânge.

Dacă pacienții au cataractă, glaucom sau o circulație deficitară (din cauza problemelor cardiovasculare), nu se poate observa în mod corect perfuzia capilarelor.

Alegerea incorectă a zonelor vizualizate deoarece în general în TVCR apar frecvent modificări începând dinspre periferie spre polul posterior, iar angiografia vede deobicei doar polul posterior și modificările periferice rămân nediagnosticate.

Astfel, angiografia cu fluoresceină a oferit informații despre nonperfuzia capilarelor retiniene în 2/3 dintre ochi aflați în faza acută din cauza limitărilor descrise. Ar putea fi cel mai bun test doar dacă ar oferi informații despre toată retina.

TVCR afectează patul capilar sub două forme [16]:

Capilaropatia edematoasă care se manifestă prin dilatarea patului capilar și este provocată de creșterea presiunii venoase a vaselor retiniene inclusiv capilare și care antrenează o transudație care traversează peretele capilar;

Capilaropatie ischemică legată de un blocaj al circulației în patul capilar, blocaj responsabil de nonperfuzia teritoriilor retiniene și ischemie.

Evoluția naturală

Evoluția TVCR diferă în funcție de forma clinică. În forma non-ischemică a TVCR este posibilă o rezoluție completă în câteva luni, sau boala poate progresa către forma ischemică la aproximativ o treime din cazuri. Forma ischemică, severă, a TVCR se caracterizează printr-o recuperare vizuală foarte slabă și o incidență crescută a complicațiilor.

Astfel, neovascularizația segmentului anterior (iris, unghi irido-corneean) apare în aproximativ 60% din cazurile de TVCR ischemică, iar majoritatea acestor pacienți vor dezvolta glaucom neovascular.

În timp poate să apară neovascularizație discală sau retiniană la un număr mai mic de pacienți, iar în lipsa tratamentului, aceasta poate fi urmată de hemoragie vitreană sau vitreoretinopatie proliferativă [11].

Deși reluarea fluxului venos după TVCR poate apărea prin recanalizarea venei centrale sau prin dezvoltarea colateralelor, multe studii despre evoluția naturală au arătat o descreștere a mediei acuității vizuale în timp [4].

Cele mai multe studii nu au arătat o recuperare spontană a AV și fără tratament pierderea acuității vizuale poate deveni permanentă.

Prognosticul AV depinde de AV inițială. Cu cât este mai slabă la început cu atât mai slabă va fi pe parcurs [1].

Într-un studiu efectuat pe 700 de pacienți ce au fost urmăriți timp de trei ani, din cei cu o acuitate vizuală bună (20/40 sau mai bună) la momentul primei consultații, 65% și-au menținut acuitatea vizuală între aceleași limite în timpul urmăririi. Pentru cei care aveau la momentul inițial o AV intermediară (20/50-20/200), rezultatele au fost variabile: 19% și-au îmbunătățit AV, aceasta fiind mai bună decât 20/50, 44% au păstrat aceeași valoare și pentru 37% s-a deteriorat.

Prezența și extensia zonelor retiniene neperfuzate sunt corelate cu un status final alterat al vederii și cu un risc crescut de apariție a complicațiilor cum ar fi glaucomul neovascular. Astfel, este indicat ca pacienții să fie monitorizați folosind angiografia cu fluoresceină pentru a determina zonele ischemice. TVCR nonischemic se poate transforma în TVCR ischemic. Această trecere este ireversibilă și poate să apară la 34% din cazuri după 3 ani de urmărire, fiind mult mai frecvent în primele 4 luni [15].

Complicații

Printre cele mai frecvente complicații se enumeră edemul macular, neovascularizația oculară, hemoragia vitreeană, ocluzia arterei cilioretiniene și conversia din forma nonischemică în cea ischemică [6].

Edemul macular netratat în TVCR persistă pentru mult timp. Într-un studiu, mediana timpului în care edemul macular a dispărut a fost de 23 de luni pentru TVCR noniscemică și 29 de luni în cazul formei ischemice. Factorii de prognostic ai persistenței edemul macular în forma nonischemică sunt bolile cardiovasculare, hiperlipidemia și severitatea edemului macular la momenul diagnosticului. Edemul macular cronic și chistii maculari în TVCR pot să apară ca o gaură subțire lamelară sau rotundă la nivelul maculei [1].

Modificări ce pot apărea mai târziu sunt hiperpigmentarea foveei, atrofia epiteliului pigmentat al retinei și membrane epiretiniene. Toate acestea sunt asociate cu deteriorarea acuității vizuale în TVCR nonischemică cu acuitate vizuală inițială bună. Absența pigmentării foveei, dar cu prezența membranelor epiretiniene, este asociată cu o îmbunătățire a acuității vizuale în TVCR nonischemică cu acuitate vizuală slabă.

Neovascularizația oculară este cea mai de temut complicație a TVCR și este specifică TVCR ischemică. Aceasta nu apare aproape niciodată în TVCR nonischemică, doar dacă este însoțită și de retinopatie diabetică sau de ischemie oculară [6].

Neovascularizația (NV) poate să apară la nivel retinei, discului, la nivelul irisului și poate să apară glaucom neovascular.

Important de știut este că nu orice ochi cu TVCR ischemică dezvoltă neovascularizație oculară. Când apare NV oculară, cel mai frecvent loc este segmentul anterior și mult mai rar întâlnit este segmentul posterior. Cel mai mare risc pentru a dezvolta NV segmentului anterior este în primtele 7-8 luni, după care riscul scade aproape de minim. Riscul maxim de a dezvolta glaucom neovascular este de 50%, nu 100% cum s-a crezut inițial.

TVCR ischemică constituie o cincime din numărul total al TVCR, iar glaucomul neovascular este întâlnit la 50% din pacienții cu TVCR ischemică. Ceea ce înseamnă că incidența glaucomului neovascular printre pacienții cu TVCR nu este mai mare decât 10%.

Glaucomul neovascular se manifestă prin durere periorbitară legată de o hipertensiune crescută datorate unei insuficiente resorbții a umorii apoase [13].

Neovascularizația segmentui anterior (NVSA) apare la 16-70% din TVCR ischemică. Perioada de timp în care apare NVSA este de 7 luni. Neovascularizația retinei și a discului sunt mai puțin comune decât NVSA, cauzele fiind necunoscute, dar tind să se dezvolte mai târziu, la aproximativ 12 luni de la apariția TVCR [1].

Fără tratament, cei mai mulți ochi care dezvoltă NVSA după TVCR ischemică vor dezvolta glaucom neovascular. Riscul de a dezvolta glaucom neovascular la ochii cu TVCR ischemică este de 23-60% în 12-15 luni. Riscul de conversie de la TVCR nonischemică la forma ischemică este de 33%.

În ultimul stadiu, se pot dezvolta cicatrici atrofice maculare și un înveliș al venelor retinei. Rar, poate să apară neovascularizație coroidală la TVCR cu edem macular cronic.

Hemoragia vitreană, în TVCR, poate să apară în urma NV retiniană sau NV discului sau în urma afectării barierei hemato-retiniene prin interesarea membranei limitante interne, în mod particular la ochii cu hemoragii multiple situate la nivelul membranei limitante subinterne. Astfel este important de știut că prezența hemoragiei intravitreene în TVCR nu înseamnă că există NV retiniană sau NV a discului [6].

Ocluzia arterei cilioretiniene. Cauza majoră pentru pierderea vederii în TVCR nonischemică este dezvoltarea ocluziei tranzitorii a arterei cilioretiniene din cauza unui blocaj hemodinamic și nu din cauza unei tromboze în arteră. Acest lucru se întâmplă când artera irigă un sector mare din retină sau când irigă întreg mănunchiul maculopapilar (rezultând într-un defect centrocecal absolut).

Metode de diagnostic în TVCR

Pentru diagnosticul paraclinic al TVCR se folosesc mai multe metode. Angiografia cu fluoresceină și electroretinografia pot determina gradul ischemiei ceea ce influențează frecvența consulturilor. Tomografia în coerență optică diagnostichează și urmărește în timp edemul macular și este necesar pentru tratamentul acestei complicații.

1. Fund de ochi

Examenul de fund de ochi se folosește pentru a stabili statusul fundului de ochi în TVCR. Poate fi important deoarece acesta se poate modifica în timp. Prin acest examen se urmărește numărul hemoragiilor, numărul petelor vătoase, prezența și gradul edemului discal și diametrele absolute și relative ale arterelor și venelor retiniene. Se folosesc diferite clasificări în funcție de acești parametri, dar reproductibilitatea clasificărilor nu este întotdeauna bine determinată [1].

Oftalmoscopia directă este o metodă obiectivă de examinare oculară, ce observa fundul de ochi printr-o sursă de lumină care traversează o lentilă [8]. Examinarea se face cu ajutorul oftalmoscopului. Imaginea obținută este de 13-16 ori mai mare și face vizibilă o suprafață retiniană de 5-10 grade [7] .

Rezoluția este de 70 de microni astfel că microanevrismele mici sau capilarele de talie inferioară nu sunt percepute. Oftalmoscopia directă dă o imagine dreaptă reală a retinei, examinarea făcându-se cadran cu cadran, începând din zona papilei și maculei [8].

Se obțin informații despre papilă, vase, rețină și maculă.

La nivelul maculei, în mod patologic, se pot observa hemoragii, exudate dure, cicatrici, edem, migrări de pigment și leziuni degenerative.

În TVCR, examenul regiunii maculare poate pune în evidență edem macular, hemoragii maculare și stea maculară (acumulare de exudate dure în maculă) [7].

La nivelul retinei, examinarea în TVCR poate determina edem retinian, edem papilar, pete albicioase (exudate moi, vătoase), pete roșii, etc.

Edemul retinian discret și superficial dă retinei un aspect lucios cu reflex luminos. Edemul profund este alb-cenușie, cu vase retiniene estompate, iar desenul coroidei este aproape dispărut. În cazul în care edemul este localizat în maculă, întreaga zonă apare alb-lăptoasă, iar foveea se prezintă ca o pată roșie în câmpul retinian edematos. Uneori, edemul retinian poate fi continuarea edemului nervului optic [7].

În edemul papilar se observă ștergerea conturului papilei, care devine proeminentă față de planul retinian, se observă hemoragii și exudate juxta și peripapilar, dispare conturul papilar, etc.

Petele albicioase sunt consecința ischemiei țesutului retinian, acestea fiind

microinfarcte retiniene. Apar sub formă de pete multiple, palide, alb-gălbui, ușor proeminente, cu margini neregulate, estompate, pufoase. Au dimensiuni variate (de regulă mici), cu margini difuze cu aspect de „vată”, de culoare alb-curat și sunt lucioase. Sunt localizate peripapilar sau în zonele de ischemie retiniană, superficial în stratul de fibre nervoase, frecvent în polul posterior al retinei în jurul discului optic.

Petele roșii sunt expresia hemoragiilor retiniene și apar ca pete roșii unice sau multiple de formă și dimensiuni diferite (de la punctiforme până la placarde întinse). Acestea pot fi grupate sau diseminate, ca număr pot fi unice sau multiple, localizarea lor poate fi în straturile interne, externe, preretinian sau retroretinian (între retină și epiteliul pigmentar retinian).

Forma lor este diferită în funcție de localizare:

Cele preretiniene au aspect de „cuib de rândunică”, orizontală în sus și concavă în jos

Cele din stratul plexiform sunt peteșiale,

Cele din stratul fibrelor optice au aspect de „flacără de lumânare”, fiind radiare, datorită convergenței fibrelor optice spre papilă,

Cele coroidale sunt de culoare roșie mai închisă.

Oftalmoscopia indirectă permite examinarea segmentului posterior al ochiului. Este un instrument important în controlul periferiei retiniene. Examinarea se face cu oftalmoscopul indirect, care este un instrument de examinare format dintr-un bloc optic situat în fața ochilor examinatorului și o lentilă biconvexă situată la circa 5 cm de ochiul pacientului.

În TVCR, se pot observa existenta hemorgiilor pre-, intra- și subretiniene, retina decolată, statusul venelor retiniene, rupturi retiniene, neovascularizație, etc. [7].

2. Acuitatea vizuală (AV)

Vederea este funcția principală a sistemului vizual și rezultă din procese psiho-senzoriale complexe alcătuite din trei elemente:

– acuitatea vizuală;

– câmp vizual;

– simț cromatic.

Acuitatea vizuală reprezintă capacitatea ochiului de a distinge forma, dimensiunea și conturul obiectelor din spațiu.

AV reflectă funcționarea foveolei, dar și funcționarea căii vizuale în totalitate, iar măsurarea AV este un timp esențial și inițial în toată examinarea vizuală.

AV este maximă la nivelul foveolei, AV normală fiind data de perceperea de la distanța de 5 m a două puncte separate unul de altul printr-un unghi de un minut.

Evaluarea funcției vizuale se face prin măsurarea AV, care reprezintă puterea de discriminare a contrastului între un test și fondul său.

Valoarea normală a AV este legată de:

zona retiniană unde se formează imaginea vizuală

regiunea maculară asigură vederea centrală care reprezintă valoarea maximă a vederii diurne colorate, prin concentrarea la nivel macular a unui număr maxim de conuri și prin sinapse unipolare: celule fotoreceptoare, celula bipolară, celula ganglionară.

Retina periferică asigură prin bastonașe vederea nocturnă.

refracția oculară;

transparenta mediilor oculare.

AV normală egală cu 1 exprimă valoarea funcției conurilor. Conurile au densitate mare în regiunea maculară (5°) în particular în foveolă (1° 40´´) unde conurile sunt exclusive și au modificări morfologice.

AV este puterea de discriminare spațială pe care ochiul o poate exercita penttu a percepe diferite detalii spațiale.

Măsurarea AV

Evaluarea AV este subiectivă și se face cu optotipi clasici constituiți pentru măsurarea AV unghiulare.

AV se măsoară pentru fiecare ochi în parte în condiții fotopice, în timpi diferiți pentru distanță și aproape, cu și fără corecție optică, prin confruntarea pacienților cu tabele speciale pentru măsurarea AV numite optotip: distoptip pentru distanță și prosoptip pentru aproape.

AV se exprimă sub formă de fracție ordinară sau zecimală.

AV = d/D;

d este distanța de la care sunt citite rândurile optotipului de către pacientul examinat.

D reprezintă distanța de la care poate fi citit semnul unui anumit rând de un emetrop (subiect cu vederea normală); (semnul respectiv are unghi determinat)

AV este reprezentat de rândul de litere la care subiectul distinge corect toate semnalele.

dacă ochiul pacientului așezat la 5 m în fața optotipului citește cu OD rândul în dreptul căruia este înscris 50, AVOD = 5/50 sau 0,1.

dacă citește rândul văzut de emetrop la 5 m, AVOD = 5/5 = 1.

dacă ochiul examinat nu vede de la 5 m nici un semn de la optotip se apropie pacientul de optotip și se exprima AV prin distanța metrică de la care percepe primul rând 4/50; 3/50; 2/50; 1/50.

dacă examinatul nu vede nici de la 1 m primul rând, se arata degetele, exprimându-se AV prin AVOD = număra degetele la 1 m, 0,5 m, 20 cm.

Dacă ochiul nu poate număra degetele, se testează capacitatea de a percepe mișcarea mâinii AVOD = pmm.

La un ochi care nu are pmm se va testa percepția luminei AVOD = pl sau AVOD – fpl – fără percepția luminei [7].

3. Câmp vizual

Câmpul vizual este o metodă importantă de investigație oftalmologică care furnizează elemente de diagnostic, prognostic și evoluție în boli oculare grave.

Clasic, obstrucțiile venoase se însoțesc de scotoame relative, de profunzime variabilă. Obstrucțiile venoase mici, periferice pot rămâne fără expresie pe CV. TVCR poate determina un deficit de CV profund și extins [7].

4. Angiofluorografia (AFG)

Angiofluorografia reprezintă o metodă de explorare funcțională ce are drept scop vizualizarea vaselor iriene, coroidiene și retiniene, evidențiate după injectarea intravenoasă a unei substanțe de contrast (fluoresceină). Se preiau ulterior imagini fotografice seriate care permit înțelegerea funcționalității (normale sau patologice) a structurilor vasculare de la nivelul fundului de ochi.

Aduce informații asupra localizării și întinderii leziunilor observate, cu importanță în diagnosticul, aprecierea evoluției și tratamentul tuturor bolilor retiniene cu potențial de pierdere a funcției vizuale precum retinopatia diabetică, boli vasculare retiniene, degenerescența maculară legată de vârstă, tumori retiniene și coroidiene [7].

Angiografia cu fluoresceină este utilizată pentru determinarea perfuziei capilarelor și a statusului barierei hemato-retiniene, dar are limitări. Mulți dintre pacienții bătrâni care au TVCR au și cataractă care modifică calitatea imaginii prin inabilitatea pupilei de a se dilata. Prin AF clasică, este dificilă capturarea imaginilor zonei de mijloc și a periferiei, iar sângele poate ascunde detalii legate de perfuzia capilară. Această tehnică poate fi folosită și pentru a evalua vasele irisului și pentru a căuta forme subtile ale neovascularizației segmentului anterior.

Există mai multe variabile care fac ca această metodă să afecteze reproductibilitatea. Și anume: momentul evoluției bolii, viteza și cantitatea de fluoresceină injectată, vena aleasă pentru injectare, tipul camerei (30°, 45° sau 60° ale câmpului fotografic) ,vârsta pacientului și genul.

Nonperfuzia capilară a polului posterior este de obicei însoțită de nonperfuzia capilarelor din zona periferică a retinei. Cel mai adesea există nonperfuzia capilarelor periferice, dar cu perfuzia polului posterior nealterată. Din acest motiv, este foarte importantă obținerea imaginii periferiei retinei folosind angiografia cu fluoresceină.

De obicei, în timpul angiografiei cu fluoresceină, chiar dacă se folosește o cameră cu un unghi larg, nu se reușește capturarea zonei de nonperfuzie care există în multe cazuri.

Frecvent, ischemia este considerată sinonim cu nonperfuzia capilară, dar sunt diferite. Retina poate avea un grad de perfuzie, dar să fie ischemică. Durează 3-4 săptămâni până ce capilarele retinei devin neperfuzate. Există unele metode de cuantificare a nonperfuziei capilare, în practica clinică folosindu-se un indice ischemic. În sistemele automate, planimetria computerizată este utilizată pe baza ariei neperfuzate care se poate observa pe un ecran.

Măsurarea debitului arteriovenos și indicii ischemici sunt tehnici în cercetare și nu sunt utilizate de către clinicieni. În practică, interepretarea AF este calitativa și subiectivă. Doctorii se uită la AF și decid, pe baza experienței personale, dacă acel caz este ischemic sau nu.

Deși AF este utilizată adesea pentru a detecta scurgerea fluoresceinei din vasele retiniene, este insensibil la scurgerile foarte mici. Au fost descrise cazuri fără scurgeri ale fluoresceinei sau cu edem extracelular, această diferență fiind demonstrată prin compararea AF cu TCO.

5. Angiografia cu verde de indocianină

Angiografia cu verde de indocianină este o tehnică asemănătoare AFG, ce folosește ca substanță de contrast verde de indocianină care are fluorescența în spectru infraroșu și este capabilă să penetreze melanina, pigmentul xantofil sau hemoglobina, folosit pentru explorarea circulației subretiniene (coroidiene).

Fiind utilă pentru detectarea membranelor neovasculare subretiniene, această metodă se folosește în degenerescența maculară legată de vârstă, miopia forte, striuri angioide, histoplasmoza oculară [8].

6. Tomografia în coerență optică (TCO)

Tomografia retiniană în coerență optică este o metodă modernă, neinvazivă, non-contact de investigație a retinei fiind bazată pe principiul interferometriei în coerență joasă în care distanța până la un obiect este calculată în funcție de tipul de înregistrare a semnalelor reflectate (se folosește lumina cu lungime de undă de 840 nm).

TCO este folosit pentru obținerea unor “secțiuni” optice longitudinale ale retinei prin diferențele de reflectivitate optică existente la limitanta internă și externă a retinei neurosenzoriale.

OCT permite o analiză cantitativă, efectuându-se comparații numerice în timpul evoluției bolii pentru a urmări răspunsul la terapia administrată. TCO măasoară automat grosimea retinei, arătând distanța dintre interfața vitreoretiniană și suprafața anterioară a epiteliului pigmentat, ce variază de la 275 la 200 de microni. Depresiune foveală variază între 190 si 170 microni. Se pot observa cu ușurință zone cu grosime crescută sau scăzută. Cu Cirrus HD-OCT, se poate evalua volumul retinei, ce arată progresia edemului sau atrofia.

Fig. 1. Cirrus HD-OCT, Model 4000

O îngroșare a retinei se poate întâlni în edemul retinian și în tracțiunea vitreoretiniană, iar o subțiere a retinei în degenerescența atrofică și în cicatrici datorate laser-ului sau cicatrici fibroase.

Pentru calcularea grosimii retinei se folosește Time domain OCT, ce crează o hartă alcătuită din șase tomografii consecutive, urmărind un model în formă de stea ce se intersectează la nivelul foveei. Măsurarea grosimii are loc în 100 de puncte pe tomografie, cu un total de 600 de puncte, din care șase coincid foveei, ceea ce înseamnă că în centru se realizează cea mai precisă măsurătoare. Softul calculează grosimea medie.

Rezultatele sunt afișate în două moduri. O interpretare cantitativă ce include zona subcentrală cu un diametru de 500 de microni și două inele concentrice împărțite în 4 cadrane fiecare. Grosimea medie este scrisă la nivelul fiecărui cadran. O hartă topografică în culori false este deasemenea creată. Retina normală apare in verde (200-250 microni) cu o fovee albastră (170 microni). Softul calculează grosimea estimată a fiecărui strat al retinei.

O altă metodă pentru calculul grosimii este Spectral domain OCT, ce efectuează 200 până la 512 de scanări de sus până jos în succesiune rapidă. Softul construiește apoi o hartă a retinei prin îmbinarea scanărilor. Acest tip de analiză are o acuratețe mai mare și prezintă mai multe detalii ale retinei. Calcularea grosimii este îmbunătățită de acest soft ce corectează totodată și artefactele ca cele date de o morfologie maculară sever deteriorată.

O altă măsurătoare importantă este volumul retinei pentru fiecare hartă și este importantă pentru observarea evoluției edemului sau a dezlipirei de retină. Această tehnologie este indispensabilă pentru studierea progresiei în timpul tratamentului farmacologic.

Imaginea este codificată color, astfel că zonele cu reflectivitate mare sunt reprezentate de alb sau roșu, iar zonele cu reflectivitate mică albastru sau negru.

Sumarea imaginilor bidimensionale realizează în final o hartă topografică a zonei retiniene explorate. Harta topografică este codificată color, zonele groase fiind reprezentate în culori vii, zonele subțiri în culori întunecate.

Se poate include în același aparat o cameră care poate fotografia retina și astfel se poate obține imaginea fundului de ochi corelată cu aspectul bi- și tri-dimensional al ultrastructurii retiniene.

TCO poate fi folosit pentru diagnosticarea în timp real a caracteristicilor morfologice și pentru crearea unei baze de date diagnostic asemănătoare fotografiei fundului de ochi deoarece permite vizualizarea simultană a poziției structurii oculare de scanat, cât și secțiunea tomografică transversă.

Analizele TCO conțin informații cantitative asupra distanțelor intraoculare și astfel pot fi folosite la stadializarea anumitor afecțiuni, la monitorizarea evoluției și a răspunsului terapeutic.

Formarea imaginii TCO este foarte rapidă, iar lumina emisă de sursă este în spectru infraroșu, disconfortul produs pacienților fiind minim.

Asemănător ecografiei care folosește ultrasunetele și proprietățile acustice ale țesuturilor, tomografia în coerență optică folosește imagini ale reflectivității țesuturilor la lumina infra-rosie pentru a diferenția structura internă tisulară.

proprietățile optice ale straturilor oculare sunt esențiale deoarece lumina trebuie să ajungă până la straturile retinei și să se reflecte înapoi la detector;

la pătrunderea printr-un țesut, lumina poate să se absoarbă, să se disperseze sau să se transmită;

lumina transmisă rămâne nemodificată și liberă să interacționeze cu straturile mai profunde;

absorbția luminii se produce datorită cromatoforilor tisulari precum melanina sau hemoglobina, care transforma lumina în căldura, astfel eliminând-o din raza incidentă.

Rezoluția spațială obținută (de aprox. 10 microni) este de peste 10 ori mai bună decât pentru ecografie și permite în plus posibiliatea reprezentării tridimensionale a structurii analizate. Din acest punct de vedere TCO-ul se aseamănă cu examinarea histopatologică.

Totodată, aparatul permite operatorului să vizualizeze retina scanată fie direct printr-un ocular, fie cu ajutorul unei camere video [7].

Aspectul tomografic normal al retinei

În funcție de gradul de reflectivitate, structurile retiniene se împart în hiperreflective (reprezentate grafic cu alb sau roșu), mediu reflective (repezentate cu verde) și hiporeflective (reprezentate cu albastru sau negru).

Straturile cu reflectivitate înaltă sunt stratul epiteliului pigmentar, joncțiunea dintre segmentul extern și cel intern al fotoreceptorilor și stratul fibrelor nervului optic;

Straturile cu reflectivitate medie sunt membrana limitantă externă, stratul plexiform intern și plexiform extern;

Straturile cu reflectivitate joasă sunt stratul nuclear extern, nuclear intern și segmentul intern al fotoreceptorilor.

Interfața vitreo-retiniană este ușor de identificat datorită contrastului dintre vitrosul nonreflectiv și suprafața reflectivă a retinei.

Stratul fibrelor nervului optic se recunoaște ușor sub forma unui strat hiperreflectiv ce crește în grosime spre nazal (către discul nervului optic).

Urmează o alternanță de straturi slab și mediu reflective, respectiv stratul celulelor ganglionare, stratul plexiform intern, stratul nuclear intern, stratul plexiform extern și stratul nuclear extern.

Epiteliul pigmentar retinian corespunde celui mai intens strat hiperreflectiv din imaginea tomografică normală și se continuă posterior cu stratul mediu reflectiv al coriocapilarelor.

De la nivelul profund al coroidei se mai pot observa doar ecouri slab reflective datorită atenuării semnalului optic la nivelul retinei neurosenzoriale, epiteliului pigmentar și coriocapilarelor.

Grosimea retiniană reprezintă un parametru foarte important în diagnosticul tomografic. Datorită diferențelor mari de reflectivitate și a contrastelor bine definite de la marginea anterioară și posterioara a retinei, grosimea retiniană este un parametru ușor de urmărit.

Grosimea normală la nivelul maculei variază între 225 și 300 de microni.

Măsurarea grosimii retiniene cu ajutorul TCO este folosită pentru diagnosticul edemului macular, cel mai frecent la pacienții cu maculopatie diabetică;

În cazurile de edem macular, creșterea grosimii retiniene trebuie corelată cu modificări de reflectivitate la nivelul straturilor retiniene precum apariția spațiilor chistice lichidiene nonreflective sau scăderea reflectivității de la nivelul straturilor externe (datorită atenuării semnalului optic ce pătrunde și se reflectă de la acest nivel).

TCO este folosit în diagnosticul degenerescenței maculare legată de vârstă, în gaura maculară, pseudogaura maculară, gaura lamelară, membrane epiretiniene și sindromul de tracțiune vitreo-maculară, maculopatia diabetică, obstrucții vasculare retiniene, corioretinopatia seroasă centrală, distrofii retiniene, uveite.

TCO în patologia maculară

În ocluziile de venă centrală a retinei imaginea tomografică surprinde de obicei prezența edemului retinian, cu sau fără organizare chistică, și a hemoragiilor retiniene “în flacără” sau “pată”.

Hemoragia subretiniană: decolările hemoragice de neuroepiteliu sunt greu de diferențiat de decolările hemoragice ale epiteliului pigmentar retinian (EPR) datorită reflectivității înalte atât a EPR, cât și a hemoragiei. Elementul comun este conul de umbră posterior la nivelul coroidei produs de acumularea hemoragică.

Edemul macular se recunoaște prin grosimea retiniană crescută, hiporeflectivitatea de la nivelul straturilor retiniene externe și prezența spațiilor chistice intraretiniene de diferite dimensiuni, cu conținut lichidian nonreflectiv, cu sau fără ștergerea depresiunii foveale.

TCO în explorarea discului optic

Permite analizarea cantitativă a grosimii retiniene, stratul fibrelor nervoase și a structurilor discului optic cu o bună reproductivitate.

Scanarea la nivelul discului optic poate fi realizată în două moduri:

Circulară peripapilară – permite cuantificarea RNFL (stratul fibrelor nervoase retiniene), utile în diagnosticul precoce și urmărirea pacienților cu glaucom sau cu alte afecțiuni neurodegenerative.

3D/liniară/radiară – permite aprecierea conturului discului optic, utilă în diagnosticul și urmărirea excavației glaucomatoase, edemului papilar, drusenului de nerv optic, fosetelor colobomatoase de la nivelul discului optic.

Aspectul TCO normal

TCO circular peripapilar

TCO circular evaluează stratul fibrelor nervoase retiniene (RNFL) pe o secțiune cilindrică în jurul discului optic care apoi este afișată ”despăturită”, ca o imagine plană. Scanarea RNFL se poate realiza la diferite distanțe față de centrul papilei, uzual folosindu-se scanarea de 3,4 mm.

Stratul anterior și cel posterior, mai intens reflective reprezintă stratul fibrelor nervoase, respectiv epiteliul pigmentar retinian.

Sectorul inferotemporal și cel superotemporal apar ca îngroșări localizate ale stratului fibrelor nervoase.

Interpretarea TCO se face comparând valorile obținute cu cele normale pentru vârsta, sexul și rasa pacientului.

Alterarea grosimii stratului fibrelor nervoase poate fi un indicator puternic al debutului unor afecțiuni neurodegenerative precum glaucomul.

Aspectul TCO al edemului discului optic arată conturul retinian cu îngroșarea stratului fibrelor nervoase retiniene.

Remiterea îngroșării RNFL poate însemna atât o evoluție favorabilă a edemului, cât și o afectare a fibrelor nervoase în cadrul unui edem cronic.

Se corelează examenul TCO cu examenul câmpului vizual.

Poate evidenția și o patologie maculară asociată [7].

TCO permite cuantificarea îngroșării retinei și evaluarea schimbărilor morfologice. În ultimile stadii apar chisturi, prezența fluidului subretinian și conservarea sau absența joncțiunii segmentului interior-segmentului exterior care pot avea semnificație prognostică.

Există multe instrumente TCO care se pot utiliza și fiecare utilizează algoritmi diferiți pentru măsurarea îngroșării retinei. Limita retinei interioare este aceeași – membrana limitantă internă a retinei. Dar limitele externe sunt diferite. Limita externă a TCO Stratus este joncțiunea segmentului interior-segmentului exterior, pentru TCO Cirrus este suprafața apicală a învelișului celular al epiteliului pigmentar retinian și pentru TCO Spectralis este suprafața bazală a învelișului celular al epiteliului pigmentar retinian [1].

La TCO pot apărea și artefacte care pot fi o problemă la pacienții cu TVCR. Există probe care atestă că rata artefactelor după TCO este mai mare în TVCR decât în edemul macular din diabet. Ca posibile cauze pot fi efectele sângelui intraretinian și subretinian și a fluidului subretinian în TVCR.

Deși câteva studii utilizează punctul central pentru stabilirea grosimii ca variabilă rezultat, cele mai multe utilizează grosimea medie a regiunii subcentrale datorită unei reproductibilități mai mari. Există mai multe variabile rezultat printre care grosimea maculară, îngroșarea maculară absolută și relativă și logTCO. În cazul ochilor cu îngroșare maculară marcată așa cum este frecvent în TVCR, cea mai bună variabilă rezultat este diferența relativă în îngroșarea maculară.

Unele caracteristici morfologice ale TCO au o importanță predictivă pentru statusul final al vederii în TVCR cu edem macular. În TVCR, grosimea retinei centrale s-a dovedit a fi predictivă în ceea ce privește AV (r = 0.41, P = 0.018) [33].

Metode de analiză a TCO în TVCR

Există câteva metode de analiză a datelor obținute prin TCO [1]:

Grosimea retinei – valoarea în microni a distanței dintre stratul selectat de către algoritmul segmentării al TCO care reprezintă limita externă a retinei și membrana limitantă internă. Toate TCO utilizează membrana limitantă internă ca limită internă a retinei, dar acestea variază în alegerea limitei externe a retinei, ce influențează grosimea retinei obținute.

Îngroșarea retinei – valoarea calculată egală cu grosimea minus media variabilei luată în considerație (grosimea punctului central sau grosimea medie a zonei subcentrale). [55,56,57]

Punctul central (PC) – interesecția celor șase scanări radiale a protocolului pentru măsurarea rapidă a grosimii maculare.

Grosimea punctului central (GPC) – media valorilor grosimii pentru cele șase scanări în punctul lor de intersecție.

Zona subcentrală (ZS) – zonă circulară cu diametul de 1 mm ce se află în jurul punctului central.

Grosimea medie a zonei subcentrale (GMZS) – valoarea medie a valorilor grosimii obținute în zona subcentrală.

Diferența absolută a grosimii – diferența dintre două măsurători ale grosimii făcute în momente diferite. Pentru două măsurători M1 și M2 efectuate în două momente diferite, diferența absolută a grosimii este M2-M1. Diferența absolută a grosimii este egală cu diferența absolută a îngroșării, care este prima dintre cele trei metode ale analizei schimbărilor TCO enumerate mai jos.

Diferența relativă a grosimii – diferența absolută a grosimii împărțită la valoarea de bază a grosimii. Grosimea relativă este egală cu [(M2-M1)/M1] * 100% și este a doua dintre cele trei metode ale analizei schimbărilor TCO.

Diferența relativă a îngroșării – dierența absolută a grosimii (sau a îngroșării) împărțită la valoarea de bază a grosimii. Astfel este egală cu [(M2-M1)/(M1-media normativă)] * 100% și este a treia metodă de analiză a schimbărilor TCO.

Grosimea punctului central și grosimea medie a zonei subcentrale sunt corelate cu edemul macular diabetic (coeficientul de corelație mai mare sau egal cu 0.98) și probabil că și în cazul TVCR cu edem macular. De aceea, concluziile derivate din analiza GPC și GMZS sunt echivalente [58].

7. Examenul ultrasonografic în oftalmologie

Ultrasononografia este o metodă de investigație paraclinică (imagistică) bazată pe principiul emiterii undelor sonice la țesuturi și al recepționării și interpretării undelor reflectate.

Principiul de bază al diagnosticului cu ultrasunete constă în studierea și interpretarea modificărilor pe care le suferă undele ultrasonore atunci când traversează diverse medii biologice cu proprietăți acustice diferite.

Ecografia A (amplitudine)

În cazul ecografiei modul A este emis un fascicul subțire de unde paralele ce traversează ochiul și scanează un ax mic de țesut; ecourile înregistrate sunt spike-uri cu înălțime diferită ce se desprind de la linia de bază.

În ecograma modul A sunt afișate o serie de linii verticale, spiculi sau vârfuri de-a lungul liniei de bază, înălțimea vârfurilor (spike-urilor) se corelează cu densitatea structurilor afișate, iar distanța dintre vârfuri corespunde distanței dintre structuri.

Evidențiază:

distranța de la sondă la structura examinată (biometrie);

amplitudinea ecoului (înălțimea spiculilor) care depinde de natura interfeței reflectante (ecografie cantitativă).

Ecograma A normală cu sonda aplicată pe cornee (axial) afișează:

ecou înalt dat de cornee;

linie izoelectrica corespunzătoare UA din CA;

două ecouri înalte (egale) date de capsula anterioară și posterioara a cristalinului;

linie izoelectrică lungă corespunzătoare vitrosului;

ecou înalt generat de peretele posterior al globului ocular;

ecouri descrescătoare corespunzătoare țesutului retroocular.

Ecograma A normală cu sonda aplicată pe peretele sclerei afișează:

ecou înalt determinat de peretele scleral;

linie izoelectrică lungă corespunzătoare vitrosului;

ecou înalt dat de peretele scleral opus;

ecouri descrescătoare date de grăsimea orbitară.

Ecografia modul B

În cazul ecografiei modul B (Brightness = luminozitate) este emis un fascicul de unde oscilant ce traversează ochiul și analizează o felie de țesut; ecourile înregistrate, reprezentate de o multitudine de puncte formează împreună pe ecran imaginea ecografică.

Ecografia modul B furnizează 2 secțiuni bidimensionale ale ochiului și orbitei, permițând aprecierea regiunii, mărimii și configurației oricărei structuri anormale din interiorul globului ocular sau orbitei (informații de structură a țesuturilor).

Ecograma B normală în incidență axială arată:

zona ecogenă inițial dată de cornee;

zona ecotransparentă corespunzătoare umorului apos;

două ecouri ecogene, convex-concav, subțiri, date de cele două capsule cristaliniene, între care se observă o zonă ecotransparentă corespunzătoare cristalinului transparent;

zona ecotransparentă corespunzătoare vitrosului;

ecou hiperecogen concav generat de peretele scleral posterior;

ecouri corespunzătoare grăsimii retrooculare.

Specific TVCR la examinarea ultrasonografică [7]:

Hemoragia vitreeană:

aspectul ecografic depinde de vârsta și de severitatea hemoragiei:

acută, difuză la tineri poate să nu fie depistată la un prim examen ecografic (ecouri hipoecogene, deoarece sângele necoagulat nu dă ecouri ecogene);

subacută și cronică – ecouri vitreene multiple, punctiforme de amplitudine mică și medie, însoțite uneori de ecouri membranoase hiperecogene, cu mobilitate redusă ce pot produce tracțiuni retiniene (membrane de fibrină datorate organizării fibrinei de la nivelul cheagului)

hemoragiile vechi sunt foarte ecogene, se organizează și formează membrane care se disting ecografic ca ecouri vitreene membranoase, reflectivitate înaltă, mobile sau cu mobilitate redusă care pot exercita tracțiuni retiniene;

Formarea membranelor vitreene se dezvoltă mai ales:

În cazul hemoragiilor vitreene la pacienții diabetici;

După injurii perforante sau penetrante.

se poate însoți de prezența unei rupturi retiniene, uneori cu cheag hemoragic obstruând vizibilitatea rupturii ecografic;

se însoțește de diferite grade de decolare posterioară de vitros.

Rupturi retiniene

apar mai frecvent în periferie, în mod special superotemporal;

se însoțesc de hemoragie vitreană;

Modulul B – ecou liniar hiperecogen mic, ce proemină în vitros, desprins de la nivelul peretelui globului ocular (clapetă), mobilitate redusă;

Modulul A – amplitudine înaltă, maximală (80-100% din ecoul scleral).

decolare de retină (regmatogenă și tracțională)

modulul B

opacitate membranoasă mobilă, densă, groasă, uneori ondulantă, mobilă cu mișcările globului ocular în timp real; în DR vechi, mișcările devin mai puțin evidente;

în cazul DR totală sau DR extinsă, aspectul tipic este de formă triunghiulară, în pâlnie, opacitatea se înseră la ora serrata anterior și se atașează la capul nervului optic posterior.

modulul A – ecou cu reflectivitate înaltă, maximală (90-100% din înălțimea ecoului scleral), separat de ecoul scleral

ecografia kinetică – mobilitate moderată a membranei pe B scan cu inerție rapidă după mișcarea globului ocular, în A scan ecoul are oscilație verticală mică și o mică mobilitate laterală.

În cazul DR tracționale se evidențiază membrane fibrinoase ce tracționează retina producând DR; mișcările retinei detașate tracțional sunt limitate.

În cazul DR regmatogenă se poate evidenția de multe ori ruptura retiniană.

Edem macular

ecou înalt reflectiv liniar convex (interfața vitreoretiniană) premacular, fix, urmat de o zonă ultrasonotransparentă, apoi ecou concav dat de peretele posterior al globului ocular.

8. Tomografia retiniană Heidelberg

Sistemul confocal de scanare laser (CSLO) este o metodă neinvazivă folosită inițial pentru a obține o hartă topografică tridimensională a suprafeței retinei și în particular, a discului optic.

Tomografia retiniană Heidelberg (HRT) prezintă 3 module care pot fi folosite independent sau pot fi combinate:

modulul pentru glaucom – care oferă posibilitatea măsurării capului nervului optic pentru diagnosticarea și urmărirea progresiei glaucomului;

modulul pentru retină – utilizat pentru studiul regiunii maculare;

modulul pentru cornee.

HRT – modulul pentru retină:

Permite o evaluare complexă, rapidă și noninvazivă a regiunii maculare cu:

detectarea zonelor retiniene suspicioase cu ajutorul programului Retinal Edema Index;

măsurarea grosimii retinei prin funcția Retinal Thickness:

Măsurarea grosimii retinei crează o hartă completă a zonei scanate;

Comparate cu hărțile Edema Index, acestea pot ajuta la detectarea schimbărilor în timpul terapiei.

descoperirea anormalităților retiniene cu ajutorul Reflectance Map (Harta de Reflexie);

prezentarea zonelor de acumulare crescută de lichid cu Edema Index, harta alb-negru a retinei.

Este o metodă rapidă și noninvazivă care localizează și cuantifică automat edemul retinian, la nivelul regiunii maculare.

Principalele indicații clinice pentru această investigație sunt [7]:

edemul macular diabetic;

CRSC (corioretinita seroasă centrală);

Edemul macular cistoid;

Evaluarea edemului retinian asociat afecțiunilor vasculare ocluzive retiniene;

Gaura maculară.

9. Electroretinografia

` Electroretinografia măsoară răspunsul electric al diferitelor celule din retină la stimuli luminoși standardizați. În tromboza venoasă retiniană, metoda oferă informații funcționale care completează informațiile morfologice conținute în imaginile TCO și cele obținute după angiografia cu fluoresceină.

Nu este o metodă răspândită și rezultatele obținute pot să difere de la un centru la altul, neexistând standarde internaționale care să ajute la clasificarea rezultatelor.

În forma ischemică arată diminuarea undei b și apariția potențialelor oscilatorii de pe panta sa ascendentă. Aspectul ERG are valoare prognostică, ce permite identificarea precoce a cazurilor cu risc crescut de neovascularizație [16].

Diagnosticul diferențial al TVCR

Diagnosticul diferențial se face cu [16]:

Retinopatia diabetică: afecțiune bilaterală, hemoragii în straturile profunde retiniene în punct și în pată, microanevrisme, exudate dure, modificări venoase și neovascularizație apar tardiv după ani.

retinopatia HTA std III, IV – hemoragii numeroase în flacără, exudate moi, edem papilar și macular, modificări bilaterale; nu se produce scădere mare a AV, poate precede TVR.

Sindromul de ischemie oculară în stenozele carotidei interne, poate semăna cu TVCR, cu vene dilatate, cu calibru neregulat, hemoragii în flacără în periferia medie, exsudate moi și se poate complica cu neovascularizație, dar în general nu există edem papilar sau hemoragii juxtapapilare, iar presiunea în ACR este mult scăzută. DD prin oftalmodinamometrie și echografie Doppler carotidiană sau oculară.

Papilita apare la persoane mai tinere (sub 45 de ani), cu edem papilar unilateral și hemoragii în flacără juxtapapilar, dar nu există modificări venoase importante, iar hemoragiile nu sunt diseminate până în periferie.

Retinopatia din hipervâscozitate: frecvent bilaterală, în mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, limfom, leucemie, anemie severă.

Vasculite: sarcoidoza – creșterea ACE, gallium scan -> anormal, uveite granulomatoase.

Boli reumatologice, pulmonare

Sifilis – RBW – pozitiv

LES – ANA pozitiv.

Situații când congestia venoasă retiniană și edemul discului optic nu sunt în cadrul TVCR

Presiunea intracraniană crescută este transmisă prin spațiul subarahnoidian ce își poate exercita efectele asupra nervului optic. Vena retiniană centrală trece prin acest spațiu în drumul său spre orbită și astfel este supusă presiunii de la acest nivel, ducând la dilatarea venei centrale retiniene și dilatarea retrogradă a celorlalte vene [59]. Concluzia care se poate extrage este: congestia venoasă retiniană nu este sinonimă cu TVCR. Altă cauză de dilatare venoasă retiniană care poate fi luată în considerare este presiunea crescută a lichidului cerebrospinal. O observație importantă este că în cazul dilatării venoase din cauza presiunii crescute a lichidului cerebrospinal, edemul discului este mai proeminent [1].

Managementul TVCR

Introducere

Primul pas care trebuie făcut pentru a diagnostica TVCR este un consult medical minuțios pentru a descoperi factorii de risc care stau la baza afecțiunii. Tratamentul bolilor sistemice, ca diabetul sau hipertensiunea nediagnosticate, este obligatoriu pentru a preveni unele situații ce nu țin de patologia oculară și care pot pune viața în pericol. De asemenea, este singura cale de a reduce riscul afectării ochiului contralateral. Afecțiunile oculare, ca glaucomul, trebuie identificate și tratate, deși nu este clar dacă un tratament prompt al acestor factori este asociat cu un prognostic mai bun al acuității vizuale.

Eficacitatea anticoagulantelor, fibrinoliticelor și antiplachetarelor a fost testată în multe studii, dar rezultatul este unul nesatisfăcător. Rezultatul prost pe termen lung al acestor medicamente asupra acuității vizuale nu recomandă folosirea acestora, luând în considerare severitatea efectelor adverse locale (hemoragii retiniene și vitreene) și a efectelor adverse sistemice (sângerări puternice ce pun viața în pericol) [15].

Tratamentul în TVCR este adesea paliativ, necesitând un consult interdisciplinar pentru tratamentul adecvat al HTA, diabet și alte boli pe care le poate prezenta pacientul.

În tratamentul TVCR este necesar reducerea hematocritului la 35-38% prin hemodiluție [15, 16], tratamentul bolilor subiacente sistemice și oculare, urmăriri repetate timp de 4 săptămâni până la 8 luni și apoi la fiecare 3 luni, diagnostic precoce și tratament prompt. În caz de capilaropatie ischemică, fotocoagularea panretiniană laser va controla riscul complicațiilor neovascularizației; nu există tratament pentru scăderea AV prin ischemie maculară.

Edemul macular beneficiază de grid laser cu spoturi de 100-200 microni aplicate în zonele de leakage identificate la AFG fără a depăși zona avasculară foveală internă și arcadele majore vasculare externe [16].

Tratamentul se poate completa cu injecții intravitreene de corticosteroizi (Triamcinolon acetonid 4 mg/0.1 ml) sau cateterizarea venei centrale a retinei și injectarea de activator tisular al plasminogenului, tehnică cunoscută sub acronimul REVS (retinal endovascular surgery). În prezent se desfășoară un studiu multicentric de evaluare a eficacității terapiei cu activatori tisulari ai plasminogenului în TVCR.

O altă metodă de tratament chirurgical în TVCR este neurotomia optică radiară. Deși nu sunt încă universal acceptate, există studii care atestă valoarea acestor proceduri în recuperearea vizuală după TVCR.

Dacă există semne de neovascularizație iriană sau retiniană se aplică tratament LASER (panfotocoagulare retiniană, în prezent singura terapie acceptată ca eficientă în stoparea neovascularizației atât la nivelul segmenului anterior cât și la nivelul retinei).

Tratamentul edemului macular prin aplicații LASER „în rețea” este adesea nesatisfăcător. Chiar dacă se obține o diminuare a edemului, rezultatele funcționale sunt reduse [11].

Tratamentele actuale folosite acționează în trei direcții: asupra patofiziologiei (ex. activatorul tisular al plasminogenului injectat intravenos pentru a dizolva trombul), asupra reducerii riscului apariției TVCR (ex. folat pentru a reduce concentrația plasmatică a homocisteinei sau anticoagulare sistemică pentru pacienții cu anticorpi antifosfolipidici) și asupra efectelor TVCR (ex. injectarea intravitreeană cu triamcinolon pentru edemul macular asociat TVCR) [60,61,62].

Tratamentul medical al trombozei venoase retiniene

Tratamentele din TVCR au rolul de a opri formarea trombului și de a-l dizolva sau pentru a manageria consecințele secundare. Prima clasă de medicamente se aplică în cazul TVCR acută. Aceste medicamente nu sunt indicate pentru un pacient care are TVCR cronică și cu colaterale formate. Mai mult, tratamentul antitromobolitic depinde de severitatea clinicii. La un pacient tânăr fără factori de risc vasculari și cu simptomatologie ușoară, cu AV foarte bună și cu semne ușoare de TVCR nonischemică, este adesea indicat ca pacientul să fie ținut sub observație deoarece multe TVCR se pot vindeca spontan [1].

Anticoagularea

Rolul anticoagularii în tratamentul TVCR este de a modifica balanța dintre tromboză și tromboliză [63]. Studiile recente asupra anticoagulării și trombolizei nu au arătat un beneficiu clar. Tratamentul cu warfarină al TVCR nu este eficace [68]. Există multe cazuri care au dezvoltat TVCR deși erau tratați pentru alte afecțiuni cu warfarină [64,65,66,67]. Dar în anumite cazuri de trombofilie este indicată warfarina pentru a reduce probabilitatea unei tromboze sistemice.

Alte studii au arătat că anticoagularea poate aduce prejudicii [69,70,71]. Într-un studiu retrospectiv ce a cuprins 567 pacienți cu TVCR și 119 pacienți cu THVCR nonischemică, pacienții au fost împărțiți în două grupe în funcție de medicamentul utilizat: aspirină vs. warfarină [72]. Utilizarea aspirinei a fost asociată cu hemoragii retiniene mai grave în TVCR ischemice și nonischemice și în THVCR nonischemice. La pacienții cu TVCR nonischemic cu AV de 20/60 sau mai bună, aspirina a fost asociată cu o rată de agravare mai mare a AV [72].

Antiplachetarele folosite în TVCR sunt aspirina, ticlopidina și beraprost. Aspirina este un inhibitor ireversibil al căii ciclooxigenazei. Ticlopidina crește cAMP intracelular ce inhiba agregarea trombocitelor. Beraprost, un analog stabil al prostaciclinelor, crește și el cAMP intracelular. Nici un medicament dintre acestea nu s-a dovedit eficace în TVCR.

În cazul rar în care TVCR se asociază cu sindrom fosfolipidic, tratamentul include anticoagulare, din cauza interferării anticorpilor antifosfolipidici cu sistemul coagulării. Steroizii sistemici nu reprezintă prima linie de tratament în acest caz [73]. Pacienții cu anticorpi antifosfolipidici au nevoie de anticoagulare sistemică cu warfarină până la negativarea anticorpilor timp de cel puțin 6 luni. Tratamentul nu este standardizat și uneori include imunosupresie cu corticosteroizi și adăugarea unor antiplachetare ca aspirina [73,74]. Tratamentul poate dura ani sau chiar toată viața și aceasta poate consta în administrarea de warfarină, enoxaparină subcutanată sau alte heparine cu moleculă mică, pentoxifilină [75,76].

Trombolitice

S-a încercat terapia cu trombolitice, dar, ca și în cazul anticoagulantelor, mai multe studii clinice au arătat că folosirea acestora poate duce la hemoragii intraoculare. De asemenea acestea prezintă un risc de hemoragie intracerebrală și gastrointestinală și din această cauză a fost abandonată această metodă de tratament [1].

Hemodiluția izovolemică

Faptul că o parte din pacienții cu TVCR au o vâscozitate a sângelui crescută din cauza mai multor posibili factori ca hematocritul rescut, fibrinogenul crescut și agregarea anormală a eritrocitelor, a dus la studii clinice ce urmăresc hemodiluția izovolemică prin înlocuirea sângelui cu perfuzii (cristaloizi sau coloizi). Prin scăderea vâscozității sângelui, hemodiluția izovolemică are rolul de a îmbunătăți circulația și oxigenarea retiniană [77,78,79]. Principalul scop urmărit este de a crește fluiditatea sângelui, astfel îmbunătățindu-se microcirculația și oxigenarea de la nivelul retinei [77,80]. Nivelul țintă al hematocritului variază între 30% și 38% față de valoarea normală de 38-42% și este important să fie menținut un nivel scăzut al hematocritului pentru 6 săptămâni, nu pentru 2-3 săptămâni [77]. O intervenție în primele 2 săptămâni are rezultate mult mai bune decât dacă se intervine mai târziu [80]. Unele studii au arătat o îmbunătățire a AV, dar în anumite cazuri a dus la o scădere a AV.

Lichidul folosit pentru înlocuirea sângelui contează. Un studiu în care s-a folosit soluție salină mai degrabă decât soluție cu dextran a arătat o înrăutățire față de grupul control.

Deși există beneficii clar dovedite, această metodă nu a fost introdusă suficient în SUA și este folosită în Europa doar în câteva țări. Dar și în Europa metodă este folosită din ce în ce mai puțin deoarece a fost introdus tratamentul cu anti-VEGF. Motivele pentru care această metodă nu este folosită pot fi faptul că studiile efectuate până în prezent au cuprins un număr mic de pacienți, natura cronică a bolii ce ar necesita hemodiluții repetate, dovezile neclare că pacienții ar avea hipervâscozitate, probleme logistice legate de atribuirea interniștilor sau medicilor de familie de a efectua hemodiluția, etc. Nu toți pacienții cu TVCR sunt eligibili de a primi tratamentul, astfel că 28% nu pot beneficia de hemodiluție din cauza bolilor asociate precum anemia, insuficiența cardiacă congestivă, boala renală și boala pulmonară [1].

Plasmafereza

În anumite cazuri de TVCR, imunoglobulinele serice pot fi crescute, producând un sidrom de hipervâscozitate. Aceste cazuri sunt legate de apariția bolilor de țesut conjunctiv precum lupus eritematos sistemic. Plasmafereza a fost folosită în aceste cazuri, dar cu eficacitate anecdotică [81].

Tratamentul hiperhomocisteinemiei

Homocisteina plasmatică este influențată de aportul de folați și de vitamenele B6 și B12 [82]. Suplimentarea aportului de folați cu 0.5-5 mg/zi reduce concentrația homocisteinei plasmatice cu aproximativ 25%. Adăungând și vitamina B12 cu 0.5 mg/zi reduce concentrația homocisteinei plasmatice cu 7% [82,83]. Dar nu există studii randomizate care să observe eficacitatea suplimentării cu vitamine asupra incidenței TVCR [82,84].

Tratamentul factorilor de risc nediagnosticați anterior

Detectarea factorilor de risc nediagnosticați anterior face parte din protocolul obișnuit în tratamentul și prevenirea TVCR. Dacă există factori de risc precum hipertensiunea sau glaucomul primar cu unghi deschis, ameliorarea acestora poate preveni TVCR ulterioare la același ochi sau la ochiul contralateral [1].

Mecanisul de acțiune al tratamentelor oftalmologice specifice

Tratamentul edemului macular

Introducere

Tratamentul edemului macular asociat TVCR include injectarea intravitreană și implanturi cu corticosteroizi, injectarea intravitreană cu anti-VEGF, oxigenare hiperbarică, vitrectomie pars plana, anastomoze corioretiniene, tromboliză, injectare intravitreană cu plasmină și fotocoagulare grid laser. Tratamentul edemului macular în TVCR are mai multe mecanisme de acțiune, fiecare dintre ele având o eficacitate diferită. În plus, unele dintre aceste tratamente au și alte efecte în afara celui asupra edemul macular și anume: îmbunătățesc oxigenarea retinei și reduc dezlipirea maculei care este frecvent asociată edemului macular, ambele având un efect pozitic asupra AV [85].

Fotocoagularea laser îmbunătățește oxigenarea profundă a retinei și are efect benefic asupra balanței dintre VEGF și PEDF (factorul de creștere derivat din epiteliul pigmentar) [86,87,88]. Creșterea oxigenării retiniene are un efect vasoconstrictor cu ameliorarea edemului macular. Fotocoagularea laser are efect constrictor asupra arteriolelor și venelor. Fotoreceptorii și celulele epiteliale pigmentare retiniene nu au fost afectate mai mult de câteva zile.

Vitrectomia în edemul macular asociată cu TVCR poate avea efecte pozitive prin:

Oprește tracțiunea vitreomaculară,

Oprește neovascularizația,

Îndepărtează citokinele care cresc permeabilitatea vasculară retiniană,

Îmbunătățește oxigenarea retininană cu ajutorul curenților umorii apoase aducând mai mult lichid oxigenat dinspre corpul ciliar spre posterior,

Facilitează scoaterea sângelui și a lichidului extracelular din retină,

Îmbunătățește fluxul capilar perifoveal [68,89,90,91,92].

Totodată, vitrectomia poate reduce concentrația intravitreană a VEGF.

Corticoizii administrați sistemic, periocular sau intravitrean au efect de downregulation asupra citokinelor și chemokinelor incluzând VEGF, TNF-α, ICAM-1, proteinele inflamatorii macrophage-1β și interleukina-1β (IL-1β).

Corticoizii pot avea și un efect neuroprotector. După injectarea intravitreană cu corticosteroizi, o parte din ochi dezvoltă o hipertensiune intraoculară, care, conform legii lui Starling, tinde să reducă edemul macular [1].

Injectarea intravitreană cu anti-VEGF blochează efectele angiogenice și vasopermeabilitatea date de VEGF. VEGF stimulează producția endotelială de oxid nitric, care este un vasodilatator. Tratamentele cu anti-VEGF reduc oxidul nitric ducând la vasoconstricție, acest lucru putându-se observa la examenul fund de ochi după injectarea intravitreană a medicamentelor. Vasoconstricția reduce edemul macular independent de efectul asupra permeabilității vasculare [1].

3.1.2. Injectarea intravitreană cu medicamente anti-VEGF

Medicamentele folosite în tratamentul TVCR sunt: bevacizumab (avastin), ranibizumab, pegaptanib, triamcinolon.

Ranibizumab și bevacizumab au efect împotriva unui epitop comun al tuturor izoformelor VEGF. Bevacizumab este un anticorp monoclonal de la șoarece care a fost umanizat. Se folosește pentru tratamentul intravenos al cancerului colorectal metastatic, dar este folosit foarte mult off-label în tratamentul bolilor oculare asociate cu un nivel crescut al VEGF. Bevacizumab pătrunde în toate straturile retinei după injectarea intravitreană la animale. Masa sa moleculară are 149 kDa, iar timpul de înjumătățire în umoarea apoasă după injectarea intravitreană este de 9.8 zile.

Ranibizumab este un fragment de anticorp monoclonal de la un șoarece care a fost umanizat și care are masa moleculară de 48 kDa și un timp de înjumătățire între 3 și 9 zile. Pegaptanib este un acid ribonucleic selectiv pentru VEGF 165.

Cele mai multe studii au fost efectuate pe bevacizumab și ranibizumab.

Într-un studiu s-a dovedit că rezultatele anatomice și funcționale finale au fost similare pentru cele două medicamente fără a exista o diferență majoră în ceea ce privește AV și grosimea maculei observată la TCO [93].

Administrarea de medicamente anti-VEGF are efect asupra reducerii edemului macular în TVCR și THVCR, dar are și efecte asupra reducerii rapide a hemoragiei intraretiniene, asupra scăderii dilatării venoase și poate avea efect asupra reducerii ratei de transformare a TVCR nonischemică în TVCR ischemică [1].

Injectarea intravitreană cu bevacizumab (Avastin) în TVCR

Rosenfeld et al. sunt primii care au folosit bevacizumab pentru a trata edemul macular secundar TVCR. În studiu, AV s-a îmbunătățit de la 20/200 la 20/50. TCO a arătat reducerea edemului macular într-o săptămână, iar îmbunătățirile au fost menținute o lună [36].

Studiile arată că injectarea intravitreană cu bevacizumab (IIVB) are efecte pozitive asupra TVCR asociat cu edem macular. O singură administrare este eficientă pe termen scurt asupra reducerii edemului macular, lichidului subretinian, edemului discului optic, hemoragiei intraretiniene și asupra reducerii dilatației venoase și, totodată, îmbunătățește AV la pacienții cu TVCR asociat cu edem macular. Injectarea repetată cu bevacizumab reduce adesea îngroșarea maculară în TVCR. Un studiu a arătat că 85 % dintre pacienți au avut nevoie de mai mult de o injecție în timpul primului an de urmărire.

Durata efectului tratamentului cu bevacizumab este variabilă. Regulile retratamentului nu sunt standardizate și pot fi găsite în tabelul de mai jos.

Tabel 1. Reguli de reinjectare bevacizumab în tratamentul TVCR [1]

Conform tabelului de mai sus, durata cea mai lungă a tratamentului a fost de un an în care s-au administrat o medie de 3.2 injecții cu bevacizumab conform unui studiu [22] și 4.1-4.9 injecții conform altui studiu [23], iar durata cea mai scurtă a fost de 18 săptămâni (4 luni și jumătate) în care s-au administrat 2.4 injecții.

Tabelul de mai jos prezintă rezultatele tratamentului cu bevacizumab. Se poate trage concluzia că acest medicament are efecte benefice în această patologie prin îmbunătățirea AV și a GMZS la sfârșitul urmăririi.

Tabel 2. Efectele injectării intravitreene cu bevacizumab în TVCR asociat cu edem macular [1]

AV este exprimată în format logMAR

aMediană

Din tabel se poate observa că perioada de urmărire a fost între 6 și 15.3 luni cu o medie ponderată de 9 luni, iar în acest timp numărul injecțiilor a variat între 1.6 și 4.6 cu o medie ponderată de 3.3 injecții.

GMZS a scăzut la jumătate după tratament, de la 602 la 324, iar AV a fost îmbunătățită cu 27%, de la 1.08 la 0.79.

Cele mai multe studii au arătat că tratamentul cu bevacizumab nu reduce numai edemul macular, dar reduce și numărul cazurilor în care apare neovascularizația intraoculară și consecințele ei, cauza fiind cel mai probabil efectul antiproliferativ al medicamentului. Există probe că acest tratament reduce și diametrul venos retinian [18].

Studiile au arătat că nivelul de VEGF ce apare în urma TVCR este mai mare ca cel din retinopatia diabetică proliferativă și din degenerescența maculară legată de vârstă [93].

Profilul de siguranță al injectării intravitreene cu bevacizumab a fost bun. Studiile au arătat un număr mic al dezlipirilor de retină, endoftalmitelor, uveitelor, cataractelor traumatice, hemoragiei vitreene și al reacțiilor adverse sistemice [21,22]. Alte descoperiri au fost, deși nu a fost stabilită o relație de cauzalitate, reducerea oxidului nitric și vasoconstricție consecutivă [29,30]. Nu s-a descoperit nici o legătură între tratamentul cu bevacizumab și toxicitatea electrofiziologică asupra retinei și asupra discului optic [20].

Reapariția edemului macular după injectarea intravitreană cu medicamente anti-VEGF a fost estimată că apare la 10.8% din cazuri, iar acest procent apare când tratamentul este început devreme. Astfel s-a ajuns la concluzia că tratamtentul trebuie început la cel puțin 8 săptămâni de la apariția simptomelor pentru a evita recăderea [31].

Unele studii au urmărit factori ce ar putea prezice AV finală după tratamentul cu bevacizumab. În două dintre ele, GMZS standard și AV finală au fost corelate semnificativ [32,33]. În unul dintre studii, vârsta mai mică a fost un factor pentru un răspuns mai bun după injectarea seriată cu bevacizumab [32]. Cantitatea lichidului subretinian, diametrul chistului intraretinian și modificările în grosimea retinei induse de injectări repetate cu bevacizumab sunt factori ce nu au fost corelați la finalul studiului [23,33].

Tratament combinat: bevacizumab, laser panretinian și grid laser

Un studiu pilot ce a cuprins 9 pacienți fără un grup control a folosit un tratament combinat alcătuit dintre bevacizumab, laser panretinian și grid laser, motivul fiind că frecvența injectării intravitreene cu bevacizumab ar putea fi redusă și că împreună cu efectele laserului panretinian și ale grid laserului pot fi sinergice ducând la scăderea nivelurilor de VEGF intraocular și a edemului macular. AV medie la început a fost de 20/320 comparând cu AV finală de 20/63. Nici un pacient nu a avut edem macular recurent în perioada de urmărire care a fost de 18 luni. Nici un ochi nu s-a transformat din TVCR nonischemică în forma ischemică în timpul perioadei de urmărire și nici un pacient nu a dezvoltat colaterale la nivelul discului optic, acest lucru sugerând autorilor că, într-o manieră neprecizată, drenarea venoasă a fost îmbunătățită față de evoluția naturală în care rata formării colateralelor este mai mare [35].

Într-un studiu publicat în 2014, efectuat pe 19 ochi ce aveau edem macular asociat TVCR s-a urmărit îmbunătățirea AV și reducerea grosimii retinei centrale folosindu-se o combinație între bevacizumab și grid fotocoagulare maculară. AV și grosimea retinei centrale au fost evaluate la începutul perioadei de urmărire, apoi la 1, 3, 6 și 12 luni. Bevacizumab intravitreal a fost administrat la început, iar fotocoagularea 15 zile mai târziu. În timpul urmăririi, au fost administrate injecții suplimentare cu bevacizumab la un interval de o lună în cazul în care edemul macular a persistat sau dacă a reapărut, acest lucru fiind urmărit prin TCO. Rezultatele au arătat o îmbunătățire a AV și o scădere a grosimii retinei centrale la 1, 3, 6 și 12 luni de la începutul tratamentului [94].

Tratamentul cu corticoizi

Tratamentul cu corticoizi sistemici

În tratamentul TVCR cu edem macular au fost folosiți și corticoizi sistemici, fiind utilizați atât în tratamentul componentei inflamatorii cât și în cazul componentei noninflamatorii. Scopul acestor medicamente a fost de a stabiliza bariera hemato-retiniană și de a inhiba expresia VEGF [66]. Cel mai adesea s-a folosit prednison de 1-1.5 mg/kg/zi cu scăderea graduală a dozei odată ce AV a fost îmbunătățită. Obiectivul a fost atingerea dozei minime sub care se poate menține AV îmbunătățită [69]. Unii pacienți nu au răspuns la acest tratament [66]. În prezent sunt rar folosiți din cauza multitudinii efectelor secundare precum creșterea în greutate, osteopenie, schimbări de dispoziție, atrofie musculară, glaucom, cataractă, hipocorticism, etc. [69].

Tratamentul intraocular cu corticoizi

Injectarea intravitreană cu triamcinolon a fost evaluată în studiul SCORE efectuat pe 271 de pacienți cu TVCR și pierderea AV din cauza edemului macular [52]. La un an, îmbunătățirea AV, definită ca abilitatea de a citi încă 15 litere (3 linii) sau mai mult, a fost observată la 27% dintre pacienții ce au primit 1 mg de triamcinolon, la 26% dintre cei ce au primit 4 mg și la 7% dintre pacienții control (P=0.001 pentru ambele comparări cu cazurile control) [53].

Deoarece eficacitatea tratamentului cu 4 mg a fost asemănătoare cu cea a tratamentului cu 1 mg, a fost recomandat folosirea tratamentului seriat cu 1 mg de triamcinolon în cazul TVCR cu edem macular [1].

Factorii de prognostic pentru AV descoperiți în studiul SCORE au fost vârsta mai mică, o grosime mai mică a maculei, arii mai mici de hemoragii retiniene, arii mai mici de îngroșare maculară și o mai mică scurgere a fluoresceinei [52].

Studiul privind injectarea intravitreană cu dexametazonă printr-un implant a fost asociată cu un timp mai scurt de îmbunătățire a AV cu 15 litere la pacienții cu TVCR, la fel și în cazul celor cu THVCR [54].

Conform celor două studii, SCORE și administrarea de dexametazonă, un efect advers important a fost presiunea intraoculară ridicată la pacienții ce au primit aceste medicamente.

Bevacizumab vs. Triamcinolone

Într-un studiu efectuat în 2013 s-a evaluat eficacitatea injectării intravitreene cu triamcinolone (IIT) versus injectarea intravitreana cu bevacizumab (IIB) în tratamentul edemului macular secundar TVCR. La studiu au participat 32 de ochi, la 16 dintre ei s-a injectat triamcinolon, la ceilalți 16 ochi s-a administrat bevacizumab. Timpul de urmărire a fost de 9 luni. S-a mai administrat o doză de medicament la 3 luni la cazurile în care edemul macular era încă prezent. S-au efectuat controale la 1, 3, 6 și 9 luni de la injecție și nu s-au observat diferențe statistice între cele două grupuri. Atât AV, cât și grosimea maculară s-au îmbunătățit la 1, 3, 6 și 9 luni de la injecție. Pacienții care au primit IIT au părut că și-au îmbunătățit mai rapid AV și că grosimea maculei a scăzut mai rapid față de cei care au primit IIB. Cinci din cei 16 pacienți ce au primit IIT și 12 din cei 16 ce au primit IIB au avut nevoie de injecții repetate din cauza edemulul macular recurent sau a fluidului intraretinian sau subretinian ce nu a dispărut. O creștere semnificativă a presiunii intraoculare a fost găsită doar la cei care au primit IIT și 6 pacienți au primit medicație topică ce a scăzut presiunea intraoculară și un pacient a avut nevoie de trabeculotomie. Membrane premaculare au fost găsite la 2 pacienți din grupul ce a primit IIT. Deși rezultatele urmărite au fost asemănătoare, triamcinolonul a cauzat mai multe reacții adverse decât bevacizumabul [95].

Într-un studiu s-a combinat 1.25 mg de bevacizumab cu 2 mg de triamcinolon și s-a administrat în mod repetat, dacă a fost cazul. Această combinație a fost eficientă în tratarea edemului macular la 8 TVCR și la 8 THVCR, dar nu mai eficientă față de rezultatele anterioare în care s-a folosit doar bevacizumab [34].

Bevacizumab vs. Dexametazona

Din 60 de ochi ce au fost aleși pentru un studiu, 30 dintre ei au avut tratament un implant intravitrean cu dexametazonă și celorlalți 30 de ochi li s-a administrat injecții intravitreene cu bevacizumab, care au fost repetate de câte ori a fost nevoie. AV și TCO s-au efectuat la începutul studiului și în fiecare lună timp de 6 luni. Rezultatele nu au arătat o diferență statistica semnificativă între cele 2 grupuri (p=>0.05). Grupul care a primit bevacizumab a avut o scădere statistică semnificativă a grosimii zonei subcentrale la o lună (p=0.006) și nici o diferență statistică semnificativă pentru celelalte luni (p=0.05). În cazul grupului căruia i s-a administrat dexametazona, a existat o creștere a presiunii intraoculare semnificativă statistic (față de bevacizumab) la 3-6 luni (p<0.05). Ambele medicamente au avut efecte asemnatoare, îmbunătățind AV și scăzând grosimea zonei subcentrale, rezultatele neavând o diferență statistică semnificativă [96].

Tratamentul neovascularizației

Panfotocoagularea retininană împotriva retinopatiei proliferative după TVCR are efect prin creșterea concentrației oxigenului în profunzimea retinei și scăderea nivelului intraocular al VEGF. Panfotocoagularea retininană segmentară are ca efect constricția venelor retiniene și a colateralelor în sectorul tratat. Deasemenea poate scădea nivelul VEGF și de al crește pe cel al PEDF, care poate antagoniza efectele VEGF și de a stabiliza bariera hematoretiniană.

Injectarea intravitreană cu anti-VEGF duce la scăderea neovascularizației prin inhibarea efectelor angiogenice ale VEGF.

Vitrectomia are efect de inhibare a neovascularizației segmentului posterior prin îndepărtarea membrane vitreene.

Fotocoagularea pentru tratamentul neovascularizatiei segmentului anterior

Fotocoagularea panretiniană (FPR) are eficiență în regresia neovascularizației segmentului anterior ce apare după TVCR conform unor studii apărute în anii 1970. AV nu a fost îmbunătățită [39,40,41,42]. Studii apărute ulterior au arătat că această metodă reduce nivelurile intraoculare de VEGF [42,43,44]. În unele cazuri, este nevoie de mai multe ședințe de fotocoagulare pentru ca noile vase să regreseze. Aproximativ 9% dintre ochi nu răspund la tratament [45].

Strategia indicată este ca tratamentul cu laser după TVCR acut să înceapă după ce neovascularizația este detectată, efectuându-se controale periodice mai dese [45].

FPR efectuată în cazul TVCR ischemică este asociată cu creșterea fluxului sanguin retinian periferic, dar nu la nivelul observat la ochii control sănătoși. Fluxul sanguin retinian macular nu este afectat de către FPR [46].

Injectarea intravitreană cu anti-VEGF împotriva neovascularizației intraoculare

Injectarea intravitreană cu bevacizumab poate duce la regresia neovascularizației intraoculare după TVCR, dar trebuie administrată în mod repetat [47].

Injectarea intravitreană cu anti-VEGF poate amâna momentul până la începerea tratamentului cu FPR care are efecte mai susținute [48,49].

În anumite cazuri, în ciuda tratamentului cu FPR, neovascularizația retiniană persistă și apar hemoragii vitreene recurente. Există cazuri în care s-a administrat bevacizumab intravitrean ce a dus la regresia hemoragiei pentru un timp scurt cel puțin [48].

Unii pacienți cu TVCR sunt prima dată consultați când dezvoltă neovascularizație. În aceste cazuri, se aplică o combinație terapeutică alcătuită din anti-VEGF intravitrean, FPR și trabeculotomie ulterioară cu mitomicin C sau cu un shunt, asociație ce poate fi eficientă. Într-o serie de 17 ochi la 15 pacienți, regresia neovascularizației a apărut la 82.4% dintre ochi [50].

Anastomoza venoasă corioretiniană

Anastomoza venoasă corioretiniană este o procedură în care este creat un bypass pentru obstrucția venoasă folosind terapia laser. Această metodă a fost folosită la pacienții cu TVCR nonischemică. Într-un studiu randomizat în care a fost comparată anastomoza venoasă corioretiniană cu tratamentul convențional la 113 pacienți cu TVCR, AV nu s-a schimbat la ochii tratați cu laser, dar la ochii tratați convențional, AV a scăzut 8 litere – aproape 2 linii în 18 luni (p=0.03). În urma tratamentului laser, 20% au dezvoltat neovascularizație și a fost efectuată vitrectomie pentru hemoragie la 10% din cazuri [51].

Direcții de viitor

Tratamentul în TVCR nu a ajuns la o formă finală și de aceea este necesară descoperirea de noi metode care să asigure un management corect și eficace al bolii.

O direcție de luat în considerare este găsirea unei metode de tratament a trombozei, în special pentru pacienții ce sunt consultați la puțin timp după ce s-a produs tromboza, fără riscul asociat acestora în prezent, aceea de a produce complicații hemoragice sistemice importante.

Medicamente care ar putea reduce VEGF ce apare în urma hipoxiei retiniene ar putea fi considerate pe viitor pentru a reduce povara injectării intravitreene cu anti-VEGF.

Odată ce patofiziologia și biochimia TVCR sunt cunoscute mai bine, apar noi metode de tratament. De exemplu, decursin, ce previne pierderea proteinelor joncțiunii strânse ca ZO-1/-2 și ocludina.Un asemenea medicament ar putea opri afectarea barierei hemato-retiniene [98].

Inhibitori ai VEGFR2/Src kinazei previn creșterea permeabilității vasculare mediate de VEGF și reduc edemul retinian în ischemia retiniană indusă experimental. Găsirea unei molecule sigure și eficace pentru TVCR reprezintă o abordare nouă [99].

Într-un caz particular, la un pacient cu TVHCR cu edem macular și cu artrită reumatoidă, s-au administrat injecții intravenoase cu infliximab, un anticorp împotriva factorului de necroză tumorală TNF-α, sau cu etanercept, o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc al anticorpului uman, ce sugerează un anumit efect în această patologie [100]. Acest tratament este plauzibil deoarece se cunoaște că TNF-α afectează bariera hemato-retiniană [101].

PARTEA SPECIALĂ

Introducere

Tromboza de venă retiniană este o boală vasculară silențioasă și nedureroasă asociată frecvent cu hipertensiunea. Principalul motiv pentru care o persoană se adresează medicului este scăderea acuității vizuale, la examenul fundului de ochi putându-se observa vase retiniene sinuoase, edem macular, edem al discului optic și hemoragii retiniene.

TVCR este o afecțiune vasculară cu consecințe importante, fiind mai frecventă la persoanele de peste 50 de ani, de sex masculin.

Deși modificările vasculare proliferative pot cauza o morbiditate crescută, din cauza hemoragiilor și a glaucomului neovascular, principalul motiv pentru descreșterea acuității vizuale în TVCR este edemul macular. Astfel, edemul macular a fost în centrul discuției a multiplelor studii efectuate pe pacienții cu această patologie.

Există multiple cauze pentru cele trei afecțiuni, fiind implicate atât diferențe în anatomia oculară cât și căi fiziopatologice diferite.

TVCR este o afecțiune vasculară relativ frecventă, depășită doar de retinopatia diabetică, cu potențiale consecințe devastatoare pentru ochiul afectat (hemoragie vitreană, glaucom neovascular, vitreoretinopatie proliferantă)

Leziunile apărute în timpul și după ocluzie duc la apariția inflamației cronice a vaselor retiniene cu creșterea eliberării de cytokine proinflamatorii și mediatori ca prostaglandinele, factorul de necroză tumorală și VEGF, bariera hemato-retiniană putând fi afectată de acești mediatori. Nivelurile VEGF au fost corelate cu ischemia retiniană, cu neovascularizația și cu severitatea edemului macular. Aceste descoperiri au dus la folosirea inhibitorilor de VEGF ca metodă de tratament în TVCR.

Studiul de față analizează eficiență tratamenului cu bevacizumab a edemului macular apărut în TVCR. Bevacizumab este un anticorp monoclonal care se folosește pentru tratamentul intravenos al cancerului colorectal metastatic, dar este folosit foarte mult off-label în tratamentul bolilor oculare asociate cu un nivel crescut al VEGF.

Material și metodă

Pacienții

În acest studiu a fost utilizat un lot de 50 de pacienți din cadrul Spitalului Universitar de Urgență, București, Clinica de Oftalmologie. Intervalul de timp în care s-a efectuat studiul a fost între 8 iunie 2012 și 5 mai 2014. Aceștia s-au prezentat la spital pentru diagnostic, investigații, analize, tratament și controale. Studiul este de tip retrospectiv, observațional.

Toți pacienții au fost diagnosticați cu tromboză de venă centrală retiniană, toți fiind tratati prin injecție intravitreană cu Bevacizumab.

Nici un pacient nu a mai fost tratat anterior pentru TVCR. Fiecare pacient a fost tratat pentru TVCR la un singur ochi.

Toți pacienții au semnat un consimțământ anterior instituirii tratamentului cu Bevacizumab.

Criterii de includere:

TVCR diagnosticată prin fund de ochi și angiografie și prin OCT care a evidențiat edem macular peste limitele normale corespunzătoare fiecărui cadran;

Vârsta peste 18 ani;

Pacienți ce pot da un consimțământ informat.

Criterii de excludere:

Pacienți cu neovascularizație retiniană, la nivelul unghiului sau la nivelul discului ce necesită fotocoagulare prealabilă;

Pacienți ce nu pot oferi un consimțământ informat;

Istoric de alergie datorată bevacizumabului;

Sarcină;

Istoric de AVC sau cardiopatie ischemică sau hipertensiune necontrolată.

Vârsta

Vârsta medie în cadrul lotului examinat este de 68 de ani , valoarea minimă fiind de 33 de ani, iar vârsta maximă de 80 de ani.

Fig.1. Distribuția pe vârste

Distribuția pe sexe

Din cei 50 de pacienți, 18 sunt femei, în procent de 36%, și 32 de pacienți sunt bărbați, în procent de 64%.

Fig.2. Distribuția pe sexe

Injecții

Numărul de injecții efectuate la fiecare pacient variază în funcție de mai mulți factori: starea pacientului, evoluția edemului macular, aderența la tratament, etc.

Pacienții incluși în studiu au avut un număr de injecții cuprins între 1 și 4, numărul mediu de injecții fiind de 3.3 administrări. Ochiul la care s-a efectuat intervenția a fost OD 30 de pacienți și OS 20 de pacienți.

Fig.3. Distribuția pe ochi

Controlul pacienților

Pacienții au fost urmăriți prin acuitate vizuală, edemul macular observat prin OCT, presiune intraoculară și fund de ochi. Studiul s-a concentrat pe evoluția în coerență optică a edemului macular, pacienții fiind examinați înainte de intervenție, la 1 zi, la 1 lună, la 3 luni, la 6 luni și la 12 luni.

Factori de risc

Factorii de risc sunt foarte importanți în prevalența TVCR. În studiul de față, din cei 50 de pacienți, la momentul efectuării studiului, 35 dintre aceștia aveau hipertensiune arterială, 15 pacienți aveau hiperlipidemie, 8 pacienți aveau diabet zaharat și un pacient avea lupus eritematos.

Fig. Factori de risc

Tehnica injectării intravitreene cu bevacizumab

Pregătirea preoperatorie

Înainte de injecție, se recomandă analize biochimice de rutină, și un examen cardiologic. Se exclud pacienții cu accidente vasculare recente, cu intervenții chirurgicale recente sau cu intervenții chirurgicale planificate în următoarele 20 de zile de după injecție.

Tehnica administrării intravitreene a Avastinului și îngrijirea la domiciliu

Administrarea Avastinului se face respectând regulile de asepsie în sala de operație. Se recomandă întreruperea tratamentului anticoagulant cu 2-3 zile preoperator.

Se face dezinfecția pleoapelor cu betadina 10%, a marginii ciliare cu betadina 5% și a conjunctivei cu betadina 2,5%, se instilează un antibiotic și un anestezic topic. Se protejează ochiul cu un câmp steril și se imobilizează pleoapele cu un blefarostat. Înjecția se face la 4 mm de limb la ochii faci și la 3,5 mm la ochii pseudofaci, în cadranele supero sau inferotemporal. Pentru Avastin se utilizează ac de 30 de Gauge și scurt de 12,7 mm atașat de o seringă de insulină. Doza de bevacizumab (Avastin) administrată a fost de 1.25 mg într-un volum total de 0.05 ml.

Pacientul anesteziat poate simți în momentul injecției o presiune oculară și poate avea senzații vizuale date de substanța care intră în cavitatea vitreană. După injectare, medicul face o ușoară presiune pe ochi la locul înțepării cu acul pentru tamponare. Prin oftalmoscopie se vizualizează perfuzia în artera centrală a retinei. Presiunea intraoculara (PIO) se poate evalua la 5 minute după injecție și apoi la 30 minute. Imediat după injecție, PIO medie poate crește la aproximativ 40 mmHg, apoi scade treptat în 20-30 minute la o presiune de 25-30 mmHg. Pacientul poate pleca acasă dacă PIO scade sub 30 mmHg. Pacientului i se aplică un pansament pe ochi și este rugat ca la domiciliu să stea întins în pat câteva ore și să revină a 2-a zi la control.

Avastinul se administrază la un interval minim de 4 săptămâni, iar cantitatea este de 150-400 ori mai mică decât cea administrată sistemic în cancerul de colon (5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni).

Complicațiile tratamentului intraocular cu bevacizumab

Complicațiile oculare ale injectiilor intravitreene sunt rare:

hemoragia subconjunctivală la locul injecției;

creșteri ale presiunii intraoculare;

o complicație rară, dar de temut, este endoftalmita sterilă (ca o reacție alergică sau toxică la avastin sau la conservanți) în circa 0, 6% din cazuri sau endoftalmita infecțioasă, dată în general de bacterii, în 0,9% din cazuri. Dacă injecțiile sunt repetate, rata endoftalmitei sterile crește la 1.5% din cazuri și rata endonftalmitei infecțioase la 1,3%. Endoftalmita infecțioasă are un debut mai precoce (în primele 2 zile de la injecție), iar endoftalmita sterilă începe mai târziu (între 4 și 14 zile) și evoluează mai puțin dramatic.
Semnele clinice ale endoftalmitei sunt roșeața ochiului, durerea, hiperlăcrimarea, jena la lumină și, în principal, apariția unei senzații de ceață la ochiul afectat sau chiar scăderea dramatică a vederii.

dezlipirea de retină imediat sau tardiv (0.15%), hemoragia intravitreană, pierderea de vitros și lezarea cristalinului.

Complicații sistemice:

infarct cerebral;

hipertensiune arterială, atât în administrarea intravitreală [103], cât și în cea sistemică [104] ;

roșeață la nivelul feței;

erupții cutanate difuze;

ischemie miocardică.

OCT

Tomografia retiniană în coerență optică este o metodă modernă, neinvazivă, non-contact de investigație a retinei fiind bazată pe principiul interferometriei în coerență joasă în care distanța până la un obiect este calculată în funcție de tipul de înregistrare a semnalelor reflectate. TCO este folosit pentru obținerea unor “secțiuni” optice longitudinale ale retinei prin diferențele de reflectivitate optică existente la limitanta internă și externă a retinei neurosenzoriale.

În studiu a fost folosit un tomograf Cirrus HD-OCT, fabricat de firma Zeiss, și s-a folosit softul pentru calcularea grosimii maculare, ce obține informații folosind scanarea Macular Cube 512×128. Datele obținute sunt calitative și cantitative.

Fig.4. Împărțirea ochilor pe cele 9 zone

GZS – grosimea zonei subcentrare;

MIT – macula internă temporală;

MIS – macula internă superioară;

MIN – macula internă nazală;

MII – macula internă inferioară;

MET – macula externă temporal;

MES – macula internă superioară;

MEN – macula externă nazală;

MEI – macula externă inferioară

Valori normale:

distanța dintre interfața vitreoretiniană și suprafața anterioară a epiteliului pigmentat retinian (RPE): 200 – 275 microni;

grosimea medie în regiunea foveală: 170 – 190 microni;

grosimea medie în retina periferică: 220 – 280 microni;

grosimea media a stratului nervos retinian (RNFL): 270 microni (1000 microni la nivelul foveei)

volumul retinian normal: 6-7 mm cubi.

Valorile luate în considerare în studiu sunt cele date de grosimea dintre membrana limitantă internă (MLI/ILM) și epiteliul pigmentat retinian (EPR/RPE).

Valori normale ale grosimii dintre membrana limitantă internă și epiteliul pigmentat retinian pentru fiecare cadran în parte sunt:

Rezultate

Evoluția grosimii maculare a fost urmărită în acest studiu pe cadrane:

GZS (grosimea zonei subcentrale)

Media grosimii zonei subcentrale înainte de tratament a fost 457.9 microni cu o deviație standard de ±144.5 microni. O scădere statistic semnificativă a grosimii maculare (p < 0.001) se poate observa:

la 1 zi, cu o grosime medie de 360 µm (deviație standard ± 90.5), cu o scădere de 97.9 microni față de faza inițială;

la o lună, cu o grosime medie de 341.6 µm (deviație standard ±87.23), cu o scădere de 116.3 microni față de faza inițială;

la 3 luni, cu o grosime medie de 318.9 µm (±86.87), cu o scădere de 139 µm față de faza inițială;

la 6 luni, cu o grosime medie de 318.3 µm (±95.55), cu o scădere de 139.6 µm față de faza inițială;

la 12 luni, cu o grosime medie de 253.4 µm (±48.71), cu o scădere de 204.5 µm față de faza inițială.

Figura de mai jos arată o scădere a grosimii zonei subcentrale în timpul efectuării studiului, existând per total o scădere statistic semnificativă (p < 0.001).

Intervalul normal pentru GZS este 220.5 – 294.8 µm, în acest interval fiind cuprinse măsurătorile efectuate la 12 luni.

Fig.5. GZS preinjecție vs. GZS postinjecție

La TCO efectuată pretratament, 10% au prezentat valori normale.

După prima zi, 28% din pacienți au avut valori normale la nivelul acestui cadran.

Din cei 50 de pacienți, după prima lună de tratament, nici unul nu a avut o îmbunătățire la nivelul acestui cadran, 50% (25 de pacienți) au prezentat o stagnare, la 40% (20 de pacienți) dintre ei, valorile au fost cuprinse în intervalul normal și la 10% s-a înrăutățit.

După 3 luni și la 6 luni de tratament, datele sunt asemănătoare, astfel că 10% au avut o îmbunătățire, 30% au avut o stagnare, la 40% s-au normalizat valorile, iar la 10 % s-a înrăutățit față de prima consultație.

La un an de la începerea tratamentului, nici unul nu a avut nici o îmbunătățire, 8% au prezentat o stagnare, la 74% dintre ei (37 pacienți) li s-au normalizat valorile și 18% (9 pacienți) au avut o înrăutățire.

Macula internă temporală (MIT)

Media maculei interne temporale înainte de tratament a fost 351.1 microni cu o deviație standard de ±136.81 microni. O scădere statistic semnificativă a grosimii maculare (p < 0.001) se poate observa:

la 1 zi, cu o grosime medie de 340.1 µm (±52.3), cu o scădere de 11 microni;

la o lună, cu o grosime medie de 336.5 µm (±34.3), cu o scădere de 14.6 microni;

la 3 luni, cu o grosime medie de 338.4 µm (±34.5), cu o scădere de 12.7 µm față de faza inițială;

la 6 luni, cu o grosime medie de 335.6 µm (±60.04), cu o scădere de 15.5 µm față de faza inițială;

la 12 luni, cu o grosime medie de 300.7 µm (± 30.47), cu o scădere de 50.4 µm față de faza inițială.

Fig. 6. MIT preinjecție vs. MIT postinjecție

Figura de mai sus arată o scădere a grosimii MIT în timpul efectuării studiului.

Intervalul normal pentru MIT este 285.1 – 333.0 µm, în acest intervat fiind cuprinse măsurătorile efectuate la 12 luni.

Primul TCO, preinjecție, a arătat că 10% din pacienți au avut valori normale.

La 1 zi de la tratament, 20% au avut valori normale la nivelul cadranului.

Din cei 50 de pacienți, după prima lună de tratament, nici unul nu a prezentat o îmbunătățire, 40% au avut o stagnare, 40% au avut o normalizare și la 20% li s-a înrăutățit.

La 3 luni de la tratament, nici unul nu a avut nici o îmbunătățire, 40% au prezentat o stagnare, la 40% li s-au normalizat valorile, iar la 20% li s-a înrăutățit față de TCO preoperatorie.

La 6 luni de la începerea urmăririi, la 10% li s-a îmbunătățit, la 40% a stagnat, la 30% li s-a normalizat grosimea maculară și la 20% li s-a înrăutățit.

Iar la 12 luni, nici unul nu a avut nici o îmbunătățire, 8 % au avut o stagnare, la 64% li s-au normalizat valorile și la 28% li s-a înrăutățit față de primul TCO.

Macula internă superioară (MIS)

Media maculei interne superioare înainte de tratament a fost 385.4 microni cu o deviație standard de ±146.69 microni. O scădere statistic semnificativă a grosimii maculare (p < 0.001) se poate observa:

La 1 zi, cu o grosime medie de 343 µm (±65.2), cu o scădere de 42.4 microni;

la o lună, cu o grosime medie de 336 µm (±58.11), cu o scădere de 49.4 microni;

la 3 luni, cu o grosime medie de 344.3 µm (±31.72), cu o scădere de 41.1 µm față de faza inițială;

la 6 luni, cu o grosime medie de 352 µm (±65.27), cu o scădere de 33.4 µm față de faza inițială;

la 12 luni, cu o grosime medie de 322.3 µm (± 36.37), cu o scădere de 63.1 µm față de faza inițială.

Figura de mai jos arată o scădere a grosimii MIS în timpul efectuării studiului.

Intervalul normal pentru MIS este 295.2-344.6 µm, în acest intervat fiind cuprinse măsurătorile efectuate la 1 zi, o lună, la 3 luni și la 12 luni.

Fig.7. MIS preinjecție vs. MIS postinjecție

La prima măsurătoare a grosimii MIS, 20% din pacienți au avut valori normale, iar la 1 zi, 30% au avut valori normale.

La o lună, 10% au avut o îmbunătățire, 40% au prezentat o stagnare față de primul TCO, 50% au avut valori normale și nici unuia nu i s-a înrăutățit.

La 3 luni, nu s-a înregistrat nici o îmbunătățire, 30% au prezentat o stagnare, 50% au avut valori normale, iar la 20% li s-a înrăutățit.

La 6 luni, 5% au avut o îmbunătățire față de primul TCO, 30% au avut o stagnare, 40% au prezentat valori normale ale grosimii MIS și la 20% li s-a înrăutățit.

Iar la 12 luni, 10% au prezentat o îmbunătățire, 20% au avut o stagnare, la 60% li s-au normalizat valorile în urma tratamentului și la 10% li s-a înrăutățit.

Macula internă nazală (MIN)

Media maculei interne nazală înainte de tratament a fost 376.7 microni cu o deviație standard de ±94.75 microni. O scădere statistic semnificativă a grosimii maculare (p < 0.05) se poate observa:

la o lună, cu o grosime medie de 343.7 µm (±40.11), cu o scădere de 33 microni;

la 6 luni, cu o grosime medie de 332.7 µm (±30.45), cu o scădere de 44 µm față de faza inițială;

la 12 luni, cu o grosime medie de 311.9 µm (± 20.81), cu o scădere de 64.8 µm față de faza inițială.

O scădere se poate observa și:

la 1 zi, cu o grosime medie de 350.2 µm (± 52.3), cu o scădere de 26.5 µm față de faza inițială.

la 3 luni, cu o grosime medie de 332.8 µm (± 24.8), cu o scădere de 43.9 µm față de faza inițială.

Fig. 8. MIN preinjecție vs. MIN postinjecție

Figura de mai sus arată o scădere a grosimii MIN în timpul efectuării studiului.

Intervalul normal pentru MIN este 296.9 – 347.7 µm, în acest intervat fiind cuprinse măsurătorile efectuate la o lună, la 6 luni și la 12 luni.

La sfârsitul perioadei de urmărire, 80% au prezentat valori normale ale grosimii MIN, față de prima lună (40%). Nici un pacient nu a avut valori normale în acest cadran înainte de a începe tratamentul.

Macula internă inferioară (MII)

Media maculei interne inferioare înainte de tratament a fost 305.4 microni cu o deviație standard de ±91.14 microni. În acest cadran, valorile găsite prin TCO sunt aproape de limita inferioară normală a MII, ceea ce arată o hipotrofie la acest nivel la o parte din pacienți. Astfel că:

la 1 zi, grosimea medie a fost de 365.3 µm (±64.2), cu o creștere de 59.9 microni față de TCO inițial;

la o lună, grosimea medie a fost de 359.7 µm (±58.38), cu o creștere de 54.3 microni față de TCO inițial;

la 3 luni, cu grosimea medie a fost de 343 µm (±23.49), cu o creștere de 37.6 µm față de faza inițială și cu o scădere de 16.3 µm față de măsurătoarea efectuată la o lună;

la 6 luni, cu grosimea medie a fost de 335 µm (±31.65), cu o creștere de 29.6 µm față de faza inițială și cu o scădere de 24.7 µm față de măsurătoarea efectuată la o lună;

la 12 luni, cu grosimea medie a fost de 311.5 µm (± 20.95), cu o creștere de 6.1 µm față de faza inițială și cu o scădere 48.5 µm față de măsurătoarea efectuată la o lună.

Figura de mai jos arată inițial o creștere a grosimii MII, apoi o scădere. P <0.001 pentru măsurătorile din lunile 1, 6 și 12.

Intervalul normal pentru MII este 292.4 – 342.3 µm, în acest intervat fiind cuprinse măsurătorile efectuate la 6 luni și la 12 luni.

Fig. 9. MII preinjecție vs. MII postinjecție

După 12 luni de la începera tratamentului, 70% au avut valorile grosimii MII în intervalul normal, față de prima lună când doar 50% aveau valori normale. 30% din pacienți au avut valori normale ale MII înainte de a începe tratamentul.

Macula externă temporală (MET)

Media maculei externe temporale înainte de tratament a fost 300.1 microni cu o deviație standard de ±111.15 microni. O scădere statistic semnificativă a grosimii maculare (p < 0.05) se poate observa:

la 1 zi, cu o grosime medie de 296 µm (±62.3), cu o scădere de 4.1 microni;

la o lună, cu o grosime medie de 293.5 µm (±40.75), cu o scădere de 6.6 microni;

la 3 luni, cu o grosime medie de 292.5 µm (±25.39), cu o scădere de 7.6 µm față de faza inițială;

la 6 luni, cu o grosime medie de 292 µm (±41.8), cu o scădere de 8.1 µm față de faza inițială;

la 12 luni, cu o grosime medie de 277.1 µm (± 41.15), cu o scădere de 23 µm față de faza inițială.

Figura de mai jos arată o scădere a grosimii MET în timpul efectuării studiului.

Intervalul normal pentru MET este 239.3 – 278.3 µm, în acest intervat fiind cuprinse măsurătorile efectuate la 12 luni.

Fig. 10. MET preinjecție vs. MET postinjecție

La începutul studiului 20% au avut valori normale, iar după un an 40% din pacienți au prezentat valori normale ale grosimii MET și alți 40% au avut valori apropiate de valoarea normală.

Macula externă superioară (MES)

Media maculei externe superioare înainte de tratament a fost 298.8 microni cu o deviație standard de ±121.54 microni. O scădere statistic semnificativă a grosimii maculare (p < 0.001) se poate observa:

la 1 zi, cu o grosime medie de 291.2 µm (±72.3), cu o scădere de 7.6 µm față de faza inițială;

la o lună, cu o grosime medie de 289.6 µm (±68.58), cu o scădere de 9.2 microni față de faza inițială;

la 3 luni, cu o grosime medie de 298 µm (±39.11), cu o scădere de 0.8 µm față de faza inițială;

la 6 luni, cu o grosime medie de 291.9 µm (±55.588), cu o scădere de 6.9 µm față de faza inițială;

la 12 luni, cu o grosime medie de 276.1 µm (± 27.93), cu o scădere de 22.7 µm față de faza inițială.

Figura de mai jos arată o scădere a grosimii MES în timpul efectuării studiului.

Intervalul normal pentru MES este 254.1 – 293.8 µm, în acest intervat fiind cuprinse măsurătorile efectuate la 1 zi, la o lună, la 6 luni și 12 luni.

Fig. 11. MES preinjecție vs. MES postinjecție

La sfârșitul perioadei de urmărire, 60% din pacienți au avut valori normale ale grosimii MES și încă 20% au avut valori apropiate de cele normale. La primul TCO, doar 20% au avut valori normale ale MES, iar după prima lună de tratament 40%.

Macula externă nazală (MEN)

Media maculei externe nazale înainte de tratament a fost 323 microni cu o deviație standard de ±58.79 microni. O scădere statistic semnificativă a grosimii maculare (p < 0.05) se poate observa:

la o lună, cu o grosime medie de 301.9 µm (±27.2), cu o scădere de 21.1 microni;

la 3 luni, cu o grosime medie de 300 µm (±26.24), cu o scădere de 23 µm față de faza inițială;

S-au înregistrat scăderi ale grosimii și la celelalte măsurători efectuate la 6 luni și la 12 luni:

la 1 zi, cu o grosime medie de 305.2 µm (±36.7), cu o scădere de 17.8 µm față de faza inițială;

la 6 luni, cu o grosime medie de 294 µm (±55.588), cu o scădere de 29 µm față de faza inițială;

la 12 luni, cu o grosime medie de 286.1 µm (± 27.93), cu o scădere de 36.9 µm față de faza inițială.

Figura de mai jos arată o scădere a grosimii MEN în timpul efectuării studiului.

Intervalul normal pentru MEN este 263.8 – 312.5 µm, în acest intervat fiind cuprinse măsurătorile efectuate la 1 zi, la 1 lună, la 3 luni, la 6 luni și la 12 luni.

Fig. 12. MEN preinjecție vs. MEN postinjecție

La sfârșitul perioadei de urmărire, 90% din pacinenți au avut valori normale ale grosimii MEN față de începutul studiului când au fost 50% cu valori normale. După prima lună de tratament, 60% au avut valori normale.

Macula externă inferioară (MEI)

Media maculei interne inferioare înainte de tratament a fost 239.2 microni cu o deviație standard de ±73.99 microni. În acest cadran, valorile găsite prin TCO sunt aproape de limita inferioară normală a MEI, ceea ce arată o hipotrofie la acest nivel la o parte din pacienți. Astfel că:

la 1 zi, grosimea medie a fost de 295.4 µm (±58.6), cu o creștere de 56.2 microni față de MEI inițial;

la o lună, grosimea medie a fost de 291.4 µm (±52.07), cu o creștere de 52.2 microni față de MEI inițial;

la 3 luni, cu grosimea medie a fost de 285.9 µm (±35.8), cu o creștere de 46.7 µm față de faza inițială și cu o scădere de 5.5 µ față de măsurătoarea efectuată la o lună;

la 6 luni, cu grosimea medie a fost de 273.5 µm (±28.99), cu o creștere de 34.3 µm față de faza inițială și cu o scădere de 17.9 µm față de măsurătoarea efectuată la o lună;

la 12 luni, cu grosimea medie a fost de 266.7 µm (± 23.44), cu o creștere de 27.5 µm față de faza inițială și cu o scădere de 24.7 µ față de măsurătoarea efectuată la o lună.

Figura de mai jos arată inițial o creștere a grosimii MEI, apoi o scădere. P <0.001 pentru măsurătorile din lunile 1, 3, 6 și 12.

Intervalul normal pentru MEI este 245.7 – 286.4 µm, în acest intervat fiind cuprinse măsurătorile efectuate la 3 luni, la 6 luni și la 12 luni.

Fig. 13. MEI preinjecție vs. MEI postinjecție

Grosimea MEI la sfârșitul perioadei de urmărire a fost normală pentru 90% din pacienți, față de perioada de debut, când 40% au avut valori normale. Procentul a scăzut la 30% după prima lună, iar la 6 luni a fost de 40%.

Media grosimii maculare pentru fiecare cadran în parte

Media grosimii maculare înainte de tratament a fost 337.51 microni cu o deviație standard de ±63.55 microni. O scădere statistic semnificativă a grosimii maculare (p < 0.05) se poate observa:

la 1 zi, cu o grosime medie de 327.5 µm (deviație standard ±43.4), cu o scădere de 10 microni;

la o lună, cu o grosime medie de 321.54 µm (deviație standard ±27.11), cu o scădere de 15.96 microni;

la 3 luni, cu o grosime medie de 317.09 µm (±23.31), cu o scădere de 20.42 µm față de faza inițială;

la 6 luni, cu o grosime medie de 313.89 µm (±26.76), cu o scădere de 23.62 µm față de faza inițială;

la 12 luni, cu o grosime medie de 289.53 µm (±23.33), cu o scădere de 47.97 µm față de faza inițială.

Figura de mai jos arată o scădere a grosimii maculare per total în timpul efectuării studiului.

Fig. 14. Media grosimii maculare preinjecție vs. postinjecție

La sfârșitul perioadei de urmărire, valoarea medie a grosimii fiecărui cadran în parte pentru toți pacienții a fost în limite normale, față de pretratament când doar 10% aveau valori normale și la 90% valoarea medie a fost în afara intervalului normal pentru fiecare cadran.

Acuitatea vizuală

Media acuității vizuale înaintea începerii tratamentului a fost 0.91 (±0.41) logMAR. O îmbunătățire semnificativă statistic (p<0.05) se poate observa la 1 lună cu o AV medie de 0.62 (±0.42), la 3 luni cu o AV medie de 0.59 (±0.34), la 6 luni cu o AV medie de 0.72 (±0.45) și la 12 luni cu o AV medie de 0.56 (±0.42).

v

Fig. 15 AV preinjecție vs. AV postinjecție

Discuții

În ultimii ani au sporit eforturile pentru dignosticarea cât mai precoce a TVCR. Astfel că s-au dezvoltat tehnologii care să aduc informații importante despre structura retinei pentru a putea avea acces la un diagnostic și un tratament precoce și corect al acestei patologii.

Dezvoltarea edemului macular este cel mai des întâlnit semn din această afecțiune și reprezintă motivul principal pentru scăderea acuității vizuale la debutul TVCR. Reducerea fluxului sanguin provoacă o disfuncție la nivelul barierei hemato-retiniene și pătrunderea plasmei la nivelul retinei centrale. Pentru a normaliza perfuzia retinei este nevoie de un tratament cauzal, dar până acum doar hemodiluția a arătat un beneficiu limitat în unele studii [77,80].

Rezultatele obținute în acest studiu efectuat pe durata unui an arată ca tratamentul intravitreal cu bevacizumab la pacienții cu edem macular secundar trombozei de venă centrală retiniană a fost asociat cu o scădere semnificativă a grosimii maculare.

În timpul urmăririi, nu au apărut efecte secundare grave datorate tratamentului, ca endoftalmita, dezlipirea de retină, cataracta traumatică, uveita. Nici un pacient nu a prezentat efecte secundare sistemice din cauza tratamentului precum trombembolie sistemică, crize de hipertensiune sau insuficiență renală. Nu au fost decese pe perioada studiului.

Pe parcursul umăririi, edemul macular la o parte din pacienți nu a dispărut folosind o singură injecțtie, fiind nevoie de reinjectarea cu bevacizumab. Numărul mediu de injecții a fost de 3.3 administrări, iar numărul de injecții a fost cuprins între 1 și 4. La un număr de 15 pacienți (30%) edemul macular a persistat la un an indiferent de numărul de injecții administratre.

S-a putut observa la fiecare pacient un răspuns imediat în urma tratamentului intravitreal cu bevacizumab, acesta constând în reducerea grosimii retiniene și creșterea acuității vizuale începând cu prima zi de după tratament.

Astfel că în cazul GZS, cadranul luat ca referință în majoritatea studiilor efectuate, grosimea medie la început a fost de 457.9 µm, iar la sfârșitul urmăririi a scăzul aproximativ la jumătate, grosimea de la acest nivel fiind 253.4 µm, acest rezultat fiind în concordanță cu majoritatea studiilor [18,22,102]. 74% din ei (37 pacienții) au prezentat valori normale ale edemului după un an. După o zi, scăderea a fost de 97.9 µm.

La nivelul maculei interne temporale (MIT), grosimea medie la început a fost 351.1 µm, iar la sfârșitul perioadei de urmărire aceasta a fost 300.7 µm cu o scădere de 14%. În primele 6 luni scăderea a avut o pantă mai mică, aceasta fiind cu 3.6% mai mică la 3 luni față de parioada inițială și cu 4.4% la 6 luni. La sfârșitul perioadei, 64% au avut valori normale ale MIT.

60% din pacineți au avut valori normale ale grosimii medii a maculei interne superioare (MIS) la sfârșitul perioadei de urmărire. La început grosimea MIS a fost de 385.4 µm, iar la sfârșit a fost de 322.3 µm, cu o scădere de 16.4% față de faza inițială. Panta la acest nivel a fost inițial mai abruptă, la o lună grosimea MIS scăzând cu 12.8%, evoluția în următoarele luni crescând ușor, ca spre final să scadă până la 16.4%.

Macula internă nazală (MIN) a avut o grosime medie la începutul perioadei de 376.7 µm, iar după un an aceasta a fost de 311.9 µm, cu o scădere cu 17.2% față de faza inițială. La acest nivel, 80% dintre pacienți au avut la sfârșitul perioadei valori normale. Scăderea grosimii la 1 zi a fost de 7.1%, la 3 luni de 11.65%, la 6 luni de 11.68%.

Înainte de a iniția tratamentul, la nivelul maculei interne inferioare (MII), grosimea medie a fost de 305.4 µm, aproape de limita inferioară normală corespunzătoare acestui cadran (valori normale: 292.4 – 342.3 µm) deoarece 30% (15) din pacienți au avut valori sub valoarea normală ceea ce arată o hipotrofie la acest nivel. Evoluția acestor pacienți după un an a fost bună, 66% din cei 15 pacienți având la un an valori normale la acest nivel. La sfârșitul perioadei de urmărire, 70% din totalul pacienților (35 de pacienți) au avut valori normale ale grosimii MII.

La nivelul maculei externe temporale (MET), grosimea medie a fost la inițierea tratamentului 300.1 µm, iar la sfârșit a scăzut la 277.1 µm, cu 7.6% mai mic. 20 de pacienți au avut valori normale după un an.

În cazul maculei externe superioare (MES), grosimea medie a fost la început 298.8 µm, iar după un an aceasta a scăzut la 276.1 µm, scăderea fiind de numai 7.5%. La 3 luni grosimea medie a crescut la 298 µm aproape de cea de la început. 30 de pacienți (60%) au avut valori normale după un an.

Grosimea medie a maculei externe nazale (MEN) înainte de tratament a fost 323 µm, la 6 luni a fost de 294 µm, cu o scădere cu 8.9%, iar la 12 luni grosimea a fost de 286.1 µm, scăderea fiind cu 11.4% față de faza inițială. După un an, 45 de pacienți (90%) au avut valori normale ale grosimii MEN.

Macula externă inferioară (MEI) a avut o grosime medie înaintea începerii tratamentului de 239.2 µm, sub limita inferioară normală (valori normale: 245.7 – 286.4 µm), 40% din pacienți având valori foarte mici ceea ce semnifică o hipotrofie la acest nivel. Dintre aceștia, 30% (15 pacienți) au avut o evoluție bună, la sfârșitul perioadei de urmărire valorile grosimii MEI fiind normale, iar la ceilalți 10% (5 pacienți), valoarea grosimii la acest nivel nu s-a modificat foarte mult. După un an, 90% din pacienți au avut valori normale la acest nivel.

Grosimea medie a întregii maculei înainte de tratament a fost de 337.51 µm, iar la sfârșitul perioadei de urmărire aceasta a fost de 289.53 µm, scăderea fiind cu 14.21% față de faza inițială.

După un an, media grosimii fiecărui cadran a fost în limitele normale ale cadranului respectiv.

Aproape toți pacienții au avut un răspuns imediat după injectarea intravitreană cu bevacizumab prin scăderea grosimii retinei și prin creșterea AV la 1 zi după prima injecție.

În ceea ce privește acuitatea vizuală, la început media acesteia pentru cei 50 de pacienți a fost 0.91 logMAR, iar la sfârșitul perioadei de urmărire a fost de 0.56 logMAR. Există o îmbunătățire a acuității vizuale, dar evoluția este mai puțin bună față de grosimea maculei.

Îmbunătățirea acuității vizuale după administrarea tratamentului a fost în concordanță cu scăderea grosimii edemului macular. Evaluarea în coerență optică oferă informații importante despre evoluția edemului, iar o creștere a grosimii ar trebui interpretată ca o necesitate de reinjectare cu bevacizumab.

Un aspect care trebuie urmărit și îmbunătățit este acela de a menține AV cât mai bună prin reinjectări la momentul cel mai potrivit în combinație cu tratamentul cu laser al complicațiilor ce apar. Aceste două variabile, momentul reinjectării și laserul, pot avea efecte importante asupra evoluției edemului și AV.

Deși studiul prezentat arată un efect pozitiv asupra edemului macular și al AV când sunt luate în considerare valorile medii ale edemului pentru fiecare cadran în parte, trebuie menționat că există câțiva pacienți ale căror evoluții nu sunt reflectate de către valorile medii discutate mai sus. Deși cei mai mulți dintre pacienți au prezentat o evoluție bună urmând acest tratament, există o anumită variabilitate inter-individuală: sunt câțiva pacienți a căror grosime medie a maculei pentru anumite cadrane nu s-a modficat nici după un an după mai multe reinjectări și care au avut o evoluție proastă sub tratament, grosimea maculei scăzând progresiv până ce mai mult de 50% din maculă s-a hipotrofiat.

La unii pacienți AV nu s-a îmnunătățit sau s-a înrăutățit. Acești pacienți nu au fost diferiți față de restul grupului, având acelși tip de ocluzie, aceeași perioadă de când a apărut ocluzia și aceeași vârstă. Variabilele ce pot fi luate în considerare în aceste cazuri sunt gradul de ischemie și alți factori individuali.

La acest studiu au participat 50 de pacineți cu TVCR, iar dintre aceștia aproximativ 69% dintre aceștia au avut la sfârșitul perioadei de urmărire valori normale ale edemului macular.

Chiar dacă tratamentul cu anti-VEGF este doar o metodă ce tratează simptomele apărute în TVCR, rezultatele obținute după un an de urmărire sunt de luat în considerare. Principala problemă ridicată de această terapie ar fi durata scurtă a efectului terapeutic și necesitatea administrării repetate a bevacizumabului. Ar trebui urmărit efectul local și sistemic pe termen lung la acești pacienți pentru a vedea nivelul de siguranță și eficacitatea tratamentului cu anti-VEGF.

Concluzii

Scopul acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea tratamentului intravitreal cu bevacizumab la pacienții cu edem macular secundar trombozei de venă centrală retiniană folosind tomografia în coerență optică. În studiu au fost incluși 50 de pacienți afectați de TVCR.

Tratamentul cu bevacizumab în tratarea TVCR este relativ recent și nu este recunoscut oficial ca tratament în această afecțiune, astfel că necesită studii viitoare ample pentru confirmarea efectelor benefice.

Principalul simptom în această afecțiune este scăderea acuității vizuale.

Cea mai mare parte dintre pacienți, și anume 69% (≈35 de pacienți), au prezentat o scădere a edemului macular sau o normalizare a grosimii maculei (în cazul pacienților cu hipotrofie maculară) și o îmbunătățire a acuității vizuale. Această evoluție este datorată cel mai probabil reducerii permeabilității vaselor de sânge.

Grosimea medie centrală a arătat o evoluție bună, prin scăderea grosimii la jumătate după un an de la începutul tratamentului. Toate celelalte cadrane au prezentat, în procente diferite, o scădere a edemului macular, cu normalizarea valorilor grosimii maculare pentru majoritatea pacienților.

O parte din pacienți a avut o evoluție nefavorabilă astfel că după un an de tratament, aceștia nu au avut o normalizare a grosimii maculei, AV, nici ea, neavând posibilitatea de a se îmbunătăți.

Din cauza reapariției, a persistenței sau a agravării edemului macular, la o parte din pacienți este de nevoie de reinjectare sistematică.

Pe lângă injectarea intravitreană cu bevacizumab, este indicat și tratamentul cu laser pentru un control mai bun al evoluției și al efectelor TVCR.

S-a observat că șansele de a se obține rezultate pozitive sunt cu atât mai mari cu cât terapia este începută mai devreme în evoluția bolii.

Nu au fost observate efecte secundare precum creșterea presiunii intraoculare, catarcta, endoftalmita, inflamația intraoculară, dezlipirea de retină sau tromboza arterei centrale.

Datorită rezultatelor obținute, tratamentul cu bevacizumab este indicat în tromboza de venă centrală a retinei sub un cotrol riguros pentru a preîntâmpina posibilele evoluții nefavorabile ale acestei afecțiuni.

Bibliografie:

Browning D. J., Retinal Vein Occlusion, Ed. Springer, New York, USA, 2012

Cheung N., Klein R., Wang J.J., Cotch M.F., Islam F., Klein B., et al., Traditional and Novel Cardiovascular Risk Factors for Retinal Vein Occlusion: The Multiethnic Study of Atherosclerosis, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49:4297–4302

Bhargava M, Ikram MK, and Wong TY, REVIEW How does hypertension affect your eyes?, Journal of Human Hypertension, 2012, Number 26, 71–83

Ehlers J.P., Sharon Fekrat S., Retinal Vein Occlusion: Beyond the Acute Event, Survey of Ophthalmology, Volume 56, Number 44, July-August 2011,

Woolard J, Wang WY, Bevan HS, Qiu Y, Morbidelli L, Pritchard-Jones RO, et al., VEGF165b, an Inhibitory Vascular Endothelial Growth Factor Splice Variant: Mechanism of Action, In vivo Effect On Angiogenesis and Endogenous Protein Expression, Cancer Research 2004;64, 7822–7835, Downloaded from cancerres.aacrjournals.org

Besharse J.C., Bok D., The Retina and its Disorderes¸ Ed. Elsevier (Academic Press), San Diego, 2011

Dumitrache M., Explorări și investigații în oftalmologie, Editura Universitară „Carol Davila”, București, 2011

Dumitrache M., Oftalmologie clinica, Editura Universitară „Carol Davila”, București, 2008

Kanski J.J., Clinical Ophthalmology – sixth edition, Editura Butterworth Heinemann Elsevier, UK, 2007

Dumitrache M., Tratat de oftalmologie – vol. 1, Editura Universitara „Carol Davila”, Bucuresti, 2005

Dumitrache M., Tratat de oftalmologie – vol.2, Editura Universitara „Carol Davila”, Bucuresti, 2005

Deobhakta A., Chang L.K., Inflammation in Retinal Verin Occlusion, International Journal of Inflammation, Hindawi Publishing Corporation, Article ID 438412, Volume 2013

Blaise P., Duchateau E., Duchesne B., Comhaire Y., Rakie J. M., Les occlusions vasculaires rétiniennes: diagnostic et prise en charge, La revue de médicine intern 25, 881-890, Science Direct, Ed. Elsevier Masson SAS, 2004

Héron E., Occlusion veineuses rétiniennes, La revue de médicine intern, Science Direct, Ed. Elsevier Masson SAS, 2010

La Spina C., De Benedetto U., Parodi M. B., Coscas G., Bandello F., Practical Management of Retinal Vein Occlusions, Ophthalmol Ther, Springer Healthcare Ltd, 2012, Preluat de pe: http://www.springer.com

Dumitrache M., Tratat de oftalmologie – volumul II, Editura Universitara „Carol Davila”, Bucuresti, 2012

Cernea P., Tratat de oftalmologie, Editura medicala, Bucuresti, 2002

Costa RA, Jorge R, Calucci D, Melo LA, Cardillo JA, Scott IU. Intravitreal bevacizumab (avastin) for central and hemicentral retinal vein occlusions: IBeVO study. Retina. 2007;27:141–9.

Iturralde D, Spaide RF, Meyerle CB, Klancnik JM, Yannuzzi LA, Fisher YL, et al. Intravitreal bevacizumab (avastin) treatment of macular edema in central retinal vein occlusion: a short-term study. Retina. 2006;26:279–84.

Pai SA, Shetty R, Vijayan PB, Venkatasubramaniam G, Yadav NK, Shetty BK, et al. Clinical, anatomic, and electrophysiologic evaluation following intravitreal bevacizumab for macular edema in retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol. 2007;143:601–6.

Prager F, Michels S, Kriechbaum K, Georgopoulos M, Funk M, Geitzenauer W, et al. Intravitreal bevacizumab (avastin) for macular oedema secondary to retinal vein occlusion: 12-month results of a prospective clinical trial. Br J Ophthalmol. 2009;93:452–6.

Gregori NZ, Gaitan J, Rosen fi eld PJ, et al. Long-term safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (avastin) for the management of central retinal vein occlusion. Retina. 2008;28:1325–37.

Hoeh AE, Ach T, Schaal KB, Scheuerle AF, Dithmar S. Long-term follow-up of OCT-guided bevacizumab treatment of macular edema due to retinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009;247:1635–41

Priglinger SG, Wolf AH, Kreutzer TC, Kook D, Hofer A, Strauss RW, et al. Intravitreal bevacizumab injections for treatment of central retinal vein occlusion: six-month results of a prospective trial. Retina. 2007;27:1004–12.

Puche N, Glacet A, Mimoun G, Zourdani A, Coscas G, Soubrane G. Intravitreal ranibizumab for macular oedema secondary to retinal vein occlusion: a retrospective study of 34 eyes. Acta Ophthalmol. 2010;88, DOI:10.1111/j.1755-3768.2010.01913.x.

Gutierrez JCM, Barquet LA, Caminal JM. Intravitreal bevacizumab (avastin) in the treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion. Clin Ophthalmol. 2008;2:787–91.

Hsu J, Kaiser RS, Sivalingam A, et al. Intravitreal bevacizumab (avastin) in central retinal vein occlusion. Retina. 2007;27:1013–9.

Figueroa MS, Contreras I, Noval S, Arruabarrena C. Results of bevacizumab as the primary treatment for retinal vein occlusions. Br J Ophthalmol. 2010;94: 1052–71.

Mansour AM, Bynoe LA, Welch JC, Pesavento R, Mahendradas P, Ziemssen F, Pai SA. Retinal vascular events after intravitreal bevacizumab. Acta Ophthalmol. 2010;8:730–5.

von Hanno T, Kinge B, Fossen K. Retinal artery occlusion following intravitreal anti-VEGF therapy. Acta Ophthalmol. 2010;88:263–6.

Yasuda S, Kondo M, Kachi S, et al. Rebound of macular edema after intravitreal bevacizumab therapy in eyes with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion. Retina. 2011;31:1075–82.

Ach T, Hoeh AE, Schaal KB, Scheuerle AF, Dithmar S. Predictive factors for changes in macular edema in intravitreal bevacizumab therapy of retinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010; 248: 155–9.

Hoeh AE, Ruppenstein M, Ach T, Dithmar S. OCT patterns of macular edema and response to bevacizumab therapy in retinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010;248:1567–72.

Ehrlich R, Ciulla TA, Moss AM, Harris A. Combined treatment of intravitreal bevacizumab and intravitreal triamcinolone in patients with retinal vein occlusion: 6 months of follow-up. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010;248:375–80.

Shah NJ, Shah UN. Long-term effect of early intervention with single intravitreal injection of bevacizumab followed by panretinal and macular grid photocoagulation in central retinal vein occlusion (CRVO) with macular edema: a pilot study. Eye. 2011;25:239–44.

Rosenfeld PJ, Fung AE, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) for macular edema from central retinal vein occlusion. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2005;36:336–339.

Gariano RF, Kalina RE, Hendrickson AE. Normal and pathological mechanisms in retinal vascular development. Surv Ophthalmol. 1996;40:481–90.

Woolard J., Wang W.Y., Bevan H.S., Qiu Y, Morbidelli L., et al. VEGF165b, an Inhibitory Vascular Endothelial Growth Factor Splice Variant: Mechanism of Action, In vivo Effect On Angiogenesis and Endogenous Protein Expression, Cancer Res 2004;64:7822-7835.

Laatikainen L. Preliminary report on effect of retinal panphotocoagulation on rubeosis iridis and neovascular glaucoma. Br J Ophthalmol. 1977;61:278–84.

May DR, Klein ML, Peyman G, Raichand M. Xenon arc panretinal photocoagulation for central retinal vein occlusion: a randomized prospective study. Br J Ophthalmol. 1979;63:725–34.

Zweng HC, Fritch CD. Central vein obstruction: results of argon laser photocoagulation therapy. Ann Ophthalmol. 1978;10:1355–8.

Laatikainen L, Kohner EM, Khoury D, Blach RK. Panretinal photocoagulation in central retinal vein occlusion: a randomized controlled clinical study. Br J Ophthalmol. 1977;61:741–53.

Boyd SR, Zachary I, Chakravarthy U, Allen GJ, Wisdom GB, Cree IA, et al Correlation of increased vascular endothelial growth factor with neovascularization and permeability in ischemic central vein occlusion. Arch Ophthalmol. 2002;120:1644–50.

The Central Vein Occlusion Study Group N Report. A randomized clinical trial of early panretinal photocoagulation for ischemic central vein occlusion. Ophthalmology. 1995;102:1434–44.

The Central Vein Occlusion Study Group. Natural history and clinical management of central retinal vein occlusion. Arch Ophthalmol. 1997;115:486–91.

Chen SDM, Lochhead J, Patel CK, Frith P. Intravitreal triamcinolone acetonide for ischaemic macular oedema caused by branch retinal vein occlusion. Br J Ophthalmol. 2004;88:154–5.

Kahook MY, Schuman JS, Noecker RJ. Intravitreal bevacizumab in a patient with neovascular glaucoma. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2006;37:144–6.

Chew EY, Trope GE, Mitchell BJ. Diurnal intraocular pressure in young adults with central retinal vein occlusion. Ophthalmology. 1987;94:1545–9.

Batioglu F, Astam N, Ozmert E. Rapid improvement of retinal and iris neovascularization after a single intravitreal bevacizumab injection in a patient with central retinal vein occlusion and neovascular glaucoma. Int Ophthalmol. 2008;28:59–61.

Arnarsson A, Stefansson E. Laser treatment and the mechanism of edema reduction in branch retinal vein occlusion. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:877–9

McAllister IL, Gillies ME, Smithies LA. The Central Retinal Vein Bypass Study:a trial of laser-induced chorioretinal venous anastomosis for central retinal vein occlusion. Ophthalmology 2010;117:954-965

Ip MS, Scott IU, VanVeldhuisen PC, A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with observation to treat vision loss associated with macular edema secondary to central retinal vein occlusion:the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 5. Arch Ophthalmol 2009;127:1101-1114 [Erratum, Arch Ophthalmol 2009;127:1648.

Scott IU, Ip MS, VanVeldhuisen PC, A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with standard care to treat vision loss associated with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion:the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 6. Arch Ophthalmol 2009;127:1115-1128 [Erratum, Arch Ophthalmol 2009;127:1655.]

Haller JA, Bandello F, Belfort R Jr, et al. Randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophthalmology 2010;117(6):1134.e3-1146.e3.

Browning DJ, Fraser C. Regional patterns of sightthreatening diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2005;140:117–24.

Chan A, Duker JS. A standardized method for reporting changes in macular thickening using optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 2005; 123:939–4

Larsen ML, Moeller F, Sander B, Sjoelie AK. Subthreshold micropulse diode laser treatment in diabetic macular edema. Br J Ophthalmol. 2004;88:1173–9.

Browning DJ, Glassman AR, Aiello LP, Bressler NM, Bressler S, Danis RP, et al., Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Study Group. Optical coherence tomography measurements and analysis methods in optical coherence tomography studies of diabetic macular edema. Ophthalmology. 2008;115:1366–71.

Rios-Montenegro EN, Anderson DR, David NJ. Intracranial pressure and ocular hemodynamics. Arch Ophthalmol. 1973;89:52–8.

Bashshur ZF, Taher A, Masri AF, Najjar D, Arayssi TK, Noureddin BN. Anticardiolipin antibodies in patients with retinal vein occlusion and no risk factors: a prospective study. Retina. 2003;23:486–90.

Buehl W, Sacu S, Schmidt-Erfurth U. Retinal vein occlusions. Dev Ophthalmol. 2010;46:54–72.

Tameesh MK, Lakhanpal RR, Fujii GY, et al. Retinal vein cannulation with prolonged infusion of tissue plasminogen activator (t-PA) for the treatment of experimental retinal vein occlusion in dogs. Am J Ophthalmol. 2004;138:829–39.

Elman MJ. Thrombolytic therapy for central retinal vein occlusion: results of a pilot study. Trans Am Ophthalmol Soc. 1996;94:471–504.

Browning DJ, Fraser CM. Retinal vein occlusions in patients taking warfarin. Ophthalmology. 2004;111: 1196–2000.

de Lahitte GD, Quintyn JC, Leparmentier A, Mathis A. Retinal vein occlusions in patients treated with anticoagulant and/or platelet aggregation inhibitors. Five case-studies. J Fr Ophtalmol. 2007;30:145–9.

Hayreh SS. Retinal vein occlusion. Indian J Ophthalmol. 1994;42:109–32.

Mruthyunjaya P, Wirostko WJ, Chandrashekhar R, Stinnett S, Lai JC, et al. Central retinal vein occlusion in patients treated with long-term warfarin sodium (coumadin) for anticoagulation. Retina. 2006;26:285–91.

Shahid H, Hossain P, Amoaku WM. The management of retinal vein occlusions: is interventional ophthalmology the way forward? Br J Ophthalmol. 2006;90:627–39.

Hayreh SS. So-called “central retinal vein occlusion” II: venous stasis retinopathy. Ophthalmologica. 1976;172:14–37.

Hayreh SS. Correspondence. Retina. 2007;27:514–7

Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P. Hematologic abnormalities associated with various types of retinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002;240:180–96

Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman MB. Central and hemicentral retinal vein occlusion: role of antiplatelet aggregation agents and anticoagulants. Ophthalmology. 2011;118:1603–11.

Cobo-Soriano R, Sanchez-Ramon S, Aparicio MJ, Teijeiro MA, et al. Antiphospholipid antibodies and retinal thrombosis in patients without risk factors: a prospective case-control study. Am J Ophthalmol. 1999;128: 725–32.

Krnic-Barrie S, O’Connor CR, Looney SW, Pierangeli SS, Harris EN. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of factors in fl uencing recurrent thrombosis. Arch Intern Med. 1997;157:2101–8.

Abu El-Asrar AM, Gader AGMA, Al-Amro S, Al-Momen AK. Hypercoagulable states in patients with retinal venous occlusion. Doc Ophthalmol. 1998;95:133–43.

Bahar I, Hershcovici T, Axer-Siegel R, Molad Y, Weinberger D, Kramer M. Systemic and ocular manifestations of catastrophic antiphospholipid syndrome: a case report. Retin Cases Brief Rep. 2007; 1:10–1.

Hansen LL, Danisevskis P, Arntz HR, Hovener G, Wiederholt M. A randomized prospective study on treatment of central retinal vein occlusion by isovolaemic haemodilution and photocoagulation. Br J Ophthalmol. 1985;69:108–16.

Ring CP, Pearson TC, Sanders MD, et al. Viscosity and retinal vein thrombosis. Br J Ophthalmol. 1976;60:397–410.

Trope GE, Lowe GD, McArdle BM, et al. Abnormal blood viscosity and haemostasis in long-standing retinal vein occlusion. Br J Ophthalmol. 1983;67: 137–42.

Glacet-Bernard A, Zourdani A, Milhoub M, Maraqua N, Coscas G, Soubrane G. Effect of isovolemic hemodilution in central retinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2001;239:909–14.

Dodds EM, Lowder CY, Foster RE. Plasmapheresis treatment of central retinal vein occlusion in a young adult. Am J Ophthalmol. 1995;119:519–21.

Chak M, Wallace GR, Graham EM, Stanford MR. Thrombophilia: genetic polymorphisms and their association with retinal vascular occlusive disease. Br J Ophthalmol. 2001;85:883–6.

Brattstrom L. Vitamins as homocysteine-lowering agents. J Nutr. 1996;126:12768–808.

Weger M, Stanger O, Deutschmann H, et al. Hyperhomocyst(e)inemia, but not methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation, as a risk factor in branch retinal vein occlusion. Ophthalmology. 2002;109:1105–9.

Spaide RF, Lee JK, Klancnik JM, Gross NE. Optical coherence tomography of branch retinal vein occlusion. Retina. 2003;23:343–7.

Maar N, Luksch A, Graebe A, et al. Effect of laser photocoagulation on the retinal vessel diameter in branch and macular vein occlusion. Arch Ophthalmol. 2004;122:987–91.

Ogata N, Tombran-Tink J, Jo N, Mrazek D, Matsumura M. Upregulation of pigment epitheliumderived factor after laser photocoagulation. Am J Ophthalmol. 2001;132:427–9.

Stefansson E. Treatment of branch retinal vein occlusion. Acta Ophthalmol. 2008;86:122–3

Gunduz K, Bakri SJ. Intravitreal bevacizumab for macular oedema secondary to branch retinal vein occlusion. Eye. 2008;22:1168–71.

Ma J, Yao K, Zhang Z, Tang X. 25-Gauge vitrectomy and triamcinolone acetonide-assisted internal limiting membrane peeling for chronic cystoid macular edema associated with branch retinal vein occlusion. Retina. 2008;28:947–56.

Thompson JT. What is the role of vitrectomy for macular edema from branch retinal vein occlusion? Am J Ophthalmol. 2004;138:1037–8.

Yamamoto S, Saito W, Yagi F, Takeuchi S, Sato E, Minzuoya S. Vitrectomy with or without arteriovenous adventitial sheathotomy for macular edema associated with branch retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol. 2004;138:907–14.

Yuan A, Ahmad B.A., Xu D, Singh R.S., Kaiser P. Comparison of intravitreal ranibizumab and bevacizumab for the treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion. Int J Ophthalmol. 2014; 7(1): 86–91.

Farese, W, Cennamo G, Velotti N, Traversi C, Rinaldi M, De Crecchio G. Intravitreal bevacizumab combined with grid photocoagulation in recurrent macular edema secondary to retinal vein occlusion. Eur J Ophthalmol. 2014 Feb 26:0. doi: 10.5301/ejo.5000448.

Ding X, Li J, Hu X, Yu S, Pan J, Tang S. Prospective study of intravitreal triamcinolone acetonide versusbevacizumab for macular edema secondary to central retinal veinocclusion. Retina. 2011 May;31(5):838-45. doi: 10.1097/IAE.0b013e3181f4420d.

Gado AS, Macky TA. Dexamethasone intravitreous implant versus bevacizumab for central retinal vein occlusion-related macular oedema: a prospective randomized comparison. Clin Experiment Ophthalmol. 2014 Mar 10. doi: 10.1111/ceo.12311.

Hayreh SS. Central Retinal Vein Occlusion, iulie 2010, http://webeye.ophth.uiowa.edu/dept/crvo/crvo.htm

Kim JH, Kim JH, Lee YM, AHn EM, Kim KW, Yu YS. Decursin inhibits VEGF-mediated inner bloodretinal barrier breakdown by suppression of VEGF-2 activation. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29:1559–67.

Scheppke L, Aguilar E, Gariano RF, et al. Retinal vascular permeability suppression by topical application of a novel VEGF2/src kinase inhibitor in mice and rabbits. J Clin Invest. 2008;118:2337–46.

Kachi S, Kobayashi K, Ushida H, Ito Y, Konda M, Terasaki H. Regression of macular edema secondary to branch retinal vein occlusion during anti-TNF-alpha therapy for rheumatoid arthritis. Clin Ophthalmal. 2010;4:667–70.

Luna JD, Chan CC, Derevjanik NL, Mahlow J, Chiu C, Peng B, et al. Blood-retinal barrier (BRB) breakdown in experimental autoimmune uveoretinitis: comparison with vascular endothelial growth factor, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-1beta-mediated breakdown. J Neurosci Res. 1997;49:268–80.

Wu L, Arevalo JF, Berrocal MH, Maia M, Roca JA, Morales-Cantn V, et al. Comparison of two doses of intravitreal bevacizumab as primary treatment for macular edema secondary to branch retinal vein occlusions: results of the Pan American collaborative retina study group at 24 months. Retina (Philadelphia, Pa). 2009;29:1396–403.

Chiharu Shima, Hirokazu Sakaguchi, Fumi Gomi, Motohiro Kamei, Yasushi Ikuno, et al., Complications in patients after intravitreal injection of bevacizumab, Acta Ophthalmologica, 2008, Japan.

Rasier R, Artunay O, Yuzbasioglu E, Sengul A, Bahcecioglu H, The effect of intravitreal bevacizumab (avastin) administration on systemic hypertension, Eye (2009) 23, 1714–1718;