Evaluarea Eficacitatii Si Tolerantei Etanerceptului la Pacientii cu Poliartrita Reumatoida

EVALUAREA EFICACITĂȚII ȘI TOLERANȚEI

ETANERCEPTULUI LA PACIENȚII CU

POLIARTRITĂ REUMATOIDĂ

INTRODUCERE

Poliartrita reumatoidă (PR) cunoscută și sub numele de artrită reumatoidă (AR) este o artropatie cronică ce prezintă caracter progresiv, distructiv și deformant, fiind însoțită de numeroase manifestări sistemice.

Poliartrita reumatoidă constituie reumatismul inflamator cel mai fecvent, având o prelevanță de aproximativ 1% în populația generală, cu un număr estimativ de aproximativ 200.000 bolnavi în țara noastră. Anual, incidența bolii este de 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbați și 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei [1].

Severitatea bolii se datorează faptului că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani din momentul apariției bolii, iar la 10% din cazuri fiind prezentă o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Scurtarea duratei de viață se datorează prezenței unor leziuni viscerale, aceste leziuni putând fi responsabile de deteriorarea modului de viață și chiar a duratei de viață cu aproximativ 5-10 ani, pe baza acestui criteriu poliartrita reumatoidă, la ora actuală, nu este doar o problemă medicală ci și una de natură socială [2].

Poliartrita reumatoidă este definită ca fiind o maladie autoimună a țesutului conjunctiv, având o etiologie necunoscută, fiind caracterizată prin sinovită erozivă sistemică rezultând leziuni articulare severe, cu prezența uneori a unei afectări ce se dovedește a fi polisistemică. Un număr considerabil de pacienți prezintă o evoluție cronică, care, netratată, duce la distrucție articulară, aceasta fiind ireversiblă, prezentând deformări articulare permanente, însoțite de deficit funcțional și culminând cu reducerea speranței de viață [1, 3].

Costurile socio-economice pe care le implică boala sunt impresionante, studiile de farmacoeconomice arătând faptul că numărul cheltuielior produse de complicațiile PR, la care se adaugă și spitalizare, intervenții chirurgicale precum și refacerea veniturilor prin incapacitate de muncă, depășesc considerabil acele costuri determinate de investigații medicale, și începerea unui tratament încă din stadiile incipiente, tratament ce se consideră a fi intensiv, lucru ce accentuează eficiența economică a profilaxiei și tratamentul precoce, comparativ cu cel tardiv [2].

Datorită caracterului agresiv al acestei afecțiuni, având un potențial crescut de reacții adverse în urma administrării medicației, bolnavul diagnosticat cu poliartrită reumatoidă este într-o continuă supraveghere pe tot parcursul bolii de către medicul specialist reumatolog, fiind încadrat într-un program terapeutic.

Programul terapeutic de tratament al pacientului cu poliartrită reumatoidă este coordonat de medicul specialist reumatolog care certifică diagnosticul, stadiul evolutiv al bolii și stabilește schema terapeutică. Odată atinse aceste puncte, tot medicul specialist reumatolog este responsabil cu privire la furnizarea datelor necesare, lucru obligatoriu în vederea înscrierii pacientului cu poliartrită reumatoidă în Registrul Național al pacienților cu poliartrită reumatoidă, fiind gestionat de Societatea Română de Reumatologie, la care se adaugă și sprijnul asociației de pacienți, asociație cunoscută sub numele de Liga Română contra Reumatismului [4].

1. DIAGNISTIC CLINIC ȘI PARACLINIC

1.1. DEBUT

Din punct de vedere al aspectului clinic, poliartrita reumatoidă este considerată ca fiind extrem de polimorfă și heterogenă, caracterul unitar al leziunii fiind asigurat de același tip de leziune articulară și în același timp de aceeași histopatologie sinovială: sinovită, inițial edematos-infiltrativă, fiind ulterior proliferativă, adesea asociată cu hipervascularizație și formarea panusului, ce duce la apariția unor leziuni distructive osteo-cartilaginoase.

Poliartrita reumatoidă prezintă o pondere mai mare pentru sexul feminin, această afecțiune fiind întâlnită de 3 ori mai des la femei decât la bărbați, putându-se întâlni la orice vârstă, incidența maximă a bolii, în ceea ce privește debutul situându-se intre 30 și 45 ani [5].

Etiologia bolii rămâne de cauză necunoscută, considerându-se că PR este o maladie plurifactorială, în producerea căreia sunt prezenți factori genetici, imunologici, hormonali, psihologici, la care se adaugă și cei de mediu [1,2].

PR este o afecțiune ce prezintă afectare articulară și extraarticulară. La nivel articular determină o proliferare a membranei sinoviale, osteoporoză periarticulară și eroziuni osteocartilaginoase. Funcțional, sinovita detemină o modificare a biomecanicii articulare, alterare care se intensifică odată cu instalarea distrucțiilor articulare și a îngustării spațiului articular, fiind manifestată complet în formele severe de PR în care se întâlnesc anchilozele articulare.

Efectele extraarticulare sunt date de: nodulii reumatoizi, vasculită și afectarea organelor interne, hipotrofie musculară, osteoporoză și cașexie [3].

Poliartrita reumatoidă debutează în majoritatea cazurilor ca o oligoartrită distală, de interes fiind articulațiile radiocubitocarpiene, metacarpofalangiene, interfalangiene, proximale și antepiciorul. Articulațiile afectate de cele mai multe ori sunt dureroase, calde, tumefiate, prezentând redoare, sindromul inflamator având un ritm nictemeral caracteristic: semnele locale fiind foarte accentuate dimineața la trezire, atenuându-se ușor în timpul zilei și apărând din nou către seară, fiind prezente și în timpul nopții [3, 5].

1.2. DIAGNOSTIC CLINIC

Diagnosticul în PR în fază incipientă poate fi dificil, însă este esențial în vederea aplicării precoce a terapiei. Pentru confirmarea diagnosticului de poliartrită reumatoidă se folosesc așa numitele criterii ACR care cuprind următoarele elemente:

REDOARE MATINALĂ fiind prezentă la nivelul articulațiilor, având o durată de minim o oră înainte de momentul ameliorării maxime;

ARTRITĂ ÎN CEL PUȚIN 3 ZONE ARTICULARE: un minim de 3 zone articulare, fiind prezente în același timp: o tumefacție de țesuturi moi sau o acumulare de lichid sinovial, aceasta fiind observată de medic. Există 14 zone articulare ce pot fi afectate, printre acestea numărându-se coatele, genunchii, metacarpofalangienele;

ARTRITĂ A ARTICULAȚIILOR MÂINILOR prezentând cel puțin o zonă tumefiată (conform definiției de mai sus), la nivelul RCC (radiocubitocarpiene), MCF (metacarpofalangiene), IFP (articulații interfalangiene proximale), coate, genunchi;

ARTRITE SISTEMICE: afectare simultană bilateral a acelorași arii articulare (prezente în cadrul artritei în cel puțin 3 zone articulare). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptabilă fără simetrie absolută;

NODULI REUMATOZI: subcutanați, fiind dispuși deasupra proeminențelor osoase, suprafețelor de extensie sau regiuniilor juxtaarticulare;

FACTOR REUMATOID (FR) SERIC: prezentat prin intermediul unei cantități considerate anormale de FR seric, prin intermediul oricăror metode care dau rezultate ce se dovedesc a fi pozitive la un număr mai redus de aproximativ 5%, număr luat dintr-o populație etalon de subiecți ce sunt sănătoși;

MODIFICĂRI RADIOLOGICE: prezența unor leziuni tipice pentru PR, aceste leziuni evidențiate pe radiografia posteroanterioară de mâini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoză clară localizată la sau mai evidentă în jurul articulațiilor afectate.

Criteriile de la punctele 1-4 sunt necesare a fi prezente pe o perioadă de minim 6 săptămâni, pentru diagnosticul poliartritei reumatoide fiind necesar a fi prezente, din totalul de 7, un număr de cel puțin 4.

Diagnosticul de poliartrită reumatoidă trebuie să fie confirmat sau în caz contrar infirmat în maxim 3 luni de la debutul sinovitei, urmând ca terapia remisivă specifică să fie inițiată imediat după confirmarea diagnosticului de PR [6].

1.3. EXPLORĂRILE PARACLINICE

Prezintă o importanță utilă în completarea tabloului clinic pentru a ușura diagnosticarea pozitivă respectiv realizarea diagnosticului diferențial.

Parametrii biologici cei mai bine corelați cu evoluția sinovitei reumatoide sunt reprezentați de proteinele de fază acută. Răspunsul de fază acută se măsoară indirect prin intermediul VSH (ce se dovedește a fi aproape constant crescută la valori de peste 30mm/oră), sau totodată, răspunsul se poate detemina direct prin nivelul PROTEINEI C REACTIVE (PCR) ce se dovedește a fi un marker mai adecvat al activitații bolii datorită nivelului bazal scăzut, creșterii rapide și al timpului scurt de înjumătățire (comparativ cu fibrinogenul care este deteminantul major al VSH). Astfel, nivelul PCR este bine asociat cu: tumefacțiile articulare, evoluția leziunilor radiologice, gradul de pierdere osoasă (aflat prin măsurători DXA) [5, 6].

Anticorpii antipeptid ciclic citruliant (anti CCP) sunt de asemenea extrem de utili în cazul diagnosticării precoce, ei putând fi prezenți în serul pacienților cu PR cu ani înainte de apariția debutului clinic, prezența lor corelându-se cu formele severe de boală [6].

2. TRATAMENT

2.1. SCOPUL TRATAMENTULUI

La ora actuală, nu se cunoaște niciun remediu curativ pentru PR, nefiind disponibile nici metode profilactice, pentru instituirea adecvată a tratamentului fiind necesar un diagnostic precoce, dificil de realizat în cazuri incipiente ale bolii, urmat ulterior de utilizarea la timp a agenților ce au ca și scop reducerea apariției leziunilor articulare ireversibile.

Odată cu precizarea corectă a dignosticului, este necesar o evaluare periodică a activității bolii precum și a eficienței programului terapeutic, a posibilei toxicități medicamentoase, pe baza cărora se vor face anumite revizuiri cu privire la schema de tratament.

Este cunoscut faptul că aplicarea precoce a unui tratament agresiv poate să producă efecte benefice, de tipul acelora de ameliorare a evoluției bolii în timp, motiv pentru care în prezent se optează tot mai des pentru o schemă terapeutică precoce și agresivă [7].

Reușita tratamentului în PR constă în inducerea unei remisiuni complete, însă acest lucru este rareori posibilă.

Remisiunea poate fi exprimată ca fiind lipsa:

durerii de tip inflamator la care se adaugă și simptome de inflamație sinovială;

asteniei;

redorii matinale;

modificării reactanților de fază acută (VSH, respectiv PCR);

progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.

Scopul tratamentului se dovedește a fi reprezentat prin:

controlarea activității bolii;

reducerea durerii și a simptomelor inflamației sinoviale;

menținerea capacității funcționale de gestică uzuală și muncă;

menținerea calității vieții;

încetinirea evoluției leziunilor articulare [8].

2.2. RECOMANDĂRILE EULAR ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

Liga Europeană Împotriva Reumatismului (EULAR ) a prezentat în 2009, legat de managementul AR recomandarile EULAR, prin intermediul acesta fiind descrise cele mai noi cunoștințe privind terapia bolii, elaborând un set de parametri care să permită compararea datelor clinice, standalizarea evaluării, reproductibilitatea precum și calibrarea evaluării. Astfel, cei mai importanți parametri pentru evaluarea gradului de activitate curentă sunt reprezentați de:numărul de articulații dureroase (NAD) și a numărului de articulații tumefiate (NAT), evaluarea funcțională (HAQ), intensitatea durerii, activitatea bolii prin evaluarea globală a acesteia, reactanții în faza acută (VSH, PCR).

Recomandările EULAR au inclus în determinări în ceea ce privește articulațiile pentru durere și tumefacție, cele 28 articulații (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi-bilateral) [9].

Pe lângă acești parametri, în scopul de a fi furnizate date cât mai complexe cu privire la stadiul bolii, s-a recurs la Indici Combinați de Activitate a Bolii, unul dintre indici fiind reprezentat de DAS (Disease Activity Score).

DAS28 (SimplifiedDisease Activity Score), este cel mai sensibil și cel mai utilizat la ora actuală, care nu este în totalitate superpozabil cu DAS, valoarea lui fiind mai mare decât a DAS-ului la același pacient, fiind alcătuit din: numărul de articulații dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), la care se adaugă numărul de articulații tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), precum și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH în mm/oră), starea generală de sănătate (GH), reactanții de fază acută putând fi substituiți în formulă alături de ceilalți determinanți.

Aflarea DAS28 permite o apreciere a evoluției bolii, aceasta fiind considerată

intens activă – DAS>5,1;

cu activitate moderată la valori între 3,2-5,1;

cu activitate redusă – DAS<3,2;

în remisie – DAS<2,6 [10].

2.3. TRATAMENT FARMACOLOGIC

Este considerat baza a ceea ce reprezintă tratamentul în PR, fiind alcătuit dintr-un număr mare de substanțe farmacodinamic active, în funcție de aceasta fiind încadrate în terapii de fond (remisive), terapii biologice și terapii simptomatice (AINS, corticosteroizi) [11].

2.3.1. TERAPIA DE FOND AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

2.3.1.1. TERAPIA REMISIVĂ CLASICĂ

Sunt prezentate ca fiind terapii susceptibile a influența pe termen lung evoluția clincă a bolii, ele prezentând adesea un efect benefic, producând încetinirea progresiei leziunilor osteoarticulare alături de pierderea funcțiilor articulare, însă rareori determinând o remisie adevărată a bolii în cauză [12].

Terapia de fond este adecvată pentru toți pacienții cu poliartrită reumatoidă care prezină o formă activă și în același timp agresivă, inițierea terapiei fiind făcută imediat după ce s-a confirmat diagnosticul de poliartrită reumatoidă.

Preparatele cele mai utilizate în terapia de fond sunt reprezentate de: METHOTREXAT, LEFLUMONID, SULFASALAZINĂ, HIDROXICLOROCHINĂ, SĂRURI DE AUR, D-PENICILAMINA .

Efectul preparatelor este acela de a se instala încet în timp, având o toxicitate specifică, lucru ce necesită monitorizare atentă [13].

2.3.1.1.1. METHOTREXAT – reprezintă tratamentul remisiv clasic fiind cel mai eficient și cel mai bine tolerat, debutul acțiunii făcându-se la 4-6 săptămâni după inițierea terapiei, efectul este în general complet după 6 luni de tratament. Administrarea se face odata pe săptămână, iar asocierea cu acid folic (5mg săptămână, când nu se administrază MTX) ajută la reducerea toxicității hepatice, respectiv prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care nu se poate controla apariția efectelor adverse, acidul folic poate fi înlocuit cu acid folinic în aceași doză sau eventual poate fi crescut. MTX prezintă toxicitate hematologică, motiv pentru care este necesar a fi monitorizată funcția renală, acest lucru făcându-se prin măsurarea creatininei serice la un interval de aproximativ 4-8 săptămâni. Toxicitatea pulmonară este și ea prezentă, motiv pentru care se recomandă efectuarea radiografiei pulmonare la inițierea terapiei. Preferabil este a fi excluși în vederea administrării MTX-ului pacienții care prezintă insuficiență renală transformată în cronică, boală hepatică prezentă, boli severe asociate, precum și un deficit netratat de folat, la care se adaugă și un consum excesiv de alcool. MTX reprezintă prima opțiune în tratamentul remisiv al PR [14].

2.3.1.1.2. LEFLUNOMID – se poate folosi atât în monoterapie cât și în asociere cu alte preparate remisive, fiind considerat la fel de eficace ca și MTX în privința încetinirii progresiei leziunilor articulare. Este încadrat a fi o alternativă la pacienții care au prezentat un răspuns inadecvat sau care prezintă intoleranță la MTX, fiind prescris în acele situații în care terapia corect administrată cu MTX, terapie administrată pe o perioadă de cel puțin 3 luni și în doze maxime (fiind satisfăcută condiția unei toleranțe bune) nu a prezentat rezultate favorabile pentru pacient.

Potrivit indicațiilor FDA/EMEA, leflunomid se poate administra ca și terapie de primă intenție în cazul paciențiilor care prezintă o PR activă și severă.

Efectul terapeutic al leflunomidului apare în general după 4-6 săptămâni, nivelul maxim atins fiind la 4-6 luni.

Printre efectele adverse poate fi încadrată acea toxicitate hepatică ce se caracterizează prin creșteri ale ALAT (aproximativ 5% din cazuri), asocierea dintre MTX-Leflunomid conducând la o creștere mărită a toxicității hepatice. Pentru evitarea apariției toxicității hepatice se realizează monitorizarea terapiei prin determinarea ALAT bilunar pe o perioadă de 6 luni, iar apoi la fiecare 2 luni.

Leflumonida se dovedește a fi contraindicată la pacienții ce prezintă funcția medulară deprimată, înainte de inițierea tratamentului fiind obligatoriu controlul hemogramei, iar ulterior monitorizarea hematologică la fel ca și în cazul MTX [15].

2.3.1.1.3. SULFASALAZINĂ (SSZ) – se recomandă în caz de intoleranță la MTX, prezintă avantajul de a se putea administra și în cursul sarcinii.

Efectul terapeutic este evident după numai 4 săptămâni de tratament. Prezintă o influență favorabilă în privința parametrilor clinici evaluați în cadrul PR, producând o reducere semnificativă a acestora la jumătate din pacienții tratați, administrarea precoce putând avea efect asupra încetinirii progresiei radiologice a eroziunilor articulare însă dezavantajul îl reprezintă acela de a fi mai slab comparativ cu MTX și Leflunomid.

Toxicitatea medulară impune monitorizarea periodică a hemogramei, făcându-se la fiecare 2-4 săptămâni în primele 3 luni iar apoi la fiecare 3 luni.

În cazul sulfasalazinei au fost raportate cazuri de intoleranță gastrointestinală, lucru ce poate fi ameliorat prin adminstarea de preparate enterosolubile, dozele pornind de la 500mg/zi, cu creștere în paliere săptămânale cu câte 500mg/zi până la atingerea dozei de întreținere de 2000mg/zi, iar în caz de ineficiență poate fi crescută la 3000 mg/zi [16].

2.3.1.1.4. SĂRURILE DE AUR – exercită un efect antiinflamator lent, efect evidențiat prin ameliorarea durerii, inflamației și a mobilității articulare, intervalul de latență fiind cuprins între 3-6 luni.

Administrarea poate fi sub formă injectabilă sau orală, în cazul preparatelor parenterale schema de tratament fiind de 10 mg și 20 mg intramuscular la un interval de o săptămână fiind urmate apoi de 50 mg săptămânal până la atingerea dozei de 1 g, după care urmează o perioadă de întreținere prin adminstrarea de 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni.

Reacțiile adverse prezintă o pondere mare, lucru care determină o monitorizare atentă, principala reacție ce impune monitorizare fiind nefropatia membranoasă, prezentată în general prin apariția proteinuriei și a hematuriei.

Sărurile de aur adminstrate sub formă orală prezintă o eficiență clinică mai mică comparativ cu formele parenterale, riscul toxicității în cazul preparatelor orale fiind redus, însă prezentând frecvent diaree [17].

2.3.1.1.5. D-PENICILAMINE – utilizarea sa a fost mult limitată datorită frecvenței crescute a reacțiilor adverse, cele mai frecvente fiind reprezentate de rash, disgeuzie, stomatită, proteinurie.

Schema de admistrare este dificil de manevrat, și presupune începerea tratamentului cu doza de 125-250 mg/zi, doză care ulterior va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni până la atingerea dozei considerate eficace în apariția unui efect clinic pozitiv, fără a se depăși 1000 mg/zi [18].

În tabelul următor (tabelul 1) sunt redate principalele substanțe active utlizate în tratamentul poliartritei reumatoide cu dozele uzuale, latența până la instalarea efectului și principalele efecte adverse.

TABEL 1 – Principalele substanțe active utilizate în terapia de fond a poliartritei reumatoide

2.3.1.2. TERAPIA BIOLOGICĂ

PR fiind o afecțiune severă, este necesar un tratament deseori dificil și decepționant. În cazul în care terapiile clasice nu au reușit să stopeze complet evoluția bolii, mai ales pe cea a distrucției osteo-articulare, se recurge la administrarea unor produse biologice.

Mecanismele patogenice întâlnite în poliartrita reumatoidă la care se adaugă și realizările tehnice efectuate în domeniul biologiei moleculare, au reușit performanța unor importante progrese cu privire la aceste mecanisme și totodată au contribuit la crearea unei noi direcții ațintită asupra imunoterapiei selective, lucru realizabil cu ajutorul agenților biologici al căror rol este de a acționa strict asupra unui anumit comportament implicat în sistemul imun al pacientului, rolul patogenic fiind cunoscut.

Această nouă abordare permite un tratament mai eficace asupra bolii, prezentând avantajul de a nu interfera cu răspunsul imun, terapia biologică adăugându-se terapiei remisive de fond, fără însă a se substitui acesteia.

Adminstrarea unei terapii biologice, reprezentată prin agenți biologici conduce la obținerea unui răspuns terapeutic ce se dovedește a fi relativ rapid. Modul de administrare a acestei terapii este relativ comod pentru pacienți, putându-se administra subcutanat săptămânal sau intravenos lunar [19].

Agenții biologici utilizați pentru tratamentul poliartritei reumatoide se impart în mai multe categorii:

agenții de origine umană sunt încadrați ca fiind agenți monoclonali umanizați, în clasa lor încadrându-se medicamentele cu terminația MUMAB, ZUMAB;

agenții de origine umană și murină sunt reprezentați ca fiind agenti monoclonali chimerici care cuprind medicamente cu terminația XIMAB;

receptori, care în cazul unei imunoglobuline umane, pot ușor fuziona cu o porțiune Fc a acelei imunoglobuline, caz în care, medicamentele care satisfac această cerință sunt cunoscute având terminația CEPT [19,20].

2.3.1.2.1. TERAPIA ANTI TNF- ALHA ȘI ANTI IL-6

2.3.1.2.1.1. CRITERII DE INCLUDERE

Pentru introducerea în schema de terapie a agențior biologici este necesară atingerea unor pași, aceste criterii fiind obligatorii în cazul trecerii pacientului pe terapie biologică:

Confirmarea diagnosticului cert de poliartrită reumatoidă;

Pacienti cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS>5,1), aceștia având prezente cel puțin 5 sau chiar un număr mai mare de articulații cu sinovită activă (NAT, NAD) la care se adaugă 2 din următoarele 3 criterii:

REDOARE MATINALĂ>60 min;

VSH>28mm măsurat la aproximativ 60 min;

PROTEINA C REACTIVĂ> 20 mg/l sau de 3 ori din valoarea normală a acesteia.

3. În cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia de fond (administrarea a minim 2 soluții terapeutice remisive standard cu durata de cel puțin 12 săptămâni pentru fiecare în parte).

Înaintea începerii terapiei biologice, este esențială evaluarea riscului de a dezvolta tuberculoză la pacientul cu poliartrită reumatoidă. Această evaluare se face printr-o serie de etape care cuprind anamneza, radiografie pulmonară, examen clinic.

Agenții biologici acționează țintit asupra unui anumit component al sistemului imun, ce prezintă un rol patogenic precis cunoscut, permițând astfel tratamentul mai eficace al bolii, neinterferând cu răspunsul imun [21].

2.3.1.2.1.2. BLOCANȚI AI TNF-alpha (α) (SCHEME TERAPEUTICE)

Agenții TNF-alpha fac parte din clasa citokinei TNF-alpha care este considerată a fi proinflamatorie, ajutând la reglarea producției altor mediatori implicați în inflamație, printre aceștia numărându-se IL-1 respectiv IL-6. TNF- α are rolul de a activa celulele endoteliale, contribuie la creșterea moleculelor de adeziune, în acest fel stimulând osteoclastogeneza, culminând cu eliberarea de metaloproteinaze, toate aceste acțiuni fiind definite ca puncte de bază și critice întâlnite în poliartrita reumatoidă în cadrul unui proces inflamator articular.

Blocanții TNF acționează printr-o ameliorare ce se dovedește a fi rapidă și eficientă în cazul durerii și inflamației, prezentând o îmbunătățire asupra vieții pacientului, și în același timp și un efect de încetinire sau oprire a distrugerii articulației, ei se pot administra doar sub strica supraveghere a unor medici experimentați în diagnosticarea și tratamentul poliartritei reumatoide la care se adaugă și monitorizarea evoluției bolii precum și eficiența și toleranța terapiilor imunomodulatoare.

La ora actuală, se utilizează 3 preparate blocante ale TNF- α, ce prezintă compoziție, mecanism de acțiune, farmacocinetică și proprietăți bio-farmacologice diferite:

1. Etanercept (subcutanat);

2. Influximab (intravenos);

3. Adalimumab (subcutanat).

Se recurge la administarea unui blocant TNF-α în cazul poliartritei reumatoide ce se dovedește a fi activă, prezentând un DAS28>5,1. La pacienții cărora li se administrează un blocant TNF, de obicei, se asociază un alt preparat remisiv (MTX, Leflunomid, Sulfasalzină).

După alegerea unui blocant TNF pe care medicul îl consideră adecvat (ales în funcție de particularitățiile cazului la care se adaugă și preferința pacientului) se stabilește și schema de tratament, în lucrarea de față interes prezentând ETANERCEPTUL, acesta fiind utilizat în doze de 25mg de 2 ori pe săptămână, sau 50mg o dată pe săptămână, administarea făcându-se subcutanat. În cazul unei eficiențe crescute, Etanerceptul poate fi asociat cu MTX însă asocierea este recomandată doar atunci când nu există contraindicație la MTX [22].

În general, după începerea terapiei cu blocantul TNF adecvat după aproximativ 12-24 săptămani, cu condiția ca această terapie sa fie corect și complet administrată se evidențiază o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici și de laborator ai bolii, ameliorare exprimată prin reducerea scorului DAS28 cu cel puțin 1,2 față de nivelul terapeutic respectiv atingerea unui DAS mai mic sau egal cu 3,2. Oricare dintre aceste 2 situații fiind suficiente pentru a include pacientul ca fiind RESPONDER.

Tratamentul cu un blocant TNF crește semnificativ riscul infecției cu TBC, sau al reactivării unei TBC latente, în cazul Etanerceptului fiind raportate mai puține cazuri comparativ cu Infliximab și Adalimumab, astfel este necesară și supravegherea riscului de tuberculoză la toți pacienții, ultimele studii clinice din 2001 au raportat 8,2 cazuri de tuberculoză la 100.000 pacienți. Datorită acestui fapt, în prezent, posibilitatea apariției tuberculozei este în declin datorită unui screening de rutină, screening realizat înaintea începerii terapiei cu un blocant TNF [23].

Totodată, utilizarea unui blocant TNF crește riscul de infecții, prezente fiind și cele severe, de interes fiind tegumentele, țesuturile moi și articulațiile. În cazul prezenței unor astfel de situații se impune întreruperea tratamentului, acesta fiind reluat doar după vindecarea completă.

Tratamentul cu Etanercept este containdicat în cazul persoanelor ce prezintă infecții cronice. Toxicitatea hepatică poate fi favorizată de infecția cronică cu virusurile hepatice B sau C.

Administrarea Etanerceptului nu conduce la scăderea formării anticorpilor postvaccinali, în cazul de față utilizarea de vaccinuri cu germenii vii atenuați este strict interzisă. Precauții suplimentare în vederea începerii terapiei cu Etanercept se impune în situații în care nu este cunoscută eficacitatea Etanerceptului: limfoame, neoplazii solide, infecție HIV, sarcină și alăptare.

În cazul terapiei cu Etanercept au mai fost semnalate și cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, fiind prezente și cazuri de reacții la locul administrării pentru preparatele care se administrează subcutant, studiile clinice realizate pe termen lung arătând riscul apariției unei infecții severe, infecțiile fiind de 4,2 la 100.000 pacienți.

Blocanții anti-TNF se administrează în cazul în care s-a dovedit a fi ineficace terapia cu 2DMARD-uri, acestea fiind utilizate pe o perioadă de 3 luni, dintre care, unul dintre DMARD-uri fiind reprezentat strict de Metotrexat, cele 2 DMARD-uri fiind adminstrate în doze maximale, în cazul în care aceste 2 DMARD-uri nu au produs niciun efect asupra redorii matinale care durează mai mult de 60minute, totodată fiind prezente mai mult de 5 articulații dureroase și tumefiate, iar VSH fiind mai mare de 28mm/h, și PCR mai mare de 20mg/l.

În cazul în care se observă un răspuns insuficient se poate realiza o scădere a intervalului de administrare, se poate produce o mărire a dozei precum și schimbarea antagonistului anti-TNF [24].

INFLIXIMAB este un anticorp monoconal de tipul IG1 fiind produs prin tehnologia ADN-ului recombinat, se administrează strict intravenos, doza fiind cuprinsă între 3 mg/kg, doza administrându-se în săptămânile 0, 2, respectiv 6, urmând apoi administrarea din 8 în 8 săptămăni. În cazul unui răspuns negativ doza poate fi crescută până la 10 mg/kg sau totodată se poate produce scăderea intervalului dintre administrări, acesta realizându-se la 6 săptămâni. Principalele reacții adverse pe care le poate produce sunt bronhospasmul, urticaria, cefalea. Infliximab este strict contraindicat în cazul unei infecții severe, unei tuberculoze, neoplazii, precum și în sarcină și alăptare [25].

ADALIMUMAB este un anticorp monoclonal uman, fiind recombinat și complet umanizat la care se adaugă și imunogenitatea, calea de administare este subcutanată, în doze de 40mg. Se administrează la 2 săptămâni, în cazul unui răspuns insuficient, doza se poate administra săptămânal. Reacțiile adverse sunt reprezentate de cefalee și hipertensiune arterială [26].

CERTOLIZUMAB – la fel ca și Adalimumab, Certolizumab-ul este un anticorp umanizat și recombinat, având un un fragment Fab’ împotriva factorului de necroză tumorală. Se administrează asociat cu Metotrexat sau în monoterapie la pacienții care au răspuns inadecvat la administrarea Metotrexatului, acțiunea Certolizumab-ului fiind aceea de a reduce rata progresiei distrucției articulare și totodată de a ameliora funcționalitatea articulară. Doza recomandată în cazul începerii terapiei cu Certolizumab este de 400mg/zi, administrarea făcându-se subcutanat sub forma a 2 injecții, fiecare de 200mg în săptămânile 0, 2 și 4. După începerea terapiei cu prima doză se continuă administrarea de 200 mg la fiecare 2 săptămâni, iar în cazul în care se observă un răspuns clinic benefic, se poate lua o doză de menținere alternativă de 400mg, aceasta fiind odată la 4 săptămâni. În cazul tuberculozei, înaintea începerii terapiei, pacienții trebuie evaluați pentru depistatrea tuberculozei active cât și a celei latente. Calea de adminstrare poate determina reacții la locul de administare sub forma eritemului, edeme. Produsul biologic este contraindicat în cazul pacienților care prezintă tuberculoză activă sau alte infecții severe precum cele oportuniste sau stările septice [27].

GOLIMUMAB – este un anticorp monoclonal umanizat de tipul IG1κ , realizat prin intermediul tehnologiei AND-ului recombinant. Se administrează în asociere cu Metotrexat, ajutând la reducerea ratei de progresie a leziunilor distructive observate la nivel articular, evidențiindu-se și o ameliorare a capacității fizice. Doza recomandată este de 50 mg o dată pe lună, de preferat în aceeași zi a lunii, calea de administrare fiind subcutanată, înaintea începerii terapiei este necesară evaluarea pacienților pentru a depista dacă există tuberculoză activă sau latentă. În cazul pacienților care au răspuns pozitiv în cazul tuberculozei, tratamentul cu Golimumab nu se inițiază. Cele mai frecvente reacții adverse sunt infecțiile la nivelul tractului respirator superior, iar în categoria infecțiilor grave produse încadrându-se pneumonia și infecțiile oportuniste [28].

Tabelul următor (tabelul 2) redă o sinteză a principalelor caracteristici a blocanților TNF-α care cuprind structura moleculară, modul de administrare și reacțiile adverse.

TABEL 2 – Principalele substanțe active care se încadrează în grupa blocanților TNF

2.3.1.2.2. ANTAGONIȘTII IL-1

Singurul reprezentant al clasei este ANAKINRA, eficace în încetinirea progresiei leziunilor, însă prezintă dezavantajul de a fi inferior blocanților TNF, rata de răspuns la acest preparat, din studiile clinice, s-a dovedit de a fi de 38%.

Eficacitatea sa se apreciază la minim 16 săptămâni de la începerea terapiei. Ca și antagoniștii TNF, prezintă un risc crescut de infecții, însă nu modifică riscul reactivării unui focar întâlnit într-un episod de tuberculoză pulmonară, totodată prezintă o scădere a apariției de limfoame.

Calea de adminstare este subcutanat, doza fiind de 100mg/zi, în asociere cu alte DMARD-uri. Principalele reacții sunt reprezentate de cefalee, inflamație la locul de injectare, tulburări gastrointrestinale [29].

2.3.1.2.3. BLOCANȚI AI CĂILOR DE COSTIMULARE

ABATACEPT este singurul reprezentant al clasei, se adminstrează în perfuzie, intravenos, în asociere cu DMARD cu doza de 10mg o dată pe lună. Abatacept prezintă un risc crescut de infecții bacteriene, acestea fiind severe. Cazuri de limfoame până în prezent nu au fost raportate, dar administrarea sa a produs o creștere a incidenței cancerului bronhopulmonar.

Abatacept se adminstrează în cazul unui răspuns inadecvat la DMARD și anti-TNF [30].

2.3.1.2.4. TERAPIA ANTI CD-20-RITUXIMAB

În cazul pacienților cu PR ce au prezentat răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți TNF-α, necesită administarea altor preparate biologice și anume RITUXIMAB, acesta folosindu-se asociat cu MTX. Eficacitatea Rituximabului a fost dovedită prin îmbunătățirea vieții pacientului după o perioadă de 16 săptămâni de la inițierea terapiei. Rituximab-ul, s-a dovedit a avea o eficiență crescută mai ales în cazul pacienților care au fost diagnosticați având factorul reumatoid prezent. Totodată, nici Rituximabul nu este exclus în a crește riscul de infecții, însă, în cazul Rituximab-ului nu s-au înregistrat cazuri de apariție a tuberculozei.

Doza de Rituximab este de 1000 mg intravenos, doza repetându-se la 2 săptămâni, curele care conțin Rituximab făcându-se la 6 respectiv 9 luni.

Rituximab-ul este indicat în caz de ineficacitate la celelalte terapii, tratamentul fiind bine tolerat, excepție făcând în cazul perfuziilor în special la prima administarare, lucru ce poate fi înlăturat cu ajutorul premedicației reprezentată prin metilprednisolon administrat intravenos în doză de 100 mg, se mai poate asocia paracetamol precum și antihistaminice.

Printre reacțiile adverse se numără riscul crescut de infecții oportuniste, precum și agravarea unei infecții cu virusul VHB, în acest caz este necesară, înaintea inițierii terapiei cu Rituximab, o profilaxie cu lamivudină pe o perioadă de 3 luni. Rituximab-ul nu se asociază cu blocanți TNF, și nici cu Abatacept [31].

2.3.1.2.5 ANTAGONIȘTII IL-6

TOCILIZUMAB este un reprezentant al clasei care acționează prin reducerea progresiei clinice și radiologice întâlnite în poliartrită reumatoidă, administrându-se lunar în doze de 8mg/kg, atât în monoterapie cat și asociat cu alte terapii, principalele reacții adverse fiind reprezentate de infecții, hipertensiune arterială, neutropenie [32].

2.3.2. TERAPIA SIMPTOMATICĂ

Acest mod de terapie este frecvent utilizat ca formă de tratament în afecțiunile PR, prezentând anumite caracteristici generale: control asupra semnelor și simptomelor asociate bolii, ameliorarea sindromului inflamator nespecific, însă această terapie prezintă un risc crescut de reacții adverse, fapt ce duce la o morbiditate crescută [33].

2.3.2.1. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

AINS sunt considerate elementele de bază ale tratamentului PR, ajutând la reducerea durerii precum și a inflamației, însă nu au efect asupra distrucției articulare. Un avantaj major îl constituie acela că se pot administra în toate cele 3 forme de boală activă.

Cele mai utilizate AINS sunt ibuprofenul, diclofenacul, indometacinul, meloxicamul și din categoria coxibilor: celecoxib și etoricoxib, acestea din urmă având eficacitate similară cu AINS clasice [33, 34].

Alegerea AINS se va face ținând cont de anumiți factori legați de pacient (afecțiuni hepatice, boli cardiovasculare, insuficiență renală). Se recomandă administarea AINS seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne, alegându-se un AINS cu T1/2 lung. Efectele adverse crescute ale AINS determină administrarea acestora doar la nevoie, administrarea continuă prezentând risc de reacții adverse.

Există și o categorie de pacienți pentru care terapia cu AINS este considerată un factor de risc, acești pacienți prezentând efecte secundare digestive, vârsta peste 65 ani, antecedente de ulcer, consumul de alcool, fumat, prezența Helicobacter Pylori, utilizarea prelungită a dozelor mari, pacienții care prezintă asociat și boli CV, pentru aceștia este necesară folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte [34].

2.3.2.2. HORMONII GLUCOCORTICOIZI (GC) SAU CORTICOSTEROIZI (CS)

Administarea pe cale orală de CS, cu doze mai mici sau egale cu 10 mg predinson/zi, totodată putându-se administra și injecții locale de CS se dovedesc a fi eficiente în vederea ameliorării simptomatologiei pacienților cu PR activă.

Terapia cu GC în tratamentul PR impune și o evaluare ce se dovedește a fi precoce a riscului de apariție a osteoporozei, corticoterapia producând pierderea de masă osoasă încă din primele 6 luni de tratament, de aceea, de multe ori, pentru a reduce fenomenul de pierdere osoasă, tratamentul este suplimentat și cu un aport de calciu și vitamina D [33, 35].

2.3.3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL PR

Există la ora actuală diverse metode de tratament chirurgical de care pot beneficia pacienții diagnosticați cu PR. În formele monoarticulare precum și în cele cu afectare preponderentă a unei articulații mari, sau în fazele timpurii ale bolii, se poate recurge la efectuarea unei sinoviorteze, sinovectomia având efecte dovedite asupra durerii, inflamației articulare precum și a deficitului funcțional.

Cele mai întâlnite artropatii se aplică la șold și genunchi, însă metoda poate fi aplicată și la degete, umăr, cot. Tratamentul chirurgical, aplicat la bolnavii cu PR este urmat de susținerea unui program de reeducare postoperatorie [36].

2.3.4. RECUPERAREA ȘI REEDUCAREA FUNCȚIONALĂ ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

Recuperarea și totodată reeducarea funcțională fac parte din abordarea terapeutică complexă a poliartritei reumatoide, având rolul de a limita instalarea deformărilor articulare, de a asigura și menține un tonus muscular precum și o mobilitate articulară normală, de a menține echilibrul psihologic și social al pacientului, iar în cazul unui stadiu avansat al bolii asigură și adaptarea funcțională la handicap.

Deformările articulare fiind previzibile, se poate recurge la utilizarea de orteze ce ajută într-o oarecare măsură, prevenirea și tratamentul simptomatic al acestor deformări prezente.

Principale tehnici utilizate pentru reeducarea funcțională constă în tehnici ale kinetoterapiei precum și ale ergoterapiei, la care se pot asocia și masaj, balneoterapie.

Se recomandă și este eficientă în toate stadiile bolii, însă trebuie începută precoce și trebuie adaptată stadiului evolutiv și inflamator al bolii, aceasta fiind contraindicată în cursul puseelor inflamatorii [37].