Evaluarea Eficacitatii Si Tolerantei Candesartanului Cilexetil la Pacientii cu Hta Esentiala Si Sindrom Metabolic
LUCRARE DE LICENȚĂ
Evaluarea eficacității și toleranței candesartanului cilexetil la pacienții cu
HTA esențială și sindrom metabolic
Cuprins
Partea generală
1. Introducere
2. Prevalența hipertensiunii arteriale esențiale în România, în context european
3. Baze etiopatogenice ale hipertensiunii arteriale esențiale
3.1. Factori de risc
3.1.1. Factori demografici
3.1.2. Factori de mediu și stil de viață
3.1.3. Factorii genetici
3.2. Mecanisme patogenice principale în hipertensiunea arterială esențială
3.2.1. Stimularea SNVS (sistemul nervos vegetativ simpatic)
3.2.2. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron
3.2.3. Rolul rinichiului în hipertensiunea arterială esențială
3.2.4. Modificări hemodinamice în hipertensiunea arterială esențială
4. Principii de tratament în hipertensiunea arterială esențială
4.1. Obiectivele tratamentului antihipertensiv
4.2. Tratamentul non-farmacologic
4.2.1. Reducerea aportului de sare
4.2.2. Regimul alimentar echilibrat
4.2.3. Controlul excesului ponderal
4.2.4. Exercițiile fizice
4.2.5. Fumatul
4.2.6. Consumul de alcool
4.2.7. Suplimentarea de calciu și magneziu
4.2.8. Aportul de potasiu
4.3. Tratamentul farmacologic
4.3.1. Tipuri de clase farmacologice utilizate în tratamentul HTA
4.3.2. Tratamentul cu antiplachetare si hipolipemiante
4.3.3. Tratamentul hipertensiunii arteriale la care se asociază sindromul metabolic
5. Candesartan cilexetil în hipertensiunea arterială esențială: date din literatura
5.1. Proprietăți farmacocinetice
5.2. Proprietăți farmacodinamice
5.3. Prezentare și mod de administrare
Partea specială
1. Introducere
2. Materiale și metode
3. Rezultate și discuții
4. Concluzii
Bibliografie
PARTEA GENERALĂ
1. Introducere
Hipertensiunea arterială (HTA) este cea mai frecventă afecțiune cardiovasculară din țările dezvoltate, acestea fiind urmate îndeaproape de cele în curs de dezvoltare, unde se încadrează și România. Asociată cu boala coronariană ischemică, insuficiența cardiacă și accidentul vascular cerebral reprezintă patologia cardio-vasculară care stă la baza exploziei ratei de mortalitate în rândul populației.
Conform unui raport publicat de Comisia Europeană (2007), un sfert din populația Uniunii Europene se află sub medicație care trebuie administrată pe termen lung, și cea mai întâlnită cauză este reprezentată de hipertensiunea arterială. [1]
Prevalența hipertensiunii variază considerabil de la o țară la alta. Țările din Europa de Est, în special Bulgaria, Slovacia și România, precum și cele din aria mediteraneană, în special Grecia, raportează cea mai mare proporție (> 50%) de pacienți care se găsesc sub tratament de lungă durată pentru hipertensiune arterială, în timp ce, țări ca Belgia, Olanda, Luxemburg raportează un procent sub 25% de incidență a hipertensiunii arteriale tratate. [2, 3]
Populația hipertensivă variază mult din punct de vedere al caracteristicilor fiziologice și patologice ale bolii, pacienții sunt diagnosticați cu diferite grade de hipertensiune, prezintă asociat și alte patologii cardio-vasculare și non-cardio-vasculare, care reprezintă elemente de risc pentru morbiditatea și mortalitatea cardio-vasculară.
Studiile realizate pe populația europeană au subliniat că prevalența hipertensiunii crește cu vârsta, 45% din pacienții peste 55 de ani fiind diagnosticați ca hipertensivi. Grupul ocupațional cu cel mai mare risc de a dezvolta hipertensiune arterială sunt persoanele „ casnice” și cei care s-au retras din activitatea profesională (44%). [2]
Un alt factor care influențează valorile tensionale este reprezentat de nivelul educațional, pentru cei care și-au terminat studiile devreme, incidența HTA este mai mare decât pentru cei la care educația a continuat.
S-a observat că inițiativele naționale sunt destul de diferite în ceea ce privește metodele de depistare a hipertensiunii. În unele țări testarea a fost încurajată de doctori (Franța), în altele, inițiativa a aparținut pacienților (Malta), pe când în altele doar metodele de screening au reușit să centralizeze datele (Slovacia, Suedia). [2, 3]
S-a constatat că testarea tensiunii arteriale se realizează mai mult în rândul pacienților cu vârste peste 55 de ani (79%) și într-o proporție mult mai mică la persoanele tinere (36%).
HTA este un factor de risc crescut și independent pentru toate tipurile de evenimente coronariene inclusiv pentru moartea subită cardiacă. Studiul Framingham a dovedit dublarea sau triplarea riscului pentru boală coronariană pentru ambele sexe, fiind totuși mai mare la sexul masculin. S-a constatat că, global, după ajustarea pentru alți factori de risc cardio-vascular, un procent de 28% pentru bărbați și 29% pentru femei din evenimentele legate de boala coronariană se datorează hipertensiunii arteriale.
HTA este prezentă, în antecedente, la aproximativ 70-80% din pacienții care dezvoltă insuficiență cardiacă și ea triplează riscul de insuficiență cardiacă (IC) comparativ cu normotensivii. Disfuncția diastolică, respectiv sistolică hipertensivă contribuie substanțial la dezvoltarea IC, incidența acesteia crescând cu vârsta. S-a constatat că medicația antihipertensivă amână instalarea și dezvoltarea IC.
HTA este un factor de risc major și pentru boala cerebro-vasculară, aceasta devenind inclusiv în țara noastră a doua cauză de mortalitate. HTA predispune la accidentul vascular cerebral (AVC) prin agravarea aterosclerozei la nivelul arcului aortic și al arterelor cervicocerebrale, prin producerea aterosclerozei și lipohialinozei în arterele mici intracerebrale și posibil datorită IC.
După diabetul zaharat de tip II, HTA reprezintă a doua cauză de nefroscleroză atât în Europa cât și în SUA. HTA necontrolată accelerează scleroza arteriolelor renale determinând hipertensiune glomerulară compensatorie, apoi glomeruloscleroză, distrucția nefronilor și creșterea presiunii arteriale sistemice.
Controlul terapeutic al HTA întârzie dezvoltarea insuficienței renale avansate, dar nu previne afectarea renală hipertensivă. Există însă la ora actuală medicamente antihipertensive la care s-a stabilit rolul nefroprotector (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inhibitori de receptori AT1 ai angiotensinei II, blocantele de calciu) care se pot administra în caz de afectare renală. Controlul valorilor glicemiei contribuie la nefroprotecție și sunt obligatorii.
HTA se asociază cu modificări vasculare potențial severe în arterele centrale și periferice (anevrism de aortă, boală vasculară periferică).
Deși țările dezvoltate cunosc pe de-o parte, factorii care conduc la apariția HTA, pe de altă parte complicațiile acesteia pe termen lung, diagnosticarea precoce și tratarea eficientă a bolii, precum și controlul ei, rămân un deziderat. Cunoașterea sau recunoașterea bolii, precum și menținerea unui tratament îndelungat de către fiecare pacient a făcut progrese foarte mici de-a lungul anilor, deși metodele de diagnostic (cea mai simplă fiind măsurarea tensiunii arteriale) și de monitorizare (aceeași) sunt extrem de accesibile.
2. Prevalența hipertensiunii arteriale esențiale în România, în context european
În Romania, absența unor date de prevalență a HTA și a altor factori de risc cardiovascular reprezentativi pentru întreaga populație, a determinat inițierea în anul 2005 a unui studiu epidemiologic național care a urmărit obținerea unor date concrete.
Astfel, în perioada februarie-noiembrie 2005 s-a desfășurat studiul SEPHAR – „Studiul de Prevalență a Hipertensiunii Arteriale și Evaluare a Riscului Cardiovascular în România” – primul studiu epidemiologic care s-a bazat pe o eșantionare reprezentativă pentru întreaga populație a țării.[4, 5]
În perioada 2011-2012 s-a inițiat un nou studiu epidemiologic SEPHAR II, care dorește să evalueze prevalența factorilor de risc cardiovascular în populația adultă din România și tendințele evolutive ale acesteia. [6,7,8]
Conform studiului Sephar I, în România, boala cardio-vasculară determină peste 62% din totalul deceselor și are o pondere de 26.6% din numărul total de DALY (engl disability adjusted life years – ani de viață trăiți cu disabilități).
În urma studiului s-au obținut următoarele date:
o prevalență de 40.1%, raportând acest procent la populația României de aproximativ 22 milioane de locuitori, înseamnă că avem 8.8 milioane de hipertensivi;
prevalența HTA nou diagnosticate este semnificativ mai mare decât cea cunoscută [22,9% vs 17,2%, p < 0,01], probabil din cauză că nu este cunoscut riscul determinat de creșterea valorilor tensionale și de lipsa controalelor periodice la medic, dar și datorită procesului de îmbătrânire a populației.
s-a constatat că prevalența este diferită în funcție de regiuni comparativ cu ce se știa înainte de realizarea studiului:
· în regiunea București și în regiunea Sud-Est, prevalența HTA a fost mai mică [32,9% și respectiv 32,4%], în regiunea Sud-Est HTA cunoscută fiind mai puțin frecventă;
· în regiunea Sud-Vest prevalența HTA nou-diagnosticată a fost semnificativ mai mare decât cea consemnată în lotul global [30% vs 29%];
· în regiunea Nord-Vest prevalența HTA cunoscută a fost semnificativ mai mare decât cea consemnată în lotul general.
Controlul valorilor tensionale a fost foarte scăzut: doar la 7% din cazuri;
Doar 39% din totalul hipertensivilor beneficiau de tratament;
Ponderea pacienților complianți la tratament o reprezintă sexul feminin;
Se observă că pacienții cu vârste peste 55 de ani prezintă într-un procent crescut HTA (figura 1).
Figura 1. Repartiția pe grupe de vârstă a pacienților hipertensivi, conform
studiului SEPHAR I (după Dorobanțu M. și alții, 2005)
Factorii de risc cardio-vascular au fost reprezentați de: glicemia à jeun 14%, hipercolesterolemie 24%, hipertrigliceridemie 23%, dislipidemie mixtă 46% așa cum se poate observa în figura 2.
Figura 2. Factorii de risc care contribuie la creșterea valorilor tensionale
conform studiului SEPHAR I (după Dorobanțu M. și alții, 2005)
S-a constatat că valorile acestor parametrii au fost semnificativ mai mari în cazul pacienților hipertensivi. Excepție a făcut fumatul, caz în care s-a observat că proporția este mai mare de foști fumători, posibil ca rezultat al aplicării recomandărilor în ceea ce privește schimbarea stilului de viață.
În urma decelării factorilor de risc s-a calculat valoarea medie a riscului pe 10 ani de evenimente cardio-vasculare fatale, conform graficului SCORE. Aceasta a fost de 3.5%, populația de sex masculin având un risc semnificativ mai mare comparativ cu cea de sex feminin. S-a constatat însă că 1 din 5 subiecți intervievați prezintă un risc înalt (≥ 5%) și, un risc foarte înalt (≥ 15%) prezintă pacienții de sex masculin. [7, 8, 9, 10, 11]
Rezultatele studiului SEPHAR I confirmă România ca țară cu risc cardiovascular total înalt.
Pentru a se determina evoluția în timp a acestor date epidemiologice s-a realizat al doilea studiu: SEPHAR II. Numărul de pacienți înrolați a fost de 798, din care majoritatea femei (54.9%), cu o vârsta medie de 57.42±13.38. Pacienții cunoscuți hipertensivi au fost în proporție de 69.5%. S-a constatat asocierea a patru factori de risc cardio-vasculari printre care: lipsa activității fizice (67.3%), obezitatea viscerală (60.4%) și hipercolesterolemia (61.3%), însumând un risc cardio-vascular de 60.3%.
Deși se observă utilizarea dublei terapii antihipertensive în 72.3% din cazuri, doar un sfert din hipertensivii tratați înregistrează un tratament eficient. [6, 7, 8, 12, 13]
Un studiu similar (NATPOL-PLUS) care reprezintă, datorită criteriilor de alegere a eșantionului, întreaga populație, s-a realizat în aceeași perioadă în Polonia, datele din cele două țări putând fi comparate. [14]
Comparând cele două studii s-a evidențiat că prevalența HTA este mult mai mare în Românior hipertensivi. Excepție a făcut fumatul, caz în care s-a observat că proporția este mai mare de foști fumători, posibil ca rezultat al aplicării recomandărilor în ceea ce privește schimbarea stilului de viață.
În urma decelării factorilor de risc s-a calculat valoarea medie a riscului pe 10 ani de evenimente cardio-vasculare fatale, conform graficului SCORE. Aceasta a fost de 3.5%, populația de sex masculin având un risc semnificativ mai mare comparativ cu cea de sex feminin. S-a constatat însă că 1 din 5 subiecți intervievați prezintă un risc înalt (≥ 5%) și, un risc foarte înalt (≥ 15%) prezintă pacienții de sex masculin. [7, 8, 9, 10, 11]
Rezultatele studiului SEPHAR I confirmă România ca țară cu risc cardiovascular total înalt.
Pentru a se determina evoluția în timp a acestor date epidemiologice s-a realizat al doilea studiu: SEPHAR II. Numărul de pacienți înrolați a fost de 798, din care majoritatea femei (54.9%), cu o vârsta medie de 57.42±13.38. Pacienții cunoscuți hipertensivi au fost în proporție de 69.5%. S-a constatat asocierea a patru factori de risc cardio-vasculari printre care: lipsa activității fizice (67.3%), obezitatea viscerală (60.4%) și hipercolesterolemia (61.3%), însumând un risc cardio-vascular de 60.3%.
Deși se observă utilizarea dublei terapii antihipertensive în 72.3% din cazuri, doar un sfert din hipertensivii tratați înregistrează un tratament eficient. [6, 7, 8, 12, 13]
Un studiu similar (NATPOL-PLUS) care reprezintă, datorită criteriilor de alegere a eșantionului, întreaga populație, s-a realizat în aceeași perioadă în Polonia, datele din cele două țări putând fi comparate. [14]
Comparând cele două studii s-a evidențiat că prevalența HTA este mult mai mare în România comparativ cu Polonia, nivelul de conștientizare de către populația noastră a riscului reprezentat de valorile crescute ale tensiunii arteriale este semnificativ mai scăzut comparativ cu cel al populației poloneze, în schimb valorile ratei de control terapeutic al HTA în cele două țări sunt similare.
Se consideră că în zona de est a Europei curba mortalității datorată bolilor cardio-vasculare a atins rate foarte înalte comparativ cu zona nordica și de vest a Europei. [2, 3]
Tot un studiu epidemiologic pentru depistarea pacienților hipertensivi a fost realizat și în Serbia în 2006. În urma finalizării studiului s-a constatat că 47% din populația Serbiei prezintă hipertensiune arterială, doar 58.0% din pacienți se cunoșteau ca fiind hipertensivi și din aceștia, doar 60.4% se aflau sub tratament. Dintre cei care își administrau medicația, doar 20.9% aveau valori tensionale în limite normale. Unul din zece participanți la studiu nu se afla în tratament deoarece considera tratamentul ca nefiind necesar (55.3%) sau datorită costurilor aferente medicației (19.3%) .[15]
Conform unor studii de epidemiologie, evaluarea prevalenței HTA în Anglia, Italia și Belgia, țări vest europene, a determinat rezultatele din tabelul 1. [16]
Tabel 1. Date epidemiologice privind hipertensiunea arterială în țări vest europene
(după Constanzo S. și alții, 2008)
Epidemiologia bolii și impactul acesteia asupra individului afectat au făcut foarte actuală problematica tratamentului antihipertensiv.
Primul beneficiu al tratamentului îl reprezintă scăderea valorilor tensionale atât pentru TAS (tensiunea arterială sistolică), cât și pentru TAD (tensiunea arterială diastolică).
Un alt beneficiu îl reprezintă ameliorarea factorilor de risc cardiovasculari, concept care a diversificat schemele de tratament. În afară de valorile tensionale crescute, în alegerea unei scheme de tratament trebuie să se țină cont și de factorii de risc asociați, afectarea organelor țintă, precum și de alte condiții clinice asociate hipertensiunii.
Studiile randomizate care cuprind un număr mare de pacienți, au furnizat date referitoare la gradul de reducere al valorilor tensionale a diferitelor clase de medicamente, reducerea evenimentelor majore care pot apare ca și complicații ale hipertensiunii: accidentul vascular cerebral (AVC), evenimentele coronariene, evenimentele vasculare și decesele, fie de cauză cardio-vasculară, fie de diferite cauze.
Beneficiile tratamentului antihipertensiv se întâlnesc la toate categoriile de vârstă: tineri, vârstnici sau pacienți cu diferite tipuri de afecțiuni: diabetici, pacienți cu AVC (accident vascular cerebral), pacienți cu istoric de boală renală, așa cum sunt dovedite și din multiple studii clinice (LIFE, RENAAL, MARVAL, CALM, CHARM, MOSES, ONTARGET, RESOLVED).[17]
3. Baze etiopatogenice ale hipertensiunii arteriale esențiale
HTA este o patologie ale cărei cauze nu sunt pe deplin elucidate, o mică parte având o etiologie cunoscută, fiind denumite generic hipertensiuni secundare; peste 90% din cazurile de HTA sunt însă hipertensiuni primare sau esențiale. [18]
Rolul principal în apariția HTA îi este atribuit interacțiunii dintre factorii genetici și cei de mediu.
Factorii de risc care conduc la apariția sau dezvoltarea HTA esențială sunt prezentați în continuare.
3.1. Factori de risc
3.1.1. Factori demografici
Din punct de vedere demografic s-a constatat că vârsta reprezintă un determinant major al HTA. De regulă, valorile tensionale încep să crească cu înaintarea în vârstă, tendința fiind ca după 30-40 de ani să crească atât TAS cât și TAD, urmând ca după 60 de ani,doar TAD să scadă progresiv.
Datorită faptului ca în majoritatea țărilor numărul vârstnicilor este în creștere, implicit și numărul hipertensivilor după vârsta de 60-65 de ani este în creștere.
HTA la vârstnici prezintă particularități patogenice, clinice, evolutive și terapeutice. Principalii factori patogenici care contribuie la prezența HTA, la vârstnici sunt reprezentați de: modificările structurale de la nivelul arterelor mari, creșterea rigidității acestora, creșterea presiunii pulsului, scăderea sensibilității baroreceptorilor carotidieni și aortici, modificarea controlului simpatic al circulației, toți acești factori conducând spre o creștere izolată a tensiunii arteriale sistolice.
Sexul nu reprezintă un factor determinant la fel ca și vârsta; s-a constatat doar că, în jurul vârstei de 50 de ani, HTA este mai frecventă la bărbați și o dată cu instalarea menopauzei, datorită deficitului estrogenic, incidența HTA la femei crește brusc. După instalarea menopauzei intervin și alți factori de risc care pot fi luați în calcul: obezitatea și creșterea indicelui de masă corporală, rezistența la insulină, dislipidemia, reducerea activității fizice. Unii factori de risc cardiovascular pot fi influențați pozitiv de tratamentul de substituție hormonală estro-progestativă postmenopauză.
Un alt factor demografic este reprezentat de rasă. În SUA, la populația afro-americană, prevalența HTA pentru intervalul de vârsta de 18-74 de ani este de aproximativ 30% comparativ cu 19% pentru populația albă. Pentru afro-americani, hipertensiunea se instalează la o vârstă mai tânără, afectează mai sever organele țintă și este mai puțin controlată prin tratament.
3.1.2. Factori de mediu și stil de viață
Factorii care aparțin acestei categorii se regăsesc ca factori de risc în majoritatea bolilor cardio-vasculare.
Ghidurile pentru diagnosticul și tratamentul HTA prezintă acești factori și modul în care modificarea lor influențează, negativ sau pozitiv, evoluția cardio-vasculară a pacientului.
În studiile populaționale s-au identificat corelații între nivelul aportului de sare și frecvența și gradul HTA. S-a constatat că, reducerea aportului de sodiu, determină reducerea semnificativă a TAD și TAS atât pentru normotensivi cât și pentru hipertensivi. Răspunsul tensional pare să fie evident la persoanele care prezintă o „sensibilitate la sare” care se asociază și cu rezistență la insulină, dislipidemie sau microalbuminurie. Mecanismul sensibilității la sare este incomplet clarificat, ar putea avea însă legatură cu excreția de sodiu, creșterea stimulării sistemului simpatic, sau poate avea la bază un defect genetic. Ghidurile actuale recomandă reducerea aportului exogen de sare sub 4-6 g/zi. [18, 20, 21]
La ionii de sodiu se adaugă și ionii de potasiu, calciu, magneziu care au fost asociați cu risc de HTA. Studiile au arătat că o dietă săracă în potasiu (< 60mEq/zi), crește prevalența HTA și riscul de AVC (accident vascular cerebral). La persoanele cu o tensiune arterială normală, suplimentarea aportului de potasiu conduce la reducerea TAS/TAD. Cel mai probabil efectul protector al potasiului este dat de reducerea secreției de renină, creșterea eliminării renale de sodiu și eliberarea crescută de oxid nitric la nivelul endoteliului vascular.
Deficiența în aportul de calciu ar crește incidența tensiunii arteriale mai ales dacă se asociază și cu aport crescut de sodiu.
Abuzul de alcool se asociază cu creșterea riscului de HTA dacă se consumă în exces, deoarece este posibil să se asocieze și cu alți factori de risc cum ar fi excesul ponderal, obezitatea sau alimentația cu grăsimi și sare. Consumul alcoolului în cantități reduse sau moderate nu crește riscul de hipertensiune. La consumatorii cronici, valorile TA sunt reduse relativ rapid în urma reducerii sau restricției complete a aportului de alcool.
Mecanismele prin care acest factor acționează asupra valorilor tensionale sunt multiple: stimularea SNVS (sistemului nervos vegetativ simpatic), SRAA (sistemul renină-angiotensină-aldosteron), creșterea cortizolului plasmatic, inducerea rezistenței la insulină, creșterea eliberării de endotelină și scăderea producției de oxid nitric.
Fumatul ca factor de risc independent pentru HTA este incomplet elucidat, însă s-a constatat că dublează sau chiar triplează riscul cardio-vascular. Fumatul crește probabilitatea apariției evenimentelor cardiovasculare, fapt pentru care oprirea fumatului este una din recomandările unanim acceptate la hipertensivi.
Principalul mecanism în acest caz este reprezentat de stimularea activității simpatice. Se poate asocia cu rezistența la insulină și poate determina disfuncție endotelială, producând atenuarea relaxării dependente de endoteliu și creșterea nivelului de endotelină.
Obezitatea, definită ca o creștere a IMC (indicelui de masă corporală) peste 30kg/m2, se prezintă sub două forme: obezitatea viscerală care se asociază cu sindromul metabolic și obezitatea evaluată după IMC. Obezitatea singură sau însoțită de sindromul metabolic se asociază cu risc crescut de HTA, prevalența fiind de 50% la persoanele obeze. În studiul Framingham, 70% din cazurile de hipertensiune la sexul masculin și 61% la sexul feminin sunt atribuite excesului de adipozitate. Studiile au demonstrat că reducerea greutății la persoanele supraponderale sau obeze, fie prin regim alimentar sau exerciții fizice regulate, au constituit o măsură terapeutică la fel de importantă ca și medicația antihipertensivă. În cazul persoanelor obeze, scăderea TA se face liniar cu pierderea în greutate și independent de greutatea inițială. Dintre măsurile non-farmacologice în tratamentul HTA, cea mai eficientă metodă de control a TA este reducerea greutății corporale. La hipertensivii obezi sau cu sindrom metabolic reducerea greutății corporale are un rol important atât pentru controlul valorilor tensionale, cât și pentru alți factori de risc cardiovascular. La persoanele cu exces ponderal mecanismele patogenice sunt hemodinamice și hormonale. Prin stimularea SNVS și SRAA, leptina, un hormon produs de celulele adipoase contribuie la apariția HTA. [18, 22]
3.1.3. Factorii genetici
Studiile epidemiologice au arătat o susceptibilitate pentru hipertensiune la persoanele cu un anumit profil genetic. Prevalența HTA la descendenți este dublată de prezența HTA la cel puțin unul dintre părinți. Predispoziția genetică contribuie între 20% și 60-70% la apariția HTA primare. În prezent se consideră că în genetica HTA primare intervine un complex poligenic, cu multiple componente genetice, care interacționează cu factorii de mediu.
În ultimii ani s-au depistat multe polimorfisme genetice care pot produce valori tensionale diferite, dar și un răspuns la medicație diferit. Cele mai importante polimorfisme s-au depistat la gena angiotensinogenului, polimorfismul de deleție/inserție a enzimei de conversie a angiotensinei, sintetaza endotelială a NO, alfa-aducina. Majoritatea modificărilor genetice descrise în HTA primară, influențează resorbția renală a sodiului și echilibrul hidroelectrolitic. Cunoașterea factorilor genetici ai HTA, își poate pune amprenta în viitor asupra tratamentului. [23, 24]
3.2. Mecanisme patogenice principale în hipertensiunea arterială esențială
Tensiunea arterială este reglată prin mai multe mecanisme care se intercoreleaza între ele, unele fiind încă incomplet elucidate.
Principalele mecanisme care reglează valorile tensionale sunt: stimularea SNVS (sistemului nervos vegetativ simpatic), homeoastazia sodiului, SRAA (sistem renină-angiotensină-aldosteron), sistemele vasodepresoare, activitatea renală, insulinorezistența și hiperinsulinemia, disfuncția endotelială, remodelarea vasculară
3.2.1. Stimularea SNVS (sistemul nervos vegetativ simpatic)
În controlul presiunii arteriale pe termen scurt intervin sistemul nervos central și sistemul nervos autonom.
SNVS ocupă o poziție cheie în reglarea TA și a homeostaziei circulatorii care se corelează și cu alte mecanisme umorale vasopresoare sau vasodepresoare. Descărcarea de neuromediatori ai SNVS are efecte la nivelul receptorilor beta 1 de la nivelul cordului și rinichiului, și pe receptorii alfa1 localizați la nivel vascular.
Printre consecințele stimulării simpatice excesive se numără:
Vasoconstricția periferică, creșterea frecvenței cardiace și secreției de noradrenalină la nivel de suprarenale;
Vasoconstricția renală cu scăderea fluxului sanguin renal, stimularea secretiei de renină și aldosteron și creșterea reabsorbției de sodiu;
Pe termen lung stimularea simpatică determină hipertrofie ventriculară și remodelare vasculară.
Cu alte cuvinte, activarea excesivă a SNVS determină atât creșterea valorilor tensionale cât și afectarea organelor țintă (rinichi, cord).
Studiile subliniază că SNVS este hiperactiv în special la persoanele tinere, hipertensivii cu obezitate, cei cu sensibilitate la sare, cu sindrom de apnee în somn, cu HTA renovasculară.
Stimularea simpatică excesivă se datorează: stresului psihoemoțional, disfuncției influențelor reflexe, potențării efectelor stimulatoare asupra tonusului simpatic, central și periferic, interacțiunii dintre SNVS și unele variabile metabolice.
Stimularea simpatică are un rol major în creșterea morbidității și mortalitații cardiovasculare legată de bioritmul nictemeral. [18, 19, 25]
3.2.2. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron
Sistemul renină – angiotensină – aldosteron (SRAA) reprezintă o cale enzimatică cu relevanță clinică majoră, inițiată prin hidroliza angiotensinogenului de către renină
pentru a forma angiotensina I (Ang I), un decapeptid biologic inactiv.
Figura 3. Locurile de acțiune ale medicamentelor la nivelul sistemului
renină-angiotensină-aldosteron
Ulterior, enzima de conversie a angiotensinei (ECA), precum și alte căi enzimatice
alternative reprezentate de chimaze, tripsină și catepsină, hidrolizează Ang I la angiotensină II (Ang II), octapeptid biologic activ, principalul mediatorpatogenic în condițiile activării patologice a SRA2 (sistemul renină-angiotensină 2).
Angiotensina II are două acțiuni principale: vasoconstrictoare și de stimulare a secreției de aldosteron care mărește reabsorbția renală de sodiu la nivelul tubului contort distal.
La ora actuală se cunosc cel puțin 4 subtipuri de receptori pe care actionează angiotensina II, subtipul AT1 fiind principalul mediator fiziopatologic al angiotensinei II.
Stimularea R AT1 determină următoarele tipuri de efecte:
la nivelul cordului: are efect inotrop pozitiv și stimulează hipertrofia cardiacă;
la nivel de vase: stimulează contracția fibrelor musculare netede și remodelarea vasculară;
activează SNVS central și periferic, crește eliberarea de catecolamine din suprarenală;
la nivelul rinichiului: produce vasoconstricție renală (în special pe arterele eferente), scade fluxul sanguin renal, crește rezistența vasculară renală, crește reabsorbția de sodiu;
la nivel de suprarenală crește secreția de aldosteron.
Mult timp s-a considerat că stimularea RAT2 prezintă efecte opuse stimulării RAT1. În unele modele experimentale au fost raportate efecte nefavorabile în caz de suprastimulare a RAT2 pe termen lung în condițiile blocării RAT1:
stimulează apoptoza;
inhibă angiogeneza;
scad sinteza de țesut fibrotic;
determină efecte proinflamatorii.
Aceste efecte ar putea conduce la blocarea formării vaselor colaterale în condiții de ischemie și la o vulnerabilitate mai mare a plăcii de aterom. [26, 27, 29]
Efectele sunt cu atât mai importante cu cât expresia acestui tip de receptori crește în situații patologice, precum insuficiența cardiacă sau post-infarct miocardic, condiții în care inhibitorii receptorilor angiotensinei II sunt indicați. [26, 27, 29]
În momentul de față nu se cunosc efectele stimulării receptorilor 3 și 4.
Aldosteronul, al doilea efector al SRAA, are acțiuni multiple: retenție de sodiu și apă, efecte proinflamatorii, efecte fibrozante, crește stresul oxidativ și promovează disfuncția endotelială.
Activarea SRAA prezintă o importanță crescută în unele forme de hipertensiune secundară (HTA renovasculară, hiperaldosteronism primar, HTA din insuficiența renală cronică). În HTA primară, rolul său complex este explicat de eficiența medicației antihipertensive care interceptează SRAA la un anumit nivel.
În cazurile de HTA primară poate exista un nivel variat de renină. HTA hiperreninemică se întâlnește în special la tineri care prezintă și o activitate crescută a SNVS și care răspund bine la tratament cu IECA (inhibitori ai enzimei de conversie) sau BB (beta-blocante adrenergice).
HTA hiporeninemică evoluează cu hipervolemie, se întâlnește în special la vârstnici și se poate datora unui exces de mineralocorticoizi. Evoluția acestui tip de HTA este mai bună în ceea ce privește evenimentele cardio-vasculare decât HTA cu valori ale reninei crescute. În acest caz însă, HTA răspunde mai bine la tratamentul cu diuretice și blocanți ai canalelor de calciu.
HTA cu raport renină-aldosteron normal este forma cea mai frecvent întâlnită și se subîmparte în două grupe în funcție de răspunsul hemodinamic renal la perfuzia cu soluție salină și angiotensină II:
Un subgrup la care nu apare secreția de renină și creșterea natriurezei, aceștia fiind indivizii care prezintă sensibilitate la sare și care răspund bine la tratamentul cu IECA;
Un subgrup de hipertensivi care răspund printr-o diureză exagerată la infuzia de soluție salină, pentru care tratamentul cu IECA este mai puțin eficient.
Rolul SRAA în patogenia HTA este strâns legat de rolul sistemelor vasodepresoare, în special de sistemul kininic. Enzima de conversie a angiotensinei este o kinază II, având rol în degradarea bradikininei și apariția unor peptide inactive. IECA sunt vasodilatatoare renale prin creșterea nivelului kininelor atât renal, cât si extrarenal.
La ora actuală există trei ținte unde se poate interveni medicamentos pentru a regla acest sistem: blocarea enzimei de conversie, blocarea receptorilor AT1 ai AT2 și inhibarea secreției de renină.[18, 19, 25, 26, 28]
3.2.3. Rolul rinichiului în hipertensiunea arterială esențială
Se presupune că HTA primară se datorează unui defect renal în excreția de sodiu. Prin acest mecanism se activează SRA, SNVS, sistemele depresoare, care conduc la apariția HTA.
Numeroase studii epidemiologice au făcut legătura între consumul ridicat de sare din alimentație și prevalența crescută a HTA în diverse populații. În același timp, s-a observat o prevalență mică a HTA la populațiile cu un consum de sare foarte scăzut. De asemenea, observațiile clinice zilnice evidențiază faptul că marea majoritate a hipertensivilor sunt sensibili la aportul excesiv sau la restricția de sare, în ceea ce privește valorile tensionale.
Rinichiul intervine în modificarea valorilor tensionale prin cel puțin două mecanisme cunoscute la ora actuală:
Mecanismul de reglare rinichi-volemie-presiune sau fenomenul presiune-natriureză.
În mod normal când tensiunea arterială crește, crește și excreția de sodiu și apă, se reduce volumul circulant și valorile tensionale se normalizează. În cazul pacienților hipertensivi curba de excreție presiune-sodiu previne revenirea la normal a tensiunii arteriale.Excreția de sodiu scade, crește sodiul extracelular cu retenție secundară de apă ceea ce duce la creșterea volemiei, tensiunii arteriale și a debitului cardiac. Sistemul care influențează cel mai mult acest mecanism este SRAA, angiotensina II acționează direct pe membrana de transport tubular și crește reabsorbția de sodiu.
HTA aparută ca urmare a acestui mecanism este o HTA hipervolemică.
O altă variantă este prezentată de Sealey pe baza cercetărilor lui Laragh, care conclude că la pacienții cu HTA există două populații de nefroni variabile ca număr:
o populație (minoritară) de nefroni ischemici care produc renină în cantitate mare, activarea SRAA conducând la vasoconstricție, retenție de sodiu și HTA;
o mare parte din nefroni care sunt structurali și funcționali normali și care determină un răspuns funcțional adaptativ la creșterea tensiunii arteriale: hiperfiltrare, natriureză crescută per nefron, supresia secreției de renină. [18, 19, 28, 29]
3.2.4. Modificări hemodinamice în hipertensiunea arterială esențială
Tensiunea arterială este dependentă de debitul cardiac și rezistența vasculară periferică, care pot fi stimulate succesiv sau simultan și pot fi influențate de numeroși factori.
Debitul cardiac este dependent de frecvența cardiacă, contractilitatea miocardică (SNVS) și de presarcină (volumul lichidian).
Dacă există o rezistență vasculară periferică (RVP) normală, creșterea debitului cardiac (DC) va produce doar o HTA ușoară sau de graniță caracteristică persoanelor tinere. În cazul în care RVP crește sub acțiunea unor factori umorali, se va trece spre o HTA moderată sau severă în care DC este normal sau chiar scăzut,cu o RVP crescută.
Creșterea RVP este mecanismul principal al producerii și progresiei HTA, ea depinzând de mai mulți factori cu acțiuni care se intercorelează. Modificările structurale ale vaselor de rezistență (hipertrofia, remodelarea vasculară) constituie procesele cele mai importante care conduc la creșterea RVP în timp.
Există două tipuri de modelare:
modelarea eutrofică implică rearanjarea celulelor musculare netede fără a se modifica structura lor și fără a produce reducerea diametrului vasului. Aceasta se întâlnește în cazurile de HTA inițială și ușoară;
remodelarea hipertrofică produce modificări structurale ale vasului.
Hipertrofia ventriculară stângă (HVS) reprezintă un factor de risc independent pentru insuficiența cardiacă. Prezența modificărilor structurale la nivelul cordului determină apariția ischemiei miocardice, reprezintă substrat aritmogenic, conduce spre disfuncție diastolică și sistolică. [30, 31, 32, 33]
Tratamentul antihipertensiv atenuează dezvoltarea HVS, disfuncției diastolice și sistolice. O ameliorare considerabilă apare în cazul inhibitorilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron (inhibitorii enzimei de conversie și inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II). [34, 35]
Valorile tensionale crescute reprezintă stimulul primar pentru dezvoltarea HVS, diminuarea fiziologică a valorilor TA reduc într-un anumit grad și HVS. Modificările de la nivelul miocardului ventriculului stâng pe parcursul tratamentului au fost corelate cu reducerea valorilor TA, în special evidențiate prin monitorizări de 24 de ore. Totuși această relație este slabă, potențând contribuția factorilor non-hemodinamici. Vasodilatatoarele cu acțiune directă cum ar fi : hidralazina, minoxidilul, nu produc regresia VS (ventricul stâng) nici la animalele de experiență, nici în cazul subiecților umani, în ciuda faptului că reduc valorile tensionale. Se presupune că ambele substanțe cauzează activarea simpaticului ilustrând importanța stimulării neuro-hormonale.
Au fost publicate meta-analize care să evalueze comparativ efectele claselor de antihipertensive asupra regresiei VS. Din analiza a 109 studii, Dahlof a raportat că magnitudinea reducerii VS măsurată ecocardiografic variază de la 7,7% în cazul diureticelor la 16,3% în cazul IECA, cea mai eficientă clasă studiată. Meta-analiza updatată a lui Klingbeil a luat în discuție toate studiile inițiale cât și datele de la studiile pe animale. IECA-urile, ARB-urile (inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II) și antagoniștii canalelor de calciu s-a demonstrat că ar fi mult mai potente decât beta-blocantele adrenergice, iar eficacitatea diureticelor a fost intermediară. [36, 37, 38, 39]
Studiul LIFE a fost primul trial clinic care compară la pacienții hipertensivi cu HVS efectele specifice medicamentelor din cele două clase de medicamente studiate (atenololul și losartanul),nu numai regresia masei ventriculare stângi, dar și efectul asupra end-pointurilor (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă, mortalitate cardio-vasculară și mortalitate totală). Studiul a randomizat 9193 pacienți hipertensivi cu HVS definită care au primit ca primă linie de medicație losartan sau atenolol. Marea majoritate a pacienților din ambele grupuri au primit și un diuretic tiazidic – hidroclorotiazida.
După o perioadă de follow-up de 4,8 ani, reducerea valorilor tensionale în cele două grupuri a fost practic identică. Evaluarea end-pointurilor primare ca decesul de cauză cardio-vasculară, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral au fost reduse cu până la 13% în grupul tratat cu losartan comparativ cu grupul tratat cu atenolol. În grupul tratat cu losartan s-a observat că accidentul vascular cerebral a fost redus cu 25%. [38]
Pentru a determina prognosticul semnificației reducerii masei ventriculare stângi pe perioada tratamentului, s-a realizat un substudiu prospectiv ecocardiografic pe 941 de pacienți la care masa ventriculară stângă a fost măsurată inițial și anual în perioada de follow-up. Reducerea masei ventriculare s-a găsit a fi semnificativ mai mare în grupul tratat cu losartan comparativ cu atenololul (media reducerii fiind de 21,7g/m2 vs 17,7g/m2, p=0,21). Reducerea masei ventriculare a persistat încă doi ani după randomizare. Regresia Cox a arătat că diminuarea masei VS pe perioada terapiei a fost asociată cu o rată scăzută a end-pointurilor clinice independent de valorile tensionale, de tipul de tratament, de alți factori de risc sau alte comorbidități. Reducerea masei ventriculare stângi cu 1 SD (25,3g/m2) a fost asociată cu un procent calculat de 22% în reducerea end-pointurilor primare și o reducere cu 28% a mortalității totale, adițional la diminuarea valorilor tensionale predictibile. Rezultatele substudiului LIFE au indicat o regresie a HVS asociată cu o îmbunătățire pe termen lung a rezultatului clinic și ca țintă de dorit pentru terapie.
4. Principii de tratament în hipertensiunea arterială esențială
Datorită cunoașterii mai amănunțite a diferitelor mecansime patogenice care stau la baza apariției HTA, a factorilor de risc care influențează evoluția bolii și multor studii epidemiologice din diferite țări ale Europei sau SUA, s-au putut elabora ghiduri mereu actualizate de diagnostic și tratament al HTA, destinate să realizeze o sinteză a mijloacelor non-farmacologice și farmacologice de tratament antihipertensiv și prevenție a morbidității și mortalității determinate de boală.
4.1. Obiectivele tratamentului antihipertensiv
Obiectivele tratamentului antihipertensiv sunt următoarele:
Reducerea valorilor tensionale până la valorile țintă stabilite de ghidurile în vigoare (2013): sub 140/90mmHg și sub 135/85mmHg pentru pacientul hipertensiv diabetic (reducerea la aceste valori a determinat diminuarea semnificativă a complicațiilor microvasculare și macrovasculare induse de diabetul zaharat).
Prevenția complicațiilor hipertensiunii arteriale (asimptomatice și simptomatice) pe termen scurt și lung la nivel de organ țintă;
Stabilirea unei scheme terapeutice care să nu interfere cu alte tipuri de comorbidități ale pacientului (astm bronșic, bronhopneumopatie cronică obstructivă, diabet zaharat, arteriopatii periferice) pe care să le agraveze;
Reducerea maximă a riscului global de morbiditate și mortalitate pe termen lung;
Incidența scăzută a efectelor adverse care vor determina o toleranță și complianță bună la tratament.
Aceasta presupune tratamentul tuturor factorilor de risc reversibili identificați, inclusiv fumatul, dislipidemia, obezitatea abdominală și diabetul, managementul adecvat al condițiilor clinice asociate, precum și tratamentul tensiunii arteriale ridicate per se.
Ghidurile în vigoare, în urma unor studii mari randomizate, au foarte bine stabilite valorile țintă ale tensiunii arteriale conform tabelului 2. Se consideră că sub aceste valori riscul cardio-vascular nu mai scade sau riscul legat de tensiunea arterială este inexistent.
Tabel 2. Clasificarea valorilor tensionale de cabinet conform Ghidului pentru Managementul Hipertensiunii Arteriale 2013 (după Mancia G. și alții, 2013)
Din punct de vedere al tratamentului există două abordări care se intercorelează și nu se exclud una pe cealaltă:
tratamentul non-farmacologic;
tratamentul farmacologic.
4.2. Tratamentul non-farmacologic
Se referă la modificarea stilului de viață al pacientului hipertensiv. Rolul lui este atât preventiv cât și de control al valorilor tensionale alături de tratamentul medicamentos.
Măsurile non-farmacologice sunt importante în tratamentul hipertensiunii arteriale, însă nu trebuie să amâne inițierea tratamentului medicamentos la pacienții cu un nivel ridicat de risc. Modificările adecvate ale stilului de viață, pot întârzia sau preveni apariția hipertensiunii la subiecții non-hipertensivi, respectiv contribuie la reducerea valorilor tensionale în cazul pacienților aflați sub tratament cu antihipertensive, permițând reducerea dozelor de agenți antihipertensivi.[41, 42, 43]
Numeroase recomandări non-farmacologice cum ar fi: reducerea aportului de sare (până la 5-6g/zi), regim alimentar echilibrat (consumul fructelor, vegetalelor și produselor cu un conținut scăzut în grăsimi), controlul excesului ponderal (până la un indice de masă corporală de 25kg/m2), exercițiile fizice (peste 30 minute de exerciții dinamice de 5-7 ori pe săptămână), renunțarea la fumat, sunt dovedite științific că au influență majoră asupra reducerii valorilor tensionale și a factorilor de risc. [18, 22]
4.2.1. Reducerea aportului de sare
Există studii care dovedesc faptul că un consum excesiv de sare poate contribui la apariția hipertensiunii arteriale rezistente. Mecanismul de legătură între aportul de sare și tensiunea arterială este reprezentat de creșterea volumului extracelular, dar și de rezistența vasculară periferică, datorată în mare parte activării simpatice. Conform ghidurilor în vigoare (2013), consumul uzual de sare este între 9 și 12 g/zi în majoritatea țărilor și a fost demonstrat faptul că reducerea la aproximativ 5g/zi are un efect hipotensor modest la normotensivi și un efect oarecum mai pronunțat la hipertensivi. Efectul datorat restricției de sodiu este mai accentuat la persoanele de culoare, persoanele în vârstă și la persoanele cu diabet zaharat, sindrom metabolic sau afecțiuni renale cronice. De asemenea, consumul redus de sare a fost asociat cu un risc scăzut de evenimente cardiovasculare. [44, 45, 46, 47, 48]
4.2.2. Regimul alimentar echilibrat
Pacienții hipertensivi ar trebui sfătuiți să consume legume, produse lactate cu conținut scăzut de grăsime, dietetice, fibre, cereale integrale și proteine de origine vegetală, cu conținut redus în grăsimi saturate și colesterol. Fructele proaspete sunt de asemenea recomandate, însă cu precauție datorită conținutului crescut în glucide, care favorizează creșterea în greutate. [10, 19]
Dieta mediteraneană a atras atenția cercetătorilor, iar numeroase studii au dovedit un efect protector cardiovascular al acestei diete. Un aport alimentar crescut de pește și ulei de pește determină scăderea trigliceridelor și creșterea HDL-colesterolului, scăzând adezivitatea și agregabilitatea plachetară. Există studii care au demonstrat că dozele crescute de acizi grași omega-3 (peste 3 g/zi) determină scăderea valorilor tensionale la pacienții hipertensivi. Acest tip de alimentație este recomandat în special persoanelor hipertensive cu diabet zaharat și dislipidemie. [ 49, 50]
4.2.3. Controlul excesului ponderal
Hipertensiunea arterială este strâns corelată cu excesul ponderal, iar reducerea greutății corporale este urmată de o scădere a valorilor tensionale. Reducerea greutății corporale este recomandată pacienților hipertensivi obezi pentru controlul factorilor de risc. La pacienții cu patologie cardiovasculară stabilizată, datele observaționale indică un prognostic mai rău după pierderea în greutate. Menținerea greutății corporale și a circumferinței taliei în parametrii normali este recomandată atât normotensivilor pentru prevenirea hipertensiunii arteriale, cât și hipertensivilor pentru reducerea valorilor tensionale. Pierderea în greutate poate îmbunătăți de asemenea eficacitatea medicamentelor antihipertensive și reduce factorii de risc cardiovascular. [51, 52]
4.2.4. Exercițiile fizice
Studiile epidemiologice sugerează faptul că activitatea fizică regulată poate fi benefică atât pentru prevenirea cât și pentru tratarea hipertensiunii arteriale și scăderea riscurilor cardiovasculare și a mortalității. Studiile de cohortă au dovedit că activitatea fizică regulată, chiar și de mică intensitate și scurtă durată, reduce mortalitatea cu 20% . Pacienții hipertensivi ar trebui sfătuiți să facă mișcare de intensitate moderată cel puțin 30 de minute, de 5-7 ori pe săptamână. [52, 53, 54, 55]
4.2.5. Fumatul
Fumatul prezintă risc major pentru bolile cardiovasculare aterosclerotice. De asemenea, s-a dovedit că și fumatul pasiv este implicat în apariția problemelor de sănătate. Fumatul determină o creștere a tensiunii arteriale și a ritmului cardiac, ca urmare a stimulării sistemului nervos simpatic, atât la nivel central cât si periferic. Există studii care arată că atât normotensivii fumători, cât si hipertensivii fumători netratați prezintă valori mai ridicate ale tensiunii arteriale zilnice comparativ cu nefumătorii. Pe lângă faptul că influențează valorile tensionale, fumatul este și un factor de risc cardiovascular major și probabil renunțarea la fumat este cea mai eficientă măsură de schimbare a stilului de viață pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, inclusiv accidentul vascular cerebral, infarctul miocardic și bolile vasculare periferice. Suprimarea fumatului este obligatorie la persoanele hipertensive care prezintă și alți factori de risc: vârstă, obezitate, dislipidemie, diabet zaharat. [56, 57, 58]
4.2.6. Consumul de alcool
Există o relație liniară între consumul de alcool, valorile tensionale și prevalența hipertensiunii arteriale. Consumul regulat de alcool determină o creștere a valorilor tensionale la pacienții hipertensivi aflați sub tratament. În timp ce consumul moderat nu este considerat dăunător, consumul excesiv este asociat cu valori tensionale crescute și un risc crescut de accident vascular cerebral. Efectul restricției de alcool este accentuat de restricția calorică și slăbire. Bărbații hipertensivi care consumă alcool ar trebui sfătuiți să își reducă consumul la aproximativ 20-30 g alcool pe zi, iar femeile hipertensive să își limiteze consumul la 10-20 g alcool pe zi. Consumul total de alcool nu trebuie să depășească 140 g pe săptămână în cazul bărbaților și 80 g pe săptămână în cazul femeilor. [59,60]
4.2.7. Suplimentarea de calciu și magneziu
Există studii epidemiologice care au arătat o relație invers proporțională între aportul de calciu și valorile tensionale. Pe de altă parte, studiile clinice dovedesc un efect nesemnificativ al suplimentării de calciu (1-1,5 g/zi) asupra valorilor tensionale. Persoanele cu consum cronic moderat-înalt de alcool și cele cu un aport zilnic scăzut de calciu răspund mai bine la creșterea aportului de calciu. Cu toate acestea, datele științifice cunoscute până în prezent nu sugerează necesitatea suplimentării de calciu la pacienții hipertensivi, cu excepția femeilor postmenopauză, având ca scop prevenirea și tratarea osteoporozei.
Se consideră că un aport crescut de magneziu ar reduce valorile tensionale și incidența AVC la pacienții hipertensivi. Un studiu japonez, relativ recent, a demonstrat creșterea valorilor tensionale cu 2,5-3,7 mmHg după 8 săptămâni în care s-au administrat 20 mmoli magneziu/zi. [18]
4.2.8. Aportul de potasiu
Există atât studii clinice cât și experimentale care demonstrează rolul potasiului în prevalența și tratamentul hipertensiunii arteriale. Prevalența hipertensiunii este mai mare în țările industrializate, unde predomină o alimentație săracă în potasiu și mai mică în tările unde populația are o alimentație mai bogată în potasiu. [18]
4.3. Tratamentul farmacologic
Inițierea terapiei antihipertensive se indică, conform ghidului din 2013, în cazul pacienților hipertensivi care prezintă risc cardiovascular înalt și foarte înalt sau în cazul pacienților cu risc cardiovascular moderat ori scăzut, dacă valorile tensionale se mențin peste 140/90mmHg, după câteva săptămâni sau chiar luni în care s-au respectat măsurile non-farmacologice. [22]
Pentru pacienții vârstnici tratamentul medicamentos se recomandă când valoarea TAS (tensiunea arterială sistolică) este ≥ 160 mmHg, sau ≥ 140mmHg dacă este mai tânăr de 80 de ani și tolerează bine tratamentul.
4.3.1. Tipuri de clase farmacologice utilizate în tratamentul HTA
Conform ghidului din 2013 nu se recomandă inițierea terapiei antihipertensive pentru valori normal înalte ale tensiunii arteriale și la pacienții tineri cu tensiune arterială sistolică izolată.
Alegerea unei anumite scheme farmacologice inițiale și apoi de continuare a tratamentului se realizează în funcție de caracteristicile particulare ale pacientului. Există foarte mulți factori care pot influența alegerea unei scheme terapeutice:
eficacitatea în reducerea valorilor tensionale;
riscul cardio-vascular care poate influența diferit schema terapeutică chiar dacă pacienții prezintă aceleași valori tensionale;
prezența unor patologii asociate;
eficacitatea sau ineficacitatea unui medicament antihipertensiv;
efectele adverse ale medicației și posibilele interacțiuni medicamentoase;
costul medicației și raportul cost/eficiență.
Studiile mari, randomizate au dovedit, în ultimii ani, că:
Principalele clase de medicamente hipotensoare sunt reprezentate de diuretice, beta-blocante adrenergice, antagoniști de calciu, medicamente care acționează la nivelul SRAA, și pot fi utilizate atât pentru inițierea cât și menținerea terapiei antihipertensive.
Utilizarea claselor mai sus menționate în doze adecvate scad similar tensiunea arterială.
Opțiunea pentru o anumită clasă farmacologică va ține seama de următoarele criterii:
situația clinică particulară a pacientului (exemplu pacientul diabetic, coronarian, cu insuficiență renală, etc);
afecțiunile asociate HTA;
costul tratamentului;
avantajele și inconvenientele care pot surveni în cazul administrării fiecărei clase de medicamente.
Pentru alegerea terapiei inițiale și de continuare a tratamentului, o problemă particulară o reprezintă hipertensivii care prezintă asociat deja și alte tipuri de comorbidități sau care prezintă anumite caracteristici particulare la care sunt de preferat anumite clase de medicamente antihipertensive, de exemplu pacienții tineri, cei vârstnici, cu boală coronariană, insuficiență cardiacă, cu sindrom metabolic, boala cerebro-vasculară sau hipertensiunea gestațională.
Recomandările de tratament antihipertensiv în funcție de particularitățile speciale ale pacienților sunt sintetizate în tabelul 4. [18]
Selecția unei anumite clase de medicamente antihipertensive conform ghidului pentru Managementul Hipertensiunii Arteriale din 2007 și celui mai recent din 2013 se face în funcție de anumite caracteristici ale pacienților:
ARB (inhibitori ai receptorilor AT1 ai angiotensinei II ) sunt mai eficienți în prevenția accidentului vascular cerebral decât beta-blocantele adrenergice sau alte tipuri de terapie, în special la pacienții cu HVS (hipertrofie ventriculară stângă) sau la persoanele vârstnice;
Diureticele de ansă se utilizează în cazuri de HTA asociată cu IC (insuficiență cardiacă);
IECA (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensină II) și ARB sunt nefroprotectoare, diminuând rata de progresie a afectării renale atât în nefropatia diabetică cât și în boala cronică de rinichi;
ARB sunt mai eficienți decât beta-blocantele adrenergice în regresia HVS;
Blocantele de calciu s-au dovedit a fi mai eficiente decât beta-blocantele adrenergice sau diureticele în încetinirea procesului de ateroscleroză cerebrală.
Beta-blocantele adrenergice sunt indicate în cazuri de hipertensiune arterială complicată cu infarct miocardic în antecedente pentru a preveni recidivele. [22, 40]
Tabel 4. Tratamentul antihipertensiv individualizat în funcție de particularitățile
fiecărei clase de medicamente
a) Beta-blocantele adrenergice
O meta-analiză Cohrane a arătat că beta-blocantele sunt mai puțin eficiente în combaterea evenimentelor cardiovasculare, hipertrofia ventriculară stângă, rigiditatea aortei și remodelarea arterelor mici, comparativ cu alte clase de medicamente cum ar fi blocantele canalelor de calciu, însă sunt egale ca și eficiență antagoniștilor de calciu, blocanților SRA și diureticelor pentru boala coronariană ischemică. Eficiența terapiei inițiate cu beta-blocante este similară cu a celorlalte clase majore de medicamente antihipertensive și este foarte crescută în prevenția evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu infarct miocardic în antecedente și la pacienții cu insuficiență cardiacă . De asemenea, beta-blocantele favorizează creșterea în greutate și apariția diabetului de novo la pacienții predispuși, îndeosebi atunci când sunt asociate cu diuretice. [61, 62, 63, 64]
Anumite beta-blocante cum sunt celiprololul, carvedilolul si nebivololul reduc mai bine valorile tensionale și rigiditatea aortică decât atenololul sau metoprololul și influențează sensibilitatea la insulină mai puțin decât metoprololul. Recent, s-a demonstrat faptul că nebivololul nu influențează în mod negativ toleranța la glucoză. Studiile experimentale arată că atât carvedilolul, cât și nebivololul și-au dovedit eficiența mai degrabă în insuficiența cardiacă decât în hipertensiunea arterială. [65, 66, 67, 68, 69, 70]
b) Diureticele
Diureticele stau la baza tratamentului antihipertensiv încă din anul 1978, de la primul raport al Organizației Mondiale a Sănătății. Studiul ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) a dovedit faptul că asocierea diureticelor cu IECA este mai puțin eficientă decât asocierea IECA cu blocantele canalelor de calciu în prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Pe de altă parte, nu există studii care să dovedească superioritatea blocantelor canalelor de calciu, motiv pentru care diureticele rămân alegerea de primă linie. S-a susținut faptul că diureticele precum indapamida și clortalidona ar trebui utilizate în defavoarea diureticelor clasice cum ar fi hidroclorotiazida. Spironolactona s-a dovedit a avea efecte benefice în insuficiența cardiacă și poate fi utilizată ca fiind alegerea de linia a treia sau a patra în tratamentul hipertensiunii arteriale, deși nu există studii experimentale care să ateste această afirmație. Eplerenona poate fi considerată o alternativă la spironolactonă datorită efectului său protector dovedit în insuficiența cardiacă. [71, 72, 73, 74]
c) Blocantele canalelor de calciu
Unele meta-analize sugerează faptul că aceste medicamente sunt mai eficiente în prevenirea accidentului vascular cerebral, deși nu se știe exact dacă acest lucru se datorează unui efect protector la nivelul circulației cerebrale sau unui control mai uniform al tensiunii arteriale. Studiile în care s-au utilizat și diuretice, beta-blocante, IECA alături de blocantele canalelor de calciu, dovedesc faptul că blocantele canalelor de calciu nu sunt inferioare celorlalte clase de medicamente în prevenirea insuficienței cardiace. În mai multe studii controlate s-a demonstrat o eficacitate mai crescută a blocantelor canalelor de calciu în diminuarea progresiei aterosclerotice carotidiene și a hipertrofiei ventriculare stângi, comparativ cu beta-blocantele. [61, 62, 75, 76, 77, 78]
d) Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocantele receptorilor AT1 ai angiotensinei II
Ambele clase de medicamente se numără printre cele mai utilizate antihipertensive. Unele meta-analize susțin faptul că IECA sunt mai puțin eficiente în prevenirea accidentului vascular cerebral, comparativ cu alte clase de medicamente, iar blocantele receptorilor angiotensinei sunt inferioare IECA în prevenirea infarctului miocardic. Studiul ONTARGET dezaprobă ipoteza lansată mai sus și a demonstrat că telmisartanul nu este inferior ramiprilului în prevenția mortalității de cauză cardiovasculară. Același studiu susține că eficacitatea telmisartanului în prevenția sau întârzierea apariției diabetului zaharat este similară ramiprilului, între cele două molecule neexistând diferențe semnificative. [62, 78]
Recent a fost susținută o ipoteză conform căreia blocantele receptorilor angiotensinei se pot asocia cu debutul unor stări neoplazice. Un studiu mai larg, realizat pe trialuri randomizate a dovedit ulterior că nu există o legătură evidentă între creșterea incidenței cancerului și blocantele receptorilor angiotensinei. [79,80]
Printre cele mai cunoscute proprietăți ale IECA și ale blocantelor receptorilor angiotensinei se numără eficacitatea deosebită în reducerea proteinuriei și imbunătățirea prognosticului în cazul insuficienței cardiace cronice.
Conform studiului ONTARGET, asocierea dintre inhibitorii enzimei de conversie și inhibitorii receptorilor angiotensinei determină o creștere semnificativă a cazurilor de insuficiență renală acută, fapt confirmat și de rezultatele studiului ALTITUDE la pacienții diabetici. [79, 80]
În alegerea schemei terapeutice un moment important îl reprezintă opțiunea pentru monoterapie sau terapie combinată.
Monoterapia
În cazul alegerii monoterapiei antihipertensive se va începe cu o doză mică dintr-un singur medicament care se va crește progresiv până se va ajunge la doza eficace terapeutică. Dacă nu se dovedește eficace nici în acest caz atunci se va schimba agentul terapeutic. Capacitatea monoterapiei de a atinge valorile tensionale țintă însă este de 20-30% din populația totală de hipertensivi.
Avantajul inițierii monoterapiei este faptul că se administrează un singur agent terapeutic, fiind în măsură să îi apreciem atât efectele benefice cât și efectele adverse. Dezavantajele sunt că, atunci când monoterapia este ineficientă sau are o eficacitate redusă, găsirea unei alternative poate fi un proces destul de complex și în același timp, poate determina scăderea aderenței la tratament. O meta-analiză a peste patruzeci de studii a demonstrat faptul că asocierea a doi agenți antihipertensivi determină o scădere mai accentuată a valorilor tensionale decât creșterea dozei unui singur agent antihipertensiv. [18]
Conform noului ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale din 2013, clasele preferate de medicamente antihipertensive, cu care să se inițieze terapia antihipertensivă, sunt cele care acționează la nivelul sistemului renină-angiotensină-aldosteron, urmate de diuretice, blocante ale canalelor de calciu-dihidropiridine și doar în anumite cazuri beta-blocantele adrenergice.
Dacă se va putea depista, cu ajutorul testelor genetice, de la început, medicamentul la care pacientul reacționează cel mai bine, atunci, probabil că procesul de stabilire a unui singur medicament eficace va fi mai puțin laborios ca și timp.
Terapia combinată
Inițierea terapiei antihipertensive cu două medicamente antihipertensive se indică pacienților cu valori tensionale mult crescute sau acelora care se încadrează într-o clasă de risc cardiovascular înalt și foarte înalt.
Terapia combinată presupune administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive concomitent. Medicamentele acționează prin mecanisme de acțiune diferite și administrarea se inițiază cu doze mici spre moderate.
Avantajele terapiei combinate sunt următoarele:
o rată de răspuns mai bună decât în cazul monoterapiei (în 70-80% din cazuri);
medicamentele utilizate au efecte antihipertensive sinergice sau aditive ceea ce înseamnă că se pot utiliza la doze relativ mici;
prezintă un efect benefic în cazul pacienților hipertensivi la care nu se poate vorbi de valori mari tensionale, dar care prezintă factori de risc asociați și sunt susceptibili de a dezvolta complicații în timp relativ scurt;
asocierea atenuează sau anulează unele mecanisme de contrareglare declanșate de unele medicamente utilizate (stimularea simpatică, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron);
utilizarea lor în doze relativ mici atenuează efectele adverse ale fiecărui agent, crește tolerabilitatea medicației și ameliorează complianța la tratament.
Încă din 2003, ghidurile pentru managementul HTA recomandă inițierea terapiei cu două medicamente antihipertensive ca o alternativă la monoterapie, în cazuri unde riscul cardio-vascular este mare adică, fie la indivizi cu valori tensionale marcat crescute (TAS + 20mmHg, TAD + 10mmHg), fie la cei cu valori moderat crescute, dar cu alți factori de risc asociați.
Ghidul ESC 2007 recomandă următoarele asocieri dintre clasele de medicamente:
diuretic + IECA, ARB, beta-blocant adrenergic sau blocant de calciu;
IECA sau ARB + blocant de calciu;
Beta-blocant adrenergic + IECA.
Ghidul pentru Managementul Hipertensiunii Arteriale din 2013 modifică aceste asocieri medicamentoase clasificându-le în (figura 4):
Combinații preferate (marcate cu linie verde continuă):
IECA+diuretice tiazidice;
IECA+antagoniști de calciu-dihidropiridine;
Antagoniști de calciu+diuretice tiazidice;
Combinații utile (marcate cu linie verde punctată):
Beta-blocante adrenergice+diuretice tiazidice;
Combinații posibile, dar nu recomandate (marcate cu linie neagră continuă):
Beta-blocante adrenergice+blocante de calciu-dihidropiridine;
Beta-blocante adrenergice+IECA;
Alte tipuri de clase de medicamente antihipertensive+diureticele tiazidice, IECA sau inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II.
Asocieri contraindicate (marcate cu linie roșie):
IECA+Inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II.
Asocierea dintre inhibitorii enzimei de conversie și inhibitorii receptorilor AT1 ai angiotensinei II a devenit contraindicată datorită riscului crescut de hiperkaliemie și insuficienței renale acute funcționale [22].
Figura 4. Diagrama posibilelor combinații ale claselor de medicamente antihipertensive
(după Mancia G. și alții, 2013)
Combinațiile fixe de medicamente, într-o singură tabletă, prezintă atât avantaje, cât și dezavantaje.
Avantajul acestor combinații este reprezentat de o complianță crescută la tratament și implicit de o rată de abandon mai mică sau de autoajustarea schemei terapeutice de către pacient fără un consult medical prealabil.
Mai nou, încep să devină disponibile așa-numitele polipilule, care conțin o combinație în doză fixă de mai multe antihipertensive cu o statină și doze mici de aspirină, asocierea fiind argumentată de faptul că majoritatea pacienților hipertensivi prezintă frecvent dislipidemie și prin aceasta risc cardiovascular crescut.
Dezavantajul îl reprezintă o flexibilitate limitată în ceea ce privește ajustarea dozei de medicament, motiv pentru care nu sunt foarte agreate de specialiștii cardiologi.
Situația clinică impune de multe ori utilizarea a mai mult de două medicamente, tripla sau cvadrupla terapie fiind necesară la pacienții cu boală renală sau alte tipuri complicate de HTA. [18, 22, 40]
4.3.2. Tratamentul cu antiplachetare si hipolipemiante
Cel mai recent ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale din 2013, recomandă tratamentul factorilor de risc după cum urmează:
Terapia cu statine se inițiază pentru pacienții hipertensivi cu risc cardiovascular moderat și înalt până la o valoare țintă a LDL-colesterolului de 115mg/dl și la pacienții cu boală coronariană manifestă la o valoare țintă a LDL-colesterolului de 70mg/dl.
Studiul ASCOT a demonstrat faptul că adăugarea unei statine la tratamentul antihipertensiv bazat pe amlodipină reduce incidența evenimentelor cardiovasculare mai eficient decât adăugarea statinei la un tratament bazat pe atenolol. [81]
Conform Ghidurilor ESC/EAS recente, există dovezi clare că statinele ar trebui administrate pacienților cu boală cardiacă ischemică pentru obținerea unor valori ale LDL-colesterolului sub 70 mg/dl.Terapia cu statine s-a dovedit eficientă și în cazul pacienților cu istoric de AVC ischemic cu valori țintă ale LDL-colesterolului sub 135 mg/dl. [82, 83]
Terapia antiagregant plachetară, în special doze scăzute de aspirină, se recomandă pacienților hipertensivi care au prezentat în antecedente evenimente cardiovasculare, modificări ale funcției renale sau celor cu risc cardiovascular crescut.
Aspirina nu este recomandată pacienților hipertensivi cu risc scăzut-moderat, la care beneficiul este egal cu riscul administrării ei. O meta-analiză publicată recent, evidențiază o incidență mai mică a cancerului și a decesului în cazul pacienților tratați cu aspirină pentru prevenția primară. [84]
4.3.3. Tratamentul hipertensiunii arteriale la care se asociază sindromul metabolic
Sindromul metabolic este reprezentat de hipertensiunea arterială, toleranța scăzută la glucoză, dislipidemie, obezitate și hiperinsulinemie.Toate aceste componente ale sindromului metabolic conduc la creșterea riscului cardiovascular, ceea ce determină un grad crescut al mortalitații.
Pentru identificarea sindromului metabolic este necesară îndeplinirea a trei din următoarele criterii:
valori tensionale crescute (peste 130/85 mmHg)
valori crescute ale trigliceridelor serice (peste 150 mg/dl)
concentrația serică scăzută a HDL-colestrerolului
obezitate abdominală (circumferința abdominală peste 102 cm la bărbați și peste 88 cm la femei)
valori plasmatice crescute ale glicemiei a jeun (peste 110 mg/dl).
Pe lângă criteriile de indentificare, au fost definite 6 componente ale sindromului metabolic, care sunt factori de risc puternici petru bolile cardiovasculare, mai ales în asociere:
obezitatea
dislipidemia
creșterea valorilor tensionale
insulinorezistența asociată sau nu cu intoleranța la glucoză
starea proinflamatorie
starea protrombotică
În țările dezvoltate, prevalența sindromului metabolic este de aproximativ 22-39%, procent care poate varia în funcție de țară și de criteriile luate în considerare la definirea sindromului metabolic. [85]
Obezitatea abdominală contribuie la producerea hipertensiunii arteriale, la scăderea HDL-colesterolului, creșterea colesterolului total și hiperglicemie. Depozitele adipoase abdominale sunt o sursă de acizi grași neesterificați, citokine, adipocină, cu potențial patogen, excesul de acizi grași si citokine având rol în inducerea rezistenței la insulină. Rezistența la insulină a fost plasată de mulți cercetători în centrul patogeniei sindromului metabolic, însă mecanismele care leagă rezistența la insulină de componentele sindromului metabolic au rămas neelucidate.
Importanța sindromului metabolic pentru patologie este dată de faptul că printre componentele sale se numără un precursor de boală cardiovasculară și un precursor pentru diabetul zaharat. Acest risc poate fi redus de intervențiile terapeutice. Conform studiului Framingham, sindromul metabolic singur a avut o valoare de predicție pentru 25% din cazurile noi de boală cardiovasculară. Riscul la 10 ani de boală cardiovasculară la bărbații cu sindrom metabolic este cumprins între 10% și 20% (risc moderat după scorul Framingham), iar la femei este puțin mai mic, în absența diabetului zaharat. Riscul cardiovascular devine înalt atunci când este asociat diabetul cu sindromul metabolic. De asemenea, sindromul metabolic este înalt predictiv pentru apariția diabetului de novo, aproximativ 50% din riscul pentru diabet fiind explicat prin sindromul metabolic. Diabetul zaharat este precedat în mod tipic de obezitate și insulinorezistență. [18]
Sindromul metabolic poate fi diagnosticat și în absența valorilor tensionale crescute, însă tensiunea arterială normal-înaltă și hipertensiunea sunt componente frecvente ale sindromului metabolic. Acest lucru este în strânsă legătură cu faptul că hipertensiunea arterială, tensiunea normal-înaltă și hipertensiunea de halat alb sunt frecvent asociate cu rezistența la insulină și circumferința crescută a taliei. Asocierea HTA cu tulburări metabolice determină o creștere a riscului cardio-vascular global, iar recomandarea de a se administra medicație antihipertensivă, după o perioadă adecvată de modificări ale stilului de viață la pacienții cu valori tensionale care depășesc 140/90 mmHg, ar trebui respectată cu mai mare atenție la pacienții hipertensivi cu tulburări metabolice. [86, 87, 88]
Tratamentul sindromului metabolic, include atât tratamentul HTA, cât și tratamentul celorlalte componente ale sale.
Sindromul metabolic este considerat un status pre-diabetic, fapt pentru care sunt preferați blocanții SRAA și antagoniștii de calciu deoarece aceștia pot îmbunătăți, sau măcar, nu înrăutățesc sensibilitatea la insulină. Beta-blocantele, cu excepția celor vasodilatatoare și diureticele trebuie considerate o alternativă a primelor și administrate de preferat în doze mici. În cazul utilizării diureticelor se preferă asocierea unui diuretic economisitor de potasiu, deoarece s-a demonstrat că hipokaliemia alterează toleranța la glucoză. Dintre măsurile non-farmacologice se recomandă în special scăderea ponderală și exercițiile fizice tuturor pacienților cu sindrom metabolic, deoarece acestea îmbunătățesc nu numai valorile tensionale, ci și componentele metabolice ale acestui sindrom și întârzie apariția diabetului zaharat. [67, 68, 69, 89, 90, 91, 92]
Pe lângă modificarea stilului de viață, dislipidemia aterogenă necesită de cele mai multe ori și tratament cu statine și fibrați. Studiile clinice demonstrează reducerea riscului cardiovascular atât pentru statine, cât și pentru fibrați.
Este posibil ca unele medicamente ca metformina sau thiazolidindionele să întârzie apariția diabetului zaharat de tip II, însă eficacitatea lor în reducerea riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic nu a fost încă dovedită. [18]
Într-un studiu recent s-a evaluat efectul candesartanului cilexetil asupra elasticității arteriale, inflamației și asupra parametrilor metabolici la pacienții hipertensivi care prezintă mai mulți factori de risc cardiovascular. Pacienții participanți au fost împărțiți in 3 grupe: pacienții din primul grup au fost tratați cu doze crescute de candesartan cilexetil (32 mg/zi), pacienții din următorul grup au fost tratați cu doze convenționale de candesartan cilexetil (16 mg/zi), iar pacienților din ultimul grup li s-au administrat alte medicamente antihipertensive decât IECA sau inhibitori ai receptorilor angiotensinei II și s-a evaluat elasticitatea arterială prin metoda de analiză a conturului undei de puls (, CR 2000, Eagan, Minnesota). După 6 luni de tratament, la pacienții tratați cu doze mari de candesartan cilexetil s-a observat că indexul elasticității arterelor mari (LAEI) a crescut de la 8,6 ± 2,8 la 16,6 ± 5,1 ml / mmHg × 100, indexul de elasticitate al arterelor mici (SAEI) a crescut de la 2,7 ± 1,3 la 5,9 ± 2,8 ml / mmHg x 100, iar rezistența vasculară sistemică a scăzut de la 1881.5 ± 527,5 la 1520,9 ± 271,8. La pacienții tratați cu doze uzuale de candesartan cilexetil indexul LAEI a crescut de la 11,0 ± 3,5 la 14,4 ± 3,2 ml / mmHg x 100, indexul SAEI a crescut de la 3,7 ± 1,4 la 5,4 ± 2,1 ml / mmHg x 100, iar rezistența vasculară sistemică a scăzut de la 1699,8 ± 327,6 la 1400,7 ± 241. La grupul care a fost tratat cu alte medicamente decât IECA sau inhibitori ai receptorilor angiotensinei II nu s-au observat îmbunătățiri în ceea ce privește elasticitatea arterelor și nici rezistența vasculară în timpul perioadei de tratament. Deși reducerea valorilor tensionale a fost similară în toate cele 3 grupuri, LAEI și SAEI au prezentat îmbunătățiri numai în cele 2 grupuri de pacienți tratați cu candesartan cilexetil. [93]
5. Candesartan cilexetil în hipertensiunea arterială esențială: date din literatură
Candesartanul cilexetil este un pro-drug al candesartanului, medicament care face parte din clasa antagoniștilor receptorilor angiotensinei II. Acționează prin scindarea enzimatică a angiotensinei I, se leagă selectiv și non-competitiv de receptorii angiotensinei II, tip 1, împiedicând astfel formarea angiotensinei II.
Figura 5. Structura chimică a candesartanului cilexetil (http://commons.wikimedia.org)
Studiile cu derivați de benzimidazol au demonstrat că există 3 caracteristici structurale importante care au fost asociate cu blocarea receptorilor angiotensinei II: o grupare carboxil, o grupare tetrazolil și o catenă laterală lipofilă. A fost demonstrat faptul că proprietățile de blocare a receptorilor angiotensinei II se datorează introducerii unei grupări carboxil în poziția 7 a inelului benzimidazolic. [94]
5.1. Proprietăți farmacocinetice
Biodisponibilitatea orală a candesartanului cilexetil este aproximativ 40% datorită absorbției incomplete, candesartanul cilexetil absorbit fiind complet trasformat în urma metabolizării în candesartan. La om, legarea de proteinele plasmatice depășește 99%, iar volumul de distribuție la subiecții sănătosi este de 0.13 L/kg. Este eliminat în principal de rinichi și în mică măsură de căile biliare și intestinale. [95]
La subiecții sănătoși, după administrarea orală a unei singure doze de candesartan cilexetil, clearance-ul este de aproximativ 0.25 L/h/kg, însă poate varia între 3.4 L/h și 28.4 L/h la pacienții hipertensivi. Nu se cunosc interacțiuni farmacocinetice medicamentoase relevante între candesartan și nifedipină, glibenclamidă, digoxin, etinilestradiol, levonorgestrel, warfarină sau hidroclorotiazidă și nici interacțiuni de tipul medicament-aliment. [95]
Ca și în cazul IECA, candesartanul cilexetil la administrarea concomitentă cu săruri de litiu, poate determina o creștere reversibilă a concentrației serice de litiu, fapt pentru care se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de litiu. [96]
Timpul de înjumătățire al candesartanului cilexetil a fost estimat între 4 și 9 ore, însă se pare că este mai mare comparativ cu cel menționat anterior. Modelul cu două compartimente a estimat un timp de înjumătățire de 29 de ore la pacienții hipertensivi, în timp ce modelele non-compartimentale nu par a fi adecvate pentru analiza farmacocineticii candesartanului. În cazul candesartanului, relația doză-efect nu este influențată de vârstă și nici farmacocinetica sau eficacitatea lui nu sunt influențate de rasă sau sex. [95]
Starea de sănătate a funcției renale influențează caracteristicile farmacocinetice ale candesartanului. Astfel, la administrarea unei doze de 8 mg/zi pacienților cu clearance-ul creatininei >60 ml/(min x 1.73 m2), 30–60 ml/(min x 1.73 m2), și 15–30 ml/(min x 1.73 m2), timpul de înjumătățire al candesartanului este 7.1h, 10h respectiv 15.7h. La administrarea unei doze de 12 mg/zi, factorul de acumulare are valoarea de 1.71. Prin urmare, pacienților cu insuficiență renală severă li se recomandă doza maximă de candesartan 8 mg/zi. În timpul hemodializei nu s-a constatat o eliminare considerabilă de candesartan.
Un grad redus, până la moderat al insuficienței hepatice nu influențează proprietățile farmacocinetice ale candesartanului. La acești pacienți se poate adminstra o doză maximă de 12 mg/zi, fără să fie necesară ajustarea dozei.
Datorită studiilor insuficiente, administrarea candesartanului nu este recomandată femeilor însărcinate sau care alăptează și nici copiilor. [95]
5.2. Proprietăți farmacodinamice
La administrarea candesartanului la voluntarii sănătoși de sex masculin, studiile dublu-orb randomizate au dovedit un răspuns atenuat la angiotensina II exogenă. Pentru a realiza aceeași creștere a tensiunii arteriale după administrarea unei doze de 4-16 mg candesartan cilexetil, a fost necesară o cantitate de angiotensină II de 25-30 de ori mai mare decât cantitatea inițială. [97]
Dozele clinic eficiente de candesartan cilexetil sunt cuprinse între 8 mg/zi și 32 mg/zi. Rata de răspuns la monoterapia cu candesartan cilexetil crește proporțional cu doza, însă nu depășește 60% în cazul unei doze zilnice de 16 mg candesartan cilexetil. Chiar și la doze de 32 mg/zi, rata de răspuns la monoterapia cu candesartan cilexetil nu a înregistrat creșteri.
Asemănarea diferiților antagoniști ai receptorilor AT1 este reprezentată de proprietățile farmacocinetice și farmacodinamice, iar diferența constă în modul de eliminare al acestora din organism. Au fost făcute comparații între irbesartan (150 mg) și candesartan cilexetil (8 mg), demonstrându-se că sunt similare în ceea ce privește durata blocării efectelor angiotensinei II. Efectul antihipertensiv al candesartanului cilexetil se dublează cu creșterea dozei între 4-16 mg/zi. [95, 98]
Relațiile doză-răspuns au evidențiat o scădere mai accentuată a valorilor tensiunii arteriale diastolice la pacienții aflați sub tratament cu candesartan cilexetil, comparativ cu pacienții aflați sub tratament cu alți inhibitori ai receptorilor AT1. La cele mai mari doze de candesartan administrate s-a constatat o scădere mai mare a valorilor tensionale cu aproximativ 2 mmHg decât în cazul losartanului, valsartanului sau irbesartanului. Conform unui studiu realizat de Dominik și Häuser (2003) s-a constatat că pentru a reduce valorile tensionale cu 8-10 mmHg dozele echivalente ale diferiților inhibitori ai receptorilor AT1 sunt: 100 mg losartan, 160 mg valsartan, 150 mg irbesartan, 40 mg telmisartan, 20 mg olmesartan, 800 mg eprosartan și 16 mg candesartan. [99, 100]
Efectele vasopresoare ale angiotensinei II sunt suprimate prin administrarea de 16 mg candesartan cilexetil/zi, timp de 2 săptămâni la voluntarii sănătoși.
În studiul CHAMP (Candesartan cilexetil in Hypertension Ambulatory Measurement of blood Pressure) administrarea candesartanului cilexetil în doze de 8 mg/zi la pacienții cu hiperstensiune arterială ușoară până la moderată a determinat scăderea pulsului în ambulator considerabil mai mult decât losartanul administrat în doze de 50 mg/zi. [101]
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo, administrarea candesartanului cilexetil în doză unică de 16 mg/zi la pacienții cu hipertensiune arterială primară a demonstrat reducerea rezistenței vasculare renale și creșterea fluxului plasmatic renal în ciuda reducerii tensiunii arteriale. [102]
Administrarea candesartanului cilexetil în doze de 8-16 mg/zi singur, în combinație cu amlodipină 5mg/zi sau cu amlodipină plus hidroclorotiazidă 25 mg/zi a redus în mod foarte eficient valorile tensionale la pacienții cu hipertensiune arterială moderată până la severă. [103]
Printr-un studiu dublu orb randomizat s-a demonstrat faptul că valorile tensionale ale femeilor hipertensive au fost mai bine controlate cu candesartan cilexetil 8-16 mg/zi decât cu enalapril 10-20 mg/zi sau hidroclorotiazidă 12.5-25 mg/zi. Conform unui alt studiu dublu orb randomizat, candesartanul cilexetil administrat în doze de 8 mg/zi și lisinoprilul 10 mg/zi, fiecare într-o combinație fixă cu hidroclorotiazida 12.5 mg/zi s-au dovedit a fi antihipertensivele cele mai eficiente. Toleranța combinației fixe care conține candesartan cilexetil s-a dovedit a fi mai bună comparativ cu combinația fixă care conține lisinopril. De asemenea, rata de întrerupere a tratamentului a fost superioară în cazul lisinoprilului comparativ cu candesartanul cilexetil (12% respectiv 5.9%). [104, 105]
Un studiu dublu orb randomizat a demonstrat că la pacienții cu hipertensiune arterială și insuficiență renală ușoară, candesartanul cilexetil administrat în doze de 16-32 mg/zi reduce semnificativ edemele periferice comparativ cu amlodipina în doze de 5-10 mg/zi. [103]
5.3. Prezentare și mod de administrare
Din punct de vedere fizico-chimic, candesartanul cilexetil este o pulbere cristalină albă, având o greutate moleculară de 610. Este foarte solubil în soluția de carbonat de sodiu 1 N, în dimetilsulfoxid și puțin solubil în etanol, metanol, apă sau ser fiziologic. [67]
În România, produsul original conține candesartan cilexetil în concentrație de 8 mg, 16 mg, 32 mg și excipienți (hidroxipropilceluloză, macrogol 8000, oxid de fer- E172, lactoză monohidrat, amidon de porumb, carboximetilceluloză calcică, stearat de magneziu) și se comercializează sub denumirea de ATACAND comprimate, produse de AstraZaneca (Suedia).
Produsul se prezintă sub formă de comprimate rotunde, cu diametrul de 7 mm, de culoare roz pal, prevăzute cu linie mediană și gravate „A/CG” pe o față și „008” pe cealaltă față. Comprimatele pot fi divizate în 2 părți egale.
Comprimatele sunt ambalate în flacoane din PEÎD cu capac din PP, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, conținând 100 sau 250 comprimate sau în cutie cu blistere PVC-PVDC/Al conținând 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50×1 (blister unidoză), 56, 98, 98×1 (blister unidoză), 100 sau 300 comprimate. În România sunt comercializate cutiile care conțin 28 de comprimate.
Figura 6. Candesartan cilexetil- forme de prezentare (http://www.sanaleczanemiz.com.tr)
În hipertensiunea arterială, doza uzuală de medicament este de 8 mg/zi în priză unică. Medicul poate crește doza la 16 mg/zi, apoi până la 32 mg/zi în priză unică. La pacienții cu afecțiuni hepatice sau renale sau care au suferit recent pierderi lichidiene de înlocuit, medicul poate prescrie inițial o doză mai mică de medicament.
În insuficiența cardiacă, doza uzuală de medicament este de 4 mg/zi în priză unică. Creșterea dozei de medicament se poate face prin dublarea ei la intervale de cel puțin 2 săptămâni, până la 32 mg/zi. [106]
PARTEA SPECIALĂ
Introducere
Hipertensiunea arterială esențială reprezintă unul din cei mai importanți factori de risc pentru boala cardio-vasculară și una din principalele cauze de deces din toată lumea. S-a demonstrat că există o relație directă între valorile tensionale și factorii de risc cardio-vascular pentru pacienții care nu prezintă afectare de organ țintă. Valoarea prag a limitelor tensionale stabilită la 140/90 mmHg stabilită de Ghidul European de Evaluare a Hipertensiunii arteriale din 2013 trasează direcții în ceea ce privește monitorizarea valorilor tensionale și implementarea tratamentului. Deși importante, modificările stilului de viață propuse pentru a diminua valorile tensionale, deseori eșueaza în a fi o soluție pe termen lung. Din acest motiv, s-au dezvoltat, în timp, multe clase de medicamente antihipertensive care au furnizat clinicienilor foarte multe posibilități terapeutice. Totuși, deși diminuarea valorilor tensionale reprezintă un deziderat al tratamentului farmacologic nu este suficient, trebuind luați în considerare și tratarea celorlalți factori de risc asociați. Pacientul hipertensiv asociază în cele mai multe cazuri factori de risc metabolici: valori scăzute ale HDL-colesterolului, valori crescute ale trigliceridelor, obezitate abdominală sau nivele crescute de glucoză. Studiul HOT a demonstrat că fiecare factor de risc suplimentar reprezintă o cauză de risc rezidual în ciuda unui control eficient tensional. De aceea este important să fie evaluați și abordați corespunzător factorii de risc care sunt corectabili și este important de asemenea ca medicația antihipertensivă administrată să nu prezinte efecte metabolice.
Într-o meta-analiza Elliott și colaboratorii a arătat că valori glicemice crescute și debutul unui diabet zaharat apare mai frecvent la pacienții care se aflau sub tratament cu diuretice si beta-blocante, comparativ cu cei care primeau inhibitori ai enzimei de conversie sau inhibitori ai receptorilor AT1 ai angiotensinei II. Mai mult, chiar s-a demonstrat că pacienții tratați cu beta-blocant prezintă dificultăți în reducerea obezității abdominale și a altor factori de risc decât aceia care se aflau sub tratament cu blocanți ai sistemului RAA sau blocanți ai canalelor de calciu. Studiile CHARM, SCOPE, ALPINE au demonstrat că numarul pacienților hipertensivi tratați cu candesartan cilexetil care au dezvoltat diabet zaharat “de novo” a fost mai mic. S-a constatat de asemenea reducerea nivelului de proteină C reactivă și creșterea adiponectinei, markeri ai sensibilității la insulină.
Scopul studiului
Studiul de față își propune să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea tratamentului antihipertensiv cu un inhibitor al receptorilor AT1 ai angiotensinei II, candesartan cilexetil, la pacienți diagnosticați cu hipertensiune arterială esențială și care asociază elemente care se încadrează în sindromul metabolic. Eficacitatea se evaluează prin modificarea valorilor tensionale, prin evaluarea parametrilor care caracterizează hipertrofia ventriculară și disfuncția diastolică a pacienților din studiu, precum și modificări în parametrii care caracterizează modificarile metabolice (profilul lipidic, circumferinta taliei și valorile glicemiei). Tolerabilitatea se evaluează prin raportarea efectelor adverse de către pacienți la evaluările periodice.
2. Materiale și metode
S-au evaluat 289 de pacienți diagnosticați cu hipertensiune arterială esentială, evaluați prin internare de zi la Clinica de Cardiologie Ascar din Timișoara. Pacienții au fost împărțiți în trei loturi în funcție de tipul de medicație administrată: lotului A care cuprinde 106 pacienți i s-a administrat ca medicație de bază un beta-blocant (nebivolol), lotului B (104 pacienți) i s-a administrat un inhibitor al enzimei de conversie (perindopril) și lotului C format din 79 de pacienți, un inhibitor al receptorilor AT1 ai angiotensinei II (candesartan cilexetil).
Au fost excluși din studiu pacienții care prezentau tulburări de ritm (fibrilație atrială), FE<50%, insuficiență cardiacă NYHA II, III, IV, hipercreatininemie și istoric de infarct miocardic în antecedente.
Designul studiului
Studiul a fost prospectiv, observational, non-interventional, realizat în perioada iunie 2012 – mai 2013.
Pacienților li s-a administrat o schemă terapeutică care include medicamentul de studiu asociat cu un diuretic tiazidic, diuretic antialdosteronic sau o dihidropiridină în cazul unor valori tensionale necontrolate sau în prezența altor factori de risc cardiovascular.
Ținta valorilor tensionale a fost stabilită la 130/85 mmHg, astfel încât să includă pacienți hipertensivi cu risc cardio-vascular înalt și foarte înalt (pacienți care prezintă boală coronariană, diabet zaharat sau accident vascular cerebral în antecedente), conform Ghidului pentru Managementul Hipertensiunii Arteriale din 2007, aliniat celui din 2013.
Evaluarea tensională s-a realizat la începutul studiului, la 6 luni și 12 luni de la inițierea lui, cu un sfigomanometru, de fiecare dată s-au realizat trei măsurători succesive și s-a calculat media valorilor tensionale obținute.
Evaluările testelor biochimice s-au realizat inițial și la sfârșitul perioadei de monitorizare.
Evaluarea statistică
Distribuția datelor s-a evaluat cu testul Kolmogorov-Smirnov. Analiza statistică pentru fiecare parametru s-a evaluat prin testul t Student, Mann-Whitney, testul Fisher sau λ2. Pentru corelații s-au efectuat testul Spearman sau Pearson în funcție de distribuția gaussiană.
3. Rezultate și discuții
Date demografice și clinice ale loturilor de pacienți
Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților au fost obținute din foile de observație ale acestora și au fost redate în tabelul 1.
Tabel 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților din cele trei loturi studiate
*test Anova;
# λ2 test.
Se observă din analiza loturilor de pacienți că, vârsta pacienților tratați cu beta-blocant este semnificativ mai mică comparativ cu cea a pacienților tratați cu IECA (inhibitor al enzimei de conversie) sau ARB (inhibitor al receptorilor AT1 ai angiotensinei II), (p=0.008).
Nu s-au remarcat diferențe semnificative între loturile de studiu în ceea ce privește încadrarea pe sexe, procentul de pacienți fumători, consumatori de alcool sau valorile tensionale sistolice și diastolice inițiale, p>0.05.
Calcularea indicelui de masă corporală (IMC-kg/m2) a determinat că 54 de pacienți din întregul lot de studiu (18.68%) se încadrează la categoria normoponderalilor, 37.71% sunt supraponderali (109 pacienți) și 43.58% prezintă obezitate încadrată în diferite clase (126 pacienți).
La lotul de pacienți tratați cu candesartan, evaluarea circumferinței taliei a determinat că 72.54% dintre paciente prezintă valori peste limita admisă ca fiind normală și 64.28% dintre pacienții de sex masculin prezintă valori modificate.
Proporția pacienților în ceea ce priveste obezitatea abdominală se menține și pentru celelalte loturi: la cel tratat cu perindopril (70.17% pentru sexul feminin și 61.70% pentru cel masculin) și pentru cel tratat cu nebivolol (72.22% pentru pacienții de sex feminin și 63.46% pentru cei de sex masculin), nedecelându-se diferențe semnificative între loturi (p<0.05).
Se remarcă o incidență mai mică a cazurilor de diabet zaharat la lotul tratat cu nebivolol comparativ cu celelalte două loturi de pacienți (9 pacienți în lotul tratat cu nebivolol comparativ cu 20, respectiv 17 pacienți în loturile tratate cu perindopril și cu candesartan cilexetil).
Din analiza loturilor s-a observat că majoritatea pacienților (77.21% din lotul tratat cu candesartan, 86.53% din lotul tratat cu perindopril și 84.90% din lotul tratat cu nebivolol) prezintă hipertensiune arterială de gradul I sau II. Factorii de risc asociați valorilor tensionale (fumatul, obezitatea, diabetul zaharat, cardiopatia hipertensivă) au fost identificați însă la un procent ridicat de pacienți din toate loturile analizate, încadrându-i în clase de risc cardio-vascular înalt și foarte înalt așa cum se observă din tabelul 1. Din toate cele trei loturi de pacienți incluși în studiu, 86 pacienți (29.75%) au fost diagnosticați cu cardiopatie hipertensivă.
Caracteristicile biochimice inițiale ale pacienților înrolați în studiu
Pacienții din cele trei loturi au prezentat următoarele valori, inițiale, ale testelor biochimice (tabelul 2).
Tabel 2. Caracteristicile biochimice inițiale ale pacienților evaluați
*test Anova, non-parametric Kruskal-Wallis
# test Anova, parametric
HDL-C (high density lipoprotein cholesterol); LDL-C (low density lipoprotein cholesterol); TG (trigliceridele);
Pacienții din cele trei loturi au prezentat valori medii similare ale colesterolului, fracțiilor colesterolice (HDL-C, LDL-C), ionilor și creatininei serice, analiza statistică nu a determinat diferențe semnificative între loturi.
S-a observat o valoare scazută a raportului LDL-C/HDL-C la peste 50% din pacienții din studiu, ceea ce înseamnă că, doar un procent scăzut de pacienți își controlează prin dietă sau medicație acest factor de risc.
Valoarea crescută a glicemiei (glicemia >110mg/dl) s-a observat în toate cele trei loturi: în cel tratat cu perindopril într-un procent de 31.73%, în cel tratat cu candesartan cilexetil în procent de 39.24%, iar în cel tratat cu nebivolol 32.07% din cazuri. Aceste valori crescute denotă o insuficientă monitorizare a valorilor glicemiei pentru pacientul hipertensiv diabetic și posibil, depistarea multor cazuri de diabet zaharat de novo.
Ionograma relevă valori normale ale potasiului, sodiului și clorului, similare în toate loturile de tratament.
Pacienții nu au prezentat valori crescute ale creatininemiei, prezența afectării renale fiind un criteriu de excludere din studiu.
Evaluarea eficacității schemelor de tratament antihipertensiv
Schemele de tratament antihipertensiv au inclus inhibitorul enzimei de conversie: perindopril; blocantul receptorului AT1 al angiotensinei II: candesartan cilexetil și beta-blocantul nebivolol, la acestea adăugându-se un diuretic tiazidic-like (indapamida), și în cazul controlului inadecvat al valorilor tensionale s-a completat cu un blocant de calciu (amlodipina) pentru toate loturile de tratament.
Celelalte comorbidități asociate, cardio-vasculare și non-cardiovasculare (diabet zaharat, cardiopatia hipertensivă sau angina pectorală, tulburări de ritm cardiac, tulburări circulatorii periferice, dislipidemie), au beneficiat de medicație specifică (nitrați, antidiabetice orale, insulină, antiaritmice, vasodilatatoare periferice, statine) care însă nu au fost luate în considerare în calculele farmacoeconomice.
Ponderea numărului medicamentelor antihipertensive la loturile studiate este redată în figura 1.
–
Figura1. Tipurile de terapie antihipertensivă la cele trei loturi analizate
In funcție de valorile tensionale și gradul de risc cardio-vascular, pacienții au prezentat în schema terapeutică unul, doua, trei sau chiar patru medicamente antihipertensive, ponderea reprezentând-o dubla terapie pentru 40 pacienți (50.63%) din lotul tratat cu candesartan cilexetil, 70 pacienți (67.3%) din lotul tratat cu perindopril și monoterapia pentru 58 pacienți (54.71%) pentru pacienții tratați cu nebivolol. (figura1)
După 6 luni, respectiv 12 luni de tratament, valorile tensionale au evoluat conform datelor din tabelul 3.
Tabel 3. Evoluția valorilor tensiunii arteriale sistolice la loturile analizate
TAS (tensiunea arterială sistolică)
*test Anova, nonparametric Kruskal-Wallis
Tabel 4. Evoluția valorilor tensiunii arteriale diastolice la loturile analizate
TAD (tensiunea arterială diastolică)
*test Anova, nonparametric Kruskal-Wallis
Valorile tensiunii sistolice și diastolice au scăzut semnificativ în urma tratamentului la toate cele trei loturi de pacienți, (p<0.05).
Analizând comparativ modificările valorilor tensionale atât sistolice cât și diastolice după 6 luni de tratament, pentru cele trei loturi de pacienți, nu se observă diferențe semnificative statistic (tabel 5).
Tabel 5. Evoluția valorilor tensionale după 6 luni de tratament la cele trei loturi de studiu
*test Anova, non-parametric Kruskal-Wallis
TAS-tensiunea arterială sistolică; TAD- tensiunea arterială diastolică
În mod similar, după 12 luni de tratament, diminuarea valorilor tensionale este similară la cele trei loturi de pacienți așa cum se poate observa în tabelul 6.
Tabel 6. Evoluția valorilor tensionale după 12 luni de tratament la cele trei loturi de studiu
*test Anova, non-parametric Kruskal-Wallis
TAS- tensiunea arterială sistolică; TAD- tensiunea arterială diastolică
La un an (12 luni) de la inițierea tratamentului, s-a observat o diminuare medie a valorilor tensionale la lotul A tratat cu nebivolol pentru TAS cu 11.46% și pentru TAD cu 12.11%, la lotul tratat cu perindopril s-a constatat o diminuare a valorilor tensionale cu 13.59% pentru TAS și 12.65% pentru TAD, iar la lotul de pacienți tratați cu candesartan cilexetil s-a obținut o diminuare a valorilor tensionale cu 10.6% pentru TAS și 12.65% pentru TAD, diferența dintre loturi nefiind semnificativă din punct de vedere statistic (p>0.05), aspect redat în tabelul 6.
4. Concluzii
Bibliografie
Marcu A, Galan A. Raportul asupra politicilor existente și a capacităților pentru prevenția și controlul integrat al bolilor netransmisibile, inclusivcancerul: Contractul Bianual de Colaborare 2006-2007 dintre Organizația Mondială a Sănătății și Ministerul Sănătății Publice din România: http:\\www.insp.gov.ro_soft_www.ispb.ro__stats_visits3c79.pdf_url=_web_pdf_ro_raport_NCD_final.pdf
Brookes L. The Epidemiology of Hypertension: Latests data and statistics, Medscape, 2007
Lopez AD, Mathers CD, Ezatti M. The Global Burden of Disease and Risk Factors. Oxford, England, Oxford University Press and Washington, The World Bank, 2006;
Dorobanțu M, Dărăbonț R, Bădilă E șicolab. Studiul SEPHAR – Studiu de Prevalență a Hipertensiunii Arteriale și Evaluare a Riscului Cardiovascular înRomânia, Partea I-a – Metodologie, RevistaRomână de Cardiologie.2006; vol. XXI (2): 89-95;
Dorobanțu M, Bădilă E, Dărăbonț R șicolab. Studiul SEPHAR – Studiu de Prevalență a Hipertensiunii Arteriale și Evaluare a Riscului Cardiovascular în România, ParteaaII-a – Rezultate.RevistaRomâna de Cardiologie.2006; vol. XXI (3):179-189;
Dorobanțu M, Dărăbonț R, Bădilă E, Gheorghe S. Prevalence, Awarness, Treatment and Control of Hypertension in România: Results of the SEPHAR Study. International Journal of Hypertension.2010; Article ID 970694, doi:10.4061/2010/970694;
Dorobanțu M, Bădilă E, Gheorghe S, Dărăbonț R. Total Cardiovascular Risk Estimation in România. Data from the SEPHAR Study.Românian Journal of Internal Medicine. 2008; 46(1): 29-37;
Dorobanțu M, Dărăbonț R, Ghiorghe S, Babeș K, Pop D, Toma D, Vasilescu M, Dobreanu M, Tăutu O. The Profile of the Românian Hypertensive Patient Data from SEPHAR II Study. Rom J Intern Med. 2012; 50(4): 285-296;
Cinteză M, Pană B, șicolab. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in România cardio-zone national study.Medica – A Journal of Clinical Medicine. 2007; 4(2): 277-288;
Macarie C, Chioncel O, Ionescu DD, Căpâlneanu R, Studiul ”Angina treatment pattern” (ATP) înRomânia. Premize, rezultateșicomparații.MedicinaInternă. 2008; 1;
Matei C, Pop I, Jurcuț R, Ghinghină C șicolab. RomânianMulticentric Study of the Prevalence of Metabolic Syndrome – ROMES.Hellenic Journal of Cardiology. 2008; 49: 303-309;
Apetrei E, Kulcsar I, StănescuCioroianu R, Matei C, Cochino E, Ghinghină C. StudiulUrziceni – Studiu populațional prospectiv de depistare a factorilor de risc pentru bolile cardio-vasculare și intervenție în populație, depistartea precoce a bolilor cardiovasculare. Revista Română de Cardiologie. 2008; volXXIII(2): 136-145;
Apetrei E, Kulcsar I, StănescuCioroianu R, Matei C, Cochino E, Ghinghină C. StudiulUrziceni – Studiu populațional prospectiv de depistare a factorilor de risc pentru bolile cardio-vasculare și intervenție înpopulație, depistartea precoce a bolilor cardiovasculare. Revista Româna de Cardiologie. 2008; volXXIII(4): 305-316;
Zdrojewski T et al. Steering Committees of the Programmes NATPOL PLUS. Epidemiology and prevention of arterial hypertension in Poland. Blood Press Suppl. 2005; 2:10-6;
Grujic V, Dragnic N, Kvrgic S, Susnjevic S, Grujic J, Travar S. Epidemiology of Hypertension in Serbia: Results of a National Survey. J Epidemiol. 2012; 22 (3): 261-266;
Constanzo S, Di Castelnuovo A, Zito F, Krogh V, Siani A, Arnout J, Cappucio FP, Miller MA, van Dongen M, de Lorgeril M, de Gaetano G, Donati MB, Iacoviello L. European Collaborative Group of the IMMIDIET project. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in healthy unrelated male-female pairs of European regions: the dietary habit profile in European communities with different risk of myocardial infarction–the impact of migration as a model of gene-environment interaction project. J Hypertens. 2008; 26(12):2303-11;
Spinar J, Vitovec J. All antagonists (candesartan and irbesartan) in the treatment of cardiovascular diseases.VnitrLek. 2012; 58(10): 755-60;
Gherasim L, Dorobanțu M. Tratamentul hipertensiunii arteriale. Principii și practică. Ed. Info Medica, Bucuresti, 2004;
Bakris GL, Mensah GA. Pathogenesis and clinical physiology of hypertension. CardiolClin. 2002; 20:195-206;
Weinberger MH, Fineberg NH, Fineberg SE, Weinberger M. Salt sensitivity, pulse pressure, and death in normal and hypertensive humans. Hypertension. 2001; 37: 429-32;
Beeks E, Kessels AG, Kroon AA, van der Klauw MM, de Leeuw PW. Genetic predisposition to salt-sensitivity: a systematic review. J Hypertens. 2004; 22(7):1243-9;
Mancia G et al. 2013 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013; 34(28): 2159-219
Rana BK, Insel PA, Payne SH, Abel K, Beutler E, Ziegler MG, Schork NJ, O'Connor DT. Population-based sample reveals gene-gender interactions in blood pressure in White Americans. Hypertension. 2007;49(1):96-106;
Ehret GB, Caulfield MJ. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension. Eur Heart J. 2013; 34(13):951-61;
Oparil S, Zaman A, Calhoun D. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med. 2003; 139:761-776;
Badilă E, Hostiuc M, Dărăban AM, Bartoș D. Loculterapiei cu blocanțiaireceptorilor de angiotensină II înpracticamedicalăactuală – dincolo de efectulantihipertensiv. Progreseîncardiologie.Media Med Publicis. 2011; 445-469;
Lemarié CA, Schiffrin EL. The angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010; 11(1):19-31;
Sascău RA, Anghel L, Enea D, Statescu C, Arsenescu-Georgescu C. Grupul de lucrupentruhipertensiunearterială. Sindromul metabolic șiafectareasubclinică de organ țintă la paciențiihipertensivi.Progreseîncardiologie.Media Med Publicis. 2011; 470-474;
Navar LG. The role of kidneys in hypertension. J ClinHypertens (Greenwich). 2005; 7(9): 542-9;
Alfakih K, Reid S, Hall A, Sivananthan MU. The assessment of left ventricular hypertrophy in hypertension.J Hypertens. 2006; 24(7): 1223-30;
Gradman AH, Alfayoumi F. From left ventricular hypertrophy to congestive heart failure: Management of hypertensive heart disease. Progress in Cardiovascular Diseases. 2006;48(5): 326-341;
Barry SP, Davidson SM, Towsend PA. Molecular regulation of cardiac hypertrophy.The International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2008;40: 2023-2039;
Cacciapuoti F. Molecular mechanism of left ventricular hypertrophy in systemic hypertension – possible therapeutic perspectives.Journal of American Society of Hypertension. 2011; 5(6):449-455;
Mattioli AV, Zennaro M, Bonatti S, Bonetti L, Mattioli G. Regression of left ventricular hypertrophy and improvement of diastolic function in hypertensive patients treated with telmisartan. Int J Cardiol. 2004; 97(3):383-8;
Solomon SD, Janardhanan R, Verma A, Bourgoun M, Daley WL, Purkayastha D, Lacourcière Y, Hippler SE, Fields H, Naqvi TZ, Mulvagh SL, Arnold JM, Thomas JD, Zile MR, Aurigemma GP; Valsartan In Diastolic Dysfunction (VALIDD) Investigators. Valsartan In Diastolic Dysfunction (VALIDD) Investigators. Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a randomised trial. Lancet. 2007; 23: 369(9579):2079-8;
Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papademetriou V, Rokkedal J, Harris K, Aurup P, Dahlöf B. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA.2004; 292:2350–6;
Dahlof B. Further evidence for low-dose combinations in patients with left ventricular hypertrophy. J Hum Hypertens. 2005;19(1):S9-14;
Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359(9311): 995-1003;
Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-6;
Mancia G et al. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007; 28(12):1462-536;
Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A, Karadeniz S, Mezzani A, Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvanne M, Scholte Op Reimer WJ, Vrints C, Wood D, Zamorano JL, Zannad F, European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR).Eur Heart J 2012;33:1635–1701;
Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Simons-Morton D, Stevens VJ, Young DR, Lin PH, Champagne C, Harsha DW, Svetkey LP, Ard J, Brantley PJ, Proschan MA, Erlinger TP, Appel LJ. Effects of comprehensive lifestyle modification on diet, weight, physical fitness and blood pressure control: 18-month results of a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:485–495;
Frisoli TM, Schmieder RE, Grodzicki T, Messerli FH. Beyond salt: lifestyle modifications and blood pressure. Eur Heart J 2011;32:3081–3087;
Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR, Cook JV, et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006; 24:215–233;
Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, Aban I, Husain S, Dell’Italia LJ, Calhoun DA. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54:475–481;
Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects of low-sodium diet vs. high-sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol and triglyceride (Cochrane Review). Am J Hypertens 2012; 25:1–15;
He FJ, MacGregor GA. How far should salt intake be reduced? Hypertension 2003; 42:1093–1099;
CookNR, Cutler JA, Obarzanek E, Buring JE, Rexrode KM, Kumanyika SK, Appel LJ, Whelton PK. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ 2007;334:885–888;
Sofi F, Abbate R, GensiniGF,Casini A. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2010;92:1189–1196;
Estruch R, Ros E, Salas-Salvado´ J, Covas MI, Corella D, Aro´s F, Go´mez-Gracia E, Ruiz-Gutie´rrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pinto´ X, Basora J, Mun˜oz MA, Sorlı´ JV, Martı´nez JA, Martı´nez-Gonza´lez MA; the PREDIMED Study Investigators. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Eng J Med 2013;368:1279–1290;
Romero R, Bonet J, de la Sierra A, Aguilera MT. Undiagnosed obesity in hypertension: clinical and therapeutic implications. Blood Press 2007;16:347–353;
Jordan J, Yumuk V, Schlaich M, Nilsson PM, Zahorska-Markiewicz B, Grassi G, Schmieder RE, Engeli S, Finer N. Joint statement of the European Association for the Study of Obesity and the European Society of Hypertension: obesity and difficult to treat arterial hypertension. J Hypertens 2012;30:1047–1055;
Leitzmann MF, Park Y, Blair A, Ballard-Barbash R, Mouw T, Hollenbeck AR, Schatzkin A. Physical activity recommendations and decreased risk of mortality. Arch Intern Med 2007;167:2453–2460;
Rossi A, Dikareva A, Bacon SL, Daskalopoulou SS. The impact of physical activity on mortality in patients with high blood pressure: a systematic review. J Hypertens 2012;30:1277–1288;
Fagard RH. Exercise therapy in hypertensive cardiovascular disease. ProgCardiovasc Dis 2011;53:404–411;
Yarlioglues M, Kaya MG, Ardic I, Calapkorur B, Dogdu O, Akpek M, Ozdogru M, Kalay N, Dogan A, Ozdogru I, Oguzhan A. Acute effects of passive smoking on blood pressure and heart rate in healthy females. Blood Press Monit 2010;15: 251–256;
Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. BMJ 1994;309:901–911;
Manson JE, Tosteson H, RidkerPM, Satterfield S, Hebert P, O’ConnorGT, Buring JE, Hennekens CH. The primary prevention of myocardial infarction. N Engl J Med 1992;326:1406–1416;
Puddey IB, Beilin LJ, Vandongen R. Regular alcohol use raises blood pressure in treated hypertensive subjects. A randomised controlled trial. Lancet 1987;1: 647–651;
Cushman WC, Cutler JA, Hanna E, Bingham SF, Follmann D, Harford T, Dubbert P, Allender PS, Dufour M, Collins JF, Walsh SM, Kirk GF, Burg M, Felicetta JV, Hamilton BP, Katz LA, Perry HM Jr., Willenbring ML, Lakshman R, Hamburger RJ. Prevention and Treatment of Hypertension Study (PATHS): effects of an alcohol treatment program on blood pressure. Arch Intern Med 1998;158:1197–1207;
Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, Cifkova R, Clement D, Coca A, Dominiczak A, Erdine S, Fagard R, Farsang C, Grassi G, Haller H, Heagerty A, Kjeldsen SE, Kiowski W, Mallion JM, Manolis A, Narkiewicz K, Nilsson P, Olsen MH, Rahn KH, Redon J, Rodicio J, Ruilope L, Schmieder RE, Struijker-Boudier HA, van Zwieten PA, Viigimaa M, Zanchetti A. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158;
Law MR, Morris JK,Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665;
Wiyonge CS, Bradley HA, Volmink J, Mayosi BM, Mbenin A, Opie LH. Cochrane Database Syst Rev 2012,Nov 14,11;
Bradley HA, Wiyonge CS, Volmink VA, Mayosi BM, Opie LH.Howstrong is the evidence for use of beta-blockers as first line therapy for hypertension? J Hypertens 2006;24:2131–2141;
Sharma AM, PischonT, Hardt S, Kruz I, Luft FC. Hypothesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gain:Asystematic analysis. Hypertension 2001;37:250–254;
Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201–207;
Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, Raskin P, Wright JT Jr., Oakes R, Lukas MA, Anderson KM, Bell DS. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2227–2236;
Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H, Kardesoglu E, Kilic S, Turhan H, Yilmaz MI, Ozcan O, Yaman H, Isik E, Fici F. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006;24:591–596;
Stears AJ, Woods SH, Watts MM, Burton TJ, Graggaber J, Mir FA, Brown MJ. A Double-blind, placebo-controlled, crossover trial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension. Hypertension 2012;59:934–942;
McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, Falk V, Filippatos G, Fonseca C, Gomez-Sanchez MA, Jaarsma T, Kober L, Lip GY, Maggioni AP, Parkhomenko A, Pieske BM, Popescu BA, Ronnevik PK, Rutten FH, Schwitter J, Seferovic P, Stepinska J, Trindade PT, Voors AA, Zannad F, Zeiher A, ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787–1847;
National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension (CG127): clinical management of primary hypertension in adults. http://www.nice.org.uk/guidance/ CG127;
Arterial hypertension.Report of a WHO expert committee. World Health Organ Tech Rep Ser 1978:7–56;
Pitt B, ZannadF,RemmeWJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709–717;
Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21;
Liu L, Zhang Y, Liu G, LiW, Zhang X, Zanchetti A. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005;23:2157–2172;
Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: theCAMELOTstudy: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217–2225;
Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, van Dalen FJ, Wagener G, Danchin N, Just H, Fox KA, Pocock SJ, Clayton TC, Motro M, Parker JD, Bourassa MG, Dart AM, Hildebrandt P, Hjalmarson A, Kragten JA, Molhoek GP, Otterstad JE, Seabra-Gomes R, Soler-SolerJ,Weber S. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849–857;
Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L, Staessen JA, Porcellati C. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Calcium Channel Blockers for Coronary Heart Disease and Stroke Prevention. Hypertension 2005; 46:386–392;
SipahiI,Debanne SM, RowlandDY, Simon DI, Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet Oncology 2010;11:627–636;
ARB Trialists collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals. J Hypertens 2011;29:623–635;
Sever PS, Poulter NR, DahlofB,Wedel H. ASCOT Investigators. Antihypertensive therapy and the benefits of atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: lipid-lowering arm extension. J Hypertens 2009;27:947–954;
Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681;
Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M,Welch KM, Zivin JA. Stroke Prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) investigators. Highdose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355:549–559;
Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JF, Wilson M, Mehta Z, Meade TW. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012;379: 1602–1612;
A.A. Farooqui, Metabolic Syndrome: An Important Risk Factor for Stroke, Alzheimer Disease, and Depression, DOI 10.1007/978-1-4614-7318-3_7, Springer Science+Bussines Media New York, 2013;
Benetos A, Thomas F, Pannier B, Bean K, Jego B, Guize L. All-cause and cardiovascular mortality using the different definitions of metabolic syndrome. Am J Cardiol 2008;102:188–191;
Nilsson PM, Engstrom G, HedbladB. The metabolic syndromeand incidence of cardiovascular disease in non-diabetic subjects: a population-based study comparing three different definitions. Diabet Med 2007;24:464–472;
Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F, Giannattasio C, Trevano FQ, Grassi G, Zanchetti A, Sega R. Metabolic syndrome in the Pressioni ArterioseMonitorate E LoroAssociazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage and prognosis. Hypertension 2007;49:40–47;
Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training on blood pressure, blood pressure-regulating mechanisms and cardiovascular risk factors. Hypertension 2005; 46:667–675;
Shafi T, Appel LJ, Miller ER 3rd, Klag MJ, Parekh RS. Changes in serum potassium mediate thiazide-induced diabetes. Hypertension 2008;52:1022–1029;
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343–1350;
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, LachinJM,Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403;
Shargorodsky M, Hass E, Boaz M, Gavish D, Zimlichman R. High dose treatment with angiotensin II receptor blocker in patients with hypertension: differential effect of tissue protection versus blood pressure lowering. Atherosclerosis. 2008;197:303–310;
Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Yoshimura Y. Candesartan cilexetil: A review of its preclinical pharmacology.J Human Hypertens 1997;11(Suppl 2):S9–S17;
Gleiter CH, Mörike K. Clinical pharmacokinetics of candesartan. ClinPharmacokinet 2002;41:7–17;
Anonymus: Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker bei Herzinsuffizienz. Die CHARM-Studien. Arzneimittelbrief 2003;37:90–92;
Easthope SE, Jarvis B. Candesartan cilexetil. An update of its use in essential hypertension. Drugs 2002;62: 1253–1287;
Elmfeldt D, George M, Hübner R, Olofsson B. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl 2):S49–S53;
Dominiak P, Häuser W. Äquivalenzdosen der in Deutschland verfügbaren AT1-Rezeptor-Antagonisten.Dtsch Med Wochenschr 2003;128:2313–2318;
Hansson L. The relationship between dose and antihypertensive effect for different AT1 receptor blockers.Blood Pressure 2001;10(Suppl 3):33–39;
Asmar R, Lacourcière Y. A new approach to assessing antihypertensive therapy: Effect of treatment on pulse pressure. Candesartan cilexetil in Hypertension Ambulatory Measurement of Blood Pressure (CHAMP) Study Investigators.J Hypertens 2000;18:1683–1690;
Fridman K, Wysocki M, Friberg P, Andersson OK. Candesartan cilexetil and renal hemodynamics in hypertensive patients. Am J Hypertens 2000;13:1045–1048;
MacGregor GA, Viskoper JR, Antonios TF, He FJ. Efficacy of candesartan cilexetil alone or in combination with amlodipine and hydrochlorothiazide in moderate-to-severe hypertension.UK and Israel Candesartan Investigators. Hypertension 2000;36:454–460;
Malmqvist K, Kahan T, Dahl M. Angiotensin II type 1 (AT1) receptor blockade in hypertensive women: Benefits of candesartan cilexetil versus enalapril or hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2000;13:504–511;
McInnes GT, O´Kane KP, Istad H, et al. Comparison of the AT1-receptor blocker, candesartan cilexetil, and the ACE inhibitor, lisinopril, in fixed combination with low dose hydrochlorothiazide in hypertensive patients.J Hum Hypertens 2000;14:263–269.
***www1.astrazeneca-us.com/pi/Atacand.pdf
Bibliografie
Marcu A, Galan A. Raportul asupra politicilor existente și a capacităților pentru prevenția și controlul integrat al bolilor netransmisibile, inclusivcancerul: Contractul Bianual de Colaborare 2006-2007 dintre Organizația Mondială a Sănătății și Ministerul Sănătății Publice din România: http:\\www.insp.gov.ro_soft_www.ispb.ro__stats_visits3c79.pdf_url=_web_pdf_ro_raport_NCD_final.pdf
Brookes L. The Epidemiology of Hypertension: Latests data and statistics, Medscape, 2007
Lopez AD, Mathers CD, Ezatti M. The Global Burden of Disease and Risk Factors. Oxford, England, Oxford University Press and Washington, The World Bank, 2006;
Dorobanțu M, Dărăbonț R, Bădilă E șicolab. Studiul SEPHAR – Studiu de Prevalență a Hipertensiunii Arteriale și Evaluare a Riscului Cardiovascular înRomânia, Partea I-a – Metodologie, RevistaRomână de Cardiologie.2006; vol. XXI (2): 89-95;
Dorobanțu M, Bădilă E, Dărăbonț R șicolab. Studiul SEPHAR – Studiu de Prevalență a Hipertensiunii Arteriale și Evaluare a Riscului Cardiovascular în România, ParteaaII-a – Rezultate.RevistaRomâna de Cardiologie.2006; vol. XXI (3):179-189;
Dorobanțu M, Dărăbonț R, Bădilă E, Gheorghe S. Prevalence, Awarness, Treatment and Control of Hypertension in România: Results of the SEPHAR Study. International Journal of Hypertension.2010; Article ID 970694, doi:10.4061/2010/970694;
Dorobanțu M, Bădilă E, Gheorghe S, Dărăbonț R. Total Cardiovascular Risk Estimation in România. Data from the SEPHAR Study.Românian Journal of Internal Medicine. 2008; 46(1): 29-37;
Dorobanțu M, Dărăbonț R, Ghiorghe S, Babeș K, Pop D, Toma D, Vasilescu M, Dobreanu M, Tăutu O. The Profile of the Românian Hypertensive Patient Data from SEPHAR II Study. Rom J Intern Med. 2012; 50(4): 285-296;
Cinteză M, Pană B, șicolab. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in România cardio-zone national study.Medica – A Journal of Clinical Medicine. 2007; 4(2): 277-288;
Macarie C, Chioncel O, Ionescu DD, Căpâlneanu R, Studiul ”Angina treatment pattern” (ATP) înRomânia. Premize, rezultateșicomparații.MedicinaInternă. 2008; 1;
Matei C, Pop I, Jurcuț R, Ghinghină C șicolab. RomânianMulticentric Study of the Prevalence of Metabolic Syndrome – ROMES.Hellenic Journal of Cardiology. 2008; 49: 303-309;
Apetrei E, Kulcsar I, StănescuCioroianu R, Matei C, Cochino E, Ghinghină C. StudiulUrziceni – Studiu populațional prospectiv de depistare a factorilor de risc pentru bolile cardio-vasculare și intervenție în populație, depistartea precoce a bolilor cardiovasculare. Revista Română de Cardiologie. 2008; volXXIII(2): 136-145;
Apetrei E, Kulcsar I, StănescuCioroianu R, Matei C, Cochino E, Ghinghină C. StudiulUrziceni – Studiu populațional prospectiv de depistare a factorilor de risc pentru bolile cardio-vasculare și intervenție înpopulație, depistartea precoce a bolilor cardiovasculare. Revista Româna de Cardiologie. 2008; volXXIII(4): 305-316;
Zdrojewski T et al. Steering Committees of the Programmes NATPOL PLUS. Epidemiology and prevention of arterial hypertension in Poland. Blood Press Suppl. 2005; 2:10-6;
Grujic V, Dragnic N, Kvrgic S, Susnjevic S, Grujic J, Travar S. Epidemiology of Hypertension in Serbia: Results of a National Survey. J Epidemiol. 2012; 22 (3): 261-266;
Constanzo S, Di Castelnuovo A, Zito F, Krogh V, Siani A, Arnout J, Cappucio FP, Miller MA, van Dongen M, de Lorgeril M, de Gaetano G, Donati MB, Iacoviello L. European Collaborative Group of the IMMIDIET project. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in healthy unrelated male-female pairs of European regions: the dietary habit profile in European communities with different risk of myocardial infarction–the impact of migration as a model of gene-environment interaction project. J Hypertens. 2008; 26(12):2303-11;
Spinar J, Vitovec J. All antagonists (candesartan and irbesartan) in the treatment of cardiovascular diseases.VnitrLek. 2012; 58(10): 755-60;
Gherasim L, Dorobanțu M. Tratamentul hipertensiunii arteriale. Principii și practică. Ed. Info Medica, Bucuresti, 2004;
Bakris GL, Mensah GA. Pathogenesis and clinical physiology of hypertension. CardiolClin. 2002; 20:195-206;
Weinberger MH, Fineberg NH, Fineberg SE, Weinberger M. Salt sensitivity, pulse pressure, and death in normal and hypertensive humans. Hypertension. 2001; 37: 429-32;
Beeks E, Kessels AG, Kroon AA, van der Klauw MM, de Leeuw PW. Genetic predisposition to salt-sensitivity: a systematic review. J Hypertens. 2004; 22(7):1243-9;
Mancia G et al. 2013 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013; 34(28): 2159-219
Rana BK, Insel PA, Payne SH, Abel K, Beutler E, Ziegler MG, Schork NJ, O'Connor DT. Population-based sample reveals gene-gender interactions in blood pressure in White Americans. Hypertension. 2007;49(1):96-106;
Ehret GB, Caulfield MJ. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension. Eur Heart J. 2013; 34(13):951-61;
Oparil S, Zaman A, Calhoun D. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med. 2003; 139:761-776;
Badilă E, Hostiuc M, Dărăban AM, Bartoș D. Loculterapiei cu blocanțiaireceptorilor de angiotensină II înpracticamedicalăactuală – dincolo de efectulantihipertensiv. Progreseîncardiologie.Media Med Publicis. 2011; 445-469;
Lemarié CA, Schiffrin EL. The angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010; 11(1):19-31;
Sascău RA, Anghel L, Enea D, Statescu C, Arsenescu-Georgescu C. Grupul de lucrupentruhipertensiunearterială. Sindromul metabolic șiafectareasubclinică de organ țintă la paciențiihipertensivi.Progreseîncardiologie.Media Med Publicis. 2011; 470-474;
Navar LG. The role of kidneys in hypertension. J ClinHypertens (Greenwich). 2005; 7(9): 542-9;
Alfakih K, Reid S, Hall A, Sivananthan MU. The assessment of left ventricular hypertrophy in hypertension.J Hypertens. 2006; 24(7): 1223-30;
Gradman AH, Alfayoumi F. From left ventricular hypertrophy to congestive heart failure: Management of hypertensive heart disease. Progress in Cardiovascular Diseases. 2006;48(5): 326-341;
Barry SP, Davidson SM, Towsend PA. Molecular regulation of cardiac hypertrophy.The International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2008;40: 2023-2039;
Cacciapuoti F. Molecular mechanism of left ventricular hypertrophy in systemic hypertension – possible therapeutic perspectives.Journal of American Society of Hypertension. 2011; 5(6):449-455;
Mattioli AV, Zennaro M, Bonatti S, Bonetti L, Mattioli G. Regression of left ventricular hypertrophy and improvement of diastolic function in hypertensive patients treated with telmisartan. Int J Cardiol. 2004; 97(3):383-8;
Solomon SD, Janardhanan R, Verma A, Bourgoun M, Daley WL, Purkayastha D, Lacourcière Y, Hippler SE, Fields H, Naqvi TZ, Mulvagh SL, Arnold JM, Thomas JD, Zile MR, Aurigemma GP; Valsartan In Diastolic Dysfunction (VALIDD) Investigators. Valsartan In Diastolic Dysfunction (VALIDD) Investigators. Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a randomised trial. Lancet. 2007; 23: 369(9579):2079-8;
Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papademetriou V, Rokkedal J, Harris K, Aurup P, Dahlöf B. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA.2004; 292:2350–6;
Dahlof B. Further evidence for low-dose combinations in patients with left ventricular hypertrophy. J Hum Hypertens. 2005;19(1):S9-14;
Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359(9311): 995-1003;
Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-6;
Mancia G et al. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007; 28(12):1462-536;
Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A, Karadeniz S, Mezzani A, Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvanne M, Scholte Op Reimer WJ, Vrints C, Wood D, Zamorano JL, Zannad F, European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR).Eur Heart J 2012;33:1635–1701;
Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Simons-Morton D, Stevens VJ, Young DR, Lin PH, Champagne C, Harsha DW, Svetkey LP, Ard J, Brantley PJ, Proschan MA, Erlinger TP, Appel LJ. Effects of comprehensive lifestyle modification on diet, weight, physical fitness and blood pressure control: 18-month results of a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:485–495;
Frisoli TM, Schmieder RE, Grodzicki T, Messerli FH. Beyond salt: lifestyle modifications and blood pressure. Eur Heart J 2011;32:3081–3087;
Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR, Cook JV, et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006; 24:215–233;
Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, Aban I, Husain S, Dell’Italia LJ, Calhoun DA. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54:475–481;
Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects of low-sodium diet vs. high-sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterol and triglyceride (Cochrane Review). Am J Hypertens 2012; 25:1–15;
He FJ, MacGregor GA. How far should salt intake be reduced? Hypertension 2003; 42:1093–1099;
CookNR, Cutler JA, Obarzanek E, Buring JE, Rexrode KM, Kumanyika SK, Appel LJ, Whelton PK. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ 2007;334:885–888;
Sofi F, Abbate R, GensiniGF,Casini A. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2010;92:1189–1196;
Estruch R, Ros E, Salas-Salvado´ J, Covas MI, Corella D, Aro´s F, Go´mez-Gracia E, Ruiz-Gutie´rrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pinto´ X, Basora J, Mun˜oz MA, Sorlı´ JV, Martı´nez JA, Martı´nez-Gonza´lez MA; the PREDIMED Study Investigators. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Eng J Med 2013;368:1279–1290;
Romero R, Bonet J, de la Sierra A, Aguilera MT. Undiagnosed obesity in hypertension: clinical and therapeutic implications. Blood Press 2007;16:347–353;
Jordan J, Yumuk V, Schlaich M, Nilsson PM, Zahorska-Markiewicz B, Grassi G, Schmieder RE, Engeli S, Finer N. Joint statement of the European Association for the Study of Obesity and the European Society of Hypertension: obesity and difficult to treat arterial hypertension. J Hypertens 2012;30:1047–1055;
Leitzmann MF, Park Y, Blair A, Ballard-Barbash R, Mouw T, Hollenbeck AR, Schatzkin A. Physical activity recommendations and decreased risk of mortality. Arch Intern Med 2007;167:2453–2460;
Rossi A, Dikareva A, Bacon SL, Daskalopoulou SS. The impact of physical activity on mortality in patients with high blood pressure: a systematic review. J Hypertens 2012;30:1277–1288;
Fagard RH. Exercise therapy in hypertensive cardiovascular disease. ProgCardiovasc Dis 2011;53:404–411;
Yarlioglues M, Kaya MG, Ardic I, Calapkorur B, Dogdu O, Akpek M, Ozdogru M, Kalay N, Dogan A, Ozdogru I, Oguzhan A. Acute effects of passive smoking on blood pressure and heart rate in healthy females. Blood Press Monit 2010;15: 251–256;
Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. BMJ 1994;309:901–911;
Manson JE, Tosteson H, RidkerPM, Satterfield S, Hebert P, O’ConnorGT, Buring JE, Hennekens CH. The primary prevention of myocardial infarction. N Engl J Med 1992;326:1406–1416;
Puddey IB, Beilin LJ, Vandongen R. Regular alcohol use raises blood pressure in treated hypertensive subjects. A randomised controlled trial. Lancet 1987;1: 647–651;
Cushman WC, Cutler JA, Hanna E, Bingham SF, Follmann D, Harford T, Dubbert P, Allender PS, Dufour M, Collins JF, Walsh SM, Kirk GF, Burg M, Felicetta JV, Hamilton BP, Katz LA, Perry HM Jr., Willenbring ML, Lakshman R, Hamburger RJ. Prevention and Treatment of Hypertension Study (PATHS): effects of an alcohol treatment program on blood pressure. Arch Intern Med 1998;158:1197–1207;
Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, Cifkova R, Clement D, Coca A, Dominiczak A, Erdine S, Fagard R, Farsang C, Grassi G, Haller H, Heagerty A, Kjeldsen SE, Kiowski W, Mallion JM, Manolis A, Narkiewicz K, Nilsson P, Olsen MH, Rahn KH, Redon J, Rodicio J, Ruilope L, Schmieder RE, Struijker-Boudier HA, van Zwieten PA, Viigimaa M, Zanchetti A. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158;
Law MR, Morris JK,Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665;
Wiyonge CS, Bradley HA, Volmink J, Mayosi BM, Mbenin A, Opie LH. Cochrane Database Syst Rev 2012,Nov 14,11;
Bradley HA, Wiyonge CS, Volmink VA, Mayosi BM, Opie LH.Howstrong is the evidence for use of beta-blockers as first line therapy for hypertension? J Hypertens 2006;24:2131–2141;
Sharma AM, PischonT, Hardt S, Kruz I, Luft FC. Hypothesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gain:Asystematic analysis. Hypertension 2001;37:250–254;
Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201–207;
Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, Raskin P, Wright JT Jr., Oakes R, Lukas MA, Anderson KM, Bell DS. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2227–2236;
Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H, Kardesoglu E, Kilic S, Turhan H, Yilmaz MI, Ozcan O, Yaman H, Isik E, Fici F. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006;24:591–596;
Stears AJ, Woods SH, Watts MM, Burton TJ, Graggaber J, Mir FA, Brown MJ. A Double-blind, placebo-controlled, crossover trial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension. Hypertension 2012;59:934–942;
McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, Falk V, Filippatos G, Fonseca C, Gomez-Sanchez MA, Jaarsma T, Kober L, Lip GY, Maggioni AP, Parkhomenko A, Pieske BM, Popescu BA, Ronnevik PK, Rutten FH, Schwitter J, Seferovic P, Stepinska J, Trindade PT, Voors AA, Zannad F, Zeiher A, ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787–1847;
National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension (CG127): clinical management of primary hypertension in adults. http://www.nice.org.uk/guidance/ CG127;
Arterial hypertension.Report of a WHO expert committee. World Health Organ Tech Rep Ser 1978:7–56;
Pitt B, ZannadF,RemmeWJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709–717;
Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21;
Liu L, Zhang Y, Liu G, LiW, Zhang X, Zanchetti A. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005;23:2157–2172;
Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: theCAMELOTstudy: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217–2225;
Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, van Dalen FJ, Wagener G, Danchin N, Just H, Fox KA, Pocock SJ, Clayton TC, Motro M, Parker JD, Bourassa MG, Dart AM, Hildebrandt P, Hjalmarson A, Kragten JA, Molhoek GP, Otterstad JE, Seabra-Gomes R, Soler-SolerJ,Weber S. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849–857;
Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L, Staessen JA, Porcellati C. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Calcium Channel Blockers for Coronary Heart Disease and Stroke Prevention. Hypertension 2005; 46:386–392;
SipahiI,Debanne SM, RowlandDY, Simon DI, Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet Oncology 2010;11:627–636;
ARB Trialists collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals. J Hypertens 2011;29:623–635;
Sever PS, Poulter NR, DahlofB,Wedel H. ASCOT Investigators. Antihypertensive therapy and the benefits of atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: lipid-lowering arm extension. J Hypertens 2009;27:947–954;
Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681;
Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M,Welch KM, Zivin JA. Stroke Prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) investigators. Highdose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355:549–559;
Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JF, Wilson M, Mehta Z, Meade TW. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012;379: 1602–1612;
A.A. Farooqui, Metabolic Syndrome: An Important Risk Factor for Stroke, Alzheimer Disease, and Depression, DOI 10.1007/978-1-4614-7318-3_7, Springer Science+Bussines Media New York, 2013;
Benetos A, Thomas F, Pannier B, Bean K, Jego B, Guize L. All-cause and cardiovascular mortality using the different definitions of metabolic syndrome. Am J Cardiol 2008;102:188–191;
Nilsson PM, Engstrom G, HedbladB. The metabolic syndromeand incidence of cardiovascular disease in non-diabetic subjects: a population-based study comparing three different definitions. Diabet Med 2007;24:464–472;
Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F, Giannattasio C, Trevano FQ, Grassi G, Zanchetti A, Sega R. Metabolic syndrome in the Pressioni ArterioseMonitorate E LoroAssociazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage and prognosis. Hypertension 2007;49:40–47;
Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training on blood pressure, blood pressure-regulating mechanisms and cardiovascular risk factors. Hypertension 2005; 46:667–675;
Shafi T, Appel LJ, Miller ER 3rd, Klag MJ, Parekh RS. Changes in serum potassium mediate thiazide-induced diabetes. Hypertension 2008;52:1022–1029;
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343–1350;
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, LachinJM,Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403;
Shargorodsky M, Hass E, Boaz M, Gavish D, Zimlichman R. High dose treatment with angiotensin II receptor blocker in patients with hypertension: differential effect of tissue protection versus blood pressure lowering. Atherosclerosis. 2008;197:303–310;
Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Yoshimura Y. Candesartan cilexetil: A review of its preclinical pharmacology.J Human Hypertens 1997;11(Suppl 2):S9–S17;
Gleiter CH, Mörike K. Clinical pharmacokinetics of candesartan. ClinPharmacokinet 2002;41:7–17;
Anonymus: Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker bei Herzinsuffizienz. Die CHARM-Studien. Arzneimittelbrief 2003;37:90–92;
Easthope SE, Jarvis B. Candesartan cilexetil. An update of its use in essential hypertension. Drugs 2002;62: 1253–1287;
Elmfeldt D, George M, Hübner R, Olofsson B. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl 2):S49–S53;
Dominiak P, Häuser W. Äquivalenzdosen der in Deutschland verfügbaren AT1-Rezeptor-Antagonisten.Dtsch Med Wochenschr 2003;128:2313–2318;
Hansson L. The relationship between dose and antihypertensive effect for different AT1 receptor blockers.Blood Pressure 2001;10(Suppl 3):33–39;
Asmar R, Lacourcière Y. A new approach to assessing antihypertensive therapy: Effect of treatment on pulse pressure. Candesartan cilexetil in Hypertension Ambulatory Measurement of Blood Pressure (CHAMP) Study Investigators.J Hypertens 2000;18:1683–1690;
Fridman K, Wysocki M, Friberg P, Andersson OK. Candesartan cilexetil and renal hemodynamics in hypertensive patients. Am J Hypertens 2000;13:1045–1048;
MacGregor GA, Viskoper JR, Antonios TF, He FJ. Efficacy of candesartan cilexetil alone or in combination with amlodipine and hydrochlorothiazide in moderate-to-severe hypertension.UK and Israel Candesartan Investigators. Hypertension 2000;36:454–460;
Malmqvist K, Kahan T, Dahl M. Angiotensin II type 1 (AT1) receptor blockade in hypertensive women: Benefits of candesartan cilexetil versus enalapril or hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2000;13:504–511;
McInnes GT, O´Kane KP, Istad H, et al. Comparison of the AT1-receptor blocker, candesartan cilexetil, and the ACE inhibitor, lisinopril, in fixed combination with low dose hydrochlorothiazide in hypertensive patients.J Hum Hypertens 2000;14:263–269.
***www1.astrazeneca-us.com/pi/Atacand.pdf
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Evaluarea Eficacitatii Si Tolerantei Candesartanului Cilexetil la Pacientii cu Hta Esentiala Si Sindrom Metabolic (ID: 156669)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.