Evaluarea Eco Endoscopica a Tumorilor Solide Pancreatice

„Evaluarea eco-endoscopică a tumorilor solide pancreatice”

Cuprins

Introducere

Capitolul 1. Noțiuni epidemiologice

Capitolul 2. Anatomia și histologia pancreasului

2.1. Anatomia pancreasului

2.1.1. Configurația externă

2.1.2. Mijloace de fixare

2.1.3. Raporturile pancreasului

2.1.4. Structura pancreasului

2.1.5. Vascularizația pancreasului

2.1.6. Limfaticele

2.1.7. Inervația

2.2. Histologie și ultrastructură

Capitolul 3. Etiologia și histopatologia tumorilor pancreatice solide

3.1. Etiologia tumorilor pancreatice solide

3.1.1. Factorii de mediu

3.1.2. Factorii genetici

3.2. Histopatologia tumorilor solide pancreatice

3.2.1. Neoplazia pancreatică intraepitelială (PanIN)

3.2.2. Neoplazia papilară mucinoasă intraductală (IPMN)

3.2.3. Neoplasmul chistic mucinos (MCN)

Capitolul 4. Diagnosticul cancerului pancreatic

4.1. Diagnosticul pozitiv

4.1.1. Manifestări clinice

4.1.2. Examenul clinic

4.1.3. Investigații diagnostice

4.1.4. Elastografia ecoendoscopică

4.2. Stadializarea cancerului pancreatic

4.3. Diagnosticul diferențial

Capitolul 5. Tratament

Capitolul 6. Scop și obiective

Capitolul 7. Metodologie

Capitolul 8. Rezultate și discuții

8.1. Rezultate

8.2. Discuții

Concluzii

Bibliografie

Introducere

Cancerul pancreatic, unul dintre cele mai letale cancere la om, reprezintă o reală problemă de sănătate în întreaga lume. În Europa, ocupă locul 10 ca frecvență în rândul cancerelor, fiind a 8-a cauză de mortalitate prin cancer.

Din păcate, pancreasul, situat într-o zonă greu accesibilă a abdomenului, face diagnosticul de malignitate mai dificil decât diagnosticarea altor cancere ale tractului digestiv. Acest lucru a fost valabil mai ales în deceniile anterioare, și multe dintre rapoartele mai vechi este posibil să fi inclus pacienți al căror diagnostic era greșit. Modalitățile noi de diagnostic dezvoltate în ultimele două decenii au îmbunătățit foarte mult acuratețea diagnosticului. Astfel, au fost înregistrate adevarate progrese în ceea ce privește diagnosticul, dar, din păcate, nu și în depistarea precoce. Prin modificări ale strategiei și introducerea unor tehnici noi de tratament, au fost aduse îmbunătățiri privind speranța de viață a pacienților. Cu toate acestea, problema tratamentului continuă să reprezinte o provocare.

Tratamentul chirurgical este singura intervenție cu viză curativă. Totuși, datorită prezentării pacienților preponderent în stadii avansate, chimio- și radioterapia au devenit componente esențiale ale tratamentului modern multimodal al cancerului pancreatic. Printr-o serie de intervenții paliative (plasarea de stenturi transcutanat sau folosind ERCP, neuroliza plexului celiac EUS) s-a îmbunătățit calitatea vieții pacienților aflați în stadii terminale, cu tumori nerezecabile.

Scopul studiului de față este de a realiza o evaluare eco-endoscopică și în special elastografică a tumorilor solide pancreatice. Obiectivele lucrării au fost: asocierea simptomatologiei cu localizarea tumorii, analiza dimensiunii și localizării tumorii, evaluarea aspectului eco-endoscopic al cancerului pancreatic, evaluarea calitativă (pattern de culoare) și cantitativă (strain ratio) sonoelastografică, precum și analiza scorurilor elastografice în funcție de localizare, și evaluarea nivelurilor CA 19-9 în funcție de localizarea tumorală.

Lucrarea este stucturată în două părți: prima parte – „Partea Generală” reprezintă o sinteză a cunoștințelor teoretice actuale, iar a doua parte – „Partea Specială” reprezintă un studiu efectuat pe 67 de pacienți diagnosticați cu cancer pancreatic. Concluziile au avut la bază rezultatele obtinuțe, punctarea celor mai importante idei, precum și opinia personală asupra direcțiilor viitoare de urmat.

Capitolul 1 cuprinde „Noțiuni epidemiologice” și prezintă succint incidența și mortalitatea cancerului pancreatic atât la nivel global, în Europa, cât și în România, distribuția inegală pe sexe, vârsta de debut și principalii factori de risc.

Capitolul 2 descrie „Anatomia pancreasului” ca o scurtă prezentare pentru a întelege mai bine patologia, abordarea eco-endoscopică și posibilitățile de intervenție chirurgicală.

Capitolul 3 prezintă „Etiologia cancerului pancreatic” descriind pe scurt principalii factori de risc implicați în apariția cancerului pancreatic și anume: fumatul, aportul crescut de grăsimi, obezitatea, pancreatita cronică, diabetul zaharat, dar și o serie de factori genetici (Sd. Peutz-Jeghers, HNPCC, etc) , ce cresc, statistic vorbind, șansa de a dezvolta o tumoră malignă pancreatică. Nu poate fi numită o cauză propriu-zisă de dezvoltare a cancerului pancreatic.

Capitolul 4 descrie „Histopatologia tumorilor solide pancreatice” și prezintă clasificarea tumorilor primare ale pancreasului exocrin și cele trei subtipuri majore de leziuni precursoare de cancer pancreatic (PanIN, IPMN, MCN), precum și corelațiile și riscurile de a dezvolta cancer pancreatic în cazul anumitor leziuni premaligne și procentele diferitelor tipuri de neoplasme maligne primare pancreatice.

Capitolul 5 prezintă algoritmul pentru „Diagnosticul cancerului pancreatic”, stadializarea cancerului pancreatic, precum și diagnosticul diferențial. Simptomatologia debutează tardiv, în stadii avansate și se manifestă prin durere abdominală, icter, scădere ponderală, diabet zaharat nou diagnosticat sau mai vechi de 5 ani și alte simptome nespecifice. Examenul clinic poate decela hepatomegalie, o masă abdominală palpabilă sau ascită, prezența semnului Courvoisier. Confirmarea diagnosticului se face paraclinic prin ecografie transabdominală, CT abdominal, ERCP, EUS, EUS-FNA, sonoelastografie. Nuanțarea, completarea și diferențierea diagnosticului, precum și evaluarea rezecabilității se face prin stadializarea cancerului pancreatic, folosind sistemul de clasificare TNM, obținut pe baza ecografiei abdominale, CT spiral, IRM, MRCP și mai ales EUS (EUS-FNA și sonoelastografie).

Capitolul 6 expune posibilitățile de „Tratament” pentru cancerul pancreatic, prezentând cele două abordări terapeutice, cu caracter curativ și cu caracter paliativ, și stategiile terapeutice pentru fiecare stagiu de boală.

Capitolul 7 prezintă „Scopul și Obiectivele” lucrării. Scopul este de a evalua diagnosticul ecoendoscopic și caracteristicile tumorale în funcție de localizarea cancerului pancreatic, iar obiectivele sunt: analiza asocierii simptomatologiei cu localizarea tumorii, analiza localizării tumorale, evaluarea aspectului eco-endoscopic al cancerului pancreatic, evaluarea calitativă și cantitativă sonoelastografică, analiza scorurilor elastografice în funcție de localizare și evaluarea nivelurilor CA 19-9 în funcție de localizarea tumorală.

Capitolul 8 conține „Metodologia” și prezintă tipul de studiu realizat și detalii asupra locului, perioadei și modului de colectare a datelor. Studiul este unul descriptiv, retrospectiv, realizat pe un număr de 67 de pacienți diagnosticați cu cancer pancreatic în Secția de Gastroenterologie a Spitalului Militar Central „Carol Davila”, București pe o perioadă de 3 ani și 6 luni (2012-2015 ian-iun). Sunt descrise criteriile de includere și excludere din studiu și sunt prezentate caracteristicile lotului de pacienți.

Capitolul 9 cuprinde „Rezultate” obtinuțe în urma observării și analizei statistice a lotului de studiu. S-a observat o frecvență crescută la diagnosticare a următoarelor simptome: durere abdominală, icter, asociere icter-durere și scădere ponderală și, de asemenea, s-a remarcat o asociere între simtomatologie și localizarea tumorii; astfel, icterul și icter+durere sunt corelate cu localizarea cefalică a tumorii. A fost descris aspectul eco-endoscopic al adenocarcinoamelor pancreatice și s-a efectuat evaluarea calitativă (pattern de culoare) și cantitativă (strain ratio) sonoelastografică a lotului analizat. S-a constatat că aspectul EUS al cancerului pancreatic este predominant hipoecogen, iar pattern-urile elastografice cel mai frecvent întâlnite au fost hard heterogen și mixt. S-a observat că valorile strain ratio cele mai mari au fost corelate cu pattern-ul hard heterogen și cu localizarea la nivelul capului pancreatic, iar valorile cele mai mici au fost corelate cu pattern-ul hard omogen și cu localizarea la nivelul corpului pancreatic.

Capitolul 10 prezintă „Discutii” referitor la rezultatele obtinuțe prin compararea acestora cu cele deja existente în literatura de specialitate.

Capitolul 1. Noțiuni epidemiologice

Cancerul pancreatic, unul dintre cele mai letale cancere la om, este acum o cauză frecventă a mortalității prin cancer în Statele Unite și Japonia.

Epidemiologia cancerului depinde de măsurarea precisă fie a incidenței – apariția anuală a cazurilor noi într-un anumit grup – fie a mortalității. Deoarece incidența și mortalitatea prin cancer pancreatic sunt aproape identice, măsurarea oricăreia dintre cele două poate fi folosită pentru a studia frecvența acestui neoplasm.

Epidemiologie descriptivă

În SUA, aproximativ 30 000 de cazuri noi de cancer pancreatic sunt diagnosticate în fiecare an. Cifra corespunzătoare pentru Japonia este aproximativ 19 700. Cu toate acestea, din cauza letalității extrem de ridicate a cancerului pancreatic, acesta reprezintă a patra cauză de deces prin cancer la bărbații din SUA, după cancerul de plămâni, prostată și colo-rectal; la femei este, de asemenea, a patra cauză de deces prin cancer după cancerul pulmonar, de sân și colo-rectal. În Japonia este a cincea cauză de deces prin cancer, precedată la bărbați de plămân, stomac, ficat și intestin gros, și la femei de stomac, intestin gros, plămân și sân. În SUA rapoartele la sexul masculin sunt cu aproximativ 40% mai mari decât ratele la sexul feminin; în Japonia cifra corespunzătoare este de 70%.

Ca la aproape toate celelalte tipuri de cancer de tract digestiv, cancerul pancreatic prezintă o distribuție inegală în lume. Ratele de incidență din țările cu risc ridicat sunt de aproximativ 5-7 ori mai mari decât ratele de incidență în țările cu risc redus, ceea ce înseamnă că factorii de mediu joacă un rol important [1].

Vârsta de debut

Cancerul pancreatic este predominant o boală a persoanelor în vârstă. În Statele Unite, doar aproximativ 13% din toți pacienții sunt diagnosticați înainte de vârsta de 60 de ani, și aproape jumătate din pacienți au mai mult de 75 ani la momentul diagnosticului [2]. Un istoric familial pozitiv pentru cancer pancreatic sau un defect genetic este adesea prezent la pacienții cu un debut precoce al cancerului de pancreas. În prezent, chirurgia oferă cea mai bună sansă de creștere a supraviețuirii, dar, din păcate, mulți dintre pacienții mai în vârstă asociază comorbidități care cresc riscul de complicații și/sau deces.

Factorii rasiali și cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic prezintă diferențe rasiale la nivel molecular. De exemplu, populația neagră din SUA are mai frecvent mutații K-ras la valină decât caucazienii [3]. Pacienții chinezi cu cancer pancreatic pot avea diferite expresii ale K-ras și p53 decât pacienții din Vest sau pacienții japonezi [4,5].

În mai multe publicații, diferențele rasiale în supravietuire s-au înregistrat după tratamentul cancerului de pancreas. În special, pacienții asiatici par să aibă o rată de supraviețuire mai bună decât pacienții non-asiatici. Medicii au suspectat că aceste diferențe pot fi legate de diagnosticul precoce sau tardiv sau, poate, se asociează extinderii și tipului de intervenție efectuate. Longnecker și colegii [6 de ani, și aproape jumătate din pacienți au mai mult de 75 ani la momentul diagnosticului [2]. Un istoric familial pozitiv pentru cancer pancreatic sau un defect genetic este adesea prezent la pacienții cu un debut precoce al cancerului de pancreas. În prezent, chirurgia oferă cea mai bună sansă de creștere a supraviețuirii, dar, din păcate, mulți dintre pacienții mai în vârstă asociază comorbidități care cresc riscul de complicații și/sau deces.

Factorii rasiali și cancerul pancreatic

În mai multe publicații, diferențele rasiale în supravietuire s-au înregistrat după tratamentul cancerului de pancreas. În special, pacienții asiatici par să aibă o rată de supraviețuire mai bună decât pacienții non-asiatici. Medicii au suspectat că aceste diferențe pot fi legate de diagnosticul precoce sau tardiv sau, poate, se asociează extinderii și tipului de intervenție efectuate. Longnecker și colegii [6] au studiat peste 10 000 de pacienți cu cancer pancreatic raportați în registrul de cancer SEER, SUA în perioada 1973-1995. Ei au descoperit că pacienții asiatici au avut tendința de a avea tumori mai puțin agresive decât pacienții de culoare albă sau neagră. Explicația pentru această constatare neașteptată este neclară: toți pacienții incluși în studiu locuiau în SUA, dar ar putea exista factori genetici relaționați cu rasa sau diferențe de expunere la mediu care determină supraviețuirea.

Va fi numărul de pacienți diagnosticați cu cancer pancreatic în creștere sau scădere în următoarele câteva decenii?

Incidența cancerului crește rapid cu vârsta, cel mai puternic factor de risc pentru toate tumorile tractului digestiv. Bazat doar pe creșterea preconizată a numărului de persoane > 65 ani în populația celor mai multe țări, se poate anticipa o creștere la nivel global a incidenței cancerului pancreatic legată de vârstă.

Fumatul este un alt factor important care influențează frecvența cancerului pancreatic. În rândul populațiilor unde fumatul a crescut, cum ar fi Japonia, frecvența cancerului pancreatic a crescut în perioada 1950-1990 și acum s-a stabilizat; în randul populațiilor unde numărul fumătorilor este în scădere, de exemplu bărbații de culoare albă din SUA, cancerul pancreatic este în declin. Mulder și colegii săi au folosit modele computerizate Markov bazate pe datele specifice fiecărei țări pentru a estima impactul renunțării la fumat asupra frecvenței cancerului pancreatic în Uniunea Europeană [7]. Dacă toti fumătorii actuali s-ar lasa brusc de fumat, numărul estimat de pacienți noi în UE până în 2015 va fi redus cu 150 000 sau aproximativ 15% din totalul anticipat. Un obiectiv mai realist (reducerea prevalenței fumatului cu aproximativ 45% la bărbați și 30% la femei) duce la o reducere de aproape 30 000 de pacienți de sex masculin și 10 000 de sex feminin. În mod evident, renunțarea la fumat duce la o reducere considerabilă a cancerului pancreatic, dar va necesita o acțiune guvernamentală agresivă [8].

Cancerul pancreatic în Europa și România

În Europa, cancerul pancreatic ocupă locul 10 ca frecvență (2,6 % din total cancerelor) și reprezintă a 8-a cauză de mortalitate prin cancer (aproximativ 65.000 decese anual). Incidența anuală variază între 8,7 (Est) și 7,3 (Nord și Vest) la 100 de mii de locuitori pentru bărbați și între 4,5 (Est) și 5,7 (Nord) pentru femei. Incidența în funcție de sex este de aproximativ două ori mai mare la bărbați comparativ cu femeile și crește brusc odată cu vârsta de la 1,5/100.000 (intervalul 15-44 ani), la 55/100.000 (peste 65 ani).

Conform OMS, în România, cancerul pancreatic are o incidență anuală de 11,4/100.000 de indivizi și o mortalitate de 10,2/100.000 de indivizi. Aceste statistici au fost realizate în anul 2012 și arătau că aproximativ 3.082 de persoane au fost diagnosticate cu cancer pancreatic în acel an în România. La sexul masculin, incidența a fost estimată la 14.9 la 100.000 de locuitori (1692 cazuri nou diagnosticate), iar mortalitatea la 13,5 la 100.000 de locuitori. Pentru sexul feminin, incidența este mai scazută, de aproximativ 8,7 la 100.000 de locuitori (1390 cazuri noi), iar mortalitatea de aproximativ 7,6 la 100.000 de locuitori. [9]

Figura 1. Estimarea incidenției cancerului pancreatic la ambele sexe, în Europa, 2012 (per 100.000 de locuitori)[9]

Capitolul 2. Anatomia și histologia pancreasului

2.1. Anatomia pancreasului

Pancreasul este o glandă voluminoasă cu secreție dublă – internă și externă. Fiind o glandă mixtă, pancreasul este alcătuit din două componente: o componentă endocrină, reprezentată de insulele Langerhans, ce secretă în sânge insulina și glucagonul și o componentă exocrină, reprezentată de acinii glandulari, ce secretă în duoden enzime necesare digestiei, prin căile pancreatice, principală și accesorie [10].

2.1.1. Configurația externă

Pancreasul este un organ parenchimatos secundar retroperitoneal, cu aspect lobulat asemănător glandelor salivare, localizat în zona epigastrului și hipocondrului stâng. Este alungit în sens transverstal și se întinde de la potcoava duodenală până în apropierea hilului splinei. Axul său lung este oblic spre superior stânga, formând cu orizontala un unghi de 30.

Pancreasul are o culoare alb-gălbuie, devine însă roșiatic în timpul digestiei, datorită hiperemiei. Are consistență moale, organele învecinate determinând impresiuni pe suprafața sa. Este un organ friabil și poate fi lezat foarte ușor în cursul manipulării sale intraoperator.

Lungimea glandei este de 15-20 cm, înalțimea la nivelul capului de 4-5 cm, de 1-2 cm la nivelul colului și de 3-4 cm la nivelul corpului, iar grosimea de 2 cm. Pancreasul cântărește aproximativ 80 g și este mai voluminos la bărbat decât la femeie. Ajunge la dimensiunea maximă în jurul vârstei de 40 ani, descrescând treptat după vârsta de 50 ani [11].

Pancreasul este alcătuit dintr-o porțiune verticală și una orizontală, perpendiculare una pe cealaltă. Cea verticală este mai voluminoasă – capul. Cea orizontală este ușor oblică în sus și spre stânga – corpul – și se termină prin coadă. O zonă mai îngustă – colul – unește capul de corpul pancreasului.

Capul, situat în potcoava duodenală prezintă două fețe (anterioară și posterioară) și o circumferință unde se află un șanț determinat de cadrul duodenal. Pancreasul și duodenul aderă strâns, cele două organe fiind unite prin tracturi conjunctive și prin canalele pancreatice, care se varsă în duoden. Din porțiunea inferioară a capului se desprinde procesul uncinat. Între procesul uncinat si capul pancreasului se află incizura pancreasului, șant determinat de vasele mezenterice superioare.

Colul este o zonă îngustată a glandei ce se întinde de la cap spre stânga, unind capul de corpul pancreasului. Are 1,5-2 cm lungime și 3-4 cm lățime. El este cuprins între două incizuri: incizura superioară – determinată de portiunea inițială a duodenului superior (DI) și incizura inferioară – determinată de vasele mezenterice superioare [11].

Corpul are formă prismatic triunghiulară, cu trei fețe și trei margini. La nivelul feței anterioare se descriu tuberculul omental, ce poate fi palpat prin omentul mic, superior de mica curbură gastrică, și impresiunea gastrică, determinată de fața posterioară a stomacului. Pe fața posterioară a coprului trec artera și vena splenică. Fața inferioară este orientată spre organele etajului submezocolic. Marginile se formează prin întâlnirea fețelor și sunt: superioară (între fețele anterioară și posterioară), anterioară (între fețele anterioară și inferioară) și inferioară (între fețele inferioară și posterioară)

Coada reprezintă porțiunea intraperitoneală și mobilă a pancreasului. Poate avea forme diferite, poate fi lungă sau scurtă și se găsește în grosimea ligamentului lieno-renal, alături de vasele lienale.

2.1.2. Mijloace de fixare

Pancreasul este unul dintre organele cele mai fixe din cavitatea abdominală. Menținerea pancreasului în poziția sa se datorează conexiunilor strânse cu duodenul, în care se deschid canalele sale excretoare, peritoneului parietal, rădăcinii mezocolonului transvers, fasciei de coalescență duodeno-pancreatică Treitz, vaselor și nervilor. Acestora li se adaugă, desigur, presa abdominală. Capul și corpul pancreasului sunt retroperitoneale și fixe, în timp ce coada pancreasului este intraperitoneală și mobilă. Mobilitatea cozii este relativă, ea putând fi lezată în cursul manevrelor chirurgicale de aducere a splinei din profunzime în planul operator [12].

2.1.3. Raporturile pancreasului

a. Raporturile capului pancreasului

Fața anterioară a capului pancreasului este acoperită de peritoneu și încrucișată de rădăcina mezocolonului transvers care o împarte în două segmente: un segment corespunzător etajului supramezocolic și unul corespunzător etajului inframezocolic. La nivelul etajului supramezocolic, între fața anterioară a capului pancreasului și peritoneu se găsesc artera pancreatico-duodenală antero-superioară și nodulii limfatici pilorici, iar prin intermediul peritoneului, capul pancreasului are raporturi cu porțiunea pilorică a stomacului, porțiunea peritoneală a duodenului superior și artera gastro-epiploică dreaptă. La nivelul etajului inframezocolic, fața anterioară are raporturi cu: ramura anterioară a arterei pancreatico-duodenale inferioare, vasele colice medii, fascia de coalescență Told I, peritoneul parietal posterior, ansele intestinale și colonul și mezocolonul transvers [12].

Fața posterioară are un raport foarte important cu canalul coledoc, care este aplicat pe această față prin fascia de coalescență duodeno-pancreatică Treitz. Raportul cu ductul coledoc explică retenția de bilă și icterul prelungit în cazul comprimării ductului printr-o tumoră a capului pancreasului. Compresia coledocului prin formațiuni tumorale împiedică vărsarea bilei în duoden. Astfel, ea se acumulează în vezica biliară, care se dilată, fundul ei bombând sub arcul costal drept (semnul Courvoisier-Terrier); simultan se dilată și canalele biliare intrahepatice. Fața posterioară a capului vine în raport și cu vasele pancreatico-duodenale posterioare și cu vena portă, iar prin intermediul fasciei de coalescență Treitz, cu vena cavă inferioară și cu pediculul renal drept. Raportul cu vena cavă inferioară explică apariția edemelor la nivelul membrelor inferioare în tumorile capului pancreasului prin compresia venei cave inferioare.

Circumferința capului are raporturi cu cadrul duodenal, de care aderă prin tracturi conjuctive solide.

Procesul uncinat ajunge până în flancul drept al aortei și are raporturi cu vasele mezenterice superioare și cu DIII.

b. Raporturile colului pancreasului

Colul pancreasului este înconjurat de vase. În incizura superioară se găsește cotul arterei hepatice ce se desprinde din artera gastroduodenală – la acest nivel se practică ligatura ei. În incizura inferioară se afla vasele mezenterice superioare [11]. Uneori, la acest nivel, ia naștere artera colică mijlocie, care poate fi astfel lezată în timpul intervențiilor pe pancreas și să ducă la necroza colonului transvers. Anterior, colul este acoperit de porțiunea pilorică a stomacului, iar posterior de acesta, prin unirea venei mezenterice superioare cu trunchiul splenomezaraic, ia naștere vena portă, care apoi urcă spre pediculul hepatic. Compresiunea venei porte printr-o tumoră dă naștere ascitei.

c. Raporturile corpului pancreasului

Fața anterioară este acoperită de peritoneul parietal posterior al bursei omentale și prin acesta, are raporturi cu fața posterioară a stomacului. Fața posterioară a corpului pancreasului nu este acoperită de peritoneu și are raport cu fascia de coalescentă duodeno-pancreatică Treitz și prin aceasta cu aorta și originea arterei mezenterice superioare, ganglionii mezenterici superiori, vasele renale stângi, glanda suprarenală stângă, rinichiul stâng și vasele splenice. Fața inferioară, acoperită de peritoneul marii cavități, prezintă trei impresiuni lăsate de flexura duodeno-jejunală, ansele jejunale superioare și colonul și mezocolonul transvers.

Marginea superioară a corpului pancreasului stabilește raporturi cu plexul celiac și artera lienală; pe marginea anterioară se inseră rădăcina mezocolonului transvers, iar marginea inferioară are raporturi cu flexura duodeno-jejunală și ansele jejunale.

d. Raporturile cozii pancreasului

Situată în grosimea ligamentului lieno-renal, coada pancreasului are raporturi cu vasele lienale, iar prin intermediul foițelor ligamentului, vine în raport anterior cu fața posterioară a stomacului și posterior cu segmentul retrohilar al feței antero-mediale a splinei. Inferior, are raporturi cu flexura colică stângă.

2.1.4. Structura pancreasului

Pancreasul este un organ lipsit de capsulă proprie. La periferia organului există o pseudocapsulă pancreatică, slab dezvoltată ce trimite septuri în interiorul glandei, împarțind-o în lobuli. Pancreasul este format din două tipuri de țesuturi: acinii, care secretă în duoden sucurile pancreatice și insulele Langerhans, care secretă insulina și glucagonul direct în sânge [13].

a. Componenta exocrină

Structura pancreasului exocrin se aseamănă glandelor salivare, fiind alcătuit din acini secretori grupați în lobuli pancreatici. Celulele centro-acinare limitează canaliculele centro-acinare, care se continuă cu canaliculele intercalare. Aceste canalicule se unesc și dau naștere ductelor colectoare intra și interlobulare, care drenează secreția acinilor pancreatici în ductele pancreatice: accesor Santorini și principal Wirsung.

Canalul pancreatic accesor Santorini se găsește în partea superioră a capului pancreasului și se deschide în canalul Wirsung sau în duoden, la nivelul papilei duodenale mici. Canalul pancreatic principal Wirsung străbate transversal pancreasul de la coadă spre cap, primind numeroși afluenți canaliculari colaterali, ce se deschid în unghi drept. Se varsă în a doua porțiune a duodenului, cel mai adesea printr-un orificiu comun cu canalul coledoc, la nivelul ampulei hepato-pancreatice Vater, înconjurată de sfincterul Oddi.

b. Componenta endocrină

Pancreasul secretă doi hormoni extrem de importanți – insulina și glucagonul – cu efecte cruciale asupra reglării metabolismelor glucidic, lipidic și proteic. Alți hormoni, precum amilina, somatostatina și peptidul pancreatic sunt de asemenea secretați de pancreas, însă funcțiile acestora nu au fost complet elucidate.

Pancreasul uman conține între 1 și 2 milioane de insule Langerhans, situate printre acinii pancreatici, în special la nivelul cozii pancreasului. Aceste insule sunt organizate în jurul unor capilare în care celulele insulare își eliberează direct secreția hormonală. Fiecare insulă are un diametru de 0.2-0.3 mm, mult mai mare decât un acin, și este separată de țesutul exocrin din jur prin fibre de țesut conjunctiv [13]. Celulele acinare care înconjoară insulele Langerhans, numite acini peri-insulari, sunt diferite morfologic și biochimic de acinii situați departe de insule (acini tele-insulari)

La nivelul insulelor se găsesc patru tipuri principale de celule: beta, alfa, delta și PP. Celulele beta sunt cele mai numeroase (aproximativ 65%), localizate în regiunea centrală a fiecărei insule și secretă insulină. Celulele alfa (25%) secretă glucagon. Celulele PP secretă polipeptidul pancreatic (10%). Celulele delta (5%) secretă somatostatina [13].

2.1.5. Vascularizația pancreasului

a. Vascularizația arterială

Vascularizația arterială este asigurată de marile trunchiuri din jur: arterele hepatică comună, splenică (sursa principală) și mezenterică superioară. Vascularizația capului pancreasului este comună cu cea a duodenului, fiind asigurată de artera gastroduodenală (ramură din artera hepatică comună) și artera pancreatico-duodenală inferioară (ramură a arterei mezenterice superioare).

Din artera gastroduodenala se desprind artera pancreatico-duodenală antero-superioară și artera pancreatico-duodenală postero-superioară, iar din artera pancreatico-duodenală inferioară se desprind ramura pancreatico-duodenală antero-inferioară și ramura pancreatico-duodenală postero-inferioară. Arterele corespunzătoare anterioare se unesc, dând naștere arcadei arteriale anterioare a capului pancreasului. La acest nivel ajunge și ramura arterei lienale, formând arcada arterială anastomotică descrisă de Kirk [10]. Arterele corespunzătoare posterioare se unesc și ele și dau naștere arcadei posterioare a capului pancreasului. La acest nivel ajunge și o ramură a arterei lienale, ce pătrunde în procesul uncinat pe care îl vascularizează.

Vascularizația arterială a corpului și cozii este asigurată de artera pancreatică dorsală, artera pancreatică mare, artera cozii pancreasului și ramuri pancreatice scurte, toate desprinzându-se din artera lienală.

Subcapsular, din arterele pancreasului, se desprind ramuri ce pătrund în septurile interlobulare și apoi în lobuli, unde dau naștere rețelelor capilare periacinoase și rețelelor mirabile ale insulelor Langerhans.

b. Drenajul venos

Venele se formează din rețele paralele cu arterele și au, în general, aceeași dispoziție cu arterele pe care le însoțesc. Sângele venos al capului pancreasului este drenat prin venele pancreatico-duodenale, ce se varsă apoi în vena portă și vena mezenterică superioară. Sângele venos al corpului și cozii pancreasului este colectat de venele pancreatice, ce se varsă apoi în vena splenică.

2.1.6. Limfaticele

Limfaticele pancreatice drenează limfa în noduli limfatici situați de-a lungul vaselor de sânge. Drenajul limfatic al capului pancreatic este compus din două sisteme: anterior și posterior. Aceste sisteme se găsesc în apropierea vaselor pancreatico-duoadenale. Fiecare sistem de drenaj (anterior si posterior) prezintă câte un sistem superior și unul inferior. Astfel, limfa capului pancreatic este drenată în nodulii limfatici pilorici, localizați pe fața anterioară a capului, și nodulii limfatici mezenterici superiori, aflați de-a lungul vaselor mezenterice superioare. Limfaticele cozii drenează în nodulii din hilul splenic. Limfaticele corpului trec în nodulii pancreatico-splenici (stația primară), ce se întind de-a lungul marginii superioare, și drenează în nodulii celiaci (stația finală) [12].

Stația finală este reprezentată de nodulii limfatici celiaci, însă există anastomoze și cu alți noduli limfatici din regiune, precum cei hepatici si gastrici stângi, ce cresc considerabil riscul diseminării limfatice a cancerului pancreatic.

2.1.7. Inervația

La fel ca vascularizația, și inervația pancreasului este bogată, fiind dispusă în jurul arterelor. Pancreasul prezintă o triplă inervație: receptoare, efectoare și vegetativă.

Corpusculii Vater-Pacini și numeroasele terminații nervoase libere alcătuiesc inervația vicero-aferentă. Inervația viscero-eferentă a pancreasului este asigurată de fibre simpatice, ce iau calea nervilor splahnici, și fibre parasimpatice, din trunchiul vagal posterior. Fibrele eferente vagale trec prin plexurile celiac și hepatic fără a face sinapse și se termină în ganglionii simpatici localizați în septurile interlobulare și în pancreas. Fibrele postganglionare inervează acinii, insulele și ductele pancreatice. Se consideră că inervația simpatica este predominant vasoconstrictorie, pe când cea parasimpatică este secretorie, atât pe componenta endocrină cât și pe cea exocrină.

Fibrele interoceptive, responsabile de manifestările vagale ce acompaniază durerea pancreatică, au corpul celular în ganglionii spinali T6-T10. Unele iau calea nervului vag, ajungând la nucleul viscerosenzitiv vagal din bulb [12].

2.2. Histologie și ultrastructură

Pancreasul este alcătuit din două tipuri de țesuturi: acinii – secretă în duoden sucurile digestive, și insulele Langerhans – secretă hormonii direct în sânge (în special insulină și glucagon).

2.2.1. Pancreasul exocrin

Pancreasul exocrin este împărțit de septuri de tesut conjunctiv in lobi. Fiecare lob este împărțit la rândul lui în lobuli. Vasele de sînge și nervii se ramifică distal de-a lungul ramurilor sistemului ductal pancreatic, de la ductele mari și până la acinii pancreatici.

Biologie celulară

Acinul este unitatea funcțională a pancreasului exocrin. Fiecare acin are formă rotundă și este compus din câteva celule epiteliale piramidale strâns unite între ele prin joncțiuni complexe și înconjurate de membrană bazală. Celulele acinare pancreatice prezintă un nucleu proeminent cu eucromatină din abundență și un nucleol proeminent. La unul din poli, acinul vine în contact cu celulele centroacinare (cele mai distale celule ale sitemului ductal). Celulele centroacinare drenează în ductele intralobulare , care la rândul lor se varsa în ductele interlobulare. Ductele pancreatice sunt așezate pe un epiteliu cuboidal simplu, ce devine mai înalt și poate conține celule goblet aproape de duoden [14].

Celulele acinare reprezintă mai mult de 80% din volumul pancreasului. Aceste celule sunt specializate în secreția proteinelor (enzimelor) utilizate în procesul de digestie.

Produșii de secreție

Secreția pancreasului conține multiple enzime utile în digestia celor trei tipuri de substante nutritive: carbohidrații, proteinele și lipidele, dar și cantități mari de soluție de bicarbonat sodic, secretate de canaliculele și ductele mai mari cu origine la nivelul acinilor, care au un rol important în neutralizarea acidității chimului gastric pătruns în duoden [13].

Celulele acinare pancreatice secretă enzime în formă activă și inactivă. Enzimele inactive sunt transformate în forme active de enterokinaze, la nivelul duodenului. Tripsinogenul și profosfolipaza sunt enzime secretate în formă inactivă, iar amilaza, triacilglicerol lipaza, ADNaza și ARNaza sunt enzime secretate în formă activă. Celulele acinare secretă de asemenea inhibitori ai tripsinei, ce previn activarea tripsinei atât în centrul celulelor secretoare cât și în acinii sau ductele pancreatice.

Există trei factori care asigură protecția pancreasului și a ductelor pancreatice de autodigestie [14]:

celulele acinare pancreatice sunt unite prin complexe joncționale ce nu permit enzimelor digestive să treacă prin epiteliul ductal;

unele enzime sunt secretate în forme inactive, devenind active doar la nivelul duodenului;

pancreasul secretă de asemenea inhibitori ai tripsinei și alte substanțe protectoare.

Controlul secreției exocrine

Secreția exocrină este un proces complex controlat de cinci sau mai mulți hormoni cunoscuți.

Pătrunderea chimului acid în duoden stimulează celulele enteroendocrine să secrete hormoni în sânge: colecistokinina și secretina. În celulele acinare, colecistokinina stimulează exocitarea granulelor de zimogen. Secretina stimulează celulele centroacinare și ductale să secrete cantități mari de ion bicarbonați. Odată ce chimul acid este neutralizat, tripsinogenul pancreatic este activat la tripsină de către enterokinaze. Tripsina, la rândul ei, activează alte proenzime și începe digestia. Bicarbonatul provenit din celulele duodenale Brunner și din secreția pancreatică neutraliează acidul pancreatic, stabilind pH-ul optim pentru enzimele pancreatice și astfel, digestia continuă.

2.2.2. Pancreasul endocrin

Celulele endocrine reprezintă doar 2% din volumul glandei. Ele formează insulele lui Langerhans care sunt separate de lobulii exocrini pancreatici. Insulele Langerhans sunt înconjurate de o lamă subțire de țesut conjunctiv și sunt prevăzute cu o bogată rețea capilară care drenează hormonii produși de celulele insulare. Fiecare insulă are 0.1-0.2 mm în diametru și conține mii de celule. Insulele prezintă capilare fenestrate (specifice țesutului endocrin) care facilitează transportul hormonilor. Capilarele aprovizionează mai întai celulele perferice A și D, apoi celulele B localizate central și în cele din urmă, acinii. Sângele din arterele intralobulare conține concentrații crescute de hormoni. Unii din acești hormoni (ex: VIP) stimulează direct secreția celulelor insulare.

Biologie celulară [13]

Insulele Langerhans conțin 6 tipuri de celule: A, B și D sunt majoritare, pe când C, EC și PP sunt slab reprezentate.

Celulele A (alfa) secretă glucagon și formează aproximativ 15% – 20% din totalul celulelor insulare. Sunt localizate la periferia insulelor, au un nucleu neregulat și granule secretorii ce conțin glucagon.

Celulele B (beta) secretă insulina și reprezinta 65% – 70% din totalul celulelor insulare. Sunt localizate central, au nuceli mari și rotunzi.

Celulele D (delta) reprezintă 10% din totalul celulelor insulare. Sunt localizate la periferia insulelor, aproape de celulele A. Există două tipuri de celule D: unele care secretă somatostatin și altele care secretă VIP.

Celulele C, EC și PP alcatuiesc 5%. Funcția celulelor C este necunoscută. Celulele EC secretă serotonina, iar celulele PP secretă polipeptidul pancreatic.

Controlul secreției endocrine

Insulina și glucagonul sunt cei mai importanți hormoni secretați de pancreasul endocrin.

Somatostatina inhibă secreția de insulină și glucagon. Nivelele crescute de glucoză în sânge stimuleazp secreția de insulină care scade nivelul glicemiei prin stimularea metabolismului glucozei în organele țintă. În contrast, scăderea concentrației glucozei din sânge stimulează secreția de glucagon, care crește glicemia prin stimularea sintezei de glucoză.

Capitolul 3. Etiologia și histopatologia tumorilor pancreatice solide

3.1. Etiologia tumorilor pancreatice solide

Nu poate fi numită o cauză aparte pentru care un individ dezvoltă cancer pancreatic. Tumorile maligne apar atunci când o celulă acumulează mutații în structura ADN-ului, astfel încât crește și se reproduce necontrolat. În timp, multiplicarea celulară duce la apariția mai multor grupuri de celule cu proprietăți din ce în ce mai diferite față de țesutul de la care au pornit și cu o anumită autonomie funcțională față de acesta. Formațiunea astfel dezvoltată nu răspunde la aceeași stimuli ca țesutul de bază, își formează un sistem propriu de vascularizație și invadează țesuturile normale din jur. După un timp, celulele maligne pot disemina și la organele de la distanță prin intrarea în torentul sangvin sau limfatic.

Deși nu se cunoaște o cauză propriu-zisă, există factori de risc legați de apariția cancerului pancreasului exocrin. Aceștia cresc, statistic vorbind, șansa de a dezvolta o tumora malignă pancreatică.

Atât factorii de mediu cât și factorii genetici sunt implicați în dezvoltarea cancerului pancreatic.

3.1.1. Factorii de mediu

Fumatul

Cel mai important factor de mediu implicat în dezvoltarea cancerului pancreatic, și probabil singurul stabilit cu certitudine, este fumatul de țigarete. Multiple cohorte și studii caz-control au demonstrat că riscul relativ pentru fumători de a dezvolta cancer pancreatic este de 1,5. Riscul poate fi crescut în particular la fumătorii care au deleția homozigotă a genei pentru glutation S-transferaza T1 (GSTT1). Pe deasupra, riscul crește cu numărul de țigarete consumate, dar scade, revenind la valoarea initială, la 15 ani de la întreruperea fumatului [15]. Fumatul de trabucuri și alte forme de tutun probabil nu cresc riscul de dezvoltare a cancerului pancreatic.

Dieta

Al doilea factor de mediu asociat cu cancerul pancreatic pare să fie dieta. Aportul crescut de grăsimi sau carne a fost corelat cu dezvoltarea acestui neoplasm, pe când fructele și legumele proaspete par să aibă un efect protector. Nivele plasmatice scăzute de licopen, un carotenoid prezent în fructe, și seleniu au fost găsite la subiecții care au dezvoltat cancer pancreatic. Conținutul în nitriți ai dietei a fost asociat cu cancerul pancreatic, probabil prin formarea de nitrozamine, cu potențial carcinogen [16].

Într-un model experimental, restricția calorică a redus incidența leziunilor preneoplazice pancreatice, dovezi similare nu sunt disponibile înca la om [17]. Produsele pe bază de plante sau fibrele dietetice, în particular, par a fi protectoare. Aportul suplimentar de antioxidanti (alfa-tocoferol sau beta-caroteni) nu a redus riscul de cancer pancreatic după o urmărire de 5-8 ani.

Exista date conflictuale cu privire la rolul protectiv al acidului folic în cancerul pancreatic.

Obezitatea

Studii de cohortă prospective incluzând 46 648 barbati (cu vârste cuprinse între 40 și 75 ani) și 117 041 femei (cu vârste cuprinse între 30 și 55 ani) au arătat că un indice de masă corporală (IMC) de cel putin 30 kg/m2 se asocia cu un risc crescut de cancer pancreatic [18]. În plus, activitatea fizică s-a dovedit a fi invers proporțională cu riscul de cancer pancreatic la cei cu IMC de 25 sau mai mare. Riscul crescut asociat cu obezitatea se consideră a fi relaționat cu metabolismul anormal pentru glucoză, rezistentă la insulină și hiperinulinemia, frecvent întâlnite la obezi.

Diabetul zaharat

Relația diabet – cancer pancreatic a fost neclară, deoarece unii pacienți cu cancer pancreatic dezvoltă diabet ca o manifestare a neoplasmului pancreatic. Uneori, diabetul apare ca o manifestare precoce a cancerului pancreatic, cu mai multe luni înainte ca neoplasmul să devină evident. Din cele două tipuri de diabet, tipul II este cel mai frecvent observat la adulți; este asociat obezității și sedentarismului și este tipul asociat cancerului pancreatic. Într-o metaanaliză a 20 de studii cu date privind durata diabetului înainte de cancerul pancreatic, indivizii cu istoric de diabet zaharat de 5 sau mai mulți ani au prezentat o dublare a riscului de cancer comparativ cu cei fără antecedente personale de diabet, sau cu diabet de mai puțin de 5 ani (riscul relativ, interval de confidență 95%, 1,2 – 3,2). Un studiu populațional pe mai mult de 2000 de persoane cu diabet zaharat sugerează că aproximativ 1% din diabeticii cu vârste peste 50 ani vor fi diagnosticați cu cancer pancreatic la 3 ani de la diagnosticarea diabetului [19].

Pancreatitele cronice

Un studiu caz control pentru Administrația Veteranilor din USA a comparat frecvența pancreatitelor cronice a 2639 de pacienți cu cancer pancreatic cu un grup control de 7774 de subiecți. Un istoric de pancreatită cronică crește riscul de dezvoltare a cancerului pancreatic de 2 până la 15 ori, în studiul caz control [20-23].

În toate tipurile de pancreatită cronică, riscul de cancer pancreatic este crescut. De exemplu, pacientii cu pancreatită idiopatică sau alcoolică au un risc de 15 ori mai mare de a face cancer pancreatic. Pentru cei cu pancreatita ereditară, riscul de cancer pancreatic, de-a lungul vieții, este de aproximativ 30-40%. Pentru pacienții cu pancreatită tropicală (un tip de pancreatită cronică întâlnită la locuitorii regiunilor sudice ale Indiei sau Africii), riscul de cancer pancreatic este de asemenea crescut. Aceasta sugerează că etiologia pancreatitelor nu este un factor de risc în sine, dar modificările asociate cu inflamația cronică și fibroza pancreatică sunt mai importante.Un numar mare de studii epidemiologice, atât în SUA cât și în Europa, au eșuat în încercarea de a găsi o asociere etiologică indubitabilă între consumul de alcool (la pacientii non-alcoolici) și dezvoltarea cancerului pancreatic.

Consumul de cafea

Într-un studiu multicentric italian, consumul de mai mult de trei cești de cafea pe zi a crescut riscul de cancer pancreatic chiar și atunci când datele au fost controlate pentru factori potențiali de confuzie precum fumatul sau consumul de alcool, și în cazul în care analiza a fost limitată la consumatorii de cafea, nefumători [24].

Cu toate acestea, un studiu caz-control japonez și o metaanaliza publicate între 1981 si 1983 nu au susținut ideea că fie cofeina sau cafeaua decofeinizata sau ceaiul erau factori de risc pentru cancerul pancreatic [25].

Folosirea de aspirina

Rolul aspirinei în prevenirea dezvoltării cancerului pancreatic nu este clar. Unele studii caz control au raportat că nu există o asociere între folosirea asprininei sau a AINS sau durata administrării și riscul de cancer pancreatic, iar alte studii au arătat atât o relație inversă cât si o corelație pozitivă între consumul de aspirină și cancerul pancreatic.

Figura 2. Factori de risc pentru cancerul pancreatic[26]

3.1.2. Factorii genetici

Circa 5-10% din cazurile de cancer pancreatic sunt legate de anomalii genetice cu agregare familială: pancreatita ereditară (gena PRSS1), sindromul cancerului ereditar de sân și ovare (gena BRCA2), melanomul familial (gena p16/CDKN2A), sindromul Peutz-Jeghers (gena STK1), sindromul cancerului colorectal congenital, nonpolipozic (genele MLH1 și MLH2).

Sindromul cancerului ereditar de sân și de ovare este asociat cu mutatii ale genei BRCA1 sau BRCA2. BRCA2 este o genă de supresie tumorală localizată pe cromozomul 13q12 responsabilă de producerea unei proteine reparatorii a AND-ului. Mutațiile la nivelul liniilor germinale BRCA1/2 vor determina pierderea funcției acestor gene, rezultând o mare susceptibilitate de transformare malignă. Aceleași mutații pot determina și alte tipuri de cancere, singure sau asociate cancerului de sân (BRCA1 – cancer ovarian și de trompe uterine la femei și cancer de sân, cancer testicular, cancer de prostată sau cancer pancreatic la bărbat; BRCA2 – cancer ovarian, cancer de prostată, cancer pancreatic sau melanom malign). Mutații la nivelul liniilor germinale BRCA2 au fost găsite la 17% din pacienții cu cancer pancreatic ereditar și la 7% din pacienții cu cancer pancreatic sporadic. Aceste mutații ale genei BRCA2 reprezintă cea mai frecventă predispoziție ereditară pentru cancerul pancreatic și este asociată cu un risc de 10 ori mai mare de cancer pancreatic față de populația generală.

Sindromul melanomului multiplu atipic (FAMMM) este o boală genetică rară, autozomal dominantă, cu pentetranță incompletă cauzată de mutații germinale la nivelul genei supresoare CDKN2A (p16) de pe cromozomul 9p21 și determină nevi multiplii, inclusiv melanoame maligne. Se asociează și cu cancerul pancreatic, dar și cu o predispoziție și o incidență crescută pentru neoplazii în general.

Sindromul Peutz-Jeghers este rar și mostenit autozomal dominant, caracterizat prin prezența unor polipi hamartomatoși gastrointestinali multiplii și pigmentație cutaneo-mucoasă. Se asociează cu un risc crescut de cancere gastrointestinale. Frecvent, sindromul Peutz-Jeghers este cauzat de mutația genei supresoare LKB1/STK11 de pe cromozomul 19p13. Deși pacienții cu acest sindrom au un risc semnificativ mai mare de a dezvolta cancer pancreatic, magnitudinea riscului este neclară. Un studiu a arătat că riscul relativ este de 132 (95% intervalul de încredere CI, 44-261), cu un risc cumulativ de-a lungul vieții de 36% [27].

Cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC) sau sindromul Lynch este o boală genetică cu transmitere autozomal dominantă produsă de mutații germinale ale genelor reparatorii, rezultând o creștere a riscului de cancer colorectal și a alor cancere, inclusiv cancerul de sân, endometru și ovar. Pacienții cu HNPCC pot avea un risc crescut de a dezvolta cancer pancreatic.

Tabelul 1 prezintă câteva sindroame genetice asociate cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului pancreatic. Un element important este reprezentat de pancreatita ereditară, chiar dacă e responsabilă de un procent scăzut de cancere pancreatice. Pacientii cu pancreatita ereditară au o gena anormală pentru tripsină care este transmisă autozomal dominant, ei având un risc de aproximativ 40% de a dezvolta cancer pancreatic după vârsta de 70 ani. Pacienții cu alte forme, neereditare, de pancreatită cronică, au de asemenea un risc crescut. Un studiu multinațional, a descoperit că riscul crește cu 2% la 10 ani, independent de tipul de pancreatită.

Indivizii cu sindromul familial Peutz-Jeghers au un risc de cancer pancreatic de 132 mai mare decît populația generală. De asemenea, indivizii cu sindrom FAMMM (familial atypical mole-malignant melanoma) au risc de cancer pancreatic și melanom, iar pacientii cu mutații ale genei BRCA2 (ce predispune la cancer de sân ereditar la femei și bărbați) au o predispoziție familială la cancer pancreatic.

În diferite studii populaționale, 7% până la 8% din pacienții cu cancer pancreatic au o rudă de gradul I cu această boală. Pacienții cu trei sau mai multe rude de gradul I cu cancer pancreatic, au un risc de 32 ori mai mare decât populația generală; cei cu două rude de gradul I au un risc de 6 ori mai mare, iar cei cu o rudă de gradul I au un risc de 2,3 ori mai mare.

Tabel I. Antecedente patologice și alterații genice asociate cu o creștere a riscului de cancer pancreatic [26]

FAMMM = Sindromul melanomului multiplu atipic familial; HNPCC = Cancerul de colon nonpolipozic ereditar, Familia X = o singură familie în care s-a studiat cancerul pancreatic familial

3.2. Histopatologia tumorilor solide pancreatice

Mai mult de 95% dintre tumorile maligne de pancreas se dezvoltă din elementele exocrine ale glandei (celule ductale și acinare) și prezintă caracteristici compatibile cu adenocarcinomul. Neoplasmele endocrine reprezintă doar 1-2% dintre tumorile pancreatice, iar cancerele nonepiteliale sunt extrem de rare.

Organizația Mondială a Sănătății (WHO) a propus o clasificare a cancerelor pancreatice exocrine care este utilizată astăzi.

Tabelul II. Clasificarea WHO a tumorilor primare ale pancreasului exocrine [28]

După cum se observă în tabelul II, tumorile nonendocrine pancreatice acoperă un spectru larg de patologii, incluzând tumorile solide (adenocarcinomul, carcinomul cu celule acinare) și tumorile chistice (chistadenom seros, chistedenom/adenocarcinom mucinos, tumori mucinoase papilare intraductale pancreatice). Totuși, de departe cel mai întalnit este adenocarcinomul ductal.

În ultimul deceniu, s-a evidențiat faptul că adenocarcinomul ductal pancreatic nu se dezvoltă de novo, ci mai degrabă progresiv, implicând leziuni precursoare definite histologic. Trei subtipuri majore de leziuni precursoare de cancer pancreatic au fost identificate până în prezent, incluzând neoplazia pancreatică intraepitelială (PanIN), neoplazia papilară mucinoasă intraductală (IPMN) și neoplasmul chistic mucinos (MCN). PanIN reprezintă, de departe, cele mai frecvente leziuni precursoare și sunt, prin definiție, microscopice, în timp ce IPMN și MCN apar mai rar și sunt leziuni precursoare macroscopice (de exemplu detectabile radiologic).

3.2.1. Neoplazia pancreatică intraepitelială (PanIN)

Caracteristici clinice și histopatologice în PanIN

Leziunile PainIN sunt leziuni precursoare microscopice noninvazive cu diferite grade de atipii citologice și arhitecturale, care sunt localizate în ductele interlobulare cu diametrul <5 mm. În funcție de gradul de atipie, PanIN sunt împărțite în trei grade. Leziunile PanIN-1 prezintă o minimă atipie, PanIN-2 arată atipie moderată și leziunile cu atipie marcată sunt reprezentate de PanIN-3 (carcinom in situ). Leziunile PanIN-1 sunt subîmpărțite în leziuni plate PanIN-1A și leziuni papilare PanIN-1B. Figura 3a, b prezintă exemple reprezentative de leziuni PanIN-1 și PanIN-2.

Prevalența leziunilor PanIN crește odată cu vârsta și PanIN cu atipii minime se găsesc la mai mult de jumătate din populația peste 65 de ani. O creștere a prevalenței PanIN nu se observă doar în cazul cancerului pancreatic, ci și în pancreatita cronică [29]. Într-un studiu, Andea și colaboratorii au descoperit leziuni în pancreasul a 67 din 82 (82%) pacienți cu adenocarcinom invaziv și în 54 din 86 (63%) din cazurile cu pancreatită cronică, dar doar la 10 din 36 (28%) de cazuri normale. Interesant e faptul ca PanIN sunt de asemenea întâlnite frecvent în asociere cu alte neoplasme periampulare, inclusiv adenomul și adenocarcinomul ampular, carcinomul cu celule acinare, neoplasmele endocrine pancreatice bine-diferențiate, chistadenomul seros și neoplasmele pseudopapilare solide [30,31].

Progresia histologică a leziunilor PanIN a fost atribuită acumulării progresive a aberațiilor genetice asociate cancerului pancreatic.

S-a identificat un număr tot mai mare de oncogene care contribuie la carcinogeneza pancreatică, după activare, de obicei prin mutații intragenice. Cele mai frecvente mutații punctiforme observate în cancerul pancreatic, precum și în PanIN, sunt localizate pe oncogena KRAS2 de pe cromozomul 12p. Aceste mutații, ce sunt de asemenea cele mai precoce alterări genetice observate în carcinogeneza pancreatică, pot fi detectate în mai mult de 90% din cancerele pancreatice și cel mai adesea sunt localizate pe codonii 12, 13 sau 61. Într-un studiu, mutații oncogenice KRAS2 au fost descoperite în 36% din leziunile PanIN-1A, 44% din leziunile PanIN-1B și 87% din leziunile PanIN-2/3, sugerând astfel că această oncogenă joacă un rol critic în inițierea cancerului pancreatic [32].

În prezent, detectarea leziunilor PanIN este împiedicată de lipsa instrumentelor de diagnosticare sensibile non-invazive. Datorită dimensiunii lor microscopice, leziunile PanIN nu sunt de obicei diagnosticate prin tehnici imagistice clinice standard . Date recente de la Spitalul Johns Hopkins sugerează că asocierea ecoendoscopiei ( EUS ) și a tomografiei computerizate (CT) ar putea permite detectarea modificărilor morfologice asociate cu leziuni PanIN în parenchimului pancreatic adiacent, în special la pacienții cu leziuni PanIN multi-focale.

Brune și colab. au arătat că PanIN poate fi asociată cu o formă de atrofie lobulocentrica în parenchimul adiacent și că o distribuție difuză a acestei atrofii observată la pacienții cu leziuni PanIN multi-focale conferă un model de diagnostic pe EUS [33].

Într-un efort de a estima probabilitatea aproximativă a unei singure leziuni PanIN de a progresa către cancer, Terhune et al. au aplicat un model matematic, presupunând că leziunile PanIN pot fi găsite în 37,5 % din cazuri la o populație normală cu o medie de 5 focare per pancreas afectat, și că 0,8 % din pancreasuri dezvoltă cancer pancreatic [34].

Autorii au susținut că, pe baza acestor ipoteze doar aproximativ 1% din leziunile PanIN progresează către cancer pancreatic. Aceste considerații subliniază prudență în trasarea concluziilor terapeutice bazate pe identificarea leziunilor PanIN singure, în absența unei malignități perceptibile.

Tabelul III. Leziuni precursoare in cancerul pancreatic, caracteristici clinice cheie (reprodus cu modificari minore din [31])

MCN = neoplasm chistic mucinos; IPMN = neoplazie mucinoasă intraductală; PanIN = neoplazie pancreatică intraepitelială; N/A= Not Applicable

Figura 3. Aspecte histologice reprezentative pentru PanIN cu atipie minimă (a) și cu grad înalt de atipie (b), IPMN cu grad scăzut de atipie(c) și cu grad înalt de atipie (d) și MCN cu grad scăzut (e) și grad înalt de atipie (f) MCNs (colorație HE) [35]

3.2.2. Neoplazia papilară mucinoasă intraductală (IPMN)

IPMN sunt neoplasme chistice care apar în ductul pancreatic principal sau în una dintre ramurile sale. IPMNs formează, de obicei, papile în formă de deget și produc mucină extracelulară abundentă. Vârsta medie la momentul diagnosticarii este de aproximativ 65 de ani, barbații fiind afectați puțin mai des decât femeile (a se vedea Tabelul III). Pacienții cu IPMNs cu displazie ușoară tind să fie cu câțiva ani mai tineri, la momentul diagnosticării decât cei cu IPMNs asociate cu un carcinom invaziv (medie de vârstă de 63 vs 68 ani). Simptomele la prezentare includ dureri abdominale, pancreatită cronică obstructivă, greață, vărsături, steatoree, diabet zaharat, scădere în greutate, icter și dureri de spate. Mulți pacienți acuză simptome de lungă durată (de multe ori de luni sau câțiva ani) înainte de diagnosticarea IPMN, ceea ce sugerează că ar putea exista o fereastră de oportunitate concretă pentru detectarea și rezecția chirurgicală a acestor leziuni în timp ce acestea sunt înca non-invazive și, prin urmare, curabile. Constatările comune CT includ un canal pancreatic principal dilatat sau o acumulare de chisturi care reprezintă ramuri ductale dilatate.

O constatare de multe ori observată în timpul endoscopiei superioare este extrudarea de mucină dintr-o ampula Vater deschisă (semnul fish-mouth). Cholangiopancreatografia retrogradă endoscopică (ERCP) relevă adesea un duct pancreatic dilatat și defectele de umplere, cauzate de prize de mucină intraluminale sau proiecții papilare ale neoplasmului în sine. Un număr tot mai mare de IPMNs este diagnosticat ca un chist pancreatic descoperit întamplător de CT sau de imagistica cu ultrasunete. Astfel de chisturi neoplazice asimptomatice (incidentaloame) reprezintă o oportunitate viabila pentru detectarea și rezectia chirurgicala a acestor leziuni în timp ce acestea sunt înca non-invazive și, prin urmare curabile.

Caracterisitici histopatologice ale IPMNs

IPMNs pot fi împărțite în două grupuri: unul care implică predominant canalul principal pancreatic, si unul care implică o ramură laterală a ductului principal. Exemple care implică atât ductul principal, precum și ramura laterală există.

Tabelul IV prezintă câteva caracteristici cheie care sunt utile în diferențierea între aceste două forme de IPMNs. În funcție de gradul de atipii arhitecturale și celulare, IPMNs neinvazive sunt clasificate în IPMN cu displazie de grad scăzut (IPMN adenom), displazia moderată si displazie de grad înalt (carcinom in situ). Histologia reprezentativă a leziunilor este prezentată în Figura 3 c, d. IPMNs de duct principal tind să aibă un grad mai mare de displazie și sunt mai frecvent asociate cu un carcinomul invaziv decât cele care apar în ramurile ductale.

Epiteliul ce acoperă papilele poate semăna cu adenoamele intestinale (de tip intestinal), epiteliul foveolar gastric (tip gastric), sau să fie format din epiteliu de grad superior văzut în tumorile maligne pancreato-biliare (de tip pancreato-biliar). Tipurile intestinal și pancreato-biliar ale IPMN apar mai frecvent în ductul pancreatic principal, în timp ce tipul gastric de IPMN este de obicei o leziune a ductelor secundare. Subtipurile histologice, de asemenea, demonstrează diferite pattern-uri de apomucina: IPMNs de tip intestinal exprimă MUC2, tipul pancreato-biliar exprimă MUC1, iar tipul gastric IPMN exprimă MUC5AC, dar de obicei în absența MUC1 și MUC2. O variantă histologică rară de IPMN se referă la neoplasmul papilar intraductal oncocitic (IOPN). Celulele neoplazice găsite în IOPNs arată citoplasmă eozinofilică abundentă, din cauza numărului mare de mitocondrii din aceste celule.

Tabelul IV. Caracteristici distinctive între IPMN ce implică predominant canalul principal pancreatic și IPMN ce implică o ramură laterală a ductului principal [36-37]

3.2.3. Neoplasmul chistic mucinos (MCN)

Neoplasmele chistice mucinoase sunt neoplasme ale pancreasului formatoare de chisturi, producătoare de mucină, cu o stromă distinctivă de tip ovarian. Cel mai frecvent, acestea sunt situate în corpul sau coada pancreasului (Tabelul III). Peste 90% din MCNs sunt diagnosticate la femei, iar vârsta medie la momentul diagnosticării este între 40 și 50 de ani, cu un interval larg descris în literatură (14-95 ani). După cum era de așteptat, pacienții care se prezintă cu MCNs non-invaziv tind să fie cu 5-10 ani mai tineri, în medie, comparativ cu cei cu MCNs asociat cu carcinom invaziv, în conformitate cu conceptul că MCN este o leziune precursoare care, în cele din urmă, progresează către cancer pancreatic invaziv. Simptomele clinice sunt adesea nespecifice și includ dureri epigastrice, senzație de plenitudine abdominală și masă abdominală.

Concentrațiile sanguine ale antigenului carcinoembrionar 19-9 (CA19-9) sunt de obicei normale la pacienții MCN non-invazive și crescute numai în cazurile care sunt asociate cu un carcinom invaziv. De notat, MCNs, cum ar fi IPMNs, pot fi descoperite accidental ca leziuni chistice ale pancreasului. Tomografia computerizata de obicei, relevă o masa chistică intrapancreatică relativ mare (de până la 10 cm). Nodulii intramurali sunt mai frecvent întâlniți în

MCNs cu carcinom asociat. Chisturile în sine au, de obicei, 1-3 cm în diametru și sunt divizate de septuri fibroase, conținutul chisturilor variază de la mucoid la fluid hemoragic. Chisturile

nu comunică cu canalul pancreatic, iar această caracteristică este adesea exploatată pentru a diferenția clinic MCNs de IPMNs.

Histopatologie MCNs

Chisturile de MCNs sunt căptușite cu un epiteliu columnar producător de mucină, asociat cu un spectru de atipii arhitecturale și nucleare, asemănător cu ceea ce se observă în IPMNs. Zonele cu displazie semnificativă sunt adesea găsite direct adiacent la epiteliului complet benign. MCNs cu displazie de grad scăzut constau din celule columnare uniforme cu mucină abundentă supranuclear. Nucleii sunt uniform mici și situați bazal (Figura 3 e). MCNs cu displazie moderată prezintă o variație ușoară a nucleilor în mărime și formă, precum și un început de pierdere a polarității nucleare. În MCN cu displazie de grad înalt (carcinom in situ) se întâlnește un important grad de atipii arhitecturale și citologice, similar cu ceea ce se vede în cancerele invazive (Figura 3 f). Cu toate acestea, leziunile sunt, de asemenea, non-invazive prin definiție. În plus față de epiteliu neoplazic, MCNs cuprind o stromă distinctă ”de tip ovarian”. Acesta stromă de tip ovarian este formată din aglomerări de celule fuziforme care, în unele cazuri, pot prezenta luteinizare, și formează o bandă direct sub epiteliul neoplazic. Prin definiția actuală, stroma de tip ovarian este o condiție esențială pentru diagnosticul unei MCN. Prin urmare, o proporție de leziuni anterior denumite MCNs sunt acum clasificate ca IPMNs, iar raportul dintre MCNs și IPMNs tinde să scadă în rapoartele mai noi [36]. Din punct de vedere diagnostic, stroma de tip ovarian poate fi deosebit de utilă pentru probele (biopsiile) MCN în care epiteliul neoplazic este focal denudat.

Aproximativ o treime dintre rezecțiile MCNs se dovedesc a fi asociate cu adenocarcinomul invaziv, de obicei de tip tubular sau ductal. Aceste carcinoame pot apărea focal într-o MCN, și adâncimea invaziei s-a dovedit a fi unul dintre cei mai importanți factori de prognostic. Prin urmare, în aceste cazuri, dimensiunile porțiunilor invazive cît și non-invazive ale rezecțiilor MCN trebuie să fie descrise în mod clar separat în raportul de patologie.

Capitolul 4. Diagnosticul cancerului pancreatic

4.1. Diagnosticul pozitiv

4.1.1. Manifestări clinice

Simptomatologia pacienților cu cancer pancreatic debutează tardiv, în stadiile avansate ale bolii. Lipsa unei simptomatologii precoce duce la o diagnosticare tardivă și mai puțin de 20% din pacienți prezintă o tumoră rezecabilă. Tumorile capului pancreatic se manifestă clinic mai devreme în dezvoltarea bolii, comparativ cu tumorile distale, caracterizate printr-o evoluție silențioasă, unde manifestările clinice apar abia după extensia locală sau metastazare. Semnele clinice și simptomele pot oferi indicii referitoare la rezecabilitatea tumorilor pancreatice (Tabelul V).

Tabelul V. Caracterisitici demografice și semne și simptome de prezentare la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil și rezecabil [38]

Modificat după Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL, et al. Surgical palliation of unresecable periampullary

adenocarcinoma in 1990s. J Am Coll Surg 1999; 188:658

Cele mai frecvente simptome la pacienții cu cancer de cap de pancreas sunt icterul și durerea abdominală, de obicei, asociate cu un anumit grad de pierdere în greutate. La cei cu tumori de corp pancreatic, icterul este neobișnuit. Durerile abdominale și durerile de spate sunt comune, iar pierderea în greutate poate fi marcată.

Icterul

Icterul este adesea primul semn care aduce pacientul la medic, mai ales în cazul tumorilor de cap pancreatic. Prezent la mai mult de 50% din pacienți, icterul rezultă din obstrucția ductului biliar extrahepatic. La mai puțin de o treime din pacienți poate fi palpată o vezică biliară nedureroasă (semnul Courvoisier). Pacienții cu obstrucție concomitentă de duct pancreatic pot prezenta insuficiență exocrină sub forma steatoreei și malabsorbției. Puțini pacienți cu tumori pancreatice, dar fără icter se prezintă în stadiu de tumoră rezecabilă.

Durerea

Cauza durerii abdominale și de spate întâlnită în cancerul de cap pancreatic poate fi distensia vezicii biliare și a ductului biliar asociată cu obstrucție biliară, distensia ductului pancreatic asociată cu obstrucția ductului pancreatic și invazia retroperitoneală sau a nervilor somatici. Durerile abdominale din cancerul pancreatic pot fi, de asemenea, rezultatul pancreatitei acute, care poate fi prezentarea clinică a 5% din pacienții cu cancer pancreatic. În absența recunoașterii unei alte etiologii pentru un atac de pancreatită, trebuie luată în considerare posibilitatea existenței unui carcinom.

Icterul, însoțit de durere, este simptomul de prezentare la 80% – 90% dintre pacienții cu cancer de cap pancreatic. Icterul nedureroas este mai puțin frecvent. Rar, malignitățile pancreatice se pot prezenta cu colangită ascendentă.

Pierderea în greutate

Frecvent, în momentul diagnosticării, pacientul a pierdut în greutate mai mult de 10% din greutatea corporală ideală. Există mai multe posibile explicații pentru o astfel de pierdere în greutate. Durerea asociată cu tumora produce anorexie la aproape toți pacienții, astfel scăderea aportului alimentar este cea mai frecventă cauză. Malabsorbția de asemenea, poate să apară, în special la pacienții cu obstrucția canalului pancreatic în cancerul de cap pancreatic, enzimele digestive pancreatice fiind împiedicate să ajungă în duoden. Malabsorbția este mai puțin probabilă în obstrucțiile datorate cancerului cu localizare corporeală, deoarece enzimele de la nivelul capului pancreatic dreneaza normal și sunt suficiente pentru a menține absorbția normală de lipide și proteine. În cele din urmă, există sugestia că o substanță umorală secretată de tumoră crește activitatea catabolică.

Diabetul zaharat

Diabetul este uneori o manifestare timpurie a cancerului pancreatic, apărând cu multe luni înainte ca tumora să devină evidentă. Aproximativ 5% din pacienții cu cancer pancreatic dezvoltă diabet zaharat cu 2 ani înainte, iar debutul recent al diabetului, prin urmare, poate reprezenta un semn de avertizare.

Alte caracteristici clinice

Scaunele deschise la culoare și urinile hipercrome sunt caracteristice icterului obstructiv. Alte simptome includ prurit, greață, vărsături, și slăbiciune. Vărsăturile pot rezulta din împiedicarea evacuării duodenale sau gastrice cauzate de invazia tumorii. În unele cazuri, atunci când nu există nici un obstacol aparent, cauza poate fi reprezentată de motilitatea gastrică anormală, motivele fiind neelicidate încă. Mai rar, putem întâlni tromboflebită superficială și hemoragii gastro-intestinale. În stadiile avansate, hemoragii gastro-intestinale pot apărea prin invazia directă a tumorii în duoden, stomac sau colon.

4.1.2. Examenul clinic

Examenul fizic poate evidenția hepatomegalie, o masă abdominală palpabilă sau ascită. În trecut, palparea vezicii biliare destinse (semnul Courvoisier) a fost considerat a fi patognomonic pentru obstrucția ductului biliar cauzată de o tumoră. Când calculii biliari cauzează obstrucția ductului biliar, distensia vezicii biliare este putin probabilă, deoarece inflamația cronică a peretelui vezicii biliare cauzează cicatrici și contractură a viscerelor. Cu toate acestea, vezica biliară este palpabilă doar la aproximativ o jumătate din pacienții canceroși cu icter, deci semnul Courvoisier nu are nici o valoare practică diagnostică. La pacienții cu prurit, zgârieturile persistente produc excoriații și lichenificări ale pielii. Rareori, zgomote abdominale pot fi auzite în compresiile tumorale pe aorta sau artera splenică.

4.1.3. Investigații diagnostice

Teste clinice de rutină

La pacienții cu obstrucție biliară, bilirubina totală serică și fosfataza alcalină sunt crescute. Nivel bilirubinei totale tinde să fie mai mare în obstrucțiile maligne decât în obstrucțiile de cauze benigne (> 15 vs 5 mg / dl). Creșterea amilazei serice apare la doar 5% din pacienții cu cancer pancreatic.

Markerii tumorali

O serie de antigene asociate tumorii au fost studiate ca posibili markeri pentru cancerul pancreatic. Cel mai sensibil (80%) și specific (90%) este antigenul de cancer carbohidrat (CA) 19-9, dar el nu este aproape niciodată pozitiv în tumorile mici (<1 cm). Valorile CA 19-9, de asemenea, pot fi anormale și în alte tipuri de cancer (gastric, colorectal) cât și în anumite condiții benigne (colangite). Determinarea nivelurilor serice CA 19-9 poate fi utilă pentru a oferi o asigurare că tumora a fost rezecată în întregime, pentru a semnala prezența bolii recurente după rezecție, și a determina răspunsul la terapia adjuvantă [39].

Există două obiective principale ale evaluării diagnostice la pacienții suspectați de a avea o malignitate pancreatică. Primul este de a stabili diagnosticul cu un grad ridicat de certitudine. La pacienții care sunt candidați pentru chirurgie, de obicei, nu sunt necesare dovezile histologice de malignitate. Al doilea este de a decide dacă pacientul ar trebui să se supună unei intervenții pentru rezecție sau în scop paliativ. Deoarece pacienții cu cancer pancreatic inoperabil au o supraviețuire medie de nu mai mult de 1 an, este deosebit de important să se evite morbiditatea (și costurile) unei operații care nu va ajuta.

Mezotelina este o glicoproteină exprimată pe celule mezoteliale normale și este supraexprimată în mai multe tipuri histologice de tumori, inclusiv adenocarcinoame pancreatice. O formă solubilă de mezotelină a fost detectată la pacienții cu cancer ovarian și mezoteliom malign, și are valoare prognostică. Mezotelina a fost, de asemenea, considerată ca o țintă pentru terapia biologică.

Într-un studiu efectuat de Johnston et al. pe 81 de pacienți cu boli pancreatice, țesuturile tumorale ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic au exprimat mezotelina (n = 10). Proteina circulantă a mezotelinei a fost detectată la pacienții cu adenocarcinom pancreatic (73 de 74 pacienți) și la cei cu boală pancreatică benignă (5 din 5), dar nu și la persoanele sănătoase. Celulele T mezotelin specifice CD4 + și CD8 + au fost generate de limfocitele din sângele periferic (PBL) la 50% din pacienții cu cancer pancreatic, comparativ cu doar 20% dintre indivizii sănătoși. Anticorpii reactivi la mezotelină au fost detectați la mai puțin de 3% dintre pacienți și indivizii sănătoși [40].

Tehnici neinvazive

Ecografia transabdominală (TAS) poate fi utilă ca investigație de primă intenție la pacienții cu icter pentru a diferenția cauzele intrahepatice de cele extrahepatice. Obstrucția extrahepatică dintr-un cancer pancreatic (sau periampular) ar trebui să arate ramuri biliare intrahepatice sau extrahepatice dilatate (Figura 4). TAS poate identifica, de asemenea, calculi biliari care pot fi cauza de obstrucție.

Figura 4. Ecografie transabdominală – a) masă hipoecogenă localizată la nivelul corpului pancreatic; b) masă hipovasculară la examinare Doppler

Cu amabilitatea dr. Jinga Mariana, SUUMC, Gastroenterologie, București

Deși TAS oferă unele informații despre relația tumorii cu structurile din jur, tomografia computerizată (CT) este mult mai bună din acest punct în vedere. TAS este o investigație relativ ieftină, cu o sensibilitate de 70% și o specificitate de peste 90% pentru diagnosticul de cancer pancreatic [41-42].

Ecografia cu substanță de contrast (CEUS) permite o mai bună caracterizare a maselor pancreatice. CEUS este o metodă imagistică sigură și precisă ce evaluează vascularizația leziunilor pancreatice. CEUS trebuie efectuată, atunci când este posibil, imediat după detectarea ecografică a unei mase pancreatice. CEUS permite o caracterizare exactă a adenocarcinomului ductal. Prin urmare, utilizarea CEUS în studiul leziunilor pancreatice descoperite ecografic, în aceeași ședință cu examinarea ecografică, este recomandată pentru o diagnosticare rapidă, în special a adenocarcinomului ductal [43].

CT spiral cu secțiuni subțiri de înaltă calitate este cea mai bună opțiune pentru diagnostic, cât și pentru stadializarea preoperatorie a cancerului pancreatic. Acesta oferă informații despre natura și locul leziunii (de exemplu, tumori pancreatice vs alte tumori periampulare, tumori ale ductelor biliare hilare), rezecabilitatea sa (de exemplu, prezența metastazelor hepatice, invaziei vasculare), și anatomia vasculară. Este important de subliniat faptul că CT spiral este procedura de elecție (standard de gold). Când CT spiral este comparat cu tehnica convențională, și mai ales când imagistica pancreasului și ficatului se face separat în conformitate cu protocoalele publicate, diferențele în sensibilitatea și specificitatea celor două abordări sunt dramatice. Sunt oferite detalii extraordinare despre anatomia vasculară și invazia vasculară a tumorii. O scanare CT poate detecta tumorile cu un diametru de cel puțin 2 cm; acestea apar ca zone transparente (hipodense), deoarece sunt mai puțin bine perfuzate cu sânge decât țesut pancreatic adiacent. Tehnica are o rată de rezultate fals-pozitive mai mică de 10%, care este de obicei cauzată de pancreatita focală, sau variațiile anatomice ale pancreasului normal care sunt confundate cu tumori.

Figura 5. (a) La scanarea CT conventională, tumora primară de proces uncinat nu se vede; (b) Scanarea CT spiral efectuată la 4 zile, descoperă tumora (săgeți); (c) masă pancreatică cefalică cu invazia venei mezenterice suprioare; (d) leziune hipodensă hepatică sugestivă pentru metastaze; (e) metastază în ganglionul celiac [19]

(c)

(d)

(e)

Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) poate furniza un contrast mai bun al țesutului pancreatic decât CT, dar rezoluția spațială este inferioră.

Studii mai vechi au indicat faptul că CT și RMN evaluează similar rezecabilitatea cancerului pancreatic [44]. Într-un studiu comparativ recent, RMN a avut o precizie de 96% față de 81% al CT spiral în estimarea rezecabilității cancerului pancreatic [45]. IRM cu substanță de contrast s-a dovedit a fi la fel de precisă ca CT elicioidal cu contrast în detectarea și stadializarea cancerului pancreatic. RMN-ul a fost mai sensibil în detectarea metastazelor hepatice mici [46].

Colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică (MRCP) oferă imagini detaliate ductale fără risc de pancreatită indus de ERCP. S-a sperat că IRM va fi superioară CT în conturarea vaselor de sânge, dar un astfel de avantaj nu a fost demonstrat. Prin urmare, IRM pentru stadializarea cancerului pancreatic este, în general, limitată la cazurile în care pacienților nu li se poate efectua CT cu substanță de contrast (de exemplu: alergie la substanța de contrast iodată, insuficiență renală).

Valoarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) pentru diagnosticul de malignitate pancreatică este neclară. Potrivit studiilor publicate, PET poate identifica cancerul pancreatic și îl poate diferenția de pancreatita cronică cu o sensibilitatede 85% – 98% și o specificitate de 53% – 93% [47,48]. Mai mult decât atât, PET poate fi în măsură să clarifice diagnostice care sunt nesigure și să documenteze boala metastatică unde constatările CT sunt echivoce. Cu toate acestea, este încă neclar cum se va potrivi PET în algoritmul de stadializare al cancerului pancreatic.

Tehnici invazive

Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică (ERCP) are o sensibilitate de 95% și o specificitate de 85% pentru diagnosticul cancerului pancreatic [49]. Constatarea clasică care sugerează cancerul pancreatic este obstrucția ductelor biliar și pancreatic la nivelul capului pancreatic, așa-numitul semn dublu-duct. În tumori ale corpului sau cozii pancreasului, numai ductul pancreatic este anormal. În timpul ERCP, perierea (brushing) pentru citologie poate fi obținută de la nivelul ductului pancreatic, care are o sensibilitate de aproximativ 60% în dovedirea diagnosticul de malignitate. De asemenea, în timpul ERCP, un stent poate fi plasat în canalul bilar comun obstruat; acest lucru are un rol important în tratamentul paliativ al pacienților care nu necesită intervenție chirurgicală.

În ciuda valorii sale, ERCP diagnostic nu este necesară la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic. Rolul său se limitează la tratamentul paliativ al icterului obstructiv, în special la pacienții care nu sunt candidati pentru chirurgie. Dacă un pacient are un istoric tipic pentru cancer pancreatic (de exemplu: durere, icter, pierdere în greutate), cu o masă la nivelul capului pancreatic evidențiată pe CT, atunci ERCP nu este necesar pentru diagnostic, neputând aduce date în plus.

Când tumorile sunt mici sau slab vizualizate pe CT, ecografia endoscopica (EUS) asigură o metodă precisă, minim invazivă de definire a relației dintre tumora primară și vase și de evaluare a nodulilor limfatici primari. Având drept gold-standard patologia chirurgicală, studiile au aratat că precizia EUS în stadializarea tumorală și estimarea afectării ganglionilor limfatici variază de la 69% la 85% și respectiv de la 54% la 75% [50]. Ganglionii limfatici infiltrați de carcinom apar, de obicei, ca niște mase hipoecogene, rotunde, cu un diametru mai mare de 1 cm.

Ecografia endoscopică poate furniza informații despre invazia tumorală portală, splenică sau a venei mezenterice superioare, a plexului celiac sau a arterei mezenterice superioare. Criteriile EUS comune pentru implicare vasculară includ contur anormal al vaselor, pierderea contactului (interfetei) vas-parenchim, tumoră vizibilă în lumenul vasului, și prezența colateralelor venoase peripancreatice dilatate.

Când rezultatele sunt comparate cu cele chirurgicale, precizia EUS variază de la 69% până la 93%, iar capacitatea sa de a prezice rezecabilitatea tumorii variază de la 72% până la 93%. Eco-endoscopia poate detecta tumorile mai mici decât cele detectabile prin tehnici de scanare CT (<2,0 cm în diametru), cu sensibilitate și specificitate pentru detectarea tumorii de 99%, respectiv 100%.

Inițial, EUS s-a dovedit a fi superior IRM pentru detectarea și stadializarea tumorilor pancreatice. Într-o publicație recentă, EUS a avut o valoare predictivă pozitivă (PPV) de 69% față de 77% pentru IRM. În evaluarea rezecabilității, atunci când atât EUS și RMN au convenit asupra rezecabilității, PPV a fost de 89%, iar valorile predictive negative, (NPV: predicția de nerezecabilitate) a fost de 76% [51].

EUS a fost mai precis decât CT spiral și IRM în evaluarea stadiului T al tumorilor ampulare (EUS 78%, CT 24%, RMN 46%), cu nici o diferență în stadiu N [52]. Principalele limitări ale CT și RMN sunt că ambele investigații sunt teste dependente de operator și ambele au o sensibilitate scăzută pentru detectarea metastazelor hepatice mici (IRM este mai bună decât CT).

Aspirația cu ac fin (fine-needle aspiration) ghidată eco-endoscipic (EUS-FNA) este metoda de elecție pentru obținerea unui diagnostic patologic de malignitate (Figura 6). Confirmarea preterapeutică a malignității este esențială pentru pacienții cu boală locală în stadiu avansat sau metastatic, care vor fi tratați nonchirurgical.

FNA ghidata EUS este considerat un instrument sensibil, specific și sigur pentru obținerea unui diagnostic histologic în tumorile pancreatice: sensibilitate 75-90%, specificitate 94-100%, rata de complicații de aproximativ 1% [53-55].

Un avantaj distinct al FNA ghidată EUS față de FNA ghidată US / CT este că prima este realizată la examinarea inițială și este posibil să se biopsieze leziuni nedetectate prin CT. O traiectorie mai scurtă a acului și utilizarea de ace mici ar putea reduce riscul de însămânțare al tumorii.

Ganglionii limfatici din apropiere și leziunile hepatice pot fi, de asemenea, investigate folosind EUS-FNA pentru a ajuta la stadializarea locală, cu o rată scăzută de complicație de 1% -2% [52]. Cu toate acestea, la pacienții care prezintă o masă solidă pancreatică cu densitate scăzută, care îndeplinesc criteriile CT de rezecabilitate, diagnosticul histologic de malignitate nu este necesar. La un pacient cu CT negativ, dar cu istoric sugestiv de cancer pancreatic, EUS este util deoarece este metoda cea mai sensibilă pentru detectarea tumorilor mici, ce nu pot fi detectate de CT. De asemenea, EUS poate fi util pentru a estima rezecabilitatea tumorii din cauza implicării vasculare, dacă scanarea CT nu rezolvă această problemă.

Există, de asemenea, avantajul de a efectua neuroliza plexului celiac în aceeași sesiune, la pacientii care au boala avansata, cu durere severa.

Colangiografia percutanată transhepatică (PTC) este utilă la pacienții cu obstrucție a ductului biliar proximal (de exemplu: de la o tumoră la bifurcația canalului hepatic) pentru a descrie anatomia ductului biliar pe partea hepatică a obstrucției. Cu toate acestea, MRCP poate fi tehnica preferată la cei mai multi dintre acești pacienți. Plasarea endoscopică a unui stent biliar este asociată cu o morbiditate și o rată a mortalitatii relationată procedurii mai scăzute decât PTC, deoarece minimalizează riscul de scurgere biliara și sângerare. În cazul în care o abordare endoscopică nu este posibilă, poate fi utilizată o abordare combinată implicând introducerea unui cateter transhepatic și a firului de ghidare, care pot fi recuperate de către endoscopist. Acest lucru permite plasarea unui stent cu succes într-un grup de pacienții la care stentarea endoscopică singură nu are succes.

Tomografia computerizată rămâne suboptimală pentru detectarea metastazelor peritoneale cu volum mic și a metastazelor hepatice mai mici de 1 cm. Din acest motiv, laparoscopia, de multe ori combinată cu sonda laparoscopică cu ultrasunete, poate fi utilă. Stadializarea laparoscopică înaintea laparotomiei poate furniza țesut pentru diagnosticul bolii metastatice, evitând astfel laparotomia la unii pacienți. Aceasta ar trebui folosită pe anumite grupuri, adesea începând cu stadializarea laparoscopică când nivelele CA 19-9 depășesc 1000 U/ml preoperator, când imagistica sugerează un stadiu avansat al bolii care nu poate fi confirmat prin alte tehnici sau la pacienții cu cancer corporeal sau de coadă de pancreas.

Tabelul VI. Acuratețea principalelor metode imagistice în diagnosticul cancerului pancreatic

Diagnosticul histologic

FNA preoperatorie pentru citologie poate fi obținut percutanat folosind un ac fin sub îndrumarea CT sau US, sau endoscopic prin eco-endoscopie (EUS) sau ERCP (Figura 6). Complicațiile includ hemoragie, pancreatită, fistulă pancreatică, și însămânțarea cu celule canceroase, toate fiind mai puțin frecvente. Aspirația cu ac fin nu ar trebui să se facă de rutina în examinarea pacienților cu suspiciune de cancer pancreatic, dar este indicată în situațiile în care dovada citologică de malignitate va modifica abordarea terapeutică (de exemplu: la un pacient cu o tumoră pancreatică inoperabilă). Totuși, un FNA negativ nu exclude posibilitatea de malignitate.

Figura 6. (a) Ecoendoscopie și aspirație cu ac fin – biopsie ecoendoscopică liniară pancreatică transgastrică. (b) Ecoendoscopie și aspirație cu ac fin a unei mase hipoecogene de 2,5 cm la nivelul capului pancreatic. Acul de FNA se observă în colțul din dreapta sus. Analiza citologică relevă un adenocarcinom [19]

Chirurgii pancreatici cu experiență, nu necesită dovada histologică de malignitate înainte de a realiza rezecția. Rezecția se face pe baza istoricului pacientului, a informațiilor oferite de testele preoperatorii, și aspectul macroscopic intraoperator. Cu această abordare, chirurgii cu experiență greșesc în mai puțin de 10% din cazuri (de exemplu, o rezecție este realizată pentru ceea ce se dovedește a fi o boală benignă) [56]. Acest lucru este acceptabil pentru că rata mortalității prin rezecție este scăzută (1% -2%), iar majoritatea pacienților cărora li s-a efectuat rezecție pentru o patologie benignă au pancreatită cronică pentru care rezecția este de asemenea necesară.

4.1.4. Elastografia ecoendoscopică

Elastografia ecoendoscopică reprezintă o tehnică imagistică folosită pentru vizualizarea elasticității tisulare în timpul examinărilor ecoendoscopice uzuale. Poate fi efectuată în timp real folosind sisteme ultrasonografice noi, care permit reprezentarea imaginilor elastografice în mod color transparent, suprapus pe imaginile convenționale în scară gri.

Sonoelastografia poate fi utilă pentru diferențierea ganglionilor benigni și maligni, iar pentru clasificarea corectă a leziunilor pot fi folosite atât o analiză calitativă (a pattern-urilor), cât și o analiză cantitativă (bazată pe histograme) a imaginilor color. Determinarea distribuției elasticității tisulare ar putea fi folosită pentru diagnosticul diferențial al maselor focale pancreatice, în special în contextul pancreatitei cronice, în care acuratețea puncției fine aspirative ghidate ecoendoscopic este de asemenea redusă. Elastografia ecoendoscopică ar putea să amelioreze detecția și diagnosticul diferitelor tumori solide situate în vecinătatea tubului digestiv (tumori suprarenaliene, tumori submucoase).

A fost realizată o clasificare a imaginilor sonoelastografice ale maselor pancreatice, în care imaginile erau diferențiate în cinci scoruri. (Figura 7). Scorul 1 este pentru zonele hipoecogene omogene (soft, verde), corespunzătoare pancreasului normal. În scorul 2, elastograma este heterogenă, dar predomină țesutul moale (soft, verde, galben și roșu), corespunzător fibrozei +/- pancreatitei cronice. Scorul 3 este atribuit imaginilor elastografice predominant albastre (hard), cu minimă heterogenitate, corespunzătoare adenocarcinoamelor mici, în stadiu precoce (diametru < 25 mm). Tumorile desemnate cu scor 4, prezintă o regiune centrală hipoecogenă, ce apare colorată în verde, înconjurată de țesut dur, albastru; acest scor corespunde tumorilor neuroendocrine sau metastazelor pancreatice mici (leziuni hipervascularizate). În cele din urmă, scorul 5 este atribuit leziunilor predominant albastre pe elastogramă, dar cu heterogenitate, incluzând culori de țesut moale (verde, roșu); acesta reprezintă necroza și este întâlnit în adenocarcinoamele pancreatice avansate.

Utilizarea de rutină a elastografiei ecoendoscopice oferă informații suplimentare complementare examinărilor ecoendoscopice, cu o posibilă scădere a numărului de puncții fine aspirative necesare pentru confirmarea diagnosticului tisular.

EUS elastografia a devenit un instrument de bază pentru studiul bolilor pancreatice și este considerată una dintre metodele cele mai precise pentru diagnosticarea și stadializarea atât a bolilor conice inflamatorii pancreatice cât și a neoplaziilor. Cu toate acestea, diferențierea între cancerul pancreatic și pancreatită focală rămâne o provocare. EUS poate ghida aspirația cu ac fin (EUS-FNA) pentru colectarea de probe citologice din leziunile pancreatice cu o precizie de diagnostic foarte mare. EUS-FNA pot fi, totuși, exigente din punct de vedere tehnic, și poate fi necesară puncționarea multiplă a leziunilor pancreatice pentru a obține un material adecvat pentru evaluarea citologică sau microhistologică. În ciuda faptului că este considerată foarte sigură, este totuși asociată cu o morbiditate mică, dar nu nesemnificativă.

Figura 7. Clasificarea imaginilor sonoelastografice [57]

Până în prezent, au fost publicate puține studii privind utilitatea elastografiei ecoendoscopice în diagnosticul diferențial al tumorilor solide pancreatice. Cu toate acestea, aproape toate aceste studii au aceeași problemă – handicapul de a fi bazate pe o interpretare subiectivă a culorii patternului obținut în timpul evaluării elastografice convenționale.

În primul studiu, publicat de Giovannini et al., elastografia a arătat o sensibilitate de 100% și o specificitate de 67% pentru a determina natura malignă a tumorilor solide pancreatice. În acest studiu, leziunile maligne au avut în principal un pattern de culoare albastră, în timp ce patternuri de alte culori au fost considerate benigne. Ei au fost capabili să identifice corect toți pacienții cu tumori maligne; cu toate acestea, unele tumori benigne au fost clasificate, de asemenea, ca maligne. Ei au propus o nouă clasificare bazată predominant pe culoarea și imaginea patternului [58].

Ulterior, într-un studiu realizat de Iglesias-García et al. pe 80 de leziuni solide pancreatice și 10 martori sănătoși, patru modele diferite de elastografie au putut fi observate. Un pattern elastografic verde omogen a fost observat doar la cei 10 martori sănătoși. Un pattern elastografic verde heterogen a fost observat la 18 din cele 23 de mase inflamatorii, și în nici una din tumorile maligne. Un pattern predominant albastru heterogen cu un aspect geografic a fost observat la 48 de adenocarcinoame pancreatice și într-o tumoră metastatică, dar de asemenea, în cinci mase inflamatorii. În cele din urmă, un pattern omogen albastru a fost identificat doar în cele 8 cazuri de tumori neuroendocrine. Cu aceste constatări, elastografia ecoendoscopică a arătat o sensibilitate de 100%, o specificitate de 78%, și o precizie generală de 93,7% în evaluarea tumorilor pancreatice solide [59].

La nivel global, toate aceste studii au prezentat o importantă limitare: toți s-au bazat pe o interpretare subiectivă a culorii predominante a patternului. Probabil acest fapt este unul dintre indiciile care explică diferitele rezultatele obținute în studiile anterioare.

Figura 8. Sonoelastografie (evaluare calitativă). Formațiune tumorală pancreatică cu pattern elastografic verde heterogen sugestiv pentru PIM (masă inflamatorie pancreatică)

Cu amabilitatea dr. Jinga Mariana, SUUMC, Gastroenterologie, București

Figura 9. Elastografie ecoendoscopică (evaluare calitativă). Formațiune tumorală pancreatică cu pattern elastografic albastru heterogen, cu un aspect geografic sugestiv pentru adenocarcinomul pancreatic

Cu amabilitatea dr. Jinga Mariana, SUUMC, Gastroenterologie, București

În prezent, există un sistem disponibil care să permită o evaluarea cantitativă a rigidității țesutului prin determinarea strain ratio – elastografia de a doua generație. Aceasta este un pas nou și important în diagnosticul diferențial al tumorilor pancreatice solide. Într-un articol, Iglesias-Garsia și colab. au prezentat două cazuri: o masă inflamatorie la nivelul capului pancreatic și un adenocarcinom pancreatic, ambele evaluate cu această nouă tehnică. Au detectat că strain ratio din masa inflamatorie a fost semnificativ mai mic ca strain ratio din adenocarcinomul pancreatic (2,35 vs 25.46). De asemenea, au constat că valoarea A, corespunzătoare masei, a fost semnificativ mai mare în masa inflamatorie comparativ adenocarcinomului pancreatic (0,12 vs 0,01%). Pare posibilă diferențierea ambelor leziuni, nu numai prin interpretarea subiectivă a culorii patternurilor, dar, de asemenea, într-un mod obiectiv utilizând elastografia de a doua generație [60].

Figura 10. EUS elastografie de generația a doua (evaluare cantitativă) a unei mase localizate la nivelul capului pancreatic, cu un pattern predominant verde heterogen cu un strain ratio de 4.35 și o valuare A (corespunzătoare masei) de 0.05%. Aceste modificări sunt caracteristice maselor inflamatorii și permit excluderea malignității

Cu amabilitatea dr. Jinga Mariana, SUUMC, Gastroenterologie, București

Figura 11. EUS elastografie de generația a doua (evaluare cantitativă) a unei tumori pancreatice cu localizare cefalică, cu un pattern predominant albastru heterogen,cu aspect geografic, cu strain ratio de 36.15 și o valoare A (corespunzătoare masei) de 0.01%. Aceste modificări susțin natura malignă a tumorii

Cu amabilitatea dr. Jinga Mariana, SUUMC, Gastroenterologie, București

Săftoiu et al. au publica rezultatele lor cu o metodă nouă bazată pe un software special conceput, care permite o analiză cantitativă prin calcularea histogramelor de nuanță pentru fiecare imagine elastografica în parte. Acestia au inclus 22 de martori cu pancreas normal, 11 pacienți cu pancreatită cronică, 32 adenocarcinoame pancreatice și 3 tumori neuroendocrine. Folosind un cut-off de 175 puncte, ei au putut diferenția între leziunile pancreatice benigne și maligne cu o sensibilitate, specificitate, și precizie de 91,4%, 87,9% și respectiv 89,7% [61].

4.2. Stadializarea cancerului pancreatic

Stadializarea cancerului pancreatic are o importanță deosebit de mare pentru planificarea terapiei, dar și pentru implicațiile prognostice. În general, nici o tehnică imagistică nu are o acuratețe suficient de mare în stadializarea preoperativă a cancerului pancreatic.

Cel mai folosit sistem de clasificare la nivel global este clasificarea TNM propusă de AJCC (The American Joint Committee on Cancer). Acronimul TNM se referă la: invazia tumorală (T), numarul de ganglioni limfatici implicați (N) și prezența metastazelor la nivelul altor organe (M).

Tabelul VII. Sistemul TNM întocmit de AJCC (American Joint Committee on Cancer) pentru stadializarea cancerului pancreatic [62]

Tabelul VIII. Stadiile cancerului pancreatic

Sistemul de stadializare AJCC a fost revizuit în 2002 și modificările au fost făcute pentru o mai bună identificare a cazurilor nerezecabile (T4, stadiile III și IV) de cele rezecabile (T1-3, stadiile I și II) [62]. În ciuda acestor modificări, încă există, o serie de limitări ale sistemului de stadializare. În primul rand, evaluarea adecvată a statusului ganglionilor limfatici nu poate fi efectuată fără intervenție chirurgicală. În al doilea rând, marginile de rezecție, care au o mare semnificație prognostică, nu sunt luate în considerare în atribuirea stadiul clinic. Din cauza acestor și a altor neajunsuri, sistemul de stadializare AJCC are o aplicabilitate clinică limitată.

Tomografia computerizată reprezintă modalitatea imagistică preferată pentru stadializarea cancerului pancreatic. Imagistica prin rezonanță magnetică nu este superioară tomografiei computerizate, iar tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu este recomandată în prezent ca metodă de stadializare. Se recomandă și efectuarea unei radiografii toracice, dar scintigrafia osoasă nu este necesară, pentru că incidența metastazelor osoase este foarte redusă în momentul diagnosticului.

Tabelul IX. Clasificarea cancerului pancreatic în funcție de rezecabilitate.

În aproximativ ¼ din cazuri, laparoscopia poate conduce la descoperirea unor metastaze peritoneale și hepatice de dimensiuni mici, ceea ce schimbă strategia terapeutică. Se recomandă această abordare în cazul tumorilor pancreatice voluminoase sau când se dorește aplicarea unui tratament neoadjuvant [62]. Din punct de vedere practic, doar în timpul operației se poate determina cu precizie extensia cancerului pancreatic.

Figura 12. Algoritm de diagnostic și stadializare a cancerului pancreatic

Suspiciune de cancer pancreatic

+ –

4.3. Diagnosticul diferențial

Cancerul pancreatic este dificil de diagnosticat în fază incipientă, fiind greu de diferențiat de alte boli, mult mai comune. De exemplu, ghidul NCCN din 2011 afirmă că medicii ar trebui să ia în considerare cancerul pancreatic la pacienții cu diabet zaharat ce asociează simptome precum pierderea în greutate continua și problemele abdominale.

Mulți pacienți se prezintă pentru diferite simptome cu săptămâni sau luni înainte de a primi un diagnostic definitiv de cancer pancreatic; în trecut, mai puțin de o treime din pacienți au fost diagnosticați în termen de 2 luni de la debutul simptomelor lor. Cu toate acestea, disponibilitatea scanării CT a scurtat acest interval. Chiar și așa, la momentul diagnosticului, 52% dintre pacienții cu cancer pancreatic au metastaze la distanță și 26% au invazie regională.

În plus față de diferențele menționate, bolile care pot mima simptomele cancerului pancreatic includ următoarele:

• anevrismul de aorta abdominala

• carcinomul ampular

• ischemia intestinala

• limfomul gastric

• limfomul pancreatic

• carcinomul hepatocelular (hepatomul)

• stricturile de duct biliar

• tumorile de duct biliar

• tumorile pancreasului endocrin

Ampulomul vaterian, cancerul coledocului inferior și cancerul capului pancreatic sunt cancere ce evoluează cu o simptomatologie clinică asemănătoare. Ele apar la vârstnici, având o durată de evoluție de câteva luni. Icterul este de tip obstuctiv, datorat tumorii; este nedureros, afebril. Semnele de impregnare malignă sunt dificil de diferențiat. Chiar dacă endoscopia, ERCP, CT nu reușesc să stabilească diagnosticul, acești pacienți au indicație operatorie absolută și intervenția chirurgicalp în toate cele trei cazuri este reprezentată de duodenopancreatectomie cefalică.

Cele mai dificile probleme de diagnostic diferențial le pune, însă, pancreatita cronică, deoarece simptomatologia este extrem de asemănăntoare și în majoritatea cazurilor etiologia nu este evidentă. Diagnosticul poate fi pus pe baza examnului histopatologic extemporaneu, dar este necesară ghidarea ecografică intraoperatorie. De asemenea, prezența calcificărilor indică caracterul de benignitate.

Adenocarcinomul pancreatic ductal (PDAC) este întalnit la mai mult de 90% dintre pacienții cu cancer pancreatic și majoritatea leziunilor confundate cu PDAC sunt de fapt PIM (mase inflamatorii pancreatice – benigne) [63]. PDAC este frecvent asociat cu modificări inflamatorii secundare cauzate de obstrucția ductului pancreatic. În plus, pancreatita cronică poate crește semnificativ riscul de PDAC [64]. Ca urmare, diagnosticul diferențial între PDAC și PIM este esențial pentru luarea deciziilor clinice.

În ciuda progreselor considerabile în tehnicile de imagistică, diagnosticul de PDAC, în special în cadrul pancreatitei cronice, rămâne o provocare. Nu sunt modificări caracteristice pentru diferențierea maselor pancreatice la ecografia transabdominala (TAS = transabdominal ultrasound) și precizia sa este foarte scăzută. Tomografia computerizată (CT) și imagistica prin rezonanta magnetică (IRM) pot fi utilizate pentru stadializarea și detectarea metastazelor, totuși, aceste tehnici au capacitate limitată în diferențierea între PDAC și PIM. Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) are un risc crescut de complicații, cea mai importantă complicație fiind pancreatita [64].

EUS, care oferă imagini de înaltă rezoluție ale pancreasului, a devenit un instrument indispensabil în managementul bolilor pancreatice. Cu toate acestea, o importantă limitare a examinării EUS este capacitatea sa redusă de a stabili natura exactă a maselor pancreatice. EUS-FNA permite diagnosticul patologic. Aceasta este considerată în prezent o metodă precisă și sigură pentru diagnosticul patologiei pancreatice. Cu toate acestea, EUS-FNA este o procedură invazivă și sensibilitatea EUS-FNA este mai mică de 75% în prezența pancreatitei cronice coexistente sau pancreatitei "pseudotumorale" [65].

Elastografia EUS ar putea atinge o sensibilitate foarte mare și o specificitate moderată pentru diferențierea între PDAC și PIM. Cum EUS elastografia a arătat o sensibilitate bună, ea poate fi o metodă adecvată pentru monitorizarea pacienților cu PIM la care malignitatea a fost exclusă. În plus, ar putea fi, de asemenea, utilizată pentru a urmări pacienții cu PDAC după o intervenție chirurgicală.

Ca o metodă imagistică cu specificitate moderată, EUS elastografia nu a putut înlocui EUS-FNA care furnizează un diagnostic patologic [64]. Cu toate acestea, ea poate fi o metodă valoroasă suplimentară la EUS-FNA. EUS elastografie și FNA pot fi efectuate secvențial în cursul aceleiași proceduri EUS. Ar putea fi folosită pentru a ghida FNA și a reduce astfel numărul de cazuri fals negative, în special la pacienții cu pancreatită coexistentă. Mai mult decât atât, EUS elastografia poate furniza informații suplimentare pentru diferențierea între PDAC și PIM când se obține un rezultat negativ la EUS-FNA sau la pacienții la care nu se poate efectua FNA.

Capitolul 5. Tratament

În tratamentul cancerului pancreatic există două abordări. Prima abordare terapeutică are caracter curativ și este reprezentată de intervenția chirurgicală radicală la bolnavii cu cancer în stadiu precoce, mai ales stadiul I, uneori și stadiul II. A doua abordare terapeutică este cu caracter paliativ, pentru amelioararea manifestărilor indezirabile provocate de cancerul pancreatic.

Rezecția chirurgicală este singurul tratament potențial curativ pentru cancerul pancreatic. Datorită prezentării în stadii avansate ale bolii, doar 15% – 20% dintre pacienti sunt candidati pentru pancreatectomie. Boala extrapancreatică, cel mai adesea manifestată ca ascită malignă sau metastaze hepatice, peritoneale sau în ganglionii limfatici periaortici, este o contraindicație absolută pentru rezecție. Contraindicațiile relative includ înglobarea sau ocluzia venei mezenterice superioare și venei porte, invazia directă în trunchiul celiac, artera mezenterică superioară, vena cavă sau aortă.

În cancerul cu localizare cefalică, se practică două tipuri de intervenții cu viză curativă. Prima este reprezentată de operația Whipple (DPC standard) și constă în rezecția capului pancreatic, antrului gastric, duodenului, coledocului, colecistului și primilor centrimetrii din jejun. A doua intervenție este reprezentată de o variantă a operației Whipple, operația Traverso-Longmire (DPC cu prezervarea pilorului), în care secțiunea duodenului se face la aproximativ 3 cm sub pilor, cu limfadenectomie regională, conservând astfel vascularizația piloro-duodenală.

Figura 13. Procedura Whipple – pancreaticoduodenectomie cu păstrarea pilorului [19]

Tratamentul paliativ

Evoluția avansată a bolii sau terenul deteriorat al pacientului impun un tratament palativ ce rezolvă complicațiile obstructive secundare dezvoltării tumorii: stenoză dudenală, icter. Intervențiile paliative pot fi efectuate prin chirurgie clasică, laparoscopic sau prin tehnici minim invazive (endoscopie și radiologie intervențională).

Endoscopia intervențională asigură restabilirea drenajului biliar prin montarea unei endoproteze (stent) ce traversează segmentul coledocian sau wirsungian obstruat de tumoră. Stentul poate fi plasat temorar, până la efectuarea intervenției cu intenție curativă, sau definitiv, putând fi repermeabilizată sau înlocuită, la nevoie.

În cancerul pancreatic cu localizare cefalică, icterul este o manifestare clinică des întâlnită (70-80%). Când tumora este nerezecabilă este recomandată plasarea endoscopică a unui stent, aceasta având o rată mai scăzută a complicațiilor decât montarea transcutanată, dar o rată de succes similară și o durată mai mică a spitalizării. Se preferă stenturile metalice la pacienții cu speranță de viață > 3 luni, deoarece obstrucția acestor stenturi apare mai rar decât în cazul stenturilor din material plastic [66].

Obstrucția duodenală apare la mai puțin de 5% din pacienți, pe când obstrucția porțiunii distale a stomacului este mai des întâlnită în evoluția bolii. În acest caz radioterapia și chimioterapia nu s-au dovedit eficiente. Obstrucția proximală ar putea fi tratată prin utilizarea unui stent metalic expandabil.

Gastroenterostomia profilactică ramane o opțiune controversată. În realitate, în doar 13-15% din cancerele pancreatice se recurge la această intervenție;deși nu este o procedură standard, reprezintă, totuși o opțiune rezonabilă în anumite cazuri.

Durerea severă necesită tratament cu opioide. Se preferă morfina, administrată pe cale orală. Administrarea pe cale parentereală trebuie luată în considerare la pacienții cu obstrucție gastrointestinală sau cu tulburări de deglutiție. La pacienții care nu tolerează opioidele, de cele mai multe ori, se indică blocada plexului celiac. Pacienții răspund la tratamentul antalgic în procent de 50-90%, iar durata răspunsului variază între o luna și un an [66].

Pot fi definite strategii terapeutice pentru fiecare stadiu de boală:

Stadiul I

Pentru pacienții aflați în stadiul I de boală, tratamentul standard e reprezentat de rezecția pancreatică radicală. În cazul localizării cefalice a tumorii, procedura de elecție este pancreato-duodenectomia cu conservarea pilorului. O alternativa ar fi procedura Whipple modificată ce păstrează pilorul și porțiunea distală a stomacului. Pentru tumorile de corp sau coadă de pancreas, se folosește cel mai frecvent pancreatectomia distală combinată, de obicei, cu splenectomia. Se poate recomanda, de asemenea monochimioterapie adjuvantă cu 5-fluorouracil (5-FU) sau cu gemcitabină [66].

Stadiul IIA

Deși majoritatea cancerelor în stadiul IIA nu sunt rezecabile, pancreatectomia (atunci când este fezabilă) poate fi considerată tratament standard, în caz contrar, se poate practica bypass paliativ al obstrucției canalului biliar (pentru neoplasmele cu localizare cefalică) și/sau bypass paliativ al ocluziei intestinale (în cazul cancerelor de corp sau coadă de pancreas).

Chimioterapia singură sau asociată cu radioterapia prezintă aceleași indicații cu cele pentru stadiul I.

Stadiul II B si III

Aproape toate tumorile din stadiile IIB si III sunt nerezecabile datorită invaziei vaselor mari. Pentru aceste cazuri se recomandă chimioradioterapia. S-a obținut o crestere a supraviețuirii prin folosirea radiochimioterapiei la pacineții tratați cu gemcitabină la care boala nu a avansat după 3 luni de tratament.

Stadiul IV

In acest stadiu se preferă utilizarea gemcitabinei. Combinarea cu alti agenti cititoxici precum 5-FU, cisplatin, oxaliplatin și irinotecan nu crește supraviețuirea. Un studiu a arătat o creștere a supraviețuirii în cazul administrarii gemcitabinei combinată cu capecitabina, însă rezultatul nu a putut fi confirmat ulterior. O metaanaliza ce a inclus studii randomizate a arătat că pacienții tineri, cu status bun de performanță, răspund bine la tratamentul cu gemcitabină asociat cu derivați de platină. O altă variantă terapeutică este reprezentată de asocierea gemcitabinei cu erlotinibul, un medicament aprobat de EMEA și FDA în urma unui studiu clinic randomizat realizat de NCI Canada, cu rol discutabil, însă, datorită cresterii reduse a supraviețuirii (circa 2 săptămâni) și a costurilor ridicate.

Monitorizarea răspunsului la tratament și evoluției bolii

Răspunsul la tratament trebuie evaluat din două în două luni, iar toxicitatea tratamentului trebuie urmarită la fiecare ciclu de chimioterapie. În cazul bolii metastatice, monitorizarea evoluției bolii se realizează prin obiectivarea beneficiului clinic și dozarea CA 19-9. Investigațiile imagistice sunt efectuate, în special, la pacienții cu boală local-avansată, pentru a exclude metastazele și a permite introducerea radioterapiei în planul terapeutic.

Vindecarea nu este posibilă nici măcar în cazul diagnosticării precoce a recurențelor, motiv pentru care trebuie întocmit un program de monitorizare care să evite atât stresul emoțional, cât și costurile inutile. Dacă înainte de operație, nivelul CA 19-9 este crescut, dozăm acest marker la fiecare 3 luni în primii 2 ani și efectuam CT la fiecare 6 luni. Din păcate, însă, așa cum a menționat mai sus, depistarea precoce a recurențelor nu duce la îmbunătățirea supraviețuirii.

Prognostic

Rezecția chirurgicală este singura intervenție cu caracter curativ, dar valoarea mediană a supraviețuirii după rezecție este de numai 18-20 luni, și supraviețuirea globală la 5 ani este de 20%. Cu toate acestea, în cazul în care tumora este îndepărtata cu margini chirurgicale clare și nu se găsesc metastaze ganglionare, supraviețuirea la 5 ani creste la 50% [14]. Au fost evaluați diverși indicatori prognostici pentru supraviețuirea după rezecție pentru cancerul pancreatic. Unul dintre cei mai importanți factori este statusul negativ al ganglionilor limfatici. S-a observat că pacienții fără metastaze ganglionare au o rată a supraviețurii mai mare de 4,5 ani, vs 11 luni în cazul pacienților cu afectare ganglionară. Din păcate, chiar și tumorile mici au metastaze ganglionare în până la 80% din cazuri. Tumorile slab diferențiate sunt asociate cu un prognostic mai prost decât cele bine diferențiate (10% vs 50% supraviețuire la 5 ani). Pacienții cu tumori mai mici (<2 cm în diametru) tind să aibă un prognostic mai bun decât pacientii cu tumori mari. Un alt factor de prognostic important este invazia tumorală a marginilor de rezecție chirurgicală.

Capitolul 6. Scop și obiective

Cea de-a doua parte a lucrării este dedicată prezentării unui studiu retrospectiv, observațional, pe care l-am realizat pe un lot de pacienți cu tumori solide pancreatice internați în Spitalul Universitar de Urgență Militar Central “Dr. Carol Davila”, pe o perioadă de 42 luni.

Scopul studiului de față este de a identifica caracteristicile clinice, paraclinice și morfologice ale tumorilor solide pancreatice, precum și de a evalua acuratețea ecoendoscopiei în caracterizarea elastografică a acestor tumori.

Obiective:

Analiza asocierii simptomatologiei cu localizarea tumorii

Analiza dimensiunii și localizării tumorale

Evaluarea calitativă și cantitativă sonoelastografică

Analiza scorurilor elastografice în funcție de localizare

Evaluarea nivelurilor CA 19-9 în funcție de localizarea tumorală

Ipoteze

Simpomele de prezentare pot sugera localizarea tumorii, existând astfel o asociere simptom-localizare

Eco-endoscopia reprezintă o tehnică invazivă capabilă să determine cu precizie caracteristicile tumorale, fiind un instrument important în stadializarea și tipizarea histopatologică a tumorii

Localizarea preferențială a cancerului pancreatic este cea cefalică

Cancerul pancreatic are un aspect eco-endoscopic hipoecogen, neomogen, cu contur neregulat

Principalele pattern-uri elastografice întalnite în adenocarcinomul pancreatic sunt hard heterogen și mixt, cu valori crescute ale strain ratio

Cancerul pancreatic prezintă niveluri predominant înalte (>500 UI/mL) ale markerilor tumorali (CA 19-9)

Capitolul 7. Metodologie

Lotul studiat

Într-o analiză descriptivă, retrospectivă, au fost evaluate datele obtinuțe de la pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic în Spitalul Universitar de Urgența Militar Central „Carol Davila”, București, secția de Gastroenterologie, în decursul a 3 ani și jumatate (2012 – 2015 ian-iun). Numărul total de pacienți cu diagnosticul de adenocarcinom pancreatic a fost de 67.

Am selectat pacienții internați pe baza codurilor ICD-10 la externare, folosind arhiva spitalului. Diagnosticul de cancer pancreatic a fost stabilit pe baza datelor clinice, paraclinice și imagistice, conform ghidurilor actuale (ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2012) [67].

Tipul cercetării

Metoda aleasă este studiul observațional-nonexperimental, de tip descriptiv. Rezultatele unui astfel de studiu implică descrierea caracteristicilor personale (vârstă, sex, mediu de rezidență, stil de viață, etc), precum și caracteristicilor legate de boală.

Tabelul X. Descrierea variabilelor

Datele au fost obținute din studiul foilor de observație, buletinelor histopatologice, registrelor eco-endoscopice, buletinelor de examen ecografic și radiologic (CT, IRM).

Criterii de includere în studiu:

Diagnosticul pozitiv de cancer pancreatic

Pacienți evaluați ecoendoscopic

Diagnostic histopatologic de adenocarcinom pancreatic

Criterii de excludere din studiu

Pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic la care nu s-a efectuat ecoendoscopie

Existența unor date incomplete

Pacienti cu mase solide pancreatice fara tipizare histopatologica

Pacienti cu alte tipuri de tumori pancreatice decat ADK – tumori neuroendocrine, tumora Frantz, limfom

Pacienții au fost internați și diagnosticați conform unui algoritm bine stabilit: anamneză, examen clinic general și explorări paraclinice. Pacienții au primit informații detaliate cu privire la tehnicile invazive existente în clinică pentru cancerul pancreatic cu expunerea avantajelor și dezavantajelor acestor tehnici.

Culegerea și prelucrarea statistică a datelor

Pentru formarea bazei de date și întocmirea tabelelor și graficelor am folosit Microsoft Excel 2010, iar pentru prelucrarea statistică a datelor am utilizat programul IBM SPSS Statistics 20. Caracteristicile descriptive ale lotului sunt exprimate sub formă de medie ± deviație standard (interval minim-maxim) sau sub formă procentuală. Pentru analiza statistică am folosit testul hi-pătrat pentru variabilele dihotomice și testul ANOVA, analiza univariată cu testul t sau testul Mann-Whitney U pentru comparații între diferitele subgrupe de pacienți. Semnificația statistică a fost stabilită la o valoare p<0.05.

Caracteristici descriptive ale lotului studiat

Din cei 67 pacienți incluși în studiu, 59,70% erau de sex masculin, cu vârsta medie 66 ± 11 ani. Circa 2/3 proveneau din mediul urban și peste jumătate din lotul de studiu prezentau comorbidități cardiovasculare – vezi tabelul.

Tabel XI . Descrierea lotului de studiu

Repartiția cazurilor de cancer pancreatic investigate în Clinica de Gastoenterologie a Spitalului Universitar de Urgență Militar Central „Carol Davila”, București în perioada 2012-2015 e prezentată în tabelul de mai jos:

Tabel XII. Distribuția numărului de cazuri pe an

Figura 14 reprezintă evoluția numărului de cazuri de cancer pancreatic, variabilă cantitativă continuă, pe o perioadă de 3 ani si 6 luni. După cum se poate observa, numărul de cazuri de cancer pancreatic evaluate ecoendoscopic a crescut de-a lungul anilor, înregistrând un vârf în anul 2014 (13 pacienți în 2012, 16 pacienți în 2013, 24 pacienți în 2014).

Figura 14. Evoluția numărului de pacienți cu cancer pancreatic

Figura 15. Distribuția pacienților în funcție de sex

Figura 15 reprezintă distribuția pe sexe a lotului de studiu. Sexul reprezintă o variabilă nominală dihotomică. După cum se poate observa, 59,70% ( 40 de pacienți) au fost bărbați și 40,30% (27 de pacienți) au fost femei. Modelul acestei variabile este reprezentat de sexul masculin.

Vârsta pacienților este o variabilă cantitativă continuă. Pentru distribuția pe categorii de vârstă am ales împărțirea pe decade. Vârful de incidență pe lotul studiat este în decada a 7-a, fiind în concordanță cu datele prezentate în literatura de specialitate (în momentul diagnosticului, vârsta medie fiind de 64 – 65,8 ani) [2].

Figura 16. Repartiția pacienților pe grupe de vârstă

Se observă că în grupa de vârstă 31-40 de ani a fost încadrat un singur pacient (1,49%%), în grupa de vârstă 41-50 de ani au fost încadrați 4 pacienti (5,97%), în grupa de vârstă 51-60 de ani au fost încadrați 16 pacienți (23,88%, în grupa de vârstă 61-70 de ani au fost încadrați 22 de pacienți (32,84%), în grupa de vârstă 71-80 de ani au fost încadrați 18 pacienți (26,87%), iar în grupa de vârstă 81-90 de ani au fost încadrați 6 pacienți (8,96%) (vezi Figura 16). Se observă o incidență crescută în grupele de vârstă 61-70 de ani, 71-80 de ani și 51-60 de ani. Media de vârstă este de 66.07 ani (cu o deviație standard de ± 10,94), iar mediana este de 66 de ani. Cel mai tânăr pacient a avut 32 de ani, iar cel mai vârstnic 88 de ani, cu o diferență între maxim și minim de 56 de ani.

Figura 17. Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență

Mediul de proveniență reprezintă o variabilă nominală dihotomică. Figura de mai sus reprezintă distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență. Astfel se poate observa că pacienții din mediul urban au o pondere de 67,16%% (45 de pacienți), în timp ce pacienții din mediul rural au o pondere de 32,84% (22 de pacienți). Această distribuție inegală cu predominanța mediului urban se poate datora stilului de viață diferit, în special dietei diferite și fumatului.

APP sunt o variabilă nominală dihotomică de tipul prezent sau absent. Majoritatea pacienților, 70,15% (47 de pacienți) au prezentat APP, în timp ce doar 29,85% (40 de pacienți) nu au prezentat antecedente personale patologice (figura 18).

Din subgrupul pacienților cu APP (figura 19) 70,21% ( 33 de pacienți) prezintă alte boli ale aparatului gastrointestinal (doar 4 pacienți au pancreatită cronică), 53,19% (25 de pacienți) prezintă boli cardiovasculare, 34,33% (23 de pacienți) prezintă diabet zaharat preexistent și 12,77% (6 pacienți) prezintă tumori genitale (majoritatea adenoame de prostată sau cancere de prostată).

Figura 18. Distribuția pacienților în funcție de prezența antecedentelor personale patologice

Figura 19. Distribuția antecedentelor personale patologice prezente

Se poate observa că cele mai frecvente APP sunt afecțiunile gastrointestinale și cardiovasculare. Patologia gastrointestinală întâlnită în lotul studiat este reprezentată în special de boala de reflux gastroesofagian, gastrite, diverticulite colonice, hepatite alcoolice sau virale. Aceste patologii sunt mai frecvent diagnosticate în rândul pacienților cu vârste peste 50-55 de ani datorită medicației administrate (AINS), dietei și stilului de viață. Preponderența crescută a afecțiunilor cardiovasculare este, de asemnenea, explicată de incidența crescută a cancerului pancreatic la grupele de vârstă 60-80 de ani, interval la care există adesea o încărcătură crescută de factori de risc cardiovasculari.

Figura 20. Implicarea fumatului în dezvoltarea cancerului pancreatic

Fumatul este o variabilă nominală dihotomică de tipul fumător sau nefumător. Din cei 67 de pacienți incluși în studiu, 61,19% (41 pacienți) sunt fumători, iar restul de 38,81% (26 pacienți) sunt nefumători. Din subgrupul pacienților fumători 75,61% sunt bărbați și 24,39% sunt femei.

Capitolul 8. Rezultate și discuții

8.1. Rezultate

La momentul diagnosticului, pacienții au prezentat diverse manifestări clinice printre care: dureri în etajul abdominal superior, icter, scădere ponderală, fenomene dispeptice și tulburări de tranzit (diaree, steatoree). În Figura 21 se poate observa frecvența diferitelor simptome întâlnite în lotul analizat.

Simptomele cele mai frecvente au fost durerea 80,60% (54 de pacienți), scăderea ponderală 64,18% (43 de pacienți) și icterul 46,27% (31 de pacienți). S-a înregistrat o frecvență scăzută pentru fenomenele dispeptice 14,93% (10 de pacienți) și tulburările de tranzit 5,97% (4 pacienți).

Figura 21. Frecvența simptomelor la nivelul lotului studiat

Pentru a demonstra relația dintre frecvența durerii, icterului și scăderii ponderale și localizarea cancerului pancreatic (cap, corp, coadă), am efectuat teste hi-pătrat, utilizând programul IBM SPSS Statistics 20.

Prezența, respectiv, absența simptomului reprezintă o variabilă nominală dihotomică, iar localizarea tumorală reprezintă o variabilă calitativă nominală.

Aplicarea testului hi-pătrat între apariția simptomului de durere și localizarea tumorii a calculat o valoare hi-pătrat de 1,532, mai mică decât valoarea hi-pătrat tabelată pentru 2 grade de libertate și un nivel de semnificație alfa de 5% (hi-pătrat tabulat=5,99) și o valoare p=0,465. Astfel putem confirma ipoteza nulă conform căreia frecvența apariției durerii este independentă de localizarea cancerului pancreatic și că proporția de pacienți cu durere prezentă nu este diferită semnificativ statistic în funcție de localizarea tumorii.

Tabel XIII. Localizarea tumorii în funcție de frecvența simptomului durere

Figura 22. Frecvența durerii în funcție de localizarea cancerului pancreatic

După cum se observă în tabelul și graficul de mai sus, din totalul de 37 de pacienți cu localizarea tumorii la nivelul capului pancreatic 81,08% au asociat ca simptom durerea; din totalul de 24 de pacienți cu localizarea tumorii la nivelul corpului pancreatic 83,33% au prezentat ca simptom durerea; iar din totalul de 6 pacienți cu localizarea tumorii la nivelul cozii pancreasului 66,67% au asociat ca simptom durerea. Deși durerea este mai frecvent asociată tumorilor cu localizare corporeocaudală, acest simptom a fost întâlnit într-un procent la fel de ridicat în cazul tumorilor cu localizare cefalică.

Pentru a stabili relația dintre apariția icterului și localizarea tumorii, am aplicat din nou testul hi-pătrat, care a calculat o valoare hi-pătrat de 24,65, mai mare decât valoarea hi-pătrat tabelată pentru 2 grade de libertate și un nivel de semnificație alfa de 5% (hi-pătrat tabelat = 5,99) și o valoare p=0,00. Astfel putem confirma ipoteza alternativă conform căreia frecvența apariției icterului este dependentă de localizarea cancerului pancreatic.

Tabel XIV. Localizarea tumorii în funcție de frecvența icterului

Figura 23. Frecvența icterului în funcție de localizarea cancerului pancreatic

Luând în considerare procendul crescut al pacienților ce au prezentat icter în asociere cu localizarea tumorală la nivelul capului se poate afirma că există o corelație între aceste două variabile, ipoteza validă din punct de vedere statistic cât și din raționamente anatomoclinice. Considerăm astfel, că apariția icterului ca simptom de prezentare poate sugera cu preponderență o localizare a tumorii la nivel cefalic, orientând medicul, într-o oarecare măsură, spre o anumită paletă de procedee diagnostice și terapeutice, încă din acest stadiu.

După cum se observă în tabelul și graficul de mai sus, din totalul de 37 de pacienți cu localizarea tumorii la nivelul capului pancreatic 70,27% au asociat ca simptom icterul; din totalul de 24 de pacienți cu localizarea tumorii la nivelul corpului pancreatic 8,33% au prezentat ca simptom icterul; iar din totalul de 6 pacienți cu localizarea tumorii la nivelul cozii pancreasului 16,67% au asociat ca simptom icterul. Acest ultim rezultat poate fi explicat prin prezența metastazelor hepatice precum și a hepatitelor virale le 5 din cei 6 pacienți cu tumori caudale.

Tabel XV. Localizarea tumorii în funcție de frecvența asocierii icter-durere

Relația dintre asocierea icter-durere și localizarea tumorii a fost verificată statistic prin testul hi-pătrat. Acesta a calculat o valoare hi-pătrat de 27,859, mai mare decât valoarea hi-pătrat tabelată pentru 2 grade de libertate și un nivel de semnificație alfa de 5% (hi-pătrat tabelat = 5,99) și o valoare p=0,00. În acest fel putem confirma ipoteza alternativă conform căreia frecvența apariției icterului în asociere cu durerea este dependentă de localizarea cancerului pancreatic.

Luând în considerare procentul crescut al pacienților ce au prezentat icter și durere abdominală în asociere cu localizarea tumorală la nivelul capului se poate afirma că există o corelație între aceste două variabile. Considerăm astfel, că asocierea icter-durere ca simptom de prezentare poate sugera cu preponderență o localizare a tumorii la nivel cefalic, orientând medicul, într-o oarecare masură, spre o anumită paletă de procedee diagnostice și terapeutice, încă din acest stadiu.

După cum se observă în tabelul XV și figura 24, din totalul de 37 de pacienți cu localizarea tumorii la nivelul capului pancreatic 70,27% au asociat ca simptom icterul; din totalul de 24 de pacienți cu localizarea tumorii la nivelul corpului pancreatic 4,17% au prezentat ca simptom icterul; iar din totalul de 6 pacienți cu localizarea tumorii la nivelul cozii pancreasului 16,67% au asociat ca simptom icterul.

Figura 24. Frecvența asocierii icter-durer în funcție de localizarea cancerului pancreatic

Aplicarea testului hi-pătrat între apariția scăderii ponderale și localizarea tumorii a calculat o valoare hi-pătrat de 1,479 mai mică decât valoarea hi-pătrat tabelată pentru 2 grade de libertate și un nivel de semnificație alfa de 5% (hi-pătrat tabelat = 5,99) și o valoare p = 0,0477.

Astfel nu putem respinge ipoteza nulă conform căreia frecvența apariției scăderii ponderale este independentă de localizarea cancerului pancreatic și că proporția de pacienți cu scădere ponderală prezentă nu este diferită semnificativ statistic în funcție de localizarea tumorii.

După cum se poate observa în tabelul de contingență (Tabel XVI) și din Figura 25 din totalul de 37 de pacienți cu localizarea tumorii la nivelul capului pancreatic 70,27% au asociat ca simptom scăderea ponderală; din totalul de 24 de pacienți cu localizarea tumorii la nivelul corpului pancreasului, 58,33% au asociat ca simptom scăderea ponderală; din totalul de 6 de pacienți cu localizarea tumorii la nivel cozii pancreasului 50% au asociat ca simptom scăderea ponderală.

Tabel XVI. Localizarea tumorii în funcție de frecvența scăderii ponderale

Figura 25. Frecvența scăderii ponderale în funcție de localizarea cancerului pancreatic

Urmărind rezultatele acestui test putem afirma că durerea și scăderea ponderală sunt simptomele dominante în tabloul clinic al cancerului pancreatic, dar apare independent de diferitele tipuri de localizare ale acestuia.

Caracteristici mofologice – EUS

În vederea stabilirii caracteristicilor tumorale, pacienții din lotul analizat au fost evaluați prin următoarele investigații paraclinice: radiografie cardio-pulmonară, radiografie abdominală pe gol, tomografie computerizată, ecografie abdominală, ecoendoscopie, aspirație cu ac fin (FNA) ghidată ecoendoscopic și elastografie EUS.

Când tumorile sunt mici sau slab vizualizate pe CT, ecografia endoscopică (EUS) asigură o metodă precisă, minim invazivă de definire a relației dintre tumora primară și vase și de evaluare a nodulilor limfatici primari. Având drept gold-standard patologia chirurgicală, studiile au arătat că precizia EUS în stadializarea tumorală și estimarea afectării ganglionilor limfatici variază de la 69% la 85% și respectiv de la 54% la 75% [50]

În urma efectuării ecoendoscopiei s-au depistat urmatoarele localizări ale cancerului pancreatic (Figura 26): la 55,22%, respectiv 37 din pacienții lotului de studiu, tumorile au fost depistate la nivelul capului pancreatic; la 35,82%, respectiv 24 de pacienți, localizarea a fost corporală, iar la 8,96%, respectiv 6 pacienți, tumora a fost depistată la nivelul cozii pancreatice.

După cum se observă (figura de mai jos), în peste jumătate din cazurile incluse în lotul de studiu, localizarea tumorală a fost la nivelul capului pancreatic.

Figura 26. Localizările cancerului pancreatic

Evaluarea ecoendoscopică a permis stabilirea dimensiunii tumorilor analizate. În lotul de studiu, dimensiunea medie a cancerelor pancreatice a fost de 34,17 mm, cu o valoare minimă 9 mm de și o valoare maximă de 83mm. Analizând tumorile în funcție de localizare, am obținut următoarele rezultate (Tabelul de mai jos): dimensiunea maximă a fost înregistrată în rândul pacienților cu localizare tumorală cefalică (83 mm), iar dimensiunea medie a fost întâlnită la pacienții cu localizarea cancerului pancreatic la nivelul corpului (9 mm).

Se poate afirma că tumorile cu localizare la nivelul corpului pancreatic sunt diagnosticate la dimensiuni mai mici comparativ cu cele cefalice sau caudale, dar tumorile cefalice sunt cele care pot atinge dimensiuni impresionante (la momentul diagnosticului).

Nu au existat diferente semnificative statistic intre dimensiunea tumorii si localizarea acesteia cefalic, corporeal sau caudal (P value = 0.9776).

Tabel XVII. Dimensiunile tumorale în funcție de localizare

P value = 0.9776

Ecoendoscopia a evidențiat și alte caracteristici tumorale. Majoritatea tumorilor aveau un aspect hipoecogen, neregulat (95,16%) și doar 3 tumori (4,84%) au avut aspect hiperecogen. Cel din urmă aspect, ar putea fi explicat de coexistența pancreatitei cronice la acei pacienți.

Figura 27. Aspectul ecoendoscopic ale tumorilor

Figura 28. Frecvența extensiei locale și metastazării în funcție de localizarea tumorii

Prin ecoendoscopie s-a evaluat extensia locală a tumorii, inclusiv invazia vasculară, a ductelor biliare și pancreatice și ganglionilor. Prezența metastazelor a fost evaluată prin diverse tehnici imagistice (ecografie abdominală, CT abdomino-pelvin și toracic, IRM și ecoendoscopie). În cadrul lotului, invazia locoregională a fost întalnită la 62% dintre pacienți, iar metastazele au aparut la 42% dintre pacienți. Rezultatele, prezentate în Figura 28, au arătat că tumorile cu localizare la nivelul corpului și cozii pancreatice au invadat țesuturile învecinate în 66,67% din cazuri, pe când în cazul tumorilor cefalice procentul este de 56,76%. În ceea ce privește metastazarea, procentul se menține ridicat în cazul localizării caudale (66,67%), ajunge la 48,65% în localizarea cefalică și de doar 25% pentru localizarea corporeală.

Din cei 67 de pacienți incluși în studiu, la 77,61% (52 de pacienți) s-a folosit examinarea elastografică.

Figura 29. Evaluarea EUS Elastografică

Astfel, am efectuat o determinare calitativă a tumorilor pancreatice pentru pacienții la care s-a practicat EUS Elastografia, folosind Sonda EUS liniara – Pentax-Hitachi. Am obtinut 4 din cele 5 scoruri:

Soft heterogen (țesut moale – verde, galben și roșu): Scor 2

Hard heterogen (predominant albastru, minimă heterogenitate): Scor 3

Hard omogen (albastru cu o zonă centrală hipoecogenă verde): Scor 4

Mixt (hard și soft – predominant albastru, dar cu heterogenitate, incluzând verde și roșu): Scor 5

Evaluarea calitativă sonoelastografică a lotului analizat a arătat că scorul 5 (mixt) e prezent la aproximativ jumatate din pacienții evaluați 46,15%, scorul 3 (hard heterogen) e prezent în 42,31% din cazuri, scorul 4 (hard omogen) apare la 7,69% dintre pacienți, pe când scorul 2 (soft heterogen) apare la doar 3,85% dintre pacienți. Procentele mici întâlnite în cazul scorului 2 pot fi explicate de coexistența pancreatitei cronice la acei pacienți.

Figura 30. Sonoelastografie evaluare calitativă – Scor 3: Leziune cu aspect hard heterogen

Figura 31. Sonoelastografie evaluare calitativă – Scor 4: Leziune cu aspect hard omogen

Figura 32. Sonoelastografie evaluare calitativă – Scor 5: Leziune cu aspect mozaicat (mixt)

Figura 33. Evaluarea calitativă EUS Elastografică a lotului de studiat

Figura 34. Distribuția scorurilor elastografice în funcție de localizarea tumorală

În lotul de studiu, din cei 52 de pacienți investigați prin EUS elastografie, evaluarea cantitativă a rigidității țesutului s-a efectuat la 40 de pacienți.

Analizând valoarea strain ratio în funcție de localizare am obținut datele prezentate în tabelul de mai jos: valoarea maximă a fost determinantă în localizarea cefalică (56,5), precum și valoarea minimă a fost determinată în localizarea cefalică.

Tabel XVIII. Valorile strain ratio în funcție de localizare

Analizând valoarea strain ratio în funcție de pattern-ul elastografic am observat că valorile cele mai mari au fost corelate cu pattern-ul hard heterogen, iar cele mai mici au fost corelate cu pattern-urile hard omogen și soft heterogen.

Nu au existat diferente semnificative statistic între valorile medii ale SR și localizarea tumorală (P = 0.5038).

Tabel XIX. Valorile strain ratio în funcție de pattern-ul elastografic

Pacienții cu valori ale strain ratio >40 aveau tumori localizate la nivelul capului pancreatic, iar valoarea crescută a strain ratio se corela cu un pattern hard heterogen.

Pacienții cu valori ale strain ratio <5 prezentau tumori cu localizare la nivelul corpului (predominant bărbați >80 ani) sau la nivelul capului (preponderent femei >61 ani).

În ceea ce privește investigațiile de laborator, pacienților li s-a prelevat sânge pentru determinarea hemogramei, glicemiei, bilirubină totală și directă, transaminaze, amilază pancreatică, colesterol, fosfatază alcalină, VSH, fibrinogen, INR. S-a determinat și markerul tumoral CA 19-9.

CA 19-9 este cel mai sensibil (80%) și cel mai specific (90%) marker tumoral, dar el nu este aproape niciodată pozitiv în tumorile mici (<1 cm). Valorile CA 19-9, de asemenea, pot fi anormale și în alte tipuri de cancer (gastric, colorectal) cât și în anumite condiții benigne (colangite). Determinarea nivelurilor serice CA 19-9 poate fi utilă pentru a oferi o asigurare că tumora a fost rezecată în întregime, pentru a semnala prezența bolii recurente după rezecție, și a determina răspunsul la terapia adjuvantă.

În lotul studiat, nu s-a putut determina CA 19-9 la toți pacienții datorită lipsei de reactiv în spital în unele perioade. Astfel această analiză s-a efectuat la un număr de 34 de pacienți. Valoarea de referință pentru CA 19-9 este <27 UI/mL.

Evaluând valorile markerului CA 19-9 în funcție de localizarea tumorală, am observat că la nivelul capului s-a întâlnit cea mai largă paletă de valori (Tabelul de mai jos): de la valoarea minimă de 5,05UI/mL (în parametrii normali) și până la valoarea maximă de 8913,99UI/mL. Cea mai mare medie a valorilor a fost observată în localizarea tumorii la nivelul corpului pancreatic, iar la nivelul cozii, din cele 4 cazuri cărora li s-a determinat markerul tumoral, 2 au prezentat valori normale (24,4 UI/mL, respectiv 25 UI/mL).

Tabel XX. Valorile CA 19-9 în funcție de localizarea cancerului pancreatic

Figura 35. Nivelurile CA 19-9

Graficul de mai sus ne permite o altă clasificare a valorilor CA 19-9: valori < 27 UI/mL (valori normale), valori cuprinse între 100 și 500 UI/mL (niveluri ușor crescute) și valori înalte >500UI/mL. Jumătate din cazuri prezintă niveluri ușor crescute și 38,24% valori > 500 UI/mL.

Nu am putut realiza o corelație între nivelul markerului tumoral CA 19-9 și dimensiunea tumorilor, întrucât am întâlnit valori normale sau ușor crescute la tumori cu dimensiuni > 35 mm.

8.2. Discuții

1. Cancerul pancreatic este o boală a persoanelor în vârstă, jumătate din pacienți având mai mult de 75 ani la momentul diagnosticului și doar aproximativ 13% din toți pacienții sunt diagnosticați înainte de vârsta de 60 de ani [2]. Vârful de incidență pe lotul studiat este în decada a 7-a.

2. Conform OMS, în România, la sexul masculin, incidența cancerului pancreatic a fost estimată la 14.9 la 100.000 de locuitori (1692 cazuri nou diagnosticate), iar mortalitatea la 13,5 la 100.000 de locuitori. Pentru sexul feminin, incidența este mai scazută, de aproximativ 8,7 la 100.000 de locuitori (1390 cazuri noi), iar mortalitatea de aproximativ 7,6 la 100.000 de locuitori [9]. În SUA rapoartele la sexul masculin sunt cu aproximativ 40% mai mari decât ratele la sexul feminin; în Japonia cifra corespunzătoare este de 70% [1]. Din cei 67 pacienți incluși în studiu, 59,70% erau de sex masculin, cu vârsta medie 66 ± 11 ani.

3. Relația diabet – cancer pancreatic a fost neclară, deoarece unii pacienți cu cancer pancreatic dezvoltă diabet ca o manifestare a neoplasmului pancreatic, alții dezvoltă neoplazia pe un diabet preexistent. Uneori, diabetul apare ca o manifestare precoce a cancerului pancreatic, cu mai multe luni înainte ca neoplasmul să devină evident. De asemenea, indivizii cu istoric de diabet zaharat de 5 sau mai mulți ani au prezentat o dublare a riscului de cancer comparativ cu cei fără antecedente personale de diabet, sau cu diabet de mai puțin de 5 ani (riscul relativ, interval de confidență 95%, 1,2 – 3,2) [19].

4. Studiul de față descrie o frecvență crescută la diagnosticare a următoarelor simptome: durere în etajul abdominal superior la 80,60%, icter la 46,27% și scădere ponderală la 64,18% din pacienți și, de asemnenea, susține o asociere între simptomatologie și localizarea tumorii; astfel, icterul, precum și asocierea simptomelor icter-durere, sugerează localizarea cefalică a tumorilor solide pancreatice. În literatura de specialitate, am observat mici variații procentuale ale simptomelor întâlnite la pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic. Într-un studiu efectuat de Porta M et al. ce a inclus 185 de pacienți cu cancere ale pancreasului exocrin, diagnosticați pe o perioadă de 3 ani, durerea abdominală a apărut la 79% din pacienți, icterul la 56%, iar scăderea ponderală la 85% din pacienți [68]. Mijuca VR et al., într-un studiu realizat pe 45 de pacienți, a observat că simptomele cele mai frecvente sunt: durerea abdominală, întâlnită la toți cei 45 de pacienți (100%), scăderea ponderală (33%) și icterul (7%) [69]. Furukawa H et al și Tsuchiya R et al. au raportat că durerea este cel mai frecvent simptom la prezentare, chiar și în cancerele pancreatice de mici dimensiuni (<2 cm) [70,71]. Kalser MH et al. și Bakkevold KE et al. au raportat faptul că tumorile pancreatice localizate la nivelul capului prezintă mai frecvent icter, steatoree și scădere ponderală, comparativ cu tumorile localizate la nivelul corpului și cozii: icterul a fost prezent la 73% din 114 pacienți cu tumori cefalice, comparativ cu 11% din 19 leziuni localizate la nivelul corpului și în nici una din cele 11 leziuni localizate la nivelul cozii [72,73].

Tabel XXI. Comparație între rezultatele diferitelor studii cu privire la frecvența simptomelor în cancerul pancreatic

5. În acest studiu sunt prezentate rezultatele investigatiilor eco-endoscopice la care au fost supuși pacienții selectați. S-a observat, astfel, că localizarea cea mai frecventă în lotul de studiu a fost la nivelul capului 55,22%, urmată de corp 35,82% și coadă 8,96%. De asemenea, aspectul eco-endoscopic al adenocarcinoamelor analizate a fost hipoecogen, neomogen în proporție de 95,16%, un procent mult mai scăzut înregistrându-se pentru tumorile cu aspect hiperecogen (4,84%). Modolell I și colaboratorii au arătat într-un studiu că aproximativ 60-70% din cancerele pancreasului exocrin sunt localizate la nivel cefalic, pe când doar 20-25% sunt localizate la nivelul corpului și cozii, restul implicând întregul organ [74].

6. Efectuarea examenelor imagistice (ecografie abdominalã, radiografie abdominalã, radiografie pulmonarã, CT) a decelat în lotul analizat invazia locoregionalã la 64% din pacienți și metastaze la 42% din pacienți, încadrându-i în stadii avansate ale bolii. Studii mai vechi au indicat faptul că CT și RMN evaluează similar rezecabilitatea cancerului pancreatic [36]. Într-un studiu comparativ recent, RMN a avut o precizie de 96% față de 81% al CT spiral în estimarea rezecabilității cancerului pancreatic [45]. IRM cu substanță de contrast s-a dovedit a fi la fel de precisă ca CT elicioidal cu contrast în detectarea și stadializarea cancerului pancreatic. RMN-ul a fost mai sensibil în detectarea metastazelor hepatice mici [46].

7. Din cei 67 de pacienți incluși în studiu, la 77,61% (52 de pacienți) s-a folosit examinarea elastografică. Evaluarea calitativă sonoelastografică a lotului analizat a arătat că scorul 5 (mixt) e prezent la aproximativ jumătate din pacienții evaluați 46,15%, scorul 3 (hard heterogen) e prezent în 42,31% din cazuri, scorul 4 (hard omogen) apare la 7,69% dintre pacienți, pe când scorul 2 (soft heterogen) apare la doar 3,85% dintre pacienți. Procentele mici întâlnite în cazul scorului 2 pot fi explicate de coexistenta pancreatitei cronice la acei pacienti. Într-un studiu realizat de Giovannini M et al, desfășurat pe o perioadă de 12 luni, incluzând 49 de pacienți cu mase pancreatice cărora li s-a efectuat EUS elastografie de către un singur endoscopist, sensibilitatea și specificitatea sonoelastografiei în diagnosticarea leziunilor maligne a fost de 100%, respectiv 67%. În acest studiu, leziunile maligne au avut în principal un pattern de culoare albastră, în timp ce patternuri de alte culori au fost considerate benigne. Ei au fost capabili să identifice corect toți pacienții cu tumori maligne; cu toate acestea, unele tumori benigne au fost clasificate, de asemenea, ca maligne. Ei au propus o nouă clasificare bazată predominant pe culoarea și imaginea patternului [57]. Ulterior, într-un studiu realizat de Iglesias-García et al. pe 80 de leziuni solide pancreatice și 10 martori sănătoși, patru modele diferite de elastografie au putut fi observate. Un pattern elastografic verde omogen a fost observat doar la cei 10 martori sănătoși. Un pattern elastografic verde heterogen a fost observat la 18 din cele 23 de mase inflamatorii, și în nici una din tumorile maligne. Un pattern predominant albastru heterogen cu un aspect geografic a fost observat la 48 de adenocarcinoame pancreatice și într-o tumoră metastatică, dar de asemenea, în cinci mase inflamatorii. În cele din urmă, un pattern omogen albastru a fost identificat doar în cele 8 cazuri de tumori neuroendocrine. Cu aceste constatări, elastografia ecoendoscopică a arătat o sensibilitate de 100%, o specificitate de 78%, și o precizie generală de 93,7% în evaluarea tumorilor pancreatice solide [59].

8. În lotul de studiu, analizând valoarea strain ratio în funcție de patter-ul elastografic am observat că valorile cele mai mari au fost corelate cu pattern-ul hard heterogen (56,5), iar cele mai mici au fost corelate cu pattern-urile hard omogen (1,81) și soft heterogen (5,14). Pacienții cu valori ale strain ratio >40 aveau tumori localizate la nivelul capului pancreatic, iar valoarea crescută a strain ratio se corela cu un pattern hard heterogen. Pacienții cu valori ale strain ratio <5 prezentau tumori cu localizare la nivelul corpului (predominant bărbați >80 ani) sau la nivelul capului (preponderent femei >61 ani). Într-un articol, Iglesias-Garsia și colab. au prezentat două cazuri: o masă inflamatorie la nivelul capului pancreatic și un adenocarcinom pancreatic, ambele evaluate cu această nouă tehnică. Au detectat că strain ratio din masa inflamatorie a fost semnificativ mai mic ca strain ratio din adenocarcinomul pancreatic (2,35 vs 25.46). De asemenea, au constat că valoarea A, corespunzătoare masei, a fost semnificativ mai mare în masa inflamatorie comparativ adenocarcinomului pancreatic (0,12 vs 0,01%) [60]. Săftoiu et al. au publicat rezultatele lor cu o metodă nouă bazată pe un software special conceput, care permite o analiză cantitativă prin calcularea histogramelor de nuanță pentru fiecare imagine elastografica în parte. Acestia au inclus 22 de martori cu pancreas normal, 11 pacienți cu pancreatită cronică, 32 adenocarcinoame pancreatice și 3 tumori neuroendocrine. Folosind un cut-off de 175 puncte, ei au putut diferenția între leziunile pancreatice benigne și maligne cu o sensibilitate, specificitate, și precizie de 91,4%, 87,9% și respectiv 89,7% [61].

9. În studiul prezentat, 4 din cei 67 de pacienți evaluați (5,97%) au fost diagnosticați cu pancreatită cronică coexistentă. Dintre aceștia, ¾ au prezentat tumori cefalice, iar ¼ tumori cu localizate la nivelul cozii. Aspectul ecoendoscopic a fost predominant hiperecogen, iar la evaluarea elastografică s-a detectat scorul 2 (soft heterogen), cu un strain ratio scăzut.

10. Cel mai util marker tumoral este antigenul carbohidrat 19-9 (CA 19-9). Pentru cancerul pancreatic, ratele de sensibilitate și specificitate raportate au fost de 70-92%, respectiv 68-92% [75]. Totuși sensibilitatea este strâns relaționată cu dimensiunea tumorii. Nivelele CA 19-9 au o sensibilitate moderată pentru cancerele mici [43, 48-51]. Mai mult, CA 19-9 necesită ca antigenul de grup sangvin Lewis (o glicozil transferază) să fie exprimat. În rândul indivizilor cu fenotip Lewis-negativ (5-10%) din populație, nivelul CA 19-9 nu este util. Acest marker are de asemenea o specificitate scăzută. Niveluri ridicate ale markerului sunt întalnite la pacienții cu alte cancere decât pancreatic dar și în alte boli pancreaticobiliare benigne. Un studiu a demonstrat că nivelele serice >37 U/mL reprezintă cea mai precisă valoare cutoff pentru diferențierea cancerului pancreatic de bolile pancreatice benigne, dar sensibilitatea și specificitatea pentru cancerul pancreatic la acest nivel au fost de doar 77%, respectiv, 87% [76]. Mai mult, valoarea predictivă pozitivă a fost scazută, în special la indivizii asimptomatici (0,9%). Din această cauză, ghidurile nu recomandă utilizarea markerului CA 19-9 pentru screening-ul cancerului pancreatic. În lotul studiat, CA 19-9 s-a efectuat la un număr de 34 de pacienți. Valoarea de referință pentru CA 19-9 este <27 UI/mL. S-au observat niveluri normale (<27 U/mL) ale CA 19-9 în 11,76% din cazuri, niveluri moderat crescute (100-500 U/mL) în 38,24% din cazuri și niveluri >500 U/mL în 50% din cazuri.

Limitele studiului de față sunt legate în principal de numărul mic de pacienți incluși în studiu si imposibilitatea examinarii cantitative mai detaliate a valorilor elastografice. Totuși, trebuie să ținem cont de faptul ca adenocarcinomul de pancreas este o boală cu frecvență destul de scazută. O altă limitare a studiului, de o importanță crescută a fost imposibilitatea efectuării elastografiei la toți pacienții, în principal din motive tehnice.

Concluzii

1. Cancerul pancreatic, unul dintre cele mai letale cancere la om, ocupă locul 10 ca frecvență (2,6 % din total cancerelor) și reprezintă a 8-a cauză de mortalitate prin cancer (aproximativ 65.000 decese anual), în Europa. La nivelul lotului de studiu, numărul de cazuri de cancer pancreatic evaluate ecoendoscopic a crescut de-a lungul anilor, înregistrând un vârf în anul 2014 (13 pacienți în 2012, 16 pacienți în 2013, 24 pacienți în 2014).

2. Incidența în funcție de sex este de aproximativ două ori mai mare la bărbați comparativ cu femeile și crește brusc odată cu vârsta. În studiul de față, 59,70% ( 40 de pacienti) au fost bărbați și 40,30% (27 de pacienti) au fost femei. Modelul acestei variabile este reprezentat de sexul masculin. Datele observate sunt în concordanță cu literatura de specialitate. S-a observat o incidență crescută în grupele de vârstă 61-70 de ani, 71-80 de ani și 51-60 de ani. Media de vârstă este de 66.07 ani (cu o deviație standard de +/- 11), iar mediana este de 66 de ani. Cel mai tânar pacient a avut 32 de ani, iar cel mai vârstnic 88 de ani cu o diferență între maxim și minim de 56 de ani.

3. Nu poate fi numită o cauză aparte pentru care un individ dezvoltă cancer pancreatic, dar există factori de risc legați de apariția cancerului pancreasului exocrin. Aceștia cresc, statistic vorbind, șansa de a dezvolta o tumora malignă pancreatică. Fumatul de țigarete este cel mai important factor de risc. Din cei 67 de pacienți incluși în studiu, 61,19% (41 pacienti) sunt fumători, iar restul de 38,81% (26 pacienți) sunt nefumători. Din subgrupul pacienților fumători 75,61% sunt bărbați și 24,39%% sunt femei. Un istoric de pancreatită cronică crește riscul de dezvoltare a cancerului pancreatic de 2 până la 15 ori [20-23]. În studiul prezentat, 4 din cei 67 de pacienți evaluați (5,97%) au fost diagnosticați cu pancreatită cronică coexistentă. Dintre aceștia, ¾ au prezentat tumori cefalice, iar ¼ tumori cu localizate la nivelul cozii. Aspectul ecoendoscopic a fost predominant hiperecogen, iar la evaluarea elastografică s-a detectat scorul 2 (soft heterogen), cu un strain ratio scăzut.

4. Simptomatologia pacienților cu cancer pancreatic debutează tardiv, în stadiile avansate ale bolii. Tumorile capului pancreatic se manifestă clinic mai devreme în dezvoltarea bolii, comparativ cu tumorile distale, caracterizate printr-o evoluție silențioasă, unde manifestările clinice apar abia după extensia locală sau metastazare. Cele mai frecvente simptome la pacienții cu cancer de cap de pancreas sunt icterul și durerea abdominală, de obicei, asociate cu un anumit grad de pierdere în greutate. La cei cu tumori de corp pancreatic, icterul este neobișnuit, durerile abdominale și durerile de spate sunt comune, iar pierderea în greutate poate fi marcată.

Studiul de față descrie o frecvență crescută la diagnosticare a următoarelor simptome: durere în etajul abdominal superior la 80,60%, icter la 46,27% și scădere ponderală la 64,18% din pacienți și, de asemnenea, susține o asociere între simptomatologie si localizarea tumorii, demonstrată statistic; astfel, icterul, precum și asocierea simptomelor icter-durere, sugerează localizarea cefalică a tumorilor solide pancreatice.

5. Cel mai sensibil (80%) și specific (90%) marker tumoral este antigenul de cancer carbohidrat (CA) 19-9, dar el nu este aproape niciodată pozitiv în tumorile mici (<1 cm). Valorile CA 19-9, de asemenea, pot fi anormale și în alte tipuri de cancer (gastric, colorectal) cât și în anumite condiții benigne (colangite). În lotul studiat, nu s-a putut determina CA 19-9 la toți pacienții datorită lipsei de reactiv în spital în unele perioade. Astfel această analiză s-a efectuat la un număr de 34 de pacienți. Valoarea de referință pentru CA 19-9 este <27 UI/mL. S-au observat niveluri normale (<27 U/mL) ale CA 19-9 în 11,76% din cazuri, niveluri moderat crescute (100-500 U/mL) în 38,24% din cazuri și niveluri >500 U/mL in 50% din cazuri. Nu am putut realiza o corelație între nivelul markerului tumoral CA 19-9 și dimensiunea tumorilor, întrucât am întâlnit valori normale sau ușor crescute la tumori cu dimensiuni > 35 mm.

6. Ecografia endoscopică (EUS) asigură o metodă precisă, minim invazivă de definire a relației dintre tumora primară și vase și de evaluare a nodulilor limfatici primari. În acest studiu sunt prezentate rezultatele investigațiilor eco-endoscopice la care au fost supuși pacienții selectați. S-a observat, astfel, că localizarea cea mai frecventă în lotul de studiu a fost la nivelul capului 55,22%, urmată de corp 35,82% și coadă 8,96%. De asemenea, aspectul eco-endoscopic al adenocarcinoamelor analizate a fost hipoecogen, neomogen în proportie de 95,16%, un procent mult mai scăzut înregistrandu-se pentru tumorile cu aspect hiperecogen (4,84%). Aceste rezultate au fost similare celor prezentate în literatura de specialitate.

7. Elastografia ecoendoscopică reprezintă o tehnică imagistică folosită pentru vizualizarea elasticității tisulare în timpul examinărilor ecoendoscopice uzuale. Poate fi efectuată în timp real folosind sisteme ultrasonografice noi, care permit reprezentarea imaginilor elastografice în mod color transparent, suprapus pe imaginile convenționale în scară gri. Se poate realiza o evaluare calitativă (5 scoruri de culoare) si una cantitativă (strain ratio).

Evaluarea calitativă sonoelastografică a lotului analizat a arătat că scorul 5 (mixt) e prezent la aproximativ jumătate din pacienții evaluați 46,15%, scorul 3 (hard heterogen) e prezent în 42,31% din cazuri, scorul 4 (hard omogen) apare la 7,69% dintre pacienți, pe când scorul 2 (soft heterogen) apare la doar 3,85% dintre pacienți. Procentele mici întâlnite în cazul scorului 2 pot fi explicate de coexistența pancreatitei cronice la acei pacienti.

Analizând valoarea strain ratio în funcție de patter-ul elastografic am observat că valorile cele mai mari au fost corelate cu pattern-ul hard heterogen (56,5), iar cele mai mici au fost corelate cu pattern-urile hard omogen (1,81) și soft heterogen (5,14). Pacienții cu valori ale strain ratio >40 aveau tumori localizate la nivelul capului pancreatic, iar valoarea crescută a strain ratio se corela cu un pattern hard heterogen. Pacienții cu valori ale strain ratio <5 prezentau tumori cu localizare la nivelul corpului (predominant bărbați >80 ani) sau la nivelul capului (preponderent femei >61 ani).

Se poate concluziona că în ultimele decenii au fost înregistrate mari progrese în ceea ce privește diagnosticul cancerului pancreatic, dar nu și în depistarea precoce. În România, deși incidența cancerului pancreatic nu este ca în SUA sau Japonia, diagnosticarea frecventă în stadii avansate și, mai ales, ratele de mortalitate crescute impun elaborarea unui program activ de screening sau măcar a unor metode efeciente de informare a populației. Promovarea unui stil de viață sănătos, renunțarea la fumat, monitorizarea pacienților cu diabet zaharat de peste 3 ani și mai ales a pacienților cunoscuți cu pancreatită cronică ar putea, cel puțin, depista cancerele în stadii incipiente.

În plus, se impune și antrenarea specialiștilor, în special a gastroenterologilor și histopatologilor. Evaluarea eco-endoscopică, facilitată de utilizarea metodei sonoelastografice oferă date prețioase asupra diagnosticului și stadializării. De asemenea, eco-endoscopia folosită pentru a ghida puncția aspirativă aduce un aport semnificativ în determinarea histopatologică a leziunilor detectate eco-endoscopic și elastografic.

Pentru a îmbunătăți speranța de viață a pacienților au fost introduse tehnici noi de tratament, însă problema tratamentului continuă să rămână o provocare. Prezentarea în stadii tardive a acestor pacienți face ca tratamentul chirurgical, singurul cu viză curativă, să fie înlocuit de tratamentul paliativ.

Bibliografie

Parkin DM, Muir C, Whelan SL, et al. Cancer Incidence in Five Continents. IARC Scientific Publications No. 120, 1992;1–1033.

SEER Cancer Statistics Review, 1975–2003. http//Seer.gov/csr/1975–2000.2003.

Pernick NL, Sarkar FH, Philip PA et al. Clinicopathologic analysis of pancreatic adenocarcinoma in African Americans and Caucasians. Pancreas 2003;26:28–32.

Dong M, Nio Y, Tamura K, et al. Ki-ras point mutation and p53 expression in human pancreatic cancer: a comparative study among Chinese, Japanese, and Western patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:279–84.

Song MM, Nio Y, Dong M, et al. Comparison of K-ras point mutations at codon 12 and p21 expression in pancreatic cancer between Japanese and Chinese patients. J Surg Oncol 2000;75:176–85.

Longnecker DS, Karagas MR, Tosteson TD, Mott LA. Racial differences in pancreatic cancer: comparison of survival and histologic types of pancreatic carcinoma in Asians, blacks, and whites in the United States. Pancreas 2000;21:338–43.

Mulder I, Hoogenveen RT, van Genugten ML, et al. Smoking cessation would substantially reduce the future incidence of pancreatic cancer in the European Union. Eur J Gastroenterol Hepatol2002;14:1343–53.

Albert B. Lowenfels, Patrick Maisonneuve. Epidemiology and Prevention of Pancreatic Cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. (2004) 34 (5):238-244.doi: 10.1093/jjco/hyh045

EUCAN, International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. http://eco.iarc.fr/eucan/Cancer.aspx?Cancer=15

Papilian, V. Anatomia omului, Volumul 2 – Splahnologia. București: Ed. BIC ALL, 2001

Ranga, V. Anatomia omului Volumul 3 – Tubul digestiv abdominal și glandele anexe. Splina. București: Ed. Cerma 48-62

Filipoiu, MF. Aparatul digestiv subdiafragmatic si splina. București: Ed. Universitară “Carol Davila”, 2010

Guyton AC, Hall JE. Tratat de fiziologie a omului, ediția a 11-a. București: Ed. Medicală Callisto, 2007

Tadataka Yamada: Textbook of Gastroenterology, volume 1, 5th edition. Wiley-Blackwell 2009

Ji BT, Chow WH, Dai Q, et al. Cigarette smoking and alcohol consumption and the risk of pancreatic cancer: a case-control study in Shanghai, China. Cancer Causes Control 1995;6:369

Coss A, Cantor KP, Reif JS, et al. Pancreatic cancer and drinking water and dietary sources of nitrate and nitrite. Am J Epidemiol 2004;159:693

Roebuck BD, Baumgartner KJ, MacMillan DL. Caloric restriction and intervention in pancreatic carcinogenesis in the rat. Cancer Res 1993;53:46.

Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, et al. Physical activity, obesity, height, and the risk of pancreatic cancer. JAMA 2001;286: 921.

Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology 2005;129:504.

Bansal P, Sonnenberg A. Pancreatitis is a risk factor for pancreatic cancer. Gastroenterology 1995;109:247.

Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, et al. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med 1993;328:1433.

Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst 1997;89:442.

Fernandez E, La Vecchia C, Porta M, et al. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. Pancreas 1995;11:185.

Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. Coffee and cancer of the pancreas: an Italian multicenter study. The Italian Pancreatic Cancer Study Group. Pancreas 1995;11:223.]

Nishi M, Ohba S, Hirata K, Miyake H. Dose-response relationship between coffee and the risk of pancreas cancer. Jpn J Clin Oncol 1996;26:42

Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Lawrence J. Brandt: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/ Diagnosis/ Management, volume 1, 9th edition. Saunders 2010

Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancerin familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119(6):1447–1453.]

Hamilton SR, Aaltonen LA. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Lyon. France: IARC Press; 2000

Andea A, Sarkar F, Adsay VN. Clinicopathological correlates of pancreatic intraepithelial neoplasia: a comparative analysis of 82 cases with and 152 cases without pancreatic ductal adenocarcinoma. Mod Pathol 2003;16:996–1006.

Stelow EB, Adams RB, Moskaluk CA. The prevalence of pancreatic intraepithelial neoplasia in pancreata with uncommon types of primary neoplasms. Am J Surg Pathol 2006;30:36–41.

Hruban RH, Maitra A, Kern SE, Goggins M. Precursors to pancreatic cancer. Gastroenterol Clin North Am 2007;36:831–849.

Hingorani SR, Petricoin EF, Maitra A, et al. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell 2003;4:437–450.

Brune K, Abe T, Canto M, et al. Multifocal neoplastic precursor lesions associated with lobular atrophy of the pancreas in patients having a strong family history of pancreatic cancer. Am J Surg Pathol 2006;30:1067–1076.

Terhune PG, Phifer DM, Tosteson TD et al. K-ras mutation in focal proliferative lesions of human pancreas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:515–521.

John P. Neoptolemos, Raul Urrutia, James Abbruzzese, Markus Buchler (Eds.): Pancreatic Cancer, Springer Science-Business Media, LLC 2010 (USA)

Maitra A, Fukushima N, Takaori K, Hruban RH. Precursors to invasive pancreatic cancer. Adv Anat Pathol 2005;12:81–91.

Farrell JJ, Brugge WR. Intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas. Gastrointest Endosc 2002;55:701–714.

Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL, et al. Surgical palliation of unresecable periampullar adenocarcinoma in 1990s. J Am Coll Surg 1999; 188:658

Ko AH, Hwang J, Venook AP, et al. Serum CA19-9 response as a surrogate for clinical outcome in patients receiving fixed-dose rate gemcitabine for advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 93:195.

Fabian Mc. Johnston, Marcus C.B. Tan, et al. Circulating Mesothelin Protein and Cellular anti-Mesothelin Immunity in Patients with Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res. 2009 Nov 1; 15(21): 6511–6518. [PubMed]

D'Onofrio M, Canestrini S, De Robertis R, et al. CEUS of the pancreas: Still research or the standard of care. Eur J Radiol. 2015 Mar 6. pii: S0720-048X(15)00113-8. doi: 10.1016/j.ejrad.2015.02.021.

Pluda JM, Parkinson DR. Clinical implications of tumor-associated neovascularization and current antiangiogenic strategies for the treatment of malignancies of pancreas. Cancer 1996;78(3 Suppl.): 680

Karlson BM, Ekbom A, Lindgren PG, et al. Abdominal US for diagnosis of pancreatic tumor: prospective cohort analysis. Radiology 1999;213:107.

Megibow AJ, Zhou XH, Rotterdam H, et al. Pancreatic adenocarcinoma: CT versus MR imaging in the evaluation of resectability–report of the Radiology Diagnostic Oncology Group. Radiology 1995; 195:327-32.

Sheridan MB, Ward J, Guthrie JA, et al. Dynamic contrast-enhanced MR imaging and dual-phase helical CT in the preoperative assessment of suspected pancreatic cancer: a comparative study with receiver operating characteristic analysis. AJR Am J Roentgenol 1999; 173:583-90.

Schima W, Fugger R, Schober E, et al. Diagnosis and staging of pancreatic cancer: comparison of mangafodipir trisodium-enhanced MR imaging and contrast-enhanced helical hydro-CT. AJR Am j Roentgenol 2002; 179:717-24.

Berberat P, Friess H, Kashiwagi M, et al. Diagnosis and staging of pancreatic cancer by positron emission tomography. World J Surg 1999;23:882.

Rose DM, Delbeke D, Beauchamp RD, et al. 18-Fluorodeoxyglucose- positron emission tomography in the management of patients with suspected pancreatic cancer. Ann Surg 1999;229: 729; discussion 737.

Gordon TA, Bowman HM, Tielsch JM, et al. Statewide regionalization of pancreaticoduodenectomy and its effect on in-hospital mortality. Ann Surg 1998;228:71.

Ahmad NA, Lewis JD, Siegelman ES, et al. Role of endoscopic ultrasound and magnetic resonance imaging in the preoperative staging of pancreatic adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 2000; 95:1926.

Ahmad NA, Lewis JD, Siegelman ES, et al. Role of endoscopic ultrasound and magnetic resonance imaging in the preoperative staging of pancreatic adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 2000; 95:1926-31.

Cannon ME, Carpenter SL, Elta GH, et al. EUS compared with CT, magnetic resonance imaging, and angiography and the influence of biliary stenting on staging accuracy of ampullary neoplasms. Gastrointest Endosc 1999; 50:27-33.

Giovannini M, Seitz JF, Monges G, et al. Fine-needle aspiration cytology guided by endoscopic ultrasonography: results in 141 patients. Endoscopy 1995; 27:171-7.

Palazzo L, Roseau G, Gayet B, et al. Endoscopic ultrasonography in the diagnosis and staging of pancreatic adenocarcinoma. Results of a prospective study with comparison to ultrasonography and CT scan. Endoscopy 1993; 25:143-50.

Harewood GC, Wiersema MJ. Endosonography-guided fine needle aspiration biopsy in the evaluation of pancreatic masses. Am J Gastroenterol 2002; 97:1386-91.

Smith CD, Behrns KE, van Heerden JA, Sarr MG. Radical pancreatoduodenectomy for misdiagnosed pancreatic mass. Br J Surg 1994;81:585.

M. Giovannini, L. C. Hookey, E. Bories. Endoscopic Ultrasound Elastography: the First Step towards Virtual Biopsy? Preliminary Results in 49 Patients. Endoscopy 2006; 38: 344±348

Figueiredo FA, Bories E, Giovannini M. Yield of Contrast-Enhanced Power Doppler Endoscopic Ultrasonography and Strain Ratio Obtained by EUS-Elastography in the Diagnosis of Focal Pancreatic Solid Lesions. Endosc Ultrasound. 2012 Oct;1(3):143-9. doi: 10.7178/eus.03.005. http://www-ncbi-nlm-nih-gov.ezproxy.umf.ro/pmc/articles/PMC4062225/

Julio Iglesias-Garcia, Björn Lindkvist, Jose Lariño-Noia. Endoscopic ultrasound elastography. Endosc Ultrasound. 2012 Apr-Jun; 1(1): 8–16.

Iglesias-Garcia J, Larino-Noia J, Abdulkader I. Quantitative endoscopic ultrasound elastography: an accurate method for the differentiation of solid pancreatic masses. Gastroenterology. 2010 Oct; 139(4):1172-80. Doi: 10.1053/j.gastro.2010.06.059. Epub 2010 Jun 27.

Săftoiu A, Vilmann P, Gorunescu F. Neural network analysis of dynamic sequences of EUS elastography used for the differential diagnosis of chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Gastrointest Endosc. 2008 Dec;68(6):1086-94. doi: 10.1016/j.gie.2008.04.031. Epub 2008 Jul 24.

S. Cascinu, S.Jelic. Cancerul pancreatic. Recomandarile ESMO pentru diagnosticare, tratament si monitorizare. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv37–iv40, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp123

Reeders JW, Bosma A, Moojen TM. Incidence and clinical findings of benign, inflammatory disease in patients resected for presumed pancreatic head cancer. Gastrointest Endosc 1997; 46: 417-423 [PMID: 9402115 DOI: 10.1016/S0016-5107(97)70034-8]

Xiang Li, Wei Xu, Jian Shi. Endoscopic ultrasound elastography for differentiating between pancreatic adenocarcinoma and inflammatory masses: A meta-analysis. World J Gastroenterol 2013 October 7; 19(37): 6284-6291

Varadarajulu S, Tamhane A, Eloubeidi MA. Yield of EUSguided FNA of pancreatic masses in the presence or the absence of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 2005; 62: 728-36; quiz 751, 753 [PMID: 16246688]

S. Cascinu, S. Jelic. Cancerul pancreatic Recomandãrile ESMO pentru diagnosticare, tratament și monitorizare. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv37–iv40, 2009 doi:10.1093/ annonc/mdp123

T. Seufferlein. Pancreatic Adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii33-vii40, 2012. doi: 10.1093/annonc/mds224

Porta M, Fabregat X, Malats N, et al. Exocrine pancreatic cancer: symptoms at presentation and their relation to tumour site and stage. Clin Transl Oncol 2005; 7:189.

Mujica VR, Barkin JS, Go VL. Acute pancreatitis secondary to pancreatic carcinoma. Study Group Participants. Pancreas 2000; 21:329.

Furukawa H, Okada S, Saisho H, et al. Clinicopathologic features of small pancreatic adenocarcinoma. A collective study. Cancer 1996; 78:986.

Tsuchiya R, Noda T, Harada N, et al. Collective review of small carcinomas of the pancreas. Ann Surg 1986; 203:77.

Kalser MH, Barkin J, MacIntyre JM. Pancreatic cancer. Assessment of prognosis by clinical presentation. Cancer 1985; 56:397.

Bakkevold KE, Arnesjø B, Kambestad B. Carcinoma of the pancreas and papilla of Vater: presenting symptoms, signs, and diagnosis related to stage and tumour site. A prospective multicentre trial in 472 patients. Norwegian Pancreatic Cancer Trial. Scand J Gastroenterol 1992; 27:317.

Modolell I, Guarner L, Malagelada JR. Vagaries of clinical presentation of pancreatic and biliary tract cancer. Ann Oncol 1999; 10 Suppl 4:82.

Malesci A, Tommasini MA, Bonato C, et al. Determination of CA 19-9 antigen in serum and pancreatic juice for differential diagnosis of pancreatic adenocarcinoma from chronic pancreatitis. Gastroenterology 1987; 92:60.

Kim HJ, Kim MH, Myung SJ, et al. A new strategy for the application of CA19-9 in the differentiation of pancreaticobiliary cancer: analysis using a receiver operating characteristic curve. Am J Gastroenterol 1999; 94:1941.