EVALUAREA CARDIOVASCULAR Ǎ LA GRAVIDE CU TROMBOFILIE EREDITAR Ǎ ȘI SARCIN Ǎ COMPLICAT Ǎ CU PREECLA MPSIE ȘI/SAU DEFICIT DE CRE ȘTERE FETAL Ǎ TEZĂ DE… [628986]

1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
CAROL DAVILA , BUCUREȘTI
ȘCOALA DOCTORALǍ

EVALUAREA CARDIOVASCULAR Ǎ LA GRAVIDE CU
TROMBOFILIE EREDITAR Ǎ ȘI SARCIN Ǎ COMPLICAT Ǎ CU
PREECLA MPSIE ȘI/SAU DEFICIT DE CRE ȘTERE FETAL Ǎ

TEZĂ DE DOCTORAT
REZUMAT

CONDUCǍTOR DE DOCTORAT :
PROF. DR. MIRCEA CINTEZǍ

DOCTORAND: [anonimizat]. LIVIA FLORENTINA TRA ȘCǍ

2019

2
CUPRINS

1. Modificări anatomice și fiziologice ale organismului matern în timpul sarcinii …… 4
2. Noțiuni de coag ulare și fibrinoliză ………………………….. ………………………….. ………….. 6
2.1. Aspecte generale ale hemostazei ………………………….. ………………………….. …… 6
2.2. Sistemul fibrinolitic. ………………………….. ………………………….. ……………………. 7
2.3. Particularități ale hemostazei în sarcină. ………………………….. ……………………… 8
3. Trombofilia ereditară ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 9
3.1. Generalități și clasificare ………………………….. ………………………….. ……………… 9
3.2. Prevalența trombofiliei ereditare în populația generală ………………………….. ….. 9
3.3. Principalele tipuri de trombofilie ereditară ………………………….. …………………… 9
3.4. Trombofilia ereditară în sarcină ………………………….. ………………………….. …… 11
5. Trombofilia ereditară și impactul asupra sarcinii ………………………….. …………………. 14
5.1. Ipoteza de lucru ………………………….. ………………………….. ………………………… 14
5.2. Obiectivele cercetǎrii ………………………….. ………………………….. ………………… 14
5.3. Material și metode de studiu ………………………….. ………………………….. ……….. 14
5.4. Rezultate privind caracteristicile lotului ………………………….. ……………………. 15
5.5. Concluzii parțiale ………………………….. ………………………….. ……………………… 15
6. Evaluarea stucturii și functiei ventriculului stâng la gravide cu trombofilie ereditară 17
6.1. Obiective ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 17
6.2. Metode de studiu. ………………………….. ………………………….. ……………………… 17
6.3. Rezul tate ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 17
6.4. Concluzii parțiale ………………………….. ………………………….. ……………………… 20
7. Funcția ventriculului drept și hipertensiunea arterială pulmonară la gravidele cu
trombofilie ereditară ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 22
7.1. Obiective ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 22
7.2. Metode de studiu. ………………………….. ………………………….. ……………………… 22
7.3. Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 22

3
7.4. Concluzii parțiale ………………………….. ………………………….. ……………………… 27
8. Funcția atrială în perioada gestațională la gravide cu trombofilie ereditară …………… 30
8.1. Obiective ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 30
8.2. Metode de lucru ………………………….. ………………………….. ……………………….. 30
8.3. Rezulta te ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 30
8.4. Concluzii parțiale ………………………….. ………………………….. ……………………… 31
9. Considerații finale și perspective noi de cercetare ………………………….. ………………… 32
9.1. Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 32
9.2. Contribuții personale și perpective noi de cercetare ………………………….. …….. 36
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 38

4
1. Modific ări anatomice și fiziologice ale organismului matern în timpul
sarcinii
Perioad a gestaț ional ă este caracterizat ă de o serie de modificări adaptative fiziologice și
anatomice, necesare asigurării devoltă rii intrauterine fetale corecte , a unui travaliu adecvat și
ulterior a alăptării corespunzătoare. Evenimentul centra l cardiovascular este reprezentat de
vasodilata ție periferic ă, mediat ă la nivel local prin factori endoteliali (1). Are loc cre șterea
sintezei și secre ției de oxid nitric secundar ă acțiunii estradiol ului și prostaglandine lor
vasodilatatoare (2). Vasodilata ția arterial ă duce la o sc ădere a rezisten ței vasculare perifer ice cu
tahicardizare secundar ă. Concomitent are loc ex pansiune volemic ă, datorat ă sintezei de hormon i
steroizi pla centari (3). Estrogenii determin ă reten ție hidrosalin ă, prin cre șterea produc ției
hepatice de renin ă dar și prin ac țiune direct ă la nivel renal cu hiperaldoteronism secundar.
Volumul sangvin cre ște progresiv p ână la 40%, încep ând cu s ăptam âna a 6 -a de sarcin ă (2).
Creșterea volumului sangvin și tahicardizarea progresive duc la creșterea debitului cardiac cu
aproximativ 40% , maximul fiind atin s în săptămânile 20 -28 de s arcin ă (2). La nivelul
ventric ulului st âng se produc o hipertrofie și dilata ție cavitar ă reversibile postpartum . Mai mult
decât atât exist ă un impact major al pozi ției corpului matern asupra hemodinamicii, astfel c ă în
clinostatism dorsal presiunea exercitat ă asupra venei cave inferioare de c ătre uterul gravid
determin ă o reducere important ă a întoarcerii venoase și implicit a volumul bataie si a debitului
cardiac cu aproximativ 25% com parând cu decubitul lateral (2). Rezistenț a vascular ă pulm onară
scade de asemenea semnificativ în timpul sarcinii, astfel î ncât în ciuda augmentarii debitului
cardiac ș i a volumului total de s ânge, presiunea capilar ă blocat ă pulmonar ă nu cresc
semnificativ. Toate modific ările hemodinamice descrise imprim ă particularit ăți ale examenului
obiectiv , electrocardiografic ș i ecografic din cadrul evalu ării cardio vascual are ale gravidei.
Suflu si stolic, ejec țional la nivelul î ntregii arii cardiace este prezent la 90% dintre gravide (2).
Consecutiv vasodilata ției arteriale renale și scăderii presiunii coloid osmotice, cre ște rata de
filtrare glomerular ă scăzând astfel v alorile ureei și ale creatininei. Ri nichii, sistemul
pielocaliceal și ureterele se dilată fiind descris ă la un procent de 80% dintre gravide hidronefroza
de sarcin ă. În sarcină apar hemodilu ție cu anemie secundar ă – fiziologic ă de sarcin ă, fără
modificarea volumului eritrocitar mediu sau a concentra ției hemoglobinei , scăderea num ărului

5
de trombocite încadrat între 100.000 ș i 150.000 elemente/mm3 (2). În plus crește nivelul
factorilor pro coagulan ți, a fibrinogenului și agregabilit ății plachetare concomitent cu sc ăderea
activit ății sistemului fibrinolitic, astfel î ncât rezult ă un status protrombotic cu risc
tromboembolic crescut (3,4).

6
2. Noțiuni de coagulare și fibrinoliz ă
2.1. Aspecte generale ale hemostazei
Hemost aza este un proces fiziologic dinamic, complex menit s ă asigure fluiditatea
sângelui printr -un echilibru între coagulare și fibrinoliz ă.
Trombocitele sunt fragmente celul are anuclate, derivate din mega cariocite și declan șează
formarea cheagului prin aderare endotelial ă și agregare . Trombocitele au un rol primordial în
procesul coagul ării, prin formarea trombului ini țial, alb, ce reprezint ă baza pentru ac țiunea
ulterioar ă a factorilor de coagulare în cadrul hemostazei secundare, și consecutiv a form ării
agregatelor stabilizatoare de fibrin ă și a retrac ției cheagului.
Hemostaza secundar ă, etapa ulteri oară form ării trombusului alb, este șirul reac țiilor ce
alcătuiesc cascada coagul ării. Conceptul nou de desf ășurare a hemostazei este descris diferit de
varianta clasic ă, mai sus descris ă, și cuprinde 4 etape: inițiere, amplificare, propagare și
stabilizare. Etapele coagul ării precum și principalii parametrii ce moduleaz ă procesul sunt
ilustrate în Figur ile 2.1. si 2.2. (1-5).

Figura 2.1 . Etapele coagul ării
F= factor; FT = factor tisular ((III); TAFI = thrombin activatable fibrinolysis inhibitor .
Modificat dup ă (6).

7

Figura 2 .2. Principalii factori modulatori ai coagulării
AT III = antitrombin ă III; F= factor; FT = factor tisular ((III); PAI = inhibitorul
activatorului de plasminogen; TAFI = thrombin activatable fibrinolysis inhibitor .
Modificat dup ă (6).
2.2. Sistemul fibrinolitic.
Sistemul fibrinolitic este reprezentat de o serie de reac ții desfa șurate concomit ent cu
cascada coagul ării, al caror rol este limitarea extensiei procesului trombotic prin distruc ția
chimic ă a cheagului format (5,6) .

8
Figura 2.2 . Procesul fibrinolizei și factorii modulatori
PAI = inhibitorul activatorului de plasminogen; TAFI = thrombin activatable fibrinolysis
inhibitor .
Modificat dup ă (10).
2.3. Particularit ăți ale hemostazei în sarcin ă.
Efectele perioadei gesta ționale asupra hemostazei organismului matern pot fi detectate
prin analize de laborator încep ând cu luna a 3 -a de sarcin ă având loc schim bări importante
calitative și cantitative ale proteinelor procoagulante în detriment ul inhibitorilor fiziologici.
Modific ările au rol în prevenirea s ângerării excesive din timpul na șterii. Astfel c ă sarcina
reprezint ă un status procoagulant imp ortant care poate avea r ăsunet clinic prin apari ția
evenimentelor trombotice venoase și/sau arteriale în condi țiile asocierii cu un alt status
favorizant form ării spontane de tromboze (1,2). Principalele modific ări hemostatice din sarcin ă
sunt creșterea produc ției factorilor de coagulare II, VII, IX și X d ar și a factorului von
Willebran d de la 20 p ână la 200% (2-7). Totodat ă scade nivelul anticoagulan ților fiziologici ca
proteina S cu 40% din valoarea initial ă încă din trimestrul I de sarcin ă, men ținându-se până la 3
luni post -partum. Din cau za acestori modif icări descrise, testarea coagul ării în timpul sarcinii
prezin tă particularit ăți având acurate țe scăzută. Sensibilitatea și specificitatea testarii nivelului
D-dimerilor este mic ă și nu este recomandat ă pentu evaluarea suspiciunii prezen ței
evenimentelor trombotice. Rezisten ța la proteina C activat a este crescut ă în trimestrele 2 și 3 de
sarcin ă astfel ca testarea ei nu este recomandat ă pentru detec ția prezen ței factorului V Leyden
(5-7).

9
3. Trombofilia ereditar ă
3.1. Generalit ăți și clasificar e
Tromboflia ereditar ă este o afec țiune hematologic ă cu determinism genetic ce implic ă
prezen ța unui status procoagulant. Prezen ța unui astfe l de defect ereditar, poate s ă nu aib ă nici
un impact clinic, însă în prezen ța unui al t status procoagu lant a ditional tranzitor cum sunt
sarcin ă, imobilizarea, traumatism ele, inflama ția, în context de trombofili e genetic ă riscul de
apariti e de evenimente tromboembolice poate fi crescut . Aproximativ 60% din evenimentele
tromboembolice idiopatice (spontane) a par secundar trombofiliei ereditare (5-9).
3.2. Prevalen ța trombofiliei ereditare în popula ția general ă
Cel mai frecvent întâlnită mutaț ie, simpl ă heterozigot ă pentru factorul V Leyden apare
într-un procent de 5% din popula ția caucazian ă, în timp ce forma homozigot ă se reg ăsește într-
un raport de 1:5000 de cazuri (10). Muta ția genei pentru protrombin ă în forma homozigot ă apare
foarte rar , nefiind stabilit un procent exact, în timp ce modific ări heterozigote sunt descrise în
procente de 2 -3% la popula ția caucazian ă și 1-2% la popula ția de culoare (11,12).
3.3. Principalele tipuri de trombofilie ereditar ă
Cea mai utilizat ă clasificare a tromb ofiliei ereditare este cea enunț ată de Fogarty în 2009,
care ordoneaz ă tipurile de muta ții în func ție de riscul trombotic pe care îl au (11,12). Astfel c ă
se poate discuta despre trei categorii de risc ale muta țiilor procoagulante:
 Modific ări genetice încadrabile în categoria de risc crescut cuprind muta țiile
homozigote pentru factor V Leyden și pentru gena protrombinei (G20210 A), muta țiile
dublu -heterozigote pentru acelea și gene și deficitul genetic de antitrombin ă III. În
aceea și categorie de risc crecut poate fi încadrat ă orice tip de muta ție genetic ă dacă exist ă
istoric personal de eveniment t romboembolic (venos sau arterial) (12).
 În cadrul riscului scăzut de evenimente tromboembolice, tipurile de muta ții sunt
heterozigotă simpl ă pentru factor V Leyden ș i pentru protrombin ă G202 10A, deficitele
cu implicare ge netică de proteina S și/sau proteina C, în context obligatoriu de absen ță
de antecedente persoanale sau familiale pentru orice tip de eveniment trombotic (12).

10
 Dacă exist ă istoric familial pozitiv pentru episoade tromboembolice la o persoan ă
identificat ă cu cel putin una din muta țiile descrise la categoria de risc sc ăzut, discutam
despre o grup ă de risc intermediar cu implica ții terapeutice diferite (12,13 ).
3.3.1. Factor V Leyden
Factorul V Leyden este varianta modificat ă genetic a factorului V al coagul ării. Datele
curente referitoare la prevalen ța în popu lația general ă a factorului V este de 4%, în (Statele Unite
ale Americii și 5% î n popula ția caucazian ă (14,15 ). Impactul clinic pe care il poate avea prezen ța
muta ției heterozigote de factor V Leyden este reprezentat de boala tromboembolic ă venoas ă.
Din punct de vedere al tratamentului, subiec ții identifica ți cu factor V Leyden nu au indica ție
de terapie antiagr egantă sau anticoagulant ă în cadrul profilaxiei primare. Dup ă un eveniment
trombotic venos, tratamentul anticoagulant are acelea și indicaț ii ca și la cei f ără muta ție
dovedit ă.
3.3.2. Muta ția protrombinei G20210A
Muta ția G20210A a protrombinei este al doilea tip de trombofilie din punct de vedere al
frecven ței în popula ția general ă, dup ă factorul V Leyden. Muta ția G20210A a protrombinei ar e
o prevalen ță aproximativ ă de 1-6% în popula ția caucazian ă.
Impactul clinic al G20210A heterozigot este legat de cre șterea riscului de tromboz ă
venoas ă profund ă de 3 p ână la 4 ori mai mare, certificat în studii de tip caz -control (20,21) . Cel
mai frecvent boala trombembolic ă la purt ătorii de muta ție G20210A afecteaz ă sistemul venos
profund al memebrelor inferioare cu s au fără embolie pulmonar ă. La fel ca și în cazul prezen ței
factorului V Leyden decizia tratamentului anticoagulant nu este influen țată de tipul muta ției. Nu
se indic ă tratament anticoagulant î n profilaxie primar ă la indivizii purt ători de muta ție G20210A
a protrombinei (14).
3.3.3. Deficit de antitrombin ă III
Prevalen ța deficitului ereditar de antitrombin ă este între 0.02 și 0.2% în cadrul popula ției
generale (24). Prezen ța deficitului genetic de antitrombin ă III impune un risc de evenimente
trombotice venoase superior deficitelor de protein ă C sau S. Într-o metaanaliz ă publicat ă în 2015
odds ratio atribuit prezen ței deficitului de antitrombin ă III este 16.3 (95% CI 9.9 -26.7) comparat
cu efectul nivelelor sc ăzut de protein ă C și S cu odds ratio de 7.5 și respectiv 5.4 (15).

11
Tratamentul anticoagulant se realizeaz ă în acela și mod cu acelea și doze terapeutice pentru
evenimentele trombotice acute.
3.3.4. Deficit de protein ă C
Prevalen ța deficitului genetic de protein ă C este cuprins între 0.2 și 0.5% în popula ția
general ă sănătoasă. Exist ă studii epidemiologice care au ar ătat că în cadrul popula ției cu istoric
de tremboembolism pulmonar sau tromboz ă venoas ă profund ă frecvența deficitulu i genetic de
protein ă C a fost de aproximativ 2 -5% (15,16).
În cadrul familiilor diagnosticate cu defecte genetice protrombotice, riscul estimat de
tromboz ă este comparativ cu cel datorat deficitului de protein ă S sau d e antitrombin ă III.
Tratamentul anticoagulant dup ă un episod trombotic venos are acelea și indica ții ți doze pentru
pacien ții diagnostica ți cu deficit de protein ă C, ca și în res tul populaț iei.
3.3.5. Deficit de protein ă S
Proteina S este o glicoprotein ă sintetizat ă în hepatoc ite, celule endoteliale și megacariocite
și activat ă dependent de prezen ța vitamin ei K. Nu are rol independent ci reprezint ă cofactor
pentru proteina C , alături de care inactiveaz ă factorii Va și VIIIa, av ând rol antigoagulant
(16,17 ). Tromboza venoas ă profund ă și tromboembolismul pulmonar reprezint ă manifest ările
principale ale deficitului de protein ă S. Tipul și durata tratamentului anticoagulant la indivizii
cu eveniment trombotic venos nu sunt influen țate de deficitul de protein ă S.
3.4. Trombofilia ereditar ă în sarcin ă
Perioada sarcinii și primele 12 s ăptam âni postpartu m imprim ă orgnismului matern un
status procoagulant, determin ând un risc crescut de 5 p ână la 7 ori de a dezvolta un eveniment
trombotic acu t. Mai mult dec ât atât, măsura în care fiziopatol ogia sistemului cardiovascular
matern și a dezvolt ării fetale au elemente comune în preeclampsie și trombofilie ereditar ă
matern ă este insuficient studiat ă.
3.4.1. Trombofilia ereditar ă și riscul de evenimente trombotic e in sarcina
În majoritatea studiilor toate tipurile de trombofilie s -au asociat cu risc crescut de de
tromboze venoase, mai putin muta ția homozigot ă de MTHFR, însă nu se poate defini corect
impactul acestei muta ții din cauza tratamentu lui cu acid folic pe parcursul sarcinii care scade

12
nivelul homocisteinemiei și secundar poten țialul protrombotic al acesteia (17). La polul opus se
află prezen ța factorului V Leyden care imp rimă un risc abs olut de 3.4% pentru un eveniment
trombo tic venos pe parcursul sarcinii (18.19 ). Defectele heterozigote pentru factor V Leyden și
muta ția GA20210 a protrombinei se asociaz ă cu risc sc ăzut de evenimente trombotice în absen ța
altor factori de risc, av ând cea mai mare frecven ță în popula ție. Studii recente arat ă că deficitul
de antitrombin ă, muta țiile dublu -heterozigote de factor V Leyden și GA20210 a protrombinei
au riscuri individuale comparabile de episoade protrombotice spontane pe parcursul sarcinii și
lauziei (20,21 ). Muta ția homozigot ă izolat ă pt M THFR nu determin ă însă un risc crescut
individual (22).
3.4.2. Pierderi recurente de sarcin ă și trombofilia ereditar ă
Termenul de avort spontan este definit de pierderea produsului de concep ție înainte ca
acesta să devina viabil. Literatura de specialitate ofer ă dovezi contradictorii referitoare la
asocierea dintre pierderile recurente de sarcin ă și trombofilia ereditar ă (23). Deși majoritatea
studiilor prospective nu au ar ătat nici o asociere între diferite forme de t rombofilie ereditar ă și
pierde ri spontane precoce sau tardive, studiile retrospective și caz -control au ar ătat o asociere
în mod special cu pierderile tardive de sarcin ă. Cea mai puternic ă asociere a fost între prezen ța
muta țiilor multiple și boala abortiv ă. În ce prive ște muta țiile izolate, deficitul genetic de
antitrombin ă III a fost cel mai puternic asociat cu avorturile spontane, urmat de deficitele de
protein ă C și S și de prezen ța factorului V Leyden (24). În 2018 Dobson a publicat un studiu
arătând o frecven ță important ă într-o popula ție de femei cu istoric de pierderi recurente de
sarcin ă a factorului V Leyden (25).
3.5.3. Deficitul de cre ștere fetal ă la mamele cu trombofilie ereditar ă
Deficitul sau restric ția de cre ștere fetal ă apare secundar hipoperfuziei placentar e și este
descris atât în sarcinile complicate prin apari ția preeclampsiei c ât și în cele f ără hipertensiune
arterial ă, însoțite sau nu de proteinurie . Trombofilia ereditar ă, prin posibili tatea asocierii cu
disfunc ție endotelial ă și prin cre șterea riscului de formare de tromboze la nivelul sistemului
vascular materno -fetal, poate determina hipoperfuzie placentar ă cu dezechilibru secundar în
produc ția factorilor anti – si pro – angiogenetici, cu agravarea consecutiv ă a disfunc ției endoteliale
(26-29). Un alt mecanism incriminat este depozitarea de fibrin ă la nivelul suprafe ței materne a

13
plancentei cu alterarea secundar ă a schimburilor gazoaze materno -fetale și hipoxia produsului
de conce pție.
3.5.4. Preeclampsia și hip ertensiunea arterial ă gesta țional ă la gravide cu trombofilie
ereditar ă
Hipertensiunea arterială este cel mai des întalnit ă problem ă în morbiditatea din timpul
sarcinii , pe care o complică în 10 -15% din cazuri . Preeclampsia este o afec țiune specific ă
sarcinii, cu afectare multiorganic ă ce este caracterizat ă prin asocierea hipertensiunii arteriale
gesta țional ă (care apare dup ă săptămâna 20 de sarcin ă) cu proteinuria semnificativ ă însemn ând
peste 30 mg/urina pe 24 ore sau 30 mg/mmol de creatinin ă urinar ă pe sumarul examinat
extemporaneu. Preeclampsia cuprinde afectare sistemic ă extins ă cu mani festări variabile și
impredictibile, put ând avea poten țial fatal materno -fetal. Asocierea trombofiliei ereditare cu
preeclampsia a pornit de la dovezile anatomice ale unei afect ări placentare co mune și deși intens
studiat ă nu exist ă un consens general valabil al poten țării celor dou ă entități întruc ât loturile de
gravide cu trombofilie care au fost studiate au num ăr mic de participante (30).
3.5.5. Implica ții terapeutice în sarcin ă și perioada peripartum în context de trombofilie
ereditar ă
Tratamentul curativ al unei gravide diagnosticat ă cu tromboz ă venoas ă profund ă și/sau
tromboembolism pulmonar, cu sau f ără diagnostic de trombofilie ereditar ă și indiferent de tipul
de trombofilie ereditar ă se face cu anticoagulante injectabile de tipul heparinei nefrac ționate sau
heparin ă cu greutate molecular ă mică (31-36). Tratamentul se începe la prima suspiciune clinic ă
și este valabil at ât în perioada sarcinii c ât și timpul l ăuziei (va fi continuat timp de minim 6
săptămâni postpartum) (37). Decizia de recomanda re de tratament anticoagulant profilactic un ei
gravide cu diagnostic genetic de trombofilie ereditar ă nu este determinat ă doar de tipul de
muta ție identificat ci și de antecedentele medicale personale și familiale ale pacientei al ături de
alți factori de risc asocia ți (38).

14
5. Trombofilia ereditar ă și impactul asupra sarcinii
5.1. Ipoteza de lucru
Trombofilia asociat ă sarcinii determin ă un risc cr escut de boal ă trombembolic ă, în
principal venoas ă (tromboz ă venoas ă profund ă și trombembolismul pulmonar) , în timp ce
tromboze le arteriale (infarct miocardic, infact cerebral) apar cu o inciden ță mult mai mic ă.
5.2. Obiectivele cercetǎrii
 stabilirea prevalen ței muta țiilor trombofilice femeile tinere în primul trimestru de
sarcin ă aparent normal ă;
 evaluarea impactului trombofiliei cu risc înalt sau s căzut asupra poten țialelor
complica ții ale sarcinii (avo rt spontan, deficit de cre ștere fetal ă);
 evaluarea asocierii dint re trombofilia ereditar ă cu risc înalt și preecla mpsie;
 estimarea ecocardiografic ă a func ției ventriculare drept e și a presiunii arteriale
pulmonare la gravide cu trombofilie ereditar ă.
5.3. Material și metode de studiu
S-a efectuat un studiu clinic prospe ctiv, ȋn care a fost evaluatǎ ecocardiografic func ția
cardiac ă de-a lungul perioadei gesta ționale și la 6 luni post partum într-o popula ție de gravide
testate pentru trombofilie ereditar ă. Din întregul grup care a inclus 87 de femei gravide în
trimestrul I de sarcin ă, în urma rezultatelor genetice pentru trombofilie ereditar ă, au fost
obținute dou ă loturi de studiu: grup ul 1 de gravide cu trombofilie cu risc trombotic scăzut (lot
mator) și grupul 2 de gravide identificate cu muta ții trombofilice cu risc înalt pentru evenimente
trombotice. Loturile de studiu au provenit din p opula ția participant ă la proiect ul RO 19 -9
desfășurat în Spitalul Universitar de Urgen ță Bucuresti între anii 2009 și 2014 .
Evaluarea serologic ă pentru trombofilie ereditar ă a constat în testare genetic ă pentru
următoarele muta ții:
– muta ții pentru factor ul Y Leyden (H1299R , G1691A );
– muta ția genei pentru protrombin ă (G20210A );
– muta ția G103T pentru factorul XIII;

15
– muta țiile C677T si A1298C ale metiltetrahidrofolat reductazei (MTHFR)
– genotip 4G/5G pentru PAI (inhibitorul acivatorului de plasminogen);
– muta ții pentru deficit genetic de protein ă C și/sau protein ă S (G4600A, C4678G );
Evaluare serologic ă (cantitativ ă) pentru:
– antitrombin ă III.
Statistica. Toate datele colectate au fost introduse într-o baza de date și prelucrat ă statistic
cu un program de tip SPSS ( Statistical Package for the Social Sciences ) (versiunea 23.0; SPSS
Inc., Chicago, Illinois, USA).
5.4. Rezultate privind caracteristicile lotului
Grupul 1 a inclus 65 de femei iar grupul 2 a inclus 22 de femei. Nu au existat diferen țe
semnificative între cele dou ă grupuri în ce prive ște vârstă, greutatea femeilor anterior sarcinii și
nici a greut ăților, respectiv a indicelui de masa corporal ă (IMC) pe parcursul sarcinii.
Antecedente pers onale de boala abortiv ă. Nu a existat nici o legatur ă între
hipercoagulabilitate data de apartenen ță la grupul 2 (risc î nalt) în istoricul personal de pierderi
recurente de sarcin ă.
Antecedente personale medicale generale . La analiza legăturii statistice dintre istoricul
de tromboze venoase și fiecare tip de trombofilie, s -a observat o asociere importantă între
prezența diagnosticului genetic de factor V Leyden, mutația de tip G1691A și antecedentele
personale trombotice test ul χ2 având p <0.001, cu indice Phi de 0.609. Nu a existat o asociere
semnificativ ă între tipul de t rombofilie și antecedentele de hipertensiune arterial ă gesta țional ă.
Evolu ția sarcinii actuale . Nu s -a observat o asociere semnificativ ă între hipertensiunea
arterial ă gesta țional ă și riscul trombotic. Nu a fost identificat ă nici o asociere semnificativ
statististic ă între hipertensiunea arterial ă din timpul sarcinii sau persistenta postpartum și tipul
de trombofilie ereditar ă.
5.5. Concluzii pa rțiale
2% (2 paci ente) din popula ția prezentat ă în lucrarea de fa ță a fost identificat ă cu muta ție
heterozigot ă pentru G20210A protrombin ă și 22% reprezent ând 18 paciente au fost
diagnosticate cu muta ție heterozigot ă pentru factorul V Leyden. Spre deosebire de studiile
epidemiologice publicate, în lucrarea de fa ță, cea mai frecvent ă muta ție întâlnită a fost muta ția

16
A1298C pentru MTHFR la 39 paciente (45%) și polimorfismul PAI 4G/5G la 35 paciente
(40%). Însă în cadrul tipurilor de trombofilie ereditară cu risc crescut, la fel ca în alte lucrări
publicate din domeniu, cel mai frecvent a fost întâlnită mutația heterozigotă pentru factorul V
Leyden (22% din populația studiată).
Din punct de vedere al antecedentelor personale patologice obstetrical e în popula ția
prezentat ă în lucrarea de fa ță:
 nu a fost observat ă o legatur ă semnificativ statistic ă între tipul de t rombofilie și
istoricul de pierderi recurente de sarcin ă;
 nu fost observat ă nici o legatur ă semnificativ statistic ă între istoricul personal de
hipertensiune arterial ă si trombofilia ereditar ă;
 a fost ob ținută o legatur ă semnificativ statisti că între diagnosticul genetic de factor
V Leyden (mutația de tip G1691A ) și antecedentele personale trombotice (testul
χ2 având p<0.001, cu indice Phi de 0.609 ); Datele obținute sunt asemănatoare cu
rezultatele altor studii din domeniul trombofiliilor și a impactului asupra riscului
de dezvoltare a evenimentelor trombotice (39).
Din punct de vedere al evoluției sarcinii actuale în popula ția prezentat ă în lucrarea de
față:
 Nu a fost identificată nici o asociere semnificativ statististică între hipertensiunea
arterială din timpul sarcinii sau persistenta postpartum și tipul de trombofilie
ereditară.
 Nu a fost identificată nici o asociere semnificativ statististică intre trombofiliile
ereditare și prematuritatea sau nașterea de feți cu deficit de creștere.
Conform clasific ării muta țiilor în func ție de riscul trombotic determinat grupul gravidelor
cu risc înalt de tromboz ă venoas ă a curpins 22 gravide însemn ând 25% din nu mărul total de
gravide incluse, iar prezen ța a cel putin o muta ție trombofilic ă a afectat fiecare subiect grup ceea
ce reprezint ă un procent important în condi țiile în care un sfert din popula ția studiat ă are nevoie
de terapie anticoagulant ă în profilaxie primar ă sau secundar ă.

17
6. Evaluarea stucturii și functiei ventriculului st âng la gravide cu
trombofilie ereditar ă
Literatura de specialitate nu ofera date concludente referitoare la contractilitatea
miocardic ă a gravidelor în general și nu exist ă date asupra func ției cardiace la femei
diagnosticate cu trombofilie ereditar ă.
6.1. Obiective
Scopul analizei prezentate în capitolul de fațǎ este caracterizarea ecocardiografic ă
transtoracic ă detaliat ă a structurii și funcției sistolice, diastolice și a contractilit ății miocardice
ale ventriculului st âng în popula ția de femei gravide testate pentru trombofilie ereditar ă precum
și urm ărirea evolu ției acestor parametrii pe parcursul sarcinii. R ezultatele au fost ob ținute pe
parcursul a 4 vizite c âte una în fiecare trimestru de sarcin ă și ultima postpartum, la 6 luni.
6.2. M etode de studiu .
Evaluarea și caracterizarea parametrilor ecocardiografici s -a facut conform normelor date
de ghidurile ȋn vigoare . Înregistrarea imaginilor s -a facut pe un aparat ecograf ic de tip General
Electric VIVID 9, Horton, Novergia), cu un transductor cu frecvențǎ 1,5-5 MHz pentru o a naliz ă
de tip mod M, 2D (bidimensionala) , Doppler , incluz ând tehnici speciale de tip tissue Doppler
imaging și speckle t racking . Pentru achizi ționarea imaginil or 3D tridimensionale s-a utilizat un
alt transductor cu o frecven ță de 2.4 -8 MHz . Toate imaginile înregistrate au fost ulterior
analizate cu ajuto rul unui soft dedicat EchoPac, versiunea BT 12. Pentru reconstruc țiile de tip
tridimensional și caracterizarea parametrilor structurali și func ționali au fost utilizate dou ă
programe dedicate pentru ventriculul st âng: 4D autoLVQ (4D auto Left Ventricle
Quantification ) și 4D LV (Left Ventricle) TomTec .
6.3. Rezultate
6.3.1. Analiza structural ă a ventriculului stâng în timpul sarcinii
Cele dou ă grupuri de subiec ți – gravide cu muta ții trombotice cu risc înalt (grupul 2) și
gravide cu muta ții trombotice cu risc sc ăzut (grupul 1) au fost analizate comparativ . Nu au

18
existat diferen țe semnificativ statistice între valorile tensionale de -a lungul sarcinii între
grupurile de studiu, f ără valori patologice ale tensiunii arteriale și cu un trend normal de sc ădere
a valorilor p ânâ în trimestrul trei de sarcin ă. În ce prive ște alura ventricular ă, deși grupul
gravidelor cu ris c trombotic înalt a avut valori u șor mai mari, diferen țele nu au fost semnifica tiv
statistice.
În ceea ce prive ște aspectul ecografic al ventr iculului st âng analiza de față arată că nu
exist ă diferen țe semnificativ statistice între cele dou ă grupuri studiate, însă se observ ă de
asemenea și o cre ștere progresiv ă atât a dimensiunilor cavitare c ât și a pere ților ventriculului
stâng, definind apari ția unei hipertrofii u șoare progresive în timpul sarcinii cu remitere complet ă
la 6 luni post partum. Grosimea parietal ă relativ ă a avut valori mai mari de 0.42, limit ă sub care
de define ște hipertrofia excentrica, astfel inc ât rezultetele acestui parametru în loturile noastre
s-au încadrat în defini ția hipertrofiei u șoare concentrice, f ără diferen țe semnificative între loturi
sau între vizite succesive. De asemenea s -a observat cresterea dimensiunilor diametrelor si
volumelor ventriculului stang progresiv , pe masura evolu tiei sarcinii si scaderea acestor valori
la 6 luni post partum. Diametrul telediastolic al ventriculului st âng a avut valori semnificativ
statistic mai mici în trimestrul 3 de sarcin ă în grupul gravidelor cu trombofilii cu risc înalt, f ără
impact clinic și fără alte diferen țe semnificative între ceilal ți parametrii structurali.
6.3.2. Func ția sistolic ă ventriculului st âng la gravidele cu trombofilie ereditar ă
În ceea ce prive ște puterea de pomp ă a ventriculului st âng, au fost observate sc ăderea
ușoară a frac ției de ejec ție a ventriculului st âng în trimestru 2 de sarcin ă, valori comparabile în
trimestrele 1 și 3, toate fiind încadrabile în normal îi fără diferen țe semnificative între cele dou ă
grupuri . Volumul bataie și debitul cardiac au avut valori mai mici în grupul gravidelor cu muta ții
trombotice cu risc înalt coagulant f ără diferen țe semnificative între grupuri și urm ând acela și
trend. Sc ăderea frac ției de ejec ție, a debitului cardiac și a volumului bataie pe parc ursul sarcinii
a fost semnificativ diferit ă de la o vizit ă la alta cu un p<0.001 în analiza Anova pentru m ăsuratori
repetate, d ar fără diferen țe între grupuri.
A fost analizat ă și frac ția de scurtare a ventriculului st âng pe baza formulei de calcul mai
sus enun țată (fracția de scurtare a ventriculului stâng este definită ca raportul dintre diferența
diametrelor telediastolic și telesistolic ale ventriculului stâng și diametrul telediastolic al
ventriculului stâng) . Fracția de scurtare a avut valori încadrabile în normal în cele dou ă grupuri,

19
cu tendin ță la scădere pe parcursul sarcinii și creștere, p ână la recuperarea valorilor ini țiale la 6
luni postpartum.
Analiza de tip speckle traking și tissue Doppler au ar ătat urmatoarele caracteristici în
rândul loturilor studiate. Deși cu valori u șor mai mici în rândul gravidelor cu trombofilie cu risc
crescut, n u au existat diferen țe semnificative între grupuri ale valoril or obținute pentru
deformarea miocardic ă (strain circumferen țial, radial longitudinal in clusiv în cadrul analizei
“multi layer” ) și nici a ratei de deformare miocardic ă (strain rate) pentru parametrii descri și, la
nici una din vizitele efectuate. Mai mult dec ât atât, rezultatele ob ținute sunt încadrabile în valori
normale pentru v ârstă și sex în ce prive ște strainul cicumferen țial și longitudinal, însă pentru
deformarea radial ă (procentul de deformare radial ă și viteza de deformare radial ă) s-au
identificat rezultate mai mici comparativ cu valorile standard normale din literatura de
specialitat e. Pentru to ți parametri de deformare miocardic ă s-a observat o evolu ție semnificativ
statistic ă de la o vizit ă la alta (p<0.001 la testul Anova repeated measures) cu un trend
descendend al valorilor pe parcusul sarcinii (primele 3 vizite) cu cre șterea rez ultatelor la ultima
vizită, rezultate asem ănătoare cu cele ob ținute pentru frac ția de ejec ție a ventriculului st âng.
La analiza de tip tissue Doppler s -a observat c ă velocitatea undei S masurat ă la nivelul
inelului mitral în 5 puncte (sept interventr icular posterior, perete lateral, anterior, inferior și
inferolateral al venticulului st âng) a avut de asemenea valori normale, u șor sc ăzute în grupul
gravidelor cu trombofilie ereditar ă cu risc trombotic crescut dar f ără diferen țe semnificative
statistic între grupuri. Mai mult dec ât atât s-a observat acela și trend de sc ădere pe parcusul
sarcinii cu cre șterea valorilor la vizita 4. Diferen ța dintre grupuri nu a fost semnificativ ă la nici
una din vizite. Se observ ă o scădere progresiv ă pe parcursul sarcinii, cu diferen țe semnificativ
statistice (p<0.001) de la o vizita la alta dar cu valori identice la ultimele dou ă vizite.
Analiza de tip torsion derivat ă din speckle t racking a avut rezultate asem ănătoare prin
obținerea unor valori normale ale parametrilor d e torsiune ale ventriculului st âng și cu ace eași
tendință de sc ădere a valorilor acestora pe parcursul sarcinii , până la finalul trimestrului 2 de
sarcin ă cu cre ștere a valorilor la vizita 3 în trimestrul trei de sarcin ă și scădere u șoara c ătre
valorile ini țiale și creștere la 6 luni post partum .
6.3.3. Functia diastolic ă a ventriculului st âng la gravidele cu trombofilie ereditar ă
Analiza func ției diastolice a ventriculului st âng s-a facut pe baza mai multor determinan ți:

20
 Caracterizarea valorilo r velocit ăților undelor fluxului transmitral, ob ținute prin
interogarea Doppler pulsat la v ârful foi țelor valvei mitrale E și A, dar și a timpului
de decelerare al undei E, precum și a duratei undei A;
 Descrierea raportului E/E’ unde E’ reprezint ă velocita tea undei de umplere
transmitral ă precoce obținută prin analiza de ti p tissue Doppler;
 Cuantificarea volumul atriului st âng indexat la suprafa ța corporal ă;
 Măsurarea velocit ății maxime ale undelor fluxului în vena pulmonar ă superioar ă
dreapt ă, obținându-se vitez e maxime pentru undele S, D și Ap (A pulmonar);
deasemenea s -au calculat duratele undelor A (flu xul mitral) și Ap din fluxul venei
pulmonare și diferența dintre durata Ap și A.
Valoarea undei E’ nu a avut diferen țe semnificative între cele dou ă grupuri, însă a
prezentat valori sc ăzute comparativ cu valorile normale pentru v ârsta corespunzătoare , având
rezultate sub valoarea de 9 cm/s, astfel c ă încadrarea profilului diastolic al pacientelor studiate
este în categoria de disfunc ție diastolic ă grad I.
Diferen ța dintre unda A pulmonar (Ap) și A (mitral) mai mici de 0 precum și raport ul E/E’
mai mici dec ât 8 pledeaz ă pentru disfunc ție diastolic ă grad I.
Proflul diastolic descris a caracterizat popula ția de gravide studiat ă pe parcursul întregii
sarcin ii cât și la vizita 4, la 6 lun i post partum. Volumul atri ului st âng mai mic de 34 ml/m2
suprafa ță corporal ă concluzioneaz ă valori normale ale presiunii la nivelul atri ului stâng cu profil
diasto lic de tip pseudonormal î n cadrul difunc ției diastolice tip I.
6.4. Concluzii par țiale
Func ția sistolic ă a ventricului st âng la gravidele cu trombofilie ereditar ă a avut aceea și
tendin ță de ușoară scădere a tuturor parametrilor de caracterizare a capacit ății de pomp ă a
ventric ulului st âng, pe parcursul sarcinii, cu re venirea la valorile ini țiale la ultima vizit ă, 6 luni
post partum. At ât parametri lega ți de volume și diametre ventriculare, reflect ând mai degrab ă
puterea de pomp ă ventricular ă, cât și cei deriva ți din analize complexe de tip tissue Doppler
imaging sau sp eckle tracking, ref lectând m ai degrab ă contractilitatea miocardic ă (capacitatea
intrinsec ă tisular ă de contrac ție) au respectat aceea și tendin ța descresc ătoar e ating ând valoarea
minim ă în trimstrul trei de sarcin ă. Valoarea minim ă obținută pentru to ți parametrii se
încadreaz ă în valorile normale pen tru vârsta și sex, astfel c ă nu putem vorbi despre o disfunc ție

21
cardiac ă sistolic ă. Nu au existat diferen țe semnificativ statistice între grupuri, astfel c ă putem
afirma c ă trombofilia ereditar ă nu influen țează funcția sistolic ă a ventriculului st âng.
Datele obținute în lucrarea de față, referitoare la funcția sistolică ventriculară sunt
concordante cu alte publicații din domeniu, ce au studiat gravide normale, ceea ce reprezintă
un argument suplimentar al lipsei impactului trombofiiei ereditare în funcționalitatea
ventriculului stâng.
Profilul diastolic al gravidelor cu trombofilie ereditar ă se încadreaz ă în tipul disfunc ției
diastolice de grad I, profil pseudo normal. Apariț ia disfunc ției diastolice cu ace lași aspect este
descris ă în literatura de specialitate la gravidele normale, f ără patologie subiacent ă. Mai mult
decat at ât, în lucrarea de fa ță, nu au existat diferen țe semnificativ statistice între cele dou ă
grupuri de ric trombotic, astfel încât concluzia referitoare la disfunc ția diastolic ă este c ă
trombofilia ereditar ă nu influenteaz ă funcția diastolic ă a ventric ulului stang (40).

22
7. Func ția ventriculului drept și hipertensiunea arterial ă pulmonar ă la
gravidele cu trombofilie ereditar ă
7.1. Obiective
Scopul analizei prezentate în capitolul de fațǎ este caracterizarea ecocardiografic ă
transtoracic ă detaliat ă a structurii și func ției sistolice, diastolice și a contractilit ății miocardice
ale ventriculului drept într-o populaț ie de femei gravide testate pentru trombofilie ereditar ă
precum și urmarirea evolu ției acestor parametrii pe parcursul sarcinii. Rezultatele au fost
obținute p e parcursul a 4 vizite c âte una î n fiecare trimestru de sarcin ă și ultima postpartum, la
6 luni.
7.2. M etode de studiu .
Evaluarea și caracterizarea parametrilor ecocardiografici s -a facut conform normelor date
de ghidurile ȋn vigoare. Înregistrarea imaginilor s -a facut pe un aparat ecografic de tip General
Electric VIVID 9, Horton, Novergia), cu un transductor cu frecvențǎ 1,5-5 MHz pentru o analiz ă
de tip mod M, 2D (bidimensional ă), Doppler, incluz ând tehnici speciale de tip tissue Doppler
imaging și speckle t racking . Pentru achizi ționarea imaginilor 3D tridimensionale s -a utilizat un
alt transductor cu o frecven ță de 2.4 -8 MHz . Imaginile înregistrate au fost ulterior analizate cu
ajutorul unui soft dedicat EchoPac, versiunea B T 12.
7.3. Rezultate
Dimensiunile ventriculului drept ( arie și volum ) au avut valori aseman ătoare între
grupurile de gravide testate pentru trombofilie ereditar ă. Rezultatele arat ă o cre ștere progresiv ă
a dimensiunilor ventriculului drept pe parcursul sarcinii, semnificativ ă de la o vizit ă la alt ă, dar
cu diferen țe slabe între ce le dou ă grupuri , cu valori u șor crescute în grupul 1 (gravide cu muta ții
trombofilice cu risc trombotic sc ăzut). Deși cu dimens iuni mai mari pentru grupul 1, parametrii
care evalueaz ă contractilitatea ventricului drept au avut valori semnificativ statistic superioare
comparativ cu grupul 2, al gravidelor cu risc trombotic înalt.

23
Varia ția procentual ă a ariei ventriculare, frac ția de ejec ție a ventriculului drept evaluat ă în
ecocardiografie tridimensional ă precum și TAPSE (excursia sistolic ă a planului inelului
tricuspi dian) au avut valori semnificativ mai mici în rândul gravidelor diagnosticate cu
trombofilie ereditar ă cu risc tr ombotic înalt (p<0.001) (grupul 2) comparativ cu grupul 1. Mai
mult dec ât atât, valorile acestor parametri de evaluare a func ției sistolice ventriculare drepte au
avut o tendință descresc ătoare de-a lungul perioadei gesta ționale pentru ambele grupuri, cu
valori semnificativ mai mici de la o vizit ă la alta (p<0.001) (Figura 7. 3. și Figura 7. 4.).
Pentru TAPSE, diferențele dintre valorile sale între vizitele 1 și 4 (6 luni postpartum) sunt
de asemenea semnificativ statistice (p=0.014), la ultima vizită având rezultat mai mare. În
Figurile 7. 3., 7.4 și 7.5. sunt ilustrate evolu țiile valorilor pentru TAPSE, varia ția procentual ă a
ariei ventriculare și pentru frac ția de ejec ție a ventriculului drept tridimensional ă eval uată, de-a
lungul celor 4 vizite în cele do uă grupuri studiate. Se observ ă valori normale pentru v ârsta și
sex ale parametrului prezentat, f ără criterii de definire a disfunc ției ventriculare drepte, dar cu
diferen țe semnificative între cele dou ă grupuri. Varia ția procentual ă a ariei ventriculului drept
prezint ă acela și trend descresc ător pe parcursul sarcinii, av ând însă valori normale, cea mai mic ă
înregistrandu -se la finalul sarcinii (vizita 3), cu diferen țe semnificative între grupuri (p<0.001)
și de la o vizit ă la alta (p <0.001). De asemenea pentru frac ția de ejectie a ventricu lului drept
trendul descresc ător pe parcusul sarcinii al valorilor ob ținute, se men ține, cu aceea și diferen ță
semnificativ ă între grupuri și de la o vizit ă la alta cu valori normale pe toat ă perioada de
urmărire. La ultima evaluare (vizita 4), la aproximativ 6 luni postpartum se observ ă o cre ștere a
valorilor tuturor parametrilor descri și, mai mici însă comparativ cu rezultatele de la baseline
(vizita 1) și de asemenea cu diferen țe semnificative între grupuri (p<0.001).
Valoarea TAPSE are o scadere cu 15% in grupul gravidelor cu risc inalt si cu 12.6% pentru
gravidele cu risc scazut, cel mai mic rezultat fiind obtinul la finalul sarcinii. In ceea ce priveste
variatia ariei procentuale a ventriculului drept s -a observat o scadere cu 21% in grupul gravidelor
cu risc inalt si cu 12% in grupul gravidelor cu risc scazut. De asemenea cea mai mica valoare
inregistata a fost la sfarsitul trimestrului trei de sarcina. Totodata FEVD calculata tridemensional
a avut o scadere cu 9% in randul femeilor cu mutatii cu risc inalt si cu 7% in grupul cu risc
trombotic scazut.

24

Figura 7.4. Evoluția valorilor varițiilor procentuale ale ariei ventriculare drepte la cele 4
vizite în cele două grupuri de gravide
Legenda Figura 7.4.: Linie verde – Grupul 2 – gravide cu risc trombotic crescut ; Linie albastr ă
–Grupul 1 – gravide cu risc trombotic sc ăzut;TDI – tissue Doppler im aging.

25

Figura 7.5. Evoluția fracției de ejecție a ventriculului drept evaluată în ecografie
tridimensională la cele 4 vizite în cele două grupuri de gravide
Legenda Figura 7.5.: Linie verde – Grupul 2 – gravide cu risc trombotic crescut ; Linie albastr ă
–Grupul 1 – gravide cu risc trombotic sc ăzut; FEVD = fracția de ejec ție a ventriculu lui drept .

De asemenea în cadrul analizei speckle tracking valorile deformării miocardice ale
peretelui liber al ventriculului drept (stain și strain rate) au avut rezultate progresiv mai mici pe
parcursul sarcinii cu creșterea acestora la vizita 4, p< 0.001 . Valorile strainului peretelui liber al
ventriculului drept au fost semnificativ statistic diferite în cele două grupuri la toate cele 4 vizite
de evaluare , cu valori ușor sub limita de referință ( -19%) considerată ca fiind normală pentru
deformarea peretelui liber al ventriculului drept (41) în populatia generală . Cea mai mare
evolutie a parametrilor de evaluare a functiei sistolice ventriculare d repte a fost observata la
nivelul stainului peretelui liber al ventriculului drept, acesta avand o valoare cu 21% mai mica
la vizita trei la gravidele cu risc trombotic inalt si cu 10% in grupul cu risc trombotic mic.

26
În ceea ce privește analiza prin tiss ue Doppler imaging s -au obținut valori normale ale
velocității undei S la nivelul inelului tricuspidian lateral, fara diferențe semnificative între cele
două grupuri. De menționat prezența aceluiași trend descrescator pe parcursul sarcinii a valorilor
obținute, semnificativ diferite de la o vizită la alta, și prezența la ultima vizită a unor rezultate
inferioare vizitei de baseline. Procentual a existat o scadere cu 23% la gravidele cu risc inalt si
cu 16% la gravidele cu risc trombotic mic, valorile minime fiind inregistrate la vizita 3. În ciuda
scăderii velocității undei S și a recuperării parțiale a valorii inițiale, nu există criterii în cadrul
acestei analize pentru disfuncție ventriculară dreaptă .
7.4. Estimarea presiunii în artera pulmonar ă
Rezultat ele ob ținute din analiza gradientului presional atrio -ventricular drept derivat din
măsurarea velocității maxime a anvelopei de regugitare tricuspidiană pot fi utilizate în estimarea
presiunii în artera pulmonar ă. Au fost diferen țe semnificativ statistice între cele dou ă grupuri de
risc trombotic, în nici unul din grupuri însă, nu s -au ob ținut valori care s ă defin ească o
probabilitate înaltă a hipertensiunii arteriale pulmonare.
A fost măsurat timpul de ascensiune în valva pulmonară cu valori sub 120 m ilisecunde
(valoarea de referință peste care se consideră normal) prezente în ambele grupuri la fiecare
vizită, cu scădere progresivă semnificativă pe parcursul sarcinii (pana la 13%) și revenire la
valorile initiale postpartum. De și sub valoarea de referi nță de 120 milisecunde, tim pul de
ascensiune în valva pulmonara nu a atins limita sugestivă pentru a defini o probabilitate înaltă
de hipertensiune arterială pulmonară (42-44).
Figura 7.9. arată o diferen ță semnificativ statistic ă între vizite succesive a le gradientului
presional atrio -ventricular drept. În ciuda valorilor mici, nesugestive pentru probabilitate înaltă
de hipertensiune arterială pulmonară, sunt de men ționat pe de -o parte diferen țele semnificative
între grupuri, cu valori mai mari în rândul celor diagnosticate cu mutații trombofilice cu risc
trombotic înalt , iar pe de alta parte valorile semnificativ mai mari in tirmestrul trei de sarcina
comparativ cu valoarea baseline ( prima vizita ). Grupul gravid elor cu risc trombotic inalt a
prezentat valori ale gradientului presional atrio -ventricular drept de doua oi mai mare la vizita
2, respectiv de trei ori mai mare la vizita 3 comparativ cu grupul gravidelor cu risc trombotic
mic. Mai mult decat atat la 6 l uni post partum, valoarea gradientului atrio -ventricular drept s -a

27
mentinut la o valoare de doua ori mai mare fata de baseline si fata de grupul de comparatie (45-
49).

Figura 7.9. Evoluția gr adientului AD -VD evaluat în ecografie tridimensională la cele 4 vizite
în cele două grupuri de gravide
Legenda Figura 6:
Linie verde – Grupul 2 – gravide cu risc trombotic crescut
Linie albastr ă –Grupul 1 – gravide cu risc trombotic sc ăzut
AD=atriu drept ; VD= ventricul drept
7.4. Concluzii parțiale
Dimesiunile ventriculului drept au fost pregresiv crescătoare pe parcursul sarcinii în
populația gravidelor testate pentru trombofilie, datele corespund cu cele ale al tor publicații din
domeniu referitoare la modificări cardiace normale (50). Nu au fost diferen țe în rândul
popu lației studiate în func ție de riscul protrombotic, astfel c ă în urma analize i efectuate se poate
concluziona ca trombofilia ereditară nu influentează modificările dimensiunilor ventriculului

28
drept pe parcursul sarcinii, ci prezinta un aspect asemanator evolutie normala ca ra spun s
adaptabil la suprasarcina volumic ă specific ă perioadei gesta ționale.
Func ția ventricului drept evaluat ă la nivelul popula ție de gravide studiat ă a avut valori
progresiv mai mici pe parcursul sarcinii cu recuperarea valorilor ini țiale la 6 luni dup ă naștere.
La analiza pe grupuri în func ție de riscu l protrombotic, gravidele cu trombofilie ereditar ă au
avut valori semnificativ mai mici pentru to ți parametrii de evaluare a i funcției sistolice
ventriculare. În nici un moment al evalu ării valorile acestor parametri nu s -au încadrat în
categoria difunctie i sistolice ventriculare (3,8,51). Fracția de ejecție evaluată tridimensional,
procentul de variație a ariei ventriculare, excursia sistolică a inelului tr icuspidian (TAPSE)
precum și velocității tisulare derivate din analiza tissue Doppler au avut valori concordante,
normale pentru vârsta și sex, fără să poate fi definitorii pentru disfuncție miocardică dreaptă. În
schimb deformarea miocardică (strain peret e liber și strain rate) derivate din analiza speckle
tracking au fost la vizita 3, în ultimul trimestru de sarcină, în grupul femeilor cu risc trombotic
crescut, mai mici dec ât limita de refe rință normal ă pentru strainul ventriculului drept (52).
De asemenea au fost ob ținute valori semnificativ mai mari ale presiunii arteriale
pulmonare estimat ă prin m ăsurarea gradientului atrioventricular drept pe anvelopa regurgi tării
tricuspidiene folosit ca surogat, în grupul gravidelor cu risc trombotic crescut pe baza muta țiilor
trombofilice decelate. Nu exist ă valori sugestive pentru probabilitate înaltă de hipertensiune
arterial ă pulmonar ă sever ă, însă nu se poate face o analiz ă comparativ ă acurat ă din acelea și
considerente terap eutice și anume prezen ța tratamentului antic oagulant la gravidele cu risc
crescut.
Existența diferen țelor de contractilitate și a presiunii arteriale pulmonare mai mari
semnificat iv în grupul gravidelor cu risc trombotic înalt comparat cu cel al femeilor cu muta ții
trombofilice cu risc scăzut ridic ă ipoteza posibilit ății apari ției hipertensiunii arteriale pulmonare
secundare trombozelor spontane recunte în arborele arterial pulmonar într-o popula ție cu status
procoagulant semnificativ, fiind necesare studii suplimentare de evaluare pe termen lung a
popula ției diagnosticate cu tombofilie ereditar ă cu risc trombotic înalt precum și cre șterea
indica ției de di agostic genetic pentru mutații trombofilice la pacienții cu hipertensiune arterial ă
pulmonară aparent idiopatică la care au fost excluse toate celalate cauze posibil explicative.

29

30
8. Func ția atrial ă în perioada ges tațional ă la gravide cu trombofilie
ereditar ă
8.1. Obiective
Scopul analizei prezentate în capitolul de fațǎ este caracterizarea ecocardiografic ă
transtoracic ă detaliat ă a structurii și func ției atriului drept si st âng în popula ția de femei gravide
testate pentru trombofilie ereditar ă precum și urm ărirea evolu ției acestor parametrii pe parcursul
sarcinii. Rezultatele au fost ob ținute pe parcursul a 4 vizite c âte una în fiecare trimestru de
sarcin ă și ultima postpartum, la 6 luni.
8.2. Metode de lucru
Evaluarea și caracterizarea parametrilor ecocardiografici s -a facut conform normelor date
de ghidurile ȋn vigoare. Înregistrarea imaginilor s -a facut pe un aparat ecografic de tip General
Electric VIVID 9, Horton, Novergia), cu un transductor cu frecvențǎ 1,5-5 MHz pentru o analiz ă
de tip mod 2D (bidimensionala) și speckle tracking. Imaginile înregistrate au fost ulterior
analizate cu ajutorul unui soft dedicat EchoPac, versiunea BT 12. În cadrul achizi ției imaginilor
bidimensionale pentru atriul drept și atriul st âng, au fost stocate sec țiuni ecocardiografice 2D
din inciden ță de apical 4 și 2 camere , rezultatul fiind exprimat ca medie între cele două valori .
8.3. Rezultate
Volumele atriului st âng, maxim (m ăsurat înaintea de schiderii cuspelor valvei mitrale),
mediu (anterior contrac ției atriale, înainte de unda P pe electrocardiograma de suprafa ță) cât și
minim (imediat dup ă inchiderea valvei mitrale) au avut valori comparabile, f ără diferen țe
semnificative între grupuri. Dime nsiunile atriului st âng au crescut progresiv, semnificativ de la
o vizita la alta, cu sc ăderea acestora la ultima vizita (6 luni postpartum). Evolu ția volumelor a
fost liniara pe parcursul sarcinii, între cele dou ă grupuri neexist ând diferen țe semnificative din
punct de vedere sta tistic .
În ceea ce prive ște valoarea volumelor atriului drept, acestea au fost mai mici comparativ
cu atriul st âng, de asemenea f ără diferen țe semnificative între grup uri. Cre șterea dimensiunilor

31
atriului drept a fost semnificativ ă de la o vizita la a lta cu scăderea volumelor la 6 luni post
partum, f ără diferen țe între grupuri.
8.4. Concluzii par țiale
Dimensiunile atriului st âng în popula ția studiat ă, eval uată prin m ăsurarea volumelor î n
ecografie bidimension ală, 4 și 2 camere au avut valori normale pentru v ârsta și sex cu u șoară
creștere pe parcursul sarcinii interpretabil ă în context de suprasolicitare vol emică specific ă
perioadei gesta ționale, f ără diferențe între grupurile de risc trombotic.
Funcția atriului stâng estimat ă prin ecografie bidimens ională vo lumetric și prin studiul
deformării miocardice la analiza speckle tracking a avut rezultate încadrabile în normal pentru
vârsta și sex, cu ușoară scădere pe parcursul sarcinii fără diferențe între grupurile de risc
trombotic .
Comparativ cu atriul stâng, func țiile de eva cuare pasiv ă, activ ă și indexul de expansiune
al atriului drept au av ut valori mai mici, de asemenea încadrabile în normal. Strainul atriului
drept la analiza speckle traking a avut de asemenea rezultate mai mici față de cele ob ținute
pentru atriul st âng.
Mai mult dec ât atât la analiza comp arativă între cele dou ă grupuri de risc trombotic, de și
fără diferen țe semnificativ statistice, în rândul gravidelor identificate cu trombofilie ereditar ă cu
risc înalt valorile strainului atrial a avut valori mai mici. Deși încadrabile în normal aceste
rezultate de caracterizare a func ției atriului drept, în contextul asocierii cu modific ările decelate
la nivelul ventric ulului drept , ridică ipoteza prezenței unor presiuni crescute la nivelul cavi tăților
drepte in randul femeilor diagnosticate cu prezenta mutații trombofilice cu risc crescut, fiind
nevoie de urmărire pe termen lung în vederea analizei acurate a impactului potențial asupra
presiunii arteriale pulmonare.

32
9. Considera ții finale și perspective noi de cercetare
9.1. Concluzii
Trombofilia ereditară reprezintă o problemă de sănătate publică prin impactul major
asupra complicațiilor sarcinii, cum ar fi pierderile recurente de sarcină, prematuritatea, nașterile
cu deficit de creștere fe tală, dar și prin creșterea semnificativă a riscului de aparitiție a bolii
tromboembolice pe perioada gestațională. Pe de altă parte, nu există date exacte legate de
prevalența trombofiliei ereditare în populația României, indicațiile pentru testarea genet ică fiind
limitate. Lucrarea de fata si -a propus realizarea unui studiu prospectiv, cu obiectivul de a testa
și urmări pe perioada sarcinii femeile cu risc protrombotic adițional, având la bază ipoteza
asocierii trombofiliei ereditare cu complicații ale sa rcinii, precum hipertensiunea arterială
gestationalăș, preeclampsia și/sau deficitul de creștere fetală, patologii asociate cu risc
cardiovascular crescut pe termen lung. În plus, sarcina prin statusul protrombotic fiziologic pe
care îl imprimă în asociere cu trombofilia ereditară determină creșterea marcată a riscului de
apariție a bolii tromboembolice, un factor important în morbiditatea și mortalitatea materno –
fetală.
Au fost testate pentru principalele mutații trombotice 87 de femei aflate în primul
trimestru de sarcină, fiind decelată pentru fiecare cel puțin o mutație trombotică. Au fost înrolate
consecutiv gravide fără patologie cardiovasculară sau obstetricală cunoscută, care au acceptat
participarea la testarea pentru trombofilie ereditară și la ev aluarea ecocardiografică. Femeile nu
au fost înrolate pe baza antecedentelor personale sau familiale tromboembolice, detalii despre
istoricul medical personal fiind consemnate după înrolarea în studiu. Astfel, grupul selecționat
reprezintă un eșantion al p opulației generale de sex feminin care permite o estimare a prevalenței
trombofiliei ereditare in populatie
Desi fiecare femeie testată a fost identificată cu cel putin o mutație trombofilică,
diagnosticul de trombofilie ereditară nu implică în mod obligat oriu prezența unui risc crescut de
evenimente trombotice spontane. Riscul este determinat de aspectul genotipului, de numărul de
mutații decelate pozitive, precum și de antecedentele personale și/sau familiale ale indivizilor
testați. Prin urmare, deși înt reaga populație participantă la studiu a avut rezultate biologice
pozitive pentru minim o mutație trombofilică, impactul real protrombotic a fost stabilit pentru

33
un procent de 25% dintre subiecții incluși, considerați a fi la risc înalt de evenimente tromb otice.
Diagnosticul pozitiv de trombofilie ereditară cu risc crescut pentru ¼ dintre gravide sugerează
existența unei prevalențe mari a acestei patologii în rândul populației din Romania. În ceea ce
privește distribuția tipurilor de mutații decelate în pop ulație, datele obținute au fost
asemănătoare cu cele deja raportate în alte publicații și anume: cel mai frecvent au fost
identificate mutația A1298C a MTHFR și polimorfismul PAI 4G/5G, defecte genetice cu risc
nesemnificativ dac ă apar izolate , iar cea mai frecventă mutație cu risc înalt trombotic identificată
a fost prezența factorului V Leyden. În urma rezultatelor genetice lotul de gravide a fost împărțit
în două grupuri de risc trombotic, femeile cu mutații trombotice cu risc semnificativ fiind
reprezen tate de procentul de 25%, restul fiind grupul control de comparație. Prin rezultatele
lucrării de față am reușit caracterizarea genetică a tipurilor de mutații trombofilice într -un grup
de femei tinere, rezultatele fiind comparabile cu ale altor registre d in țări cu același areal
geografic.
Riscul crescut de complicații ale sarcinii (hipertensiune arterială gestațională și/sau
preeclampsie, retard de creștere fetală, boală abortivă) în cazul femeilor cu trombofilie ereditară
este o tema intens discutată și cu rezultate contradictorii. În lucrarea de față nu s -a putut găsi
nici o legătură cauzală între aceste complicații ale sarcinii și riscul trombotic genetic, însă una
din limitele majore ale acestui studiu este dată de inomogenitatea loturilor prin terapia
anticoagulantă (cu heparină cu greutate moleculară mică) administrată conform ghidurilor în
vigoare grupului cu trombofilii cu risc înalt. Din motive etice evidente nu s -a putut realiza o
caracterizare acurată a riscului dat de trombofilia ereditară.
Este prezentată o descriere detaliată a modificărilor hemodinamice și structurale cardiace,
atât pentru cavitățile drepte cât și pentru cele stângi, cuprinzând toate tehnicile ultrosonografice
transtoracice diponibile în practica curentă. Astfel s -a putut concluziona că trombofilia ereditară
nu influentează funcția ventricului stâng, acesta având modificări tipice în stuctura și funcție
perioadei gestaționale, cu creșterea progresivă a dimensiunilor atingându -și volumul maxim la
finalul sarcinii, cu valori ușor scăzute ale parametrilor de caracterizare ai funcției sistolice, dar
fără criteriii pentru disfuncție cardiacă.
Nu același lucru a fost valabil pentru cavitățile cardiace drepte. Ventriculul drept a avut
diferențe semnificativ statistice între grupur i, cu parametri de caracterizare ai funcției sistolice
venticulare, mai mici pe parcursul sarcinii și semnificativ mai mici în rândul femeilor cu

34
trombofilie ereditară cu risc înalt. Mai mult decât atât, d eși fără valori patologice astfel încât să
poată fi estimată o probabilitate înaltă pentru prezența hipertensiunii arteriale pulmonare,
rezultatele derivate din analiza ultrasonografică descrisă în lucrarea de față pot ridica ipoteza
prezenței microtrombozelor pulmonare spontane în rândul femeilor cu mutaț ii trombotice cu
risc înalt, precum și probabilitatea apariției hipertensiunii arteriale pulmonare post
tromembolice, dată fiind distribuția femeilor cu istoric personal de eveniment trombotic venos
(tromboză venoasă profundă și/sau tromboembolism pulmonar ) în grupul de studiu cu risc
crescut trombotic. În susținerea acestei ipoteze vin și rezultatele derivate din analiza funcției
atriale, unde s -a observat că atriul drept prezintă fracție de evacuare activă, pasivă, index de
expansiune precum și valori are stainului atrial derivate din analiza speckle traking, mai mici
comparativ cu rezultatele obținute în caracterizarea atriului stâng. Sunt necesare studii
suplimentare de urmărire pe termen lung a acestor femei încadrate în grupul de trombofilie
ereditară cu rsic crescut, cu estimare reală a impactului pe termen lung asupra funcției
ventriculului drept și tensiunii arteriale pulmonare. De asemenea, testatarea genetică pentru
mutații trombofilice ar putea fi recomandată mai frecvent la pacienții cu hipertens iune arterială
pulmonară aparent idiopatică.
Deși întreaga popula ție pa rticipant ă la studiu a avut rezultate biologice pozitiv e pentru
minim o muta ție trombofilic ă, impactul real protrombotic a fost stabilit pentru un procent de
25% dintre subiec ții inclu și, considera ți a fi la risc înalt de evenimente trombotice. Diagnostic ul
pozitiv de trombofilie ereditar ă cu risc crescut pentru ¼ dintre gravide sugereaz ă o prevalen ța
mare a acestei patologii .
1. Distribu ția tipurilor de muta ții decelate în popula ție a fost asem ănătoare cu cele
raportate în literatur ă. Astfel, cel mai frecvent a fost identificat ă muta ția A1298C a
MTHFR și polimorfismul PAI 4G/5G, defecte genetice cu risc nesemnificativ dac ă
apar izolate, iar cea mai frecvent ă muta ție cu risc înalt trombo tic identificat ă a fost
prezen ța factorului V Leyden .
2. În ceea ce prive ște impactul asupra sarcinii al trombofiliei eredita re în grupul studiat
am observat următoarele:
 Nu au fost identificate cazuri de preeclapsie și/sau hipe rtensiune arterial ă
gesta țional ă;

35
 Nu au fost cazuri de pierder e de sarcin a în trimestrele I sau II de sarcin ă; cazuri le
de pierder e de sarcin ă înregistrate în trimestrul III nu s-au asociat cu un risc
trombotic crescut ;
 Nu a fost identificată o asociere semnificativ statististică între trombofil ia ereditar ă
și prematuritatea sau nașterea de feți cu deficit de creștere.
3. Funcția ventriculului st âng nu a fost influențată de trombofilia ereditară . Funcția
sistolică și diastolică a ventriculului stâng s-a caracterizat prin modificările a daptative
suprasa rcinii de volum , specifică perioadei gestaționale , fără diferen țe între grupurile
de risc trombotic . Modificarile au avut acelea și caracteristici imagistice , descrise si în
alte publica ții (6,17,65,68,80) .
4. Funcția sistolică a ventriculului drept a fost semnificativ diferit a între cele două
grupuri de risc trombotic pentru toți parametri evalua ți (clasic i: excursia sistolică a
inelului tricuspidian si procentul variației procentuale a arie cavităț ii; noi: fracția de
ejecție masurată în ecografie tridimensională , completată cu indici de deformare
miocardică derivați din analiza tissue Doppler și speckle tracking ). Grupul cu risc
trombotic înalt a avut rezultate semnificativ mai mici (cu p ână la 20%) pentru
contractilitatea ventriculară dreaptă și valori de până la 4 ori mai mari pentru parametri
de estimare a presiunii din artera pulmonar ă (estimat ă prin calcularea gradientul ui
atrio-ventricular drept , măsurat pe baza anvelopei de regurgitare tricuspidiană ). Astfel:
 Valoarea TAPSE a scăzut cu 15% în grupul gravidelor cu r isc trombotic înalt
și cu 1 3% în grup ul gravidel or cu risc sc ăzut, cel e mai reduse valori fiind
obținute la finalul sarcinii.
 Variația ariei procentuale a ventriculului drept a scăzut cu 21% în grupul
gravidelor cu risc trombotic înalt și cu 12% în grupul gravidelor cu risc sc ăzut.
De asemenea , cea mai mic ă valoare înregistat ă a fost la sf ârșitul trimestrului
trei de sarcin ă.
 Fracția de ejec ție a ventriculului drept c alculat ă prin ecocardiografie
tridimensional ă a scăzut cu 9% în grupul gravidelor cu risc trombotic înalt și
cu 7% în grupul gravidelor cu risc sc ăzut.

36
 Strainul peretelui liber al ventriculului drept a avut o valoare cu 21% mai mic ă
la vizita trei la gravidele cu risc trombotic înalt și cu 10% la gravidele cu risc
scăzut, comparativ cu valorile din baseline.
5. În ciuda valorilor mici, nesugestive pentru probabilitate înaltă de hipertensiune
arterială pulmonară, sunt de menționat pe de -o parte diferențele semnificative între
grupuri, cu valori mai mari în rândul celor diagnos ticate cu mutații trombofilice cu
risc trombotic înalt, iar pe de alt ă parte valorile semnificativ mai mari în trimestrul trei
de sarcin ă comparativ cu valoarea baseline (prima vizit ă). Grupul gravidelor cu risc
trombotic înalt a prezentat valori ale gradi entului presional atrio -ventricular drept de
două ori mai mare la vizita 2, respectiv de trei ori mai mare la vizita 3 comparativ cu
grupul gravidelor cu risc trombotic mic. Mai mult dec ât atât la 6 luni post partum,
valoarea gradientului atrio -ventricular drept s -a men ținut de dou ă ori mai mare fa ță de
baseline și față de grupul de compara ție.
9.2. Contribu ții personale și perpective noi de cercetare
Lucrarea prezint ă rezultatele unui studiu prospectiv în care au fost urm ărite femei aflate
în perioada gest ațional ă, testate pentru trombof ilie ereditar ă. Este prima lucrare referitoare la
acest subiect cu date din popula ția din Romania. În plus , este primul studiu ce cuprinde o
evaluare am ănunțită a func ției cardiace și a modific ărilor structurale cardi o-vasculare în
perioada gesta țional ă la femei testate genetic pentru trombofilie ereditar ă. Astfel, a u fost
utilizate at ât metode clasice de ecocardiografie bidimensional ă pentru evaluarea funcției
cardiace , completate cu parametri deriva ți din tehnici spe ciale , cum ar fi speckle tracking și
tissue Doppler imaging. În plus, a naliza prin ecocardiografie tridimensional ă a dimensiunilor și
funcției biventriculare aduce rezultate noi, cu o acurate țe superioar ă ecocardiografiei
bidimensional e. Din rezultatele re feritoare la funcția sistolic ă a ventriculului drept , precum și
cele din analiza presiunii arteriale pulmonare, deriv ă cea mai important ă concluzie a studiului ,
și anume probabilitatea existen ței hipetensiunii arter iale pulmonare în rândul popula ției
purtătoare de muta ții genetice pozitive pentru trombofilie ereditar ă cu risc înalt.
Pe baza datelor din lucrare au fost elaborate 7 abstracte publicate în reviste interna ționale
indexate ISI și prezentate în cadrul unor manifest ări științifice interna ționale, cum ar fi European
Association of Cardiovascular Imaging Congress, European Congress of Cardiology , American

37
Congress of Cardiology , 1 articol publicat într-o revist ă indexat ă ISI (American Journal of
Therapeutics) și 2 articole publicate în reviste indexa te BDI (baze de date interna ționale)
(Maedica – A Journal of Clinical Medicine și Perinatologia – Romanian Journal of Maternal –
Fetal and Neonatal Medicine ) și un capitol de carte denumit < Boli cardiovasculare în sarcină>
în <Afecțiuni medicale în sarcină > apărută la Editura Academiei Române , București 2017 .
Caracterul multidisciplinar implicând domenii , precum obstetric ă și ginecologie,
hematologie, cardiologie, populația specială de studiu, femei urmărite pe perioada gestațională,
complexitatea evaluării pacientelor, actualitatea temei de studiu, problema de s ănătate publică
pe care o ridică impactul trombofiliei ereditare , fac din studiul prezentat o lucrare provocatoare
ce solidifică pe de -o parte rezultatele deja prezente în literatura de specialitate , iar pe de altă
parte deschide orizonturi în domeniu , ridicând ipoteze noi de cercetare.
Directii le noi de cercetare in domeniul trombofiliei ereditare pot deriva din:
 Continurea urm ăririi lotului de studiu at ât ecografic cât și utiliz ând alte metode
diagnostice (scintigrafie pulmonar ă, tomografie computerizat ă cu substan ță de
contrast) pentru evaluarea apari ției hipertensiunii arteriale pulmonare;
 Stabilirea par ametrilor predictivi pentru apari ția hipertensiunii arteriale pulmonare
în rândul femeilor cu trombofilie ereditar ă;
 Realizarea unui studiu în care sa fie testate un num ăr mai mare de gravide, astfel
încât să se poat ă face o analiza în ceea ce prive ște prevalen ța muta țiilor genetice;
 Urmărirea evolu ției sarcinii la femeile gravide cu trombofilie ereditar ă cu risc înalt
fără tratament anticoagulant, în limite le eticii și deontologiei cercet ării;
 Testarea genetic ă pentru trombofilie ereditar ă a pacien ților cu hipertensiune
arterial ă pulmonar ă fără altă cauză diagnosticat ă.

38
Bibliografie
1) Regitz -Zagrosek V, Roos -Hesselink JW, Bauersachs J, Blomström -Lundqvist
C, Cífková R, De Bonis M, Iung B, Johnson MR, Kintscher U, Kranke P, IM Lang,
Morais J, Pieper PG, Presbitero P, Price S, Rosano GMC, Seeland U, Simoncini
T, Swan L, Warnes CA, ESC Scientific Document Group . 2018 ESC Guidelines for the
management of cardiovascular diseases during pregnancy The Task Force for the
Management of Cardiovascular. European Heart Journal , 39, 3165 –3241, 2018.
2) Vaddamani S, Keepanasseril A, Ananthakrishna A, Kumar B. Maternal cardiovascular
dysfunction in women with early onset preeclampsia and late onset preeclampsia : A
cross -sectional study. Pregnancy Hypertension , 10, 247 -250, 2017.
3) Luscher T. Forgotten cardiovascular risk factors: pregnancy complications and preterm
birth, bullying, periodontal disease, and hypoxic burden. European Heart Journal , 40,
1093 -1096, 2019.
4) Manh TN, Van NB, Le Thi H, Vo Hoang LV, Si Anh HN, Thi Thu T, Nguyen Xuan H,
Vu Thi T, Bui Minh N, Chu DT. Pregnancy with Heart Disease: Maternal Outcomes and
Risk Factors for Fetal Growth Restriction. International Journal of Enviromental
Research Public Health , 16, 2075, 2019.
5) Ramage, K, Grabowska, K, Silverside, C, Huan, H, Metcalfe A. Association of Adult
Congenital Heart Disease With Pregnancy, Maternal, and Neonatal Outcomes. Journal
American Medical Assiciation, 2, e:193667, 2019.
6) Bennett SA, Bagot CN, Arya R. Pregnancy loss and thrombophilia : the elusive link.
British Journal of Haematology , 157, 529 -542, 2012.
7) Melchiorre K , Sharma R , Thilaganathan B . Cardiovascular Management in Pregnancy
Cardiovascular Implications in Preeclampsia: an overview. Circulation , 130, 703 -714,
2014.
8) Grazia M, Dall F, Fredi M, Nalli C, Reggia R, Lojacono A, Ramazzotto F, Zatti S,
Andreoli L, Tincani A. A comprehensive revi ew of the clinical approach to pregnancy
and systemic lupus erythematosus. Journal of Autoimmunity , 74, 106 -117, 2016.
9) Hall ME, George EM, Granger JP. The Heart During Pregnancy. Revista Española de
Cardiologia , 64, 1045 -1050, 2013.

39
10) Martinez Garcia RM. Supplements in pregnancy : the latest recommendations. Nutricion
hospitalaria , 33, 336, 2016.
11) Ormesher L, Simcox L, Tower C, Greer IA. Management of inherited thrombophilia in
pregnancy. Women’s Health, 12, 433 -441, 2016.
12) Heyl PS, Sappenfield WM, Burch D, Hernandez LE, Kavanaugh VM. Pregnancy -related
deaths due to pulmonary embolism: findings from two state -based mortality reviews.
Maternal and Child Health Journal , 17, 1230 -1235, 2013.
13) Millar CM, Laffan M. Hemostatic Changes in Normal Pregnancy in Disorders
Thrombosis and Hemostasis in Pregnancy . Springer, London, 2015.
14) Couto E, Nomura ML, Barini R, Pinto e Silva JL. Pregnancy -associated venous
thromboembolism in combined heterozygous f actor V Leiden and prothrombin
G20210A mutations. Sao Paulo Medical Jornal, 123, 286 -288, 2005.
15) Cramer TJ, Gale AJ. The anticoagulant function of coagulation factor V. Thrombosis
and Haemostasis , 107, 15 -21, 2012.
16) Reitsma PH, Poort SR, Allaart CF, Briet E, Bertina RM . The Spectrum of Genetic
Defects in a Panel of 40 Dutch Families With Symptomatic Protein C Deficiency Type
I: Heterogeneity and Founder Effects. Blood , 78, 890 -894, 2017.
17) Miyawaki Y, Suzuki A, Fujita J, Maki A, Okuyama E, Murata M. Thrombo sis from a
Prothrombin Mutation Conveying Antithrombin Resistance. New England Journal of
Medicine , 366, 2390 -2396, 2012
18) Dłuski D, Mierzyński R, Poniedziałek -czajkowska E. Adverse pregnancy outcomes and
inherited thrombophilia. Journal of Perinatal Medici ne, 46, 411 -417, 2017.
19) Baglin T, Gray E, Greaves M, Hunt BJ, Keeling D, Machin S. Clinical guidelines for
testing for heritable thrombophilia. British Journal of Haematology , 149, 209 -220, 2010.
20) Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ, Iung B , Lancellotti
P, Lansac E , Rodriguez Muñoz D , Rosenhek R , Sjögren J , Tornos Mas P , Vahanian
A, Walther T , Wendler O , Windecker S , Zamorano JL ; ESC Sci entific Document
Group . 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease.
European Heart Journal , 38, 2739 -2786, 2017.
21) Sanghavi M, Rutherford JD. Cardiovascular physiology of pregnancy. Circulation 130,
1003 -1008, 2014.

40
22) Savu O, Jurc uț R, Giușcǎ S, Van Mieghem T, Gussi I, Popescu BA. Morphological and
functional adaptation of the maternal heart during pregnancy. Circulation: Cardiovasc
Imaging 5, 289 -297, 2012.
23) Palta S, Saroa R, Palta A. Overview of the coagulation system. Indian Jour nal
Anaesthesia , 58, 515 -523, 2014.
24) Trasca, L, Patrascu N, Bruja R, Munteanu O, Cirstoiu M, Vinereanu D.
Therapeutic Implications of Inherited Thrombophilia in Pregnancy. American
Journal of Therapeutics , 26, e364 -e374, 2019.
25) Andrews RK, Berndt MC. Plat elet physiology and thrombosis. Thrombosis Research ,
114, 447 -453, 2004.
26) Achneck HE, Sileshi B, Parikh A, Milano CA, Welsby IJ, Lawson JH. Pathophysiology
of Bleeding and Clotting in the Cardiac Surgery Patient. Circulation . 122, 2068 -2077,
2010.
27) Silverman NS. Clinical Management Guidelines for Obstetrician – Inherited
Thrombophilias in Pregnancy. Obstetrics and gynecology , 132, 18 -34, 2018.
28) Novakovi I, Maksimovi N, Cvetkovi D. Pharmacogenetics and the Treatment of
Thrombophilia in Pregnancy Throm bophilia – The Unsuspected Risk . Intech Open
Limited Publisher, London 2013.
29) Sottilotta G, Oriana V, Latella, C, Luise, F, Piromalli, A, Ramirez, F, Mammì C,
Santoro, R, Iannaccaro P, Muleo, G, Lombardo V. Genetic prothrombotic risk factors in
women with u nexplained pregnancy loss. Thrombosis Research , 117, 681 -684, 2006.
30) Irani-Hakime N, Tamim H, Kreidy R. The prevalence of factor V R506Q mutation –
Leiden among apparently healthy Lebanese. American Journal of Hematology , 65, 45,
2000.
31) Juul K, Tybjærg -hansen A, Steffensen R, Kofoed S, Jensen G, Nordestgaard BG.
Plenary paper Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta -analyses.
Blood , 100, 3 -11, 2019.
32) Zhang P, Zhang J, Sun G, Gao X, Wang H, Yan W. Risk of Budd -Chiari Syndrome
Associated with Factor V Leiden and G20210A Prothrombin Mutation : A Meta –
Analysis. Public Library of Science one , 9, e95719, 2014.
33) Zöller B, Berntsdotter A, García de Frutos P. Resistance to activated protein C as an

41
additional genetic risk factor in hereditary deficie ncy of protein S. Blood , 85, 3518 -3523,
1995.
34) Borgel D, Duchemin J, Alhenc -Gelas M, Matheron C, Aiach M. Molecular basis for
protein S hereditary deficiency: genetic defects observed in 118 patients with type I and
type IIa deficiencies. The French Netwo rk on Molecular Abnormalities Responsible for
Protein C and Protein S Deficiencies. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine ,
128, 218 -227, 1996.
35) McCully KS. Homocysteine and vascular disease. Nature medicine , 2, 386 -389, 1996.
36) Lijfering WM, Veeger NJ, Brouwer JL van der Meer J. The risk of venous and arterial
thrombosis in hyperhomocysteinemic subjects may be a result of elevated factor VIII
levels. Haematologica , 92, 1703 -1706, 2007.
37) Ivanov P, Tomov S, Tsvyatkovska T, Konova E, , Komsa – Penkov R . Thrombophilia in
Assisted Reproductive Technology — Place and Needs of Thromboprophylaxis in
Pregnancy Thrombophilia – The Unsuspected Risk . IntechOpen Limited Publisher,
London, 2013
38) Ghaffary MR, Ansarin K, Sakhini E, Khoramifar AR. Association of chron ic
thromboembolic pulmonary hypertension with hereditary and acquired risk factors for
thromboembolism. Acta medica Iranica , 53, 144 -148, 2015.
39) Aracic N, Roje D, Jakus IA, Bakotin M, Stefanovic V. The Impact of Inherited
Thrombophilia Types and Low Molecular Weight Heparin Treatment on Pregnancy
Complications in Women with Previous Adverse Outcome. Yonsei medical journal, 57,
1230 -1235, 2016.
40) Melchiorre K, Sharma R, Khalil A, Thilaganathan B. Maternal Cardiovascular Function
in Normal Pregnancy. Hypertension , 67, 754 –762, 2016.
41) Devis P, Knuttinen MG. Deep venous thrombosis in pregnancy: incidence, pathogenesis
and endovascular management. Cardi ovascular diagnosis and therapy , 7, S309 -S319,
2017.
42) Dzakpasu S, Deb -Rinker P, Arbour L, Darling EK, Kramer MS, Liu S, Lu W, Murphy
PA, Nelson C, Ray JG, Scott H, VandenHof M, Joseph KS, Canadian Perinatal
Surveillance System (Public Health Agency of Cana da). Severe Maternal Morbidity in
Canada: Temporal Trends and Regional Variations, 2003 -2016. Journal of obstetrics

42
and gynaecology Canada , 41, 1589 -1598, 2019.
43) Bushnell CD, Jamison M, James AH. Migraines during pregnancy linked to stroke and
vascular dise ases: US population based case -control study. British medical journal , 338,
b664, 2009.
44) James AH, Bushnell CD, Jamison MG, Myers ER. Incidence and risk factors for stroke
in pregnancy and the puerperium. Obstetrics and gynecology , 106, 209 -516, 2005.
45) Nagvi TZ, Elkayam U. Serial Echocardiographic Assessment of the Human Heart in
Normal Pregnancy. Circulation. Cardiovascular Imaging , 5, 283 -285, 2012 .
46) Elkayam U , Goland S , Pieper PG , Silversides CK . High -Risk Cardiac Disease in
Pregnancy: Part II. Journal of the American College of Cardiology , 68, 502-516, 2016.
47) Adeyeye VO, Balogun MO, Adebayo RA, Makinde ON, Akinwusi PO, Ajayi EA,
Ogunyemi SA, Akintomide AO, Ajayi EA, Adeyeye AG, Ojo TO, Abiodum OO.
Echocardiographic Assessment of Cardiac Changes During Normal Pregnancy Among
Nigerians. Clinical Me dicine Insights. Cardiology , 10, 157 -153, 2016.
48) Cong J, Fan T, Yang X, Shen J, Cheng G, Zhang Z. Maternal cardiac remodeling and
dysfunction in preeclampsia: a three -dimensional speckle -tracking echocardiography
study. Internal Journal of Cardiovasc Imagin g, 31, 1361 -1368, 2015.
49) Al-nashi M, Eriksson MJ, Ostlund E, Bremme K, Kahan T. Cardiac structure and
function, and ventricular -arterial interaction 11 years following a pregnancy with
preeclampsia. Journal of the American Society of Hypertension, 10, 297 -307, 2016.
50) Tso GJ, Lee JM, Shaban NM, Lui GK, Trivedi HA, Cohen MN. Normal
Echocardiographic Measurements in Uncomplicated Pregnancy, a Single Center
Experience. Journal of Cardiovascular Disease Research , 5, 3 -8, 2014.
51) Nii M, Ishida M, Dohi K, Tanaka H, Kondo E, Ito M. Myocardial tissue characterization
and strain analysis in healthy pregnant women using cardiovascular mag netic resonance
native T1 mapping and feature tracking technique. Journal of Cardiovascular Magnetic
Resonance , 20, 4 -13, 2018.
52) Trașcă LF, Poenaru E, Patrașcu N, Bruja R, Munteanu O, Cîrstoiu M, Vinereanu
D. Left Ventricular Systolic Function in Pregnant Women With Inherited
Thrombophilia. Maedica – a Journal of Clinical Medicine, 14, 196 -202, 2019.