Evaluare Clinico Anatomo Patologica In Nefropatiile Glomerulare la Copil Studiu Clinic Intre Anii 2008 2012

LUCRARE DE LICENȚĂ

“Evaluare clinico-anatomo-patologică în nefropatiile glomerulare la copil – studiu clinic între anii 2008-2012”

CUPRINS

INTRODUCERE

CAPITOLUL I- Elemente particulare în anatomia și fiziologia renală pediatrică

Elemente de anatomie renală

Elemente de fiziologie renală

Embriologie

Structura și ultrastructura glomerulului

CAPITOLUL II- Boli glomerulare-aspecte generale

Generalități

Clasificarea bolilor glomerulare

Hematuria

Sindromul Alport

Proteinuria

Sindromul nefritic

9.1. Glomeulonefrita postinfecțioasă

9.2. Glomerulonefrita rapid progresivă

9.3. Nefropatia cu IgA

9.4. Nefrita lupică

Sindromul nefrotic

Nefropatia cu leziuni minime

Glomeruloscleroza focală și segmentară

Glomerulonefrita membranoproliferativă..

Sindromul nefrotic congenital

CAP IV- BIOPSIA RENALĂ

CAP V- ANALIZA DATELOR

CONCLUZII

ANEXA

BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE

Nefrologia în pediatrie, ca și disciplină, a luat naștere din studii descriptive a glomerulonefritelor apărute la copii în Europa și din studii privitoare la metabolism în Statele Unite ale Americii. În timp ce oamenii de știință în perioada precedentă anului 1950 erau preocupați de metabolismul fluidelelor și electroliților, reglarea lichidelor intracelulare și extracelulare, homeostazia acido-bazică și terapia parenterală, în perioada postbelică nefrologia pediatrică s-a dezvoltat ca domeniu și a evoluat în baza a cinci direcții principale: corticoterapia sindromului nefrotic, realizarea biopsiei renale pentru diagnosticarea bolilor glomerulare, utilizarea dializei și a transplantului renal, terapia bolilor terminale renale și recunoașterea bolilor glomerulare ca etiologie a hipertensiunii pediatrice.

Astfel, tema aleasă, ”Diagnosticul clinico-anatomo-patologic în bolile glomerulare la copil” este una de principal interes și actualitate în domeniul pediatricii nefrologice, care are ca scop investigarea elementelor clinice și anatomo-patologice caracteristice bolilor glomerulare cât și asocierea ți corelarea acestora.

Glomerulonefrita se definește ca o inflamație și proliferare celulară în interiorul glomerulului renal, în majoritatea cazurilor mediată imun, care se manifestă printr-un tablou clinic variat ( hematurie și proteinurie asimptomatică, sindrom nefritic acut, sindrom nefrotic, boală glomerulară rapid progresivă sau boală cronică de rinichi) și care poate apărea ca boală primară sau asociată unei boli de sistem.

Deși sunt situații în care diagnosticul specific poate fi pus în baza prezentării clinice și a testelor de laborator, biopsia renală este folositoare în majoritatea cazurilor atât pentru clasificare și terapia țintită cât și pentru prognostic. O importanță majoră a studiului anatomo-patologic este stabilirea evoluției bolii glomerulare, ținând cont de marea versatilitate a acestor afecțiuni care își pot modifica pattern-ul histologic și tabloul clinic pe parcursul evoluției, dezvoltând asocieri de leziuni și astfel se impune o modificare a abordării terapeutice.

Această lucrare cuprinde o sinteză teoretică a principalelor tablouri clinice de prezentare a bolilor glomerulare căt și a celor mai frecvente patologii și o analiză statistică a acestora, care vizează o imagine de ansamblu de apariție și evoluție clinică în perioada 2008-2012 în Secția de Nefrologie din cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii ”Maria Sklodowska Curie” București.

CAPITOLUL I- Elemente particulare în anatomia și fiziologia renală pediatrică

1.ELEMENTE DE ANATOMIE RENALĂ

La copii, rinichii sunt relativ mai mari și prezintă lobații proeminente. Acestea sunt prezente la naștere și dispar în primul an de viață. Este descrisă deasemenea o modificare de contur lateral renal la copii, ca o umflătură, denumită ”cocoașă de dromader”, fără semnificație patologică, mai frecvent la nivelul rinichiului stâng ca urmare a presiunii exercitate de splină. Dimensiunile rinichilor variază între 6 cm și 24 g la nou născutul la termen până ajung la dimensiunile adultului enunțate mai sus. La monitorizările ecografice [figura1], evaluarea creșterii armonioase renale se face corelând grosimea parenchimului renal și lungimea rinichilor, cu înălțimea, greutatea și vârsta copilului (valori descrise în normograme)1.

2.FUNCȚIILE RINICHIULUI

RINICHIUL NEONATAL

Rinichii neonatali sunt din punct de vedere structural și funcțional imaturi. Imediat după naștere, non-născutul se adaptează la noile condiții de viață, începe să-și mențină singur homeostazia în această perioadă rinichiul începând să se matureze rapid. Nefronii maturi juxtaglomerulari [figura3] au o capacitate mult mai mare de filtrare decât nefronii coticali superficiali imaturi, care, pe de altă parte cresc intens și contribuie la un flux sangvin renal crescut în această porțiune a cortexului[figura 2]. Scăderea rezistenței vasculare duce la o creștere a perfuziei renale și a intensității filtrării glomerulare, aceasta fiind foarte rapidă în primele luni de viață și scade la nivelul valorii vârstei adulte la sfârsitul vârstei de 2 ani.17 O caracteristică a rinichiului neonatal este capacitatea de concentrare a urinei mai scăzută (ca urmare a sensibilității scăzute a tubului distal față de hormonul antidiuretic), ceea ce crește riscul de deshidratare în cazul unui aport inadecvat de lichide. Capacitatea de concentrare a urinei ajunge la valoarea unui adult la vârsta de 18 luni. De asemenea, capacitatea de excreție a surplusului de lichid este diminuată, ceea ce duce la o tendință de a dezvolta hiponatremie de diluție iar excreția potasiului și resorbția aminoacizilor e mai scăzută decât la vârsta adultă. Activitatea reninei și angiotenisei II este, în schimb mai crescută. În această perioadă, copilul este predispus la dezechilibre hidro-electrolitice, la o sensibilitate mare farmacologică, pielonefrită și calculi urinari.17

RINICHIUL LA COPII ȘI ADOLESCENȚI

Această perioadă este caracterizată de o maturație completă a structurilor și funcțiilor renale17:

Excreția produșilor finali de metabolism (uree, acid uric, creatiniă) și surplusului de apă;

Epurarea medicamentelor și toxicelor;

Reglarea presiunii osmotice a fluidelor organismului prin excreția urinei concentrate sau diluate

Reglarea concentrației ionilor plasmatici:Na+, K+, Ca2+,Mg2+,Cl-,bicarbonat,fosfat și sulfat;

Reglarea echilibrului acido-bazic prin excreția H+ când apare un exces acid sau HCO3 când există un exces de baze;

Reglarea volumului lichidului extracelular prin ajustarea excreției de Na+ și producerea reninei care influențează tensiunea arterială;

Funcția endocrină – producția eritropoietinei, reninei și a 1,25 dihidroxicolecalciferol; și degradarea hormonilor polipeptidici : insulină, glucagon și paratiroidian;

Estimarea ratei filtrării glomerulare este un indice foarte bun care indică nivelul funcției renale. Valoarea RFG este estimată prin ecuații care iau în considerare concentrația creatininei serice și diverse variabile precum: sex, vârstă, rasă și greutate. În mod normal, RFG la adolescenți este aproximativ de 120-130 ml/min/1,73m2 și scade cu înaintarea în vârstă.17

3.EMBRIOLOGIE

Rinichiul se dezvoltă succesiv, în progresie cronologică cranio-caudală, începând din cursul vieții fetale. Punctul de plecare este reprezentat de trei formațiuni renale primitive, pronefrosul (rinichiul cervical), mezonefrosul (rinichiul toracal) și metanefrosul (rinichiul abdominal). Pronefrosul apare în a treia săptămână de sarcină pentru a involua deja în a cincea săptămână; este de fapt un rinichi nefuncțional derivat din mezodermul intermediar. Mezodermul apare în a patra săptămână de viață intrauterină și dispare în a douăsprezecea săptămână de gestație, reprezentând un rinichi funcțional ce cuprinde în structura sa nefroni.2

Dezvoltarea rinichiului definitiv pornește din metanefros, rinichiul primitiv abdominal. Evoluția și maturizarea metanefrosului debutează în a cincea săptămână de gestație astfel încât, în a noua săptămână de viață intrauterină, primii glomeruli sunt deja formați. La vârsta de treizeci și patru de săptămâni , nefrogeneza încetează, prin epuizarea metanefrosului, fiecare rinichi având în structura sa, la această dată, aproximativ un milion de glomeruli.2

Din porțiunea posterioară a canalului mezonefritic, deschisă în cloacă se va forma mugurele ureteral. Interacțiunea dintre blastemul metanefritic și mugurele ureteral, care începe din a șasea săptămânăde gestație reprezintă o etapă fundamentală în dezvoltarea rinichiului. Din punct de vedere structural, tubii colectori derivă din mugurele ureteral, în timp ce, glomerulii și tubii proximal șo distal provin din blastemul metanefritic. Vezica urinară devine detectabilă ultrasonografic începând din săptămâna a noua de viață intrauterină, notabil fiind faptul că, urina fetală reprezintă mai mult de 90 % din totalul lichidului amniotic. Creșterea și dezvoltarea normală a mugurelui ureteral are ca rezultat sistemul colector renal. Nefrogeneza se desfășoară în paralel, în sistem centrifug, fiind indusă de diviziunea succesivă a sistemului canalicular. Nefronii juxtamedulari, cei situați în profunzimea cortexului sunt primii formați, în timp ce nefronii situați superficial, localizați subcapsular iau naștere ultimii. Este de menționat faptul că primele generații de nefroni se atrofiază, fără să fi fost vreodată funcționale.2

Toți nefronii apar și se dezvoltă după același model trecând prin patru etape succesive de dezvoltare,ultiml stadiu definind glomerulul, care apare în forma cunoscută la adult, exceptând dimensiunea acestuia, mai mică și densitatea mai crescută a celulelor epiteliale.2

Încheierea procesului de nefrogeneză face imposibilă înlocuirea nefronilor deveniți în timp nefuncționali. Întârzierea creșterii intrauterine se corelează cu un număr mai redus de nefroni având drept consecințe, pe termen lung, creșterea tensiunii arteriale și modificări ale funcției renale. 2

4.STRUCTURA ȘI ULTRASTRUCTURA GLOMERULULUI

Glomerulul este o structură lobulară rezultată din capilarizarea arteriolei aferente, fiind compus dintr-un ghem de capilare speciallizate, mărginit de celule endoteliale, o regiune centrală (mezangiul) și capsula Bowman care prezintă două foițe, parietală și viscerală.5

Prezintă un pol vascular, prin care pătrunde arteriola aferentă și iese arteriola eferentă și un pol urinar care se continuă cu tubul contort proximal. Arteriola aferentă se divide în 2-5 ramuri, care formează o rețea de anse capilare anastomotice, grupate in 6-8 lobuli. Fiecare dintre lobuli are o structura de suport intercapilar a anselor capilare, denumit mezangiu. Ansele capilare sunt acoperite extern de epiteliul visceral (podocitele) iar intern de celule endoteliale fenestrate. Peretele capilar este astfel constituit din: endoteliu fenestrat, membrana bazală și podocite. Ghemul capilar glomerular este învelit de capsula Bowman, care este formată dintr-o membrană bazală și epiteliul parietal sau capsular. Componentele glomerulare sunt celule endoteliale, mezangiul, celulele epiteliale (podocitele) membrana bazală, capsula Bowman și aparatul juxtaglomerular.5

Membrana bazală glomerulară (MBG) este cea mai importantă structură a glomerulului. In microscopie optică, prin impregnare argentică sau colorație PAS, MBG delimitează aparent lumenul capilarelor. În porțiunea axială a lobulilor ea trece de la o ansă capilară la alta, rămânând astfel o porțiune a peretelui capilar, delimitată numai de țesutul mezangial. Grosimea MBG variază după procedeele de colorare și prelucrare histologică, fiind aproximativ egală cu 2700-3500Å și o suprafață de circa 1,2 m2 la ambii rinichi. In microscopie electronică, MBG prezintă o structură trilaminară, cu o zonă centrală mai densă, lamina densa și două zone periferice mai puțin dense: lamina rara internă, către versantul endotelial, constituită predominant din polizaharide neutre și lamina rara externă, către versantul epitelial, bogată în mucopolizaharide acide. MBD are o compozițieargentică sau colorație PAS, MBG delimitează aparent lumenul capilarelor. În porțiunea axială a lobulilor ea trece de la o ansă capilară la alta, rămânând astfel o porțiune a peretelui capilar, delimitată numai de țesutul mezangial. Grosimea MBG variază după procedeele de colorare și prelucrare histologică, fiind aproximativ egală cu 2700-3500Å și o suprafață de circa 1,2 m2 la ambii rinichi. In microscopie electronică, MBG prezintă o structură trilaminară, cu o zonă centrală mai densă, lamina densa și două zone periferice mai puțin dense: lamina rara internă, către versantul endotelial, constituită predominant din polizaharide neutre și lamina rara externă, către versantul epitelial, bogată în mucopolizaharide acide. MBD are o compoziție chimică complexă, fiind constituită din material proteic colagen și necolagen, laminină, hidroxiline, carbohidrați și lipide.Din punct de vedere fizico-chimic, MBG este un gel hiperhidratat, care împiedică trecerea celulelor sanguine. Modificările structurii ei chimice în diverse nefropatii glomerulare acute sau cronice interesează mai ales proteinele colagene și lipidele. Principalele funcții ale MBG sunt cele de filtrare și de barieră selectivă. Cu ajutorul materialelor trasor macromoleculare, s-a demonstrat trecerea cu ușurință ale acestora prin MBG. Permeabilitatea scade o dată cu creșterea greutății moleculare a substanțelor. Procesele de filtrare de la nivelul MBG sunt legate de variațiile de volum ale „porilor” din grosimea laminei densa și de structura rețelei fibrilare a gelului. In trecerea proteinelor prin peretele capilar, un rol important revine mărimii, formei și sarcinii electrice. Proteinele plasmatice având sarcini electrice negative sunt respinse de stratul de glicocalix care învelește celulele podocitare și endoteliale, fiind deasemenea încărcat negativ (situsuri anionice la nivelul celor trei componente ale MBG formate din glucozaminoglicani bogați în heparan sulfat)5.

Podocitele (celule epiteliale viscerale), de formă stelată, se găsesc pe versantul extern al membranei bazale glomerulare. Epiteliul visceral este alcătuit dintr-un singur rând de celule podocitare, care se găsesc la o anumită distanță de lamina rara externă, lăsând să se constituie spațiul subpodocitar. Celulele podocitare prezintă numeroase expansiuni citoplasmatice, unele mai groase (prelungiri primare) din care se desprind altele subțiri, bogat ramificate (prelungiri secundare); din acestea se desprind procesele terțiare. Procesele primare merg în paralel cu peretele capilar, de care sunt separate prin spațiul subpodocitar umplut cu ultrafiltrat primar. Procesele terțiare se numesc pedicele sau procese pediculate, între acestea, la nivelul membranei bazale, existând un spațiu îngust, care le separă, spațiu numit fantă de filtrare. Citoplasma este fin granulară, cu reticul endoplasmatic și aparat Golgi bine dezvoltate, puține mitocondrii, lizozomi, microtubuli și vacuole de pinocitoză. In citoplasmă apar buchete de fibrile distribuite difuz (substanță osmiofilă), mai accentuate la nivelul proceselor podocitare. Substanța osmiofilă din vecinătatea membranei bazale apare mult crescută în procesele proliferative. Podocitele dețin un rol important în sinteza și catabolismul MBG, fiind deasemenea implicate în reabsorbția materialului macromolecular. Se consideră că podocitele acționează ca o barieră la trecerea macromoleculelor cu o greutate moleculară peste 100000D, fiind permeabile pentru cele cu o greutate moleculară optimă de 40000D. Spațiul dintre procesele podocitare face să scadă parțial trecerea moleculelor mai mici și a complexelor imune5.

Celulele endoteliale alcătuiesc stratul intern al anselor capilare, constituind prima structură între plasma sanguină și spațiul urinar. Sunt celule extrem de subțiri, având o citoplasmă periferică prevazută cu numeroși pori (lamia fenestrata) și un nucleu central, care proemină spre lumenul capilar. Organitele citoplasmei sunt în număr redus.Suprafața porilor reprezintă 20-45% din suprafața totală a endoteliului capilar.Celulele endoteliale formează o barieră față de particulele mari și celule sanguine semnificația rolului lor protector rezultând din împiedicarea contactului dintre trombocite și MBG, prevenind astfel microtrombozele. Diversele alterări ale endoteliului duc la formarea depozitelor de fibrină5.

Mezangiul reprezintă o zonă care începe în regiunea hilului glomerular și se extinde, ramificându-se apoi în regiunea axială a lobulilor. Este situat între ansele capilare, fiind separat de lumenul acestora prin celulele endoteliale, iar de celulele epiteliale, prin MBG. La nivelul hilului glomerular, mezangiul vine în contact strans cu aparatul juxtaglomerular și lumenul capilar. In constituția mezangiului intră celule mezangiale, înconjurate de matricea mezangială, fibre argirofile. Celulele mezangiale au un aspect stelat; ele reprezintă aproximativ 25% din numărul total al celulelor glomerulare; prezintă numeroase expansiuni care se termină prin prelungiri de tipul pseudopodelor care pot intra în contact cu sângele circulant sau de-a lungul MBG (rol de presoreceptori). Citoplasma celulelor mezangiale conține fascicule ce conțin actimiozină cu rol contractil : aceste sunt considerate a avea un posibil rol în reglarea fluxului sanguin în capilarele glomerulare. Intre celulele membranele celulelor mezangiale există joncțiuni gap care asigură cuplări metabolice și electrice între celule, ceea ce asigură o funcționalitate ca întreg a masei celulelor mezangiale5.

Funcțiile celulelor mezangiale sunt de a sintetiza matricea mezangială și de a da naștere celulelor endoteliale. De asemenea au o capacitate remarcabilă de fagocitoză a reziduurilor filtrării flomerulare și de epurare a MBG, ultimele studii încadrându-le în sistemul reticuloendotelial. In procesul de eliminare a complexelor imune circulante, capacitatea mezangiului pare să fie limitată; în cazul unei încărcări constante cu complexe imune pe o anumită perioadă de timp, apariția alterărilor glomerulare se constată destul de rapid. Anumite depozite mezangiale conțin imunoglobuline, fracțiuni de complement și agregate de fibrină-fibrinogen. Celulele mezangiale au rol de susținere a ghemului capilar și în situații patologice, de sintetizare de fibre colagenice5.

Celulele parietale viscerale – sunt celule scuamoase simple, unistratificate; împreună cu membrana bazală alcătuiesc peretele exterior al capsulei Bowman care înconjoară ghemul capilar, la nivelul polului vascular se continuă cu epiteliul visceral, iar la nivelul polului opus, cu peretele tubului contort proximal. Conțin, în afara organitelor celulare obișnuite, un număr important de filamente asemănătoare cu cele din structura mușchiului neted, care ar reprezenta miozina și ar contribui la formarea ”semilunelor”. In zona apicală, celulele parietale epiteliale prezintă microvilozități implicate în pinocitoză. Intre celule există joncțiuni intercelulare strânse care au rol în funcția de reabsorbție a celulelor epiteliale5.

Celulele peripolare – reprezintă componente ale aparatului juxtaglomerular, cu posibil rol de control. Ele sunt localizate la originea ghemului capilar, în spațiul Bowman; marginea lor superioară se află în spațiul urinar. Conțin granule secretorii care iși eliberează conținutul în spațiul Bowman, motiv pentru care se presupune că ar fi implicate în reglarea transportului transtubular5.

CAPITOLUL II- Boli glomerulare-aspecte generale

5. GLOMERULOPATII-GENERALITĂȚI

Glomerulonefrita se definește ca o inflamație și proliferare celulară în interiorul glomerulului renal, în majoritatea cazurilor mediată imun, care se manifestă printr-un tablou clinic variat ( hematurie și proteinurie asimptomatică, sindrom nefritic acut, sindrom nefrotic, boală glomerulară rapid progresivă sau boală cronică de rinichi) și care poate apărea ca boală primară sau asociată unei boli de sistem4.

6. CLASIFICAREA GLOMERULONEFRITELOR

Glomerulonefritele pot fi clasificate din punct de vedere histologic, însă este foarte important de precizat că din punct de vedere al microscopiei optice nu există o leziune histologică specifică pentru o anumită boală, același aspect morfologic putând avea un răsunet clinic diferit.6 Indiferent dacă glomerulonefrita este primară sau secundară unei boli sistemice, există întotdeauna o corelație foarte bună între aspectul histologic al leziunilor și prognosticul bolii. Cu exceptia glomerulonefritei acute poststreptococice, acesta este principalul motiv pentru care biopsia renală este atât de importantă pentru pacienții cu glomerulonefrită.

Din punct de vedere etiopatogenic, în majoritatea cazurilor injuriile sunt mediate imun prin depunerea de complexe imune in situ, prin interacțiunea unor autoanticorpi față de membrana bazală glomerulară sau prin activarea sistemului complement și eliberării unor factori ai inflamației (citokine, neutrofile). Leziunile pot fi limitate la rinichi sau fac parte din leziuni sistemice. Există și cazuri în care etiopatogenia nu este cunoscută, aceste glomerulonefrite fiind idiopatice. Etiologic, glomerulonefritele sunt clasificate în4:

Glomerulonefrite primare

Cu complexe imune: GN acută postinfecțioasă; Nefropatia mezangială IgA; GN membranoasă și membranoproliferativă;

Mediată prin anticorpi antimembrană bazală: Sindromul Goodpasture;

Idiopatice;

Glomerulonefrite secundare – asociate unor boli sistemice4:

Mediate imunologic: Purpura Henoch-Schönlein; Lupusul eritematos sistemic și alte boli de țesut conjunctiv; vasculite (poliarterită nodoasă); infecții (endocardită; malarie);

Ereditare : sindromul Alport

Alte boli: diabetul zaharat

Modificările apărute la microscopia optică au condus la clasificarea topografică a leziunilor glomerulare astfel6:

Glomerulonefrite focale: leziuni care cuprind un număr limitat de glomeruli;

Glomerulonefrite difuze: leziunile cuprind majoritatea glomerulilor;

Glomerulonefrite segmentare: afectarea unor zone din glomerul;

Din punct de vedere morflogic, glomerulonefritele pot fi6:

Cu leziuni minime;

Cu leziuni glomerulare difuze:

Neproliferative: glomerulonefrita membranoasă (extramembranoasă)

Proliferative :

Endocapilară : GN acute postiinfecțioase; sindrom nefrotic idiopatic;

Mezangială : nefropatia cu IgA

Extracapilară : formare de ”crescens”

Membranoproliferative (mezangiocapilară)

Clasificarea glomerulonefritelor în funcție de modul de evoluție clinică4:

Glomerulonefrite acute: postinfecțioase; asociate cu infecții sistemice; purpura Henoch-Schönlein;

Glomerulonefrite rapid progresive

Glomerulonefrite cronice: nefropatia cu IgA; sindromul Goodpasture; glomerulonefrita proliferativă/membranoproliferativă; glomerulonefrita idiopatică etc.

Din punct de vedere al tabloului clinic de prezentare (corelații clinico-anatomopatologice)6:

Hematurie asimptomatică:

Nefropatia cu IgA (boala Berger);

Sindromul Alport;

Boala cu membrane subțiri;

Proteiunurie asimptomatică:

Glomeruloscleroza focal-segmentară;

Glomerulonefrita mezangioproliferativă;

Sindrom nefritic:

Glomerulonefrită proliferativă acută: GN poststreptococică;

Glomerulonefrita cu IgA;

Glomerulonefrita membranoproliferativă;

Nefrita lupică;

Sindrom nefrotic6:

Glomerulonefrita cu leziuni minime;

Glomeruloscleroza focal-segmentară;

Glomerulonefrita membranoproliferativă;

Glomerulonefrita membranoasă idiopatică sau secundară (lupus eritematos sistemic; hepatită cu virus B);

Glomeruloscleroza diabetică;

Amiloidoza ;

Insuficiența renală acută6:

Glomerulonefrita poststreptococică;

Glomerulonefrita crescentică:

Cu anticorpi antimembrană bazală;

Cu complexe imune circulante;

Cu anticorpi anticitoplasmă a neutrofilelor (ANCA)

CAPITOLUL III-Tablouri clinice de prezentare

7. HEMATURIA

Hematuria este unul dintre cele mai frecvente motive de prezentare a pacienților în serviciul de nefrologie pediatrică, fiind definită ca prezența a mai mult de 5x106hematii/L în urina necentrifugată (5hematii/câmp microscopic în cazul examinării sedimentului urinar)22.

Aceasta poate fi macroscopică sau microscopică, persistentă sau intermitentă, simptomatică sau asimptomatică. Etiologia și mecanismul fiziopatologic al hematuriei de origine glomerulară constau din modificări ale integrității membranei bazale glomerulare cauzate de procese imunologice și inflamatorii, hematiile traversând bariera endotelială-epitelială, ajungând în lumenul capilar și căpătând un aspect dismorfic22.

Primul pas în evaluarea hematuriei constă dintr-o anamneză,un examen clinic amănunțit și examen de urină, care oferă informații ce ne pot orienta spre originea glomerulară a acesteia. Anamnestic putem decela: infecții recente ale tractului respirator superior sau ale pielii (orientativ pentru glomerulonefrite postinfecțioase), erupții sau dureri articulare (orientativ pentru purpura Henoch-Schönlein, nefrita din lupusul eritematos sistemic), istoric familial sugestive pentru sindromul Alport, boli de colagen. Examenul fizic poate pune în evidență existența edemelor periferice, periorbitale, prezența purpurei, iar o evaluare oftalmologică amănunțită este de luat în vedere în cazul unei hematurii familiale22.

Hematuria de origine glomerulară macroscopic are aspect brun (culoarea ceaiului sau coca cola) iar la examenul microscopic al urinei se pun în evidență cilindrii celulari hematici , hematii dismorfice (mici, deformate, uneori fragmentate; prezența acantocitelor în procent mai mare de 5% este sugestivă pentru o glomerulonefrită)3.

Prezența hematuriei microscopice asimptomatice persistente sau a celei macroscopice recurente fără prezența cilindrilor hematici sau a asocierii proteinuriei poate fi întâlnită în următoarele boli glomerulare15:

Nefropatia cu IgA (boala Berger)

Sindromul Alport (nefrita ereditară)

Boala cu membrane bazale subțiri

În cazul unei hematurii izolate, diagnosticul etiologic este greu de precizat în absența unei biopsii renale, care poate fi indicată în caz de anxietate crescută a părinților care vor un diagnostic cert și in acest mod pot fi evitate investigații repetate ulterioare.Totodată,biopsia poate aduce informații suplimentare în ceea ce privește progresia bolii pe termen lung (nefropatia cu IgA mai frecvent progresează comparativ cu boala membranelor subțiri)15.

7.1. SINDROMUL ALPORT

Sindromul Alport se referă la un grup ereditar și heterogen de tulburări ce implică membrana bazală glomerulară și frecvent afectează cohleea și ochiul. Aceste tulburări sunt un rezultat al mutațiilor genelor ce codifică colagenul de tip IV. Transmiterea sindromului Alport este cel mai frecvent X-linkată (85%), autozomal receșivă (10-15%) și într-un procent foarte mic, autozomal dominantă19.

Nefropatia Alport poate fi împărțită în două faze pe parcursul evoluției către stadiul terminal de boală renală. In prima fază, care durează de la naștere până la adolescență, manifestată clinic prin hematurie, examenul anatomo-patologic relevă o proliferare mezangială minimă și diminuarea grosimii membranei bazale glomerulare, cu arii focale de lamelație și aspect podocitar normal. În faza a doua, manifestărilor clinice li se adaugă și proteinuria, deseori severă, însă cu o rata a filtrării glomerulare normală. Microscopia optică pune în evidență în această fază proliferarea mezangială și glomeruloscleroză focală și segmentară, cu un spațiu tubulo-interstițial normal[figura4]. În microscopia electronică se observă subțierea difuză și lamelații la nivelul membranei bazale glomerulare și fuziunea extensivă a podocitelor[figura5]. Imunofluorescența , prin folosirea anticorpilor monoclonali împotriva lanțurilor α3, α4 și α5 ai colagenului de tip IV, stabilește prezența sau absența acestora în membrana bazală glomerulară. Absența acestor lanțuri este patognomonică pentru sindromul Alport[fugura6]3. Ajungând spre stadiul terminal de boală renală, aspectul anatomo-patologic devine caracterizat de prezența fibrozei interstițiale și atrofiei tubulare. Nu există tratament specific în sindromul Alport care să influențeze istoria naturală a bolii, însă este consemnat beneficiul tratamentului cu blocanți ai angiotenisei II în întârzierea progresiei către stadiul terminal de boală renală19.

8. PROTEINURIA

Proteinuria este definită ca un exces de proteine în urină, fiind un semn al afectării renale și al progresiei afectării glomerulare. Sunt descrise patru mecanisme descrise ca stând la baza acesteia și anume: creșterea filtrării glomerulare, reabsorbția tubulară, prin overflow (flux crescut) și creșterea secreției tubulare3.

Creșterea filtrării glomerulare a proteinelor plasmatice este cauzată de alterarea permeabilității glomerulare. Albumina este, în mod normal, un component minor al proteinelor urinare, dar crescută în bolile glomerulare. Atât mărimea, cât și încărcarea elecrică a moleculelor proteice determină gradul în care se filtrează glomerular prin porii funcționali ai pereților capilari glomerulari. În plus, atât celulele endoteliale capilare cât și membrana bazală glomerulară sunt încărcate electric negativ datorită conținutului de polianioni, ceea ce creează o barieră pentru anioni ca albumina. Creșterea permeabilității față de proteinele plasmatice perminte albuminei și globulinelor să ajungă în urină, rezultând o proteinurie non-selectivă. Acest mecanism este întâlnit atât în glomerulonefritele acute cât și cronice. În cazul scăderii încărcăturii electrice a barierei glomerulare, exemplul clasic de afectare glomerulară este sindromul nefrotic cu leziuni minime sau sindromul nefrotic congenital de tip finlandez21. În aceste două cazuri, proteinuria este selectivă, fiind aproape în totalitate reprezentată de albumină. În plus, creșterea permeabilității glomerulare poate fi cauzată de reducerea masei de nefroni funcționali și apariția injuriilor de hiperfiltrare ca în cazul pacienților cu rinichi unic congenital sau cei cu boli chistice renale. Creșterea fracției filtrate duce astfel la o creștere a concentrației proteinelor plasmatice la extremitatea distală a capilarelor glomerulare peste limita admisă, mecanism care ar putea explica proteinuria depistată la pacienții cu un nivel crescut al angiotenisei serice. Acest mecanism care poate fi responsabil de o afectare reziduală permanentă ce are drept consecință dezvoltarea glomerulosclerozei25.

Reabsorbția tubulară inadecvată a unor cantități mici de proteine poate apărea în boli tubulo-interstițiale. Proteine cu masă moleculară mică precum β2microglobulina, lanțurile ușoare de imunoglobuline și aminoacizi trec bariera filtrantă glomerulară și sunt în mod normal reabsorbiți la nivelul tubului contort proximal. În bolile tubulointerstițiale sunt afectate celulele tubului proximal, reabsorbția fiind defectuasă și apare în acest mod o proteinurie care nu ajunge însă la rang nefrotic25.

Secreția crescută a proteinelor tisulare din celulele epiteliale ale ansei Henle apare în proteinuria de tip Tamm-Horsfall, fiind un tip de proteinurie secretorie. Pierderi semnificative pot apărea în perioada neonatală, iar în cazul infecțiilor de tract urinar sau în pasajul calculilor renali procesul iritativ duce la o excreție crescută de țesut proteic la nivelul ureterului și vezicii urinare25.

Proteinuria prin overflow (de flux crescut) apare când o cantitate mult prea mare de proteine este filtrată și depășește pragul normal de reabsorbție tubulară ceea ce duce ulterior la afectări tubulare prin precipitarea microproteinelor ducând la proteinurie suplimentară. Acest mecanism este întâlnit și în cazuri în care funcția renală este normală, după administrarea de albumină umană sau transfuzii de sânge integral25.

Nefiind propus un screening al proteinuriei pe categorii de vârstă, detectarea acesteia este incidentală, cu o prevalență estimată la 5-15% pentru un prim test urinar. Teste repetate (3 teste pe parcursul a câteva săptămâni) verifică dacă proteinuria este persistentă21.

Proteinuria se detectează cu ajutorul bandeletelor urinare, care oferă o estimare brută a concentrației proteice în felul următor : „urme” reprezentând 0,15 g/L; +1 arată o proteinurie de aproximativ 0,3g/L; +2 reprezintă 1g/L; +3 reprezintă 3g/L iar +4, 20g/L. În cazul unei urini diluate bandeletele pot revela o valoare fals negativă iar în cazul urinii concentrate o valoare fals pozitivă3.

Proteinuria pe 24 de ore este greu de recoltat la copii, drept urmare se estimează prin raportul dintre valoarea proteinelor dintr-un eșantion recoltat din prima urină de dimineață și a creatininei sau raportul dintre albumină și creatinina urinară înmulțite cu 0,63. Raportul normal proteine/creatinină în mg/dL este de 0,2 pentru copiii mai mari de 2 ani și 0,5 pentru copiii mai mici de 2 ani, după multiplicarea cu 0,63 obținându-se valoarea proteinuriei pe 24 de ore în mg/m2/zi. Proteinuria normală are o valoare cuprinsă între 60 și 240 mg/m2/zi. Exprimată în alte unități de măsură, proteinuria nu trebuie să depășească 10 mg/mmlol. Astfel, valori între 25 și 100 mg/mmol reprezintă proteinurie minimă, între 100 și 500 mg/mmol proteinuria este moderată iar peste 500 este considerată severă3.

Proteinuria poate fi falsă, benignă sau fixă. Urina alcalină sau contaminată duce la o falsă proteinurie21.

Proteinuria benignă poate fi funcțională, idiopatică tranzitorie, idiopatică intermitentă, posturală și izolată persistentă21.

Proteinuria funcțională este o manifestare frecventă în cadrul unor stări de stres, boli febrile, efort fizic intens sau în cadrul insuficienței cardiace congestive, apărând în aproximativ 10% din pacienții spitalizați cu boli acute.Acest tip de proteinurie se remite după încetarea factorului precipitant, nefiind asociată cu boala renală progresivă3.

Proteinuria idiopatică tranzitorie este intâlnită la copii, adolescenți și adulți tineri identificată la un screening de rutină, în contextul unor activități sportive. Repetarea testelor urinare demonstrează caracterul tranzitoriu al acestei proteinurii, fără existența unor alte modificări urinare sau semne clinice3.

Proteinuria idiopatică intermitentă este o manifestare ce nu depinde de poziția corpului și nu se asociază cu alterarea funcției renale sau apariția unor semne clinice precum hipertensiunea arterială sau modificări urinare3.

Proteinuria posturală sau ortostatică apare doar în ortostatism și niciodată în poziția culcat, frecvent la adolescenții de sex masculin și de obicei tranzitorie. Proteinuria ortostatică scade cu vârsta, având o evoluție favorabilă, fără progresie spre boală renală progresivă, deși 45% dintre pacienți pot prezenta unele modificări ale arhitecturii glomerulare21.

Proteinuria izolată persistentă este independentă de postură și neînsoțită de semne de boală renală, bioptic mulți pacienți prezentând un aspect normal , polimorfism de leziuni histologice sau afectare podocitară minimă. Frecvent are un prognostic favorabil și o rezoluție sub corticoterapie25.

Proteinuria fixă, persistentă, cu manifestări precum hematuria microscopică, sugerează o boală renală sau de tract urinar. Aceasta impune o urmărire atentă a pacientului, frecventă fiind incriminată o cauză glomerulară care poate evolua sever, fiind recomandată o evaluare complexă care cuprinde: istoricul familial, prezența manifestărilor sistemice (artralgii, febra, rash), hipertensiune,purpură, edeme, examen paraclinic complet21.

SINDROMUL NEFRITIC

Sindromul nefritic acut este unul dintre cele mai serioase și potențial grave sindroame renale, arhietipul acestuia fiind glomerulonefrita acută poststreptococică3.

Acesta cuprinde un set specific de boli renale, în care un rol central în patogeneză îl are mecanismul imun, care determină o reacție inflamatorie și proliferarea țesutului glomerular ceea ce duce la injurii ale membranei bazale, mezangiului sau endoteliului vascular. Sindromul nefritic poate fi acut sau cronic (lent progresiv)3.

Sindromul nefritic acut este definit ca instalarea bruscă a hematuriei, proteinuriei, și prezența cilindrilor celulari hematici în sedimentul urinar. Aceasta expresie clinică este însoțită deseori de hipertensiune, edeme, creșterea produșilor de retenție azotată (uree și creatinină-scăderea ratei filtrării glomerulare) și retenție hidro-salină13.

Sindromul nefritic acut este forma de manifestare a unor boli renale primare sau sistemice, studiile recente făcând referire cel mai frecvent la glomerulonefrita acută poststreptococică.

Fiziopatologic, leziunile evidențiate în cazul sindromului nefritic acut sunt rezultatul depozitelor glomerulare sau formarea in situ a complexelor imune. Macroscopic, rinichii pot fi măriți de volum cu până la 50%. Histopatologic, modificările apărute includ proliferarea celulelor endoteliale, mezangiale sau epiteliale și prezența infiltratului cu leucocite polimofronucleare. Proliferarea poate fi endocapilară sau extracapilară ( proliferarea celulelor parietale epiteliale glomerulare duce la formarea semilunelor/ ”crescens”, caracteristică formelor de glomerulonefrită rapid progresivă), modificările structurale apărute fiind focale, difuze sau segmentare sau globale. Imunofluorescența relevă depozite de imunoglobuline și complement13.

Factorii etiologici ce stau la baza sindromului nefritic acut sunt grupați în două mari clase și anume: infecțioși , respectiv non-infecțioși.

Cea mai frecventă cauză infecțioasă este infecția cu tulpini nefrigenice de Streptococ β hemolitic de grup A, serotipul 12 (nefrita poststreptococică apărută după o infecție de tract respirator) sau serotipul 49 ( istoric de infecție la nivelul pieli). Alte etiologii infecțioase cuprind bacterii precum: stafilococi, mycobacterii, Salmonella typhi, Treponema pallidum. Virusurile descrise ca fiind implicate în etiologia sindromului nefritic acut sunt: Citomegalovirusul, coxsaakie virus, Epstein-Barr, virusul hepatitic B, virusul rubeolic, varicelos și foarte rar virusul hepatitic A13.

Cauzele noninfecțioase pot fi împărțite în boli renale primare sau secundare unor boli sistemice.

De importanță majoră este istoricul, care poate identifica o infecție recentă sau o boală subiacentă de sistem. Cel mai frecvent, prototipul pacientului este reprezentat de un băiat, cu vârsta cuprinsă între 2-14 ani, care dezvoltă edem palpebral și facial (85% din pacienți), hematurie, oligurie sau hipertensiune,cefalee (cauzată de hipertensiune) debutate la circa 3 săptămâni (1-3 săptămâni) post faringită sau piodermită3.

Alte simptome specifice unor boli de sistem pot fi puse în evidență13:

Artralgii :prezente în lupusul eritematos sistemic),

Sinuzită, infiltrate pulmonare: diagnostic orientat spre granulomatoza Wegener

Hemoptizii: pot apărea în sindromul Goodpasture

Rash cutanat : vasculite, lupus eritematos sistemic, crioglobulinemia, purpura Henoch- Schönlein

Greață, vomă, dureri abdominale, purpură : descrise în purpura Henoch- Schönlein

Tratamentul sindromului nefritic este împărțit în două categorii și anume al bolii de bază (ex.nefrita lupică) și tratamentul suportiv. Cel din urmă se referă la controlul hipertensiunii arteriale (inhibitori ai enzimei de conversie; blocanți ai canalelor de calciu;vasodilatoare periferice), edemelor (restricție hidrică și sodică;diuretice), echilibrului hidroelectrolitic (corectarea hiperpotasemiei, hiperfosfatemiei și acidozei) și a funcției renale (instituirea corticoterapiei în caz de glomerulonefrită crescentică sau instituirea insuficienței renale)13.

Sindromul nefritic acut se vindecă fără sechele în majoritatea cazurilor, doar 0.5-2% din pacienți evoluează spre insuficiență renală (pacienți cu glomerulonefrită rapid progresivă, cu leziuni renale severe). Dintre complicațiile descrise în literatură amintesc: encefalopatia hipertensivă, retinopatia hipertensivă, convulsii,edemul pulmonar, insuficiența renală cronică, sindromul nefrotic13.

Glomerulonefrita acută poststreptococică

Glomerulonefrita acută poststreptococică este o boală reprezentativă pentru sindromul nefritic acut, în care inflamația la nivel glomerular se manifestă prin proliferare celulară secundară unui mecanism imunologic4.

Această glomerulonefrită este cauzată de o infecție anterioară (faringită, piodermită) cu tulpini ale streptococului βeta hemolitic de grup A. În tipizarea serologică a bolii se folosesc două proteine ale peretului bacterian, M și T, existând peste 80 de tipuri antigenice distincte, însă doar unele sunt nefrigenice (ex: serotipurile 1,2,4,12,18,25,49,55,57,60 ale proteinei M implicate în infecțiile faringiene/serotipurile 49, 55, 58,60 ale proteinei M specifice pentru impetigo), fiind un fapt cunoscut că foarte rar pot apărea concomitent reumatismul articular acut și glomerulonefrita acută18.

Fiziopatologia apariției glomerulonefritei acute poststreptococice include mecanisme imunologice mediate prin complexe imune: depozitarea complexelor imune circulante la nivel glomerular; formarea complexelor antigen-anticorp in situ (anticorpi reactivi atât față de antigene streptococice cât și față de componente glomerulare – prin mimetism monecular) și mecanisme de hipersensibilitate de tip întârziat sau fenomene autoimune. Streptococii nefrigenici produc proteine cu determinanți antigenici unici care au o afinitate crescută pentru situsuri glomerulare, de care se leagă activând totodată sistemul complement prin interacțiunea directă cu properdina doi determinanți antigenici majori au fost descoperiți ca fiind responsabili de glomerulonefrita acută poststreptococică și anume18:

NSAP (nephritis strain – associated protein): este un precursor zimogenic al exotoxinei B, prezent în serul pacienților în proporție de 96%, prezent in depozitele glomerulare la aproximativ jumătate din pacienți și care are acțiune streptokinazică, fiind activator de plasminogen și de plasmină.

NAPlr (nephritis – associated plasmin receptor): este o enzimă glicolitică ce are capacitatea de a se lega de plasmină, fiind 100% prezent în biopsii, dar nu în aceleași zone cu C3 lucru care sugerează faptul că are proprietatea de a activa sistemul complement în circulației și nu in situ. NAPlr activează complementul prin legarea sa de către membrana bazală glomerulară și de matricea mezangială prin intermediul adezinelor activând direct plasmina care este responsabilă în mod direct de degradări prin capacitatea ei de a activa metaloproteaze, colagenaze. Plasmina legată de NAPlr poate fi activată de streptokinază rezultând creșterea chemotaxiei (leucocite polimorfonucleare, macrofage), eliberarea de IL6 (stimulează suplimentare expresia moleculor de adezivitate din matrice), TNFα, IL8, TGF-β18.

Depozitele imune conțin predominant: IgG, C3, properdină și C5. Este propusă teoria conform căreia complexele imune circulante din faza acută a bolii care activează calea clasică a complementului sunt distincte de cele din depozitele glomerulare. Prin urmare, pacienții pot prezenta rezultate tipice histopatologice de glomerulonefrită acută poststreptococică fără evidența activării complementului (manifestată prin scăderea concentrației serice a C3)18.

Epidemiologic, glomerulonefrita acută poststreptococică poate apărea sporadic sau în epidemii, existând o variație sezonieră cu un vârf al incidenței vara și toamna, fiind frecventă la copii între 2-12 ani (un vârf al prevalenței la aproximativ 5-6 ani). Au fost raportate cazuri și la copii la vârsta de sub 1 an și la adulți de peste 80 de ani (5% cazuri sub 1 an, 5-10% cazuri pacienți mai mari de 40 de ani). Poate fi notată o predominanță a cazurilor simptomatice a pacienților de sex masculin, dar nu există o predilecție rasială18.

Pacienți cu glomerulonefrită acută poststreptococică pot prezenta manifestări clinice ușoare sau grave. O extremă este reprezentată de copilul asimptomatic a cărui boală este descoperită doar prin examinarea urinei, iar cealaltă de copilul care prezintă boala severă manifestată prin oligurie, edeme, hipertensiune și modificări urinare (azotemie, proteinurie, hematurie și cilindri celalari hematici)4.

După o infecție streptococică urmează o perioadă de latență de 7-21 zile până la apariția caracterelor clinice ale glomerulonefritei (perioada de latență cea mai bine definită este în cazul postinfectiilor faringiene, de a aproximativ 10 zile)4.

Edemele și hematuria macroscopică reprezintă cea mai comună formă clinică de prezentare, apărute cel mai frecvent abrupt, asociate cu grade variabile de letargie, febră, anorexie, dureri abdominale și cefalee. Cel mai frecvent urina are culoare asemănătoare ceaiului sau Coca-Cola la aproximativ 41% dintre pacienți. Edemele (prezente la 85% dintre pacienți) apar abrupt și implică inițial aria periorbitală și se pot generaliza. Gradul edemelor variază și depind de mulți factori precum: severitatea injuriei glomerulare, aportul de fluide și gradul hipoalbuminemiei18.

Hipertensiunea este raportată la 50-90% dintre pacienți, de obicei fiind remisă în 1-2 săptămâni rar existând cazuri ce necișită tratament de lungă durată. Aceasta se poate complica la aproximativ 5% dintre pacienți cu encefalopatie hipertensivă (hipertensiune asociată cu semne de afectare ale sistemului nervos central: cefalee, vomă, depresie senzorială, confuzie, afazie, tulburări vizuale, amenzie, convulsii sau comă), fără a exista o reacție directă între severitatea acesteia și apariția semnelor neurologice, mecanismele de apariție fiind incomplet ilucidate (afectarea sistemului remină-angiotenisă-aldosteron, distensie volemică). Paradoxal studiile arată faptul că encefalopatia hipertensivă apare mai frecvent la copiii cu edeme minime sau moderate, fiind cea mai severă complicație precoce a sindromului nefritic18.

Oliguria este frecventă și poate fi asociată cu polakiurie, iar hematuria se poate asocia cu disurie. Durerile lombare sau abdominale pot fi deosebit de intense și este caracteristică absența unor semne ca artralgii, purpură, rash-uri, artrită, cardită sau afectare hepatică (fiind excluse astfel patologii de sistem)18.

Congestia circulatorie apare la majoritatea pacienților spitalizați dar rareori este responsabilă de simptomatologia precoce. Dispneea, ortopneea, tusea, tahipneea, pot fi prezente și pot sugera o insuficiență cardiacă congestivă în prezenta hipertensiunei. Pot fi decelate raluri crepitante fine sau semne clare de edem pulmonar acut.

Biopsia renală nu este indicată în mod uzual unui pacient care prezintă un tablou clinic tipic de glomerulornefrită acută poststreptococică. Cu toate acestea pacienților care au semne și simptome clinice de debut atipice, o examinare a țesutului renal poate fi indicată. Se mai indică biopsia renală când se asociază manifestări de sindrom nefrotic sau rata filtrării glomerulare este sub 50% față de normal. Examenul histologic decelează modificări care depind de etiologie, de severitatea proceselor inflamatorii și de stadiul bolii la momentul biopsiei. În microscopia optică modificările glomerulare sunt generalizate și difuze, glomerulii apărând mariți de volum, edemațiați, spațiul capsulei Bowman ocupat și o proliferare moderată sau marcată a mezangiului și a celulelor epiteriale, leucocitele polimorfonucleare sunt frecvent observate alături de monocite ca parte a proceselor inflamatorii[figura7]. La pacienții cu o manifestare mai severă a bolii glomerulii apar hipovascularizați din cauza asocierii edemului pereților capilari ce impiedică perfuzia glomerulară. Creșterea masei celulare se extinde la nivelul ariei centrale lobulare centrifug, ducând la îngustarea lumenului capilar. Când procesele inflamatorii sunt extensive pot prolifera celule epiteliale ale capsulei Bowman formând semilune (crescens). Nu sunt identificate modificări la nivelul tubilor renali. Depozite granulare de imunoglobuline IgG și C3 de-a lungul pereților capilari sunt gășiți în mod tipic la analiza specimenului în microscopie cu imunofluorescență în stadiile incipiente ale bolii (sunt puse în evidență și alte imunoglobuline ca IgM, C4, properdină și fibrinogen). În stadii avansate ale bolii imunoreactanții sunt observați în principal în mezangiu[figura 9]. Microscopia electronică a țesutului renal de obicei pune în evidență depozite electrono-dense, în spațiul subepitelial predominant în mezangiu, în apropierea membranei bazale glomerulare[figura8]. Există o intensă corelație între hipercelularitatea glomerulară și formarea depozitelor subepiteliale. În timpul vindecării aceste depozite dispar rapid deși câteva fragmente mai pot fi găsite în mezangiu, în comparație cu boala persistentă în care acestea nu se remit ușor18.

Tratamentul glomerulornefritei acute poststreptococice este predominant suportiv, prima decizie fiind legată de necesitatea spitalizării în caz de edeme evidente, hipertensiune și retenție azotată). Manifestările clinice ale sindromului nefritic acut în mod normal se remit în aproximativ două săptămâni (proteinuria și hematuria microscopică se mențin 3-6 luni), mai puțin de 4% din copiii cu glomerulornefrita acută poststreptococice prezintă proteinurie masivă și ocazional 1% dintre pacienți dezvoltă glomerulorenifrită crescentică cu disfuncție renală rapid progresivă. Uzual valorile serice ale C3 revin la normal în săptămânile 8-10% de la debutulul simptomelor, persintența hipocomplementemiei peste 3 luni fiind o indicație de biopsie renală (cel mai frecvent în cazul pacientului hipocomplementenic leziunea decelată bioptic este de glomerulonefrită membranoproliferativă). Prognosticul acestei boli este execelent pentru copii vindecare facându-se fără sechele.

Glomerulonefrita crescentică

Glomerulonefrita rapid progresivă este definită ca fiind orice boală glomerulară caracterizată de prezența extensivă a semilunelor (crescens), în proporție mai mare de 50% și cu o scădere rapidă a funcției glomerulare (o scădere de 50% a RFG în 3 luni)14.

Glomerulonefrita primară crescentică este clasificată în următoarele tipuri14:

Tipul I cu depozite liniare de IgG (boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară)

Tipul II cu depozite granulare de imunoglobuline (mediere prin complexe imune)

Tipul III cu foarte puține depozite imune, sau absente (pauci-imune) – anticorpi anti-citoplasma neutrofilelor (ANCA- asocierea este implicată în anumite vasculite) care pot fi limitați renal, sau în contextul unei boli sistemice cum ar fi granulomatoza Wegenerâ

Tipul IV constă din combinații ale tipului I și III

Tipul V vasculită renală pauci-imună ANCA negativă

Glomerulonefrita rapid progresivă poate apărea în următoarele situații:

Complicația unui proces infecțios acut sau subacut

Complicație renală în cadrul unei boli sistemice

În asocierea folosirii unor factori precum expunerea la hidrocarburi (posibile relație cauzală cu apariția anticorpilor anti-membrană bazală glomerulară)

Boală primară glomerulară

Glomerulonefrita rapid progresivă este mediată de anticorpi și imunitatea celulară. Depozitarea anticorpilor de-a lungul membranei bazale glomerulare sau a complexelor imune circulante, alături de limfocite și macrofage duc la manifestările clinice de glomerulonefrită. Semilunele sunt definite ca prezența a două sau mai multe straturi de celule în spațiul Bowman. Prezența acestora în glomerul este un marker al severități și apare o injurie glomerulară severă. Evenimentul inițial în formarea acestora constă din o discontinuitate a membranei bazale glomerulare. Aceasta este urmată de ruperea capilarelor glomerulare astfel încât celule inflamatorii, mediatori și proteine plasmatice pătrund prin peretele capilar în spațiul Bowman. Celule și mediatorii din interstițiu pătrund în spațiul Bowman prin lezarea capsulei Bowman ceea ce duce la apariția semilunelor.Participanți majori în formarea semilunelor sunt proteine implicate în coagulare, macrofage, limfocite T, fibroblaști și celule paretale epiteliale. Macrofagele activate eliberează factor tisular procoagulant, IL-1și TNF. Limfocitele T nu constituie o majoritate dar au rol important în injuria glomerulară prin recunoașterea antigenică și recrutarea macrofagelor.Semilunele pot fi circumferențiale sau noncircumferențiale prezența tipului circumferențial în peste 80% din glomeruli fiind asociată cu un prognostic prost și se manifestă prin boală renală avansată. Reverșibilitatea semilunelor se corelează cu o predominanță a componentei celulare, progresia sau rezoluția acestora depinzând și de integritatea capsulei Bowman. Progresia către semilune fibroase este mai frecventă atunci când se produce ruptură capsulară iar fibroblaști și macrofagele sunt predominante în spațiul Bowman. Prezența semilunelor fibroase se corelează cu scheleroză glomerulară sau ireversibilitate14.

Modalitatea clasică de debut a glomerulonefritei crescentice este sindromul nefritic acut, primul diagnostic fiind de glomerulonefrită acută postreptococică iar funcția renală este sever afectată. Alți pacienți pot prezenta semne și simptome ale unei boli de sistem frecvent întâlnit în lupus eritematos sistemic, glanulomatoza Wegener, sindromul Goodpasture (artralgii, febră, mialgii, rashuri, neuropatie periferică). Un alt tip de debut la copil anasarca, retenția hidrică fiind progresivă, cu o rată a filtrării glomerulare scăzută, valori scăzute ale C3 și hipertensiune arterială14.

Studiile de laborator sprijină diagonosticul de glomerulonefrită și gradul disfuncției renale iar hemograma poate decela uneori hemoliza și trombocitopenia. Funcția glomerulară de obicei este scăzută sub 50%, ureea și createnina având valori crescute iar fosforul seric scăzut. Nivelele serice ale complementului pot fi normale în cazul glomerulonefritei crescentice tipul I și III sau scăzute în tipul II. Anticorpi anti-membrană bazală glomerulară pot fi detectați în plasma pacienților cu tipul I deși nu sunt specifici sau sensbili 100%. În patologia de tip idiopatic, tipul III putem găși nivele serice crescute de anticorpi ANCA14.

Diagnosticul de formă crescentică se pune însă numai pe baza biopsiei renale, care confirmă sau infirmă diagnosticul de glomerulonefrită cu evoluție autolimitată acută de tip proliferativ. Arhitectura renală capată aspect de glomerulonefrită proliferativă extracapilară, colorația argentică făcând diferența între „spiculii” caracteristici glomerulonefritei membranoase, de “dublul contur” specific glomerulonefritei membranoproliferative tipul I și de “depozitele non argentice” din ceea de tip II. În colorația hematoxilină, eozină reacția proliferativă poate fi mascată din cauza necrozei, trombozei, a fibrinei și a proceselor exudative[figura10]. Este detectată prezența semilunelor în cel puțin 50% dintre glomeruli14.

Microscopia electronică [figura8] și imunofluorescența [figura9] pune în evidență depozite lineare difuze de IgG și complement (tipul I), complexe imune resposabile de modificări de tip granular la nivelul anselor capilare periferice (tipul II) – cel mai frecvent la copil, sau fără modificări (sub tipul III) microscopia electronică confirmă atât stadiul celular cât și cel fibrocelular14.

Terapia de bază ca și în cazul glomerulonefritei proliferative este suportivă, necisitatea dializei apărând în cazul pacienților cu forme severe de boala, oligoanurici, fiind necesară nutriția adecvată și restabilirea balanței hidrice. Este utilizată corticoterapia agresivă în cazul acestor glomerulonefrite severe, terapia imunosupresivă fiind asociată în tipul III încă de la început (ciclofosfamidă, rituxmab). Tot în aceste cazuri este ultilzată plasmafereza.

Chiar și corect tratați unii pacienți prezintă ameliorări de scurtă durată persistența oliguriei fiind semn de prognostic nefavorabil. Biopsia este un indicator foarte bun al prognosticului, și al adaptării tratamentului.

Nefropatia primară cu IgA

Nefropatia idiopatică cu IgA sau boala Berger este o boală răspândită peste tot în lume bazată pe aspectul histologic cu predominanța depozitelor mezangiale a IgA și a proliferării mezangiale.

Deși tabloul clinic este foarte variabil în general sunt recunoscute 5 sindroame clinice. Cea mai comună prezentare clinică (app. 60-80%) este apariția anomaliilor urinare microscopice asimptomatice însoțite de unul sau mai multe episoade de hematurie macroscopică intermitentă. Această hematurie macroscopică este deseori asociată cu faringite virale și este în mod tradițional privită ca o marcă a nefropatiei cu IgA la copil, în compariție cu glomerulonefrita acută poststreptococică în care hematuria apare în mod normal 1-2 săptămâni post infecție. Hematuria de obicei este nedureroasă în rare cazuri fiind raportată o durere lombară, tensiunea arterială poate fi normală sau crescută iar rata filtrării glomerulare poate fi normală sau redusă16.

Al doilea tablou de prezentare clinică (26%) este hematuria microscopică asimptomatică cu sau fără proteinurie ușoară hipertensiune sau cu scăderea ratei glomerulare.

Al treilea tablou clinic apărut la aproximativ 12% dintre pacienți este sindromul nefritic acut, sindromul nefrotic apărând la 10% dintre pacienți.

Rar nefropatia cu IgA se poate manifesta ca glomerulonefrită acută crescentică cu oligurie, edeme, hipertensiune și insuficiență renală. Nefropatia cu IgA poate fi secundară unei boli sistemice cum ar fi lupusul eritematos sistemic diagnostic care este orientat de semne și simptome ale bolii de bază. Alte patologii care pot produce secundar depozite mezangiale cu IgA sunt, boala celiacă, boala Crohn, dertamatita herpetiformă, fibroza chistică, HIV, infecții cu mycoplasma, policitemia, hepatita B, sindromul Sjögren și artrita reumatoidă16.

Această boală poate apărea la orice vârstă însă vârful incidenței este în a doua și a treia decadă de viață, cu o predominanță a afectării la sexul masculin (raport barbați-femei 2:1). Nefropatia cu IgA este una dintre cele mai frecvente nefropatii primare (un studiu arată că în populația Chinei 45% din cazurile de nefropatie primară reprezintă nefropatia cu IgA), totodată depozite cu IgA putând fi întânite și la examenul bioptic renal al pacienților fără evidență de boală renală (3-16% din indivizii aparent sănătoși). Fiziopatologic, studiile arată că în nefropatia cu IgA apare o producție anormală, policlonală de IgA în special un defect de glicolizare post translație, această glicolizare anormală împiedică cleareance-ul normal al moleculelor circulante de IgA fiind stimulată depunerea acestora la nivel renal. Aceștia, prin interacțiunea cu RR Fcα/y activează limfocitele și monocitele circulante și amplifică răspunsul lor la chemoatractanți produși de celulele mezangiale, astfel apărând infiltratul inflamator. Celulele mezangiale expuse la aceste complexe imune cu IgA proliferează un fenotip proinflamator secretând astfel citokine, chemokine, factori de creștere, componente ale matricei extracelulare, amplificând inflamația și favorizând glomeruloscleroza16.

Este descrisă în literatură existența interactiunii unor factori genetici și de mediu, existând un polimorfism al receptorului de recunoaștere TLR9. Astfel este descrisă recurența nefropatiei cu IgA după allotransplant și dispariția rapidă a complexelor imune dacă rinichiul unei persoane cu nefropatie IgA este transplantat unui pacient care nu suferea anterior de această boală.

Nefropatia cu IgA și Purpura Henoch-Schonlein au în comun multe trăsături morfologice și imunopatogenice, în ambele boli fiind prezente depozite mezagiale cu IgA, nivele crescute de IgA în ser și complexe imune circulante cu IgA16.

Modificările glomerulare (proliferare mezangială focală sau difuză) din purpura Henoch-Schonlein sunt practic aceleași ca în nefropatia cu IgA. Un episod infecțios precede PHS 30-50% dintre pacienți și prezenta antigenului Haemophilus influenzae în mezangiul glomerular și prezența anticorpilor anti H influenzae de tip IgA în ser au fost raportate la pacienți cu PHS. Ambele boli au distribuție geografică similară, pot coexista la diferiți membri ale aceleași familii și amândouă se pot întâlnii consecutiv la același pacient. Biopsia renală nu poate decela diferențe între aceste două condiții16.

În ciuda acestor similitudini, cele două boli sunt diferite clinic, PHS fiind o boală acută cu leziuni glomerulare și de cele mai multe ori nonprogresivă, în comparție cu nefropatia IgA care este condiție cronică progresivă ce poate duce la insuficiență renală. Nefropatia cu IgA apare predominant la sexul masculin, la copiii mai mari și adulți tineri, în timp ce PHS apare cel mai frecvent la copii fiind rară la adulți. Totodată manifestările sistemice ale PHS (piele, articulații, sistem gastrointestinal, sistem nervoscentral) nu sunt întâlnite în nefropatia cu IgA. În patogenia PHS a fost descrisă asocierea cu elemente de hipersensibilitate iar leziunele glomerulare de tip inflamație endo și extracapilară și depozite de fibrină sunt mai frecvente în această boală16.

Clasificarea Oxford a nefropatiei cu IgA

Această clasificare histopatologică a fost alcauită pentru a se putea prezice riscul progresiei acestei boli renale. Următoarele modificări histopatologice au fost corelate cu prognosticul evolutiv:

Hipercelularitate mezangială

Glomeruloscleroză segmentală

Hipercelularitate endocapilară

Fibroză interstițială/atrofie tubulară

Pe baza prezenței sau absenței acestor variabile a fost dezvoltat un sistem bazat pe un scor numeric.

Celulele mezangiale sunt numărate per arie mezangială și un scor între 0-3 pentru fiecare glomerul. Un scor 0 indică faptul că mai puțin de 4 celule mezangiale sunt prezente per arie mezangială; un scor de 1 indică faptul că 4-5 celule mezangiale sunt prezente; un scor de 2 indică faptul 6-7 celule mezangiale sunt prezente; un scor de 3 indică faptul ca sunt prezente mai mult de 8 celule mezangiale. Aceste scoruri obținute pentru toți glomerulii sunt estimate iar rezultatul atribuit scorului de hipercelularitate este fie M0 dacă scorul mediu este mai mic de 0,5 sau M1 dacă scorul mediu este mai mare de 0,516.

Glomeruloscleroza segmentală este definită ca prezentă (S1) dacă oricare parte a glomerulului este implicat în scleroză sau absentă (S0) dacă nu este decelată scleroza segmentală.

Hipercelularitatea endocapilară este definită ca prezentă (E1) dacă hipercelularitatea este prezentă în lumenul capilarului glomerular și rezultă în îngustarea lumenului, sau absent (E0) dacă nu este evidențiată hipercelularitatea.

Procentul ariei corticale implicat în atrofia tubulară sau fibroza interstițială este cuantificat. Un scor T0, T1 sau T2 este dat dacă procentul ariei corticale implicate este între 0-25%, 26-50%, sau mai mult de 50%16.

Biopsiile care conțin mai puțin de 8 glomeruli trebuie sa fie considerate fără valoare certă pentru prognostic. Detalii imagistice sunt redate în Anexă [figura14][figura15].

Diagnoticul de nefropatie cu IgA se bazează pe anamneză, tabloul clinic și examene de laborator, dar singurul test care poate confirma diagnoticul este biopsia renală. Aceasta pune în evidență depozitele imune mezangiale vizualizate în imunofluorescență, alte teste cum ar fi determinare anticorpilor serici, antiendotelină (care sunt implicați în patogenie nu sunt specifice)16.

Nivelele serice de C3 și C4 sunt normale, fiind utile pentru diagnosticul diferențial cu glomerulonefrite postinfecțioase, glomerulonefrite membranoprolifervative și nefrita lupică. Nivelele serice de IgA1 pot fi crescute dar nu sunt suficient de specifice pentru stabilirea diagnosticului.

Ecografia renală poate fi folosită pentru diagnosticul diferențial cu alte patologii ce se manifestă prin hematurie, cum ar fi ritiaza renală, hidronefroza, anomalii ureterale16.

Tratamentul nefropatiei cu IgA este discutabil, progresia lentă a acestei boli îngreunând posibilitatea de a efectua studii clinice adecvate. Pacienții cu hematuria izolată, cu proteinurie minimă și o rată a filtrării glomerulare normale în mod normal nu sunt tratați nu efectuează biopsie renală dar sunt monitorizați periodic la intervale de 6-12 luni.

Pacienți cu proteinurie persistentă, o rată a filtrări glomerulare normală sau ușor scăzută (care nu a scăzut rapid) și modificări histologice moderate la biopsia renală sunt tratați cu terapii nonimunosupresive pentru a scădea progresia bolii16.

Pacienții cu o boală rapid progresivă (proteinurie de rang nefrotic, sau proteinurie persistentă sub tratamentul cu inhibitori de enzimă de conversie, cu o creatinină serică crescută, și cu anomalii severe decelate la biopsia renală) beneficiază de pe urma tratamentului imunosupresor în adiția terapiei nonimunosupresare.

Nefrita lupică

Nefrita lupică este una dintre cele mai serioase manifestări ale lupusului eritematos sistemic și apare frecvent în primii 2 ani de la diagnostic, la aproximativ 75% din copiii diagnosticați. Nefrita lupică este evidențiată histologic ca majoritatea pacienților cu lupus chiar și la cei fără manifestări clinice pe boală renală12.

Simptomele nefritei lupice sunt în general legate de hipertensiune, proteinurie și insuficiență renală, drept urmare evaluarea funcției renale la pacienții cu lupus este foarte importantă pentru detectarea precoce astfel încât să fie îmbunătațită progresia bolii.

Autoimunitatea joacă un rol principal în patogeneza nefritei lupice. Mecanismele imunologice includ producția autoanticorpilor direcționați impotriva elementelor nucleare, caracteristicile autoanticorpilor nefrigenici fiind12:

Specificitatea pentru nucleozomi dublu catenari: anumiți anti-dsDNA reacționează încrucișat cu membrana bazală glomerulară

Afinitatea crescută a autoanticorpilor poate duce la formarea complexelor imune intravasculare ce se depozitează în glomeruli

Autoanticorpii cationici au afinitate crescută pentru proteinele anionice din membrana glomerulară

Anumiți autoanticorpi (IgG1 și IgG2) activează rapid sistemul complement

Acești autoanticorpi formează atât complexe imune circulante cât și in situ la nivelul membranei bazale glomerulare, ceea ce produce activarea complementului și o reacție inflamatorie ce include chemotaxia limfocitelor, macrofagelor și neutrofilelor. Tipul histologic al nefritei lupice depinde de numeroși factori incluzând specificitatea antigenică, tipul de răspuns inflamator determinat și alți factori ai gazdei. Un alt mecanism implicat în patogeneza nefritei lupice este tromboza glomerulară, cel mai frecvent întâlnită la pacienți cu sindrom antifosfolipidic12.

Pacienții cu nefrită lupică activă au deseori alte simptome incluzând astenie, erupție cutanată, febră, artrită, serozită și afectarea sistemului nevros central. Aceste simptome sunt frecvent întâlnite la nefrita lupică proliferativă difuză sau focală. Unii pacienți pot avea nefrită lupică asimptomatică dar cu anomalii la testele de laborator cum ar fi creșterea nivelului creatininei, albumină scăzută sau proteine în sedimentul urinar. Acest tablou este comun întâlnit în nefrita lupică membranoasă sau mezangială. Simptome precum edeme periferice, hipertensiune și hipoalbunemie severe sunt frecvent întâlnite la pacienții cu o nefrită membranoasă difuză12.

Testele de laborator pentru evaluarea funcției renale sunt obligatorii la pacienții cu lupus eritematos sistemic și cuprind analiza urinei (decelarea precoce a proteinurie, hematuriei și cilindruriei) măsurarea creatininei serice, cleareance-ul creatininei și bun12.

Activitatea lupusului poate fi evaluată prin determinarea anticorpilor dublu catenari (dsDNA), complementului seric (C3, C4, CH50), VSH și nivelul proteinei C-reactive.

Anticorpi anti-C1Q sunt asociați frecvent cu nefrita lupică, titruri crescute fiind corelate cu boala renală activă, determinarea lor având o sensibilitate de 44-100% și o specificitate de 70-92% în combinație cu scăderea nivelelor C3 și C4. Deși anticorpii anti ADN sunt mai sensibili anticorpi anti-C1q sunt mai specifici.

Biopsia renală [figura16] este utilă pacienților cu episoade recurente de nefrită, relevând pattern-ul histologic și stadiul bolii, fiind utilă în determinarea prognosticului și tratamentului12.

Clasificarea nefritei lupice au fost revizuită de ISN/RPS în 2003 și este bazată pe microscopia optică, imunofluorescența și microscopia electronică a biopsiei renale12.

Clasa I: Nefrita lupică cu modificări minime mezangiale

Aspect normal în microscopia optică

Depozite imune mezangiale la examinarea cu imunofluorescență și microscopie electronică

Proteinurie ușoară

Clasa II: Nefrita lupică mezangio-proliferativă

Hipercelularitate mezangială pură sau expansiunea matricei mezangiale cu depozite imune în microscopia optică

Depozite imune mezangiale; puține depozite imune subepitelial sau posibile depozite subendoteliale

Boală renală ușoară cu hematurie sau proteinurie asimptomatică care nu necesită terapie specifică

Clasa III: Nefrită lupică focală

Clasa III (A): leziuni active-nefrită lupică focal proliferativă

Clasa III (A/C): leziuni active și cronice- nefrită lupică focal proliferativă și sclerozantă

Clasa III (C): leziuni cronice inactive-nefrită lupică sclerozantă

Glomerulonefrita activă sau inactivă focală, segmentală sau globală ce implică <50% din numărul total de glomeruli, în microscopia optică

Depozite imune mezangiale și subendoteliale (imunofluorescență + microscopie electronică)

Lupus eritematos sistemic activ, generalizat și boală renală ușoară spre moderată cu hematurie și proteinurie moderată; agravarea funcției renale are potențial progresiv spre clasa a IV-a de nefrită lupică

Clasa IV – nefrită lupică difuză

Clasa IV-S (A): leziuni active-nefrită lupică difuză segmental proliferativă

Clasa IV-G (A): leziuni active-nefrita lupică difuză global proliferativă

Clasa IV-S (A/C): leziuni active și cronice-nefrită lupică difuze segmental proliferativă și sclerozantă

Clasa IV-G (A/C): leziuni active și cronice-nefrită lupică difuză global proliferativă

Clasa IV-S (C): leziuni cronice inactive cu cicatrici-nefrită lupică difuză segmental sclerozantă

Clasa IV-G (C): leziuni cronice inactive cu cicatrici-nefrita lupică difuză global sclerozantă

Glomerulonefrită activă sau inactivă difuză, segmentală sau globală care implică 50% din glomeruli; subdivizată în difuză segmentar (clasele IV-S) când 50% din glomerulii implicați au leziuni segmentale și difuză global (clase IV-G) când 50% din glomerulii implicați au leziuni globale, în microscopia optică

Imunofluorescența și microscopia optică decelează depozite imune subendoteliale

Tabloul clinic include hipertensiune, edeme, sediment urinar activ, agravarea funcției renale, proteinurie de rang nefrotic și boaăa activă extrarenală

Clasa V: Nefrita lupică membranoasă

În microscopia optică apare: îngroșarea difuză a membranei bazale fără infiltrat inflamator; posibile depozite subepiteliale puse în evidență prin colorații speciale (tricromă și impregnare argentică); pot apărea în combinație cu clase II sau IV; se poate observa scleroza avansată

Imunofluorescența și microscopia electronică evidențiază depozite imune subepiteliale și intramembranoase; depozite subendoteliale se evidențiază doar asociate cu componenta profilerativă

Tabloul clinic și de laborator indică sindrom nefrotic deseori fără manifestări sistemice ale bolii

Clasa VI: Nefrită lupică cu scleroză avansată

Microscopia optică evidențiază scleroză care implică 90% din glomeruli, fibroză interstițială, atrofie tubulară, toate reprezentând manifestări morfologice ale afectării renale ireversibile

Insuficiență renală semnificativă sau boală renală în stadiu terminal; răspunsul la terapia medicală improbabil

În plus s-au descris scoruri bazate pe indiciile de activitate și cronicitate care estimează prognosticul și progresia bolii. Indexul de activitate reflectă statusul activitații inflamației observate la biopsie care poate fi ireversibilă sub tratament. Indexul de cronicitate reflectă gradul fibrozei și al cicatricei care nu răspund la tratament. Semnele de activitate ale bolii justifică terapia medicală agresivă pentru că acest tip de terapie poate reversa modificările histologice. Leziunele renale se pot transforma dintr-o clasă în alta sau ca răspuns la tratament.

Tratamentul este adaptat claselor stadializării nefritei lupice12.

SINDROMUL NEFROTIC

Sindromul nefrotic este definit ca prezența proteinuriei de rang nefrotic (raport urinar proteine/creatinină mai mare de 200 mg/mmol; 40mg/m2/h) edeme, hiperlipidemie și hipoalbuminemie. La copii, din cauza dificultății colectării urinei pe 24 de ore ne bazăm pe o singură recoltare a urinei de dimineață și cuntificam excretia proteinelor prin raportul acestora la creatinina, in acest fel eliminand eventuala contributie a unei proteinurii ortostatice nepatologice (care in alt mod ar putea da rezultate fals pozitive la colectarea pe 24 de ore)11.

Sindromul nefrotic cuprinde un tablou clinic bogat ca urmare a pierderii renale crescute de proteine, fiind o manifestare a multor boli glomerulare. Acestea pot fi acute și trazitorii, precum glomerulonefritele postinfecțioase, sau cronice și progresive precum glomeruloscleroza focal segmentară. Alte boli pot fi retinente și recurente precum sindromul nefrotic cu leziuni minime. Bolile glomerulare care pot cauza sindromul nefrotic pot fi clasificate în primare sau secundare. Sindromul nefrotic primar denumit și sindromul nefrotic idiopatic este asociat cu boli de rinichi primare neîncadrate într-o boală sistemică subiacentă. Subcategoriile sindromului nefrotic idiopatic au la baza modificările histologice și corelatiile clinice. Acestea includ glomerulonefrita cu leziuni minime, glomeruloscleroza focală și segmentară, nefropatia membranoasă, glomerulonefrita membrano-proliferativă, nefropatia cu IgA, proliferarea mezangială difuză și altele11.

Sindromul nefrotic secundar se referă la o etiologie extrinsecă rinichiului ca: boli autoimune și vasculite (purpura Henoch-Schönlein, lupusul eritematos sistemic), vasculite ANCA pozitive, boli infecțioase (sifilis congenital, malaria, HIV, hepatite B și C) malignități, expuneri la factori de mediu toxici sau medicamente (mercur, heroina) și boli sistemice precum diabetul11.

Sindromul nefrotic poate fi cauzat și de anomali genetice cum ar fi defecte ale genelor NPHS1 (gena pentru nefrina), PLCE1 (fosfolipaza C1) și mutatii ale genei supresoare tumorii Wilms (WT1). Mutații ale genei NPHS2 sunt asociate cu o formă familială, autozomal recesivă de glomeruloscleroză focal segmentară, forma autozomal dominantă a acestei boli fiind cauzată de o mutație a genei TRPC6 și ACTN4. Alte sindroame genetice asociate sindromului nefrotic sunt: sindromul Nail-Patella, sindromul Pearson, dizplazia imuno-osoasă și altele11.

Sindromul nefrotic idiopatic este împărțit în: sindrom nefrotic corticosensibil și corticorezistent, pentru că răspunsul la corticoterapie are o corelație importantă cu subtipul histologic și cu prognosticul bolii. Statistic, majoritatea copiilor cu sindrom nefrotic idiopatic prezintă leziuni minime histologic, cu raspuns de 90% la corticoterapie11.

Marca sindromului nefrotic este proteinuria masivă ceea ce duce la o scădere a albuminei serice, proces cauzat cel mai probabil de o patogenie imună. Multe studii oferă dovezi în privința rolului limfocitelor T în fiziopatologia sindromului nefrotic (au fost raportate cazuri de asociere a sindromului nefrotic cu limfomul Hodgkin; există o alterare a reglării timice a diferențierii celulelor T și alterări ale subclaselor de limfocite T) alături de limfocitele B (răspuns pozitiv după tratamentul cu rituximab-anticorp monoclonal CD20, cu efect asupra limfocitelor B). Recent s-a demonstrat rolul în patogenie a unui receptor solubil de urokinază circulant (suPAR-este un factor care permeabilitatea glomerulară) frecvent întâlnit la pacienții cu glomeruloscleroză focal segmentară. Tratamentul cu imunosupresoare ce scad nivelul seric al suPAR are efect în reducerea proteinuriei11.

Sindromul nefrotic poate apărea și după reacții alergice la înțepăturile de insecte, fungi, polenuri și alti alergeni, fiind notat astfel cu un rol al hipersensibilității imune.

Bariera de filtrare glomerulară este alcatuită din endoteliul capilar fenestrat, membrana bazală extracelulară și procesele podocitare conectate prin diafragme înguste. Sindromul nefrotic este asociat cu apariții la biopsie a fuziunii proceselor prodocitare, podocitele jucând un rol primar în dezvolatarea proteinuriei. In acest sens au fost descrise mutații genetice în gene care codifică citoschelutul podocitelor, factori de trasnscripție, proteinele membranei bazale glomerulare, proteine mitocondriale, etc. (întâlnite în sindromul nefrotic congenital tipul Finlandez, pseudohemafroditism, sindromul Denys-Drash, sindromul Frasier)11.

Formarea edemelor este explicată clasic prin scăderea presiunii oncotice plasmatice, ca o consecință a scăderii nivelului albuminei serice, cauzând o extravazare a apei în spațiul interstițial. Contracția volumului plasmatic stimulează sistemul renina-angiotensina-aldosteron și hormonul antidiuretic. Rezultă astfel retenția sodiului și apei de către tubii renali ceea ce duce la menținerea și extensia edemelor. Totuși această teorie nu este susținută în totalitate pentru faptul că la mulți pacienți nu s-a documentat un nivel crescut de renină, angiotensină sau aldosteron chiar în perioadele de retenți sodică crescută, reabsorbția sodiului conținând în ciuda acțiunilor de supresie a sistemului R-A-A (administrare de inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei). In plus în cazul sindromului nefrotic corticosensibil diureza se reia înainte ca nivelele plasmatice de albumină să crească semnificativ și înainte ca presiunea oncotică plasmatică să se modifice. Unele studii au demonstrat un răspuns inadecvat la pepditul atrial natriuretic în ciuda nivelelor normal-crescute ale acestuia11.

Un alt model în formarea edemelor este „ipoteza prin supraîncărcare” care se referă la un defect renal în menținerea homeostaziei sodiului (o creștere primară a reabsorbției), un rol fiind atribuit peptidului atrial natriuretic (hiperactivarea sistemului nervos simpatic eferent; și defecte ale guanozin monofosfatul ciclic de la nivel tubular)11.

Un alt mecanism care contribuie la retenția crescută primară a sodiului include hiperactivitatea ATP-azei sodiu+-potasiu+ și a canalului de sodiu din ductul colector renal și alterări ale schimbului sodiu+-hidrogen+ de la nivel proximal.

O teorie recentă în formarea edemelor notează faptul că proteinuria masivă conduce la o inflamație tubulointerstițială cu eliberarea locală de vasoconstrictori și inhibarea vasodilatației, ceea ce duce la retenție de sodiu și apă. Sindromul nefrotic este însoțit de modificări ale metabolismului lipidic, crescând nivelele serice de lipoproteină cu densitate foarte scăzută, densitate intermediară și densitate scăzută (VLDL, IDL și LDL) prin urmare crescând nivelul total al colesterolului și LDL colesterol. Nivelul lipoproteinei cu densitate mare (HDL colesterol) este normal sau scăzut. De asemena pot apărea creșteri ale nivelului trigliceridelor ce însoțesc nivele foarte scăzute ale albuminei. Aceste modificări pot fi explicate de faptul că scăderea presiunii oncotice plasmatice stimulează producția lipoproteinelor la nivel hepatic, acest lucru fiind corectat prin administrarea de albumină sau de dextran11.

Pacienții cu sindrom nefrotic prezintă un risc crescut de formare a trombozelor, la copii incidența acestor complicații fiind de aproximativ 25% (tromboza de venă renală, embolism pulmonar, tromboza venoasa profundă, tromboze cerebrale, tromboze de venă cavă inferioară). Statusul de hipercoagulabilitate este cauzat de scăderea proteinelor antitrombotice precum antitrombina III, proteinele C,S și cresterea sintezei factorilor protrombotici (creșterea numărului trombocitelor, creșterea factorilor V, VIII, von Willebrand, α2-antiplasmina, inhibitorul activatorului de plasminogen, fibrinogen)11.

Pacienții cu sindrom nefrotic au un risc crescut de infecții, peritonita și sepsisul fiind cele mai frecvente și serioase complicații. Acest risc este cauzat de scăderea nivelului seric al IgG și a fracțiunilor complementului.

Sindromul nefrotic cortico-sensibil

Este frecvent descris la copil, vârsta de debut a bolii fiind de 4 ani, mai frecventă la baieți și definit prin triada clasică: proteinurie semnificativă, hipoalbuminemie și edeme generalizate. 80% din cazuri se prezintă cu leziuni glomerulare minime la examenul anatomo-patologic, peste 90% având un răspuns bun la corticoterapie. 70% dintre pacienți prezintă recăderi pe parcursul bolii însă continuă să răspundă complet la corticoterapie, 80% ajungând să facă remisiuni de durată în timpul copilăriei. Răspunsul la terapie are un rol important în determinarea prognosticului bolii, astfel, dacă se menține corticosensibilitatea, riscul de a dezvolta boala renală progresivă este mic. 20% din cazurile de sindrom nefrotic se prezintă cu tablouri histologice de glomeruloscleroză focală și segmentară și glomerulonefrită mezangiocapilară. 25-50% dintre aceștia sunt corticosensibili11.

Tratamentul episodului inițial al sindromului nefrotic este constituit din administrarea prednisonului/prednisolonului timp cel putin 12 săptămâni. Se recomandă adminstrarea orală a prednisonului în doză unică începând cu 60 mg/m2/zi sau 2 mg/kg/zi (maxim 60 mg). Doza orală de prednison trebuie administrată timp de 4-6 săptămâni urmată de adminstrarea la 2 zile a unei doze unice de aproximativ 1,5mg/kg (maxim 40mg), timp de 2-5 luni. Dintre copiii cu sindrom nefrotic cortico-sensibil 94% răspund la tratament în primele 4 săptamani cei care prezintă recăderi urmând urmatoarea schemă de tratament11:

Recăderi rare: adminstrarea unei doze zilnice de prednison 2mg/kg (60mg/zi) până când se ajunge la remisiune completă pentru cel putin 3 zile apoi doză alternantă minim 4 săptămâni26.

Recăderi frecvente sau cortico-dependență: se adminstrează doza zilnică de prednison până când acesta intră în remisiune pentru cel putin 3 zile urmată de terapie alternantă pentru cel putin 3 luni, fiind sugerat ca doza de prednison în terapia alternantă să fie cea mai mică doză care menține remisiunea și care nu este însoțită de efecte adverse. Se menține adminstrarea prednisonului și în perioadele în care apar episoade de infecție a tractului respirator superior (pentu a se evita recăderile). In cazul recăderilor frecvente și cortico-dependenței se asociază agenți alchilanți: ciclofosfamida sau clorambucil (2mg/kg/zi timp de 8-12 săptămâni – ciclofosfamida; 0,1-0,2 mg/kg/zi timp de 8 săptămâni – clorambucil ca alternativă la ciclofosfamidă. Alte terapii includ mycofenolat de mefotil, tacrolimus, rituximab și mizoribina26.

Pacienții care nu răspund acestor scheme terapeutice intră în categoria pacienților cu sindrom nefrotic corticorezistent și necesită puncție biopsie renală, reevaluarea schemei terapeutice și au un prognostic al bolii nefavorabil26.

Sindromul corticorezistent primar este definit de proteinuria constantă sub corticoterapie ce durează de minim 8 săptămâni. Biopsia renală este obligatorie având rolul de a ghida opțiunile terapeutice. Leziunile identificate contribuie la diagnosticul diferențial între: glomeruloscleroza focală și segmentară, boala cu leziuni glomerulare minime, proliferare mezangială difuză, glomerulonefrita mezangio-capilară, nefropatia membranoasă sau sindroame nefrotice congenitale. Prognosticul sindroamelor nefrotice corticorezistente, care nu răspund ulterior nici la tratamentul imunosupresor este rezervat, un procent mare evoluând către boală terminală de rinichi26.

Terapia indicată include un inhibitor calcineurinic (ciclosporina, tacrolimus) ca terapie inițială, pe o perioadă de minim 6 luni și oprită dacă nu apare o remisiune parțială sau completă a proteinuriei. Dacă s-a obținut o remisiune parțială după 6 luni se continuă cu aceeași terapie timp de minim 12 luni. Este indicată asocierea cu doze mici de corticosteroizi. Pacienților este indicată și o terapie cu inhibitori de enzimă de conversie sau sartani. Pacienții care nu ajung la remisiune sub tratament cu inhibitori calcineurinici beneficiază de tratament cu micofenolat mofetil, doze mari de corticosteroizi sau asocierea acestora două. Ciclofosfamida nu este indicată26.

Tratamentul non-imunosupresiv constă din medicație antiproteinurică (inhibitori de enzimă de conversie a angiotenisei, blocanți de receptori ai angiotenisei), antiinfecțioasă (antibioticoterapie cu spectru larg; vaccinari), antitrombotică (anticoagulante, antiagregante), hipolipemiantă (fibrați, statine) și măsuri igieno dietetice (dieta trebuie sa asigure necesarul de proteine, carbohidrați și vitamine)11.

Hipovolemia este o complicație alarmantă, răsunetul clinic fiind nespecific, constituit din dureri abdominale generalizate, puls modificat și trebuie corectată rapid11.

Nefropatia cu leziuni minime

Este cea mai comună expresie a sindromului nefrotic la copii,cu aceeași frecvență de apariție la ambele sexe, fiind prezentă la aproximativ 85-95% din copiii diagnosticați cu sindrom nefrotic până la vârsta de 10 ani și 50% din copiii peste 10 ani, drept urmare pacienții cu vârste mici diagnosticați cu sindrom nefrotic sunt presupuși a avea leziuni minime și tratați empiric10.

Deși etiologia acestei boli este neclară încă, este acceptată o teorie conform căreia este rezultatul unei perturbări ale celulelor T circulante, care eliberează citokine ce cauzează o dezorganizare a citoscheletului podocitelor. Acest lucru duce la creșterea permeabilității capilare glomerulare și la modificări în structura membranei bazale glomerulare (heparan sulfat glicozaminoglicani) apărând astfel proteinuria1-.

Este asociată cu alergiile și limfomul Hodgkin, fiind propus un rol al IL-3 în patogenia acestei boli (creșterea expresiei accelereaza efuziunea podocitară).

Alt mecanism propus pentru apariția proteinuriei este expresia CD80 (responsabil de activarea limfocitelor T) la nivel podocitar, fiind prezent urinar la pacienții cu leziuni minime și nu la cei cu boli glomerulare de alte etiologii10.

Un alt factor implicat în patogenia bolii este endotelina 1, care are o expresie crescută în glomeruli, vase și tubuli la pacienții care dezvoltă insuficiență renală acută.

Sinaptopodina este o proteină asociată microfilamentelor de actină din procesele podocitare, o expresie crescută a acesteia fiind asociată cu un răspuns bun la corticoterapie, însă nu prezice progresia bolii către scleroză focal-segmentară. Este propus ca marker pentru această boală dar încă în studiu. Alte interleukine implicate în patogenie sunt IL2, IL4 , cu un nivel crescut în sângele periferic în faza acută7.

Microscopia optică [figura17] arată, de unde și numele,leziuni minime: glomeruli de aspect normal, eventual ușoară proliferare mezangială, ceea ce o face greu de diferențiat cu glomerulonefrita mezangio-proliferativă. La unii copii cu recăderi frecvente pot apărea glomeruli involuați. La nivel tubular apar incluziuni lipidice și proteice la nivelul celulelor epiteliale ca urmare a creșterii reabsorbției. Prezența atrofiei tubulare și a fibrozei interstițiale cresc suspiciunea de scleroză focal-segmentară7.

Imunohistochimia nu pune în evidență depozite de imunoglobuline și complement semnificative. Pot exista depozite cu IgM în cantitate mică dar neacompaniate de depozite dense mezangiale.

Microscopia electronică [figura 18] arată retracția podocitară, aspect existent în mai multe boli glomerulare, diagnosticul fiind de excludere pe baza aspectului la microscopia optică și imunohistochimie7 .

Complicațiile acestei boli, mai frecvent în caz de apariție a glomerulosclerozei focal segmentare sunt șocul hipovolemic (în faza de formare a edemelor sau recăderi precipitate de diaree, sepsis, drenaj al lichidului de ascită sau utilizarea diureticelor), hipertensiunea arterială, evenimentele trombotice și infecțiile (frecvent peritonite, celulite, pneumonie, otite7).

Hipovolemia se manifestă prin semne nespecifice precum durerea abdominală, paraclinic prin hematocrit crescut , necesitățile fiind corectate cu plasma purificată și soluție izotonă de NaCl. Edemele pronunțate sunt tratate prin administrarea diureticelor și restricție de sare. Trombozele sunt evitate prin mobolizare și administrare de heparină. Pacienților cu recăderi le este recomandată antibioticoterapia cu penicilină7.

Glomeruloscleroza focală și segmentară

Scleroza glomerulară focală și segmentară afectează 20% din copiii diagnosticați cu sindrom nefrotic, fiind cea mai frecventă boală glomerulară primară care cauzează stadiul terminal de boală renală. Deși a fost considerată o entitate separată, acum ultimele studii o descriu ca un grup de sindroame clinico-patologice care au în comun leziuni dobândite sau ereditare ale podocitelor. Impreună cu glomerulopatia cu leziuni minime, face parte din așa numitele podocitopatii în care modificările citoscheletale ale podocitelor ce stau la baza proteinuriei sunt reverșibile sub corticoterapie în boala cu leziuni minime și ireversibile și progresive în scleroza glomerulară24.

Definiția histologică a glomerulosclerozei focale este obliterarea segmentară a capilarelor glomerulare de către matricea extracelulară. Din cauza faptului că nefronii juxtaglomerulari sunt afectați primii este obligatorie includerea acestora în fragmentul bioptic, pentru un diagnostic corect. Pot apărea șinechii și adeziuni între segmentele sclerozate și capsula Bowman24.

Microscopia optică [figura 19]relevă o dispariție extensivă a proceselor podocitare fără existența unor alte anomalii ale membranei bazale glomerulare. Detașarea podocitelor de membrana bazală este prezentă în regiunile cu leziuni sclerotice[figura20]. In aceste locuri este prezentă acumularea unui material matricial sintetizat de celule parietale creând un aspect de „aură”24.

Imunofluorescența pune în evidență depozite electrono-dense de IgM și C3 în zonele de hialinoză [figura21]. Pe măsură ce degenerarea avansează se instituie atrofia tubulară și fibroza interstițială.Anatomo-patologic există o varietate de leziuni descrise în cadrul sclerozei focale și segmentare glomerulare24.

Scleroza focal-segmentară glomerulară este un pattern histologic frecvent întâlnit în cadrul sindromului nefrotic cortico rezistent, definit ca o lipsă a răspunsului la corticoterapie (prednison :2 mg/kg/zi, timp de 4 săptămâni, urmat de 1.5mg/kg prednison regim alternativ timp de 4 săptămâni) timp de 8 săptămâni24.

Glomerulonefrita membrano-proliferativă

Glomerulonefrita membranoproliferativă, denumită și mezangiocapilară este diagnosticată pe baza unor modele de injurie glomerulară comună unui grup eterogen de boli, apărând cu o incidență de 7-10% din glomerulonefritele confirmate bioptic. Cel mai frecvent apare în copilărie, modul de prezentare clinică fiind foarte variabil, de la hematurie asimptomatică și proteinurie, sindrom nefritic acut, boală cronică de rinichi sau chiar glomerulonefrită rapid progresivă. Acest aspect clinic variabil este cauzat de diferențele în patogenia acestei boli și de rapiditatea efectuării biopsiei. Gradul de afectare renală variază, hipertensiunea fiind sau nu prezentă. Pacienții a căror biopsie [figura22] relevă modificări avansate care includ scleroza de exemplu, cel mai probabil au un fenotip nefrotic. Cel mai frecvent, pacienții au atât elemente caracteristice de sindrom nefritic cât și de nefrotic, ceea ce este descris în literatură ca fiind un fenotip nefritic-nefrotic23.

Modificările tipice puse în evidență prin microscopia optică includ hipercelularitate mezangială, proliferare endocapilară, remodelarea peretelui capilar (cu formarea unui dublu contur) toate dând un aspect de accentuare lobulară a glomerulilor. Aceste modificări apar în urma depozitelor de complement și imunoglobuline atât în mezangiul glomerular cât și la nivelul pereților capilarelor23.

Microscopia electronică clasifică glomerulonefrita mezangioproliferativă în idiopatică (primară), tipul I, tipul II și tipul III și secundară.

GNMP I este cea mai comună formă, caracterizată de apariția depozitelor subendoteliale. GNMP III conține atât depozite subendoteliale cât și subepiteliale. GNMP II este caracterizată de prezența depozitelor dense în membrana bazală glomerulară. GNMP secundară, descrisa de Rennke este cel mai frecvent cauzată de hepatita C sau alte infecții23.

Din punct de vedere fiziopatologic, glomerulonefrita membranoproliferativă prezintă două mecanisme principale : mediată prin complexe imune (apariția complexelor imune circulante ca urmare a unor infecții cronice, boli autoimune sau paraproteinemii cauzate de gammapatii monoclonale) sau prin complement ( modificări ale proteinelor reglatoare ale căii alterne ale complementului prin apariția unor mutații sau autoanticorpi : factorul H, proteina1 și proteina 5 asociate factorului H,factorul B, I, vitronectina, clusterina, mutații ale componentei C3, anticorpi ani C3 convertaza-factorul C3 nefritic). Depozitele de imunoglobuline, complement sau amândouă în mezangiu și în regiunea subendotelială a peretelui capilar determină o injurie acută, care este urmată de o fază inflamatorie (celulară sau proliferativă), cu un influx de celule inflamatorii. Urmează o fază reparatorie, în timpul căreia matricea mezangială crește în volum, în același timp cu generarea unei noi membrane bazale glomerulare ce oferă microscopic un aspect de dublu contur23.

Imunofluorescența poate face o distincție între glomerulonefrita membranoproliferativă mediată de complexe imune și cea mediată de complement, relevând factorul cauzal specific.Microscopia optică, în comparație cu imunofluorescența nu poate face distincția între cele două entități (medierea prin complexe imune sau prin complement) însă pune în evidență clar forma cu depozite dense23.

Din punct de vedere al diagnosticului, aceesta este unul de excludere, ca urmare a unui tablou clinic variat și al unei indicențe scăzute, cel mai frecvent fiind pus copiilor evaluați inițial cu glomerulonefrită post-infecțioasă a căror stare nu se ameliorează, iar valorile serice a componentei C3 a complementului rămâne scăzută dupa 6-8 săptămâni de la debut. Diagnosticul cert pentru această glomerulopatie este anatomo-patologic23. Elemente imagistice specifice sunt prezentate în Anexă.

Tratamentul glomerulonefritei membranoproliferative constă din urmărirea cu atenție a semnelor clinice ale pacienților, fiind instituită terapia în cazul decompensărilor, existând protocoale încă în studiu cu privire la această afecțiune. In ceea ce privește forma secundară a acestei glomerulopatii, indicația este de instituire a tratamentului pentru patologia subiacentă (infecții, boli autoimune, boli hematologice), apărând rezoluții spontane ale afectării renale23.

În ceea ce privește recurența aceste boli în cazul transplantului renal, există studii ce demonstrează o frecvență de aproximativ 41% în cazul glomerulonefritei mebranoproliferative de tip I și III ( cu depozite de imunoglobuline monoclonale), iar în ceea ce privește boala cu depozite dense, recurența este aproape regulă, existăn rejet de grefă la 50% dintre cazuri la 5 ani23.

Sindromul nefrotic congenital

Sindromul nefrotic congenital este caracterizat de apariția proteinuriei de rang nefrotic, edemelor și a hipoproteinemiei in primele 3 luni de viață a copilului. Între 4 și 12 luni ale copilului cu sindrom nefrotic discutăm de așa numitul sindrom nefrotic infantil, deși studii recente au arătat ca anumite mutații genetice care stau la baza patogeniei sindromului nefrotic congenital se pot manifesta la diferite vârste8.

Majoritatea pacienților prezintă defecte genetice a componentelor membranei de filtrare glomerulară, mai frecvent implicate fiind nefrina și podocina. Totodată sindromul nefrotic congenital poate fii un component al unei patologii generalizate cauzate de o infecție perinatală.

Etiologic, sindromul nefrotic congenital este clasificat în8:

Primar:

Mutații ale genei nefrinei: NPHS-1: tipul Finlandez

Mutații ale genei podocinei: NPHS2

Mutația genei WT1: sindromul Denys-Drash

Mutația PLCE1

Mutația LMX1B: sindromul nail-patella

Mutația LamB3: epidermoliza jocțională buloasă Herlitz

Alterări mitocondriale

Însoțit sau nu de malformații ale sistemului nervos central

Secundar

Sifilisului congenital

Infecțiilor cu CMV; HIV; virusul hepatitic B

Lupusului eritematos sistemic matern

Apariției autoanticorpilor anti endopeptidază

Tratamentului matern cu clorfeniramină

Mutațiile genei NPHS1

Mutațiile genei NPHS1 produc sindrom nefrotic congenital denumit sindrom nefrotic de tip Finlandez, ca urmare a frecvenței de apariție a bolii foarte crescută în Finlanda (aproximativ 1/8000 de nou născuți). Acestor pacienți li s-au descris două mutații principale, Finlandez major și minor8.

Cei mai mulți copii cu mutații ale NPHS1 sunt născuți prematur, cu o geutate la naștere între 1500-3000g, cu o greutate a placentei mai mare de 25% din greutatea nou născutului, majoritatea neavând malformații extrarenale. Proteinuria debutează in utero și este detectabilă în prima probă de urină de după naștere8.

Ecografia renală pune în evidență rinichii ce apar măriți în volum, hiperecogenitate corticală iar delimitarea cortico-medulară imprecisă.

Bioptic [figura23]nu există leziuni patognomonice: expansiune mezangială, frecvent dilatarea tubilor proximali, fibroză interstițială și infiltratele inflamatorii periglomerulare instalându-se în timp. Microscopia electronică evidențiază efuziune a proceselor podocitare8.

Mutații ale genei NPHS2

Aceste mutații se traduc prin alterări ale expresiei podocinei, aspectele clinice fiind mai variabile comparativ cu mutațiile genei NPHS1.

Histologic se observă mai frecvent scleroza focal-segmentară glomerulară, pacienții evoluând spre stadiul terminal al bolii renale în câțiva ani8.

Alte modificări genetice

Gena WT1 (gena supresoare a tumorii Wilms) codifică factorul de transcripție WT1 ce are un rol crucial în dezvoltarea embriologică a rinichiului , a organelor genitale și în expresia nefrinei. Mutațiile acestei gene cauzează sindroame precum Denis-Drash, Frașier și Nager.

Mutații ale LAMB2 (β2 laminina) conduc la sindromul Pierson care se însoțește de modificări oculare, microcoria fiind principala expresie clinică. Manifestările renale au drept mecanism fiziopatologic alterarea expresiei β2 lamininei cu rol în ancorarea podocitelor la membrana bazală glomerulară8.

Sindromul Mowat-Galloway se descrie prin apariția anomaliilor sistemului nervos central, retard pșiho-motor, hernie hiatală și dismorfism alături de manifestările renale.

Cauzele non-genetice sunt de natură infecțioasă cel mai frecvent, sifilisul congenital cauzând o nefropatie membranoasă bioptic8.

Biopsia renală nu pune în evidență etiologia sindromului nefrotic congenital, întrucât defectele genetice pot cauza leziuni glomerulare diverse precum : proliferare mezangială, scleroză focal-segmentară, leziuni minime, dilatația tubulilor, leziuni care se suprapun în diverse entități. Totodată cuantificarea sclerozei glomerulare și a fibrozei interstițiale este importantă pentru stabilirea strategiilor terapeutice, deși leziunile fiind mai frecvent focale, rezultatele biopsiei pot fii derutante. De mare importanță este imunohistochimia în care este analizată expresia nefrinei și a podocinei. Lipsa totală a acestora este asociată cu o formă severă de boală ce nu răspunde la terapia antiproteinurică8.

Analiza genetică este de elecție în precizarea etiologiei precise a sindromului nefrotic congenital, ceea ce orientează prognosticul, management-ul terapeutic și urmărirea altor manifestări sau patologii asociate. Este posibilă și efectuarea unor analize prenatale8.

In contrast cu sindromul nefrotic apărut la copii, cel congenital nu se remite prin administrarea corticoterapiei sau a imunosupresoarelor. Tratamentul urmărește în principal (în prima lună) controlul edemelor și al posibilei uremii, prevenția și tratamentul complicațiilor precum trombozele și infecțiile și asigurarea nutriției optime. Copiilor cu un nivel scăzut de tiroid binding globuline și tiroxină, cu TSH inițial normal dar care crește în prima lună se recomandă substituția tiroxinei (6,25-12,5µg/zi)8.

Nutriția este foarte importantă, fiind asigurată o nutriție hipercalorică (130 kcal/kg/zi), hiperproteică (4g/kg/zi), hiperlipidică (uleiuri) și suplimentarea cu vitamine (A,D,E și hidrosolubile).

Transplantul renal este singura terapie curativă, putând fi efectuată o nefrectomie (pentru a scădea pierderile) unilaterală sau bilaterală cu instituirea dializei peritoneale până la transplant, care are indicație după atingerea unei greutăți mai mare de 7-9 kg8.

CAP IV- BIOPSIA RENALĂ

Bolile glomerulare cuprind o varietate largă de cauze și tablouri clinice. Deși sunt situații în care diagnosticul specific se pune cu ușurință pe baza tabloului clinic și teste de laborator, o biopsie renală este folositoare în principal pentru a putea clasifica cu acuratețe afecțiunea și pentru stabilirea prognosticului. Ideal, specimenul bioptic trebuie examinat prin microscopie optică, imunofluorescență și microscopie electronică, stabilindu-se exact diagnosticul histologic, care, la rândul lui, asociat cu examene paraclinice poate stabili cu certitudine etiologia și managementul terapeutic20.

Biopsia renală este o procedură care poate fi efectuată prin abord percutan, laparoscopic sau chirurgie deschisă. Cea mai utilizată cale de abord pentru pacienții pediatrici este cea percutanată celelalte tehnici fiind rezervate unor cazuri speciale cum ar fi necesarul unui fragment bioptic larg sau contraindicația relativă a tehnicii percutane. In contrast cu adulții, copiii și adolescenții beneficiază de anestezie pentru efectuarea biopsiei, drept urmare trebuie ținut cont de riscurile care pot apărea în special în următoarele situații care sunt considerate contraindicații absolute sau relative ale efectuării biopsiei9:

* se consemnează faptul că în unele centre se poate practica biopsia pe rinichi unic folosind mijloace adiționale imagistice de vizualizare a rinichiului pe parcursul efectuării acesteia

Indicațiile de efectuare a biopsiei:

Înainte de efectuarea biopsiei trebuie luate măsuri de precauție care să cuprindă istoricul pacientului (istoric familial sau personal de coagulopatie, folosirea antiinflamatoarelor non-steroidiene cu 2 săptămâni înainte de intervenție, alergii sau alte contraindicații ale biopsiei care nu au fost corectate) și date paraclinice (timpul de protrombină, timpul de sângerare, trombocitele, timpul parțial de tromboplastină, hematocrit, analiza urinei inclusiv urocultura, ureea, creatinina și ecografia renală)9.

După efectuarea biopsiei renale este recomandată supravegherea pacientului 24 de ore, fiind indicat repausul la pat, monitorizarea pulsului și a tensiunii arteriale și evaluarea paraclinică sistematică (hemograma, analiza fiecărei urini emise post biopsie în acest interval de timp, ecografii repetate la 4-8-12 ore)9.

Complicațiile biopsiei:

Scopul final al biopsiei renale este acela de a obție suficient țesut pentru a permite un diagnostic concludent.În bolile renale pediatrice microscopia optică poate fi un element crucial pentru determinarea diagnosticului și adaptarea tratamentului, cum este cazul copiilor cu sindrom nefrotic cortico-rezistent în care aceasta face diagnosticul diferențial între nefropatia cu leziuni minime și glomeruloscleroza focală și segmentară. În alte cazuri, cum ar fi glomerulonefrita cu IgA, imunofluorescența ocupă rolul principal, iar microscopia optică este necesară pentru a detalia rezultatele testelor anterioare9.

Următorul tabel sumarizează testele anatomo-patologice cheie din analiza țesutului bioptic efectuate în baza unei suspiciuni clinice de diagnostic9:

In concluzie, biopsia renală este un test foarte util care permite distincția clară între entitățile etiologice ce stau la baza unor tablouri clinice comune (hematurie izolată, sindrom nefritic, sindrom nefrotic) permițând astfel o conduită terapeutică țintită, o urmărire a evoluției leziunilor și stabilirea unui prognostic9.

CAPITOLUL V- ANALIZA DATELOR

Pentru analiza datelor, am efectuat un studiu retrospectiv, pe un lot de 154 de pacienți ai Secției de Nefrologie Pediatrică din cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii ”Maria Sklodowska Curie” București, în perioada 2008-2012. Din studiu au fost excluse analiza datelor anatomo-patologice ce au fost efectuate anterior de anul 2008.

În perioada 2008-2012 au fost înregistrați 154 de pacienți cu boli glomerulare. Cea mai frecventă patologie glomerulară este reprezentată de sindromul nefrotic cortico-sensibil, cu un procent de 33% (50 de pacienți), urmat de glomerulonefrita poststreptococică, cu un procent de 22% (34 de pacienți), sindromul nefrotic cortico-dependent cu un procent de 18% (32 de pacienți) și nefropatia cu IgA cu un procent de 7% (11 pacienți). În număr mai mic, au fost înregistrate câte 4 cazuri de glomerulonefrită rapid progresivă, glomeruloscleroza focal-segmentară și sindrom Alport, 6 cazuri de nefrită lupică și câte un caz de purpură Henoch-Schonlein, glomerulonefrită cu membrane subțiri.

Cazurile de glomerulonefrită poststreptococică înregistrate în perioada 2008-2012 semnalează o incidență crescută pentru grupa de vârstă 12-18 ani, cu un procent de 53% (18 cazuri), urmată de grupa de vârstă 6-11 ani cu un procent de 41% (14 cazuri) în comparație cu datele internaționale în care este semnalat un vârf incidenței la grupa de vârstă 2-12 ani (cu un maxim la 6-7 ani). Un număr mai redus de cazuri este semnalat pentru grupa de vârstă 2-5 ani, cu un procent de 6% (2 cazuri).

Glomerulonefrita poststreptococică este mai frecvent întâlnită la băieți, cu un procent de 79% (27 de pacienți) în comparație cu fetele ce reprezintă 21% din cazuri (7 paciente).

43% din pacienți au prezentat înainte de manifestarea clinică a glomerulonefritei, infecții ale căilor aeriene superioare (faringite streptococice).

Edemele sunt un element clinic frecvent întâlnit în această patologie, prezența lor depinzând de gradul afectării glomerulare și al hipoalbuminemiei. 17% din pacienții diagnosticați cu glomerulonefrită poststreptococică au prezentat edeme (7 pacienți).

24% dintre pacienți prezintă hipertensiune, fiind un procent mai mic decât în literatură, unde, hipertensiunea ocupă un procent important, între 50 și 90%.

Hematuria ocupă un loc primordial în cadrul manifestărilor clinice ale glomerulonefritei poststreptococice, într-un procent de 94%, din care hematuria macroscopică deține 73% (25 de pacienți).

75% dintre pacienți au prezentat proteinurie cu valori cuprinse între 0,3 și 2,5 g/L (25 pacienți), 9% au avut valori ale proteinuriei peste 3,5g/L (statistici internaționale menționează prezența tabloului de sindrom nefrotic în cazul pacienților cu glomerulonefrită postinfecțioasă în procent de 2-5%) iar 18% nu au avut proteinurie decelabilă.

6 pacienți au prezentat pe parcursul internării febră, împreună cu semne nespecifice precum astenia ,letargia și anorexia, însă nu au fost asociate cu un prognostic nefast.

Alte simptome întâlnite la pacienții cu glomerulonefrită poststreptococică au fost: angina faringiană (pacienți cu infecție faringiană trenantă), durerea abdominală și cefaleea (apărute în procent egal, la 8.82% din copii). Vărsăturile reprezintă un procent mic, de 2,94% fiind în context alimentar și nu ca urmare a unei encefalopatii hipertensive.

Dintre pacienții urmăriți, 4 au avut diagnosticul secundar de insuficiență renală cronică, 6 au prezentat infecție farinigiană la momentul internării. 5 pacienți au avut ca tablou clinic de evoluție a glomerulonefritei insuficiența renală acută și 2 pacienți au prezentat sindrom nefrotic.

7 dintre pacienții cu glomerulonefrită acută poststreptococică au necesitat biopsie renală ca urmare a unor manifestări clinice atipice. Rezultatul anatomo-patologic a evidențiat 2 biopsii cu aspect tipic de glomerulonefrită postinfecțioasă, 2 biopsii cu asocieri lezionale de glomerulonefrită postinfecțioasă și sindrom Alport, o biopsie cu aspect de glomerulonefrită crescentică, o biopsie cu leziuni minime și o biopsie cu leziuni minime evolutive spre glomeruloscleroză focală și segmentară.

92% dintre pacienți au avut o evoluție foarte bună, cu remiterea hematuriei și a proteinuriei în 3-4 săptămâni. 3 pacienți au prezentat recăderi ca urmare a asocierii mai multor leziuni glomerulare (sindrom Alport, glomeruloscleroza focală și segmentară).

Literatura de specialitate semnalează faptul că în primele săptămâni de evoluție a bolii, componenta C3 a complementului seric este scăzută iar componenta C4 este normală, la aproximativ 90% dintre pacienți. În lotul urmărit 21% dintre pacienți au avut valori scăzute ale complementului în timp ce 46% dintre pacienți au avut valori normale.

Glomerulonefrita acută poststreptococică poate ascocia modificări ale hemogramei în sensul apariției unei anemii ușoare, normocromă, normocitară , ușoarp trombocitopenie sau leucocitoză. Un număr de 2 pacienți, reprezentând 6% din lotul urmărit, au prezentat anemie în contextul bolii. Un procent de 15% dintre pacienți au prezentat dislipidemie.

În perioada 2008-2012 au fost înregistrate 11 cazuri de nefropatie cu IgA, dintre care 45,5% îl ocupă grupa de vârstă 12-18 ani și într-un procent egal de 27,3% la grupele de vârstă 2-5 ani, respectiv 6-11ani.

Glomerulonefrita cu IgA este mai frecventă la sexul masculin, într-un raport masculin/feminin de 1,75:1 asemănător cu raportul internațional care este de 2:1.

Cele mai multe cazuri de nefropatie Berger au fost înregistrate în 2008, reprezentând 63,6% din totalul de cazuri. În 2009, 2010, 2011 și 2012 a fost consemnat câte un caz pe fiecare an.

Hematuria este cel mai frecvent tablou clinic de prezentare, apărând la 91% dintre pacienți, dintre care 64% reprezintă hematuria macroscopică și 27% hematuria macroscopică. 9% dintre pacienți nu au prezentat hematurie.

55% dintre pacienții urmăriți au prezentat hipertensiune arterială fiind al doilea semn clinic întâlnit în această patologie după hematurie.

Proteinuria a fost prezentă la 3 pacienți, dintre care un singur caz de proteinurie de rang nefrotic. 73% dintre pacienți nu au prezentat proteinurie.

Edemele au fost prezente la 27% dintre pacienți, respectiv la cei care au avut ca tablou clinic de exprimare a nefropatiei cu IgA sindromul nefritic sau sindromul nefrotic.

Este notată în statistica internațională ascocierea dintre apariția hematuriei în cadrul nefropatiei primare cu IgA și infecții ale căilor respiratorii superioare. În lotul analizat, 36% dintre pacienți au prezentat faringită virală.

Dintre pacienții observați, 3 au avut ca diagnostic secundar insuficiența renală cronică și 2 pacienți au prezentat purpură reumatoidă.

27% dintre pacienți au avut un nivel seric crescut de IgA1, cu valori normale ale componentelor complementului seric.

Din 11 pacienți urmăriți, 3 pacienți au prezentat recăderi, cu o medie de o recădere pe an, pacienți care au necesitat efectuarea biopsiei renale.

7 pacienți au avut indicație de biopsie, ca urmare a recăderilor frecvente sau a tabloului clinic grav. Examenul anatomo-patologic a relevat aspectul tipic de glomerulonefrita cu depozite de IgA.

În perioada 2008-2012 au fost înregistrate 4 cazuri de sindrom Alport, 2 apărute în categoria de vârstă 12-18 ani, 1 caz în categoria de vârstă 6-11 ani și 1 caz în categoria de vârstă 2-5 ani.

Pacienții cu sindrom Alport sunt în totalitate de sex masculin.

Toți pacienții au prezentat hematurie, jumătate dintre ei prezentând hematurie macroscopică și jumătate hemturie microscopică.

Toți pacienții au prezentat proteinurie, 3 prezentând proteinurie sub 3g/L și 1 pacient având proteinurie de grad nefrotic, ceea ce arată un stadiu evolutiv de boală renală.

2 dintre pacienți prezintă insuficiență renală cronică, unul făcând parte din prima categorie de vârstă (3 ani) ceea ce denotă o formă foarte agreșivă a bolii și al doilea pacient făcând parte din ultima categorie de vârstă (18 ani) ce pune în evidență evoluția sindromului Alport.

2 pacienți au neceistat examen anatomo-patologic, care a pus în evidență leziuni tipice de sindrom Alport la un pacient și leziuni asociate de sindrom Alport și glomerulonefrită poststreptococică la al doilea pacient.

În perioada 2008-2012 au fost semnalate 4 cazuri de glomerulonefrită crescentică, integral apărute la sexul masculin.

Toți pacienții au prezentat hematurie, în proporție egală microscopică și macroscopică.

Toți pacienții au prezentat hipertensiune și un context infecțios iar jumătate au dezvoltat edeme.

3 dintre pacienți au prezentat proteinurie cu valori mai mici de 3 g/L și un singur pacient a dezvoltat preoteinurie de rang nefrotic.Tipic această boală debutează cu sindrom nefritic acut.

75% dintre pacienți au prezentat insuficiență renală cronică și 25% sindrom nefrotic, ceea ce denotă scăderea rapidă a ratei filtrării glomerulare și evoluția rapidă a acestei patologii.

Boala poate debuta la copil cu semne precum: hipertensiune, retenție azotată, hematurie macroscopică, diferite grade de proteinurie, edeme, oligurie, valori scăzute ale C3 sau anemie. În lotul analizat, 25% au prezentat anemie, 75% dislipidemie și 50% un nivel scăzut al complementului seric (C3).

3 pacienți au avut indicație de biopsie, dintre care 2 relevau aspectul tipic al glomerulonefritei crescentice și una prezenta asocieri lezionale cu nefrita lupică.

În perioada 2008-2012 au fost înregistrate 6 cazuri de nefrită în cadrul lupusului eritematos sistemic, toate în categoria de vârstă 12-18 ani.

Cazurile de nefrită lupică semnalate sunt mai frecvente la fete, cu un procent de 83%.

Nefrita lupică se manifestă frecvent prin simptome precum: hipertensiunea arterială, astenie, erupție cutanată, febră, artrită, serozită, afectarea sistemului nevros central.În cazul pacienților analizați, frecventă este hipertensiunea,într-un procent de 50% apoi edemele și afectarea articulară în procent egal de 33,3%.

Jumătate din pacienți au prezentat hematurie, 33% macroscopică și 17% microscopică.

Toți pacienții cu glomerulonefrită în cadrul lupusului eritematos sistemic au prezentat proteinurie. Dintre aceștia jumătate au prezentat proteinurie importantă de rang nefrotic.

50% dintre pacienți au avut o evoluție către insuficiența renală cronică ceea ce semnalează o progresie și o severitate crescută a bolii, 33% au avut ca tablou clinic sindromul nefrotic.

Evaluarea funcției renale este foarte importantă în cazul pacienților cu nefrită lupică având în vedere progresia către insuficiența renală cronică. Creatinina serică este crescută, alături de hipoproteinemie la jumătate din pacienți. Dislipidemia este prezentă la 83,3% dintre pacienți, iar mai mult de jumătate (66%) au anticorpii dublu catenari pozitivi.

Toți pacienții au efectuat biopsie, însă în perioada luată în discuție au fost efectuate jumătate dintre ele. Examenul anatomopatologic pune în evidență câte un aspect de nefropatie lupică clasa I, clasa III și clasa IV.

2 pacienți au prezentat recăderi, în medie 2 recăderi pe an.

În perioada 2008-2012 au fost diagnosticați cu sindrom nefrotic cortico-sensibil 50 de pacienți, cele mai multe cazuri înregistrându-se în 2008 (22 de cazuri) , urmând o scădere a incidenței în următorii ani : câte 7 cazuri în 2009 și 2010, 9 cazuri în 2011 și 5 cazuri în 2012.

Cel mai mare număr de cazuri de sindrom nefroti cortico-sesncibil s-a înregistrat la grupa de vârstă 1 și 5 ani (34 de pacienți). 9 pacienți fac parte din categoria de vârstă 6-11 ani și 7 pacienți din categoria de vârstă 12-18 ani.

În lotul analizat, sindromul nefrotic cortico-sensibil este mai frecvent la sexul masculin: un număr de 34 de băieți și 16 fete.

Proteinuria apare în toate cazurile de sindrom nefrotic, cu valori mai mari de 3,5g/L, valorile proteinuriei de internare în cazul pacienților analizați fiind mari, 22% dintre ei înregistrând valori peste 10g,/L, 28% valori de peste 6g/L și jumătate cu valori până în 5 g/L.

72% dintre pacienți au răspuns complet la corticoterapie în primele patru săptămâni, 28% având proteiurie reziduală sub 0,6 g/L.

Unul din principalele simptome ale sindromului nefrotic este reprezentat de edeme, care și în cazul lotului analizat este exprimat la 84% din pacienți (42 de cazuri).

Hipertensiunea nu este așa de frecventă ca la sindromul nefritic acut, apărând doar la 32% din pacienți.

Hematuria microscopică a fost evidențiată la 24% dintre pacienți.

27 de pacienți au prezentat recăderi în perioada luată în discuție.

Contextul de producere al recăderilor este cel mai frecvent unul infecțios, reprezentat de infecții respiratorii și digestive în proporție de 55% sau în context de atopie (alergii -4%).

Sindromul nefrotic este insotit de modificari ale metabolismului lipidic, dislipidemia fiind întâlnită la un număr foarte crescut de pacienți (88%). Deasemenea hipoalbuminemia este prezentă la 82% dintre pacienți. 8% prezintă un nivel seric al complementului (C3) și IgG scăzute.

Indicația de biopsie în cazul sindromului nefrotic cortic-o sensibil nu este de primă intenție ca urmare a faptului că majoritatea pacienților răspund foarte bine la corticoterapie și sunt presupuși a avea leziuni minime. S-au efectuat 3 biopsii unor pacienți cu aspecte clinice deosebite. Toate cele 3 biopsii au relevat glomerulonefrită cu leziuni minime.

8 pacienți au prezentat ca diagnostic secundar hipercorticism secundar, 4 pacienți gastroenterită . Un pacient a avut un tablou de insuficiență renală acută și 2 pacienți insuficiență renală cronică.

Sindromul nefritic atrage după șine coomplicații redutabile cum ar fi edemul pulmonar acut, anasarca, ascita, revărsatul pleural. Numărul de cazuri cu astfel de complicații a fost redus:1 caz de edem pulmonar acut și 2 cazuri pentru celelalte entități clinice.

Au fost înregistrate 32 de cazuri de sindrom nefrotic cortico-dependent, cu o incidență maximă în 2008 și în scădere până în 2012.

Cazurile de sindrom nefrotic cortico-dependent au predominat la sexul masculin, însă nu este o diferență foarte mare între cele doua sexe: 19 băieți și 13 fete.

Cea mai afectata grupă de vârstă de sindromul nefrotic cortico-dependent este 2-5 ani, reprezentând jumătate din pacienți, apoi grupa de vârstă 6-11 ani cu un procent de 34% și procentul cel mai mic de 16% revine grupei de vârstă 12-18 ani.

19 pacienți au prezentat pe parcursul internării hipertensiune.

21 din pacienții cu sindrom nefrotic cortico-dependent au prezentat edeme importante.

Proteinuria apare în toate cazurile de sindrom nefrotic, cu valori mai mari de 3,5g/L, valorile proteinuriei de internare în cazul pacienților analizați fiind mari, 13 dintre ei înregistrând valori peste 6g,/L, 7 pacienți cu valori între 3 și 5 g/L și 12 pacienți cu valori între 1 și 3 g/L.

Hematuria nu este frecvent întâlnită la pacienții cu sindrom nefrotic cortico-dependent, fiind înregistrate 10 cazuri, dintre care 7 prezintă hematurie microscopică/

Sindromul nefrotic este insotit de modificari ale metabolismului lipidic, dislipidemia fiind întâlnită la un număr foarte crescut de pacienți (81,25%). Deasemenea hipoalbuminemia este prezentă la 68,5% dintre pacienți.

19 pacienți au prezentat recăderi.

58% dintre recăderi au apărut în context infecțios.

Au fost efectuate 8 biopsii dintre care 3 precizează diagnosticul de glomeruloscleroză focală și segmentară, o biopsie precizează leziuni minime ce evoluează spre glomeruloscleroză, 2 biopsii relevă nefropatie cu leziuni minime, o biopsie relevă glomerulonefrită membranoasă de gradul III și o biopsie precizează leziuni de glomerulonefrită poststreptococică.

Sindromul nefrotic este însoțit de complicații redutabile precum trombozele (1 caz raportat), anasarca (2 cazuri) și hipercorticismul secundar (10 cazuri). 7 pacienți au evoluat către insuficiență renală cronică.

În perioada de studiu au fost înregistrate 8 cazuri de sindrom nefrotic cortico-rezistent, cel mai mare număr de cazuri fiind înregistrat în 2008, în 2012 nefiind înregistrat niciun caz nou.

Cele mai mare număr de cazuri a fost înregistrat la sexul feminin, cu un procent de 62%.

Cele mai multe cazuri de sindrom nefrotic cortico-dependent au fost înregistrate la grupa de vârstă 6-11 ani, în proporție de 75%, urmate în procent aproape egal de celelalte grupe de vârstă.

Edemele sunt un semn clinic foarte frecvent în cazul sindromului nefrotic cortico-rezistent, apărând la 87% dintre pacienti.

Valorile proteinuriei sunt crescute, 38% înregistrând valori de peste 10g/L , 12% cu valori peste 5 g/L și jumătate din pacienți cu valori între 3 și 5 g/L.

87% dintre pacienți au prezentat pe parcursul internării hipertensiune arterială, fiind un element clinic foarte important.

Dislipidemia și hipoproteinemia sunt complicații frecvente în cadrul sindromului nefrotic, în cazul pacienților luați în discuție fiind în procent egal de 87,5% .

A fost efectuată o biopsie care a pus în evidență glomerulonefrită cu leziuni minime cu evoluție spre glomeruloscleroză focală și segmentară.

Cea mai frecventă manifestare clinică întâlnită la pacienții care au efectuat biopsia renală este proteinuria, în procent de 85,7%, din care 60% este reprezentată de proteinuria de rang nefrotic. Hematuria ocupă locul al doilea în cadrul manifestărilor clinice apărute, în procent de 71,42% urmată de hipertensiune cu un procent de 68,57%. Edemele sunt prezente la 57,14% dintre pacienții care au efectuat biopsia renală. Dislipidemia este cea mai frecventă modificare paraclinică apărută la majoritatea pacienților (82,85%) urmată de hipoproteinemie (45,71%). 40% dintre pacienți au prezentat numeroase recăderi.

Tabloul clinic cel mai frecvent întâlnit la pacienții care au efectuat biopsia renală este sindromul nefrotic, în procent de 60%., urmat de sindromul nefritic (23%). Hematuria macroscopică apare la 14% din cazuri iar proteinuria recurentă 3%.

Cea mai frecventă patologie glomerulară diagnosticată de examenul anatomo-patologic este nefropatia cu leziuni minime, fiind înregistrate 9 cazuri. Nefropatia cu IgA a fost detectată de 7 biopsii. 6 biopsii au pus în evidență asocieri de leziuni glomerulare, 3 biopsii au evidențiat nefropatie lupică. Glomeruloscleroza focală și segmentară reprezintă 3 cazuri, glomerulonefrita crescentică 2 cazuri iar glomerulonefrita poststreptococică 2 cazuri. Au fost înregistrate câte un caz de glomerulonefrită membranoasă și sindrom Alport.

În multe cazuri leziunile apărute la examenul anatomo-patologic nu sunt patognomonice pentru bolile glomerulare, în cadrul aceluiași tablou clinic apărând asocieri de leziuni , sau pentru tablouri clinice diferite pot fi evidențiate același tip de leziuni glomerulare.

Asocierile de boli glomerulare puse în evideță de examenul anatomo-patologic pentru lotul de pacienți analizat sunt între: leziunile minime și glomeruloscleroză (fapt ce arată evoluția sindromului nefrotic cortico-sensibil către sindromul nefrotic cortico-dependent și un răspuns nesatisfăcător la terapie); leziunile minime și nefrita lupică ( nefrita lupică de clasa I care are preponderent leziuni minime la microscopia optică); sindromul Alport și glomerulonefrita poststreptococică.

CONCLUZII

Principala grupă de vârstă afectată de boli glomerulare este cea între 1 și 5 ani, în procent de 39%, urmată în proporție sensibil egală, de 31 % respectiv 30% de grupele de vârstă 6-11 ani și 12-18 ani.

Bolile glomerulare au fost înregistrate în principal la sexul masculin, în procent de 64%.

Cel mai frecvent tablou clinic de prezentare al bolilor glomerulare a fost sindromul nefrotic, în procent de 55%, din care 33% îl reprezintă sindromul nefrotic cortico-sensibil.

Clinic, hipertensiunea ocupă un loc important alături de edeme (54% respectiv 53%). Proteinuria a fost prezentă în evoluția bolilor glomerulare în procent de 81% din care 47% este reprezentat de proteinuria de rang nefrotic și 34% de cea de rang nefritic.

Cea mai frecventă cauză subiacentă sindromului nefritic este reprezentată de glomerulonefrita poststreptococică (69%), urmată în procent egal de Sindromul Alport, nefropatia lupică și glomerulonefrita rapid progresivă (8,3%) și Nefropatia cu IgA (5,5%).

Examenul anatomo-patologic a fost efectuat la un număr de 35 de pacienți, tabloul cel mai frecvent întâlnit la pacienții care au efectuat biopsia renală fiind sindromul nefrotic, în procent de 60%, urmat de sindromul nefritic (23%). Hematuria macroscopică apare la 14% din cazuri iar proteinuria recurentă 3%.

Cea mai frecventă patologie glomerulară diagnosticată de bioptic este nefropatia cu leziuni minime (26%), urmată de Nefropatia cu IgA (20%) și asocieri de leziuni minime și scleroză glomerulară în același procent cu nefrita lupică (9%).

În cadrul sindromului nefrotic cortico-rezistent, ghidurile susțin indicația obligatorie a biopsiei renale. O particularitate a datelor acestei lucrări constă din faptul că 88% dintre pacienții diagnosticați cu sindrom nefrotic cortico-rezistent nu au efectuat biopsia renală. Explicația este slaba complianță a părinților cu privire la acordul pentru această procedură, pacienții provenind din mediu rural.

Deși glomerulonefrita acută poststreptococică nu are o indicație per se a biopsiei renale, 21% au necesitat acest examen, ca urmare a unor manifstări clinice atipice sau rapid progresive și a unor leziuni glomerulare subiacente : Sindrom Alport, nefropatie cu leziuni minime cu evoluție către scleroză glomerulară.

70% din copiii cu sindrom nefrotic au dezvoltat în urma terapiei hipercorticism secundar, care s-a remis la 48% din cazuri în perioada de urmărire 2008-2012.

Cele mai multe recăderi ale bolilor glomerulare au apărut în context infecțios.

ANEXĂ

Figura 1: variația lungimii renale cu vârsta (stânga) și grosimea parenchimului renal în funcție de vârstă27

Figura 2 : Glomerul imatur cortical Figura 3: Glomerulii superficiali (stânga)

( 28 săptămâni) 28 sunt mai imaturi decât cei juxtaglomerulari-

Dreapta29

Figura 4: hipercelularitate celulară focală și Figura 5: îngroșarea membrane bazale

segmentară a celulelor mezangiale și epiteliale glomerulare- microscopie electronică

microscopie optică -Sindrom Alport 30 Sindrom Alport31

Figura 6: În imaginea din stânga, lanțurile α5 de collagen de tip IV prezente la imunofluorescență-glomerul normal, în dreapt, absența lor: Sindrom Alport30

Figura 7: Hipercelularitate mezangială difuză Figura 8: depozite electrono-dense subepiteliale Glomerulonefrita poststreptococică Glomerulonefrita poststreptococică

microscopie optică 32 microscopie electronică31

Figura 9: Glomerulonefrită proliferativă endocapilară : dispunerea NAPlr preponderant mezangial și la nivelul membranei bazale glomerulare, sub formă de inel; dispunerea C3 intens, fin granular, difuz la nivelul membranei bazale glomerulare;

Glomerulonefrită acută poststreptococică- imunofluorescență33

Figura 10: Formarea ”semilunelor”(crescens) Figura 11: Glomerulonefrită rapid progresivă

microscopie optică 32 imunofluorescență34

Figura 12: glomerulonefrită rapid progresivă Figura 13: Hipercelularitate mezangială difuză

microscopie electronică 34 Nefropatia cu IgA-microscopie optică32

Figura 14: Depozite mezangiale de IgA Figura 15: depozite electrono-dense

imunofluorescență32 mezangiale- Nefropatia cu IgA31

*35

Figura 17: leziuni minime Figura 18: efuziune podocitară-leziuni minime

microscopie optică32 microscopie electronică31

Figura 19: glomeruloscleroză focală și segmentară Figura 20: efuziune podocitară

microscopie optică32 glomeruloscleroză focală și segmentară-ME31

Figura 21: glomeruloscleroză focală și

segmentară- imunofluorescență36

Figura 22- Glomerulonefrita membranoproliferativă: A-microscopie optică;B-imunofluorescență cu depozite de IgM; C:lanțuri ușoare kappa-imunofluorescență;D: absența lanțurilor kappa; E: depozite subendoteliale cu formarea unui dublu contur; F-microscopie optică; G-imunofluorescență cu depozite de C3; H:depozite osmiofilice în boala cu depozite dense; I+J:depozite mezangiale, subendoteliale,intramembranoase și subendoteliale23

Figura 23: a+b: microscopie electronică ce pune în evidență glomeruli NPHS1 pozitivi, ce prezintă corpuri celulare proeminente, microvili abundenți,procese primare lungi și efuziune ale pedicelelor; c: microscopie optică cu podocite hipertrofiate și la distanță de membrana bazală glomerulară; d: microscopie optică,glomerul normal37

BIBLIOGRAFIE

Alan J. Wein,Campbell-Walsh Urology10thedition: Pediatric Urology,2012, chap 3: Surgical Anatomy of the Retroperitoneum,Adrenals,Kidneys and Ureters

Bălgrădean Mihaela, Rinichiul în patologia copilului volum I, 2011,cap I,pp 13-17

Bălgrădean Mihaela, Rinichiul în patologia copilului volum I, 2011,cap IV,pp 100-140

Bălgrădean Mihaela, Patologie actuală în nefrologia pediatrică, 2005, cap7-Glomerulonefritele,pp 111-123

Ciocâlteu Alexandru, Tratat de nefrologie, 2006,Cap I-Anatomia și embriologia aparatului urinar,pp 10-11

Ciocâlteu Alexandru, Tratat de nefrologie, 2006,Cap V- Glomerulonefritele, pp 285-286

Daniel Becker , Nephrology rounds, oct 2008, vol6, issue8

Hannu Jalanko, Congenital nephrotic syndrome, Pediatric Nephrology, nov2009 vol24(issue11):2121-2128

Isa F. Ashoor, Deborah R. Stein and Michael J. G. Somers (2012). Renal Biopsy in the Pediatric Patient,Topics in Renal Biopsy and Pathology, Dr. Muhammed Mubarak (Ed.), ISBN: 978-953-51-0477-3, InTech

Ishimoto T-Seminars in nephrology,vol31,issue4 :320-5,2011

Jerome C Lane, MD,Pediatric nephrotic Syndrome, Medscape Reference,22 jul 2013,art 982920 – http://emedicine.medscape.com/article/982920-overview#a0101

Lawrence H Brent, MD, Lupus Nephritis,Medscape reference, 22 apr 2014, art 330369 – http://emedicine.medscape.com/article/330369-workup#aw2aab6b5b5aa

Malvinder S Parmar- Acute Glomerulonephritis,Medscape Reference, 3 apr 2003, art 239278-http://emedicine.medscape.com/article/239278-overview

Malvinder S Parmar, – Crescentic Glomerulonephritis,Medscape Reference,29 aug 2013, http://emedicine.medscape.com/article/239504-overview

Meyers Kevin E.C., Evaluation of hematuria in children, Urol Clin N Am 31 (2004) 559–573

Mohammad Ilyas, MD, Pediatric IgA Nephropathy ,Medscape Reference,27 feb 2014, art 981516, http://emedicine.medscape.com/article/981516-overview

Rade Čukuranović, Slobodan Vlajković, Age related anatomical and functional characteristics of human kidney, Facta universitatis- Medicine and Biology Vol.12, No 2, 2005, pp. 61 – 69

Rajendra Bhimma, MB- Acute Poststreptococcal Glomerulonephritis ,Medscape Reference, 26 feb 2014, http://emedicine.medscape.com/article/980685-overview

Ramesh Saxena, MD, Alport Syndrome,Medscape Reference, 12 aug 2013, art 238260 http://emedicine.medscape.com/article/238260-overview#a0101

Richard J. Johnson, Jürgen Floege, John Feehally- Comprehensive clinical nephrology, 4 th 2011, cap 16 Introduction to Glomerular Disease Histologic Classification and Pathogenesis

Ronald J Kallen, MD- Pediatric Proteinuria, Medscape Reference,26 mar2013,art 984289 http://emedicine.medscape.com/article/984289-overview#aw2aab6b3

Sanjeev Gulati, MBBS, MD, Hematuria Clinical Presentation,Medscape Reference art 981898 may2014, http://emedicine.medscape.com/article/981898-clinical#a0218

Sanjeev Sethi, M.D., Ph.D., and Fernando C. Fervenza, M.D., Ph.D.- Membranoproliferative Glomerulonephritis— A New Look at an Old Entity, N Engl J Med 2012;366:1119-31.

Vivette D. D’Agati, M.D., Frederick J. Kaskel, M.D., Ph.D., and Ronald J. Falk, M.D-Focal Segmental Glomerulosclerosis, N Engl J Med 2011;365:2398-411.

Waquar Kashif, MD- Cleveland Clinic Journal of Medicine,volume 70, number 6 june 2003

Kidney International Supplements (2012) 2, 163–171

Alev Kadioglu- Renal Measurements, Including Length, Parenchymal Thickness, and Medullary Pyramid Thickness, in Healthy Children: What Are the Normative Ultrasound Values?; Pediatric Imaging, February 2010, Volume 194, Number 2

Agnes B. Fogo, Michael Kashgarian- Diagnostic Atlas of Renal Pathology,2012, ch1- Glomerular Diseases, fig 1.6

Agnes B. Fogo, Michael Kashgarian- Diagnostic Atlas of Renal Pathology,2012, ch1- Glomerular Diseases, fig 1.10

Dr Bilal Musharaf- Glomerular disease and role of immunofluoresence in diagnostic- presentation

Richard J. Johnson, Jürgen Floege, John Feehally- Comprehensive clinical nephrology, 4 th 2011, cap 16 Introduction to Glomerular Disease Histologic Classification and Pathogenesis, fig 16.3

Richard J. Johnson, Jürgen Floege, John Feehally- Comprehensive clinical nephrology, 4 th 2011, cap 16 Introduction to Glomerular Disease Histologic Classification and Pathogenesis, fig 16.1

Nobuyuki Yoshizawaj, Am Soc Nephrol 15: 1785–1793, 2004Nephritis-Associated Plasmin Receptor and Acute Poststreptococcal Glomerulonephritis: Characterization of the Antigen and Associated Immune Response;fig7

http://library.med.utah.edu/WebPath/RENAHTML/RENAL094.html

http://www.nephropathology-esp.org/uploads/user-3/lectures/first-international-renal-pathology-conference-la-coruna-1/jennette-jc-classification-of-lupus-gn.pdf

http://www.kidneypathology.com/English_version/Focal_segmental_GS.html

A-M Kuusniemi, J Merenmies, Glomerular sclerosis in kidneys with congenital nephrotic syndrome (NPHS1) Kidney International (2006) 70, 1423–1431. doi:10.1038/sj.ki.5001779; fig6

BIBLIOGRAFIE

Alan J. Wein,Campbell-Walsh Urology10thedition: Pediatric Urology,2012, chap 3: Surgical Anatomy of the Retroperitoneum,Adrenals,Kidneys and Ureters

Bălgrădean Mihaela, Rinichiul în patologia copilului volum I, 2011,cap I,pp 13-17

Bălgrădean Mihaela, Rinichiul în patologia copilului volum I, 2011,cap IV,pp 100-140

Bălgrădean Mihaela, Patologie actuală în nefrologia pediatrică, 2005, cap7-Glomerulonefritele,pp 111-123

Ciocâlteu Alexandru, Tratat de nefrologie, 2006,Cap I-Anatomia și embriologia aparatului urinar,pp 10-11

Ciocâlteu Alexandru, Tratat de nefrologie, 2006,Cap V- Glomerulonefritele, pp 285-286

Daniel Becker , Nephrology rounds, oct 2008, vol6, issue8

Hannu Jalanko, Congenital nephrotic syndrome, Pediatric Nephrology, nov2009 vol24(issue11):2121-2128

Isa F. Ashoor, Deborah R. Stein and Michael J. G. Somers (2012). Renal Biopsy in the Pediatric Patient,Topics in Renal Biopsy and Pathology, Dr. Muhammed Mubarak (Ed.), ISBN: 978-953-51-0477-3, InTech

Ishimoto T-Seminars in nephrology,vol31,issue4 :320-5,2011

Jerome C Lane, MD,Pediatric nephrotic Syndrome, Medscape Reference,22 jul 2013,art 982920 – http://emedicine.medscape.com/article/982920-overview#a0101

Lawrence H Brent, MD, Lupus Nephritis,Medscape reference, 22 apr 2014, art 330369 – http://emedicine.medscape.com/article/330369-workup#aw2aab6b5b5aa

Malvinder S Parmar- Acute Glomerulonephritis,Medscape Reference, 3 apr 2003, art 239278-http://emedicine.medscape.com/article/239278-overview

Malvinder S Parmar, – Crescentic Glomerulonephritis,Medscape Reference,29 aug 2013, http://emedicine.medscape.com/article/239504-overview

Meyers Kevin E.C., Evaluation of hematuria in children, Urol Clin N Am 31 (2004) 559–573

Mohammad Ilyas, MD, Pediatric IgA Nephropathy ,Medscape Reference,27 feb 2014, art 981516, http://emedicine.medscape.com/article/981516-overview

Rade Čukuranović, Slobodan Vlajković, Age related anatomical and functional characteristics of human kidney, Facta universitatis- Medicine and Biology Vol.12, No 2, 2005, pp. 61 – 69

Rajendra Bhimma, MB- Acute Poststreptococcal Glomerulonephritis ,Medscape Reference, 26 feb 2014, http://emedicine.medscape.com/article/980685-overview

Ramesh Saxena, MD, Alport Syndrome,Medscape Reference, 12 aug 2013, art 238260 http://emedicine.medscape.com/article/238260-overview#a0101

Richard J. Johnson, Jürgen Floege, John Feehally- Comprehensive clinical nephrology, 4 th 2011, cap 16 Introduction to Glomerular Disease Histologic Classification and Pathogenesis

Ronald J Kallen, MD- Pediatric Proteinuria, Medscape Reference,26 mar2013,art 984289 http://emedicine.medscape.com/article/984289-overview#aw2aab6b3

Sanjeev Gulati, MBBS, MD, Hematuria Clinical Presentation,Medscape Reference art 981898 may2014, http://emedicine.medscape.com/article/981898-clinical#a0218

Sanjeev Sethi, M.D., Ph.D., and Fernando C. Fervenza, M.D., Ph.D.- Membranoproliferative Glomerulonephritis— A New Look at an Old Entity, N Engl J Med 2012;366:1119-31.

Vivette D. D’Agati, M.D., Frederick J. Kaskel, M.D., Ph.D., and Ronald J. Falk, M.D-Focal Segmental Glomerulosclerosis, N Engl J Med 2011;365:2398-411.

Waquar Kashif, MD- Cleveland Clinic Journal of Medicine,volume 70, number 6 june 2003

Kidney International Supplements (2012) 2, 163–171

Alev Kadioglu- Renal Measurements, Including Length, Parenchymal Thickness, and Medullary Pyramid Thickness, in Healthy Children: What Are the Normative Ultrasound Values?; Pediatric Imaging, February 2010, Volume 194, Number 2

Agnes B. Fogo, Michael Kashgarian- Diagnostic Atlas of Renal Pathology,2012, ch1- Glomerular Diseases, fig 1.6

Agnes B. Fogo, Michael Kashgarian- Diagnostic Atlas of Renal Pathology,2012, ch1- Glomerular Diseases, fig 1.10

Dr Bilal Musharaf- Glomerular disease and role of immunofluoresence in diagnostic- presentation

Richard J. Johnson, Jürgen Floege, John Feehally- Comprehensive clinical nephrology, 4 th 2011, cap 16 Introduction to Glomerular Disease Histologic Classification and Pathogenesis, fig 16.3

Richard J. Johnson, Jürgen Floege, John Feehally- Comprehensive clinical nephrology, 4 th 2011, cap 16 Introduction to Glomerular Disease Histologic Classification and Pathogenesis, fig 16.1

Nobuyuki Yoshizawaj, Am Soc Nephrol 15: 1785–1793, 2004Nephritis-Associated Plasmin Receptor and Acute Poststreptococcal Glomerulonephritis: Characterization of the Antigen and Associated Immune Response;fig7

http://library.med.utah.edu/WebPath/RENAHTML/RENAL094.html

http://www.nephropathology-esp.org/uploads/user-3/lectures/first-international-renal-pathology-conference-la-coruna-1/jennette-jc-classification-of-lupus-gn.pdf

http://www.kidneypathology.com/English_version/Focal_segmental_GS.html

A-M Kuusniemi, J Merenmies, Glomerular sclerosis in kidneys with congenital nephrotic syndrome (NPHS1) Kidney International (2006) 70, 1423–1431. doi:10.1038/sj.ki.5001779; fig6

=== anexa ===

ANEXĂ

Figura 1: variația lungimii renale cu vârsta (stânga) și grosimea parenchimului renal în funcție de vârstă27

Figura 2 : Glomerul imatur cortical Figura 3: Glomerulii superficiali (stânga)

( 28 săptămâni) 28 sunt mai imaturi decât cei juxtaglomerulari-

Dreapta29

Figura 4: hipercelularitate celulară focală și Figura 5: îngroșarea membrane bazale

segmentară a celulelor mezangiale și epiteliale glomerulare- microscopie electronică

microscopie optică -Sindrom Alport 30 Sindrom Alport31

Figura 6: În imaginea din stânga, lanțurile α5 de collagen de tip IV prezente la imunofluorescență-glomerul normal, în dreapt, absența lor: Sindrom Alport30

Figura 7: Hipercelularitate mezangială difuză Figura 8: depozite electrono-dense subepiteliale Glomerulonefrita poststreptococică Glomerulonefrita poststreptococică

microscopie optică 32 microscopie electronică31

Figura 9: Glomerulonefrită proliferativă endocapilară : dispunerea NAPlr preponderant mezangial și la nivelul membranei bazale glomerulare, sub formă de inel; dispunerea C3 intens, fin granular, difuz la nivelul membranei bazale glomerulare;

Glomerulonefrită acută poststreptococică- imunofluorescență33

Figura 10: Formarea ”semilunelor”(crescens) Figura 11: Glomerulonefrită rapid progresivă

microscopie optică 32 imunofluorescență34

Figura 12: glomerulonefrită rapid progresivă Figura 13: Hipercelularitate mezangială difuză

microscopie electronică 34 Nefropatia cu IgA-microscopie optică32

Figura 14: Depozite mezangiale de IgA Figura 15: depozite electrono-dense

imunofluorescență32 mezangiale- Nefropatia cu IgA31

*35

Figura 17: leziuni minime Figura 18: efuziune podocitară-leziuni minime

microscopie optică32 microscopie electronică31

Figura 19: glomeruloscleroză focală și segmentară Figura 20: efuziune podocitară

microscopie optică32 glomeruloscleroză focală și segmentară-ME31

Figura 21: glomeruloscleroză focală și

segmentară- imunofluorescență36

Figura 22- Glomerulonefrita membranoproliferativă: A-microscopie optică;B-imunofluorescență cu depozite de IgM; C:lanțuri ușoare kappa-imunofluorescență;D: absența lanțurilor kappa; E: depozite subendoteliale cu formarea unui dublu contur; F-microscopie optică; G-imunofluorescență cu depozite de C3; H:depozite osmiofilice în boala cu depozite dense; I+J:depozite mezangiale, subendoteliale,intramembranoase și subendoteliale23

Figura 23: a+b: microscopie electronică ce pune în evidență glomeruli NPHS1 pozitivi, ce prezintă corpuri celulare proeminente, microvili abundenți,procese primare lungi și efuziune ale pedicelelor; c: microscopie optică cu podocite hipertrofiate și la distanță de membrana bazală glomerulară; d: microscopie optică,glomerul normal37