Etiologia Tumorilor Pancreatice Solide

Capitolul 3. Etiologia tumorilor pancreatice solide

Tumorile nonendocrine pancreatice acoperă un spectru larg de patologii, incluzând tumorile solide (adenocarcinomul, carcinomul cu celule acinare) și tumorile chistice (chistadenom seros, chistedenom/adenocarcinom mucinos, tumori mucinoase papilare intraductale pancreatice). Totuși, de departe cel mai întalnit este adenocarcinomul ductal.

Cancerul pancreatic este foarte rar înaintea vârstei de 45 de ani, dar incidența acestuia crește rapid după această vârstă. Afectează mai mult bărbații decât femeile (raport de 1,3:1) și e mai comun la rasa neagră.

Nu putem numi o cauză aparte pentru care un individ dezvoltă cancer pancreatic. Tumorile maligne apar atunci când o celulă acumulează mutații în structura ADN-ului, astfel încât crește și se reproduce necontrolat. În timp, multiplicarea celulară duce la apariția mai multor grupuri de celule cu proprietăți din ce în ce mai diferite față de țesutul de la care au pornit și cu o anumită autonomie funcțională față de acesta. Formațiunea astfel dezvoltată nu răspunde la aceeași stimuli ca țesutul de bază, îți formează un sistem propriu de vascularizație și invadează țesuturile normale din jur. După un timp, celulele maligne pot disemina și la organele de la distanță prin intrarea în torentul sangvin sau limfatic.

Deși nu se cunoaște o cauză propriu-zisă, există factori de risc legați de apariția cancerului pancreasului exocrin. Aceștia cresc, statistic vorbind, șansa de a dezvolta o tumora malignă pancreatică.

Atât factorii de mediu cât și factorii genetici sunt implicați în dezvoltarea cancerului pancreatic.

3.1. Factorii de mediu

Fumatul

Cel mai important factor de mediu implicat în dezvoltarea cancerului pancreatic, și probabil singurul stabilit cu certitudine, este fumatul de țigarete. Multiple cohorte și studii caz-control au demonstrat că riscul relativ pentru fumători de a dezvolta cancer pancreatic este de 1,5.[sleisenger] Riscul poate fi crescut în particular la fumătorii care au deleția homozigotă a genei pentru glutation S-transferaza T1 (GSTT1). Pe deasupra, riscul crește cu numărul de țigarete consumate, dar scade, revenind la valoarea initială, la 15 ani de la întreruperea fumatului. Fumatul de trabucuri și alte forme de tutun probabil nu cresc riscul de dezvoltare a cancerului pancreatic. [textbook of gastro yamada]

Dieta

Al doilea factor de mediu asociat cu cancerul pancreatic pare să fie dieta. Aportul crescut de grăsimi sau carne a fost corelat cu dezvoltarea acestui neoplasm, pe când fructele și legumele proaspete par să aibă un efect protector. Nivele plasmatice scăzute de licopen, un carotenoid prezent în fructe, și seleniu au fost găsite la subiecții care au dezvoltat cancer pancreatic.[sleisenger] Conținutul în nitriți ai dietei a fost asociat cu cancerul pancreatic, probabil prin formarea de nitrozamine, cu potențial carcinogen. [yamada]

Într-un model experimental, restricția calorică a redus incidenșa leziunilor preneoplazice pancreatice, dovezi similare nu sunt disponibile înca la om. Produsele pe bază de plante sau fibrele dietetice, în particular, par a fi protectoare. Aportul suplimentar de antioxidanti (alfa-tocoferol sau beta-caroteni) nu a redus riscul de cancer pancreatic după o urmărire de 5-8 ani. Exista date conflictuale cu privire la rolul protectiv al acidului folic în cancerul pancreatic. [yamada]

Obezitatea

Studii de cohortă prospective incluzând 46 648 barbati (cu vârste cuprinse între 40 și 75 ani) și 117 041 femei (cu vârste cuprinse între 30 și 55 ani) au arătat că un indice de masă corporală (IMC) de cel putin 30 kg/m2 se asocia cu un risc crescut de cancer pancreatic.[yamada] În plus, activitatea fizică s-a dovedit a fi invers proporțională cu riscul de cancer pancreatic la cei cu IMC de 25 sau mai mare. Riscul crescut asociat cu obezitatea se consideră a fi relaționat cu metabolismul anormal pentru glucoză, rezistentă la insulină și hiperinulinemia, frecvent întâlnite la obezi.

Diabetul zaharat

Relația diabet – cancer pancreatic a fost neclară, deoarece unii pacienți cu cancer pancreatic dezvoltă diabet ca o manifestare a neoplasmului pancreatic. Uneori, diabetul apare ca o manifestare precoce a cancerului pancreatic, cu mai multe luni înainte ca neoplasmul să devină evident. Din cele două tipuri de diabet, tipul II este cel mai frecvent observat la adulți; este asociat obezității și sedentarismului și este tipul asociat cancerului pancreatic. Într-o metaanaliză a 20 de studii cu date privind durata diabetului înainte de cancerul pancreatic, indivizii cu istoric de diabet zaharat de 5 sau mai mulți ani au prezentat o dublare a riscului de cancer comparativ cu cei fără antecedente personale de diabet, sau cu diabet de mai puțin de 5 ani (riscul relativ, interval de confidență 95%, 1,2 – 3,2). Un studiu populațional pe mai mult de 2000 de persoane cu diabet zaharat sugerează că aproximativ 1% din diabeticii cu vârste peste 50 ani vor fi diagnosticați cu cancer pancreatic la 3 ani de la diagnosticarea diabetului. [yamada]

Pancreatitele cronice [yamada]

Un studiu caz control pentru Administrația Vetranilor din USA a comparat frecvența pancreatitelor cronice a 2639 de pacienți cu cancer pancreatic cu un grup control de 7774 de subiecți. Un istoric de pancreatită cronică crește riscul de dezvoltare a cancerului pancreatic de 2 până la 15 ori. În studiul caz control, în toate tipurile de pancreatită cronică, riscul de cancer pancreatic este crescut. De exemplu, pacientii cu pancreatită idiopatică sau alcoolică au un risc de 15 ori mai mare de a face cancer pancreatic. Pentru cei cu pancreatita ereditară, riscul de cancer pancreatic, de-a lungul vieții, este de aproximativ 30-40%. Pentru pacienții cu pancreatită tropicală (un tip de pancreatită cronică întâlnită la locuitorii regiunilor sudice ale Indiei sau Africii), riscul de cancer pancreatic este de asemenea crescut. Aceasta sugerează că etiologia pancreatitelor nu este un factor de risc în sine, dar modificările asociate cu inflamația cronică și fibroza pancreatică sunt mai importante.Un numar mare de studii epidemiologice, atât în SUA cât și în Europa, au eșuat în încercarea de a găsi o asociere etiologică indubitabilă între consumul de alcool (la pacientii non-alcoolici) și dezvoltarea cancerului pancreatic.

Consumul de cafea [yamada]

Într-un studiu multicentric italian, consumul de mai mult de trei cești de cafea pe zi a crescut riscul de cancer pancreatic chiar și atunci când datele au fost controlate pentru factori potențiali de confuzie precum fumatul sau consumul de alcool, și în cazul în care analiza a fost limitată la consumatorii de cafea, nefumători. Cu toate acestea, un studiu caz-control japonez și o metaanaliza publicate între 1981 si 1983 nu au susținut ideea că fie cofeina sau cafeaua decofeinizata sau ceaiul erau factori de risc pentru cancerul pancreatic.

Folosirea de aspirina

Rolul aspirinei în prevenirea dezvoltării cancerului pancreatic nu este clar. Unele studii caz control au raportat că nu există o asociere între folosirea asprininei sau a AINS sau durata administrării și riscul de cancer pancreatic, iar alte studii au arătat atât o relație inversă cât si o corelație pozitivă între consumul de aspirină și cancerul pancreatic.

Sleisenger

3.2. Factorii genetici

Circa 5-10% din cazurile de cancer pancreatic sunt legate de anomalii genetice cu agregare familială: pancreatita ereditară (gena PRSS1), sindromul cancerului ereditar de sân și ovare (gena BRCA2), melanomul familial (gena p16/CDKN2A), sindromul Peutz-Jeghers (gena STK1), sindromul cancerului colorectal congenital, nonpolipozic (genele MLH1 și MLH2).

Sindromul cancerului ereditar de sân și de ovare este asociat cu mutatii ale genei BRCA1 sau BRCA2. BRCA2 este o genă de supresie tumorală localizată pe cromozomul 13q12 responsabilă de producerea unei proteine reparatorii a AND-ului. Mutațiile la nivelul liniilor germinale BRCA1/2 vor determina pierderea funcției acestor gene, rezultând o mare susceptibilitate de transformare malignă. Aceleași mutații pot determina și alte tipuri de cancere, singure sau asociate cancerului de sân (BRCA1 – cancer ovarian și de trompe uterine la femei și cancer de sân, cancer testicular, cancer de prostată sau cancer pancreatic la bărbat; BRCA2 – cancer ovarian, cancer de prostată, cancer pancreatic sau melanom malign). Mutații la nivelul liniilor germinale BRCA2 au fost găsite la 17% din pacienții cu cancer pancreatic ereditar și la 7% din pacienții cu cancer pancreatic sporadic.(pancreatic cancer) Aceste mutații ale genei BRCA2 reprezintă cea mai frecventă predispoziție ereditară pentru cancerul pancreatic și este asociată cu un risc de 10 ori mai mare de cancer pancreatic față de populația generală.

Sindromul melanomului multiplu atipic (FAMMM) este o boală genetică rară, autozomal dominantă, cu pentetranță incompletă cauzată de mutații germinale la nivelul genei supresoare CDKN2A (p16) de pe cromozomul 9p21 și determină nevi multiplii, inclusiv melanoame maligne. Se asociează și cu cancerul pancreatic, dar și cu o predispoziție și o incidență crescută pentru neoplazii în general.

Sindromul Peutz-Jeghers este rar și mostenit autozomal dominant, caracterizat prin prezența unor polipi hamartomatoși gastrointestinali multiplii și pigmentație cutaneo-mucoasă. Se asociează cu un risc crescut de cancere gastrointestinale. Frecvent, sindromul Peutz-Jeghers este cauzat de mutația genei supresoare LKB1/STK11 de pe cromozomul 19p13. Deși pacienții cu acest sindrom au un risc semnificativ mai mare de a dezvolta cancer pancreatic, magnitudinea riscului este neclară. Un studiu a arătat că riscul relativ este de 132 (95% intervalul de încredere CI, 44-261), cu un risc cumulativ de-a lungul vieții de 36% [ Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC,Goodman SN, Petersen GM, Booker SV, Cruz-Correa M, Offerhaus JA: Very high risk of cancerin familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119(6):1447–1453.]

Cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC) sau sindromul Lynch este o boală genetică cu transmitere autozomal dominantă produsă de mutații germinale ale genelor reparatorii, rezultând o creștere a riscului de cancer colorectal și a alor cancere, inclusiv cancerul de sân, endometru și ovar. Pacienții cu HNPCC pot avea un risc crescut de a dezvolta cancer pancreatic.

Tabelul 60-1 prezintă câteva sindroame genetice asociate cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului pancreatic. Un element important este reprezentat de pancreatita ereditară, chiar dacă e responsabilă de un procent scăzut de cancere pancreatice. Pacientii cu pancreatita ereditară au o gena anormală pentru tripsină care este transmisă autozomal dominant, ei având un risc de aproximativ 40% de a dezvolta cancer pancreatic după vârsta de 70 ani. Pacienții cu alte forme, neereditare, de pancreatită cronică, au de asemenea un risc crescut. Un studiu multinațional, a descoperit că riscul crește cu 2% la 10 ani, independent de tipul de pancreatită. (sleisenger)

Indivizii cu sindromul familial Peutz-Jeghers au un risc de cancer pancreatic de 132 mai mare decît populația generală. De asemenea, indivizii cu sindrom FAMMM (familial atypical mole-malignant melanoma) au risc de cancer pancreatic și melanom, iar pacientii cu mutații ale genei BRCA2 (ce predispune la cancer de sân ereditar la femei și bărbați) au o predispoziție familială la cancer pancreatic. (sleisenger)

În diferite studii populaționale, 7% până la 8% din pacienții cu cancer pancreatic au o rudă de gradul I cu această boală. Pacienții cu trei sau mai multe rude de gradul I cu cancer pancreatic, au un risc de 32 ori mai mare decât populația generală; cei cu două rude de gradul I au un risc de 6 ori mai mare, iar cei cu o rudă de gradul I au un risc de 2,3 ori mai mare. (sleisenger)

sleisenger