Encefalopatia Hepatica Minimala la Pacientii cu Ciroza Hepatica

UNIVERSITATEA „LUCIAN BLAGA” DIN SIBIU

FACULTATEA DE MEDICINĂ

SPECIALIZAREA MEDICINĂ GENERALĂ

Encefalopatia hepatică minimală la pacienții cu ciroză hepatică

INTRODUCERE

PARTEA GENERALĂ

CAP.1 DEFINIȚIE ȘI NOMENCLATURĂ

CAP.2 PATOGENEZA

2.1 ASPECTE GENERALE

2.2 AMONIACUL

2.3 ALȚI COMPUȘI

2.4 FACTORI CARE FAVORIZEAZĂ EFECTELE TOXINELOR

2.9.1 FACTORI PRECIPITANȚI

2.9.2 ȘUNTURI PORTO-SISTEMICE

2.9.3 SENSIBILITATEA CRESCUTĂ A CREIERULUI

CAP.3 MORFOPATOLOGIE

CAP.4 TABLOU CLINIC

4.1 EPISODUL ACUT DE ENCEFALOPATIE

4.2 PACIENTUL CU EH CRONICĂ

4.3 CREIERUL ÎN INSUFICIENȚA HEPATICĂ FULMINANTĂ

4.4 ENCEFALOPATIA HEPATICĂ MINIMALĂ

CAP.5 DIAGNOSTIC

5.1 EXPLORĂRI DIAGNOSTICE

5.2 DIAGNOSTIC POZITIV

5.3 DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

CAP.6 PROGNOSTIC

CAP.7 TRATAMENT

7.1 ABORDAREA GENERALĂ A MANAGEMENTULUI EH

7.1.1 PRINCIPII DE BAZĂ ÎN MANAGEMENTUL EH

7.1.2 CORECTAREA FACTORILOR PRECIPITANȚI

7.1.3 EH ACUTĂ

7.1.4 PREVENIREA RECURENȚEI EH

7.1.5 TRANSPLANTUL HEPATIC

7.2 TERAPIA MEDICAMENTOASĂ ÎN EH

7.2.1 DIZAHARIDELE SINTETICE

7.2.2 ANTIBIOTICELE

7.3 NUTRIȚIA

7.4 INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI

PARTEA SPECIALĂ

1. INTRODUCERE

2. MATERIALE ȘI METODĂ

3. REZULTATE OBȚINUTE

4. DISCUȚII

5. CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE

Encefalopatia hepatică se poate prezenta cu o gamă largă de anomalii neuropsihiatrice și diferite grade de severitate, ca urmare a disfuncției hepatice dată de insuficiența hepatică acută sau ciroză sau de șuntarea porto sistemică, chiar și în absența bolii de ficat propriu-zisă.

Encefalopatia hepatică este un sindrom neuropsihiatric, care cuprinde mai multe manifestări rezultate din insuficiența hepatică și/sau șuntarea porto-sistemică.

Anomaliile neurologice sunt potențial reversibile odată cu corectarea afecțiunii hepatice și/sau a circulației portale colaterale anormale.

Patogeneza encefalopatiei hepatice e multifactorială și se referă la expunerea creierului la toxine care apar în cea mai mare parte din intestin.

Mai multe substanțe neurotoxice au fost implicate în dezvoltarea encefalopatiei hepatice, amoniacul fiind declarat cel mai important factor în patogeneza ei.

Manifestarea caracteristică este sindromul de confuzie ce apare la pacienții cu ciroză, precipitat de un factor care crește efectul toxinei.

Tratamentul se bazează pe identificarea și corectarea factorului de precipitare, furnizarea de măsuri de susținere și administrarea de medicamente care scad producția de toxine sau antagonizează efectele lor asupra creierului.

Monitorizarea pacienților cu encefalopatie hepatică ar trebui să cuprindă, pe lângă evaluarea manifestărilor neurologice și tratamentul bolii hepatice de bază și al circulației portale colaterale anormale.

Diagnosticul poate fi de multe ori pus în timpul examinării fizice prin verificarea existenței de fetor hepaticus și asterixis și evaluarea statusului mental folosind teste psihometrice.

Factorii precipitanți includ hemoragii gastro-intestinale, sepsis, azotemie, utilizarea de sedative sau analgezice și “non-compliance” cu medicamente.

Encefalopatia hepatică (mai poate fi întâlnită și sub denumirea de encefalopatie porto-sistemică), poate apărea și la indivizi cu teste hepatice normale sau cu mari șunturi apărute spontan sau create chirurgical.

Encefalopatia hepatică se caracterizează prin modificări de personalitatate, modificări ale nivelelor de cunoștință, a funcției motorii și cunoașterii. Modificările în cunoaștere pot fi destul de subtile. Poate fi caracterizată ca fiind episodică sau cronică rezistentă. Forma episodică poate fi spontană, precipitantă sau recurentă. Forma cronică rezistentă poate fi ușoară sau severă.

Pacienții pot avea encefalopatie minimală (subclinică/latentă) fără anomalii evidente în cunoaștere, personalitate sau comportament, dar cu teste psihometrice anormale.

Pacienții cu boala hepatică cronică avansată și șuntare porto-sistemică de lungă durată pot dezvolta de asemenea dovezi de degenerare hepatolenticulară non-wilsoniană.

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL 1. DEFINIȚIE ȘI NOMENCLATURĂ

Encefalopatia hepatică poate fi definită ca o tulburare a funcției sistemului nervos central, datorită insuficienței hepatice sau șuntării porto-sistemice. Această definiție vagă reflectă existența unui spectru de manifestări neurologice care se dezvoltă în asociere cu diferite boli de ficat.

O legatură comună e eventuala reversibilitate a manifestărilor neurologice îndată ce va fi corectată funcționarea anormală a ficatului, precum și importanța șuntării sângelui provenit din patul venos portal în circulația sistemică.

Encefalopatia hepatică trebuie diferențiată de alte simptome neurologice și boli hepatice secundare unui mecanism patogenetic comun, cum ar fi afecțiuni ale creierului și ficatului cauzate de alcool sau cupru (boala Wilson). De asemenea trebuie diferențiată de tulburările neurologice cauzate direct de acumularea bilirubinei, hipoglicemie, tulburări de coagulare a sângelui sau de alte anomalii bine definite care sunt secundare insuficienței hepatice.

Nomenclatura encefalopatiei hepatice este confuză. Unii termeni sunt folosiți cu sensuri diferite de către diverși autori. Au fost făcute eforturi pentru a se ajunge la un consens, mai ales pentru proiectarea studiilor clinice. În ciuda acestei limitări, din punct de vedere clinic, encefalopatia hepatică este, în general, clasificată în funcție de suferința hepatică de bază și de evoluția manifestărilor neurologice.

Cea mai frecventă afecțiune hepatică este ciroza, de obicei însoțită de șunturi portale extrahepatice (spontane/chirurgicale). Encefalopatia hepatică poate apărea, de asemenea, în insuficiența hepatică acută, reprezentând un semn clinic distinctiv al tulburării. În cazuri rare, encefalopatia hepatică se dezvoltă în lipsa oricărui semn de afectare a parenchimului hepatic și este cauzată doar de șuntarea porto-sistemică de origine congenitală sau indusă chirurgical.

Tabel 1.Nomenclatura propusă pentru encefalopatie hepatică

CAPITOLUL 2. PATOGENEZA

2.1.ASPECTE GENERALE

Au fost propuse diferite ipoteze pentru a explica schimbările stării mentale care apar la pacienții cu encefalopatie hepatică. În mod ideal, o astfel de teorie ar trebui să explice relația dintre anomaliile hepatice, tulburările neurologice și manifestările clinice. Cu toate acestea, stabilirea unei astfel de relații este dificilă, în parte din cauza metodelor disponibile limitate pentru studierea funcționării creierului la om „in vivo” și a cunoștințelor limitate ale bazelor neurobiologice ale comportamentului. Din aceste motive, orice ipoteză a patogenezei encefalopatiei hepatice ar trebui să poată explica ameliorarea simptomatologiei sub un tratament specific sau să reprezinte mecanismul de acțiune al unui factor de precipitare. O noțiune patogenetică comună o reprezintă și ideea că encefalopatia e cauzată de substanțe care, în condiții normale, sunt metabolizate eficient de ficat, mai degrabă decât printr-o producție insuficientă de substraturi care pot fi esențiale pentru funcția neurologică. (Fig.1)

Fig.1. O paradigmă tradițională a patogenezei encefalopatiei subliniind interacțiunea dintre insuficiența hepatică și șuntarea porto-sistemică pentru disponibilitatea toxinelor în circulația sistemică.O paradigmă actuală include anormalitatea mai multor organe în “periferie”.Mai mulți factori potențează efectele amoniacului asupra creierului, unde prezența mai multor anormalități în neurotransmisie poate fi explicată prin modificarea comunicării intercelulare între astrocyte (A),neuroni(N) și celulele endoteliale(EC).(Shiff’s Diseases of the Liver.ed 10.2007)!!

În lumina acestei noțiuni, șuntarea porto-sistemică joacă un rol critic, deoarece impactul principal al acestei tulburări circulatorii se produce asupra concentrației substanțelor derivate din intestine care sunt eliminate de către ficat.

Studii pe animale, suferind de encefalopatie hepatică experimentală și pe sisteme de suport hepatic la oameni, au demonstrat că clearance-ul substanțelor toxice prezente în sânge este mult mai important în îmbunătățirea funcției mentale decât capacitatea de sinteză a sistemului de sprijin.

La pacienții cu suferințe hepatice, aceste substanțe toxice ajung în circulația sistemică prin șuntarea porto-sistemică sau reduc clearance-ul hepatic și produc efecte nocive asupra funcției cerebrale.

Odată ce substanțele toxice ajung în țesuturile neuronale, apare un număr mare de modificări neurochimice ce afectează, într-o măsură variabilă, multiple căi neurochimice.

Ipoteze vechi au variat de la teorii unificatoare simple la noțiunea de encefalopatie hepatică fiind un proces multifactorial.

Cu toate acestea, spre deosebire de alte condiții care afectează conștiința(ex. hipoglicemia), unde funcția neuronală e afectată în primul rând, o caracteristică unică a encefalopatiei hepatice reprezintă anormalitatea funcționării și morfologiei astrocitelor. Această caracteristică a dus la ideea că, în encefalopatia hepatică, modificările cunoștiinței sunt consecințele alterării comunicării astrocitelor neuronale, rezultând modificări ale mai multor sisteme neurotransmițătoare. Idei alternative, cum ar fi teoria acidului gama-aminobutiric (GABA), explică spectrul encefalopatiei hepatice prin efectul direct al unei toxine asupra unui aspect cheie al funcției neurologice.

Alte paradigme apar din observația experimentală că diferite toxine (ex. acizii grași sau mercaptanii) sporesc efectele negative ale amoniacului asupra conștiinței (teoria sinergetică). Mai recent, conceptul de sinergism a fost extins pentru a include contribuția inflamației sistemice asupra procesului encefalopatiei.

În cele din urmă, opiniile actuale subliniază, de asemenea, diferitele efecte ale diverselor toxine la varii nivele neurologice. Ca exemplu, manganul pare a fi implicat în manifestările parkinsoniene, dar nu și în scăderea excitației.

În plus, importanța relativă a fiecarei toxine și locul unde se produce efectul ei principal e modulată de diferiți factori.

2.2. AMONIACUL

Amoniacul este cel mai frecvent incriminat în patogeneza encefalopatiei hepatice. Importanța amoniacului în patogeneza encefalopatiei hepatice este evidențiată prin urmatoarele argumente experimentale, fiziopatologice și clinice:

amoniacul este produs de intestin și o cantitate semnificativă este de origine bacteriană;

concentrația de amoniac este crescută în sângele portal și un grad mare de extracție are loc in ficat;

la pacienții cu encefalopatie hepatică concentrațiile de amoniac sunt mari în circulația sistemică și în lichidul cefalorahidian;

factorii precipitanți determină creșteri ale nivelului de amoniac în sânge sau determină expunerea țesutului cerebral la amoniac;

măsurile terapeutice care vizează reducerea nivelului de amoniac din sânge au efecte favorabile asupra tabloului clinic.

Captarea cerebrală a amoniacului depinde de mai mulți factori:

debitul sanguin cerebral;

permeabilitatea barierei hemato-encefalice;

pH-ul arterial;

activitatea enzimelor implicate în metabolismul cerebral al amoniacului.

Se poate evidenția concentrația crescută de glutamine la nivelul lichidului cefalorahidian prin dozări biochimice, iar la nivelul țesutului cerebral prin spirometrie de rezonanață magnetică 1H.

La nivelul astrocitelor are loc detoxifierea amoniacului prin sinteza de glutamine, astfel astrocitele având un rol cheie în fiziopatologia encefalopatiei hepatice.

La ora actuală, encefalopatia hepatică este considerată a fi manifestarea clinică a unei gliopatii, modificările morfofuncționale ale astrocitelor ducând la disfuncția neuronală. (Fig.3).

O rețea de organe este implicată în homeostazia amoniacului.(Fig.2)

Reduse de lactulosă,

probiotice,antibiotice

Crescute de

L-carnitin si

L-aspartat

NH3

GLUTAMINĂ

Fig.2.Traficul interorgane al amoniacului.Amoniacul(NH3) produs de intestine și rinichi este îndepărtat în condiții normale de ficat în primul rând(ca uree și glutamină) și în mai mică măsură de către mușchi și creier (ca glutamina).În insuficiența hepatică, producția hepatică de uree și glutamate este grav afectată și mușchiul devine principalul organ responsabil pentru excreția amoniacului circulant.Producția amoniacului în intestine este scazută prin folosirea lactulozei,probioticelor și antibioticelor.Excreția hepatică a amoniacului sub forma de uree și glutamine, împreună cu excreția musculară sub forma de glutamină este stimulată de L-carnitină și L-aspartat.(Yamada ,” Principles of Clinical Gastroenterology”,2008)

Efectele amoniacului asupra țesutului nervos:

-blocarea canalelor clorurate;

-modularea receptorilor GABA;

-creșterea glutaminei cerebrale;

-concentrație crescută în sângele portal, sângele periferic și în fluidul cerebrospinal;

-creșterea concentrației receptorilor benzodiazepinici de tip periferic.

Infecții Proteine alimentare Sedative

Traumatisme Sângerari gastrointestinale Hiponatremie

Azotemie

Constipație

Citokine prionflamatoare Hiperamonemie

-IL-6

-TNFα

Perturbarea Creșterea sintezei Modificarea Perturbări

transportului neurosteroizilor pH-ului endotelial metabolice

Creșterea permeabilitatii Cresterea tonusului Modificari ale Cresterea

barierei receptorilor neurotransmisiei depozitelor

hemato-encefalice GABA-ergici de glicogen

Fig.3.Rolul central al disfuncției astrocitare în producerea encefalopatiei hepatice.

(M.Grigorescu,” Tratat de Hepatologie”).

2.3. ALȚI COMPUȘI

2.4 INFLAMAȚIILE ȘI INFECȚIILE

Există dovezi că infecția și inflamația joacă un rol important în patogeneza encefalopatiei hepatice. Severitatea encefalopatiei hepatice în insuficiența hepatică acută este semnificativ influențată de sindromul răspunsului inflamator sistemic (SIRS), care este un răspuns la acțiunea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală α (TNF-α) sau interleukinele IL-1β și IL-6. Infecțiile și inflamația sunt, de asemenea, frecvente la pacienții cu ciroză hepatică la care au fost descrise niveluri circulante crescute de TNF-α si IL-6. Shawcross și colaboratorii au studiat 10 pacienți cu ciroză, care au prezentat dovezi de infecție și SIRS, dar fără să prezinte semne clinice evidente de encefalopatie. La acești pacienți, hiperamonemia indusă exogen a fost asociată deteriorării semnificative a testării neuropsihologice în timpul stării inflamatorii, dar nu și după rezoluția acesteia, indicând faptul că SIRS poate modula efectele amoniacului asupra funcției cerebrale.

2.5 FACTORI CARE FAVORIZEAZĂ EFECTELE TOXINELOR

2.5.1 FACTORI PRECIPITANȚI

Sunt cunoscuți mai mulți factori responsabili pentru precipitarea unui episod de encefalopatie hepatică la pacienții stabili care suferă de ciroză (Tabelul2). Aceștia își exercită efectele prin creșterea generării presupuselor toxine, prin afectarea funcției hepatice (ca rezultat al șuntării porto-sistemice și a unei livrări crescute de toxine la nivelul creierului) sau prin îmbunătățirea efectelor toxinelor asupra sistemului nervos central. În unele cazuri, mecanismele care explică acțiunea factorului precipitant sunt evidente (ex.degradarea funcției hepatice în hepatita acută). În alte cazuri remarcăm mai mulți factori care acționează ca și coprecipitanți.

Tabel 2. Factori precipitanți ai encefalopatiei hepatice

2.5.2 ȘUNTURILE PORTOSISTEMICE

Șuntările portosistemice permit accesul toxinelor derivate din intestin în circulația sistemică. Există trei tipuri de șunturi portosistemice:

șunturi congenitale, fără boli hepatice semnificative;

șunturi spontane mari apărute în ciroză;

șunturi procedurale.

Șunturile congenitale apar în condiții rare și conectează circulația portală cu cea sistemică, putând provoca manifestări neurologice compatibile cu encefalopatia hepatică, fără anomalii la nivelul parenchimului hepatic.

Șunturile portosistemice mari se pot dezvolta la unii pacienți suferind de ciroză și favorizează dezvoltarea encefalopatiei hepatice persistente. Aceste șunturi spontane pot reduce presiunea portală, pacienții având rareori hipertensiune portală. Ele pot avea diferite locații extrahepatice. Printre diferitele șunturi, cele splenorenale mari sunt cel mai frecvent asociate cu encefalopatia hepatică cronică, acestea conducând la sustragerea unui flux portal marcat.

Șunturile procedurale sunt secundare șuntului portosistemic transjugular intrahepatic (TIPS) sau altor intervenții chirurgicale. Frecvența encefalopatiei post-șuntare depinde de tipul șuntului și de susceptibilitatea individului. Aproximativ o treime din pacienții supuși unei proceduri TIPS vor dezvolta encefalopatie.

2.5.3SENSIBILITATEA CRESCUTĂ A CREIERULUI

Pacienții cu ciroză, predispuși la encefalopatie hepatică, au o sensibilitate crescută la efectele diferitelor medicamente psihoactive: morfina, benzodiazepina sau antidepresivele.

Această sensibilitate nu se explică doar prin modificările farmacocinetice induse de insuficiența hepatică. Hipersensibilitatea la medicamentele psihoactive poate fi mediată de schimbările în neurotransmisia secundară bolii de ficat, cum ar fi anomaliile receptorilor benzodiazepinici. Deranjamente generale ale permeabilității barierei hemato-encefalice nu par a fi prezente în encefalopatia hepatică. Cu toate acestea, pot apărea creșteri selective ale permeabilității, așa cum a fost demonstrat pentru amoniac la pacienții cu encefalopatie hepatică minimală. Comorbiditățile, care sunt comune la pacienții cu ciroză, cum ar fi alcoolismul sau hiponatremia de diluție, precum și vârsta înaintată, pot facilita dezvoltarea encefalopatiei hepatice datorită efectelor lor directe asupra funcționării creierului.

CAPITOLUL 3. MORFOPATOLOGIE

Se știe că encefalopatia hepatică este o suferință metabolică. Modificările structurale sunt reprezentate de o creștere a numărului de astrocite de tip Alzheimer II la nivelul cortexului cerebral, la nivelul ganglionilor bazali, precum și al cerebelului. Această creștere este legată, probabil, de rolul astrocitelor în detoxifierea amoniacului prin convertirea acestuia în glutamine.

Celulele prezintă nuclei măriți în volum, palizi, cu nucleoli proeminenți, prezentând fenomenul de marginație al cromatinei.

În encefalopatia hepatică cronică, unde apare degenerescența hepato-lenticulară sau în mielopatii, apar modificări lezionale: necroza parcelara, modificări de degenerescență celulară neuronală și demielinizare.

CAPITOLUL 4. TABLOU CLINIC

4.1 EPISODUL ACUT DE ENCEFALOPATIE

Episodul acut de EH se caracterizează prin apariția unui sindrom de confuzie acută, care include afectarea stării mentale, anomalii neuromusculare, fetor hepaticus și hiperventilație. O caracteristică importantă este variabilitatea, manifestările clinice putând fluctua rapid, ele oscilând de la confuzie ușoară până la coma profundă. Debutul este de obicei brusc, EH se dezvoltă de la câteva ore pană la zile. Majoritatea pacienților nu au manifestări neurologice importante înaintea debutului episodului acut al EH, cu excepția celor cu EH persistentă. Evoluția unui episod acut de EH tinde să meargă în paralel cu evoluția funcției hepatice sau cu eliminarea factorilor precipitanți. Pacienții cu insuficiență hepatică terminală pot prezenta episoade prelungite de EH. Pacienții se recuperează de obicei din EH fără deficite neurologice majore și sunt capabili să se întoarcă la activitățile anterioare.

Deteriorarea stării de conștiență se manifestă inițial sub forma unor modificări subtile ale personalității sau perturbări în ritmul circadian de somn-veghe. Odată cu evoluția EH, tabloul clinic include comportament inadecvat, dezorientare, confuzie, tulburări de vorbire, stupoare și comă. La unii pacienți pot apărea greață și vărsături, în special dacă este o evoluție rapidă spre comă.

O caracteristică clinică a EH este asterixisul, care reprezintă incapacitatea de a menține postura sau o poziție activă. Este cauzat de disfuncția centrilor motori diencefalici care reglează tonul agonist și antagonist al mușchilor care în mod normal sunt implicate în menținerea posturii. Metoda clasică de evidențiere a asterixisului este dorsiflexia mâinii pacientului, cu brațele întinse și degetele separate. Lipsa posturală care apare constă într-o serie de mișcări rapide, involuntare, de flexie-extensie ale încheieturii mâinii. Asterixisul poate fi observat în timpul oricărei posturi susținute: protruzia limbii, dorsiflexia piciorului sau încleștarea pumnului. Acesta poate apărea și în alte encefalopatii metabolice sau sustructurale (de exemplu: insuficiența renală, hipercapnie, accident vascular cerebral care afectează ganglionii bazali). În comă asterixisul dispare, dar pacientul poate prezenta semne de afectare piramidală, cum ar fi reflexe profunde tendinoase exagerate, hipertonie sau răspunsuri extensoare plantare. În coma profundă pot apărea mișcări ocular anormale și posturi decerebrate tranzitorii.

O altă componentă clinică a EH o reprezintă fetor hepaticus, care este un miros înțepător al respirației.Acest miros este atribuit sulfurii de dimetil, un compus sulfurat volatil, care poate fi identificat în respirația și serul pacienților cu ciroză.Prezența fetorului hepaticus nu este constantă, pacienții cu ciroză, dar care nu sunt diagnosticați cu EH pot prezenta această manifestare.Hiperventilația apare de asemenea frecvent, în special în rândul pacienților cu EH avansatăși a fost interpretată ca un mecanism de compensare care scade cantitatea de amoniac ce pătrunde în creier, printr-o scădere a

ph-ului arterial.A fost de asemenea corelată cu creșterea nivelului de estrogen și progesteron.

4.2 PACIENTUL CU ENCEFALOPATIE CRONICĂ

Encefalopatia cronică include două situații diferite: pacientul cu episoade recidivante de EH și pacientul cu manifestări neurologice persistente. Această clasificare evidentiază aspectul clinic mai proeminent, dar în practică ambele situații sunt dificil de diferențiat. Unii pacienți inițial prezintă episoade recidivante, în evoluție apărând persistența simptomelor. Un pacient care să prezinte doar EH recidivantă sau doar EH persistent este foarte rar. Mai mult decăt atât, simptomele tind să fluctueze după instituirea măsurilor terapeutice sau după apariția evenimentelor precipitante.

Episoadele recidivante se pot datora factorilor precipitanți, dar în majoritatea cazurilor sunt spontane sau legate de întreruperea medicației. Manifestările episodului acut nu diferă de cel descris anterior, cu excepția unei tendințe spre un debut și finalizare bruște. Între episoade pacientul poate fi perfect vigilent, fără să arate niciun semn de disfuncție cognitivă. Cu toate acestea, o examinare neurologica atentă, însoțită de testele neuropsihologice pot releva anormalități. Semnele parkinsoniene ușoare, caracterizate în special prin bradikinezie fără tremor sunt, probabil, cele mai frecvente manifestări între episoade.

EH persistentă se referă la acele manifestări fără răspuns la un tratament adecvat. La majoritatea pacienților cu ciroză și episoade acute de EH în antecedente și cu insuficiență hepatică avansată, un examen neurologic amănunțit va releva multiple anomalii mentale și motorii. Majoritatea acestor anomalii sunt subtile, cum ar fi: creșterea tonusului muscular, scăderea vitezei cu care se desfășoară activități motorii și mentale, dizartrie, hipomimia, lipsa de atenție, sau apraxia. Testele psihometrice pot fi de ajutor în descrierea și cuantificarea disfuncției mentale.

EH persistentă este considerată severă în momentul în care începe să impiedice activitățile zilnice. Manifestările caracteristice ale EH cronice severe sunt demența, parkinsonismul sever sau mielopatia în combinație cu alte manifestări cu implicare neurologică (de ex. ataxie, dizartrie, anomalii de mers sau tremor). Incidența acestui tablou clinic a început să scadă datorită creșterii numărului de intervenții de transplant hepatic și numărului limitat al pacienților care au suferit șuntări portosistemice chirurgicale. Pacienții suferinzi de demență hepatică tind să aibă simptome fluctuante cu perioade de ameliorare și un model (tipar) subcortical. Manifestările inițiale sunt scăderea capacității de menținere a atenției, ataxie, dizartrie. Cei cu parkinsonism hepatic au manifestări asemănătoare bolii Parkinson, cu excepția unei apariții simetrice și lipsa tremorului semnificativ. Mielopatia hepatică este caracterizată printr-o parapareză spastică progresivă, insoțită de hiperreflexia și răspunsul extensorului plantar. Doar câțiva pacienți prezintă simptome senzoriale sau incontinența. Mecanismele patogene ale acestor complicații sunt obscure. Au fost asociate: pierderile neuronale- în cazul demenței și demielinizarea de-a lungul tractului piramidal- în cazul mielopatiei. Deși este foarte dificilă ameliorarea acestor leziuni, au fost descrise îmbunătățiri după transplantul hepatic. Ocazional, pentru a se descrie astfel de pacienți s-a folosit termenul de degenerare

hepato-cerebrală. Dar este de preferat ca acest termen să nu fie folosit pentru a descrie tabloul clinic, deoarece este un diagnostic neuropatologic aplicat acelor pacienți cu pierderi substanțiale și ireversibile de materie cenușie în cortex și ganglioni bazali.

4.3 CREIERUL ÎN INSUFICIENTĂ HEPATICĂ FULMINANTĂ

Tabloul clinic al EH în însuficiență hepatică acută merge în paralel cu acela al unui episod acut de EH:un sindrom acut de confuzie ce evoluează spre comă. Cu toate acestea, în insuficiența hepatică acută, edemul cerebral care duce la hipertensiune intracraniană și anomalii de perfuzie a creierului este critic.

Edemul cerebral nu conduce la manifestări clinice decăt dacă apare hipertensiunea intracraniană este prezentă deoarece deplasarea țesutului cerebral este factorul care duce la simptome neurologice. Hipertensiunea intracraniană se poate manifesta sub forma rigidității decerebrate, mioclonii, convulsii, midriaza, bradicardie, sau hipertensiune arterială (reflex Cushing). Cu toate acestea, diagnosticul de hipertensiune intracraniană bazat pe semnele clinice nu este de încredere deoarece acestea pot lipsi la presiuni crescute de 60mmHg și sunt dificil de monitorizat deoarece acești pacienți sunt intubați și paralizați cand sunt în comă. O consecință majoră a hipertensiunii intracraniene este efectul asupra perfuziei cerebrale. Menținerea fluxului sanguin cerebral este critică pentru a asigura o aprovizionare adecvată cu oxigen. Forța motrică în menținerea unui flux sanguin stabil o reprezintă presiunea perfuziei cerebrale, care este egală cu diferența dintre presiunea arterială medie și presiunea intracraniană. Dacă presiunea perfuziei cerebrale este mai mică de 40 mmHg, pot apărea leziunile tisulare structural din ischemia cerebrală. În ciuda fluxului sanguin cerebral scăzut, există șansa ca pacienții să se recupereze fără leziuni cerebrale ireversibile. O altă consecință a hipertensiunii intracraniene este compresiunea mecanică a structurilor învecinate. Creșterea presiunii determină deplasarea țesutului cerebral, determinând hernierea și compresiunea directă a lobului temporal sau a cerebelului. Comprimarea trunchiului cerebral poate duce la stop respirator și colaps circulator.

4.4 ENCEFALOPATIA HEPATICĂ MINIMALĂ

EH minimală mai este intâlnită și sub denumirea de EH latentă sau subclinică și reprezintă o disfuncție usoară a funcției cerebrale care nu poate fi detectată prin examenul clinic standard. Diagnosticul EH minime este arbitrar și poate fi pus cu ajutorul testelor neuropsihologice și neurofiziologice.

Principalele caracteristici ale EH minimală reprezintă deficite ale abilităților motorii și de atenție. Poate apare și alterarea performanțelor intelectuale datorată scăderii atenției și capacității de concentrare și s-au raportat și cazuri de afectare a abilității de a șofa la pacienții cu EH minimală.

Unele studii au evidențiat că EH minimală ar putea avea un impact negativ asupra capacității de a efectua activitățile de zi cu zi și asupra calității vieții legate de sănătate. Cu toate acestea mulți pacienți sunt capabili să compenseze aceste deficite.

CAPITOLUL 5.DIAGNOSTIC

5.1 EXPLORĂRI DIAGNOSTICE

În diagnosticarea encefalopatiei hepatice își aduc aportul următoarele examinări:

-examinări biochimice;

-electroencefalograma;

-rezonanța magnetică nucleară;

-spectroscopia de rezonanță magnetică;

-tomografia de emisie pozitronică;

– teste psihometrice;

-teste neurofiziologice.

1.Examinări biochimice:

Aceste examinări se adresează funcției hepatice, mai ales sindomului hepatopriv, deoarece se pare că nu există teste biochimice specifice diagnosticării encefalopatiei hepatice.Se fac investigări sistemice a tuturor sindroamelor funcțional-biochimice hepatice și a funcției renale(uree, creatinină, electroliți serici).De asemenea, se urmărește excluderea altor cauze care pot duce la instalarea unei stări comatoase:glicemie, alcoolemie, screening sanguin sau urinar pentru a se exclude intoxicația medicamentoasă sau nemedicamentoasă.

Singura determinare sugestivă în encefalopatia hepatică este determinarea concentrației sanguine a amoniacului(preferabil din sângele arterial),la fel de utilă, ca și determinarea azotului uric în azotemie.În practica clinică s-a constatat că ipoteza care susținea că gradul amonemiei este paralel cu gradul encefalopatiei și determinarea în dinamică a acesteia, ar permite monitorizarea evoluției encefalopatiei , nu este revelatoare.

Un rol important în interpretarea valorilor amoniemiei îl au depletia de potasiu și modificările ph-ului intra- și extracelular.Pentru a se evita apariția erorilor, se impune determinarea în mod simultan a:- concentrației amoniacului în sângele arterial

-ph-ului arterial

-presiunii parțiale a amoniacului.

În interpretarea datelor, precum și în corelarea amoniemiei cu simptomatologia clinică trebuie să se țină cont de faptul că concentrația amoniemiei crește cu un decalaj de 12-48 de ore înaintea apariției simpomatologiei clinice, precum și de faptul că există anumite forme de encefalopatie produsă de alte cauze, cum ar fi prin acțiunea unor medicamente asupra sistemului nervos central.

Amoniemia se mai poate determina în lichidul cefalorahidian, în care creșterea concentrației de glutamină ar fi „un indice mai fidel” pentru encefalopatia

porto-sistemică.Dar nu se practică frecvent, deoarece pot apărea hemoragii după puncția lombară, iar concentrația de glutamină în țesutul cerebral putând fi determinată și prin spectrometrie de rezonanță magnetică.

Rezultatele analizelor de laborator care sugerează o suferință hepatică includ bilirubina, albumina și timpul de protrombină(acestea trei fiind indicii cele mai reprezentative într-o slabă funcționare a ficatului).Un nivel scăzut al trombocitelor poate sugera hipersplenism legat de hipertensiunea portală.

2.Electroencefalograma:

Există o corelație foarte bună între modificările EEG și gravitatea encefalopatiei hepatice,acestea apărând înainte de instalarea tabloului clinic.EEG permite și diagnosticul diferențial cu leziunile centrale focale, în EH modificările fiind difuze.

În primele stadii ale EH pe EEG se evidențiază o scădere sincronă, bilaterală a frecvenței undelor și o creștere a amplitudinii, cu tendința la supresia undelor alfa normale.

În stadiile avansate apar unde paroxistice trifazice(acestea pot apărea și în alte encefalopatii și nu e obligatoriu să apară în EH).

3. Rezonanța magnetică nucleară (RMN):

Prin RMN se evidențiază o creștere a intensității semnalului, în cazurile ușoare la nivelul globului pallidus, iar în cazurile severe și la nivelul substanței negre și al nucleului dentat cerebral.În cazul în care se efectuează transplantul hepatic,după aproximativ un an pacientul nu va mai prezenta aceste modificări.

Cu ajutorul RMN-ului se poate face și diagnosticul diferențial cu encefalopatia Wernicke.

4.Spectroscopia de rezonanță magnetică (SRM):

Relevă creșterea concentrației de glutamină la nivel cerebral și scăderea concentrației de nitroinozitol și a compușilor care conțin colina.Și aceste modificări dispar după efectuarea transplantului hepatic.

Totuși SRM-ul relevă mai degrabă gradul disfuncției hepatice și nu pe cel al disfuncției cerebrale.

5.Tomografia de emisie pozitronică:

Se evidențiază la nivelul cortexului parietal o scădere a activității metabolice și a utilizării de glucoză.

6.Testele psihometrice:

Au o valoare deosebită în diagnosticarea EH minime și sunt extrem de utile pentru evaluarea abilităților intelectuale și a coordonării motorii.

În practică se folosește testul Reitan al interconexiunii numerice A și B, cu factori de corecție care țin cont de vărstă și de gradul de instrucție a pacientului.

Un alt test este RBANS(bateria de teste pentru evaluarea statusului neurologic).

Mai este utilizat și PHES(scorul psihometric al EH) care este reprezentat de o baterie de teste psihometrice ce includ conexiunea numerică testul A și B,testul simbolului digital, testul de trasare a liniei, și testul punctelor în serie.Această baterie de teste a fost aprobată la Congresul Mondial de Gastroenterologie de la Viena în 1998 ca fiind standardul de aur al diagnosticării EH.

7.Testele neurofiziologice:

Sunt utilizate mai mult în scop de cercetare datorită accesibilității reduse și a validării testelor psihometrice.Pot fi folosite în documentarea disfuncției centrale și în monitorizarea răspunsului la terapie.Aceste teste se folosesc de înregistrarea potențialelor evocate:vizual, somato-senzorial sau acustic, și fac posibil stabilirea unui diagnostic de EH minimă, precum și evaluarea pacienților ce prezintă tulburări de memorie sau deteriorare mentală.

5.2 DIAGNOSTIC POZITIV

În stabilirea diagnosticului de EH trebuie parcurse mai multe etape succesive: recunoașterea sindromului, precizarea tipului evolutiv, stabilizarea și stabilirea etiologiei.

Primul pas este stabilirea prin examenul clinic obiectiv și prin investigațiile minimale a diagnosticului de ciroză, sau a existenței șunturilor porto-sistemice.Nu există semne clinice sau de laborator specifice EH, diagnosticul fiind acceptat numai după un diagnostic diferențial minuțios efectuat.

Tipul evolutiv

În funcție de evoluție întâlnim două tipuri de encefalopatie, cea din insuficiența hepatică acută și encefalopatia hepatică cronică.Encefalopatia hepatică cronică realizează două tipuri de manifestări clinice:episoade recurente de EH acută sau forma cronică persistentă(care se poate prezenta sub patru forme distincte clinic:demența hepatică, parkinsonismul hepatic, mielopatia hepatică și degenerescența hepato-cerebrală).

Stadializarea

Acestă stadializare este necesară pentru a evalua evoluția stării și a răspunsului la terapie.Cea mai simplă metodă de stadializare se bazează pe datele clinice(există și metode care se bazează pe o combinație între testele psihometrice și cele neurofiziologice).

Criteriile West-Haven utilizate pe scara largă pentru stadializarea clinică a EH, bazându-se pe modificări ale conștiinței, funcției intelectuale și comportamentului.

(Tabel 3).

Evaluarea nivelului de constiență se poate efectua și prin utilizarea scalei Glasgow(Tabel 4).Această scală oferă un sistem de monitorizare a conștienței bazat pe parametrii mai simpli și mai obiectivi. Inițial a fost elaborată pentru a grada coma traumatică, dar cu timpul a caștigat utilizarea pentru toate tipurile de comă.În comparație cu criteriile West-Haven, aceasta este mai puțin fiabilă pentru formele ușoare și medii de EH, și este mai potrivită pentru formele avansate.

Tabel 3.Stadializarea EH pe baza alterării stării mentale

Tabel 4.Nivelul de constiență apreciat pe scara Glasgow

Pentru evaluare se sumează scorurile ocular, verbal și motor.Cel mai bun scor este 13, iar cel mai slab scor este 3.Definim EH pentru un scor sub 12.

Deoarece există multe semne de întrebare legate de stadializarea pe baza unui singur indicator, s-a elaborat un sistem semicantitativ, care integrează gradul tulburării mentale, asterixisul, modificările EEG, tulburările evidențiate prin testul interconexiunii numerice și concentrația arterială a amoniacului, într-un singur indice=indicele EH.

Diagnostic etiologic

Pentru stabilirea lui este necesară cunoașterea cauzei EH:ciroza cu circulație colaterală dezvoltată spontan, anastomoze porto-cave chirurgicale, circulație colaterală dezvoltată secundar trombozelor de venă porta sau splenică, precum și identificarea factorilor precipitanți.

Șunturile porto –sistemice create deliberat pentru tratamentul hipertensiunii portale, reprezintă o situație particulară, șunturi realizate chirurgical, în special cele nelesective (porto-cav și mezzo-cav), cele selective (șuntul distal spleno-renal) mai puțin, sau șuntul porto-sistemic transjugal intrahepatic(TIPS).

La pacienții fără ciroză dar care prezintă șunturi de calibru mare intra- sau extrahepatic, EH este cunoscută sub termenul de encefalopatie porto-sistemică(EPS).

În detectarea șuntului cea mai utilizată metodă este porto-scintigrafia transrectală cu iodoamfetamină.Această metodă este utilă pentru screening-ul și cuantificarea șunturilor porto-sistemice: mărimea șuntului=nivelul detectat pe aria pulmonară/nivelul

pulmonar + hepatic (%).

Pentru identificarea anatomică și descrierea tipului de șunt se folosesc tehnici imagistice abdominal: ultrasonografia clasică, Doppler color, CT cu contrast, RMN, angiografia directă a venelor porta, mezenterică și splenică.

5.3 DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Pentru stabilirea diagnosticului diferențial este necesară efectuarea minuțioasă a unor explorări dirijate biochimic și imagistic.Astfel trebuiesc excluse următoarele cadre nosologice:

-EH de alte cauze:insuficiență hepatică fulminantă,deficient enzimelor ciclului ureic, sindrom Reye;

-encefalopatiile metabolice:hipoglicemie, uremie, comă diabetică, tulburări electrolitice severe, tulburări ale echilibrului acido-bazic, hipo- și anoxie, intoxicație cu bioxid de carbon (prin determinări metabolice);

-leziuni intracraniene:traumatisme, accidente vasculare cerebrale, hematoame subdurale sau epidurale, tumori, abcese cerebrale (prin CT);

-infecții:meningite, meningo-encefalite (prin puncție lombară și examene bacteriologice și virusologice);

-encefalopatii toxice-legate de: – consumul de alcool: delirium tremens, intoxicație alcoolică acută, sindrom Wernicke, sindrom Korsakoff,

-alte cauze:salicilați, metanol, etilen glicol (prin determinări toxicologice și examen clinic);

-encefalopatii toxice – medicamentoase: sedative, hipnotice, analgezice (prin screening toxicologic);

-boala neuro-psihiatrică: boala Wilson, tulburări psihiatrice;

-perioada postcriză în epilepsie (prin EEG).

CAPITOLUL 6. PROGNOSTIC

Majoritatea pacienților suferă, cel puțin, deficite cerebrale minime, datorită bolii hepatice subiacente. Minimizarea factorilor precipitanți este o metodă importantă de a preveni recurenta.Putem prognostica recurenta dacă simptomatologia apare în absența oricărui factor favorizant, sau dacă se dezvoltă la pacienți cu rezervă hepatică redusă (cei incadrați în clasa Child B sau C).

EPS reprezintă o suferință metabolică cerebrală, poate fi reversibilă, fără să lase leziuni structurale semnificative.

Prognosticul depinde de stadiul evoluției bolii de bază, de rezerva funcțională hepaticăși de gradul encefalopatiei.Un prognostic sever ne este indicat de modificările EEG de tip unde trifazice paroxistice și scăderea marcată a amplitudinii undelor.

CAPITOLUL 7. TRATAMENT

7.1 ABORDAREA GENERALĂ A MANAGEMENTULUI EH

7.1.1 Principii de bază în managementul EH

Pe lângă excluderea altor cauze de alterare a funcției cerebrale, managementul EH acute trebuie să se concentreze asupra furnizării îngrijirii de susținere, identificării și tratării oricărui factor precipitant, reducerii cantității de azot în intestin, evaluării nevoii de terapie pe termen lung precum și evaluarea în scopul efectuării unui transplant de ficat.

7.1.2 Corectarea factorilor precipitanți

Printre factorii precipitanți, cei mai întâlniți sunt:creșterea concentrației de azot(prin hemoragii gastro-intestinale,infecții,diete hiperproteice), scăderea nivelului de eliminare a toxinelor(prin hipovolemie, insuficiență renală, constipație, șunturi portosistemice, insuficiență hepatică), și alterarea neurotransmisiei (prin medicație: sedative, alcool, hipoxie, hipoglicemie).

7.1.3 EH acută

Aproximativ 70-80% din pacienții cu diagnostic cert de EH prezintă ameliorări după corectarea factorilor precipitanți. Pacienții cu grad 3 sau mai mare de EH ar putea avea nevoie de internare pe secția de terapie intensivă și intubare pentru protejarea căilor aeriene.

7.1.4 Prevenirea recurenței EH

Odată ce pacienții arată o ameliorare clinică, managementul ia forma prevenției apariției de recurente, incluzând consolidarea compliantei la tratament.Terapia EH poate fi întreruptă dacă este identificat un factor precipitant precum și gestionată în mod corespunzător la pacienții care nu au prezentat în antecedente EH.

7.1.5 Transplantul hepatic

Într-un studiu retrospectiv, s-a constatat că, după primul episod acut de EH, probabilitatea de supraviețuire scade sub 50% la un an și sub 25% la 3 ani. Astfel, o evaluare în scopul efectuării unui transplant hepatic ar trebui luată în considerare la pacienții cu diagnostic cert de EH.

7.2 TERAPIA MEDICAMENTOASĂ ÎN EH

Răspunsul rapid la tratamentul de primă linie susține diagnosticul de EH. Majoritatea pacienților răspund în primele 24-48 de ore de la instituirea terapiei. Prelungirea simptomelor peste 72 de ore trebuie să îndemne la efectuarea mai multor investigații pentru alte cauze ce produc alterarea cerebrală.În timpul efectuării acestor investigații, precum și a identificării vreunui factor precipitant, pacientul va primi terapie empirică pentru EH.Terapia medicală a EH include managementul EH episodică precum și cel al EH persistente.

7.2.1 Dizaharidele sintetice (nonabsorbabile)

Lactuloza (dizaharid sintetic) este considerat ca tratament de primă linie în EH.Lactuloza este metabolizată de bacteriile din colon în acid acetic și acid lactic, care reduc pH-ul din colon, scad supraviețuirea bacteriilor producătoare de urează în intestine și facilitează conversia de amoniac în amoniu, care este absorbit mai greu în intestine. Efectul laxactiv al lactulozei determină și o creștere a eliminării azotului prin materiile fecale.

În EH acută doza inițială de lactuloză este de 10 pana la 30g (15-45 ml)pe cale orală, la fiecare 1 pana la 2 ore, până la apariția unei mișcări intestinale, apoi se adaptează la 10-30g (15-45ml) de 2 până la 4 ori pe zi, titrat pentru a induce 2-3 scaune moi pe zi. Această doză poate fi continuată pe termen lung la pacienții care prezintă recurențe sau EH persistentă. Pacienților aflați în comă li se poate administra pritr-un tub naso-gastric sau rectal sub forma de clismă (300 ml la 1L de apă la 6 sau 8 ore) până când pacientul este suficient de conștient pentru a începe terapia orală.

Efectele secundare ale terapiei includ: senzație exagerată de gust dulce, crampe abdominale, flatulență, diaree.Cazurile severe de diaree pot duce la hipovolemie și dezechilibre electrolitice.

7.2.2 Antibioticele

Rifaximin (Xifaxan) este cu antibiotic cu absorbție minimă (mai puțin de 0,4%) și cu spectru larg de acțiune împotriva bacteriilor aerobe și anaerobe gram-pozitiv și

gram-negativ.

Rifaximin (550 mg de două ori pe zi) poate fi folosit în tratamentul EH.Într-un studiu dezvoltat, în mai multe centre, s-a demonstrat că asocierea Rifaximin-Lactuloza menține recurența EH mult mai bine decât monoterapia cu Lactuloză, și de asemenea reduce numărul de spitalizări ce implică EH.În trecut se foloseau Neomicină(1 până la 4 g pe zi divizate) și Metronidazolul(Flagyl,o doză de 250 mg de două ori pe zi), dar datorită efectelor secundare și toxicității produse s-a renunțat la această terapie,Rifaximina fiind acum antibioticul preferat.

Cu toate că Rifaximina este mai bine tolerată, datorită costurilor ridicate și a alterării florei intestinale, dizaharidele nonabsorbabile sunt preferate ca terapie inițială.Astfel în practica clinică, inițial se folosește Lactuloza iar Rifaximinul se adaugă doar dacă este necesar.

7.3 NUTRIȚIA

Nu se recomandă o dietă săracă în proteine deoarece scăderea masei musculare scheletice, care metabolizaeză amoniacul, poate duce la agravarea EH.Astfel, pacienților cu ciroză li se recomandă o dietă bogată în proteine: 1g/kg corp până la 1,5g/kg corp zilnic.Un mediu compus din 4-6 porții mici de mâncare zilnic, plus o gustare pe timp de noapte ajută la evitarea încărcării cu proteine.Mulți pacienți tolerează mai bine proteinele provenite din vegetale decăt pe cele din carne, cu toate că doar cei ce suferă de forme severe de EH persistent, datorată șunturilor, sunt nevoiți să facă această ajustare(preferarea proteinelor vegetale).

Fibrele vegetale nonabsorbabile pot contribui la dezvoltarea acidificării colonului. Impactul amino-acizilor cu lanț ramificat orali asupra EH este încă controversat, dar se pare că joacă un rol important în menținerea unui echilibru al azotului la pacienții cu intoleranață proteică.Sunt foarte puțin utilizați deoarece sunt neplăcuți și costisitori și necesită mai multe studii pentru a li se dovedi eficacitatea.

7.4 INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI

Strategia terapeutică variază în funcție de tipul evolutiv(acut sau cronic) al EH (Tabel 5).

Tabel 5.Tratamentul encefalopatiei hepatice.

Administrarea orală a Lactulozei

PARTEA SPECIALĂ

INTRODUCERE

Encefalopatia hepatică minimală (EHM), cunoscută și sub denumirea de encefalopatie hepatică latent sau subclinică (din cauza lipsei simptomatologiei clinice evidente), apare la pacienții cu ciroză sau șunturi porto-sistemice chirurgicale sau spontane, manifestandu-se prin stare mentală normală, deteriorări neurocognitive ușoare, fără modificări obiective neurologice, dar cu deficite neuro-psihice cuantificabile prin diferite baterii de teste.

Encefalopatia hepatică este o complicație relativ comună intalnită la pacienții cu boală de ficat. Are ca rezultat compromiterea semnificativă a calității vieții, necesită o îngrijire atentă a pacientului si se asociază cu un prognostic rezervat incluzând un risc de deces ridicat. EH manifestă implică in mod evident o compromitere clinică a cunoștiinței, a comportamentului și a funcțiilor motorii. Pe o scară a gradului de severitate, acest lucru este tipic clasificat într-un interval începând de la confuzie medie până la comă.

EHM este predominant caracterizată de o alterare subtilă a stării neurocognitive, de o disfuncție a sistemelor subcorticale: atenție, vizuo-spațial, mișcări motorii fine. Poate apărea o alterare a memoriei de scurtă durată datorită slabei abilități cognitive (nu o alterare a memoriei indepărtate cum este cazul în boala Altzheimer).

Neuropatofiziologia EHM nu este stabilită in mod concret, dar au fost implicate nivele ridicate de amoniac și o varietate de studii structurale și funcționale au sugerat că manifestările primare ale EHM pot fi mediate de sistemele subcorticale, inclusiv ganglionii bazali. Cele mai frecvente domenii implicate in EHM sunt atenția, abilitățile vizuospațiale și îndemânarea motorie fină, dar au fost semnalate și alterări ale memoriei.Acestea sunt caracterizate preponderent de o diminuare a performanței memoriei imediate, ca o consecință a procesului cognitiv încetinit sau ineficient. S-a constatat că vorbirea este intactă, cu excepția încetinirii fluenței verbale. Se pare că deteriorarea performanței fluctuenței verbale este secundară încetinirii per ansamblu a vitezei de prelucrare cognitivă, mai degrabă decât unei întreruperi intrinseci a vorbirii (exprimării).

Este importantă diagnosticarea precoce a EHM mai ales din punct de vedere clinic aceasta precedând apariția EH manifeste și având valori prognosticate ale rezultatelor

pacienților cu boală de ficat în stadiu terminal. Identificarea timpurie și tratamentul EHM pot îmbunătăți calitatea vieții și pot prevenii apariția EH manifeste.

Scopul lucrării este de a studia frecvența EHM la un lot de pacienți internați cu ciroză hepatică de diferite etiologii. Prezența EHM este importantă atât din punct de vedere social, cât și din punct de vedere individual. Importanța socială constă în existența de riscuri in exercitarea unor profesiuni în care există posibilitatea unor accidente colective, din cauza bolii subiectului respectiv. Din punct de vedere individual este importantă prin protejarea subiectului față de asumarea acestor riscuri, precum și evitarea de accidente auto (știută fiind afectarea capacității de conducere a autovehiculelor frecvent întâlnită printre manifestările EHM).

Deoarece apare într-un număr apreciabil de cazuri la bolnavii cirotici (30-84%) și având implicații atât individuale, cât și sociale importante, EHM prezintă indicații de tratament. Se administrează dizaharide sintetice, precum si măsuri de ordin alimentar, dar nu se pot face aprecieri concludente asupra evoluției bolii sub tratament.Totuși la pacienții tratați apare o reducere semnificativă a nivelurilor de amoniac din sânge, precum și o îmbunătățire a scorului Child-Turcotte-Pugh.

Pentru depistarea EHM au fost folosite mai multe variante de diagnosticare cum ar fi teste psihometrice, electroencefalograma, potențiale evocate vizual sau auditiv. Pentru moment mai există incertitudini cu privire la metodele de diagnosticare, nefiind încă foarte clar care din ele este superioară din punct de vedere al sensibilității sau valabilității clinice.

Ghidul ISHEN (Societatea Internatională a Encefalopatiei Hepatice și Metabolismului Azotului) 2009 recomanda una din cele două baterii de teste, având o durată de completare între 20-40 de minute:

1. Testul sindrom PSE-proiectat special pentru EHM și conține următoarele metode:

– testul punctelor in serie- 10 rânduri cu cate 10 cercuri fiecare, pacientul fiind cronometrat pentru viteza cu care poate desena un punct în central fiecărui cerc

– testul de trasare a liniei- pacientul este punctat pentru rapiditatea și exactitatea cu care trasează o linie continuă între două linii șerpuite

– testele de unire a cifrelor, partea A și partea B- cunoscute drept “unește punctele” din școala primară

2. RBANS- baterie de teste utilizată pentru toate formele de demență și deteriorare neurocognitivă; include teste de memorie și fluctuență a limbajului.

A fost certificată superioritatea testelor psihometrice, acestea măsurând în mod direct funcțiile cognitive (de exemplu memoria, atenția și îndemânarea vizuospațială) care sunt relevante în mod direct activităților zilnice. În egală măsură semnele biologice sau psihofiziologice pot fi mai puțin afectate de variabile cum sunt vârsta, educația și limba, care sunt cunoscute ca având impact asupra performanței testelor psihometrice astfel putând complica interpretarea lor.

2. MATERIAL ȘI METODĂ

Lucrarea de față își propune o analiză retrospectivă asupra unui număr de 41 pacienți

cu ciroză hepatică, aflați în evidența Secțiilor de Medicală 1 și 2 și a Secției de Gastroenterologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Sibiu, internați în perioada1 noiembrie 2014 și 31 iulie 2015, în încercarea de a demonstra coexistența dintre ciroza hepatică si encefalopatia hepatică minimală.

Datele au fost obținute prin analizarea foilor de observație și a datelor din dosarul electronic al pacientului din programul ATLAS. Am aplicat unul din testele psihometrice (testul de unire a cifrelor partea A) fiecărui pacient, cronometrând viteza de rezolvare și in același timp urmărind și proba de scriere.

S-au analizat aspecte clinice și parametrii privind vârsta, sexul, mediul de proveniență, prezența/absența ascitei. Am analizat de asemenea, în cazul pacienților ce posedă carnet auto, dacă au provocat vreun accident de la data diagnosticării cu ciroză hepatică. Din investigațiile paraclinice de laborator am extras valorile bilirubinei, albuminei, precum și timpul de protrombina/INR-ul pentru stabilirea scorului Child, putând astfel încadra pacienții într-una din clasele Child-Turcotte-Pugh.

Rezultatele obținute au fost prelucrate statistic.

REZULTATE

Am supus analizei cele 41 de cazuri diagnosticate cu ciroză hepatică de pe Secțiile de Medicală 1 și 2 și Gastroenterologie.

Tabel 1.Repartiția pe sexe a pacienților

Grafic 1.Repartizarea pe sexe a pacientilor

În ceea ce privește repartiția pe sexe a pacienților, se observă o diferență semnificativă între cele două sexe, mult mai ridicată la bărbați (73%) vs femei (27%).

Tabel 2. Structura pe grupe de vârstă și sex a pacienților cu ciroza

Grafic 2. Structura pe grupe de vârstă raportate la sex

Grafic 3. Incidența cirozei pe grupe de vârstă

Vârsta pacienților cu ciroză studiați are limite cuprinse între 35 si 79 de ani. Se observă o incidență crescută pentru grupa de varstă cuprinsă între 50-69 ani. Înainte de această vârstă incidența e scăzută probabil datorită evoluției mai lente a bolii, sau a diagnosticării tardive prin neprezentarea pacienților la spital. De asemenea o incidență scăzută apare și în rândul pacienților cu vârsta de peste 70 de ani (probabil explicată prin speranța de viață mai redusă a pacienților cu ciroză hepatică).

Grafic 4. Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență

Analizând mediul de proveniență al pacienților cuprinși în studiul de față, în funcție de domiciliu, se observă o incidență mai ridicată a pacienților cirotici în mediul rural față de cel urban.Din cei 41 de pacienți analizați, 17 pacienți provin din mediul urban si 24 de pacienți din mediul rural.

Tabel 3. Repartiția pacienților în funcție de etiologia cirozei

Grafic 5.Repartiția pacienților în funcție de etiologia cirozei

În ceea ce privește etiologia cirozei, s-a observat o frecvență crescută a etiologiei etanolice, urmată de ciroza hepatică cu virus C. Din cei 41 de pacienți analizați 26 prezintă etiologie etanolică (63,4% ), un procent mult crescut în comparație cu cirozele cu etiologie virală C-8 pacienți (19,5%), sau virus B-2 pacienți (4,87%).

Tabel 4. Analiza lotului în funcție de investigațiile paraclinice de laborator

Tabel 5. Analiza pacienților in funcție de dezvoltare a ascitei

Grafic 6. Analiza pacienților în funcție de dezvoltarea ascitei

Se observă că procentajul cel mai mare, 17 pacienți din cei 41 analizați, prezită ascita în cantitate moderată și care răspunde la tratamentul cu diuretice. De asemenea un procentaj mare apare și la pacienții la care ascita ia formă refractară (14 pacieți din cei 41).

Tabel 6. Repartiția pacienților în funcție de încadrarea într-una din clasele

Child-Turcotte-Pugh

Grafic 7. Repartiția pacienților în funcție de încadrarea într-una din clasele

Child-Turcotte-Pugh

Clasa Child-Turcotte-Pugh se calculează în funcție de valorile bilirubinei, ale albuminei și INR-ului, precum și în funcție de prezența sau absența ascitei și a encefalopatiei hepatice.

Grafic 8. Analiza pacienților cirotici care au prezentat în antecedente episoade

de EH

Din cei 41 de pacienți incluși în studiu, 11 (26,82%) au prezentat în antecedente episoade de encefalopatie hepatică.

Tabel 7. Repartiția pacienților în funcție de stadiul encefalopatiei

Stadializarea encefalopatie hepatice se face prin încadrarea timpului de rezolvare a testului de unire a cifrelor între anumite intervale stabilite. Astfel, pentru EH absentă pacientul trebuie să rezolve testul în mai puțin de 40 de secunde. Pentru EH latentă intervalul este cuprins între 40 și 60 de secunde. EH stadiul 1, 1-2 se încadrează în intervalul 61-90 de secunde.Stadiul 2 e inclus în intervalul 91-120 de secunde. Pentru stadiul 2-3 intervalul este între 121-150 de secunde.Iar stadiul 3 este peste 150 de secunde.

Grafic 9. Repartiția pacienților în funcție de stadiul encefalopatiei

Majoritatea pacienților (35 reprezentând 85,37%) au prezentat encefalopatie hepatică manifestă de diferite grade, encefalopatia hepatică minimală (latentă) fiind prezentă doar la 6 pacienți (14,63%).

Tabel 8.Corelația între clasa Child și gradul EH

Grafic 10. Corelația între clasa Child și gradul EH

În lotul nostru, 10 pacienți s-au încadrat în clasa Child A, 4 din ei dezvoltând EH latentă și 6 EH manifestă de diferite grade.În clasa Child B se găsesc 25 de pacienți, 2 dintre ei cu EH minimala (latentă) și 23 cu EH manifestă.Clasa Child C cuprinde 6 pacienți, toți dezvoltând EH manifestă. EH minimală (latentă) a fost prezentă preponderent la pacienții cu ciroză hepatică clasa Child A (Chi Square Test p=0,0293075).

Tabel 9. Corelația între nivelul de școlarizare și rezultatele testului de unire a cifrelor

Unul dintre parametrii care poate influența rezultatele testului psihometric utilizat (testul de unire al cifrelor) este nivelul de educație. În lotul nostru nu a fost evidențiată o corelație între nivelul de scolarizare și rezultatele testului.

Grafic 11. Corelația între nivelul de școlarizare și rezultatele testului de unire a cifrelor

Tabel 10. Corelația între vârsta pacienților analizați și rezultatele testului de unire a cifrelor

Un alt parametru ce poate influența rezultatele tesului folosit (testul de unire a cifrelor) este vârsta. În lotul nostru a fost evidențiată o ușoară influență a vârstei asupra timpului de rezolvare a testului.

Grafic 12. Corelația între vârsta pacienților analizati și rezultatele testului de unire a cifrelor

Grafic 13. Analizarea pacienților din punct de vedere al posesiei carnetului de șofer

Din lotul de studiu de 41 de pacieți, 19 posedă carnet de șofer, toți conducând autovehicule în mod uzual. În continuare voi urmări câți dintre cei care posedă carnet, au provocat vreun accident auto de la data diagnosticării cu ciroză hepatică.

Tabel 11. Constatări obținute în urma chestionării pacienților ce posedă carnet de

șofer

Din cei 19 pacienți care posedă carnet de conducător auto, în urma chestionării a reieșit că un număr de 5 pacienți (26,32%) au fost implicați într-un accident auto de când se știu diagnosticați cu ciroză hepatică.

Grafic 14.Constatări obținute în urma chestionării pacienților ce posedă carnet de

șofer

Proporția pacienților cu ciroză hepatică care posedă si carnet de conducere și au fost implicați într-un accident auto de la data stabilirii diagnosticului este semnificativ mai mare comparativ cu populația generală. Este știut faptul că EHM produce o deteriorare a capacității de a conduce autovehicule și ar putea fi factorul declanșator care stă la baza producerii acestor accidente.

Grafic 15. Corelația între posesorii de carnet de șofer, cei care au suferit accidente auto de la data diagnosticului de ciroza și gradul EH

Analiza datelor privind posesorii de carnet de șofer implicați în accidente auto și gradul encefalopatiei hepatice, nu a demonstrat rolul encefalopatiei hepatice minimale, toți cei 5 pacienți implicați în accidente auto prezentând encefalopatie hepatică manifestă (cel mai probabil din cauza numarului mic de pacienți)

4. DISCUȚII

Ȋn cadrul acestui studiu, în care am analizat un număr de 41 de pacienți diagnosticați cu ciroză hepatică internați pe secțiile de Medicală 1, Medicală 2 și Gastroenterologie ale Spitalului Clinic Județean de Urgență Sibiu, am remarcat o incidență a cirozei mult mai ridicată la bărbați (73%) versus femei (27%).

Vârsta pacienților cu ciroză studiați are limite destul de largi, cuprinse între 35 și 79 de ani. Din datele obținute am observat existența unui procent mai ridicat de cirotici aparținând grupei de vârstă 50-69 de ani și o prevalență mai ridicată la bărbați față de femei. De menționat este faptul că prevalența mai ridicată la bărbați se observă pentru toate grupele de vârstă.

Din lotul de pacienți studiați, 26 (63,4%) prezintă ciroză de etiologie etanolică un procent mult crescut în comparație cu celelalte etiologii întâlnite în cadrul studiului.Aceasta poate explica prevalența crescută pe care am întâlnit-o în rândul bărbaților, precum și incidența mai ridicată a pacienților cirotici din mediul rural (24 pacienți=59%).

Pentru a încadra ciroza într-una din clasele Child-Turcotte-Pugh am avut nevoie de investigațiile paraclinice de laborator (valorile bilirubinei, albuminei și INR-ului) precum și de constatarea prezenței ascitei și a encefalopatiei hepatice în forma minimală (latentă) sau manifestă.Astfel, din punct de vedere al investigațiilor de laborator am observat 17 pacienți cu valori ale bilirubinei sub 2 mg/dl, 9 pacienți între valorile 2-3 mg/dl și 15 pacienți ce prezentau valori mai mari de 3 mg/dl. Albumina cu valori peste 35 g/l apare la 28 de pacienți, 11 prezintă valori între 28-35 g/l, iar valori sub 28 g/l s-au înregistrat la 2 pacienți. Cât privește valoarea INR-ului, 33 de pacienți au avut valori sub 1,7, 7 pacienți s-au înregistrat cu valori între 1,7- 2,2 și un pacient cu valoare peste 2,2.

Ascita, complicație frecventă a cirozei, a fost observată la 31 din cei 41 de pacienți studiați (într-un procent de 75,6%). Dintre aceștia, 17 prezintă ascită în cantitate moderată, care răspunde la tratamentul cu diuretice, iar la 14 pacienți ascita ia fosrma refractară.

Analizând foile de observație ale pacienților, pot preciza, că din cei 41 de pacienți studiați, 11 prezintă encefalopatie hepatică in antecedente.

Testul de unire al cifrelor m-a ajutat la stadializarea encefalopatiei hepatice, prin încadrarea timpului de rezolvare a testului între anumite intervale stabilite. Astfel, dacă pacientul rezolvă testul în mai puțin de 40 de secunde, EH nu este prezentă; în cazul EH minimală (latentă) intervalul e cuprins între 40 și 60 de secunde, iar EH stadiul 1,1-2 se încadrează în intervalul 61-90 de secunde. Stadiul 2 e inclus în intervalul 91-120; pentru stadiul 2-3 intervalul e cuprins între 121-150 de secunde, iar stadiul 3 este peste 150 de secunde.

În urma aplicării testelor pe un număr de 41 de pacienți, am ajuns la concluzia că 6 pacinți prezintă EH minimală (latentă), 6 pacienți-EH stadiul 1, 1-2; 6 pacienți-EH stadiu 2, un număr de 7 pacienți- EH stadiul 2-3 și 16 pacienți dezvoltă EH stadiul 3.

Referindu-mă la precizările de mai sus, constat că un număr de 10 pacienți pot fi incluși în clasa Child A, 25 de pacienți se încadrează în clasa Child B și un număr de 6 pacienți în clasa Child C.

Făcând corelația între clasa Child și gradul encefalopatiei hepatice, am observat că din cei 10 pacienți incluși în clasa Child A, 4 au prezentat EH minimală (latentă) și 6 au prezentat EH manifesă de diferite grade. Din cei 25 de pacienți care se încadrează în clasa Child B, 2 prezintă EH minimală și 23-EH manifestă de diferite grade. Cei 6 pacienți incluși în clasa Child C prezintă toți diferite grade de EH manifestă. Se observă că EH minimală (latentă) apare cu preponderență la pacienții incluși în clasa Child A.

Rezultatele testului pe care l-am folosit pentru identificarea EH minimală la pacienții analizați (testul de unire a cifrelor) pot fi influențate de anumiți parametri. În acest sens, m-am oprit asupra analizei nivelului de școlarizare, precum și asupra vârstei celor studiați.

În ceea ce privește nivelul de școlarizare, nu s-a evidențiat nicio corelație cu rezultatele testului. Am avut în vedere 17 pacienți ce au urmat cursurile școlii gimnaziale, 22 de pacienți care au absolvit liceul și 2 pacienți cu pregătire superioară, respectiv facultate. Consider că dificultatea testului nu a fost majoră, acesta presupunând unirea cifrelor de la 1 la 25 în ordine crescătoare, problemă destul de facilă pentru subiecții în discuție.

Din punct de vedere al vârstei, am observat o ușoară influență asupra testului, constatând o ușoară creștere a timpului de rezolvare a testului la pacienții cu vârste peste 60 de ani.

Fiind cunoscut faptul că EH minimală produce o deteriorare a capacității de conducere a autovehiculelor, putând fi factorul declanșator al acestor accidente, în demersul făcut am urmărit numărul pacienților care posedă carnet de conducere-auto, precum și câți dintre aceștia au suferit un accident-auto de la data diagnosticului de ciroză hepatică.

Astfel, am constatat un număr de 19 pacienți deținători de carnet de șofer, 5 dintre aceștia fiind implicați într-un accident auto de când se știu diagnosticați cu ciroză hepatică.

Nu am putut demonstra rolul EH minimală, deoarece cei 5 pacienți studiați au prezentat EH manifestă. Probabil, pe un lot mai mare de pacienți, ar fi fost mai evidentă manifestarea EH minimală.

5. CONCLUZII

Am ajuns în lucrarea mea la următoarele concluzii:

1. EH se dovedește a fi o tulburare a sistemului nervos central datorată insuficienței hepatice sau șuntării porto-sistemice, în lucrarea de față urmărind-o ca pe o complicație a cirozei hepatice.

2. Cel mai frecvent incriminat în patogeneza encefalopatiei hepatice s-a dovedit a fi amoniacul.

3.Encefalopatia hepatică se caracterizează prin deficite ale abilităților motorii și de atenție, putând apărea chiar și aalterarea performanțelor intelectuale datorate scăderii atenției și capacității de concentrare, precum și afectarea abilității de a șofa.

4. Diagnosticarea encefalopatiei hepatice este dificil de stabilit. M-am bazat pe un lot de pacienți în cazul căruia am urmărit rezultatele testului de unire a cifrelor, precm și valorile investigațiilor de laborator.

5. În rândul lotului am observat apariția encefalopatiei hepatice sub formă minimală sau manifestă la toti pacienții studiați.

6. Encefalopatia hepatică minimală apare cu preponderență la pacienții cu ciroză încadrată în clasa Child A, pacienții din clasele Child B și C dezvoltând diferite grade ale encefalopatiei hepatice manifeste.

7. Encefalopatia hepatică e asociată frecvent cu ciroza hepatică de etiologie etanolică, ascita, complicație frecventă a cirozei, asociindu-se într-o pondere crescută encefalopatiei, fiind evidentă la majoritatea pacienților studiați.

8. Encefalopatia hepatică rămâne o complicație importantă a cirozei hepatice (a insuficienței hepatice), cu o patogeneză încă neelucidată complet și cu incertitudini privind metodele de diagnosticare. Evoluția cel mai frecvent cu o simptomatologie greu sesizabilă a encefalopatiei hepatice minimală (cu fine manifestări neuro-psihice și motorii) duce la dezvoltarea enceflopatiei manifestă care poate evolua până la comă și deces.

9.Rata mortalității este mai crescută la pacienții cirotici ce prezintă encefalopatie hepatică manifestă. De aceea se impune diagnosticarea cât mai rapidă a encefalopatiei (de la primele semne ale encefalopatiei minimală) pentru a putea institui un tratament precoce, evitând astfel evoluția spre formele grave, manifeste.

BIBLIOGRAFIE

1. Adams R.D, Foley J.M. The neurological disorder associated with livver disease.Proc Ass Res Nerv Dis 1953; 32: 198-237;

2. Blei A.T. Infection, inflamation and hepatic encephalopathy, synergism redefined. J Hepatol 2004; 40: 327-330;

3. Blei A.T, Larsen F.S. Pathophysiology of cerebral edema in fulminant hepatic failure. J Hepatol 1999; 31: 771-776;

4. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic Encephalopathy- definition, nomenclature, diagnosis and quantification: find report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002; 35:716-721;

5. Greenberg N.J. Current Diagnosis and Treatment Gastroenterology, Hepatology & Endoscopy . Ed. McGrawHill Medical 2009;

6. Grigorescu M.Tratat de Hepatologie. Ed. Medicală Națională 2004;

7. Haussinger D, Kircheis G, Fiaher R et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of astrocyte swelling andlow-grade cerebral edema? J Hepatol 2000; 32: 1035-1038;

8. Mullen K.D, Jones E.A. Natural benzodiazepines and hepatic encephalopathy. Semin Liver Dis 1996; 16: 255-264;

9. Quero J.C, Schalm S.W. Subclinical hepatic encephalopathy. Semin Liver Dis 1996; 16: 321-328;

10. Shiff E.R, Sorrell M.F, Maddrey W.C. Shiff’s Diseases of the Liver 10 th edition..Ed Lippincott Williams and Wilkins 2007;

11. Zieve L, Doizeki W.M, Zieve F.J. Synergism between mercaptans and ammonia or fatty acids in the production of coma: a possible role for mercaptans in the pathogenesis of hepatic coma. J Lab Clinic Med 1974; 83: 16-28;

12. Weisenborm K. Clinical features of hepatic encephalopathy