Eficienta Imunologică Si Virusologică a Tratamentului Antiretroviral la Pacientii Infectati cu Virusul Imunodeficientei Umane

Universitatea de Medicină și Farmacie

Târgu Mureș

Facultatea de Medicină Generală

Disciplina de Boli Infecțioase

Lucrare de Licență

Coordonator științific:

Dr. Kézdi-Zaharia Erzsébet Iringó

Absolvent:

Plugor Blanka-Beáta

2016

MAROSVÁSÁRHELYI ORVOSI ÉS GYÓGYSZERÉSZETI EGYETEM

ÁLTALÁNOS ORVOSI KAR

FERTŐZŐ BETEGSÉGEK TANSZÉK

ÁLLAMVIZSGA DOLGOZAT

Az antiretrovirális kezelés immunológiai és víruszológiai hatékonysága Humán Immundeficiencia Vírussal fertőzött betegeknél

Eficiența imunologică și virusologică a tratamentului antiretroviral la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane

Témavezető:Dr. Kézdi-Zaharia Erzsébet-Iringó Diák: Plugor Blanka-Beáta

MAROSVÁSÁRHELY

2016

TARTALOMJEGYZÉK

1. ÁLTALÁNOS RÉSZ 5

1.1 Bevezető 5

1.2 Epidemiológia 5

1.3 Etiológia 5

1.4 A fertőzés terjedése 6

1.5 Patogenitás, immunpatológia 6

1.6 Fertőzésre adott immunválasz 7

1.6.1 Celluláris immunitás 7

1.6.2 Humorális immunitás 9

1.7 Klinikai lefolyás, klinikum 10

1.7.1 Akut retrovirális szindróma 10

1.7.2 Aszimptomatikus fázis 11

1.7.3 Szimptomatikus fázis 11

1.7.4 AIDS stádium 11

1.8 Kórisme 11

1.9 Kezelés 12

1.9.1 Kezelés céljai, hátrányai 12

1.9.2 Antiretrovirális gyógyszerek 13

2. SAJÁT VIZSGÁLATOK 14

2.1 Bevezető 14

2.2 Célkitűzés 14

2.3 Anyag és módszer 14

2.3.1 Anyag 14

2.3.2 Módszer 14

2.4 Eredmények 15

2.4.1 Általános adatok 15

2.4.2 Terjedési mód 17

2.4.3 Társbetegségek 21

2.4.4 Víruszológiai követés 22

2.4.5 Immunológiai követés 22

2.4.6 Kezelés 27

2.5 Megbeszélés 32

2.6 Következtetések 35

3. SZAKIRODALOM 37

4. FÜGGELÉK 41

ÁLTALÁNOS RÉSZ

Bevezető

A HIV fertőzésegykrónikus, irreverzibilis, életreszólómegbetegedés.Ez a szerzettimmunhányosállapot a gazdaszervezetvédekezőrendszerénekazkárodásáteredményeziazáltal, hogy a cellulárisimmunválaszfőelemét, a CD4+ sejteketvalamint a makrofágokatés a dentritikussejteketfertőzi meg.

Epidemiológia

A szerzettimmunhiányostünetegyütteskórokozóját 1983-ban izoláltákBarre-Sinoussiéskollégáiés 1985-ben vezették be a ma is használt human immundeficienciavírus (HIV) fogalmát. Ma világszerte 35 millió HIV fertőzöttegyénttartanakszámon.

Etiológia

A HIV a retrovíruscsaládtagja, melynekkétcsoportjátkülönítjük el: HIV-1 és HIV-2. Leggyakoribbazelőfordulása a HIV-1 típusnakésezenbelülmegemlítjükaz N (new), O (outliner) és M (major) alcsoportokat.M alcsoportot A-tól H-igelnevezettaltípusokraosztjuk.Európára a HIV-1B csoportjellemző.A HIV-2jellemzőenNyugat-Afrikábanfordulelő.A vírustkét RNS molekulaalkotjamelyeknekmindkétvégénmegtalálható a long terminal repeat.Azribonukleinsavszálak a magonbelültalálhatók a replikációhozszükségesenzimekkel, melyek a reverztranszkriptáz, integrázés a proteáz.A magotkörülölelőburok, az envelope alkotóelemea p17 (mátrixfehérje),kettőslipidmembrán, mely a gazdasejtbőlszármazik, gp41 (transzmembránfehérje), gp120 (felületifehérje).

A fertőzésterjedése

A fertőzés terjedésére három módon kerülhet sor: védekezés nélküli szexuális kontaktus útján, parenterális terjedés révén (vér és vérkészítmények által, intravénás kábítószer használat, véletlen sérülések által) illetve vertikális transzmisszió során.

A fertőzés azon szakaszaiban, amikor a vírusterhekés százezer vagy millió/mL nagyságrendű, mint az elsődleges, primer vagy a kifejlett HIV-betegség, AIDS stádiumban a fertőzés átvitelének a lehetősége kiemelkedően magasabb.

Patogenitás, immunpatológia

A HIV vírus a T-helper lymphocytákat (CD4+), macrophagokat, monocytákat, az epidermis Langerhans-sejtjeit és a microglia sejteket támadja és fertőzi meg. Ezek a sejtek CD4+ felszíni antigénnel rendelkeznek és fontos szerep jut a koreceptoroknak (CCR5, CXCR4) is a célsejtekhez való kapcsolódásban. A gazdasejtbe penetrált vírusban megtörténik az RNS átírása DNS-re a reverz transzkriptáz enzim által. Ennek a folyamatnak az eredménye a HIV genetikai változékonysága, melyet néhány bázispár téves másolása eredményez. Ezt követően az integráz beépíti a gazdasejt DNS állományába. Ezt az állapotot hívjuk latens fertőzésnek. Az újonnan képződött DNS-ről RNS kópiák készülnek, melyekről megtörténik a transzláció poliproteinek formájában. Ezen polipeptideket a proteáz hasítja létrehozva a fertőzőképes HIV viriont.

A fertőzés primér szakában a CD4+ sejtek száma rohamos csökkenése figyelhető meg a vírusterhelés gyors növekedése mellett. A lappangás szakát átmeneti sejtszám emelkedés után a CD4+ sejtek fokozatos csökkenése jellemzi. Ebben a fázisban a vírusterhelés fokozatosan csökken és alacsony szinten is marad a citotoxicus lymphocyta működésének eredményeképp. Ekkor az anti-HIV antitestek magas koncentrációban vannak jelen és fokozott a citotoxicus válasz. A T-sejtek száma tovább csökken, elérve a kritikus 200sejt/µl értéket, kialakul a szerzett immunhiányos állapot, az AIDS és megjelennek opportunista fertőzések és malignus daganatok.

Fertőzésre adott immunválasz

A fertőzés primér stádiumában a fertőzött sejtek kimutathatóak a nyirokcsomókból és a keringés révén eljutnak a csontvelőbe, lépbe, gasztrointesztinális rendszerbe és kialakul a masszív fertőzés. Nemcsak a T-helper lymphocyták(CD4+), macrophagok, monocyták, az epidermis Langerhans-sejtjei aktiválódnak hanem a citotoxicus T sejtek száma is növekedik hozzájárulva a vírusterhelés csökkenéséhez. Neutralizáló ellenanyagok képződnek, de ezek a fertőzés elleni küzdelemben nem hatékonyak.

Celluláris immunitás

A szervezetbe kerülő testidegen anyagokat a makrofágok, dentritikus sejtek, melyek hivatásos antigén prezentáló sejtek felimerik, enzimeik révén lebontják, majd MHC molekulához kötve bemutatják a CD4+ sejteknek. MHC molekula hiányában a sejtek az antigént felismerni nem képesek.

CD4+ sejt

A HIV vírus a CD4+ sejteket fertőzi meg előidézve a HIV specifikus CD4+ sejt választ melynek a kiterjedése heveny fertőzés során jelentősen összefügg a hosszútávú vírus szuppreszióval, ezzel a sejtek direkt antivirális funkcióját hagsúlyozva . HIV fertőzést progressziv CD4+ sejtszám csökkenés jellemzi ami végső soron a különböző opportunista fertőzések, AIDS megjelenéséhez vezet. A sejtszám csökkenés összetett folyamat eredménye: direkt HIV fertőzés és kifejezett replikáció következménye. Ez egy három lépcsős folyamatnak tekinthető: megfertőzőtt célsejtek kezdeti masszív pusztulása, majd egy átmeneti regenreráció és emelkédés végül pedig az immunrendszer teljes kimerülése következtében egy újabb folyamatos fogyatkozás veszi kezdetét, ami a védekezőrendszer működési elégtelenséghez vezet.

CD4+ sejtszám függvényében különböző opportunista fertőzésekre lehet számítani. Így, ha értéke < 200/mm3 Pneumocystis pneumonia, < 100/mm3 toxoplasmosis, <50 mm3 cytomegalovírusfertőzésrekellgondolniésmegfelelőprofilaxistkellalkalmazni.

CD8+ T sejt

A celluláris immunválasz kulcsfontosságú eleme a CD8+ T sejt, amely a T lymphocytaalpopulációját képezi jelentős szerepet töltve be a vírusfertőzés megfékezésében. Citotoxikus T lymfocytának is nevezik és feladatuk a szervezetet megvédése az idegen organizmusokkal szemben – lyticus és nem lyticus folyamat révén és eltávolitják a tumorális sejteket. MHCI-hez kötött folyamat révén képesek felismerni a fertőzött sejteket és feloldani azokat perforin és granzym szekréció révén.

A célsejt felismerése a CTL által egy immunológiai szinapszis révén történik amit a T sejt receptor (TcR), CD8 receptor és hozzárendelt jelző molekulák alkotnak. Ennek a folyamat beindulása eredményezi a citolitikus szemcsék extracelluláris térbe kerülését a CTL és a célsejt közé. CTL termelte szemcsék tartalmazzák a perforint és a granzymet. A két termelt fehérje exocitózisa MHCI-hez kötött, calciumfüggő és antigén specifikus. Egy másik lyticus út kevésbé jellemző, calcium független Fas mediálta út. Ez az út a CD4+ T sejt által is használható. A CTL általi Fas ligand expresszió a TcR célsejt iránti elkötelezettsége után következik be. FasL elkötelezettsége vezet a célsejt pusztulásához apoptózis révén.

CD8+ T sejt által használt nem-lyticus mechanizmus szolubilis faktorok (béta chemokin és a CD8+ antivirális faktor) termelése révén történik ami segít az idegen pathogének semlegesitésében. Ez a mechanizmus nem távolitja el direkt módon a fertőzött sejteket, mint a perforin/granzim és FasL mediálta út ennek ellenére fontos szerepet játszik a vírusreplikáció szabályozásában. Ez rokon chemokin receptorok lekötése révén jön létre, így meggátolja a co-receptorokhoz való kapcsolódást ami nélkülözhetetlen a vírus kapcsolódásához és sejtbe való bejutásához. A béta chemokin és a CD8+ antivirális faktoron kívül más citokin is termelődik, az interfeon α ez is hozzájárulva a fertőzés progressziójának megelőzéséhez.

A fertőzöttegyének erőteljes T sejt mediálta citotoxikus immunválasszal rendelkeznek a HIV specifikus epitópokkal szemben, ami védi a betegség progressziójától.Ezen aktivációs folyamat eredményeképpen a CD4+ sejtek folyamatosan, jelentős mértékben csökkennek, az új sejtek termelődése viszont károsodást szenved.

CD8+ nem csak litikus és nem-litikus folyamat révén védekezik a fertőzés ellen. A kapcsolat ennél sokoldalúbb. A fertőzésre adott választát három különböző módon közelíthetjük meg, figyelembe véve a: HIV specifikus CD8+, CD8+ alpopuláció aktiválódást és az összCD8+ számot. A HIV fertőzés kimenetelét meghatározza a CD8+ válasz típusa. A HIV specifikus CD8+ fontos szerepet tölt be a vírusterhelés szabályozásában. A vírus specifikus CD8+ T-sejt válasz a csúcs vírusterhelést követő 7-14 napon maximális, miközben a replikáció fokozatosan csökken. A hiperdinámiás CD8 immunválasz eredményeképp alpopulációk aktiválódnak és következésképpen megnő az össz CD8+ szám. Ez viszont az immunrendszer működési zavarát negatívan befolyásolja és a betegség progresszióját eredményezi. Ilyen körülmények között aktiválódott alpopulációk (például CD38+CD8+) a fertőzés kedvezőtlen markerei.

A keringő CD8+ sejtszám emelkedése mellett csökken a CD4+ sejtek száma és kompenzatórikusan megemelkedik a CD8+ alpopuláció, amit vak T-sej homeosztázisnak neveznek. Ha egy hiperdinámiás válasz eredménye az emelkedett össz CD8+ és nem a vak T-sej homeosztázis következménye, akkor egy potenciális marker lehet a mellkéhatásokra nézve.

CD4/CD8 arány

Antiretrovirális kezelésben nem részesülteknél CD8 sejtszám emelkedés és CD4 csökkenés figyelhető meg. Az alacsony arány hatékony kezelés mellett, pedig T sejt aktivációt és az immunrendszer elöregedését jelzi. Az immunrendszer elöregedése tulajdonképpen a T sejtek proliferációját és differenciálódását jelenti, de a magasan differenciált sejtek működése elégtelen és nem képes helyettesíteni az elöregedett T-sejteket. CD4/CD8 arány megjósolja az AIDS bekövetkeztének idejét. Tartósan alacsony érték az immunrendszer elégtelen működésének a mutatója és a várható mortalitást jelzi. Az antiretrovirális kezeléssel elért vírus szuppreszió következtében a CD4 szám emelkedik és ezzel párhuzamosan csökken a CD8. Így normalizálódik a CD4/CD8 arány. De ennek bekövetkezése a vírus szuppresszió elérése után 10 évre várható.

Humorális immunitás

A humorális immunválasz központi eleme a B lymphocyta, amely képes felismerni az antigén prezentáló sejtek által bemutatott antigén determinánsokat. Az aktiválódott B sejtek plazmasejtté alakulnak és antigén-specifikus ellenanyagot termelnek, amelyek a megfelelő konformációjú antigénnel immunkomplexet hoznak létre ezzel járulva hozzá az antigén eltávolításához.

A HIV fertőzésben az elsődleges humorális válasz a burok-antigén (envelope) ellen irányul, ez még nem rendelkezik semlegesítő hatással. Ezzel a tulajdonsággal bíró ellenanyagok a fertőzést követő néhány hónapon belül jelennek meg, de nincs szerepük a vírusterhelés szabályozásában. HIV által előidézet immunsejtaktiváció széles körben elfogadott ismertető jele a betegség patogenézisének és progressziójának. B sejt aktivációjában direkt vagy indirekt módon fontos szerep jut számos citokinnek és növekedési faktornak, ilyen az alfa-interferon, tumor necrosis faktor, interleukin-6, interleukin-10, B-sejt aktiváló faktor. A B sejt hiperaktivációja hipergammaglobulinaemia, poliklonális B sejt aktiváció, fokozott turn-over, emelkedett antitest termelés formájában nyilvánul meg.

Klinikai lefolyás, klinikum

A betegség természetes lefolyása során a következő négy szakasz különíthető el: akut HIV tüneteggyüttes, tünetmentes, tünetes betegség és végül a kifejlett HIV-betegség, az AIDS.

Akut retrovirális szindróma

A fertőzés bekövetkezte után 21-42 napra jelentkezik mononuclearis tüneteggyütes formájában: láz, fejfájás, pharyngitis, dysphagia, izomfájdalom, generalizált, átmeneti adenomegalia. A bőr és nyálkahártya érintettségek közül jelentkezhet a morbiliform kiütés, angina, aphtosus ulceráció. A gastrointestinális tünetek hányinger, hányás, hasmenés formájában jelentkezik. A központi idegrendszer érintettsége (meningitis, perifériás neuropáthia, Guillain-Barré szindróma) ritka a betegség kezdeti fázisában. Ezek a tünetek 1-2 hetet perszisztálnak, majd kezelés nélkül visszafejlódnek. Ebben az időszakban végzett screening negatív, mert az antitestek 1-3 hónap után kezdenek el termelódni.

Aszimptomatikus fázis

A fertőzött egyén nem rendelkezik szubjektív panaszokkal, látszólag egészséges, viszont a replikáció erőteljesen zajlik és folyamatosan pusztulnak a CD4+ sejtek. Ennek a stádiumnak ahossza tág határok közt változik, 3 de akár 8 év is lehet.

Laboratóriumi vizsgálatokkal, a betegség már diagnosztizálható, antitestek kimutathatók. Ebben a stádiumban vírushordozókról beszélünk, akik klinikailag egészséges ennek ellenére a fertőzés továbbadására képesek.

Szimptomatikus fázis

Az immunrendszer fokozatos kimerülése mellett megjelenik a persistens generalizált lymphadenopáthia amelyet néhány olyan tünet kísérhet amely a HIV fertőzésre utalhat: oralis hajas sejtes leukoplakia, oropharyngeális, vulvovaginalis candidiasis, subfebrilitás és több mint 1 hónapja fennálló hasmenés.

AIDS stádium

A fertőzés utolsó stádiumában megjelennek AIDS-re utaló opportunista fertőzések és tumorok. Ezen stádiumot meghatározó betegségek okozója lehet: protozoon (Toxoplasmosis, Cryptosporidiosis), gomba (Pneumocystis carinii pneumonia, candida-oesophagitis, Cryptococcosis), baktérium (atípusos mycobacteriosis, tuberculosis, salmonella sepsis), vírus (Cytomegalovírus fertőzés, herpes simplex genitalis, anorectális, oropharyngeális érintettséggel). AIDS indikátor daganat a Kaposi-sarcoma, központi idegrendszeri lymphoma, non-Hodgkin lymphoma és cervixcarcinoma. A wasting szindróma megjelenésével a beteg szintén ebbe a stádiumba kerül.

Kórisme

Az anamnézis, járványtani adatok és klinikai vizsgálat során a biztos diagnózishoz különböző laboratóriumi vizsgálatokra van szükség. Nélkülözhetetlen a specifikus teszt elvégzése, mely az antitestek vizsgálatán alapszik, ELISA módszerrel. Ez az a módszer amit szűrésre is használnak. A fertőzés első három hetében az esetek felében negatív lehet, viszont ha 6 hétnél régebbi megbetegésről van szó 95%-ban pozitiv eredményt kapunk. Ezt követően egy Western-blot vizsgálatot kell végezni, ami megerősíti a diagnózist. A HIV-vírus RNS vizsgálatára alkalmas a polimeráz láncreakción (PCR) alapuló módszer. Mennyiségi vizsgálata a betegség progressziójáról és a kezelés hatékonyságáról nyújt információt. A gyorsteszt szolgáltatta pozitív eredményt ELISA és Western-blot módszerrel igazolni kell.Immunológiai vizsgálatok közül széles körben alkalmazzák az abszolút CD4+ lymphocyta szám meghatározását,mely információt nyújt az immunrendszer állapotáról. Értékéből következtetni lehet a várható kórlefolyásra, opportunista fertőzésekre, daganatokra. Ilyen értelemben, ha ez az érték 200sejt/µl alatt van be kell vezetni Pneumocystis jirovecii ellen irányuló profilaktikus kezelést. Az általános vizsgálatok anémiát, neutropénia és thrombocytopéniát mutatnak.

HIV teszt elvégzése szűrés céljából javasolt: MSM (men who have sex with men), intravénás kábítószer fogyasztók, prostituáltak, fenti személyek szexuális partnerei esetén illetve, ha AIDS-el összefüggő tünetek vannak jelen, mint: aktív tuberculosis, generalizált nyirokcsomómegnagyobbodás, ismeretlen eredetű láz, hasmenés, fogyás, generalizált herpes simplex, krónikus candidiasis.

Kezelés

Világszerte elfogadott kezelés HIV/AIDS betegek számára az összetett antiretrovirális kezelés, a HAART (highly active antiretroviral treatment). Csökkenti a vírusterhelést, növeli A CD4+ sejtek számát mindezek mellett negatívan befolyásolja a morbiditást és jelentősen javítja a betegek túlélést.

Kezelés céljai, hátrányai

Az életminőség javítjása, az AIDS kialakulásának a megelőzése és az elhalálozás számának a csökkenése képezi a kezelés célkitűzését. Sajnos a replikációt megszüntetni nem képes, az immunrendszer helyreállítása nem teljes hosszú ideje fennálló virusszupresszió esetén sem, a CD4+ nem éri el a normál tartományt. A kezelés nem képes helyreállítani az immunrendszer egészséges állapotát és megjelennek különböző társbetegségek: cardiovasculáris megbetegedéseg, csont rendellenességek és kognitiv zavarok.

Antiretrovirális gyógyszerek

Zidovudine az első bevezetett antriretrovirális gyógyszer, melyet 1987-ben szabadalmaztattak. 1995-ig 5 készítmény volt a piacon és mind a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok családjához tartoztak.

A gyógyszereket hatásmechanizmusuk alapján több csoportba osztjuk: nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, proteázinhibitorok, nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, belépésgátlók: egyesülésgátló, CCR5 gátló, integráz-gátló.

A nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok a reverz transzkriptáz enzim működését gátolja és a vírus-RNS mintájára készült DNS-t módosítják. A replikációt kismértékben képesek gátolni. Ebbe a csoportba tarozik a Zidovudine, Lamivudine, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Emtricitabine.A proteázinhibitorok az enzim helyére kötődve a replikációt gátolják annak későbbi szakaszában és az újonnan képződött virionok már nem fertőző képesek. Ilyen gyógyszer a Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Darunavir, Lopinavir. A nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok az enzim katalizátorhelyére kötődve gátolja annak működését (Efavirez, Nevirapin, Etravirine). A belépésgátló, egyesülésgátló (Enfuvirtir-Fuzeon), CCR5 gátló (Maravirok)családba tartózó készítmények új hatástani csoportú gyógyszerek melyek megakadályozzák a vírus bejutását, sejttel való egyesülést, koreceptorhoz való kapcsolódását. Az integráz inhibitorok (Raltegavir, Elvitegravir) a vírus genetikai állományának a célsejtbe való beépülését akadályozza meg.

SAJÁT VIZSGÁLATOK

Bevezető

A humán immundeficiencia vírus (HIV) által okozott fertőzés antiretrovirális kezelés (ARVK) hatására krónikus megbetegedéssé vált. Vírusgátlás esetén, jó immunitással rendelkező betegek várható élettartama és minősége hasonló a HIV negatív egyénekével , . A kezelés célja kettős: a vírusterhelés tartós, nem kimutatható érték alá való csökkentése és javítani az immunrendszer állapotát T-helper CD4 lymphocyta szám emelkedése révén. Ezáltal javítva az életminőséget, a kifejlett HIV-betegség (AIDS) kialakulásának a megelőzését és az elhalálozás számának a csökkenését.Hátránya: nem képes megszüntetni a replikációt → fertőzés élethosszig tartó kezelést igényel.

Minden esetben különböző támadásponton ható antiretrovirális szert alkalmaznak. Amikor viruszológiai és/vagy immunológiai kudarc lép fel új kezelési tervet kell alkamazni .

Célkitűzés

Célunk volt követni HIV fertőzött betegek immunológiai és víruszológiai válaszát az antiretrovirális kezelés hatására.

Anyag és módszer

Anyag

A marosvásárhelyi 1. sz. Infektológia Klinikán 1993-2016 között követett 100 HIV fertőzött betegadatait dolgoztuk fel retrospektív módon.

Módszer

Retrospektív keresztmetszeti tanulmányunkban a betegek adataiból felhasználtuk a vírusterhelést, T-helper CD4 lymphocyta éscitotoxikus T-lymphocyta számot, a kezelési tervét valamint az alkalmazott gyógyszereket.

A tanulmány adataid a Microsoft Excel 2007 statisztikai programmal rendeztük. Az adatok statisztikai feldolgozása pedig a GraphPad Instat programcsomaggal történt.

Eredmények

Általános adatok

Beteganyagunkban 100 HIV fertőzött egyén adatai dolgoztuk fel. Betegek átlagéletkora 30 év.

Betegek 64%-a férfi, 36%-a nő, 53%-a városról és 47%-a vidékről származik.

2.1. Nemek szerinti eloszlás

2.2. ábra Származás szerinti eloszlás

47 esetben <15 év alatt kórismézték a betegséget,11 esetben 15-19 év között, 22 esetben 22-29 év között, 13 esetben 30-39év között, 5 esetben 40-49 éves kórban végül pedig 2 esetben 50 év feletti volt a kórhatár.

2.3. ábra Életkor a diagnózis pillanatában

A betegek 14%-a A1-A2, 40%-a B1-B3 és 46%-a C1-C3 stádiumban került nyilvántartásba.

2.4. ábra Stádium szerinti eloszlás a diagnózis pillanataban

Jelen pillanatban ezek az arányok a következő képpen módosultak: 11% A1-A2, 21% B1-B3, 68%-a C1-C3 stádium.

2.5. ábra Jelenlegi stádium szerinti eloszlás

Terjedési mód

A fertőzés 57 esetben parenterális, 26 esetben szexuális úton történt, 16 esetbenismeretlen, 1 betegnél pedig vertikális úton következett be.

2.6. ábra Terjedési mód

A betegek 57%-nál ahol a parenterális terjedési mód fordul elő a kórisme pillanatában 51% B, 44% C és csupán 5% volt A stádiumban. Mostanra jelentősen magasabb arányban fordul elő a C stádium 72%, ezt követi a B stádium 26% év végül 2 % az A stádium.

2.7 Parenteralis terjedési mód stádium alakulása

Ahol szexuális úton következett be a fertőzés a betegség felismerésekor a páciensek 27%-a A, 31%-a B és 42%-a C stádiumú volt. Mostanra az A és B stádium 23%-ra csökkent, a C pedig 54%-ra emelkedett.

2.8 Szexuális terjedési mód stádium alakulása

Annál a 16%-nál ahol a fertőzés módja ismeretlen az A stádium 25%-ba fordul elő úgy a kórisme pillanatában, mint jelenleg. Kezdeti B stádium 19% volt, de jelen pillanatban egyetlen beteg sem található ebben a stádiumban. A C stádium 56%-ról 75%-ra emelkedett.

2.9 Ismeretlen terjedési mód stádium alakulása

Társbetegségek

A leggyakrabban megjelenő megbetegedés az oropharingealis candidosis –40 eset (21%), bőrérintettség -32 eset (17%), Wasting szindróma -29 eset (16%), encephalopathia -27 eset (15%), bakteriális pneumonia -26 eset (14%), TBC -13 eset (7%), herpes zooster -11 eset (6%), esophagus candidiasis -8 eset (4%).

2.10. ábra Leggyakrabban előforduló társbetegségek

2.11. ábra Társbetegségek

Víruszológiai követés

A vírus-RNS kimutatásán alapuló vizsgálat szerint, az utolsó meghatározásokat vigyelembe véve elmondhatjuk, hogy a betegek 71%-nál nem kimutatható, 29%-nál pedig kimutatható a vírusterhelés.

2.12. ábra Vírusterhelés

Immunológiai követés

Az immunrendszer állapotát jellemző paraméter a T-helper CD4+ és a citotoxicus CD8+lymphocyta szám. Jelen pillanatban a betegek 44%-a >500 sejt/µL LTCD4 számmal rendelkeznek.

2.13 Immunrendszer állapota

Az alábbi ábrán a kezdeti CD4+ lymphocyta szám értékei láthatók, szórásuk 500sejt/µl alatt van. Átlagértékük 327,9 sejt/µl, a legalacsonyabb érték 4 sejt/µl, a legmagasabb 1981 sejt/µl (medián 223,50 sejt/µl ).

2.14 Kezdeti CD4 lymphocyta szórása

Az utolsó CD4+ lymphocyta szám értékei az következő ábrán vannak feltüntetve. Szórásuk 500sejt/µl alatt van, átlagértékük 561,62 sejt/µl, legalacsonyabb 53 sejt/µl, legmagasabb 2839 sejt/µl (medián 468 sejt/µl).

2.15 Utolsó CD4 lymphocyta szórása

Szignifikáns különbséget találtunk a kezdeti és végső CD4+ lymphocyta értékek között (p < 0,0001).

2.16 Kezdeti és utolsó CD4 összehasonlítása a HIV fertőzött betegeknél

A CD4+ és CD8+ lymphocyta utolsó értékeinek átlaga a nem kimutatható és kimutatható vírusterheléssel rendelkezők csoportjában a 2.1. táblázatban jelennek meg.

2.1. táblázat LTCD4 és CTL utolsó értékeinek átlaga a nem kimutatható és kimutatható vírusterheléssel rendelkezők csoportjában

A betegek 56%-a <1000 CD8+ sejt/µL értékkel indult. Ezen betegek 66%-a nem kimutatható, 34%-a kimutatható vírusterheléssel rendelkezik. Azok akik >1000 CD8+ sejt/µL értékekkel rendelkeztek 75%-ban csökkent a kimutatható érték alá a vírusterhelés és 25%-nál mutatható ki a virális RNS.

2.17 CD8+<1000 sejt/µL vírusterhelése

2.18 CD8+>1000 sejt/µL vírusterhelése

Összehasonlítottuk az első CD4 értékeket azoknál a betegeknél akik a kezdeti CD8+ 1000 sejt/µL fölött ill 1000sejt/µL alatt volt. Statisztikailag szignifikáns eredményt kaptunk ( p < 0,0001). Azoknál akiknél a CD8+> 1000 sejt/µL a legkisebbCD4+értek 4, median 98, legnagyobb 803. A második csoportban pedig 35, 386, 1981.

2.19 Az első CD4+ összehasonlítása azoknál akiknél a kezdeti CD8+<1000 sejt/µL ill. >1000 sejt/µL

Szignifikáns a különbség az első CD8+ értékek között azoknák akiknél a kezdeti CD4+<500 sejt/µL ill >500 sejt/µL (p = 0,0009).Azelső csoportban a legkisebb érték az 51, median 845, a legnagyobb 2323. A másodikban ezek az értékek 290, 1153, 4825.

2.20Az első CD8+ összehasonlítása akiknél a kezdeti CD4+ érték <500 sejt/µL ill >500 sejt/µL

Szignifikáns különbséget találtunk az utolsó CD4+ értékek között a kimutatható és nem kimutatható vírusterheléssel rendelkező betegeknél. Azoknál akiknél nem kimutatható a vírusterhelés a legkisebb CD+4 érték 53, median 626, a legnagyobb 2839. A kimutatható vírusterheléssel rendelkezők csoportjában ezek az értékek 53, 119, 1272.

2.21 Az utolsó CD4+ értékek összehasonlítása a nem kimutatható és kimutatható vírusterheléssel rendelkező betegeknél

Kezelés

A kezelés átlagidőtartama 11 év.

A kezelés bevezetésekor 38 esetben alkalmazták a 2 nukleozid rezerz transzkriptáz inhibitor (NRTI) és 1 nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) összeállitást. Mostanra ez az arány 49 esetszámra emelkedett.

Az első kezelési tervben a 2 NRTI és 2 proteáz inhibitor (PI) párosítás 26 esetben fordult elő, míg az utolsóban 21 esetszámra csökkent.

A kezdeti harmadik leggyakrabban alkalmazott gyógyszerpárosítás a 2 NRTI és 1 PI 10 esetben jelt meg, jelen pillanatban 2 betegnél alkalmazzák. A 2 NRTI és 1 integraz inhibitor (II) társítás az első kezelési terven nem jelent meg, viszont jelenleg 10 esetben használják. A fennmaradó 26 és 10 esetszámot az előző gyógyszercsaládok, az egyesülés gátlók (FI) és CCR5-receptor bénítók különböző párosításai adják.

2.22 Alkalmazott kezelési tervek

A gyógyszerek közül kiemelkedően nagy esetszámban alkalmazták a Lamivudint mind a kezelés elején -76 eset, mind az utolsó alkalommal használt terápia során -64 eset. A Zidovudin 49 esetben jelenik meg az első kezelés alkalmával, de ez 24 esetre csökkent. 32 esetben kezdték a terápiát Efavirezzel, de jelenleg 17 betegnél fordul elő. Az Abacavir megjelenése az utolsó kezelési tervben mutatkozik 41 esetszámban, a gyógyszerek bevezetésekor csak 28 esetben fordult elő. A Ritonavirt előtérbe kerül az utoljára alkalmazott hatóanyagok közül, 45 esetnél fordulva elő, viszont kezdetben csupán 21 betegnél került alkalmazásra. A Darunavir, Tenofovir, Emtricitabine megjelenése nagyobb az új kezelési tervekben, míg a Nelfinavir kiszorult az alkalmazásból.

2.23 Leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek

A nukleozid reverz transzkriptáz gátlók leggyakrabban alkalmazott gyógyszerei a Lamivudine (64 eset), Abacavir (41 eset), Tenofovir (27 eset), Emtricitabine (26 eset), Zidovudin (24 eset). Százalékos megoszlásuk a 2.21 ábrán jelenik meg.

2.24 NRTI legtöbbet alkalmazott gyógyszerei

A nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók közül az Efavirez (17 eset )és Etravirine (10 eset) került alkalmazásra.

2.25 NNRTI legtöbbet alkalmazott gyógyszerei

A proteáz gátlók közül a Ritonavirt (45 eset) és Darunavirt (28 eset) emelhetjük ki, mint a legtöbbet alkalmazott szer a családon belül.

2.26 PI legtöbbet használt gyógyszerei

Szignifikáns különbséget találtunk az első CD4+ értékek között azoknál akik 1 ill ≥ 3 kezelési tervet alkalmaztak ( p = 0,0369 ).

2.27Az első CD4+ értékek összehasonlítása azoknál akik 1 ill ≥3 kezelési tervben részesültek

Megbeszélés

Tanulmányunkban a Marosvásárhely-i 1 .számú Infektológia Klinikán 1993-2016 követett 100 HIV fertőzőtt beteg adatait dolgoztuk fel.

Beteganyagunkban a nemek szerinti megoszlásban a férfiak 64%-ban vannak jelen, a nők 36%-ban. 53% városról, 47% vidékről származik. Az irodalmi adatok szerint a fertőzés szintén a férfiak körében jelenik 70%-os arányban valamint 65%-a városról jelentkezett.

A diagnózis felállításakor a betegek 47%-a 15 év alatti volt, ezt követi a 20-29 közötti korosztály 22%-al, az 50 év feletti életkor elenyésző számban jelent meg (2%). JV. Lauarus és mtsai által végzett felmérésben pedig 35,9%-al a 20-29 év közöttiek jelentek meg döntő többségben, 31,4% a 30-39 év közötti betegek előfordulási aránya és jelentősen alacsony 15 év alatt (2,4%) .

A betegek több, mint felénél, 57%-nál a fertőzés pareterális úton következett be, 26%-nál szexuális úton, 16%-ban ismeretlen volt a fertőzés módja, 1%-ban pedig vertikális úton következett be. Az irodalmi adatokban az európai esetekben kiemelkedően magas, 70% a szexuális úton bekövetkező fertőzés, 29% parenterális terjedési mód és <1% a vertikális terjedés.

A beteganyagunkbanszereplőbetegek 46%-a C stádiumú a kezelésbevezetéseelőtt, összehasonlítvaCharlotte Lewden és mtsai által kapott értékkel, ahol 19% az AIDS stádium előfordulása.

A fertőzött egyének 71%-nál nem lehet a HIV vírust kimutatni a perifériás vérből. R.E.Barth és mtsai által vizsgál betegek körében 81%.

Azáltal, hogy a HIV vírusa a sejtes immunválasz központi elemét a CD4+ lymphocytát támadja, elégtelenné válik a fertőzésekkel való hatékony ellenállás. H. Kishore Chandra Prasad és mtsai leírták, hogy a betegek 79%-nál otolaryngealis érintettség figyelhető meg, 39%-nál pedig oropharingealis candidiasis jelenik meg. Beteganyagunkban a candidiasis ezen lokalizációja 21%-ban van jelen.

SashiChorporaés mtsai leirták, hogy ez az immunhiányos állapot számos bőrelváltozással társulhat, amelyek nagyon gyakran a fertőzés első jelei is lehetnek. Ezek szokatlan és atípusos formában is jelentkezhetnek, mint például a dermatitis (8,88%), papulosus kiütések (7,77%). A varicella zooster vírus által okozott herpes zooster irodalmi adatok szerint 13,33%-ban fordul elő. Beteganyagunkban a bőrérintettség 17%, a herpes zooster előfordulása 6%.A wasting szindróma a testsúly >10%-naknemakaratlagoscsökkenését ehhez társuló hasmenést, lázat és gyengeséget jelent, melyek több, mint egy hónapig fennállnak és más megbetegedés nem áll ezek hátterében. A fogyás társuló láz, hasmenés nélkül is előfordulhat. Etiológiájában több tényező is szerepet játszik, mint például a társadalmi-gazdasági állapot, kezelés előrhetősége, pszichoszociális tényező, antretrovirális gyógyszerek mellékhatása valamint a nem megfelelő tápananyak bevitel és a szervezet megváltozott anyagcseréje. Irodalmi adatok szerint a szindróma előfordulása 13,9% a fertőzöttek körében. Beteganyagunkban a wasting szindróma előfordulása 16%

Azonbetegeknél, aholemelkedett volt a CTL értéknagyobbaránybanválaszoltak a kezelésreés a virális RNS-t nemlehetkimutatni a perifériásvérből.Irodalmiadatokszerintviszontaholemelkedett volt a kezdeti CD8+ lymphocyta szám nagyobb valószinűséggel volt eredménytelen a kezelés.

Az utolsó kezelési terv alapján a nukleozid rezerz transzkriptáz inhibitorgyógyszercsaládban a Lamivudine és Abacavir bizonyult eredményesnek, 34%-ban a Lamivudine-t, 22%-ban az Abacavirt használták. Mario Cruciani és mtsai megfigyelték, hogy azoknál a betegeknél akiknél Lamivudinet és Abacavirt alkalmaztak a betegek vírusterhelése jelentősen csökkent. ALamivudine jó biodiszponibilitással rendelkezik szájon keresztül történő alkalmazás során is (86%), vesén keresztül ürül és minimális a toxicitása. Az Abacavir 83%-os biodiszponibilitással rendelkezik, májban metabolizálódik és vesén keresztül ürül, viszont túlérzékenység jelentkezhet.

AzEfavirez a nemnukleozid rezerz transzkriptáz inhibitor első generációs készítménye, az antiretovirális kezelés fontos részét képezi.Franco MaggioloszerintazEfavirezkiemelkedőhatású a vírusterhelésvisszaszorításában. Tartóshatássalrendelkezikés a betegekáltal is jólelviseltmelléhatásokkal (rash és idegrendszeri mellékhatások).AzEtravirinenemnukleozid rezerz transzkriptáz inhibitor család második generációs készítménye. Daryl S. Schiller és mtsai leirták, hogy azoknál az egyéneknél akiknél ezt a készítményt alkalmazták kifejezettebb volt a vírusterhelés csökkenése. A mi beteganyagunkbanaz Efavirez (63%) és Etravirin (37%) került alkalmazásra a nemnukleozid rezerz transzkriptáz inhibitor készítmények közül.

A proteáz gátlók az antiretrovirális gyógyszerek fontos képviselői. A HIV vírus szerkezetében részvevő proteáz nevű enzim gátlásával érik el a replikáció megszakítását, azáltal, hogy annak helyére kötődnek. Így a kialakult virion már nem fertőzőképes. Ezért a proteáz enzim a kezelés lényeges célpontját képezi.Beteganyagunkbanlegtöbbet alkalmazott gyógyszer ebben a családban a Ritonavir (62%) és Darunavir (38%). A Ritonavir a citokróm P450 enzim gátlásával fejti ki hatását ezért számos gyógyszerkölcsönhatás alakulhat ki. Az irodalmi adatok szerint a Darunavir biztonságosabban alkalmazható, mint a gyógyszercsalád többi tagja, ezért besorolták azon gyógyszerek közé amellyekkel ajánlott a fertőzés kezelni.

Azintegráz inhibitorok a virális genom már a célsejtbevaló beépülését, bejutását meggátolják. Roy T. Steigbigelésmtsaiszerint, annek a családnak a legismertebb tagja, a Reltegravir hatékonynak bizonyul azokban az esetekben is ahol rezisztencia alakult ki más gyógyszercsoport iránt. A vizsgált betegek 18%-nál alkalmazzák ezt a gyógyszert.

Következtetések

A HIV fertőzés 64%-ban férfiakat, 36%-ban nőket érint, 53% városról, 47% vidékről származik.

Az esetek 47%-ban került kórismézésre a fertőzés, ezt követi a 20-29 év közötti korcsoport 22%-al, a legalacsonyabb pedig 2% ami 50 év felett volt.

A betegek 14%-ban A1-A2, 40%-ban B1-B3, 46%-ban C1-C3 stádiumban kerültek nyilvántartásba.

Jelenleg 11% A1-A2, 21% B1-B3, 68% C1-C3 stádiumban van.

A terjedési mód 57%-ban parenterális, 26%-ban szexuális, 16%-ban ismeretlen és 1%-ban vertikális úton következett be.

Parenterális terjedési mód stádium szerinti alakulása az idő függvényében: 5% A, 51% B és 44% C stádium a diagnózis pillanatában. Jelenleg 2% A, 26% B, 72% C stádiumú.

Szexuális terjedési út esetén a kezdeti stádium 27% A, 31% B, 42% C stádium. Mostanra az A és B stádium 23%-, C stádium 54%.

Ismeretlen terjedési módnál kezdetben A stádium 25 %, B 19%, C stádium 56%-ban fordul elő. Jelenleg az A stádium 25%, 75% C, a B stádium pedig nem fordul elő.

A legtöbb kezelésre szoruló társbetegség 40 esetben megjelenő oropharingeális candidiasis, 32 esetben bőrérintettség, 29 esetben wasting szindróma., 27 esetben encephalopathia, 26 esetben bakteriális pneumonia, 13 betegnél tüdő tuberculosist diagnosztizáltak, 11 esetben megjelent a herpes zooster, esophagus candidiasis 8 betegnél fordult elő.

Az antiretrovirális kezelés hatására a betegek 71%-nál a HIV vírust a perifériás vérből nem lehet kimutatni.

A betegek 44%-a >500 sejt/µL CD4+ lymphocytaszámmal rendelkeznek.

Szignifikáns különbséget találtunk a kezdeti és utolsó CD4+ lymphocyta értékek között (p< 0,0001)

Azoknál akiknél nem kimutatható a vírusterhelés átlagban 669,49 CD4 + lymphocyta/µLés 1084,87 CD8+lymphocyta/µLértékkelrendelkeznek. Akiknélkimutatható a vírusterhelés 297,51CD8+lymphocyta/µLés 1219,68 CD4+ lymphocyta/µL.

Ahol<1000 CD8sejt/µL a kezdetilymphocytaszám a betegek 66%-nálnemkimutatható a vírusterhelés, ahol> 1000 CD8sejt/µL 75% a nemkimutatható vírusterhelés.

Statisztikailag szignifikáns eredményt kaptunk a kezdeti CD4+lymphocyta szám értékei között azoknál a betegeknél akik a kezdeti CD8+lymphocyta szám < 1000sejt/µL ill > 1000 sejt/µL (p < 0,0001).

Szignifikáns a különbség a kezdeti CD8+lymphocyta szám értékei között azoknál a betegeknél akik <500 sejt/µL ill >500 sejt/µL CD4+lymphocyta értékkel rendelkeztek (p = 0,0009).

Szignifikáns különbséget találtunk az utolsó CD4+lymphocyta értékek között a kimutatható és nem kimutatható vírusterheléssel rendelkező betegeknél(p = 0,0003).

Kezelés átlag időtartama 11 év.

A leggyakrabban alkalmazott kezelési terv a 2 NRTI és 1 NNRTI párosítása hatékonynak bizonyult.

Gyógyszerek közül 64%-ban a Lamivudint alkalmazták, 45%-ban pedig a Ritonavirt. Napjainkra a Darunavir, Tenofovir, Emtricitabine használata előtérbe került.

A nukleozid reverz transzkriptáz gátlók közöl a Lamivudine, Abacavir, Tenofovir bizonyult a leghatékonyabbnak. A nem nukleozid reverz transzkriptáz családjában az Efavirez és Etravirine került alkalmazásra. A proteáz gátlók közül pedig a Ritonavir és Darunavir használata volt jelentős.

Szignifikáns különbséget találtunk az első CD4+lymphocytaértékek között azoknál akik 1 ill ≥ 3 kezelési tervben részesültek. ( p = 0,0369 ).

A nukleozid reverz transzkriptáz gátlók leggyakrabban alkalmazott gyógyszerei a Lamivudine (64 eset), Abacavir (41 eset), Tenofovir (27 eset), Emtricitabine (26 eset), Zidovudin (24 eset). Százalékos megoszlásuk a 2.21 ábrán jelenik meg.

Eredményeink az ARVK hosszútávú hatékonyságát bizonyítják.

SZAKIRODALOM

1. Frank Maldarelli, Mary Kearney, Sarah Palmer et al. HIV populations are large and accumulate high genetic diversity in a nonlinear fashion. Journal of Virology. 87, 2013, pp. 10313-10323.

2. Erdei Anna, Sármay Gabriella, Prechl József. Immunológia. Budapest : Medicina, 2012. pp. 511-530.

3. Ludwig Endre, Szálka András. Infektológia. Budapest : Medicina, 2009. pp. 409-421.

4. Anca Răducan, Magdalena Constantin, Irina Magdalena Dumitru et al. Aspecte particulare ale bolilor dermatologice la pacienții cu infecție HIV. Revista Română De Boli Infecțioase. 2015, Vol. 18, pp. 40-47.

5. Herold, G. Belgyógyászat orvosoknak-medikusoknak. Budapest : Medicina, 2009. pp. 1340-1355.

6. Zsolt, Tulassay. A belgyógyászat alapjai. Budapest : Medicina, 2011. pp. 379-390.

7. László, Maródi. Fertőző betegségek. Budapest : Medicina, 2016. pp. 361-372.

8. Erdei Anna, Sármay Gabriella, Prechl József. Immunológia. Budapest : Medicina, 2012. pp. 25-29.

9. Miriam Schieffer, Heiko K. Jessen, Alexander F. Oster et al. Induction of gag-specific CD4 T cell responses during acut HIV infection is associated with improved viral control. Journal of Virology. 2014, Vol. 88, pp. 7357-7366.

10. Haitao Hu., Martin Nau, Phil Ehrenberg et al. Distinct gene-expression profiles associated with the suspectibility of pathogen-specific CD4 T cells to HIV-1 infection. Blood. 2013, Vol. 121, pp. 1136-1144.

11. Afam A. Okoze, Louis J. Parker. CD4+ T cell in HIV infection: mechanism of immunological failure. Immunological Review. 2013, Vol. 251, pp. 54-64.

12. Maxime A. Papadakins, Stephan J. McPhee, Michael W. Rabow. Current medical diagnosis & treatment. USA : Lange, 2015. pp. 1306-1339.

13. Nitin. K. Saksena, Jing Qin Wu, Simon J. Potter et al. Human immundeficiency virus interactions with CD8+ T lymphocytes. Current HIV Reserch. 2008, Vol. 6, pp. 1-9.

14. Naveed Gulzar, Karen F.T. Copeland. CD8+ T-cells: function and response to HIV infection. Current HIV Research. 2004, Vol. 2, pp. 23-37.

15. David Favre, Cheryl A. Stoddard, Brinda Emu. HIV disease progression correlates with the generation of dysfunction naive CD8 T cell. Blood. 2011, Vol. 117, pp. 2189-2199.

16. Elizabeth M Krantz, katherine Huppler Hullsier, Jason F. Okulicz et al. Elevated CD8 counts during HAART are associated with HIV virologic treatment failure. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2011, Vol. 57, pp. 396-403.

17. Adrian B. McDermott, Richard A. Koup. CD8+ T cells in oreventing HIV infection and disease. Official journal of the international AIDS society. 2012, Vol. 26, pp. 1281-1292.

18. Sergio Serrano-Villar, Talia Sainz, Sulggi A. Lee at al. HIV-infected individuals with low CD4/CD8 ratio despite effective antiretroviral therapy exhibit altered T cell subset, heightened CD8+ T cell activation and increased risk of non-AIDS morbidity and mortality. PLOS Pathogenesis. 2014, Vol. 10, p. 1004078.

19. Sergio Serrano-Villar, Maria Jesus Perez-Elias, Fernando Dronda et al. Increased risk of serious non-AIDS related events in HIV infected subjects on antiretroviral therapy associated with a low CD4/CD8 ratio. PLOS ONE. 2014, Vol. 9, p. 85798.

20. Talia Sainz, Sergio Serrano-Villar, Laura Diaz et al. The CD4/CD8 ratio as a marker T cell activation, senescence and activation/exhaustion in treated HIV-infected children and young adult. AIDS. 2013, Vol. 27, pp. 1513-1519.

21. Galit Alter, M. Anthony Moody. The humoral response to HIV-1: new insight, renewed focus. The journal of infectious diseases. 2010, Vol. 202, pp. 315-322.

22. Susan Moir, Anthony S. Fauci. B cells in HIV infection and disease. Nature Review Immunology. 2009, Vol. 9, pp. 235-245.

23. R.E. Barth, J.T.M. van der Meer, A.I.M. Hoepelman et al. Effectiviness of highly active antiretroviral therapy administrated by general practitioners in rural South Africa. Journal of Clinical Microbiology & Infectious Disease. 2008, Vol. 27, pp. 977-984.

24. Nicole R. Klatt, Nicolas Chomont, Daniel C. Douek et al. Immune activation and HIV persistence: Implications for currative approaches to HIV infection. Immunological Reviews. 2012, Vol. 254, pp. 326-342.

25. Deeks SG. Austran B., Berkhout B. Towards an HIV cure: a global scientific strategy. Nature Review Immunology. 2012, Vol. 12, pp. 607-614.

26. David Warnke, Jason Barreto, Zelalem Temesgen. Antiretroviral Drugs. Journal of Clinical Pharmacology. 2007, Vol. 47, pp. 1570-1579.

27. Oana Săndulescu, Anca Streinu-Cercel. Infecția cu virusul imunodeficienței umane. [book auth.] Viorel Scriptariu Victor Stroica. Compendiu de specialități medico-chirurgicale. București : Medicală, 2016, pp. 163-468.

28. Charlotte Lewden, Vincent Bouteloup, Ste´phane De Wit. All-cause mortality in treated HIV-infected adults with CD4 5500/mm3 compared with the general population: evidence from a large European observational cohort collaboration. International Journal of Epidemiology. 2011, pp. 1-13.

29. Lucia Carmen Chiriac, Erzsébet Iringó Zaharia-Kézdi, Brîndușa Țilea. Epidemiologic patterns in HIV infection in Mureș county. BMC Infectious Diseases. 2014, Vol. 14, p. 6.

30. JV. Lazarus, KK Nielsen. HIV and people over 50 years old in Europe. HIV Medicine. 2010, Vol. 11, pp. 479–481.

31. H. Kishore Chandra Prasad, Kiran M. Bhojwani, Vijendra Shenoy. HIV manifestations in otolaryngology. American Journal of Otolaryngology. 2006, Vol. 27, pp. 179-185.

32. Shaski Chopra, Usha Arora. Skin and Mucocutaneous Manifestations: Useful Clinical Predictors of HIV/AIDS. Journal of Clinical & Diagnostic Research. 2012, Vol. 6, pp. 1695-1698.

33. A. Mangili, D. H. Murman, A. M. Zampini et al. Nutrition and HIV Infection: Review of Weight Loss and Wasting in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy from the Nutrition for Healthy Living Cohort. Clinical Infectious Diseases. 2006, Vol. 42, pp. 836-842.

34. Mario Cruciani, Carlo Mengoli, Marina Malena. Virological efficacy of abacavir: systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 69, 2014, pp. 3169-3180.

35. Țilea, Brîndușa. Patologie infecțioasă. Târgu Mureș : University Press, 2009. pp. 215-242.

36. Béthune, Marie-Pierre de. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), their discovery, development, and use in the treatment of HIV-1 infection: a review of the last 20 years (1989-2009). Antiviral Research. 2010, Vol. 85, pp. 75-90.

37. Maggiolo, Franco. Efavirenz: a decade of clinical experience in the treatment of HIV. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2009, Vol. 64, pp. 910-928.

38. Schiller DS, Youssef-Bessler M. Etravirine: a second-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) active against NNRTI-resistant strains of HIV. Clinical therapeutics. 2009, Vol. 31, pp. 692-704.

39. Viktor Hornak, Carlos Simmerling. Targeting structural flexibility in HIV-1 protease inhibitor binding. Drug discovery today. 2007, Vol. 12, pp. 132-138.

40. Roy T. Steigbigel, David A. Cooper, Princy N. Kumar. Raltegravir with Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1 Infection. The New England Journal of Medicine. 2008, Vol. 359, pp. 339-354.

FÜGGELÉK