Eficienta Enzimei de Conversie a Angiotensinei In Tratamente

I. PARTEA GENERALĂ

Cap.1. SCOPUL LUCRĂRII

Lucrarea are ca scop să urmărească și să evidențieze eficiența IECA în tratamentul HTA, IC, postIMA, IR în mono-,bi-,tri-și cvadruplă terapie cu alte medicamente antihipertensive. Se urmăresc indicațiile, contraindicațiile, interacțiunile cu alte medicamente, efectele adverse și avantajele în tratamentele complexe față de alte clase de antihipertensive.

Lucrarea cuprinde în partea a doua un studiu efectuat pe două loturi de pacienți cu afecțiuni cardiovasculare, cărora li se vor administra tratamente diferite: unui lot i se vor administra antihipertensive fără a avea un IECA, iar celălalt lot va primi un tratament antihipertensiv printre care și un IECA. Pentru demonstrarea efectelor IECA vom lua în calcul valorile TA, sistolică și diastolică la internare, respectiv sistolică și diastolică la externare. Ele vor fi comparate atât clinic cât și statistic.

Cap.2. FARMACOLOGIA IECA

2.1. ISTORIC

Primii inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) au fost izolați din veninul de șarpe de către Ferreira și col.(1970) și independent de Ondetti și col. (1971). Din punct de vedere biochimic erau peptide cu 5 până la 9 resturi de aminoacizi, cu o acțiune specifică de inhibare a conversiei angiotensinei I și de potențare a bradikininei. În 1974, Gavras a demonstrat că nonapeptidul teprotide (SQ 20881), era cel mai puternic și cel mai stabil dintre acești inhibitori și cel mai eficient medicament pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA) la om. Deoarece acest peptid inhibitor nu era activ pe cale orală ci doar în administrare intravenoasă (iv), el nu a putut fi introdus în tratamentul cronic al HTA.

În 1977, colectivele conduse Cushman și Ondetti au reușit să sintetizeze primul IECA activ pe cale orală: captoprilul. De atunci și până în prezent au fost sintetizați cel puțin 16 blocanți ai enzimei de conversie.

2.2. BAZELE FIZIOLOGICE ȘI FIZIOPATOLOGICE ALE TERAPIEI CU BLOCANȚI AI ENZIMEI DE CONVERSIE

Sistemul renină – angiotensină – aldosteron (SRAA)

Clasic, activitatea SRAA este determinată de rata eliberării în circulație a reninei. Renina este o enzimă proteolitică eliberată sub forma unui peptid precursor –prorenina- de către celulele aparatului juxtaglomerular în arteriola glomerulară aferentă ca răspuns la o serie de stimuli:

scăderea presiunii de perfuzie renală (în ischemie sau hipotensiune arterială)

creșterea activității sistemului nervos simpatic (în special a activității adrenergice)

scăderea reabsorbției sodiului la nivelul tubului distal ca urmare a unei diete hiposodate sau a terapiei diuretice (feed-back tubuloglomerular).

Prorenina ajunsă în circulație este activată și transformată în renină, o enzimă care produce conversia angiotensinului circulant, de origine hepatică, într-un decapeptid: angiotensina I. Sinteza și eliberarea hepatică a angiotensinogenului este intensificată în condțiile creșterii reactanților de fază acută (procese infecțioase sau inflamatorii). Angiotensina I este metabolizată mai departe sub acțiunea enzimei de conversie în angiotensină II, care exercită o acțiune de inhibare directă prin feed-back negativ asupra secreției de renină. Pe lângă acestea, retenția de sodiu secundară nivelului crescut de aldosteron indus în angiotensina II inhibă de asemenea renina.

Ischemia renală (modelul Goldblatt) inițiază eliberarea reninei din celulele aparatului juxtaglomerular. Formarea angiotensinei II:

determină constricția arteriolei eferente pentru a menține presiunea intraglomerulară și filtrarea;

stimulează sinteza și eliberarea aldosteronului de către corticosuprarenală și prin el retenția de sodiu;

determină vasoconstricție periferică. Presiunea de perfuzie renală crește fluxul sanguin renal.

Enzima de conversie a angiotensinei (angiotensin converting enzym-ace) este o metaloprotează cu două grupări de zinc dintre care una este implicată în interacțiunea cu angiotensina II sau cu IECA . Ea se găsește în principal în endoteliul vascular al plămânilor, în plasmă, dar și la nivelul membranei celulare endoteliale vasculare în general (inclusiv în arterele coronare). Este relativ nespecifică în sensul că, că pe lângă acțiunea de conversie a angiotensinei I în angiotensină II, funcționează și cu rol de kininază II, în metabolismul bradikininei (inactivează bradikinina). Ca urmare, inhibarea enzimei de conversie are efecte vasodilatator atât prin scăderea formării angiotensinei II, cât și prin creșterea concentrației de bradikinină.

Sistemul de kaicreină-kinină și bradikinină.

Bradikinina, un nonapeptid despre care inițial se știa doar că determină contracții lente ale intestinului (bradi-lent, kinin-mișcare), acționează asupra receptorilor bradikininici din endoteliul vascular, determinând eliberarea a două vasodialtatoare. În primul rând crește formarea monoxidului de azot, iar în al doilea rând crește conversia acidului arahidonic în protaglandine vasodilatatoare (prostaciclina și PGE). Se pare că bradikinina se formează local și care are pe de o parte efecte vasodialatatoare, iar pe de altă parte, de protecție endotelială. Acest ultim efect se datorează formării monoxidului de azot și prostaciclinei, ambele antiagregante plachetare.

Bradikinina este inactivată de 2 kininaze I și II, ulitma fiind identică cu enzima de conversie. De aceea, IECA determină acumularea locală de bradikinină cu proprietăți vasodilatatoare majore și deci efect hipotensor sporit. S-a pus problema dacă efectul IECA de limitare a hipertrofiei ventricualre nu este parțial realizat prin implicarea bradikininei. Subiectul este controversat; un argument îl consitutie observația că blocarea directă a receptorului AT II ( care nu implică fomarea de bradikinină ) induce de asemenea regresia hipertrofiei ventriculare. ECA inhibă creșterea sintezei locale și la nivelul rinichiului de bradikinină, ceea ce stimulează sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare. Indometacina inhibă sinteza prostaglandinelor și reduce parțial efectul hipotensor al IECA. De aceea în cursul tratamentului IC, administrarea concomitentă a indometacinei sau de doze mari de aspirină pot diminua efectul IECA.

Angiotensina II (AT II ) acționează asupra unor receptori specifici, prezenți la nivelul mai multor tipuri de celule din diferite organe. Ca urmare, efectele ei sunt larg răspândite și multiple. Printre efectele principale ale AT II se numără:

creșterea rezistenței vasculare sistemice și a TA

retenția de sodiu prin acțiune directă intrarenală și indirectă, prin creșterea sintezei și eliberări aldosteronului la nivelul zonei glomerulare a corticosuprarenalei

eliberarea noradreanlinei în spațiul sinaptic.

Receptorii AT II

Au fost descrise 2 clase de receptori pentru AT II: ATși AT. Amândouă leagă AT II cu afiniate aproximaiv egală și sunt larg distribuite în țesuturi. Receptorii AT sunt proteine membranare lincate cu o proteină ce fixează GTP. Au 7 domenii transmembranare care leagă losartanul, un derivat de difenilimidazol. Stimularea AT duce la creșterea calciului citosolic prin două mecanisme: formarea IP și stimularea directă a canalelor de calciu mediată printr-o proteină G.

Rceptorii ATau la rândul lor 7 domenii transmembranare, însă doar 33% din aminoacizi sunt comuni cu cei ai receptorilor AT. Semnalele intracelulare inițaite de legarea AT II de acești receptori, nu sunt clare. În perioada embrionară și neonatală receptorii ATsunt exprimați abundent în anumite țesuturi pentru ca ulterior, numărul lor să scadă.

Atât receptorii ATcât și ATsunt exprimați de miocardul uman normal, însă într-un număr relativ redus. Raportul receptoirlor AT/ATîn miocardul uman normal este de 2/1. În miocardul bolnav sau cu IC în stadiul terminal, numărul receptorilor ATscade la mai puțin de 50% dar raportul AT/ATse păstrează.

Receptorii AT II cuplați cu sistemul IP produc un semnal care pare a avea un efect inotrop pozitiv variabil. Activarea proteinkinazei C se consideră a fi un semnal de creștere doarece produce exprimare de protooncogene.

Există mai multe SRAA locale și tisulare distribuite în vascularizația și celulele parenchimului majorității, dacă nu tuturor organelor. AT II eliberată local acționează asupra peretelui vascular ca un peptid semnalizator prin mecanism paracrin. Ea detrermină atât proliferarea cât și contracția celulelor musculare netede ale vaselor. În rinichi ca și în alte organe asociate clasic cu SRAA (ex. renina, angiotensinogen, enzimă de conversie), ceea ce sugerează că activitatea AT II din interiorul fiecăruia dintre organe e determinată în cea mai mare parte, dacă nu în totalitate, de sinteza, activarea și eliberarea sa locală.

Acțiunile cardiovasculare ale angiotensinei

Studiile ample care au documentat eficiența clinică a IECA au evidențiat următoarele:

nu sunt antagonoști selectivi ai SRAA

ameliorarea supraviețuirii după infarct miocardic și la pacienții cu insuficință miocardică simptomatică este indepentă de efectele antihipertensive ale acestor agenți.

Studiile efectuate cu alți vasodilatatori care au determinat scăderi aproximativ egale ale TA n-au influențat mortalitatea acestor pacienți, ceea ce sugerează mecanisme de acțiune suplimentare. Ca urmare atenția s-a îndreptat spre efectele directe și indirecte asupra vascularizației remodelării și energiei miocardice.

Acțiunile AT II asupra vascualarizației

acțiune vasoconstrictoare directă pe musculatura netedă vasculară

crește activitatea sistemului nervos simpatic prin: blocarea recuperării noradreanalinei și facilitarea eliberării ei la nivelul terminațiilor adrenergice ale neuronilor, activarea centrală, facilitarea transmisiei ganglionare. Mai mult, AT II amplifică constricția realizată prin stimularea receptorilor 1adrenergici. Astfel se explică efectele antiadrenergice ale IECA.

are efecte proliferative. AT II induce în musculatura netedă vasculară replicarea AND-ului și proliferarea acestor celule. Această acțiune este mediată în parte de expresia crescută de factori de creștere peptidici, care la rândul lor acționează ca semnale proliferative adiționale. Pe de altă parte studiile clinice au demonstrat efectele antiproliferative ale IECA.

are o acțiune aterogenă. Studiile clinice au demonstrat efectele antiaterogene ale IECA

are o acțiune protrombotică, iar studiile in vitro și experințele pe animale au demonstrat efectele antitrombotice ale IECA. AT II crește direct sinteza și eliberarea inhibitorului 1 al activatorului plasmogenului (PAI 1-plasminogen activator inhibitor 1), ce inhibă peptidele fibrinolitice endogene ca de exmplu activatorul tisular al plasminogenului (TPA). Aceste acțiuni trombotice, fibrinolitice și vasoactive ale AT II, asociate la posibile efecte aterogene, sugerează că efectele renină-angiotensină vasculare locale joacă un rol în “activarea” plăcilor arterosclerotice, în ruptura și tromboza lor ulterioară.

Acțiunea AT II asupra miocardului

AT II are un efect inotrop pozitiv demonstrat cu ani în urmă pe fascicule izolate de mușchi cardiac. Nu se știe însă dacă acest efect este relevant pentru fiziologia umană, cu atât mai mult cu cât s-au descris efecte inotrop negative ale IECA și nici ale antagoniștilor receptorilor AT.

AT II eliberată de un SRA local activat ar putea avea un rol în medierea complianței ventriculare. Studiile clinice (Friederich și colab.) asupra pacienților cu stenoză aortică și hipertroffie ventriculară stângă, tratați cu IECA (perfuzie selectivă intracoronariană de enalaprilat) au demonstrat modificarea relației presiune/volum cu deplasarea în jos și la dreapta a porțiunii de umplere telediastolică a curbei. Deși există și alte explicații posibile (de exemplu acțiunea vasodilatatoare coronariană cu reducerea ischemiei), aceste date sugerează că IECA au acțiune lusitrop pozitivă, adică în ameliorarea performanței diastolice.

In vitro, AT II induce activarea unor căi de semnalizare intracelulare care duc la proliferaree știe însă dacă acest efect este relevant pentru fiziologia umană, cu atât mai mult cu cât s-au descris efecte inotrop negative ale IECA și nici ale antagoniștilor receptorilor AT.

AT II eliberată de un SRA local activat ar putea avea un rol în medierea complianței ventriculare. Studiile clinice (Friederich și colab.) asupra pacienților cu stenoză aortică și hipertroffie ventriculară stângă, tratați cu IECA (perfuzie selectivă intracoronariană de enalaprilat) au demonstrat modificarea relației presiune/volum cu deplasarea în jos și la dreapta a porțiunii de umplere telediastolică a curbei. Deși există și alte explicații posibile (de exemplu acțiunea vasodilatatoare coronariană cu reducerea ischemiei), aceste date sugerează că IECA au acțiune lusitrop pozitivă, adică în ameliorarea performanței diastolice.

In vitro, AT II induce activarea unor căi de semnalizare intracelulare care duc la proliferarea fibroblastelor izolate din mușchiul cardiac. Acest efect l-ar putea avea și în vivo prin potențarea activității sistemului nervos simpatic și a eliberării de noradrenalină, care se știe că induce proliferarea miocitelor in vivo prin acțiune asupra receptorilor adrenergici.

Aceste acțiuni ale AT II, la care se adaugă proprietățile ei vasoconstrictoare arteriale și venoase, contribuie la remodelarea mușchiului ventricular post IM. Activarea SRAA intracardiac are un rol important în inițierea creșterii ventriculare compensatorii și în remodelare, modificări dăunătoare ulterior deoarece afectează supraviețuirea. IECA au pe lângă efectul de inhibare a SRAA intracardiac și un efect vasodilatator care duce la scăderea presiunilor intracavitare, a wall stressului și implicit a necesarului de oxigen. În plus inhibă eliberarea de aldosteron prin diminuarea AT II, ceea ce duce la scăderea volumului intravascular și a presarcinii, și acțiune directă de de limitare a extinderii a depozitului interstițial de colagen din inimă. De asemenea s-a demonstrat că IECA scad activitatea sistemului nervos simpatic și cresc tonusul parasimpatic, fapt care ar putea conduce la reducerea instabilității electrice postIM sau a cordului miopatic. În plus, efectele vagomimetice ale IECA explică posibilitatea vasodilatației fără tahicardie asociată.

Acțiunea combinată antiadrenergică și vagomimetică a IECA, la care se adaugă o mai bună reținere a potasiului (ca rezultat al inhibării aldosteronului) ar putea contribui la efectele antiasmatice ale IECA și la reducerea morții subite în IC.

Acțiunile renale ale AT II și ale antagoniștilor sistemului renină-angiotensină.

Efectele farmacologice benefice ale IECA asupra homeostaziei sodiului la pacienții cu IC, sunt derivate din rolul important pe care îl are AT II în reglarea hemodinamicii intrarenale prin vasoconstricția arterolei eferente.

AT II induce și eliberarea de aldosteron din corticosuprarenală și prin aceasta facilitează reabsorbția de sodiu în porțiunea distală a nefronului. Ca urmare, la pacienții cu IC, IECA au în plus față de celelalte vasodilatatoare calitatea de a potența acțiunea diureticelor. De asemenea reduc pierderile de potasiu și reabsorbția apei, în special în combinație cu un diuretic de ansă. Totodată, prinblocarea metabolismului intrarenal al bradikininei, IECA cresc nivelele locale ale acesteia și facilitează astfel pierderea de apă și de sare. Deși antagoniști SRAA au multe avantaje față de alte clase de vasodilatatoare, acest tip de medicamente limitează abilitatea rinichiului de a-și autoregla perfuzia glomerulară și de a-și menține filtrarea glomerulară. Acest fapt prezintă o importanță deosebită la pacienții cu un debit cardiac sau o TA “de limită”, la care și așa există riscul scăderii ratei filtrării glomerulare și consecutiv al creșterii nivelului seric al creatininei.

În studiul CONSENSUS I privind supraviețuirea pacienților cu IC severă (NYHA III și IV) tratați cu enalapril, creatinina serică a crescut cu un factor sau doi doar la 11% din cei 123 pacienți ai grupului cu enalapril și la 3% din cei cu placebo. S-a constatat o corelație inversă între creșterea maximă a creatininei serice și valoarea TA medii. Pacienții tratați zilnic cu doze mari de diuretice de ansă au avut un risc mai mare de creștere a creatininei serice.

Factorii asociați cu scăderea funcției renale la pacienții cu IC tratați cu un IECA (sunt prezentați în tabelul 2.1.). Majoritatea pacienților din studiul CONSENSUS I au tolerat bine enalaprilul, iar nivelul creatininei serice a scăzut la 24% din ei.

În studiul SOLVD tratament, care a cuprins pacienți cu IC simptomatică, s-au înregistrat creșteri ale creatininei serice peste 2 mg% la 11% dintre pacienții tratați cu enalapril și la 8% din cei cu placebo.

În studiul italian GISSI III privind supraviețuirea în IM, riscul disfuncției renale la 6 săptămâni de la internare și tratament cu lizinopril, a fost mai mic, dar semnificativ crescut (6% pentru lizinopril comparativ cu 0,3% în lotul de control) dacă funcția renală a fost normală la intrarea în studiu.

Tab.2.1. Funcția renală în IC congestivă tratată cu IECA

Factorii care favorizează deteriorarea funcției renale:

Depleția de sodiu sau perfuzia renală scăzută (documentate)

doze mari de diuretice

creșterea raportului uree / creatinină

TA medie mai mică de 80 mmHg

Activarea neuroumorală maximală (documentată)

prezența hiponatremiei secundare activării arginin-vasopresinei

Întreruperea mecanismelor de contrareglare

coadministrarea de inhibitori ai prostaglandinelor

prezența disfuncției adrenergice (exemplu în diabetul zaharat).

Factorii care favorizează îmbunătățirea funcției renale:

Menținerea balanței sodiului

reducerea dozelor de diuretice

creșterea aportului de sodiu

TA medie mai mare de 80 mmHg

Activarea neuroumorală minimă

Mecanisme de contrareglare intacte.

Creșterea ceatininei serice nu impune însă întotdeauna întreruperea tratamentului cu IECA dacă nu se însoțește de simptome sau de scăderea excreției renale de sodiu. În cazul în care creatinina depășește dublul valorilor normale, IECA va fi utilizat într-un dozaj redus sau va fi înlocuit cu un vasodilatator din altă clasă.

Cu toate acestea, antagoniștii SRAA se utilizează în tratamentul pacienților cu IR. Rata de progresie a IR poate fi redusă printr-un control atent al TA și prin utilizarea de antagoniști ai SRAA. Aceasta deoarece IECA s-au dovedit a avea efecte superioare altor clase de agenți AHT, cu posibila excepție a blocanților canalelor de calciu.

Acțiunea AT II asupra corticosuprarenalei

Angiotensina II stimulează celulele corticosuprarenale, determinând eliberarea aldosteronului, cu rol de reținere a sodiului. Cu toate acestea tratamentul prelungit cu IECA nu blochează în întregime sinteza aldosteronului, de aceea se studiază asocierea unor doze mici de spironolactonă (12,5-25 mg/zi).

2.3. FARMACOCINETICĂ

Farmacocinetica este partea farmacologiei care evaluează modificările cantitative și calitative pe care le suferă în timp substanța medicamentoasă și/sau metaboliții săi în funcție de doză și calea de administrare, în procesele de absorbție, distribuție, biotransformare și eliminare.

1. Un parametru farmacocinetic important este biodisponibilitatea, care exprimă proporția din cantitatea de medicament administrată disponibilă pentru acțiune. Biodisponibilitatea se determină pe baza relației:

și reprezintă fracțiunea de medicament administrat (pe cale orală), care ajunge în sânge (Cp.o. și Cp.iv. reprezintă concentrațiile plasmatice după administrare orală, respectiv intravenoasă a aceleiași doze).

Penru IECA, biodisponibilitatea după administrarea orală este cuprinsă între 25% și 80% (după compus), în funcție de importanța efectului de prim pasaj hepatic. Captoprilul, administrat oral este repede absorbit și are o biodiosponibilitate de 65% (30-40% în prezența alimentelor), iar enalaprilul de 40%, nemodificat de alimente.

Biodisponibilitatea diferă de la un preparat la altul, fiind crescută în cazul captoprilului, perindoprilului, ramiprilului și trandolaprilului.

Administatrea împreună cu alimentele scade biodisponibiltatea captoprilului și perindoprilului, iar în cazul quinaprilului crește timpul necesar atingerii concentrației plasmatice maxime cu aproximativ 30 minute. Restul preparatelor nu interacționează cu alimentele. Indiferent dacă este administrat cu alimente sau nu, captoprilul are același efect asupra reninei plasmatice, aldosteronului, activității enzimei de conversie a angiotensinei I, precum și asupra controlului TA.

2. Absorbția medicamentelor se realizează prin traversarea membranelor biologice și reprezintă un proces cheie, limitant pentru întreg ciclul famacocinetic.

Substanțele medicamentoase liposolubile și cele puțin ionizate se absorb parțial încă din stomac. Sediul principal al absorbției, după administrarea orală, este intestinul. Absorbția este favorizată prin suprafața mare, vascularizația bogată, pH-ul în jurul valorii neutre, prezența unor sisteme solubilizante și a unor mecanisme transportoare specifice.

IECA se absorb foarte bine în intestin. Pentru captopril și perindopril absorbția este diminuată de către alimente.

3. Legarea de proteinele plasmatice influențează distribuția medicamentelor în organism. Forma legată nu poate difuza în țesuturi și nu poate fi eliminată renal.

Medicamentele se leagă de proteinele plasmatice în anumite proporții.

Fixarea se caracterizează prin doi parametrii: afinitatea și procentul de fixare. Afinitatea () este raportul dintre constanta vitezei de asociere și constanta vitezei de disociere a complexului medicament-proteină:

Procentul de fixare reprezintă raportul dintre fracțiunea legată și cantitatea totală de medicament din sânge

Fixarea de proteinele plasmatice este minoră (cu excepția benazeprilatului -forma activă- care se leagă de proteine în proporție de peste 90%). Concentrația plasmatică maximă se realizează după o oră pentru compușii activi ca atare; în cazul prodrogurilor concentrația plasmatică maximă de compus activ se obține după circa 4 ore. Concentrația plasmatică nu este în deplină corelație cu intesitatea și durata efectului terapeutic, acestea depinzând mai mult de disponibilitate și afinitatea pentru enzima de conversie. Difuzarea tisulară a IECA este largă (cu excepția sistemului nervos central). Accesul IECA în creier, prin traversarea barierei hemato-encefalice, este legat de liposolubitatea medicamentului. Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestui fapt.

4. Volumul de distribuție (Vd) este un parametru farmacocinetic care caracterizează distribuția medicamentelor în organism. Acest volum se calculează ținând seama de doza administrată și de concentrația plasmatică,

după relația:

în care D reprezintă doza administrată pe cale intravenoasă (exprimată în mg), iar reprezintă concentrația plasmatică inițială (exprimată în mg/l). Când valoarea Vd este în jur de 3 litri (0,04 l/Kg) ceea ce corespunde aproximativ celor 3 litri de plasmă, distribuția s-a făcut în lichidul vascular; valori în jur de 12 litri (0,17 l/Kg) indică o distribuție extracelulară, iar valori în jur de 41 litri (0,58 l/Kg) indică distribuția în toată apa din organism. Legarea de proteine (plasmatice, tisulare), depozitarea preferențială la nivelul anumitor țesuturi, liposolubilitatea, valoarea pKa complică uneori interpretarea. Cunoașterea volumului de distribuție are importanță clinică pentru aprecierea cantității de medicament din organism, pe baza nivelurilor plasmatice determinate.

Timpul de instalare al efectului: captoprilul și lizinoprilul sunt active ca atare, iar ceilalți IECA acționează prin formarea de metaboliți activi, care constau în forma esterificată a moleculei (care se absoarbe mai bine). În ficat și în alte țesuturi esterul este hidrolizat, rezultând o formă diacid, activă biologic. Acest fapt explică de ce timpul de instalare al efectului este mai scurt al captopril (0,5h) față de ceilalți compuși (1-2h). De acest lucru trebuie să se țină seama când se administrează primele doze.

Existând riscul hipotensiunii simptomatice de primă doză, măsurarea TA în clino- și ortostatism trebuie să se facă după instalarea efectului.

Toți IECA sunt lipofili, ceea ce determină o bună pătrundere tisulară, respectiv este important pentru inhibarea enzimei de conversiei. Lipofilia este mare în deosebi pentru compușii de ultimă generație – de exemplu quinaprilat, trandolaprilat (denumirea formelor dezesterificate), care sunt foarte activi.

5. Clearence-ul (Cl) este un parametru farmacocinetic primar, care caracterizează epurarea. Acesta definește viteza epurării (V), raportată la concentrația medicamentului în lichidele biologice (C):

Cl=

Clearence-ul plasmatic () al unui medicament reprezintă volumul (ml sau l) epurat de medicament în unitatea de timp (minut sau oră), raportat la greutatea corporală.

La pacienții cu insuficiență renală, clearence-ul IECA scade direct proporțional cu severitatea disfuncției renale.

IECA se elimină în majoritate renal. În insuficiența renală și la vârstnici, riscul de acumulare este mare –suprafața de sub curba concentrație plasmatică/timp crește cu 30 % pentru benzapril, cu 100% pentru enalapril și perindopril și cu peste 100% pentru lizinopril. Aceasta obligă la scăderea dozelor și prudență.

6. Timpul de înjumătățire () este un alt parametru farmacocinetic care caracterizează epurarea. El este timpul necesar scăderii la jumătate al concentrației de medicament în plasmă. El este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde atât de volumul de distribuție cât și de procesul de epurare. El este direct proporțional cu volumul de distribuție și invers proporțional cu clearence-ul plasmatic și se exprimă prin relațiile:

sau

în care Vd -volumul aparent de distribuție, Cl -clearence-ul, Ke -constanta de epurare (proprie fiecărui medicament).

Cunoașterea timpului de înjumătățire este necesară pentru aprecierea timpului în care, în condițiile administrării repetate, se realizează o concentrație constantă în platou, prin acumularea treptată a medicamentului (în situația în care epurarea decurge după o cinetică de ordinul I). De asemeanea permite aprecierea timpului în care concentrația plasmatică scade către valoarea 0, atunci când se oprește administarea medicamentului. Timpul de înjumătățire este util pentru stabilirea dozelor și intervalului între doze.

Folosirea timpului de înjumătățire, ca indicator al distribuției și epurării în diferite stări patologice, nu este avantajoasă deoareca boala poate modifica în mod diferit volumul aparent de distribuție și clearence-ul plasmatic, paramatrii farmacocinetici de care depinde timpul de înjumătățire.

Diferențele între timpurile de înjumătățire plasmatice și de inactivare impun diferențe în ritmul de administrare. Astfel, captoprilul se administrează în trei doze pe zi; enalaprilul, quinaprilul și ramiprilul în două doze pe zi; iar lizinoprilul, perindoprilul și trandolaprilul în o doză pe zi. La pacienții cu un grad de insuficiență renală (IR), captoprilul se administrează în două doze, iar enalaprilul în o doză pe zi.

În ciuda timpului mare de înjumătățire, ramiprilul și perindoprilul nu se acumulează în organism după doze administrate zilnic (chiar doze mari). În schimb, enalaprilul și trandolaprilul se pot acumula în caz de IR.

La pacienții cu funcție renală normală, parametrii faramacocinatici ai captoprilului și trandolaprilului nu sunt alterați cu vîrsta, nefiind necesară modificarea dozelor. În cazul lizinoprilului și perindoprilului, odată cu înaintarea în vârstă trebuie scăzută doza de medicament (cu vârsta crește conversia perindoprilului în perindoprilat, crescând nivelul preparatului activ).

Toți IECA au posibilitatea de a trece în laptele matern și transplacentar și de la mamă la făt.

7. Calea predominantă de eliminare a IECA este renelă cu excepția trandolaprilului și fozinoprilului, care se elimină și prin bilă. Trandolaprilul se elimină doar 1/3 prin urină și 2/3 prin fecale. Prin materii fecale se mai excretă mici cantități de captopril (15,6%), quinapril (37%) și enalapril.

O parte din ramipril și din metaboliții săi se elimină și prin bilă, ceea ce îi crește și rata de absorbție.

Unii IECA, precum captoprilul și lizinoprilul, sunt excretați nemodificați. Enalaprilul și perindoprilul sunt eliminați sub forma de metaboliți activi (enalaprilat respectiv perindoprilat), iar ramiprilul se elimină atât sub fornă de metaboliți activi (ramiprilat) cât și inactivi (ramipril- diketopiperazină).

Captoprilul (captopril, novo-captopril, alkadil, capoten, captolane, farcopril, hypotensor, kapril, katopil, lopirin, lopril, miniten, rilcapton, tensiomin ) cuprinde în moleculă L-prolină (ca și majoritatea IECA) și o grupare sulfhidril (care a fost asociată, probabil în mod eronat, cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse).

Este activ ca atare, iar produșii săi de metabolizare sunt de asemenea activi. Ca prim medicament cu cațiune de blocare a enzimei de conversie, a fost larg utilizat, dar după entuziasmul inițial s-au născut temeri legate de efectele sale secundare (pirderea gustului, afectarea renală, neutropenia etc) considerate semnificative și serioase. Ulterior s-a dovedit că acestea sunt destul de rare și că pot fi în mare măsură evitate prin monitorizare și dozare adecvată. Captoprilul este actualmente acceptat în Europa și-n SUA, pentru tratamentul HTA.

Proprietăți farmacologice. Administrat oral, este repede absorbit și are o biodisponibilitate de 65% (30- 40% în prezența alimentelor). Se absoarbe rapid și relativ bine la nivelul stomacului, este metabolizat la nivelul ficatului și rinichiului și după un timp de înjumătățire de 4-6 ore este eliminat pe cale renală. O doză de 20 mg administrată oral la voluntari sănătoși blochează răspunsul presor la angiotensina I exogenă în decurs de 15 minute pe durata a 2 ore. În HTA timpul de înjumătățire biologic este destul de lung, astfel încât permite utilizarea sa în două doze zilnice. Realizează nivelul plasmatic maxim (800 ng/ml pentru o doză de 100 mg) după cca. o oră. Concentrația plasmatică necesară inhibării complete a enzimei de conversie este de 50 ng/ml. Volumul aparent de distribuție este de 0,81 litri/kg. Este metabolizat formând un dimer disulfhidic și alte disulfuri cu compuși tiolici endogeni.Cleareace-ul este de 12ml/minut și kg, iar timpul de înjumătățire crește la 20-40 de ore (pentru un clearence al creatininei mai mic de 20 ml/minut). Captoprilul se elimină în principal prin urină ca metaboliți și 38% neschimbat.

Indicații și doze. Captoprilul se administreză oral înainte de mese.

Hipertensiunea arterială necesită o doză medie zilnică de 25-50 mg per os de 2 ori pe zi. Utilizarea convențională prevede 2-3 doze zilnice. Dat fiind riscul posibil de hipotensiune după prima doză, cu atât mai mare cu cât nivelele reninei sunt mai crescute (restricția de sare severă asociată cu terapie diuretică energică, stenoză de arteră renală) se recomandă ca doza inițială să fie mică 6,25-12,5 mg. Ulterior doza se mărește progresiv până la un maxim de 150mg. Captoprilul poate fi utilizat și în urgența hipertensivă și sublingual, situație în care efectul lui se instalează în aproximativ 15 min.; este însă necesară excluderea prealabilă a contraindicațiilor renale. Atunci când presiunea arterială nu este controlată sau în formele severe de HT, doza necesară poate fi de 100 mg, temporar chiar 150 mg/zi (în 3 prize). Creșterea dozelor se face treptat, la intervale de 2 săptămâni, în funcție de valorile tensionale. În condițiile de depleție sodică marcată, hipovolemie, sub tratament diuretic sau la hipertensivi cu hiperreninemie este recomandabil ca tratamentul să fie început cu doze mici de 6,25 mg sau 12,5 mg/zi.

Insuficiența cardiacă necesită în mod uzual doze cuprinse între 20-150 mg/zi, care se împart în 2-3 doze zilnice. Pentru aevita hipotensiunea inițială se recomandă întreruperea diureticului cu 24-48 de ore înainte și adminiostratrea unei doze test de 6,25 mg cu supravegherea pacientului timp de 2-3 ore. Apoi doza se mărește progresiv (12,5 mg 3) pînă la 50 mg 3 dacă este necesar.

La bolnavii cu IR se începe de asemenea cu doze mici, iar doza pentru o zi nu trebuie să depășească 75 mg pentru un clearance al creatininei de 10-20 ml/min. și 37,5 mg pentru un clearance sub 10 ml/min. Bollile renale cu excepția stenozei de arteră renală( mai ales bilaterală) nu contraindică tratamentul cu captopril dar în condițiile unei IR cu creatininemia >=3mg% se impune reducerea dozei cu 50-75% și administrarea ei într-o singură priză zilnică.

Nefropatia diabetică răspunde bine la tratamentul cu captopril în sensul că se ameliorează proteinuria și se întîrzie semnificativ decesul, tranplantul sau dializa.

Disfuncția ventriculară stângă postinfarct cu FE=<40% la care captoprilul combate IC manifestă.

Profilaxia recurenței IM și temporizarea procedurilor de revascularizare coronariană.

Toleranța la nitrați se pare că se ameliorează după tratamentul cu captopril, posibil grație grupării SH protective a acestuia. În plus, captoprilul poate potența efectele antianginoase a isosorbiddinitratului.

În poliartrita reumatoidă captoprilul pare a exercita grație grupării sulfhidril un modest efect antiaritmic.

Contraindicațiile includ:

stenoza uni-sau bilaterală de arteră renală

bolile renale imunologice-în special bolile vasculare de colagen

IR severă (creatinina serică.=3mg% sau >=300mmol/l) contraindicația ușor de depășit prin reducerea cu 50-75% a dozei uzuale

hTA sistemică

sarcina

asocierea cu medicamente care pto altera funcția imună ca: procainamida, hidralazina, probenecid –containdicație relativă.

Reacțiile adverse sunt cele caracteristice grupei, dar frecvența este comparativ mare: tusea 0,5-2%, erupțiile cutanate 4-7%, disgeuzia 2-4%, proteinuria 1%, IR 0,2% și edemul angioneurotic 0,1%; hipotensiunea excesivă survine rareori, dar are o frecvență mare la persoanele cu depleție de sare și apă; neutropenia/agranulocitoză sunt rare (0,1-0,2%), dar în prezența factorilor de risc precum colagenoze și IR frecvența crește (3-4%).

Pentru a evita o serie de fecte secundare, se impune ca înainte de instiuirea tratamentului cu captopril să se excludă:

stenoza uni-sau bilaterală de arteră renală

afectarea renală printr-o boală de colagen

mediacția imunosupresivă și cea care modifică sistemul imun-steroizii, hidralzina

pacienții cu istoric de boală hematologică cu neutropenie sau trombocitopenie preexistentă

hipotensiunea

CH CH NH CH C N

O

COOR CH COOH

Enalapril

Enalapril R= -CH Enalpril R= -H

Enalaprilul (enalapril, enap, enapril, megapress, pres, ednyt, maleate, enarenal, virfen, renitec, reniten, vasotec, xanef ) este un IECA care se comportă ca prodrog, fiind activat în organism prin hidroliză.

Proprietăți farmacologice. Administrat oral are o biodisponibilitate de 40-60%, nemodificată de alimente. Este dezesterificat în ficat, formând enalaprilat activ. Concentrația plasmatică maximă de enalapril se realizează după 1-2 ore de la administrare, iar cea de enalaprilat după aproape 4-5 ore. Timpul de înjumătățire este de 4-5 ore în HTA și 7-8 ore în IC pentru enalapril și de 3,88 ore pentru enalaprilat; la administrare repetată, în condițiile realizării stării de echilibru, timpul de înjumătățire este de 11 ore. O doză orală de 10 mg enalapril are efect de inhibare semnificativă a enzimei de conversie timp de 19 ore. În HTA și IC răspunsul hipotensiv maximal apare la 4-6 ore de la administrarea orală și poate determina deprimarea funcției renale. Efectele maxime asupra indexului cardiac și a altor parametri hemodinamici, apar precoce după aproximativ 1-2 ore și sunt susținute cel puțin 12 ore. În bolile hepatice severe se impun doze mai mari de enalapril deoarece este afectată conversia enalaprilului în enalaprilat. Excreția se face în proporție de 61%renal, 18% ca enalapril și 43% ca enalaprilat; prin scaun se elimină în proporție de 33%, ca enalapril 6% și ca enalaprilat 27%.

Indicații și doze.

HTA. În HTA dozele sunt cuprinse între 2,5-20 mg/zi, în 1-2 administrări zilnice. Dozele mai mari de 20 mg aduc puține beneficii suplimentare. Prudent este ca tratamentul să fie început cu o doză mică 2,5 mg, pentru a evita hTA mai ales când se suspectează o HTA cu renină crescută, la vârstnici sau când enalaprilul este adăugat unui diuretic.

Disfuncția ventriculară stângă asimptomatică și IC impun doze individualizate. În mod obișnuit se începe cu 2,5 mg x 2/zi, pentru ca progresiv dozele să fie mărite până la maxim 10 mg x 2/zi. Dacă enalaprilul se asociază la digoxin și diuretice se pot obține rezultate hemodinamice bune cu o doză de 5 mg/zi.

În cazul de deficit de sare și apă sau la bolnavii sub tratament diuretic, dozele inițiale trebuie să fie mai mici, adică de 5 mg/zi. La bolnavii cu IR (FG<30 ml/min.) se începe, de asemenea cu doze mici (2,5-5 mg), care apoi se cresc după nevoie.

IMA în fază precoce- doză inițială de 1,25 mg, repetată de 3 ori la interval de 2 ore și apoi continuată cu 5 mg de 3 ori pe zi.

Tratamentul intravenos

Urgența hipertensivă poate beneficia de forma parenterală de enalapril (enalaprilat) disponibil pentru uz i.v. Administrarea simultană de furosemid are efect aditiv asupra scăderii TA. Doza de enalapril este de 1,25 mg la fiecare 6 ore, administrată în decurs de 5 min., iar răspunsul hipotensor trebuie așteptat într-unh interval de 15 min. La pacienții care anterior au primit diuretice și la cei cu afectare renală ssau cu risc de hipotensiune excesivă, doza trebuie înjumătățită.

Efecte secundare

Tusea este cea mai obișnuită plângere, ca pentru toți IECA. Alte efecte secundare ca neutropenia, alterarea gustului, rash-ul cutanat și angioedemul sunt extrem de rare. Riscul major ca și în cazul captoprilului, este acela de hipotensiune excesivă și el poate fi eliminat prin utilizarea unor doze inițiale joase.La începutul tratamentului este importantă evaluarea funcției renale și a terapiei medicamentoase asociate. Datorită absenței grupărilor SH, enalaprilul nu are efectele toxice cu bază imunologică și nu necesită monitorizarea numărului de neutrofile și a proteinuriei- doar în cazul bolilor vasculare de colagen cu IR.

Contraindicații: în sarcină și la hipertensivii cu stenoză uni- sau bilaterală de arteră renală.

Enalaprilatul (enap, vasotec injections) este destinat injectării intravenoase (absorbția digestivă este necorespuzătoare). Se folosește atunci când tratamentul oral nu este posibil. Se injectează câte 1,25 mg (în 5 minute) la fiecare 6 ore, pe termen scurt.

2.4. FARMACODINAMIA

Terapeutica rațională presupune cunoașterea problemelor fundamentale privind efectele medicamentelor, locul și mecanismul lor de acțiune.

Efectele medicamentelor implică inițial o interacțiune, de ordin fizic, fizico-chimic, cu moleculele materiei vii. Această acțiune primară, la nivel molecular, declanșează un complex de procese având drept rezultat efectul farmacodinamic global (efecte utile și efecte nedorite sau efecte adverse), adică răspunsul sistemului biologic la acțiunea sistemului chimic (substanță medicamentoasă).

Farmacoreceptorii sunt macromolecule capabile să lege specific substanțe active cu moleculă relativ mică, formând cu acestea complexe care comandă anumite acțiuni biologice.

IECA, de felul captoprilului sau enalaprilului, sunt o grupă de antihipertensive care își datoresc efectul, în principal, împiedicării transformării angiotensinei I în angiotensină II (activă), ca urmare a inhibării enzimei ce catalizează această reacție biochimică.

IECA administrați la hipertensivi, micșorează presiunea arterială cu 15-25%, influențează presiunea diastolică ceva mai mult decât pe cea sistolică. Rezistența periferică totală scade, fară modificarea semnificativă a frecvenței și debitului cardiac, a presiunii pulmonare capilare și a reflexelor vegetative circulatorii. Fluxul sanguin renal crește, filtratrea glomerulară nu este practic influențată. Fluxul sanguin cerebral este menținut.

IECA provoacă dilatația arteriolelor, ceea ce determină scăderea rezistenței periferice totale și explică diminuarea presiunii arteriale. De asemenea cresc complianța arterelor mari, protejând vasele de traumatizarea consecutivă hipertensiunii. Performanța inimii este ameliorată, ca urmare a scăderii rezistenței periferice și a îmbunătățirii complianței arteriale. La nivelul rinichiului se produce dilatarea arteriolelor glomerulare, îndeosebi a arteriolei postglomerulare.

Angiotensina II este componentă a sistemului reglator renină-angiotensină-aldosteron. Renina este o enzimă proteolitică care desface dintr-o proteină plasmatică, angiotensinogenul, o decapeptidă, angiotensina I. Aceasta este transformată în angiotensină II, o octapeptidă activă biologic, care are proprietăți vasoconstricioare și stimulează secreția de aldosteron.

Angiotensina II se formează sub influența enzimei de conversie, o dipeptidil carboxipeptidază, care desface ultimii doi aminoacizi: histidina și leucina din componența angiotensinei I. Această reacție de clivare implică legătura între sarcina negativă a unei grupări carboxil aparținând leucinei terminale din constituția angiotesinei I și o grupare pozitivă ținând de arginina din constituția enzimei de coversie. Intevine, de asemeanea, o a doua legătură între gruparea carboxil a antepenultimului aminoacid, fenilalanina, din compoziția angiotensinei I și un atom de zinc, aparținând enzimei.

IECA au ca structură de bază 2-metil-propil-L-prolina. Ei se fixează de cele două sedii ale locului de legare de pe proteina enzimatică printr-o grupare carboxil și printr-o altă grupare în funcție de compus: sulfhidril (pentru captopril), carboxil (pentru enalapril) sau fosfinat (pentru fozinopril). Ca urmare, enzima este blocată.

IECA acționează atât asupra sistemului renină – angiotensină de tip endocrin, reprezentat de renina secretată de rinichi (zona juxta glomerulară) și de angiotensina plasmatică, cât și asupra sistemelor renină-angiotensină (SRA) tisulare sau locale, de tip autocrin sau paracrin, de la nivelul vaselor miocardului și altor structuri. Ca urmare a inhibării enzimei de conversie este micșorată cantitatea de angiotensină II, respectiv diminuează fenomenele de care aceasta este responsabilă – vasoconstricția în teritoriul arterial (directă și secundară stimulării simpaticului) și creșterea secreției de aldosteron. În afara funcției contractile a vaselor este influențată și funcția proliferativă a acestora, cu ameliorarea consecutivă a modificărilor structurale produse de hipertensiune. Minusul de angiotensină II determină dintr-un mecanism retroaferent mărirea secreției de renină cu formarea de cantități crescute de angiotensină I (care rămâne inoperantă, deoarece nu se mai transformă în angiotensină II). Pentru tratamentul pe termen scurt, există o corelație bună între efectul antipertensiv și nivelul de activitate al enzimei de conversie din plasmă. În cazul tratamentului cronic, scăderea tensională nu este corelată riguros cu micșorarea activității enzimei de conversie sau cu nivelul angiotensinei II. În această situație este posibil ca excesul de angiotensină I să depășească capacitatea de inhibare a enzimei de conversie. La efectul antihipertensiv (AHT) poate contribui inhibarea unor SRA tisulare, ca și acumularea unor metaboliți vasodilatatori, care se formează, de asemenea, ca urmare a inhibării enzimei de conversie.

Enzima de conversie este identică cu o kininază responsabilă de degradarea și inactivarea bradikininei. Corespunzător IECA determină acumularea de bradikină și, prin intermediul acesteia, favorizează formarea de prostaglandină (prostaciclină, PGE). IECA modifică, de asemenea, funcția secretorie a endoteliului vascular, crescând eliberarea de oxid azotic. Bradikinina, prostaglandinele și oxidul azotic contribuie la efectul vasodilatator-AHT și explică, probabil, eficacitatea IECA la hipertensivii cu nivel mic al reninei plasmatice. Bradikinina este responsabilă și de unele efecte nedorite.

IECA sunt eficace. Ele scad tensiunea arterială la 37%-75% dintre bolnavi, când sunt folosite ca medicație unică, și la peste 90%, atunci când sunt asociate cu diuretice. Sunt considerate ca medicație de ales la hipertensivii bătrâni, la cei cu insuficiență cardiacă (IC), nefropatie diabetică, boli cardiovasculare periferice, hipercolesterolemie, astm și alte boli pulmonare obstructive cronice, ca și la persoane care prezintă reacții adverse importante la alte medicamente AHT.

În HTA cu IC acțiunea vasodilatatoare a IECA este avantajoasă atât pentru că scade presiunea arterială, cât și pentru că pune inima în condiții de lucru mai bune prin micșorarea postsarcinii. În plus IECA sunt mai active decât alte antihipertensive privitor la efectul miocardoprotector-hipertrofia ventriculului stâng (prezentă la 10-50% dintre hipertensivi ) este prevenită sau micșorată, dezvoltarea insuficienței cardiace este evitată sau întârziată. Administrați în perioada post-infarct miocardic IECA împiedică remodelarea ventriculului stâng, scad frecvența altor infarcte și a episoadelor de angină instabilă, micșorează riscul aritmiilor ventriculare și scad mortalitatea. Efectul miocardoprotector este atribuit îndeosebi inhibării SRA de la nivelul coronarelor și miocardului. În plus, este posibil să intevină inhibarea sistemului simpatic, acțiunea bradikininei și eliberarea locală de oxid azotic.

IECA pot realiza beneficii semnificative la hipertensivii cu nefropatie diabetică. Funcția renală, deteriorată în diabet prin creșterea presiunii intraglomerulare (probabil sub influența angiotensinei II ), poate fi ameliorată ca urmare a dilatației arteriolei postglomerulare, care scade presiunea în glomeruli. Proteinuria poate fi redusă.

IECA se folosesc fie ca medicație unică, fie, deseori în asociație cu alte AHT. Sunt îndeosebi eficace asociațiile cu diuretice sau cu blocante ale canalelor calciului. În cazul schemei de tratment IECA-diuretice (de regulă tiazidic), în afara sinergismului AHT marcat pot fi evitate unele efecte nedorite, prin utlizarea de doze mai mici și prin combaterea anumitor reacții adverse metabolice ale diureticelor. Asociația cu hidralazina sau cu blocante este ceva mai puțin eficace. Triterepia, asociind un IECA, un diuretic și un blocant beta-adrenergic sau un inhibitor simpatic prin acțiune centrală, poate rezolva cazuri rebele de HTA severă.

2.5. REACȚII ADVERSE IECA

IECA sunt în general bine suportați dacă sunt folosiți corect. Reacțiile adverse obligă la oprirea tratamentului la mai puțin de 5% din bolnavi.

1. Tusea. Tusea seacă, persistentă este cel mai comun efect advers, cu o prevalență de 5-20% la cei cu tratament de lungă durată cu IECA, ceva mai crescută la pacienții cu IC congestivă. Este și cei mai frecvent motiv pentru oprirea tratamentului. Datorită faptului că în IC tusea reprezintă o acuză frecventă, ea a fost relativ greu sesizată ca efect secundar al IECA. Frecvența tusei în cele două studii SOLVD (de profilaxie și tratament) ca și în studiul VHEFT-2, a fost de 33%. La aproiximativ 3% din pacienții incluși în studiul SAVE, tusea a determinat întreruperea tratamentului cu IECA.

Tusea este uscată, iritativă, neproductivă, dar supărătoare și uneori este însoțită de obstrucție nazală, fiind atribuită excesului de bradikinină, prostaglandine și stimulării vagale. Ea este datorată unei sensibilizări crescute a reflexelor de tuse prin formarea sporită de bradikinină, prostaglandine și de inhibarea degradării bradikininei endogene, ducând la acumularea de bradikinină și prostaglandine. Schimbarea IECA administrat inițial, cu un altul reprezintă uneori o soluție. Unii pacienți răspund la reducerea dozei. Combinarea unor doze mici de IECA cu un blocant calcic (nifedipina) reduce tusea printr-un mecanism necunoscut. Cea mai bună soluție este însă înlocuirea IECA cu un antagonist al receptorului , cum este losartanul.

Tusea este de două ori mai frecventă la femei, este predominant nocturnă, și poate asocia odinofagie sau shimbarea vocii, ceea ce poate sugera o origine laringeală. Sub tratament în câteva luni tusea se ameliorează. Antiinflamatoarele nesteroidiene ( AINS ) reduc tusea dar diminuă și efectul IECA și alterează hemodinamica renală. După oprirea tratamentului tusea dispare după câteva zile. De asemenea, la acești pacienți losartanul poate fi o alternativă.

2.Hipotensiunea. Există riscul scăderii marcate a presiunii arteriale la începutul tratamenrtului, mai ales după prima doză. Hipotensiunea și hipotensiunea ortostatică, care survin cu o frecvență de 0,5-5% (cifrele mai mari sunt valabile pentru captopril), sunt favorizate de tratamentul diuretic și dieta hiposodată, de hiperreninemie, de IR (îndeosebi la bătrîni) și de hipertensiunea malignă.

Hipotensiunea arterială severă, simptomatică, este un efect de clasă ce apare mai ales la pacienții hipovolemici (tratament diuretic prealabil, restricție de sare, pierderi digestive, renale sau prin transpirații abundente). Efectul este potențat și de reducerea senzației de sete de către IECA, senzație dependentă de angiotensina II. Pentru a se evita această reacție este necesar ca inițial să se administreze doze mici (1/4 -1/2 din doza obișnuită), educarea pacientului să-și asigure o hidratare corespunzătoare, să întrerupă IECA la apariția diareei, a vărsăturilor și să se adreseze medicului curant. Dieta hiposodată și medicația diuretică trebuie să fie întrerupte cu 2-3 zile înaintea începerii tratamentului. Atunci când se asociază diuretice, dozele acestora trebuie să fie mici : de exemplu 12,5 mg hidroclorotiazidă /zi.

Un răspuns inițial cu hipotesiunea severă nu constituie o conraindicație pentru tratamentul cu IECA, acesta putând fi reluat, cu ajustarea dozelor, după stabilizarea hemodinamică. La pacienții cu IC, cu hiponatremie severă, în tratament cu doze mari de diuretic sau dializă renală, hipotensiunea se poate asocia cu oligurie, azotemie, ce pot merge până la IR acută și chiar deces. De asemenea la pacienții cu stenoze critice coronariene, cerebrale etc. scăderea marcată a TA poate duce la precipitarea unui infarct miocardic acut sau a unui accident vascular cerebral. Întrucât efectul de primă doză se însoțește de o hipotensiune ortostatică importantă, se recomandă administrarea primei doze seara la culcare, și evitarea asocierii cu prazosin sau guanetidină care cresc mult frecvența accidentelor hipotensive.

Pacienții cu cel mai mare risc de dezvolta cacest efect de “ primă doză”, sunt cei cu depleție de volum, bolnavii tratați anterior cu doze mari de diuretice, pacienții în vîrstă de 75 ani și cei care iau concomitent alte vasodilatatoare. De asemenea un risc mare de hipotensiune îl au cei cu activitate crescută a reninei plasmatice (sistem RAA activat). Cum însă măsurarea activității reninei plasmatice nu este de uz curent, depistarea celor cu activitate reninică crescută se face printr-o metodă orientativă: determinarea nivelului sodiului plasmatic. Astfel, pacienții cu un nivel sodic scăzut (sub 134mEq/l) au activitate crescută a reninei plasmatice și deci un risc sporit de hipotensiune.

Hipotensiunea de “primă doză” poate fi evitată prin oprirea temporară (24-48h) a terapiei diuretice și prin folosirea unei doze test mici dintr-un IECA cu acțiune rapidă : 6,25mg captopril, urmată de 2 ore de monitorizare. Creșterea ulterioară a dozelor va fi efectuată gradat în zile sau săptămâni.

Pe parcursul tratamentului cu IECA pacienții cu IC pot să prezinte în ortostatism simptome datorate hipotensiunii. În acest caz este necesară reducerea dozelor și uneori chiar întreruperea tratamentului. Dacă au însă o TA “de limită” dar nu sunt simptomatici în ortostatism, pot continua tratamentul.

3. Insuficiența renală este foarte rară sub tratamentul cu IECA. Apare mai ales la pacienții cu IC severă (la care funcția renală depinde de sistemul RAA), în cazul hipovolemiilor severe și la pacienții cu stenoză de arteră renală uni- sau bilaterală. Creșteri ale valorilor creatininei și ureei se observă la 20% din pacienții cu HT renovasculară, creșteri care sunt de regulă reversibile la întreruperea tratamentului. De aceea se recomandă ca după o săptămână de la începerea tramentului cu un IECA să se reevalueze și să se monitorizeze funcția renală și TA. Dacă se înregistrează o creștere a creatininemiei serice cu peste 1mg% se reevaluează statusul volemic și doza de diuretic. În marea majoritate a cazurilor, după ce s-a corectat statusul volemic și s-a redus doza de diuretice, funcția renală revine la normal. Trebuie verificat de asemenea, dacă nu există o medicație concomitentă ce poate agrava funcția renală.

La pacienții cu IR cronică tratați cu IECA s-au observat creșteri moderate ale ureei și creatininei serice, revesibile la întreruperea tratamentului. Administrarea IECA la pacienții cu nefropatie glomerulară, mai ales în diabetul zaharat, reduce proteinuria și limitează progresia bolii. Rareori se instalează, consecutiv tratamentului cu IECA, o insuficiență renală ireversibilă; aceasta se întâmplă în stenoza bilaterală de arteră renală, care reprezintă de altfel o contraindicație.

La bolnavii cu stenoză renală bilaterală sau pe rinichi unic, la cei cu insuficiență cardiacă, la deshidratați sau sub tratament diuretic intensiv IECA pot crește creatininemia și provoacă ocazional fenomene de insuficiență renală funcțională, reversibilă. Insuficiența renală se datorește probabil incapacității de a menține filtrarea glomerulară în absența controlului reglator exercitat de angiotensină, atunci cînd există tendința de scădere a filtrării. Pentru a evita insuficiența renală se recomandă folosirea de doze, supravegherea funcției rinichiului în prezența condițiilor favorizante și întreruperea medicației atunci când funcția renală se deteriorează. Proteinuria semnalată sub tratamentul cu IECA poate fi corelată nu numai cu medicamentul dar și cu HTA.

Bolile renale unilaterale cu valori crescute ale creatininemiei serice pot de asemenea să se asocieze, în cursul tratamentului cu IECA, cu un răspuns hipotensor excesiv însoțit de oligurie și/sau azotemie. Aceste cazuri impun o supraveghere mai atentă și adaptarea dozelor de IECA.

4. Hiperkaliemia. Uneori IECA pot fi cauză de hiperkaliemie, în legătură cu micșorarea secreției de aldosteron; acest dezechilibru este favorizat de restricția marcată de sodiu, insuficiența cardiacă, diabet, ca și de asocierea (în mod inadecvat) de diuretice care economisesc potasiu (spironolactonă, triamteren, amilorid), săruri de potasiu și antiinflamatorii nesteroidiene. De aceea controlul valorilor potasiului seric trebuie făcut la intervale mai scurte de timp (3-4 săptămâni). În schimb asocierea furosemidului reduce riscul de hiperkaliemie.

Hiperkaliemia cu creșteri ale de peste 5,7 mEq/l, este întâlnită la aproximativ 1% din pacienții hipertensivi tratați cu IECA și este rareori o cauză de întrerupere a tratamentului (0,28%). La pacienții cu insuficiență cardiacă hiperkaliemia este mai frecventă 3,8%, dar nu constituie o cauză de întrerupere a tratamentului.

5. Angioedemul deși apare rar, incidența sub 0,1%, este de luat în considerare pentru că pune în pericol viața și deoarece nu se cunosc metode de prevenire, de aceea se impune oprirea imediată a tratamentului. Poate interesa fața, buzele, extremitățile, limba, glota sau laringele. Angioedemul care cuprinde limba, glota și faringele poate fi fatal prin obstrucția căilor respiratorii. Mecanismul se bazează pe formarea de bradikinină, iar remediul constă în administrare subcutană de adrenalină. Pacienții cu istoric de angioedem nelegat de IECA pot prezenta un risc crescut.

6. Efecte secundare în sarcină. Toți IECA sunt contraindicați în sarcină deoarece produc embriopatii și chiart moartea fetusului mai ales în trimestrul al II-lea și al III-lea.

7. Tulburările de gust (disgeuzie), constînd din gust metalic, reducerea sau absența discriminării gustului sunt mai frecvente în primele 3 luni de tratament, pentru dozele mari și la bolnavii cu insuficiență renală.

8.Reacții cutanate sub formă de erupții cutanate, obișnuit maculopapulare, pruriginoadse pot apare precoce sau tardiv, se pot dezvolta în prima lună de tratament fiind de regulă minore și dispărând la continuarea sau la întreruperea tratamentului. Ele sunt dependente de doză și au fost atribuite bradikininei; este posibil și un mecanism alergic.

9. Reacții adverse hematologice survin foarte rar, dar pot fi de mare graviatate. Au fost semnalate neutropenie (mai ales în primele 3 luni de tratament), leucopenie și, excepțional, anemie plastică. Insuficiența renală, colagenozele (lupus eritematos diseminat, sclerodermie), bolile hematologice și medicația imunodepresivă sunt factori favorizanți.

10. Insuficiența hepatică este foarte rar asociată cu IECA, cu un sindrom ce debutează cu icter colestatic și uneori progresează spre necroză hepatică fulminantă și exitus. Apariția icterului sau creșterea marcată a enzimelor hepatice impun întreruperea tratamentului.

11. Reacțiile specifice au fost descrise mai ales la captopril și sunt atribuite grupării –SH. Cel mai frecvent apare pierderea sau alterarea gustului. Neutropenia, agranulocitoza, leziunile renale glomerulare au fost descrise la doze mari (>150 mg captopril/zi), în prezența unor afecțiuni preexistente, de exemplu colagenoze, sau în cazul asocierii cu medicamente imunosupresive sau cu potențial netropeniant. Ocazional pot apărea fenomene nedorite centrale-oboseală, stare de excitație și reacții depresive.

2.6. CONTRAINDICAȚII ALE IECA

Hipersensibilitate la IECA.

Antecedente de angioedem la tratament cu IECA.

Afecțiuni cardiace: stenoza aortică, stenoza mitrală severă, hipertrofie miocardică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, pericardită obstructivă, HT pulmonară din cordul pulmonar cronic și din cardiopatii congenitale. În aceste condiții IECA nu au eficiență dar pot produce hTA severe.

Sarcina : toți IECA pot avea efect embriopatic precum și risc de hipotensiune și insuficiență renală la făt; riscul este maxim în trimestrul al II-lea și al III-lea.

Hipotensiunea preexistentă cu valori ale TAS>=90mm Hg. Sub tratament cu IECA valori ale TAS de 85-95mm Hg sunt bine tolerate și nu constituie contraindicații de tratament. Hipotensiunea simptomatică la doze minime de IECA la pacienți echilibrați volemic constituie un element de prognostic defavorabil.

Stenoza bilaterală de arteră renală trebuie respectată la pacienții la care doze mici de IECA produc hTA severe și insuficiență renală. Administrarea IECA se va face cu prudență la bolnavii cu insuficiență renală cronică în stadiul predialitic întrucât aceste droguri pot scădea filtrarea glomerulară și pot agrava gradul retenției azotate.

Insuficiența renală cu o creatininemie mai mare de 3mg%, sub tratament diuretic (contraindicație relativă).

Boli autoimune.

2.7. INTERACȚIUNEA IECA CU ALTE DROGURI

Agoniști ai morfinei. Prin această asociere crește efectul hipotensor

și apare riscul de hTA ortostatică. Trebuie supravegheată TA.

Blocante. Prin această asociere poate apare o sumare a efectelor

antihipertensive (AHT). Este necesară reducerea dozelor subtanțelor asociate. Blocantul stimulează SRAA și IECA are efect invers, deci această asociație poate fi benefică.

3. Blocanți. Asocierea cu IECA este încă insuficient evaluată. Pe datele existente se pare că efectul hipotensor atît al IECA cît și al blocantului se amplifică semnificativ dar în același timp crește riscul hipotensiunii de primă doză și de ortostatism (Marwood și colab.).

4.Simpatomimetice. Efectele AHT ale IECA pot fi reduse în cursul utilizării concomitente a simpatomimeticului. Trebuie supravegheată TA.

5.Allopurinol și înrudite. S-au descris mai multe cazuri de sindrom Stevens-Johnson, destul de grave, concomitentă a celor două substanțe. Cauza exactă a acestor interacțiuni nu se cunoaște, dar se pare că IECA are efecte hipersensibilizante puternice atunci când este utilizat în monoterapie.

6. Amfetamină. Apare un antagonism al efectului antihipertensor al IECA.

7. Antiacide per os și cărbune activat. Semnificația clinică a acestei interacțiuni este incertă. Antiacidele și cărbunele activat pot scădea absorbția digestivă a captoprilului cu aproximativ 30% și pot modifica și biodisponibilitatea. Nu s-au descris astfel de interacțiuni și pentru alți inhibitori ai enzimei de conversie.

8. Antidepresive triciclice și înrudite. Poate apare creșterea efectelor hipotensoare prin disocierea acestor două substanțe cu risc de hTA ortostatică. Trebuie supravegheată TA.

9. Antidiabetice –IECA majorează efectul hipoglicemiant atât al insulinei cât și al antibioticelor orale printr-un mecanism încă necunoscut Se sugerează o ameliorare a toleranței la glucoză a diabeticelor sub influența IECA (Ghidul național francez de prescripții medicale).

–IECA pot crește efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice ( trebuie supravegheată glicemia).

10. AHT vasodilatatoare. Apare sumarea efectelor ale celor două substanțe. Este stimulat SRAA de către AHT vasodilatatoare. Cum IECA are efect invers, asociația este benefică. Trebuie supravegheată TA.

11.AINS. – Aspirina în doză crescută, nu în doza antiagregantă, poate de asemenea să interfereze cu efectele hemodinamice ale IECA.

– AINS reduc efectul hipotensor al IECA dar și a celorlalte hipotensoare probabil prin inhibarea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare (indometacin) și prin retenție hidrosalină. Această acțiune pare mai importantă la indometacin decât la celelalte reprezentante ale grupului. Asocierea dintre enalapril și indometacin amplifică efectul antiproteinuric al celor două droguri dar în același timp accentuează efectul de reducere al filtrării glomerulare la bolnavii cu nefropatii glomerulare primitive (Schiller și colab.). Asocierea dozelor zilnice mici de aspirină cu enalaprilul reduce de asemenea efectul vasodilatator al IECA dar în același timp împiedică enalaprilul să amelioreze presiunile de umplere ale ventriculului stâng (Hall și colab.).Trebuie supravegheată TA.

12. Azatioprină. Utilizarea lor concomitentă poate determina leucopenie. Trebuie monitorizată leucograma.

13. Baclofen. Apare creșterea efectelor hipotensive ale celor două substanțe. Trebuie adaptate dozele și supravegheată TA

14. Benzamide. Apare potențarea efectului AHT al IECA de către benzamidă, cu risc de hTA.

15. Blocanți. Această combinație a fost larg utilizată în tratamentul HTA cu toate că teoretic nu este ideală, ambii agenții având acțiune antireninică.

Postinfarct însă, această asociere este benefică deoarece se sumează efectele protective ale celor două tipuri de agenți medicamentoși. Mortalitatea postinfarct s-a redus atunci când la tratamentul blocant s-a asociat captoprilul. Conceptul, că la pacienții cu infarct miocardic și disfuncție ventriculară stângă este recomandată asocierea blocant-IECA, câștigă tot mai mult teren. Singura interacțiune farmacocinetică negativă posibilă este hTA excesivă.

16. Simpatomimetice. Efectele AHT ale IECA pot fi reduse în timpul utilizării concomitente a simpatomimeticelor. Trebuie supravegheată TA.

17. Biguanide. Asociația poate antrena, în mod excepțional, o hipoglicemie. IECA crește sensibilitatea la glucoză și scade producția sa hepatică. Trebuie supravegheată glicemia.

18. Blocanți de calciu. Reprezintă o asociere mult folosită în tratamentul HTA datorită mecanismelor diferite de reducere a valorilor tensionale și caracterului neutru din punct de vedere metabolic. Mai mult, nifedipina poate atenua tusea indusă de IECA.

Blocanții de calciu tind să crească reninemia, secundar vasodilatației periferice, efectul diuretic și natriu-uretic potențând astfel efectul hipotensor al IECA. Pe de altă parte IECA reduc efectul hipotensor al dihidropiridinelor. Asocierea captopril / enalapril-verapamil prezintă un efect antiproteinuric mai pronunțat decât fiecare din cele două droguri în tratamentul proteinuriei din nefropatia diabetică. În general asocierea IECA și blocant de calciu (nu grupul dihidroprirdine) ar reduce rata degradării funcției renale la bonavii cu nefropatie diabetică (Lash și colab.). Studiile efectuate pe animale de experință sugerează un cumul benefic de efecte al celor două grupuri de droguri asupra pereților vasculari, în sensul creșterii complianței pereților vasculari și reducerii aterosclerozei experimental induse (Evequoz și colab.).

19. Butirofenone. Apare potețarea efectului AHT al IECA cu risc de hTA. Trebuie supravegheată TA.

20. Catecolamine. Enalaprilul scade nivelul catecolaminelor circulante plasmatice și turn over-ul catecolaminelor tisulare din creier.

21. Ciclosporină. Prin această asociație apare creșterea riscului de hiperkaliemie. Trebuie supravegheată ionograma. S-au descris și cazuri de oligurie la pacienții tratați cu aceste două substanțe.

22. Clozapină și olanzapină. Apare potențarea efectului AHT al IECA cu risc de hTA. Este necesară supraveherea TA.

23. Corticosteroizi. Scad efectul antihipertensiv prin retenție hidrosodată.

24. Dextropropoxifen. Prin această asociere pot crește efectele hipotensoare ale celor două substanțe, cu creșterea riscului hTA ortostatice. Trebuie supravegheată TA.

25. Digoxin. Reprezintă o asociere medicamentoasă mult utilizată în tratamentul insuficienței cardiace, cu efecte hemodinamice superioare monoterapiei cu fiecare din aceste medicamente.

Asocierea IECA-digoxin nu duce la cumul al digoxinului decât indirect prin reducerea filtrării glomerulare.

26. Diuretice. Reprezintă o combinație utilă cu efecte aditive și complementare. Diureza sodică indusă de tiazide sensibilizează efectul hipotensor al IECA. Blocanții enzimei de conversie, la rândul lor, se opun vasoconstricției datorate eliberării de renină indusă de diuretice. În plus, în tratamentul combinat pot fi utilizate doze mici din fiecare tip de medicamente. Această asociere reface sensibilitatea bolnavilor de rasă neagră la IECA. Se scot însă din discuție diuretice care economisesc potasiul.

În realitate, din punctul de

Este preferabilă asocierea diuretic-IECA față de dublarea dozei de inhibitor. Asocierea terapeutică este benefică și pentru tratamentul insuficienței cardiace întrucât crește efectul natriu-uretic al diureticului, și permite utilizarea unor doze mai mici de IECA cu evitarea efectului de hTA ortostatică. Asocierea IECA-diuretic tiazidic are de asemenea avantajul evitării hipokaliemiei precum și, în parte a efectului hiperuricemiant al diureticului tiazidic.

S-au descris însă și dezavantaje în cursul terapiei combinate diuretic-IECA. În formele severe de insuficiență cardiacă la asocierea diuretic de ansă-enalapril au fost descrise reduceri ale filtrării glomerulare și creșteri ale retenției azotate. Asocierea IECA-diuretic economisitor de potasiu (sau suplinirea a aportului de potasiu) prezintă risc de hiperkaliemie.

Opie L.H. recomandă atenția în asocierea dintre captopril și furosemid întrucăt se citează cazuri în care captoprilul inhibă efectul diuretic al furosemidului. Dacă însă la această combinație se asociază spironolactonă efectul inhibitor dispare.

Există risc de hTA și /sau de insuficiență renală în caz de depleție hidrosalină preexistentă. Trebuie supravegheată funcția renală și creatininemia în primele două săptămâni de tratament cu IECA.

27. Diuretice care economisesc potasiu. Apare un risc de hTA posturală severă în caz de hiponatremie asociată preexistentă. Când bolnavul ia deja un diuretic care economisește potasiul, atunci se începe progresiv tratamentul cu IECA. Pe de altă parte, poate crește nivelul kaliemiei (uneori cu potențial letal) prin această asociere. Poate apare și insuficiența renală severă la bolnavii cu stenoza arterei renale. În aceste cazuri trebuie scăzută doza de IECA sau trebuie evitată asociația.

28. Diuretice hipokaliemiante. Apare un risc de hTA posturală severă și insuficiență renală acută în caz de hiponatremie. Când bolnavul este deja sub un tratament cu un diuretic, tratamentul cu IECA se începe progresiv. Poate apare rareori și hipokaliemie. Există un risc de insuficiență renală acută cu stenoza arterei renale. Trebuie redusă doza IECA.

29. Estrogeni și contraceptive estroprogestative. Hormonii steroidieni utilizați în asociații contraceptive pot iniția sau exacerba o HTA. Estrogenii au efect de creștere a reninei plasmatice. Această asociație trebuie evitată, sau se monitorizează TA.

30. Fenfluramină și înrudite. În utilizare cronică fenfluramina are un efect ușor hipotensiv. Trebuie supravegheată regulat TA.

31. Fenotiazine. Apare potențarea efectului AHT al IECA cu risc de hTA. Trebuie supravegheată TA.

32. Furosemid și înrudite. Apare un risc de hTA posturală severă și insuficiență renală acută în caz de hiponatremie. Când bolnavul este deja sub tratament cu un diuretic, tratamentul cu IECA se începe progresiv. Există un risc de insuficință renală acută cu stenoza arterei renale. Trebuie redusă doza IECA.

33. Glicozide cardiotonice. Captoprilul crește nivelurile serice ale digoxinei cu aproximativ 20-25%. Sunt reduse filtrarea glomerulară și secreția tubulară a digoxinei. Trebuie adaptată posologia digoxinei.

34. Glucocorticoizi. Apare scăderea efectului AHT al IECA prin retenția hidrosalină determinată de glucocorticoid. Trebuie supravegheată TA.

35. Imunosupresoare sau medicamente cu potențial leucopeniant (mai ales asociate cu captprilul.).

36. Indometacin și înrudite. Apare scăderea efectului AHT al IECA prin inhibarea de către indometacin și înrudite a sintezei prostaglandinelor implicate în excreția renală de sodiu și cu efect vasodilatator. Trebuie supravegheată TA.

37. Inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Rareori poate apare hiperkaliemie mai ales la bolnavii predispuși (cu insuficiență renală cronică, nefropatie diabetică). Trebuie supravegheată kaliemia și adaptată posologia.

38. Insuline. Asociația poate antrena, în mod excepțional, o hipoglicemie. IECA crește sensibilitatea la glucoză și scade producția sa hepatică, deci ameliorează toleranța la glucoză, cu scăderea nevoilor de insulină. Trebuie supravegheată glicemia.

39. Isoxsuprină. Efectele AHT ale IECA prin utilizarea concomitentă a isoxsuprinei. Trebuie supravegheată TA.

40. Litiu. Apare creșterea nivelurilor serice ale litiului, putându-se ajunge până la sindrom confuzional, ataxie, confuzie, ceea ce semnalează supradozarea datorită scăderii excreției renale de litiu. Acest efect se poate datora acțiunii natriu-uretice a IECA. Asociația nu este indicată.

41. Metil dopa. Apare un risc de hTA ortostatică prin această asociație. Trebuie ajustate posologiile celor două substanțe, în sensul reducerii lor.

42. Mineralocorticoizi. Apare scăderea efectului AHT al IECA prin retenția hidrosalină deteminată de mineralocorticoid. Trebuie supravegheată TA.

43. Neurolepitce diverse. Apare potențarea efectului AHT al IECA cu risc de hTA și risc crescut de hTA ortostatică. Trebuie supravegheată TA.

44. Nitrați. Asocierea este benefică și în plus există uneori riscul instalării toleranței la aceștia din urmă.

45. Pirazoli. Apare scăderea efectului AHT al IECA prin inhibarea de către derivatul pirazolic al sintezei prostaglandinelor implicate în excreția renală de sodiu și cu efect vasodilatator. În plus, aceasta din urmă produce o retenția hidrosalină care accentuează efectul hipertensor. Trebuie supravegheată TA.

46. Potasiul. Există un risc de hiperkaliemie, mai ales în urma unei insuficiențe renale, care poate fi scăzută prin reducerea dozei de potasiu sau prin administrarea de sodiu cu o săptămână înaintea începerii tratamentului cu IECA. Acest fapt se datorează unui efect de reducere a aldosteronemiei de către marea majoritate a acestora din urmă. Asociația nu este indicată.

47. Probenecidul. Scade clearence-ul renal al captoprilului și îi crește concentrația plasmatică (nu sunt date semnificative clinic).

48. Procarbazină. Există un risc de efect aditiv hipotensor între cele două substanțe și o sinergie asupra activității depresoare pe SNC. Trebuie supravegheată TA.

49. Progestative și înrudite. Hormonii steroidieni utilizați în asociații contraceptive pot iniția sau exacerba o HTA. Această asociație trebuie evitată sau se monitorizează TA.

50. Rifampicină. Rifampicina prin efectul său inductor enzimatic hepatic, poate crește clearence-ul metabolic al IECA. Această interacțiune a fost descrisă pentru enalapril, dar este posibil să fie implicat și alt IECA. Trebuie supravegheată TA.

51. Salicilați. Apare scăderea efectului AHT al IECA prin inhibarea de către salicilați a sintezei prostaglandinelor implicate în excreția renală de sodiu și cu efect vasodilatator. Trebuie supravegheată TA.

52. Sulfamide hipoglicemiante. Asociația poate antrena, în mod excepțional, o hipoglicemie. IECA crește sensibilitatea la glucoză și scade producția sa hepatică, deci ameliorează toleranța la glucoză. Trebuie supravegheată glicemia.

53. Tetracosactid. Apare scăderea efectului AHT al IEAC prin retenția hidrosalină determinată de tetracosactid. Trebuie supravegheată TA.

CAP.3. APLICAȚII ale IECA în TRATAMENTUL BOLILOR CARDIOVASCULARE

Acțiunea blocantă a IECA asupra sistemului renină-angitensină-aldosteron (SRAA) va avea ca efect o creștere a reninei plasmatice, a angiotensinei I și a bradikininei și o scădere a angiotensinei II active și a sintezei de aldosteron. Se obține astfel o scădere a factorilor vasoconstrictori, o acumulare de bradikinină și un efect natriu-uretic (Unger și colab.). Aceste efecte sunt tipice fazelor inițiale ale terapiei. Se pare că administrarea prelungită a IECA duce la o scădere a substratului reninei și la o scădere corespunzătoare și proproțională a angiotensinei I.

3.1. IECA în terapia HTA

Datele moderne din literatura de specialitate, după 10 ani de terapie cu IECA, susțin ideea că, administrate în monoterapie, aceste droguri pot controla valorile tensiunii arteriale la 50% din pacienții hipertensivi. Dacă în cursul terapiei, la IECA se adaugă și un diuretic de ansă sau tiazidic controlul HTA poate fi obținut la peste 75% din pacienți. De altfel eficacitatea IECA este dependentă de valorile natremiei, astfel încât depleția de sodiu prin regim hiposodat sau prin administrare de diuretice de ansă sau tiazidice amplifică efectul hipotensor al acestor medicamente (Brunner N.R.). Fenomenul s-ar datora activării SRAA sub influența scăderii natremiei, iar IECA sunt mai eficace la bolnavii hipertensivi cu valori crescute ale activității reninei plasmatice (Hockings și colab.).

IECA scad valorile TA și la hipertensivii cu valori normale ale activității reninei plasmatice. Fenomenul este explicabil ținând cont de faptul că SRAA cu funcționare fiziologică reacționează la creșterea valorilor tensionale prin reducerea sintezei de renină și scăderea activității sistemului. Deci un nivel normal al activității reninei plasmatice în contextul unei HTA, reprezintă de fapt un răspuns neadecvat al SRAA care menține un răspuns inadecvat în secreția de renină și contribuie prin aceasta la creșterea valorilor tensionale (Laragh și colab. ).

Scăderea sintezei de angiotensină II sub influența IECA generează un răspuns hipotensor prin vasodilatație periferică, proporțională cu nivelul seric al reninei și angiotensinei II din plasmă, dinaintea inițierii terapiei. Efectul vasodilatator periferic se pare că nu este uniform, fiind mai redus în teritoriile pulmonare, hepatosplenice și musculare.

Studiile lui Todd și Heel pe animale de experiență, studiile lui Onoyama și colab. și ale lui Zanchetti și colab. pe voluntari sănătoși demonstrează că IECA scad valorile TA în HTA non-renin dependente precum și la persoanele normotensive. Aceste efecte nu pot fi explicate doar prin inhibarea angiotensinei II plasmatice. Una din explicațiile acestor fenomene ar fi acumularea de kinine endogene vasodilatatoare care fie direct fie prin intermediul unor prostaglandine ar duce la vasodilatație periferică (Unger și colab.).

O altă explicație ar fi inhibarea de către IECA a SRAA tisulare în acele țesuturi care contribuie la reglarea sistemului cardiocirculator (cord, vase, rinichi și creier).

Drogurile din grupul IECA intervin și în neurotransmisia simpatică precum și în reglarea reflexelor autonome. Studiile lui Nakamura și colab. au demonstrat că angiotensina II accentuează vasoconstricția neurogenă prin stimularea eliberării pre- și postsinaptice de neurotransmițători. Inhibarea enzimei de conversie la nivelul SRAA din peretele vascular duce la scăderea tonusului vascular și prin reducerea efectului angiotensinei II asupra sinapsei vegetative.

Existența unui SRAA la nivel cerebral a fost demonstrat de Philips și Unger. Angiotensina II eliberată la acest nivel se pare că influențează sinteza hormonilor hipofizari și intervine în activitatea simpatică centrală precum și în reglarea reflexelor vegetative centrale. Inhibarea activității acestui SRAA prin IECA este posibilă dar efectele acestei inhibiții sunt încă incomplet cunoscute.

IECA întăresc activitetea baroreceptorilor vaselor mari și acest fenomen ar putea contribui la scăderea TA pe lângă celelalte mecanisme descrise anterior (Unger și colab.). După Opie L.H. IECA ar reduce și sinteza de endotelină.

Majoritatea formelor secundare de HTA pot fi tratate cu succes cu droguri din grupul IECA. De la această regulă se pare că fac excepție HTA secundare induse de excesul de mineralocorticoizi din adenoamele suprarenaliene (Edwards și colab.). HT renovasculare răspund bine la terapia cu IECA. Totuși în utilizarea IECA în HT renovasculare există un grad de risc, întrucât în aceste situații, presiunea de filtrare glomerulară este menținută de vasoconstricția arteriolei eferente. Dacă stenoza de arteră renală este bilaterală, administrarea de IECA duce la vasodilatație eferentă și posibil la prăbușirea presiunii de filtrare cu dezvoltarea insuficienței renale acute.

Vasodilatația periferică de IECA nu se însoțește de tahicardie reflexă. Fenomenul s-ar datora unor efecte vagomimetice care sunt mai evidente la generațiile mai noi de IECA cum este perindoprilul (McAreavey și colab.).

Comparând efectele hipotensoare ale IECA cu diverse tipuri de hipotensoare în uz, studiul TOHM efectuat de Materson și colab. în 1993 a demonstrat că: la albii cu vârsta medie de 50 de ani în ordinea eficacității efectului hipotensor ar fi captoprilul, atenololul, prazosinul, diltiazemul și diureticele; la albii în vârstă captoprilul se află pe locul 3; la populația de culoare eficacitatea hipotensoare a IECA este mult mai mică, astfel încât captoprilul în ordinea eficacității ocupă ultimul loc comparativ cu celelalte droguri testate ( Opie L.H.).

IECA reprezintă singure sau în asociere cu diuretice, blocanți de calciu și blocanți soluție terapeutică bună în tratamentul fomelor rezistente și severe de HTA. Swales și colab. au demonstrat că o asociere cvadruplă între drogurile amintite mai sus oferă posibilități de control în hipertensiunile foarte severe și rezistente la tratament și reprezintă un bun înlocuitor pentru minoxidilul care prezintă atât de multe efecte secundare nedorite (Evequoz și colab.).

În general IECA pot fi utilizați în mai toate situațiile clinice care sunt însoțite de HTA. Cu excepția stenozelor bilaterale de arteră renală și a hipertensiunii asociată cu stenoza aortică, IECA pot reprezenta medicația hipotensoare optimă. După Opie L.H. IECA sunt indicate mai ales în tratamentul HTA care însoțește: diabetul zaharat și complicațiile lui, insuficiența cardiacă, arteriopatiile periferice, boli renale, boli pulmonare cronice, hiperuricemia și hipertrofia ventriculară stângă.

În mod normal o dietă bogată în sare duce la o reabsorbție tubulară crescută de sodiu, ceea ce inhibă eliberarea reninei și reduce nivelul angiotensinei II. Ca urmare pe de o parte se reduce vasoconstricția arteriolei eferente și fluxul sanguin renal crește, iar pe de alta scade nivelul de aldosteron și ca urmare se produce o diureză sodică crescută cu menținerea TA în limite normale.

O parte din indivizii hipertensivi ”non modulatorii” nu mai respectă secvențele mecanismului fiziologic de control al TA în condițiile unui aport cresut de sare. Aceștia sunt cei care răspund bine la monoterapia cu IECA deoarece se reface răspunsul fiziologic (fluxul sanguin renal crește și nivele de aldosteron scad). Ca urmare această clasă de medicamente cu eficiență AHT egală sau superioară diureticelor și blocanților câștigă tot mai mult teren în tratamentul HTA. IECA sunt efcienți în toate formele de HTA, de la cele ușoare la cele severe, mai ales în absența complicațiilor și la vârstă tânără. Răspunsul diminuat al vârstnicilor și al celor de rasă neagră poate fi corectat prin asocierea unui diuretic.

Pacinții cu hipertensiune intraglomerulară, îndeosebi cei cu nefropatie diabetică sau masă funcțională renală redusă beneficiază în mod special de tratamentul cu IECA.

Formele hiperreninemice de HTAE reprezintă de asemenea indicații ale tratamentului cu IECA.

Utilizarea tot mai largă a acestei clase de vasodilatatoare în tratamentul HTA își găsește justificarea cel puțin în parte și în faptul că nu alterează toleranța la glucoză, nivelele serice ale acidului uric sau ale colesterolului. Prin comparație cu blocanți neselectivi sau metildopa care au efecte secundare asupra SNC, potenței etc, IECA îmbunătățește și calitatea vieții hipertensivilor.

Dacă însă îi comparăm cu blocanții cardioselectivi sau cu blocanții calcici, diferențele privind calitatea vieții sunt lipsite de importanță.

Deși teoretic IECA par cei mai potriviți pentru tratamentul HTA secundară stenozei de arteră renală, care se asociază cu cea mai crescută activitate a SRAA, practic utilizarea lor într-o asemenea situație agravează ischemia renală -prin diminuarea stimulului hormoanl al fluxului sanguin renal- și duce la insuficiență renală. Ca urmare, deși scade semnificativ TA în stenoza unilaterală a arterei renale, IECA sunt contraindicați în această formă de HTA.

Rezistența la insulină, frecventă la obezii hipertensivi dar posibilă și la normoponderali și la rudele hipertensivilor, pare a contribui la geneza HTA și a sindromului X metabolic. IECA prin scăderea aldosteronului determină absorbția crescută de potasiu cu corecția hipokaliemiei indusă de creșterea postprandială a insulinei și facilitează preluarea glucozei de către mușchi și ameliorează de asemenea sensibilitatea la insulină. Mai mult, la hipertensivii cu rezistență la insulină, înlocuirea tratamentului blocant cu captopril îmbunătățește toleranța la glucoză cu 100%. Asociați la terapia cu diuretice, IECA pot compensa parțial hiperglicemia indusă de aceștia.

Hipertrofia ventriculară stângă. Prin inhibarea angiotensinei II ca factor de creștere IECA se pare că realizează o scădere mai importantă a hipertrofiei ventriculului stâng comparativ cu alte clase de AHT.

IECA în tratamentul hipertensivilor vârstnici sunt eficienți mai ales în asociere cu diuretic, deoarece aceștia au nivele mai scăzute ale reninei. În plus se pare că au cel mai bun profil metabolic.

IECA în tratamentul hipertensiunii la gravide – sunt contraindicați deoarece pot determina hipotensiune fetală cu insuficiență renală și chiar moarte neonatală. În perspectiva unei sarcini tratamentul femeii hipertensive va fi efectuat cu o altă clasă de AHT.

Deși captoprilul nu se comercializează sub formă parenterală el poate produce o scădere rapidă a TA în 15-30 min. la pacienții cu criză hipertensivă, dacă se administrează sublingual în doză de pînă la 50 mg. Forma biologică activă a enalaprilului disponibilă parenteral poate fi administrată i.v. inițial în bol, iar apoi în perfuzie. Deoarece răspunsul la captopril sau enalapril nu este previzibil ei rămân rezervați cazurilor care nu pot beneficia de alte vasodilatatoare parenterale eficiente ca de exemplu nitroprusiatul de sodiu.

IECA în tratamentul HTA asociată cu afecțiuni renale și / sau insuficiență renală

IECA sunt agenți hipotensori eficienți la majoritatea pacienților cu insuficiență renală (tabel 3.1.). Asocierea unui aport redus de sare și a diureticelor le sporește eficiența, dar impune o monitorizare atentă a ureei și creatininei -risc de azotemie prerenală.

Tabel 3.1. IECA în tratamentul HTA la pacienții cu insuficiență renală

IECA sunt de elecție în cazul asocierii cu: diabet zaharat cu microalbuminurie / proteinurie masivă și hipertrofie ventriculară stângă sau insuficiență cardiacă congestivă.

IECA se prescriu frecvent la pacienții cu insuficiență renală, atât pentru efectul AHT, cât și pentru faptul că, pe lângă reducerea proteinuriei, împiedică progresiunea afectării renale și întârzie stadiul terminal al acesteia.

Fozinoprilul și quinaprilul care sunt în mare parte eliminați prin metabolism hepatic, nu necesită în insuficiența renală modificări ale dozelor. Captoprilul se află însă la extrema opusă. El se acumulează, în insuficiența renală cronică, avansat necesitând reducerea dozei cu 50-75% și administrarea în priză unică.

Principalele efecte secundare în insuficiența renală sunt hipotesiunea și azotemia; ele apar în special la pacienții cu restricțe de sare și / sau terapie cu diuretice asociată, sau în cazul asocierii altor hipotensive.

O creștere semnificativă și reversibilă a ureei și creatiniei la un pacient fără depleție de sare ridică suspiciunea unei stenoze de arteră renală.

Ocazional există riscul hiperkaliemiei și acidozei severe prin inhibarea secreției de aldosteron.

IECA în tratamentul diabetului zaharat cu afectare renală și / sau hipertensiune.

Nefropatia diabetică. Este dovedit că tratmentul AHT energic reduce rata progresiunii acesteia spre insuficiență renală. IECA sunt superiori în acest sens oricărui alt agent hipotensor, iar efectele lor se extind dincolo de beneficiul AHT. Lewis și colab. a prezentat eficiența captoprilului în nefropatia din diabetul zaharat de tip I (acesta a întârziat dializa, transplantul și decesul).

Ca urmare captoprilul este unanim acceptat pentru tratamentul nefropatiei diabetice. În viitor este posibilă extinderea indicației la diabet zaharat de tip II cu nefropatie și utlizarea și a altor IECA. Trebuie accentuat faptul că restricția de sare și controlul valorilor TA joacă un rol în promovarea efectelor renoprotective ale IECA.

În DZ tip II, IECA par să ofere avantaje metabolice față de terapia convențională cu tiazide și blocante. IECA împreună cu dozele joase de tiazide, antagoniști de calciu și blocanți constituie arsenalul terapeutic de primă linie pentru diabeticii hipertensivi.

Microalbuminuria hipertensivă. IECA reduc semnificativ micro-albuminuria la hipertensivii nondiabetici prin reducerea hipertensiunii intraglomerulare. Prin acest efect unic ei sunt superiori altor agenți hipotensori ca nitrendipină, atenolol și clortalidonă.

3.2. Efectele cardiace ale IECA

Prezența unui sistem local renină-angiotensină a putut fi demonstrat pe studii histologice cardiace (Lindpaintner și colab.). Receptori pentru angiotensina II au fost de asemenea demonstrabili în fibra miocardică. Acești receptori prezintă o mare afinitate față de angiotensina II și se pot împărți în două categorii: AT1 cu rol biologic, legați de sistemul fosfatidil-inozitol și AT2 fără rol biologic cunoscut și fără legătură cu sistemul fosfatidil-inozitol (Dostal și Baker). Ischemia miocardică precum și alte cauze activează sistemul local renină-angiotensină. Efectele blocării acestui sistem prin intermediul IECA a putut fi de asemenea demonstrat in vivo prin studii pe animale de experiență (Linz și colab.).

Un alt aspect deosebit de important evidențiat de studiile ultimilor ani îl reprezintă rolul angiotensinei II de reglator al unor factori de creștere la nivel cardiac și la nivelul celulelor musculare netede ale vaselor mari și medii. Angiotensina II induce exprimarea unor gene reglatoare ale creșterii, cunoscute sub numele de protooncogene. De asemenea favorizează răspunsul hipertrofic al miocardului la HTA prin accentuarea expresiei genei pentru factorul de creștere TGF-1 (Sadoshima și colab.). La nivelul pereților vasculari angiotensina II favorizează eliberarea de PGDF din fibrele musculare netede și nu numai din trombocite (Dostal și colab.).

IECA dezvoltă efecte favorabile asupra funcției cardiace. Prin vasodilatație periferică scad postsarcina, cresc debitul cardiac, debitul bătaie și ameliorează funcția miocardică în inima insuficientă (Cleland și colab.). În prezent utilizarea acestor droguri în tratamentul insuficienței cardiace în linia terapeutică III alături de digoxin și diuretice este bine definită (Braunwald E.). Există însă și date care indică utilizarea IECA ca terapie de linia II după diuretice cu scopul profilaxiei insuficienței cardiace după infarctul miocardic ( Opie L.H.).

Hipertrofiile ventriculare stângi care însoțesc HTA și care sunt însoțite de disfuncție diastolică, ameliorează această disfuncție și induc regresia hipertrofiei probabil prin scăderea postsarcinii dar și prin inhibarea eliberării de factori de creștere. Studii experimentale pe animale au demostrat că doze mici de IECA (sub hipotensoare) induc regresie în hipertrofia ventriculară stângă (Dahlof și colab.).

Disfuncțiile sistolice care însoțesc dilatațiile ventriculare stângi în HTA neglijate pot fi ameliorate cu asocierea IECA-diuretic întrucât asociația realizează o scădere a volumului circulat, a postsarcinii și alături de cele prezentate anterior ameliorează funcția sistolică (Opie L.H.).

Pe animale de experiență IECA blochează efectul vasoconstrictor coronarian al SRA al cordului, activat secundar ischemiei. Acest efect se pare este mai important pe vasele coronariene mari decât pe cele mici (Ertl). Deși în afara efectului descris mai sus IECA scad postsarcina fără să tahicardizeze și deci scad consumul de oxigen al miocardului, efectul propriu antianginos al IECA este discutabil. Cert este însă faptul că ameliorează angina care însoțește HTA și angorul instabil al bolnavilor cu fracție de ejecție (FE) scăzută (Opie L.H.). În formele de insuficiență cardiacă severă ce se însoțesc de angină, administrarea IECA este limitată întrucât prin scăderea TA pot scădea perfuzia coronariană (Cleland și colab.). Pe de altă parte, probabil datorită efectului vasodilatator periferic, IECA previn instalarea toleranței la nitrați. Inițial acest efect a fost atribuit doar acelor droguri, din cadrul IECA, care conțin gruparea sulfhidril (captopril). Ulterior efecte similare au fost demostrabile și la enalapril, perindopril și ramipril care nu prezintă grupări sulfhidril (Katz și colab.). Din aceste motive asocierea medicamentoasă nitrați-IECA pare benefică în cadrul terapiei antianginoase.

3.2.1. IECA în tratamentul insuficienței cardiace

IECA prin reducerea activării neuroumorale reflexe și întreruperea cercului vicios al stimulării SRAA, previn alterarea progresivă a performanței ventriculului stâng și remodelarea acestuia. În timp ce vasodilatatoarele predominant arteriale cresc randamentul cardiac prin reducerea postsarcinii, iar vasodilatatoarele predominant venoase scad presarcina prin redistribuirea volumului sanguin spre sectorul de capacitanță, IECA prezintă avantajul unei acțiuni mixte: reduc atât pre- cât și postsarcina. Ca urmare beneficiul clinic al terapiei cu IECA în insuficiența cardiacă este superior celui realizat cu vasodilatatoarele conveționale (tabel 3.2.2)

Tabel 3.2.2. Mecanisme de acțiune ale IECA în IC

Modulare încărcării ventriculare

reducerea rezistenței arteriale

dilatarea venoasă sistemică

inhibarea retenției de apă și sare

limitarea dilatării cardiace progresive

Acțiune asupra unor sisteme neuroumorale

scăderea activității sistemului nervos simpatic

creșterea activității bradikinieni

modificarea interacțiunii angiotensină-endotelină

Inhibarea activării angiotensinei cardiace

inhibarea activării angiotensinei cardiace în inima cu IC

reducerea ischemiei miocardice și afectării reperfuziei

efecte favorabile asupra funcției diastolice

Reducerea efectelor directe ale factorilor de creștere

proliferarea celeulelor vasculare coronare

hipertrofia miocitelor

depunerea de colagen

Dar efectele IECA sunt mai complexe decât simpla reducere a vasoconstricției prin scăderea nivelelor circulante ale angiotensinei II. Astfel:

scad TA medie și rezistența vasculară sistemică

reduc eliberarea aldosteronului din corticosuprarenală

scad eliberarea noradrenalinei în spațiul sinaptic

cresc volumul bătaie și randamentul cardiac

produc o ușoară creștere a FE și îmbunătățesc metabolismul energetic al miocardului prin scăderea volumului și presiunii diastolice

nu cresc frecvența cardiacă datorită scăderii activității simpatice și acțiunii vagomimetice

cresc nivelele de bradikinină favorizând eliberarea crescută de vasodilatatori endoteliodependenți cum sunt monooxidul de azot și prostaglandinele

au efecte pozitive importante asupra hipertrofiei vasculare și miocardice prin intermediul SRA tisulare.

Eficiența clinică a IECA în insuficiența cardiacă

Numeroase studii prospective controlate prin placebo au documentat efectele benefice ale IECA asupra toleranței la efort, semnelor și simptomelor clinice, echilibrului hidrosalin și stimulării neurohormonale. De asemenea au relevat creșterea calității vieții și a supraviețuirii la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (tabel 3.2.3.)

Tabel 3.2.3. Studii privind eficiența IECA în reducerea mortalității din IC

CONSENSUS-Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, SOLVD- Studies of left ventricular dysfunction, VHEFT-2 Vasodilatator Heart Failure Trial

Concordanța concluziilor acestor studii au fundamentat o bază științifică solidă pentru folosirea largă a IECA în tratamentul insuficienței cardiace indiferent de stadiu (tabel 3.2.4).

Tabel 3.2.4. Principalele studii care documentează reducerea semnificativă a mortalității prin tratament cu enalapril în fiecare stadiu al insuficienței cardiace

IECA ca posibilă monoterapie în insuficiența cardiacă recent simptomatică

S-a pus problema dacă IECA ar putea fi utilizați ca monoterapie în cazul unor pacienți care prezintă dispnee de efort semnificativă (clasa II și III NYHA) datorată disfuncției predominant diastolice sau sistolice a ventriculului stâng dar fără retenție hidrosalină. În acest sens, au fost efectuate mai multe studii care au demostrat eficiența monoterapiei cu IECA. Studiile SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) și SOLVD au arătat de asemenea că IECA previn transformarea insuficienței cardiace asimptomatice într-una manifestă. Ei pot fi așadar utilizați la cazurile cu insuficiență cardiacă incipientă care nu necesită terapie diuretică pentru amendarea simptomelor. Dacă însă pacienților necesitând diuretice, li se dau doar IECA starea lor se agravează.

IECA în combinație cu diureticele în insuficiența cardiacă ușoară sau moderată

Terapia diuretică este universal acceptată ca primă terapie în insuficiența ventriculară stângă cu simptome congestive. Asocierea unui IECA la diuretic conferă o efieciență sporită de aceea este unanim acceptat că reprezintă combinația ideală pentru insuficiența cardiacă incipientă.

IECA ca parte a unei triple terapii în insuficiența cardiacă în combianție cu diuretic și digoxin

Cercetările care au urmărit răspunsul la întrebarea “digoxin sau IECA în insuficiența cardiacă incipientă ?” au constatat faptul că terapia cu IECA a fost mult mai eficientă decât cea cu digoxin. În timp ce digoxininul a îmbunătățit doar performanța mecanică a inimii, IECA a crescut toleranța la efort, a redus dimensiunile inimii și modificările neuroumorale adverse prezente în insuficiența cardiacă (IC). Asupra acestora din urmă digoxinul nu avut nici un efect. Din punct de vedere hemodinamic asocierea IECA-agent inotrop a dat rezultate mai bune decât monoterapia cu oricare dintre aceste medicamente atât în IC ușoară cât și în cea severă.

Primul studiu CONSENSUS a arătat de asemenea că adăugarea enalaprilului la tratamentul anterior cu diuretic și digoxin a redus semnificativ mortalitatea pacienților cu IC. Superioritatea triplei terapii constă în acțiunea complementară a acestor 3 tipuri de agenți. Studiile care au urmărit efectul scoaterii digoxinului din tripla asociere au constatat o deteriorare a evoluției clinice și au fost abandonate.

S-au comparat efectele IECA din combinație cu efectele altor vasodilatatoare din alte clase (ex: captopril / enalapril vs. combinația hidralazină -nitrat) și s-a constatat superioritatea acțiunii IECA (studiul VHEFT-2). Acesta din urmă prezintă între altele avantajul de inhiba eliberarea noradrenalinei în IC, dar eficiența sa este cu atât mai mare cu cât acțiunea neuroumorală este mai exprimată. Doar rasa neagră face excepție și răspunde mai bine la combinația hidralazină –nitrat.

IECA ca parte a unei cvadruple terapii în IC severă incluzând diuretice, digoxin și vasodilatatoare conveționale

În controlul dispneei persistente în ciuda triplei terapii standard (diuretic+IECA+digoxin) cea mai bună alegere conform studiilor multicentrice longitudinale este asocierea nitraților. Administrarea acestora, 40 mg isosorbid la 6 ore timp de 24 ore, a eliminat HT pulmonară și a îmbunătățit umplerea ventriculului stâng la 10 din 14 pacienți cu IC cronică, tratați anterior cu captopril, diuretic și digoxin. De altfel 47% dintre pacienții din studiul CONSENSUS și 40% dintre cei ai studiului SOLVD au primit nitrații, ceea ce reprezintă un argument în favoarea acestora.

Inițierea terapiei cu un IECA

Atunci când se decide conform algoritmului terapeutic al IC instituirea terapiei cu IECA se impune în primul rând evaluarea clinică completă a pacientului cu notarea TA de pornire și determinarea ureei, creatininei și a electroliților serici. Aceasta pentru a evita posibilul efect hipotensor al primei doze și pentru a reduce riscul unei insuficiențe renale tranzitorii.

Pacienții cu valori ale creatininei >3mg% impun o atenție specială, iar decizia de tratament cu IECA va fi individualizată.

La toți acești pacienți se va întrerupe terapia diuretică pentru 1-2 zile și se va începe tratamentul cu o doză test urmată de o supraveghere atentă.

Pentru începerea tratamentului se preferă utilizarea unei doze mici dintr-un IECA cu timp de înjumătățire scurt și de acțiune relativ scurtă, cum ar fi de exemplu 6,25 mg captopril sau 2,5 mg enalapril. Rareori se întâmplă ca după doza inițială de IECA să se producă o scădere tensională importantă. Hipotensiunea se produce la 1-2 ore după administrarea captoprilului (6,25mg) și analprilul (2,5mg). Pentru evitarea hipotensiunii inițiale se impune o atenție specială la: 1).diabetici, la care insuficiența renală este uneori previzibilă; 2). pacienții cu hiponatremie severă, secundară activării sistemului RAA prin terapie diuretică intensă, și care sunt de 30 ori mai expuși; 3). pacienții care au urmat în prealabil o dietă strict hiposodată.

După doza test, dacă nu apare hipotesiune simptomatică, se continuă tratamentul cu doze mici din preparatul ales expl.: 36,25mg captopril sau 22,5mg enalapril timp de 3-4 zile cu monitorizarea TA electroliților serici și al nivelului seric al creatininei. După 3-4 zile doza se dublează (212,5 mg captopril, 25 mg enalapril) și în continuare se procedează la fel pâna la atingerea dozei maxime. După ce pacientul a devenit stabil, dacă se dorește se poate schimba IECA (ex: cu un preparat ce se poate administra doar o dată pe zi). Selecția unui anumit IECA va fi la latitudinea specialistului, care va ține sema de tipul de administrare optim, de costul tratamentului etc.

Dacă la începutul tratamentului pacientul prezintă retenție hidrosalină importantă și presiune jugulară crescută, doza test de IECA va fi administrată fără întreruperea prealabilă a terapiei diuretice. Adăugarea IECA poate fi urmată de creșterea diurezei, ceea ce dă posibilitatea reducerii ulterioare a dozei de diuretic (pentru a evita hipotensiunea).

Insuficiența renală preexistentă

În cursul tratamentului cu un IECA ne putem aștepta la o ușoară creștere a creatininei serice, cu stabilizarea ei ulterioară. În insuficiența renală însă, unde funcția renală e deja limitată de fluxul sanguin diminuat și creatininemia e mai mare de 3 mg%, este greu de decis dacă să se introducă sau nu un IECA. Riscul agravării IC trebuie pus în balanță cu posibilul beneficiu care va rezulta din creșterea debitului cardiac și reducerea vasoconstricției arteriolei aferente consecutive tratamentului cu un IECA. Efectele sunt cu atât mai importante cu cât FG e mai redusă ca rezultat al creșterii stimulării axului RAA. Cea mai potrivită strategie în astfel de cazuri este îmbunătățirea statusului hemodinamic cu reducere sau suspendarea ulterioară a diureticului în perspectiva introducerii dozelor mici de IECA.

Uneori însă, în afectarea renală, este necesară scăderea dozei de IECA sau rărirea intervalului de administrare.

Doza medicamentoasă

Nu există o relație clar definită între doza și eficiența pe termen lung a IECA. Dozele optime au fost determinate după numeroase studii prospective în care s-au urmărit diferitele efecte în timp asupra performanței cardiace, toleranței la efort, mortalității etc. Pentru câțiva dintre IECA, acestea sunt:

captopril -50mg de 2-3 ori/zi

enalpril –10mg de 2 ori/zi

lizinopril –10mg o dată/zi

ramipril – 2mg de 2 ori/zi

zofenopril –30mg de 2 ori/zi.

Pentru quinapril s-a raportat creșterea duratei de efort dependent de doză. Unii cerecetători pledează împotriva creșterii IECA peste doza optimă la pacienții cu IC avansată și recomandă introducerea unui al doilea vasodialatator.

Disfuncția diastolică

Deși cele mai multe studii s-au concentrat asupra rolului IECA în îmbunătățirea funcției sistolice, s-a documentat de asemenea faptul că disfuncția diastolică, eveniment precoce în special la hipertensivi și la vârstnici, este ameliorată de tratamentul cu IECA.

Cardiopatiile valvulare

În insuficiența aortică cronică administrarea acută a 25 mg captopril a redus fracția regurgitantă fără să scadă TA. Mecanismul acestui beneficiu este speculativ. Ar putea fi explicat prin:

efectele IECA asupra complianței aortice

reducerea presarcinii și prin aceasta ameliorarea wall –stress- ului miocardic.

Sunt însă necesare studii pe termen lung în acest sens.

În insuficiența mitrală funcțională, secundară dilatării ventriculului stâng și inelului valvular mitral, se știe că are succes tratamentul cu nitroprusiat de sodiu. Acesta nu poate fi însă utilizat decât pe durată scurtă. S-au obținut însă efecte comparabile și cu IECA. Administrarea monitorizată i.v. de 1,25 mg enalaprilat la pacienții cu insuficiență mitrală funcțională severă, a redus rezistența vasculară sistemică și volumul regurgitat și a crescut semnificativ indexul cardiac. De asemenea captoprilul administrat oral în doze progresiv mai mari până la doza de 100 mg/zi la pacienții cu cardiopatie ischemică și insuficiență mitrală funcțională a îmbunătățit semnificativ volumul bătaie, rezistența vasculară sistemică, dimensiunile atriului stâng și altele. Aceste date demonstrează că IECA pot preveni dilatarea progresivă a ventriculului stâng asociată regurgitării mitrale funcționale; ei sunt eficienți pentru tratamentul cronic al acestor complicații.

3.2.2 IECA în tratamentul infarctului miocardic acut, în insuficiența cardiacă postinfarct și în disfucția ventriculară stângă

Studiile privind eficiența IECA în infarctul miocardic acut au cuprins peste 50.000 de pacienți (tabel 3.2.5) și au demostrat că această clasă de medicamente au un rol semnificativ acut atât în tratamentul infarctului miocardic acut cât și în prevenirea IC postinfarct.

Infarctul miocardic acut în fază precoce

Studierea efectului asupra fazei precoce a infarctului miocardic acut (IMA) a pornit de la recunoașterea acțiunii antiadrenergice a acestora și de la faptul că în IMA există un exces de stimulare adrenergică. Datele experimentale care au susținut efectele benefice ale utilizării blocanților enzimei de conversie în faza precoce a IMA în sensul combaterii disfuncției ventriculului stâng, au stat la baza studiului CONSENSUS II în care s-a utilizat o doză fixă de enalapril. Rata crescută a mortalității a impus întreruperea studiului, iar rezultatele definitive au rămas un subiect de controversă. Ulterior două studii ample ISIS 4 și GISSI 3 au demostrat faptul că dincolo de beneficiul trombolizei și terapiei curente a IMA prin administrarea precoce imediat după debut a captoprilului ISIS 4 sau metoprololului GISSI 3 a determinat reducerea mortalității cu 6-11%. Administrarea precoce a blocantului de enzimă de conversie în primele 24 ore, post IMA la pacienții fără tratament trombolitic a fost urmată de reducerea după 6 săptămâni cu 25% a mortalității și cu 18% a IC (studiul SMILE). Rezultă clar că folosirea IECA în IMA trebuie încurajată mai ales la pacienții la care tromboliza fie este contraindicată, fie este irealizabilă. Asocierea IECA cu nitrat i.v. (lizinopril în GISSI 3) a determinat o reducere importantă cu 17% a mortalității comparabilă cu cea din studiul SAVE fără a determina hipotesiune. În studiul PRACTICAL utilizarea în primele 24 ore a IECA a amliorat simptomele, FE și prevenit dilatarea ventriculului stâng. Enalaprilul spre deosebire de captopril a scăzut după un an mortalitatea, explicația posibilă rezidă în dozele inițiale prea mari utilizate și hTA secundară.

Tabel 3.2.5 pricipalele studii privind eficacitatea IECA în IMA sau a IC postinfarct

AIRE- Acute Infarction Ramipril Efficacity ; ISIS-International Study of Infarct Survival ; GISSI-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravievenza nel Infarcto Miocardico ; SMILE- Survival of Miocardical Infarction Long-term Evaluation ; PRACTICAL-Placebo Controlled Randomized ACE Comparativ Trial in Cardiac Infarction and LV function ; TRACE-Trandolapril Cardiac Evaluation.

Disfuncția ventriculului stâng postinfarct

La acești pacienți utlizarea precoce a unui IECA în IMA, cel mai adesea anterior, poate preveni sau cel puțin întârzia instalarea IC manifeste. În studiul SAVE efectuat la pacienți cu IMA netratat cu trombolitice prezentând simptome și semne de IC acută, FE<40%, administrarea precoce a captoprilului în primele 36 zile de la debutul IM și pe o durată medie de 24 luni a documentat:

scăderea mortalității cu 19%

reducerea cu 22% a progresiunii evoluției spre IC manifestă

întârzierea spitalizării pentru IC la 22% din pacienți.

Studiul a fost continuat și după creșterea FE la peste 40% cu scopul prevenirii unor noi evenimente ischemice.

Folosirea precoce a zofenoprilului în studiul SMILE a redus incidența IC congestivă după 6 săptămâni de la infarct, date superpozabile cu cela ale studiului SOLVD de profilaxie.

In studiul TRACE administrarea postinfarct a trandolaprilului din ziua 3-6 la pacienți cu FE mai mică de 30% pe o perioadă de 2-4 ani s-a constat reducerea cu 20% a mortalității.

Insuficiența cardiacă manifestă post IMA

Inhibarea enzimei de conversie este în mod principal eficientă la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă postinfarct deoarece în această situație există un marcat grad de activare al SRAA cu nivele ale angiotensinei II de 8 ori mai mari. Studiul AIRE, captopril administrat la debutul simptomelor de IC în zilele 3-10, vine în sprijinul acestei afirmații, mortalitatea s-a redus cu 27%.

Prevenirea reinfarctizării și accidentelor coronariene ischemice

Din studiul SAVE s-a desprins și o observație neexplicată: captoprilul a redus reinfarctizarea. Deși acest presupus beneficiu nu a fost acceptat de FDA, enalaprilul se utilizează în Europa, pe baza datelor oferite de studiul SOLVD, cu scopul reducerii evenimentelor ischemice noi și a spitalizării pentru angina instabilă. Se pare că mecanismele care stau la baza acestor acțiuni ale IECA sunt multiple:

deși IECA nu sunt agenți antianginoși propriu-zis ei au totuși un efect antianginos indirect, prin scăderea postsarcinii, deci a necesarului de oxigen și prin efect antiadrenergic;

creșterea concentrației bradikininei cu efect protector asupra endoteliului vascular;

stimularea fibrinolizei endogene.

Așadar, postinfarct IECA reduc toate cauzele de motaliate la valori aproape egale cu cele ale blocării (19% față de 20-25% la blocanți). Asocierea lor, IECA+blocanți, are efect aditiv și redus suplimentar mortalitatea cu 33%. Actualmente, la pacienții cu insuficiență ventriculară postIM se recomandă administrarea blocanților și IECA având doar în vedere riscul unei hipotensiuni excesive. Dacă beneficiul unei blocări apare din primul an, cel al IECA devine mai evident în al doilea și al treilea an.

3.3. Efectel renale ale IECA

Enzima de conversie a fost demonstrabilă la nivel renal, la nivelul endoteliului vascular al aparatului juxtaglomerular, dar și la nivelul arteriolelor eferente. Există în prezent, din punct de vedere filogenetic, date care atestă prezența unui SRA în rinichiul amfibienilor cu mult timp înaintea apariției țesutului pulmonar. Hollenberg și colab. consideră că acest sistem reprezintă un aparat de control primitiv al volumului la aceste specii de animale. Sistemul intrarenal renină-angiotensină este prezent și la om și contribuie prin intermediul receptorilor pentru angiotensina din arteriolele aferente și eferente la menținerea presiunii de filtrare intraglomerulare. Pe de altă parte sistemul contribuie la mânuirea sodiului de către rinichi prin cel puțin trei mecanisme (Unger și colab.):

prin stimularea eliberării de aldosteron care scade eliminările renale de sodiu

prin stimularea pompei de sodiu la nivel renal, care contribuie astfel la scăderea eliminărilor renale de sodiu

probabil printr-un efect hemodinamic asupra vaselor ”recta” .

Blocarea enzimei de conversie prin IECA va dezvolta astfel efecte multiple.

IECA cresc fluxul sanguin renal atât la bolnavii hipertensivi cât și la persoanele normotensive. Creșterea fluxului sanguin renal este mai importantă la persoanele care se găsesc în depleție de sodiu (Wiegmann și colab.). Creșterea fluxului sanguin se datorează vasodilatației arteriolelor aferentă și eferentă, dar se pare că vasodilatația arteriolei eferente este mult mai importantă (Bruner H.R.). Fluxul sanguin renal crește fără modificarea semnificativă a ratei filtrării glomerulare ceea ce are drept rezultat o scădere a fracției filtrate (Heeg și colab.). Vasodilatația eferentă scade presiunea de filtrare glomerulară. Acest fenomen este mai puțin important la persoanele cu funcție renală normală dar devine important la persoanele cu funcție glomerulară de filtrare alterată, crescând gradul retenției azotate. Din aceste motive administrarea IECA la bolnavii care prezintă creatinină serică mai mare de 270 mmol/l și clearence de creatinină mai mic de 60 ml/min. poate duce la creșterea semnificativă a retenției azotate (Valentino și colab.).

După cum am arătat mai sus creșterea fluxului sanguin renal sub influența IECA se produce și la persoanele hipotensive. Fenomenul se datorează probabil altor mecanisme decât inhibarea formării de angiotensină II, spre exemplu sintezei de prostaglandine vasodilatatoare de tip Pg E2 și PgI2 (Valentino și colab.).

Scăderea presiunii de filtrare glomerulară și a fracției filtrate sub influența IECA reduce proteinuria în unele nefropatii glomerulare. În afara acestui efect hemodinamic IECA reduc proteinuria și printr-un mecanism direct de modificare a coeficientului de ultrafiltrare glomerulară, a suprafeței totale de filtrare și a conductivității hidraulice locale a membranei glomerulare. Încă din 1980 Ausiello și colab. au demonstrat că angiotensina II contractă microfilamentele din interiorul celulelor mezangiale și prin aceasta modifică coeficienții de ultrafiltrare amintiți mai sus. Blocarea sintezei de angiotensină II prin IECA ar putea modifica suprafața de filtrare, conductivitatea hidraulică locală și coeficientul de ultrafiltrare, ceea ce

se finalizează prin scăderea proteinuriei (Brunner, Heeg și colab.). Metaanaliza lucrărilor publicate privind efectul antiproteinuric al hipotensoarelor realizate de grupul condus de Gansevoort R.T. demonstrează că deși efectul hipotensor al IECA este comparabil în unele situații cu alte hipotensoare; efectul antiproteinuric este mai important decât al acestora.

Un efect mai complex al IECA a fost descris în legătură cu glomerulopatia diabetică. După cum se știe glomeruloropatia diabetică este caractezizată de proliferarea celulelor și a matricei mezangiale care are în timp drept rezultat obliterarea glomerululilor (Lane și colab.). Procesul de proliferare s-ar datora unui răspuns neadecvat al mezangiului și matricei la catecolamine, angiotensina II, vasopresina și factorul de creștere plachetar (Brunner). Administrate precoce IECA inhibă reacțiile proliferative descrise mai sus și prin aceasta ar împiedica instalarea sclerozelor glomerulare și ar întârzia evoluția glomerulopatiei diabetice spre IRC. Efectele descrise sunt evidente pe modelele experimentale în care terapia se poate iniția precoce. Din păcate, rezultatele studiilor clinice nu au dat încă rezultatele scontate. Fenomenul s-ar putea datora faptului că proliferarea mezangială se instalează mult prea precoce, încă în faza în care simptomele clinice și biologice lipsesc. Chavers și colab. au demonstrat că proliferarea mezangială este prezentă la peste 50% din bolnaviii diabetici chiar în absența microalbuminuriei și a HTA, iar când microalbuminuria se instalează, proliferarea mezangială este prezentă la 100% din cazuri.

Datorită efectului antiproteinuric descris, IECA sunt utilizați în practica clinică în reducerea proteinuriei unor bolnavi cu nefropatii glomerulare, precum și la bolnavii cu nefropatie diabetică. Efectul antiproteinuric se pare că este amplificat de asocierea la terapie a unor blocanți de canale de calciu, precum și de asocierea unor antiinflamatoare nesteroidiene (McAreaveay și colab., Heeg și colab.).

În cursul IRC reducerea populației de nefroni duce la încărcarea funcțională a nefronilor restanți cu hipertrofie și hiperplazie a tuturor structurilor nefronului. Pe nefronii restanți presiunile de filtrare glomerulară cresc, fenomen care în timp duce la proteinurie pe cale directă dar și prin creșterea stressului tensional mecanic al capilarului cu denudarea membranei bazale. În timp, fenomenul generează scleroza glomerulară care reduce în continuare populația de nefroni și accentuează gradul IR. Vasodilatația eferentă indusă de IECA ar reduce presiunile de filtrare în capilarul glomerular și prin aceasta ar împidica sau ar încetini rata degradării funcției renale, în formele incipiente de IRC (Bauer și colab., Zuccelli și colab.). Administrarea IECA în asociere cu BCC ar preveni, după Amann și colab., modificările podocitare care preced glomeruloscleroza și ar preveni proliferarea mezangială ceea ce împiedică sau încetinește progresia IR. În formele mai avansate de IRC scăderea presiunii de filtrare este însoțită de o scădere a filtrării glomerulare și o creștere reversibilă a retenției azotate.

Angiotensina II intervine în echilibrul sodiului prin mai multe mecanisme. Blocarea sintezei de angiotensină II ar trebui teoretic să inducă efecte natriu-uretice. Totuși IECA nu dezvoltă constant aceste efecte probabil datorită efectelor vasculare complexe descrise mai sus (Opie L.H.).

3.4. Efectele IECA asupra Sistemului nervos central

Deși sinteza de angiotensinogen precum și prezența de receptori pentru angiotensina II a fost demonstrată la nivel cerebral, pentru moment nu există suficient de multe date care să ateste existența unui SRA local la nivelul sistemului nervos central. Este posibil ca efectele cerebrale ale angiotesinei II să se datoreze angiotensinei II circulante.

Datele din literatura de specialitate sugerează ideea că administrarea de IECA va genera 4 tipuri de efecte la nivelul sistemului nervos central (Unger și colab.):

modificarea eliberări de noradrenalină la nivelul sinapselor

modificarea reglării sistemului de baroreceptori

modificarea reglării fluxului sanguin cerebral

modificări ale unor funcții cerebrale înalte.

IECA dezvoltă un efect antiadrenergic indirect întrucât blochează efectele angiotensinei II care la nivelul sistemului nervos central facilitează eliberarea de noradrenalină de la nivelul sinapselor ganglionare și postganglionare. S-a observat asfel că IECA scad răspunsul catecolaminic la efort (Opie L. H.). Modulând eliberaea de catecolamine, IECA intervin pe această cale în reglarea cerebrală a TA, precum și în modularea efectelor acestor catecolamine asupra cordului. Reglarea centrală a TA se găsesște de asemenea și sub influența unui sistem ”peptidergic” compus din endorfină, substanța P, angiotensina, kinine etc. dependete în parte de enzima de conversie. Blocând activitatea enzimei prin IECA se intervine și pe această cale în reducerea valorilor TA (Skidgel și colab.).

După cum am amintit anterior IECA produc vasodilatație periferică fără tahicardizare. Fenomenul s-ar putea datora creșterii activității sistemului vegetativ parasimpatic dar și modificării activități baroreceptorilor cerebrali. Aceste efecte sunt mult mai evidente la bolnavul diabetic care prezintă în cadrul neuropatiei vegetative diabetice alterări ale activității vagale (Bonner și colab.).

Rolul angiotensinei II la nivelul circulației cerebrale precum și inhibarea activității ei prin IECA reprezintă încă o problemă controverasată. Angiotensinei II i se atribuie la nivel cerebral atât efecte favorabile cât și nefavorabile. Angiotensina II ar oferii protecție creierului împotriva episoadelor hipotensive, ar favoriza dilatația vaselor cerebrale mici prin participarea la eliberarea unor prostaglandine vasodilatatoare dar în același timp ar favoriza hipertrofia vasculară și ar facilita astfel apariția atacului ischemic cerebral în cursul HTA dar și în afara acesteia. Laragh susține că riscul cardiocirculator al HTA este mult mai important în HT cu reninemie mare sau normală decât în cele cu renină scăzută. Studiile clinice de monstrează însă că acest fenomen este valabil la nivelul cordului dar nu este valabil la nivel cerebral. În acest context întrebarea care se ridică este, administrăm sau nu IECA bolnavilor cu tulburări circulatorii cerebrale ? Deși datele clinice sunt încă insuficiente, există studii care demonstrează că administrea IECA și scăderea valorilor TA diastolice cu 5-10 mm Hg scade incidența accidentului vascular cerebral cu 34-56% (Opie L.H.).

Există date de literatură care atribuie IECA efecte asupra activității nervoase superioare. Aceste date sunt discutabile întrucât este deosebit de dificil să se facă o diferețiere între efectele favorabile ale inhibitorilor asupra dispoziției psihice prin efect asupra cortexului și ameliorarea dispoziției psihice legată de controlul valorilor tensionale sau de compensarea a unei IC.

Cap. 4. NOUTĂȚI ÎN TRATAMENTUL AFECȚIUNILOR CARDIOVASCULARE CU IECA

4.1. NOUTĂȚI în CLASA IECA

Quinaprilul (accupro).

Face parte tot din clasa a II-a de IECA. El are un timp de înjumătățire scurt și se leagă strâns de enzima de conversie a angiotensinei, astfel încât poate fi administra o dată sau de două ori pe zi.

Indicații și doze

HTAE. Tratamentul cu quinapril se recomandă a fi început cu 10 mg/zi în 1-2 prize. Încazul unei HTA severe, la pacienți cu depleție de volum și la vârstnici, doza inițială va fi doar de 2,5 mg administrate dimineața cu monitorizare clinică timp de 6 ore. Doza se mărește progresiv: doza de întreținere este de 10 mg/zi în administrare unică. Doza maximă admisă este de 40 mg/zi în priză unică sau împărțită în două.

IC congestivă. Quinaprilul poate fi asociat terapiei digitalice și diuretice, dar se recomandă: administrarea unei doze inițiale mici (2,5 mg), două prize zilnice, creșterea lent progresivă a dozei până la un maxim de 20 mg x 2/zi.

Efectele secundare sunt cele obișnuite de clasă. Pentru a le evita este bine ca la inițierea tratamentului să se evalueze raportul beneficiu/risc, în special la pacienții cu proteinurie mai mare de 1 g/24 ore, tulburări electrolitice grave și colagenoze (lupus eritematos sistemic, sclerodermie).

În IR cu un clearence al creatininei de 30-60 ml/min. și creatininemia serică între 1,2-1,8 mg%, tratamentul cu quinapril va fi inițiat cu 5 mg/zi și nu va depăși doza de 20 mg/zi administrată în una sau două prize.

Datorită conținutului ridicat de Mg2+, quinaprilul poate interfera cu absorbția tetraciclinei.

Contraindicațiile sunt cele de la enalapril.

Ramiprilul (tritace).

Indicații și doze:

Ramiprilul este un AHT cu acțiune prelungită ce se administrează în doze de 2,5-10 mg/zi. El a fost utilizat în studiul AIRE la pacienții cu IC incipientă postIM, în doză de 2,5 mg de 2 ori pe zi, apoi de 5 mg de 2 ori pe zi și după 15 luni s-a documentat scăderea mortalității la această categorie de pacienți (27%).

Răspunsul la ramipril este mai precoce decât la captopril, probabil datorită specificității crescute de inhibiție a enzimei de conversie la nivel tisular. În plus, studii ecocardiografice și de rezonanță magnetică nucleară au demonstrat o marcată regresie a hipertrofiei ventriculare stângi după 3 ani de tratament. Așadar ramiprilul nu numai că asigură controlul eficient al TA ci are și un marcat efect cardioprotector. Administrat în doze foarte mici (1,25 mg o dată la două zile până la 2,5 mg/zi) ramiprilul reduce TA și diminuează proteinuria pacienților hipertensivi cu IR.

Efectele adverse la ramipril au o incidență redusă.

Fozinoprilul (monopril).

Indicații și doze. Fozinoprilul conține acid fosfinic și prezintă o particularitate farmacocinetică, are două căi de excreție: hepatică și renală. Ca urmare, nu impune ajustarea dozajului în IR deoarece forma sa activă (fozinoprilatul) se acumulează mai puțin în sânge comparativ cu enalaprilatul și lizinoprilatul. Totodată, fozinoprilul pare să reducă mai eficient rezistența vasculară sistemică în comparație cu dozele hipotensoare echivalente de captopril sau lizinopril.

Fozinoprilul are și un efect cardiotrop superior: crește debitul cardiac și îmbunătățește performanța diastolică a ventriculului stâng. Explicația rezidă în faptul că acidul fozinoprilic are cea mai bună penetrație miocardică și deci efectul IECA local este cel mai mare.

Dozele eficiente în HTA se situează între 40-80 mg/zi, iar administrarea este unică.

Perindoprilul

Indicații și doze.

Perindoprilul are o acțiune lungă (în acord cu cerințele FDA) se administrează în doză unică zilnică, fiind indicat în tratamentul HTA și IC. Spre deosebire de restul IECA, are proprietăți suplimentare ce îi lărgesc tot mai mult spectrul de aplicare.

HTAE. Este un AHT de primă linie cu caracteristici unice care îl apropie de AHT ideal. Aceasta deoarece , pe lângă faptul că scade TA în mod eficient, are și efecte suplimentare: combate remodelarea postIMA și consecințele ei funcționale.

Studii clinice ample au demonstrat că perindoprilul este cel puțin la fel de eficient ca și celelalte AHT de referință (blocanți, antagoniști de calciu, diuretice, alți IECA) având în plus o toleranță superioară. Dacă în monoterapie are o eficiență comparabilă cucea a captoprilului sau atenololului, în asociere cu un diuretic răspunsul este superior combinației captopril-diuretic sau atenolol-diuretic. Comparând nivelele minim și maxim ale TA în condiții de repaus, cu cele de vârf s-a definit un raport bază vârf la pacienții hipertensivi. Pentru perindopril s-au găsit valori cuprinse între 87 și 100%, superioare celor realizate de captopril și enalapril, normele FDA cer ca raportul bază/vârf să fie mai mare de 50-66% pentru un medicament administrat o dată pe zi.

Perindoprilul este eficient și foarte bine tolerat chiar și de pacienții hipertensivi și cu risc crescut, cu boli asociate sau tratament concomitent. Astfel la:

Hipertensivii diabetici este la fel de eficient ca și alte AHT, în plus este mai bine tolerat și reduce microalbuminuria pe termen lung, fără a afecta profilul glicemic, funcția renală și profilul lipidic.

Hipertensivii vârstnici este la fel de eficient și bine tolerat ca și la cei tineri. Efectele secundare sunt reduse. Tusea a fost semnalată la 3,4% din pacienții vârstnici și la 2,4% din cei tineri.

Hipertensivii cu afectare renală își păstrează eficiența. Clearenceul creatininei mai mic decât 30 ml/min. necesită doar ajustarea dozei.

Pacienții hipertensivi care iau asociat antiinflamatoare nesteroidiene, perindoprilul rămâne eficient, fără a modifica funcția renală.

Independent de scăderea valorilor TA, perindoprilul prezintă avantajul de a corecta modificările structurale și funcționale ale peretelui arterial și de a reduce consecințele clinice ale acestora. Astfel perindoprilul:

Ameliorează structura și în consecință complianța arterelor mari. Studii experimentale au demonstrat, după 1-3 luni de tratament, modificarea structurii arterelor mari (aorta), în sensul reducerii grosimii mediei, densității nucleice și raportului elastină/colagen. Ca urmare s-a normalizat complianța. Efectul benefic asupra elasticității arteriale a fost demonstrat și la om. Complianța arterei branhiale și a carotidei s-au ameliorat la hipertensivii tratați cu perindopril.

S-a demonstrat că tratamentul AHT cu perindopril reduce hipertrofia musculaturii netede vasculare, normalizează raportul medie/lumen în arterele de rezistență, prin aceasta combate permanentizarea creșterii rezistenței periferice.

Nici unul dintre AHT cu care a fost comparat perindoprilul (isradipina, metoprololul, hidralazina, captoprilul) nu a avut asemenea efecte asupra remodelării vasculare (după 20 de săptămâni de tratament), deși s-au obținut reduceri similare ale TA.

Perindoprilul normalizează indexul masei venntriculare stângi la hipertensivii cu hipertrofie ventriculară stângă și în acest fel reduce un factor de risc cardiovascular. Experimental s-a documentat că perindoprilul are efecte protective endoteliale prin împiedicarea dezvoltării plăcilor de aterom în vasele mari.

Insuficiența cardiacă. Și în ceea ce privește tratamentul IC perindoprilul prezintă unele avantaje față de alte vasodilatatoare și chiar față de alți IECA. În

primul rând oferă o siguranță în terapia IC pentru că administrarea inițială de 2 mg (1/2 tabletă) nu produce hipotensiune de “primă doză”. Este documentată acțiunea perindoprilului de frânare a creșterii miocitelor și a acumulării excesive de colagen subendocardic. Experimental s-a demonstrat restaurarea profilului izomiozinei ca marker al eficienței energetice la anmale cu IM tratate cu perindopril 2 mg/kg/zi timp de 2 luni. Prin combaterea remodelării perindoprilul acționează indirect în sensul ameliorării contractilității miocardice și ischemiei coronariene.

Doza uzuală este de 4 mg/zi în administrare unică matinală, dar ea poate fi crescută la pacienții hipertensivi până la 8 mg.

Efecte secundare sunt rare și ușoare: tuse, oboseală, astenie, cefalee, tulburări ale somnului, rareori alterarea gustului, dureri abdominale, manifestări cutanate. La unii pacienți a fost semnalață proteinuria. Cazurile de edem angioneurotic sunt mai rar menționate.

Trandolaprilul (gopten).

Este un IECA din clasa a II-a, cu un timp lung de înjumătățire care îndeplinește cerințele FDA și deci poate fi utilizat o singură dată pe zi.

Indicații și doze.

Este indicat în HTA în doză uzuală de 2 mg/zi. Doza inițială poate fi de 0,5mg urmată de supravegherea pacientului 6 ore.

Trandolaprilul s-a dovedit eficient în reducerea hipertrofiei ventriculului stâng și îmbunătățirea funcției diastolice. Conform studiului TRACE administrarea trandolaprilului după IMA a redus semnificativ mortalitatea (22%) la pacienții cu disfuncție ventriculară stângă severă.

Efectele secundare semnalate sunt comune cu cele ale altor IECA, însă mai rare și de severitate moderată.

Contraindicațiile cuprind hipersensibilitatea la medicament, antecedentele de edem angioneurotic, stenoza arterei renale, transplantul renal, hiper-aldosteronismul primar, sarcina, lactația.

Benazeprilul (lotensin).

Se utilizează în HTA, iar doza optimă este de 10 mg de 2 ori/zi. Indicațiile și efectele secundare sunt cele comunei clasei a II-a.

Cilazaprilul (inhibace).

Are o farmacocinetică similară enalaprilului, timpul de înjumătățire a formei active este de 8-24 ore.

Lizinoprilul (lipril, listril, prinivil, sinopryl).

Diferă de toți ceilalți IECA prin proprietățile sale neobișnuite. Este un derivat peptidic activ ca atare, hidrosolubil, excretat renal nemodificat, fără o prealabilă metabolizare hepatică.

Timpul său lung de înjumătățire (12 ore) explică durata de acțiune de peste 24 ore. Absorbția sa este în medie de 25% cu variabilitate mare (6-60%) și nu este influențată de prezența alimentelor în stomac.

Indicații

HTA. Lizinoprilul reduce eficient TA, nu determină hipotensiune ortostatică și nici tahicardie. Efectul AHT începe la o oră după administrarea orală, iar cel maxim este atins la aproximativ 6 ore. El durează 24 ore dar pentru siguranța persistenței efectului este utilă administrarea unor doze mai mari- 20 mg. Aceasta, deoarece s-a constatat că efectul lizinoprilului la 24 ore este substanțial mai redus decât cel de la 6 ore. Doza inițială pentru tratamentul în HTA este de 10 mg o dată/zi, dar dozajul uzual se situează între 20-40 mg/zi. Nu dă hipotensiune simptomatică după prima administrare, deci este ușor de introdus și de utilizat. Totuși la pacienții care au luat în prealabil diuretice, pentru a evita hipotensiunea de primă doză, se recomandă începerea tratamentului cu 5 mg și supravegherea pacientului timp de 2 ore.

Lizinoprilul este eficient ca AHT și la pacienții cu nivele joase de renină. Comparat cu hidroclorotiazida, efectul lizinoprilului a fost superior acesteia. A avut însă efecte echivalente cu cele ale atenololului și metoprololului în ceprivește TA diastolică și ceva mai mari asupra TA sistolice. Asocierea sa cu un tiazidic este urmată de un efect aditiv (și dispar diferențele rasiale).

Funcția renală limitată scade eliminarea lizinoprilului fapt care devine important clinic atunci când FG scade sub 30 ml/min. La un clereance sub 10 ml/min. ea va fi de 2,5 mg/zi.

IC. Doza inițială este de 2,5-5 mg lizinopril, iar doza de întreținere între 5-20 mg/zi.

IMA faza precoce. Eficiență dovedită prin studiile GISSI 3 și ATLAS.

Efecte secundare

Cele mai frecvent semnalate sunt: vertijul 6,3%; cefaleea 5,3%; oboseala 3,3% și tusea 2,9%; și acestea ușoare și tranzitorii.

Contraindicațiile sunt cele comune IECA.

ANTAGONIȘTII RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI II

Primul dintre antagoniștii receptorilor AT II studiat și acceptat pentru tratamentul HTA și IC este losartanul. Deși blochează selectiv o singură clasă de receptori ai AT II – AT, și nu potențează bradikinina, se apre că are un spectru de acțiune similar IECA.

Losartanul este biodispomibil oral, iar doza uzuală de atac și de întreținere este 50 mg odată /zi. În HTA efectul AHT maxim este atins după 3-6 săptămâni de la inițierea terapiei, iar doza poate fi crescută până la 100mg/zi.

La pacienții cu IC ușoară sau moderată administrarea a 25-50mg losartan odată/zi a scăzut cu 10-15% TA medie, a redus presiunea capilară pulmonară și a crescut randamentul cardiac. Ca și-n cazul IECA tratamentul cu losartan nu produce tahicardie reflexă și nu induce toleranță. El este bine suportat și prezintă, spre deoosebire de IECA, avantajul de a fi lipsit de efectul secundar cel ami supărător pentru bolnav, tusea.

Tratamentul cu losartan impune aceleași precauții ca și cele pentru IECA și este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate, cu stenoză uni-/bialterală de arteră renală, în sarcină și alăptare. Efectele secundare observate au în general moderate și tranzitorii: vertij, rash, dar s-au rtaportat și cazuri de angioedem.

Deși losartanul are un profil farmacocinetic bun și apre să fie un medicament eficient și sigur în tratamentul HTA, el nu oferă în IC mai multe avantaje decât IECA.

Blocanții receptoirlor AT II rămân o alternativă acceptabilă pentru pacienții care nu pot tolera IECA.

4.3. INHIBITORII RENINEI

Industria farmaceutică a sintetizat produși ce inhibă activitatea enzimatică a renienei, toți aflați în momentul de față în curs de investigare. Se pare că acești agenți au o biodisponibilitate orală acceptabilă și afinitate crescută pentru renina umană.

Administrarea i.v. de remikiren – RO42-5892 sau enalkiren – A-64662 la pacienți cu IC ușoară/moderată a dus la o scădere promptă a TA, de aceeași amplitudine cu cea produsă de enalaprilatul i.v. Asocierea unui inhibitor al reninei cu un IECA nu duce la efecte hemodinamice superioare.

II. PARTEA SPECIALĂ

Cap.1. SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI

Scopul acestui studiu din lucrarea de diplomă este de a testa eficacitatea IECA în tratamentul HTA și unele afecțiuni cardiovasculare în comparație cu alte antihipertensive.

Obiectivele avute în vedere sunt:

Cap.2. METODOLOGIE

Cazurile au fost culese din foile de observație clinică ale Spitalului clinic Prof. Dr. Ovidiu Marina, Clinica medicală II, din București.

Pentru statistică am folosit cazurile clinice ale pacienților din cursul a 6 luni din anul 1998, pacienți care necesitau tratamente complexe antihipertensive. Ținând cont de scopul lucrării, am împărțit nr. de pacienți în 2 loturi: unul care avea tratament AHT între care nu primeau nici un IECA și altul care avea combianție de IECA cu alte AHT. IECA folosiți în clinică sunt: captoprilul și enalaprilul sub formă de comprimate.

Cele 2 loturi de pacienți cuprind ambele sexe angajați, pensionari și șomeri. Pentru fiecare caz în parte am notat: sexul, vârsta, profesia, număr de zile de spitalizare, diagnosticul la externare, tratamentul AHT, TASI, TADI, TASE și TADE.

Programul de statistică cu care am prelucrat datele culese este EPI INFO versiunea 6.0. Seriile de variație cantitativă (vârsta, nr. de zile de spitalizare, TASI, TASE, TADE și TADI) la care s-au calculat: media, mediana, percentilele, abaterea standard și distribuțiile observate pentru variabilele cantitative: sex, ocupație, tratamentul AHT.

Pentru testarea semnificației statistice a diferențelor observate s-au apreciat teste de semnificație statistică parametrice și neparametrice (, testul Fischer), pragul de semnificație statistică fiind de 5%.

Lotul 1 cuprinde pacienții care au primit tratament AHT fără IECA. Numărul pacienților care alcătuiesc primul lot este 97 din care: 51 de sex masculin (52,6%) și 46 de sex feminin (47,4%); 57 de angajați (58,8%), 39 de pensionari (40,2%).

Pe grupe de vârstă nr. pacienților este mai mare pentru intervalele: 45-49 de ani (28,8%) și 50-54 de ani (23,8%). Valori mai mici 16,7% pentru intervalul 55-59 de ani, respectiv 13,4% pentru 40-44 de ani, iar peste 75 de ani doar 2,1%.

Media este de 50,742 ani, mediana este de 50 de ani, iar vârsta cea mai frecventă este cea de 51 de ani de 10 ori (10,3%), cea de 46 de ani de 8 ori (8,2%) și cea de 48 de ani de 7 ori (7,2%).

Dintre afecțiuni, HTAE stadiul II a acoperit 47,4% din cazuri, CICD 30,9%, HTAE stadiul I 13,4% și altele 6,2%.

Combinațiile de medicamente cele mai frecvent folosite sunt:

– aspacardin, nifedipin, nitroglicerină, nitropector =10

-nifedipin, nitroglicerină, nitropector = 8

-nifedipin, nitropector = 7

-nitroglicerină, nitropector = 4

-aspacardin, nifedipin, nitropector = 3

-aspacardin, nitropector = 3.

Dintre medicamentele prescrise cel mai frecvent, menționăm: nitropector 58, nifedipin 44, aspacardin 43, nitroglicerina 36 de ori.

Valorile TASI sunt pentru intervalul 95-134 mmHg de 21,7%; pentru 135-139 mmHg de 5,2%; 140-159 mmHg de 23,9%; 160-179 mmHg de 28,2%; 180-210 mmHg de 19,8%. Media este de 154,583 mmHg; valorile cele mai frecvente sunt 150 mmHg de 13 ori (13,5%); 160 mmHg de 11 ori (11,4%); 120 mmHg de 9 ori; pentru 130 și 180 mmHg de 8 ori iar pentru 175 mmHg de 7 ori. Mediana este de 152,5 mmHg, minima are 95 mmHg, iar maxima de 220 mmHg.

Valorile TADI sunt pentru intervalul 50-89 mmHg de 39,6%; pentru 90-99 mmHg de 15,7% și pentru 100-109 mmHg de 39,6%. Media este de 96,625 mmHg, valorile cele mai frevente sunt 100 mmHg de 32 ori(33,3%) și 80 mmHg de 21 ori (21,9%), mediana este de 95 mmHg, minima de 50 mmHg, iar maxima de 120 mmHg.

Valorile TASE sunt pentru intervalul 90-129 mmHg de 25,9%; pentru 130-139 mmHg de 19,8%; 140-159 mmHg de 35,4%; 160-179 mmHg de 14,6%; iar pentru 180-209 mmHg de 3,1%. Media este de 138,917 mmHg, valoirle cele mai frecvente sunt de 130mmHg de 16 ori (16,7%), 120 mmHg de 15 ori (15,6%) și 140 respectiv 150 mmHg de 12 ori (12.5%). Mediana este de 140 mmHg, minima de 90 mmHg, iar maxima de 200 mmHg.

Valorile TADE sunt pentru intervalul 50-84 mmHg de 55,2%; pentru 85-89 mmHg de 15,6%; pentru 90-99 mmHg de 17,7% și pentru 100-109 mmHg de 9,3%. Media este de 81,042 mmHg, mediana de 80 mmHg, minima de 50 mmHg, maxima de 120 mmHg, iar valorile cele mai frecvente sunt: 80 mmHg de 31,3%; 85 mmHg de 15,6% și 90 mmHg de 12,5%.

Lotul 2 cuprinde pacienți care au primit tratament AHT, între care și un IECA. Nr. pacienților care alcătuiesc al doilea lot este de 41, din care: 22 de sex masculin (53,7%) și 19 de sex feminin (46,3%); 20 de angajați (48,8%) și 21 de pensionari (51,2%).

Pe grupe de vârstă nr. pacienților este mai mare pentru intervalul 15-54 ani de 34,2%, apoi pentru 40-44 ani de 17% și pentru 45-49 ani de 14,7%, sunt mai mici pentru 60-64 ani de 7,3% și pentru 55-59 ani de 4,8%, iar peste 80 ani numai 2,4 %. Media de vârstă este de 55,073 ani, vârsta cea mai frecvent întâlnită este cea de 51 ani de 4 ori (9,8%), iar cele de 43, 52, 53 și 63 de ani de 3 ori (7,3%).

După nr. de zile de spitalizare intervalele de: 6-10 zile, 11-15 zile și 16-20 zile au cuprins fiecare câte 24,5%, iar peste 28 zile doar 4,8%. Media este de 14 zile, cel mai frecvent nr. de zile de spitalizare este 16 de 6 ori (14,6%), apoi 10 și 15 zile de spitalizare de 4 ori (9,8%) și 11 zile de 3 ori (7,3%); mediana este de 15 zile, minima de 3 zile și maxima de 29 de zile.

Dintre diagnostice HTAE stadiul II are 61%, CICD 17,1%, HTAE stadiul I 12,2% și altele 9,8%. Tratamentul cu IECA a început din prima zi de internare pentru 82,9% din pacienți, din a 2-a zi pentru 7,3% și din a 6-a zi la 4,9%.

Dintre medicamentele prescrise le menționăm, împreună cu numărul de pacienți la care au fost administrate: captopril 38, enalapril 3, nitropector 26, nifedipin 20, nitroglicerină 14, aspacardin și spironolactonă 10.

Combinațiile de medicamente cu efect AHT folosite mai frecvent sunt:

-captopril, nifedipin, nitropector, nitroglicerină = 4

-captopril, nifedipin, nitropector, nitroglicerină, aspacardin = 2

-captopril, nifedipin, nitropector = 2

-captopril, nifedipin, digoxin = 2

-captopril, nitropector, nitroglicerină = 2.

Valorile TASI sunt pentru intervalul 130-139 mmHg de 4,9%; pentru 140-159 mmHg de 12,1%; pentru 160-179 mmHg de 46,3%; pentru 180-209 mmHg de 29,3% și peste 210 mmHg de 7,2%. Media este de 173, 659 mmHg; valorile cele mai frecvente sunt 170 mmHg de 11 ori (26,8%) și 160 mmHg de 8 ori (19,5%). Mediana este de 170 mmHg, minima de 130 mmHg, iar maxima de 240 mmHg.

Valorile TADI sunt pentru intervalele 70-89, 90-99, 110-119 și peste 120 mmHg de 17,1%, iar pentru 100-109 mmHg de 31,6%. Media este de 99,375 mmHg, valorile cele mai frecvente sunt de 100 mmHg de 12 ori (29,3%) și 110 respectiv 120 mmHg de 6 ori (14,6%); mediana este de 100 mmHg, minima de 70, iar maxima de 120 mmHg.

Valorile TASE sunt pentru intervalul 105-134 mmHg de 22%, pentru 135-139 mmHg de 2,4%, pentru 140-159 mmHg de 48,8%, pentru 160-179 mmHg de 22%, iar pentru 180-209 mmHg de 4,8%. Cele mai frecvente valori înregistrate sunt 140 mmHg de 9 ori (22%), 150 mmHg de 7 ori (17,1%) și 160 mmHg de 5 ori (12,2%); valoarea medie este de 147, 464 mmHg, minima de 105 mmHg, iar maxima de 200 mmHg.

Valorile TADE sunt pentru intervalul de 60-89 mmHg de 63,4%; pentru 90-99 mmHg de 17,1%; pentru 100-109 mmHg de 14,6%, iar pentru 110-119 și peste 120 mmHg de 2,4%. Cele mai frecvente valori sunt 80 mmHg de 14 ori (34,1%), 85 mmHg de 5 ori (12,2%), iar 70 și 95 mmHg de 4 ori (9,8%); media este de 86,375 mmHg, minima de 60 mmHg, iar maxima de 120 mmHg.

Cap.3. REZULTATE

Din graficele prezentate și tabele se pot face observații din punct de vedere clinic, iar statistic se fac după prelucrarea acestor date.

Lotul 1 are o distribuție a pacienților pe grupe de vârstă care este semnificativă statistic, iar numărul pacienților are o concentrare în intervalul 46-52 ani care cuprinde 47,4% din ei. În lotul 2 valorile sunt repartizate mai omogen, cu o medie ușor crescută pentru un interval mai larg (43-54 ani) și care este semnificativ statistic.

Variația cantitativă a numărului pacienților raportată la numărul de zile de spitalizare are valori ridicate pentru lotul 1 în intervalul cuprins între zilele 5-12, iar pentru lotul 2 între ziua 10-16, ambele fiind semnificative statistic.

Specific pentru lotul 2 avem ziua de spitalizare din care s-a început tratamentul cu un IECA, frecvența mare o deține prima zi cu 82,9%, apoi a 2-a zi 7,3% și a 6-a zi cu 4,9%, care au și semnificație statistică.

Valorile TASI au o variație în lotul 1 relativ omogenă și se concentrează pe intervalul 120-180 mmHg care acoperă 83,3%, iar în lotul 2 sunt concentrate între valorile 160-170 mmHg care reprezintă 46,3%.

La TADI valorile în lotul 1 sunt predominante pentru intervalul 80-105 mmHg care are 83,3%, iar la lotul 2 valoarea de 100 mmHg are un procent de 30%.

Valorile TASE au o variație mai omogenă în lotul 2 față de 1, care le are mai înghesuite în intervalul 120-150 mmHg cu 71, 8%.

TADE are valorile mai dese în lotul 1 pe un interval mai mic, raportat la lotul 2 cu un interval mai lung și constant ca frecvență 73,9% pentru 70-90 mmHg, iar în lotul 2 avem pentru același interval 65,8%, iar pentru 80-89 mmHg 46,3%. Toate valorile TA au semnificație statistică.

Făcând o comparație între valorile TASE și TASI din lotul 1 se observă o scădere generală a indicilor: media de la 154,6% la 138,9 mmHg, mediana de la 152,5 mmHg la 140 mmHg, iar modala de la 150 la 130 mmHg. În lotul 2 avem de asemenea o scădere a valorilor TASI raportat la TASE prin media lor de la 173,7 mmHg la 150,1 mmHg; mediana de la 170 la150 mmHg, iar modala de la 170 la140 mmHg.

Între valorile TADI și TADE din lotul 1, se înregistrează și între ele o scădere a mediei de la 96,9 la 81 mmHg, a medianei de la 95 la 80 mmHg, iar a modalei de la 100 la 80 mmHg. Pentru lotul 2 media a scăzut de la 99,4 la 84,3 mmHg, iar mediana ca și modala de la 100 la 80 mmHg. Aceste comparații între valorile TA de la internare și externare sunt semnificative statistic.

Compararea celor două loturi în parte față de vârsta pacienților sunt semnificative statistic, iar raportarea celor două loturi în parte față de profesia pacienților, nr. de zile de spitalizare nu sunt semnificative statistic. Pentru lotul 2 raportarea lui la ziua începerii tratamentului cu un IECA nu este semnificativă statistic. Valorile indicilor statistici pentru cele două loturi în comparație cu tratamentele complexe AHT administrate sunt semnificative statistic.

Valorile indicilor statistici care se obțin din raportarea cele două loturi la valorile TASI și TADI sunt semnificative statistic, iar față de TASE și TADE nu sunt semnificative statistic.

Pentru lotul 1 vârsta raportată la: sex, diagnostic, TASI, TADI, TASE și TADE sunt semnificative statistic.

Pentru lotul 2 vârsta raportată la sex nu este semnificativă statistic, iar raportată la diagnostic, TASI, TADI, TASE și TADE este semnificativă statistic.

Din lotul studiat IECA poate fi utilizat eficient pe următoarele de boli :

HTA izolată/asociată cu CI, valvulopatii, IC, diabet zaharat

Valvulopatii (insuficiență mitrală, insuficiență aortică)

IMA

Diabet zaharat cu/fără HTA sau nefropatie diabetică.

Argumentele utilizării IECA la aceste afecțiuni au fost:

posibilitatea folosirii în monoterapie (HTA stadiul I, diabet zaharat echilibrat prin dietă), cu efecte benefice pe valorile tensionale și în prevenirea apariției nefropatiei diabetice (monitorizată prin valorile uremiei, creatininemiei și proteinuriei)

efectul antiaterogen, nu s-a observat creșterea lipidelor totale sub

tratament la pacienți cu dislipidemie (CI, diabet zaharat)

efectul benefic în tratamentul insuficiențelor valvulare care nu au ajuns la decompensarea VS

neafectarea funcției renale (monitorizarea uremiei, creatininemiei) și prevenirea deteriorării ei la pacienții cu diabet zaharat și HTA ca și la cei fără HTA

prevenția remodelării ventriculului stâng în IMA și scăderea hipertrofiei ventricului stâng (prin scăderea producției de colagen)

ameliorarea datelor ECG și ECHO –ameliorare kinetică parietală și a FE a ventriculului stâng

complianța pacienților, mai ales la medicație aplicabilă în priză unică (mai ales enalapril)

neinterferența cu farmacocinetica altor medicamente

efecte secundare relativ tolerabile de către pacient.

Curba răspunsului la tratament cu IECA graficele realizate în funcție de TASE, TADE, TASI și TADI arată o evoluție mai bună a pacienților aflați sub tratament IECA.

Eficiența IECA pe grupe de vârstă s-a arătat mai ridicată pentru intervalul cuprins între 45-65 de ani. Monoterapia la HTAE stadiul I răspunde mai bine.

Efectul IECA pe funcția renală în diabetul zaharat este redat în graficele de mai jos.

Efectul IECA pe profilul lipidic a fost studiat pe două loturi de pacienți:

pacienți cu factori de risc (diabet zaharat, dislipidemie, obezitate)

b) pacienți fără factori de risc (HTA, insuficiență valvulară).

Am prezentat aceste date dar corelăm efectul bun asupra profilului lipidic cu asocierea la medicație a regimului dietetic și a unor hiperlipemiante (Zocor, Lipanthyl).

În funcție de răspunsul pacienților la tratamentul antihipertensiv cu IECA i-am împărțit în trei grupe: bun, staționar și agravat.

După tratamentul cu IECA, se observă evoluția FE a ventriculului stâng care este favorabilă.

Cap.4. CONCLUZII

Din datele prezentate în grafice și tabele rezultă următoarele concluzii:

IECA se impun ca o medicație de primă linie în tratamentul HTA, mai ales asociată cu insuficiență cardiacă, cardiopatie ischemică, diabet zaharat și IMA.

Au efect benefic în evoluția nefropatiei diabetice.

Este eficient în prevenirea remodelării ventricului stâng după IMA.

IECA au efect benefic asupra fracției de ejecție a VS în CI, valvulopatii, HTA, IC.

În urma tratamentului cu IECA, profilul lipidic rămâne fără modificări ori se ameliorează.

Se observă un răspuns mai bun al TAS față de TAD în tratamentul cu IECA.

Efectele adverse ale acestor compuși sunt reduse comparativ cu alte medicamente antihipertensive, fiind notabilă în special absența fenomenului de rebound (spre deosebire de clonidină, propranolol).

BIBLIOGRAFIE

Agenda Medicală ’98, Ed. Medicală, 1998, București.

Bertram P., Regresia hipertrofiei ventriculare stângi la pacienții cu HTA, Circulation, noiembrie 1998.

Coman Oana Andreia, Interacțiuni medicamentoase, Ed. Medicală, 1998, București.

Dragomir Adina, Inhibitori ai enzimei de conversie, UPDATE, vol. I, nr. 2, octombrie 1998, București.

Gherasim L., Medicină internă, vol. II, Ed. Medicală, 1998, București.

Gluhovschi Gh., Rinichiul și hipertensiunea arterială, Ed. Helicon, 1996, Timișoara.

Roșu Doina, Terapia medicamentoasă în bolile cardiovasculare, Ed. Sedona, 1997, Timișoara.

Stroescu V., Farmacologie medicală, Ed. Medicală, 1998, București.

Stroescu V., Farmacologie, Ed. ALL, 1992, București.