Eficienta Diferitelor Clase de Antidiabetice Orale In Controlul Glicemic Si Ponderal

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

Introducere…………………………………………………………………………………………5

I. Diagnosticul și clasificarea diabetul zaharat.Complicațiile acute și cronice la pacientul cu diabet zaharat…………………………………………………………………….6

I.1.Diagnosticul diabetul zaharat……………………………………………………6

I.2.Clasificarea diabetului zaharat………………………………………………….7

I.3.Complicațiile acute și cronice la pacientul cu diabet zaharat…………7

I.3.1.Complicațiile acute…………………………………………………….7

I.3.2.Complicațiile cronice………………………………………………….9

II. Particularitățile îngrijirii diabetului zaharat……………………………………………12

II.1.Îngrijirea pentru diabet………………………………………………………….12

II.2.Rolul farmacoterapiei în managementul clinic………………………….14

II.3.Abordarea în practică a farmacoterapiei………………………………….15

III. Managementul clinic și modular…………………………………………………………16

III.1.Optimizarea stilului de viață…………………………………………………16

III.2.Farmacoterapia………………………………………………………………….17

III.3.Educația specifică………………………………………………………………19

IV. Monitorizare.Evaluare.Terapie…………………………………………………………..20

IV.1.Automonitorizare………………………………………………………………..20

IV.2.Hemoglobina glicată……………………………………………………………20

IV.3.Monitorizarea continuă a glucozei…………………………………………21

IV.4.Terapia diabetul zaharat tip 2……………………………………………….22

V. Principalele efecte secundare ale farmacoterapiei………………………………..23

V.1.Creșterea în greutate…………………………………………………………..23

V.2.Hipoglicemiile……………………………………………………………………..24

V.3.Alte efecte secundare………………………………………………………….25

VI.Antidiabeticele orale………………………………………………………………………….25

VI.1.Clasificarea antidiabeticelor orale…………………………………………26

VI.1.1.Biguanidele…………………………………………………………..26

VI.1.2.Sulfonilureicele………………………………………………………29

VI.1.3.Incretinele…………………………………………………………….32

VI.1.3.1.Analogi de GLP-1………………………………………33

VI.1.3.2.Inhibitori de DPP-4…………………………………….34

VI.1.4.Inhibitori de STLG-2……………………………………………….36

PARTEA SPECIALĂ

Introducere……………………………………………………………………………………….37

I. Obiectivele și scopul lucrării………………………………………………………………38

II. Material și metode……………………………………………………………………………38

III. Rezultate………………………………………………………………………………………..46

III.1.Caracteristicile generale ale lotului…………………………………………46

III.2.Caracteristicile antropometrice ale lotului………………………………..47

III.3.Caracteristicile clinico-biologice ale lotului……………………………….51

III.4.Caracteristicile lotului în funcție de parametrii InBody……………….52

III.5.Caracteristicile lotului în funcție de tratament…………………………..55

IV. Discuții……………………………………………………………………………………………62

IV.1.Caracteristicile generale ale lotului………………………………………..62

IV.2.Caracteristicile antropometrice ale lotului……………………………….62

IV.3.Caracteristicile clinico-biologice ale lotului………………………………63

IV.4.Caracteristicile lotului în funcție de parametrii InBody………………63

IV.5.Caracteristicile lotului în funcție de tratament………………………….64

V.Concluzii…………………………………………………………………………………………..66

Bibliografie…………………………………………………………………………………………..67

Abrevieri

DZ: Diabet zaharat

ADA: The American Diabetes Association

EASD: European Association for the Study of Diabetes

UKPD: United Kingdom Prospective Diabetes Study

OMS: Organizația Mondială a Sănătății

ADO: Antidiabetice orale

SU: Sulfonilureice

Inhibitorii de DPP-4: Inhibitorii de Dipeptidil-Peptidazei-4

Analogii GLP-1: Analogii glucagon-like peptid-1

Inhibitorii SGLT2: Inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu-glucoză

OSV: Optimizarea stilului de viață

HbA1c: Hemoglobina glicată

TTGO: Testul de toleranță la glucoză

IMC: Indicele de masa corporală

CA: Circumferința abdominală

PBF: Procentul de grăsime corporală

VFA: Suprafața de grăsime viscerală

FS: Scorul fitness

TAS/TAD: Tensiunea arterială sistolică / Tensiunea arterială diastolică

PARTEA GENERALĂ

INTRODUCERE

Diabetul zaharat a devenit o problemă de importanță majoră pentru individ, medicină și societate deoarece este o boală frecventă, de lungă durată și devastatoare dacă nu e bine îngrijită.

Diabetul zaharat tip 2 este o boală cu evoluție progresivă care necesită o farmacoterapie dinamică, caracterizată inițial prin monoterapie orală, apoi prin adăugarea în etape a noi agenți terapeutici non-insulinici, pentru ca în final să fie necesară insulinoterapia pentru obținerea unui control glicemic optim. Farmacoterapia trebuie adaptată permanent la stadiul evolutiv al bolii, necesitând o bună cunoaștere a pacientului, a medicamentelor antihiperglicemiante, a algoritmilor de tratament și a ghidurilor terapeutice.

Diabetul zaharat de tip 2 rezultă în general prin combinarea celor două mecanisme diabetogene fundamentale: scăderea screției de insulină și/sau reducerea acțiunii insulinei datorită insulinorezistenței. La acestea se mai adaugă: deficitul hormonilor incretinici și deficitul de amilină, precum și hiperfuncția sistemului endocanabinoid [1].

Pe fondul unei predispoziții genetice poligenice, sub acțiunea factorilor câștigați, cum sunt alimentația hipercalorică și sedentarismul, apare o acumulare de țesut adipos atât intra-abdominal, cât și în alte regiuni anatomice, ceea ce declanșează un exces în producerea de adipokine proinflamatorii și acizi grași liberi, precum și scăderea adiponectinei. Apare astfel inflamația conică subclinică și stresul oxidativ, ambele fiind prodiabetogene și proaterogene.

Diabetogeneza lucrează concomitent sau chiar este precedată de factori de risc cardiovascular: dislipidemia aterogenă, starea protrombotică și proinflamatorie, care în prezența obezității abdominale și a hipertensiunii arteriale, conturează sindromul metabolic.

Aceste modificări explică de ce în momentul diagnosticării diabetului zaharat tip 2 sunt deja prezente complicațiile micro- și macrovasculare la aproximativ 50% dintre pacienți, după cum a demonstrat studiul UKPD [2].

I. DIAGNOSTICUL ȘI CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT. COMPLICAȚIILE ACUTE ȘI CRONICE LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT

I.1. DIAGNOSTICUL DIABETULUI ZAHARAT

Criteriile pentru diagnosticul diabetului zaharat sunt [3]:

Glicemie à jeun (bazală) ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l), unde à jeun reprezintă lipsa aportului caloric pentru cel puțin 8 ore înaintea testării.*

Glicemie ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore în cadrul testului oral de toleranță la glucoză (TTGO). Testul trebuie efectuat în condițiile specificate de OMS, folosindu-se 75 g glucoză anhidră dizolvată în apă.*

Simptome de hiperglicemie (poliurie, polidpsie, scădere în greutate) și o determinare aleatoare a glicemiei ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

Conform American Diabetes Association (ADA), valori Hb A1c ≥ 6.5%* (48 mmol/mol Hb) constituie criteriu de diagnostic pentru diabet zaharat. Pentru o mai mare acuratețe a diagnosticului, se recomandă exprimarea rezultatelor HbA1c atât în unități NGSP/DCCT (%), cât și în unități IFCC (mmol/molHb) [4].

*În lipsa unei hiperglicemii neechivoce, rezultatele ar trebui confirmate prin testări repetate

I.2. CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT

Clasificarea diabetului zaharat cuprinde patru clase clinice [3]:

Diabetul zaharat de tip 1 – este o boală autoimună care are la bază distrucția celulelor β pancreatice, având ca și consecința un deficit absolut de insulinǎ.

Diabetul zaharat de tip 2 – este consecința unui defect secrector de insulină pe un fundal de rezistență la insulină.

Alte tipuri de diabet din alte cauze: defecte genetice ale funcției celulelor β, defecte genetice în acțiunea insulinei, boli ale pancreasului exocrin (cum ar fi fibroza chistica), diabet indus de droguri sau substanțe chimice, infecții.

Diabetul gestațional – diabet zaharat diagnosticat în timpul sarcinii, glicemia revenind la normal portpartum, de cele mai multe ori.

I.3. COMPLICAȚIILE ACUTE ȘI CRONICE LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT

I.3.1. COMPLICAȚIILE ACUTE LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT

A. HIPOGLICEMIA. Este cea mai frecventǎ complicație aparută la pacienții cu insulinoterapie sau la pacientii tratați cu antidiabetice orale din clasa sulfonilureicelor. La baza fiecǎrei hipoglicemii stǎ un aport de insulinǎ mai mare decat cel de glucide sau consum mai mare de glucoză în timpul efortului fizic. Diagnosticul de hipoglicemie se bazează pe triada lui Whipple [5]:

1.prezența simptomelor de hipoglicemie

2.glicemie plasmatică scazută însoțită de simptome

3.dispariția sau ameliorarea simptomelor odată cu creșterea sau readucerea la normal a glicemiei

Nivelul glicemiei utilizat în definiția hipoglicemiei este discutabil, deoarece simptomele variază în funcție de clasificarea hipoglicemiilor, astfel [6,7]:

1.Hipoglicemia ușoară : 65-70 mg/dl

– greață, senzația de foame

– tremurături, neliniște, tahicardie

– extremități reci, umede

– parestezii la nivelul degetelor

2.Hipoglicemia medie : 50-55 mg/dl – apariția simptomelor neuroglicopenice

– tulburări de vedere, vertij

– fatigabilitate, somnolență

– cefalee, incapacitate de concentrare

3.Hipoglicemia severă : ˂ 40 mg/dl – coma hipoglicemică

– pierderea stării de conștiență

– hipotermie

– convulsii

B. CETOACIDOZA DIABETICA. Creșterea marcatǎ a glicemiei, mai ales la persoanele cu diabet zaharat tip 1 poate conduce la dezechilibru metabolic acut, stare numitǎ cetoacidozǎ. Diagnosticul cetoacidozei diabetice se pune pe baza următoarelor criterii [8]:

– hiperglicemie, cu glucoza sanguină > 250 mg/dl

– acidoză metabolică, cu pH < 7.3 și bicarbonat < 15mEq/l

– cetonemie și cetonurie, cu concentrația serică de cetone > 5 mEq/l

Decompensarea echilibrului acido-bazic poate conduce rapid la coma diabeticǎ. Semnele care anunțǎ cetoacidoza sunt: grețuri și vǎrsǎturi, dureri abdominale, halenǎ acetonicǎ, obosealǎ și somnolențǎ, sete, poliurie, fatigabilitate [8].

C. COMA HIPEROSMOLARĂ. Pacienții vârstnici cu diabet zaharat tip 2 sunt cel mai frecvent afectați de aceastǎ stare patologicǎ. La acești pacienți nu apare de regulǎ acidoza și nici nu pot fi puși în evidențǎ corpii cetonici în urinǎ, dar apare glicozuria. Aceasta atrage apa și conduce la pierderi mari de lichide și senzație acutǎ de sete. Dacǎ pierderile de apǎ nu pot fi echilibrate prin aport, se ajunge la deshidratarea organismului. Criterii de diagnostic [8]:

– hiperosmolaritate, cu osmolaritatea plasmatică > 350 mOsm/l

– hiperglicemie, cu glicemia > 600 mg/dl

– acidoză absentă/moderată, cu pH > 7.3 și bicarbonat > 15 mEq/l

– semne de deshidratare severă, cu deficit lichidian 9-12 l

D. ACIDOZA LACTICĂ. Este o complicație gravă, dar foarte rar intâlnită, fiind caracterizată de creșterea acidului lactic peste 2mEq/l și prin scăderea bicarbonaților. Din punct de vedere clinic, acidoza lactică asociată diabetului debutează brutal, cu astenie rapid progresivă, urmată de crampe musculare și abdominale, polipnee și comă profundă [8]:

I.3.2. COMPLICAȚIILE CRONICE LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT

A. ANGIOPATIA DIABETICĂ. Este o manifestare a aterosclerozei accelerate întâlnite la pacienții diabetici, pe fondul tulburărilor metabolismului glico-lipidic. Angiopatia afectează atât vasele mari (macroangiopatie), cât și vasele mici (microangiopatie). Astfel, pacientul cu diabet are un risc crescut de boală cardiacă ischemică, de boală cerebrovasculară aterosclerotică și de arteriopatie periferică [9]. Microangiopatia afectează vasele mici ale ochilor și rinichilor, rezultând retinopatie și nefropatie diabetică.

B. RETINOPATIA DIABETICĂ. Este o microangiopatie a vaselor retiniene ce duce la ischemie a retinei și la apariția unei neovascularizații.

Boala evoluează în 3 stadii [10]:

– retinopatie background (de fond): microanevrisme, exsudate dure, hemoragii intraretiniene superficiale,edem macular

– retinopatie preproloferativă: hemoragii în pată, exsudate moi, anomalii vasculare intraretiniene

– retinopatie proliferativă: neovase, membrane fibrovasculare, edem retinian

Pentru un diagnostic precoce al retinopatiei este recomandat ca screening-ul să se facă după următoarele principii [11]:

– adulții și copii de peste 10 ani cu diabet zaharat tip 1 să efecueze un consult oftalmologic și fund de ochi la 5 ani după diagnosticarea diabetului și apoi o dată pe an

– pacienții cu diabet zaharat tip 2 sunt investigați oftalmologic în momentul diagnosticării diabetului și apoi o dată pe an

– femeile cu diabet zaharat care planifică o sarcină trebuiesc investigate înainte de sarcină și apoi o dată în primul trimestru de sarcină, cu urmărire și intensificarea controalelor pe tot parcursul sarcinii și la un an postpartum.

C. NEFROPATIA DIABETICĂ. Este o complicație microvasculară a diabetului zaharat, care poate evolua până la insuficiență renală cronică. Screeningul nefropatiei la o persoană cu diabet se face prin determinarea raportului albuminurie/creatinină urinară. În fazele avansate de nefropatie apar edeme, hipoproteinemie secundară progresiei albumnuriei, hiperlipemie și hipertensiune arterială [12].

D. NEUROPATIA DIABETICĂ. Este una dintre cele mai frecvente complicații cronice ale diabetului zaharat. Forma cea mai frecventă de neuropatie diabetică este polineuropatia diabetică periferică simetrică, senzitivo-motorie [13].

Clasificarea neuropatiei diabetice [13] :

Neuropatia somatică

1. Neuropatie simetrică: – polineuropatie senzitivă

– motorie;

– senzitiv distală

2. Neuropatie focală/multifocală: – mononeuropatie cranială;

– radiculopatie toracoabdominală;

– neuropatie focală a membrelor/trunchiului;

– neuropatie motorie asimetrică proximală

Neuropatia vegetativă

neuropatie cardiovasculară (tahicardie ,,fixă”, hipotensiune ortostatică);

neuropatie digestivă (gastropareză, diaree,constipație, diskinezie biliară);

vezica urinară neurogenă (incontinență urinară, retenție de urină, infecții recurente);

disfuncție erectilă;

tulburări de sudorație;

ulcerații trofice plantare;

osteoartropatie Charcot.

Diagnosticul precoce al neuropatiei periferice senzitivo-motorie se depistează pe baza unei anamneze amănunțite și pe baza examenului obiectiv, care cuprinde inspecția membrelor inferioare și evaluarea sensibilității tactile, termice, dureroase și vibratorii.

Screening-ul persoanelor cu diabet zaharat tip 2 pentru neuropatie diabetică se va face la evaluarea inițială și apoi periodic la evaluările anuale [13] .

E. PICIORUL DIABETIC. Este o consecință a neuropatiei și angiopatiei diabetice. Constă în ulcere plantare (adesea ignorate deoarece diabeticii nu simt durerea), infecții recurente, modificarea punctelor de presiune, osteoartropatie Charcot. Inspecția picioarelor persoanelor cu diabet zaharat face parte din evaluarea anuală urmărindu-se :

– antecedente de ulcerație sau amputație;

– deformările piciorului (degete în „ciocan”, proeminențe osoase);

– semne evidente de neuropatie sau de ischemie incipientă;

– onicomicoze;

– palparea pulsului periferic;

– determinarea raportului presiunii gambă/braț;

Piciorul diabetic necesită îngrijire medicală îndelungată, existând situații în care se poate ajunge la amputație [14].

PARTICULARITĂȚILE ÎNGRIJIRII DIABETULUI ZAHARAT

II.1. ÎNGRIJIREA PENTRU DIABET

Afectarea organismului uman de către diabet este complexă și evolutivă. Hiperglicemia reprezintă anomalia metabolică specifică la persoanele cu diabet, iar alături de aceasta sunt prezenți numeroși factori de risc, dintre care cei mai importanți sunt: hipetensiunea arterială, dislipidemiile, supraponderea/obezitatea, inflamația cronică subclinică, starea protrombotică și sindromul metabolic. Acești factori induc creșterea riscului cardiometabolic, ceea ce, în absența unui control adecvat, favorizează apariția complicațiilor specifice de microangiopatie (retinopatia, nefropatia, neuropatia), macroangiopatie (cardiopatia ischemică, boala cerebrovasculară, arteriopatia periferică) și neurologice: neuropatia periferică și autonomă. Frecvent, în tabloul clinic se întâlnesc dificultăți la nivel psiho-social și tulburări emoționale. Treptat, sunt afectate majoritatea funcțiilor și organelor, fapt ce reduce semnificativ speranța de viață și de sănătate și poate afecta calitatea vieții persoanei cu diabet [15].

Caracterul evolutiv al acestui tablou clinic atât de complex este evident în ambele tipuri de boală. În diabetul zaharat tip 1, problemele psihologice apar încă de la debutul clinic, fiind legate în special de acceptarea caracterului cronic al bolii și de inițierea insulinoterapiei. Complicațiile apar după aproximativ 5 ani de evoluție a bolii [16]. În diabetul zaharat tip 2, complicațiile și factorii de risc se depistează adesea chiar de la debutul clinic, iar problemele psihologice se recunosc frecvent în cursul evoluției bolii [16].

O persoană cu diabet zaharat este un cumul de anomalii și complicații complexe și evolutive care poate fi ajutată prin îngrijire complexă și dinamică.

Îngrijirea persoanelor cu diabet zaharat se referă la totalitatea acțiunilor întreprinse pentru starea de bine a persoanei afectate, având ca obiectiv controlul tuturor anomaliilor, complicațiilor și problemelor psihosociale. Aceste acțiuni se grupeaza în trei categorii sub forma „tridei îngrijirii” [17].

„Triada îngrijirii” cuprinde:

1.diagnostic și evaluare pentru stabilirea obiectivelor medicale și psihosociale

2.managementul clinic, format din patru elemente (TEME)

Terapia propriu-zisă: optimizarea stilului de viață, farmacoterapia

Educația terapeutică

Monitorizarea efectelor terapeutice și a evoluției clinice

Evaluarea realizării obiectivelor stabilite

3.suportul psihosocial, organizatoric, economic și legislativ

II.2. ROLUL FARMACOTERAPIEI ÎN MANAGEMENTUL CLINIC AL DIABETULUI ZAHARAT

Farmacoteapia împreună cu recomandările nutriționale reprezintă un rol important în managementul clinic al diabetului zaharat tip 2. Calitatea farmacoterapiei este condiționată de „tripla cunoaștere”: a pacientului, a medicamentelor și a ghidurilor/strategiilor terapeutice. În practică, medicamentelor antihiperglicemiante li se adaugă și cele folosite pentru controlul factorilor de risc asociați.

Administrarea dinamică a medicației antihiperglicemiante cuprinde trei faze [18]:

Faza de inițiere –începerea medicației ținând cont de starea controlului glicemic, datele clinice și particularitățile medicamentului

Faza de ajustare prin titrare – în funcție de valorile glicemice se realizează titrarea progresivă a dozelor până la realizarea unui bun control glicemic

Faza de menținere – stabilirea dozelor de întreținere printr-o titrare regresivă

Aceste etape trebuie parcurse în scopul obținerii treptate a unui bun control glicemic, cu reducerea semnificativă a riscurilor apariției efectelor secundare.

Efectele farmacoterapiei multifactoriale se evaluează prin „triada eficienței”: controlul multifactorial, prevenirea complicațiilor și ameliorarea calității vieții.

II.3. ABORDAREA ÎN PRACTICĂ A FARMACOTERAPIEI ANTIHIPERGLICEMIANTE

Evaluarea comprehensivă a pacientului cuprinde elemente importante pentru farmacoterapie [19]:

Evaluarea echilibrului glicemic prin măsurarea glicemiei bazale, a glicemiei postprandiale (la 2 ore de la începutul mesei) și a A1c, interpretarea rezultatelor automonitorizării.

Vechimea diabetului și eventualele terapii antihiperglicemiante anterioare (durata tratamentului, efecte adverse, hipoglicemii, decompensări hiperglicemice).

Evaluarea factorilor de risc (obezitate, dislipidemie, hipertensiune arterială, fumat), speranța de viață și a riscului cardiovascular, prezența complicațiilor micro- și macrovasculare.

Aprecierea statusului economic al persoanei cu diabet, accesul său la centre/cabinete de diabet, precum și posibilitățile de automonitorizare și intrepretare a rezultatelor.

Toate aceste elemente permit stabilirea strategiei antihiperglicemiante care poate fi convențională sau intensivă. Strategia intensivă presupune efectuarea permanentă a automonitorizării și auto-controlului, precum și accesul pacientului la un centru de diabet expertizat.

Obiectivele glicemice fac parte din obiectivele generale ale îngrijirii și se stabilesc pe baza evaluarii pacientului și a tipului de strategie [20]. Pot fi optime (A1c <6.5%) sau convenționale (A1c<7.0%), iar în cazul pacienților vârstnici, cu complicații multiple, obiectivul poate fi A1c<8.0%. Obiectivele optime pot fi obținute și menținute doar prin aplicarea unei strategii intensive.

Farmacoterpia este un proces continuu, adaptat evoluției și necesităților pacientului, conform ghidurilor în vigoare.

MANAGEMENTUL CLINIC MODULAR ȘI ALGORITMIC

III.1. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAȚĂ

Conform recomandarilor ADA 2014, reprezintă o condiție esențială și obligatorie pentru o bună îngrijire a diabetului zaharat și se referă la următoarele elemente:

alimentație – se recomandă scăderea aportului energetic cu 500 de calorii pe zi, iar procentajul grupelor nutriționale sa fie: 50-55% glucide; 12-15% proteine si 25-30% lipide. Se mai recomandă prevenirea hipoglicemiei, deoarece reducerea numărului de calorii în pierderea greutății pot afecta nivelul glicemiei și în acest caz pacientul cu diabet trebuie sa reducă și doza de insulină sau de antidiabetic oral necesară noului nivel de glicemie. Consumul de grăsimi trans trebuie redus, iar cel al grăsimilor saturate trebuie limitat la <7% din totalul caloriilor. Atât la persoanele normotensive, cât și la cei cu hipertensiune se recomandă limitarea aportului de sodiu la 1200-2300 mg/zi (echivalent cu <4 grame sare/zi) [22].

exercițiu fizic – nivelul recomandat inițial trebuie sa fie modest, însa durata și intensitatea trebuie să crească treptat până la 30-45 min/zi de activitate fizica moderata, 3-5 zile/săptămână [22].

consum de alcool – nu este recomandat consumul de alcool, însă este tolerat dacă este limitat la o porție pe zi pentru femei, respectiv două porții pe zi pentru bărbați.

O porție de alcool este definită ca: 350 ml bere, 120 ml vin sau 45 ml tărie.

Poate determina atât creșterea, cât si scăderea glicemiei, în funcție de cantitate și tipul de consum. Pentru a reduce riscul hipoglicemiei nocturne, alcoolul trebuie consumat împreună cu alimente [22].

fumat – se asociază cu creșterea morbidității și a riscului de complicații macro si microvasculare, de aceea toți pacienții trebuie sfătuiți să renunțe la fumat [22].

stres – se recomandă consilierea psihologică a pacienților în momentul descoperirii bolii și încorporarea acesteia în tratamentul de rutină [22].

igiena somnului – scurtarea perioadei de somn și apneea în somn se asociază cu creșterea riscului cardiovascular, astfel încât o bună igienă a somnului este necesară pentru controlul factorilor de risc cardiovascular. Se recomandă respectarea unui orar de somn, evitarea somnului din timpul zilei, evitarea consumului de cofeină, alcoool, dulciuri concentrate cu 4-6 ore înainte de culcare, efort fizic moderat în timpul zilei [23].

III.2. FARMACOTERAPIA

Pentru obținerea controlului glicemic în diabetul zaharat tip 2 este necesară vizarea tuturor mecanismelor patogenetice, respectiv:

– insulinorezistența

– deficitul secretor β-celular care se instalează treptat

– deficitul incretinic

– deficitul de amilină

– hiperfuncția sistemului endocanabinoid

– hiperproducție hepatică de glucoză, creșterea secreției de glucagon

Terapia antihiperglicemiantă ar putea fi clasificată în:

Medicamente non-insulinice

Orale: metformin, sulfonilureice, tiazolidindione, inhibitorii de α-glucozidază, meglitinide, inhibitori de DPP-4, inhibitori ai SGLT2 (sodium-glucose transport proteins)

Injectabile: analogi GLP-1, pramlintida

Insulina și analogii de insulină

Injectabile

Cu alte căi de administrare : insulina orală sau inhalatorie, aflate în stadiu de cercetare

Elementul major care va fi luat în calcul pentru selectarea unei clase de medicamente, la inițierea sau modificarea terapiei, este nivelul controlului glicemic. Dacă A1c>8.5% se recomandă clase cu eficiență crescută și efect rapid de scădere a glicemiei sau combinații terapeutice. Dacă A1c<7.5% trebuie utlizată medicația cu potențial mai redus de scădere a glicemiei sau cu debut mai lent al acțiunii [21]. Consensul ADA/EASD a realizat un algoritm de urmare al etapelor care ar trebui urmate în alegerea clasei de terapie antihiperglicemiantă, ținând cont de fiecare intervenție, de efectul sinergic și de costuri [24].

Treapta 1: terapia cu metformin să fie inițiată concomitent cu optimizarea stilului de viață, datorită efectului său asupra glicemiei, neutralității ponderale, lipsei hipoglicemiilor, complianței crescute și costului redus al tratamentului. Metforminul va fi titrat la doză maximă eficientă în 1-2 luni, în funcție de toleranță.

Treapta 2: dacă optimizarea stilului de viată și terapia cu metformin în doză maximă nu reușesc să atingă/mențină obiectivul A1c, se va asocia altă medicație antihiperglicemiantă după 2-3 luni de la inițierea primei trepte sau atunci când obiectivul nu mai este menținut.

Treapta 3: constă în inițierea insulinoterapiei dacă optimizarea stilului de viață și terapia antidiabetică non-insulinică nu duc la obținerea obiectivelor.

Treapta 4: constă în insulinoterapie dacă tripla terapie orală nu a reușit să mențină controlul glicemic optim sau intensificarea insulinoterapiei prin combinarea insulinei bazale cu insulina prandială.

Fig.1. Algoritmul consensual pentru managementul DZ tip 2 după ADA/EASD [24]

III.3. EDUCAȚIA SPECIFICĂ

Este adaptată fiecărui modul și cuprinde:

Elemente de optimizare a stilului de viață

Noțiuni de automonitorizare

Noțiuni de autocontrol

Explicarea efectelor adverse ale medicației

Elemente de creștere a complianței la tratament

MONITORIZARE. EVALUARE. TERAPIE

IV.1. Automonitorizarea

Determinarea cu regularitate a valorilor glicemiei reprezintă un obiectiv major în managementul diabetului zaharat. Automonitorizarea se poate efectua cu ajutorul glucometrelor, iar pacienții cu diabet trebuie instruiți în ceea ce privește importanța și utilitatea tehnicii, fiind îndrumați să facă o evaluare periodică atât a glucometrelor cât și a tehnicii [25]. Ghidurile recomandă pacienților cu diabet zaharat insulinonecesitant ca testarea să se efectueze de minim trei ori pe zi, preprandial (înaintea meselor principale), iar celor non-insulinotratați testarea să se facă în funcție de regimul de tratament și nivelul de control [26].

O altă modalitate de control este efectuarea unui profil glicemic care constă în: testarea glicemiei bazale (à jeun), preprandială (înainte de mesele principale), postprandială (la 2 ore de la începerea mesei) și la ora trei noaptea pentru pacienții cu risc crescut de hipoglicemii sau cei insulinotratați [26].

IV.2. HbA1c

Automonitorizarea glicemică trebuie însoțită de autocontrol, iar evaluarea A1c se realizeaza astfel [19]:

Cel puțin de 2 ori pe an la persoanele cu control glicemic stabil

De 4 ori pe an în cazul modificării terapiei antihiperglicemiante sau atunci când nu sunt atinse obiectivele glicemice

Metoda de măsurare a HbA1c trebuie să fie standardizată, nefiind utilă la persoanele cu afecțiuni hematologice. Determinarea A1c prin metoda „point-of-care” (metodă rapidă prin chimie uscată) este utilă în luarea rapidă a unor decizii terapeutice.

Deoarece între valoarea A1c și media glicemiilor din ultimele 2-3 luni există corelație strânsă, A1c poate fi estimată dupa valorile glicemiilor de la automonitorizare, conform tabelului:

Tabelul 1. Corelația între valoare A1c și media glicemică din ultimele 2-3 luni [19]

IV.3. Monitorizarea continuă a glucozei din lichidul interstițial

Este o modalitate de a măsura nivelul de glucoză în timp real, pe tot parcursul zilei și nopții. Un senzor de glucoză este implantat subcutanat în reginunea abdominală măsurând glucoza de la nivel interstițial și afișând rezultatele sub forma unui grafic pe un monitor conectat la dispozitiv [27]. Avantajele monitorizării continue a glucozei sunt:

înregistrarea glicemiei pe parcursul a 24-72 de ore (până la 7 zile în cazul iPRO2-Professional Continuous Glucose Monitoring)

oferă detalii privind fluctuațiile glicemice, detectând atât hipoglicemiile, cât și hiperglicemiile, variabilitatea glicemiilor fiind un aspect important al controlului glicemic

poate fi utilizată și în scopul educării pacientului, crescând complianța la tratament și ajutând la modificarea stilului de viață [27].

IV.4. TERAPIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Terapia diabetului zaharat tip 2 poate fi clasificată în:

Monoterapia orală / injectabilă

Terapia asociată

Terapia orală asociată: combinațiile fixe

Insulinoterapia

Utilizarea asocierilor de agenți antihiperglicemianți reprezintă de cele mai multe ori un factor important pentru obținerea unui bun control glicemic la persoanele cu diabet zaharat tip 2. Combinațiile fixe de medicamente cu mecanisme de acțiune diferite sunt bune de luat în calcul deoarece [28]:

Acționând pe verigi patogenetice diferite, realizează un control glicemic mai eficient decât fiecare medicament în parte

Dozele relativ mici din fiecare agent antihiperglicemiant din combinație reduc riscul de apariție a efectelor adverse

Datorită numărului mai redus de tablete, administrarea combinațiilor fixe crește complianța la tratament

Asocierea metforminul cu sulfonilureice în cadrul combinațiilor fixe determină o creștere ponderală mai redusă decât cea observată prin monoterapie cu doze mari de sulfonilureice

Dezavantajul major al combinațiilor fixe este dat de rigiditatea în titrarea dozelor.

În România sunt aprobate trei feluri de combinații fixe:

Glibenclamid + Metformin (Glibomet, Glucovance)

Pioglitazonă+Metformin (Competact)

Sitagliptină+Metformin (Janumet)

PRINCIPALELE EFECTE SECUNDARE ALE FARMACOTERAPIEI ANTIHIPERGLICEMIANTE

V.1. CREȘTEREA ÎN GREUTATE

Una dintre cele mai importante bariere în inițierea la timp a insulinoterapiei este creșterea în greutate, ținând cont că majoritatea pacienților cu diabet zaharat tip 2 sunt oricum supraponderali sau obezi, dar și preferința paciențiilor de a evita injecțiile. S-a constat că în primul an de terapie, pentru fiecare scădere a A1c cu 1% se produce o creștere în greutate cu cca 2 kg [29].

Dintre clasele de antidiabetice orale care pot fi asociate cu creșterea în greutate ar fi sulfonilureicele și tiazolidindionele. Studiile au demonstrat că terapia cu clase mai recente de sulfonilureice are rezultate bune pe termen lung, fără câștig ponderal [30].

Antidiabeticele orale care ar ajuta la pierderea în greutate, respectiv analogii GLP-1 sunt mai greu accesibile și au un cost crescut, iar administarea se face injectabil [31].

Există însă o serie de strategii care s-au dovedit eficiente în limitarea câștigului ponderal:

Optimizarea stilului de viață prin [29]:

-reducerea aportului caloric cu 200-400 kcal/zi

-renunțarea/reducerea numărului de gustări dintre mese

-corectarea hipoglicemiilor cu alimente care conțin glucoză

-efectuarea exercițiului fizic regulat

-flexibilitate în planificarea orarului meselor

Asocierea metforminului la insulină limitează creșterea în greutate și determină un control glicemic mai bun decât cel obținut prin asocierea altor antihiperglicemiante [29].

V.2. HIPOGLICEMIILE

Reprezintă o altă complicație majoră a terapiei antihiperglicemiante și este rezultatul a două mecanisme fiziopatologice:

Excesul de insulină endo- sau exogenă datorat medicației

Alterarea răspunsului fiziologic de apărare a organismului la scăderea glicemiei

Factorii de risc pentru hipoglicemie în diabetul zaharat tip 2 sunt:

Vârsta înaintată

Durata mare a diabetului

Prezența comorbidităților

Insuficiența renală

Utilizarea incorectă a medicației antihiperglicemiante

Consumul de alcool

Programul neregulat de mese

Utilizarea altor medicamente

Strategii care pot limita frecveța și severitatea hipoglicemiilor:

Utilizarea sulfonilureicelor din ultimele generații în locul celor din generații mai vechi

Utilizarea metforminului și a claselor noi de agenți antihiperglicemianți

Respectarea orarului de mese

Adaptarea ingestiei de hidrați de carbon și a dozei de insulină la efortul fizic

Automonitorizare și interpretarea corectă a rezultatelor

Clasele de antidiabetice orale care prezintă risc de hipoglicemie sunt: sulfonilureicele, însă conform studiilor s-a arătat că prezintă rate scăzute de hipoglicemii [30]; biguadinele și incretinele cu un risc scăzut de hipoglicemii [31].

V.3. ALTE EFECTE SECUNDARE

Risc de fracturi → datorat pierderii mai rapide a masei osoase la nivelul colului femural, dar și unor factori independenți cum sunt polineuropatia diabetică și obezitatea [32].

Fenomene digestive – grețuri, vărsături, diaree → analogi de GLP-1 și biguanide

Infecții respiratorii → inhibitori DPP-4

Infecții urinare → inhibitori de SGLT2

Risc de evenimente cardiovasculare fatale → tiazolidindionele (rosiglitazone)

Lipodistrofii → la injectarea insulinei necorespunzător

ANTIDIABETICELE ORALE

Terapia diabetului zaharat tip 2 se poate desfășura în 4 trepte. Anterior inițierii primei trepte, respectiv monoterapia cu ADO, este recomandat ca optimizarea stilului de viață si exercițiul fizic să fie respectate pentru tot restul vieții de către persoanele cu diabet.Treapta 2 este reprezentată de terapia orală combinată. Treapta 3 constă în combinarea ADO cu un preparat insulinic, iar treapta 4 constă în tratament exclusiv insulinic [33].

VI.1. CLASIFICAREA ADO

În tratamentul oral al diabetului zaharat tip 2 sunt utilizate mai multe clase de medicamente.Din punct de vedere al modului de acțiune ADO pot fi grupate astfel [34]:

ADO care influențează producția hepatică de glucoză și insulinorezistența:

– biguanide

– tiazolidindione

ADO care stimulează secreția de insulină :

– preparatele sulfonilureice

– meglitinide

– analogi de GLP-1

– agoniști ai receptorilor GLP-1

– inhibitori de DPP-4

ADO care inhibă absorbția gastro-intestinală a glucozei:

-inhibitori de alfa-glucozidază

ADO care inhibă resorbția glucozei urinare:

– inhibitori de STLG-2

VI.1.1. BIGUANIDELE

Biguanidele fac parte din antidiabeticele orale care influențează secreția de glucoză la nivel hepatic și insulinorezistența, fiind reprezentate de: feniletilbiguanide → fenformin; butilbiguanide → buformin; dimetilbiguanide → metformin.

Primii doi reprezentanți, respectiv fenforminul și buforminul nu mai sunt utilizați datorită efectelor adverse provocate, metforminul fiind reprezentantul principal al clasei și totodata prima linie de indicație terapeutică în diabetul zaharat tip 2.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune nu este complet elucidat, el se exercită extrapancreatic și constă în principal în scăderea producerii hepatice de glucoză și scaderea absorbției intestinale a glucozei.

Farmacocinetică

Metforminul se absoarbe din intestinul subțire aproximativ 60%, nelegându-se de proteinele plasmatice după absorbție. T½ este scurt, 1,5-4,9 ore, iar eliminarea are loc preponderent la nivel renal. Efectul de scădere a glicemiei apare dupa 1-2 săptămâni, timp în care metforminul modifică expresia genelor enzimelor cheie implicate în metabolismul hepatic, muscular și adipocitar [35].

Indicații și mod de administrare

Metforminul reprezintă prima linie de tratament antihiperglicemintă în terapia diabetului zaharat tip 2, fiind inițiat de la diagnosticarea diabetului și asociat cu optimizarea stilului de viață [38]. Conform recomandărilor ADA/EASD, tratamentul se începe cu 500-1000 mg/zi, administrate postprandial, dimineața sau seara. Ulterior dozele pot să crească până la 2000-2500 mg/zi, în funcție de valorile glicemiei și de toleranță, doza cu eficiență maximă fiind 2000 mg/zi, 1000 mg seara, postprandial și 1000 mg dimineața, postprandial [36].

Metfominul poate fi asociat în terapia diabetului zaharat tip 2 cu restul preparatelor antihiperglicemiante, atât cu cele orale cât și cu insulina.

Reacții adverse

Principalele efecte adverse la administrarea de metformin sunt:

Tulburări gastrointestinale: grețuri, vărsături, balonări, flatulență, diaree, inapetență

Gust metalic (disgeuzie)

Acidoza lactică, foarte rară la metformin, a fost semnalată la fenformin, care a fost scos din utilizarea clinică [37]

Contraindicații

Administrarea metforminului este contraindicată în cazul unei insuficiențe renale, cu valori ale creatininei serice ˃ 1,4 mg/dl la femei / ˃ 1,5 mg/dl la bărbați și un clearence al creatininei ˂ de 60 ml/min. Alte contraindicații: hepatopatii cronice, dependență de alcool, deficit de vitamina B12 [38].

Efecte non-glicemice

Alături de efectul antihiperglicemic, metforminul prezintă și protecție cardiovasculară, dovedită prin reducerea episoadelor de angină și a riscului de apariție a infarctului miocardic [39]. Unul din efectele importante ale metforminului ar fi controlul ponderal, fiind unul din puținele antihiperglicemiante care limitează creșterea în greutate sau chiar ajută la reducerea ponderală [40].

Metforminul s-a dovedit a fi eficace și în prevenția diabetului zaharat tip 2 la persoanele cu risc crescut, dacă a fost asociat cu optimizarea stilului de viață [41].

O altă utilizare a metforminului este în tratamentul ovarului polichistic pentru a ameliora infertiliatatea la femeile cu anovulație [42].

VI.1.2. SULFONILUREICELE

În funcție de structură, acțiune și efecte, sulfonilureicele (SU) utilizate în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 se clasifică în:

SU de generația I (efect antihiperglicemiant redus → doză mare)

Tolbutamid

Clorpropamid

SU de generația II (efect antihiperglicemiant crescut → doză mică)

Glibenclamid

Gliclazid

Glipizid

Gliquidona

SU de generația III (efect hipoglicemiant crescut → doză mică)

Glimepirid

Sulfonilureicele de generația II și III sunt utilizate mai frecvent, având o durată mai lungă de acțiune, reacții adverse mai reduse, în comparație cu cele de generația I care prezintă un risc mare de hipoglicemii [43].

Mecanism de acțiune

Acțiunea esențială a sulfonilureicelor se desfășoară la nivelul celulelor beta-pancreatice și constă în stimularea secreției de insulină; însă ele prezintă și un efect extrapancreatic, crescând sensibilitatea țesuturilor periferice la insulină, acționând la nivelul mușchilor netezi, mușchiului cardiac și la nivel cerebral.

Farmacocinetică

SU se absorb repede și complet din tubul digestiv, existând diferențe de absorbție în funcție de tipul de preparat și dacă a fost administrat pre- sau postprandial. După absorbție se fixează de proteinele plasmatice, iar eliminarea se produce la nivel renal și hepatic.

Tabelul 2. Farmacocinetica principalelor sulfonilureice utilizate în tratamentul diabetului zaharat tip 2 [43].

Indicații și mod de administrare

SU sunt indicate la persoanele cu diabet zaharat tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de viață și a căror glicemie bazală este sub 300 mg/dl. Inițial se va începe cu doza minimă de sulfonilureic, ulterior doza fiind crescută succesiv până la obținerea scopului terapeutic.

Având durată lungă de acțiune, administrarea lor se poate face în doză unică, înainte de micul dejun. În cazul în care monoterapia cu SU nu atinge obiectivele terapeutice, ghidurile recomandă asocierea a două sau trei clase de preparate orale [44].

Efecte adverse

-reacțiile hipoglicemice, frecvent apărute administrarea de glibenclamid și glipizidă; [45]

-creșterea în greutate, mai redusă la administrarea de glimepirid și gliclazid; [45]

-tulburări digestive;

-cefalee, vertij, astenie;

Contraindicații

Administrarea de SU este contraindicată în:

-diabet zaharat tip 1

-insuficiență renală, insuficiență hepatică, cetoacidoză

-sarcină, lactație

-alergie la sulfonilureice

VI.1.3. INCRETINELE (ANALOGII DE GLP-1; INHIBITORII DPP-4)

Efectul incretinic este produs de hormonii intestinali și se definește prin amplificarea secreției de insulină. Acestui efect i se datorează potențarea secreției de insulină în cazul administrării orale de glucoză comparativ cu administrarea intravenoasă, aproximativ 70% din această secreție insulinică atribuindu-i-se efectului incretinic. El este diminuat la persoanele cu diabet zaharat tip 2 [46].

Mecanismul constă în eliberarea de către mucoasa intestinală  a unor factori umorali (glucose-dependent insulinotropic peptide=GIP și glucagon-like peptide-1=GLP-1) și este declanșat de ingestia alimentară. Denumirea de incretine provine de la „intestinal secretion of insulin” [47, 48]. GIP și GLP-1 sunt rapid degradați sub acțiunea unei enzime proteolitice numită DPP-4 (dipeptidil peptidaza-4), iar apoi sunt eliminați renal [48].

Deoarece la persoanele cu diabet zaharat tip 2 efectul incretinic este redus, au fost dezvoltate urmatoarele clase terapeutice pentru a compensa efectul incretinic:

Analogii de GLP-1 → exenatida (byetta) și liraglutida

Inhibitorii de DDP-4 → sitagliptina (januvia)

Tabelul 3. Principalele caracteristici ale incretinelor [47, 49].

VI.1.3.1. Analogii de GLP-1

Farmacocinetică

Absorbția exenatidei se realizează repede, succesiv cu administrarea, iar T½ este de 10 ore. După absorbție, metabolizarea se face prin intermediul enzimelor proteolitice, iar apoi se elimină predominant la nivel renal.

Indicații și mod de administrare

Exenatida reprezintă o opțiune terapeutică la persoanele cu diabet zaharat tip 2 necontrolat prin monoterapie sau terapie combinată cu metformin și sulfonilureic, la persoanele la care promovarea scăderii în greutate reprezintă un obiectiv major și la cei cu o vechime scăzută a diabetului.

Exenatida se administrează injectabil subcutanat în coapsă, abdomen sau braț, în doză inițială de 5 µg de două ori pe zi, administrate cu 60 minute înaintea mesei.Intervalul dintre cele două doze trebuie sa fie de minim 6 ore. După o lună doza se poate modifica, dacă nu s-a atins obiectivul glicemic, la 10 µg de două ori pe zi. Mai recent apărută este o nouă formulare a exenatidei, cea de 2mg, cunoscută sub numele de Bydureon administrabil o dată pe săptămână [50].

Eficacitate clinică

Efecte glicemice [51] :

reduc semnificativ valorea hemoglobinei glicate

reduc semnificativ valoarea glicemiei bazale și postprandiale

amelioreză funcția insulinosecretorie a celulelor beta-pancreatice

Reacții adverse

Cele mai intâlnite reacții adverse sunt [52]:

manifestări gastro-intestinale: grețuri, vărsături, diaree

posibil risc de pancreatită

hipoglicemii ușoare sau moderate, apărute în cazul terapiei combinate

Contraindicații

gastropareză și afecțiuni gastro-intestinale severe

insuficiență renală severă (clearance creatinină ˂ 30 ml/min)

VI.1.3.2. INHIBITORII DE DPP-4

Farmacocinetică

Absorbția sitagliptinei se realizează rapid, independent de ingestia de alimente, T½ este de 12 ore, iar eliminarea se face prin urină sub formă nemetabolizată.

Indicații și mod de administrare

Sitagliptina este recomandată în tratametul diabetului zaharat tip 2 când un alt antihiperglicemiant, cum ar fi metforminul sau un sulfonilureic, folosite în monoterapie sau în terapie combinată și împreună cu optimizarea stilului de viață nu ating obiectivele glicemice.

Sitagliptina se administrează oral, în doză unică de 100 mg pe zi, indiferent de orarul meselor [53].

Eficacitate clinică

Efecte glicemice [54] :

scad semnificativ valoarea hemoglobinei glicate, atât utilizate în monoterapie cât și în terapie combinată.

reducerea episoadelor de hipoglicemie prin creșterea sensibilității celulei beta la acțiunea glucozei, ameliorând funcția acesteia

Reacții adverse

Inhibitorii de DPP-4 prezintă un risc crescut de infecții ale tractului respirator superior [52].

Contraindicații

În insuficiența renală severă doza de inhibitori de DPP-4 se reduce la 25 mg/zi, iar în insuficiența renală moderată se reduc dozele la 50 mg/zi, după o evaluare a funcției renale, care se va efectua periodic pe durata tratamentului.

VI.1.4. INHIBITORII DE STLG-2

Glucureticele sau inhibitorii SGLT-2 (inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu-glucoză) sunt o nouă clasă de antidiabetice orale folosite în tratamentul diabetului zaharat tip 2. Reprezentantul clasei Forxiga 10 mg, are ca substanță activă dapaglifozin, care inhibă reabsorbția glucozei la nivelul tubilor renali proximali, oferind un mecanism prin care dovedește independența față de cantitatea de insulină din organism pentru a reduce glicemia.

Dintre avantajele clase pot fi menționate [55]:

control glicemic îmbunătățit → normalizarea glicemiilor a jeun, preprandiale cât și postprndiale

scăderea în greutate

risc minor de hipoglicemii

efect diuretic, care conduce la o scădere ușoară a tensiunii arteriale, benefic la persoanele cu diabet zaharat tip 2 acompaniat de hipertensiune arterială.

Dintre dezavantaje ar putea fi amintite [55]:

diureza osmotică

deshidratarea, controlată prin consum de lichide adevcat

infecții urinare asociate

În concluzie, inhibitori de SGLT-2 oferă o abordare insulino-independentă de control a hiperglicemiei fără a produce hipoglicemie. Eficacitatea lor nu este afectată de gradul de rezistență la insulină sau de disfuncția beta-celulară și prin urmare, în principiu, aceștia pot fi utilizați în orice etapă în istoria naturală a diabetului zaharat de tip 2. Inițial, studiile sugerează că pot fi folosiți ca monoterapie sau în asociere cu insulina sau metforminul. Studiile suplimentare cu privire la rezultatele pe termen lung cardiovasculare sunt în curs de desfășurare [55].

PARTEA SPECIALĂ

INTRODUCERE

Diabetul zaharat tip 2 reprezintă o problemă de sănătate la nivel populațional, atât prin incidența sa crescută, cât și prin comorbiditățile sale asociate.Datorită evoluției progresive, persoanele cu diabet zaharat tip 2 vor fi atent monitorizate asupra parametrilor clinici si biochimici, la intervale de timp regulate.

Tratamentul persoanelor cu diabet zaharat tip 2 trebuie să fie individualizat pentru a preveni sau a stopa atât complicațiile acute, cât și cele cronice.Farmacoterapia diabetul zaharat tip 2 este una dinamică, caracterizată inițial prin monoterapie orală concomitent cu optimizarea stilului de viață, urmată apoi de introducerea în etape a noi agenți terapeutici non-insulinici, pentru ca în final să fie necesară insulinoterapia pentru obținerea unui control glicemic optim.

Obiectivele și scopul lucrării

Studiul efectuat în cadrul cercetării personale, a avut ca obiectiv evaluarea modificărilor parametrilor clinici și biochimici ai persoanelor cu diabet zaharat tip 2, la luarea în evidență a acestora și la 3-6 luni după optimizarea stilului de viață alături de tratament cu antidiabetice orale.

Ca și obiective primare s-au urmarit efectele optimizării stilului de viață și efectele antidiabeticelor orale asupra controlului glicemic și ponderal, iar ca și obiective secundare, efectele antidiabeticelor orale asupra parametrilor lipidici, tensionali și ai compoziției corporale, evaluate prin bioimpedanță electrică (InBody 720, Biospace, Corea)

MATERIAL ȘI METODE

II.1. Material: grupul de studiu cuprinde 145 de persoane cu diabet zaharat tip 2 aflate în evidența Policlinicii Regina Maria, Cluj Napoca, 2014.

Criterii de includere:

-persoane cu DZ tip 2 aflate sub tratament cu antidiabetice orale

Criterii de excludere:

-persoane cu DZ tip 1

-persoane cu DZ tip 2 aflate sub tratament cu insulină

Datele necesare studiului s-au regăsit în fișele medicale din cadrul Ambulatorului de Specialitate, Regina Maria, Cluj Napoca, 2014.

Pentru analiza compoziției corporale a fost utilizat aparatul InBody 720, care este un sistem de maximă precizie utilizînd o tehnologie nouă, multifrecvență (8 puncte de contact, 9 nivele de frecvență, pe un un domeniu cuprins între 1kHz și 1 MHz). Punctele de măsurare sunt : braț drept, braț stâng, trunchi, picior drept, picior stâng.

Principalele analize care se pot efectua cu acest aparat sunt :

Analiza compoziției corpului

InBody720 efectuează analiza compoziției corpului în baza unui model ce descompune corpul în patru componente, și anume: totalitatea lichidelor, proteinelor, substanțelor minerale și a grăsimilor. Greutatea totală a corpului este suma grăsimilor și a masei fără grăsimi (Fat FreeMass – FFM). Masa fără grăsimi reprezintă suma dintre substanțele minerale și masa părților moi (Soft Lean Mass – SLM). Masa părților moi reprezintă suma proteinelor și a tuturor lichidelor din organism, care se compun din lichide intracelulare (Intracellular Water – ICW) și lichide extracelulare (Extracellular Water – ECW).

Fig. 2. Analiza compoziției corpului

Analiza mușchi – grăsime

Aici se măsoară masa corporală, masa de mușchi scheletic și masa grăsimilor corporale.

Masa: Weight [kg]. Pentru a determina limitele normale ale masei se utilizează un indicator BMI (Body Mass Index = indice de masa corporală) de 18,5 – 25.

Masa mușchiului scheletic: Skeletal Muscle Mass – SMM [kg]. Masa mușchiului scheletic se calculează pe baza masei musculare a membrelor, care conține aproape numai mușchi scheletici și reprezintă aproximativ 70% din masa totală a mușchiului scheletic corporal.

Masa grăsimilor corporale: Body Fat Mass [kg]

Fig. 3. Analiza mușchi-grăsime

Diagnosticul de obezitate

Acest diagnostic oferă date numerice pentru diagnosticarea gradului de obezitate. Se măsoară și se clasifică indexul masei corporale (Body Mass Index – BMI), procentul de grăsimi corporale (Procentual Body Fat – PBF) și proporția talie – șold (Waist-to-hip ratio – WHR).

BMI [kg/m2] se calculează pe baza formulei: greutate [kg] / înălțime2 [m2]. După recomandările WHO (World Health Organization), în funcție de BMI există categoriile:

• subpoderal (< 18.5)

• masa normală (18.5 – 24.9)

• supraponderal (25 – 29.9)

• obez (>30).

Intervalul normal al PBF [%] este de 15 ± 5 % la bărbați și de 23 ± 5 % la femei.

WHR se poate afla prin împărțirea măsurii taliei la cea a șoldului și se poate utiliza la ilustrarea distribuției grăsimilor înmagazinate în zona taliei și a șoldului. Intervalul normal la bărbați este de 0.8 – 0.9, iar la femei de 0.75 – 0.85.

Fig. 4. Diagnosticul de obezitate

Suprafața de grăsimi viscerale

Suprafața de grăsimi viscerale (Visceral Fat Area – VFA) reprezintă suprafața de grăsime în secțiune transversală care poate fi stabilită pe baza imaginii tomografice computerizate și se măsoară în cm2.

Este reprezentată grafic valoarea acestei suprafețe în funcție de vârsta pacientului.

Fig. 5. Suprafața de grăsimi viscerale

Clasificarea valorilor : – normală: < 100 cm2

– exagerată: 100 – 150 cm2

– accentuat exagerată: > 150 cm2.

Impedanța bioelectrică

Fig. 6. Impedanța bioelectrică

Acest tabel indică valorile impedanței (Bioelectric Impedance – BIA) pentru frecvențele 1, 5, 50, 250, 500, 1000 kHz, apoi indică pe linie, pentru fiecare dintre aceste frecvențe, impedanțele brațului drept (Right Arm – RA), brațului stâng (Left Arm – LA), trupului (Trunk – TR), gleznei drepte (Right Ankle – RA) și piciorului stâng (Left Leg – LL). Impedanța este compusă din rezistență (partea reală) și reactanță (partea imaginară). R reprezintă rezistența iar Xc reprezintă reactanța diverselor părți ale corpului.

Fig. 7. InBody 720, Biospace, Corea

II.2. Metode: studiul este de tip retrospectiv, analitic (presupune compararea grupului de studiu în momentul evaluarii inițiale (T0) și la un interval de 3-6 luni după tratament cu antidiabetice orale (T1), observațional (presupune urmărirea parametrilor clinico-biochimici în cele două momente T0 și T1).

Culegerea datelor s-a efectuat în două momente:

T0 = evaluarea inițială (momentul luării în evidență)

T1 = evaluarea la 3-6 luni după tratament cu antidiabetice orale

II.3. Parametrii selectați și urmăriți în cadrul studiului sunt:

vârsta; sexul; vechimea diabetului zaharat (ani); tipul de tratament (clase de antidiabetice orale : I = biguanide, II = sulfonilureice, III = incretine);

Parametrii antropometrici: greutatea (kg); înălțimea (cm); circumferința abdominală (obezitate abdominală la valori ale CA > 80 cm la femei și CA > 94 cm la bărbați); indicele de masă corporală, IMC = G (kg) / î2 (m) → clasificare:

≤ 18,5 = subpondere;

18,5 – 24,5 = greutate normală;

24,5 – 29,9 = suprapondere;

30 – 34,9 = obezitate grad I;

35 – 39,9 = obezitate grad II;

> 40 = obezitate morbidă;

Parametrii InBody 720: PBF (procentul de grăsime corporală = 18-28 %); VFA (suprafața de grăsime viscerală); FS (scor fitness = ~ 80, din care se va scădea în caz de surplus de grăsime sau se va adăuga în caz de surplus de masă musculară);

Parametrii clinico-biochimici: glicemie bazală (60-99 mg/dl); hemoglobina glocozilată (HbA1c ˂ 7% pentru persoanele cu diabet zaharat tip 2); hemoglobina (13-16 g/100ml la bărbați, 12-15 g/100ml la femei); creatinina (1,2 mg/dl la bărbați, ˂1 mg/dl la femei); clearence creatinina (100-170 ml/min la bărbați, 90-140 ml/min la femei); transaminaze (TGO=5-38 UI, TGP=7-56 UI); profil lipidic (colesterol total ˂ 200 mg/dl, LDL-colesterol ˂100 mg/dl, HDL-colesterol >60 mg/dl, trigliceride ˂ 150 mg/dl); peptidul C (1.1-4.4 ng/mL); insulina (2.6-24.9 µU/mL4); HOMA-IR (evaluează gradul de rezistență la insulină; insulinorezistența este definită la valoarea HOMA-IR >3, pentru calcul fiind necesare insulinemia și glicemia) [56]; tensiunea arterială (TA ˂ 130/80 mmHg).

Prezența sau absența complicațiilor diabetului zaharat: retinopatie diabetică, neuropatie diabetică, nefropatie diabetică, complicații cardio-vasculare.

II.4. Analiza statistică a datelor s-a facut cu ajutorul softului Microsoft Office Excel. Variabilele numerice sunt prezentate ca medii ± deviație standard (SD).Caracteristicile clinice și antropometrice au fost comparate folosind testul tStudent. Valori semnificativ statistic au fost cele cu p˂0,05.

REZULTATE

III.1. Caracteristicile generale ale lotului

În studiu au fost incluse 145 de persoane cu diabet zaharat tip 2, din care 47 (32%) au fost femei și 98 (68%) au fost bărbați (figura 8), cu vârste cuprinse între 20-77 de ani, având vârsta medie de 52,01 ± 9,95 (deviația standard).

Fig. 8. Distribuția lotului studiat în funcție de sex

În figura 9 este reprezentată distribuția lotului studiat pe grupe de vârsta, observându-se că majoritatea persoanelor luate în calcul sunt încadrate în intervalul de vârsta 40-59 de ani.

Fig. 9. Distribuția lotului studiat pe grupe de vârstă

III.2. Caracteristicile antropometrice ale lotului

În tabelul 4 sunt reprezentate valorile medii ale greutății (kg), ale ale indicelui de masă corporală (kg/m²) și ale circumferinței abdominale (cm), în momentul inițierii tratamentului cu antidiabetice orale (T0), respectiv după 3-6 luni de tratament (T1).

Tabelul 4. Caracteristicile antropometrice ale lotului studiat în diferite trepte terapeutice

*Datele sunt prezentate ca și medii ± deviație standard

În figura 10 sunt prezentați pacienții în funcție de sex care prezintă obezitate abdomnială, respectiv femei cu CA ≥ 80 cm și bărbați ≥ 94 cm, cât și totalul acestora, în cele două trepte terapeutice.

Fig. 10. Distribuția procentuală a lotului studiat în funcție de sex și prezența obezității abdominale în cele două trepte terapeutice

În ansamblu, se observă că prevalența obezității abdominale este mai mare la bărbați decât la femei, cu toate că se observă o scădere a procentului de obezitate abdominală la bărbați la 3-6 luni de la inițierea terapiei fața de procentul de obezitate abdominală la femei, care rămâne neschimbat.

Conform datelor din figura 11, respectiv 12, valorile medii ale circumferinței abdominale scad, însă fără a avea semnificație statistică, atât la femei (p=0,4310), cât și la bărbați (p=0,0731).

Fig. 11. Valorile medii ale circumferinței abdominale la femei în momentele terapeutice T0 și T1

Fig. 12. Valorile medii ale circumferinței abdominale la bărbați în momentele terapeutice T0 și T1

De asemenea, analizând datele din figurile 13 și 14, se observă scăderea valorilor medii ale greutății atât la femei (fig.13) cât și la bărbați (fig.14), aceste valori fiind semnificative statistic (p=0,0449 la femei; p=0,0230 la bărbați).

Fig. 13. Valorile medii ale greutății la femei în cele două trepte terapeutice

Fig. 14. Valorile medii ale greutății la bărbați în cele două trepte terapeutice

Din figurile 15 și 16 reiese că este o diferență semnificativă statistic între valorea IMC medie de la evaluarea inițială (T0) și cea de la 3-6 luni după tratament cu antidiabetice orale (T1), atât la femei (p=0,0215), cât și la bărbați (p=0,0253).

Fig. 15. Valorile medii ale IMC la femei în cele două trepte terapeutice

Fig. 16. Valorile medii ale IMC la bărbați în cele două trepte terapeutice

III.3. Caracteristicile clinico-biologice ale lotului

Caracteristicile clinico-biologie inițiale (T0) și la evaluarea la 3-6 luni după tratament cu antidiabetice orale (T1) ale subiecților incluși în studiu sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5. Caracteristicile clinico-biologice ale lotului studiat în momentul T0 și momentul T1

*Datele sunt prezentate ca și medii ± deviația standard a acestora

Observăm că persoanele cu diabet zaharat tip 2 incluse în studiu, în momentul evaluării inițiale (T0), nu prezentau un control glicemic optim, acest lucru fiind remarcat atât prin valoarea medie a glicemiei bazale, cât și prin valoarea medie a hemoglobinei glicozilate, ambele având valori crescute. De asemenea se mai remarcă valori crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului și trigliceridelor în momentul evaluării inițiale (T0) și la evaluarea la 3-6 luni după tratament cu antidiabetice orale (T1).

III.4. Caracteristicile lotului în funcție de parametrii InBody 720

În tabelul 6 sunt reprezentate valorile medii ale parametrilor InBody 720, respectiv ale PBF (procentul de grăsime corporală), VFA (suprafața de grăsime viscerală) și FS (scorul fitness) în cele două trepte terapeutice.

Tabelul 6. Caracteristicile lotului în funcție de parametrii InBody 720 în momentul T0 și T1

*Datele sunt prezentate ca și medii ± deviație standard

Analizând figurile 17 și 18 se observă o scădere a PBF-ului atât în rândul femeilor (fig.19), cât și bărbaților (fig.20), dar această valoare are semnificație statistică doar la bărbați (p=0,0474).

Fig.17. Valorile medii ale PBF la femei în momentele T0 și T1

Fig.18. Valorile medii ale PBF la bărbați în momentele T0 și T1

Din figurile 19 (femei) și 20 (bărbați) se remarcă scaderea VFA-ului, scădere ce are semnificație statistică la bărbați (p=0,0144).

Fig. 19. Valorile medii ale VFA la femei în momentele T0 și T1

Fig. 20. Valorile medii ale VFA la bărbați în momentele T0 și T1

III.5. Caracteristicile lotului în funcție de tratament în cele două momente terapeutice

III.5.1. Vechimea diabetul zaharat

Durata medie a diabetului la pacienții incluși în studiu în momentul începerii tratamentului a fost de 4,67 ± 3,06 ani. Distribuția procentuală a pacienților în funcție de vechimea diabetului zaharat este conform figurii 23. Se observă ca mai mult de jumătate din pacienții incluși în studiu prezentau o vechime a diabetului ≤ 5 ani.

Fig. 21. Distribuția procentuală a lotului în funcție de vechimea diabetului zaharat

III.5.2. Clasificarea lotului în funcție de tipul tratamentului

Fig.22. Distribuția procentuală a lotului studiat în funcție de tipul de tratament în T0 și T1

Fig.23. Distribuția procentuală a pacienților aflați în monoterapie în momentul T0 și T1

Tabelul 7. Caracteristicile pacienților aflați în monoterapie la evaluarea inițială și după 3-6 luni de tratament

*Datele sunt prezentate ca și medii ± deviație standard

Tabelul 8. Caracteristicile pacienților aflați în dublă terapie în momentul

T0 și T1

*Datele sunt prezentate ca și medii ± deviație standard

Tabelul 9. Caracteristicile pacienților aflați în triplă terapie în momentul T0 și T1

*Datele sunt prezentate ca și medii ± deviație standard

În figura 24 este reprezentată distribuția procentuală a lotului în funcție de prezența celor trei clase de antidiabetice orale administrate.

Fig. 24. Distribuția procentuală a lotului în funcție de clasa de ADO utilizată

III.5.3. Clasificarea lotului stuadiat după gruparea pacienților pe clase de antidiabetice orale

Fig.25. Valorile medii ale greutății la pacienții care aveau în schema de tratament metformin, respectiv a celor care nu aveau metformin

Fig.26. Valorile medii ale HbA1c la pacienții care aveau în schema de tratament metformin, respectiv a celor care nu aveau metformin

Fig.27. Valorile medii ale greutății la pacienții care aveau în schema de tratament incretine, respectiv a celor care nu aveau incretine

Fig.28. Valorile medii ale HbA1c la pacienții care aveau în schema de tratament incretine, respectiv a celor care nu aveau incretine

Fig.29. Valorile medii ale greutății la pacienții care aveau în schema de tratament sulfonilureice, respectiv a celor care nu aveau sulfonilureice

Fig.30. Valorile medii ale HbA1c la pacienții care aveau în schema de tratament sulfonilureice, respectiv a celor care nu aveau sulfonilureice

DISCUȚII

IV.1. Caracteristicile generale ale lotului În acest studiu au fost incluse 145 de persoane cu diabet zaharat tip 2, aflate în evidența Policlinicii Regina Maria Cluj-Napoca, dintre care 47 (32%) au fost de sex feminin, iar 98 (68%) au fost de sex masculin, având vârste cuprinse între 20-77 de ani, cu media vârstei de 52,01 ± 9,95 (SD).Din figura 9 reiese că majoritatea persoanelor luate în calcul pentru studiu sunt încadrate în intervalul de vârstă 40-59 de ani. IV.2. Caracteristicile antropometrice ale lotului Au fost evaluate ca și date antropometrice greutatea, indicele de masă corporală (IMC) și circumferința abdominală (CA). Evaluând greutatea medie a pacienților incluși în studiu, se remarcă o scădere semnificativă statistic (p꞊0,0213) a greutății după 3-6 luni de tratament (momentul T1), comparativ cu momentul în care s-a inițiat terapia (momentul T0). Referitor la statusul ponderal, s-a evaluat prezența supraponderii și obezității prin valoarea indicelui de masă corporală (IMC). Analizând valoarea medie a IMC din momentul T0 comparativ cu valoarea medie din momentul T1, se remarcă o scădere semnificativă statistic a IMC-ului, atât la femei (p꞊0,0215), cât și la bărbați (p꞊0,0253). Obezitatea abdominală definită prin valori crescute ale circumferinței abdominale (CA ≥ 80 cm la femei și CA ≥ 94 cm la bărbați) a fost prezentă la 94,89% din persoane în momentul T0 și la 92,41% în momentul T1, fiind mai frecventă în rândul bărbaților decât al femeilor. Din datele prezentate, se poate afirma că nici femeile și nici bărbați nu prezentau valori normale ale circumferinței abdominale la evaluarea inițială, observându-se totuși o scădere a valorilor medii atât la femei, cât și la bărbați după 3-6 luni de tratament, dar fără ca aceste valori să fie semnificative statistic (p꞊0,4310 femei; p꞊0,0731 bărbați).

IV.3. Caracteristicile clinico-biologice ale lotului În momentul evaluării inițiale (T0) pacienții nu prezentau un control glicemic optim, acest lucru fiind remarcat atât prin valoarea medie a glicemiei bazale, cât și prin valoarea medie a hemoglobinei glicate, observându-se că în T1 valorile acestora scad, având semnificație statistică (p꞊0,0154 pentru glicemia bazală; p꞊0,0456 pentru HbA1c). De asemenea se remarcă valori crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului și trigliceridelor și o valoare medie crescută a tensiunii arteriale în momentul evaluării inițiale (T0), iar la evaluarea la 3-6 luni după tratament cu antidiabetice orale (T1) valorile colesterolului total, trigliceridelor și tensiunii arteriale scad, dar fără a avea semnificație statistică, spre deosebire de LDL-CST și HDL-CST, care se modifică statistic semnificativ (p꞊0,0023; p꞊0,0090). Sub influența terapiei și optimizării stilului de viață scade semnificativ și valoarea insulinemiei (p꞊0,0423) și a insulinorezistenței, evaluată prin markerul HOMA-IR (p꞊0,0346). IV.4. Caracteristicile lotului în funcție de parametrii InBody 720 Ca și parametrii InBody 720 au fost evaluați procentul de grăsime corporală (PBF), suprafața de grăsime viscerală (VFA) și scorul fitness (FS). Analizând acești parametrii în cele două momente terapeutice, se remarcă o scădere semnificativă statistic a PBF-ului (p꞊0,0353) și a VFA-ului (p꞊0,0063) în momentul T1, fața de momentul T0.

IV.5. Caracteristicile lotului în funcție de tratament în cele două momente terapeutice

Durata medie a diabetului zaharat tip 2 la pacienții incluși în studiu a fost de 4,67 ± 3,06 ani. Mai mult de jumătate din persoanele incluse în studiu prezentau o vechime a diabetului zaharat de sub 5 ani, fiind urmați de pacienții cuprinși intre 5-10 ani și de cei peste 10 ani. Analizând tipul de terapie urmat de pacienți, se observă că atât la luarea în evidență (momentul T0), cât și la controlul după 3-6 luni de tratament (momentul T1) aceasta a fost majoritară monoterapie, fie cu metformin, fie cu sulfonilureic sau cu incretine.La pacienții aflați în dublă și triplă terapie a crescut puțin procentul din momentul T1 față de momentul T0, față de cei în monoterapie, unde acesta a scăzut. Din studiul actual se observă că majoritatea pacienților aflați în monoterapie faceau tratament cu metformin, atât în momentul T0, cât și în momentul T1, iar cei aflați în monoterapie cu sulfonilureic, respectiv cu incretine erau în procente egale în momentul T0, urmând ca procentul celor cu incretine sa crească, iar a celor cu sulfonilureic să scadă. Urmărind caracteristicile pacienților aflați în monoterapie în momentul T0, observăm că aceștia prezentau obezitate de grad I și un control glicemic alterat, iar după 3-6 luni de tratament s-a produs o îmbunătățire semnificativă statistic a greutății (p=0,0333) și a glicemiei bazale (p=0,0195), însă IMC-ul și HbA1c nu prezentau scăderi semnificative statistic. În ceea ce îi privește pe pacienții aflați în dublă și triplă terapie se constată modificări semnificative statistic doar la nivelul glicemiei bazale (p=0,0356; p=0,0361) și HbA1c (p=0,0179; p=0,0039), care scad, realizând un control glicemic apropiat de cel optim, fără să aibe loc și o scădere ponderală semnificativă din punct de vedere statistic. Analizând clasele de antidiabetice utilizate în tratamentul pacienților aflați în studiu iese în evidență că aproape toți pacienții aveau în schema de tratament metformin, iar mai mult de jumătate din ei aveau și incretine, respectiv sulfonilureic.

După gruparea pacienților incluși în studiu pe clasele de antidiabetice orale utilizate, se remarcă la pacienții cu metformin în schema terapeutică o scădere ponderală semnificativă statistic (p=0,0186) din momentul T0 în momentul T1, față de cei care nu aveau în schema de tratament metformin.Se mai observă și scăderea HbA1c, dar valorile acesteia nu au semnificație statistică.În datele studiilor de specialitate se observă rezutate asemănătoare în ceea ce privește scăderea în greutate, respectiv de -2,06 kg, rezultat obținut dintr-un studiu cu o durată de 3 ani și 2155 participanți, scădere similară cu acest studiu (-3,5 kg) [57]. Analizând grupul de pacienți care aveau în schema de tratament incretine, remarcăm o îmbunătățire semnificativă statistică a controlului glicemic (p=0,0023) după 3-6 luni de tratament, însă la aceștia greutatea nu prezintă modificări semnificative.Comparând rezultatele obținute pentru scăderea HbA1c la 3-6 luni, din acest studiu (-1%) cu rezultatele unui studiu de specialitate efectuat pe 272 de pacienți, timp de 30 de săptămâni (-0,78%) se observă o similaritate în reducerea valorii procentuale a HbA1c [58]. În ceea ce privește grupul pacienților cu sulfonilureice, se observă o creștere în greutate din momentul T0 în momentul T1, dar fără ca aceste valori să fie cu semnificație statistică, spre deosebire de cei care nu aveau sulfonilureice în schema de tratament, unde se produce o scădere ponderală cu semnificație statistică (p=0,0289).Referitor la controlul glicemic, se remarcă o îmbunătățire semnificativă statistică a acestuia atât la pacienții cu sulfonilureic în schema de tratament (p=0,0207), cât și la cei fără sulfonilureic (p=0,0482).Comparând cu literatura de specialitate, în 31 de studii incluse într-o meta-analiză, cu o durată medie de 16 săptămâni, se observă că prezența sulfonilureicelor în terapie a redus HbA1c cu 1,51%, valoare apropiată cu cea din acest studiu (-1,3%) [59].

CONCLUZII

Prin optimizarea stilului de viață și terapie orală poate fi îmbunătățit semnificativ controlul glicemic în 3-6 luni.

Optimizarea stilului de viață duce la scadere ponderală semnificativă și îmbunătățirea parametrilor inBody în primele 3-6 luni.

LDL-colesterolul scade semnificativ sub influența terapiei orale și OSV în primele 3-6 luni, iar HDL-colesterol crește semnificativ sub influența terapiei orale și OSV în primele 3-6 luni.

Insulinemia scade semnificativ în 3-6 luni de tratament și OSV.

HOMA-IR (insulinorezistența) a scăzut semnificativ în 3-6 luni de tratament și OSV.

Majoritatea pacienților incluși în studiu erau preponderent pe monoterapie, respectiv pe metformin.

La pacienții aflați în monoterapie s-a constatat o scădere semnificativă a greutății și a glicemie bazale, iar la cei cu dublă și triplă terapie se observă modificări semnificative statistiv la nivelul glicemiei bazale și HbA1c după 3-6 luni de tratament.

Pacienții care aveau în schema de tratament metformin prezintă scădere ponderală semnificativă statistic dupa 3-6 luni de tratament.

Pacienților carora le-au fost incluse în schema de tratament incretine prezintă modificări semnificative statistic în ceea ce privește scăderea ponderală după 3-6 luni de tratament.

Grupul pacienților care erau tratați cu sulfonilureice au prezentat o creștere în greutate, însă fără semnificație statistică și o îmbunătățire a controlului glicemic cu semnificație statistică după 3-6 luni de tratament.

Bibliografie

1. Froguel P, Vaxillaire M. Genetic factors in the pathogenesis of type 2 diabetes.In pickup JC, Williams G.Textbook of diabetes, Balckwell Publising 2003:20.1-21.1.

2. UK Prospective Diabetes Study Group. Overview of 6 years therapy of type 2 diabetes: A progressive disease.Diabetes 1995;44:1249-58.

3. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus.Diabetes Care 2010;33(Suppl. 1):S62–S69.

4. International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327–1334.

5. Whipple AO.The surgical therapy of hyperinsulinism. J Int; 3:237-276.

6. Cryer PE (1999) Symptoms of Hypoglycemia, thresholds for their occurrence, and hypoglycemia unawareness.Endocrinol Metab Clin North Am 28:495-500.

7. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H (2003) Hypoglycemia in diabetes.Diabetes Care 26:1902-1912.

8. Fishbein HA, Palumbo PJ (1995) Acute metabolic complications in diabetes. In Diabetes in America National Diabetes Data Group, National Institutes of Health, pp 283-291.

9. UK Prospective Diabetes Study Group.Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703–713.

10. Charles P. Wilkinson for the Global Diabetic Retinopathy Project Writing Team Classification of Diabetic Retinopathy: A Proposed International Clinical Disease Severity Grading Scale for DiabeticRetinopathy and Diabetic Macular Edema Ophthalmology, Volume 110, Issue 9, Pages 1677-1682 C.

11. Fong DS, Aiello LP, Ferris FL 3rd, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 2004;27:2540–2553.

12. Bloomgarden Z. Diabetic Nephropathy, Diabetes CAre 2008;31(4):823-827.

13. Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC et al. Diabetic neuropathies. A statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care, 28: 956-962,2005.

14. Boulton AJM, Kirsner RS, Vileikyte L. Neuropathyc diabetic foot ulcers.N Engl J Med, 2004, 351:48-55.

15. Groop LC. Insulin resistance: the fundamental trigger of type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 1999,1(suppl 1): 1-7.

16. Hâncu N.: Abordarea persoanei cu diabet în practica medicală. În "Diabetul zaharat, nutriția, bolile metabolice", sub redacția N. Hâncu, I.A.Vereșiu, Editura Național, București 1999 1, pg.310-326.

17. Hâncu N. Particularitățile managementului clinic în diabetul zaharat. În: Farmacoterapia diabetului zaharat, N.Hâncu (coordonator), Editura Echinox, Cluj Napoca, 2002.

18. Bradley R. Introduction to staged diabetes management.In ''Staged diabetes management'' sub redacția R.S.Mazze și col., International Diabetes Center, Mineapolis, 2000:4-20.

19. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2008. Diabetes Care 2008;31:S12-S54.

20. The International Diabetes Federation.Global Guideline for Type 2 Diabetes. 2005; available at: http://www.idf.org/home.

21. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al Management of Hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.Diabetologia 2006;49:1711-21.

22. American Diabetes Association. Nutrition Recommendations and Interventions for Diabetes: A position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31:S61-S78.

23. Owens JA, Avidan A.,Baldwin D.,Landrigan C. Improving sleep hygiene.Arch InternMed 2008;168:1229-30.

24. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2012;35: S11-S63.

25. Susan M. Renda. A practical look at Self-Monitoring of Blood Glucose. Insulin, 2006, 1:141-147.

26. Saudek C.D.,Rachel L. Derr, Rita R. Kalyani.Assessing Glycemia in Diabetes Using Sefl-monitoring Blood Glucose and Hemoglobin A1c.JAMA.2006, 295:1688-1697.

27. Maran A, Crepaldi C, Tiengo A et al.: Continuous Subcutaneous Glucose Monitoring in Diabetic patients, Diabetes Care, 2005, 28/5, 1231-1239.

28. Krentz AJ. Management of type 2 diabetes in the obese patient: current concerns and emerging therapies. Curr Med Res Opin 2008;24:401-17.

29. Yki-Jarvinen H. Combination Therapies with insulin in type 2 diabetes.Diabetes Care 2001; 24:758-67.

30. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: 2560-2572.

31. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 298(2):194-206.

32. Monami M, Cresci B, Colombini A et al. Bone Fractures and Hypoglycemic Treatment in type 2 diabetic patients: A case-control study.Diabetes Care 2008;31:199-203.

33. Hâncu N. et all. Farmacoterapia diabetului zaharat.Editura Echinox Cluj Napoca 2002.

34. American Diabetes Association Professional Practice Committee. American Diabetes Association clinical practice recommendations: 2013. Diabetes Care. January 2013; 36 :S1-S110.

35. Cusi K.,De Frozo R.A.: Metformin: a review of its metabolic effects.Diabetes Review, 1998, 6,2,89-131.

36. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et all. Manaement of hyperglycaemia in type 2 diabetes:a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy:A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 2006,49:1711-1721.

37. Salpeter s,Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and non fatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1).

38. A. Holstein , M. Stumwoll. Contraindications can damage your health-is metformin a case in point?Diabetologia, 2005, 48:2454-59.

39. Sgambato S et al. Use of metformin in ischemic cardiopathy.Clin Ther,1980,94:77.

40. Golay A. metformin and body weight. Int J Obes, 2008;32(1):61-72.

41. Diabetes Prevention Program Research Group:Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346:393-403,2002.

42. Palomba S.,Orio F. Jr.,Angela Falbo, Tiziana Russo, et al. Clomiphene Citrate Versus Metformin as first-line approach for the treatment of anovulation in infertile patients with polycystic ovary syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol.92, No. 9 3498-3503.

43. Melander A. Sulphonylureas antidiabetic drugs: an update of their clinical pharmacology and rational therapeutic use.Drugs,1989,37.

44. Lindblad V.,Melander A.. Sulphonylurea dose-response relationship:relation to clinical practice Diabetes, Obesity and Metabolism, 2000, 2:25-31.

45. Salas M.,Jaime C. Are Hypoglycaemia and Other Adverse Effects Similar Among Sulphonylureas. Adverse Drug Reactuions & Toxicological Reviews, 2002,21(4):205-217.

46. Triplitt CL. New technologies and therapies in the management of diabetes. American Journal of Managed Care 2007; 13: 47-54

47. Lichiardopol R. Rolul incretinelor în diabetul zaharat. Hipocrate Diabetes oct 2009: 21-23

48. Deacon CF et al. Both sc and iv administered glucagon-like peptide-1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and healthy subjects. Diabetes 1995; 44: 1126-31

49. Amori RE et al. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. JAMA 2007; 298: 194-206

50.http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=a1c8ee2a-6a76-435e-ad38-8a9c99046ad9#section-3

51. DeFrozo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes.Diabetes Care 2005;28(5):1092-1100

52. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and Safety of Incretin Therapy in type 2 diabetes.JAMA 2007;298:194-206

53. Shari Bolen, MD, MPH; Leonard Feldman, MD; Jason Vassy, MD, MPH; Lisa Wilson, BS, ScM; Hsin-Chieh Yeh, PhD; Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus.

54.White JR. Dypeptidyl Peptidase-IV Inhibitors: pharmacological profile and clinical use.Clinical Diabetes,2008,26:53-57

55. Alison MacEwen, Gerard A McKay, Miles Fisher. Drugs for Diabetes: Part 8 SGLT2 Inhibitors. Br J Cardiol. 2012;19(1):26-29.

56. Bonora E et al. HOMA-Estimated Insulin Resistance Is an Independent Predictor of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetic Subjects Prospective data from the Verona Diabetes Complications Study. Diabetes Care July 2002 vol. 25 no. 7 1135-1141.

57. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Long-Term Safety, Tolerability, and Weight Loss Associated With Metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study.

58. Ralph A. DeFronzo, MD1, et al.Effects of Exenatide (Exendin-4) on Glycemic Control and Weight Over 30 Weeks.

59. J. A. Hirst, A. J. Farmer, A. Dyar, T. W. C. Lung.Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis.