Efectul Splenectomiei Ca Metoda Terapeutica In Boli Hematologice la Copil

CUPRINS

PARTEA I – PREMISE TEORETICE

Introducere…………………………………………………………………………………..4

Capitolul I: Rolul splinei în organism………………………………………………..5

Capitolul II: Hipersplenismul la copii……………………………………………….12

Capitolul III: Splenectomia…………………………………………………………….20

Capitolul IV: Indicațiile splenectomiei……………………………………………..21

Capitolul V: Contraindicațiile splenectomiei…………………………………….22

Capitolul VI: Complicațiile splenectomiei…………………………………………23

PARTEA A 2-A – CONTRIBUȚII PERSONALE

Capitolul VII: Scop și obiective………………………………………………………27

Capitolul VIII: Material și metodă……………………………………………………28

Capitolul IX: Rezultate………………………………………………………………….32

Capitolul X: Discuții………………………………………………………………………49

Concluzii…………………………………………………………………………………….55

Bibliografie………………………………………………………………………………….56

PARTEA I

PREMISE TEORETICE

INTRODUCERE

“Copilul nu este un adult în miniatură” – această afirmație mi-a atras atenția încă din anul întâi, când învațam particularitățile anatomiei copilului la catedra de anatomie. Mai târziu, aveam să o reaud în cadrul disciplinelor de fiziologie și pediatrie, fapt care mi-a trezit curiozitatea de a descoperi mai mult pediatria.

Splina este un organ care prin complexitatea funcțiilor sale este implicat într-o serie de boli dintre cele mai diverse, atât în patologia adultului, dar mai ales în cea pediatrică. Nefiind un organ vital, splenectomia se poate realiza fără a periclita viața pacientului, însă trebuie bine cântărit dacă într-adevăr beneficiile acesteia sunt superioare riscurilor asumate.

În această lucrare, mi-am propus să analizez efectele splenectomiei la populația pediatrică cu boli hematologice din cadrul secției de onco-hematologie a Clinicii Pediatrie II din Cluj-Napoca.

CAPITOLUL I

ROLUL SPLINEI ÎN ORGANISM

Splina este un organ abdominal intraperitoneal situat în loja splenică, delimitată cranial de cupola diafragmatică, caudal de unghiul stâng al colonului, lateral de fața internă a hemidiafragmului stâng, anterior de fața posterioară a stomacului și posterior de fața anterioară a rinichiului stâng și de glanda suprarenală stângă. Ligamentele ce o fixează în loja splenică sunt: ligamentul splenocolic, ligamentul splenofrenic și ligamentul splenorenal (1). Axul longitudinal este oblic în jos și înainte, lungimea sa fiind de aproximativ 11,5-12 cm, fiind corelată cu vârsa, greutatea și înălțimea copilului (2). Lățimea este de 7-8 cm, iar greutatea medie de 100 g. Proiecția sa corespunde coastelor IX-XI stângi și spațiilor intercostale corespunzătoare.

Este înconjutară de capsula splenică, formată din țesut fibros, țesut elastic și mușchi neted(3) de pe a cărei față internă se desprind trabecule ce însoțesc ramurile vasculare și se subdivid, prin anastomozele cărora splina este compartimentată în cavitați ce comunică între ele și sunt bogate în elemente reticulo-endoteliale. Pulpa roșie e formată din sinusuri și cordoanele splenice, iar pulpa albă din foliculi limfatici, limfocite și o rețea reticulară. Pulpa albă (15%) e formată din foliculi limfoizi centrați de arteriola foliculară, și conține limfocite, macrofage și celule plasmatice. E delimitată de pulpa roșie prin zona marginală, alcătuită din țesut reticular lax, conține macrofage și are un rol important în procesarea antigenelor (4).

Vascularizația arterială este asigurată de artera splenică, ramura din trunchiul celiac, artera ce in hil se ramifică în artere lobare, care la rîndul lor se ramifică în artere segmentare. Venele sunt omonime arterelor (1). Splina prezintă o microcirculație aparte. Sinusurile venoase, formează partea inițială a microcirculației venoase, ce se continuă cu venulele, apoi cu venele de calibru mai mare. Sinusurile venoase nu reprezintă echivalentul capilarelor, însă există adițional acestora. Împreună cu cordoanele splenice, acestea conțin hematii în spații deschise, neînconjurate de celule endoteliale, ceea ce reprezintă o circulație deschisă. Până în prezent nu este cunoscut mecanismul prin care sângele din aceste spatii nu se coagulează (5).

Splina este organul cu cea mai mare irigație din organism, aproximativ 780ml/min/150g (6), fapt absolut necesar pentru îndeplinirea funcțiilor sale.

Funcțiile splinei sunt următoarele: hemodinamică, hemobolică, imunologică, metabolică și endocrină.

Funcția hemodinamică

Splina îndeplinește rolul de rezervor al sângelui, care stagnează în sinusurile venoase, de unde, în anumite condiții (efort fizic, hipoxie, hemoragie, spaimă, stres, substanțe farmacologice digestive) va fi expulzat prin contracția reflexă a capsulei. Din totalul hematocritului, este stocată doar o mica parte (20-40 ml din totalul de 2,3-2,5 L), însă în anumite stări patologice, sechestrarea poate fi rapidă și masivă, producandu-se hemoliză masivă. Însa în ceea ce priveste leucocitele, aproape întreg fondul marginal al granulocitelor este situat la acest nivel, iar limfocitele sunt în număr de 7 ori mai mare în tesutul splenic decât în sângele periferic. Din limfocite, o proportie de 75% o reprezintă Ly B și 25% Ly T, în proporție inversă față de sângele periferic (6). De asemenea, o treime din fondul marginal al trombocitelor se afla în splină.

În reglarea hemodinamicii mai intervin și unii produși de metabolism formați în splină. Hipoxilienina protejează ficatul în condiții de hipoxie, forma sa activa având efect presor asupra circulației, în special asupra celei hematice. În urma activării feritinei se eliberează apoferitina, aceasta avand acțiune coronarodilatatoare. Substanța vasoexcitomotorie (VEM), care mai este eliberată și de rinichi, are, de asemenea, acțiune presoare, precum si unele polipeptide formate prin metabolizarea proteinelor (6).

Deoarece este situată între aortă și vena portă, intervine în reglarea dinamicii aorto-portale, funcționănd ca un șunt porto-sistemic, datorită lipsei de elasticitate a sistemului arterial splenic la locul de emergență a arterelor segmentare și subsegmentare. În acest fel se reglează volumul și presiunea intrasplenică [3], totodată impulsurile sistolice discontinue fiind transformate în flux continuu (7).

Funcția hemobolică

Începând cu luna a 2-a intrauterină, splina deține un rol hematopoietic. Hematopoieza este procesul de formare a hematiilor necesare transportului de oxigen la nivelul țesuturilor. Deoarece până în luna a 5-a intraembrionară nu există cavități osoase, sediul hematopoiezei se schimbă succesiv. În primele 2 luni are loc etapa mezoblastică (hematiile se formează în insule de țesut mezenchimatos de la nivelul sacului vitelin), din luna a 2-a până în luna a 5-a are loc etapa hepatică (realizată în ficat, splină, timus și ganglioni limfatici, unde se formează hematii anucleate), iar din luna a 5-a embrionară începe etapa medulară (8). În splină rămân însă celule sușe pluripotente, care în caz de dislocare a măduvei osoase sau în caz de suprastimulare a acesteia vor realiza hematopoieza la acest nivel. Extrauterin, după primul an de viață, splina își pierde rolul hematopoietic și devine un sediu al hemolizei atât fiziologice cât și patologice. Din hematiile îmbatrînite, ce au depașit durata de viață de 120 zile, aprozimativ 25% sunt distruse în splină, aceasta fiind numită "cimitir al globulelor roșii", restul de 75% fiind distruse în măduva osoasă (9). Aproximativ 1% din hematiile circulante sunt înlocuite zilnic, ceea ce înseamna 3 milioane eritrocite/secundă [6]. Factorii extraeritrocitari ce intervin în hemoliză sunt reprezentați de hemolizină, lizolecitină, splenine. Splenina A are rol în creșterea rezistenței globulare, iar splenina B are efect hemolizant (8). Factorii intraeritrocitari sunt reprezentați de carența de glucoză, de oxigen, de potasiu și de factori nutritivi. Nutriția și viailitatea celulelor mai sunt alterate și prin fenomenul de spumare a plasmei, a cărei vâscozitate e crescută Prin mecanisme metabolice, hematiile se deshidratează, își pierd plasticitatea și sunt reținute în sinusurile splenice. Hemoglobina iese din eritrocite, care vor fi fagocitate ulterior de catre macrofage. Hemoglobina eliberată e catabolizată și eventual utilizată în formrea unei noi hemoglobine. Splina este sediul procesului de erirocatereză, îndepărtând din organism eritrocitele anormale, imature sau imperfecte. Un procent de 95% din hematiile alterate sunt distruse la acest nivel. Sferocitele și eliptocitele nu ajung în sinusurile splenice, ci în cordoanele pulpare, unde vor stagna și în condiții de hemoconcentrație și hipoglicemie va crește fragilitatea și deformabilitatea lor membranară, urmând a fi fagocitae de catre macrofage. În citopeniile autoimune, celulele ce prezintă Ig G la suprafață sunt distruse în splină, iar cele ce prezintă Ig M sunt distruse în ficat.

De asemenea, splina mai are rolul de a îndepărta unele incluziuni din citoplasma hematiilor, fară a leza membrana acestora, precum lanțurile precipitate α ale globinei, resturi nucleare, granulații de fier, corpusculi Howell-Jolly, paraziți ai malariei, corpi Heinz (hemoglobină oxigenată precipitată intracelular) și Popenheimer (9).

În ceea ce privește leucocitele, 40% din fondul stagnant al granulocitelor se află în splină, acesta fiind mobilizat in condiții de necesitate, de stres. Splina reprezintă un sediu de diferențiere și maturizare a limfocitelor și a plasmocitelor (6).

Trombocitele sunt distruse în proporție de 70% în splină, restul de 30% fiind distruse în celelalte componente ale sistemului reticulo-endotelial, în special în ficat (6).

Funcția imunologică

Splina conține o treime din țesutul limfatic și o pătrime din țesutul reticulo-endotelial (7), ceea ce îi dă posibilitatea de a recunoaște anumite microorganisme și de a le îndepărta din circulație, mai ales germenii încapsulați sau slab opsonizți. Sistemul reticulo-endotelial este format din macrofage fixe și este foarte dezvoltat la nivelul tractului gastro-intestinal, al ficatului (celulele Kuppfer) si la nivelul splinei. Acesta monitorizează fluidele lichidiene (sânge sau limfă) ce trece prin imediata lor apropiere. În splină, macrofagele sunt complet extravaculare (8). De asemenea, are rol în maturarea funcțională a Ly T și în producția de anticorpi. Rolul imunologic al splinei este pe deplin îndeplinit înepând de la vârsta de 4,5 ani, până la această vârstă având loc o dezvoltare progresivă, urmând ca după vârsta de 60 de ani, aceasta să involueze progresiv, ceea ce atrage după sine o imunitate deficitară (6). Alături de ganglionii limfatici formează organele limfoide periferice, reglate de timus. Celulele implicate în această funcție sunt Ly T, Ly B și macrofagele. Acestea din urmă recunosc microorganismele și după prelucrarea materialului antigenic îl prezintă limfocitelor T, care determină formarea plasmocitelor din Ly B din foliculii germinativi, plasmocite ce vor duce la formarea de imunoglobuline. Acestea, cuplându-se cu antigenele, determină reținerea lor la nivelul macrofagelor, respectiv fagocitoza (10). O parte din imunoglobulinele formate vor ajunge în sângele periferic, și vor neutraliza antigenele și de la acest nivel. În ceea ce privește antigenele ce au trecut de filtrul format de limfocite și macrofage, acestea vor fi neutralizate de către imunoglobulinele aflate pe suprafața celulelor endoteliale ale venulelor postsinusoidale. Zona marginală are un rol important în cleareance-ul bacteriilor și al virusurilor (3). De asemenea, splina este sediul producției de tuftsin, o molecula imunomodulatoare cu rol de stimulare a fagocitozei și cu proprietăți marcante de opsonizare (9), precum și de properdină, opsonină cu rol în activarea căii alterne a complementului (1).

Funcția metabolică

Hemogloina rezultată în urma hemolizei este fie legata de haptogloină, o proteină plasmatică, fie scindată în hem și globină (11). Splina deține un rol important în recuperarea fierului din hem, din care o parte va fi eliberat în sângele periferic legat de transferină, iar o altă parte va fi stocat sub formă de feritină și hemosiderină în macrofage, pentru perioade de peste 140 zile, putând fi mobilizat la nevoie. Creșterea conentrației de hemosiderină în splină sau ficat este un indiciu în bolile cu hemoliză crescută (9). În urma hemolizei rezultă și globină, care sub acțiunea unor proteaze va fi scindată în aminoacizi, aceștia urmând a fi depozitați sau utilizați pentru formarea de noi proteine. Splina deține astfel un rol și în metabolismul protidic, având rol de rezervă azotată (7). În urma metabolizării hemului, alături de fier se obține și biliverdină care prin reducere se va transforma în bilirubină, hemoliza splenică repezentînd una din sursele principale în metabolismul acizilor biliari. Un alt rol metabolic al splinei este datorat unor hormoni eliberați de aceasta, precum hormonul splenic glicolitc, în urma splenectomiei constatîndu-se o hiperglicemie tranziorie. Se mai cunoaște că elementele reticulohistiocitare ale splinei sunt bogate în lizozomi și enzime lizozomale, fapt ce intervine în depozitarea unor substanțe la acest nivel în bolile de stocare lizozomale, în tezaurismoze. Alături de glandele suprarenale, are rol și în metabolismul catecolaminelor. De asemenea, la acest nivel se mai depozitează Ca și Mg.

Funcția endocrină

Splina inhibă majoritatea glandelor endocrine, fapt constatat din hipertrofia acestora postsplenectomie (7). Dintre hormonii secretați face parte hormonul splenic glicoitic, ce ae rol hipoglicemiant. Hipoxilienina este un hormon ce reglează oxidările miocardului. Tromocitopenul și trombocitozinul au acțiuni antagoniste asupra trombocitelor (7). Mai este secretat, de asemenea, un hormon cu structura peptidică ce inhibă funcția hemaoformatore a maduvei osoase, acesta fiind inactivat de ficat. Spleninele A și B intervin în permeailizarea capilarelor și în hemoliză, în diferențierea precoce a Ly T și a Ly B și influențeză producerea de IFN γ de către acestea. Alături de splenotritină amplifică reacția splenică împotriva hematiilor în țintă. Citolipina H și aminoglicolipidul splenic au rol în limitarea hemolizei fiziologice.

CAPITOLUL II

HIPERSPLENISMUL LA COPII

Splemismul reprezintă interrelația dintre activitatea de influențare de către splină a activității medulare și a citologiei sangvine periferice.

Hipersplenismul reprezintă exagerarea funcțiilor normale ale splinei, situație în care aceasta îndepărtează din circulație un număr mare de eritorcite, granulocite sau trombocite, citopenia afectând mai ales seria trombocitară) (12). Aceasta e datorită fie unei modificări homodinamice intrasplenice (stază splenică excesivă cu distrucție celulară la acest nivel), fie unui mecanism imun (prin producție de anticorpi antieritrocitari, antigranulocitari, antitrombocitari), urmate de fagocitarea lor de către macrofagele splenice. Alte cauze sunt deficitul în constituția celulelor sanguine sau sensibilizarea lor prin autoanticorpi sau inhibarea măduvei hematogene de către un factor splenic. De asemenea, aceste mecanisme se pot intrica.

Criteriile de diagnostic ale hipersplenismului sunt următoarele: anemie, leucopenie, trombocitopenie sau combinații între acestea (inclusiv pancitopenie), hiperplazia maduvei osoase cu Celularitate de aspec normal, frecent splenomegalie și răspuns favorabil la splenectomie cu corectarea anomaliilor hematologice.

Splina este palpabilă la copii până la vârsta de 3-5 ani, după care orice splenomegalie este patologică.

Clasificarea Hackett în splenomegalie este următoarea: gradul 0 – splină este nepalpabilă chiar și în inspir profund; gradul I – splină palpabilă la rebordul costal în inspir profund; gradul II – splină palpabilă la jumatatea distanței dintre rebordul costal și linia ce trece prin ombilicș gradul III – splina depașește jumătatea distanței dintre rebordul costal și linia ce trece prin ombilic; gradul IV – splina este palpabila dincolo de linia orizontală ce trece prin ombilic, fără a depași jumătatea dintre aceasta și simfiza pubiană; gradul V – splina depașește reperul de mai sus.

Afecțiunile potențiale de a determina splenomegalie masiva sunt: leucemia mieloidă cronică, limfoamele, boala Gaucher, malaria, leishmaiaza, schisostomiaza (12).

Există situații în care splina este nepalpabilă, doar percutabilă, având sau nu prezente unele din semnele și simptomele toracice sau abdominale, dupa cum urmează: dureri vagi (senzație de greutate) în hipocondrul stâng, tulburari de tranzit, dispnee, nevralgii intercostale sau dureri iradiante în umărul stâng.

Din punct de vedere fiziopatologic, hipersplenismul poate fi fie hemolitic (hemocatereză până la hemoliză), fie depresor (caz în care se produce inhibarea maturării și eliberării elementelor figurate ale sângelui, cu hiperplazie medulară).

Din punct de vedere etiopatogenetic, hipersplenismul poate fi primar sau secundar.

Hipersplenismul primar

În cazul hipersplenismului primar, nu există o cauză evidentă a exacerbării funcției splinei. El este cauzat de afectarea ezclusivă a splinei, putând fi indus de afecțiuni splenice precum: chiste, tumori,(hemangiom, hemangiosarcom), hiperplazia splenică primară. Diagnosticul este unul de excludere, putînd fi afirmat dupa ce au fost epuizate investigațiile folosite în diagnosticul hipersplenismului secundar (13). Acesta este imprevizibil ca evoluție si se caracterizează prin splenomegalie, distrucția exagerată și sechestrarea elementeloe sanguine circulante. În acest caz, dupa splenectomie, anomalia citohematologică rămâne, dar simptomele se ameliorează sau chiar dispar. Splenectomia duce deci la vindecarea clinică. Următoarele boli sunt datorate hipersplenismului primar: sferocitoza ereditară (boala Minkovski-Chauffard), neutropenia splenică (boala Doan-Wieseman), purpura trombocitopenica imună (boala Werlhof), purpura trombocitopenică trombotică, eliptocitoza ereditară, anemiile hemolitice enzimopenice, hemoglobimopatiile precum siclemia și talasemia, anemiile hemolitice autoimune, neutropenia splenică primară (sindromul Wiesmann-Doan) și pancitopenia splenică primară (boala Doan-Wright) și metaplazia mieloidă agnogenică.

Elementele importante pentru diagnosticul hipersplenismului primar sunt: majoritatea cazurilor sunt de sex feminin, semnele clinice în funcție de liniile celulare afectate, precum paloarea, febra, infecții recurente, ulcerații orale, echimoze și peteșii.

Sferocitoza ereditară este o boală cu transmitere autozomal dominantă, în care datorită unei proteine alterate genetic se crează un defect de membrană, aceasta fiind mai groasă și mai rigidă, ceea ce va duce la reținerea sferocitelor în pulăa splenică. Sferocitele sunt mai dense și au o fragilitate osmotică mai crescută față de globulele roșii normale. Pentru distrugerea sferocitelor e obligatorie prezența splinei. Boala apare în copilărie, rar la adulți (14) și în 2/3 din cazuri pacentții prezintă o formă moderată de anemie, singurele simptome fiind oboseala și paloarea (14). Formele mai severe se manifestă prin icter flavin, anemie ce evoluează în pusee, astenie intensă, splenomegalie constantă, considerabilă cu posibile infarcte intrasplenice. Frecvent apar modificări osoase (craniu în turn, poliactilie), și litiază pigmentară manifestată prin colici bilire tipice și prin icter mecanic, dacă este afectat și canalul coledoc. Litiaza bibiară apare intr-un pocent de 41% până la vârsta de 22 ani (15). Apar, de asemenea, crizele de deglobulinizare, crize hemolitice manifestate prin febră, tahicardie, durere abdominală, vărsături. Acestea apar fie spontan, fie în urma efortului fizic, fie în urma unor infecții. Frecvent apar în urma oricărei infecții de tip viral. De obicei, aceste crize sunt de gravitate mică sau medie și nu necesită transfuzii sau spitalizare. (14) crizele aplastice sunt mai rare, dar cu potențial de evoluție mai gravă, spre insuficiență cardiacă congestivă și moarteș agentul cauzal esre Parvovirusul B 19 (16). Crizele megaloblastice sunt foarte rare, și sunt datorate deficitului de folați, deoarece necesarul de folați e mai crescut decât aportul; din această cauză, toți pacienții cu sferocitoză ereditară trebuie să primească aport suplimentar de folați (17). În perioada neonatală, cel mai frecvent simptom este icterul (18) Modificările de laborator sunt următoarle: hematii sub 3 mil./mm (în crize ajunge până la sub 1 mil./mm), hemoglobină scăzută, hematii mici, dense, clare la mijloc, anizocitoză, reticulocitoză (15-30%). În ser găsim hiperbilirubinemie indirectă, fragilitate osmotică crescută a hematiilor. Testul Coombs este negativ, iar sideremia este crescută. Diagnosticul diferențial se face în perioada neonatală cu anemia din cauza incompatibilității de grup sangvin, iar la copii cu anemiile hemolitice autoimune . tratamentul constă în transfuzii de masă eritrocitară, pentru a menține nivelul hemoglobinei în jurul valorii de 8 g/dl (14). De asemenea, corticoterapia s-a dovedit eficientă ân menținerea nivelurilor ridicate de hemoglobnă (19). Decizia de a efectua splenectomie depinde de calitatea vieții pacientului (14). Aceasta se indică după vârsta de 5 ani, dacă se poate temporiza, pentru a preveni riscul infecțiilor, iar aceasta nu trebuie efectuată în crizele de deglobulinizare. Dacă coexistă afectare biliară, se recomandă tratarea ei în același timp operator. Postoperator, prognosticul este bun, anemia și icterul se vindecă, însă microsferocitoza și fragilitatea osmotică persistă. În rarele cazuri în care nu se produce vindecarea clinică, se produce, totuși, o apropiere a hemoglobinei și a reticulocitelor de normal (17).

În neutropenia splenică (Boala lui Doan și Wiesseman), pacientul prezintă leucopenie cu o scădere marcată a neutrofilelor (sub 20%), insoțită de splenomegalie. Pe medulogramă se poate observa tulburări de maturație a seriei granulocitare. Patogeneza este reprezentată de exagerarea procesului litic al leucocitelor în splină, precum și de efectul inhibitor și frenator al splinei asupra măduvei hematogene. Clinic, pacintul este de obicei de vârstă tânără și prezintă repetate infecții rino-faringiene. Ca tratament de primă intenție, se inițează corticoterapia, care are însă doar rezultate temporare. La scăderea marcată a neutrofilelor, se practică splenectomia, ceea ce duce la vindecare.

Purpura trombocitopenică imună este o boală autoimună, prin formarea de anticorpi aglutinați antitrombocitari. Scad trombocitele circulante și crește numărul megacariocitelor în măduva osoasă. Clinic, pacienții prezintă peteșii și echimoze, manifestare a hemoragiilor capilare, epistaxis, gingivoragii, menometroragii, hemoragii digestive, hematoame cu diferite localizări. Nu prezintă splenomegalie. Crește timpul de săngerare, timpul de coagulare rămânând la valori normale. Valoarea trombocitelor periferica scade sub 100000/mmc în sângele periferic, iar megacariocitele au valori de 2-10% (valoarea normală fiind sub 0,6%). Testul Rumpell-Leede este pozitiv. Ca tratament, se inițiază corticoterapia de primă intenție, 75% dintre bolnavi evoluînd cu remisie spontană, mai ales în formele acute, la copii. Alte imunosupresoare folosite sunt Vincristina, Ciclofosfamida, Vincristina, Azathioprina, Ciclosporina A (20). Se mai utilizează IG și WinRho (anti-D) (21). Cele mai noi terapii se bazează pe Rituxiab (20,22) și Etanercept (23). Romiplostinul, s-a dovedit a fi eficient, mai ales în creșterea numărului de trombocite perioperator (24,25). Romiplosinul este un agonist de trombopoietină de generația a 2-a (26). Dacă nu ezistă un răspuns favorabil la cortizon și dacă există risc de hemoragii intracerebrale (care reprezintă cea mai gravă complicație a PTI) (21), dar care este extrem de rară), se practică splenectomia, ceea ce duce la creșterea trombocitelor. IndicațIa și momentul splenectomiei la copil cu PTI cronică sunt influențate de doi factori: remisiunea spontană, care poate să apară la 1/3 din copiii care nu au prezentat remisiune complet la 6 luni de la diagnostic și riscul infecțiilor severe post splenectomie în special sub vârsta de 5 ani (27). Răspunsul bun imediat postsplenectomie (Tr>150000/ml) a fost asociat cu o remisiune completă la 1 an postoperator. (28).

Purpura trombocitopenică trombotică este o microangiopatie datorată microtrombozelor și determină multiple disfuncții de organ (29). Datorită depunerilor subendoteliale la nivelul arteriolelor și al capilarlor, se produc îngustări ale lumenului, ce determină tromboze. Se manifestă clinic prin febră și purpură trombocitopenică. Paraclinic se evidentează anemie hemolitică cu reticulocitoză, trombocitopenie și scăderea fibrinogenului. Tratamentul e reprezentat de corticoterapie și splenectomie. Prognosticul este foarte sever.

Eliptocitoza ereditară este o boală cu caracter autozomal duminant. Patogeneza este reprezentată de o malformașie a membranei eritrocitare, 25% dintr hematii având o formă alungită, eliptică. Clinic, bolnavii prezintă semne de hemoliză (anemie moderată, icter) și splenomegalie. Splenectomia duce la vindecarea clinică a bolii.

Anemiile hemolitice enzimopenice sunt niște boli genetice cu transmitere autosomal recesivă. Patogeneza este reprezentată de anomalii ale metabolizării glucozei la nivel eritrocitar, ceea ce duce la deficit de producere de ATP din glucoză. În funcție de enzimele eritrocitare afectate, se întâlnesc anemii asociate cu șuntul hezozomonofosfat sau anemii asociate cu calea Mezerhof+Embden. Cele mai stUdiate sunt anemiile prin deficit de G6PD și prin deficit de PK. Clinic, bolnavii prezintă anemie și splenomegalie. Incubația hematiilor la 37 grade celsius timp de 48 H duce la autohemoliză. Dacă se adaugă glucoză și ATP, nu se mai produce hemoliza. Tratamentul este reprezentat de splenectomie, care duce la vindecarea clinică a bolii.

Siclemia se caracterizează prin inlocuirea hemoglobinei normale cu HbS, o hemoglobină insuficient oxigenată ce cristalizează în celulă, ducând la formarea hematiilor în formă de seceră. Datorită scăderii ph-ului, precum și a stazei sanguine, crește vâscozitatea sângelui, determinând diverse tromboze vasculare. Elementele specifice siclemiei sunt eritrocitele în formă de seceră, crizele hemolitice dureroase și fenomenele ocluzive dureroase. Cu cât splenomegalia are un grad mai mare, cu atât hemoglobina, numărul hematiilor, al leucocitelor și al trombocitelor scade (30).Tartamentul e reprezentat de splenectomie.

Talasemia se intâlnește sub două forme: o formă homozigotă, talasemia majoră (Cooley) și o formă heterozigotă, talasemia minoră, adesea asimptomatică. Aceasta este o hemoglobinopatie cantitativă, întrucât scade producția de hemoglobină normală. Globina B e scăzută sau absentă, în timp ce globina A e produsă în exces și precipită în celulele precursoare din măduva osoasă, producând moartea acestora. Paraclinic se manifestă prin anemie hiopcromă, microcitară, hemolitică, hematii în formă de țintă. Hb A scade, persistând Hb F. Acest tip de anemie este dependent de transfuzii (31). Aproximativ 5-10% din pacienți nu necesită transfuzii periodice, aceștia prezentând forma intermediară de talasemie (32). De asemenea, momentul cănd pacienții încep să devină dependenți de transfuzii e foarte variat, de la saptamâni, luni până la ani de zile de la debutul bolii (33). Pacienților li se administrează chelatori de fier, Desferal. Se obișnuiește ca terapia să fie inițiată după 10-20 transfuzii sau în momentul în care feritina depășește 1000 mcg/L (34). Cele mai frecvente efecte adverse ale Desferalului sunt durerile abdominale, greața, vărsăturile și creșterea enzimelor hepatice (35). Clinic apare splenomegalia. În acest caz, rolul splenectomiei este acela de a ameliora clinic evoluția, scăzând nevoia de transfuzii sanguine.

Hipersplenismul secundar

Hipersplenismul secundar e o consecință a unor îmbolnăviri splenice. Este întoteauna cronic, și spre deosebire de cel primar, unde mai întai se aplică metode conservatoare, în acest caz se preferă splenectomia precoce, pentru a preveni degradarea bolnavului. Este întâlnit în splenomegaliile congenitale din hipertensiunea portală sau din tromboza venei splenice, în splenomegaliile din infectiile cronice (tuberculoză, lues), în splenomegaliile prin tezaurizare (boala Gaucher), în sindroamele limfoproliferative, în amiloidoza și sarcoidoza splenică, în limfosarcom, în limfom giganto-celular, în tumori splenice primitive, în splenomegaliile parazitare din leishmanioză și schizostomiază.

În cazul tezaurismozelor, diferite deficite enzimatice intracelulare duc la depoziarea anumitor substanțe la nivelul sistemului nervos central și la nivelul sistemului reticulo-endotelial. În boala lui Gaucher, datorită deficitului de betaglucocerebrozidaza, există o acumulare e glucocerebrozide, splina fiind infiltrată de celule Gaucher. În cazul tipului infantil de boală, care apare pâna la 10 ani, se constată hepatosplenomegalie, retard de creștere staturo-ponderal. Trebuie suspicionată în cazul unei hepatosplenomegalii inexplicate însoțită de citopenie (36). Splenectomia influențează citopenia. În cazul bolii lui Niemann-Pick, se produce o acumulare de siringomielină, ceea ce determină splenomegalia și hepatomegalie. În tipurile A și B ale bolii este grav afectat sistemul nervos central, în timp ce în tipul B nu este afectat (37). Pot să apară complicații pulmonare cu evoluție spre deces. Splenectomia nu influențează evoluția bolii.

CAPITOLUL III

SPLENECTOMIA

Splenectomia este indicată când sindromul clinic de hipersplenism este manifest, iar boala de fond nu este într-un stadiu prea avansat. Ea poate aduce vindecarea sau ameliararea hipersplenismului, dar prognosticul general al bolnavului depinde de afecțiunea primară (41).

În ultima vreme există tendința de reevaluare a indicațiilor de splenectomie, datorită riscului de infecții fulminante postsplenectomie. Se preferă, pe cât posibil, intervențiile de tip conservator (splenorafie, splenectomie subtotală, implantarea unor grefe de țesut splenic). De asemenea, de la apariția splenectomiei laparoscopice, indicațiile splenectomiei deschise au fost mult reduse, rămânând valabile ablația splinelor de dimensiuni de peste 25 cm și tratamentul traumatismelor splenice. Însă în ceea ce privește efectul splenectomiei la pacienții cu PTI, s-a constatat că diferențele sunt nesemnificative la pacienții operați clasic față de cei operați laparoscopic. Avantajele ar fi reprezentate de reducerea timpului de spitalizare postoperator, de reducerea pierderilor de sânge intraoperator și de reducerea necesarului transfuzional postoperator, precum și de efectul estetic (38). În medie, durata de spitalizare postsplenectomie laparoscopică este de 3 zile (39).

Splenectomia parțială trebuie tratată precum cea completă, deoarece rămân aceleași riscuri infecțioase (40).

Pentru prevenirea celei mai grave complicații infectioase, splenectomia ar trebui amânată pană în jurul vârstei de 6 ani. (41).

CAPITOLUL IV

INDICAȚIILE SPLENECTOMIEI

Indicațiile splenectomiei pot fi divizate în indicații absolute, vitale, în care în lipsa splenectomiei este pusă în pericol viața pacientului și care nu pot fi temporizate, și indicații relative, în cazul bolilor ce nu sunt vindecate integral prin splenectomie.

Indicațiile absolute ale splenectomiei

Indicațiile absolute ale splenectomiei sunt: rupturile traumatice splenice, abcesele și chisturile splenice, tumorile splenice (benigne sau maligne), torsiunea pediculului splenic, ruptura unui anevrism splenic, hipersplenismul primar din boala Werlhof si din boala Minkovski-Chauffard, tromboza venei splenice, echinococoză, sifilisul splenic.

Indicațiile relative ale splenectomiei

Indicațiile relative ale splenectomiei sunt: sferocitoza ereditară, neutropenia splenică primară, purpura trombocitopenică idiopatică, pancitopenia splenică primară, eliptocitoza ereditară, hemoglobinopatii, deficit de piruvat-kinază, talasemii, siklemie, hemolize autoimune idiopatice, PTT, sindrom Felty, infecții cronice precum TBC, Lues, unele hepatite cronice și ciroze cu hipersplenism, sindrom Banti, sarcoidoza splenică, splenopatii prouse prin tezaurizare (boala Gaucher, boala Niemann-Pick, amiloidoză), sindroame limfo- și mieloproliferative (LH și LNH, mielosarcoza, macroglobulinemie, limfom Brill-Simmer, leucemia acută cu celule păroase, leucemii limfatice cronice cu splenomegalie gigantă).

CAPITOLUL V

CONTRAINDICAȚIILE SPLENECTOMIEI

Contraindicațiile splenectomiei sunt urmatoarele: toate leucozele acute, infarctul splenic (faza acută, exceptând ruptura), leucemiile mieloide.

Postsplenectomie se produce starea de hiposplenism, caz în care pe frotiul periferic găsim hematii în țintă, corpi Jolly, inele Cabot și rar putem găsi normoblaști și normocite tinere. Astfel are loc creșterea sensibilității pacientului la diverse infecții bacteriene, în special la Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli și Haemophilus influenzae. Aceasta se întâmplă deoarece în absența splinei, lipsește filtrul imunitar realizat de splină, precum și datorită scăderii producției de anticorpi IgG si IgM. Din aceasta cauză se impune preoperator vaccinarea împortiva acestor microorganisme. În caz contrar, pacientul va fi supus riscului unor infecții severe.

CAPITOLUL VI

COMPLICAȚIILE SPLENECTOMIEI

Complicațiile splenectomiei pot fi grupate după mai multe criterii. Unul din ele se referă la timpul scurs de la efectuarea splenectomiei până la apariția complicațiilor, conform căruia există complicații imediate și complicații tardive. Un al doilea criteriu se bazează pe locul în care survin complicațiile, putând exista complicații locale (chirurgicale) și complicații generale.

Complicatii locale

Complicațiile locale cuprind hemoragia intra sau postoperatorie, abcesul subfrenic, tromboza de ax spleno-portal, leziuni ale organelor de vecinătate, ocluzia intestinală, și infecțiile parietale.

Hemoragia intra sau postoperatorie poate surveni la nivelul cozii pancreasului, la nivelul colonului, al diafragmului, al glandei suprarenale stângi. Unele hemoragii postoperatorii necesită reintervenție chirurgicală de urgență.

Abcesul subfrenic se formează în urma infectării ului hematom subfrenic format în urma unei hemoragii postoperatorii. Manifestările abcesului subfrenic sunt febra de tip septic însoțită de frisoane și alterarea stării generale. Tratamentul constă în drenaj percutanat.

Tromboza de ax spleno-portal survine destul de des, motiv pentru care se indică monitrizarea eco-doppler postoperator. Clinic se manifestă prin dureri abdominale difuze, febră, diaree, hematemeză. În lipsa tratamentului (heparină cu greutate moleculară mică) poate să apară infarctul intestinal.

Dintre leziunile organelor de vecinătate fac parte următoarele: leziunile pancreasului, ale stomacului, ale colonului, ale glandei suprarenale stângi și ale diafragmului. Lezarea pancreasului în 30% din splenectomiile efectuate, fiind afectată coada panceasului, care se află situată fie în hilul hepatic, fie în imediata vecinătate a pediculului splenic, la o distanță de sub 0,5 cm. Aceasta poate determina o fistulă pancreatică (prin extravazarea enzimelor pancreatice în loja splenică), o pancreatită acută sau un pseudochist pancreatic, diagnosticul stabilindu-se pe baza investigațiilor paraclinice (CT, amilaze crescute). Prin lezarea diafragmului poate să apară pneumotorax.

Ocluzia intestinală se datorează aderențelor postoperatorii (1).

Complicații generale

Complicațiile generale ale splenectomiei includ complicațiile pulmonare și complicațiile infecțioase. Cele mai frecvente complicații pulmonare sunt atelectazia de lob inferior stâng, pleurezia și pneumonia, iar dintre cele infecțioase, cea mai gravă este sindromul de infecție fulminantă postsplenectomie (OPSI – overwhelming postsplenectomy infection).

Deși este rar, OPSI are o rată înaltă de mortalitate în cazul întârzierii instituirii tratamentului sau in cazul unui tratament inadecvat (42). Debutul OPSI este brusc, infecția avand o evoluție rapidă, care în lipsa tratamentului antibiotic cu spectru larg și a terapiei intensive duce la o mortalitate de 50-70%. Riscul de a dezvolta OPSI este crescut în primii ani postsplenectomie, dar acesta există de la o săptămână până la mai mult de 20 de ani postsplenectomie (43). Principalii agenți etiologici ai OPSI sunt Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. OPSI se asociază în jumătate din cazuri cu meningită și pneumonie. Manifestările abdominale sunt cele care atrag atenția asupra posiilității instalării OPSI. Acestora le urmează îndeaproape hipotensiunea arterială, anemia, pentru ca mai apoi acestea să evolueze cu șoc septic.Diagnosticul diferential al OPSI se face cu orice pacient în șoc septic, fie din cauza unei infecții urinare, a unei pneumonii, a unei meningite, a unei peritonite bacteriene spontane sau a oricarei bacterieii de cauză necunoscută (42). Complicațiile tardive ale OPSI sunt reprezentate de amputațiile consecutive gangrenei, surditatea asociatămeningitei sau osteomielitei mastoidei, insuficiența aortică secundară endocarditei. Tratamentul constă în administrarea de penicilină intravenos, iar în caz de rezistență se vor administra cefalosporine de generația a treia (ceftriaxonă) (1).

Profilaxia OPSI se realizează prin antibioterapie cu penicilină, amoxicilină sau eritromicină în cazul pacienților alergici la penicilină. De asemenea, se impune vaccinarea antipneumococ, antimeningogoc, anti Haemophilus influenzae tin B tuturor pacienților cărora li se indică splenectomie electivă.

PARTEA A 2-A

CONTRIBUȚII PERSONALE

CAPITOLUL VII

SCOP ȘI OBIECTIVE

În cazul bolilor hematologice care evoluează spre cronicizare, alături de tratamentul medicamentos un rol important îl deține splenectomia. Nefiind un organ vital, aceata poate fi efectuată în cazul în care tratamentul medicamentos nu duce la ameliorarea starii de sănătate a pacienților. Această intervenție chirurgicală este totuși abordată din ce în ce mai rar în ultimul timp, datorită complicațiilor postoperatorii, cele mai grave fiind reprezentate de infecții.

În studiul de față ne-am propus:

• Stabilirea severității PTI înainte de splenectomie

• Stabilirea vârstei de debut a PTI și a anemiilor

• Stabilirea duratei de evoluție a PTI și a anemiilor până la momentul splenectomiei

• Evaluarea tratamentului medicamentos pre- și postsplenectomie

• Răspunsul pacienților cu PTI și anemii la splenectomie

• Stabilirea incidenței recidivei PTI după splenectomie

• Stabilirea ratei de infecții dupa splenectomie

• Evaluarea necesarului transfuzional postsplenectomie în cadrul anemiilor

CAPITOLUL VIII

MATERIAL ȘI METODĂ

Acest studiu a fost realizat în cadrul secției de onco-hematologie a Clinicii Pediatrie II, incluzănd pacienți diagnosticați cu boli hematologice în perioada 1998-2015. Pacienții au fost diagnosticați atăt ăn cadrul acestei clinici, cât și în afara ei. Splenectomia a fost un criteriu indispensabil de includere în acest studiu. Sursele de informare au fost reprezentate de biletele de ieșire ale pacienților și foile de observație, datele fiind culese în perioada 2014-2015. Studiul este unul retrospectiv, observațional.

Au fost excluși din studiu pacientii în documentele cărora informațiile au fost insuficiente.

Pacienții incluși în studiu au fost în număr de 33, 20 pacienți cu diferite tipuri de anemii (4 pacienți cu anemie hemolitică neîncadrate, 2 pacienți cu anemie hemolitică autoimună, 11 pacienți cu sferocitoză ereditară, 2 pacienți cu anemii diseritropoietice și un pacient cu B-talasemie majoră) și 13 pacienți cu purpură trombocitopenică imună cronică. Au fost excluși din studiu un număr de 4 copiii (3 pacienți cu sferocitoză ereditară și un pacient cu anemie hemolitică neîncadrată) care au fost de asemenea splenectomizați, aceștia însă fiind transferați din alte spitale după splenectomie, datele paraclinice preoperatorii nu s-au găsit.

În ceea ce privește simptomatologia clinică a pacienților, cei cu PTI au prezentat sindroame hemoragipare cutaneo-mucoase (purpură, echimoze, peteșii), epistaxis, gingivoragii și hematoame. Pacienții cu anemii au prezentat la debutul diagnosticului paloare, tahicardie, icter sclero-tegumentar, urini colurice, dureri abdominale, vărsături, astenie, lipotimii, cefalee, iar unii dintre ei au prezentat splenomegalie.

Pentru pacienții incluși în studiu, s-a dorit stabilirea efectelor pe care splenectomia le-a avut asupra bolilor respective.

În cadrul studiului actual au fost urmăriți atăt parametri clinici, cât și paraclinici.

Clinic s-a evaluat prezența sau absența splenomegaliei asociată bolilor hematologice imediat preoperator (splenomegalia a fost exprimată în centimetri sub rebord). Parametri paraclinici evaluați au fost cei incluși în hemoleucogramă, respectiv nivelul hemoglobinei pre- și postoperator (g/dl), nivelul bilirubinei directe și indirecte pre- și postoperator (mg%), nivelul reticulocitelor (‰) preoperator în cazul anemiilor, precum și nivelul trombocitelor în cazul pacienților cu purpură trombocitopenică imună (PTI). Pe baza nivelului trombocitelor s-a realizat încadrarea preoperatorie în clasa de severitate a PTI, respectiv forma severă (Tr<20000), forma medie (Tr între 20000 și 40000) sau forma ușoară (Tr>40000). Postoperator, s-a consederat că răspunsul la splenectomie a fost doar parțial dacă valoarea trombocitelor nu a depășit 100000.

De asemenea, a fost observat și tratamentul medicamentos presplenectomie, cât și cel postsplenectomie, precum și realizarea imunizărilor efectuate cu scopul splenectomiei. În ceea ce privește tratamentul presplenectomie, unor pacienți cu PTI li s-a administrat tratament imunosupresor, Prednison, precum si Ig intravenos. Pe lângă acestea, au primit și acid folic, Tarosin (supliment alimentar indicat în afecțiuni însotite de o fragilitate crescută a capilarelor sau de permeabilitate anormală a pereților acestora), Alchemilla (extract glicero-hidro-alcoolic din frunze de crețisoara cu efect antihemoragic) și hepatoprotectoare (Lagosa, Silimarină). Postoperator s-a evaluat administrarea de Prednison si Ig. Pe lângă acestea, s-au administrat medicamente simptomatice pentru diverse afecțiuni ce au survenit în timpul evaluării, însă nu au avut nicio legatură cu boala de bază (de exemplu, sinuzite, amigdalite, infecții oculare sau alte tipuri de infectii, dar care nu au necesitat internarea pacienților). Cât despre tratamentul medicamentos în cazul pacienților cu anemii, acesta a fost reprezentat, presplenctomie, de Prednison, Ciclofosfamidă, Ig iv., și Desferal, cărora li s-au adăugat acidul folic, vitamina C și vitamina B12. Postsplenectomie, s-a urmărit necesarul administrării de imunosupresoare, Ig., și Desferal.

De asemenea, în cazul pacienților cu anemii, s-a evaluat necesarul transfuziilor, atat pre-, cât și postsplenectomie. Pacienții au primit transfuzii fie sistemic, la interval de mai puțin de 2 luni, în aceasta categorie fiind incluși pacienții dependenți de transfuzii, fie ocazional, la un interval de timp mai mare decăt acesta, fie deloc. În funcție de nivelul hemoglobinei precum și în funcție de necesarul transfuzional postsplenectomie s-a încadrat răspunsul la splenectomie în cadrul anemiilor, după cum urmează: dacă nivelul hemoglobinei a fost normal (>11.5 g/dl), atunci răspunsul a fost considerat complet, dacă nivelul hemoglobinei a fost scăzut, dar nu au fost necesare transfuzii, atunci răspunsul a fost considerat parțial, iar dacă nevelul hemoglobinei a fost scăzut și au fost necesare și transfuzii, s-a considerat că splenectomia nu a avut efect asupra vindecării clinice a bolii.

S-a analizat și vârsta pacienților, atât la momentul diagnosticului bolii, cât și la momentul splenectomiei, și în funcție de acestea s-a calculat durata evoluției bolii (de la momentul diagnosticului, până la splenectomie).

Infecțiile postsplenectomie au fost, de asemenea, monitorizate. S-au luat în considerare cele care au necesitat internare.

Un alt eveniment urmărit a fost apariția sau nu a recidivei bolii, în cazul pacienților diagnosticați cu PTI.

Analiza statistică s-a realizat cu ajutorul programului Microsoft Office Excel. Am folosit variabile cantitative continue (număr de trombocite, valoarea hemoglobinei sau a bilirubinei), variabile calitative nominale ordonate (de exemplu, pentru evaluarea severității trombocitopeniei presplenectomie în cazul pacienților cu purpură trombocitopenică imună), variabile calitative dihotomiale (pentru clasificarea în funcție de sex sau mediul de proveniență). Culegerea datelor a fost una retrospectivă.

CAPITOLUL IX

REZULTATE

În studiu au fost incluși 20 pacienți cu anemie, ceea ce reprezintă 61%, respectiv 13 pacienți cu PTI, adica 39%.

Figura 1. Distribuția pacienților cu PTI și anemie

În cadrul pacienților cu PTI, din totalul pacientilor existenți în documentele spitalului (190), doar 13 au fost splenectomizați, ceea ce reprezintă un procent de 7%.

Tabelul 1. Incidența în cadrul PTI a pacienților splenectomizați

Figura 2. Distribuția în cadrul PTI a pacienților splenectomizați

În cadrul PTI, 8 pacienți au fost încadrați în forma severă ( 62%) și 5 pacienți (38%) în forma medie a bolii, neexistând niciun pacient splenectomizat care să fi avut o formă ușoară de boală.

Figura 3. Distribuția gradelor de severitate a PTI

Distribuția pe sexe a pacienților cu PTI evidențiat că un procent majoritar de 77% a fost reprezentat de băieți (10 băieți), fetele reprezentănd 23% (3 fete).

Figura 4. Distribuția pe sexe a pacienților cu PTI

În ceea ce privește tratamentul preoperator, 9 pacienți (69%) au urmat tratament combinat, atât Prednison cât și imunoglobuline intravenos, iar 4 pacienți (31%) au urmat tratament doar cu Prednison.

Figura 5. Distribuția tipurilor de tratament preoperator în cazul pacienților cu PTI.

Am observant că toți pacienții cu PTI au primit tratament preoperator.

Referitor la vârsta la care a fost pus diagnosticul de PTI, am observant că predomină vârsta de 4-9 ani. În cazul a 3 copii dianosticul a fost pus sub 4 ani, în cazul a 9 copii între 4 și 9 ani, iar între 13 și 15 ani doar un copil a fost diagnosticat cu această boală. Între 10 și 12 ani nu a fost pus acest diagnostic pentru copiii splenectomizați.

Figura 6. Vârsta pacienților cu PTI la momentul diagnosticului

Analizând durata evoluției bolii (timpul scurs de la punerea diagnosticului până la splenectomie), mediana a fost de 1,3 ani, cea mai scăzută durată a evoluției fiind de de 5 luni (0,4 ani), iar cea mai lungă de 60 luni (5 ani).

La momentul splenectomiei, 4 pacienți aveau între 4 și 6 ani, 5 pacienți între 7 și 9 ani, 2 pacienți între 10 și 12 ani, și 2 pacienți între 13-15 ani.

Figura 7. Vârsta pacienților cu PTI la momentul splenectomiei

De asemenea, am aflat că la momentul splenectomiei, 2 pacienți (15%) cu PTI au avut sub 5 ani, vârsta după care se recomandă a fi efectuate splenectomiile.

Figura 8. Incidența copiilor cu PTI splenectomizați cu vârsta sub 5 ani

În funcție de răspunsul la splenectomie a pacienților cu PTI, am constatat ca 9 pacienți (69%) au prezentat răspuns complet (Tr >100000) și 4 pacienți (31%) răspuns partial.

Figura 9. Răspunsul pacienților cu PTI la splenectomie

Din 3 fete, 2 au răspuns partial si 1 fată a raspuns complet

Figura 10.. Rata de răspuns a fetelor cu PTI la splenectomie

Din 10 băieti, 8 au răspuns complet și 2 au răspuns partial

Figura 11. Rata de răspuns a băieților la splenectomie

Analizând tratamentul postoperator al pacienților cu PTI, am constatat ca 3 pacienți au mai necesitat tratament, restul de 10 pacienți nu au mai avut nevoie. Un pacient a necesitat tratament combinat, Prednison și imunoglobuline, iar 2 pacienți au necesitat doar Prednison.

Figura 12. Incidența pacienților cu PTI ce au primit tratament postoperator

Postoperator, doar un pacient a prezentat o infecție ce a necesitat spitalizare (8%).

Figura 13. Incidența infecțiilor postsplenectomie la pacienții cu PTI

S-a observant ca un pacient (8%) a prezentat recidivă postsplenectomie.

Figura 14. Incidența recidivei PTI postoperator

În evidența clinicii au existat un număr de 77 pacienți cu anemie, din care 24 au fost splenectomizați (31%), însă doar 20 din aceștia au fost incluși în studiu, deoarece nu au fost îndeplinite condițiile de includere în cazul a patru pacienți, nefiind găsite toate datele paraclinice necesare.

Tabelul 2. . Incidența în cadrul anemiilor a pacienților splenectomizați

Figura 15. Distribuția în cadrul anemiilor a pacienților splenectomizați

În ceea ce privește distribuția pacienților în cadrul diferitelor tipuri de anemii, majoritatea pacienților (11 pacienți, ceea ce reprezintă 55% din totalul anemiilor) au fost diagnosticați cu sferocitoză ereditară, 4 pacienți (20%) cu anemie hemolitică congenitală neîncadrată, 2 pacienți (10%) cu anemie hemolitică autoimună, alți 2 pacienți cu anemii diseritropoietice (unul cu anemie diseritropoietică tip I și unul cu anemie diseritropoietică tip II) si un singur pacient cu β-talasemie majoră.

Figura 16. Distribuția diverselor tipuri de anemii ale pacienților splenectomizați

Distribuția pe sexe a paciențior cu anemie a fost următoarea: 12 băieți (62%) și 8 fete (38%).

Figura 17. Distribuția pe sexe a pacienților cu anemie

Majoritatea pacienților (10 pacienți) au fost diagnosticați în primii 3 ani de boală; 5 pacienți au fost diagnosticați între 4 și 6 ani, un pacient între 7 și 9 ani, 3 pacienți între 10 și 12 ani și un singur pacient între 13 și 15 ani.

Figura 18. Vârsta pacienților cu anemie la momentul diagnosticului

Media hemoglobinei inițiale a fost 5,85 g/dl, cu o valoare minimă de 3,3 g/dl și cu o valoare maximă de 10,5 g/dl.

Media bilirubinei totale a fost inițial de 3.52, iar cea a bilirubinei indirecte a fost de 2.65.

Splenomegalia a fost prezentă la 18 pacienți (90%), doar 2 pacienți (10%) au avut splina de dimensiuni normale.â, aceștia fiind diagnostiați cu SE. Din 11 pacienți cu SE, 72% au avut splenomegalie.

Figura 19. Incidența pacienților cu splenomegalie în cadrul anemiilor

În ceea ce privește dimensiunile splinei, mediana a fost de 3 cm sub rebord, valoarea maximă fiind de 20 cm sub rebord, în cazul pacientei cu β-talasemie majoră.

În ceea ce privește tratamentul medicamentos presplenectomie, 6 pacienți (30% din total) au fost tratați cu imunosupresoare, imunoglobuline sau cu Desferal.

Figura 20. Incidența pacienților diagnosticați cu anemie ce au primit tratament medicamentos presplenectomie

4 pacienți au fost tratați cu imunosupresoare (un pacient atât cu Prednison, căt și cu Ciclosporină) și 2 pacienți au fost tratați cu Desferal. Mentionez aici ca din pacienții tratați cu Prednison,i au primit și imunoglobuline, tratamentul fiind astfel unul combinat.

Figura 21. Distribuția tipurilor de tratament preoperator în cazul pacienților cu anemie

5 pacienți (25%) au primit sistematic transfuzii presplenectomie, 10 pacienți (50%) ocazional și alți 5 pacienți (25%) nu au primit deloc.

Figura 22. Transfuziile efectuate pacienților cu anemie înainte de splenectomie

Durata evoluției bolii, până la momentul intervenției chirurgicale a fost în medie de 2,5 ani; cea mai scurtă durata a evoluției a fost de 1 lună, iar cea mai lungă, de 13,1 ani.

La momentul splenectomiei, 4 copii au avut sub 4 ani,5 copii între 4 și 6 ani, 3 copii între 7 și 9 ani, 5 copii între 10 și 12 ani, 2 copii între 13 și 15 ani și un singur copil peste 15 ani.

Figura 23. Vârsta pacienților cu anemie la momentul splenectomiei

La momentul splenectomiei, 6 pacienți (30%) cu anemie au avut sub 5 ani, vârsta dupa care se recomandă sa fie efectuate splenectomiile.

Figura 24. Incidența copiilor cu anemie splenectomizați cu vârsta sub 5 ani

Analizând răspunsul la splenectomie, am constatat că 10 pacienți (50%) au răspuns complet, 9 pacienți (45%) au răspuns parțial și doar 1 pacient (5%) nu avut niciun răspuns la această metodă de tratament.

Figura 25. Răspunsul pacienților cu anemie la splenectomie

Mediana valorilor hemoglobinei totale a fost de 11,5 g/dl, cea a bilirubinei totale a fost de 1,45 mg%, iar cea a bilirubinei indirecte a fost 0,73 mg%.

Postsplenectomie, 5 pacienți au necesitat tratament cu imunosupresoare sau cu Desferal, ceea ce reprezintă 25% din total.

Figura 26. Incidența paciențilo rdiagnosticați cu anemie ce au primit trtament medicamentos postsplenectomie

Din aceștia, 2 pacienți au urmat tratament cu imunosupresoare, 2 pacienți tratament cu Desferal și un pacient a primit atat Prednison, cît și Desferal.

Figura 27. Distribuția tipurilor de tratament preoperator în cazul pacienților cu anemie

Un copil cu anemie a prezentat infecție severă postoperator (5%).

Figura 28. Incidența infecțiilor postsplenectomie la copiii cu anemie

Postsplenectomie, am observat că un singur pacient (4%) a mai necesitat transfuzii sistematice, 3 pacienți (14%) au necesitat transfuzii ocazionale și 16 pacienți (82%) nu au mai necesitat transfuzii deloc.

Figura 29. Transfuziile efectuate pacienților cu anemie după splenectomie

Din totalul pacienților incluși în studiu, atât cei cu PTI, cât și cei cu anemii, am observat că 8 pacienți (24%) au avut vârsta sub 5 ani.

Figura 30. Incidența copiilor splenectomizați care au avut sub 5 ani, din totalul copiilor splenectomizați, atât cu PTI, cât și cu anemie

2 pacienți au prezentat infecții postsplenectomie, din cadrul ambelor boli (6%).

Figura 31. Incidența infecțiilor postsplenectomie din totalul copiilor splenectomizați.

CAPITOLUL X

DISCUȚII

Distribuția pe sexe a pacienților cu PTI evidențiat că un procent majoritar de 77% a fost reprezentat de băieți (10 băieți), fetele reprezentănd 23% (3 fete). Observăm o predominanță importamnă a sexului masculin, precum în studiul cel realizat de în care a fost observată predominanța sexului masculin, în comparație cu studiul realizat de Watts RG (44) sau cel realizat de Alam MM (45), unde distribuția pe sexe era aproximativ egală (49% băieți, respectiv 47,3% băieți).

Referitor la vârsta la care a fost pus diagnosticul de PTI, am observant că predomină vârsta de 4-9 ani (69%). În cazul a 3 copii dianosticul a fost pus sub 4 ani, în cazul a 9 copii între 4 și 9 ani, iar între 13 și 15 ani doar un copil a fost diagnosticat cu această boală. Între 10 și 12 ani nu au fost pus acest diagnostic pentru copiii splenectomizați. În studiile citate anterior (44,45), media vârstei de diagnostic se încadrează în acest interval (6.1, respectiv 5.85 ani).

Analizând durata evoluției bolii (timpul scurs de la punerea diagnosticului până la splenectomie), mediana a fost de 1,3 ani, cea mai scăzută durată a evoluției fiind de de 5 luni (0,4 ani), iar cea mai lungă de 60 luni (5 ani).

La momentul splenectomiei, 4 pacienți aveau între 4 și 6 ani, 5 pacienți între 7 și 9 ani, 2 pacienți între 10 și 12 ani, și 2 pacienți între 13-15 ani.

Față rezultatele studiului realizat de Kühne T1, Blanchette V, Buchanan GR et al., unde mediana vârstei pacienților la momentul splenectomiei este 11.8 ani (46), în studiul nostru aceasta a fost mai mică, 9 ani.

În funcție de răspunsul la splenectomie a pacienților cu PTI, am constatat ca 9 pacienți (69%) au prezentat răspuns complet, adică au avut peste 100000 Tr/ml în cursul evoluției postsplenectomie și 4 pacienți (31%) răspuns partial. Nu a existat niciun pacient fără răspuns, comparativ cu studiul realizat de Kim DJ, Chung JH. pe un lot de 18 pacienți (47), unde a existat un pacient fără răspuns.

În ceea ce privește tratamentul preoperator, 9 pacienți (69%) au urmat tratament combinat, atât Prednison cât și imunoglobuline intravenos, iar 4 pacienți (31%) au urmat tratament doar cu Prednison.

Analizând tratamentul postoperator al pacienților cu PTI, am constatat ca 3 pacienți au mai necesitat tratament, restul de 10 pacienți nu au mai avut nevoie. Un pacient a necesitat tratament combinat, Prednison și imunoglobuline, iar 2 pacienți au necesitat doar Prednison. Se constată astfel o scădere semnificativă a pacienților ce necesită tratament medicamentos, deci răspunsul așteptat a fost obținut în 10/13 cazuri, 76.9%. Un studiu efectuat în Israel a arătat faptul că nu există diferențe semnificative între răspunsul copiilor la tratamentul PTI față de răspunsul adulților (46). Comparând rezultatul nostru cu cel al unui studiu realizat pe populație adultă, în care rezultatele obținute au fost de 44/72 pacienți, 61% (48), observăm că populația pediatrică a dezvoltat un răspuns mai bun.

Conform unui studiu (49), rata de răspuns imediat la splenectomie a fost 86.3%, iar vârsta mai mare, durata mai lungă de evoluție a bolii și sexul masculin au fost corelate cu un răspuns mai favorabil la splenectomie. Rezultatele studiului nostru confirmă cele de mai sus, întrucât doar 33% din fete au răspuns complet, în timp ce proporția băieților cu răspuns complet a fost de 80%.

Însă deși răspunsul la splenectomie a fost unul favorabil, este necesară urmărirea periodică timp de mai mulți ani pentru a preîntâmpina recidivele postoperatorii (47), deoarece studiul efectuat de Kim DJ., Chung JH., pe un lot de 18 pacienți, a arătat că la 10 ani doar 33% din pacienți nu au prezentat recidivă (47).

31% din copiii diagnosticați cu anemie au fost splenectomizați; acest rezultat este unul mult superior celui din studiul pe 68 copii cu sferocitoză ereditară, în care 7.3% au fost splenectomizați (50).

Distribuția pe sexe a paciențior cu anemie splenectomizați a fost următoarea: 12 băieți (62%) și 8 fete (38%). Se observă predominanța sexului feminin, față de studiul pe lotul de 68 copii cu SE, unde distribuția era aproximativ egală (50). În studiul realizat de Schilling RF atât pe populație pediatrică, cât și pe populație adultă, avâmd diagnosticul de SE, predomina sexul masculin, cu un procent de 57.3% (51).

11 pacienți, 55% au fost diagnosticați cu sferocitoză ereditară, 4 pacienți (20%) cu anemie hemolitică congenitală neîncadrată, 2 pacienți (10%) cu anemie hemolitică autoimună, alți 2 pacienți cu anemii diseritropoietice si un pacient cu β-talasemie majoră

Majoritatea paienților, 50% (10 pacienți) au fost diagnosticați în primii 3 ani de viață; 5 pacienți au fost diagnosticați între 4 și 6 ani, un pacient între 7 și 9 ani, 3 pacienți între 10 și 12 ani și un singur pacient după 13 ani. Studiile arată că sferocitoza ereditară este diagnosticată în medie la 5.6 ani (50).

Splenomegalia a fost prezentă la 18 pacienți (90%), doar 2 pacienți (10%) au avut splina de dimensiuni normale, aceștia având diagnosticul de sfericitoză ereditară. Din totalul pacienților cu SE, 72% au prezenntat splenomegalie, rezultat identic cu cel al studiului realizat pe 68 copii (50), unde erau 72% pacienți cu sferocitoză ce prezentau splenomegalie. Studiul realizat de Jonte F, Ramírez A, Medina J, García Gala J, Rosón C, Corte JR et al. (52), pe populație atât pediatrică, cât și adultă, relevă un procent de 87% pacienți ce prezentau splenomegalie.

În ceea ce privește dimensiunile splinei, mediana a fost de 3 cm sub rebord, valoarea maximă fiind de 20 cm sub rebord, în cazul pacientei cu β-talasemie majoră.

Durata evoluției bolii, până la momentul intervenției chirurgicale a fost în medie de 2,5 ani.

La momentul splenectomiei, 4 copii au avut sub 4 ani,5 copii între 4 și 6 ani, 3 copii între 7 și 9 ani, 5 copii între 10 și 12 ani, 2 copii între 13 și 15 ani și un singur copil peste 15 ani. 6 pacienți (30%) au avut sub 5 ani.

Analizând răspunsul la splenectomie, am constatat că 10 pacienți (50%) au răspuns complet, 9 pacienți (45%) au răspuns parțial și doar 1 pacient (5%) nu a avut niciun răspuns la această metodă de tratament.

Media hemoglobinei inițiale a fost 5,85 g/dl, cu o valoare minimă de 3,3 g/dl și cu o valoare maximă de 10,5 g/dl. Media bilirubinei totale a fost inițial de 3.52 mg%, iar cea a bilirubinei indirecte a fost de 2.65 mg%.

Postoperator, mediana valorilor hemoglobinei totale a fost de 11,5 g/dl, cea a bilirubinei totale a fost de 1,45 mg%, iar cea a bilirubinei indirecte a fost 0,73 mg%. În studiul realizat de Rice HE1, Englum BR, Rothman J, Leonard S, Reiter A, Thornburg C et al. (53), s-a constatat că parametrii evaluați (Hb, bilirubina indirectă și reticulocitele) s-au apropiat de normal, iar simptomele clinice au regresat, în cazul pacienților cu SE, spre deosebire de pacienții cu siclemie, cărora li s-au ameliorat simptomele, însă parametri hematologici nu s-au normalizat.

În ceea ce privește tratamentul medicamentos presplenectomie, 6 pacienți (30% din total) au fost tratați cu imunosupresoare, imunoglobuline sau cu Desferal. 4 pacienți au fost tratați cu imunosupresoare (un pacient atât cu Prednison, căt și cu Ciclosporină) și 2 pacienți au fost tratați cu Desferal. Mentionez aici ca din pacienții tratați cu Prednison și au primit și imunoglobuline, tratamentul fiind astfel unul combinat.

Postsplenectomie, 5 pacienți au necesitat tratament cu imunosupresoare sau cu Desferal, ceea ce reprezintă 25% din total. Din aceștia, 2 pacienți au urmat tratament cu imunosupresoare, 2 pacienți tratament cu Desferal și un pacient a primit atat Prednison, cît și Desferal.Observăm deci o scădere cu 10 procente a pacienților ce au necesitat tratament medicamentos.

Presplenectomie, 5 pacienți (25%) au primit sistematic transfuzii, 10 pacienți (50%) ocazional și alți 5 pacienți (25%) nu au primit deloc.

Postsplenectomie, am observat că un singur pacient (4%) a mai necesitat transfuzii sistematice, 3 pacienți (14%) au necesitat transfuzii ocazionale și 16 pacienți (82%) nu au mai necesitat transfuzii deloc. . Conform unui studiu realizat de Al-Salem AH pe un lot de 27 pacienți cu β-Talasemie majoră, necesarul de transfuzii a scăzut de la o medie de 17.8 la 10 transfuzii pe an (54).

Din cele de mai sus deducem că, în cazul anemiilor, splenectomia a avut ca efect mai ales reducerea necesarului transfizional, decăt al celui mdicamentos.

Din totalul pacienților incluși în studiu, atât cei cu PTI, cât și cei cu anemii, am observat că 8 pacienți (24%) au avut vârsta sub 5 ani.

2 pacienți din totalul celor 33 copii splenectomizați (6%) au prezentat infecție postsplenectomie, din care un pacient cu PTI și un pacient cu anemie. Pacientul PTI a prezentat o infecție acută a căilor respiratorii superioare, care a necesitat intenare. Menționez că infecția a avut loc la 2 ani postsplenectomie, la un pacient care a prezentat și recidivă a PTI. În cazul pacientei cu anemie, infecția a fost cu Parvovorus B19. Într-un studiu realizat între anii 1971 și 1975 pe un lot de 264 copii splenectomizați pentru diagnostice diferite, incidența infecțiilor a fost de 3,8% (10 cazuri), iar mortalitatea de 0.4% (1 caz) (51). Niciun pacient din studiul nostru nu a prezentat sepsis, față de rezultatele studiului realizat de Kühne T, Blanchette V, Buchanan GR et al. (49) în care 7/134=5.22% au prezentat sepsis. Și în studiul realizat de Das A, Bansal D, Das R, Trehan A, Marwaha RK, 7.7% din pacienții splenectomizați au avut sepsis (55). Pe lotul nostru de pacienți mortalitatea a fost de 0%.

CONCLUZII

1. Înainte de splenectomie, 62% pacienții cu PTI aveau forma gravă de boală, iar 38% forma medie

2. 9 pacienți (69%) cu PTI au fost diagnosticați între 4 și 9 ani, iar în cadrul anemiilor, majoritatea au fost diagnosticați sub 3 ani

3. În medie, durata evoluției PTI a fost de 1.3 ani, iar cea a anemiilor 2.5 ani

4. S-a constatat că postsplenectomie, tratamentul medicamentos a fost mult redus în cadrul PTI decăt în cadrul anemiilor

5. 8% pacienți cu PTI au dezvoltat recidivă

6. După splenectomie, 82% din pacienți nu au mai necesitat transfuzii

7. 6% din pacienții splenectomizați au prezentat infecție postsplenectomie

8. Mortalitatea postsplenectomie a fost de 0%

BIBLIOGRAFIE

1. Popescu I., Tratat de chirurgie, Vol. IX, Partea a II-a, Chirurgie generală, Ed. Academiei Române, București, 2009

2. Stylianos D. Megremis, MD,PhD,Ioannis G. Vlachonikolis, MA, DPhil†,Amalia M. Tsilimigaki, MD, Spleen Length in Childhood with US: Normal Values Based on Age, Sex, and Somatometric Parameters1, Rev. Radioligy,2004, April, 129-134

3. MARK F. CESTA, Normal Structure, Function, and Histology of the Spleen, Toxicologic Pathology, 2006, 34:455–465

4. Kuper, D. F., de Heer, E., Van Loveren, H., and Vos, J. G. (2002). Immune System. In Handbook of Toxicologic Pathology (W. M. Haschek, C. G.Rousseaux and M. A.Wallig, eds.), Vol. 2, pp. 585–646

5. Birte Steiniger, Michael Bette, and Hans Schwarzbach, The Open Microcirculation in Human Spleens: A Three-Dimensional Approach, Journal of Histochemistry & Cytochemistry 2011;59(6):639–648,

6. Szabό I., Ionescu G., Splina, Ed. Dacia Cluj-Napoca, 1993

7. Drăgoi F., Splina și bolile ei, Ed. Sport-Turism, București, 1983

8. Hăulică I., Fiziologie umană, Ed. Medicală, București, 1999

9. . Clancy J., Andrew J. McVicar, Phyisology and Anathomy, 1995

10. Popescu D,. Hematologie clinică, Ed. Medicală, București, 1999

11. Rodney A. Rhoades, George A. Tanner, Medical Physiology, 2003

12. Hoffbrand A.V., Moss P.A.H., Essential Haematology, 6th Edition, 2011

13. Palade R., Manual de chirurgie generală, Ed. All, București, 2008

14. Comité Nacional de Hematología, Donato H, Crisp RL, Rapetti MC, García E, Attie M., Hereditary spherocytosis. Review. Part II. Symptomatology, outcome, complications, and treatment., Arch Argent Pediatr. 2015 Apr;113(2):168-76

15. Tamary H, Aviner S, Freud E, Miskin H, et al. High incidence of early cholelithiasis detected by ultrasonography in children and young adults with hereditary spherocytosis. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25(12):952-4

16. Mallouh AA, Qudah A. An epidemic of aplastic crisis caused by human parvovirus B19. Pediatr Infect Dis J 1995;14(1):31-4

17. Agre P, Asimos A, Casella JF, McMillan C. Inheritance pattern and clinical response to splenectomy as a reflection of erythrocyte spectrin deficiency in hereditary spherocytosis. N Engl J Med 1986;315(25):1579-83.

18. Burman D. Congenital spherocytosis in infancy. Arch Dis Child 1958;33(170):335-41.

19. Ballin A, Waisbourd-Zinman O, Saab H, Yacobovich J, Zoldan M, Barzilai-Birenbaum S et al. Steroid therapy may be effective in augmenting hemoglobin levels during hemolytic crises in children with hereditary spherocytosis. Pediatr Blood Cancer 2011;57(2):303-5

20. Omri HE, Taha RY, Gamil A, Ibrahim F, Sabah HA, Mahmoud ZO et al. Efficacy and Safety of Rituximab for Refractory and Relapsing Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Cohort of 10 Cases., Clin Med Insights Blood Disord. 2015 May 24;8:1-7

21. Maher GM, Immune thrombocytopenia., S D Med. 2014 Oct;67(10):415-7

22. Wieland I, Kentouche K, Jentzsch M, Lothschütz D, Graf N, Sykora KW, Long-term remission of recurrent thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) after Rituximab in children and young adults. Pediatr Blood Cancer. 2015 May;62(5):823-9

23. McMinn JR Jr, Cohen S, Moore J, Lilly S, Parkhurst J, Tarantino MD, Terrell DR, George JN. Complete recovery from refractory immune thrombocytopenic purpura in three patients treated with etanercept., Am J Hematol. 2003 Jun;73(2):135-40

24. Ramakrishna R, Rehman A, Ramakrishna S, Alexander W, Yeo WW. Use of romiplostim in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during perioperative period, Intern Med J. 2015 Jul;45(7):718-24

25. Godeau B., Immune thrombocytopenias: pathophysiology and treatment, Bull Acad Natl Med. 2013 Feb;197(2):407-17

26. Meletis J, Katsandris A, Raptis SD, Mantzourani M., Successful treatment of Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) with the thrombopoietin-mimetic romiplostim. Med Sci Monit. 2010 Aug;16(8):CS100-2

27. Isacianu L., Miron I., Aprodu G., Tansanu I., Splenectomia în purpura trombocitopenica idiopatica cronică, Jurnalul de Chirurgie, Iași, 2010, Vol. 6, Nr. 2: 161-165

28. Montalvo J, Velazquez D, Pantoja JP, Sierra M, López-Karpovitch X, Herrera MF. Laparoscopic splenectomy for primary immune thrombocytopenia: clinical outcome and prognostic factors., J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2014 Jul;24(7):466-70

29. Deroux A, Sirodot M, Daguindau N, Barro C, Coppo P, Bouillet L, Management of thrombotic thrombocytopenic purpura in two French centers: A series of 27 patients, Rev Med Interne. 2015 Jun 8. pii: S0248-8663(15)00502-0

30. Abdullahi SU1, Hassan-Hanga F, Ibrahim M., Ultrasonographic spleen size and haematological parameters in children with sickle cell anaemia in Kano, Nigeria., Niger Postgrad Med J. 2014 Jun;21(2):165-70

32. Taher A, Musallam KM, Cappellini MD, Thalassaemia intermedia: an update. Mediterr J Hematol Infect Dis 2009; 1(1):e2009004

33. Fabrice Danjou, Franco Anni, Lucia Perseu, Stefania Satta, Carlo Dessì, Maria Eliana Lai, Paolo Fortina, Marcella Devoto, Renzo Galanello, Genetic modifiers of β-thalassemia and clinical severity as assessed by age at first transfusion, Haematologica July 2012 97: 989-993;

34. Thuret I., Clinical management of beta-thalassaemia., Rev Prat. 2014 Oct;64(8):1132-7

35. Ejaz MS, Baloch S, Arif F, Efficacy and adverse effects of oral chelating therapy (deferasirox) in multi-transfused Pakistani children with β-thalassemia major., Pak J Med Sci. 2015;31(3):621-5

36. Nagral A, Gaucher disease, J Clin Exp Hepatol. 2014 Mar;4(1):37-50

37. Schuchman EH, Wasserstein MP, Types A and B Niemann-Pick disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015 Mar;29(2):237-47

38. Qu Y, Xu J, Jiao C, Cheng Z, Ren S, Long-term outcomes of laparoscopic splenectomy versus open splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura. , Int Surg. 2014 May-Jun;99(3):286-90

39. Esposito C, Corcione F, Ascione G, Garipoli V, Di Pietto F, De Pasquale M., Splenectomy in childhood. The laparoscopic approach., Surg Endosc. 1998 Dec;12(12):1445-8

40. Cucuianu A., Protocoale de diagnostic și tratament în hematologie, Ed. Casa Cărții de Stiință,Cluj-Napoca, 2014

41. Alizai NK, Richards EM, Stringer MD. Is cholecystectomy really an indication for concomitant splenectomy in mild hereditary spherocytosis?. Arch Dis Child. 2010 Aug. 95(8):596-9

42. Trent L. Morgan, MD, CPT, MC, USAF; Eric B. Tomich, DO, CPT, MC, USADisclosures. Overwhelming Post-splenectomy Infection (OPSI), J Emerg Med. 2012;43(4):758-763

43. Sinwar PD. Overwhelming post splenectomy infection syndrome – review study, Int J Surg. 2014 Dec;12(12):1314-6.

44. Watts RG, Idiopathic thrombocytopenic purpura: a 10-year natural history study at the childrens hospital of alabama., Clin Pediatr (Phila). 2004 Oct;43(8):691-702

45. Alam MM, Idiopathic thrombocytopenic purpura in children: a 10 years experience at tertiary care hospital. J Pak Med Assoc. 2014 Dec;64(12):1358-62

46. Eldor A, Gillis S, Ben-Yehuda D., The response to treatment in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)., Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1993;24 Suppl 1:69-70

47. Kim DJ, Chung JH, Long-term results of laparoscopic splenectomy in pediatric chronic immune thrombocytopenic purpura., Ann Surg Treat Res. 2014 Jun;86(6):314-8

48. Rijcken E, Mees ST, Bisping G, Krueger K, Bruewer M, Senninger N, Mennigen R, Laparoscopic splenectomy for medically refractory immune thrombocytopenia (ITP): a retrospective cohort study on longtime response predicting factors based on consensus criteria., Int J Surg. 2014 Dec;12(12):1428-33

49. Kühne T, Blanchette V, Buchanan GR, Ramenghi U, Donato H, Tamminga RY, Rischewski J, Berchtold W, Imbach P; Intercontinental Childhood ITP Study Group., Splenectomy in children with idiopathic thrombocytopenic purpura: A prospective study of 134 children from the Intercontinental Childhood ITP Study Group., Pediatr Blood Cancer. 2007 Nov;49(6):829-34

50. Konca Ç, Söker M, Taș MA, Yıldırım R., Hereditary spherocytosis: evaluation of 68 children. Indian J Hematol Blood Transfus. 2015 Mar;31(1):127-32

51. Schilling RF. Estimating the risk for sepsis after splenectomy in hereditary spherocytosis. Ann Intern Med 1995;122(3):187-8

52. Jonte F, Ramírez A, Medina J, García Gala J, Rosón C, Corte JR, Vargas M, Pérez Lozana L., Hereditary spherocytosis: clinical characteristics and treatment with splenectomy, Sangre (Barc). 1995 Feb;40(1):45-8

53. Rice HE, Englum BR, Rothman J, Leonard S, Reiter A, Thornburg C, Clinical outcomes of splenectomy in children: report of the splenectomy in congenital hemolytic anemia registry., Am J Hematol. 2015 Mar;90(3):187-92

54. Al-Salem AH, Splenectomy for Children With Thalassemia: Total or Partial Splenectomy, Open or Laparoscopic Splenectomy., J Pediatr Hematol Oncol. 2014 Feb 26

55. Das A, Bansal D, Das , Trehan A, Marwaha RK, Hereditary spherocytosis in children: profile and post-splenectomy outcome., Indian Pediatr. 2014 Feb;51(2):139-41