Efectul Odansetronului Asupra Anxietatii la Animalele de Laborator

Agronomie

Efectul Odansetronului Asupra Anxietatii la Animalele de Laborator

Byadmin ianuarie 1, 2024

Bibliografie

2. Elizabeth A Hoge , [NUME_REDACTAT] , Gregory L Fricchione. Generalized anxiety disorder:diagnosis and treatment. [serial online] 2012 [citat februarie 2013];6. Disponibil la http://www.bmj.com/content/345/bmj.e7500

3. [NUME_REDACTAT], Elemente de diagnostic și tratament în psihiatrie, Editura medicală “[NUME_REDACTAT] “ Cluj – Napoca, 2006 ; pg 444-446 , 163 – 192

4. B. K. Puri , P. J. Laking , I. H. Treasaden . Textbook of psychiatry. London: [NUME_REDACTAT]; 1996.

5. Frank J. Farach, Larry D. Pruitt, Janie J. Jun et al. Pharmacological treatment of anxiety disorders : Current treatments and future directions. Journal of anxiety disorders. 2012; 26 : 843-833.

6. [NUME_REDACTAT], Michel J. Dugas, [NUME_REDACTAT]. Gender differences in worry and associated cognitive-behavioral variables. [NUME_REDACTAT]. 2003; 17:516-501.

7. [NUME_REDACTAT], [NUME_REDACTAT], [NUME_REDACTAT] et al. New approaches to the pharmacological management of generalized anxiety disorder. [NUME_REDACTAT]. Pharmacother. 2013; 14 :184-175

8. [NUME_REDACTAT] Ruscio. Delimiting the boundaries of generalized anxiety disorder: differentiating high worries with and without GAD. [NUME_REDACTAT]. 2002; 16: 400-377.

9. [NUME_REDACTAT] Institute of [NUME_REDACTAT] [Internet]. NIMH of [NUME_REDACTAT] of Health. Disponibil la: http://www.nimh.nih.gov/health/topics/generalized-anxiety-disorder-gad/index.shtml

10. Anxiety and [NUME_REDACTAT] of America [Internet].© ADAA 2010-2014. Disponibil la: http://www.adaa.org/understanding-anxiety/generalized-anxiety-disorder-gad

11. Lemuel B. Wingard JR, Theodore M. Brody, [NUME_REDACTAT], [NUME_REDACTAT]. [NUME_REDACTAT] – Molecular to clinical, [NUME_REDACTAT], 1991 ; pg 353-359.

12. A. J. Thompson, S. C. R. Lummis. 5-HT3 receptors. [NUME_REDACTAT] Des. 2006; 12(28): 3630-3615.

Disponibil la : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2664614/

13. http://reference.medscape.com/drug/zofran-zuplenz-ondansetron-342052#10

14.Kathryn M.Connor, Jonathan R.T.Davidson. [NUME_REDACTAT] Disorder : Neurobiological and [NUME_REDACTAT]. [NUME_REDACTAT]. 1998;44:1286-1294.

15. [NUME_REDACTAT], [NUME_REDACTAT], [NUME_REDACTAT]. Ondansetron : A Selective 5-HT3 [NUME_REDACTAT] and its Applications in CNS-[NUME_REDACTAT]. CNS [NUME_REDACTAT].2001;7: 199-213.

16. http://www.psychcongress.com/saundras-corner/scales-screeners/anxiety-disorders/hamilton-anxiety-rating-scale-ham

17. [NUME_REDACTAT] . Psihiatrie ediția a2a, [NUME_REDACTAT] Universitară “[NUME_REDACTAT]” Cluj-Napoca, 2010.

18. Bishop S.J. Neurocognitive mechanisms of anxiety: an integrative account. [NUME_REDACTAT]. Sci. 2007 Jul; 11(7): 307-16. Epub 2007 Jun 5. Review.Disponibil la : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17553730

19. [NUME_REDACTAT] [Internet]. c2013 .5-HT1A receptors in Psychopharmacology.

Disponibil la : http://psychopharmacologyinstitute.com/cns-receptors/5-ht1a-receptors/

20. F. Batool. Buspirone and [NUME_REDACTAT] : A [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT]. The internet Journal of Pharmacology. 2007;5(2). Disponibil la : http://ispub.com/IJPHARM/5/2/12378

21. Wikipedia [Internet]

Disponibil la: http://en.wikipedia.org/wiki/Open_Field_%28animal_test%29

22. Wikipedia [Internet].

Disponibil la :http://en.wikipedia.org/wiki/Elevated_plus_maze

23. Sanjay J.M, Jeremy D.C, Jack M.G. [NUME_REDACTAT] od [NUME_REDACTAT] Disorder. Am J Psychiatry. 2001; 158:1558-1567.

24. Leah HS. Physiological and neural mechanisms of anxiety, negativity, and threat [thesis]. Hanover, [NUME_REDACTAT] : [NUME_REDACTAT]; 2008.

25. Borwin B., Leo S., Robertas B., Eric H., Siegfried K., [NUME_REDACTAT] et al. Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care. Int J [NUME_REDACTAT] Pract. 2012; 16: 77-84.

26. Dennis S.C., Wayne C.D. Neurobiological basis of anxiety disorders. In: Kenneth L.D., Dennis C., Joseph T.C., Charles N. Neuropsychopharmacology: [NUME_REDACTAT] Generation of Progress. [NUME_REDACTAT] of Neuropsychopharmacology; 2002. p. 930-901.

27. John F.T., James C., John K. Mechanism of action of anxiolytics. In: Kenneth L.D., Dennis C., Joseph T.C., Charles N. Neuropsychopharmacology: [NUME_REDACTAT] Generation of Progress. [NUME_REDACTAT] of Neuropsychopharmacology; 2002. p. 1006-993.

28. Peter J.L, Margaret M.B., Bruce N.C. Emotion, Motivation and Anxiety: [NUME_REDACTAT] and Psychophysiology. [NUME_REDACTAT]. 1998;44:1248-1263.

29. Buzoianu A.D. Farmacologie – o abordare clinică a medicamentului. Editura medicală „[NUME_REDACTAT]” Cluj-Napoca, 2006.

CUPRINS

PARTEA TEORETICĂ

I.ANXIETATEA

I.1 Generalități

I.2 Epidemiologie

I.3 Clasificarea tulburărilor anxioase

I.4 Etiologie

I.5 Fiziopatologie

I.6 Diagnostic

I.7 Diagnostic diferential

I.8 Comorbiditati

I.9 Tratament

II.ONDANSETRONUL

II.1 Localizarea și rolul receptorilor 5-HT3

II.2 Mecanismul de acțiune al ondasetronului

II.3 Efecte adverse

II.4 Interacțiuni medicamentoase

II.5 Mod de administrare

PARTEA SPECIALĂ

INTRODUCERE

MATERIALE ȘI METODE

REZULTATE

Evaluarea la 60 de minute – [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] la 60 de minute – [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] comparative

DISCUȚII

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

CUPRINS

PARTEA TEORETICĂ

I.ANXIETATEA

I.1 Generalități

I.2 Epidemiologie

I.3 Clasificarea tulburărilor anxioase

I.4 Etiologie

I.5 Fiziopatologie

I.6 Diagnostic

I.7 Diagnostic diferential

I.8 Comorbiditati

I.9 Tratament

II.ONDANSETRONUL

II.1 Localizarea și rolul receptorilor 5-HT3

II.2 Mecanismul de acțiune al ondasetronului

II.3 Efecte adverse

II.4 Interacțiuni medicamentoase

II.5 Mod de administrare

PARTEA SPECIALĂ

INTRODUCERE

MATERIALE ȘI METODE

REZULTATE

Evaluarea la 60 de minute – [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] la 60 de minute – [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] comparative

DISCUȚII

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

A. PARTEA TEORETICĂ

I. ANXIETATEA

I.1 [NUME_REDACTAT] numită “anxietate” cuprinde un spectru larg de boli psihiatrice, are mai multe forme, dar toate au în centru frica exagerată, gandurile negative(1,2,4)

Anxietatea generalizată [AG] este relativ comună, avand o prevalență de 4-7%. Este o afecțiune care constă în ingrijorare cronică combinată cu simptome fiziologice, fiind asociată cu disfuncționalitatea vieții sociale și activității la locul de muncă, comorbiditatea cu alte afecțiuni și risc crescut de suicid. Anxietatea generalizată poate scapa nediagnosticată din cauza focalizării pe simptomele fizice și din cauza stigmatului adus de diagnosticul de boala psihică. Cu toate acestea, boala poate fi tratată. (1,2)

AG este caracterizată de :

neliniște generală,

ingrijorare excesivă

simptome generate de hiperreactivitate :

neliniște

insomnie

tensiune musculară

fatigabilitate

dificultăți la concentrare

iritabilitate. (1,2)

În ceea ce privește tulburările de somn, acestea nu constă în special în insomnii, ci se pot manifesta sub forma unei dificultăți de adormire, senzația unui somn nesatisfăcător, trezirea de mai multe ori pe noapte fără nici un motiv. Pentru a întruni criteriile DSM IV [Diagnostic and [NUME_REDACTAT] of [NUME_REDACTAT], editia 4], pacientul trebuie sa aibă o anxietate excesivă și dificil de controlat de mai multe ori , la mai multe evenimente sau activități. De exemplu, anxietatea legată de siguranța personală nu întruneste criteriile DSM IV. Pe lângă ingrijorare, pacienții trebuie sa aibă cel puțin 3 din cele 6 criterii DSM IV enumerate mai sus [ neliniște, insomnie, tensiune musculară, oboseală precoce, dificultăți la concentrare, iritabilitate]. Trebuiesc excluse alte cauze ale acestor simptome, cum ar fi alte afecțiuni de natura psihiatrică sau uzul de droguri și este necesar ca simptomele să fie suficient de accentuate încat să interfereze cu viata de zi cu zi a pacientului. (1,2,4,9,17).

Descrierea AG in ICD [[NUME_REDACTAT] of Diseases, 10th revision] este puțin mai diferită. Se concentrează pe simptome cum ar fi :

tremor

transpirații

palpitații

emoții

disconfort epigastric

amețeală (1,2)

Nu e necesară presența lor pe parcursul a 6 luni pentru stabillirea diagnosticului. AG este definită ca o anxietate persistentă , nefiind limitată sau predominantă in anumite situații particulare. (1, 2)

În urma progreselor din ultima perioadă, s-a descoperit că in fiecare dintre tulburarile anxioase există un dezechilibru psihobiologic. (3)

I.2 [NUME_REDACTAT] mai mare prevalență se gasește la categoria de vârstă 45-59 de ani, fiind mai frecventă la femei [7%], fața de bărbați [4%]. Factori predictivi pentru anxietate sunt divorțul, starea de văduvie, starea de șomer/casnic. (1,2,6).

Într-un studiu care a urmărit dezvoltarea copiiilor și atingerea maturității, statusul socio-economic scăzut , maltratarea, problemele de comportament în copilărie au fost gasiți ca și factori de risc. Într-un alt studiu al disabilității create de bolile mentale, 38% dintre oamenii care suferă de anxietate generalizată au avut un grad mediu spre sever de incompetență la locul de muncă, cu o medie de 6.3 zile pe lună în care au lipsit de la locul de muncă sau nu și-au îndeplinit atribuțiile (1, 2).

I.3 Clasificarea tulburărilor anxioase

Conform ICD 10, tulburările anxioase se împart în 6 mari categorii:

Anxietatea generalizată

Tulburare mixtă anxioasă-depresivă

Atacul de panică

Tulburari fobice :

Specifice – legate de situații specifice, cum ar fi fobia de anumite animale, fobia de înalțime, fobia de sânge, etc

Agorafobia – fobie de spații deschise și de mulțimi de oameni

Fobii sociale

Tulburarea obsesiv-compulsivă

Stressul post-traumatic (4).

I.4 [NUME_REDACTAT] genetici influențează considerabil riscul de a dezvolta multiple afecțiuni anxioase. Factorii de mediu, cum ar fi traumele din copilarie contribuie de asemenea la riscul de a dezvolta ulterior o tulburare anxioasă (1,2).

Majoritatea afecțiunilor anxioase sunt boli funcționale psihiatrice. Teoriile psihologice variază de explicarea anxietății ca un conflict intrapsihic [model psihodinamic] la condiționarea unor paradigme [modele cognitiv-comportamentale] (1,2).

Teoria psihodinamică explică anxietatea ca un conflict între identitate personală și ego. Reacțiile agresive și impulsive ar putea fi interpretate ca inacceptabile , având ca rezultat inhibarea. Aceste comportamente inhibate pot sparge bariera inhibării, producand automat anxietate (1,2).

Dupa teoria cognitiv-comportamentală, anxietatea se definește ca o tendința de a supraestima iminența pericolului. Pacienții care suferă de anxietate au tendința de a-și imagina cel mai rău scenariu posibil și de a evita situații care le percep ca periculoase, cum ar fi aglomerația, înălțimile sau interacțiunea socială. (1,2)

Atacurile de panică – disfuncție neurochimică ereditară care poate include dezechilibru autonom :

Tonus scăzut GABA-ergic

Polimorfismul alelelor COMT

Creșterea activității receptorului pentru adenozină

Nivel crescut de cortizol

Scăderea activității receptorului pentru benzodiazepine

Tulburări la nivelul genelor care codifică transportorul și receptorii pentru serotonină (1,2)

Unele teorii afirmă faptul că atacurile de panică ar putea fi rezultatul hiperventilației cronice și hipersensibilitații receptorului pentru dioxid de carbon. Unii pacienți epileptici au ca manifestare atacuri de panică în timpul crizelor epileptice. Studii genetice sugerează că ar putea fi implicate regiunile cromosomiale 13q, 14q,22q, 4q31-q34 și probabil 9q31 . Teoria cognitivă în ceea ce privește panica este că pacienții cu atacuri de panică au o sensibilitate crescută la stimulii interni autonomi [ex : tahicardia] (1,23,24).

Factorii declanșatori ai atacurilor de panică includ :

Accidente , intervenții chirurgicale

Conflicte interpersonale sau pierderea unei persoane dragi

Uzul de cannabis

Uzul de diferite stimulante ale SNC, cum ar fi cafeina, decongestionantele, cocaina și simpaticomimetice [amfetamina]

Anumite situații cum ar fi transportul public – în special la pacienții care suferă de agorafobie (1).

În cadrul experimentelor , simptomele atacurilor de panică pot fi induse prin:

hiperventilație

inhalare de dioxid de carbon

consum de cafeină

administrare intravenoasă de lactat sodic hiperton sau soluție salină hipertonă, colecistokinină, isoprotenerol, flumazenil sau naltrexone (1).

Proba inhalării de dioxid de carbon provoacă simptome de panică in special la fumatori (1).

Stressul post traumatic [PTSD]

Este cauzat de experimentarea, starea de martor sau confruntarea cu un eveniment care include leziuni traumatice serioase, moarte sau amenințare la integritatea fizică a unui individ, împreună cu un raspuns de frică intensă sau oroare și un sentiment de neputință. Riscul de a dezvolta PTSD este cu atât mai mare cu cat trauma este mai severă și cu cât stressul este mai accentuat. Când aceste evenimente afectează un individ cu o vulnerabilitate psihică moștenită genetic , apare stressul post-traumatic (1,2,4,17,23).

Factori care interacționează cu vulnerabilitatea psihică si predispun la aparitia PTSD:

Caracteristicile traumei psihice trăite, cum ar fi severitatea și durata expunerii

Caracteristicile individului, cum ar fi existența sau nu a unor traume din copilarie, anxietate sau depresie preexistentă, și sexul [femeile sunt mai predispuse la dezvoltarea unor tulburări anxioase] (1,2,4,6,17,23).

Sindromul obsesiv-compulsiv [OCD]

Sunt relevanți factorii genetici, infecțiile, alte condiții neurologice, stressul și relațiile interpersonale (1,2,4,17).

Mai multe studii genetice au demonstrat legătura OCD cu o varietate de gene implicate în sistemul serotoninergic, dopaminergic și glutamaergic. Alte gene legate de OCD sunt cele care codifică COMT, MAO-A, factorul neurotrofic derivat din creier [BDNF], myelin oligodendrocite glycoprotein [MOG], receptorul GABA tip B1 (1,2,4,17,23).

Au fost publicate raporturi de caz care certifică apariția OCD cu sau fără ticuri la copii și adolescenți dupa o infecție acută cu streptococul beta hemolitic grup A. Alte rapoarte incriminează virusul herpes simplex . Astfel, s-a lansat ipoteza că aceste infecții declanșează un răspuns autoimun care are ca rezultat simptome neuropsihiatrice afecțiuni autoimune neuropediatrice asociate cu infecții streptococice (1,2,4,17).

De asemenea, există rapoarte care atestă faptul că OCD a aparut ca urmare a unor leziuni neurologice cauzate de traumatismele cranio-cerebrale, abuzul de anumite substanțe și intoxicația cu monoxid de carbon (1,2.4,17,23)

Anxietatea socială

Poate fi declanșată de o experiență socială traumatizantă [ex : rușinea] sau de anumite deficite în competențele sociale care produc experiențe negative. Este prezentă o hipersensibilitate la sentimentul de a fi respins, probabil legată de o disfuncție serotoninergică sau dopaminergică (1,2,4,17,23,24)

Din punct de vedere psihoanalitic, anxietatea socială este definită ca un simptom al unui conflict interior, cum ar fi stima de sine scazută sau conflicte interioare nerezolvate (1,2)

Fobia specifică /simplă

Apare în urma unor experiențe traumatice legate de un anumit element din mediul inconjurător [apă, înălțime, animale] (1,2,4,17,23).

Agorafobia ar putea fi rezultatul unor atacuri de panică repetate și neașteptate, care pot fi legate de distorsiuni cognitive, raspunsuri condiționate și/sau anormalități la nivelul neurotransmisiei noradrenergice,serotoninergice sau GABAergice.(1,2,4)

I.5 [NUME_REDACTAT] nivelul SNC, principalii mediatori implicați în apariția simptomelor din cadrul anxietății sunt norepinefrina, serotonina, dopamina și acidul gamma-amino-butiric [GABA]. Ar putea fi implicați și alți neurotransmițători și peptide, cum ar fi factorul de eliberare al hormonului corticotrop. La nivel periferic, sistemul nervos simpatic mediază majoritatea simptomelor fizice (1,2,9,10,14,23,24,28).

La pacienții care suferă de atacuri de panică, tomografia cu emisie de pozitroni [PET scan] a demonstrat că există un nivel crescut de neurotransmițători în zona parahipocampică dreaptă și legare scazută a receptorului 1A serotoninergic la nivelul nucleilor rafeului și la nivelul cortexului cingular. IRM-ul a arătat un volum mai mic al lobului temporal la acești pacienți, în ciuda volumului normal hipocampic. Studiile asupra CSF la oameni au arătat nivele crescute de orexina, cunoscuta și ca hipocretina, substanța care se crede ca joacă un rol important în patogeneza panicii la animalele de laborator (1,2,23,24,26,28)

Cercetările și trialurile de testare a medicamentelor sugerează că în cadrul sindromului obsesiv-compulsiv ar fi implicate anormalități în neurotransmisia serotoninei . Acest fapt este susținut de eficacitatea SSRI în tratamentul OCD. La IRM și PET scan s-au observat o activitate metabolică crescută și un debit sanguin crescut la nivelul cortexului orbitofrontal, structurilor limbice , nucleilor caudați și la nivelul talamusului, predominant în partea dreaptă . Unele studii au demonstrant că aceste arii hiperactive își normalizează activitatea sub tratamentul cu SSRI sau terapie cognitiv-comportamentală. Aceste fapte sugerează ipoteza că simptomele din OCS sunt determinate de o disfuncție a inhibiției circuitului orbitofrontal-subcortical care mediază emoțiile puternice și raspunsurile autonome la aceste emoții. Anormalități asemănătoare au fost observate și în cadrul sindromului Tourette, și anume o modulare inadecvată a activității ganglionilor bazali. Cingulotomia este folosită uneori pentru tratamentul formelor severe de OCD, rezistente la tratament, deoarece se întrerupe acest circuit orbitofrontal-subcortical (1,2,9,10,14,18,23,24,26,28)

Faptul că simptomele din OCD adesea adoptă niște forme foarte stereotipe a dus la ipoteza că disfuncția care cauzează OCD ar putea dezinhiba și astfel, duce la exagerarea unor potențiale comportamentale deja achiziționate, care în alte circumstanțe ar avea o funcție adaptativă (1,2,26,28).

I.6 [NUME_REDACTAT] nu este foarte bine recunoscută de catre medicii de familie, anxietatea generalizată fiind corect diagnosticată în doar 34% din cazuri. O parte din problema diagnosticului ar fi confundarea anxietății cu depresia. Un studiu a arătat că doar în cazul a 23% dintre pacienții cu anxietate generalizată pură a fost pus diagnosticul corect, comparativ cu 65% dintre pacienti, care sufereau de depresie pură. Cercetătorii au examinat pacienții cărora li s-a pus un diagnostic fals pozitiv de depresie ; 27% dintre acești pacienți sufereau de anxietate (1,2)

Mai mult, concentrarea pe simptomele somatice ar putea distrage medicul și pacientul de la simptomele psihologice; se știe că pacienții care suferă de anxietate apelează la medicul de familie mai des decat populația generală, și anume de 5-6 ori / an mai mult decât media pentru aceeași categorie de vârstă și sex. De asemenea, pacienții anxioși suferă de mai multe afecțiuni; s-au găsit asocieri între starea anxioasă și patologia gastro-intestinală, cardio-vasculară, endocrină și respiratorie. Procesarea disfuncțională a stimulilor emoționali se pare că ar fi implicată în fiziopatologia anxietății (1,2,3).

Pentru a imbunătăți identificarea și tratamentul anxietății generalizate, au fost elaborate 2 întrebări de screening : “Ați fost deranjat de sentimente de neliniște, tensiune în ultimele 4 săptămâni?” și “ Aveți des sentimentul că sunteți tensionat, încordat, stressat și aveți tulburări de somn?”. Totuși, nu se știe cât de sensibile sau cât de specifice sunt aceste întrebări (1,2,8).

Criterii de diagnostic pentru anxietatea generalizată

Conform DSM IV

anxietate excesivă și îngrijorare în legătură cu anumite evenimente sau activități, cum ar fi activitatea la locul de muncă sau la scoală

dificultate în controlul îngrijorării, stressului

anxietatea și îngrijorarea sunt asociate cu trei sau mai multe [unul pentru copii] dintre următoarele simptome : neliniște, sentimentul de tensiune, oboseală precoce, dificultate la concentrare sau lapsus, iritabilitate, tensiune musculară, tulburări de somn

Anxietatea datorată atacului de panică , agorafobia, OCD și anxietatea de separare sunt excluse (1).

ICD 10- simptomele trebuie să fie prezente cel puțin 6 luni : tensiune, îngrijorare, gânduri negative despre evenimentele de zi cu zi. Pentru diagnostic sunt necesare cel puțin 4 dintre simptomele de mai jos și cel putin un simptom din primul grup de simptome :

Hiperreactivitate autonomă : palpitații, tahicardie, transpirații, tremor , xerostomie [nu datorată deshidratării sau medicamentației] ; disconfort epigastric , tulburări de respirație, senzația de nod în gât, durere toracică sau disconfort toracic, greață (1).

Simptome legate de starea mentală : amețeală, leșin, senzația că obiectele nu sunt reale [derealizare] sau pacientul poate avea senzația că se privește din exterior , din afara corpului [depersonalizare] (1).

Simptome generale : frisoane, flush, parestezii , tensiune musculară sau dureri musculare, neliniște și imposibilitatea relaxării, sentimentul de tensiune psihică, senzația de nod în gât sau dificultate la înghițit [disfagie] (1).

Simptome non-specifice : reacții exagerate la stimuli minimali sau la surprize minore , dificultate în concentrare sau lapsus datorat anxietății, iritabilitate persistentă, dificultate la adormire datorată îngrijorării (1).

I.7 Diagnostic diferențial

Înaintea instituirii tratamentului medicamentos , trebuiesc făcute teste pentru determinarea existenței sau absenței abuzului de droguri, sarcinii, și teste screening pentru determinarea existenței diabetului zaharat (1,2,3).

Sindroamele anxioase au cea mai lungă listă de diagnostice diferențiale, dintre toate bolile psihiatrice. Mai mult, o parte dintre simptomele anxietății pot aparea și în alte boli psihiatrice, cum ar fi tulburările psihotice, tulburările de personalitate, tulburări somatoforme și tulburări cognitive ; de asemenea, anxietatea mai poate fi prezentă ca parte a sindromului de sevraj sau în cadrul supradozei medicamentoase (1,2,3).

Alte cauze importante de anxietate :

anxietatea indusă medicamentos – epinefrină, simpatomimetice, teofilină, bronhodilatatoare neurostimulante, analgezice care contin cofeină, corticosteroizi, antivirale.

[NUME_REDACTAT]

Tulburări SNC

Tulburări de somn

Apneea de somn

Abuzul de heroină (1,2,3).

În cazul tulburării mixte anxios-depresive, trebuie făcut diagnosticul diferențial între anxietatea pură și tulburări pur depresive :

Tabel nr. I Diagnostic diferențial anxietate generalizată – tulburare depresivă

(11)

I.8 [NUME_REDACTAT] 29-62% din cazuri, anxietatea generalizată se asociază cu depresie majoră. Alte comorbidități destul de des întâlnite sunt anxietatea socială [agorafobia] în 34% din cazuri și abuzul de alcool, în 38% din cazuri. Din păcate, pacienții care prezintă mai multe comorbidități din domeniul psihiatriei, răspund mai greu la tratament sau nu raspund deloc și au un grad de incompetență mai mare,comparativ cu pacienții care suferă doar de anxietate generalizată. Sindromul de overlap alcătuit de suprapunerea depresiei peste anxietate contribuie la raspunsul incert la întrebarea : anxietatea generalizată e diferită de depresie? Cu toate acestea, simptomele specifice anxietății, cum ar fi ingrijorarea, stressul, răspuns diferit la benzodiazepine [care nu sunt eficiente în cazul depresiei], diferite patternuri de tulburări de somn și testarea răspunsului la stimuli emoționali [insensibilitate relativă în cazul depresiei și hiperactivitate în anxietate], susțin faptul că anxietatea e diferită de depresie (1,3)

În elaborarea diagnosticului de depresie, simptomele care se suprapun cu depresia [ neliniștea, dificultăți de concentrare, tulburări de somn] nu pot fi folosite pentru diagnosticul anxietății (1,3,4,5).

Deși sunt 2 afecțiuni total diferite, anxietatea generalizată predispune la dezvoltarea depresiei. Un studiu prospectiv la care au participat adolescenți și adulți a arătat că anxietatea crește riscul de a dezvolta depresie, în aprox 4-5 ani de la diagnosticul de anxietate generalizată (1).

I.9 [NUME_REDACTAT] urma cu câțiva ani, anxietatea era tratată cu alcool, opioide sau barbiturice (11).

În anii 1950 a fost introdus Meprobamatul , ca un medicament mai selectiv, dar s-a descoperit ca are efecte asemănătoare barbituricelor (11).

În anii 1960 a urmat introducerea benzodiazepinelor ca medicamente anxiolitice, fiind primele care ameliorau simptomatologia fără să inducă efect sedativ (11).

În prezent, opțiunile de tratament includ psihoterapia și tratamentul medicamentos. Psihoterapia constă în terapie comportamentală, terapie cognitivă, meditație, exersarea raspunsului la relaxare. Dintre acestea, terapia cognitiv-comportamentală este cea mai folosită; aceasta constă în schimbarea modului de gândire, schimbarea comportamentului și raspunsului la anumiți stimuli emoționali (1, 2, 3,5).

I.9.1 Terapia medicamentoasă

-include antidepresive [ în special inhibitorii recaptării serotoninei / SSRI] ca prima linie de tratament, benzodiazepine și pregabalin [anticonvulsivant] (1,2).

-în tulburările anxioase generalizate sunt utilizate benzodiazepinele (1,2).

-în anxietatea severă asociată cu atacuri de panică se utilizează benzodiazepinele cu potență înaltă, cum ar fi Alprazolam și Lorazepam (1,2)

-în caz de insuficiență hepatică și la vârstnici este indicată administrarea benzodiazepinele de tip Oxazepam care nu necesită biotransformarea hepatică (1,2).

-pentru reducerea simptomelor neurovegetative pot fi utilizate beta-blocante și agoniști alfa-2 presinaptici [ Clonidina] (1, 2)

[NUME_REDACTAT] utilizate adesea în combinație cu antidepresivele, ca tratament adjuvant. Se administrează în cazul anxietății acute ; pentru controlul atacului de panică și pentru tratamentul tulburării de acomodare în care durata tratamentului va fi de maxim 6 saptamani sau mai puțin. În cazul necesității tratamentului cronic cu benzodiazepine este posibil să apară toleranță, anxietate refractară la tratament și simptome de sevraj. Administrarea benzodiazepinelor trebuie evitată în cazul pacienților care au în istoricul apropiat consum de droguri sau de alcool. (1,2,7,25)

Contraindicații : conducători auto ; miastenia gravis (1)

Indicații

-ca anxiolitice : sindromul anxios , sindromul psihoneurovegetativ, sindromul nevrotic, tulburări psihosomatice

– ca anxiolitice ,împreună cu antidepresive în depresia anxioasă

– ca hipnoinductoare în insomnii psihogene [ Diazepam]

– ca miorelaxante în stări spastice ale mușchilor striați [ Meprobamat, Diazepam]

– ca anticonvulsivante în starea de rău epileptic [ Diazepam, Clonazepam]

-Adjuvante în boli somatice (1).

Mecanism de acțiune

Potențarea neurotransmisiei inhibitoare mediată de GABA prin activarea unui situs de pe subunitatea alfa a complexului receptor postsinaptic GABA-A, cu creșterea frecvenței de deschidere a canalelor de clor , hiperpolarizare și inhibiție neuronală

Inhibarea recaptării adenozinei în neuroni [neuromediator al neurotransmisiei modulatoare purinergice] (1,2,27)

Situsurile de legare ale benzodiazepinelor pe complexul receptor GABA-A sunt de 2 tipuri : tipul 2 – implicat în acțiunea anxiolitică și miorelaxantă și tipul 1 implicat în sedare, amnezie și anticonvulsie. Situsurile de legare ale benzodiazepinelor se află pe subunitatea alfa iar situsul receptor al neuromediatorului GABA se află pe subunitatea beta a complexului receptor GABA-A (1,2,27).

Reprezentanți : Alprazolam [ Xanax] , Lorazepam [ Ativan] , Clonazepam [Klonopin], Diazepam [Valium], Oxazepam [ Serax] (1,2)

Inhibitori de recaptare ai Serotoninei și [NUME_REDACTAT] – aprobată de catre FDA [Food and [NUME_REDACTAT]] pentru tratamentului anxietății , atacului de panică și anxietății sociale la adulți.

Duloxetina – indicată în anxietatea generalizată (1, 2,7,25).

Antidepresivele triciclice – grup complex de medicamente care au efecte sedative și anxiolitice [amitriptilina, trimipramina și doxepina] sau efecte psihotone [ protriptilina, fenoxetina, amfebupramona] (1,2,25)

Principalele antidepresive triciclice care se folosesc sunt:

Imipramina ( Melipramin® drajeuri 25 mg) – are proprietatea de a inhiba recaptarea norepinefrinei și serotoninei, fiind unul dintre cele mai vechi medicamente utilizate în tratamentul depresiei ; este demonstrată eficacitatea în tratamentul atacului de panică.

Desipramina ( Norpramin® ) – metabolitul activ al imipraminei (1,2)

Amitriptilina ([NUME_REDACTAT]® cpr filmate 25 mg)– are proprietăți antidepresive marcate, este sedativ și anxiolitic. Se utilizează în special în depresiile anxioase, având un efect anticolinergic periferic și central evident (1,2)

Nortriptilina(Pamelor® capsule 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg) – metabolitul activ al amitriptilinei, fiind analogul său monometilat. Are efect slab sedativ și poate avea efect stimulator în depresiile cu inhibiție psihomotorie (1,2).

SSRI – Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei- clasa de medicamente cunoscută și ca antidepresive de generatia a2a.

În această clasă sunt incluse Paroxetina ( Paxil®), Escitalopram (Lexapro®) , Sertralina (Zoloft®), Fluoxetina (Prozac®) și Citalopram (Celexa®). SSRI sunt medicamentele de elecție pentru tratamentul de lungă durată a anxietății, obținându-se un control progresiv în cursul a 2 pana la 4 saptămâni, în funcție de doza. SSRI sunt eficace în tratamentul anxietății, atacului de panică, sindromului obsesiv compulsiv [sunt necesare doze mai mari] și în tratamentul anxietății sociale. (1,2).

Paroxetina ( [NUME_REDACTAT] cpr filmate 20 mg ®) – inhibitor selectiv al recaptării serotoninei, dar are efect și pe recaptarea neuronală a norepinefrinei și dopaminei (1,2).

Escitalopram ( Lexapro ® [NUME_REDACTAT] ® cpr filmate 5 mg, [NUME_REDACTAT] cpr filmate 10 mg, [NUME_REDACTAT] ® cpr filmate 5 mg, Cipralex ® cpr filmate 5,10,15,20 mg) – este un S-enantiomer al citalopramului, aprobat de FDA pentru tratamentul anxietății generalizate și depresiei. Efectele se instaleaza dupa 1-2 saptămâni, mai repede decât în cadrul tratamentului cu alte antidepresive (1,2).

Citalopram ([NUME_REDACTAT] ® cpr filmate 40mg , Citalec 20 ® cpr filmate 20 mg, [NUME_REDACTAT] ® cpr filmate 10 mg) – este alcătuit din r-citalopram și s-citalopram, într-un raport de 50:50. Precauție la administrarea concomitentă a inhibitorilor citocromului P2C19 ( ex : cimetidina, fluconazol, omeprazol) ! (1,2).

Fluoxetina (Prozac ® capsule 20 mg)

Fluvoxamina ( [NUME_REDACTAT] ® cpr filmate 50mg ) – aprobat pentru tratamentul sindromului obsesiv-compulsiv la copii cu vârsta cuprinsă între 8-17 ani și la adulți, dar și pentru tratamentul altor tulburări anxioase (1,2)

Sertralina (Setralina ® cpr filmate 50 mg)

Anticonvulsivante – medicamentul de elecție din această categorie este pregabalinul (Lyrica ®). Medicația anticonvulsivantă se utilizează în tratamentul anxietății la pacienții care au un risc mare de abuz de benzodiazepine (1,2).

Pregabalin (Lyrica ® capsule 75 mg) – derivat structural de GABA care in vitro reduce eliberarea Ca2+-dependenta a unor neurotransmițători, deci modulează funcția canalelor de calciu. În mod normal se administrează în tratamentul durerii neuropatice asociată cu neuropatie periferică sau nevralgie postherpetică, și ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor (1,2).

Gabapentin ( Gabagamma ® 100 mg, 300 mg, 400 mg ) – este un stabilizator de membrana utilizat în tratamentul neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice, crizelor convulsive parțiale; și-a dovedit eficacitatea și în tratamentul anxietății, la administrarea unei doze de 300 mg /zi per os inițial, iar apoi 300 mg / 8 ore, per os. Doza poate fi crescută în funcție de toleranța pacientului (1,2).

Antihipertensive – sunt folosite în tratamentul simptomelor fizice datorate anxietății.

Beta-blocantele ( Atenolol, Nadolol, Propranolol)

Propranolol – determină ameliorarea simptomelor somatice asociate cu anxietatea.

Clonidina – agonist alfa-adrenergic care acționează pe receptorii alfa1, alfa 2 si alfa3, determinând scăderea tonusul vascular și scăderea frecvenței cardiace (1,25).

[NUME_REDACTAT] – agonist 5HT1A care influențează neurotransmisia serotoninergică la nivelul SNC. Comparabilă cu benzodiazepinele în ceea ce privește ameliorarea simptomelor anxietății , dar nu are efectul sedativ al benzodiazepinelor. De asemenea, buspirona nu determină efecte adverse cognitive sau psihomotorii, fapt care determină administrarea preferențială la vârstnici. Sunt necesare 2-3 săptămâni de tratament pentru eficacitate maximă (1,2,3,7,19,20).

Inhibitori de MAO – clasa de medicamente prescrisă pentru pacienții cu fobie socială. În această clasă sunt incluse : fenelzina, selegilina, tranilcipromina si isocarboxazid (1,2.3).

Nu este foarte clar ce terapie ar trebui instituită prima dată ; unele studii arata ca psihoterapia cognitiv-comportamentală ar trebui incercată prima dată, în detrimentul tratamentului medicamentos, iar alte studii arată că medicamente precum Sertraline au eficacitate mai mare decat psihoterapia cognitiv-comportamentală. Decizia ar trebui luată dupa evaluarea atitudinii, resurselor financiare, preferințelor pacientului. (1, 2)

I.9.2 Aprecierea eficacității tratamentului

Cea mai utilizată scală este scala Hamilton , care are 14 criterii focalizate pe simptomele somatice. Teste care pot fi efectuate direct de către pacienți sunt : Bilanțul anxietății Beck și chestionarul Penn. Un răspuns bun la tratament se traduce printr-un scor mai mic de 7 pe scala Hamilton. (1,2).

[NUME_REDACTAT]

Nivelul de severitate al anxietății se determină adunând numarul de puncte obținute la cei 14 parametri evaluați : 14-17 puncte = anxietate usoară ; 18-24 puncte = anxietate moderată ; 25-30 puncte = anxietate severă (16).

Pe termen lung : dupa 12 ani de tratament , 42% dintre pacienți au fost vindecați, dar pacienții care aveau și alt tip de anxietate nu au facut mari progrese (1,2).

I.9.2 Mecanisme de acțiune și raspunsul clinic

Simptomele anxioase secundare altor tulburări psihiatrice remit cel mai bine dupa tratamentul bolii de bază. Benzodiazepinele sunt eficiente în controlul anxietății generale nonpsihotice. Durata cea mai eficace a tratamentului este între 4 și 8 săptămâni, pentru simptomele acute sau intermitente ale anxietății (11).

În cazul atacurilor de panică, cele mai eficiente sunt antidepresivele triciclice sau inhibitorii de monoaminoxidază. Benzodiazepinele nu sunt de elecție, dar pot ameliora simptomele generalizate asociate cu atacuri de panică ; în acest caz, cea mai bună alegere este Alprazolamul , fiind de fapt singura benzodiazepină eficientă în anxietatea generalizată asociată cu atacuri de panică. În cazul asocierii anxietății cu depresia (11) , tulburarea mixta anxios-depresivă (4), tot Alprazolamul este de elecție, datorită efectelor antidepresive (11).

Mecanismele GABA sunt implicate în modularea inhibiției legate de somn, tonusul și coordonarea muschilor scheletali și controlul excitabilității pentru funcțiile cognitive și emoționale cerebrale. Așadar, sunt explicate și reacțiile adverse ale benzodiazepinelor, care potențează inhibiția realizată prin mecanismele GABA : hipnoză, relaxare musculară, ataxie (11).

În ceea ce privește Buspirona, efectul acesteia are nevoie de mai mult timp pentru debut,deoarece nu acționeaza direct pe receptorii GABA, ci pe receptorii 5-HT1A. Eficiența ei este comparabilă cu a benzodiazepinelor, dar este mai eficientă în controlul frustrărilor și ostilității. Unele dintre avantajele utilizării Buspironei în terapie, ar fi faptul că după intreruperea unui tratament de lungă durată nu apare anxietatea de rebound, ca în cazul benzodiazepinelor (11).

Benzodiazepinele în tratament intermintent sunt cele mai eficiente în tratamentul anxietății specifice, pe când Buspirona este mai eficientă în tratamentul anxietății cronice cu simptome de iritabilitate și ostilitate. Antidepresivele triciclice sunt superioare benzodiazepinelor când vine vorba de tratamentul atacurilor de panică și tulburărilor fobice (11).

II. ONDANSETRONUL

Ondansetronul este un antagonist selectiv al receptorilor 5 HT3, fiind folosit în tratamentul grețurilor și vărsăturilor asociate cu chimioterapia, radioterapia, anestezia și chirurgia (13,29).

II.1. Localizarea și rolul receptorilor 5 HT3

Receptorii 5HT3 sunt localizați atât la nivelul sistemului nervos central, cât și la nivelul sistemului nervos periferic. Activarea receptorilor sugerează că joacă un rol important în funcțiile simpatice, parasimpatice și senzoriale (12,15,29).

La nivel gastro-intestinal, receptorii 5HT3 sunt implicați în reglarea motilității și peristaltismului, de unde rezultă și rolul lor important în emeză (12,15,29).

La nivelul sistemului nervos central, acești receptori au rol in procesul emetic, procesul cognitiv și in anxietate. Sunt localizați în multiple zone din creier, cum ar fi cortexul, hipocampul, nucleul accumbens, substanța neagră și aria tegmentală ventrală ; cea mai mare densitate de receptori se gasește la nivelul ariei postrema și la nivelul nucleului tractului solitar, zone implicate în reflexul de vomă. (12,15)

II.2. Mecanismul de acțiune al ondansetronului

Ondansetronul este un antagonist selectiv al receptorilor 5HT3, actionând la nivelul acestor receptori atât în periferie cât și la nivelul sistemului nervos central, cu efecte importante la nivelul tractului gastro-intestinal (13,15,29).

Nu are efect asupra receptorilor dopaminergici, deci nu cauzează efecte adverse extrapiramidale (13,15,29).

II.3. Efecte adverse

În tabelul numarul III se pot observa principalele efecte adverse :

Tabel nr. III Efectele adverse ale ondansetronului

Efecte adverse cu frecventa nedefinita : aritmii, bronhospasm, anafilaxie (13,29)

II.4. Interacțiuni medicamentoase

Ondansetronul are o multitudine de interacțiuni medicamentoase, după cum se poate observa în tabelul numărul II:

Tabel nr. II Interacțiuni medicamentoase

Contraindicații absolute : asocierea cu apomorfina sau dronedarona (13)

II.5. Mod de administrare

[NUME_REDACTAT]-os :

Chimioterapie moderat emetogenă :8 mg cu 30 de minute înaintea chimioterapiei, apoi o dată la 12 ore, 1-2 zile post-chimioterapie

Chimioterapie foarte emetogenă : 24 de mg cu 30 de minute înaintea chimioterapiei (13).

Intravenos :

0.15 mg/ kg timp de 15 minute cu 30 de minute înainte chimioterapiei, apoi la 4 și 8 ore, dar nu se depașește maximul de 16 mg (risc de prelungire QT) (13).

Greața și vărsături postoperatorii

4 mg intravenos sau intramuscular înaintea anesteziei sau dupa operație

16 mg per-os cu o ora înaintea anesteziei (+4mg IV pentru pacientii cu masa > 80 kg) (13).

Greața și vărsători post-radioterapie

8 mg per-os cu 1-2 ore înaintea radioterapiei, apoi o dată la 8 ore timp de 1-2 zile (13).

B. PARTEA SPECIALĂ

1.INTRODUCERE

În cadrul acestui studiu, cercetările au pornit de la premisa că ondansetronul, fiind antagonist pe receptorii serotoninergici 5HT3 , ar avea și efect anxiolitic, serotonina fiind unul dintre neurotransmițătorii implicați în fiziopatologia anxietății. Am evaluat atât comportamentul cât și reacțiile motorii și vegetative ale animalelor de laborator, în urma administrării ondansetronului.

2.MATERIALE ȘI METODE

S-a lucrat cu 30 de sobolani albi, rasa Wistar-Bratislava, cu greutatea cuprinsă între 130-200 g, proveniți de la biobaza “[NUME_REDACTAT]”, [NUME_REDACTAT]. Animalele au fost menținute în condiții standard de mediu și alimentație, cu temperatura și umiditate constantă, la un ciclu de lumină-întuneric natural.

Animalele au fost imparțite prin randomizare în 3 loturi de cate 10 șobolani, pentru că media greutății să nu difere foarte mult. Un lot s-a considerat martor, iar celelalte 2 loturi au primit doze diferite de Ondansetron, substanța injectată intraperitoneal.

Așadar, animalele au fost injectate astfel :

-Lotul 1 : ser fiziologic 0.5ml/ 100 gr corporală

-Lotul 2 : ondansetron 0.2mg/100 gr corporală

-Lotul 3 : ondansetron 0.1 mg / 100 gr corporală

Efectul ondansetronului asupra comportamentului șobolanilor a fost evaluat utilizând testul labirintului [[NUME_REDACTAT] Maze] și testul câmpului deschis [[NUME_REDACTAT] Test]. Evaluarea s-a efectuat la 60 de minute de la injectarea ondansetronului și serului fiziologic.

[NUME_REDACTAT] Maze [EPM] este foarte folosit în evaluarea comportamentului anxios la animalele mici de laborator, masurând răspunsurile la un mediu care este potențial periculos. Labirintul este confecționat din metal și lemn, având 4 brațe dispuse sub forma de cruce : doua brațe opuse au pereți laterali cu înălțimea de 15 cm, iar celalalte 2 au doar o margine de siguranță pentru a evita căderea accidentală a animalului. Fiecare braț are o lungime de 50 cm și o lațime de 10 cm, fiind unite printr-o porțiune centrală de 10/10cm. Labirintul a fost plasat la o înălțime de 60 cm.

Fiecare animal a fost evaluat timp de 3 minute, la 60 de minute de la injectarea substanțelor; s-a inregistrat timpul petrecut in centru, în câmp deschis, în câmp închis, dar și numărul de redresari verticale. De asemenea, s-au notat numarul de micțiuni și boluri fecale, fiind indici ai stressului și anxietății.

[NUME_REDACTAT] Test [OFT] este o metoda foarte folosită în evaluarea anxietății animalelor de laborator. Câmpul deschis poate fi de formă patrată, dreptunghiulară sau circulară, înconjurat de pereți care împiedică escapada animalelor de laborator , și este impărțit în mai multe cadrane. Cu ajutorul OFT se pot analiza atât cantitativ cat și calitativ activitatea motorie și dorința de a explora.

În cadrul acestui test, fiecare animal a fost evaluat timp de 3 minute, la 60 de minute de la injectarea substanțelor, înregistrându-se numarul de cadrane parcurs, numărul redresărilor verticale și numărul de micțiuni și boluri fecale.

Rezultatele obținute au fost prelucrate statistic, fiind exprimate ca medie aritmetică și deviație standard. Compararea loturilor s-a facut folosind testul “t” Student bilateral, considerându-se semnificație statistică la p<0.05.

3. REZULTATE

Dupa randomizare, greutațile animalelor din cele 3 loturi nu au prezentat diferențe semnificative din punct de vedere statistic. Acest lucru se poate observa în tabelul nr IV și în figura numărul 1.

Tabel nr. IV Greutatea animalelor

Figura nr. 1 Media greutăților

3.1 Evaluarea la 60 de minute – [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] început prin compararea lotului 1 (lotul martor, care a primit 0.5 ml ser fiziologic) cu lotul 2 (care a primit ondansetron 0.2 mg / 100 gr )

În prima fază, am studiat timpul petrecut de șobolani în cele 3 segmente ale labirintului : câmp deschis, centru și câmp inchis. Rezultatele se pot observa în tabelul urmator :

Tabel nr. V Timpul petrecut în cele 3 segmente

Pentru a analiza mai bine datele, în figura numarul 2 se poate observa și procentul de timp din totalul de 180 de secunde petrecut de animale în fiecare câmp :

Figura nr. 2 Procentul de timp petrecut în cele 3 segmente

Din tabelul numarul VI și figura numarul 2 rezultă faptul că nu există nici o diferență statistic semnificativă între timpii petrecuți de sobolanii din loturile 1 și 2 în cele trei segmente ale labirintului.

Indicatorii importanți pentru anxietatea animalelor sunt reprezentați de numărul de micțiuni și de boluri fecale. Rezultatele din tabelul trei indică faptul că nu este nici o diferență statistic semnificativă între lotul 1 și lotul 2.

Tabel nr. VI Numărul de micțiuni și boluri fecale în loturile 1 si 2

Urmatorii parametri analizați sunt redresările în plan vertical, rezultatele fiind prezentate în tabelul numărul VII. , din care reiese faptul ca nu există nici o diferență semnificativă statistic între lotul 1 și lotul 2.

Tabel nr. VII Numărul ridicarilor în plan vertical în primul minut și până la minutul 3

S-a trecut apoi la compararea lotului 1 ( lotul martor, care a primit ser fiziologic) cu lotul 3, care a primit ondansetron în doza de 0.1 mg / 100 gr.

În primul rând, s-a analizat timpul petrecut în cele 3 segmente ale labirintului ; rezultatele sunt prezentate în tabelul numarul VIII.

Tabel nr. VIII Timpul petrecut în cele 3 segmente de către loturile 1 si 3

De asemenea, s-a calculat procentul de timp din cele 180 de secunde, petrecut de fiecare lot în cele 3 segmente :

Figura nr. 3 Procentul de timp petrecut in cele 3 segmente de catre loturile 1 si 3

În urma analizării acestor date, rezultă că nu este nici o diferență statistic semnificativă între lotul 1 și lotul 3.

Urmatorii parametri calculați au fost numărul de redresări verticale, în cazul cărora nu s-au gasit diferențe statistic semnificative, după cum se poate observa în tabelul numarul IX :

Tabel nr. IX Numărul de redresări în plan vertical în primul minut și până la 3 minute

În ceea ce privește numărul micțiunilor și bolurilor fecale, nu s-a observat nici o diferență statistic semnificativă, după cum reiese din tabelul numarul X :

Tabel nr. X Numărul de micțiuni și de boluri fecale în loturile 1 si 3

Urmatoarele loturi comparate au fost lotul 2 (0.2 mg / 100 gr ondansetron) și lotul 3 (0.1 mg/ 100 gr ondansetron).

Rezultatele obținute în ceea ce privește timpii petrecuți de fiecare lot în cele 3 segmente ale aparatului sunt redate în tabelul numarul XI și figura numărul 4, care indica faptul ca nu există nici o diferență semnificativă statistic între cele două loturi comparate.

Tabel nr. XI Timpul petrecut în cele 3 segmente de către loturile 2 si 3

Figura nr. 4 Procentul de timp petrecut în cele 3 câmpuri de către loturile 2 si 3

La compararea numărului de micțiuni și de boluri fecale, nu s-a determinat nici o diferență statistic semnificativă între lotul numărul 2 și lotul numărul 3, fapt prezentat în tabelul numarul XII.

Tabel nr. XII Numărul de micțiuni și de boluri fecale la loturile 2 si 3

Din păcate, nici în ceea ce privește numărul de redresări verticale nu există nici o diferență statistic semnificativă, dupa cum se poate observa în tabelul numărul XIII:

Tabel nr. XIII Numărul de redresari verticale în primul minut și până la 3 minute

3.2 Evaluarea la 60 de minute – [NUME_REDACTAT] [NUME_REDACTAT] cadrul acestui test s-au evaluat numărul de cadrane parcurse de animalele de laborator, numărul de redresari în plan vertical și numărul de micțiuni și boluri fecale.

Prima dată au fost comparate lotul 1 ( martor, care a primit 0.5 ml ser fiziologic) cu lotul 2 (care a primit 0.2 mg ondansetron /100 gr ).

În ceea ce privește numărul de cadrane parcurs de animale, nu s-a observat nici o diferență semnificativă statistic, dupa cum reiese din tabelul numarul XII :

Tabel nr. XIV Numărul de cadrane parcurse în primul minut și pana la minutul 3

În urma analizării numărului de redresări verticale, nu a rezultat nici o diferență semnificativă statistic, dupa cum se poate observa în tabelul numarul XV:

Tabel nr. XV Numărul de redresări în plan vertical în primul minut și până la 3 minute

Din tabelul numărul XVI reiese faptul ca nu există nici o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește numărul de micțiuni și de boluri fecale :

Tabel nr. XVI Numărul de boluri fecale și micțiuni în loturile 1 și 2

Urmatoarele loturi comparate au fost lotul 1 (martor, care a primit 0.5 ml ser fiziologic) și lotul 3 ( care a primit 0.1 mg ondansetron , 100 gr).

În tabelul numărul XVII se poate observa faptul ca nu s-a găsit nici o diferență semnificativă statistic , când vine vorba de numărul de cadrane parcurs :

Tabel nr. XVII Numărul de cadrane parcurse în primul minut și până la minutul 3

La analizarea numărului redresărilor în plan vertical, s-a observat o diferență statistic semnificativă între lotul 1 și lotul 3, în ceea ce privește numărul de redresări în primul minut, fapt care arată o diminuare a anxietății în primul minut.

Tabel nr. XVIII Numărul de redresări în plan vertical în primul minut și până la minutul 3

Din tabelul numarul XIX rezultă faptul că nu există nici o diferență statistic semnificativă între numărul de micțiuni și de boluri fecale :

Tabel nr. XIX Numărul de boluri fecale și de micțiuni observate la loturile 1 si 3

Ultimele loturi comparate au fost lotul 2 (care a primit 0.2 mg ondasetron / 100 gr) și lotul 3 ( care a primit 0.1 mg ondansetron / 100 gr).

În tabelul numărul XX se poate observa ca nu s-a găsit nici o diferență statistic semnificativă între numărul de cadrane parcurse de către loturile 2 și 3:

Tabel nr. XX Numărul de cadrane parcurse de loturile 2 și 3 în primul minut și până la minutul 3

Urmatorii parametri analizați au fost numărul de micțiuni și de boluri fecale, rezultatele prezente în tabelul numărul XXI indicând faptul că nu este nici o diferență statistic semnificativă.

Tabel nr. XXI Numărul de micțiuni și de boluri fecale observate la loturile 2 si 3

Apoi s-a comparat numărul de redresări verticale efectuate de loturile 2 și 3, dar nu s-a găsit nici o diferență statistic semnificativă.

Tabel nr. XXII Numărul de redresari verticale în primul minut și până la minutul 3

3.3 Rezultate comparative

În figura numărul 5 și în figura numărul 6 sunt prezentate comparativ mediile micțiunilor și bolurilor fecale, pentru fiecare lot în parte la cele 2 aparate , [NUME_REDACTAT] Maze și [NUME_REDACTAT] Test:

Figura nr. 5 Media micțiunilor

Figura nr. 6 Media bolurilor fecale

În ceea ce privește numărul redresărilor verticale, în figura numărul 7 și figura numărul 8 sunt ilustrate mediile redresărilor în primul minut și până la 3 minute :

Figura nr. 7 Media redresărilor verticale în primul minut

Figura nr. 8 Media redresărilor verticale pana la 3 minute

4. DISCUȚII

În acest studiu s-au folosit 2 teste acceptate în intreaga lume ca testele cele mai relevante pentru evaluarea anxietății la animalele de laborator.

Animalele de laborator au fost împărțite randomizat în 3 loturi, nefiind diferențe statistic semnificative între mediile greutăților, după cum se poate observa în tabelul numărul IV.

Comportamentul rozătoarelor este unul explorator al mediului înconjurător, dar în acelasi timp, mediul necunoscut le induce o stare de anxietate, evaluată în acest studiu prin numărul de micțiuni și de boluri fecale.

La compararea rezultatelor loturilor 1 și 2 obținute în [NUME_REDACTAT] Maze , s-a observat că deși lotul numărul 2 (0.2 mg ondansetron / 100 gr) a avut un număr mai mare de micțiuni și de boluri fecale, nu există nici o diferență statistic semnificativă comparativ cu lotul 1, care a fost lotul martor (tabel numar VI). De asemenea, la compararea loturilor 1 și 3 nu s-a identificat nici o diferență statistic semnificativă, dupa cum se poate observa în tabelul numărul X. Nici la compararea loturilor 2 și 3 nu s-a identificat nici o diferență statistic semnificativă în ceea ce privește numărul de micțiuni și de boluri fecale, fapt prezentat în tabelul numărul XII.

În ceea ce privește compararea timpului petrecut în cele 3 segmente ale labirintului, nu s-au gasit diferențe statistic semnificative între lotul martor și loturile cărora li s-a administrat ondansetron, după cum se poate observa în tabelele numărul V, VIII si XI , și figurile numărul 2, 3 si 4.

Nici la compararea numărului de redresări verticale nu s-a gasit nici o diferență statistic semnificativă, fapt prezentat în tabelele numărul VII, IX, XIII.

În cadrul testării în [NUME_REDACTAT], s-a evaluat prima dată numărul de cadrane parcurs de fiecare lot în parte. Din păcate nu s-a gasit nici o diferență statistic semnificativă la compararea lotului martor cu celelalte două loturi, fapt prezentat în tabelele numărul XIV, XVII, XX.

La compararea numărului de boluri fecale și de micțiuni, nu s-a găsit nici o diferență statistic semnificativă (tabelele nr. XIV, XIX, XXI). Următorul parametru evaluat a fost numărul de redresări verticale , la compararea lotului 1 (lotul martor) si lotului 3 ( 0.1 mg ondansetron/100gr) găsindu-se o diferență statistic semnificativă , testul Student având ca rezultat p<0.05 (tabelul numărul XVIII), rezultat care indică scaderea anxietății cauzată de mediul necunoscut la lotul numarul 3, deși media bolurilor fecale și a micțiunilor a crescut dupa administrarea ondansetronului.

În evaluarea anxietății se ține cont de activitatea motorie a animalelor de experiență, de comportamentul de explorare . La compararea activității motorii a lotului 1 și lotului 2 în [NUME_REDACTAT] Maze, s-a observat scăderea timpului petrecut în câmpul închis și în centrul labirintului, iar timpul petrecut în câmpul deschis a crescut. Acest fapt indică o usoară scădere a anxietății indusă de mediul străin ( tabel nr. V, figura nr. 2) . De asemenea, numărul de redresări verticale în primul minut a fost mai mare la lotul numărul 2 , comparativ cu lotul numărul 1, fapt observat în tabelul nr VII.

La compararea activității motorii a lotului 1 și lotului 3, s-a observat o creștere mai importantă a timpului petrecut în câmpul deschis, comparativ cu lotul 2.

Media redresărilor verticale la 1 minut , comparativ între [NUME_REDACTAT] Maze și [NUME_REDACTAT], indică faptul că cea mai pronuntață scădere a anxietății s-a produs la lotul numărul 2, acesta având cel mai mare număr de redresări verticale, atat în EPM cât și în [NUME_REDACTAT] (figura nr,7). Din creșterea numărului de redresări verticale putem deduce faptul că a scăzut anxietatea și a crescut dorința de explorare a mediului înconjurător. În ceea ce privește media redresărilor verticale la 3 minute, rezultatul a fost asemănător , în sensul ca lotul numărul 2 a avut cel mai mare număr de redresări, fapt prezentat în figura numărul 8.

Într-un studiu din 2011 efectuat de către [NUME_REDACTAT] și colaboratorii săi , s-a evaluat comparativ efectul ondansetronului, granisetronului si alprazolamului asupra anxietății. Materialele și metodele au fost asemănătoare, în sensul că s-au folosit aceleași aparate pentru evaluarea anxietății , și anume [NUME_REDACTAT] Maze și [NUME_REDACTAT] Test, evaluându-se 6 loturi de șobolani. Animalelor de laborator li s-au administrat 0,08 mg/kg alprazolam (lotul 2) , 0,01 mg/kg ondansetron (loturile 3 si 4) si 0,01 mg/kg granisetron (loturile 5 si 6). Lotul 1 a fost lotul martor, căruia i s-au administrat 10 ml/kg guma acacia. Toate substanțele au fost administrate timp de 10 zile, testele efectuându-se în a10a zi, la 45 de minute după ultima doză administrată. Rezultatele au constat în faptul că ondansetronul și alprazolamul au crescut timpul petrecut în câmpul deschis și în centrul labirintului (p<0.05) și au scăzut timpul petrecut în câmpul închis și la periferia [NUME_REDACTAT], comparativ cu lotul martor. Nu au fost diferențe semnificative între alprazolam și ondansetron ; granisetronul nu a produs nici un efect semnificativ. Concluzia acestui studiu este că, administrarea de lungă durată a ondansetronului la animalele de laborator are efecte comparative cu ale alprazolamului asupra anxietății. Deci, s-ar putea spune că este nevoie de câteva zile pentru că receptorii 5HT3 să fie blocați complet, și astfel să crească nivelul de serotonină la nivelul sistemului nervos central.

Într-un alt studiu efectuat in 2012 în India de catre [NUME_REDACTAT] și colaboratorii săi, a arătat că administrarea compusului 4n, un antagonist 5HT3 , este un potențial candidat în managementul depresiei și anxietății. Acest fapt confirmă ipoteza că, prin blocarea receptorilor 5HT3 post-sinaptici , se inhibă recaptarea serotoninei.

În studiul nostru s-au obținut diferențe între rezultatele loturilor studiate, dar după efectuarea testului Student, în mare parte nu s-au obtinut diferențe statistic semnificative. Singurele rezultate statistic semnificative au fost cele referitoare la numărul de redresări verticale în primul minut, în [NUME_REDACTAT] Test, la compararea loturilor 1 si 3.

Coroborând datele din studiul nostru cu datele rezultate din studiul efectuat în anul 2011 de catre [NUME_REDACTAT] și colaboratorii săi, se poate spune că este nevoie de o expunere cu durată de câteva zile la ondansetron pentru a obține rezultate mai bune, semnificative din punct de vedere statistic. Totodată, este necesară efectuarea altor studii pentru a evalua efectul anxiolitic al ondansetronului, acesta fiind un candidat promițător datorită mecanismului de acțiune incomplet elucidat deocamdată.

C. CONCLUZII

1. Ondansetronul în concentrație de 0.1 mg / 100gr determină un efect moderat anxiolitic, crescând activitatea motorie și dorința de explorare a mediului înconjurător.

2. Ondansetronul în concentrație de 0.2 mg/ 100 gr are efect anxiolitic foarte slab la evaluarea în [NUME_REDACTAT] Maze.

3. La compararea rezultatelor în [NUME_REDACTAT] Maze a lotului martor – 0.5 ml ser fiziologic/ 100 gr greutate corporală, cu lotul tratat cu 0.2 mg ondansetron/100 gr greutate corporală, s-a observat la doza de 0,2 mg ondansetron o creștere a timpului petrecut în câmpul deschis , o scădere a timpului petrecut în câmp închis și a redresărilor verticale, precum și creșterea numărului de boluri fecale, ceea ce indică o creștere a activității motorii, dar persistența anxietății.

4. Rezultatele comparative ale lotului tratat cu 0.2 mg ondansetron/ 100 gr greutate corporală cu lotul tratat cu 0.1 mg ondansetron/ 100 gr greutate corporală evaluate în EPM ,au indicat la doza de 0,2 mg ondansetron un timp mai crescut petrecut în câmp deschis, scăderea timpului petrecut în cămp închis , un numar mai mare de redresări verticale și un număr mai mic de micțiuni ; la doza de 0,1 mg ondansetron s-a observat creșterea timpului petrecut în camp închis și în centru, scăderea timpului petrecut în câmpul deschis, un număr mai mare de micțiuni și un număr mai mic de redresări verticale.

5. Lotul tratat cu 0,1 mg ondasetron/100 gr greutate corporala în comparație cu lotul tratat cu 0,5 ml ser fiziologic, la evaluarea în EPM, a avut ca rezultat petrecerea unui timp mai lung în câmpul deschis și mai puțin timp în centru și în câmpul închis; de asemenea, tot la aceasta doză s-a observat creșterea numărului de micțiuni și boluri fecale, concomitent cu o scădere a numărului de redresări în plan vertical.

6. La evaluarea în [NUME_REDACTAT] Test a lotului martor și a lotului tratat cu doza de 0,2 mg ondansetron/ 100 gr greutate corporală, s-a observat la lotul cel din urmă o creștere minimă a numărului de cadrane parcurse în primul minut, creșterea redresărilor verticale , precum și creșterea numărului de boluri fecale, respectiv scăderea numărului de micțiuni, ceea ce indică o creștere a activității motorii și a instinctului de explorare a mediului necunoscut, o dezinhibare cu persistența paradoxală a anxietății .

7. În ceea ce privește evaluarea lotului tratat cu 0,5 ml ser fiziologic si a lotului tratat cu 0.1 mg ondansetron/ 100 gr în [NUME_REDACTAT] Test, s-a observat la doza de 0,1 mg ondansetron/ 100 gr greutate corporală un număr mai mic de cadrane parcurse , un număr mai mare de redresări verticale ,ceea ce indică o creștere a dorinței de explorare a mediului din jur, deci o ameliorare a anxietății.

8. La evaluarea lotului tratat cu 0.2 mg ondansetron/ 100 mg greutate corporală și a lotului tratat cu 0.1 mg ondansetron/ 100 gr greutate corporală în OFT, s-a decelat la doza de 0.2 mg ondansetron un număr mai mare de cadrane parcurse, un număr mai mare de redresări în plan vertical, precum și scăderea numărului de micțiuni și de boluri fecale ; deși aceste rezultate nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, ele indică o scădere a anxietății, deci se validează un efect anxiolitic și la doza de 0.2 mg ondansetron/ 100 gr, la evaluarea în OFT.

9. Pentru a obține rezultate bune, semnificative din punct de vedere statistic, trebuiesc făcute mai multe studii, fiind nevoie de o expunere la ondansetron cu durată de cateva zile.