Efectele extractelor polifenolice de Aronia melanocarpa asupra [612720]

1
Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași România
Facultatea de Medicină
Specializarea Medicină Generală
Disciplina Fiziopatologie

Lucrare de licență

Efectele extractelor polifenolice de Aronia melanocarpa asupra
disfuncției metabolice și imunitare în diabetul zaharat

Coordonator științific:
Prof. Dr. Ciocoiu Manuela
Absolvent: [anonimizat]
2017

2

Cuprins

Introducere

Capitolul 1 – Date generale despre diabetul zaharat
1.1 Definiție
1.2 Clasificare
1.3 Diagnostic
1.4 Epidemiologie:
1.4.1 Incidența și prevalența
1.4.2 Morbiditatea și mortalitatea

Capitolul 2 – Etiopatogenia diabetului zaharat
2.1 Etiologia și patogenia generală în diabetul zaharat
2.2 Patogeni a complicațiilor în diabetul zaharat

Capitolul 3 – Polifenoli
3.1 Structura
3.2 Metode de extracție și surse
3.3 Mecanisme de acțiune

Capitolul 4 – Implicațiile extractelor polifenolice de Aronia melanocarpa în diabetul zaharat

Capitolul 5 – Concluzii

Bibliografie

3
Introducere

Scopul acestei lucrări de licență este acela de a analiza sistematic implicațiile extractelor
polifenolice de Aronia melanocarpa asupra disfuncției imunitare și metabolice din diabetul
zaharat. Diabetul zaharat reprezintă un grup de dezordini m etabolice având ca manifestare
esențială comună hiperglicemia. Indiferent de cauză (carența absolută sau relativă de insulină),
evoluția sa este cronică, determinând perturbarea metabolismelor (inițial glucidic, ulterior lipidic,
protidic, hidro -mineral și acido -bazic) și ducând la alterarea sistemului imunitar și afectare
viscerală (cord și vase, rinichi, nervi și ochi).
De mare interes actual, sindromul metabolic reprezintă un factor de risc pentru diabetul
zaharat, precum și pentru bolile cardiovascular e. Prin complicațiile sale, cele cardiovasculare și
de glicoreglare, sindromul metabolic scade dramatic nivelul de sănătate al individului și are
consecințe pe termen lung asupra calității vieții. Disfuncția metabolică din diabetul zaharat este
responsabil ă de marea morbiditate, însă această entitate nosologică interferă și cu funcționalitatea
sistemului imun, crescând predispoziția la infecții a diabeticului.
Dezechilibru metabolic și imunitar reprezintă etapa în care se poate interveni înainte de
constit uirea insulino -rezistenței și bolilor cardio -vasculare. Prevenirea și tratarea acestor entități
constituie un deziderat al cercetării mondiale, având în vedere morbi -mortalitatea deosebit de
prevalentă în societatea modernă. Însă acestea nu vizează doar in dividul, ci și întreaga societate
având în vedere costurile de îngrijire. Diabetul zaharat supune sistemele de sănătate din toata
lumea unor presiuni financiare substanțiale, în special datorită complicațiilor cronice. Coroborând
suferința unui sector semn ificativ din populația globului și costurile aferente, se impune astfel
dezvoltarea unor noi agenși terapeutici și de prevenție, ce ar reechilibra statusul metabolic și deci
ar reduce complicațiile pe termen lung.
Substanțele polifenolice cu activitate bi ologică din fructele de Aronia melanocarpa au
dovedit, conform datelor din literatură, proprietăți imuno -modulatoare, antioxidante,
normoglicemiante și normolipemiante. Studiile demonstrează că stresul oxidativ este diminuat
semnificativ, administrarea ext ractelor polifenolice de Aronia melanocarpa stimulând apărarea
antioxidantă, crescând capacitatea antioxidantă a serului in vivo și având efect antiradicalar față
de radicalii liberi de oxigen produși în exces, în condiții de stres oxidativ. Polifenolii pr ezintă și
acțiune antiaterogenică importantă prin efectul hipolipemiant, în special prin scăderea sintezei și
secreției de LDL și VLDL. Administrarea profilactică de polifenoli vegetali are un important
efect hipocolesterolemiant și hipotrigliceridemiant, cu scăderea semnificativă a LDL -ului seric și
o creștere a HDL -ului seric. Pe lângă efectele antioxidante și hipolipemiante demonstrate,
polifenolii naturali au și alte proprietăți biologice care ar putea contribui la efectele
cardioprotective, inclusiv ca pacitatea de a inhiba activitatea plachetară și tromboza.
Importanța trecutului nu trebuie subestimată, având drept exemplu pe cercetătorul chinez
Youyou Tu ce a primit premiul Nobel pentru Fiziologie în anul 2015 pentru descoperirea
antimalaricului Artem isinin. Acesta este produs din Artemisia annua , o plantă folosită în
reducerea febrei de sute de ani și despre care existau multe studii în medicina chineză
tradițională. De manieră similară, domeniul farmacognoziei deschide numeroase oportunități
pentru c erințele medicale actuale.

4
Într-o notă prospectivă, extractele polifenolice de Aronia melanocarpa necesită
caracterizarea amanunțită a mecanismelor de acțiune, precum implicațiile asupra endoteliului
vascular, efectele asupra membranei celulare și a căilo r de semnalizare intracelulară, având drept
scop abordarea preventivă și terapeutică a unei patologii deosebit de prevalente și morbide în
rândul populației. Odată cunoscute în detaliu mecanismele de acțiune, se vor putea potența
efectele benefice ale ext ractelor polifenolice de Aronia melanocarpa, cu efecte adverse minime –
aspect important în contextul unei iatrogenii semnificative ale antidiabeticelor actuale.

5
Capitolul 1 – Date generale despre diabetul zaharat

1.1 Definiție

Diabetul zaharat (DZ) est e o afecțiune cronică, definită drept un sindrom heterogen
caracterizat printr -o tulburare complexă în reglarea metabolismului energetic al organismului,
care afectează deopotrivă utilizarea glucidelor, lipidelor și proteinelor, precum și celelalte
metabol isme. Aceste alterări sunt datorate insuficienței absolute sau relative, ereditare sau
castigate, de insulină. Modificările biochimice pe care aceste tulburări le antrenează conduc la
modificări celulare funcționale urmate de leziuni anatomice ireversibile în numeroase țesuturi și
organe.
Constantin Ionescu -Tîrgoviște, Tratat de Diabet Paulescu . Editura Academiei Române
2004 , ISBN 9732710977

Considerat sindrom cu etiologie și prezentare heterogene, diabetul zaharat se
caracterizează prin hiperglicemie cro nică și alte tulburari metabolice, deficit de insulină și
creșterea riscului de complicații cronice macroangiopatice (boala aterosclerotică) și
microangiopatice (retinopatia, nefropatia și neuropatia).
Din punct de vedere etimologic, termenul de diabet provine din greaca veche: “diabeiu”
semnificând “a se scurge ca printr -un sifon” (aluzie la poliuria marcată a acestor pacienți), iar
Thomas Willis, medic, anatomist și profesor la Oxford, descoperă în 167 4 că urina unora dintre
pacienții poliurici este dulce, adăugând astfel cuvântul latin “mellitus” (ca mierea).

Trăilescu A, Șerban V. Diabetul zaharat istoric și importanță. Șerban V. Tratat român de
boli metabolice . Brumar Timișoara 2010, ISBN 978 -973-602-527-3: 65

1.2 Clasificare

În acest moment, se folosește o clasificare etiopatogenică propusă inițial de către OMS
(Organizatia Mondiala a Sanatatii – WHO – World Health Organisation) în 1998, adaptată ulterior
de nu meroase grupuri de studiu, având 4 categorii: DZ tip 1, 2, alte tipuri specifice și diabet
gestațional. S -a renunțat la termenii ce clasificau DZ în funcție instituirea terapiei insulinice,
întrucât existau confuzii pentru DZ de tip 2, denumit anterior ins ulino -independent, care poate
deveni insulino -necesitant temporar – pentru control sau permanent – pentru supraviețuire.
American Diabetes Association, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus .
Diabetes Care. 2010 Jan; 33(Suppl 1): S62 –S69.
Magl iano, D. J., Zimmet, P. and Shaw, J. E. (2015 ) Classification of diabetes mellitus and
other categories of glucose intolerance , in International Textbook of Diabetes Mellitus , Fourth
Edition, Fourth Edition (eds R. A. DeFronzo, E. Ferrannini, P. Zimmet and K. G. M. M. Alberti),
John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK. doi: 10.1002/9781118387658.ch1
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report
of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Me llitus. Diabetes Care
20: 1183 –1197, 1997

6

American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes. Sec. 2. In
Standards of Medical Care in Diabetes —2015 . Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S8 –S16

Tabel I . Clasificarea diabetului zaharat (a daptat după OMS 1998/ADA 2010)

Subtipul MODY (Maturity onset diabetes of the young) este caracterizat printr -o categorie
de pacienți cu istoric familial de DZ, la care boala debutează la vârstă tânără, având un
dezechilibru glicemic discret, fără tendință la cetoză, fără necesitatea ini țierii tratamentului
insulinic, fără evoluție către DZ insulino -necesitant și fără relație cu sistemul HLA. Spre
deosebire de DZ de tip 2, la care transmiterea genetică este poligenică cu penetranță incompletă
(10-40%), în cazul DZ de tip MODY, transmitere a este monogenică, autozomal dominantă, cu
penetranță de aproximativ 80%. Diabetul LADA (Latent autoimmune diabetes of adults) are
debut sub 50 de ani, la persoane cu IMC sub 25 kg/m2, fără cetoacidoză, dar cu markeri de
autoimunitate și istoric personal sau familiar de boli autoimune. Progresia diabetului devine în
cativa ani asemanatoare cu cea a DZ de tip 1.
Diabetul gestațional se caracterizează prin creșterea necesarului de insuli na hormono –
indusă, criteriile glicemice fiind particulare, depistate în timpul sarcinii și dispărând după naștere.
Evoluează prin restaurarea toleranței la glucoză postpartum, însă există un risc crescut de a
dezvolta în timp DZ de tip 2 (50% în următorii 25 de ani). Diagnosticul diferențial se realizează
cu un DZ de tip 2 relevat de sarcină.

7
1.3 Diagnostic

1.3.1 Prezumția diagnostică clinică

Diagnosticul clinic al DZ se pune în fata următoarelor semne și simptome: poliurie,
polidipsie, polifagie, scădere ponderală și/sau astenie. Poliuria se definește prin creșterea diurezei
peste 2500 ml/zi, având o urină hipocromă, dar cu densitate mare. Se poate însoți de polakiurie cu
nicturie, posibil enurezis la copil si incontinență la vârstinici. Polidipsia este inclusiv noctură, iar
pacientul observă mai evident senzația de gură uscată și disfagie. Polifagia este mai greu
evidențiabilă, fiind în contra dicție cu scăderea în greutate.

Mihai B, Ungureanu G, Ungureanu M . Diabetul zaharat – în Terapeutică Medicală –
G.Ungureanu, A.Covic, Polirom 2014, Ediția a III -a, ISBN: 978 -973-46-4804 -7, 607 -634

Poliuria de 3 -6 litri/24 ore este o consecință a diurezei osmotice. Când glicemia depășește
180 mg/dL (10 mmol/L), apare glucozuria (glicozuria) deoarece este depășită capacitatea de
reabsorbție a glucozei la nivelul tubilor renali proximali. Eliminarea unei cantități variabile de
glucoză prin urină antrenează ș i eliminarea unei cantități suplimentare de apă și apare poliuria
(diureza osmotică – fiecare gram de glucoză la litru crește osmolaritatea cu 5,5 mmol). Poliuria
produce perturbări ale metabolismului hidric cu deshidratare, inițial extracelulară și apoi g lobală.
Deshidratarea celulară explică uscăciunea mucoasei bucale și senzația de sete, fenomen ce
determină ingestia unei mari cantități de apă (3 -6 litri/24 ore).
Dintre manifestarile cutanate, se remarca pruritul, inițial la nivelul organelor genitale ș i
apoi tegumentar, ce se datorează infecțiilor micotice, frecvente la bolnavii diabetici cu
hipergliciție (creșterea concentrației de glucoză în lichidul interstițial). Uneori apare o roșeață
discretă a pomeților (rubeozis diabetica), care dă falsa impresi e de sănătate înfloritoare și care
este expresia apriției angiopatiei diabetice secundare.

Magda Bădescu, Manuela Ciocoiu. Compendiu de Fiziopatologie Generală . Editura
Vasiliana, Iași, 2001, 274 pagini, ISBN 973 -8148 -23-5: 164 -197

1.3.2.Afirmarea parac linică a existenței diabetului zaharat

Pentru diagnosticul paraclinic se consideră ca există trei căi de afirmare:
1) Glicemie ocazională (în orice moment al zilei) a unei valori de peste 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
asociată cu prezența simptomelor caracteristi ce
2) Cel puțin două glicemii à jeun (minim 8 ore de la utima ingestie calorică) peste 126 mg/dl (7
mmol/l)
3) Glicemie ocazională peste 200 mg/dl la 2h post ingestia a 75 g glucoză anhidra (testul de
toleranta la glucoza orala – TTGO)
Un nou criteriu pentru a firmarea diagnosticului de diabetul zaharat este valoarea HBA 1c ≥
6,5% si intre 6 -6,4% pentru prediabet, însa pentru a fi relevantă, dozarea trebuie sa fie realizată
printr -o metoda standardizată, în laboratoare acreditate.

8
Valorile glicemiei sunt măsurate în plasma venoasă, interpretate conform Tabelului II și
nu se recomandă ca diagnosticul să se bazeze pe glicemii efectuate pe glucometre. Totodata,
constatarea unei glicozurii pozitive doar sugerează un diagnostic, nereprez entând un criteriu
independent, iar o glicozurie negativă nu exclude diagnosticul.
Hiperglicemia decelată în condiții de stimulare simpatică (infecții, traumă, accident
vascular sau stress de orice alt ordin) poate fi tranzitorie și impune reevaluare. Dia gnosticul de
DZ trebuie stabilit cu responsabilitate, având în vedere ireversibilitatea sa și implicațiile socio –
economice. Gradul de dificultate a afirmării diagnosticului depinde de tipul diabetului și forma
clinică.
Exista și un interval de graniță, cu denumirea anterioară de prediabet, acesta fiind de fapt
apanajul a doua situații: glicemia bazală modificată sau scăderea toleranței la glucoză. Aceasta
situație este de interes pentru clinician, căci prezintă risc metabolic și cardiovascular crescut,
fiind o etapă în dezvoltarea diabetului zaharat în care se poate interveni înca din punct de vedere
preventiv.

P.L. Santaguida C. Balion K. Morrison Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired
glucose tolerance and impaired fasting glucose . Evidence report/technology assessment no. 128.
Agency Healthcare Research and Quality Publication No 05 -E026 -2 September 2005

Tabel II – Tabel cu criteriile de interpretare ale testului de toleranta la glucoza orala (TTGO)

1.3.4 Diagnosticul complicațiilor
Complicațiile diabetului zaharat se împart în acute și cronice (degenerative). Cele acute
se divid la rândul lor în metabolice și infecțioase, iar cele cronice în macroangiopatice (afectare
cerebrovasculară, coronariană ș i a arterelor membrelor inferioare), microangiopatice (nefropatia
și retinopatia diabetică), neuropatice, piciorul diabetic și altele.

9
1.3.4.1 Complicațiile acute

Complicațiile metabolice sunt reprezentate de comele hiperglicemice (cetoacidozică,
hiperl actacidemică, hiperosmolară) și de coma hipoglicemică.
Decompensarea cetoacidozică inaugurală poate reprezenta forma de debut sau un pacient
cunoscut cu diabet se poate prezenta în cetoza/cetoacidoza. Cetoacidoza se definește prin triada:
hiperglicemie, cetoză și acidoză. Circumstanțele de apariție ale ceotacidozei pot fi creșterea
necesarului de insulină (traumatisme, infecții intercurente, sarcina, intervenții chirurgicale,
endocrinopatii) sau erori terapeutice (insulină în doză insuficientă, administra rea insulinei în zone
de lipodistrofie, întreruperea terapiei). Stadiile evolutive ale acestei complicații sunt: cetoza
incipientă, cetoacidoza moderată, cetoacidoza avansată și cetoacidoza severă (coma
cetoacidozică). Debutul este insidios, iar starea de constiență poate varia de la vigilă până la
profund alterată (10%). Clinic, se mai decelează reflexe osteo -tendinoase abolite, semne de
deshidratare și hipotonia musculaturii scheletice.
Coma hiperlactacidemică prezintă instalare rapidă și poate fi declans ată fie in
circumstanțe hipoxice (infarct miocardic acut, colaps cardiovascular, anemie severă, intoxicație
cu monoxid de carbon) sau în supradozarea de metformin. Semnele premonitorii sunt astenia
marcată, crampe musculare, dureri difuze. Lipsesc halena a cetonică, iar semnele de deshidratare
nu domină tabloul. Hiperglicemia și glicozuria sunt modeste. Coma hiperosmolară este rara, dar
cu mortalitate mare, instalându -se lent. Hiperglicemia este enorma (7 -15 g/L), iar osmolaritatea
este mai mare de 320 mOsm/ L.
Coma hipoglicemică survine brusc, fiind precedată de simptome prodromale: astenie
marcată, foame imperioasă, transpirații profuze, frisoane, tegumente reci și umede, cefalee,
tulburări neuro -psihice. Apare în cazul unui aport alimentar insuficient, al s upradozării insulinei
sau antidiabeticelor hipoglicemiante, al unui efort fizic prelungit și intens sau al abuzului
etanolic.
Complicațiile infecțioase sunt frecvente în cazul diabetului zaharat dezechilibrat și pot fi
clasificate în infecții puternic asoc iate diabetului (quasi -specifice), severe, dar foarte rare
(mucormicozele, otita externă malignă, pielonefrita emfizematoasă și colecistita emfizematoasă),
infecții postterapeutice (abcese insulinice, infecții asociate transplantului renal, dializei
perito neale, hemodializei) și infectii nespecifice (urinare, respiratorii, cutanate).

1.3.4.2 Complicațiile cronice

Afectarea macroangiopatică este reprezentată fiziopatologic de procesul de ateroscleroză.
Leziunile aterosclerotice ale pacientului diabetic su nt identice ca morfologie cu cele întâlnite la
persoanele nediabetice, însă acest proces se desfașoară cu anumite particularități la pacientul
diabetic. Ateroscleroza in diabetul zaharat survine mai precoce, avand o evolutie mai rapida spre
stadii avansate , riscul de aparitie la cele doua sexe este egal, frecvent are localizare multicentrică
și distală, iar complicațiile clinice sunt mai frecvente și prognosticul mai nefavorabil având în
vedere extensia mai mare a teritoriilor afectate și morbi -mortalitatea adițională. Evoluează inițial
asimptomatic, în acest caz fiind un diagnostic de suspiciune, în contextul și a altor factori de risc

10
(fumat, hipertensiune arterială, obezitate, hipercolesterolemie). Ulterior, are loc expresia clinică,
moment în care obstru cția depașeste frecvent 60% din diametrul luminal al vasului și se produc
fenomene ischemice în diverse teritorii, înglobând afectarea cerebrovasculară, coronariană și
arteriopatia membrelor inferioare.
Dintre complicațiile microangiopatice, nefropatia dia betică constituie principala cauză de
deces în DZ de tip 1, precum și la persoanele cu DZ de tip 2 cu debut la mai putin de 40 de ani.
Clinic, se manifestă prin HTA (hipertensiune arterială), proteinurie și reducerea progresivă a
funcției renale. Semnul ce l mai precoce este microalbuminuria, definită printr -o rată de excreție a
albuminei de 30 -300 mg/24h și precedând macroalbuminuria caracterizată de o rată de excreție a
albuminei mai mare de 300 mg/24h.
Pentru nefropatia diabetică din DZ de tip 1, evoluți a este bine cunoscută și se utilizează
clasificarea Mogensen (1983, revizuită în 1999 și în 2000), ce cuprinde 5 stadii, spre deosebire de
nefropatia diabetică din DZ de tip 2, unde momentul debutului de cele mai multe ori este
necunoscut și se adaugă alți factori ce ar putea cauza nefropatie (HTA, vârsta). Stadiul 1 este
caracterizat prin hiperfuncție și hipertrofie renală, fiind reversibil cu un bun control glicemic.
RFG (rata de filtrare glomerulara) crește cu 20 -50 % (>150 ml/min/1,73 m2), iar PBR (punc ția
biopsie renală) relevă creșterea în dimensiuni a rinichilor și a glomerulilor. Stadiul 2 este
silențios, normoalbuminuric, se instalează în primii 5 ani de la diagnosticarea DZ, iar la PBR se
remarcă îngroșarea MB glomerulare și expansiune mezangială. Stadiul 3 reprezintă nefropatia
incipientă, apărând după 6 -15 ani de la diagnostic și caracterizându -se prin apariția
microalbuminuriei persistentă (30 -300 mg/24 ore) –predicție pentru apariția proteinuriei. În acest
stadiu, RFG este normală, dar scade cu 3-5 mL/min/an, iar TA poate fi normală, dar crește cu 3
mm Hg/an. Stadiul 4 definește nefropatia diabetică patentă sau clinic manifestă, apărând după 15 –
25 de an de la diagnostic, pacientul prezentând albuminurie și proteinurie. În această etapă,
pacientul este hipertensiv și TA crește cu 5 mm Hg/an), iar RFG scade mult mai rapid decat în
stadiul 3 (cu 8 -12 mL/min/an). În stadiul 5, pacientul prezintă boală cronica de rinichi (BCR),
RFG fiind mai mica de 10 mL/an.
Nefropatia diabetică este principala cauză de insuficiență renala cronica terminală în
țările occidentale. Ghidul KDIGO 2012 propune evaluarea prognosticului bolii cronice de rinichi
(BCR) in funcție de RFG și albuminurie. BCR este o afecțiune cronică, definită prin prezența de
anomalii structurale sau funcționale ale rinichilor, cu o durată de minimum 3 luni și cu implicații
asupra stării de sănătate a individului.

11
Tabel III – Categorii de risc: Verde -risc săzut; galben – risc moderat crescut; portocaliu –
risc crescut; rosu -risc foarte crescut (du pă ghidul Kidney Disease Improving Global Outcomes
(KDIGO) 2012 – Ghid de practică clinică pentru evaluarea și managementul bolii cronice de
rinichi)

Nefropatia diabetică se distinge de boala renală non -diabetică prin câteva aspecte.
Argumentele care îndeparteaza clinicianul de originea diabetică a nefropatiei sunt: debutul
proteinuriei la mai puțin de 10 ani sau mai mult de 20 de ani de la diagnosticul DZ de tip 1,
absența retinopatiei diabetice, sediment urinar activ, cu hematii și cilindrii celulari, debutul acut
al afectării renale, cantitate mare de albumină în urină de la debut, cantitate mare de globuline în
urină, RFG normală sau scazută în momen tul apariției microalbuminuriei sau evidențe clinice sau
biologice ale unei afecțiuni sistemice.

Veisa G, Mota E, Ardeleanu S, Segall L. Nefropatia diabetica – în Covic A, Apetrei M,
Ardeleanu S, Covic M, Florea L, Hogas S, Mititiuc I, Nistor I, Onofriesc u M, Segall L, Siriopol
D, Veisa G, Volovat C, Voroneanu L. Nefrologie – Principii teoretice și practice . Casa Editorială
Demiurg, Iași 2011:233 -252

Retinopatia diabetică reprezintă una din cauzele principale de cecitate sub 60 de ani în
lume, în special în DZ de tip 1, și are o prevalență în creștere în ultimii ani, evoluând bilateral,
dar asimetric. Această atingere este diagnosticată la examinarea f undului de ochi și angiografie
fluoresceinică (metoda de referință, ce perminte localizarea și cuantificarea leziunilor incipiente),

12
clasificându -se într -un stadiu de retinopatie minimală (background), urmând stadiul
preproliferativ și cel proliferativ. Re tinopatia neproliferativă poate fi ușoară sau severă și se
caracterizează prin prezența microanevrismelor, modificărilor de calibru de venos, hemoragii și
edem retinian și/sau macular, exsudate moi și dure și anomalii ale microcirculației intraretiniene.
În această fază, acuitatea vizuală este pastrată, iar prognosticul este bun. Echilibrarea valorilor
glicemice și înlăturarea celorlalți factori de risc (HTA, hipercolesterolemie) sunt esențiali pentru
încetinirea progresiei retinopatiei. Diagnosticarea ede mului macular clinic semnificativ (edem
și/sau exsudate dure în teritoriul sau imediata vecinătate a ariei foveale) impune tratamentul laser.
Diagnosticul de retinopatie proliferativă se pune în momentul în care apar vasele de neoformație,
ce se dezvoltă p e suprafața retinei, dar și a discului, traducând o ischemie retiniană generalizată.
Vasele de neoformație au origine venoasă și sunt foarte fragile. Complicațiile retinopatiei
proliferative sunt hemoragia vitreană, dezlipirea de retină și glaucomul neovas cular. Atingerea
stadiului proliferativ impune panfotocoagularea laser în urgență.
Chiseliță D, Bogdănici C, Rusu V, Branisteanu D. Patologia retinei – în Oftalmologie
generală , Stef 2008, ISBN : 978-973-1809 -41-0:152 -154
Neuropatia diabetică poate fi s ubclinică sau evidentă clinic și poate afecta sistemul nervos
periferic sau cel autonom (vegetativ). Neuropatia periferică subclinică poate fi detectată prin teste
de electrodiagnostic ce relevă viteză de conducere nervoasă scăzută și amplitudine scăzută a
potențialului de acțiune evocat sau prin testare cantitativa senzoriala (vibratorie, tactilă, termică).
Testarea funcției autonome evidențiază hipotensiune ortostatică, gastropareză, aritmie sinusală,
funcție sudorală alterată, latență pupilară crescută.
Neuropatia periferică se poate manifesta drept polineuropatie distală simetrică, neuropatie
diabetică acută, neuropatie diabetică hiposenzitivă, neuropatie motorie proximală a membrelor
inferioare, mononeuropatii sau neuropatii truncale. Polineuropatia p eriferică distală simetrică este
cea mai frecventă formă clinică de manifestare, afectând centripet mai întâi membrele inferioare
și ulterior cele superioare. Se intâlnesc tulburări de sensibilitate

1.4 Epidemiologie:
Studiul datelor de epidemiologie și analiza trendurilor de progresie ale DZ sunt
imperative pentru asigurarea unei politici sanitare naționale ce să vizeze scăderea poverii bolii în
populație și a complicațiilor sale, cât și pentru a identifica persoane, grupuri sau comunități cu
risc la car e să intervenim precoce profilactic sau terapeutic, pentru elucidarea etiopatogeniei și
implementarea unor programe de prevenție primară, secundară și terțiară.

Botea V, Șerban V. Epidemiologia diabetului zaharat în Șerban V. Tratat român de boli
metaboli ce. Brumar Timișoara 2010, ISBN 978 -973-602-527-3: 79 -86

1.4.1 Incidența și prevalența

Numărul mondial al persoanelor cu DZ a crescut de la 108 milioane la 422 de
milioane în 2014 în rândul populației adulte. Prevalența globală a DZ la adulți a crescut de la
4,7% în 1980 la 8,5% în 2014. În 2012, aceasta afecțiune a determinat decesul a aproximativ 1,5
milioane de persoane în toata lumea (și 3,7 milioane de decese dacă se iau în considerare toate

13
decesele în relație cu hiperglicemia), fiind a 8 -a cauză de deces ca frecvență pe ambele sexe și a
5-a în cauzul femeilor. OMS estimează că DZ va fi a 7 -a cauză de deces în 2030.
DZ de tip 1 reprezintă 5 -10% din toate cazurile de DZ, ceea ce înseamnă 10 -20 de
milioane în întreaga lume. Prevalența copiilor mai mici de 15 ani cu DZ de tip 1 variază între
0,05% și 0,3% în majoritatea țărilor europene si nord -americane. Incidența DZ de tip a crescut
progresiv în ultima jumătate de secol cu 3 -5% pe an. Constituie una din cele mai prevalente boli
cronice severe în rândul populației pediatrice, afectând mai mult de 170.000 de copii în anul 2015
în Statele Unite ale Americii, o creștere cu 23% comparativ cu anul 2001.
DZ de tip 2 predomină, reprezentând 90 -95% din totalul cazurilor de DZ de tip 2,
fiind în legatură cu surpl usul de greutate și lipsa activității fizice. Datele epidemiologice variază,
însă o etapă importantă a constituit -o standardizarea criteriilor de diagnostic de către OMS în
1999. Proporția de cazuri nediagnosticate este mare, fiind considerat că la fiecare pacient
diagnosticat, mai există cel puțin unul nediagnosticat. În general, prevalența este de sub 10% sub
vârsta de 60 de ani și 10 -20% în intervalul 60 -79 de ani. În Romania, prevalența este în medie
8,4%, conform raportului OMS 2016, ce a propus realiz area unui profil național al unor indici
epidemiologici pentru DZ, cel pentru Ro mânia fiind ilustrat in Figura 1.

Figura 1. WHO (World Health Organisation) – Diabetes country profile 2016 –Romania

14
World Health Organization, Global report on diabetes . Ge neva, 2016.
http://www.who.int/diabetes/global -report

Qiao Q, Williams DE, Imperatore G, et al . Epidemiology and Geography of type 2
diabetes mellitus . In: De Fronzo RA, Ferrannini E, Zimmet P, eds. International Textbook of
Diabetes Mellitus , 4th edition edn. Milan, John Wiley &Sons, 2015: 29 -45.

1.4.2 Morbiditatea și mortalitatea

Ateroscleroza (macroangiopatia) se manifestă la toți diabeticii, indiferent de tipul
de DZ și de vârsta la care acesta a debutat. Astfel, la diabeticii tineri, pâ nă la vârsta de 40 de ani,
se constată un procentaj de 75 % de manifestări moderate -severe de ATS, comparativ cu 5 % la
indivizii nediabetici.
Complicatiile macrovasculare determina 80% din decesele pacientilor cu DZ,
dintre care 75% sunt prin boli coronar iene ischemice, iar riscul de boala coronariana ischemica
este de 2 -4 ori mai mare la pacientii cu DZ de tip 2. Pacienții cu DZ 2 fără boala cardiovasculara
cunoscută au același risc CV (cardiovascular) ca indivizii fără diabet dar care au un eveniment
CV în antecedente (infarct miocardic acut – IMA sau accident vascular cerebral – AVC).
Totodata, evoluția după evenimente CV la pacienții cu DZ este semnificativ mai gravă. Adulții cu
DZ au risc de 2 -3 ori mai mare de AVC și IMA.
HTA este mai frecventă la pac ienții cu DZ decât în populația generală, iar
etipatogenia difera in tipurile de DZ: in DZ de tip 1, HTA este frecvent secundară nefropatiei
diabetice (HTA secundară reno -parenchimatoasă), pe cand in DZ de tip 2, HTA e mai curand o
comorbiditate în cadrul sindromului metabolic. O alta cauza de HTA ar fi cea secundara reno –
vasculara, prin stenoza arterelor renale, ca o complicatie macroangiopatica (spre deosebire de
HTA secundara reno -parenchimatoasa ce e o complicatie microangiopatica). aproximativ 35%
dintre hipertensivi au DZ și 75% dintre diabetici sunt hipertensivi
Incidenta retinopatiei diabetice creste de la 15 -30% in primii ani de evolutie din
momentul diagnosticului, pana la 80 -90% (la pacientii cunoscuti cu DZ de peste 30 de ani),
reprezentând 2,6% din cauzele de cecitate la nivel global.

Bourne RR, Stevens GA, White RA, Smith JL, Flaxman SR, Price H et al . Causes of vision
loss worldwide, 1990 -2010: a systematic analysis . Lancet Global Health 2013;1:e339 -e349
Capitolul 2 – Etiopatogenia diabetulu i zaharat
2.2.1. Etiologia și patogenia generală în diabetul zaharat
2.2.1.1. Metabolismul glucidic – Rapel fiziologic
Glucidele (hidrați de carbon) sunt compuși organici ce au în compoziție atât grupări
carbonilice (aldehida sau cetona), cât și hidroxilice. Acestea prezint ă un dublu rol în organismul
uman: structural (glicoproteine membranare, pentozele din acizii nucleic i) și energetic (molecula
de glucoză este electiv utilizată ca principiu energetic, putându -se transforma în totalitate in CO 2
și H 2O fără a genera produși toxici). Homeostazia glicemică reprezintă rezultatul fenomenelor de

15
aport, producție endogenă și con sum, fiind menținută în principal prin intervenția ficatului și mai
puțin alimentar, având în vedere caracterul discontinuu al fenomenului din urmă. Pe lângă
acestea, se adaugă un control neuroendocrin permanent. Controlul hormonal se realizează grație a
patru hormoni hiperglicemianti (adrenalina, glucagon, cortisol și hormonul de crestere -STH) și a
unui singur hormon hipoglicemiant (insulina).
Mecanismele care asigură independenta organismului față de aportul exogen sunt:
glicogenogeneza, glicogenoliza și gluconeogeneza. Glicogenogeneza reprezintă stocarea a
numeroase molecule de glucoză într -un polimer numit glicogen, compensând aportul discontinuu
prin punerea la dispoziție a unor rezerve rapid metabolizabile. Glicogenoliza este procesul opus
ca și conce pt glicogenogenezei, de depolimerizare, însă utilizează alte enzime decât procesul de
sinteză (fosforilaza, transferaza și enzima de deramificare). Gluconeogeneza constituie sinteza de
glucoză din precursoi non -glucidici de metabolism intermediar (în speci al acid lactic și glicerol,
dar și aminoacizi).
Magda Bădescu, Manuela Ciocoiu. Compendiu de Fiziopatologie Generală . Editura
Vasiliana, Iași, 2001, 274 pagini, ISBN 973 -8148 -23-5: 164 -197
Veronica Colev -Luca, Bădescu M, Mocanu V, Ciocoiu M. Investigarea t ulburarilor
metabolismului glucidic in Lucrări practice de Fiziopatologie Editura Bit, Editia a VI -a ISBN
973-9327 -66-4, Iași 2002: 291 -300
Ingestia glucidelor se poate face sub formă complexă (celuloză, amidon, glicogen,
pectine) sau sub formă de oligozah aride (dizaharide, trizaharide, etc) sau monozaharide. Digestia
glucidelor începe la nivelul cavității bucale, unde amilaza salivară degradează o parte din
amidonul preparat, urmând ca enzima sa fie inactivă odată ce conținutul ajunge în stomac.
Urmatoarea etapă are loc în intestin, unde la nivelul marginii în perie, se găsesc dizaharidazele.
Preluarea glucozei la nivel celulelor mucoasei se realizează prin cotransport cu Na*. Toate
celulele realizează glicoliză, însă pentru unele acest proces reprezintă si ngura cale de obținere a
energiei: eritrocitele, acestea neavând mitocondrii. Glucoza este monozaharidul major ce
alimentează aceasta cale de obtinere a energiei, însă și galactoza și fructoza pot fi folosite ca atare
sau prin conversia în glucoză. Primul pas în metabolizare este transportul transmebranar și
fosforilarea intracelulară de către enzime numite kinaze ce angajează astfel glucoza pe calea
glicolitică și previne întoarcerea moleculei în mediul extracelular via transportor.
Transportorii pentru g lucoză (GLUT) se găsesc inserați la nivelul membranei
citoplasmice sau în vezicule intracelulare asteptând inserarea. Se cunosc pănă în prezent 12 tipuri
de GLUT și 3 tipuri de SGLT (Na*/glucose cotransporters), dintre care GLUT 1 si 3 mediază
uptake -ul ba zal de glucoză în majoritatea țesuturilor, incluzând neuronii și eritrocitele, și la
concentrație normală de glucoză funcționează la Vmax. GLUT 2 este un transportor cu afinitate
redusă (K m mare – 15mM), caracteristic hepatocitelor, captând glucoza din sân gele portal
postprandial, iar dacă glicemia nu e suficient de mare, moleculele de glucoză vor parasi ficatul,
fiind astfel un mecanism de prioritizare a substratului energetic pentru neuroni și alte țesuturi.
GLUT 2 se întâlnesc și la nivelul celulei β pan creatice, realizând împreună cu glucokinaza
(enzimă ce are o afinitate scazută pentru glucoză spre deosebire de celelalte hexokinaze), un
senzor de glucoză pentru secreția insulinică. GLUT 4 se regăsește la nivelul țesutului muscular
scheletic și a celui a dipos, caracteristic acestuia fiind dependența de insulină, determinând

16
translocarea receptorilor din membranele veziculelor intracelulare la nivelul membranei
citoplasmatice. Există pentru GLUT 4 și un mecanism de translocare insulino -independent la
nivel ul muschiului scheletal determinat de activitatea fizică ce implică o kinază activată de
5’AMP (adenozin mono -fosfat).

Zhao FQ, Keating AF. Functional properties and genomics of glucose transporters . Curr
Genomics 2007;8:113 -28
Glicoliza anaeorbă (ce a re loc în eritrocite și în efortul muscular anaerob) se desfașoară
citoplasmatic, convertind glucoza în doua molecule de piruvat. Dacă celula dispune de oxigen și
mitocondrie, procesul continuă dincolo de piruvat, ce va fi degradat în acetil -coenzima A, ce va
intra mai departe în ciclul Krebs (ciclul acizilor tricarboxilici), obținând un randament energetic
net superior.
Insulina reprezintă un hormon polipeptidic ce provine din preproinsulina sintetizată la
nivelul reticulului endoplasmic rugos al celulei β pancreatice (localizată central în insulele
Langerhans ce aparțin pancreasului endocrin). Preproinsulina este clivată, eliberând secvența
semnal și rezultând proinsulina. Din aceasta e îndepartat mai departe peptidul C (connecting
peptide) și se formeaza astfel forma finală a insulinei umane. Peptidul C este exocitat din
granulele secretorii în cantitate echimolară cu insulina, nu sufera degradare hepatică sau
periferică, timpul de înjumătățire e mai lung decât al insulinei (30 -35 de minute față de 5 -10
minute), astfel că este util în: evaluarea secreției reziduale insulinice (peptid C scăzut), a
hipoglicemiilor (în hipoglicemiile factitia, peptidul C nu crește în prezența insulinei exogene,
spre deosebire de neoplasmele secretoare de insulină, unde peptid ul C este crescut) și distincția
DZ de tip 1 (cu MODY -maturity onset diabetes of the young) și 2 (cu LADA -latent autoimmune
diabetes of adults), mai ales când titrurile auto -anticorpilor specifici au concentrații scăzute.
Mukhtar I. Khan, Ruth S. Weinstock . Carbohydrates . Henry’s clinical diagnosis and
management by laboratory methods , Ed., 2010, 185 -189.
Lothar Thomas. Insulin, C -peptide, proinsulin. Clinical Laboratory Diagnostics -Use and
Assessment of Clinical Laboratory Results . TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt
/Main, Germany, 1 Ed.,1998 153 -154.
Odată ajunsă la nivelul membran ei, după cum ilustrează Figura 2, insulina se leagă de
receptorul insulinic ce prezintă activitate tirozin kinazică și activează mai departe d ouă căi de
semnalizare: în primul rand calea MAPK (mitogen activated protein kinase) ce va regla creșterea
celulară, proliferarea și expresia altor gene și, în al doilea rând, calea PI3K (phosphatidyl -inositol
3 kinase), de unde vor porni semnale pentru me tabolismele lipidic, proteic și glicogenic, pentru
promovarea supraviețuirii și proliferării celulare și pentru reglarea densității de receptori GLUT
la suprafața celulară, responsabili pentru crețterea influxului de glucoză. Astfel, funcțiile
mitogene ale insulinei (precum și altor factori insulin -like) sunt mediate de calea de semnalizare
RAS/MAPK, iar funcțiile metabolice în primul rând prin calea PI3K.

17

Figura 2. Mecanismul de acțiune al insulinei (Adaptat după Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins
and Cotran Pathologic basis of disease , 2015)

În Figura 3 este ilustrat cum glucoza, intrată în celula β pancreatică, este metabolizată și
determină creșterea ATP -ului (adenozin trifosfat) cu creșterea raportului ATP/ADP ce va antrena
mai departe închiderea canalelor ATP -sensibile de K*. Aceasta va depolariza membrana celulară,
deschizând canalele de Ca* voltaj dependente. Concentrația intracelulară de Ca* va crește și va
antrena exocitoza granulelor ce depozitau insulina. Prin urmare, glucoza reprezintă fact orul major
de reglare a eliberării de insulină.

18

Figura 3. Mecanismul secreției insulinice stimulate de (Adaptat după Lang V, Light P. The
molecular mechanisms and pharmacotherapy of ATP -sensitive potassium channel gene
mutations underlying neonatal diabetes . Pharmgenomics Pers Med. 2010; 3: 145 –161)
Acțiunile insulinei pe metabolismul glucidic diferă în functie de țesutul pe care aceas ta
acționează, dar în principiu aceasta conduce la creșterea transportului glucozei în țesutul adipos și
mușchii scheletici, la stimularea glicogenogenezei, crescând stocul de glicogen hepatic și
scăderea glicogenolizei și a gluconeogenezei. Insulina este un hormon anabolic și intervine și în
metabolismul proteic (favorizează sinteza proteinelor) și lipidic: în țesutul adipos favorizează
stocarea trigliceridelor, scăzând AGL, favorizează catabolismul lipoproteinelor bogate în TG prin
promovarea activității și sintezei lipoproteinlipazei (LPL).

Hall, John E., and Arthur C. Guyton. Insulin, Glucagon and Diabetes Mellitus in Guyton
and Hall textbook of medical physiology . Philadelphia, 2011, PA: Saunders Elsevier: 961 -977

2.2.1.2. Hiperglicemia
Efectele neg ative ale hiperglicemiei cronice caracteristice ale DZ au fost explicate prin
ipoteza glucotoxicității conform căreia complicațiile cronice diabetice ar fi consecința unei
creșteri glicemice persistente și sunt în raport cu durata DZ. Dintre modificările m etabolice

19
secundare hiperglicemiei menționăm: glicozilarea proteinelor, acumularea intermediarilor căii
poliol, și producerea excesivă a radicalilor liberi de oxigen.

Hiperglicemia apare în urma ruperii echilibrului dintre factorii hiperglicemianți și cei
hipoglicemianți. Mecanismele de producere pot fi prin scăderea producerii de insulină, prin
producția hepatică crescută sau prin scăderea captării si utilizarii glucozei. Insulino -rezistența
este considerată ca fiind o stare refractară în care insulina îș i realizează efectele cu o eficacitate
mai redusă. Defectul de glicoreglare poate fi prereceptor (anomalie a semnalului insulinic,
degradarea crescută a acesteia sau prezența în sânge a antagoniștilor), la nivel de receptor
(scăderea numarului de receptori expuși la nivelul membranei citoplasmatice, a afinității lui, sau
interacțiunii insulină -receptor prin anticorpi) sau post receptor (dereglări ale căilor de semnalizare
intracelulară). Contextul etio patogenic al DZ de tip 1 și 2 este sintetizat în Tabelul IV .

Tabelul IV . Etiopatogenia DZ de tip 1 și 2

DZ tip 1 DZ tip 2
Prevalen ța 10% 90%
Fiziopatologie
predominant ă Insulinopenie (deficit
insulinic) Insulinorezisten ță
Predispozi ție
genetic ă HLA DR3,4 – cromozomul 6 Poligenic -defecte ale semnaliz ării
intracelulare, ale receptorului insulinic
sau ale c ăii prereceptor
Concordan ță la
gemenii monozigoti 30-50% 90-100%
Insulita prezent ă Da Nu
Fenomene
automune Auto -anticorpi ce determin ă un
raspuns imunitar cu
distruge rea celulei beta
pancreatice ( reacție de
hiper sensiblitate de tip IV –
mediat ă celular) Nu
Hiperlipemie Tranzitorie Permanent ă
Peptid C Absent/scazut Prezent în cantitate echimolar ă cu
insulina
Debut Brutal, la vârste tinere Frecvent asimptomatic la debut, dup ă
40 de ani
Greutate Normal ă Supraponderalitate/Obezitate de diferite
grade

20
Complica ții ce
predomin ă Acute – tendin ță la cetoz ă Cronice – complica ția metabolic ă acută
mai frecvent ă este coma hiperosmolar ă
Context clinic Factor trigger infec țios (viral)
sau toxic Sindrom metabolic, factori leg ați de
stilul de via ță
Perioada
prediagnostic ă Scurt ă (zile-săptămâni) Lungă (luni -ani)
Tratament cu
insulin ă Obligatoriu Opțional (permanent în fazele finale
evolutive sau temporar în anumite
situa ții)

1. Glicozilarea neenzimatică se referă la procesul prin care glucoza se atașează la grupări
amino ale proteinelor, fără mediere enzimatică. Această reacție decurge lent și se soldeaz ă, inițial,
cu formarea unei baze Schiff care se poate rearanja, ulterior, sub forma unor produși de
glicozilare mai stabili, de tip Amadori. Ambele reacții sunt reversibile. Stadiul timpuriu al
reacției dintre glucoză și proteine se numește glicozilare ne enzimatică sau, pe scurt, glicare.
Produsul Amadori se degradează subsecvent în compuși alfa ceto -aldehidici, 1 și 3 –
dezoxiglucozoni, produși secundari mai reactivi cu proteinele decât monozaharidele din care
provin. Acești ultimi compuși pot fi reduși la metaboliți mai puțin activi, prin reductaze specifice.
Diferențe ereditare în abilitatea de detoxifiere a 3 -dezoxiglucozonei pot explica, în parte, faptul
că unii diabetici cu control incorect al glicemiei pot scăpa de complicații diabetice, în timp ce
alții, cu cotrol glicemic bun dezvoltă complicații serioase.
1 și 3 -dezoxiglucozoni atacă proteine cu viață lungă – colagenul și alte proteine ale
matricei extracelulare, producând reticulări proteice și, în final, adducți cromo – și fluorofori
numiți produși Maillard sau produși de glicozilare avansată (AGE – advanced glycosylation
endproducts). Reacția de glicare afectează atât proteinele cu viață scurtă cât și proteinele cu viață
lungă. Produși de glicare avansată formează numai proteinele cu viață lungă, cum sunt colagenul,
albumina, elastina, proteinele cristalinului și ale tecii de mielină, hemoglobina.
Unul din mecanismele majore prin care formarea de AGE indusă de hiperglicemie
contribuie la dezvoltarea complicaț iilor diabetice este modificarea funcțională și structurală a
matricei extracelulare. În al doilea rând, AGE cresc cantitatea mesagerilor intracelulari (citokine,
hormoni, radicali liberi) prin interacțiunea cu receptorii celulari specifici ai AGE de la nivelul
monocitelor, macrofagelor ș i celulelor endoteliale. Stimularea macrofagelor indusă de AGE
determină proli ferarea celulelor musculare netede arteriale și dezvoltarea plăcii aterosclerotice.
Interacțiunea dintre AGE și receptorii de pe celula endotelială favorizează tromboza locală prin
reducerea activității trombomodulinei și vasoconstricției excesivă dator ate stimulării producerii de
endotelină. Transmiterea semnalului prin AGE pare să inducă producerea de radicali liberi.
Nivelul intracelular de fructoză este crescut în multe din țesuturile țintă ale diabeticilor. S –
a demonstrat că AGE intracelulari prov oacă mutații ale ADN sugerând efecte negative asupra
expresiei genice. La nivelul arterelor mici și capilarelor, inclusiv capilarele glomerulare renale,
albumina și alte proteine plasmatice se leagă de membrana bazală glicozilată fiind

21
răspunzătoare, în parte, de îngroș area ei. Glicarea proteinelor din membranele eritrocitare induce
modificări fizico -chimice ale membranelor: creșterea activității Ca -ATP -azei, cu o creșterea
conținutului eritrocitar de Ca. Aceasta poate favoriza apariția a două anomalii: creșterea rigidității
membranei și creșterea diametrului eritrocitar, fenomen secundar unei presiuni osmotice
intracelulare crescute. Scăderea deformabilității hematiilor este determinată și de glicozilarea Hb,
cu creșterea vâscozității mediului intern al hematiei. Toate acestea ar favoriza aderarea
eritrocitelor la endoteliul vascular, cu obstrucția tranzitorie a vaselor.
În ultimii ani s -a stabilit o relație directă între hiperglicemia cronică și valoarea proteinelor
glicozilate, în special a hemoglobine i glicozilate. Concentrația normală a hemoglobinei glicate
(HbA1c) este cuprinsă între 4 – 6 % din totalul Hb (după Trivelli). Glicozilarea HbA este o reacție
neenzimatică între grupul aldehidic al glucozei și valina N -terminală a lanțurilor beta din HbA.
Fixarea glucozei are loc după sinteza HbA. Cu ocazia fiecărui vârf de hiperglicemie, câteva
molecule de glucoză se atașează, prin funcția lor aldehidică, pe amina N -terminală, formând o
legătură de tip aldamină sau bază Schiff. Într -o a doua etapă are loc o remaniere structurală
denumită rearanjare Amadori, care determină stabilizarea și ireversibilitatea legăturii Hb -glucoză.
Astfel se produce acumularea progresivă a HbA1c în hematie, în tot cursul vieții sale, de
aprox 120 zile. Aceasta este explicația co ncentrației mai mari în hematiile mature și îmbătrânite
față de cele tinere. Dacă se consideră că durata medie de viață a eritrocitului normal este de 120
de zile, orice creștere a hemoglobinei glicozilate poate să reflecte o creștere a concentrației de
glucoză din sânge pe parcursul ultimelor 2 -3 luni care au precedat controlul. Deci, nivelul Hb A1c
este utilizat ca indice cumulativ al glicemiei, reflectâd calitatea controlului glicemic pentru o
durată mai lungă de timp (în medie 6 săptămîni -2 luni), ca di agnostic biochimic retrospectiv. Deși
hemoglobina a fost prima proteină pentru care s -a demonstrat că glicarea neenzimatică reflectă
concentraț ia glucozei integrată în timp, cele mai recente studii se concentrează asupra
macromoleculelor extra – celulare cuviață lungă.

2. Activarea caii poliol
Se știe că, în mod obișnuit, metabolizarea glucozei se face aproape exclusiv pe calea
glicolizei aerobe. Acest proces este dependent de prezența hexokinazei, enzimă a cărei acțiune
este dependentă de insulină. Deoarece enzima este saturată la concentrații fiziologice de glucoză,
creșterea glicemiei peste valorile normale nu poate duce la intensificarea glicolizei și a ciclului
Krebs. Drept consecință, hiperglicemia va forța căile insulino -independente de metabo lizare ale
glucozei. Prima cale alternativă de metabolizare a glucozei este calea poliol, compusă din doi
alcooli polihidrici (sorbitol și fructoză) a căror formare este mediată de două enzime: aldozo –
reductaza și sorbitoldehidrogenaza. Aldozo -reductaza me diază transformarea glucozei în sorbitol
iar sorbitol –dehidrogenaza mediază transformarea sorbitolului în fructoză (Figura 3).

22

Figura 3 . Calea vestigială “poliol” de metabolizare a glucozei (Adaptat dupa M Badescu, M
Ciocoiu. Compendiu de fiziopatolog ie generala 2001)

Această cale nu necesită prezența insulinei, fiind “forțată ” atunci când concentrația
glucozei creș te în spaț iul extracelular. Dacă , în mod normal, pe această cale se metabolizează
1% din glucoză , în hiperglicemie atinge valori de 10 %. Calea “poliol” nu poate fi activă decât în
țesuturile care conțin cele două enzime (aldozo -reductază și sorbitol -dehidrogenază): cristalin,
celula nervoasă, teaca Schwann a nervului și peretele arterelor mari. Odată formate intracelular,
aceste s ubstanțe se acumulează și sunt responsabile de următoarele efecte:
– modificări ale gradientelor osmotice, cu creșterea osmolarității spațiului intracelular,
determinând influx de apă, cu degenerescența hidropică a celulei
– scăderea concentrației de fosf atidil -inozitol cu perturbarea metabolismului energetic al celulei.
3. Stres -ul oxidativ poate fi definit ca statusul oxigenului reactiv sau al radicalilor de
oxigen, într -un sistem biologic. Radicalii liberi inițiază reacții autocatalitice deoarece moleculele
cu care reacționează sunt ele însele convertite în radicali lib eri care propagă lanțul reacțiilor și,
implicit, al distrugerilor. În condiții de hiperglicemie are loc o activare a procesului de
autooxidare a glucozei. Aceasta, ca orice hidroxialdehidă poate suferi o enolizare, reducând
oxigenul molecular și formând ra dicali liberi OH extrem de reactivi. Aceștia sunt capabili să
altereze acizii nucleici, precum și numeroase molecule lipidice sau proteice. Peroxidarea lipidică
(în special a LDL) are un rol important în inducerea leziunilor macrovasculare întâlnite atât î n
diabetul zaharat cât și în boala aterosclerotică. La pacienții diabetici, procesul de oxidare lipidică
interesează atât lipidele circulante cât și pe cele prezente în membranele celulare sau în teaca de
mielină. Radicalii liberi favorizează producerea de peroxizi lipidici care activează calea
ciclooxigenazei cu producerea excesivă de tromboxan A2 și, ca urmare, agregare plachetară
crescută și microtromboze. Toate aceste modificări sunt determinate de hiperglicemie.
Magda Bădescu, Manuela Ciocoiu. Compend iu de Fiziopatologie Generală . Editura
Vasiliana, Iași, 2001, 274 pagini, ISBN 973 -8148 -23-5: 164 -197

23
În evolu ția DZ de tip 2, are loc ini țial hiperplazia celulelor β pancreatice, rezult ând
hiperin sulinism cu normoglicemie. Odat ă cu insulina, celulele β secret ă și IAPP (islet amyloid
polypeptide) sau a mylin. Acest compus se depunde în timp în interior celulelor β care treptat se
vor ext enua, iar capacitatea de sintez ă a insulinei începe s ă scadă. Astfel, pe lângă
insulinorezisten ță, în DZ de tip 2, se insinueaz ă treptat și un deficit secretor.

2.2.2. Patogenia complica țiilor în diabetul zaharat
Modificările biochimice din DZ sunt responsabile de complicațiile sistemice ce apar în
evoluția bolii. Acestea au o foarte mare variabilitate, în funcție de vechimea diabetului, de
severitatea modi ficărilor și de particularitățile organului implicat.
În privin ța complica țiilor acute și, în particular în cazul cetoacidozei, parcu rsul
fiziopatologic este urmatoru l: crește necesarul tisular de glucoza si implicit, necesarul absolut sau
relativ de insuli na. Deficitul de insulina și creșterea catecolaminelor induc o accentuare a lipolizei
adipocitare cu formarea unei cantități mari de AGL care ajung la ficat. În citosol, AGL sunt
cuplați cu coenzima A formând acetil -CoA ce se oxidează și formează corpii ce tonici: acidul
acetil acetic, acidul beta -hidroxibutiric, și acetona. Hiperglicemia și hipercetonemia determină
declanșarea diurezei osmotice, cu scăderea consecutivă a volumului extracelular și pierdere de
electroliți. Consecința directă a hipercetonemiei este și acidoza metabolică. In cazul acidozei,
excesul de protoni determina iesirea K din celula la schimb cu H, prin antiportul K/H. Insulina
stimuleaza pompa Na/K, astfel ca, in deficitul de insulina, K se va acumula in fluidul
extracelular. Aceste doua mecanisme determina hiperkalemie in instalarea acuta a deficitului
insulinic relativ sau absolut. In timp, rinichiul va incerca reinstaurarea homeostaziei si va excreta
mai mult K, astfel incat, desi potasemia va fi normala, va exista un deficit potasic i ntracelular.
Coma hiperosmolară diabetică este favorizată de suprimarea intempestivă a aportului
hidric sau de stimularea eliminărilor. Hiperosmolaritatea plasmatica este factorul esential, fiecare
1 g de glucoza/litru în plus ridicand osmolaritarea plasm ei cu 5,5 mOsm/L. Coma diabetică prin
hiperosmolaritare, fără tendință la cetoacidoză, rămâne apanajul pacienților în vârstă, așa cum
coma diabetică acidocetozică este o caracteristică a diabetului juvenil. Consecința hiperglicemiei
(secundară hemo -concent rației) declanșază poliurie osmotică, ceea ce antrenează deshidratarea
hipertonică, pierderea de apă depășind cu mult pe cea de sodiu. Absența corpilor cetonici în coma
hiperosmolară se explică prin faptul că secreția de insulina este suficientă pentru a i nhiba lipoliza
dar este relativ insuficientă în raport cu necesitățile organismului pentru a realiza utilizarea G.
Complicatiile macroangiopatice sunt marcate fiziopatologic de procesul de ateroscleroza.
Leziune aterosclerotice sunt striul lipidic, placa de aterom fibroasa si placa de aterom complicata.
Dislipidemia tipica din DZ de tip 2 este caracterizata prin cresterea trigliceridelor (TG), scaderea
HDL (high -density lipoproteins), particule numeroase de LDL (low -density lipoproteins), mici si
dense (d e tip B), intens aterogene si cresterea concentratiei de acizi grasi liberi (AGL).
Microangiopatia diabetică se manifestă mai ales la nivelul capilarelor din: tegumente,
mușchii scheletici, glomerulii renali, capsula Bowman, nervii periverici, retină și p lacentă.
Microangiopatia este manifesta in principal la nivelul membranei bazale a capilarelor. La nivelul
capilalelor, membrana bazala se ingroasa si oxigenul traverseaza cu dificultate la acest nivel,
antrenand diferite grade de hipoxie. Dintre modific ările biochimice produse la nivelul

24
membranei bazale capilare, un loc important îl ocupă creșterea sintezei de colagen tip IV și
scăderea proteoglicanilor. Mai târziu, se produce creșterea permeabilități glomerulare,
caracteristică nefropatiei diabetice. S e pare că rolul major în generarea acestor complicații în are
generarea de AGE și de radicali liberi de oxigen.

Magda Bădescu, Manuela Ciocoiu. Compendiu de Fiziopatologie Generală . Editura Vasiliana,
Iași, 2001, 274 pagini, ISBN 973 -8148 -23-5: 164 -197
Retinopatia diabetica este definita drept o microangiopatie ce complica evolutia
diabetului zaharat. Prezinta trei etape de evolutie: ocluzie ca pilara, dilatatii vasculare cu
extravazare (“leakage”) si neovascularizatie. Hiperglicemia cronica deterioreaza peretele vascular
prin distrugerea pericitelor si ingrosarea si alterarea compozitiei membranei bazale. Se produc
extravazari ale plasmei ce dau edem retinian, ale hematiilor ce determina hemoragii retiniene si
ale lipoproteinelor cu aparitia exsudatelor dure. Totodata, scade numarul de pericite concomitent
cu proliferarea celulelor endoteliale, determinand scaderea tonicitatii peretelui capilar, cu ectazii
capilare si in final microanevrisme. Incetinirea curentului sangvin duce la cresterea agregabilitatii
plachetare si fibrinoliza deficitara accentueaza tulburarile microcirculatiei cu ocluzie capilara,
ruperea barierei hemato -retiniene si instala rea hipoxiei cronice. La scurt timp dupa instalarea
hipoxiei, retina sintetizeaza un factor angiogenetic, VEGF (vascular endothelial growth factor) ce
induce formarea anomaliilor microcirculatiei intraretiniene si neovascularizatia (papilara,
retiniana sau rubeoza iriana). Cristalinul este vulnerabil la glicozilare, fenomen ce duce la
formarea unor agregate cu greutate moleculară mare și apoi la opacifierea acestuia, iar colagenul
suferă o glicozilare intensă ceea ce duce la modificarea proprietăților sale , acestea contribuind la
dezvoltarea cataractei.
În patogeni a neuropatiei diabetice s omatice, au fost incriminat e atât microangiopatia
(prin lezarea vasa nervorum), c ât și tulburari metabolice (glicozilare a enzimatic ă a proteinelor
structurale și func țional e, formare de glicoproteine anormale, excesul c ăii poliol, stress oxidativ,
oxidarea AGL). Consecutiv acesto r procese, se produc demieliniz ări (neuropatie hipoalgic ă), și
regener ări anarhice ale tecii de mielina (neuropatia hiperalgic ă). Mielina glicozilat ă este
recunoscută de macrofage și fagocitată. Fenomenul joacă un rol important în demielinizarea
segmentară întâlnită în DZ.
Una din cele mai convingătoare manifestări ale glicării tisulare este “cheiropatia” ce
include îngroșarea și rigidizarea structuri lor periarticulare mainii, cu imposibilitatea extensiei
complete a degetelor. Același mecanism determină probabil capsulita adezivă și contractura
Dupuytren, frecvente la diabetici.

Capitolul 3 – Polifenoli
3.1 Structura
3.2 Metode de extracție și surse
3.3 Mecanisme de acțiune
Capitolul 4 – Implicațiile extractelor polifenolice de Aronia melanocarpa în diabetul zaharat
Capitolul 5 Concluzii