Editura Universitãții din Oradea,  2005 [606734]

Licență

Editura Universitãții din Oradea, 2005 [606734]

Byadmin ianuarie 1, 2024

Petru Mihancea
SCLEROZA
MULTIPLÃ
Editura Universitãții din Oradea, – 2005

Dascãlilor mei, cu recunoștințã
Prof. univ. dr. Câmpeanu Emil
Prof. univ. dr. Maros TiberiuProf. univ. dr. Popoviciu LiviuProf. univ. dr. ăerban Mircea

Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României
MIHANCEA, PETRU
Scleroza multiplã /Petru Mihancea. – Oradea:
Editura Universitãții din Oradea, 2005
Bibliogr.
ISBN 973-613-800-3
616.832-004
EDITURA UNIVERSITÃȚII DIN ORADEA
EDITURÃ ACREDITATÃ ăI RECUNOSCUTÃ DE CNCSISReferenți științifici:
Prof. dr. MATCÃU LIVIUConf. dr. LAZÃR TRAIAN
Tehnoredactor:
Torje Claudiaing. Szél TiberiuAdresa autorului:
Oradea, Piața Independenței nr. 47
Bloc A3, etaj 3, ap. 4Tel.: 0259-433.013
0359-427.538Adresa editurii
Oradea, Calea Armatei Române nr. 5
Tipãrit la
Imprimeria de Vest – Oradea
Calea Aradului nr. 105
România

Prefațã
Perioada 1991–2000 a fost numitã de cãtre cercetãtorii americani din
domeniul sclerozei multiple (SM) „decada creierului“. În aceastã perioadãau fost obținute importante rezultate, mai ales în tratamentul SM. Cu toateprogresele obținute, SM continuã sã fie o boalã gravã a adultului tânãr,cãruia îi cauzeazã multiple dizabilitãți, cu multe valențe clinice, de la o vârstã,când potențialul biologic al pacientului ar trebui sã fie maxim. Aceastã boalãaduce mari prejudicii sociale și economice, fiind a treia cauzã principalã ainvaliditãții în grupa de vârstã 20–40 de ani, dupã, traumatism și artritã.
Monografia Conferențialului Dr. Mihancea Petru este structuratã în
cinci capitole mari, în care se discutã în lumina ultimelor cercetãri,etiopatogenia, diagnosticul, tratamentul clasic și tratamentul actual și deviitor al SM. Este foarte interesant capitolul despre tratamentul de viitor albolii, care aduce multe noutãți din literatura de specialitate, cât și dinexperiența proprie a autorului. Apreciez aceastã monografie și datoritãvolumului mare de muncã, documentãri foarte bune, cu noutãți valoroaseși consider cã este o lucrare foarte reușitã în domeniul neurologiei și demaximã utilitate pacienților cu SM, medicilor neurologi, studenților înmedicinã, fiziokinetoterapeuților, psihoterapeuților, asistentelor medicale,sociale, managerilor în domeniul sanitar, rudelor pacienților și tuturor celorcare vor sã se documenteze referitor la aceastã boalã, spre a veni în ajutorulbolnavilor cu SM.
Cartea este redactatã clar, într-un limbaj coerent, expresiv și se înscrie
în lista cãrților de referințã în patologia neurologicã, de utilitate practicãpentru toți aceia care doresc sã practice o medicinã modernã și eficientã.
Ținând seama de vastitatea problemelor dezvoltate în monografie,
aceasta s-ar mai putea intitula, „Totul despre SM“.
Prof. Dr. Matcãu Liviu
Catedra de neurologie
Universitatea de Medicinã și Farmacie „Victor Babeș“
Timișoara

6Abrevieri
ADN – Acid dezoxiribonucleic
AI – Ambulation Index
Alb – AlbumineAMLR – Reacție autologã limfocitarã mixtã
APL – Liganzii de peptide alterate
Atg – AntigenBHE – Bariera hematoencefalicã
CADASIL – Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts
CMH –Complex major de histocompatibilitateCOP1 – Copolimer 1
DMT – Terapii de modificare a bolii
DU – Departament de urgențãEAE – Encefalomielitã alergicã experimentalã
EDSS – Expanded disability status scale
EEG – ElectroencefalografieELFO – Electroforezã
EMG – Electromiografie
FDA – Administrația pentru Alimentație și MedicamenteFNT – Factor de necrozã tumoralã
GABA – Acid gama aminobutiric
HLA – Human lymphocite antigenHMG-CoA – Hidroxi metilglutaxil Coenzima A
IFN – Interferon
IgA – Imunoglobulina AIgE – Imunoglobulina E
IgG – Imunoglobulina G
IgM – Imunoglobulina MIGF – Factor de creștere de tip insulinã
IG IV – Imunoglobuline intravenoase
IL – InterleukineIM – Intramuscular
IV – Intravenos
LB – Limfocit BLCR – Lichid cefalorahidian

7LT – Limfocit T
M – MentalMELAS – Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like
episodes
MNC – Culturã de celule mononucleareMS – Mãduva spinãrii
MSFC – Multiple sclerossis functional composite
NAA – N-acetil aspartatNO – oxid nitric
PDE – Fosfodiesteraze
PEA – Potențial evocat auditivPEM – Potențial evocat motor
PES – Potențial evocat somestezic
PESS – Panencefalitã sclerozantã subacutãPEV – Potențial evocat vizual
PHA – Fitohemoglutinina
PLP – ProteolipidePMB – Proteina bazicã mielinicã
PWM – Poke weed mitogen
RMN – Rezonanțã magneticã nuclearãRMN S – Rezonanțã magneticã nuclearã prin spectroscopie
RMTM – Rezonanțã magneticã nuclearã prin transfer de magnetizație
SAFN – Scorul pe scalele de afectare a funcțiilor neurologiceSF – Sistem funcțional
SM – Sclerozã multiplã
SMPP – Sclerozã multiplã primar progresivãSMPR – Sclerozã multiplã progresivã cu recurențã
SMRR – Sclerozã multiplã recurent remisivã
SMSP – Sclerozã multiplã secundar progresivãSNC – Sistemul nervos central
T1 – Timpul de relaxare longitudinalã spin-rețea
T2 – Timpul de relaxare transversalã spin-spinTCR – Receptor de celule T
TE – Timp de ecou
TGF beta – Factorul beta de transformare a creșteriiTh – Celule T helper
T-MBP – Celule T specific proteinã bazicã mielinicã
TMO – Mãduva osoasã pentru transplantT(TCR) – Receptori celulari ai limfocitului T
UI – Unitãți internaționale
VEB – Virusul Epstein BarrVHS – Virusul hepatitei serice
VHU – Virusul hepatitei umane
WAIS – Wechser Adult Intelligence Scale

8Cuprins
Introducere ………………………………………………………………………………..9
Cap. I. EPIDEMIOLOGIA SCLEROZEI MULTIPLE (SM) …………………. 11
A. Istoric al cercetãrii epidemiologice în SM ……………………………………… 11
B. Actualitãți în epidemiologia SM …………………………………………………… 22
Cap. II. ETIOPATOGENIA SCLEROZEI MULTIPLE (SM) ……………….. 32
A. Noțiuni generale de imunogeneticã ……………………………………………… 32
B. Teorii etiopatogenice în SM ………………………………………………………… 39C. Mecanisme neuroimunologice în SM ……………………………………………. 53D. Encefalomielita alergicã experimentalã (EAE) a câinelui, model
morfopatologic, clinic și imunochimic pentru SM …………………………… 61
E. Interacțiuni etiopatogenetice, anatomopatologice, neuro-fiziologice,
clinice și terapeutice în SM …………………………………………………………. 73
Cap. III.
DIAGNOSTICUL SCLEROZEI MULTIPLE (SM) …………………. 84
A. Semne clinice ale SM ………………………………………………………………… 84
B. Diagnosticul clinic al SM ………………………………………………………….. 107C. Noile criterii de diagnostic ale SM, recomandate de Grupul
Internațional pentru Diagnosticarea SM ……………………………………… 112
D. Diagnosticul paraclinic al SM ……………………………………………………. 122E. Diagnosticul diferențial al SM ……………………………………………………. 144F. Formele clinice ale SM și evoluția lor ………………………………………….. 154
Cap. IV.
TRATAMENTUL CLASIC
AL SCLEROZEI MULTIPLE (SM) ………………………………………….. 178
A. Alimentația în SM. …………………………………………………………………… 179
B. Tratamentul etiopatogenic al SM ……………………………………………….. 185C. Tratamentul de recuperare în SM ………………………………………………. 200
Cap. V. PREZENT ăI VIITOR ÎN TRATAMENTUL
SCLEROZEI MULTIPLE (SM) ………………………………………………. 245
A. Tratamentul de fond imunomodulator, de modificare a evoluției bolii 246
1. Medicamente cu recomandare de nivel A ……………………………….. 2472. Medicamente cu recomandare de nivel B ……………………………….. 2673. Medicamente cu recomandare de nivel C ……………………………….. 270
B. Tratamentul puseelor bolii ………………………………………………………… 272C. Tratamentul simptomatic în SM ………………………………………………… 274D. Terapia fizicã – recuperatorie (Fiziochinetoterapia) în SM …………….. 281E. Terapia psiho-socialã ………………………………………………………………. 286F. Tratamente în SM aflate în faza de experiment (studii clinice) ………… 296
Bibliografie selectivã ……………………………………………………………….. 311

9Introducere
Scleroza multiplã (SM) este o boalã neurologicã invalidantã, cel mai frecvent
diagnosticatã la adultul tânãr de vârstã mijlocie, fiind a treia cauzã principalã ainvaliditãții în acest grup de vârstã, dupã traumatism și artritã.
Este o boalã bizarã, cu etiologia încã necunoscutã, diagnosticul este dificil,
putându-se pune în timp. Prognosticul este imposibil de prevãzut, vindecãri totaleale bolii neexistând pânã în prezent. Boala evolueazã în pusee, unele cu remiseaproape totalã, altele cu progresie continuã, creând forme benigne, respectiv formegrave. De aceea, în întreaga lume, bolnavii cu SM sunt considerați persoane cudisabilitãți deosebite, în evoluție, care trebuie sã beneficieze de tratament toatãviața.
Principala modificare histopatologicã în SM este demielinizarea. Simptomele
bolii sunt polimorfe, datoritã atingerii tuturor segmentelor sistemului nervos cen-tral, iar în urma ultimelor cercetãri și a fibrelor nervoase din sistemul nervosperiferic. S-a demonstrat cã în SM sunt atinse de procesul distructiv inclusivneuronul și axonul. Distrugerea mielinei și axonului s-ar datora unui procesinflamator autoimun cu implicații imunogenetice, cauza declanșãrii acestuianecunoscându-se încã.
Prin distrugerea mielinei și axonului, apar deficite motorii cu tulburãri de
mers și spasticitate, tulburãri de sensibilitate, ataxie, tremurãturi, tulburãrisfincteriene, tulburãri de dinamicã sexualã, dizartrie, tulburãri de deglutiție șioculomotricitate. Apariția plãcilor scleroase în emisferele cerebrale pot producetulburãri cognitive, din ce în ce mai frecvente în SM.
Combinarea tuturor acestor simptome dã caracterul polimorf al bolii, cu un
handicap final destul de pronunțat. Cu toate progresele obținute pânã azi în ceeace privește demielinizarea și suferința axonalã, existã multe necunoscute cu privirela evoluția SM și soluțiile terapeutice cele mai adecvate.
Rezultatele cercetãrilor medicilor americani cu privire la SM în perioada
așa-zisei „decada creierului“ (1991–2000), oferã premisele obținerii unei terapii,în perspectivã, etiologicã. Deși argumentele pentru mecanismul autoimun suntevidente, rezultatele noilor terapii medicamentoase sunt diferite. Un sprijin valorosîn introducerea noilor terapii reprezintã imageria prin RMN. Pânã la descoperireaunui tratament etiologic trebuie sã tratãm procesele acute ale bolii și simptomeleei. Pentru tratamentul puseelor avem astãzi la îndemânã tratamentul cu

10metilprednisolon. La ora actualã, în lume se desfãșoarã multiple cercetãri în
domeniul SM, care cred cã nu peste mult timp vor putea vindeca SM. Tocmai deaceea în carte ne ocupãm într-un capitol separat de terapia de viitor în SM. Înafara puseelor acute, tratamentul constã în combaterea unor simptome și aimobilitãții, care duc la frecvente complicații. Pentru prevenirea complicațiilor,bolnavii cu SM trebuie sã fie tratați tot timpul. Dacã mãsurile de tratament derecuperare nu sunt fãcute permanent, cu siguranțã cã boala va progresa. Cei maimulți bolnavi nu pot face acest tratament la domiciliu, iar tratamentele derecuperare, fãcute o datã sau de douã ori pe an în clinici de specialitate suntinsuficiente. De aceea, pentru bolnavii cu SM sunt necesare centre specializateambulatorii, unde sã facã tratament permanent, sub supravegherea unei echipemultidisciplinare, formatã din medici neurologi, fiziokinetoterapeuți, psihoterapeuți,ergoterapeuți și asistenți sociali.
Recuperarea care utilizeazã abordarea bolnavului în echipã, asigurã cel mai
bine instruirea și strategiile necesare bolnavului pentru a face fațã cerințelor șischimbãrilor cauzate de SM.
O asemenea terapie de recuperare se poate face într-un centru ambulator
bine dotat și condus.
Un astfel de centru funcționeazã de 10 ani la Oradea, primul de acest fel din
România. Centrul de Zi SM din Oradea funcționeazã grație sprijinului unor oameniinimoși din țarã și strãinãtate, cãrora le mulțumim. Uniunea Naționalã a Fundațiilorde SM din România care funcționeazã în țarã de câțiva ani, în prezent SocietateaSM din România, trebuie sã lupte pentru realizarea unor asemenea centre SM întoate județele țãrii. Numai atunci când tratamentul medicamentos este susținut deterapia psihosocialã putem spune cã tratamentul bolnavului cu SM este complet.
Mulțumim firmei RICHTER GEDEON – REPREZENTANȚA PENTRU
ROMÂNIA, principalul sponsor, care a contribuit hotãrâtor la apariția acesteicãrți.

11CAPITOLUL I
EPIDEMIOLOGIA SCLEROZEI MULTIPLE (SM)
A. Istoric al cercetãrii epidemiologice în SM
B. Actualitãți în epidemiologia SM
A. Istoric al cercetãrii epidemiologice în SM
În 1838 a fost descris în clinica neurologicã primul caz cu substrat
anatomo-morfologic de SM de cãtre englezul Robert CRASWELL. Primulcare a constatat modificãrile de tip insular în sistemul nervos central, în specialmãduvã a fost CRUVEILHIEL, în lucrãrile lui dintre anii 1835–1842. Auurmat apoi multiplele cercetãri clinice și morfologice asupra cazurilor descriseca sclerozã în insule sau pete.
În 1849 FREDERICS a fost primul care a pus diagnosticul „intra vitam“
de sclerozã în focar. În 1856 GOLDSCHMIDT și VALENTINIER au descrisprimii tabloul semiologic al SM și au arãtat cã boala este de duratã, atingândîn special vârstele tinere. O serie de cercetãtori ca ROKITANSKY (1857),RINDFISCH (1863) descriu diferitele modificãri histomorfologice din focareleinsulare, apãrute în sistemul nervos central al bolnavilor cu SM.
ăcolala francezã de neurologie a adus numeroase contribuții la
cercetarea SM atât din punct de vedere histomorfologic cât și clinic. Celcare a folosit pentru prima datã denumirea de „sclerozã în plãci“ a fostVULPIAN în 1866. Meritul cel mai mare în descrierea bolii ca și o mielitã cucaracter ondulant a fost CHARCHOT în 1862. El descrie simptomele debazã a bolii ca: semne cerebeloase (tremor intențional, voce sacadatã),semne vestibulare (nistagmus) și semne piramidale (reflexe cutanat plantareîn extensie).
O serie de elevi ai lui CHARCOT au continuat lucrãrile și cercetãrile
în domeniul SM: BOURNEVILLE (1869), GERARD și LEO (1868).
UTHOFF a studiat primul tulburãrile optice din SM, pe care
OPPENHEIM le aprofundeazã în 1884, încercând și o sistematizare asimptomelor bolii.
În secolul XX cercetãrile se amplificã. Amintim cercetãrile lui
STRUMPELL (1918), DAWSON (1918), MARBURG (1932), PETTE H.(1938), BODECHTEL G. și L. van BOGAERT (1932), SCHERER (1937),

12KABAT și H. WOLLF (1947), MARGULIS M., SOLOVIEV O. și
SHUBLADZE A. (1946), PETERS G. (1957), KOLB (1957), LHERMITTEF. (1957), SEITELBERGER (1967), ERICK (1977), STOHLMAN și WEINER(1978), GONSETTE (1980), HOMES (1980), ESCUDERO (1987),BURKES (1980), JOHNSON și SATO (1986), YANAGISAWA (1985),AKIMOV și GOLOVIKIN (1987), KOPROWSKI (1985), TURPIN (1986),LARNER (1986), KURZKE J. și HYLLESTED K. (1986), POSER C. (1987),REDNICK (1987), ARNASON (1987), WILKINSON (1987), KINNUNENși JONTUNEN (1988) și alții.
În România sunt numeroși medici și cercetãtori care s-au preocupat și
se preocupã de diferitele domenii ale SM. Amintim aici pe MAROS (1965),CÂMPEANU, ăERBAN (1968), CÂMPEANU, ăERBAN (1973), FLORICAVERDEă (1977), CAJAL; DRÃGÃNESCU (1973), DRÃGÃNESCU șiNISIPEANU (1981), MIRCEA (1981), STAMATOIU și DUMITRIU (1982),PETRESCU A. (1983), POPOVICIU (1987), PENDEFUNDA (1987),ăTEFANIA KORY (1987), STAMATOIU (1989). POPA C. (1997), PASCU(1999), BÃJENARU (2004).
Cu toate strãdaniile numeroșilor cercetãtori din întreaga lume SM a
rãmas și în zilele noastre o boalã cu etiologia neelucidatã. Interesul pentruSM crește tot mai mult mai ales cã s-a observat cã repartizarea ei în lumeeste eterogenã, depinzând de latitudine. Prevalența descrește în fiecareemisferã dinspre pol spre ecuator.
Indicele de prevalențã este numãrul de cazuri de boalã la un anumit
moment dat (ziua de prevalențã) raportat la 100.000 locuitori. Acest indiceoferã cele mai obiective informații asupra frecvenței bolii. Oricare ar filatitudinea, factorii de risc moduleazã prevalența. Factorii de susceptibilitategeneticã, factorii de risc ai mediului, profesionali, alimentari și infecțioși aufost individualizați fãrã a se putea ajunge la vreo concluzie, în ceea ce priveșterolul lor în etiopatogenia SM.
KURTZKE J. F. identificã trei zone pe glob în funcție de prevalențã. O
zonã de mare prevalențã, (numitã și zona de mare risc) unde procentul SMeste mai mare de 60 la 100.000 locuitori și se situeazã la latitudinea: nordde 40° și sud de 30°. Limita sa superioarã, dacã existã, este puțin cunoscutãdin lipsã de date exacte referitoare la populațiile ce trãiesc dincolo de 65°latitudine. În aceastã zonã de mare risc, anumite regiuni din nordul Suedieisau Scoției, au o prevalențã care atinge sau chiar depãșește 200 la 100.000de locuitori. În Anglia, Irlanda de Nord și Republica Irlanda frecvența boliieste de aproximativ 80–100 cazuri la 100.000 locuitori. Dupã KURTZKElimita inferioarã a riscului cunoscut este de 60 la 100.000 locuitori. Africade Nord este consideratã o regiune cu risc scãzut.

13SCHAPIRO RT. (1991) indicã o frecvențã de 450/100.000 locuitori
în insulele ORKNEY și SHETLAND situate în apropierea coastei Scoției.Este frecvența cea mai mare gãsitã de noi în literatura de specialitate. Zonelecu prevalențã mijlocie între 5 și 60 la 100.000 locuitori care cuprinde sudulEuropei, regiunile mediteraneene, sudul Statelor Unite și nordul Australiei.
Zonele subecuatoriale sunt cu prevalența cea mai slabã, adicã mai
micã de 5 la 100.000 de locuitori. În Europa nu sunt zone cu prevalențãjoasã. Granița între zonele cu prevalențã mare și medie în emisfera nordicãs-ar gãsi de la Pirinei, prin Elveția, nordul Mãrii Adriatice pânã la MareaNeagrã, mai precis între paralelele 43°–45° latitudine nordicã. Se observãcã aceastã granițã trece chiar pe teritoriul României. Într-adevãr studiilenoastre epidemiologice aratã o frecvențã mai mare a SM la nordul paraleleide 45°, gãsindu-se chiar o zonã endemicã în nord-vestul țãrii noastre undefrecvența atinge 60 la 100.000 locuitori (Mircea, 1983).
În România, situatã între 43° și 48° latitudine nordicã și 20°–29°
longitudine esticã, primele studii epidemiologice despre SM au fost fãcutede KREINDLER (1934), studii în care se remarcã în România 3 zone în careSM are o frecvențã ridicatã: nord-vestul Transilvaniei, nordul Moldovei șisudul Olteniei. STAMATOIU (1982) într-un studiu rezultat din evidențeleSpitalelor Județene aratã o prevalențã a SM de 31–32 la 100.000 locuitori.PETRESCU și FLORICA VERDEă (1987) prezintã un studiu epidemiological SM în România. Raportat la întreg teritoriul României prevalența SM afost de 25 la 100.000 locuitori, cele mai mici prevalențe s-au gãsit în județeledin sudul țãrii, de-a lungul Dunãrii (5,5–9,4 la 100.000 locuitori și în județeleriverane Mãrii Negre (3,9–9,4 la 100.000 locuitori). O prevalențã medie segãsește în partea nordicã a Olteniei 39,8 la 100.000 locuitori. Autoriistudiului gãsesc cele mai ridicate prevalențe în județele din nord-vestulTransilvaniei și în nordul Moldovei, unde prevalența se gãsește între 25–62,6 la 100.000 locuitori. În județul Bihor din nord-vesul Transilvaniei,MIHANCEA și MORAR (1994) gãsesc o prevalențã de 57 la 100.000locuitori, iar în orașul Oradea, centrul județului, prevalența este de 49 la100.000 locuitori. Conform tuturor acestor cercetãri, România are zonelecele mai multe încadrabile în zone geografice cu prevalențã medie și cuprevalențã având risc crescut al SM.
Diferențele de prevalențã între cele 3 mari zone descrise sunt poate
mai puțin nete decât s-ar crede. Dezvoltarea medicinei în țãrile cu prevalențãmicã a permis stabilirea diagnosticului de SM în regiuni unde se credea cãeste absentã, precum Tunisia și Iordania. Studii epidemiologice foarte fineau arãtat cã prevalența în Sicilia și Sardinia era mult superioarã prevalențeiclasice din zona mediteraneanã. În plus, în interiorul unei zone date,

14prevalența nu este întotdeauna omogenã. În Europa existã cazuri multiple
în zone limitate în care prevalența depãșește foarte mult pe cea din zonele
limitrofe. Astfel sunt cunoscute focarele din țãrile scandinave, nordul SUA
și sudul Canadei, din Noua Zeelandã și Australia.
S-a observat cã în zonele cu prevalențã crescutã, de obicei trãiesc
populații caucaziene, astfel boala este consideratã de unii, specificã acestei
rase, asiaticii și negrii având un risc minim. Se cunoaște prevalența slabã la
japonezii ce trãiesc în Japonia și SUA, la țiganii din Ungaria, precum și
prevalența diferitã dupã originea populației în Africa de Sud sau în Israel.
Aceastã eterogenitate ne face sã ne întrebãm dacã în etiologia SM nu
intervin și factori etnici și factori de mediu.
Studiile epidemiologice fãcute pe imigranți pot aduce unele rãspunsuri.
Ele au fost foarte numeroase, referindu-se la fluxurile migratoare dinspre o
zonã de mai mare risc (Europa de Nord de exemplu) spre o zonã cu risc
mijlociu (Israel, Africa de Sud) sau la fluxuri opuse (dinspre Pakistan spre
Marea Britanie). Pe baza acestor studii se admite cã imigranții înfruntã același
risc ca și populația țãrii gazdã dacã migreazã înainte de 15 ani, în schimb își
pãstreazã riscul din țara mamã dacã o pãrãsesc dupã vârsta de 15 ani. S-a
mai dedus în afarã de aceasta, cã perioada de latențã între expunerea la
factorii de risc și expresia clinicã a bolii ar dura între 5 și 20 de ani. Pe baza
acestor observații și a ipotezelor asupra rolului virușilor au fost propuse mai
multe modele epidemiologice.
În 1980 KURTZKE J. F. propune un model de transmisibilitate a bolii.
Contaminarea se produce cu foarte mult timp înainte de debutul clinic al
bolii, probabil în jurul pubertãții, pentru cei ce se nasc în zonele cu risc
mare. Se poate ca un contact scurt cu presupusul agent etiologic sã fie
suficient, deși se susține necesitatea unui contact prelungit și repetat. Faptul
cã migrarea dupã vârsta de 15 ani în zone cu prevalențã diferitã nu
influențeazã riscul individual, sugereazã cã agentul etiologic trebuie cãutat
în zonele cu risc crescut.
În general studii epdemiologice repetate în timp, vizând aceastã zonã
au confirmat constanța procentelor de prevalențã. Totuși au fost comunicate
abateri de la aceastã regulã, care pot fi considerate epidemii pornite de la o
sursã unicã. KURTZKE și colaboratorii, în 1980 semnaleazã în insulele
Faeroer și Islanda creșteri mari ale incidenței anuale a cazurilor de SM. Autorii
fac o posibilã relație cu ocuparea temporarã a acestor teritorii de trupe
provenind din zone de risc mare. Astfel în Insulele Faeroer, dupã al doilea
rãzboi mondial au staționat 5 ani aproximativ 8.000 soldați britanici. Este
posibil ca trupele de ocupație sã fi adus agentul etiologic responsabil de
declanșarea ulterioarã a bolii. În aceeași zonã COOK și colaboratorii (1979)
au descris numitul „paradox din Insulele Orkney- Shetland-Faeroer“.

15În insulele Orkney și Shetland prevalența SM a atins 300 la 100.000
locuitori. În insulele Faeroer, aflate aproape în aceeași regiune a fostdiagnosticat un singur caz, deși aceste insule au clima similarã, densitatea șioriginea etnicã a populației identice. Între 1951–1961 în insulele Faeroer afost o creștere epidemicã a prevalenței bolii, deci susceptibilitatea existã.Cook a explicat acest paradox epidemiologic sugerând o posibilã relațieetiologicã a SM cu virusul jigodiei.
În insulele Orkney și Shetland creșterea câinilor este un obicei foarte
frecvent, iar jigodia este o boalã endemico-epidemicã, pe când în insuleleFaeroer nu a fost raportat nici un caz de jigodie dupã 1956, ca urmare acarantinei stricte asupra câinilor importați. Aceastã legãturã o face și mediculveterinar român MITITELU (1985).
Se poate vorbi deci de o origine infecțioasã a bolii și de
transmisibilitatea ei. Boala pare a fi transmisã în faza preclinicã sau deincubație. S-ar putea vorbi de unul sau mai mulți viruși, în sensul cunoscutal determinãrii aceluiași sindrom de cãtre viruși diferiți. Evidențeleepidemiologice argumenteazã aceastã teorie. Totuși, pânã în prezent nu afost pus în evidențã un virus specific pentru SM, deși cercetãrile în acestdomeniu au fost și sunt nenumãrate.
În cadrul factorilor de mediu sau exogeni, în actuala perioadã, virușii
meritã un loc special, datoritã abundenței literaturii de specialitate și aspeculațiilor privitoare la ei.
Ipoteza viralã, rod al studiilor epidemiologice, se bazeazã pe mai multe
argumente. Coeficienții de ser cu anticorpi antivirali și în special antirujeolãsunt mai ridicați la bolnavii cu SM decât la subiecții martori.
Vârsta apariției bolilor virale ale copilãriei și în special a rujeolei este
mai mare la bolnavii cu SM comparativ cu subiecții martor. Vârsta aparițieibolilor virale ale copilãriei este mai mare în țãrile cu risc mare (Europa deNord) decât în țãrile cu risc mic (Africa de Nord). Datele furnizate de OMSne aratã cã un mare procent de copii aveau de timpuriu calitãți antiviralepozitive, în zonele unde SM este rarã.
Dorind sã explicãm acestã legãturã între bolile virale și SM se poate
imagina un rol direct al anumitor viruși în inițierea procesului patologic.Caracteristicile imunogenetice particulare, survenirea unei infecții virale lao vârstã mai târzie, ar spori semnificativ riscul declanșãrii acestui proces.Survenirea precoce a infecțiilor virale ar constitui un factor de protecție,explicând faptul cã cele mai slabe prevalențe coincid cu cele mai scãzutenivele socio-economice, unde infecțiile se fac precoce.
Aceastã teorie este în concordanțã cu modelul lui DETELS sau
modelul poliomielitei, care au fost propuse pentru a explica repartiția

16geograficã a bolii. Ele permit sã se explice de asemenea importanța mediului
în timpul copilãriei, care a fost sugerat prin studiile migranților.
Dar în absența dovezii directe a rolului virușilor, nu putem nega cã
factorii genetici ar putea avea efecte independente, unul legat modulândimunitatea antiviralã, celãlalt legat de mecanismele aflate la originea SM.Relația între bolile virale și SM ar fi, atunci indirectã.
Astãzi se dispune de argumente solide în favoarea existenței factorului
genetic de susceptibilitate în SM.
Trebuie sã existe, incontestabil, factori legați de sex, întrucât sexul
feminin este cel mai afectat de boalã, raportul îmbolnãvirilor între femei șibãrbați fiind de 2 la 1.
Independent de sex, riscul relativ de SM al unui individ având o rudã
de gradul I atinsã de boalã este de 20 la 50 de ori mai mare decât acela alpopulației generale.
Studiile asupra gemenilor aratã cã atingerea concomitentã este mai
frecventã la monozigoți (20-35%) decât la dizigoți (2-20%). Procentul deconcordanțã mai scãzut la gemenii monozigoți a fost observat într-un studiufrancez multicentru, procentul de concordanțã fiind de 6%, cu puțin mairidicat decât cel al dizigoților 3%.
MOYA (1962) studiazã 350 de cazuri de SM familiale, din care 104
conțineau gemeni. În studiile gemenologice s-a pornit de la premisa cãmonozigoții, având aproximativ același genom vor reacționa la factoriiexogeni la fel.
Într-un studiu de 68 perechi de gemeni, dintre care 39 monozigoți și
29 dizigoți, MACKAY (1966) aratã o concordanțã de 15,4% pentrumonozigoți și 10,3% pentru dezigoți. Procentul nu a depãșit 28% niciodatãla monozigoți dupã acest autor. Chiar dacã factorul genetic ar acoperi totalsuprafața patogenicã a bolii, se considerã cã la monozigoți concordanța nuar putea fi mai mare de 50%.
YORDANOV (1983) dã o prevalențã a SM la gemeni de 5–15 ori mai
mare ca la populația generalã. CURTIS (1933) aratã o prevalențã a SM lafrații gemeni de 42 ori mai mare fațã de populația generalã. PRATT (1951)de 10 ori mai mare, MILLER și ALLISON (1954) de 15 ori mai mare, iarMACKAY (1966) de 118 ori mai mare ca la populația generalã. DupãMACKAY, în cazuri de monozigoți concordanți se întâlnea în 66,7% cazuride SM familialã, iar la perechile discordante numai în 10%. Existențaconcordanței ar indica un risc familial mai mare pentru SM.
Variabilitatea procentelor, în special la dizigoți poate sã fie datoratã
metodologiei de studiu, pe verticalã care antreneazã în general osupraestimare a concordanței. În general procentul concordanței la

17monozigoți nu este prea ridicat și ipoteza unei transmiteri genetice autosomal
dominante a SM nu are prea mulți susținãtori. CENDROWSCHI (1967)susține cã riscul copiilor ce provin dintr-o mamã fenotipic normalã dar cuSM în familie este de 16 ori mai mare decât la populația generalã.Dacã amândoi pãrinții provin din familii cu SM riscul este de 2 ori mai mareca media admisã.
KURTZKE (1965) considerã riscul de îmbolnãvire de SM de 6 ori mai
mare în familiile cu SM decât la populația generalã. Astfel, incidența SM înaceste familii ar ajunge la 362 la 100.000 locuitori, procent ce depãșeștemult media acceptatã. Dacã se considerã cã în aceste familii ar fi și cazuriinfraclinice și benigne, acest procent poate ajunge la 204 la 100.000 locuitori.În Bulgaria, dupã YORDANOV (1983), prevalența familialã este de 6%. ÎnRomânia se poate cita studiul efectuat în Transilvania, în care ILEANAALMAăU (1985) gãsește numai douã cazuri familiale din 693 cazuri.
Alte studii dau urmãtoarele incidențe la membrii familiilor cu SM:
MACKAY (1960) – de 35 de ori mai mare decât în populația generalã,SCHAPIRA (1963) – 7,8 ori mai mare fațã de restul populației și un procentde 38,8 la 100.000 la rudele bolnavilor. CENDROWSKI (1967) gãseșteforma familialã în 2,5–5,7%, iar OFTERDOL (1964) în 14,5%. Una dincifrele ridicate citatã de SUTHERLAND (1956) este de 18,9%. În generalprevalența este cu atât mai mare cu cât gradul de rudenie este mai apropiat,el scãzând cu cât colateralii sunt mai îndepãrtați.
Formele de SM conjugale au fost studiate, dar prevalența lor nu
depãșește pe cea din populația generalã (SCHAPIRA, 1963).
Studiile privind consangvinitatea pledeazã pentru o transmitere
autosomal recesivã. S-a notat în unele studii o incidențã mai mare acosangvinitãții în cazurile familiilor cu SM, fațã de populația generalã(STAMATOIU 1989).
Existența unor discordanțe între procentele de SM familiale și SM la
gemeni este pusã pe seama existenței unor forme infraclinice la unii dinmembri. Nici unul din studii: familiale, conjugale, consangvinitãții, gemelarenu sunt hotãrâtoare. Toate sunt variabile ca rezultate și neconcordante ca șiconcluzii. Rezonanța magneticã nuclearã, investigațiile imuno-neurologicear putea pune în evidențã (depista) cazurile familiale, gemelare etc. de SMclinice sau benigne. Aceasta ar putea modifica multe din datele pe care leavem la aceastã orã.
Datele prezente sugereazã intervenția unui factor genetic variabil ca
valoare și pondere, dar care nu poate fi negat în nici unul din cazuri. Secrede cã SM este produsã de o pereche de gene recesiv autosomale cuprevalențã de 63% (STOVER 1954). Se sugereazã de cãtre STAMATOIU și

18colaboratorii în 1989 existența unei relații între prevalența genei și
distribuirea geograficã a SM.
Intrevenția factorului genetic ar fi în raport cu existența unei predispoziții
imunopatice ce definește susceptibilitatea la SM. Spre deosebire de alte boliereditare în care numai o genã este anormalã, posibil cã în SM este nevoieca mai multe gene sã fie afectate, pentru ca una dintre acestea sã determinedeclanșarea bolii. Pentru studiul acestor factori genetici trebuie fãcute cercetãripe bolnavii ale cãror rude apropiate sunt bolnave. Un astfel de studiu seface în Anglia și Irlanda de cãtre ALISTAIR COMPSTON ce colecteazã probede sânge de la gemeni dintre care unul bolnav de SM. Se izoleazã ADN dinleucocite și se depune într-o „bancã“ de eșantioane pentru a fi folosit ulteriorcând va fi nevoie. Aceasta, împreunã cu unii factori exogeni ar determinaboala. Acest termen de predispoziție, altã datã fãrã conținut, astãzi ascundeceva definibil în termeni morfofuncționali.
Se poate spune cã acest „cunoscut“ într-o anumitã mãsurã astãzi este
sistemul H.L.A. (human-lymphocite-antigen). Antigenele de histocompa-tibilitate sunt definite genetic și se gãsesc pe suprafața tuturor celulelor unuiorganism, inclusiv cele imunocompetente și au o specificitate individualã.
În familiile de bolnavi cu SM și chiar la bolnavii cu SM se constatã o
frecvențã crescutã a anumitor afecțiuni, în care este implicat sistemul H.L.A.:diabet insulinodependent, astm, colitã ulceroasã, spondilitã anchilozantã,nevritã cronicã, miastenie, tiroiditã, etc.
Originea imunitarã a unora din aceste afecțiuni este stabilitã și deci un
mecanism de aceeași naturã ar putea fi implicat în SM.
Prin caracterul sãu funcțional sistemul H.L.A. joacã un rol de prim
ordin în definirea modalitãții reactive imunitare a unui organism.
Este posibil ca la nivelul sistemului, așa numit, complex major de
histocompatibilitate (C.M.H.) și care este de proveniențã filogeneticã maiveche, sã se gãseascã cheia care sã deschidã poarta spre înțelegereacooperãrii factorilor genetici și imunitari în geneza SM, sub forma unui factorunitar, pe care l-am numi factor imunogenetic (DIMITRIU, 1985). Se poatespune cã sistemul H.L.A. este caracterizat printr-o serie de gene localizate îngenomul celular și care se traduc printr-o serie de antigene de la nivelulmembranelor celulare. Se crede cã genele de pe cromozomul 6 umancodificã susceptibilitatea la SM și deasemenea prognosticul ei (FAUCHET,1984).
Anumiți antigeni ai sistemului H.L.A., în legãturã cu cromozomul 6,
diferiți dupã etnie, sunt asociați SM. La caucazieni, antigenii clasei I (A3 șiB7) și mai ales anumiți antigeni ai clasei II sunt asociați SM. La alte populațiisunt puși în cauzã antigeni diferiți: DR4 la populația mediteraneanã, DRW53

19în Arabia Sauditã și DQW6 la japonezi. Asocierea SM cu anumiți antigeni
H.L.A. a fost sugeratã de studii epidemiologice geografice, corelândprevalența bolii la diferite populații cu distribuția antigenelor H.L.A. laaceleași populații. Aceastã asociere a fost apoi confirmatã de studii bolnav-martor.
Aceastã confirmare capãtã valoare atunci când bolnavul și martorul
au aceeași origine geograficã, pemițându-ne sã excludem ipoteza cãdiferențele observate ar fi reflectarea unei eterogenitãți geografice. Autorifrancezi subliniazã cã la populația francezã distribuția antigenilor H.L.A.variazã de la o regiune la alta a Franței.
Riscul SM pare sã depindã de asemenea de anumiți antigeni alotipici
ai imunoglobulinelor G., legate de cromozomul 14. Antigenele incriminatevariazã de la un studiu la altul ca și antigenele H.L.A., probabil din aceleașicauze. Putem spune în prezent cã SM s-ar datora unei perturbãri imuno-genetice. Nu pot fi neglijați nici alți factori care ar putea interveni îndeclanșarea bolii.
Unii din acești factori mult studiați au fost factorii de mediu geografic.Caucazienii, mongoloizii și africanii nu diferã doar prin patrimoniul
genetic ci și prin mediul în care trãiesc. Prevalența bolii fiind legatã delatitudine, toți factorii legați de latitudine influențeazã SM și în special clima(temperatura, soarele). Se pare cã vremea caldã și însoritã favorizeazã puseeleacute (deși boala este mai rarã în țãrile calde). Caracteristici fizice ale mediuluiindependent de latitudine, cum ar fi conținutul în anumiți ioni de metale alapei și solului au fost incriminate în apariția bolii. Încã din anii 1950 s-aucercetat structura și particularitãțile hidrice și telurice, în raport cu diferiteelemente metalice și relația lor cu SM. Concluziile au fost diferite.
S-a determinat în ultimul timp cã excesul de aluminiu din sol,
considerat un element care dezinhibã gena care antreneazã sinteza proteineibazice din mielinã, ar fi responsabil de producerea SM și a bolii Alzheimer(STAMATOIU, 1987). În acest context putem remarca frecvența crescutã acazurilor de SM pe cele douã versante ale Muntelui Bihorului a cãrui subsoleste bogat în minereu de bauxitã (MIHANCEA, 1993).
Studii privind frecvența SM în mediul rurar și urban au arãtat diferențe
mari. În mediul rural SM a fost asociatã cu ocupația creșterii de animale ca:oi, capre, câini. Aceastã asociere poate reflecta rolul de rezervoare de virușisau alte microorganisme a acestor animale, microorganisme care ar puteainterveni în etiopatogenia bolii (MITITELU, 1972).
S-a emis ipoteza cã microorganismele acestea, precum și virușii din
sferele gripale ar juca rol de activatori ai virușilor lenți, cu rol în patogeniaSM. Frecvența ridicatã a SM în emisfera nordicã ar fi datã de frecvența crescutã

20a infecțiilor respiratorii. Toate aceste microorganisme ar juca rolul de a activa
ceva asemãnãtor complexului Freud (ALLISON, 1961). Același rol l-ar jucași vaccinãrile care sunt nedorite în SM.
Legat de profesiunea bolnavilor ce trãiesc în mediul urban am putea
sublinia cã a fost notat la diferite profesii un exces de cazuri de SM. ÎnGermania acest lucru s-a observat în industria metalelor folosite laconfecționarea materialelor electrice, în Suedia în industria producerii șifolosirii substanțelor organice, asociat cu practica sudurii, în Danemarca,Norvegia și Elveția în industria hârtiei, în Norvegia, Elveția și Italia în industriapielãriei și industria lânii. Solvenții organici ar putea interveni înfiziopatogenia SM prin douã mecanisme diferite: alterarea barierei hemato-encefalitice și acțiunea asupra sistemului imunitar. Puține din aceste dateau fost confirmate de alți cercetãtori și în alte zone ale lumi.
Tot în legãturã cu profesia, putem remarca frecvența mai mare a bolii
la profesii care necesitã un efort fizic și mental mai mare. Noi considerãm cãefortul fizic ar acționa indirect. Un efort fizic mare crește temperatura corpului,care știm cã este un factor de risc în declanșarea unui puseu acut în SM. Tottemperatura crescutã a corpului o incriminãm ca factor favorizant în timpulunor infecții intercurente banale. Experimental a fost demonstrat cã în cursulfebrelor ridicate se permeabilizeazã bariera hemato-encefalicã și astfel secreazã facilitatea pãtrunderii macro-moleculelor de imunoglobuline însistemul nervos
Privind incriminarea activitãții mentale intense în declanșarea SM,
suntem de acord cã dacã aceasta reprezintã un stres – este o cauzã posibilã.Stresul psihic joacã un rol nespecific aproape în toate bolile. S-a demonstratcã trauma psihicã poate activa o deteriorare imunã atât experimental cât șiclinic. Așa s-ar putea explica și intervenția traumatismelor fizice îndeclanșarea SM, lucru însã nedemonstrat în unele studii.
Unii autori considerã și puncția lombarã ca un factor ce poate declanșa
un puseu acut. În lunga noastrã activitate nu am observat nici o influențã apuncției lombare asupra bolnavilor cu SM (MIHANCEA, 1993).
În schimb am observat cazuri de SM declanșate dupã intervenții
chirurgicale, avort, sarcinã și travaliul din sarcinã. Rolul jucat de intervențiachirurgicalã nu este clarã. Se presupune intervenția anestezicelor.
Privind efectul sarcinii, studii mai vechi stabilesc o relație evidentã
între sarcinã și declanșarea SM sau agravarea ei. Alte studii mai noi susțincã sarcina nu are rol nociv asupra SM. Pãrerea noastrã este cã travaliulinfluențeazã mai mult negativ, decât sarcina propriu zisã evoluția bolii.Deasemenea am constatat cã întreruperea sarcinii pe cale artificialãinfluențeazã tot atât de negativ SM precum sarcina și travaliul.

21Cel mai discutat factor exogen ce ar influența SM este factorul
nutrițional. Pe baza corelațiilor geografice s-a sugerat cã o alimentație bogatãîn grãsimi animale ar fi asociatã cu o prevalențã ridicatã a SM. În sprijinulacestei ipoteze nãscute din epidemiologia geograficã, au fost evocaterezultatele cercetãrilor asupra variațiilor calitative a acizilor grași ai țesutuluicerebral și ai mielinei, în funcție de alimentație. O alimentație bogatã înacizi grași, polisaturați și vitamina D ar putea explica prevalența scãzutã aSM la pescarii norvegieni. Acest ansamblu de fapte a pãrut destul de coerentpentru a justifica studiul eficacitãții regimurilor bogate în acizi grași nesaturațiîn SM.
Din alimentație, acidul linoleic, care este un acid gras esențial se
presupune cã ar juca un rol important. Prin desaturare el se transformã înacid arahidonic, care este încorporat în membrana celularã. Din acidularahidonic derivã prin diferite reacții prostaglandinele, care joacã un rolmodulator asupra sinapselor, fiind una din modalitatea de influențare asistemului imunitar, de cãtre sistemul nervos central. S-au fãcut o serie decercetãri experimentale prin care s-a demonstrat intervenția prosta-glandinelor în reglarea rãspunsului imun, modul de acțiune fiind multiplu.
Concret, discutând despre SM trebuie avut în vedere cã macrofagul
este principalul producãtor de prostaglandine și acestea inhibã posibilitatealimfocitelor de a produce linfokine. Astfel, prostaglandinele intervin înreacțiile imunitare care au loc în SM. Sub influența prostaglandinelor celulelelimfocitare T active ale unui subiect normal cresc pânã la nivelul unui bolnavde SM. Aspirina care inhibã prostaglandinele, administratã unui bolnav deSM reduce numãrul de limfocite T active ale acestuia pânã la nivelul normal.
Incidența mai ridicatã a SM într-o anumitã zonã și mai scãzutã în alta
este pusã de unii autori pe seama unui aport mai ridicat, respectiv maideficitar al dietei alimentare în acizi grași polinesaturați. Astfel, se susține cão dietã mai sãracã în grãsimi (deci în acizi grași saturați) și mai bogatã înuleiuri (în acizi grași polinesaturați) duce la ameliorarea SM. Cercetãtoriisusțin cã o alimentație bogatã în grãsimi mãrește rigiditatea membranelorcelulare, astfel celula este mai ușor atacatã de noxe diferite. O dietã bogatãîn uleiuri reduce aceastã rigiditate membranalã.
În lipsa uleiurilor din alimentație mielina sintetizatã în organism este
mai ușor atacatã de noxe. Deasemenea, eliminarea acizilor grași nesaturațidin structura mielinei o face mai vulnerabilã la atacul imun. Deficitul acestoruleiuri din membrana limfocitelor le face pe acestea mai puțin active fațã deatacurile virale.
Dacã sunt studii multiple care susțin cã un regim alimentar sãrac în
lipide are un rol pozitiv în evoluția SM, nu existã studii experimentale și

22clinice care sã demonstreze existența unui raport între deficitul de uleiuri și
anomaliile privind imunitatea umoralã și celularã în SM.
În Asia consumul de uleiuri este crescut fațã de cel al grãsimilor
saturate, fapt care poate explica pânã la un punct incidența mai scãzutã aSM aici.
Se știe cã laptele de vacã este lipsit de acizi grași nesaturați, astfel dieta
exclusivã cu lapte de vacã a copiilor mici duce la apariția la aceștia a uneimieline mai ușor atacatã de agenți nocivi. THOMPSON (1972) vorbește deo perturbare geneticã a metabolismului lipidic, care în prezența unui virusar putea declanșa boala. De obicei toate perturbãrile metabolice sunt datede unii hormoni. Așa s-ar explica apariția bolii dupã pubertate.
S-a mai constatat, la nivelul globului cã zona maximã de incidențã a
SM corespunde cu zonele mari cultivatoare de grâu și secarã, iar zonelemedii a SM – cu cele cultivatoare de porumb și orez. Zonele cu incidențacea mai micã se suprapun peste zonele mari cultivatoare de mei. Aceastãconstatare a fãcut pe unii autori sã susținã cã intoleranța geneticã pentrugluten este generatoare de SM (LIDERSEDGE, 1877). Glutenul intrã încompetiție cu absorbirea acizilor grași, nesaturați, esențiali. Așa a apãrutrecomandarea de dietã fãrã gluten în SM.
Cercetarea epidemiologicã s-ar putea dezvolta și în alte direcții.
Progresele continui ale tehnicilor de geneticã molecularã incitã la studiereaanumitor aspecte de epidemiologie geneticã a SM, mai ales în formelefamiliale. Diferitele elemente epidemiologice clinice și genetice sugereazãcã, SM este o boalã eterogenã, de unde interesul potențial de a studia separatformele cu pusee acute și formele cu evoluție progresivã, ale cãror factoride risc ar putea fi diferiți (DELASNERIE-LAUPRETRE M. și ALPEROVITCHA. – 1991).
Rãspândirea tehnicilor de imagerie prin rezonanțã magneticã nuclearã
ar trebui sã permitã studierea formelor clinice silențioase și benigne aleacestei boli și în special în familiile bolnavilor.
B. Actualitãți în epidemiologia SM
Dupã POZZILLI C. și colab. (2002) SM afecteazã cel puțin 350.000
de persoane din Europa. În ultimii 50 de ani au fost publicate în Europamai mult de 150 de studii descriptive cu privire la SM. În ciuda efortuluiștiințific considerabil, mai multe din variațiile privind distribuția SM gãsite îndiferite țãri din Europa pot reflecta, cel puțin în parte, diferențe de metodologiastudiilor, în special în cazul selecției și a diagnozei.

23Cele mai recente studii descriptive bazate pe metode mai acurative au
cuprins accepțiunea prin care se credea cã distribuția SM în Europa estelegatã de latitudine (GRANIERI E. – 1997).
Pânã în 1980 țãrile europene situate între latitudinea de 36
o și 46o
nord erau privite ca având o prevalențã a ratei SM mult mai scãzutã,aproximativ 5–25 cazuri la 100.000 locuitori, comparativ cu țãrile din centrulși nordul Europei. Aceastã perspectivã a fost bazatã în principal pe vechilestudii fãcute în Italia între 1959–1975. Studii mai recente efectuate în Italiași alte țãri din sudul Europei aratã cã prevalența SM este, de fapt, mult mairidicatã decât credeam în trecut (ROSATI G., 1994). De aceea distribuțiaSM în Europa pare a fi mult mai complexã decât se credea în trecut, cu marivariații, nu numai în țãrile situate pe aceeași latitudine, dar chiar și în interiorulțãrilor. Sunt deosebit de semnificative deviațiile de la omogenitate, iar zonelecu incidențã ridicatã tind sã fie continue, formând benzi sau areale. În EuropaSM este frecventã în sudul Scandinaviei, dar nu și în nord, în insulele Orkneyși Shetland, dar nu și în Faroer, în Sardinia, dar nu în Grecia sau Spania, șiîn Sicilia dar nu și în Malta.
Distribuția în Scandinavia a fost studiatã pe parcursul mai multor ani
de cãtre KURTZKE J. K. (1967; 1974; 1975). Zonele cu incidențã ridicatãdin nord par sã descrie un „Fennoscandinavian focus“, în partea sudicã alacurilor din interiorul Suediei. Acesta este locul de origine a SM la începutulsecolului al 18-lea și s-a rãspândit de-a lungul țãrilor baltice, a norduluiEuropei și a altor țãri (KURTZKE J. K., 1974). În prezent frecvența acesteiboli este variabilã, iar în unele zone, incidența SM a scãzut, cauzatã probabilde efectul de saturare din acele locuri, care a fãcut obiectul unor intensestudii epidemiologice.
În Danemarca, un important studiu a lui KOCH HENRICHSEN și
colaboratorii (1994), efectuat între 1948–1986, a arãtat incidențe maiscãzute, comparative cu ratele de incidențã din perioadele anterioare. Ratelede incidențã pe o perioadã de trei decenii, din 1950–1980 au fost 5,1 între1950–1960; 3,8 între 1961–1970 și 4,3 între 1971–1980. Scãdereaincidenței între 1950 și 1960 a depins de rata redusã în populația de sub35 ani. Dupã ce s-a fãcut o corecție pentru impactul investigațiilor delaborator privind perioada de stabilire a diagnosticului, s-a concluzionat cão schimbare a mediului a determinat frecvența SM în decada de mijloc.
În partea de vest a Norvegiei, incidența SM probabilã sau sigurã, pare
sã fie instabilã. Se modificã de la 1,1 la 100.000 locuitori între 1953–1957la 4,9 la 100.000 locuitori între 1978–1982 și 3,4 la 100.000 locuitori între1983–1987 (LARSEN J. P. și colab., 1984; GRONNING M. și colab. 1991;1994). Un studiu mai recent aratã cã incidența SM, în douã din zonele din

24nordul extrem al Norvegiei a crescut în ultimii zece ani, dar este încã mai
scãzutã decât pe coasta de vest și partea de est a Norvegiei (GRONLIE S.A.și colab., 2000).
Între pãrțile vestice și nordice ale Finlandei s-au evidențiat variații
regionale, în apariția SM între 1964–1979 (LAVER K., 1994). Un studiurecent al incidenței cazurilor sigure de SM, dintre 1979–1993 a demonstratun gradient persistent: incidența a fost 5,1 la 100.000 locuitori în parteanordicã Uusimaa, 11,6 în partea vesticã Seinojoki, și 5,2 în zona vecinãVaasa (SUMELAHTI M. L. și colab., 2000).
Aceste rezultate sugereazã cã pe total, diferențele regionale în Finlanda
sunt datorate incidenței ridicate a SM în vest (Seinajoki), unde a fostdescoperit anterior un cluster familiar execepțional de ridicat (LAVER K.,1994). Mai mult decât atât, prezența SM este în creștere în partea vesticã(Seinajoki) și sudicã (Uusimaa), dar nu și în Vaasa, localitate vecinã cuSeinajoki (SUMELAHTI M. L. și colab., 2001).
O analizã comprehensivã efectuatã în Götheborg, Suedia, aratã cã
diferența pentru SM probabilã și sigurã a scãzut progresiv, de la o ratã stabilãla 4,2 la 100.000 locuitori între 1950–1964, pe durata a cinci ani succesivi,între 1974–1988 la 2,2 la 100.000 locuitori, pe când în acești ani prevalențaa fost stabilã (SVENNINGSSON A. și colab., 1990). Cel mai recent studiuefectuat în regiunea Vastebottern, din nordul Suediei, indicã o prevalențã„onset adjusted crude“ a SM la 125 la 100.000 locuitori. Prevalența SMeste mai mare decât în rapoartele anterioare din alte zone majore dinScandinavia (SUNDSTROM P. și colab., 2001).
Studii epidemiologice recente confirmã frecvența generalã ridicatã a
SM în Regatul Unit al Marii Britanii și cu excepții notabile, continuã sã indiceun trend al prevalenței în fiecare din districtele nou investigate. Seriaestimãrilor punctelor de prevalențã în Țara Galilor în 1985 și 1988 au fost117 la 100.000 locuitori și respectiv 120 la 100.000 locuitori (HENNESSEYA. și colab., 1989).
SWINGLER R.J. și COMPSTON D.A.S. (1986) au arãtat o prevalențã
ridicatã în Țara Galilor pe o perioadã de 50 de ani, reflectând diseminareabolii pe parcursul timpului, practic în toate regiunile în care au fost efectuatealte studii. Aceste date sunt datorate probabil și unei reduceri stabile a rateimortalitãții în SM, care a survenit dupã al II-lea rãzboi mondial, precum și aschimbãrilor în definirea, clasificarea, a metodelor de laborator șidiagnosticare. Din nefericire, compararea unora dintre studiile efectuate estefoarte dificilã, deoarece pânã la mijlocul anilor 1980, toate studiile au folositmetoda de clasificare sugeratã de cãtre ALLISON R.S. și MILLARD J.H.D.(1954), pe când în prezent sunt folosite criteriile lui POSER C.M. și

25colaboratorii (1983) și mai recent criteriile McDONALD W. și colab. (2001).
Alte studii aratã o diferențã a frecvenței SM la nivel național, cu 137 procentea SM mai mult în Scoția decât în Anglia și Țara Galilor (COMPSTON A.,1998).
Un studiu recent efectuat în Tayside Health Board, Scoția, aratã o
prevalențã similarã cu cea gãsitã în indicatorii din regiunea Grampain, Scoția,dar semnificativ mai ridicatã decât estimãri mai recente din Anglia și ȚaraGalilor (FORBES R.B. și colab., 1999). Diferențele metodologice pot fi luateîn considerare pentru cele mai multe dintre diferențele raportate dintre nordși sud, cu toate cã dovezile aratã cã SM este mult mai prevalentã în nordulMarii Britanii și în nordul Irlandei decât în Anglia și Țara Galilor. Cele maimulte zone continentale ale Europei par sã fie un amestec format din grupurietnice distincte, amestecate de secole de mișcãri populaționale, cu ratediferite ale frecvenței. Aceastã heterogenie geneticã face interpretareastudiilor epidemiologice dificilã.
În Saxonia de Sud, Germania, incidența anualã a crescut de la 2,6 la
100.000 locuitori la 4,6 la 100.000 locuitori, iar prevalența a crescut de la51 la 118 la 100.000 locuitori între 1969 și 1989 (POSER C.M.. și colab.,1989). Într-un studiu recent din Hesse, Germania, prevalența între germania fost de patru ori mai mare decât cea gãsitã în cadrul altor grupuri etnicerezidente în zona studiatã. Este mai probabil cã moștenitorii germani suntpurtãtorii unui risc mai ridicat al SM, comparativ cu alte populații de pecontinentul European (LAUER K. și colab., 1994).
În vestul Poloniei, prevalența a scãzut de la 43 la 100.000 locuitori
între 1965 și 1981 (WENDER M. și colab., 1985). Alte studii contemporaneinclud prevalența estimatã la estonieni, ruși și alte naționalitãți de 55, 29 și42 la 100.000 locuitori respectiv, în sudul Estoniei (GROSS K. și colab.,1993).
Franța s-ar putea sã se alãture cu timpul regiunilor care au o prevalențã
a SM mai scãzutã decât s-ar aștepta conform situației sale geografice înEuropa, dacã factorii socio-istorici și etnici sunt fãrã importanțã îndeterminarea distribuției, (COMPSTON A., 1998). Rata prevalenței variazã
între 38 la 100.000 locuitori la 58 la 100.000 locuitori, în conformitate cudiferite studii (CONFAVREUX C. și colab., 1987).
Un studiu recent efectuat în Valladolid, nordul Spaniei, indicã ținutul
ca având un risc ridicat pentru SM, cu o prevalențã de peste 50 la 100.000locuitori (TOLA M.A. și colab., 1999). Aceasta a fost confirmatã de un altstudiu efectuat în Insulele Baleare, arãtând o ratã a prevalenței de 68,6 la100.000 locuitori și o ratã a incidenței de 3,4 la 100.000 locuitori pe an(CASQUERO P. și colab., 2001).

26În mod ocazional unele rapoarte indicã o incidențã scãzutã a SM între
rromi, comparativ cu alte populații albe din Bulgaria, care în concordanțãcu literatura este o zonã cu prevalențã scãzutã. Aceste rapoarte au gãsit cãprevalența SM la rromi este de 19,1 la 100.000 locuitori în prima regiune șide 18,4 în cea de a doua regiune. Acest rezultat sugereazã faptul cã SM estemai puțin frecventã la rromi decât la albii care trãiesc în aceeași zonã(MILANOV I. și colab., 1999).
În Italia, studiile epidemiologice anterioare au arãtat o prevalențã
scãzutã a SM, oscilând între 4 și 21 de cazuri la 100.000 locuitori, dar studiimai recente au gãsit valori între 39 și 102 cazuri la 100.000 locuitori îndiferite zone, venind astfel în sprijinul considerației cã în ultimele deceniiprevalența SM a crescut. Aceste date ar putea fi datorate unei reale schimbãrisau reflectã îmbunãtãțirea identificãrii cazurilor și a diagnozei.
Un studiu asupra prevalenței SM din districtul L’Aquila, centrul Italiei,
a indicat o ratã de 53 la 100.000 locuitori, venind în sprijinul considerațieicã Italia este o zonã în care SM are o prevalențã ridicatã (TOTARO R. șicolab., 2000).
Incidența SM gãsitã într-un studiu recent efectuat în Bagheria, Sicilia,
confirmã frecvența ridicatã a SM în Sicilia și indicã faptul cã SM este distribuitãîn mod omogen (cel puțin în partea de nord și centralã a Siciliei) indiferentde latitudine sau de prezența dovezilor dominației caracteristicilor normande(SALEMI G. și colab. 2000).
În conformitate cu aceste date, într-un studiu epidemiologic efectuat
în orașul Catania, a fost gãsitã o ratã a prevalenței de 58,5 la 100.000locuitori și un indice anual de 2,3 la 100.000 locuitori (NICOLETTI A. șicolab., 2001). Nu este nici un gradient între Italia continentalã și Sicilia, cuexcepția Sardiniei. Toate studiile descriptive conduse în aceastã insulã înultimele douã decenii aratã o dublare a prevalenței și a incidenței SM, încomparație cu Italia continentalã. Studiile din Sardinia fãcute pe un eșantionreprezentând o cincime din întreaga populație a Sardiniei (GRANIERI E. șicolab., 2000), confirmã faptul cã riscul SM este mai ridicat decât în restulItaliei și cã într-adevãr este identic cu indicele de risc gãsit în prezent înmajoritatea Regatului Unit și a altor pãrți din nordul Europei.
Sardinia reprezintã o populație omogenã, distinctã încã de la separarea
grupului caucazian, cu toate cã nu se cunoaște precis arealul preistoric alacestuia. Cel mai recent studiu efectuat în nordul Sardiniei, Sassari, indicã oprevalențã de 144,4 la 100.000 locuitori și o notabilã creștere a incidențeide-a lungul timpului (PUGLIATTI M. și colab., 2001). Aceste descoperiridemonteazã ipoteza potrivit cãreia distribuția acestei boli nu urmãreștegradientul – factor latitudine, atenționând asupra prezumției cã frecvența

27SM în Sardinia este una dintre cele mai ridicate din lume, indicând un
„Scandinavian focus“ în SM.
Incidența și prevalența SM a fost studiatã cu aceeași asiduitate și în
continentele: America de Nord, Australia și Asia. În Statele Unite, Rochester,incidența SM este de 4,1 la femei și 2,3 la bãrbați.
În Canada (Winnipeg) 2,7 la femei și 1,8 la bãrbați; în Australia (Perth),
6,6 la femei și 1,7 la bãrbați.
Prevalența în SUA variazã de la 22 la 100.000 locuitori în sud, la 173
la 100.000 locuitori în nord; în Canada 90–200 la 100.000 locuitori, înAustralia 36 la 100.000 locuitori în nord și 76 la 100.000 locuitori în sud;în Noua Zeelandã 28 la 100.000 locuitori în nord și 80 la 100.000 locuitoriîn sud (PASCU I. și BÃLAăA R., 1999).
Factorul genetic are un rol important în apariția SM. Implicarea acestui
factor în apariția bolii se poate demonstra prin urmãtoarele: riscul de a faceSM la rudele de gradul I ale pacienților cu SM este de 20 de ori mai marefațã de populația generalã; la pacineții cu SM s-a depistat un procent de10–20% care au bolnav un alt membru de familie; 20–30% dintre gemeniimonozigoți dezvoltã boala simultan; iar gemenii dizigoți fac boala simultandoar în procent de 2%; nu este nici o diferențã a frecvenței SM, între SMconjugalã și SM la populația generalã; riscul de a face SM a unui copil adoptatnu este mai mare ca riscul la populația generalã; rezonanța magneticãnuclearã descoperã modificãri tipice de SM în procent de 10% la rudele degradul I sãnãtoase ale bolnavilor de SM. Cu toate acestea factorul genetic șirasial nu pot sã explice singuri diferențe de susceptabilitate care existã întrenegrii din America de Nord și America de Sud, sau între negrii africani și ceiamericani.
În ceea ce privește asocierea bolii cu antigenele leucocitelor umane
H.L.A., se constatã un risc crescut de boalã la populația nord europeanã ceprezintã antigenele H.L.A.–DR2 și DW2. Existã și deosebiri între formeleclinice a SM, în ceea ce privește asocierea lor cu antigenele leucocitelorumane H.L.A. Astfel, la forma clinicã recurent-remitentã întâlnim asociereaH.L.A.-DR2, la forma clinicã primar progresivã H.L.A.-DR4 și H.L.A.-DPB1-0501 la forma optico-spinalã tip Devic ce apare frecvent la asiatici.
Pe cromozomul 14 au fost localizate genele pentru lanțurile grele ale
imunoglobulinelor. Nu au fost gãsite asocieri constante cu privire lapolimorfismul alelelor genelor pentru imunoglobuline și SM.
Variabilitatea acestora poate fi una din cauzele diferențelor etnice
privind susceptabilitatea pentru SM (TUȚÃ S., 2002).
Pentru complement ar exista totuși relații mai strânse, în sensul cã
prezența unor alele nule sau nonfuncționale pentru funcția C2 au fost asociate

28cu SM. TUȚÃ S. (2002) remarcã faptul cã doar condiția geneticã nu este
suficientã pentru declanșarea bolii, deși aceasta survine pe un anumit tipar
de rãspuns imun condiționat genetic, la care se adaugã unii factori de mediu.
În ceea ce privește diferențele legate de sex și vârstã, toate studiile
avute la îndemânã demonstreazã o preponderențã a bolii la femei, dar
severitatea este mai mare la bãrbați. Riscul de SM este de douã ori mai mare
la femei, mai ales la grupa de vârstã sub 40 de ani, dupã aceea tendința
fiind de egalizare a raportului. Vârsta de debut este mai micã la femei, la
bãrbați este mai mare, ca și tendința de evoluție progresivã cu acumulare
de handicapuri. Dupã TUȚÃ S. (2002) în general, debutul sub 20 ani este
prezent la 5–10% din pacienți, între 20–40 ani la 70–80% pacienți, peste
41 ani la 15–25% cazuri. Au fost raportate vârste extreme de debut clinic
cuprinse între 11 luni și 72 ani.
Alți autori (HUFSCHMIDT A.; LÜCKING C.H. 2002) afirmã cã
prevalența SM în Europa este între 30–80 la 100.000 locuitori, ceea ce mi
se pare o cifrã prea micã. Aceeași autori afirmã ca raportul femei/bãrbați
este de 1,7–1, rudele de gradul I au risc de îmbolnãvire crescut de 15–25
ori, iar complexul major de histocompatibilitate este: H.L.A.-DR2, H.L.A.-
DW2, H.L.A.-B7 și H.L.A.-A3.
Dupã ROXANA SFRENȚ – CORNÃȚEANU (2004), SM afecteazã
tinerii, debutul fiind la cei cu vârste între 15 și 35 ani (maximum fiind de 50
de ani), iar vârful vârstei de debut înregistrându-se la 28–30 ani. Existã și
excepții, reprezentate de cei cu SM primar progresivã, care sunt în mod
obișnuit mai vârstnici de 35 ani.
SM afecteazã în special albii (mai mult de 90%), în special populațiile
din nordul Europei. La asiatici, africani și nativii americani, SM este
neobișnuitã, în timp ce la afroamericani datele actuale aratã o frecvențã
situatã între cea a albilor și cea a africanilor, sugerând astfel cã amestecarea
populațiilor crește riscul SM (DUPONT B., 1976). SM rãmâne extrem de
rarã în anumite populații izolate, cum ar fi inuiții și huterites din Canada și
laponii din Finlanda. Aceastã observație susține însã și rolul moștenirii
genetice.
Studii privind migrația au indicat cã riscul de a dezvolta boala este
determinat de mediul din copilãrie (înainte de 15 ani). Unul dintre cele mai
impresionante studii de acest tip a fost cel în care s-au studiat imigranții din
Indiile de Vest în Londra, la care s-a observat cã, deși ei prezentau un risc
de boalã redus (provenind dintr-o zonã cu incidențã scãzutã), copiii lor aveau
un risc de îmbolnãvire asemãnãtor cu vecinii lor din Londra (COYLE P.K.,
2000).
În România se estimeazã cã aceastã boalã are o prevalențã de
aproximativ 35–40 la 100.000 locuitori, așa cum rezultã dintr-o serie de

29evaluãri epidemiologice efectuate în anii ’80, a cãror analizã sistematicã a
fost realizatã ultima datã în urmã cu peste 10 ani de cãtre Prof. Dr. Stamatoiuși colaboratorii (citat de BÃJENARU O. și colab., 2004).
Un studiu epidemiologic efectuat de PETRESCU A. și VERDEă
FLORICA în 1987 la nivel de țarã, aratã cã prevalența SM în România estede 25 la 100.000 locuitori.
De atunci nu s-au mai fãcut cercetãri epidemiologice la nivel de țarã,
ci doar în unele județe. Într-un studiu din 1994 fãcut în județul Mureș decãtre BECUS T. și POPOVICIU L. se gãsește o prevalențã a SM în acest
județ de 20,97 la 100.000 locuitori și mortalitatea 0,86 la 100.000 locuitori.
În județul Mures repartiția pe sexe este de 50, 6% femei și 49,4% bãrbați. Înceea ce privește repartiția pe mediul de proveniențã a fost gãsit 55,04% în
mediul urban și 44,96% în mediul rural. Referitor la vârsta de debut, BECUS
și POPOVICIU au gãsit urmãtoarele: debut între 15–19 ani, 6,20%, între20–24 ani 20,15%, între 25–29 ani, 15,50%, între 30–34 ani, 24,80%,
între 35–39 ani, 19,37%, între 40–44 ani, 10,07%, între 45–49 ani, 3,10%,
între 50–54 ani 0,77%. Deci, iese în evidențã faptul cã vârsta predominantafectatã este între 20–40 ani, cu un maxim între 30–34 ani.
În județul Arad, HERMANN E. gãsește în 1994 o frecvețã pe sexe de
53% femei și 47% bãrbați. În ceea ce privește vârsta de debut HERMANNE. gãsește debutul pânã la 30 de ani 46%, între 31–40 ani 45%, iar peste
41 ani doar 9%.
Într-un studiu epidemiologic recent (BOITAN MINERVA, 2003)
efectuat în județul Sibiu se aratã cã incidența SM, în ultimii 5 ani a crescut
mult, atingând valori egale sau mai mari decât în zonele cunoscute cu
incidențã crescutã din România (de la 4,12 la 6,67 la 100000 locuitori).Prevalența SM în ultimii 5 ani la nivelul județului Sibiu este urmãtoarea:
66,55 la 100.000 locuitori activi în 1997, ea crescând progresiv an de an,
ajungând 89,69 în anul 2001.
Într-un studiu din 1998, (MIHANCEA P., MIHANCEA CRISTINA și
MATCÃU L.) efectuat în județul Bihor se observã o prevalențã a SM crescutã
în jurul orașelor mari din județ: Oradea, Aleșd, Beiuș și Valea lui Mihai. Seobservã deasemenea o predominanțã a bolii în zona de deal (podișuri).
O foarte interesantã observație a fost aceea cã excesul de aluminiu
din sol ar favoriza producerea bolii. În acest context putem remarca frecvențacrescutã a cazurilor de SM pe cele douã versante ale Munților Bihorului, al
cãror sol este foarte bogat în minereu de aluminiu (MIHANCEA P., 1998).
În ceea ce privește repartiția pe mediu de proveniențã se observã o
frecvențã sensibil mai crescutã în mediul urban, fațã de cel rural, respectiv

3058,91% în mediul urban și 41,08% în cel rural. În ceea ce privește repartiția
pe sexe s-a gãsit un procent de 56,43% la femei și 43,56% la bãrbați.
Referitor la profesia bolnavilor cu SM am putea sublinia cã a fost notat
la diferite profesii un exces de cazuri. Plecând de la aceastã premizã s-auefectuat cercetãri privind repartiția bolii pe profesii ( MIHANCEA P. și colab.1998). S-au descoperit urmãtoarele frecvențe în ceea ce privește profesiile:intelectuali 3,46%, funcționari 3,96%, elevi, studenți, profesori 1,48%, cadremedicale 4,95%, muncitori 26,23%, casnice 7,42%, pensionari 42,57%(majoritatea pensionari de boalã), agricultori 5,94%, cei care lucreazã îndomeniul prestãrii de servicii 2,48% și fãrã ocupație 1,48%.
În ceea ce privește vârsta de debut a bolii avem: debut pânã la 20 ani
8%, între 20–33 ani 41,66%, între 34–40 ani 36,8%, între 41–50 ani 9,68%și peste 50 ani 3,86%. În ceea ce privește vârsta la data ultimei internãri, amobținut urmãtoarele: sub 20 ani 1,48%, între 21–30 ani 16,34%, între 31–40 ani 36,14%, între 41–50 ani 33,66%, între 51–60 ani 11,38%, peste 60ani 0,99%.
Starea civilã a persoanelor din lot a inclus 86,3% cãsãtoriți, 2,97%
divorțați și un procent destul de ridicat de 10,40% necãsãtoriți, ceea ce poatedemonstra implicațiile sociale ale acestei boli.
Legat de numãrul de copii pe care îl au bolnavii, se poate observa cã
boala nu influențeazã natalitatea, respectiv fertilitatea, persoanele fãrã niciun copil provenind mai ales din grupul celor necãsãtoriți. În 28,22% dincazuri bolnavii au un copil, în 28,22% din cazuri doi copii, în 10,89% dincazuri trei copii, în 2,97% din cazuri patru copii, în 0,50% din cazuri 5 copiiși un procent de 29,21% sunt fãrã copii.
În 2002 MIHANCEA P. face un nou studiu epidemiologic al SM în
județul Bihor (dupa 8 ani de la cel din 1994). Prevalența SM în județulBihor crește de la 57 la 63 la 100.000 locuitori, iar prevalența în municipiulOradea crește de la 49 la 53 la 100.000 locuitori. În 2002 incidența SM înjudețul Bihor este de 3,7 la 100.000 locuitori.
Repatiția pe grupe de vârstã a bolnavilor este: sub 20 ani 4,8%, între
21–30 ani 22,7%, între 31–40 ani 38,6%, între 41–50 ani 26, 3%, între51–60 ani 6,7% și peste 60 ani 1,0%.
Distribuția în funcție de sex este în favoarea femeilor care sunt în
procent de 59, 64%, iar bãrbații 40,36%.
În ceea ce privește repartiția pe medii de viațã, se remarcã un procent
mai ridicat al bolnavilor care trãiesc în mediul urban, 55,27%, fațã de ceicare trãiesc în mediul rural 44,73%.
Distribuția cazurilor în funcție de profesie este urmãtoarea: pensionari
49,8%, agricultori 7%, muncitori 23,1%, casnice 5,7%, cadre medicale 2,9%,

31elevi, profesori, studenți 1,2%, funcționari 3%, intelectuali 2,2%, prestatori
de servicii 2,7% și fãrã ocupație, șomeri 2,2%.
Starea civilã a bolnavilor din lot a inclus 87,25% cãsãtoriți, 3,62%
divorțați, 8,67% necãsãtoriți și 0,53% vãduvi.
Legat de numãrul de copii pe care îl au bolnavii noștri, se poate observa
cã în 20,61% din cazuri au un copil, 33,11% din cazuri 2 copii, 10,69% dincazuri trei copii, 2,98% din cazuri 4 copii și 32,10% nu au copii.

32CAPITOLUL II
ETIOPATOGENIA SCLEROZEI MULTIPLE (SM)
A. Noțiuni generale de imunogeneticã
B. Teorii etiopatogenice în SMC. Mecanisme neuroimunologice în SMD. Encefalomielita alergicã experimentalã (EAE) a câinelui, modelmorfopatologic, clinic și imunochimic pentru SM
1. Tabloul clinic al EAE la câine2. Modificãri histomorfologice caracteristice EAE la câine3. Modificãri imunochimice în EAE la câine4. Comparații histopatologice ãntre EAE a câinelui și SM5. Comparații imunopatologice între EAE a câinelui și SM6. Comparații clinice între EAE a câinelui și SM
E. Interacțiuni etiopatogenice, anatomo-patologice, neurofiziologice, cliniceși terapeutice în SM.
A. Noțiuni generale de imunogeneticã
Organismul uman normal este cea mai perfectã fortãreațã, în care,
unii din dușmanii sãi pãtrund fãrã a mai putea avea vreo șansã de scãpare.
Organele interne acționeazã intercondiționat și imediat într-o perfectã
înțelegere, demnã de invidiat de cãtre orice strateg. Deși s-ar pãrea ciudat,toate organele contribuie la apãrare fie prin mecanisme locale, fie integrategeneral. De exemplu: creierul se apãrã prin bariera hematoencefalicã (BHE)și meninge, greu de strãbãtut; așa cum se știe mãduva osoasã hematogenãși timusul au rol de a crea „armele“ substanțiale; ficatul poate sã-și creascãmetabolismul la momentul oportun; glandele endocrine secretã hormonicare declanșeazã multiple acțiuni controlate de hipofizã etc.
Toate aceste mecanisme, uimitor de bine coordonate, ne dau
posibilitatea de a accepta cu ușurințã ideea cã, cel puțin din punct de vedereal „materiei“ suntem o specie superioarã.

33Este unanim recunoscut cã ceea ce știm actualmente despre sistemul
de apãrare al organismului – sistemul imun – s-ar putea sã fie încã insuficient.De-a lungul timpului s-au format diferite ipoteze asupra capacitãții
organismului de a controla invadarea corpului uman de cãtre agenți strãini.
Una din cele mai spectaculoase descoperiri, și care a determinat exploziade cunoștințe imunologice de mai târziu, a fost descoperirea anticorpilor în
1980 de cãtre Von BEHRING și SHIBASABURO KITASATO. Aceștia au
observat cã anticorpii au anumite proprietãți, care le dau posibilitatea de aneutraliza substanțele strãine invadante.
Pentru a putea face progrese în domeniul imunologiei, cercetãtorii au
trebuit sã se întoarcã puțin înapoi pe scara evolutivã a sistemului imunitarpânã chiar la momentul conceperii sale. S-a pãtruns așadar și în domeniul
geneticii, mai mult, actualmente se poate vorbi de o imunologie molecularã,
care opereazã cu termeni de cod genetic de la cei mai cunoscuți – cromozomi– și pânã la exon, intron, cod genetic și chiar hãrți genetice și cromozomiale.
O scurtã clasificare a rolurilor sistemului imun aratã cã acesta presupune
douã mari funcții importante:
1) menținerea self-ului ce implicã recunoașterea și memorarea
informației genetice proprii organismului, în continuul proces de reînnoire
al corpului, unde avem de-a face cu structurile genetice subcelulare.
2) apãrarea organismului prin factori specifici și nespecifici la acțiunea
agenților infectanți, sau la activitatea celulelor canceroase.
Existã totuși pericolul de a supralicita puterea imunologicã a acestui
sistem, mergând pânã la dereglãri în echilibrul memoriei celulare și ducând
la „aberații strategice“ ale corpului, cum sunt bolile autoimune.
De asemenea, trebuie sã recunoaștem foarte bine „cheia“ cu care vrem
sã deschidem poarta unui proces imun, pentru cã am avea noi posibilitãți
de terapie, prin grefele de organe, evitând rejectul acestora.
Pornind de la aceste considerente, vom putea afla probabil, posibilitãți
de terapie a unor maladii autoimune (ca și SM, lupusul eritematos diseminat,
tiroidita Hashimoto, pemfigusul bulos) sau a cancerului.
Existã douã tipuri de apãrare a organismului – specificã și nespecificã.1. Imunitatea nespecificã este reprezentatã de fagocitozã, procesul
de digestie a microbilor de cãtre micro- și macrofage.
Microfagele sunt reprezentate de leucocite nucleate, neutrofile în
special. Macrofagele sunt reprezentate de monocite. Monocitele sangvine
au și rolul de a prezenta substanța antigenicã limfocitelor, printr-un proces
numit „peripolensis“. Ajunse din capilare în țesuturi prin diapedezã,monocitele se transformã în macrofage propriu zise.

34Acestor categorii de celule li se alãturã celulele sistemului reticulo-
endotelial; celulele kuppfer din ficat, alveolocitele din plãmân, macrofagele
din peritoneu și splinã, osteoclastele.
Pe suprafața macrofagului existã receptori pentru gruparea antigenicã,
receptori pentru complement [C3 b], receptori pentru gruparea Fc a
imunoglobulinelor, pentru procesul de peripolensis, martori denumiți
complex major de histocompatibilitate (MCH), prin care antigenul este
prezentat limfocitului LT, receptori pentru imunoglobulinele E (ig E).
Macrofagul, prin prezentarea antigenului la limfocitele LT sau LB,
intervine și în imunitatea specificã.
2. Imunitatea specificã este cea dobânditã pe parcursul vieții, odatã
cu contactul organismului cu antigenii și are drept substrat material limfocitele
B și T.
Limfocitele B au originea în mãduva osoasã din celulele stem, sub
influența unor factori specifici de proliferare clonalã. Aceastã celulã sușã
sau stem se orienteazã spre linia limfocitarã și trecând prin mai multe faze, la
maturație devine limfocite B, care vor popula organele limfoide secundare:
splinã, ganglioni limfatici.
Limfocitul T își are originea în timus unde, pe parcursul dobândirii de
markeri specifici diferiți, celulele stem orientate monoclonal spre seria T
trec de la LT imature spre diferite tipuri de LT mature: LT helper, LT killer,
LT citotoxic supresoare .
Un mic numãr de limfocite circulante provin direct din celula stem,
nevehiculate prin timus și sunt numite celule natural-killer.
Din punct de vedere al specificitãții rãspunsului imun, LB – limfocitele
B au rol de a forma anticorpi (Atc) iar LT – limfocitele T intervin în imunitatea
mediatã celular.
Ambele tipuri de limfocite prezintã pe suprafața lor receptori și markeri.
Limfocitele B au markeri imunoglobulinele IgM și IgD, ce joacã rol de
receptori pentru antigeni (Atg), de asemenea receptori pentru porțiunea Fc
a imunoglobulinelor G (Ig G) și pentru fracțiuni de complement: C3b, C4 și
C12.
Limfocitele T au markeri: T1+,T3+,T4+ pentru LT helper și T1+,
T3+, T5+ pentru LT citotoxic supresoare.
Ambele limfocite prezintã de asemenea complexul major de
histocompatibilitate (CMH) ce joacã rol în schimbul de informație între
macrofage și LT și LB.
Pe LT helper gãsim CMH clasa a I-a, iar pe LT citostatic-supresoare
CMH clasa a II-a.
Dupã „peripolensis“ fiecare limfocit își urmeazã calea fireascã de
apãrare:

35LB va avea rol în imunitatea specificã umoralã. Dupã contactul cu
macrofagul, LB suferã un proces de proliferare blastic, care are ca rezultatformarea de plasmociți-secretanți de anticorpi specifici pentru antigenispecifici din organism și LB cu memorie, capabile sã reacționeze la noiîntâlniri pe viitor cu același antigen.
Anticorpii neutralizeazã antigenii prin combinarea epitopilor cu
paratopii.
Limfocitele T, în urma procesului de „peripolensis“, prolifereazã clonal
și are loc transformarea lor în celule cu memorie, care la un nou contact cu
același antigen au rol în imunitatea mediatã celular, atât direct cât și prin
eliminarea de substanțe:
factori activatori ai macrofagelor
factori chemotactici
factori mitogenici
interferoni
factorul de necrozã tumoralã
interleukine etc.
Limfocitele T recunosc mai mult fracțiuni de proteine ale antigenelor
sau peptide formate din 8–15 aminoacizi, provenite din multiplicarea
intracelularã viralã.
În anumite condiții survin deficiențe ale rãspunsului imun, ce pot fi
primare sau secundare (dobândite), manifestãri patologice de tipul reacțiilor
de hipersensibilitate.
Alterarea self-toleranței, cu transformarea proteinelor proprii în
substanțe imunogene sunt rezultatul bolilor autoimune.
Rãspunsul autoimun presupune douã mecanisme de generare de
imunogeni:
– eliberarea de antigeni ascunși
– alterãrile proteinelor și formarea de anticorpi crosreactanți imunogeni
ce declanșeazã rãspunsul imun.
În ultimul timp se vehiculeazã frecvent denumiri pentru a defini termenii
ce intervin în imunitate. Dupã multe cercetãri s-a reușit descoperirea unui
senzațional nod imunologic: proteinele complexului major de histocompa-
tibilitate (CMH). De la el pornesc toate acțiunile imunologice: de la
recunoașterea moleculelor proprii organismului, la activarea proceselor de
apãrare.
ăi descoperirile nu s-au oprit aici: s-au studiat și explicat în parte
interacțiunile de ordin biochimic dintre receptori și antigeni, alãturi de
proteinele CMH.
CMH reprezintã un set de gene de pe brațul scurt al cromozomului 6.
Proteinele codificate de aceste gene se sintetizeazã în ribozomii celulelor,

36interreacționeazã cu proteine sau peptide antigenice și printr-un sistem
canalicular ajung la suprafața celulei, unde sunt recunoscute de celuleleimunitare.
Recunoașterea „self“-ului fațã de „non-self“ presupune o interacțiune
concordantã între multiple componente extra și intracelulare.
Aplicația imediatã a cunoștințelor de toleranțã geneticã a fost inițial
gãsirea compatibilitãților între țesuturile donorului și acceptorului, în vederea
efectuãrii unei grefe. Ulterior s-a dovedit și o implicare a tuturor acestorcomponente în procesele din bolile autoimune.
Locul ocupat de genele CMH pe brațul scurt al cromozomului 6 este
caracterizat de un mare polimorfism, derivat din existența a mai multor genealele, formate sub influența proceselor de duplicare sau mutație în genã.
Practic, reprezintã variante ale aceleiași gene, de unde derivã marea
variabilitate fenotipicã.
Spre deosebire de genele pentru receptori, care variazã de la celulã la
celulã într-un organism, genele pentru proteinele CMH sunt aceleași în toate
celulele individului dar diferã de la persoanã la persoanã (CHARLES A.,JANEWAY J.R. – 1993).
Genele CMH ocupã la nivelul cromozomului 6 niște regiuni denumite
regiuni genetice. Acestea sunt subîmpãrțite în 3 subregiuni cu mai multe
locusuri care codificã trei clase de proteine CMH identificate drept H.L.A.
clasa I, a II-a sau a III-a (H.L.A. = human leucocite antigen, descoperit pesuprafața leucocitelor umane, pornind de la ideea existenței pe suprafața
lor a unor antigene similare celor de pe hematii).
La nivelul unei gene, pãrțile corespunzãtoare sintezei proteinelor se
numesc exoni. Aceștia sunt separați de introni, formațiuni ce nu rãspund de
codificare în genotip.
În ceea ce privește studiul acestor proteine, cele ce aparțin CMH de
clasa I-a se gãsesc pe aproape toate tipurile de celule umane și au ca rol
principal prezentarea fragmentelor de antigen limfocitelor TCD, TCD8+,
care distrug celula infectatã.
Proteinele CMH clasa a II-a apar numai pe celulele implicate în
rãspunsul imun, ca și macrofagele și celulele B (ajutate de celulele TCD4
helper ca sã intervinã în rãspunsul imun) și au rol important în declanșareabolilor autoimune.
Genele proteinelor CMH clasa a III-a sunt funcționale: codificã sinteza
complementului (fracțiunea C2 și C4), enzima steroid 21-hidroxilaza șifactorul de necrozã tumoralã.

37Ca structurã biochimicã proteinele H.L.A. sunt glicoproteine de
suprafațã, codificate de gene din familia imunoglobulinelor. Deci vor ficonstituite în mod similar, din lanțuri grele și ușoare.
Pentru studiul de fațã este necesarã explicarea, mai ales a structurii
biochimice a moleculelor CMH clasa I și II-a. Acestea sunt alcãtuite similar,din douã lanțuri polipeptidice legate între ele prin legãturi necovalente. Sunt
similare ca structurã, dar sunt codificate de regiuni genetice diferite:
– pentru H.L.A. clasa I-a lanțul alfa este codificat – alelele ce ocupã
locusurile A, B și C de pe brațul scurt al cromozomului 6 (pentru locusul A
existã 25 de alele, pentru B – 32 alele și pentru C – 11 alele).
– pentru H.L.A. clasa II-a, atât lanțul alfa cât și beta sunt codificate de
locusurile DP, DQ și DR. Genele ce codificã lanțul alfa sunt notate cu A iarcele ce codificã lanțul beta cu B.
În locusul DP existã genele A1 și A2 (cu 4 alele) pentru lanțul alfa și
genele B1 și B2 (cu 19 alele) pentru lanțul beta. În DQ existã genele A1 șiA2 (cu 8 alele) pentru lanțul alfa și B1 și B2 pentru lanțul beta.
În DR existã o singurã genã A1 cu o singurã alelã dar și trei gene B1,
B2, B3 (cu 43 de alele pentru lanțul beta).
Cele douã subregiuni ce codificã proteinele CMH clasa I-a și a II-a,
încadreazã genele ce codificã CMH clasa a III-a.
Ca nomenclaturã dupã H.L.A. se va trece locusul care este ocupat de
genã (A, B, C, D) urmat de numãrul care indicã numãrul genei în locus.Exemplu: H.L.A.-A11. Pentru alele se va adãuga „w“ (workshop). Exemplu:H.L.A.-DRw10.
Moleculele H.L.A. clasa I-a sunt alcãtuite dintr-un lanț polipeptidic
alfa denumit „greu“. Al doilea lanț este denumit beta 2-microglobulina (lanțușor) codificat de gene plasate pe cromozomul 15.
Aceastã beta 2-microglobulinã este localizatã extracelular și nu conține
antigeni. Lanțul alfa prezintã trei regiuni hidrofile: intracelular, trans-membranar și extracelular. Ultima porțiune este subîmpãrțitã în trei domenii:alfa 1, alfa 2, alfa 3 ce au legãturi disulfidrice. Dintre acestea, alfa 3 conferãstabilitatea necesarã moleculei, alãturi de beta 2-microglobulinã și este loculde fixare al moleculei CD8+ de pe suprafața limfocitului, având un rolimportant în „peripolensis“.
Determinanții antigenici ai moleculei sunt zonele alfa 1 și alfa 2 (zona
variabilã). Prin patru beta plicaturi și un alfa helix ele realizeazã o concavitate(desetop) în care se fixeazã un singur fragment antigenic. Acest desetopreprezintã practic partea variabilã a moleculei ce conferã polimorfismulaccentuat al CMH: alfa 1 este variabil în alfa helix, iar alfa 2 în betaplicaturare.

38Moleculele H.L.A. clasa a II-a conțin lanțuri alfa și beta și spre deosebire
de H.L.A. clasa I-a, aceste douã lanțuri sunt codificate de genele existentepe cromozomul 6. De asemenea, ambele conțin trei segmente: extracelular
și intracelular (hidrofile) și transmembranar (hidrofob). Segmentele
extracelulare conțin legãturi disulfurice care separã lanțurile în alfa 1, alfa 2și beta 1 și beta 2. Zona variabilã a moleculei H.L.A. clasa a II-a se reduce la
domeniul funcțional beta 1 al lanțului beta. Desetopul moleculei H.L.A.
clasa a II-a este format din alfa 1 și beta 1.
Transportul moleculelor H.L.A. clasa I-a și a II-a de la ribozomi, pe
suprafața celularã, spre a veni în contact cu celulele imunocompetente, este
asigurat pentru H.L.A. clasa I-a de beta 2-microglobulina, iar pentru H.L.A.clasa a II-a, de un al treilea lanț polipeptidic, localizat intracelular, cu structurã
invariabilã.
Iatã modul în care cele douã clase intervin în rãspunsul imun (dupã
C. A. JANEWAY).
H.L.A. sunt implicate în imunitatea declanșatã de celulele T citotoxice.
Proteinele virale, produse prin infecția unei celule cu un virus, sunt separateîn peptide în compartimentul citosolic. Aceste peptide sunt cuplate în reticulul
endoplasmatic cu moleculele H.L.A. clasa I-a în douã etape:
– prima, legarea peptidulul antigenic (ATG) în desetop;– apoi H.L.A. înconjurã fragmentul antagonic pentru a-l proteja de
hidrolizã.
Aceastã interacțiune crește stabilitatea structuralã a moleculei H.L.A..
Ajunsã la suprafața celulei, în cazul interacțiunii cu un limfocit TCD8, acestea
vor recunoaște antigenul și vor declanșa un rãspuns imun ce va distruge
celula infectatã prin factori citotoxici.
Microbii care nu se pot dezvolta în compartimentul citosolic al celulei,
ci în vezicule (fagezomi sau lizozomi) sunt separate de citoplasmã printr-o
membranã. Aceste celule aparțin clasei macrofagelor. Proteinele microbienesunt digerate și degradate în peptide. Acestea vin în contact cu proteinele
HLA clasa a II-a care migreazã din ribozomi în reticulul endoplasmatic.
Contactul se realizeazã între peptidul antigenic și situsul dintre domeniilealfa 1 și beta 1.
PETER CRESWELL de la Universitatea Yale a arãtat cã existã un lanț
aminoacidic care blocheazã situsul pentru interacțiunea cu antigenul, pânãcând acesta ajunge la veziculã.
Proteinele H.L.A. clasa a II-a conduc peptidele antigenice spre
exteriorul celulei, unde acestea sunt recunoscute de celulele T cu markerispecifici CD4- celulele helper.

39Aceste celule ajutãtoare nu pot distruge direct celulele infectate. Unele
celule denumite Th1 pot stimula fagocitoza macrofagului. Altele, numiteTh2 acționeazã asupra celulelor B. Când un antigen intrã în contact cu o
celulã B, legându-se de receptorii sãi antigenici, se desface în peptide ce
pot fi recunoscute de celulele T helper. Acestea stimuleazã prin limfokinesinteza de anticorpi produși de limfocitele B.
Receptorii limfocitari sunt alcãtuiți din proteine care prin reacții
biochimice transmit informația pânã la nucleu.
Aceste transformãri sunt legate de compuși de transport (de exemplu
kinaze) care presupun transporturi de grupãri fosfate.
Dar simplul contact receptor-antigen nu este suficient pentru
declanșarea activãrii limfocitare. Este necesar un cofactor de stimulare: acestaa fost denumit molecula B7, care se produce în primele faze ale infecției.
Acești factori acționeazã în comun, pentru apãrarea organismului,
contra proteinelor imunogene. Când bacteriile, virușii sau alți agenți patogeniinfecteazã corpul, se ascund în locuri diferite. Fiecare component al sistemuluiimun este adaptat într-un anume fel pentru localizarea acestora.
B. Teorii etiopatogenice în SM
Pentru a ajunge la actualele teorii de patogenitate în SM, trebuie sã
trecem în revistã cunoștințele și informațiile anterioare privitoare la aceastãboalã demielinizantã a sistemului nervos central (SNC).
În primul rând, pentru susținerea concretã a diagnosticului de SM este
necesar sã îmbinãm toate datele aferente: cele clinice (este necesar sãevaluãm cazul dupã cel puțin douã pusee acute), în care predominãexamenul neurologic, completate cu date paraclinice și de laborator.
Un prim caz în istoria medicalã, presupus SM a fost cel al lui LUDWIG
de SHEDHAM (1380–1433) care a prezentat o boalã cu manifestãrineurologice în pusee, urmatã de perioade de remisiune, care nu ceda lanici un tratament.
AUGUST FREDERIC D’ESTE pomenea în scrierile și jurnalul sãu
despre o boalã care a debutat pe fondul unei nevrite optice cu multiple altemanifestãri neurologice (incontinențã urinarã și fecalã) cu evoluție progresivãstadialã.
Primele descrieri ale bolii din punct de vedere al unui medic dateazã
între anii (1828–1835–1838), punându-se bazã mai ales, pe leziunileanatomice (HOOPER; CRUIVEILLIER sau CRASWELL).
Totodatã, anatomiștii lanseazã prima salvã de informații care vor duce
ulterior la nomenclatura acestei boli (scleroza multiplã), termenii anglofoni

40(multiple sclerosis) sau germanofoni (multiple sklerose), descriind leziuni
„în pete“, sau „în insule“ cu structurã caracteristicã și de sine stãtãtoare.Autorii francofoni denumesc boala „sclerozã în plãci“.
Odatã leziunea descoperitã a intervenit inevitabilul „de ce“ ?
trecându-se la explicații patogenice.
Prima explicație ar fi fost teoria vascularã și inflamatorie (1963,
RINDFLEISCH).
Urmãtoarea explicație ar fi avut-o teoria infecțioasã care s-a pus în
cauzã odatã cu dezvoltarea virusologiei și nici astãzi aceastã teorie nu estepe deplin confirmatã sau neconfirmatã. Un contraargument al acestei teoriiar fi netransmisibilitatea bolii într-un mediu familial. De exemplu SCHAPIROși colaboratorii (1962) au gãsit numai 8 cupluri care sufereau de SM, pe unstudiu de 10.000 de bolnavi cu aceastã boalã.
Odatã cu dezvoltarea imunologiei și înțelegerea complexã a capacitãții
de apãrare a organismului, cu datele coroborate de laborator și anamnestice,s-a avansat ipoteza unei teorii autoimune.
Unii autori acceptã o teorie mixtã autoimuno-infecțioasã datoritã
asemãnãrii unei proteine bazice mielinice (PBM) cu structurile unor viruși.
În sfârșit, studii efectuate asupra gemenilor mono- și dizigoți, au scos
la ivealã factorul genetic, care este considerat mai mult factor favorizant decâtetiologic.
Frecvența cu care celãlalt geamãn este atins de SM de este de 2,5
pentru cazul monozigoților (CONFAVREUX, 1991).
Un alt factor ce pledeazã pentru teoria geneticã este asociația între SM
și un anumit genotip, în ceea ce privește structura molecularã H.L.A. clasa Iși II.
Pentru moleculele clasa I-a legãtura a fost fãcutã cu H.L.A. – A3 și B7,
iar pentru H.L.A. clasa a II-a, cu subgrupele antigenice DRw15, pentru DRqși DRw6 pentru DQw1. Antigenii DP nu par sã influențeze susceptibilitateala SM.
Totuși, aceastã asociere nu trebuie luatã drept model de referințã,
pentru cã s-a observat o distribuție pe etnii a asocierilor SM, cu diferite H.L.A.clasa a II-a. De exemplu: pentru populațiile arabe – antigenii DR4 și pentrujaponezi DRw6. Diferite asociații au mai fost fãcute între SM și anumițiantigeni determinanți pentru structura imunoglobulinelor G (Ig G) și areceptorilor celulelor T, dar acestea depind foarte mult de fondul geneticindividual, rezultând de aici multiple posibilitãți de combinare, deci sistemeimune mult diferite de la persoanã la persoanã.
În cadrul teoriei imunogenetice a bolii trebuie sã se porneascã de la
douã criterii de bazã :

411. fondul genetic al persoanei
2. dezordinile suferite în cadrul sistemului imun.Fondul genetic este reprezentet de moleculele de H.L.A. clasa a II-a în
special, care creeazã un mediu favorizant apariției SM, mai mult decât laalte persoane, în primul rând prin rolul pe care îl are procesul de activareleucocitarã.
Dezordinile leucocitare reprezintã începutul activãrii celulare a
sistemului imunocompetent în sensul unei hiperactivitãți a celulelor Blimfocitare (demonstratã de prezența plasmocitelor și creșterii sintezei de IGG în lichidul cefalorahidian (LCR) și SNC precum și distribuirea oligoclonalã(manifestatã prin creșterea numãrului de limfocite T, mai ales purtândreceptorii CD4 și CD29).
Problema, care se pune, ar fi puntea de legãturã dintre acești doi factori
(fondul genetic și activarea celularã) și care este, de fapt, cheia procesuluipatogen, din pãcate insuficient cunoscut.
Ca și în orice proces autoimun, declanșarea actului primordial al bolii
poate fi interpretatã ca un veritabil arc reflex cu cele 3 componentefundamentale:
1)calea aferentã – antigenul este prezentat de cãtre HLA celulelor
imunocompetente care au receptori specifici pentru fiecare antigen,
2)centrul de prelucrare – procesul complex de descifrare imuno-
geneticã de la nivelul celulelor imunocompetente,
3)calea eferentã : celulele proliferate spre o anumitã linie, corespun-
zãtor tipului de antigen, conlucreazã fie pe linie umoralã, rezultând anticorpimonoclonali, fie pe linie celularã rezultând celule T citotoxice.
Pentru a putea vorbi cu siguranțã despre o eventualã autoimunitate
în SM, trebuie clarificat un lucru foarte important și anume posibilitateamigrãrii celulelor imunocompetente din sânge în sistemul nervos central.
Se știe cã SNC este un compartiment deosebit prin faptul cã este foarte
bine izolat de bariera hematoencefalicã (BHE), situatã dupã GOLDMANN(1909), la nivelul capilarelor cerebrale.
Douã experimente cumulate au dus la formarea acestui concept:1) ERLICH a injectat coloranți acizi în venã și singurul organ în care
colorantul nu s-a fixat, a fost creierul (interpretarea a fost pusã pe seamalipsei de afinitate a creierului pentru acest colorant).
2) GOLDMANN a fãcut experiența inversã, a injectat „bleu try pan“
în LCR și a constatat colorarea numai a sistemului nervos; aceste date audus la formarea conceptului de BHE.
Aceasta este impermeabilã în mod normal, pentru o serie de substanțe
care se gãsesc în sânge, începând de la proteine – la celulele componente

42sau chiar medicamente, fapt dovedit de prezența foarte redusã în mod normal
a celulelor sanguine (5 celule/cm3 ) în LCR. Din acestea 90% sunt limfocite.
În cazul inflamãrii SNC, bariera hematoencefalicã devine permeabilã
pentru mai multe tipuri de celule (PMN, limfocite). Astfel se poate explica
ajungerea în SNC a celulelor imunocompetente.
Nu se cunoaște încã, dacã celulele imunocompetente au venit în
contact prealabil cu antigenul eliberat în sânge,sau dacã ele sunt activate
local.
Cert este cã prin injectarea în sânge de proteinã bazicã mielinicã se
poate induce un rãspuns asemãnãtor SM, adicã o encefalitã alergicã
experimentalã (EAE).
Prezența de anticorpi în LCR poate fi secundarã pãtrunderii limfocitelor
B prin BHE, sau sintetizãrii la nivel central al imunoglobulinelor. Totuși o
creștere în LCR a IgG nu poate fi patognomicã pentru SM, pentru cã suntcrescute și în afecțiuni de origine infecțioasã a SNC, cel mult poate fi folosit
ca diagnostic diferențial, pentru cã totuși gamaglobulinele sunt prezente în
90% din cazurile de SM.
Faptul cã LT strãbat BHE a fost demonstrat de HAFLER (1985) și
WIENER (1989) prin prelevãri sanguine și recoltãri de LCR de la bolnavi
cu SM care au fost injectați cu anticorpi antireceptori ai celulelor T (CD2).
În sânge s-a observat o creștere de anticorpi anti-CD2 dupã 72 de
ore.
În primele 18 ore dupã perfuzie, creșterea numãrului LT cu anticorpi
anti-CD2 în LCR este evidentã.
Principala concluzie care s-ar putea desprinde de aici este cã, în cazul
SM existã într-adevãr o reacție din partea sistemului imun și imuno-supresoarele ar putea stagna procesul progresiv al demielinizãrii nervoase
a SNC, cel puțin câtva timp.
Odatã ajunse la nivelul SNC, celulele imunocompetente încep sã-și
manifeste acțiunea contra autoantigenilor, care îndreaptã acțiunea sistemului
propriu de apãrare împotriva propriei mieline.
Cea mai bunã dovadã cã în etiologia SM ar putea intra o acțiune
autoimunã este însuși faptul cã un tratament antiinflamator, și mai ales
imunosupresor dau rezultate bune în ceea ce privește remisia fenomenelor,
pe o oarecare duratã de timp.
Problema de la care trebuie pornit însã, este cum se activeazã celulele
imunocompetente, periferic sau local, care este antigenul ce determinã
inducerea activãrii lor și prin ce efectori se produce demielinizarea? Aflareaacestor probleme ar reprezenta cheia etiologicã a SM.

43În acest sens o serie de cercetãri au efectuat diferite experimente.
Lucrarea de fațã prezintã datele de laborator și rezultatele obținute deCHOFFLON și colaboratorii de-a lungul anilor.
Evidențierea proceselor imune în timpul evoluției SM a fost pusã prin
dozarea imunoglobulinelor sau anumitor substanțe coloidale în LCR.Dozarea imunoglobulinelor a demonstrat, prin imuno-electroforezã, ocreștere a gama globulinelor. S-a observat o creștere a IgG mai ales la nivelulLCR, în diferitele procese inflamatorii cerebrale ca: neurosifilisul, darconcentrația lor la acest nivel era mai mare decât în ser. Dacã s-ar presupuneo rupere (întrerupere) a BHE, atunci cele douã concentrații de IgG ar fiegale. Acest lucru denotã cã celulele producãtoare de IgG strãbat selectivBHE și prolifereazã la acest nivel.
Din testele de electroforezã (ELFO) în ser, prin migrare la început pe
agar (TISELIUS 1957) apoi pentru LCR (LÖWENTHAL ,1960–1964) arãtauo distribuție oligoclonalã a gamaglobulinelor, cu locul de migrare agamaglobulinelor cu multiple benzi, separate sau nu, ce traduc o producțielocalã, pentru cã în ser, aceastã distribuție nu a fost gãsitã (sintezã intratecalã).
Aproximativ 70% din pacienții bolnavi ai lotului de cercetat au
prezentat sintezã intratecalã de IgG.
Aceastã creștere a IgG în LCR, chiar dacã nu este patognomonicã
pentru SM (pentru cã s-a dovedit prezența sa și în infecții cronice ca encefalitalueticã, herpeticã, PES, neurocisticercozã, sindrom paraneoplazic al SNC),este totuși de valoare paraclinicã, dar nu se știe dacã sunt practic markeri aimaladiei (pe lângã mulți alții), sau joacã rol în patogenezã?
Acest aspect oligoclonal pe ELFO, nu se întâlnește ca morfologie
constant pe ELFO a diferiți pacienți, dar pe parcursul evoluției bolii la acelașiindivid, ea rãmâne constantã.
GOSWAMI (1987) a gãsit în LCR al unui lot restrâns de bolnavi de
SM, anticorpi contra structurii paramixovirușilor (anticorpi anti-SV5) în 55%din aceștia. PERRON și colaboratorii (1989) au izolat un retrovirus (LM7–necunoscut pânã atunci) în leptomeningele unor bolnavi de SM. Prezențaacestui anticorp în LCR, la unele persoane cu SM, dar și a unui numãrconsiderabil de persoane sãnãtoase, nu poate fi consideratã semnificativã.Totuși, rãmâne în continuare un semn de întrebare pentru teoria mixtã(autoimuno-infecțioasã).
De asemenea, tot în LCR s-au descoperit lanțuri ușoare k și lambda
ale IgG, care nu sunt produși de degradarea IgG, ce proteine eliberate deplasmocite (în 80% din cazuri).
Determinãri asemãnãtoare cu cele în LCR au fost fãcute în lacrimi,
datoritã diferenței de compoziție a lor fațã de ser.

44Prezența acestor anticorpi în LCR nu se poare explica prin pãtrunderea
liberã a lor (care sunt proteine) prin BHE, ce implicã o difuzie selectivã, în
primul rând a celulelor B, care apoi vor prolifera imunoblastic. Aceastãproliferare ar putea fi indusã de niște factori stimulatori eliberați de limfociteleT. Se va vedea mai târziu care este subpopulația limfocitelor T, descoperitãîn LCR al bolnavilor de SM.
În ceea ce privește limfocitele T, se clasificã în limfocite natural killer ,
limfocite killer , și limfocite T helper . Limfocitele natural killer nu necesitã în
prealabil un contact cu agentul și pot distruge celule non-self.
Pentru o cunoaștere mai bunã a semnelor clinice ale SM, s-a încercat
obținerea experimentalã, cel puțin al unor forme asemãnãtoare, care daumodificãri anatomice apropiate.
Experimentele au fost efectuate pe cobai, câini etc, folosind ca antigen
mielina și adjuvantul lui Freud, proteinã bazicã mielinicã (PBM).
Stimularea celulelor T presupune preexistența pe suprafața lor a unor
receptori care pot prelua informația de la prezentatorii de antigen.
Drumul de stimulare se poate face prin receptorii CD3/TCR sau CD2.Un factor de stimulare este molecula de histocompatibilitate clasa a II-
a.
Unele din cele mai importante mitogene, care stimuleazã LT specific
sunt: fitohemoglutinina (PHA), concaralina A (con A), anticorpi monoclonalilegând complexul CD3/TCR sau antigena de diferențiere CD2, forbolmystrat-acetat (PMA), asociat cu ionomicinã sau interleukinã 2.
Observația principalã pe care au fãcut-o CHOFFLON și colaboratorii,
a fost o diminuare a activitãții celulelor mononucleate în LCR, comparativcu cele sangvine, dar acest lucru a fost întâlnit atât în cazul bolnavilor deSM, cât și la bolnavi cu alte boli inflamatorii ale SNC.
O ipotezã ar fi fost un numãr insuficient de celule prezentatoare de
antigen, adicã de macrofage. Dar CHOFFLON și colaboratorii au introdusîn LCR, printr-o tehnicã clasicã de aderențã la plastic, celule macrofage, șidupã mãrirea numãrului lor, celulele T au fost insuficient proliferate specific.Ceea ce dovedește existența unui alt tip de mecanism.
Ceea ce face dificilã explicarea oricãrui mecanism de activare în SM
este faptul cã aceastã boalã evolueazã în pusee. Un prim puseu este urmatde altele, cu agravare din ce în ce mai pronunțatã a fenomenelor cliniceneurologice.
Din punct de vedere neurologic ne punem problema eventualitãții
unei reacții celulare.
Aceasã idee presupune existența unui mesaj informațional reluat
într-un anumit mod, la un anumit contact cu un antigen.
O interesantã concluzie a experimentului condus de CHOFFLON și
colaboratorii, a fost prezența în LCR, predominant a celulelor citotoxice,

45helper-inducer care ar distruge țesutul nervos și o cantitate foarte micã de
celule suppressor-inducer, celule ce ar stopa efectele distructive.
Acest fapt a fost pus în evidențã prin prezența în LCR de celule
predominante, având pe suprafața lor moleculele: CD4+CDw29+ și foartepuține celule de suprafațã CD4+CD45 RA+.
Stimularea acestor douã tipuri de celule a fost obținutã pe culturi de
celule cu anti-CD2 și PMA.
Prin administrarea acestor anticorpi anti-CD2 la bolnavi cu SM s-a
obținut o slabã proliferare de celule CD4+CDw29+ pentru cã sunt slabreprezentate în LCR.
În schimb, administrarea lor la bolnavi cu maladii inflamatorii ale SNC,
este urmatã de o proliferare considerabilã a celulelor suppressor-inducer.
Scãderea numãrului acestor celule se realizeazã atât în sânge cât și în
LCR.
Se pare cã un rol important în pãtrunderea celulelor T CD4+CDw29
a fost explicatã prin studiul structurii moleculei CDw29+ care ar putea treceselectiv BHE.
Asociindu-se celulelor prezentatoare de antigeni, aceastã moleculã ar
favoriza adeziunea celulei la endoteliul capilar și ar da o informație maibunã asupra funcției sale de helper-inducer.
Celula T activatã este recunoscutã dupã o moleculã de antigen situatã
pe suprafața ei, numitã Ta1 care nu se aflã pe celulele neactivate. Aceastãmoleculã a fost descoperitã pe suprafața celulelor T din LCR, al bolnavilorde artritã reumatoidã și SM.
Celulele T activate, care prezintã pe suprafața lor aceastã moleculã, se
presupune cã sunt celule cu memorie, cu posibilitatea reactivãrii acțiunilorlor în cazul reîntâlnirii lor cu același antigen.
CHOFFLON și colaboratorii au efectuat reacția autologã limfocitarã
mixtã (AMLR), care mãsoarã puterea supresivã a celulelor, pe un lot de 13oameni sãnãtoși și 6 bolnavi de SM, efectuând culturi de celule sangvinenucleate care au fost puse în contact cu celulele producãtoare de IgGstimulate prin poke weed mitogen (PWM). Puterea supresivã a fost exprimatãprocentual prin formula:
% supresie = Ig G(MNC+PWM) – Ig G(MNC+PWN+Tcells post AMLR) ×100
Ig G(MNC+PWM)
unde:
– Ig G(MNC+PWM)=concentrația de Ig G (mg/ml) în cultura de celule
mononucleate (MNC) ale donatorului alogenic stimulate cu poke weedmitogen (PWM) – același donator pentru tot studiul.

46– Ig G(MNC+PWM+Tcells post AMLR)=concentrația Ig G (mg/ml)
din cultura de celule mononucleate ale donatorului alogenic, PWM și celule
T post AMPR, a cãrei activitãți supresive vrem s-o mãsurãm.
În urma acestei reacții, s-a constatat o diminuare a activitãții supresive
a celulelor recoltate din LCR al bolnavilor cu SM. Care ar fi efectorii acestui
proces ? Pânã acum, doar teoretic, se considerã 3 substanțe: 1) factorul de
necrozã tumoralã alfa (FNT alfa), 2) interleukinele (IL) și interferonul gamma
(ITF gamma).
Se știe cã celulele agresate infecțios, determinã formarea de celule
activate ce secretã așa numitele citokine. În aceastã categorie intrã și cele
trei substanțe enumerate mai sus. Aceste citokine sunt importante mediatoare
de inflamație și capabile sã modifice proprietãțile celulelor endoteliale.
FNT alfa produs de astrocite și de celulele microgliei are puternice
efecte asupra celulelor SNC, fiind toxic pentru mielinã și oligodendrocitele
producãtoare de mielinã. Acest factor poate acționa în sinergie cu inter-
feronul gamma asupra moleculelor CMH clasa I-a și a II-a, care au și ele
rolul lor în demielinizare.
În raport cu diferitele faze ale bolii (puseu acut sau remisie), pe lotul
experimental al lui CHOFFLON s-au obținut urmãtoarele date în ceea ce
privește concentrația de citokine în ser (FNT alfa):
VN=143+25 pg/ml – (la sãnãtoși)
721 +/- 58 pg/ml – la cei în remisie (formã cronicã progresivã) a
SM.
În LCR s-a determinat o creștere discretã a FNT alfa în puseul acut al
SM și o creștere foarte marcatã a FNT alfa în forma cronicã progresivã.
Prelevãri ulterioare de sânge și LCR de la 34 bolnavi cu SM, din care
33 au luat ca tratament unic prednison și unul singur ciclofosfamidã, au
evidențiat urmãtoarele:
– din cei 33 de pacienți urmãriți bilunar, 17 au prezentat 7 pusee,
dupã întreruperea tratamentului, de fiecare datã aceste pusee fiind precedate
la 2–4 sãptãmâni de creșteri importante a FNT alfa.
– la pacientul ce luase ciclofosfamidã, pe o perioadã de 5 luni,
concentrația de FNT a fost constantã. A precedat puseul o creștere a FNT,
concentrația menținându-se crescutã, pânã la reluarea tratamentului
imunosupresor.
FNT alfa și FNT gamma au fost vãzute deci ca citokine capabile sã
declanșeze un nou puseu. În sprijinul acestei idei a venit și observația cã în
timpul unui stress sau infecții virale, se agraveazã simptomele bolii, tocmai
prin aceastã hiperproducție de ITF gamma.
Ce ne determinã și mai mult sã considerãm cã SM este o boalã
autoimunã ?

47Faptul cã aceastã boalã este legatã direct de o dezordine imunologicã,
asociatã sau nu cu factori ereditari sau de mediu, faptul cã modelulexperimental al SM, encefalita alergicã experimentalã (EAE), se poate obțineprin transferul de celule T sensibilizate la PBM, de la un animal bolnav launul sãnãtos (10.000 de celule injectate subcutan sunt suficiente), faptul cãPBM acționeazã ca o autoantigenã, evidențierea clarã a trecerii BHE decãtre celulele activate periferic, formarea complexului trimolecular (receptoral celulelor T/TCR+moleculele de histocompatibilitate MHC clasa aII-a+antigenul) și prezența de celule citotoxice de tip help-inducer cu
evidențierea de citokine crescute în ser și LCR – acestea sunt elemente
concrete ce ne pun în legãturã cu eventualitatea autoimunã a bolii.
În ultimii ani, o serie de ercetãri au avut ca scop evidențierea unor
noi antigene, ca și peptidele sintetice din secvența PBM umane,
PMB+adjuvantul lui Freud, proteolipide (PLP).
În 1990, OTA și colaboratorii, au pornit un experiment care avea ca și
concluzie evidențierea unor celule specifice ce rãspund la PBM. Faptul a
fost demonstrat mai ales pentru fragmentul encefalitogen 84–102 al PBM
asociat cu frecvența crescutã a DR2 și pentru fragmentul 143-168 asociat
cu DRw11.
Deci cel mai bun antigen pentru evidențierea modelului experimental
al SM, a fost PBM.
Tot în sprijinul clasãrii SM drept maladie autoimunã, vin asocierile,
discrete, ce este drept, acestei boli cu altele, deja recunoscute ca auto-
distructive: poliartrita reumatoidã, tiroidita Hashimoto, lupusul eritematos
diseminat, miastenia gravis, pemfigusul bulos.
Cunoașterea diferitelor mecanisme din aproape în aproape, urmãrind
ipotetic anumite reacții și efecte posibile manifestate de diferite antigene,
s-ar putea ca într-un viitor apropiat sã putem acționa cu eficiențã asupra
acestei boli, nu numai sã îi încetinim evoluția.
Cea mai importantã etapã a procesului imun este self-toleranța prin
care s-ar pãrea cã autoantigenele, venind în contact cu macrofagul și
limfocitul în complex trimolecular, proces ce se desfãșoarã în timus, ar
determina distrugerea acestui complex de niște mecanisme foarte bine
stabilite.
S-a conturat astfel ideea unui tratament per os de autoantigene care
ajung în sânge, sensibilizeazã aceste mecanisme distructive ale auto-
complexului trimolecular și dau o stopare a inițierii procesului autoimun. În
acest sens s-a acționat nu numai în direcția tratãrii SM, dar și a altor maladii
autoimune.
Astfel, din 1993 WEINER și colaboratorii a determinat un grup de
bolnavi de SM sã ia zilnic o dozã de PBM bovinã oralã, având ca prime

48rezultate încetinirea evoluției bolii. Administrarea de antigenã S, pe cale
oralã a suprimat uveita experimentalã, iar administrarea oralã de colagen II,
surprimã artrita experimentalã, indusã de colagen și adjuvantul lui Freud
(THOMSON și colaboratorii, 1986; NAGLER, ANDERSON și colaboratorii
1986, ZANG și colaboratorii 1990).
Tratamentele eficiente vor trebui astfel sã atingã toate treptele evoluției
autoimune: BHE, complexul trimolecular, self-toleranța, posibilitatea
inducerii supresiei, iar ca obiective mai îndepãrtate – remielinizarea,
regenerarea axonalã și de ce nu, o eventualã regenerare neuronalã.
Se considerã cã SM este rezultatul unei interacțiuni complexe între
factorii declanșatori de mediu (cum ar fi infecțiile), predispoziția geneticã șiactivarea aberantã a celulelor sistemului imun (ALOTAIBI S., 2004).
Studiile epidemiologice sugereazã cã expunerea ambientalã la un
anumit agent infecțios trebuie sã se producã într-o fereastrã de vulnerabilitateimunologicã specificã vârstei copilãriei (ASCHERIO A. și colab., 2000).
Virusul Epstein-Barr (V.E.B.) prezintã un interes particular. Infecția
acutã simptomaticã cu VEB (mononucleozã infecțioasã) se poate asocia cudemielinizãri la nivelul sistemului nervos central (BRAY P.F. și colab. 1992).Deși majoritatea pacienților adulți cu SM nu au semne clinice sau serologicede mononucleozã acutã, în momentul stabilirii diagnosticului de SM,aproape toți prezintã markeri serologici de infecție veche cu VEB (LARSENP.D. și colab. 1985; BRAY P.F. și colab. 1983). Chiar dacã asocierea dintreinfecția cu VEB și SM la adult este semnificativã statistic, relevanțaetiopatogenicã a acestei observații a fost pusã la îndoialã, câtã vreme VEBeste prezentã la mai mult de 90% dintre populația adultã sãnãtoasã dinsocietãțile occidentale (ASCHEIRO A. și colab., 2001).
Infecția cu VEB survine în copilãrie sau în adolescențã la 50% dintre
indivizi (EVANS A.S. și colab. 1989), ceilalți contracteazã virusul în perioadade adult tânãr. La aproximativ 5% din totalul pacienților cu SM, boaladebuteazã înaintea vârstei de 18 ani (DUQUETTE P. și colab., 1987;GHEZZI A. și colab., 1997).
Dacã infecția cu VEB este într-adevãr implicatã în declanșarea SM,
atunci copiii cu SM trebuie sã aibã dovezi serologice ale expunerii anterioarela VEB, în momentul stabilirii diagnosticului de SM, la o vârstã la care nuau fost încã expuși la virus.
Un studiu privind relația dintre virusul VEB și SM a fost realizat pe 35
copii cu diagnosticul cert de SM (dupã criteriile lui POSER C.M.1983) aflațiîn evidența Clinicii de Neurologie Pediatricã a Spitalului de Pediatrie dinToronto, Canada în februarie 2003 (ALOTAIBI G., 2004). Selecția lotuluimartor s-a bazat pe disponibilitatea rezultatelor serologice pentru VEB sau

49a probelor de ser conservat în cadrul departamentului de virusologie. Pentru
studiul copiilor sãnãtoși s-au ales probe obținute de la donatorii de mãduvãosoasã pentru transplant (TMO). Pentru a rezolva corespondența de vârstãs-au selectat probe de la o serie de pacienți care se prezentaserã ladepartamentul de urgențã (DU), raportul martori de aceeași vârstã (paciențicu SM fiind de 3/1).
Infecția veche de VEB a fost descoperitã la 83% dintre pacienții cu
SM, fațã de 42% dintre martorii TMO și 42% dintre martorii sãnãtoși cuvârste similare din lotul DU.
Doar 17% dintre pacienții cu SM au fost seronegativi pentru VEB,
fațã de 55% în grupul donatorilor TMO și respectiv 36% dintre subiecțiicontrol din DU. Dupã cum reiese, cea mai mare ratã a infecțiilor recentes-au înregistrat în lotul DU (22%), în care testele serologice au fost efectuatetocmai datoritã suspiciunii clinice de infecție acutã cu VEB. La copiii cu SMnu s-au descoperit dovezi de infecție recentã cu VEB, nici chiar la cei la careproba de sânge a fost prelevatã în momentul primului episod demielinizant.Între pacienții cu SM și martori nu s-au înregistrat diferențe în ceea ce priveșteprevalența anticorpilor împotriva paravirusului B19, dar probabilitateaexpunerii la VHS a fost mai micã la copiii cu SM decât la subiecții control.
Copiii cu SM au probabilitatea semnificativ mai mare de a fi infectați
cu VEB, decât subiecții sãnãtoși de aceeași vârstã. Rezultatele pot fiinterpretate în mai multe moduri:
1. Infecția cu VEB inițiazã sau întreține patogeneza SM;2. SM în sine crește susceptabilitatea limfocitelor B de a fi infectat cu
VEB;
3. Existã un mecanism comun ce determinã creșterea susceptibilitãții
la infecția precoce cu VEB și la SM cu debut precoce.În patogeneza SM poate fi implicat rãspunsul imun la diverși factori
de mediu, cum ar fi virușii cu care copiii vin în contact în „fereastra de risc“specificã acestei vârste (MARTYN C.N. și colab., 1993; POSKANZER D.C.,1980; MARRIE R.A. și colab., 2000; HAAHR S. și colab., 1997).
O serie de caracteristici ale VEB fac posibilã, din punct de vedere
biologic, ipoteza conform cãreia acest virus ar putea juca un rol în patogenezaSM. Expunerea la VEB are ca rezultat infecția persistentã a limfocitelor B,prolifererea clonelor de celule B transformate viral și sinteza de anticorpiîndreptați împotriva anumitor antigene virale; totodatã celulele B infectatese aflã sub supraveghere continuã a limfocitelor T (BRAY P.F. 1992).Prezența limfocitelor T rãspunzãtoare la stimulul antigenic reprezentat deVEB nu are în mod inerent semnificația patologicã, întrucât aceste celulesunt prezente în stare latentã la majoritatea adulților sãnãtoși VEB – pozitivi.

50Potențialul patogen al limfocitelor T necesitã activarea acestora, posibil prin
mimetism molecular. O secvențã pentapeptidicã descoperitã în structuraantigenului viral nuclear prezintã similitudini cu un epitop al proteinei bazicemielinice, o componentã majorã a tecii de mielinã. Mai mult, VEB induceexpresia pe suprafața limfocitelor B și alfa – B cristalin, o proteinã identificatãrecent drept un constituient autoantigenic major, a cãrei expresie estemodificatã în sistemul nervos central al pacienților cu SM (VAN NOORTJ.M. și colab., 2000). Prin urmare putem presupune cã expunerea la VEBpoate induce un rãspuns imun greșit direcționat al gazdei împotriva propriilor
antigene din sistemul nervos central, precum, alfa – B cristalin sau proteina
bazicã mielinicã.
VEB nu este singurul agent infecțios implicat în patogenia SM și în
mod sigur nu este un factor declanșator obligatoriu, dovadã cei 5 copii cu
SM, VEB-negativi. Posibilul rol al virusului herpetic uman 6 (VHU-6) a fostsugerat de expresia acestui virus la nivelul celulelor sistemului nervos central,
ca și de titrurile crescute de anticorpi anti VHU-6 în serul pacienților cu SM
(KNOX K.K. și colab., 2000). Infecția cu virusul herpetic uman 6, varianta Aduce la activarea genomului VEB în limfocitele B infectate (CUOMO L. și
colab. 1995), avansând posibilitatea acțiunii concertate a mai multor virusi.
Totuși, datele din literaturã referitoare la VHU – 6 sunt dificil de interpretat,din cauza diferențelor metodologice dintre studii (SWANBORG R.H. și
colab. 2003) și faptului cã aproape 100% din populație este deja infectatã
cu VHU – 6 înainte de a împlini vârsta de 2 ani. De mai mare interes ar fievaluarea status-ului replicativ (latent al VHU-6), ce presupune metode
moleculare precum tehnicile de amplificare geneticã (ALLEN U.D. și colab.,
2001). Pe viitor se preconizeazã efectuarea unor astfel de teste. Deși numeroșiagenți virali, alții decât VEB (inclusiv Chlamydia pneumoniee) au fost studiați
din punct de vedere al posibilului rol patogenic în SM, nu se dispune încã
de date certe în formarea anumitor asocieri, fapt datorat, cel puțin în parte,diferențelor dintre studii, în ceea ce privește metodologia și pacienții incluși
(GRANIERI E. și colab., 1997). Este posibil ca asocierea dintre infecția cu
VEB și SM sã fie legatã de intensitatea expunerii la virus sau desusceptibilitatea crescutã la infecția cu VEB a copiilor cu SM, mai degrabã
decât sã reflecte o legaturã de tip cauzã–efect. Totuși, copiii cu SM nu par sã
fie mai susceptibili sau mai expuși la infecții virale în general, fapt demonstratde ratele similare de seropozitivitate pentru parvovirusul B19, CMV și VVZ
înregistrate la pacienții cu SM, respectiv la subiecții control.
O altã întrebare importantã este dacã infecția cu VEB inițiazã, mai
degrabã decât întreține, procesele imunologice implicate în SM. Un studiu

51asupra infecției cu VEB efectuat pe 3 milioane de cadre militare din armata
SUA a evidențiat o asociere pozitivã puternicã între prezența anticorpiloranti-VEB și riscul de SM, probele de sânge analizate fiind prelevate cu mai
mult de 5 ani înaintea diagnosticului cu SM (LEVIN L. J. și colab., 2003).
Mai multe dovezi în favoarea rolului VEB în inițierea patogenezei SM pot fiobținute prin analiza serologiei VEB la copiii ce se prezintã cu un puseu
acut inițial de demielinizare la nivelul sistemului nervos central: copiii
diagnosticați ulterior cu SM vor prezenta dovezi serologice de infecție vechecu VEB chiar în momentul primului puseu de boalã.
O observație interesantã a studiului întreprins de ALOTAIBI S. și
colab. 2004, este faptul cã probabilitatea copiilor sãnãtoși de a fi seropozitivipentru VHS este mai mare decât a celor cu SM. Deși metoda de laboratorfolositã în studiul amintit nu permite diferențiere între VHS-1 și VHS-2,majoritatea participanților la studiu aveau vârste sub 16 ani, prin urmareeste puțin probabil sã fi fost activi sexual. Astfel, rezultatele serologice aleacestora reflectã cel mai probabil infecția anterioarã cu VHS-1. S-a emisipoteza cã imunitatea fațã de VHS-1 are efect protector împotriva SM(MARTIN J.R., 1981). Dacã secvența expunerilor virale în copilãrie esteimportantã pentru fiziopatologia SM, atunci este posibil ca pacienții pediatricicu SM sã fi contactat infecția cu VEB fãrã a beneficia de protecția conferitãde infecția anterioarã cu VHS-1. Deși datele demografice ale subiecților dingrupurile martor sunt limitate, este puțin probabil ca diferențele demograficedintre martori și pacienții cu SM sã fie responsabile de diferențele marcate,în ceea ce privește rezultatele serologice pozitive pentru VEB. De fapt,caracteristicile demografice ale celor 2 grupuri martor nu au fost selectate înașa fel încât sã fie similare, și totuși seroprevalența VEB a fost identicã. Maimult, seroprevalența VEB în rândul martorilor a fost similarã cu cea raportatãîn alte grupuri martor pediatrice, dintr-o serie de studii nord-americaneasupra infecției cu VEB (JAMES S. A. și colab., 1997).
În plus, deși eșantionul studiat a avut un numãr limitat de subiecți,
rezultatele obținute au fost semnificative. Validarea acestor rezultate necesitãun studiu mai amplu, de tip prospectiv, cu care sã se analizeze incidențamai multor agenți virali la copii sãnãtoși, respectiv cu SM.
Etiologia infecțioasã a fost presupusã, datoritã studiilor epide-
miologice, dar și datoritã similitudinilor cu bolile infecțioase demielinizante.Totuși, se pare cã agenții infecțioși formuleazã mai degrabã rãspunsul imunîmpotriva antigenelor self și pot induce boala doar în anumite circumstanțe,decât sã poatã fi demonstratã implicarea unui singur microb patogen.
Existã studii, care au stabilit conexiuni între infecțiile virale și
exarcerbãrile din SM, iar studiile migrațiilor au demonstrat posibilitatea

52implicãrii unor agenți infecțioși. Bolile demielinizante virale oferã exemple
despre cum ar putea infecția viralã sã producã demielinizarea. PRATT E. șiMARTIN R. (2002) susțin cã demielinizarea este produsã printr-o infecțieviralã și afectarea directã a oligodendrocitelor. Analize recente neuro-patologice ale leziunilor din SM (LUCCHINETTI C. și colab., 2000) au arãtatca patternul de demielinizare, care se contureazã pare a fi indus inițial prinperturbarea oligodendrocitelor. Autorii emit ipoteza cã acesta ar fi rezultatulunei infecții cu un virus necunoscut, sau o afectare mediatã de o toxinãnecunoscutã și ea. Alte boli infecțioase, în care se produce demielinizarea
sunt: panencefalita sclerozantã subacutã, în care oligodendrocitele infectate
viral sunt ținta afectãrilor mediate imun, encefalomielita demielinizantã
postinfecțioasã, în care demielinizarea este mai degrabã produsã de un
rãspuns imun împotriva mielinei, indus de virusurile rujeolei, varicelei,
vaccinal. În SM a fost depistat în oligoden-drocitele din mãduva spinãrii un
virus asemãnãtor paraparezei spastice tropicale, boala care mimeazã SM.
Dintre factorii microbieni, studii recente au raportat o asociere a Chlamydiei
pneumonie cu SM. O altã variantã este cea în care agenții infecțiosi pot
declanșa un rãspuns autoimun prin infectarea țesuturilor țintã (de ex.
oligodendrocitele), pe calea mimetismului molecular (PRATT E. și MARTIN
R., 2002).
Se observã ca etiologia SM este multifactorialã, aflatã la intersecția
interacțiunilor dintre factorii de mediu cu factorii genetici (OKSENBERG J.
R. și colab., 2000) care conferã susceptabilitate la boalã sau modificã evoluția
acesteia, ducând la o expresie heterogenicã, care privește aspectele clinice,
histopatologice și genetice. (LUCCHINETTI C. și colab., 2000; BARCELLOS
L.F. și colab., 2001).
În acest moment, singura asociere certã între factorii genetici și
susceptibilitatea la SM, este doveditã la nivelul haplotipului HLA DR2 pentru
alelele DR B 1501, Dr B10101 si DQB1 0602, DQA1 0102, din genele
CMH situate pe cromozomul 6. Aceastã asociere a fost demonstratã atât
prin linkaj, cât și prin asociere în studii familiale și caz-control, dar mecanismul
exact prin care aceastã asociere determinã suscetibilitatea la boalã nu este
pe deplin cunoscut. Totuși, se pare cã genele MHC HLA DR B1 1501 și
HLA DR B1 0602 pot codifica moleculele de recunoaștere clasa II, cu o
predilecție pentru legarea antigenelor peptidice ale mielinei și stimuleazã
celulele T encefalitogene; HLA DR alfa 0101- DR beta 1501 heteromer,
care leagã cu mare afinitate MBP în regiunea reziduurilor peptidice 58-99.
Cristalografia cu raze X a complexului peptidic DR-MBP relevã o
structurã molecularã diferitã a DR beta 1501 fațã de DRa, în ceea ce privește
reziduurile aril, care preferã „buzunarul“ P4 al domeniului de legare a
proteinei (GAUTHIER L. și colab., 1998; SMITH K. J. și colab., 1998). În

53plus, pe cele douã fețe ale laturilor peptidice ale porțiunii P85-99 M.B.P.,
care aparține peptidului imunodominant, au fost gãsite Val. 89 si Phe 92,
ca fiind ancorele principale și aceasta explicã marea afinitate de legare a
MBP la HLA-DR alfa 0101/DR beta 1501. Analiza structuralã relevã și faptul
cã doar 2 reziduuri de contact primar cu TCR ale MBP p85-99 au fost
conservate, pentru a stimula în mod adecvat clonele de celule Ag – specifice
(HAUSMAN S. și colab., 1999). Aceasta sugereazã cã peptidele microbiene,
care prezintã doar o secvențã limitatã identicã cu cea a unei peptide proprii,
pot activa celulele T autoreactive.
Ca un corolar al celor prezentate mai sus, s-a demonstrat cã locusul
MHC prezintã și asociere și linkaj cu SM în studii caz-control și familiale.Totuși, rolul unei gene din acea regiune, în determinarea caracteristicilorclinice sau subtipurilor de SM este încã neclar. Cu toate acestea a fostraportatã o asociere a HLA-DR2 cu un debut precoce, sever de tip recurent-remisivã și cu o evoluție mai blândã a SM.
În modelul EAE, genele MHC par a influența în primul rând
susceptibilitatea și penetranța, în timp ce alți loci moduleazã specific fenotipul,cum ar fi localizarea în creier sau mãduva spinãrii, demielinizarea șiseveritatea inflamației. Prin analogie ar fi de interes identificarea locusurilorimplicate în evenimentele patogene inițiale ale bolii sau a celor ceinfluențeazã dezvoltarea acesteia. Aici sunt de luat în considerație genele,care – din punct de vedere logic – au posibilitatea sã joace un rol în evoluțiabolii, acestea fiind denumite gene candidat. Pentru SM, acest tip de genesunt cele reprezentate de cele care pot codifica citokinele, receptoriiimunologici, componențele mielinice și proteine implicate în clearence-ulviral (Multiple Sclerosis Genetics group California at San Francisco, 2002).
Câteva studii examineazã influența unui astfel de grup de gene, cum
ar fi 1L-1R (care a fost asociat cu o forma de boalã mai severã, careprogreseazã mai rapid COYLE P. K., 2000) , TNF, Ap0E, CTLA4 și CCR5,asupra cursului și severitãții SM și așteaptã și alte confirmãri.
Dupã HUFSCHMIDT S. și LÜCKING G. H. (2002) rudele de gradul I
au un risc de îmbolnãvire crescut de 15–25 ori.
C. Mecanisme neuroimunologice în SM
Dupã TUȚÃ S. (2002) baza dezvoltãrii mijloacelor terapeutice
actuale, dezvoltate în „deceniul creierului“ și a altor mijloace terapeuticecare sunt în curs de elaborare, o constituie cunoașterea mecanismelorneuroimunologice lezionale din SM. Aceste mecanisme se succed într-o
anumitã succesiune. Acestea ar acționa în trei etape:

54Etapa I – de prezentare a antigenului;
Etapa II – de traversare de cãtre limfocitele activate prin bariera
hematoencefalicã;
Etapa III – nevraxialã de agresiune imunoinflamatorie axomielicã.În prima etapã se formeazã molecule proteice care se implicã ca
antigen inductor în fazele cascadei autoimune din SM. Aceste antigene suntproteina bazicã mielicã, proteina proteolipidicã, glicoproteina mielicãoligodendrociticã, proteina specificã oligodendrociticã și alfa –beta cristalin.
În urma unor agresiuni fãcute de anumiți viruși sau bacterii asupra
sistemului nervos central, iau naștere aceste antigene. Tot antigene sunt șiunele fragmente proteice de aminoacizi, aparținãtoare acestor viruși șibacterii. Toate aceste antigene sunt preluate de macrofage, microglie, celuleleB, în strânsã legaturã cu moleculele complexului de histocompatibilitate.Acest complex antigenic este recunoscut de un receptor al unor celule T.Aceastã recunoștere este primul semnal în reacțiile autoimune, care sedeclanșeazã. Al doilea semnal activator activeazã celulele T cu ajutorul unorliganzi. Citochinele au un efect modulator asupra acestui al doilea semnal.
Dupã prezentarea antigenului celulelor T, acestea se diferențiazã în
celule efectorii. Aceste celule T cu molecule CD4 pe suprafațã, numite șicelule T helper se diferențiazã în celule T helper 1 și celule T helper 2.Celulele T helper 1 produc citokine cum ar fi interferonul gama, factorul denecrozã tumoralã alfa, interleuchina 2 și interleuchina 12, producândactivarea macrofagelor. Celulele T helper 2 produc citokinele 1L4, 1L5,1L10 și factorul de creștere-transformare beta, activând deasemenea șiacțiunea celulelor B care produc imunoglobuline. Prin urmare celulele Thelper 1 au efect proinflamator, iar celulele T helper 2 au un efectantiinflamator și reglator. Rãspunsul patologic imun la antigenele specificecreate se realizeazã prin douã cãi: o cale pe care fragmente proteice virale,asemãnãtoare fragmentelor proteice mielinice sunt recunoscute ca antigen,cu apariția unei reactivitãți imune încrucișate, și o a doua cale în careactivitatea unui factor lezional endogen inflamator, sau exogen (viral,bacterian), produce fragmente peptidice antigenice mielinice, sau ale unoralte componente importante din sistemul nervos central, cum ar fioligodendrocitele, declanșând o mulțime de reacții autoimune. Toate acestereacții se produc pe un teren de predispoziție geneticã, cu participarea unorfactori de mediu, cu scãderea imunitãții date de limfocitele T.
Studiind fenomenele ce apar în etapa a II-a de traversare a barierei
hematoencefalice de cãtre limfocitele active, se poate observa cã în modnormal celulele endoteliale ale capilarelor din sistemul nervos central, suntimpermeabile pentru limfocitele din țesutul sangvin. În timpul rãspunsului

55inflamtor, factorul de necrozã tumoralã alfa și interferonul gama induce la
nivelul celulelor endoteliale fenomene care fac posibilã creșterea adezivitãții
celulelor T. Astfel apar infiltratele perivasculare în jurul venelor și capilarelor
care conțin celule T, aceste infiltrate fiind caracteristice SM și EAE .
Aceste infiltrate sunt limitate extern de o matrice extracelularã. Pentru
a leza sistemul nervos limfocitele din infiltratele perivasculare trebuie sã treacã
bariera matricei extracelulare, care conține fibre de colagen. Neuroproteazele
matriceale sunt enzime care degradeazã matricea extracelularã și sunt
implicate în proteoliza mielinei în SM. De asemenea, gelatinazele joacã un
rol cheie în penetrarea matricei extracelulare de cãtre limfocitele activate.
Aceste gelatinaze sunt detectabile în lichidul cefalo-rahidian, în celulele
endoteliale, macrofage și astrocitele bolnavilor cu SM. Gelatinazele produc
lezarea colagenului din structura membranei bazale, ajutând la penetrarea
barierei hematoencefalice de cãtre limfocitele activate. Din cercetãrile
efectuate în timpul administrãrii de interferon beta bolnavilor cu SM, s-a
observat cã acesta este un puternic inhibitor al activitãții gelatinazelor, limitând
pãtrunderea celulelor T în sistemul nervos central.
Etapa a III-a se petrece în sistemul nervos central și constã în
agresiunea imuno-inflamatorie axomielicã a anticorpilor secrectați de
limfocitele B, împotriva numeroaselor proteine mielice și lipide ale învelișului
mielic.
Țintele principale ale anticorpilor sunt proteina bazicã mielicã,
proteina proteolipidicã, glicoproteina mielicã oligodendrocitarã, proteina
specificã oligodendrocitarã, precum și alfa-beta crystalin, care apare în teaca
de mielinã dupã declanșarea rãspunsului inflamator (numitã și proteina de
stress). Un mediator al agresiunii în afecțiunile autoimune este radicalul liber
oxid nitric (NO). El este implicat în distrucția oligodendrogliei de cãtre celulele
microgliale. Oxidul nitric a fost identificat în leziunile demielinizante din
SM. Interferonul gama și factorul de necrozã tumoralã alfa favorizeazã
pãtrunderea oxidului nitric în microglie, osteocite și macrofage. Anticorpii,
oxidul nitric și factorul de necrozã tumoralã alfa distrug mielina și activeazã
macrofagele pentru a fagocita componentele mielinice. Celulele T activate
și macrofagele mai produc o substanțã numitã osteopontin, care mobilizeazã
mai multe celule T helper 1 în producția de citokine proinflamatoare de
tipul interferon gama și 1L-12.
Osteopontinul suprimã activitatea citokinelor antiinflamatoare
produse de celulele T helper 2. Astfel se produce un dezechilibru între
activitatea inflamatorie și distructivã a celulelor T helper 1 și cea
antiinflamatorie și reglatoare a celulelor T helper 2, în favoarea primelor. În
felul acesta în sistemul nervos central apar zone întinse de demielinizare și
leziuni oligodendrogliale.

56În timpul inflamației din sistemul nervos al bolnavilor cu SM,
limfocitele T, microgliile și macrofagele pun în libertate cantitãți mari deglutamat, care activeazã receptorii alfa-amino-3hidroxi-5metil-4isoxazolepropionic acid, mediind (crescând) toxicitatea indusã deneurotransmițãtorii excitatori tip glutamat. Leziunile mediate de glutamat,prin intermediul receptorilor alfa-amino-3hidroxi-4metil-4isoxazolepropionic acid se produc printr-un influx ridicat de calciu
intracelular, cu leziuni necrotice ale oligodendrogliei și a axonilor. Existã
substanțe blocante a receptorilor alfa-amino-3hidroxi-4metil-4isoxazolepropionic acid, care pot proteja celulele oligodendrogliale șiaxonii fațã de neurotransmițãtorii excitatori tip glutamat, dar nu pot blocarãspunsul imun fațã de antigenele mielinice. În concluzie, putem spune cãreacțiile inflamator-autoimune distrug mielina prin acțiunea directã a
macrofagelor, dar și prin intermediul autoanticorpilor, citochinelor și
complementului.
Dupã cum am mai afirmat, cauza SM este necunoscutã, dar se crede
cã implicã trei factori: vulnerabilitatea geneticã (moștenire de prea multegene susceptibile și prea puține gene de protecție), vreo formã de expunerela unul sau mai mulți agenți patogeni din mediu și dezvoltarea rãspunsului
imunologic patogen direcționat împotriva sistemului nervos central (SNC).
Pânã în ultimul deceniu nu a existat tratament pentru SM. Din 1993,
cinci terapii de modificare a bolii (DMT) au fost aprobate. Patru suntimunomodulatoare, iar unul este imunosupresiv. Toate terapiile demodificare produc efecte multiple asupra sistemului imunitar, care ar trebuisã amelioreze SM. În etiopatogenia SM existã cinci caracteristici: 1. naturafundamentalã a procesului distinctiv se poate schimba în timp; 2. Implicarea
axonului și a neuronilor este o trãsãturã centralã; 3. Cea mai mare parte a
activitãții bolii este inaparentã (subclinicã); 4. Existã anomalii microscopiceextinse în țesutul creierului cu aparențã normalã; 5. SM este eterogenã (denaturã diferitã sau evoluție diferitã).
Deși vulnerabilitatea geneticã este probabil cea mai importantã pentru
dezvoltarea SM, nu este suficientã, în absența altori factori. Cu un tãrâm
recunoscut scãzut și zone geografice cu risc ridicat de boalã, factorii de mediu
joacã în mod clar un rol. Expunerea la viruși și bacterii obișnuiți, destul detimpuriu în viațã, într-un mod care nu este încã înțeles pregãtește scenapentru SM. Infecțiile, probabil acționeazã ca agenți de boalã, deși infecțiacontinuã activã neuralã sau extraneuralã nu a fost eliminatã ca factor deboalã, la anumiți pacienți. Se crede, deși nu s-a dovedit, cã reactivitatea
agentului infecțios la componenta mielinã inițiazã SM, la indivizi vulnerabili

57genetic. Douã tipuri de mecanisme pot fi implicate: unul intermolecular și
unul intramolecular, în dezvoltarea atacului imun (VANDERLUGT C. L. șicolab., 2002). Acest lucru extinde atacul imun și intensificã și perpetueazãboala autoimunã la un anumit organ. TUOHY V. K. și colab., (1997) numeșteaceastã extindere rãspândirea epitopã și aceasta are loc la modelele animale
de SM, iar datele preliminare indicã faptul cã este deasemenea un factor
etiopatogenic în SM.
Rãspândirea epitopã îndreptãțește începerea tratamentului efectiv
al SM cât mai devreme posibil (ideal la primul atac), pentru a minimalizaexpansiunea și repetarea procesului distructiv. Astfel, terapia incipientãtrebuie sã fie cu un spectru larg de imunosuprimare, urmatã de terapie demenținere. Proba ce susține cã procesul timpuriu al bolii este critic, vine dinstudiul de istorie naturalã al primului atac. La pacienții cu sindrom clinicizolat, numãrul și volumul leziunilor creierului în T2 la RMN, sunt cele maiputernice corelãri de dizabilitate la vârsta de 14 ani, urmate de dezvoltarealeziunii RMN în timpul primilor 5 ani de evoluție a bolii (BREX P. A. șicolab., 2002).
Se crede cã SM implicã un proces de boalã bifazicã. Devreme,
inflamația este proeminentã, corespunzând fazei de acutizare și reversie aSM. Mai târziu existã tranziție spre o fazã neurodegenerativã primarã, carecoerspunde SM progresivã, cu deficite ireversibile. Deși inflamația șineurodegenerarea sunt detectate în orice moment, un proces pare a fi
dominant. Acest concept este compatibil cu studiile de istorie naturalã aSM, deoarece majoritatea pacienților încep cu boala în faza acutã, dar apoitrec la boala progresivã secundarã. Prezența fazelor SM distincte cere terapiacare este potrivitã cu natura procesului bolii. În mod clasic, SM e consideratão boalã care implicã SNC în inflamație și demielinizare. Este clar din dateledirecte patologice și cele indirecte neuroimagistice cã ea implicã și distrugereaaxonilor și neuronilor (CIFELLI A. și colab., 2002; KUHLMAN T. și colab.,2002). Atât densitatea, cât și volumul axonilor se reduc în SM, nu numai înplacã, dar și în țesutul SNC cu aparențã normalã (TRAPP B. D. și colab.,1998; FERGUSON B. și colab., 1997). Analiza N-acetyl aspartat (NAA), unmarcher axon/neuron, mãsurat de RMN cu spectroscopie, indicã faptul cãîntreg NAA al creierului este redus, chiar și în SM timpurie (GONEN O. șicolab., 2002). Pierderea sau restrângerea axonilor e un contributor majorla atrofia creierului și mãduvei spinãrii. La pacienții cu SM, atrofia SNC esteprezentã foarte devreme, chiar la primul atac clinic (CHARD D.T. și colab.,2002; DALTON C. M. și colab., 2002). Importanța distrugerii axonilor înSM nu poate fi exageratã, se crede însã cã este substratul neuroanatomic dedizabilitate permanentã și de progresie a bolii. Distrugerea axonilor reflectã

58fãrã îndoialã factori multipli. Se disting cel puțin câteva din elementele imune
și inflamatoare care afecteazã axonii, de cele care distrug mielina. Axonii
sunt, ca și canalele ionice și neurofilamentare, ținta unui atac imun direct
primar sau secundar. Anticorpii la componentele neurofilamentare,
gangliozidele, glucoproteina din mielina oligodendrocitelor au fost legate
de SM progresivã (GENAIN C.P. și colab., 2002; SILBER E. și colab., 2002;
TAYYEBEN SADATIPOUR B. și colab., 1998). Alternativ, distrugerea ar
putea reflecta efecte trecãtoare secundare de la factorii inflamatorii sau toxici
eliberați în mediul intern, prin celule intriseci (microglia, astroglia) sau
extrinseci (limfocite, macrofage). Afectarea acutã a axonilor, mãsuratã de
expresia „protein precursor amyloid“ se coreleazã cu infiltrarea de celule
macrofage și CD8+T. În plus pierderea continuã de mielinã face rãu
axonilor (întrerupe transportul axonilor cu stress metabolic crescut asupra
neuronilor și axonilor) (HERNDON R. M., 2002). Legãtura simbolicã între
mielinã și axoni înseamnã cã însãși demielinizarea este un mecanism de
distrugere de axoni. Pierderea de mielinã, deasemenea, afecteazã
funcționarea canalelor de ioni pe suprafața golitã a axonilor. Aceste
schimburi pot restabili transmiterea nervoasã sau produce distrugerea
axonilor (WAXMAN S. G., 2001).
Deoarece inserția de noi canale de sodiu permite transmiterea,
apariția mai rapidã și intensificatã de astfel de canale este un scop terapeutic
dorit. În contrast, canalele de calciu – în mod normal exprimate doar la
terminalul axonului presinaptic – poate de asemenea fi inserat în membrana
demielinizatã. Deoarece inserarea acestor canale duce la distrugerea axonilor
(mediați de calpaine) se va dori a se împiedica refacerea lor. Manipularea
canalelor ionice poate fi ținta terapeuticã viitoare în SM.
Când mor neuronii, și axonii se pierd. Un studiu recent al unui material
de autopsie a creierului a examinat talamusul, o regiune cu materie cenușie
bogatã în neuroni. Creierul cu SM a prezentat cu 30–35% mai puțin neuroni
decât țesutul creierului normal (CIFELLI A. și colab., 2002). Mãsurãtorile
RMN indicã tulburãri difuze ale materiei cenușii, chiar la pacienții cu SM
timpurie. Semnificația deplinã a implicãrii neuronilor în SM este neclarã,
dar ar putea juca rol în tulburãrile cognitive. Faptul cã axonii și neuronii
sunt distruși, cu corelãri dovedite de dizabilitate clinicã și progresie a bolii
SM și posibile corelãri cu pierderea cognitivã, indicã importanța lor ca țintã
terapeuticã. Strategiile neuroprotectoare, factorii de creștere neurotroficã,
terapiile imunomodulatoare, transplantul celulelor și chiar transferul de gene
sunt abordãri de viitor, pentru a face neuronii și axonii mai puțin vulnerabili
la leziuni.
Prin definiție, pacienții cu SM recidivantã sunt stabili între atacurile
bolii. Înainte se credea cã SM a intrat în remisie clinicã. Azi se știe cã toți

59pacienții cu SM trãiesc boala subclinic continuu, chiar și când nu au loc
schimbãri sau înrãutãțiri în examenul neurologic al pacientului. Studiifrecvente de RMN indicã faptul cã 80–90% din leziunile creierului suntasociate cu recidive clinice sau schimbãri detectabile la examinare (MILLERD. H. și colab., 1998). La indivizii cu SM netratatã, leziunile din creier cresccu 5–10% anual (MILLER D. H. și colab., 1998). Atrofierea acceleratã acreierului este prezentã chiar timpuriu, la pacienții fãrã acutizãri cu scorKURTZE stabil (KALKERS N. F. și colab., 2002). Este clar, cã criteriile clinicesubestimeazã activitatea bolii. Cu excepția SM benigne, studiile de istorienaturalã aratã cã toți pacienții netratați dezvoltã infirmitate. Mai mult, SMbenignã nu a fost niciodatã definitã și implicã probabil cam 5–10% dinpacienți (NOSEWORTHY J. H. și colab., 2000). Într-un studiu, jumãtatedin cei diagnosticați cu SM benignã la 10 ani de la debut, aveau infirmitatesemnificativã dupã 20 ani de evoluție a bolii (HAWKINS S. A. și colab.,1999).
Observațiile clinice subestimeazã procesul adevãrat de distrugere în
SM. La fel fac și investigațiile RMN. Tehnicile convenționale RMN detecteazãleziunile hiperdense T2. Tehnicile noi neconvenționale pot detectaschimbãrile microscopice și fiziologice în țesuturile SNC cu aparențãnormalã. În creierul pacienților cu SM, pânã la 70% din substanța albã cuaparențã normalã poate fi anormalã. Urmãrirea schimbãrilor în țesutul cuaparențã normalã, poate fi un marcher important pentru severitatea bolii șirãspunsul la terapie.
Într-o analizã recentã schimbãrile NAA anuale în întreg creierul au
împãrțit pacienții recidivanți în trei grupe. Cam 20% din pacienți aveau niveleNAA stabile, 55% prezentau o reducere moderatã, 25% prezentau oreducere însemnatã în aceste nivele (GONEN O. și colab., 2002). Aceștiadin urmã, cu o distrugere mai mare de axoni au boala mai severã, unprognostic mai rãu și vor dezvolta o infirmitate progresivã rapidã. ImagisticaRMN prin transfer de magnetizație semnaleazã schimbãri în moleculele fluideși fixe în diferite regiuni ale sistemului nervos central. RMN prin transfer demagnetizație permite mãsurarea gravitãții leziunilor – cu cât e mai scãzuttransferul de magnetizație cu atât e mai mare distrugerea țesutului.
Un concept final al SM este cã boala e eterogenã (se exprimã diferit).
Boala demonstreazã clar variabilitatea clinicã, bazatã pe subtipuri clinicedistincte și pe severitatea bolii. Existã și eterogenitate geneticã, bazatã perasã, pe capacitatea de a produce mielinã. Doar 70% din pacienți suferãremielinizarea plãcilor de SM. Factorii care împiedicã remielinizarea la 30%din pacienți nu sunt cunoscuți, deși studiile sugereazã cã prezențaprecursorilor oligodendrocitelor, integritatea axonilor, exprimarea

60moleculelor de pe suprafața axonilor sunt contributorii importanți (CHANG
A. și colab., 2002; JOHN G. R. și colab., 2002; WOLSWIJK G. și colab.,2002; KORNEK B. și colab., 2001; LUCCINETTI C.F. și colab., 1999).Studiile lui LUCCINETTI C. F. (2000) sugereazã eterogenitatea imuno-patologicã. Rezultatele tuturor studiilor aratã patru imunopatologii distincte:tipul 1 cu frecvența de 19% are mecanism mediat macrofagic și în care este
prezentã remielinizarea; tipul 2 cu frecvența de 53% mediat de anticorpi și
complement cu prezența remielinizãrii; tipul 3 cu frecvența de 26% în carese gãsește moartea apoptoticã a oligodendrocitelor, care scad ca numãr și
în care nu se întâlnește remielinizarea și tipul 4 cu frecvența de 2% în care
predominã degenerarea oligodendrocitelor în scãdere vertiginoasã și în carenu se întâlnește remielinizarea. Tipul 3 se exprimã clinic cu boala Balo
(demielinizare concentricã), iar tipul 4 este corelat cu forma clinicã de SM
primar progresivã.
Un nou studiu aratã cã sync tin – proteinã produsã de un virus care
a existat în materialul genetic uman pentru mai mulți ani – poate fi asociat
cu distrugerea mielinei ce se produce în SM. Dr. Joseph Anthony ChristopherPower (Universitatea Calgary, Alberta) și colegii au raportat descoperirile,
în ediția din Octombrie 2004 a Nature Neuroscience. Investigatorii au
examinat membrana creierului pentru un numãr mic de persoane cu SM șiau descoperit mai multã proteinã sync tin în membrana celor cu SM, când
au comparat membrana creierului altor persoane, cu alte boli neurologice
sau persoane sãnãtoase. Deasemenea, ei au mai gãsit sync tin în zone unde
distrugerea mielinei se petrece activ.
S-a demonstrat cã proteina sync tin induce producerea de oxidanți,
molecule, care pot fi toxice pentru unele celule. Cercetãtorii au descoperitcã, adãugând proteina sync tin mostrelor de celule producãtoare de mielinã,
duce la moartea acestor celule. În cazul unui cobai, injectarea unui virus
producãtor de sync tin duce la distrugerea mileinei și deteriorarea funcției
motorii.
Din cauza creșterii vizibile a oxidanților, cercetãtorii au administrat
acid feluric – un antioxidant –, celulelor producãtoare de mielinã, tratate cusync tin și cobailor. Acest tratament a redus marcant moartea celulelor
producãtoare de mielinã și a îmbunãtãțit anomaliile motoare ale cobailor
tratați cu sync tin .
Într-un editorial însoțitor, Dr. Mark Mattson și Dennis Taub (National
Institute on Aging, Baltimore) au descoperit cã, deși acest studiu a gãsit o
asociere între sync tin și procesele inflamatorii apãrute în SM, nu a stabilit
un rol al acestei proteine în procesele bolii. Pentru a stabili o legãturã, sunt

61necesare alte studii, de exemplu, determinarea dacã blocarea proteinei sync
tin îmbunãtãțește starea cobailor cu SM și celulele imunitare de la oameni
reacționeazã la aceastã proteinã.
Cu toate acestea, dacã rezultatele interesante ale acestui studiu pot fi
confirmate și aprofundate, se pot deschide noi cãi de investigare în patologiafundamentalã a SM și pot sugera piste pentru noi abordãri ale tratamentului .
D. Encefalomielita alergicã experimentalã (EAE) a câinelui,
model morfopatologic, clinic și imunochimic pentru SM
Pentru a gãsi un model experimental cât mai apropiat de bolile
demielinizante umane, cercetãtorii au studiat posibilitatea produceriiencefalitei alergice experimentale (EAE) pe diferite specii de animale. AstfelEAE a fost produsã la iepuri, cobai, șobolani albi, maimuțã, etc., prinadministrarea de emulsie de creier, la care s-a adãugat adjuvant FREUD,format din microbacterii omorâte și amestecate cu ulei de parafinã
MISKOLCZY și colaboratorii (1962) dovedesc acțiunea adjuvantã a
vaccinului antipertusis, care administrat înaintea amestecului encefalitogenmãresc receptivitatea la EAE a animalelor de laborator. Cu aceastã metodãKELEMEN (1968, 1970) reușește sã provoace la cobai, în mod constant
EAE. La iepuri declanșarea EAE a fost mai dificilã, la fel și la șobolanii albi,
iar la șoareci boala nu s-a produs. De asemenea și alți cercetãtori din întreagalume reușesc sã producã EAE la diferite animale mici de laborator, dar aiciîi amintesc doar pe cei din România: BECUS T., 1967, DONA VICTORIA,1972, DUMA și colaboratorii 1966, FESZT, 1968, GÜNDISCH, 1966,LAZÃR, 1965, MAROS, 1961, PETRESCU, 1967, POPOVICIU, 1967,FLORICA VERDEă, 1970, ăERBAN, 1970, WAITSUK, 1967, etc.
Majoritatea autorilor considerã cã EAE realizatã la animalele mici de
laborator nu este identicã cu encefalomielitele demielinizante umane,neputând fi folosite ca modele experimentale pentru studiul acestora. S-aivit necesitatea gãsirii unui animal de experiențã mai apropiat omului, alcãrui EAE sã poatã fi folosit ca model experimental pentru boliledemielinizante umane.
Aproape toate EAE a animalelor mici de laborator sunt din punct de
vedere morfologic o encefalitã acutã hemoragicã. Chiar dacã în ultimul timps-au selecționat genetic o serie de sușe de cobai care ar face o EAE foarteasemãnãtoare SM din punct de vedere morfologic și al evoluției, noi credemcã din punct de vedere imunologic aceasta nu poate fi comparatã cu boalala om, întrucât bagajul imunologic al cobaiului și omului se deosebesc destulde mult. Or, tocmai studiile imuno-genetice sunt acelea, care în ultimul timp

62au revoluționat teoriile privind etiologia și patogenia SM. În cercetãri de
mai mulți ani, MAROS și colaboratorii (1959, 1961, 1964, 1965, 1966,1968) reușesc sã demonstreze cã EAE a câinelui este cea mai apropiatãmorfologic encefalomielitelor umane. Cercetãri asupra EAE a câinelui s-aufãcut puține în lume, amintind aici pe SCHERER, (1937), dar acestea n-ausesizat posibilitatea mare de asemãnare din punct de vedere imunologic aacesteia cu SM a omului.
Folosind modelul lui MAROS, noi am încercat sã demonstrãm cã EAE
a câinelui este asemãnãtoare SM, atât din punct de vedere morfoogic, darmai ales imunologic și clinic. În acest subcapitol încercãm sã demonstrãmacest lucru:
În cercetãrile noastre am folosit 36 de animale împãrțite în 4 loturi.
Lotul M a cuprins 6 animale folosite ca și martori. Lotul A a fost format din10 animale, pe care dupã producerea EAE s-au studiat modificãrile clinice,imunochimice și histomorfologice ale EAE a câinelui. Lotul B a fost formatdin 10 animale, cãrora dupã procerea EAE li s-a administrat ACTH, pentru
a studia efectul acestui medicament asupra modificãrilor clinice,imunochimice și histomorfologice ale EAE a câinelui. Lotul C a fost formatdin 10 animale, cãrora dupã producerea EAE li s-a administrat Imuran
(azathiopirinã), pentru a observa efectul ecestui medicament asupramodificãrilor clinice, imunochimice și histomorfologice ale EAE a câinelui.
Pentru producerea EAE la câine am folosit o suspensie cerebralã,
preparatã dupã rețeta profesorului dr. MAROS (1964). Substanța nervoasãbovinã, în cantitate de 75 g a fost recoltatã de la abator în condiții de sterilitate.Aceasta a fost titruratã în 150 g soluție fenolatã 0,25%, suspensiei astfelobținute adãugându-i-se 225 g adjuvant Freud. Adjuvantul Freud l-ampreparat din 215 ml ulei de parafinã, la care am adãugat 4 mg bacili Kochumani omorâți prin autoclavare, la fiecare 1 ml de parafinã. Astfel, în final,în suspensia noastrã, bacilii Koch au fost în concentrație de 2 mg la 1 mlamestec encefalitogen. Suspensiei astfel obținute i-am adãugat și 10 mltween. Amestecul encefalitogen se poate pãstra bine în sticle de culoareînchisã, la frigider, fãrã a-și pierde eficacitatea timp de 6 luni. Înainte defolosire, amestecul trebuie agitat și încãlzit la temperatura corpilui animalului.
Bazându-ne pe datele publicate de MAROS (1964,1965), am reușit
sã mãrim eficiența metodei de producere a EAE la câine, administrând dozemici de antigen în regiunea cefei.
Înainte de începerea administrãrii amestecului encefalitogen, de la
toate animalele am recoltat sânge și LCR pentru determinãri imunologice.Ținând cont de cele arãtate de MISKOLCZY și colaboratorii (1960,1962),pentru mãrirea susceptibilitãții alergice a animalelor am administrat

63intraperitoneal la toate animalele 1 ml de vaccin diftero-tetano-pertusis. La
trei zile de la vaccinare, am început sã administrãm câte 1 ml suspensieencefalitogenã, injectarea fãcându-se la interval de 5 zile în regiunea cefeiși a spatelui, intracutan.
Dupã apariția simptomelor clinice de boalã, de la animalele bolnave
și chiar de la cele neîmbolnãvite, am recoltat periodic sânge și LCR, pentruinvestigații dinamice imunologice.
De asemenea, animalele au fost supravegheate și examinate zilnic
pentru descrierea tablourilor clinice a EAE la câine, apãrute la animalelenoastre.
Animalele din lotul A au fost sacrificate dupã îmbolnãvire, pentru
studiul modificãrilor histomorfologice în EAE la câine. Cele din lotul B și Cau fost tratate dupã îmbolnãvire cu ACTH și respectiv cu Imuran , timp de
15 zile. ACTH-ul l-am administrat intramuscular, în dozã de 5 u.i. pe Kg.corp/zi, iar Imuranul l-am administrat per os în dozã de 5 mg. pe Kg.corp/zi. Laîncheierea tratamentului am sacrificat și aceste animale pentru a studia efectulcelor douã medicamente asupra leziunilor histomorfologice din EAE lacâine. De asemenea am studiat zilnic efectul ACTH-ului și Imuranului asuprasimptomelor clinice ale EAE la animalele noastre.
Câinii au fost sacrificați în faza de agravare a bolii, respectiv dupã
terminarea tratamentului, la animalele din lotul B și C prin injectareaintracardiacã de 10 ml formalinã concentratã, sub narcozã. Dupã sacrificare,am recoltat fragmente de țesut din diferite pãrți ale SNC, pe care le-am fixatîn formalinã 10%. Secțiunile la gheațã au fost colorate pentru mielinã dupãmetoda LAZÃR (1955, 1960, 1966, 1967). Deasemenea am folosit colorațiacu hematoxilinã – eozinã, colorația NISSL și impregnația argentinicã.
1. Tabloul clinic al EAE la câineAnimalele noastre au reacționat foarte variat la amestecul encefalitogen.
Astfel, șapte animale au fãcut boala dupã 12 zile (douã inoculãri); patruanimale dupã 14 zile (trei inoculãri); trei animale dupã 21 de zile (cinciinoculãri); nouã animale dupã 28–30 de zile (șase inoculãri); iar șapteanimale nu au prezentat simptome clinice de boalã, nici dupã opt sãptãmânide inoculãri.
Cele mai frecvente simptome întâlnite au fost: deficitele motorii,
constând în tetraplegie, hemiplegie, paraplegie, și diplegie. Au urmat, înordinea frecvenței, tulburãrile de coordonare și de echilibru, însoțite detremurãturi cu caracter intențional, toate acestea conturând tabloul clinic alunei ataxii de tip cerebelos. Au urmat apoi: tulburãrile de vedere (chiarcecitate), mioclonii localizate sau generalizate, convulsii tonico-clonice,contracturi în extensie a membrelor, uneori hipotonie generalizatã și tulburãri

64vegetative, dintre care cel mai des întâlnite au fost tulburãrile de respirație și
tulburãrile sfincteriene.
Animalele care nu au prezentat semne clinice obiective neurologice,
aveau totuși unele modificãri de comportament ca: irascibilitate, somnolențã,
apatie, inapetențã și unele – agresivitate marcatã.
Privind intensitatea simptomelor, am avut animale cu forme grave de
boalã, care au prezentat în general un debut brusc, animale cu forme medii
de boalã și forme fruste, la care debutul a fost lent insidios. Rezultã cã înexperimentul nostru, simptomele cele mai des întâlnite au fost: deficitul
motor, ataxie, tulburãrile de vedere, și cele sfincteriene, simptome care se
întâlnesc foarte frecvent și în SM (POPOVICIU, 1967, 1969, 1975);CÂMPEANU, 1974, ăERBAN, 1980). La fel ca și în SM – și în EAE la
câine, am observat cã factorii meteorologici au o influențã agravantã. Toate
aceste constatãri subliniazã marea asemãnare clinicã dintre EAE la câine șiSM.
Pornind de la teoria patogeniei imunoalergice a EAE, am cãutat în
lucrarea noastrã sã studiem efectul unor medicamente antialergice șiimunosupresoare asupra simptomelor clinice a EAE la câine, administrând
ACTH și Imuran dupã metodologia descrisã mai sus.
În urma administrãrii ACTH-ului, simptomele clinice a EAE s-au
ameliorat evident, la majoritatea animalelor. De fapt, acest preparat se
folosește cu rezultate bune și în clinica umanã, pentru combaterea puseelor
acute din SM.
Dupã administrarea Imuranului, la animalele bolnave am constatat o
ameliorare rapidã a bolii și chiar vindecare clinicã, la mai bine de jumãtate
din animale. Rãmâne ca și Imuranul sã fie încercat cu mai mult curaj întratarea SM, respectând un dozaj și o duratã de tratament la care sã nu aparã
unele efecte secundare întâlnite la animalele noastre de experiențã
(accentuarea procesului infecțios la nivelul plãgilor create la locul inoculãriiamestecului encefalitogen).
2. Modificãrile histomorfologice caracteristice EAE la câine
Studiind preparatele obținute de la cei 10 câini din lotul A, sacrificați
dupã îmbolnãvire, am observat cã principalele etape de dezvoltare ale
modificãrilor histo-morfologice în EAE la câine sunt: dilatarea spațiilor
perivasculare; apariția infiltratelor hematogene perivasculare; perivasculitaacutã sau subacutã; panvasculita; demielinizãri perivasculare strict limitate;
contopirea focarelor demielinizate perivasculare; apariția extravazatelor noi
în interiorul sau în jurul focarului demielinizant deja format; edemul perifocalde-a lungul cãruia procesul se propagã în sens centrifug; apariția edemului

65difuz însoțit frecvent de extravazare, invazii hematogene, eventuale
microhemoragii pe teritoriile interpuse focarelor demielinizante; formareafocarelor de demielinizare difuzã. Aceste modificãri histo-morfologice aufost gãsite la toate nivelele SNC al animalelor bolnave de EAE. Chiar laanimalele farã semne clinice evidente de boalã, aceste modificãrihistopatologice s-au întâlnit în așa zisele „zone mute“ ale SNC ca lobul frontalși temporal.
Din analiza preparatelor obținute de la câinii bolnavi de EAE și
netratați, rezultã caracterul imunoalergic al procesului de encefalomielitã.Focarele infiltrative perivasculare cu tendințã de expansiune centrifugã,caracterul mixt hematomononuclear (foarte variabil), amintesc de leziunileîntâlnite la om în formele incipiente ale SM.
Mare parte a leziunilor surprinse de noi corespund morfologic unei
leucoencefalomielite subacute cu tendințã la cronicizare, fãrã reacții evidentedin partea nevrogliei. De fapt, aceasta este etapa evolutivã în care și la omne putem aștepta la rezultate terapeutice în cazurile de SM. Dacã procesultrece în faza de constituire a plãcilor sclero-nevroglice, evident cã oricetendințã terapeuticã este sortitã la eșec.
De aceea, credem cã tabloul morfologic realizat în experiențele de
fațã poate fi socotit ca un model experimental pentru urmãrirea efectelordrogurilor imunosupresive și antialergice, în stadiile incipiente ale SM.
Analiza microscopicã a pieselor obținute de la animalele din lotul tratat
cu ACTH și lotul tratat cu Imuran, evidențiazã o acțiune antialergicã șiantiinflamatoare a ambelor preparate.
Astfel, în cazul terapiei cu ACTH, infiltratele celulare perivasculare
apar rar, tecile de mielinã sunt bine configurate, iar ariile de demielinizareconstituie o raritate. La fel și pericarionii au aspect normal, fãrã nici cele maidiscrete alterãri; focarele microhemoragice se schițeazã foarte rar.
De asemenea și la animalele tratate cu Imuran lipsesc semnele de
perivasculitã, alterarea pericarionilor, și a tecilor de mielinã. În comparațiecu lotul tratat cu ACTH, efectele mielino-protectoare ale Imuranului aparmai evidente, deoarece la acest lot nu am observat nici cele mai discretesemne de dezintegrare a mielinei.
Rezultã așadar, cã cele douã substanțe testate influențeazã sensibil
egal (imuranul ceva mai evident), procesul inflamator și demielinizareaperivascularã caracteristicã EAE la câine.
3. Modificãrile imunochimice în EAE la câine
Baza biologicã a cercetãrii noastre a constat din cei 30 de câini, împãrțiți
în trei loturi, cãrora li s-a produs EAE. Martorii au fost aceiași 30 de câini,cãrora li s-a prelevat sânge și LCR înainte de inocularea amestecului

66encefalitogen, dupã apariția semnelor clinice de boalã și dupã terminarea
tratamentului cu Imuran și ACTH (la cele tratate). Animalelor care nu au
fãcut boala li s-a recoltat sânge și LCR periodic, pentru a observa și la ele
prezența sau absența modificãrilor imunologice.
Pentru studiul spectrului proteic al serului și LCR-ului recoltat de la
animalele bolnave de EAE netratate și tratate am folosit electroforeza și
imunoelectroforeza pe gel de agarozã. Acest studiu l-am fãcut tot timpul
comparativ, între serul și LCR-ul de la animalele sãnãtoase și cele bolnave,
între serul și lichidul animalelor netratate și cele tratate.
Electroforeza comparativã dintre serul animalelor sãnãtoase și cele
bolnave, evidențiazã pe de o parte, creșterea fracțiunilor II și IV la animalele
bolnave (ceea ce demonstreazã un proces inflamator), și pe de altã parte
creșterea fracțiunilor VI și VII, ceea ce demonstrazã o sintezã de anticorpi).
Pe electroforezele serurilor de la animalele bolnave și tratate cu ACTH
și Imuran, am observat o scãdere a fracțiunilor II, IV, VI, VII (mai evidentã la
animalele tratate cu Imuran), ceea ce denotã o influiențã puternicã a acestor
medicamente (mai ales a Imuranului) asupra procesului inflamator
imunologic.
Imunoelectroforeza serului obținut de la animalele bolnave,
evidențiazã o fracțiune prealbuminicã netã, neîntâlnitã în serul animalelor
sãnãtoase. Aceastã fracțiune prealbuminicã este în concentrație mult mai
micã, sau a dispãrut total din serul animalelor bolnave și tratate cu ACTH,
respectiv Imuran.
Pentru determinarea imunoglobulinei G din serul și lichidul animalelor
am folosit imunodifuziunea radialã simplã (pentru ser) și electroimuno-
difuziunea (pentru LCR).
Comparând diametrele individuale ale ringurilor de precipitare de la
animalele bolnave de EAE și de la cele sãnãtoase, se observã cã în serul
celor bolnave concentrația imunoglobulinei G este direct proporționalã cu
gravitatea bolii.
O comportare interesantã am gãsit-o la câinii tratați cu Imuran și ACTH,
la care nivelul imunoglobulinei G serice scade în unele cazuri sub valori
obținute la câinii sãnãtoși. Aceastã scãdere a imunoglobulinei G la câinii
tratați mai ales cu Imuran, atrage atenția asupra pericolului unui tratament
prelungit cu acest medicament, fãrã controlul acestei imunoglobuline.
Cu ajutorul electroimunodifuziunii am constatat în lichidul animalelor
sãnãtoase cantitãți foarte mici sau necuantificabile de imunoglobulinã G,
spre deosebire de animalele bolnave de EAE al cãror LCR conține cantitãți
semnificativ crescute de imunoglobulinã G. Aceste cantitãți de
imunoglobulinã G au scãzut semnificativ din lichidul animalelor, dupã
tratament cu Imuran și ACTH.

67Prezența complexelor imune circulante la animalele bolnave în ser și
LCR, reflectã o reacție antigen-anticorp, deci prezența indirectã a anticorpilorantimielitici în serul și lichidul animalelor bolnave de EAE. Determinareacomplexelor imune circulante s-a efectuat dupã metoda descrisã deHASKOVA și colaboratorii, modificatã de ABRUDAN și colaboratorii(1980). Valoarea maximã exprimatã în unitãți, pe care am gãsit-o în serulcâinilor sãnãtoși a fost de 50 u.i., cifrã consideratã ca normalã. Valorile pesteaceastã cifrã le-am considerat patologice. La câinii care au fãcut EAE,valoarea complexelor imune este net superioarã valorilor normale, laanimalele cu forme grave de EAE complexele imune atingând cifra de 210u.i. (MIHANCEA și colaboratorii, 1980).
Complexele imune determinate în serul animalelor tratate cu Imuran
și ACTH au avut valori mai mici decât cele obținute în serul câinilor bolnavide EAE și netratați, scãderea fiind mai evidentã la lotul tratat cu Imuran.
La puținele cazuri la care am putut doza complexele imune circulante
în LCR, am observat cã acestea sunt prezente în cantitãți mai mari în lichidulanimalelor bolnave, decât la cele sãnãtoase, precum și scãderea acestorcantitãți în lichidul animalelor bolnave, dupã tratamentul cu Imuran și ACTH.
4. Comparații histopatologice între EAE a câinelui și SM
a. Studiind caracterul morfochimic al procesului de demielinizare
din EAE la câine și SM, se constatã cã în ambele afecțiuni demielinizareacomportã în principal modificãri fizice și chimice ale mielinei. Dezintegrareafizicã, urmatã de cea chimicã intereseazã toți componenții chimici ai tecii demielinã. În ambele afecțiuni, imaginea histochimicã este dominatã decompuși sudanofili, care dau o reacție pozitivã pentru esterii de colesterol șicare rezultã din descommpunerea lipidelor mielinice. Procesul dedemielinizare din ambele boli este inițiat de creșterea activitãții enzimelorproteolitice și de scãderea proteinei bazice din teaca de mielinã.
b. Caracteristic pentru EAE, cât și pentru SM este demielinizarea de
tip primar, în care cel puțin în primele faze, sunt afectate numai tecile demielinã. Totuși, integritatea prelungirilor cilindraxiale și a celulelor nu suntabsolute, în ambele boli.
c. Atât în EAE cât și în SM apar leziuni morfologice și histochimice
ale oligodendrogliei, astrogliei și microgliei, unele diferențe privindintensitatea acestora și perioada când apar. (MIHANCEA – 1977)
d. Atât în EAE cât și în SM, cea mai caracteristicã modificare vascularã
este prezența infiltratelor perivasculare, cu celule mononucleare de tip limfo-plasmocitar în spațiile Virchow-Robin și parenchimul paravascular. Încontextul modificãrilor vasculare, atât în EAE cât și în SM s-au pus în evidențãtulburãri de permeabilitate a barierei hematocerebrale

68e. În EAE la câine, leziunile morfopatologice sunt situate mai ales în
substanța albã, mai puțin în cea cenușie a SNC, îndeosebi în vecinãtateaLCR. În SM, leziunile în aparențã sunt dispuse fãrã nici o ordine în substanțaalbã din întreg SNC, dar mai ales în apropierea LCR. Nu rareori se constatãleziuni demielinizante și în substanța cenușie (MlHANCEA – 1977).
f. Privind structura leziunilor demielinizante și stadiul lor evolutiv în
raport cu durata bolii și momentul observației anatomo-patologice, situațiadiferã de la EAE la SM în sensul cã:
f1) în EAE leziunile demielinizante se dispun perivenos și sunt
în general limitate la teritoriile infiltrate cu celule mononucleare și precipitateplasmatice. În SM focarele de demielinizare sunt izolate sau confluente,dispuse perivenos în formã de plãci;
f2) în EAE leziunile demielinizante se gãsesc în aceeași etapã de
dezintegrare mielinicã, pe când în SM se remarcã stadii evolutive diferite înraport cu momentul observației și durata bolii;
f3) leziunile demielinizante din EAE nu prezintã caracterele de
progresie perifericã întâlnite la leziunile din SM.
5.
Comparații imunopatologice între EAE a câinelui și
SM
Într-un studiu din 1975, MACKAY, CORMEQIE și COATES, stabilesc
șase termeni de comparație imunologicã între EAE și SM, pe care i-amacceptat și noi, comparând EAE la câine cu SM.
a. Existența unui antigen cunoscut și caracterizat. Se știe cã în EAE
antigenul este cuprins în molecula de proteinã bazalã a mielinei, cu ostructurã cunoscutã. În SM acest antigen încã nu este cunoscut, existândmai multe ipoteze cu privire la etiologia bolii (teoria imuno-geneticã;autoimunã).
b. Se pune apoi întrebarea dacã existã în aceste boli un rãspuns imun
fațã de un antigen specific pentru SNC. În EAE, rãspunsul este dirijatîmpotriva proteinei bazale a mielinei. În SM, nu s-au demonstrat încã anticorpiîmpotriva unui antigen neuronal sau glial, în schimb s-au evidențiatrãspunsuri imun-umorale. Indirect prin creșterea titrului de imunoglobuline,s-a demonstrat existența anticorpilor umorali antimielinici (POPOVICIU –1967; BECUS – 1967; SZABÓ – 1967).
c. Privind existența unui rãspuns împotriva unui antigen neidentincat,
putem spune cã în EAE nu existã (aici antigenul este cunoscut), pe când înSM existã un asemenea rãspuns, manifestându-se prin nivelul crescut deimunoglobulinã G în plãcile scleroase și în LCR-ul bolnavilor de SM. Acesteasunt argumente pentru a susține existența unui rãspuns imun la un antigencare poate fi extrinsec (viral) sau intrinsec (autoantigen).

69d. Existența unui rãspuns imunologic celular împotriva antigenului
specific cerebral apropie mult EAE de SM. Acest rãspuns imun celular a fost
demonstrat atât în EAE cât și în SM cu ajutorul transformãrii limfoblastice și
a toxicitãții limfocitelor animalelor bolnave de EAE, respectiv a bolnavilor
de SM.
e. Studiind efectul imunosupresoarelor în EAE și SM, putem afirma
cã EAE este suprimatã de aceste medicamente (MlHANCEA și MAROS –
1980). În SM ele suprimã puseele acute, boala putând reveni (POPOVICIU,
1979).
f. EAE poate fi suprimatã prin vaccinãri cu doze crescânde de proteinã
bazicã. ăi în SM s-au produs diferite vaccinuri (vezi folosirea copolimerului
1 și proteina bazalã oralã).
Problema care rãmâne de rezolvat în continuare, este gãsirea
antigenului în SM, fațã de care apare rãspunsul imun umoral și celular. Odatã
cu gãsirea etiologiei SM – și credem cã nu va trece mult pânã atunci –
medicamentele pentru tratarea acestei boli nu vor întârzia sã aparã.
6. Comparații clinice între EAE a câinelui și SM
Din punct de vedere clinic, EAE la câine și SM se apropie foarte mult.
Atât în EAE, cât și în SM sunt întâlnite simptomele: deficite motorii
(tetraplegie, paraplegie, hemiplegie, monoplegie, diplegie), ataxia
cerebeloasã, tulburãri de vedere și tulburãri sfincteriene. În ambele afecțiuni,
factorii meteorologici au o influențã negativã. Evoluția celor douã boli diferã
una de alta. Dacã în EAE simptomele dispar în urma tratamentului, fãrã sã
mai revinã (dacã nu se administreazã din nou amestec encefalitogen), în
SM boala evolueazã în pusee, vindecarea unui puseu neînsemnând
vindecare definitivã.
7. Concluzii
Rezultatele obținute prin cercetãrile personale, rezultate care confirmã
sau infirmã unele date din literaturã, aduc și date noi în ceea ce privește
modificãrile histomorfologice din EAE la câine și posibilitãțile de influențare
a lor prin unele medicamente. Rezultatele obținute în cercetãrile efectuate
pe cel mai la îndemânã model experimental, mult asemãnãtor SM umane,
permit sã tragem urmãtoarele concluzii:
a. Modelul nostru experimental nu este costisitor și se aflã la îndemâna
tuturor cercetãtorilor, care doresc sã studieze problematica bolilor
demielinizante.
ã. Din cele 30 animale cãrora li s-a administrat amestec encefalitogen,
șapte (25,5%) au fãcut o formã clinicã de boalã frustã, la șase animale (20%)
s-a manifestat o simptomatologie clinicã de formã medie de boalã, iar zece
animale (55,4%) au prezentat o formã gravã de EAE. ăapte animale (25,5%)
nu au prezentat simptome clinice obiective de EAE.

70b. Perioada care a trecut de la începerea inoculãrilor cu amestec
encefalitogen, pânã la apariția primelor simptome clinice de boalã, a variatde la douãsprezece zile (șapte animale adicã 25,5%), patrusprezece zile (patru
animale, 15,5%); douãzeci și una zile (trei animale, 10%), pânã la douãzeci
și opt zile (nouã animale, 50%).
c. Formele clinice grave de EAE în general au apãrut numai dupã
douã sau trei inoculãri, pe când formele ușoare, dupã cinci sau șase inoculãri
de amestec encefalitogen.
d. Cele mai frecvente simptome întâlnite la animalele bolnave de EAE
au fost: deficitele motorii (tetraplegie, paraplegie, monoplegie), tulburãri de
coordonare și de echilibru, tulburãri de vedere, mișcãri involuntare de tipul
miocloniilor și tremurãturilor, contracturã muscularã și tulburãri vegetative.
Se evidențiazã cã majoritatea acestor simptome se întâlnesc și la om, în SM.
e. Atât debutul cât și evoluția simptomelor clinice ale EAE la câine au
fost influențate în sens negativ de cãtre fronturile meteorologice. Umezeala,
schimbãrile bruște de temperaturã (mai ales cãldura) și infecțiile, se știe cã
influențeazã negativ și evoluția SM la om.
f. ACTH-ul, la fel ca în SM, are influențã favorabilã asupra simpto-
matologiei clinice și evoluției EAE la câine, de unde se poate concluziona
fondul alergic al ambelor boli.
g. Imuranul oferã o bunã protecție în EAE la câine, ameliorând-o,
unerori pânã la dispariția simptomelor clinice de boalã. Subliniem cã în
timpul tratamentului cu Imuran am constatat accentuarea procesului infecțios
la nivelul plãgilor create la locul inoculãrii amestecului encefalitogen. Acestea
s-au suprainfectat mai mult ca la animalele netratate cu acest medicament.
Prin urmare, Imuranul trebuie administrat în cure scurte și combinat cu
medicamente stimulatoare ale hematopoezei. Rãmâne ca Imuranul sã fie
încercat mai mult în tratarea SM, respectând un dozaj și o duratã de tratament
la care sã nu aparã efectele secundare menționate mai sus.
h. Alterãrile morfologice din SNC al animalelor bolnave, poartã
amprenta rãspunsului imunoalergic, desfãșurându-se pe un fond vascular
compromis, la care se asociazã reacțiile secundare de naturã inflamatorie și
demielinizantã.
i. Substanțele cu efect antialergic (ACTH) și imunosupresor (Imuranul),
acționeazã spectacular asupra tabloului morfologic al EAE, influențând
calitativ și cantitativ substratul lezional al procesului patologic. Efectele se
traduc prin suprimarea aproape integralã a reacțiilor vasculare și a procesului
inflamator asociat, prin protejarea structurilor mielinice și înlãturarea
demielinizãrii perivasculare, fenomen constant în EAE netratatã.
î. Privind modificãrile imunochimice întâlnite în EAE la câine, putem
spune cã separarea electroforeticã a proteinelor serice de la câinii bolnavi

71de EAE ar putea constitui o metodã de monitorizare a diagnosticului și a
eficienței tratamentului în timp, desigur dacã aceleași modificãri se pot
transpune la om.
j. Imunoelectroforeza LCR evidențiazã net existența arcurilor de
precipitare în zonele VI și Vll, care sunt absente la animalele sãnãtoase sau
diminuate (zona VII) la animalele tratate cu Imuran și ACTH.
k. Imunoelectroforeza comparativã a serurilor prelevate de la câinii
sãnãtoși, bolnavi tratați și netratați, prezintã douã aspecte care meritã reținute:
creșterea fracțiunilor prealbuminice în cazul animalelor bolnave și netratate,
comparativ cu aspectul proteic al serului câinilor tratați, la care prealbumina
prezintã o concentrație semnificativ mai micã. Concomitent, se observã
scãderea albuminei totale la animalele bolnave comparativ cu animalele
sãnãtoase.
l. Imunoelectroforeza comparativã din LCR și serul aceluiași animal
bolnav de EAE, relevã prezența majoritãții antigenilor serici și în LCR, cu
excepția fracțiunii prealbuminice, lucru de altfel demonstrat și prin
electroimunodifuziunea practicatã cu lichidul concentrat de cinci ori, de la
animalele bolnave.
m. Prezența în LCR a fracțiunii prealbuminice, cu diminuarea ei în ser
dupã tratamentul cu ACTH, ar putea avea implicații în aprecierea eficienței
acestui tratament. Relevarea acestei observații ar putea duce la concluzia
necesitãții urmãririi acestei fracțiuni în lichidul concentrat, pe timpul
tratamentului.
n. Electroimunodifuziunea reprezintã un mijloc de investigație, care
alãturi de celelalte investigații, dã posibilitatea monitorizãrii eficienței
tratamentului în EAE la câine, cu aplicații în patogenia umanã, precum și
prognostic asupra evoluției clinice a bolii.
o. Determinarea imunoglobulinei G în LCR (cu ajutorul electro-
imunodifuziunii) și în serul (cu ajutorul imunodifuziunii radiale) animalelor
bolnave de EAE, ne-a evidențiat creșterea semnificativã a acestei
imunoglobuline, atât în LCR cât și în ser, ceea ce demonstreazã natura
imunoalergicã a acestei boli.
p. Aceeași determinare a imunoglobulinei G în LCR și în serul
animalelor bolnave de EAE, dupã ce au fost tratate cu ACTH, respectiv cu
Imuran, relevã cã aceste douã medicamente scad nivelul imunoglobulinei
atãt în ser cât și în LCR. Scãderi mai semnificative au apãrut la lotul tratat cu
Imuran.
q. Importanța determinãrii imunoglobulinei G în serul câinilor bolnavi
de EAE netratați și tratați, rezultã în faptul cã oferã posibilitatea urmãririi
tratamentului și întreruperii lui atunci când concentrația imunoglobulinei G
scade sub valori critice.

72r. Determinarea complexelor imune aduce un nou mijloc de
investigație, atât în patologia experimentalã, cât și în cea clinicã umanã.Prezența complexelor imune atestã indirect prezența anticorpilor antimieliniciîn serul și lichidul animalelor bolnave de EAE. Semnificația prezenței
anticorpilor antimielinici este foarte bine cunoscutã, dar evidențierea lor în
serul și lichidul animalelor bolnave necesitã o tehnicã foarte laborioasã deimunofluorescențã, care nu este disponibilã la nivelul tuturor unitãțilorsanitare din țarã.
s. La animalele care au fãcut EAE, valoarea complexelor imune în ser
este net superioarã valorii normale (50 u.i.), la animalele cu forme grave de
EAE valorile complexelor imune atingãnd cifra de 210 u.
ș. La puținele cazuri la care am putut practica determinarea
complexelor imune în LCR, în timpul bolii, se demonstreazã prezența lor înLCR-ul animalelor bolnave de EAE, dar certitudinea o vom putea aveanumai repetând investigațiile, dupã unele modificãri pe care considerãm cãtrebuie sã le aducem la recoltarea LCR.
t. Complexele imune determinate în serul și lichidul animalelor tratate
cu Imuran și ACTH au avut valori mai mici decât cele obținute de la câiniibolnavi de EAE și netratați. Desigur, o scãdere mai mare a complexelorimune s-ar fi putut obține dacã determinarea lor s-ar fi fãcut pe un intervalde timp mai lung.
ț. În patologia umanã, determinarea complexelor imune ar putea avea
importanțã deosebitã în urmãrirea dinamicã a bolnavilor cu SM. Menținereaunor nivele ridicate în timp, ar putea fi un indiciu de evoluție nefavorabilã.
u. Studiind formele clinice de EAE obținute la animalele noastre și
nivelul imunoglobulinei G, precum și al complexelor imune circulante, înser și LCR, observãm cã între manifestãrile clinice și cele imunochimice existã
o corelație directã. Formele grave de EAE au avut semnificativ niveluri
ridicate de imunoglobulinã G și complexe imune, iar formele mai ușoareau prezentat niveluri mai scãzute ale imunoglobulinei G și a complexelorimune. Animalele cãrora li s-a injectat amestec encefalitogen, dar n-au fãcutboala clinic, nu au avut modificãri serice și lichidiene ale imunoglobulineiG și complexelor imune circulante.
v. Corelația direct proporționalã este prezentã și între modificãrile
histomorfologice întâlnite la animalele cu EAE netratate și nivelurile sericeși lichidiene ale imunoglobulinei Q și complexelor imune circulante.
w. Faptul cã imunoglobulina G și complexele imune au scãzut dupã
tratament cu Imuran, atestã cã acest medicament are o eficiențã bunã înbolile neurologice alergice experimentale și trebuie încercat cu mai mult
curaj și în tratarea afecțiunilor neurologice umane cu patogenie autoimunã.

73x. Cu ajutorul acestui model experimental am realizat un tablou clinic
morfopatologic și imunochimic asemãnãtor fazelor incipiente ale SM la om,
remarcând o concordanțã aproape perfectã între cele trei aspecte studiate.
y. Modelul intuit și aplicat de MAROS și colab. (1964, 1965, 1966,
1967, 1968, 1978) este un instrument indispensabil în investigareaexperimentalã a problematicii largi a encefalomielitei alergice la câine,afecțiune cu fond imunoalergic mult asemãnãtoare clinic, morfologic șiimunochimic cu SM la om.
z. Boala experimentalã provocatã pe aceastã cale la o specie (câine)
accesibilã și cu parametri biologici apropiați de cei ai omului, prezintã osimptomatologie clinicã, morfologicã și imunochimicã bine conturatã, ușorinterpretabilã și mãsurabilã prin mijloacele de care dispunem. Modelulpromoveazã dezideratul ca boala sã fie reproductibilã în proporția cifreireprezentative, condiție esențialã a tuturor modelelor experimentale devaloare științificã.
E. Interacțiuni etiopatogenetice, anatomopatologice, neuro-
fiziologice, clinice și terapeutice în SM
Demielinizarea axonilor este leziunea anatomopatologicã specificã
în SM. Procesul de demielinizare a fost studiat în diferite etape a bolii maiales pe modele experimentale.
La bolnavii cu SM s-a constatat de multe ori cã manifestãrile clinice
ale bolii nu corespund de multe ori cu leziunile decelate cu ajutorulmijloacelor moderne de investigare (rezonanțã magneticã nuclearã) sau chiarcu leziunile demielinizante gãsite la examenul anatomo-patologic alsistemului nervos central.
CESARO și DEGOS (1991) descriu unele particularitãți anatomo-
patologice și neurofiziologice ale zonei atinse de boalã din sistemul nervoscentral. Aceste particularitãți sunt rãspunzãtoare de unele manifestãri alebolii ca: formele clinice benigne, deși plãcile se pun în evidențã doar înSNC sau forme clinice severe fãrã prea mari leziuni anatomo-patologiceetc.
Aceste particularitãți ar justifica unele tentative terapeutice ce vizeazã
numai restabilirea conducerii nervoase fãrã ca aceste tratamente sã acționezedirect asupra demielinizãrii.
Prezența unor simptome în SM poate fi explicatã foarte simplu din
punct de vedere fiziopatologic: o demielinizare antreneazã în zona atinsã ooprire a fluxului nervos la acel nivel. Odatã perioada aceasta trecutã, la acelnivel, trecerea impulsului nervos poate rãmâne definitiv afectatã, sau alteoriconducerea nervoasã se poate restabili, întrucât leziunea a afectat teaca de

74mielinã, cruțând fibrele nervoase (desociație mielino-axonalã). Aceastã
disociere ar putea explica multe simptome bizare, sau dispariția rapidã aaltor simptome clasice în SM. Meritã sã fie totuși discutate: cum se explicã
descoperirea unor SM numai prin autopsii fãcute sistematic la subiecți fãrã
antecedente neurologice. Deasemenea, ne punem întrebarea cum uneleleziuni (plãci) puse în evidențã de R.M.N., potențiale evocate sau alte teste
rãmân toatã viața mute fãrã sã dea simptone clinice? Este foarte dificil sã
explicãm marile variații ale puseelor de SM, unele durând doar câteva ore,iar altele câteva luni. Rãspunsul la toate aceste întrebãri este foarte important
pentru diagnosticarea bolii și pentru stabilirea unui tratament.
O explicație s-ar putea da prin apariția demielinizãrii în așa numitele
zone mute, din punct de vedere clinic, situate în sistemul nervos central.
Aceastã ipotezã explicã totul. Este posibil ca aceste leziuni mute sã aibã
totuși unele manifestãri neuropsihologice minore mai ales la cazurile recentede SM și doar din lipsa unor tehnici clinice fine – acestea sã nu fie evidențiate.
S-a putut demostra cã anumite leziuni fãrã expresie clinicã
permanentã sunt situate în zone funcționale ale SNC. Aceste leziuni lasã sãaparã simptome clinice numai în anumite ocazii repetitive cum ar fi de
exemplu creșterea temperaturii interne a bolnavilor.
Simptomele de duratã scurtã nu pot fi decât expresia clinicã a unor
plãci preexistente. Se deduce persistența conducerii nervoase în sânul unor
fibre demielinizate ale SNC în cursul SM. Aceasta se explicã prin disocierea
mielino-axonalã caracteristicã pentru SM. În majoritatea cazurilor, distrugereamielinei lasã intacte fibrele nervoase, ceea ce permite ca în anumite condiții,
conducerea impulsului nervos sã fie asiguratã de aceste fibre demielinizate.
Pentru a da rãspuns la aceste multiple întrebãri s-au studiat pe modele
de encefalomielitã alergicã experimentalã, fenomenele inițiale ale formãrii
unor zone de demielinizare. Pe aceste modele experimentale, folosind RMN
s-a pus în evidențã structura barierei hemato-encefalice foarte precoce,aceastã structurã precedând cu mult timp apariția demielinizãrii. Atfel, se
pot observa la animalele cu EAE hipersemnale în T2 semãnând cu cele ale
bolii umane, chiar atunci când demielinizarea anatomicã nu este încãinstalatã. Deci, ruptura barierei hemato-encefalice, care antreneazã o
extravazare de apã sesizatã prin RMN și celule imunocompetente, precede
apariția demielinizãrii.
Anumite structuri nervoase, ca retina, nu posedã mielinã. În cazurile
de SM cu nevritã opticã au fost observate la fundul de ochi extravazãri, fãrã
sã intervinã leziuni de demielinizare, în timp ce sunt prezente semne deficitaresub formã de scãdere a acuitãții vizuale.

75Consecința extravazãrii de celule imunocompetente este, dupã un
mecanism pe care nu-l cunoaștem nici azi foarte bine, crearea de plaje dedistrugere a mielinei, care debuteazã printr-o lãrgire a nodurilor luiRANVIER, urmatã de o fragmentare și o topire a mielinei, urmatã de o
distrugere a oligodendrocitelor: celule care generazã mielina. Urmeazã
intervenția astrocitelor care duc la fenomenele de sclerozã. În centrul regiunii
sclerozate (demielinizate) este prezentã o venulã din care s-a produs
extravazarea.
Leziunile situate de obicei în apropierea ventriculilor, pot sã
extravazeze concentric, cu aspect de demielinizare recentã și scleroasã în
centru. În unele cazuri leziunea poate antrena distrugerea totalã a axonului,
cu moartea nervului, fenomen întâlnit mai ales pe cãile lungi, unde axonul
este lezat la mai multe nivele.
Din punct de vedere fiziologic, în timpul demielinizãrii se pot antrena
trei fenomene neuro-fizio-patologice: blocul de conducere sau întreruperea
influxului nervos, conducerea continuã și așa numitele efapse.
Blocul de conducere poate surveni atunci când mielina nu este total
distrusã și observãm doar o lãrgire a porțiunilor dintre nodulii RANVIER. În
acest bloc de conducere intervine în primul rând diminuarea rezistenței
electrice membranoase, legatã de distrugerea izolantului electric, adicã a
mielinei. Pe de altã parte, în acest fenomen intervin variabilitãți de calibru
ale segmentului fibrei demielinizate din cauza edemului.
Se cunoaște din fizicã, cã într-un segment conductor (axonul)
strâmtat, biocurentul (impulsul nervos) va fi transmis mai greu spre un
segment axonal dilatat. Aceasta se datoreazã diminuãrii impedanței electrice
a segmentului dilatat în raport cu segmentul mai îngustat.
În experiențe multiple s-a constatat cã în mai multe fibre demieli-
nizate, locul de conducere este permanent, explicîndu-se astfel apariția
semnelor clinice deficitare permanente. Episodic, pe anumite pãrți ale fibrelor
demielinizate s-a observat cã acestea asigurã totuși o conducere nervoasã
continuã cu toatã leziunea.
Conducerea continuã este aportul conducerii sãltãtoare a fibrelor
nervoase mielinizate. În aceste fibre demielinizate axonul este acela care, în
mod continuu folosește membrana lui pentru a genera curenți trans-
membranari.
Pe fibrele recent demielinizate, canalele ionilor de sodiu și de potasiu
au distribuție deosebitã de aceea a fibrelor nelezate. Pe cele nelezate
(normale), canalele de sodiu sunt concentrate în regiunea nodalã, în timp
ce canalele de potasiu sunt ascunse sub teaca de mielinã.
Funcționarea electrofiziologicã a unor fibre normale este controlatã
de teaca de mielinã și de cãtre astrocite, care emit prelungiri în apropierea

76nodulilor RANVIER. Astrocitele sunt capabile sã regleze mediul ionic al
nodulilor RANVIER.
În timpul demielinizãrii, aceste structuri nu mai exercitã controlul lor.
Se observã o redistribuire a canalelor de sodiu de-a lungul fibrei, cu apariția
unei conduceri continue. Restaurarea stocurilor ionice intra- și extra celular,asiguratã de pompa de sodiu va trebui sã se facã pe toatã lungimea fibrei, întimp ce pe o fibrã sãnãtoasã ea tebuie sã se facã numai la nivelul nodulilorRANVIER. Aceastã conducere continuã este lentã (1 m/sec. fațã de 60 m/sec. la fibra nervoasã), puțin sigurã și consumatoare de mare energie.
Se observã astfel în fenomenul de conducere continuã o distorsiune
a mesajelor, pentru cã ele sunt vehiculate cu viteze diferite pe un ansamblude fibre care aveau înainte o conducere omogenã. Distorsiunea transmisieide mesaje ar putea explica anumite semne neurologice paradoxale,paroxistice sau tranzitorii.
Fibrele demielinizate sunt foarte sensibile la modificãrile mediului
local. S-au observat locuri de conducere puternice, induse de creștereatemperaturii cu câteva zecimi de grad, în timp ce pe o fibrã normalã –rezultatul unei creșteri termice pînã la 41°C nu este decât o accelerare aconducerii. Aceasta se explicã prin accelerarea fenomenelor moleculareinduse de creșterea temperaturii. În cazul unei fibre normale, conducerease face mai repede, iar în cazul unei fibre demielinizate, cantitatea de curentce trece prin membranã este mai slabã și devine insuficientã pentru a generaun potențial de acțiune.
Aceastã conducere continuã este influențatã de mediul ionic
demonstrându-se cã prezența cationilor extracelulari în exces face sã creascãpolarizarea membranarã și diminueazã conducerea. Poate fi astfel antrenatun bloc de conducere pe o fibrã demielinizatã prin creșterea PH-ului,creșterea potasiului sau prin creșterea calciului extracelular.
Deasemenea, o fibrã demienilizatã, dacã este stimulatã la frecvențã
înaltã, se observã o întrerupere a fluxului nervos numitã „bloc de înaltãfrecvențã“. Acest fenomen este legat de incapacitatea în care se gãseșteaceastã fibrã de a emite mesaje cu frecvențe ridicate din cauza deteriorãriimișcãrilor ionice pe care le poate asigura și posibil – a cererii crescute deenergie.
Probabil cã existã un mare numãr de factori, unii necunoscuți încã,
care pot sã influențeze aceastã conducere nervoasã continuã a fibrelordemielinizate. Aceasta ar putea explica varietatea circumstanțelor în care sepoate declanșa un puseu acut în SM.
Efapsa se datorește pierderii izolantului electric al fibrelor nervoase
demielinizate. Mielina separã în mod normal fibrele mielinizate – unele de

77altele – și permite trecerea impulsului nervos de pe una pe alta. Funcționarea
unei efapse este asemãnãtoare cu aceea a sinapselor electrice și în practicã,excitarea unei singure fibre participantã la un ansamblu de efapse poate
antrena excitarea în bloc a unui întreg fascicol nervos.
Prin aceste fenomene poate fi explicatã întreaga simptomalogie
clinicã a SM în corelație cu leziunile caracterstice. Deficitele neurologice
durabile survin atunci când existã un bloc de conducere în mod natural,
adicã, atunci când existã o pierdere de axoni – sau se pot datora în anumitecazuri distorsiunii mesajului transmis prin fibre demielinizate, ce funcționeazã
cu viteze diferite.
Fenomenele deficitare tranzitorii foarte frecvente în SM mai ales în
timpul unui efort susținut (scãderea acuitãții vizuale dupã o lecturã
îndelungatã sau dupã fixarea îndelungatã a unei ținte vizuale) sunt explicate
prin aceste fenomene. Bolnavii cu SM sunt foarte sensibili la cãldurã – lucrudemonstrat și prin testul bãii calde descris la capitolul cu simptomatologia
bolii.
Starea multor pacienți se agraveazã în timpul perioadelor de cãldurã,
în timpul febrei. Se cunosc în clinicã cazuri de paraplegie tranzitorie sau
cecitate tranzitorie la bolnavii cu SM, dupã expunere la soare. Deasemenea
am observat deficitele neurologice acute, provocate de efortul fizic cuhipertermie. Se cunoaște de asemenea, cã perioadele postprandiale sunt
însoțite la bolnavii cu SM de o diminuare a performanțelor neurologice,
aceasta datorându-se acidozei și parțial hipertermii din aceastã perioadãpostprandialã.
A fost descris de cãtre MIRCEA T. (1978) un bolnav cu SM care în
timpul nopții avea o ameliorare a deficitului motor la membrele inferioare.Cazul poate fi explicat prin aceste fenomene, posibil prin scãderea
temperaturii corpului ori a mediului ambiant sau prin îndepãrtarea în timpul
nopții a unor fenomene locale de la nivelul leziunii medulare care în timpulzilei creșteau deficitul motor.
Fenomene ca senzație de descãrcare electricã în corp în timpul
flectãrii gâtului (semnul lui LHERMITTE), parestezii, semne motoriiparoxistice ce seamãnã cu miochimiile sau miocloniile sunt destul de
frecvente în SM. Mulți pacienți se plâng de numeroase simptome subiective,
în special senzitive, chiar dacã examenul clinic nu obiectivizeazã decâtminore anomalii. Aceste simptome subiective se pot explica cu ajutorul
efapselor. Invadarea unui întreg fascicul nervos cu ocazia stimulãrii unei
fibre unice este fãrã îndoialã cauza acestor fenomene numite „pozitive“ decãtre CESARO și colaboratorii.

78Toate aceste constatãri prezintã interes pentru diagnostic, dar ele
permit sã se explice posibilitatea unui deficit fiziologic extrem de tranzitoriu,chiar mai puțin de 24 de ore (care nu constituie un puseu acut a cãrui duratãeste prin definiție mai mare de 24 de ore), sau repetarea unor pusee identice,care nu au semnificația unei evoluții a leziunilor anatomice.
În puseele care ating un nou teritoriu neurologic s-a gãsit în lichidul
cefalo-rahidian proteinã bazicã encefalitogenã, ceea ce dovedește odistrugere a mielinei. Puseele sau agravãrile care reproduc osimptomatologie veche la același bolnav nu sunt însoțite de creștereaproteinei bazice în LCR. Se poate deci spune cã în SM pot exista douã feluride pusee: unul datorat atingerii de noi teritorii a sistemului nervos central șialtul care nu este legat de o demielinizare, ci de fenomenele așa zise„pozitive“. Acest lucru are o mare importanțã din punct de vedere terapeutic.
Am discutat pânã în prezent de bloc de conducere în fibrele
demielinizate. În ultimul timp se discutã tot mai mult de includereafenomenelor de bloc de conducere în fibrele fãrã demielinizare anatomicã.Prin urmare, sunt pacienți la care sunt blocuri de conducere acute în absențademielinizãrii anatomice, lucru sugerat de observații experimentale dar șide cazuri cu simptomatologie tranzitorie și unde RMN n-a pus în evidențãîn sistemul nervos central nici un semn de leziune.
Se cunoaște de existența unor factori blocanți circulanți, universali,
care sunt posibil imunoglobuline, necesitând intervenția complementului.Acești factori pot fi extrași din serul bolnavilor cu SM și pot antrena blocuride conducere pe preparate in vitro din mãduva spinãrii perfuzatã. Aceștifactori blocanți sunt prezenți în concentrații mai mari la bolnavii cu SM,decât la bolnavii cu alte boli neurologice, cum ar fi poliradiculonevritele,scleroza lateralã amitroficã etc.
Mai recent s-a arãtat cã pot fi creați experimental factori blocanți
celulari, imunizând limfocitele împotriva mielinei. Astfel, se poate blocaconducerea în nervul optic perfuzat in vitro cu ajutorul culturii de limfociteT – extrase de la animale singemice (identice genetic), imunizate împotrivamielinei nervului optic.
Pentru a fi patogene și a antrena un bloc de conducție, aceste limfocite
trebuie deci sã recunoascã, pe deoparte determinanții antigenici ai mielinei,în special proteinele bazice și pe de altã parte constituentele complexuluimajor de histocompatibilitate, întrucât nu sunt patogene decât pe animalelesingenice.
Celule ale sistemului nervos central, fie celule imunocompetente,
fie celule gliale sunt capabile sã exprime antigeni ai complexului de histo-compatibilitate și sunt deci receptibile a fi ținta unui atac imunitar celular ce

79ar antrena eventual un bloc de conducere, în absența unei demielinizãri
anatomice.
Trebuie semnalat totuși cã atunci când se încearcã corelarea
imaginilor patologice vãzute în imaginile de rezonanțã magneticã cu leziunianatomice în cazul unei SM antefinem, ce a fãcut obiectul unei autopsii,ansamblul plãcilor anatomic vizibile se traduce printr-un hipersemnal înT2, dacã unele dintre aceste semnale nu corespund decât unor zone deedem, fãrã de demielinizare anatomicã. Ipoteza blocului de conducere acutar putea deci explica în anumite cazuri simptome tranzitorii fãrã distrugereanatomicã a mielinei.
Putem spune cã posibilitatea conducerii continue face teoretic posibil
un tratament simptomatic al bolii, vizând restabilirea funcționãrii nervoase,fãrã a trata boala însãși, acolo unde nu este vorba de un puseu acut.
Se cautã în prezent molecule capabile sã amelioreze conducerea
nervoasã și cu unele din ele s-au obținut câteva rezultate clinice încurajatoare.Dintre acestea amintim 4-amino-piridina și ubaina. 4-amina-piridina inhibãfluxul de potasiu și face mai sigurã conducerea continuã, în timp ce ubainainhibã pompa de sodiu și depolarizeazã parțial neuronii. Aceste substanțeau unele incoveniente și anume, efecte patogene asupra fibrelor nervoasesãnãtoase și asupra miocardului, astfel cã ele nu sunt încã folosite în clinicã.
Cunoscând efectul temperaturii și a mediului ionic asupra conducerii
continue, trebuie sã sã ne facã sã ne sfãtuim bolnavii, pentru a evita situațiiîn care conducerea continuã ar putea fi perturbatã, cum ar fi cãldura și efortulfizic. S-a demonstrat astfel efectul benefic al bãii reci asupra multor pacienți.S-ar putea încerca diminuarea calciului extracelular prin injectarea de dozemari de fosfați, sau creșterea pH-ului prin perfuzii de bicarbonați care arputea ameliora unele siptome ale bolii. Aici s-ar putea explica unele succeseterapeutice în SM cu ajutorul chelatorului Rodilemid.
Dupã ce a fost demonstratã conducerea continuã în SM s-a permis o
mai bunã cunoaștere a simptomatologiei bolnavilor și ne permite sã nesfãtuim pacienții pentru a evita fenomenele de agravare tranzitorie.
O mai bunã înțelegere a electrofiziologiei fine a fibrelor demielinizate
și a microfarmacologiei lor trebuie sã permitã punerea la punct a unor metodeterapeutice ce vizeazã restabilirea conducerii, fãrã sã trebuiascã sã tratãmprocesul lezional însuși. O mai bunã cunoaștere a posibilitãților de bloc deconducere, cu sau fãrã demielinizare, poate permite teoretic în prezent,tratarea în mod acut a anumitor simptome a SM.
Principala modificare histopatologicã în SM este apariția demielinizãrii.
S-au descris mai multe modele de demielinizare. Astfel avem tipul 1,caracterizat prin supraviețuirea și proliferarea oligodendrocitelor. Acest tip,

80la rândul lui are 2 variante: demielinizarea mediatã de macrofage și celule
T și demielinizarea produsã de anticorpi și complement.
Tipul 2 se caracterizeazã prin distrugere de oligodendrocite și are o
variantã cu moarte apoptoticã oligodendrociticã și o a doua variantã cu
degenerarea oligodendrocitelor în substanța albã din jurul plãcii.
Plãcile de demielinizare sunt multiple (de unde și denumirea bolii de
SM datã de școala anglo-saxonã de neurologie), diseminate pe suprafețe
mari în jurul venulelor. Coexistã plãcile de demielinizare active (moi,edematoase, prost delimitate, de culoare trandafirie), cu plãcile vechi, aspre,
tari, de culoare gri. În stadiul incipient se constatã predominanța
macrofagelor cu conținut de mielinã (celule cu corpi granuloși și grãsoși). Înstadiile urmãtoare se adaugã limfocite, perivenos prolifereazã astrocitele și
oligodendrocitele. În plãcile vechi se constatã lipsa celulelor inflamatorii,
predominanța fibrelor demielinizate și glioza astrocitarã. Plãcile se localizeazãcu predilecție în nervii optici, substanța albã periventricularã, trunchiul
cerebral, cerebel, substanța albã din lobii frontali și cordoanele posterioare
medulare cervicale (HUFSCHMIDT A. și LÜCKING C. N., 2002).
Pe lângã demielinizare, în ultimul deceniu sunt descrise în SM și leziuni
și pierderi axonale, chiar din faza de debut a bolii. Acestea sunt evidențiate
histologic ca transsecțiuni axonale, corpi sferoidali axonali, reducereadiametrului axonal și degenerescența walerianã. În fazele de cronicizare ale
bolii sunt evidente pierderi axonale chiar în spațiile extracelulare,
perilezional. Leziunile axonale se realizeazã prin douã mecanisme: primaprin agresiune directã a citochinelor, complementului, neuroproteazelor,
radicalilor liberi, oxidul nitric și gelatinazelor. Prin aceastã acțiune se produce
separarea axonului de corpul neuronal, cu pierderea suportului metabolic.Deasemenea se produce un influx de calciu la locul leziunii, care degradeazã
neurofilamentele axonului, ceea ce duce la degenerescența walerianã. Al
doilea mecanism lezional este apoptoza. Aceste mecanisme au fost descrisede BUCKMASTER și colab., 1995.
Demielinizarea altereazã transmiterea impulsurilor nervoase de-a
lungul axonilor. Demielinizãrii i se adaugã și inhibiția funcțiilor axonale,prin acțiunea citochinelor. Se pot produce douã feluri de fenomene:
încetinirea, apoi blocarea conducerii impulsurilor nervoase cu deficit
neurologic și fenomene iritative cu apariția simptomelor paroxistice din SM.
Dupã ROXANA SFRENȚ-CORNÃȚEANU (2004) existã 4 mecanisme
dominante în geneza și în diferitele etape ale evoluției SM și acestea sunt
reprezentate de inflamație, demielinizarea reversibilã, demielinizareaireversibilã și pierderea axonalã.

81Morfologic, s-a descoperit cã existã o variabilitate largã, în ceea ce
privește pattern -ul modificãrilor morfopatologice, observate de la pacient
la pacient, ceea ce a fãcut ca aceastã abordare sã fie dificilã. Dificultatea aapãrut și în ceea ce privește disponibilitatea de leziuni acute, deși acest tipde leziune este mai util, nu numai în furnizarea de informație asupraevenimentelor patologice, ce prezintã și o importanțã clinicã și prognosticã.LUCCHINETTI C. și colab. (2000) au stabilit existența a patru tipuri demodificãri histopatologice. Tipul 1 și 2 prezintã o pierdere a mielineiperivenular, cu o înfiltrare de celule T, macrofage, conservarea relativã aoligodendrocitelor cu remielinizare. Tipul 2, cel mai comun, este caracterizatprin depozitarea de imunoglobulinã și complement, cu prezențaplasmocitelor în leziune. Tipurile 3 și 4 prezintã o demielinizare care nueste centratã de venule și de înfiltrare celularã, existând o pronunțatã afectareși moarte a oligodendrocitelor. Tipul 3 diferã de tipul 4, prin pierdereapreferențialã a glicoproteinelor, asociate mielinei, mai mare decât ceaobservatã în tipul 4, la care întâlnim oligodendropatie primarã caracterizatãde degenerare primarã a oligodendrocitelor în substanța albã din jurulplãcilor de SM, înfiltrare lezionalã cu macrofage și celule T1 cu pierderetotalã a oligodendrocitelor în leziune. Compararea caracteristicilorhistomorfologice și imunopatologice cu cele observate în modeleleexperimentale ale bolii (EAE) și cu demielinizãrile virale și toxice, sugereazãcu tãrie cã tipurile 1 și 2 rezultã dintr-un atac direct autoimun, mediate decelule T împotriva mielinei. Tipurile 3 și 4 rezultã drintr-o oligodendronopatiecu demielinizare consecutivã.
Un aspect important descoperit în studiul LUCCHINETTI este
cel prin care se demonstreazã cã fiecare pacient prezintã numai un tipde leziune, deși existã o mare varietate între tipul de leziune întâlnite ladiferiți pacienți. Pe baza acestor tipuri diferite, autorii concluzioneazãcã SM are mai multe mecanisme patologice sau etiologice, argumentândipoteza cã SM este o sumã de sindroame heterogene, ceea ce ridicãimplicații privind terapia fiecãrui pacient. Deasemenea evoluția clinicãdiferã la fiecare tip de modificare histo-imunopatologicã. Astfel tipul 1este prezent mai ales în forma acutã a SM și în boala Devic , tipul 2
este prezent în forma clasicã recurent-remitentã și forma secundarprogresivã, tipul 3 în formele primar progresive și scleroza concentricãBalo, iar tipul 4 este întâlnit mai ales în SM primar progresivã.
Dupã PASCU I. și BÃLAăA RODICA (1999) pierderile axonale în
leziunile acute și cronice din SM au devenit o certitudine în studiile din„deceniul creierului“. Aceste studii încearcã sã explice faptul cã în SMtulburãrile clinice se agraveazã în ciuda multiplelor tratamente imuno-

82modulatoare. Pierderile axonale întâlnite în puseele acute din SM sunt destul
de greu de explicat, atâta timp cât avem totuși remisiuni în evoluția SM.Afectarea conducerii nervoase axonale în zonele de demielinizare estedeosebit de importantã în puseele acute din SM. Afectarea axonalã devinemai severã în leziunile cronice. Pierderile axonale cronice sunt bazafiziopatologicã a deficitelor neurologice permanente. Pentru ca o funcție
neurologicã sã disparã este necesarã o afectare de 85–95% din axoni,
procent greu de atins în leziunile din SM. Limita în timp dintre pierderileaxonale și manifestãrile patologice este greu de explicat, mai ales cã existã
variabilitãți regionale ale susceptibilitãții diferitelor cãi de transmitere.
Pierderile axonale similare din punct de vedere cantitativ în unele zonecerebrale pot avea un rol funcțional mai mare în ceea ce privește tulburarea
clinicã, fațã de alte zone.
Un axon demielinizat nu va mai fi la fel de puternic ca în perioada
când era intact. Astfel în zone demielinizate, blocul de conducere poate
induce o degenerare a axonului și în urma unei tulburãri electrice prelungite.
Deasemenea lezarea pânã la dispariție a oligodendrocitelor care secretãfactori trofici pentru supraviețuirea neuronilor, participã direct la degenerarea
axonalã secundarã. Nu se șție cu precizie dacã leziunile axonale sunt primare
sau secundare demielinizãrii și a pierderilor oligodendrogliale. Este însãsigur cã aceste leziuni sunt prezente destul de timpuriu în SM. Oricum noile
abordãri ale tratamentului SM trebuie sã ținã seama cã în SM existã și o
afectare serioasã a axonilor celulei neuronale.
La examinãrile histologice ale sistemului nervos al bolnavilor cu SM
se observã alãturi de zone de demielinizare și zone de mielinizare. Pentru a
încuraja apariția zonelor de remielinizare trebuie sã se ținã cont de tipurilede demielinizare și de mecanismele celulare de remielinizare. În remielinizare
se pune în evidențã dualismul acțiunii macrofagelor și citochinelor
astrocitare, și acțiunea factorilor de creștere și diferențiere, în a cãror sintezãaxonul demielinizat este implicat. Factorii de creștere stimuleazã
transformarea, proliferarea, maturarea și diferențierea celulelor precursoare
ale oligo-dendrocitelor spre oligodendrocite care sã sintetizeze mielina. Tecilesubțiri de remielinizare pot ajuta conducerea impulsurilor prin axon. Datoritã
faptului cã distanța dintre nodurile Ranvier de pe axoni remielinizați este
mai micã decât pe axonii normali, viteza de conducere nervoasã este maimicã în acești axoni remielinizați.
În cercetãri recente asupra remielinizãrii au putut fi identificați factori
care împiedicã remielinizarea. Aceștia sunt: scãderea capacitãții de proliferarea oligodendrocitelor sau scãderea celulelor precursoare de oligodendrocite

83din cauza procesului inflamator imun; leziuni grave ireversibile ale
oligodendrocitelor din cauza leziunilor acute și cronice din SM; prezențaunor substanțe umorale ale sistemului imunitar, care împiedicã remieli-
nizarea; formarea de cicatrice gliale astrocitare, care opresc diferențierea
precursorilor oligodendrocitari; alterãri ale axonilor demielinizați cu blocareacontactelor celulare necesare, cu precursorii oligodendrocitelor, urmate de
oprirea maturãrii acestora sau urmate de remielinizare alteratã calitativ care
este ineficientã pentru o funcție neuralã normalã.
Cunoscând factorii care inhibã remielinizarea, cercetãrile viitoare în
domeniul tratamentului SM trebuie sã fie dirijate spre utilizarea de precursoride oligodendrocite și factori de creștere care sã pãstreze integritatea axonilor.

84CAPITOLUL III
DIAGNOSTICUL SCLEROZEI MULTIPLE (SM)
A. Semne clinice ale SM
B. Diagnosticul clinic al SMC. Noile criterii de diagnostic al SM, recomandate de Grupul Internaționalpentru Diagnosticarea SMD. Diagnosticul paraclinic al SM
1. Explorãrile neuroradiologice2. Examenul potențialelor evocate3. Examinãrile biologice de laborator.
E. Diagnosticul diferențial al SMF. Formele clinice ale SM și evoluția lor
A. Semne clinice ale SM
SM este boala adultului tânãr, ea debutând între
20–40 de ani. Dupã KURTZKE, 60% din bolnavi au debutul între acestevârste. Între 10–20 de ani și 50–60 de ani, debutul este considerat foarte rarși sunt puține cazuri verificate anatomic cu debut la acete vârste. Debutuldupã 60 de ani este considerat de majoritatea autorilor inacceptabil.
Boala debuteazã cel mai frecvent brusc, cu instalarea unui simptom
sau a mai multor simptome din multitudinea simptomelor întâlnite în SM.În prima descriere (CHARCOT) se semnaleazã cã debutul cel mai frecventeste cel brutal. Debutul brutal poate fi cu un singur simptom sau cu douãsau mai multe simptome. Mc ALPIN observã debutul numai în proporție de45% din cazuri, ordinea simptomelor fiind: nevrita opticã 36%, parestezii35% și deficitul motor 26%. În cadrul debutului polisimptomatic, deficitulmotor este întâlnit la 50% din cazuri, urmat de parestezii 26% și nevritaopticã 24%. Destul de frecvent existã debuturi cu simptomatologie numaisubiectivã, nespecificã unei boli neurologice, reprezentatã printr-un tablounevrotic. Nu puține cazuri am întâlnit când bolnavii au fost tratați ani de zileca nevrotici, prezentând parestezii diverse, fatigabilitate psihicã și fizicã,

85cefalee, amețeli, insomnie. Acest tip de debut a fost numit de cãtre WILSON
tip „prediseminand“, putând dura mai multe luni. O examinare atentã
neurologicã și periodicã poate depista în acestã perioadã semne discrete
neurologice: absența reflexelor abdominale, nistagmus epuizabil, reflexe
osteotendinoase mai vii. Personal, consider acest debut destul de frecvent
și l-aș numi debut pseudoneuroastenic, caracterizat prin douã mari simptome
cãrora de multe ori neurologul nu le dã atenția cuvenitã: astenie fizicã
permanentã și parestezii cu localizare saltatorie . O examinare neurologicã
atentã însoțitã de examinãri paraclinice (imunologia lichidului cefalorahidian,
rezonanța magneticã nuclearã) ne ajutã sã punem diagnosticul de SM
posibilã în aceastã fazã, evitând instalarea unor mari deficite neurologice.
Dispariția asteniei și paresteziilor dupã corticoterapie este un semn
de SM; persistența acestora dupã corticoterapie ne poate face sã suspectãm
pentru un timp acest diagnostic.
Am avut în tratament pacienți la care debutul s-a produs în timpul
tratamentelor balneare hidrocalorice, ei fiind trimiși în stațiune pentru tablouri
de poliartrozã sau chiar lombosciaticã, prezentând astenii, mialgii. În
literaturã, acest fel de debut este descris ca debut pseudoreumatic.
Tulburãrile de vedere, uneori pasagere, sunt o altã formã de debut
al SM. Avem cazuri în evidențã care – ani de zile – au prezentat tulburãri de
vedere pasagere, dupã expuneri la soare, dupã eforturi fizice. Interesant
este cã unele din ele au fost vãzute și examinate frecvent de cãtre oftalmolog
și nu au prezentat decolorare papilarã, numai dupã câțiva ani, când au
dezvoltat întreg tabloul clinic al SM.
Foarte rare sunt cazurile când boala a debutat cu simptome
paroxistice: crize comițiale, nevralgii trigeminale sau un sindrom vertiginos
de tip Ménier.
Între factorii favorizanți de declanșare a SM amintim: infecțiile
respiratorii, întreruperea sarcinii, travaliul din timpul nașterii, eforturile fizice
mari, expunerile la soare, diferite tratamente hidrocalorice pentru afecțiuni
reumatice, surmenajul și altele descrise în capitolul epidemiologie.
Definiția SM este anatomicã. Plãcile sunt localizate de preferințã în
regiunile mielinizate abundent ale sistemului nervos central. În mod izolat
nici unul din simptome ori semne nu are valoare sigurã pentru diagnosticare.
În schimb evoluția lor în timp și rãspândirea în spațiu sunt cât se poate de
semnificative.
Topografia plãcilor explicã aproape toatã simptomatologia bolii.
Simptomele polimorfe se explicã prin atingerea substanței albe din întreg
sistemul nervos central.
Astfel, prin atingerea cãilor piramidale de la origine pânã la centru,
din trunchi și mãduvã, apar tulburãri de mers, deficite motorii, spasticitate.

86La fel coarnele posterioare ale mãduvei laterale pot da diferite
disestezii.
Atingerea cerebelului și a legãturilor sale cu celelalte segmente ale
sistemului nervos central dã ataxie, tremurãturi etc.
Prinderea trunchiului cerebral stã la originea tulburãrilor de deglutiție
de fonație, oculomotricitate etc.
Dacã leziunile sunt multiple la nivelul emisferelor cerebrale, apar
tulburãri de gândire, emotivitate și alte turburãri psihice mai puțin studiate
în SM.
Prinderea formațiunilor extrapiramidale pot da simptome din cadrul
sindroamelor extrapiramidale.
Cum sistemul vegetativ este rãspândit în întreg sistemul nervos
central, atingerea acestuia de cãtre procesul de demielinizare face sã aparã
în SM tulburãri sexuale, tulburãri sfincteriene, hiperhidrozã și alte semne
vegetative, aproape la toate organele.
Combinarea tuturor acestor simptome dã tablouri clinice foarte
polimorfe și handicapuri foarte variate. Nici unul din aceste tablouri nu este
caracteristic pentru SM. Astfel cã, atunci când descriem tabloul clinic al acestei
boli nu putem face altceva decât sã enumerãm toate simptomele care pot
apare prin atingerea unor formațiuni din sistemul nervos central, prin urmare
vom descrie o semiologie foarte bogatã a SM. Vom încerca sã descriem
principalele manifestãri clinice ale SM.
1. Neuropatia opticã retrobulbarã corespunde unei atingeri a fibrelor
maculare ale nervului optic. Se traduce prin apariția în câteva ore a unor
scãderi a acuitãții vizuale, a unui scotom și a unei tulburãri a vederii colorate
(discromatopsie a axei roșu-verde). Este precedatã de dureri orbitale și
periorbitale accentuate la mobilizarea globilor oculari. Examenul
oftalmologic este normal în primele zile. Totuși, în 10% din cazuri, dupã
MENAGE P., LEBIEZ P. E. și colaboratorii, existã un edem papilar sau
papilitã. Paloarea papilarã cu predominanțã temporalã, apare deobicei
începând cu a doua sãptãmânã a evoluției. Prognosticul funcțional al
neuropatiei optice retrobulbare este cel mai adesea favorabil, recuperarea
este rapidã în câteva sãptãmâni și aproape completã în mai puțin de șase
luni, la mai mult de 75% din pacienți. Semne de disfuncționare a nervului
optic pot totuși sã revinã. Din acestea, cel mai frecvent este fenomenul
UHTHOFF. Aceasta constã într-o denaturare a culorilor sau o scãdere a
acuitãții vizuale tranzitorie apãrute dupã un efort fizic. În SM, aceste tulburãri
se observã uneori ca și sechele dupã o nevritã opticã retrobulbarã. Creșterea
temperaturii corpului în timpul exercițiilor fizice ar fi cauza acestor tulburãri.
Creșterea temperaturii corpului poate pune în evidențã la bolnavii
cu SM și alte semne silențioase. Așa este de exemplu testul bãii calde. În

871951 GUTHRIE a descris acest test pentru a exterioriza mai bine anomaliile
clinice în SM. Se cunoaște de mai multã vreme efectul variațiilor detemperaturã asupra anumitor simptome ale SM și acest fenomen este
observat curent, raportat chiar de bolnav. Testul constã în a ridica temperatura
centralã a corpului bolnavului cu mai mult de 1,5°C. Temperatura produsã
antreneazã agravarea semnelor preexistente în 60% din cazuri, apãrând și
noi semne, în special oculare (MALHATRA, 1981). Acest test, uneori util în
practica clinicã, în fața unor semne nesigure, nu poate totuși sã fie declarat
specific. Poate fi cuplat cu cercetarea potențialelor evocate vizuale, auditive
sau somestezice.
Dupã nevrita opticã, sechele grave sunt la mai puțin de 10% din
bolnavi. Atingerea nervului optic poate fi și silențioasã clinic la 40% din
cazurile de SM. Singura dovadã a atingerii nervului optic în aceste cazuri
este decolorarea papilarã sau o latențã a potențialului evocat vizual.
Se mai descrie semnul lui MARCUS GUNN ca un mijloc de
evidențiere a tulburãrilor reziduale din nevrita opticã retrobulbarã. În timpul
stadiului acut al nevritei optice retrobulbare, contracția pupilarã în momentul
aplicãrii directe a fluxului luminos este mai puțin puternicã decât prin reflexul
consensual. Acest fenomen poate persista dupã puseul acut din SM, în ciuda
recuperãrii acuitãții vizuale. Iluminarea alternativã și repetatã a fiecãrui ochi
evidențiazã așa numitul „ eșapament pupilar “ al lui MARCUS GUNN.
Medicul constatã pe partea atinsã o dilatare paradoxalã a pupilei luminate,
cãci aceastã pupilã se gãsea în momentul precedent în miozã mai strânsã,
în timpul rãspunsului ei consensual.
Nevrita opticã nu înseamnã neaparat diagnostic de SM, pentru cã
ea poate fi și secundarã unor factori infecțioși sau carențiali. Atunci când ea
recidiveazã sau este însoțitã și de alte semne neurologice minore, poate fi
consideratã ca un simptom sau o formã clinicã a SM.
În ansamblul manifestãrilor oftalmologice ale SM, nevrita opticã nu
este singura manifestare. Sunt descrise și alte manifestãri oftalmologice ca:
tromboze de vene retiniene, uveite cronice, hemoragii recidivante în vitros
și periflebite.
2. Manifestãri motorii. Apar la 10–20% din cazurile de SM și se
observã la mai mult de 50% din cazuri, dupã mai mulți ani de evoluție.
Poate fi vorba de un deficit motor de tip parezã sau plegie, de o exacerbare
a reflexelor osteo-tendinoase, de spasticitate, de un semn a lui BABINSCHI
sau de o obosealã exacerbatã. Oboseala este unul din cele mai întâlnite
simptome în SM. Activitãțile simple, ca îmbrãcatul, pot fi obositoare pânã la
extenuare la unii bolnavi, chiar atunci cînd forța muscularã este normalã
sau aproape normalã. Caracteristic oboselii din SM este cã ea se accentueazã
la creșterea temperaturii mediului ambiant, probabil secundar blocãrii

88conducerii fluxului nervos prezent în fibrele demielinizate. Toate reflectã
atingerea cãii piramidale. Aceste simptome pot sã aparã doar dupã un efortmuscular.
Deficitul motor central afecteazã în ordine descrescândã cele douã
membre inferioare (paraparezã, plegie), un singur membru, un hemicorp(hemiparezã-plegie), sau toate patru membrele (tetraparezã-plegie).Intensitatea deficitului motor este foarte variabilã, de la simpla senzație degreutate a membrului afectat pânã la deficite spastice sau flasce cu instalarebruscã. Reflexele osteotendinoase sunt vii, iar în cazul în care deficitul esteflasc, ele pot fi slabe sau abolite. Spasticitatea are caracter piramidal, esteexageratã de mișcãri voluntare și poate masca uneori deficitul de forțãmuscularã. Reflexele cutanate abdominale sunt abolite în mod precoce lamai mult de 60% din cazuri. Existã cazuri de SM unde reflexele osteo-tendinoase au rãmas tot timpul abolite sau diminuate. Acest lucru se datoreazãdemielinizãrii segmentului proximal al rãdãcinilor posterioare ale mãduveisau lezãrii conului anterior al mãduvei, odatã cu leziunile piramidale. Deobicei, la acești bolnavi am întâlnit și atrofii musculare, încã de la începutulbolii.
3. Manifestãrile senzitive se datoreazã unor multiple procese
demielinizante, situate în cordoanele posterioare ale mãduvei. Acestemanifestãri merg de la senzația de înțepãturi, furnicãturi, constricție ca demenghinã, înțepeniri, senzația de rãcealã, arsurã, pânã la algii destul depronunțate.
Intensitatea și multiplicitatea acestor simptome, uneori invalidante
contrasteazã adesea la începutul bolii cu discreția sau absența tulburãrilorde sensibilitate obiectivã de tip hipo- sau anestezie. Când existã tulburãride sensibilitate, acestea sunt mai ales de tip proprioceptive și tactile,dependente de leziunea cordoanelor posterioare, realizând ceea ceKURTZKE numește „stereo anestezie“. În aceste cazuri, primul semn este înmod curent o diminuare a sensibilitãții vibratorii a membrelor inferioare,care poate fi cauza tulburãrilor de mers și staticã. La membrele superioare,aceastã ataxie senzitivã dã așa numita „mînã nefolositoare“ descrisã de autoriienglezi.
Semnul „descãrcãrii electrice“, descris de LHERMITTE ca pato-
gnomonic pentru SM este considerat de majoritatea autorilor tot o tulburarede sensibilitate, datoratã unor leziuni demielinizante a cordoanelorposterioare ale mãduvei, la nivelul umflãturilor cervicale. Se întâlnește la20–35 % din SM și constã în apariția la flexia rapidã a capului a unor senzațiibruște asemãnãtoare descãrcãrii electrice la nivelul trunchiului, membrelorsuperioare și chiar inferioare.
4. Sindromul cerebelos. A fost descris ca o manifestare caracteristicã
în SM încã de CHARCOT și a fost introdus în tetrada simptomaticã pentru

89diagnosticul acestei boli: sindrom cerebelos, piramidal, vestibular și nevrita
opticã retrobulbarã.
Atingerea cerebeloasã este menționatã în 10% din cazuri. Se manifestã
prin tulburãri ale staticii și ale mersului în caz de atingere a vermixului
cerebelos, sau prin incoordonare motorie în caz de leziune emisfericã
cerebeloasã sau a cãilor cereberoase. Sindromul cerebelos cinetic nu poate
fi confirmat clinic numai în absența unui deficit motor parțial al membrului
studiat. El poate fi mascat de atingere bilateralã piramidalã severã asociatã.
În cursul evoluției bolii, sindromul cerebelos static sau cinetic poate fi
acompaniat de o dizartrie cerebeloasã și de un tremor intențional care dã
un grav handicap funcțional.
5. Tulburãri legate de nervii cranieni. În afarã de nervul optic,
foarte frecvent atins în SM și alți nervi cranieni pot fi prinși de leziunile
caracteristice a SM. Leziunea nu este pe traiectul periferic al nervului,
ci se localizeazã totdeauna în trunchiul cerebral, locul de emergențã a
nervilor cranieni III–XII.
Cei mai frecvenți nervi cranieni atinși de SM par a fi nervii
oculomotori. Diplopia, semnul principal al atingerii oculomotorilor se
întâlnește în 10% din cazurile de SM. Ea se datoreazã mai frecvent atingerii
nervului abduces. Oculomotorul comun este mai rar afectat și de obicei cu
afectarea predilectã a mușchiului drept intern, ptoza palpebralã și afectarea
mușchilor ridicãtori fiind mai rarã. Nervul trohlear este forte rar implicat.
La debutul SM, afectarea nervului oculomotor este de obicei
unilateralã, dar dupã mai multe puseuri evolutive, afectarea poate fi
bilateralã, putând merge cu timpul pânã la oftalmoplegie completã.
Oftalmoplegia interluclearã este datã de lezarea bandeletei longi-
tudinale posterioare. Apare de obicei bilateral. Oftalmoplegia internuclearã
se traduce clinic printr-o limitare a adducției unui ochi și unui nistagmus
orizontal al ochiului contralateral în abducție, când convergența se pãstreazã.
În evoluția SM pot apare și paralizii ale mișcãrilor conjugate ale globului
oculari, atât de lateralitate, cât și de verticalitate.
Modificãri pupilare pot apare mai ales în formele de SM cu nevritã
opticã. Ele constau în mioze, midriaze și anizocorii tranzitorii .
Atingerea vestibularã se întâlnește la 5–10% la cazurile de SM
incipiente. Semnele sunt ale unui sindrom vestibular central, dintre care
nistagmusul este simptomul obiectiv cu cea mai deosebitã valoare clinicã.
Dupã mai multe pusee acute nistagmusul devine unul dintre simptomele
frecvente și definitorii ale SM. Nistagmusul poate fi orizontal, vertical, rotativ
sau orizontalo-girator.
În ceea ce privește atingerea componentei auditive a perechii a VIII-a
de nervi cranieni, se considerã patonogmonic în SM contrastul între prezența

90semnelor vestibulare și absența celor auditive. Deși, clinic, bolnavii nu se
plâng în general de tulburãri auditive, cu ajutorul potențialelor evocateauditive s-a demonstrat de cãtre ROBINSON și colaboratorii cã ele suntanormale la 51% din bolnavii cu SM.
Paralizia facialã perifericã , ca expresie clinicã a SM poate fi întâlnitã
în fazele de debut. În plus s-au descris manifestãri dischinetice faciale de tipmiochimii, hemispasm unilateral sau chiar în basculã.
Nervii cranieni bulbari pot fi prinși la debut, în formele grave de SM
sau ca simptome terminale în formele cronice cu evoluție progresivã. Semanifestã cu tulburãri de fonație, de deglutiție și pot fi însoțite de tulburãri
cardiorespiratorii.
Am lãsat la urmã nervul trigemen, pentru cã în jurul implicãrii lui în
SM sunt multiple discuții. Mulți autori susțin cã incidența nevralgieitrigeminale în SM este foarte rarã. Autori ca MENAGE și LEBIEZ susțin cãnevralgia trigeminalã întâlnitã în manifestãrile paroxistice de SM sunt destulde frecvente. Totuși, sindromul nevralgic facial din SM are unele
particularitãți: vârsta relativ tânãrã la debut, absența punctelor denumite
„trigger zone“ și diminuarea reflexului cornean de partea nevralgiei.
6. Epilepsia focalizatã sau generalizatã este conform afirmațiilor
autorilor de mai sus, formã de debut și apoi simptom în SM. În afarã denevralgia trigeminalã și epilepsie, consideratã de autorii de mai sus ca fiindcurente în cursul SM, ei descriu și alte manifestãri paroxistice mai puținfrecvente în SM. Este vorba, cel mai adesea de crize tonice paroxistice ce
ating un hemicorp sau uneori un singur membru. Cotul și încheietura mâinii
se fixeazã în flexie ușoarã, în timp ce degetele se pun în flexie sau extensie.Membrul inferior se pune în extensie cu o flexie plantarã a piciorului și adegetelor labei piciorului.
Dureri, parestezii, achinezii, dizartrie, ataxie, diplopie, prurit sunt
simptome care pot însoți criza tonicã sau pot apãrea separat (paroxism).
7. Crizele paroxistice pot fi unice și ocazionale, reprezentând
simptome de debut. Acestea se pot repeta timp de sãptãmâni sau luni, dupãcare dispar spontan. Nici una din ele nu se considerã de origine epilepticã,fiindcã nu se asociazã cu modificãri de stãri de cunoștințã, iar EEG din timpulcrizelor este normalã. Pot apare parestezii, producând senzația de arsurãsau chiar durere acutã. Durerea poate fi chinuitoare și însoțitã de tremurãturi,
senzație de mâncãrime a pielii. Senzația de mâncãrime a pielii poate dura
de la câteva secunde pânã la 30 min. Pruritul este în special la nivelulmembrelor și gâtului.
Dizartria și ataxia paroxisticã dureazã de obicei mai puțin de un minut
și se pot repeta de mai multe ori pe zi. Aceste simptome pot fi accentuate,
determinând o vorbire neinteligibilã, iar ataxia este atât de puternicã încâtbolnavul poate cãdea. Diplopia poate apãrea singularã, uneori chiar de

91100 de ori pe zi. Alte tulburãri paroxistice sunt achinezia localizatã într-unul
sau mai multe membre, durând câteva secunde. Hemiataxia paroxisticã șiparestezii încrucișate sunt alte forme mai rare de manifestãri paroxistice.
Mai sunt amintite ca simptome paroxistice în SM: crize paroxistice
cardiace scurte, tulburãri paroxistice ale sudorației, tulburãri de auz și gust.
Se semnaleazã de asemenea sindroame alterne de trunchi cerebral și
sindroame BROWN-SEQUARD, toate paroxistice.
Asocierea acestor tulburãri realizeazã crize mai mult sau mai puțin
complexe, dar mereu stereotipate la un bolnav dat. Toate aceste fenomenesunt scurte, durând de la câteva secunde la câteva minute. Se repetã adesea,de 10–20 ori pe zi, iar uneori de mai mult de 100 de ori la unii bolnavi.Sunt declanșate de mișcãri voluntare. În cursul accesului nu existã nici omișcare clonicã și nici o tulburare de cunoștințã, iar EEG este normalã. Acestefenomene survin în cursul unor perioade de timp de câte o sãptãmânã,pânã la câteva luni, care par a avea semnificația unui puseu acut al bolii.Caracteristic pentru toate aceste manifestãri paroxistice ale SM este cã elecedau la tratamentul cu carbamazepinã .
8. Focarele de demielinizare pot sã aparã în vecinãtatea nucleilor
striați și a regiunii subtalamice. Astfel se explicã apariția unor mișcãriinvoluntare la debutul SM sau în evoluția ei. Acestea pot fi: fasciculații,miochimii, mișcãri coreice, coreeo atetozicã, mioclonii velopalatine și chiarhemibalism și alte manifestãri distonice ale corpului.
9. Tulburãrile genito-sfincteriene sunt întâlnite mai rar la debutul
SM și mai frecvent în formele evolutive ale bolii. Simptomatologia sfincterianãse manifestã atât prin retenție cât și prin incontinențã, atât a sfincterului veziciiurinare cât și a sfincterului anal.
În ceea ce privește apariția problemei urinare, SM este imprevizibilã
la unii bolnavi, tulburãrile micționale fiind pe primul plan; la alte persoaneatinse de SM problemele urinare nu apar decât târziu sau deloc.
Trebuie știut cã nu este ușor de clasat diversele simptome urinare în
grupe distincte. Astfel, același simptom poate avea diferite cauze și seîntâmplã ca diferite simptome sã aparã simultan. SM este o boalã cu focaremultiple, diseminate în sistemul nervos central. Se înțelege ușor caracterulpolimorf al tulburãrilor micționale dupã localizarea focarelor demielinizanteîn sistemul nervos.
Dr. GIANNI CASANOVA, medicul șef al clinicii de urologie din
LUGANO s-a preocupat amãnunțit de tulburãrile urinare în SM.
El clasificã aceste tulburãri în:
a. incontinențãb. nevoia frecventã de urinare

92c. micțiunea incompletã
d. retenția urinarãe. alte simptome
a. Incontinența este probabil unul dintre simptomele cele mai
redutabile în SM. Nu trebuie considerat totuși ca fiind cel mai periculos.Incontinența se poate clasa în douã categorii:
– „Slãbiciunile“ vezicale. Mușchii vezicii urinare se contractã de
la un nivel mic de umplere, sau din cauza unor stimulãri exterioare(strãnut, tuse, efort). Rezistența sfincterelor este depãșitã și cu ocaziaunor pierderi de urinã prin uretrã. Aceste contracții involuntare sauspasmodice pot da impresia unei micțiuni imperioase. Uneori pacientulnu simte nimic, în special în cazurile când circuitele senzitive sunt atinse,ceea ce nu se întâmplã rar în SM.
Alte cauze pot fi la originea unei hiperactivitãți a vezicii cum ar fi
infecții urinare, corpi strãini în vezicã (sondã, calculi).
– „Slãbiciunile“ sfincteriene. Sfincterele nu se mai închid ermetic,
pierderea urinarã se declanșeazã doar în timpul acceselor puternice de tusesau strãnut, uneori chiar în poziție culcatã. Originea acestor „slãbiciuni“ estediversã: tulburãri ale inervației sfincterelor, distensia vezicalã cu dezvoltareaunei megavezici în timpul unei retenții cronice.
b. Nevoia (prea) frecventã de a urina. Douã mecanisme sunt prezente:
vezica informeazã creierul cã este plinã înainte de a fi cu adevãrat, sau creierulinterpreteazã greșit semnalele venite de la vezicã și reacționeazã precoce.Aceste fenomene sunt simțite în general cu nevoie imperioasã și dacã toaletanu este suficient de aproape, acest lucru va da loc unei pierderi în jet sauchiar unei goliri complete a vezicii. O infecție urinarã sau corpuri strãinepot, deasemenea, sã favorizeze apariția acestor fenomene de pierdere.
c. Micțiunea incompletã. Este vorba de tulburãri însoțite de senzația
de golire incompletã a vezicii. În principiu, micțiunea ar trebui sã se facãspontan și fãrã efort. Aceste dificultãți zise „obstructive“, pot surveni dincauza unei insunficiențe musculare a vezicii, dar și când sfincterul nu serelaxeazã complet. Cauza cea mai frecventã a unei micțiuni incomplete labãrbați este creșterea prostatei. În cadrul SM s-ar pãrea cã un dezechilibruîntre circuitele neurologice inhibitoare centrale și facilitatoare periferice ar fila originea tulburãrilor obstructive.
d. Retenția urinarã poate fi acutã sau cronicã. La o retenție urinarã
acutã, imposibilitatea de declanșare a micțiunii se prezintã ca un simptomce apare subit, însoțit de dureri puternice; diagnosticarea se face foarte ușor.
Instalarea unei retenții cronice se face într-un mod mai puțin evident șiprogresiv, dând adesea puține simptome directe. Nu se întâmplã rar sã vezi

93bolnavi cu un reziduu post micțional de mai mult de un litru, care nu se
plâng de nimic. La alte persoane, retenția cronicã se manifestã prin pierderi
constante, intermitente de urinã.
e. Alte simptome. Caracterul obișnuit confortabil al micțiunii poate fi
modificat. Se simt dureri sau o senzație de arsurã. Aceastã simptomatologieevocã cel mai adesea prezența unei infecții. Prezența sângelui în urinã trebuieluatã în serios, originea lui trebuind sã fie controlatã la nivelul rinichiului, alvezicii sau prostatei.
Tulburãrile genitale sunt mai frecvente decât cele sfincteriene și se
manifestã prin impotențã sexualã, ejaculare precoce la bãrbați și frigiditatela femei. KURTZKE (1970) afirmã cã unele din tulburãrile genitale la bãrbațiicu SM au la origine factori psihogeni.
10. Durerea în SM. Atunci când CHARCOT descrie pentru prima
datã (1862) simptomele SM, printre acestea se numãrã și simptomele
senzitive. În ultima perioadã, tot mai mulți cercetãtori și clinicieni
abordeazã sindroamele dureroase din SM.
MARCHETTI P. și colab. (2003) descriu amãnunțit aceste sindroame
dureroase. Dupã acești autori, SM cauzeazã durere la cel puțin 1/3 dinpacienții afectați. Pe mãsurã ce boala evolueazã, durerea poate fi raportatãla 50–70% din pacienți. Durerea din SM are diverse cauze și caracteristici.
Varietatea diversã a durerii corespunde mecanismelor care în unele cazuri
rãmân ipotetice și dificil de tratat, dar în altele pot fi ușor reperate și vindecate.Durerea în SM are tendința sã se înrãutãțeascã în stadiul avansat al bolii, înspecial când coloana vertebralã este afectatã și spasticitatea este maipronunțatã. Pacienții cu SM pot dezvolta și acuze dureroase legate deafecțiuni cronice specifice vârstei, independent de boalã. În ultima perioadã,studiul durerii neuropate a luat un avânt datoritã înțelegerii mecanismelor
fiziopatologice, derivând din cronicitatea durerii neuropate și parțial pentru
cã s-au descoperit agenți terapeutici noi. Acest entuziasm renãscut meritãapreciere, cu atât mai mult cu cât multe boli neurologice sunt dureroase(CROOK J. și colab., 1984).
Astfel, avem nevralgia postherpeticã, mono și polineuropatiile,
siringomielia, leziunile vasculare ischemice, traumatismele spinale, stroke-ul
talamic și dupã cum s-a spus, SM.
Durerea în SM meritã o abordare mai profundã. Întâi, SM e
responsabilã pentru o serie de dureri neuropate pentru cã afecteazã multecãi anatomice ale sistemului nervos. Aceasta se poate combina cu o
multitudine de tulburãri senzoriale, care adesea sunt la fel de neplãcute cadurerea însãși. Mai mult, leziunile inflamatorii ale bolii pot cauza durereanociceptivã prin afectarea meningelui. De asemenea multe dureri musculo-

94scheletice și tendinoase pot fi cauzate de spasticitate și postura anormalã,
impuse de boalã. În ultimul rând, pacienții cu SM pot suferi de afecțiuniacute sau cronice care afecteazã populația generalã. În aceste situații dedurere nociceptivã, prezența unor tulburãri senzoriale poate ajuta lalocalizarea și identificarea locului anatomic și al originii durerii. Din acestemotive e fundamental ca medicii care trateazã durerea pacienților cu SM sãrecunoascã durerile neuropate și nociceptive, de care fiecare pacient suferã(KRAMER R. și colab., 1991).
Recunoașterea diverselor dureri e frecvent necesarã pentru un remediu
țintit al cauzei, sau cel puțin pentru selectarea celui mai potrivit managemental simptomelor. Recent, conștientizarea tot mai profundã a bolilor neurologicedureroase a modificat statutul studiilor epidemiologice asupra durerii în SM.Nu doar publicațiile în numãr tot mai mare, dar existã și o creștere a celorcare raporteazã o incidențã crescutã în cadrul bolii. Lucrãri publicate acum20 de ani au raportat cã durerea în SM era rarã sau absentã (CLIFFORDD.B., TROTTER J. L., 1984), sau limitatã la 2% din cazuri (VERMOTE R. șicolab., 1986). Date recente raporteazã incidența înaltã a durerii în cadrulSM, variind de la 1/3 la 3/4 din pacienții afectați (ARCHIBALD C. J. și colab.,1994; FRYZE W. și colab., 2002). Din pãcate, conștientizarea înaltã a dureriineuropate ca o problemã, nu este întotdeauna paralelã cu îmbunãtãțireaacurateții în identificarea diverselor sale componente. Creșterea exponențialãa durerii raportatã în descrierile cazurilor de SM, rãmâne umbritã de definireamodestã a criteriilor pentru diagnosticul diferențial și nu în ultimul rând întrecomponentele neuropate și nociceptive. Aceasta poate evidenția riscul pecare o durere nociceptivã, cu o cauzã obișnuitã, e etichetatã ca neuropaticã,pentru cã produce durere la un pacient cu SM, caz în care terapia poate fitrecutã cu vederea.
ÖSTERBERG și colab., (1994), au stabilit un standard pentru
evaluarea durerii în SM, subliniind multitudinea calitãților durerii îndiversele incidente ale fiecãror condiții dureroase, la o mare varietatede pacienți. Ei au cercetat semnele durerii nociceptive prin examinareaprofundã a zonei dureroase și au efectuat teste serologice de laboratorpentru a exclude boli regionale sau generate de cauze non-neurologice.Examinarea neurologicã are scopul de a identifica la nervul perifericsau la rãdãcini, semne și simptome care în caz de îndoialã pot fiidentificate electromiografic. Testarea senzorialã clinicã calitativã șicantitativã este necesarã întotdeauna. Toate tipurile de cefalee și dureredorsalã sunt evaluate în contextul unei posibile relații cu SM.
În practica clinicã criteriul principal de diagnostic diferențial se bazeazã
pe antecedentele patologice și țintesc identificarea diverselor calitãți ale

95durerii. Triada electricã a șocurilor, a senzațiilor de gâdilare, eventual
combinate cu o perturbare a senzorialului sunt particulare durerii neuro-patice, în timp ce mișcarea, încãrcarea cu greutãți și postura influențeazãdurerea musculo-scheleticã. De aceea anamneza trebuie sã fie cât mai precisãși orientatã ca sã distingã diversele tipuri de durere. Este evident cãinformațiile diverse sunt culese, întrebând bolnavii cu SM, dacã au avutsimptome de durere arzândã, șocuri electrice, spasme, ticuri dureroase saunevralgie sciaticã, sau semnul Lhermitte. Este deasemenea important sãidentificãm dacã durerea e spontanã sau provocatã de stimuli, post-mișcareși dacã este abolitã de somn sau cauzatã de întreruperea somnului. Durereaabolitã de somn sau cauzatã de stimularea mecanicã sau termicã finã, e celmai frecvent neuropatã (HANSSON P.T. și colab., 2001). Durerea articularãinteracționeazã atât cu mișcãri cât și cu încãrcarea de greutãți și deseoriîntrerupe somnul.
Pacienții cu SM pot avea diverse categorii de durere (STENAGER E.
și colab., 1991). În absența unei înțelegeri mai profunde a mecanismelorfiziopatologice responsabile pentru fiecare dintre tipurile de durere estenecesarã clasificarea clinicã. În literaturã nu se descriu diferențele între durereade tip periferic sau centralã, deoarece fiecare pacient poate folosi descrierisenzoriale discriminative diferite (LEIJON G. și colab., 1989).
La bolnavii cu SM analiza simptomelor ar trebui sã permitã
recunoașterea atât a durerii neuropate cât și nociceptive. Folosind aceleașicriterii, durerea neuropatã poate fi împãrțitã în durere tipicã centralã , durere
centralã similarã celei periferice sau durere neuropatã perifericã .
Pe baza caracteristicilor simptomatice și a rezultatelor manevrelor
provocate, durerea nociceptivã poate fi apoi diagnosticatã, fie ca unainflamatorie, mecanicã. Localizarea anatomicã a sursei durerii poate ficonsideratã ca o abordare clinicã depãșitã, dar se poate spune cã va furnizao metodã de lucru pentru ghidarea managementului practic al acestorbolnavi. Deoarece înțelegerea fiziopatologicã a durerii rãmâne limitatã,clasificarea bazatã pe mecanismul de producere propusã de WOOLF C. J.și colab. (1998) rãmâne neprotrivitã pentru conducerea strategiilorterapeutice ale practicii medicale curente (MARCHETTI P. și colab., 2003)
SM cauzeazã leziuni directe ale sistemului nervos central și
deasemenea poate indirect afecta sistemul nervos periferic prin compresiadatoritã posturii, curelelor de legãturã, folosirii unui scaun cu rotile. Maimulți bolnavi cu SM pot suferi datoritã unei senzații comune, cu sindromulde tunel carpian sau radiculopatia cauzatã de hernie de disc și spondilartritã,
care pot fi dificil de diagnosticat, când se suprapun peste o disfuncție
senzorialã preexistentã.

96Leziunile sistemului nervos central pot cauza durere centralã tipicã,
atunci când leziunea afecteazã funcția spinotalamicã și durere centralã „detip periferic“, când leziunea este în zona de intrare a rãdãcinii în mãduvã
sau trunchiul cerebral. În acest tract îngust substanța albã a mãduvei, ramura
centralã a primilor neuroni senzoriali intrã în diverse straturi ale coarnelordorsale. O demielinizare a mãduvei la nivelul de intrare a zonei cauzeazã
disfuncții senzoriale ale tuturor modurilor senzoriale, dând disfuncție disociatã
senzorialã a durerii centrale tipice. Durerea centralã tipicã are o prevalențãînaltã. ÖSTERBERG A. (1994) a raportat un procent de 22% incidențã a
acestui tip de durere de tip central la 225 bolnavi cu SM. Durerea tipicã
centralã e continuã, fiind descrisã ca o strângere, constricție, arsurã. Durereamecanicã e relativ rarã, în timp ce existã hiperalgezie termalã și durere termalã
în special la stimuli reci. Majoritatea pacienților cu durere centralã raporteazã
durere în ambele membre inferioare. Durerea centralã în SM imitã caracterulși localizarea durerii centrale datorate stroke-ului, traumatismului spinal,
tumorilor spinale sau siringomieliei. În toate aceste dureri centrale, testarea
clinicã calitativã și cantitativã senzorialã evidențiazã disfuncții ale tractuluispinotalamic unde percepția scãzutã la rece, cald și mecanic este combinatã
cu un grad variabil de hipoalgezie la stimuli mecanici și mai frecvent stimuli
termali (MORIN C. și colab., 2002). Disfuncția spinotalamicã producefrecvent aberații în sumația temporalã cu pierderea progresivã, gãsitã la
pacienții cu SM, probabil favorizatã de blocajul conducerii de-a lungul
plãcilor demielinizate. Cu timpul, durerea centralã este singurul simptomprezent al bolii și rezultatele examinãrii neurologice sunt normale, cu excepția
disfuncției senzoriale.
Demielinizarea rãdãcinilor de intrare în mãduvã sau trunchi (zona de
intrare a rãdãcinii) cauzeazã durere cu caracter similar cu aceea cauzatã de
nevralgia de origine perifericã. Durerea perifericã cea mai comunã central
generatã este nevralgia trigeminalã simptomaticã și care, dacã este bilateralãeste aproape patognomonicã SM. Alte dureri cu caracter de șoc electric și
distribuție segmentarã, de obicei localizatã în membre sunt consecutive
demielinizãrii rãdãcinilor aferente spinale.
În trecut, durerile similare radiculalgiilor au fost o cauzã comunã în
tabesul dorsal. În prezent ele sunt un semn de mielitã H.I.V. sau SM. Acestã
durere mimeazã durerea neuropaticã perifericã. Aceastã durere neurologicãeste spontanã, cu apariție bruscã sau în episoade de salve, care cu timpul
apar la intervale mici de timp.
În câteva cazuri episoadele paroxistice care produc senzație de
usturime pot sau nu survine, fluctuând în severitate. Frecvent durerea poate

97fi evocatã de stimuli mecanici de intensitate redusã, dând senzație de periaj
sau lovire. Când zona de intrare a rãdãcinii este pãstratã și demielinizareamãduvei posterioare rãmâne doar la nivelul coloanelor dorsale, paciențiiacuzã simptome deranjante, neplãcute dar nedureroase (parestezii,disestezii). Paresteziile spontane și disesteziile sunt de obicei paroxismale,mai rar sunt continue. În cazurile ușoare sunt percepute ca hipoestezie, careîn realitate e un fenomen senzorial anormal și nu ca o pierdere a senzoriului.Coloanele posterioare demielinizate sunt în mod particular mecanosenzitivela mișcãrile capului și gâtului. O disestezie tipicã provocatã, denumitã„semnul Lhérmitte“ raportatã la pacienții cu SM este ca un șoc, ca o senzațiede curent electric, începând de la gât și radiind la membrele superioare,urmând mișcãrile gâtului. Simptomele senzoriale de acest fel sunt destul defrecvente, chiar dacã exclusive pentru SM. Se datoreazã descãrcãrilorectopice în cãile mecanosenzoriale demielinizate și este echivalentul centralal paresteziilor generate de demielinizãrile periferice ale polineuropatiilor.Paresteziile și disesteziile sunt simptome deranjante, în special când suntamplificate de atingere sau lovire, sau provocate de mișcare. Nu ar trebui sãfie definite ca fiind dureroase din considerente de acuratețe fiziopatologicã.
Pruritul este alt simptom care nu poate fi strict definit ca o durere. Este
de obicei paroxismal și probabil este un simptom subestimat al SM, care afost prima datã menționat în 1975 de OSTERMAN P.O. și colaboratorii.Este relativ rar, MATTHEWS W.B. și colaboratorii l-au depistat la 17 paciențidin 377, într-un caz a fost singurul simptom al SM. Dacã este foarte intenspoate fi deranjant ducând la o scãrpinare continuã, puternicã cu excoriațiitegumentare multiple. Pruritul neurologic nu este nici el patognomonic SM,atâta vreme cât a fost raportat în polineuropatii periferice, nevralgie herpeticã,mielita HIV. În SM este probabil cu origine în disfuncția tactilã spinotalamicã.
Fenomenele paroxismal-pozitive datorate demielinizãrii în cãile motorii
centrale cauzeazã convulsii (crize) tonice sau spasme musculare care,depinzând de duratã și intensitate pot deveni extrem de dureroase. În acestcaz durerea este probabil o combinație de durere muscularã neuropatã șinociceptivã. Crampele tonice paroxismale sau distonia pot fi spontane cucrize apãrând în „ciorchine“. În plus, stimularea sau mișcarea poate evocaaceste crize. Ele pot fi de asemenea anticipate de senzații neplãcuteanormale, de obicei în membrul contralateral, care indicã o transmitereefapticã (conducere anormalã între axonii distruși) a activitãților ectopicedin cãile spinotalamice cãtre cele piramidale prin mãduvã. În toate cazurile,durerea neuropaticã este fundamental sã fie abordatã cu diagnosticulcorespunzãtor tipului, localizãrii anatomice și cauzei durerii. De exemplu, odurere radicularã de elongare poate fi cauzatã de demielinizarea zonei de

98intrare sau de hernierea unui disc intervertrebal, și ar fi de un slab ajutor
prescrierea unei terapii cronice, când rezolvarea specificã e ceaneurochirurgicalã.
O complicație neuromuscularã și neobișnuitã care poate cauza durere
și tulburãri senzoriale și care este greu de diagnosticat, dar ușor de tratat estecompresia nervilor periferici provocatã de postura de decubit, presiuneadatã de curelele de legare sau utilizarea scaunului cu rotile. Cei mai expușila compresie sunt nervii: ulnar, median și popliteu extern. Diagnosticulleziunii nervilor periferici este dificilã la bolnavii care în cursul boliisuperliciteazã simptomele neurologice. Caracterul „periferic“ al simptomelorneuropate (o combinație între fenomenelele pozitive de tip fibre subțiri șigroase) ar trebui sã ne orienteze spre o recunoaștere temporalã a cauzei lorși la un diagnostic diferențial de durere centralã tipicã (unde durerea e maides asociatã cu termo-percepția anormalã). Profilul temporal e deasemeneaimportant, spre deosebire de durerea centralã de tip periferic care este deobicei episodicã, în neuropatia perifericã tinde sã fie continuã. Diagnosticuleste ghidat de identificare a unui semn Tinel pozitiv, distribuția anatomicã aanomaliilor senzoriale și de eventualã asociere a unei atrofii muscularefocale. Acest diagnostic e confirmat de studiile de conducere nervoasã șielectromiografice.
Un grup de cercetãtori ai Institutului de Neurologie C .Besta din Milano
a efectuat un studiu cu scopul de a mãsura dupã criteriile International
Headache Society incidența, pe durata vieții, a cefaleei și a cefaleei primare
la pacienții cu SM. Au fost analizate legãturile dintre cefalee, caracteristicileclinice ale SM și terapia acestei afecțiuni, într-un studiu efectuat pe uneșantion de 137 de pacienți cu SM stabilã clinic. Un total de 88 de paciențiau raportat cefalee, 21 dintre aceștia dupã inițierea tratamentului cuInterferon. Incidența tuturor tipologiilor de cefalee a fost de 57,7%.Hemicrania a fost identificatã la 25% din cazuri, iar cefaleea la 31,1%. Deasemenea, a fost gãsitã o semnificativã corelație între cefalee și SMrecidivantã. Cefaleea primarã este des întâlnitã printre pacienții afectați(D’AMICO D. și colab., 2004).
Am vãzut cã frecvența sindroamelor dureroase din SM se situeazã în
jurul valorii de 65%. În Clinica de Neurologie a Spitalului de Neurologie șiPsihiatrie Oradea, am efectuat în 2004 un studiu al frecvenței acestorsindroame dureroase pe un lot de bolnavi cu SM ce cuprinde 389 de bolnavi.În studiul nostru am întâlnit la bolnavii cu SM urmãtoarele sindroamedureroase: nevralgia trigeminalã la 2% dintre bolnavi, nevralgia
glosofaringianã 0,5%, artralgia 26%, sindromul Lhermitte 23%, nevrita
opticã dureroasã 10%, spasticitatea dureroasã 60%, spasme sau crampe

99musculare 15%, sindromul de polineuropatie perifericã 17%, migrena 13%
și osteoporoza algicã 27%.
11. Tulburãrile psihice în SM sunt întâlnite destul de frecvent.
Studii ale lui MONTREUIL și DEROUSNE (1991) aratã cã datoritã
leziunilor din emisferele cerebrale, la bolnavii cu SM sunt prezentetulburãri psihice de intensitate ușoarã sau moderatã, atât la debut, cât
și pe parcursul evoluției bolii.
Dacã tulburãrile cognitive par sã fie în raport cu leziunile emisferelor
cerebrale, patofiziologia dezordinilor afective pare mai complexã și face sã
intervinã pe de o parte leziunile cerebrale, pe de altã parte reacțiile la boalã.
Efectul acestor tulburãri asupra vieții cotidiene a pacienților justificãcercetarea lor sistematicã, pentru a asigura o mai bunã ținere sub observație
și îngrijire a pacienților și a familiilor lor.
Prezența tulburãrilor cognitive și emoționale în SM este menționatã
încã în descrierea inițialã a bolii de cãtre CHARCOT, care scria: „ existã o
slãbire accentuatã a memoriei, concepțiile sunt lente, facultãțile intelectuale
și afective slãbite în ansamblul lor. Atitudinea dominantã a bolnavilor esteun fel de indiferențã aproape stupidã fațã de orice. Se întâmplã destul de
des sã-i vezi sau râzãnd prostește fãrã nici un motiv, sau dimpotrivã,
izbucnind în lacrimi, la fel de nemotivat “.
Este curios faptul cã în ciuda numeroaselor lucrãri apãrute pe aceastã
temã, tulburãrile psihice asociate SM, au fost pânã în ultimii ani neglijate în
practica neurologicã, lucru dovedit de spațiul mic care le este acordat înmanualele de neurologie. Acest lucru s-a datorat și împãrțirii specialitãții
mari de neuropsihiatrie în douã specialitãți, separate, neurologie și psihiatrie ,
fiecare având tendința de a se ocupa strict de domeniul sãu. Astfel, SM,fiind o boalã care se interneazã la neurologie a fost neglijatã de clinicienii
neurologi, privind aspectele psihiatrice ale ei, iar psihiatrii s-au întâlnit tot
mai rar cu bolnavi cu SM.
Mai sunt și alte motive care explicã aceastã situație: pe de o parte
discordanța rezultatelor studiilor ce le-au fost consacrate, discordanțã datã
de diversitatea metodelor de studiu folosite și de variabilitatea eșantioanelorstudiate; pe de altã parte, sentimentul cã a pune accentul pe aceste tulburãri
în absența unei terapeutici eficiente nu face decât sã agraveze situația. Totuși,
în ultima vreme, sub impulsul dezvoltãrii psihiatriei biologice, a interesuluipentru tulburãrile psihice asociate cu SM, s-a reușit sã se precizeze mai bine
importanța lor.
Existența unor deficite cognitive în SM a fost multã vreme controversatã.
Estimarea frecvențelor varia astfel de la 2% la 72%, aceste divergențe se

100datoreazã unor probleme metodologice legate de instru-mentele folosite
pentru a le scoate în evidențã, de eșantionul studiat și de grupul de control.Totuși, frecvența tulburãrilor cognitive a fost evaluatã, în mod convergent,în mai multe lucrãri recente, în jur de 55–60% din cazuri (REYSER J. M. șicolaboratorii, 1980; TRUELLE și colaboratorii, 1987).
Deficitul intelectual evident la examenul clinic este mai rar întâlnit în
SM. El este estimat la 3% din cazuri. Aceastã cifrã este apropiatã de rezultatelea douã studii recente: în al lui RABIMS P. V., utilizând un eșantion clinicstandartizat (Mini-Menta-State- Examinatton al lui FOLSTEIN) au apãrutscoruri deficitare (sub 24) în 5% din cazuri; în celãlalt, al lui TRUELLE șicolaboratorii (1987) a fost relevat un scor de determinare la scara deinteligențã pentru adult al lui WECHSLER, WAIS (Wechsler AdultIntelligence Scale), semnificativ în 10% din cazuri. În realitate, cam jumãtatedin pacienții atinși de SM, considerați ca fiind normali din punct de vedereintelectual de cãtre neurologi ar prezenta un deficit intelectual moderat,obiectivabil prin testele psihometrice.
Evidențierea eficiențelor cognitive depinde, de fapt, de testele utilizate
și de criteriile rezultate pentru a le defini. Astfel, lucrãrile care au utilizatW.A.I.S., instrumentul cel mai adesea folosit pentru a mãsura performanțeleinctelectuale, au gãsit rezultate globale care rãmâneau în limitele normalitãții,atunci când nu erau comparate cu cele ale unei populații martor. În schimb,studiile ce comparaserã scorurile metodei W.A.I.S. obținute de paciențiiprezentând SM, cu cele ale unei populații control, au apãrut rezultatesemnificative inferioare la primii (CALLANAN M. N. și colaboratorii, 1989).Aceste discordanțe sunt explicabile, pe de o parte, prin caracterul în modobișnuit moderat al deficitelor și pe de altã parte, prin faptul cã ele nu suntobservate la toți pacienții, așa cum aratã lucrarea lui TRUELLE (1987), încare scorurile obținute la W.A.l.S. erau conform cu rezultatele așteptate înfuncție de nivelul cultural la 54% din cei 41 de pacienți, în timp ce la cei46% de pacienți rãmași ele erau deficitare în mod global. În afarã de aceasta,inteligența generalã mãsuratã prin W.A.I.S., pare a fi mai bine pãstratã, întimp ce deficitele cele mai accentuate ar fi legate, pe de o parte de probelede performanțã (proba de cod fiind cea mai atinsã) și pe de altã parte degândirea discursivã, raționamentul abstract, explorate de teste cum ar fiKategory Test , Wisconsin Card Sorting Test sau Levin Concept Formation
Test. Toate aceste teste sunt prea extinse pentru a le descrie tehnica. Dintre
toate aceste teste Mini-Mental Test este cel mai simplu și la îndemânã. „Mini-
testele“ sunt mult mai simple și subiecții „normali“ trebuie sã obținã nota
maximã. Rapiditatea și simplititatea testului permit sã se procedeze la
evaluare, fãrã a avea competențã psihologicã deosebitã. Considerãm

101deasemnea cã testul W.A.I.S. este necesar a fi descris, datoritã folosirii lui
mai frecvente.
Scara de inteligențã a lui WECHSLER pentru adulți (testul W.A.I.S.)
este o scalã compozitã, etalonatã pe vârstã, destinatã inițial sã mãsoare
inteligența. Acest test cuprinde 11 subteste reprezentate în 2 scale:
1) scalã verbalã (informație, înțelegere, aritmeticã, similitudini, memoria
cifrelor, vocabular),
2) scala de performanțe (coduri, complement de imagini, cuburi,
aranjament de imagini, asamblare de obiecte).
Rezultatele obținute la acest test pot fi judecate în funcție de douã
aspecte; analiza cantitativã și analiza calitativã; analiza cantitativã permite
(dupã transformarea notelor luate în note standard și în note standard pe
vârstã) determinarea, în afara coeficientului intelectual verbal și a
coeficientului intelectual de performanțã, de coeficientul de deteriorare
calculat în felul urmãtor:
sumã teste (1) — sumã teste (2)
——————————————
sumã teste (1 )
Valoarea predictivã a coeficientului de determinare rãmâne slabã în
neuropsihologie, în special pentru deficitele ușoare. Mai interesantã este
analiza calitativã a rezultatelor, diferitele strategii aplicate, a tipului de erori
comise de pacienți la fiecare subtest. Așadar, numai dupã o observare și
dupã o analizã finã, și dupã confruntarea rezultatului testului W.A.I.S. cu
acelea obținute la alte probe, va putea psihologul specializat în folosirea
acestei scãri compozite pe de o parte și în neuropsihologie pe de altã parte
sã evalueze tipul și importanța tulburãrilor cognitive.
Cea mai mare parte a studiillor nu au gãsit o corelație între tulburãrile
intelectuale și durata bolii, deși deficitele cognitive se agraveazã cu evoluția
bolii. Se știe cã tulburãrile intelectuale puteau fi simptomele inaugurale în
SM, dar acest fapt era considerat ca excepțional. Lucrãrile recente au
evidențiat precocitatea tulburãrilor intelectuale. Astfel, ele erau prezente la
pacienți a cãror boalã evolua de mai puțin de doi ani și chiar la pacienții ce
nu prezentau decât o nevritã opticã, într-o proporție analogã celei observate
la pacienții purtãtori a unor SM, formã diseminatã (LYON-CAEN O., 1968).
Totuși, ele erau mai puțin importante la subiecții ce prezentau o atingere
neurologicã izolatã decât la cei care erau atinși de o SM diseminatã. Nici o
corelație nu a putut fi observatã între atingerea intelectualã și gradul
handicapului neurologic, vârstã, sex sau nivel cultural. În schimb se poate
stabili o corelație între intensitatea deficitelor pshice și volumul ventriculilor

102cerebrali vizualizați prin scanner, atrofia corpului calos, aria extensiei
leziunilor demielinizate, obiectivate prin rezonanțã magneticã nuclearã șideasemenea, cu scãderea metabolismului cerebral mãsurat prin tomograf
computerizat cu emisie de pozitroni. Anumiți autori au sugerat cã deficitele
intelectuale ar putea fi în raport, fie cu prezența unor plãci latente neurologic,fie cu o perturbare a activitãților regiunilor frontale, legatã de localizarea
preferențialã a plãcilor în regiunile periventriculare, apropiindu-se astfel de
conceptul de „demențã subcorticalã“. Alții au subliniat existența uneiîncetiniri a procesului de informație, care ar putea fi la originea deficiențelor
observate (LITVAN și colaboratorii, 1988).
a) Tulburãrile de memorie sunt fãrã îndoialã cele mai frecvente și cele
mai studiate. Aproximativ 60–80% din bolnavii cu SM au tulburãri mnezice.
Bolnavii cu SM prezintã un coeficient mnezic inferior cu 10 puncte, în raport
cu populația control, potrivit scãrii de memorie a lui WECHSLER. Diferitestudii au evidențiat o diminuare a capacitãții de învãțare a unui material
verbal sau non-verbal, care ar fi legatã de o dificultate de încifrare semanticã
sau de o perturbare a memoriei de lucru și un deficit al memorizãrii deduratã, în timp ce memoria imediatã pare pãstratã. În formele progresive de
SM au fost observate alterãri ale capacitãților de recunoaștere.
Tulburãrile de memorie nu par mai clar corelate cu severitatea
handicapului neurologic mãsurat cu scara KURZTKE, nici cu durata bolii,
deși unele studii au subliniat accentuarea lor în cursul evoluției bolii. Studiile
de grup mascheazã eterogenitatea populației. Astfel RAO S. și colaboratoriiau distins trei grupe de pacienți: unii prezentau performanțe mnezice
normale, ceilalți aveau tulburãri mnezice moderate, adesea asociate cu o
depresie, ultimii prezentau tulburãri de memorie accentuatã care erauasociate cu perturbãri ale altor funcții cognitive, într-un tablou de deteriorare
intelectualã globalã. Cele trei grupe nu se deosebeau în funcție de durata
sau severitatea bolii. Aceste date au fost confirmate într-un studiu efectuatde JENNEKENS-SCHINKEL A. și colaboratorii (1990), pe pacienți cu
distanțã între pusee. În acest studiu, 56% din pacienți prezentau performanțe
similare cu subiecții de control. Din cei 44% rãmași (17 pacienți), 2 erauamnezici, iar 5 prezentau deficite cognitive, în special în probele de învãțare
auditivo-verbale. Tulburãrile de memorie ar fi legate de o încetinire a
proceselor de tratament al informației, evidențiat cu un test special.
Studiul tulburãrilor cognitive a fost pânã în prezent axat pe tulburãrile
de memorie și tulburãrile intelectuale.
Despre performanțele vizuo-spațiale sau lingvistice existã date puține
sau deloc. Studiile care exploreazã procesele atenționale întâmpinã dificultãți

103importante: o alterare a performanțelor atenționale vizuale și auditive a fost
totuși consideratã ca o datã majorã în înțelegerea tulburãrilor cognitive. Otulburare a organizãrii dinamice gestuale a fost deasemenea evidențiatã,întãrind ipoteza existenței unei disfuncții a regiunii frontale, aflatã la origineatulburãrilor cognitive.
b. Tulburãrile timice și emoționale sunt mai greu de studiat, datoritã,
în primul rând variabilitãții terminologiei folosite pentru a le descrie. Înlucrãrile studiate am gãsit trei tipuri de fenomene legate de tulburãrile timiceși emoționale: euforia, râsul și plânsul spasmodic și depresia. Unii autorimai descriu o stare numitã labilitatea emoționalã și incontinența afectivã.
b1. Euforia este modificarea de dispoziție cea mai clasicã și cea mai
întâlnitã la bolnavii cu SM. Euforia bolnavului cu SM poate fi definitã ca ostare de bunã dispoziție, de fericire, de bine, în care pacientul apare senin șivesel, se descrie ca fiind sãnãtos, este optimist în ceea ce privește viitorul.Aceastã stare se deosebește de labilitatea emoționalã a râsului spasmodic,întrucât este vorba de o dispoziție permanentã. Nu este însoțitã de nici opierdere a ideilor, nici de hiperactivitate, ca în stãrile hipomaniacale.
Euforia contrasteazã cu o bunã cunoaștere a bolii și a handicapului,
ceea ce merge împotriva unui proces de apãrare psihologicã de ordinulrefuzului. Acest simptom a fost înregistrat în 7–18% din cazurile de SM. Estecorelat cu prezența unor tulburãri cognitive, durata bolii, o evoluțieprogresivã și existența unei dilatații a ventriculilor cerebrali, element caresugereazã originea lui neurologicã, doveditã și de gravitatea lui în formelespinale pure ale SM. În studiul lui RABINS și colaboratorii, pacienți euforiciprezentau totuși același grad de suferințã emoționalã ca și subiecții non-euforici. Acest lucru poate fi interpretat ca o discordanțã întrecomportamentul emoțional spontan și reactivitatea emoționalã care poateevoca o disconexiune frontalã.
b2. Depresia este descrisã ca simptom întâlnit în SM, în lucrãri mai
recente. Studiul ei ridicã probleme metodologice deosebit de delicate, careprivesc validitatea definițiilor depresiei și instrumentele folosite pentru amãsura simptomatologia depresivã la pacienții purtãtori de leziuni organicecerebrale, a cãror semiologie o copiazã parțial pe aceea a depresiilor primare.Frecvența depresiei variazã astfel de la 6% pânã la 54% la bolnavii cu SM.În lucrarea lui JOUVENT R. și colaboratorii (1989), existența unei depresii,definitã prin criteriile D.S.M. III, a fost observatã la 58% din pacienții a cãrorboalã evolua de mai puțin de doi ani și 17% din pacienții a cãror boalã eramai veche de doi ani. Severitatea simpto-matologiei depresiei, mãsuratã cuscara lui HAMILTON, era de asemenea mai accentuatã la pacienții a cãrorboalã era mai recentã. Depresia este de obicei moderatã, pacientul fiind

104iritabil, descurajat, neliniștit, agitat. Închiderea în sine, sentimentul de
vinovãție, dezinteresul, sunt mai rare. Sinuciderea a fost observatã la 2–5%.
Au fost propuse mai multe ipoteze pentru a explica depresia asociatã
SM. Ipoteza unei coincidențe se lovește de o mai mare frecvențã a depresieila acești pacienți, decât la populația generalã și de absența predispozițiilorfamiliale. Studiul lui RABINS și colaboratorii (1986) menționeazã totuși ofrecvențã anormal ridicatã de psihozã bipolarã la pacienții cu SM. Ipotezacea mai veche considerã depresia din SM ca o reacție pshilogicã, ca o reacțiela boalã. Recent, mai multe cercetãri invocã originea endogenã (biologicã)a depresiei, fiind legatã de leziunile cerebrale din SM. În favoarea acesteiteorii pledeazã urmãtoarele:
– frecvența depresiei este mai mare la bolnavii ce prezintã leziuni ale
sistemului nervos central decât la populația generalã sau la bolnavii al cãrorhandicap nu este în raport cu leziuni ale sistemului nervos central (afecțiunineuromusculare sau spinale), dar trebuie notat cã aceste afecțiuni nu aucaracterul brutal și imprevizibil al puseelor de SM și cã imaginea acestorboli este diferitã de cea a SM, în anturajul bolnavilor. Depresia estedeasemenea rarã în formele spinale pure ale SM;
– Depresia poate preceda apariția manifestãrilor clinice neurologice;– Apariția depresiei nu este corelatã cu durata bolii, nici cu severitatea
handicapului neurologic, dar potrivit lucrãrii lui JOUVENT și colaboratorii(1988), ea ar fi mai frecventã la începutul evoluției;
– Simptomatologia depresivã este mai accentuatã în timpul puseelor
bolii decât în perioadele de atenuare, dar acest argument este ambiguu,cãci accentuarea acestei simptomatologii poate rezulta prin descurajare șispaimã. Pânã în prezent, nici un studiu nu a fost consacrat în mod specialtratamentului depresiei asociate sclerozei multiple.
b3. Râsul și plânsul spasmodic. Au fost deja semnalate în SM încã de
cãtre CHARCOT. Adesea râsul și plânsul spasmodic sunt confundate culabilitatea emoționalã.
În sensul propriu, acești termeni desemneazã accese spasmodice de
râs sau plâns, care survin la cea mai micã stimulare afectivã și pe carepacientul le poate cu greu explica, întrucât ele nu sunt însoțite de trãiresubiectivã, de care ele pot sã fie disociate (bolnavul spune cã este trist încursul unui acces de râs). Nu este vorba de un fenomen pur motor, întrucâtdeclanșarea lui este doar emoționalã, ci este vorba de o veritabilã disociereatingãnd exprimarea emoției (corespondentul facial) și semtimentul încercatde pacient. Prin acestea, râsul și plânsul spasmodic se deosebesc delabilitatea și de hiperexpresivitatea emoționalã, pe care le vom descrie maitârziu, în care nu existã disociere între emoția încercatã de pacient și ceea ce

105observã examinatorul. Acest simptom este considerat de origine neurologicã,
întâlnindu-se în 7–10% din cazurile de SM și ar necesita prezența unor leziunibilaterale, în special pontine. Poate fi ameliorat destul de bine prin dozemici de amitriptilinã (25–75 mg/zi).
c. Labilitatea emoționalã și incontinența afectivã . Sunt adesea
confundate cu râsul și plânsul spasmodic, sau descrise în cadrul depresiei.În realitate, ele survin independent și nu sunt corelate cu depresia. Douãstudii, folosind metodologii diferite au arãtat frecvența acestui tip de tulburãriemoționale. Primul studiu al lui LYON-CAEN O. și colaboratorii (1986),folosind scala de dispoziție depresivã a lui JOUVENT și colaboratorii, aarãtat prezența la 50% din pacienți, a unui factor de hiperexpresivitateemoționalã, cuprinzând urmãtoarele: incontinențã afectivã, labilitateemoționalã și hipersensibilitate la stimuli. Al doilea studiu al lui TRUELLEși colaboratorii, utilizând scala A.M.D.P. (Asociația de Metodologie șiDocumentație în Psihiatrie) a gãsit la 57% din pacienți, existența unei stãridisforice caracterizate prin tensiune, iritabilitate, incapacitate de a controladispoziția.
În aceste douã studii, tulburãrile emoționale erau colaborate cu
atingerea cognitivã, ceea ce sugera originea lor organicã.
Studiul lui RABINS și colaboratorii (1986) nu scoate în evidențã același
lucru, ci pledeazã în favoarea unei predispoziții psihologice. Este cu atâtmai dificil sã separi ceea ce este consecințã a bolii de tulburãrile personalitãțiianterioare, cu cât un anumit numãr de fapte pledeazã în favoarea existențeiunei componente psihosomatice în SM. Astfel QRAITT și colaboratorii(1988) au arãtat cã 70–80% din subiecții prezentând SM trãiserã, în anulcare preceda apariția bolii, de 2 ori mai multe evenimente purtãtoare de oputernicã încãrcãturã emoționalã, decât subiecții de control.
Un procentaj asemãnãtor a fost gãsit evaluând influența factorilor de
stress asupra declanșãrii puseelor. Altfel spus, ar exista o legãturã între viațaemoționalã a subiectului și expresia clinicã a bolii, independent cã este vorbade apariția sau evoluția ei. Aceastã ipotezã gãsește un sprijin în demonstrareainfluenței situațiilor de stress asupra reacțiilor imunologice. Cu toate acesteanici un studiu publicat nu furnizeazã elemente ce permit sã se evaluezeinfluența diferitelor elemente care intervin în situația de stress (natura surselorde stress, vulnerabilitatea psihologicã, natura reacțiilor subiectului în fațasituațiilor de stress, suportul social etc.)
Mai multe studii au subliniat totuși influența beneficã a psihoterapiilor
asupra evoluției bolii la anumiți bolnavi cu SM. De aceea, am dezvoltat maipe larg în aceastã lucrare partea cu tulburãrile psihice, psihoterapeutul avândla îndemânã sã cunoascã toate posibilitãțile de tulburãri la bolnavii cu SM.

106Sigur cã asupra studiilor prezentate aici putem avea și unele mici
rezerve, ca: 1) acestea se bazeazã pe serii mici de pacienți examinați în centreuniversitare și se ignorã frecvența realã a tulburãrilor psihice în rândulpopulației generale; 2) Este vorba de studii transversale, fiind astfel posibilca anumite tulburãri sã poatã regresa la o anumitã distanțã de pusee. Pentrua stabili mai bine corelația între aceste tulburãri și evoluția bolii sunt necesarestudii longitudinale; 3) este necesar astãzi sã corelãm tulburãrile psihice cuseveritatea și localizarea leziunilor obiectivate de rezonanța magneticãnuclearã. Dacã aceastã confruntare clinico-radiologicã poate pãrea suficientãpentru înțelegerea tulburãrilor cognitive, lucrul nu este valabil pentrutulburãrile afective. Dacã este important sã fie scoasã în evidențã participarealeziunilor organice în tulburãrile afective, înțelegerea lor și tratamentul,necesitã luarea în considerație a tuturor parametrilor succeptibili de ainterveni în apariția lor: antecedente personale și familiale, personalitateanterioarã, suport social, modalitãți de adaptare. Este foarte important cumfolosim metodele de investigații psihologice la pacienții purtãtori de leziunicerebrale. Explorarea tulburãrilor la un nivel mai elementar decât la subiecțiinormali trebuie sã fie în atenția psihologilor. În ciuda tuturor acestorincertitudini mici, dar numeroase, nu se mai poate ignora importanțatulburãrilor cognitive și timice la bolnavii cu SM. Aceste tulburãri pot, laanumiți bolnavi, sã fie responsabile de dificultãți de adaptare în muncã sauîn familie, mai importante decât cele pe care le antreneazã un handicapneurologic. Scoaterea lor în evidențã și analiza lor permit ca acești paciențiși familiile lor sa poatã fi ajutați mai bine.
În Oradea existã un Centru de Zi pentru SM, frecventat de un grup
de 46 de bolnavi cu SM. Am efectuat un studiu pentru depistarea tulburãrilorpsihice la acești bolnavi. Am studiat frecvența anxietãții, depresiei, risculuisuicidar și tulburãrille cognitive. Subiecților li s-au dat instrucțiuni pentrucompletarea cât mai sincerã a bateriei de teste, fãrã limitã de timp impusã(exceptând testul de memorie).
S-a utilizat o baterie de teste care cuprinde: scala de anxietate (STAI),
scala de depresie Beck, BDI, scala riscului suicidar (chestionarul pentru lipsade speranțã BHS) și testul de memorie (deficit mnezic) Rey.
Urmãrind rezultatele obținute de pacineți la testul pentru depistarea
anxietãții observãm cã 34,8% dintre ei suferã de anxietate, iar 65,2% din einu au tulburãri de tip anxios. Dintre pacienții cu anxietate 8,7% au un gradmoderat al anxietãții, iar 26,1% un grad ridicat. Gradul ușor și sever deanxietate nu se întâlnește la nici un bolnav.
Scala de depresie a depistat cã 65,2% din bolnavii noștri suferã de
depresie, din care cu depresie ușoarã 13,0%, depresie moderatã 26,1%,

107depresie severã 26,1% și nici unul cu depresie crescutã. La 34,8% nu s-au
depistat semne de depresie.
În ceea ce privește riscul suicidar la 60,9% din bolnavi, acesta este
prezent în felul urmãtor: 13,0% în grad ușor, 39,1% moderat și 8,8% sever.Pacienții fãrã risc suicidar sunt în proporție de 39,1%.
Deficit mnezic prezintã 91,3% din bolnavii noștrii, dupã cum urmeazã:
ușor 34,8%, moderat 30,45%, crescut 13,0% și sever 13,0%. Doar 8,7%din bolnavi nu au tulburãri cognitive.
Toate tulburãrile psihice depistate la bolnavii cu SM din Centrul de Zi
SM Oradea sunt în procente mai ridicate decât cele din literatura despecialitate. Aceasta din cauzã cã lotul nostru de bolnavi este alcãtuit dinbolnavi cu vechime a bolii de peste 5–10 ani, știindu-se cã odatã cu evoluțiaîn timp a SM, tulburãrile psihice sunt mai frecvente.BÃJENARU O. și colab. (2004) face o sistematizare a simptomatologiei SM.
Manifestãrile clinice mai sugestive ale SM pot fi grupate astfel:
1. Simptome senzitive sub formã de: parestezii, dureri și semnul
Lhermitte;
2. Simptome motorii reprezentate de deficitul motor de tip
piramidal, spasticitate și contracții spastice;
3. Simptome vizuale datoritã nevritei optice care se manifestã prin
pierderea monocularã a vederii, însoțitã destul de des de durereși scotom central;
4. Simptome cerebeloase cu ataxie, tulburãri de coordonare,
tremurãturã de tip cerebeloasã, dizartrie cerebeloasã;
5. Simptome date de lezarea trunchiului cerebral: diplopie, dizartrie,
disfonie, disfagie, parestezii faciale, parezã facialã, oftalmoplegieinternuclearã, nevralgie trigeminalã și vertij;
6. Alte simptome, care mai frecvent apar în stadiile mai tardive ale
SM: crize paroxistice cu duratã de secunde sau minute, care aparrepetat timp de mai multe sãptãmâni, tulburãri sfincteriene,tulburãri sexuale și tulburãri psihice.
B. Diagnosticul clinic al SM
Diagnosticul clinic al SM a suscitat multe discuții între mulți clinicieni
neurologi, fiecare din ei având pãreri multiple despre criteriile de diagnosticclinic. Înainte de a discuta aceste criterii propunem sã definim principalelestãri clinice ale unor SM: puseul, remisiunea și progresivitatea .
Un puseu este definit de apariția unor simptome sau a unor semne
neurologice cu sau fãrã confirmare obiectivã, ce dureazã cel puțin 24 de

108ore, sau de agravarea sau reapariția unor simptome și a unor semne ce
regresaserã, se stabilizeazã sau se amelioreazã cel puțin o lunã.
O remisiune este o ameliorare demonstratã și durabilã (timp de
o lunã cel puțin), a unor simptome sau a unor semne ce au durat cel
puțin 24 de ore. O progresie corespunde unor evoluții a bolii
caracterizatã de un handicap crescând cu majorarea semnelor, fãrã
stabilizare de cel puțin 6 luni.
CHARCOT, în 1896 a fost primul care a propus 4 criterii clinice pentru
diagnosticul SM. Aceastã tetradã este reprezentatã de: mers cerebelo-spastic,
nistagmus, vorbire sacadatã și tremor intențional . De-alungul anilor
clinicienii au sintetizat simptomele SM în trei mari sindroame: piramidal,
cerebelos și vestibular , dar prezența acestor trei sindroame nu înseamnã
diagnostic sigur de SM. Sindroamele respective se gãsesc concomitent și în
alte afecțiuni neurologice.
Dupã consultații multiple la diferite simpozioane internaționale,
BAUER (1980) a propus diferite criterii clinice de diagnostic în funcție de
stadiul clinic al bolii.
Astfel am avea:
1) SM verificatã la examenul anatomic.
2) SM definitã clinic:
a – evoluție cu pusee și remisiuni de cel puțin douã ori, separate
de cel puțin o lunã interval;
b – progresie lentã sau în pusee repetate întinzându-se pe celpuțin șase luni;
c – semne neurologice obiectivizate care se pot datora a cel puțin
douã localizãri anatomo-patologice de atingere a substanței albedin sistemul nervos central.
d – modificãri caracteristice în lichidul cefalo-rahdian:
– creșterea gamaglobulinelor cu prezența benzilor
oligoclonale;
– sinteza imunoglobulinei G în sistemul nervos central și
identificarea creșterii nivelului acesteia în lichidul cefalorahidian;
– creșterea mononucleelor în LCR;
e – debutul simptomelor între 10-50 ani;
f – lipsa altor explicații neurologice mai bune;
3) SM clinic posibilã (subgrup posibil la primul episod):
a – descrierea de pusee și remisiuni cu semne sugestive de SM,
fãrã a avea obiectivizarea unor semne de boalã neurologicã careatinge diseminat substanța albã;

109b – simptome obiective documentate ale unui singur puseu cu
semne de boalã neurologicã, care atinge diseminat substanța
albã, cu remisiune bunã, urmate de semne și simptome variabile;
c – modificãri patologice ale LCR, dar fãrã a avea profil obligator
pentru SM;
d – nici o explicație mai bunã neurologicã;
4) SM clinic posibilã (subgrup posibil la primul puseu)
a – descriere de pusee și remisiuni fãrã documentare prin semne
obiective;
b – semne neurologice obiective descrise ca o singurã localizare
patologicã în sistemul nervos central;
c – LCR modificat, dar nu caracteristic pentru SM;
d – o nevritã opticã retrobulbarã monosimptomaticã;
e – nici o altã explicație neurologicã mai bunã;
Observãm cã între criteriile date de BAUER sunt și criterii paraclinice,
prin urmare este vorba de un diagnostic clinic și paraclinic. De multe ori
medicii opereezã mai ușor și mai rapid numai cu criterii clinice mai ales cã
unele din investigațiile paraclinice sunt inabordabile pentru unele spitale.
Astfel, criteriile lui MC DONALD și HALIDAY (1977) ni se par la îndemânã
tuturor medicilor. Dupã aceste criterii, SM poate fi:
1) SM suspectã cu un singur puseu evocator, cu sau fãrã semne de
leziune neurologicã.
2) SM posibilã cu douã subgrupe:
a – posibilã în debut;
b – posibilã în evoluție;
3) SM certã clinic.
4) SM confirmatã prin diagnostic stabilit necroptic.
SM posibilã cuprinde:
– un episod sugestiv de SM;
– evidențierea a cel puțin douã leziuni al sistemului nervos central;
– excluderea altor cauze pentru leziunile evidențiate;
SM certã clinic înseamnã:
– vârsta între 10–50 de ani;
– simptome caracteristice bolii;
– evoluție de cel puțin 1 an;
– anamneza aratã cel puțin douã pusee și remisiuni;
– evidențierea a cel puțin douã regiuni ale sistemului nervos atinse
de demielinizare;
– leziunile sã fie predominante în substanța albã;

110În 1991 MENAGE P., LEBIEZ P. E. și LYON-CAEN O. propun
diagnosticarea clinicã a SM pe baza asocierii a patru criterii pur clinice.
1) Primul criteriu este diseminarea semnelor clinice în timp și spațiu.
Aceasta însemnã cã este necesarã evoluția semnelor în timp (apariția a celpuțin douã pusee separate de un timp liber de mai mult de o lunã) șirãspândirea lor în spațiu (atingerea a cel puțin a douã regiuni anatomicedistincte). Acest prim criteriu este esențial în diagnosticarea SM.
Cu titlu de exemplu, un tablou neurologic caracterizat prin apariția
unei parapareze regresive, apoi urmatã de furnicãturi ale membrelorinferioare, corespunde unei singure leziuni în termeni de topografie, chiardacã are douã pusee.
Apariția unei scãderi a acuitãții vizuale, apoi 6 luni mai târziu, a unei
paralizii faciale periferice sunt rezultatul a douã leziuni. În sfârșit aparițiasimultanã a unei amețeli și a unor tulburãri sfincteriene este expresia a douãleziuni în cursul unui singur puseu.
2) Vârsta apariției bolii este al doilea criteriu. Marea majoritate a SM
(80%) debuteazã între 25–40 de ani; vârsta influențeazã valoareadiagnosticului și calitatea simptomatologiei. Apariția, de exemplu a uneiscãderi unilaterale a acuitãții vizuale la o femeie tânãrã este forte sugestivãpentru diagnostic. Dimpotrivã, o tulburare omologã la o femeie de 60 deani trebuie sã ne orienteze spre alte cauze posibile (vasculare în special). Sãadãugãm la aceasta cã simptomatologia variazã dupã vârsta de debut a SM.Astfel tulburãrile vizuale, oculomotorii, cerebeloase și vestibulare suntrelevatorii la un subiect tânãr și evoluția lor este regresivã în 80% din cazuri.Dupã 45 de ani, SM debuteazã adesea în mod insidios, prin tulburãri motoriiale membrelor inferioare, evoluând în mod progresiv (50% din cazuri). Pede altã parte, într-o tranșã de vârstã datã, anumite simptome au valoare maimare decât altele în stabilirea diagnosticului. Existã o oarecare ierarhiesimptomaticã: o neuropatie opticã retrobulbarã sau o oftamolplegieintranuclearã au o valoare mai mare în ceea ce privește stabilireadiagnosticului, decât o paraparezã.
3) Al treilea criteriu este legat de necesitatea ca semnalele sã
dovedeascã predominanța leziunilor în substanța albã. Din punct de vedereclasic, simptomatologia este reflectarea topografiei leziunilor care afecteazãregiunile bogat mielinizate (nervul optic, cerebelul, mãduva spinãrii). Aparițiaprecoce a unor semne legate de o atingere a substanței cenușii (afazie,epilepsie) este rarã (1%) și trebuie sã ne ducã cu gândul la un alt diagnostic.Totuși, în cursul evoluției, aceastã regulã utilã nu se mai aplicã, leziunileîntinzându-se dincolo de substanța albã. Astfel, o epilepsie survine în 4–5% din cazuri dupã mai mulți ani de evoluție.

1114) Excluderea celorlalte diagnostice posibile este al patrulea criteriu.
Este vorba de o regulã formalã pe care forța obișnuinței nu trebuie sã ne
facã sã o încãlcãm. Greșala ar fi, sã punem prin exces diagnosticul de SM,
dacã am considera de exemplu ca pusee niște simptome senzitive trecãtoare.
Altfel spus, este mai bine sã punem diagnosticul de SM în lipsã de altceva,
decât din exces.
Este știut cã rãspândirea temporalã și spațialã a semnelor nu este
proprie SM și alte afecțiuni pot purta aceeași mascã simptomaticã și evolutivã.
Vom descrie toate acestea la capitolul diagnostic diferențial.
Asocierea a patru criterii clinice ar fi suficientã, dupã cum se vede la
punerea diagnosticului de SM. Dificultãțile diagnostice apar în momentul
în care unul sau mai multe din aceste criterii lipsesc. În aceste cazuri trebuie
neaparat sã recurgem la examinãrile complementare, paraclinice. Nici
aplicarea investigațiilor paraclinice la toate cazurile de SM nu este strict
obligatorie. Atitudinea practicã trebuie sã fie mai nuanțatã. Aplicarea tuturor
investigațiilor paraclinice nu-și au rostul, atunci când boala evolueazã de
mai mulți ani și când examenul clinic aduce dovada diseminãrii lezionale.
Adesea, examenele complementare sunt un lux pentru clinician, o încercare
pentru bolnav și o cheltuialã în plus pentru asigurãrile sociale. Aceastã regulã,
de a face investigațiile paraclinice în întregime, trebuie sã fie respectatã la
începutul bolii sau când simpto-matologia bolii pare focalã, progresivã, sau
când existã o atipie ținând de vârsta debutului, de calitatea simptomelor
sau cu ocazia încercãrilor terapeutice noi.
Am vãzut cã este posibil sã precizãm dacã boala este sigur
determinatã sau posibilã. Diagnosticul poate fi asigurat grație clinicii (SM
deteminatã clinic sau cu ajutorul examenelor complementare). Diagnosticul
poate fi considerat ca posibil în aceleași condiții. S-a recurs din ce în ce mai
des la clasificarea diagnosticã al lui POSER și colaboratorii (1983),
îmbunãtãțitã de CHOFFLON M. (1993). Aceastã clasificare diagnosticã
include pentru diagnosticarea SM și examinãrile biologice, electrofiziologice
și radiologice. Este vorba de o contribuție la diagnosticare a investigațiilor
paraclinice și este clar cã aceste examene nu permit niciodatã stabilirea
diagnosticului doar prin ele însele. Nu stabilim un diagnostic de SM în urma
descoperirii de anomalii ala rezonanței magnetice nucleare de exemplu, la
un subiect care nu a avut niciodatã nici cea mai micã manifestare neurologicã.
Obiectivul acestei clasificãri este dublu. Primul este folosirea unui
limbaj comun, care sã permitã medicilor și cercetãtorilor aflați în fața bolii sã
se refere la definiții precise, atât în ceea ce privește alura evolutivã a bolii cât
și pentru gradul de certitudine a diagnosticului.
Al doilea motiv este identificarea unei grupe speciale de SM denumitã
„SM determinatã cu ajutorul examenelor complementare (paraclinice)“. În

112acest cadru, se gãsesc SM în care istoria clinicã se limiteazã la un puseu sau
douã și în care examenul clinic nu aratã adesea decât un semn de localizare.
Clasificãrile diagnostice ale lui POSER și ale lui CHOFFLON M.
folosesc urmãtoarele criterii: numãrul puseelor, numãrul leziunilor clinice șiparaclinice, precum și prezența benzii oligoclonale sau creșterea imuno-globulinei G în lichidul cefalorahidian.
Iatã clasificarea:
Grupa A – definitã clinic are douã forme
A1 – când se pun în evidențã douã pusee și douã leziuni însistemul nervos central cu determinãri clinice;A2 – când se pun în evidențã în anamnezã douã pusee clinice,o leziune cu determinare clinicã și o modificare paraclinicã;
Grupa B – definitã cu ajutorul examinãrilor paraclinice are trei forme:
B1 cu douã pusee în anamnezã, o modificare lezionalã clinicãsau o modificare paraclinicã și prezența obligatorie a benziloroligoclonale sau creșterea imunoglobulinei G în LCR;B2 – cu un puseu în antecedente, douã leziuni clinice și prezențabenzilor oligoclonale sau creșterea imunoglobulinei G în LCR;B3 – cu un puseu clinic, o leziune clinicã și o modificareparaclinicã precum și prezența benzilor oligoclonale sau creșteriiimunoglobulinei G în LCR;
Grupa C – posibilã clinic are tei forme:
C1 – cu douã pusee și o leziune clinicã;C2 – un puseu și douã leziuni clinice ;C3 – un puseu, o leziune clinicã și o modificare paraclinicã;
Grupa D –
probabilã cu ajutorul examenelor paraclinice are o singurã
formã:
D1 – cu douã pusee în antecedente și prezența obligatorie înLCR a benzilor oligoclonale sau a creșterii imunoglobulinei G
Încercãrile terapeutice, neputându-se aplica decât la SM determinatã,
adicã formelor A1, A2, B1, B2, B3 este clar cã dacã avem de demonstrateficacitatea unui produs asupra cursului evolitiv al SM, o putem face peaceste forme clinice, dar cu mare greutate. De aceea s-a ivit necesitatea unornoi criterii de diagnostic al SM.
C. Noile criterii de diagnostic al SM, recomandate de Grupul
Internațional pentru Diagnosticarea SM
Deoarece nici un semn clinic sau paraclinic nu poate stabili singur
diagnosticul de SM, criteriile de diagnostic trebuie sã includã o combinațiede examinãri clinice și paraclinice (SCHUMACHER F. A. și colab., 1965;

113POSER C.M. și colab., 1983). Ultima revizuire a criteriilor de diagnostic a
SM a avut loc în 1982 (POSER C.M. și colab., 1983). Atunci gradele de
certitudine a diagnosticului au fost identificate prin categorii diferite, mergând
de la diagnostic sigur clinic, la SM sigurã pe baza explorãrilor de laborator,
SM probabilã clinic și SM probabilã pe baza datelor de laborator, dupã
cum am vãzut mai înainte.
În luna iulie 2000 s-a întrunit la Londra Grupul Internațional pentru
Diagnosticarea SM, sub auspiciile Societãții Naționale de SM din SUA și ale
Federației Internaționale a Societãților de SM, pentru a reevalua criteriile
de diagnostic existente și pentru a recomanda, la nevoie, modificãrile ce
s-ar impune. Grupul a încercat sã creeze criterii de diagnostic care sã fie
folosite de cãtre medicii practicieni și care sã poatã fi și adaptate și pentru
stadiile clinice. Grupul și-a mai propus integrarea RMN în schema globalã
de diagnostic, din cauza sensibilitãții sale unice fațã de modificãrile patologice
și elaborarea unei scheme pentru diagnosticul SM primar progresive
(caracterizatã prin absența recãderilor sau a remisiunilor dupã debut),
deoarece nici unul dintre aceste aspecte nu era suficient definit sau integrat
în criteriile existente. Grupul a mai încercat, de asemenea, sã clarifice anumite
definiții folosite frecvent în diagnosticul SM și, pe cât posibil, sã simplifice
clasificarea și descrierile diagnostice. În procesul de redefinire a criteriilor
diagnostice, pentru a reflecta progresele în înțelegerea bolii și noile
tehnologii, grupul a dorit sã pãstreze cât mai mult din trãsãturile utile ale
criteriilor deja existente. Concluziile generale ale dezbaterii au fost
urmãtoarele:
1. Obținerea dovezii obiective a diseminãrii în timp și spațiu a
leziunilor tipice de SM este esențial pentru un diagnostic sigur, ca și
excluderea altor explicații mai bune pentru semnele clinice.
2. Dovezile clinice depind în primul rând de semnele clinice stabilite
obiectiv; relatãri anamnestice ale unor simptome pot conduce la suspiciunea
de boalã, dar nu pot fi suficiente pentru diagnosticul de SM. Totuși,
diagnosticul de SM pe dovezi clinice rãmâne posibil dacã existã dovada
diseminãrii în timp și spațiu a leziunilor.
3. Explorãrile imagistice și de laborator, inclusiv RMN, analiza LCR și
potențialele evocate vizuale (PEV), pot completa diagnosticul clinic și pot fi
esențiale în stabilirea diagnosticului, acolo unde examenul clinic singur nu
permite stabilirea acestuia. Explorãrile paraclinice au limitele lor de
sensibilitate și specificitate, dar dintre ele, cele imagistice sunt considerate
cele mai specifice și sensibile în diagnosticul SM. Deoarece LCR aduce și alt
tip de informații (despre inflamație, modificãri imunologice), poate fi util în
situațiile în care tabloul clinic este atipic, sau se întrunesc criteriile imagistice
de diagnostic.

114PEV pot furniza sprijin suplimentar, mai ales în situațiile în care
modificãrile la RMN sunt puține (de exemplu la pacienții cu SM primar
progresivã cu mielopatie progresivã) sau în care modificãrile la RMN au
mai micã specificitate (de exemplu la pacienții vârstnici cu factori de risc
pentru boalã ischemicã microvascularã) sau la pacienții cu modificãri
radiologice ce nu satisfac criteriile de specificitate RMN pentru diagnostic.
Alte tipuri de potențiale evocate sunt considerate ca fiind puțin utile în
diagonsticul SM.
4. La capãtul unei evaluãri diagnostice, un individ este de obicei
clasificat ca având SM, fie ca neavând boala. Un pacient cu tabloul clinic
negativ care nu a fost încã evaluat sau a cãrui evaluare întrunește una, dar
nu toate criteriile necesare este considerat ca având „SM posibilã”.
Subcategoriile care definesc tipul de studii folosite în operațiunea de
diagnosticare („sigur clinic“, „sprijinit de datele de laborator“, etc) nu mai
sunt necesare.
Pentru a clarifica termenii ce vor fi utilizați pe mai departe în
diagnosticul SM, grupul a revizuit definițiile utilizate în criteriile de diagnostic
mai vechi.
Primul termen pus în discuție a fost atacul . Atacul (exacerbarea,
recãderea) este un episod de modificãri neurologice similare celor întâlnite
în SM, atunci când studiile clinico-patologice au stabilit cã leziunile
cauzatoare sunt de naturã inflamatorie sau demielinizantã. Deși au existat
unele divergențe de opinie, grupul a fost de acord cã atacul, definit fie prin
acuze definite, fie prin acuze subiective, fie prin observații obiective trebuie
sã dureze cel puțin 24 de ore pentru a servi diagnosticului (POSER C.M. și
colab., 1983). Aceasta presupune cã existã o expertizã clinicã a faptului cã
eventual nu este un „ pseudoatac “, ce ar putea fi cauzat de o modificare a
temperaturii corpului sau de o infecție (UTHOFF W., 1890). În timp ce
suspiciunea de atac poate fi susținutã din anamneza bolnavului, pentru a
stabili diagnosticul de SM sunt necesare dovezi clinice obiective ale leziunii.
Episoade paroxismale izolate (de exemplu spasme tonice) nu constituie un
atac, dar episoade multiple ce survin pe o perioadã de peste 24 de ore, sunt
considerate atacuri.
În definirea atacurilor separate, pentru scopul de a documenta
separarea în timp a unor astfel de evenimente s-a convenit cã între debutul
primului atac și debutul celui de-al doilea trebuie sã treacã cel puțin 30 de
zile. Aceastã interpretare are avantajul cã este mai puțin ambiguã, decât
luarea în considerare a începutului celui de-al doilea, cum era sugerat în
definiția lui POSER C.M. și colab. (1983).
Grupul a stabilit cum se determinã anormalitatea în testele paraclinice.
S-a convenit cã pentru diagnosticarea SM trebuie stabilite criterii RMN stricte.

115Leziunile din creier detectate la RMN pot furniza dovada diseminãrii atât în
timp cât și în spațiu. Dintre cele propuse Grupul le-a ales pe acelea extrasedin studiile lui BARKHOF F. și colab. (1997) și ale lui TINTORE M. și colab.(2000), care cer existența a cel puțin trei dintre urmãtoarele patru categoriide leziuni:
a) O leziune captatoare de gadolinium sau 9 leziuni hiperintense
T2, dacã nu existã leziuni ce capteazã gadolinium.
b) Cel puțin o leziune infratentorialã.c) Cel puțin o leziune juxtacorticalã (implicând fibrele U
subcorticale).
d) Cel puțin trei leziuni periventriculare.
Leziunile vor fi mai mari de 3 mm în secțiune transversalã. Aceste
criterii conferã un grad acceptabil de sensibilitate, în paralel cu o mai marespecificitate și acuratețe, comparativ cu criteriile RMN propuse de FAZEKASF. și colab. (1993) și PATY D.W. și colab (1988). Trebuie subliniatãpropunerea lui BARKHOF F. și TINTORE M., cã o leziune medularã sãpoatã înlocui o leziune cerebralã.
Au fost de asemenea stabilite criteriile RMN pentru diseminare în
timp a leziunilor. Aceste aunt urmãtoarele:
a) Dacã primul examen RMN are loc la cel puțin 3 luni de la
debutul manifestãrilor clinice, prezența unei leziuni captatoarede gadolinium este suficientã pentru a demosntra diseminareaîn timp, cu condiția sã nu se gãseascã la locul implicat înmanifestãrile clinice inițiale. Dacã nu existã nici o leziunecaptantã, este necesar un examen de urmãrire, de obicei dupãalte 3 luni (BREX D.A. și colab. 2001). O nouã leziune T2 saucaptantã în acel moment îndeplinește criteriile pentrudiseminarea în timp.b) Dacã primul examen RMN are loc mai devreme de 3 luni de
la debutul manifestãrilor clinice, un al doilea examen, efectuatla cel puțin 3 luni de la debutul clinic, care sã arate o nouãleziune captantã furnizeazã suficiente dovezi pentru diseminareaîn timp.
Totuși, dacã nu se evidențiazã nici o leziune în acest al doilea examen,
un nou examen RMN la cel puțin 3 luni de la primul, care aratã o nouãleziune T2 sau captantã de gadolinium, este suficientã pentru diseminareaîn timp.
Criteriile extrase dupã BARKHOF F. și colab. (1997) nu opereazã cu
leziuni detectate în mãduva spinãrii. Datele prospective sunt deocamdatãinsuficiente pentru a defini mai precis rolul leziunilor medulare în diagnostic.

116Totuși, caracteristicile și distribuția leziunilor medulare din SM sunt bine
precizate, ca și absența lor la indivizii sãnãtoși, chiar vârstnici (THOPE J.W
și colab., 1993).
Trebuie sã nu existe inflamație sau ea sã fie minimã, deși apar și
excepții, iar leziunile sã fie clar hiperintense pe imaginile ponderate
T2, sã aibã cel puțin 3 mm dar sub douã segmente vertebrale în lungime
și sã ocupe doar o parte din secțiunea medularã transversalã (KIDD
C. și colab., 1993). Corespunzãtor, leziunile medulare detectate la
RMN pot în unele situații (sindroame izolate clinic sau forme progresive
BREX P.A. și colab., 1993) sã suplimenteze informațiile incomplete
obținute la scanarea cerebralã. În plus, este posibil ca în absența
leziunilor cerebrale, douã sau mai multe leziuni spinale separate în
mod clar în timp și/sau spațiu sã satisfacã criteriile, dar datele
prospective în aceastã direcție se lasã încã așteptate. Se sperã cã odatã
cu încheierea cercetãrilor ce au loc, vor apãrea informațiile necesare
cu privire la sensibilitatea și specificitatea leziunilor medulare în
diagnosticul SM.
Atunci când criteriile imagistice sunt insuficiente, când le lipsește
specificitatea (de exemplu la pacienții vârstnici), sau când tabloul clinic este
atipic, anomaliile la analiza lichidului cefalorahidian (LCR) pot furniza dovezi
în sprijinul naturii imune sau infalamatorii a leziunilor. Analiza LCR nu poate
aduce informații despre diseminarea leziunilor în timp și spațiu. Anomaliile
LCR sunt definite prin prezența de benzi Ig.G oligoclonale diferite de orice
astfel de benzi din ser și /sau prin prezența unui index Ig.G ridicat
(ANDERSON M. și colab., 1994; LINK H. și colab., 1977). Pleiocitoza
limfocitarã trebuie sã fie mai micã de 50/mm3. Calitatea analizei LCR diferã
în funcție de laborator, regiune sau țarã. Este obligația practicianului, atunci
când include rezultatele unui astfel de analize sã se asigure cã este efectuatã
în cele mai bune condiții. A nu proceda astfel ar putea avea ca rezultat o
mãsurãtoare neconcludentã sau un diagnostic greșit.
Potențialele evocate vizuale (PEV) anormale, tipice pentru SM (cu
latențã, dar cu pãstrarea formei undei, (HALLIDAY A.M., 1993) pot fi folosite
pentru suplimentarea informațiilor furnizate de examenul clinic (GRONSETH
G.S. și colab., 2000), pentru a oferi dovezi obiective a exstenței unei a doua
leziuni, în condițiile în care singura leziune identificatã clinic nu implicã
calea vizualã. La fel ca analizele RMN și LCR, interpretarea corectã a PEV
este esențialã.
În schema de diagnostic prezentatã mai jos sunt arãtate criterii de
diagnostic elaborate de grupul McDonald W. în 2001.

117Criteriile de diagnostic
a. Nu sunt necesare teste adiționale; totuși, dacã se întreprind teste
(RMN, LCR) și sunt negative, trebuie avutã prudența maximã înainteastabilirii diagnosticului de SM. Trebuie luate în considerarediagnostice alternative. Trebuie sã nu existe explicație mai bunãpentru tabloul clinic decât SM.
b. Demonstrarea RMN a diseminãrii în spațiu trebuie sã întruneascã
criteriile extrase dupã BARKHOF F. și colab. (1997) și TINTORE M.și colab. (2000).
c. LCR pozitiv, determinat prin benzi oligoclonale determinate prin
metode stabilite (preferabil concentrare izoelectricã), diferite de orice

118benzi similare din ser sau prin index Ig.G crescut (ANDERSON M. și
colab., 1994; LINK H. și colab., 1977).
d. Demonstrarea RMN a diseminãrii în timp trebuie sã întruneascã
criteriile expuse mai înainte.
e. PEV anormale de tipul celor observate în SM (cu întârziere și cu
pãstrarea formei undei – HALLIDAY A. M., 1993).
Dacã sunt îndeplinite criteriile indicate, diagnosticul este de SM; dacã
criteriile nu sunt întrunite în totalitate, diagnosticul este „SM posibilã“; dacãcriteriile sunt explorate pe deplin și nu sunt întrunite, diagnosticul este „fãrãSM“.
Grupul McDONALD W. este de pãrere cã diagnosticul este cel mai
simplu de stabilit în cazul a douã atacuri și dovada clinicã a douã sau maimulte leziuni (când diagnosticul este de SM) și devine tot mai dificil, pânã laprogresie neurologicã insidioasã sugestivã pentru SM. Criteriile adiționalenecesare pentru stabilirea diagnosticului devin tot mai stricte odatã cedovezile clinice la prezentare devin tot mai slabe. Evaluãrile clinicesuplimentare și investigațiile paraclinice, în special RMN în urmãrireapacientului sunt cruciale, atunci când diagnosticul nu poate fi stabilit doarpe baza criteriilor clinice de la prima prezentare.
Este necesar a lua în discuție, separat, toate criteriile de diagnostic,
prezentate în schema de mai sus.
1. Douã sau mai multe atacuri, dovadã clinicã obiectivã a
douã sau mai multor leziuni (2-2). Douã atacuri tipice de SM
documentate prin dovadã obiectivã a douã leziuni separate în timp și spațiu,pot fi suficiente pentru a stabili diagnosticul de SM numai pe fundamenteclinice. Nu sunt necesare teste adiționale. Totuși, ar fi de așteptat ca unulsau mai multe astfel de teste (RMN, LCR, PEV) sã fie anormale dacã suntefectuate. Dacã aceste teste sunt totuși efectuate și nu sunt anormale înmaniera tipicã pentru SM, trebuie avutã maximã precauție în stabilireadiagnosticului de SM. Trebuie sã existe o explicație mai bunã pentru tabloulclinic, decât SM.
2. Douã sau mai multe atacuri, dovadã clinicã obiectivã a
unei singure leziuni (2-1). Pentru a pune diagnosticul de SM este
necesarã dovada obiectivã a unei a doua leziuni cu scopul de ademonstra diseminarea în timp. Aceasta poate fi furnizatã de RMNcerebralã, îndeplinind criteriile dupã BARKHOF F. și colab. (1997) șiTINTORE M. și colab. (2000). O leziune medularã poate înlocui unadintre leziunile cerebrale. Pe de altã parte, dacã datele RMN nuîndeplinesc aceste cerințe, prezența a cel puțin douã leziuni cerebrale,sau a unei leziuni cerebrale și a uneia medulare, sugestive pentru SM,

119alãturi de analiza LCR anormalã (pentru a evita diagnosticarea greșitã
a unei leziuni nespecifice vasculare drept inflamatorie), pot documentadiseminarea în timp. Ca o alternativã, dacã nu se efectueazã RMN,apariția unui al doilea atac, implicând un loc diferit din sistemul nervos,va îndeplini criteriul de diseminare în spațiu.
3. Un atac și dovadã clinicã a douã sau mai multor leziuni
(1-2). Pentru a stabili diagnosticul de SM, trebuie demonstratã diseminarea
în timp. Aceasta se poate face prin RMN, dar trebuie acordatã atențielocalizãrii în timp a evenimentului clinic și a examenelor RMN ce îi urmeazã.Trebuie sã treacã minimum trei leziuni între evenimentul clinic și dovadaunei noi leziuni (intervalul este arbitrar, dar reduce riscul de a diagnosticagreșit drept SM o encefalomielitã acutã diseminatã cu debut brusc). Caalternativã, dacã nu se efectuazã RMN, apariția unui al doilea atac cliniceste necesarã pentru a îndeplini criteriile de diseminare în timp.
4. Un atac, dovadã clinicã obiectivã a unei singure leziuni
(1-1). Pentru stabilirea diagnosticului de SM, va trebui demonstratã
diseminarea leziunii atât în timp cât și în spațiu. Situația tipicã este cea aunui pacient ce se prezintã doar cu un sindrom clinic izolat, sugestiv pentruSM (așa-numita prezentare monosimptomaticã). Diagnosticul de SM cereatunci:
a) dovada diseminãrii în spațiu prin detectarea leziunii folosindRMN așa cum este descris mai sus, sau, în lipsa unei astfel dedovezi solide, prezența a cel puțin douã leziuni cerebrale plusLCR patologic.b) dovada diseminãrii în timp, demonstratã ca pentru pacientulcu un atac și dovada clinicã a douã leziuni.
De asemenea, în aceastã situație, dacã nu se efectueazã RMN, apariția
unui al doilea atac clinic implicând un sediu diferit, îndeplinește criteriile dediseminare în timp și spațiu.
5. Progresia neurologicã insudioasã sugestivã pentru SM.
Acesta este adesea o prezentare dificilã pentru diagnosticul de SM, în carerecãderile tipice sunt absente iar diseminarea în timp și spațiu aevenimentelor separate poate fi dificil de stabilit. Grupul a întâmpinatdificultãți, îndeosebi în atingerea unui consens asupra criteriilor de diagnosticla acest grup clinic, deoarece cantitatea de informații publicate despre eleste mult mai micã, decât în cazul celorlalte tablouri clinice. Din acest motiv,criteriile stricte propuse de THOMPSON A. J. și colab. (2000) au servit cabazã pentru criteriile de diagnostic propuse. În acest tablou clinic ar intraSM primar progresivã. Grupul recunoaște cã anumite modificãri ar puteadeveni oportune odatã cu acumularea de noi informații. În acest mod de

120prezentare clinicã, Grupul a considerat, în majoritatea sa, cã, pentru a asigura
precizia diagnosticului sunt necesare anomalii LCR ce dovedesc natura
inflamatorie sau imunã a leziunilor și dovada diseminãrii în timp (prin RMN
sau progresia continuã a disabilitãții timp de un an) și spațiu (prin RMN sau
PEV). Când se îndeplinesc aceste criterii se stabilește diagnosticul de SM
primar progresivã. Grupul subliniazã cã, chiar atunci când studiile paraclinice
și dovezile clinice indicã cu tãrie SM, trebuie sã nu existe o mai bunã
explicație pentru anomaliile clinice și paraclinice decât SM, pentru a se stabili
un diagnostic sigur.
Diagnosticul de SM s-a bazat în mod tradițional pe acumularea de
informații clinice și paraclinice, care sã conducã la un diagnostic pozitiv și
sã ajute la eliminarea diagnosticelor alternative. Printre indicatorii cheie se
aflã dovada naturii inflamatorii a bolii, progresive sau recurente. Grupul
reafirmã nevoia de a demonstra diseminarea leziunilor și a evenimentelor
în timp și spațiu, criteriul crucial în diagnosticul SM și întreaga schemã de
diagnostic este organizatã în vederea sublinierii acestui lucru. Cererea unei
dovezi clinice obiective a atacului sau progresiunii (simptome singure nu
sunt de ajuns) este o nouã subliniere, despre care Grupul crede cã este
esențialã prin implicațiile sale în diagnosticul și tratamentrul SM.
Criteriile prezentate pot fi utilizate de cãtre medicul practician și este
de așteptat ca, în majoritatea cazurilor, acesta sã aibã acces la tehnologiile
necesare în procesul de diagnosticare. Totuși, se recunoaște cã în anumite
zone de pe glob, accesul la tehnologia avansatã (mai ales RMN) este limitat.
În aceste cazuri, dacã nu sunt disponibile nici alternative la imagisticã
(analiza LCR sau PEV) se va pune diagnosticul de SM posibilã, pânã vor fi
întrunite criteriile a cel puțin 2 atacuri și dovada clinicã a cel puțin 2 leziuni
separate.
De asemenea s-a recunoscut cã sensibilitatea testãrilor paraclinice și
metodele de lucru variazã mult pe mapamond. Recomandãrile Grupului se
bazeazã pe existența unei tehnologii de ultimã orã, de cea mai bunã calilate
în domeniul RMN, a analizelor LCR și a înregistrãrii PEV. De exemplu, în
utilizarea imagisticii pentru demonstrarea diseminãrilor în timp pot fi necesare
repoziționãrii și coînregistrãrii scanerelor, pentru a determina cã o anume
leziune apãrutã în urmãrire este nouã (GALLAGHER H.L. și colab. 1997).
Dacã medicul nu este sigur de calitatea și reproductibilitatea analizelor
paraclinice, trebuie sã manifeste maximã prudențã în utilizarea rezultatelor
respective pentru susținerea diagnosticului de SM. Se sperã ca recomandãrile
de mai sus sã contribuie la o mai mare uniformitate și siguranțã pentru
diagnostic, în folosirea acestor tehnologii.
Recomandãrile Grupului reprezintã o abordare pragmaticã ce permite
diagnosticarea SM în cele mai tipice prezentãri clinice. Este important de

121notat cã recomandãrile se bazeazã pe date și experințe disponibile mai ales
pentru adulți cu trãsãturi tipice pentru SM și cã aceste criterii se aplicã celmai bine indivizilor între 10–59 ani, în cazurile în care tabloul clinic estesuficient de sugestiv pentru SM. Se cere prudențã maximã în diagnosticareaSM la pacienții mai tineri sau mai vârstnici, la cei cu debut progresiv sau lacei cu semne neobișnuite sau cu tablouri clinice neobișnuite (demențã, afazie,epilepsie). În astfel de cazuri, dovezi suplimentare din analiza LCR sau PEVpot ajuta la un grad mai mare de siguranțã în diagnostic, chiar dacã acesteanu sunt necesare pentru cazurile tipice. Importanța urmãririi atente a evoluțieila cazurile neobișnuite nu poate fi supraapreciatã.
Sunt cazuri de SM care manifestã dificultãți speciale în diagnosticul
bolii (MATTHEWS B., 1998). Amintim unele situații care pot fi confundatecu SM. Acestea includ arii multifocale de ischemie cerebralã sau infarctizarela tineri cu boli ca: sindromul anticorpilor fosfolipidici, LESD, CADASIL,boala TAKAYASHU, sifilis meningo-vascular sau disecție de carotidã, etc.Infecții diverse cum ar fi cea cu HTLV 1 sau boala LYME pot prezentaasemãnãri izbitoare cu SM. Ataxia cerebeloasã, ca manifestare para-neoplazicã la tineri poate pune probleme și mai mari, deoarece în acest caz,în LCR se înregistreazã Ig.G crescute. Bolile demielinizante monofazice cumar fi encefalomielita acutã diseminatã, sindromul DEVIC postviral și unelecazuri de mielitã transversã prezintã și ele dificultãți speciale de diagnostic.În aceste circumstanțe, nu trebuie stabilit diagnosticul de SM, dacã nu aparnoi simptome și semne sau anomalii imagistice la 3 luni de la debutul clinic.
Unii autori considerã bolile demielinizante recurente cum ar fi:
encefalomielita acutã diseminatã, sindromul DEVIC (neuromielita opticã)și mielita transversã recurentã longitudinalã extinsã, ca boli separate(WINGERCHUK D.M. și colab., 1999), în timp ce alții le considerã variantede SM. La anumite grupe de pacienți (mai ales copii și adolescenți), trebuieluate în considerare și boli genetice ale mielinei (de exemplu leucodistrofiile).
Studiile clinice de evaluare a noilor agenți terapeutici și alte protocoale
clinice experimentale pot necesita criterii diferite de includere și excluderefațã de pașii de bazã recomandați actualmente. Datoritã variației mari înprezentarea SM trebuie sã existe un grad de flexibilitate în aplicarea uneinoi scheme diagnostice. Un diagnostic sigur trebuie sã se bazeze peelementele prezentate de Grupul Internațional condus de Mc DONALD W.Trebuie întotdeauna avut în vedere sã nu existe o explicație mai bunã pentrudatele clinice și paraclinice obținute decât SM.
Deși s-ar putea susține cã un diagnostic de certitudine al SM poate fi
stabilit doar la autopsie (PHADKE J.G. și colab., 1983), sau ocazional labiopsie, acolo unde leziunile tipice pentru SM pot fi detectate direct prin

122tehnici histopatologice standard, SM este în mod esențial o problemã clinicã
și poate fi diagnosticatã folosind criterii clinice și paraclinice. Biopsia este otehnicã ce poate confirma faptul cã o leziune este inflamatorie saudemielinizantã, dar nu poate conduce singurã la diagnosticul de SM și artrebui efectuatã rar. Interpretarea ei de cãtre neurologi experimentați în boliledemielinizante este crucialã pentru a evita un diagnostic greșit.
Explorãri imagistice efectuate pentru alte scopuri pot descoperi
ocazional boala asimptomaticã. Când se descoperã astfel de cazuri, este dedorit un anumit grad de monitorizare.
Grupul Internațional pentru Criteriile de Diagnosticare a SM s-a bazat
pe recomandãri diagnostice ce au servit bine comunitatea medicilor timpde decenii. Punctele cheie includ o subliniere continuã a diseminãriileziunilor în timp și spațiu și a valorii explorãrilor paraclinice, îndeosebi deimagisticã. Diagnosticul este cel mai bine stabilit de un expert familiarizat cuboala și cu interpretarea evaluãrilor paraclinice ca RMN, analiza LCR, PEV,ce pot suplimenta procesul de diagnostic (Mc DONALD W. și colab., 2001).
D. Diagnosticul paraclinic al SM
Principalele examene paraclinice folosite pentru diagnosticarea SM
sunt:
1. Exploarãri neuroradiologice2. Examenul potențialelor evocate3. Examinãri biologice de laborator
1. Explorãrile neuroradiologice
În aceastã grupã de explorãri intrã:a. Examenul radiologic tradițional în care radiografiile sunt cele mai
vechi și mai folosite, urmate de pneumoencefalografie, mielografie șiangiografie.
b. Examinãrile de medicinã nuclearã (scintigrafia)c. Ultrasonografiad. Tomografia computerizatãe. Rezonanța magneticã nuclearã (RMN)
Dintre aceste examinãri neuroradiologice importante pentru
diagnosticarea SM și, mai ales, pentru studiul evoluției ei sunt tomografiacomputerizatã și rezonanța magneticã nuclearã (RMN).
Celelalte examinãri neuroradiologice au o oarecare importanțã în
diagnosticarea unor afecțiuni care pot imita pânã la un anumit punct SM.
Tomografia computerizatã este o metodã de investigație care aduce
date noi în diagnosticarea SM.

123Cu ea se pot evidenția leziuni care înainte de existența ei nu se puteau
evidenția decât la examinãrile histomorfologice. Cu ajutorul tomografieicomputerizate s-au putut pune în evidențã în SM: hipodensitãți în substanța
albã, contraste anormale în sistemul nervos central dar și mãrirea spațiilor
lichidiene ventriculare sau extraventriculare, lucru care de fapt se puteaevidenția și prin radiografie simplã cranianã executatã dupã introducerea
de aer în aceste cavitãți. Atât pneumoencefalografia, cât și angiografia
cerebralã, mielografia au dezavantajul cã pot extracerba procesul patologicși sunt traumatizante.
Tomografia computerizatã depisteazã în SM leziuni în substanța albã,
periventricularã, în centrul oval și uneori în zona de trecere între substanțaalbã și cenușie. Nu se poate spune cã zonele de hipodensitate descrise în
SM cu ajutorul tomogragiei computerizate au o caracteristicã patognomicã
pentru SM, astfel sã se poatã diferenția de alte procese patologice din sistemulnervos central.
În unele zone ale sistemului nervos central tomografia computerizatã
are unele limite, neputând evidenția bine zonele de hipodensitate. Acesteregiuni sunt: nervii optici, zonele periferice și de joncțiune din sistemul nervos
central, trunchiul cerebral, cerebel și mãduva spinãrii.
Dupã ce s-a trecut la efectuarea tomografiei computerizate,
concomitent cu administrarea substanței de contrast și aceste zone ale
sistemului nervos central au devenit mai accesibile pentru examinare.
Folosind substanțele de contrast iodate, tomografia computerizatã face posibilși studiul funcționalitãții barierei hemotoencefalice. Dacã aceastã barierã
funcționeazã bine, substanța de contrast rãmâne în patul vascular și nu se
acumuleazã în creierul normal. Dacã bariera este afectatã, ea devinepermeabilã pentru aceste substanțe iodate care trec și se depun în ariile
bolnave ale creerului.
Leziunile descrise cu tomografia computerizatã efectuatã cu substanța
de contrast au o distribuție asemãnãtoare cu cele descrise la tomografia
computerizatã fãrã substanțã de contrast. Folosirea tomografiei computerizate
cu substanțã de contrast efectuatã cu aparate de mare performanțã a pututdepista leziunile din SM pânã la un procent de 82%, dacã leziunile nu sunt
mai vechi de douã luni (BARRETT L., 1985).
Dupã descoperirea rezonanței magnetice nucleare, tomografia
computerizatã este mai puțin folositã pentru diagnosticarea SM. Imageria
din RMN a ocupat foarte rapid un loc important în etapa stabilirii
diagnosticului SM, pentru cã ea scoate în evidențã, cu mare sensibilitateimaginile lezionale, oriunde s-ar gãsi ele localizate.

124Câmpul magnetic, folosit în RMN, poate fi rotit în orice poziție,
putându-se vizualiza toate leziunile. În creierul uman normal, conținutul în
apã diferã de la regiune la regiune. Astfel, în substanța cenușie, conținutul
în apã este mai mare cu 15–20% fațã de substanța albã care conține mielinã,
o substanțã hidrofobã. Prin distrugerea mielinei în procesul de demielinizare
în SM, în substanța albã se poate acumula apã. Datoritã faptului cã molecula
de apã are douã nuclee de H, schimburile concentrației apei în sistemul
nervos central, precum și destinația sa la nivelul țesutului, semnalul RMN
este influențat puternic. Odatã cu creșterea conținutului de apã în substanța
albã demielinizatã, numãrul protonilor crește, ceea ce determinã o creștere
a intensitãții semnalului atunci când acolo este o demielinizare. Nucleele
dintr-un mediu mai apos au timp de relaxare T2 mai mare decât cele prezente
într-un mediu uscat. În lichide, nucleele de hidrogen necesitã un timp
îndelungat pentru atingerea echilibrului dinamic, crește și timpul T1 în
zonele de demielinizate. Vom vedea pe parcurs cã aceste proprietãți ne
permit sã apreciem și studiul evolutiv al leziunilor din SM. Datoritã acestui
fapt, SM a fost una din primele boli studiatã în RMN. Cu acestã metodã se
pot studia și disfuncțiile metabolice și biochimice din sistemul nervos central
în general și în special din SM. Deosebirile dintre nivelul mielinei normale
și placa de mielinizare din SM este o altã cauzã care pune în evidențã cu
ajutorul RMN modificãrile din aceastã boalã. Melina normalã este formatã
în procent de 80% din colesterol, galactolipide și fosfolipide, placa de
demielinizare acutã are în compoziție lipide neutre rezultate din distrugerea
mielinei. Placa veche conține o rețea glicodensã. Diferența de compoziție a
acestor zone se poate pune în evidențã de cãtre RMN.
În afara aportului sãu în diagnosticarea SM, RMN este un mijloc de
imagerie ce permite o mai bunã înțelegere a fiziopatogeniei bolii. Aceasta
se datoreazã și perfecționãrii tehnicii RMN folosindu-se o substanțã de
contrast, care constã dintr-o substanțã paramagneticã care produce o
accentuare a relaxãrii protonilor cu scurtarea timpilor de relaxare. Aceastã
substanțã este gadolinium și s-a dovedit cã ea se distribuie în aceleași regiuni
ale sistemului nervos central ca și compușii iodați, putând fi astfel folositã la
detectarea zonelor de inflamație. Astfel, cu ajutorul acestor substanțe, RMN
poate pune în evidențã mai ales plãcile de SM active.
În creierul sãnãtos aceastã substanțã nu trece de bariera hemoto-
encefalicã. Existența unui contrast vizibil mai ales pe secvențele ponderate
în T1 semnaleazã o rupturã a acestei bariere hematoencefalice care este un
fenomen precoce al reacției inflamatorii aflate la originea procesului de
demielinizare a substanței albe. Astfel, leziuni de encefalomielitã cronicã
alergicã la cobai au fost studiate în RMN fãrã și cu gadolinium, apoi în
microscopie cu ajutorul marcatorilor barierei hematoencefalice, cu atenție

125deosebitã pentru noile leziuni caracterizate de prezența unor celule
inflamatorii și a unui produs de degradare a mielinei. O relație constantã
între contrast și inflamația activã a fost demonstratã de HAWKINS P. și
colaboratorii (1990). Mc. DONALD și BARNES (1989) au propus o secvențã
de evenimente ce justificã modificãrile RMN asociate cu modificãrile unei
plãci. Existã mai întâi o rupturã precoce a barierei hematoencefalice care
rezultã prin modificãrile provocate prin inflamarea la nivelul endoteliului
vascular al unei celule. Rezultã un edem de origine vascularã și demielinizarea
apare potrivit unui mecanism imunologic. Integritatea barierei hemato-
encefalice este restauratã în douã luni și micșorarea edemului se traduce
printr-o regresie a imaginilor de RMN în patru pânã la opt sãptãmâni. În
sfârșit, apare o proliferare de astrocite a cãror reflectare RMN se traduce prin
leziuni cronice. Ținem sã subliniem, cã toate aceste modificãri histo-morfo-
patologice au fost descrise de cãtre MAROS T. și MIHANCEA P. încã din
1980 în encefalita alergicã a câinelui.
Pe secvențele T1 contrastul este vizualizat mai bine, întrucât pe
secvențele din T2 hipersemnalul punerii în contrast poate sã se confunde cu
hipersemnalul spontan al plãcii (MEKIES C.; BERRY J.; MANELFE C. și
CLANET M., 1991). În general punerile în contrast sunt omogene, rotunjite
și de dimensiuni mici. Uneori ele pot sã capete un aspect deosebit construit
printr-o punere în contrast inelarã, centratã de un hiposemnal și circumscrisã
de un nimb de hiposemnali.
Punerile în contrast pot interesa o leziune veche sau o leziune nouã.
Totuși, dacã punerea în contrast apare ca un hipersemnal, poate sã fie vorba
uneori de întâlnirea unui hiposemnal în T1 în izosemnal, de unde interesul
de a practica un dublu examen fãrã și cu produs de contrast. Durata punerii
în contrast este în general mai micã de o lunã, dar poate ajunge pânã la
șase luni.
Dar sã vedem cum contribuie RMN la diagnosticul clinic și diferențial
al SM. ătim cã SM este o afecțiune a cãrei diagnostic este susținut de
argumente clinice biologice, electrofiziologice și mai recent morfologice cu
ajutorul RMN, care a cãpãtat în ultimii ani un loc preponderent în stabilirea
diagnosticului, întrucât a fãcut posibilã vizualizarea imaginilor lezionale.
Aceastã vizualizare este de mare sensibilitate în interiorul substanței albe.
Un interes clinic complementar este adus de aprecierea activitãții leziunilor
obiectivate prin contrastare dupã injectarea produselor de contrast
paramagnetic (gadolinium). Singurul examen care permite vizualizarea
leziunilor și evoluția lor pe timpul vieții bolnavului este RMN.
În RMN alegerea tehnicii condiționeazã în mod deosebit calitatea
imaginilor și precizia diagnosticului. Douã tipuri de secvențe sunt deobicei
realizate: este vorba de secvențele ponderate în T1 și secvențele ponderate

126în T2. Secvențele în T1 sunt de obicei realizate în secțiuni sagitale (în formã
de sãgeatã), permițând observarea morfologicã a corpului calos, secvențeleponderate în T2 sunt mai sensibile în planul detecției lezionale. Cum scopuleste de a depista leziuni mici, trebuie micșorat efectul de volum potențial,diminuând grosimea secțiunilor. Aceasta antreneazã o diminuare araportului dintre semnal și zgomot. Totuși, o compensație este posibilã,alegând pentru secvențe ponderate în T2 (TR 2000 ms) timpi de ecou (TE)nu prea prelungiți (35–70 ms). Menținând sensibilitatea de detecție lezionalã,acești parametri permit un contrast optimal între substanța albã, substanțacenușie, lichidul cefalorahidian și plãci. Folosirea a douã ecouri permite omai bunã diferențiere a plãcilor subcorticale (MEKIES K. și colaboratorii,1991).
Sensibilitatea RMN în SM pare cã nu mai trebuie demonstratã, pentru
cã numeroase studii în special a lui Mc. DONALD și BARNES (1989), aupermis scoaterea în evidențã a leziunilor substanței albe în 98% din cazurilede SM clinic definite. Ei au arãtat cã 70% din pacienții vãzuți cu ocaziaprimei manifestãri neurologice aveau deja leziuni multiple și difuze, ilustrândbine absența unei colerãri directe între intensitatea tulburãrilor neurologiceși a leziunilor pe RMN.
Plãcile se traduc prin zonele de semnal izo- sau hipointense pe
secvențele ponderate în T1 și printr-un semnal hiperintens pe secvențeleponderate în T2. Aceasta este din cauza cã leziunile substanței albe suntînsoțite de un edem de origine vascularã sau citotoxicã. Fenomenul decicatrizare determinã constituirea unei glioze astrocitare care este însoțitã deo lãrgire a spațiilor interstițiale și deci de o creștere a apei libere, procesilustrat prin RMN.
Morfologia leziunilor este foarte variabilã. Poate fi vorba de leziuni
punctiforme sau confluente, chiar pseudotumorale rãspândite în interiorulsubstanței albe a sistemului nervos central.
Topografia lor este sau periventricularã, sau subcorticalã. Aceste
leziuni pot fi întâlnite cu ajutorul RMN chiar în substanța cenușie, întrucâtexistã acolo un contingent de fibre mielinice.
Disparitatea și variabilitatea leziunilor substanței albe explicã
numãrul mare de diagnostice diferențiale posibile. Multiple condițiipatologice, începând de la factori vasculari pânã la colagenoze, pot daimagini RMN cu hiperintensitate punctiformã în interiorul substanței albe,imitând SM. RMN, oricât de performantã ar fi, nu permite singurã punereaunui diagnostic de SM în afara unor criterii stricte cum sunt criteriile luiPOSER.
Pe plan morfologic PATY a propus criteriile urmãtoare:

1271. prezența a cel puțin patru plãci (diagnostic foarte aproape de
sigur);2. prezența a trei plãci, din care douã periventriculare (diagnosticsugerat);3. prezența a douã plãci, din care una periventricularã (diagnosticposibil).
În plus pentru HUBER, absența unei leziuni periventriculare ar pune
sub semnul întrebãrii diagnosticul de SM.
Prezența de hipersemnale rãspândite în interiorul substanței albe
nu este deci specificã SM. Volumul lezional este foarte variabil de la unpacient la altul. Aceasta fluctueazã moderat în cursul evoluției bolii și depindeîn special de caracterul edematos sau gliozic al leziunilor.
Aspectul RMN nu este corelat totdeauna cu severitatea clinicã a bolii.
Același lucru este valabil și pentru localizarea bolilor. Topografia lor nu estecorelatã cu simptomatologia clinicã. Exemplul cel mai frapant este acela alnevritei optice retrobulbare, pentru care se regãsesc în majoritatea cazurilorleziuni demielinizante în interiorul substanței albe encefalice. Leziunilenervului optic nu pot fi decât rar scoase în evidențã, doar dacã se folosescsecvențe speciale. La fel stau lucrurile și cu formele clinice medulare, încare RMN encefalicã dã mai multe informații decât RMN medularã, care nuevidențiazã totdeauna leziunea ce corespunde topografic simpto-matologieiclinice.
Ne dãm astfel seama cã, din punct de vedere practic, RMN encefalicã,
în prima intenție cu secvențe ponderate în T2, este unul din argumentelefundamentale în diagnosticul SM, chiar dacã simptomatologia clinicã nueste focalizatã în creier. Totuși, pentru a ameliora detecția plãcilor în formelemedulare, se pot realiza secvențe centrate pe mãduvã sau secvențe cesuprimã hipersemnalul grãsimii periorbitale pentru nevrita opticãretrobulbarã.
Morfologia, volumul lezional, existența unei puneri în contrast la RMN
cu ocazia studiilor longitudinale, ne fac sã punem întrebãri în legãturã cucorelãrile între luarea de contrast sau volumul lezional pe deoparte șisemnalele clinice și evolutivitatea bolii pe de altã parte.
În ciuda unor observații contradictorii s-ar pãrea cã punerile în contrast
sunt mai ușor de observat în puseele clinice. (GONZALES-SCARANO F. șicolaboratorii, 1987; GROSSMAN R. I. și colaboratorii, 1988). Totuși, seîntâmplã ca pusee clinice autentice nu sunt însoțite de punere în contrast.Poate sã fie vorba de un puseu medular ce scapã investigației.
Sensibilitatea RMN poate sã fie insuficientã cu o rezolvare spațialã
ce nu permite detectarea leziunilor de volum mic. În sfârșit, o reparație

128posibilã a barierei hemato-encefalice ar putea împiedica orice extravazare
de substanțã de contrast.
Aceastã problemã de luare de contrast și corelația care existã între
aceasta și evolutivitarea bolii rãmân încã în dezbatere.
În ceea ce privește volumul lezional, ISAAC și colaboratorii (1988)
aratã cã suprafața totalã a leziunilor pe RMN nu este corelatã în modsemnificativ cu simptomatologia clinicã, în timp ce BORGEL și colaboratorii(1986) gãsește o corelație semnificativã între suprafața lezionalã la RMN șiscorul invaliditãții.
WILLOOGHBY E. W. și colaboratorii (1989) au putut arãta cã noile
leziuni creșteau în dimensiuni cu un maximum de patru sãptãmâni și scãdeaupânã la minimum dupã opt sãptãmâni. El explicã variabilitatea extrem derapidã a leziunilor observate în cursul remisiunii bolii astfel: aceste leziunifluctuante ar reprezenta procesul inițial inflamator al bolii și repetiția acestuifenomen este aceea care va determina formarea unei plãci cronice. Autorula putut arãta cã apãreau noi leziuni mai frecvent decât se credea, cu o medie3,2 leziuni pe pacient și pe an pentru 0,53 pusee clinice pe pacient și pe an.Corelația creșterii dimensiunilor leziunilor cu evolutivitatea bolii nu este binestabilitã. Este deci dificil sã propui RMN ca un mijloc de prognostic a bolii.Anumite argumente, cum ar fi punerea în contrast sau volumul lezional nuau putut fi corelate în mod semnificativ cu evolutivitatea afecțiunii. Oricumar fi acesta, RMN poate fi interesantã în studiul lezional pentru încercãriterapeutice.
O problemã dificilã este vizualzarea pe RMN a leziunilor medulare.
Leziunile spinale pot fi întâlnite la o mare majoritate a pacienților cu SM.Interesant este faptul cã leziunile spinale pot fi deasemenea întâlnite și lapacienți fãrã simptomatologie clinicã medularã. Leziuni clinic silențioaseau fost descoperite la pacienți cu prim atac de nevritã opticã. În special,leziunile medulare silențioase clinic sunt frecvent întâlnite în SM, dar foarterar în alte boli. Anormalitãțile medulare în SM variazã de la una sau câtevaleziuni focale pânã la o afectare difuzã spinalã. Tipic, leziunile multiple seîntind pe o lungime ceva mai micã decât înãlțimea a douã corpuri vertebrale.Pe secțiunile axiale, aceste leziuni, tipic, ocupã coloanele laterale șiposterioare ale substanței albe. Rar, ele determinã îngroșãri focale medulare.În SM mai avansatã, leziunile focale pot conflua în arii largi de hipersemnal.Unii pacienți pot prezenta doar anormalitãți difuze. Acestea sunt cele maibine vizualizate cu ușoare creșteri ale intensitãții semnalului în PD, în timpce ele sunt mai puțin bine recunoscute pe secvențele în ponderație T
2. Aceste
anormalitãți difuze sunt asociate cu prezența simptomatologiei medulare,cu dizabilitate înaltã și cu o evoluție primar progresivã.

129Imagistica medularã la pacienții cu SM este indicatã în urmãtoarele
situații: prezentarea unei afecțiuni medulare, în afarã de leziuni compresive,leziuni atipice cerebrale și când examinarea CT cerebralã este negativã.
Leziunile din SM au substrate morfologice multiple ca: edem,
inflamație, demielinizare, pierdere axonalã, gliozã și remielinizare (PASCUI. și BALAăA RODICA, 1999). Aceste leziuni au semnificații neurologicediferite. Rezonanța magneticã nuclearã (RMN) nu poate evidenția toate acestemodificãri morfologice, ceea ce face sã limiteze examenul convențional RMNîn diagnosticul și mai ales în evoluția SM.
De aceea s-a încercat perfecționarea RMN, apãrând noi tehnici ale
acestei metode. Astfel, au apãrut RMN prin spectroscopie, RMN prin transferde magnetizare, RMN funcționalã și RMN prin difuziune.
Dupã ARNOLD D. L. și colab., (1998) examenul RMN clasic are
limite certe în stabilirea naturii morfologice a leziunilor din SM. RMN prinspectroscopie este o metodã neinvazivã care permite caracterizarea seriatãa leziunilor de SM prin analiza modificãrilor moleculare de la nivelul plãcilor.RMN prin spectroscopie furnizeazã informații care definesc aspecte specificeale demielinizãrii și ale pierderii axonale. De asemenea acestã metodã poatepune în evidențã modificãrile timpurii din sistemul nervos central albolnavilor cu SM. Aceste modificãri cuprind creșterea conținutului de apã,apariția marcherilor imunologici ai inflamației. În timpul inflamațieineuroproteazale, împreunã cu alte enzime catabolice, sunt eliberate localde cãtre macrofage, lizozomi, conducând la alterarea compoziției în proteineși lipide a mielinei. În timpul demielinizãrii, local se acumuleazã esteri aicolesterolului care lipsesc în creierul normal. Prezența acestora în creier esteun indiciu al demielinizãrii recente. Imaginile RMN prin spectroscopie aleprotonilor localizați în creierul bolnavilor, obținute prin supunere la timpide ecou lungi, relevã patru rezonanțe majore care corespund la: colinã,creatininã sau fosfocreatininã, N-acetil aspartat și lactat. Dintre acesteaN-acetil aspartat poate fi utilizat ca un marker neuronal, fiind întâlnit doar înneuroni. La pacienții cu SM, scãderea N-acetil aspartatului cerebral înseamnão afecțiune neurologicã mai severã. În leziunile din SM, în primele 6sãptãmâni se gãsesc cantitãți crescute de lactat, ceea ce indicã inflamație,ischemie localã și disfuncție mitocondrialã neuronalã. Alte leziuni au ocantitate crescutã de colinã care sugereazã creșterea turnover-ului membranarîn timpul demielinizãrii. De asemenea pot apare creșteri anormale alelipidelor, ceea ce indicã prezența demielinizãrii.
Dupã HORSFIELD M. A. și colab., (1998); VAN WAESBERGHE J.
H. și colab., (1996), rezonanța magneticã nuclearã prin transfer demagnetizație (TM) se bazeazã pe relaxarea încrucișatã între protonii imobili

130legați de macromolecule și cei din apã. Acest transfer de magnetizație are
loc în structuri, cum ar fi suprafața hidrofilã a proteinelor și lipidelor. Dupã
autorii de mai sus, TM se poate utiliza în douã scopuri: creșterea contrastului
între țesuturi și sporirea specificitãții imaginilor pentru recunoșterea anumitor
leziuni. Cu ajutorul RMN prin transfer de magnetizație se face diferențierea
între substanța albã și cenușie.
RMN prin transfer de magnetizație este scãzutã în leziunile din SM.
Gradul de reducere a RMN prin transfer de magnetizatie diferã în funcție de
leziuni, astfel cã existã posibilitatea de discriminare între diversele modificãri
morfopatologice. RMN prin transfer de magnetizație pune în evidențã regiuni
în creier sub nivelul normal de TM, permițând evidențierea întinderii
leziunilor din SM, constatarea iregularitãții acestora și prezența prelungirilor
digitiforme în țesutul normal al creierului. Deasemenea, TM aratã cã arii din
substanța albã normalã la RMN clasic, pot avea o rezonanțã TM diminuatã.
Punerea în evidențã a unor leziuni așa numite „oculte“ sau „gãuri
negre“ este folositoare la urmãrirea evoluției SM, cunoscându-se astfel
numãrul real al leziunilor active.
RMN funcționalã se bazeazã pe faptul cã activarea unei anumite arii
din cortexul cerebral determinã creșterea perfuziei sanguine în acea zonã.
Aceastã creștere duce la scãderea concentrației sanguine a deoxihemo-
globinei care determinã creșterea semnalului pe rezonanța magneticã
nuclearã funcționalã. Influența oxigenãrii sanguine cerebrale asupra
susceptibilitãții magnetice cerebrale permite utilizarea unui tip de ponderație
a imaginii, care sã reflecte „Blood oxygen level dependent“ pus în evidențã
de RMN funcționalã.
RMN prin difuziune are la bazã mãsurarea coeficientului propriu de
difuziune (HORSFIELD M.A. și colab., 1998). Toate moleculele din lichide
au o mișcare brownianã ca rezultat al interacțiunilor cu alte molecule. Un
grup de molecule dintr-o anumitã zonã se pot împrãștia, mãrimea distanței
parcurse fiind caracterizatã de acest coeficient de difuziune. În unele leziuni,
difuzia moleculelor de apã care difuzeazã în- și între axonii din sistemul
nervos central întrã în contact cu membranele celulare, reducându-le astfel
mișcarea. În consecințã coeficientul de difuziune este redus. Acest coeficient
de difuziune reflectã proprietãțile structurale ale țesuturilor. În SM com-
ponenta inflamatorie scade coeficientul de difuziune, pe când rarefierea
axonalã și demielinizarea cresc acest coeficient. Dupã PASCU I. și BALAăA
RODICA (1999) beneficiile noilor tehnici RMN sunt: reducerea timpului de
examinare, scãderea disconfortului bolnavului, scãderea numãrului
artefactelor, creșterea raportului cost–beneficiu, creșterea sensibilitãții în
detectarea leziunilor legate de activitatea și progresia bolii și în cele din urmã,
creșterea specificitãții RMN în detectarea leziunilor din SM.

1312. Examenul potențialelor evocate
În concepția neurofiziologiei clinice, prin potențial evocat se înțelege
o modificare electricã detectabilã în orice punct al scalpului, ca rãspuns la
un stimul aplicat în mod deliberat la periferia sau la un anumit nivel, al
cãilor aferente. Modificãrile electrice corticale sau de scalp induse prin altemijloace, ca de pildã prin stimulãri electrice aplicate în orice parte a creierului
aflat în legãturã cu aria corticalã, din care se culeg rãspunsuri prin stimulare
electrico-corticalã directã sau prin stimulare antidromicã a neuronilorcorticofugali intrã în același concept de potențiale, dar acestea sunt folosite
mai ales în cercetãrile neurofiziologice experimentale.
Din istoria neurofiziologiei rezultã cã potențialele evocate au rãmas
pentru aproximativ 20 de ani o metodã foarte prețioasã pentru cercetarea
experimentalã, dupã care în mod progresiv, începând din 1948 au pãtruns
în neurofiziologia clinicã, unde astãzi au devenit mijloace prețioase deinvestigație paraclinicã. La acest câștig a contribuit în mod subsanțial
computerele, fãrã de care micile potențiale evocate de scalp ar putea numai
foarte greu sã fie scoase în evidențã din activitatea electro-encefalograficãde fond.
Stimulii folosiți pentru obținerea potențialelor evocate corticale pot
fi periferici (tactili, nociceptivi, vizuali, acustici) sau centrali (de obicei electrici),aceștia din urmã fiind folosiți aproape exclusiv în neurofiziologia
experimentalã.
Culegerea potențialelor evocate corticale se face prin intermediul
unor electrozi de diferite forme, în derivații monopolare sau bipolare.
Investigarea potențialelor evocate corticale se face prin intermediul unor
amplificatori de tip EEG, pe hârtie obișnuitã sau fotograficã, pe osciloscopcatodic, pe plotter sau pe bandã magneticã.
Deoarece potențialele evocate corticale sunt culese de pe scalp și
deoarece, pe deoparte acestea au o amplitudine de 2–100 ori mai micãdecât amplitudinea zgomotului, care este alcãtuit din electro-encefalogramã
„spontanã“ iar pe de altã parte, ambele procese se desfãșoarã în aceeași
bandã de frecvențã este necesarã o prelucrare a traseelor, care sã creascãraportul semnal-zgomot de fond (semnalul fiind potențialul evocat).
Potențialul evocat cortical diferã de activitatea electro-encefalograficã,
zisã, în mod convențional „spontanã“ prin urmãtoarele:
– existã o relație temporalã definitã între potențialul evocat
cortical și stimul;
– existã o oarecare constantã a modelului de rãspuns;– exstã un factor de rãspuns maxim pe scalp.

132În general potențialul evocat cortical are o componentã precoce și
una tardivã. Componenta precoce este alcãtuitã dintr-o secvențã de undepozitive alternative cu unde negative, denumite în mod convențional P șirespectiv N (de exemplu: unda P1, P2, N1, N2, etc), care în succesiunea lorconstituie rãspunsul primar și secundar.
La geneza componentei precoce participã evenimente neurale
presinaptice, constând din impulsuri pe fibre aferente și evenimente neuralepostsinaptice, expresie a activãrii neuronilor locali, corticali. Componentatardivã este alcãtuitã de cele mai multe ori dintr-o postdescãrcare clasicã deaspect oscilator, cu o frecvențã de aproximatv 8–12 c/s.
În neurofiziologia clinicã, deocamdatã se ia în considerare și se
analizeazã componenta precoce cu undele ei care alcãtuiesc rãspunsulprimar și secundar ale cãror alterãri au cãpãtat semnificație clinicã princunoașterea substratului neural care le genereazã. Astãzi, aceastã afirmațierãmâne totuși mai sigurã pentru componentele N și P. Potențialul evocat,odatã obținut, este analizat în privința latenței și a amplitudinii undelor.Dacã mãsurãtorile de latențã nu ridicã probleme, cele de amplitudine suntmai dificile; ele fãcându-se vârf la vârf sau mai corect, luând o linie de bazãși numãrându-se amplitudinea vîrf–linie de bazã. Astãzi, în epocacomputerelor, aceste lucruri sunt fãcute de cãtre acestea.
Potențialul evocat este un element foarte important al diagnosticãrii
SM și se efectueazã sistematic pentru a detecta o suferințã infraclinicã șipentru a afirma difuziunea leziunilor. Anomaliile potențialelor evocate nusunt totuși specifice unei afecțiuni demielinizante.
În clinicã, se folosesc, pentru diagnosticarea SM cinci feluri de
potențiale evocate:
a – potențial evocat somestezic (PES)b – potențial evocat cortical vizual (PEV)c – potențial evocat auditiv (PEA)d – potențial evocat motor (PEM)e – potențiale evocate multimodale
a. Potențialul evocat cortical somestezic.
Studiul potențialului evocat somestezic cortical în clinicã este
important în apreciarea integritãții cãilor de transmitere de la periferie șipânã la cortext, pentru sensibilitatea profundã, leziuni ale cãilor termoalgiceși tactile. Valoarea acestei investigații în patologia nervului periferic estedeosebitã și se folosește de mai multã vreme.
În patologia mãduvei, trunchiului cerebral și altor segmente ale
sistemului nervos central, ea se folosește de datã mai recentã. La bolnavii

133cu leziune de trunchi cerebral, mai ales în mezencefal se poate face o evaluare
a topografiei leziunii fãrã colaborarea conștientã a bolnavului și indiferentde etiologia leziunii.
Potențialele evocate somestezice (PES) sunt folosite și la depistarea
precoce a leziunilor demielinizante de pe cãile sensibilitãții, din SM.
PES se poate investiga cu ajutorul electrozilor plasați în punctul ERB
la nivelul vertebrei C7 și cortexul senzitiv de partea opusã primelor douã
puncte. Electrodul de referințã se plaseazã mediu spontan. Electrodul destimulare este cel de pe punctul ERB (deasupra tunelului carpian), care
stimuleazã nervul median, iar cel de detecție este situat parietal contralateral.
Stimularea se poate face și la nivelul gleznei și pe N. tibial posterior.
Valoarea acestei investigații în patologia nervului periferic este
deosebitã, mai ales în cazurile cu leziuni mai importante ale acestuia. SM
afecteazã cãile de transmitere ale sensibilitãții la nivelul mãduvei, trunchiuluicerebral și diencefal, unde se produc demielinizãri importante. Tocmai de
aceea, în patologia trunchiului cerebral, aceastã explorare are o deosebitã
valoare, mai ales cã SM afecteazã într-un procent foarte ridicat susbstanțaalbã din trunchiul cerebral.
La bolnavii cu leziuni de trunchi, predominante în mezencefal se
poate face cu ajutorul PES o evaluare a topografiei leziunii, fãrã colaborareaconștientã a bolnavului.
Intensitatea stimulului trebuie sã fie cu 20% mai mare decât
intensitatea unui stimul, care ar produce o mișcare de opoziție a policelui.
Frecvența de stimulare este de 1–7cicli/sec., pentru fiecare testare
fiind aplicați pânã la 1000 de stimuli, timpul de analizã durând 100 ms.
Anomaliile PES includ: prelungirea latenței vârfului; prelungirea
latenței interpotențiale; diminuarea amplitudinii; absența vârfurilor comune
și modificarea morfologiei potențialului în întregime (J. L. KOLE; A. E.
PAEVOT; G. GOLDBERG; N. J. SPIELHOLZ, 1993). Morfologia normalãconstã într-o undã pozitivã la 15ms (P15) urmatã de o undã negativã la
20ms (N20), apoi douã unde pozitive tardive la 25ms și 40 ms (P25, P40).
Primele componente sunt mai constante, pe când ultimele douã au ovariabilitate individualã.
Studiile PES la pacienții cu SM aratã cã anomaliile lor pot fi dovedite
într-un procent mai mare (58%) decât modificãrile PEV sau PEA.
Prelungirea latențelor vârfului sau ale prelungirii latenței inter-
potențiale (intervârf) sunt printre cele mai frecvente anomalii, fiind prezente
în 54% din studiile efectuate la extremitãțile superioare ale bolnavilor cuSM și 64% din studiile efectuate la membrele inferioare.

134În mãsura în care SM sau sechelele ei pot afecta nervii periferici (mai
rar), mãduva spinãrii sau sistemul encefalic, modificãrile PES vor dovedi
diverse combinații de anomalii.
O diminuare evidentã a amptitudinii, afectând tipic mai multe
potențiale, este o constatare obișnuitã în SM. Pe mãsurã ce latențele se
prelungesc, vârfurile sunt dispensate, amplitudinile sunt efectiv reduse și
patternul normal de undã este deformat. Undele își pot pierde aspectul ascuțit
sau, datoritã amplitudinilor lor reduse și a modificãrilor latenței sunt greu
de vizualizat și tind sã se uneascã una cu cealaltã.
În SM definitã diagnostic, gradul anomaliei este de 77%, în SM
posibilã 67%, iar în SM suspectã 49%. PES sunt cel mai frecvent alterate în
formã spinalã a SM
b. Potențialul evocat cortical vizual (PEV)
Cam cu douã decenii în urmã, câțiva cercetãtori au observat cã PEV
este modificat la bolnavii cu nevritã opticã. Deoarece aceastã stare este una
din manifestãrile timpurii ale SM, PEV s-a dovedit curând a fi un instrument
în diagnosticul precoce al acestei boli.
PEV este cules în regiunea occipitalã dupã stimularea monoocularã,
prin inversarea culorilor unei table de șah alb cu negru. Inversiunea culorilor
se face cu o frecvențã cu 1 sau 2 cicli/sec. Se aplicã 100–200 de stimulãri la
o testare, iar timpul de analizã este de 250 ms. Electrozii de detecție se
plaseazã deasupra regiunii occipitale iar referința pe linia medianã la12 cm
de nazion.
Morfologia PEV normal este alcãtuitã din 2 componente: una precoce
cu latențã de 90–100 ms și una tardivã, cu latențã de 30–90 ms.
Anomaliile PEV întâlnite în SM sunt foarte des legate de nevrita opticã
retrobulbarã, afectând unul sau ambii ochi, cu un ochi de obicei mai mult
afectat decât celãlalt.
Modificãrile PEV în SM sunt:
– latențã P100 prelungitã
– diferențe între latențele interoculare
– diminuarea relativã a amplitudinii
– dispersia sau modificarea duratei potențialului P100 și
modificãrile morfologiei undei.
În studiul integritãții cãilor vizuale s-au utilizat numai mãsurarea
complexului inițial format din unda N70, P100 și N130. Cele mai frecvente
modificãri ale PEV întâlnite la debutul SM au fost prelungirea undei P100
peste 110 ms și alterãri ale morfologiei întregului complex de unde. Se
considerã ca cel mai sensibil semn al disfuncției nervului optic, diferența
latenței interoculare.

135Amplitudinea potențialului P100 este afectatã de diverși factori
tehnici, plus factori legați de acuitatea vizualã, erorile de refracție, opacitãțile
din mediile oculare, bolile retinei, concentrarea pacientului, direcția privirii
în gol, intensitatea luminoasã etc.
Prin stimularea câmpului vizual complet, o amplitudine totalã mai
micã de 3 microV trebuie consideratã suspectã, și o diferențã de amplitudine
între cei doi ochi mai mare de 50% este consideratã anormalã. Este obișnuit
sã se observe prelungirea latenței odatã cu recãderi asociate cu determinare
vizualã, dar dacã recidiva nu este însoțitã de nici un deficit vizual rezidual,
PEV rãmâne nemodificat. Asocierea anomaliilor PEV cu SM sunt întâlnite
în 47–96% (J. L. COLE și colaboratorii, 1993). Dupã STAMATOIU I. și
colaboratorii, (1989) anomalii ale PEV se întâlnesc în 82% în cazurile de
SM siguri clinice, 73% din cazurile probabile și 57% din cazurile posibile.
c. Potențialul evocat cortical auditiv – PEA
Acest potențial este cules în regiunea temporalã, dupã stimularea
monoauricularã cu frecvențe de 10–80 stimuli/sec., intensitate de 60–85
decibeli, în funcție de pragul auditiv al bolnavului. Se fac 1000–2000
stimulãri pentru fiecare testare, durata nedepãșind 100 ms. Electrodul de
referințã se plaseazã pe mastoidã. Cele cinci unde obținute în mai puțin de
10 ms. corespund stimulãrii cãilor auditive de la cohlee pânã la coliculul
inferior. Se iau în considerare morfologia și amplitudinea PEA, în special al
undei 4 și 5 (pozitiv înaltã a trunchiului cerebral cu latențe de 6 ms) și
deasemenea timpul între unda 1 și 5 în mod normal 4,5 ms.
PEA s-a constatat a fi anormal la 30% din pacienții cu posibilã SM,
41% la pacienții probabil cu SM și 67% din pacienții cu SM stabilitã clinic.
Anomaliile principale descise de COLE J. L. și colaboratorii 1990 sunt:
– absența undelor vârfului 5
– diminuarea pronunțatã a amptitudinii undelor
– diferențe crescute ale latenței intervârfuri
– inversarea raportului amplitudinii undei 1/5.
Oricare dintre unde sau orice combinație a lor, poate fi prelungitã,
atenuatã, sau abolitã, cel mai frecvent implicat fiind vârful 5 urmat de vârful 3.
Exacerbãrile și modificãrile acute în evoluția clinicã a bolii sunt
deobicei corelate cu modificãri frecvente ale PEA. Având în vedere
variabilitatea mare a diverșilor pacienți trebuie sã fim foarte atenți la
interpretarea unei anomalii doar pe baza amplitudinii. Prelungirea latenței
întervârfului este unul dintre cele mai frecvente anomalii în SM, cu diferența
3–5, în general mai frecvent întâlnitã decât diferența 1–3. Modificãrile
raportului undei unu împãrțitã la amplitudinea undei 5 sugereazã un defect
de conducere rostralã la nivelul inferior al punții.

136Dupã STAMATOIU I. și colaboratorii (1989) PEA este alterat în
procentajul cel mai mic și tardiv în evoluția SM. PEA este modificatã în
acest studiu în 45% din cazurile certe, 27% din cele probabile și 2% din
cele posibile.
Comparând cele trei feluri de potențiale evocate COLE și colabo-
ratorii (1993) sugereazã cã PES este anormal în SM în cel mai mare procent(peste 40%) din cazuri, PEA în cel mai mic procent (mai puțin de 25% ), iarPEV este anormal în aproximativ 37% din cazuri. Aceste procente par a fi
în funcție de lungimea cãii de conducere studiate sau a cantitãții substanței
albe testatã și de asemenea în funcție de susceptibilitatea semnalului studiat(cãi studiate) la demielinizare.
Stimularea electricã sau magneticã a cortexului pentru studierea
conducerii centrale și periferice la subiecții sãnãtoși și la bolnavii cu SM adovedit conducerea perifericã normalã în ambele grupe, pe când
conducerea în sistemul nervos central a fost încetinitã la bolnavii cu SM.
RMN a revoluționat diagnosticul SM prin detectarea leziunilor
demielinizante chiar și cu diametrul de 3 mm și s-a dovedit foarte eficientãîn dezvãluirea leziunilor multiple ale mãduvei spinãrii. În aceastãcircumstanțã, este adesea superioarã studiilor potențialelor evocate la cazurilede SM probabile. Totuși, în leziunile trunchiului cerebral, PEA este mai
precis decât RMN. Deasemenea, în nevrita opricã în SM, RMN, a fost
deobicei normalã pe când PEV au fost anormale în proporție de 95% dincazuri. Precizia potențialelor evocate în cea mai studiatã categorie diagnosticãa SM, forma posibilã, a fost de 60% pentru PES, 56% pentru PEV, și 32%pentru PEA (COLE și colaboratorii, 1993). Prin urmare, potențialele evocaterãmân un excelent instrument de diagnostic al SM.
Evoluția bolii nu a dat naștere totdeauna unei relații directe cu
anomaliile potențialelor evocate. Încercãrile de prognosticare a evoluției
bolii utilizând studiile potențialelor evocate n-au fost încununate cu successemnificativ și ținând cont de natura aceste boli, acest fapt nu estesurprinzãtor.
Majoritatea autorilor susțin cã la trecerea unui bolnav din grupa de
SM probabilã sau posibilã în grupa celor cu diagnostic cert, trebuie folosite
neapãrat investigațiile neurofiziologice din care cele mai importante par a fi
potențiale corticale evocate.d. Potențial Evocat Mototor (PEM) sau stimularea magneticãtranscranianã (SMT)
În ultima perioadã tot mai mulți cercetãtori și medici folosesc pentru
diagnosticul SM, potențiale evocate motorii (PEM) sau stimularea magneticã
transcranianã (SMT).

137HUFSCHMIDT A. și LUCKING C. M. (2002) aratã cã SMT apare
patologicã la 80% din bolnavii cu SM, procent asemãnãtor cu procentul de
80% scãzut în potențiale evocate vizuale (PEV). Potențialul somestezicmedian și tibial (PES) este diminuat la 60% din bolnavi, iar potențialul
evocat acustic (PEA) la 40% din bolnavii cu SM.
PEM (sau SMT) se obțin prin producerea unui câmp magnetic intens
pe o zonã corticalã cerebralã. Fluctuația câmpului magnetic genereazã un
curent electric ce depolarizeazã neuronii corticali motorii din zona stimulatã.
Cel mai frecvent se stimuleazã zona corticalã motorie, de unde pleacãfasciculul piramidal, care este foarte afectat în SM. Captarea stimulului se
face pe nervii motori sau mușchii care primesc inervația din zona corticalã
stimulatã. Astfel se poate calcula viteza de conducere motorie din fibrelemotorii piramidale. Aceastã vitezã de conducere motorie centralã este
scãzutã la bolnavii cu SM. Timpul central motor de conducere pentru
membrele superioare are o valoare normalã de 9 m/s iar pentru membreleinferioare de 17 m/s. Aceste valori variazã în funcție de vârsta persoanei și
înãlțimea pacienților. (TOBIMATSU S. și colab., 1998). Aceste viteze nu
sunt specifice numai SM, ele putând fi mai scãzute și în alte afecțiunineurologice degenerative, vasculare sau neuropatii periferice.
e. Potențiale evocate multimodale combinã rezultatele de la PEV,
PES și PEA.
CHIAPPA K. M. (1990) aratã cum sunt potențialele evocate în cele
trei forme clinice de SM: sigurã, probabilã și posibilã. Astfel în SM sigurã,
PEV este diminuatã la 85% din cazuri, PEA 67% și PES 77%. În SMprobabilã procentele sunt PEV 58%, PEA 41% și PES 67%. În SM posibilã
procentele sunt mai mici, PEV 37%, PEA 30% și PES 49%.
3. Examinãri biologice de laborator.
Pentru sprijinirea diagnosticului clinic în SM un rol deosebit îl au
investigațiile de laborator. Aceste investigații se fac din sânge, lichid cefalo-
rahidian și din lacrimi (COYLE și colaboratorii, 1986, 1987; MAVRA șicolaboratorii, 1990; LIEDTKE și colaboratorii, 1992). Dupã TOURTELOTTE
(1970) investigațiile lichidului cefalorahidian au ponderea cea mai grea în
diagnosticarea SM.
Imediat dupã ce QUINCKE în 1891 a practicat puncția lombarã, s-a
trecut la efectuarea diferitelor reacții coloidale ale precipitatelor din LCR. În
1920, GUILLAIN și colaboratorii au pus la punct pentru utilizare cotidianãîn investigațiile LCR, tehnica reacției benzoie coloidal.
Reacția benzoie coloidal (GUILLAIN- LAROCHE) se face cu emulsie
de rãșinã de benzoie, cu diluții succesive de LCR în 16 tuburi. Flocularea

138totalã se noteazã cu 2, cea parțialã cu 1 și lipsa de floculare 0. Normal se
produce o floculare în tuburile de la mijloc (adicã în tuburile 8 și 9).
În cazurile de sifilis nervos se noteazã o floculare în primele tuburi,
în meningitã în ultimele douã tuburi iar în SM s-a descris o floculare cudouã maxime (în dromader).
Reacțiile coloidale prezintã în 75% din cazuri curbe de flocurare „în
dromader“, sau deviate la stânga.
Proteinorahia poate fi normalã în SM. Hiperproteinorahia apare mai
frecvent în evoluții lungi de peste 5–10 ani. HART (1982) gãsește proteinelecrescute în LCR la 25% din bolnavii cu SM.
Dupã metoda de dozare a lui LOWRI, 50% din bolnavii cu SM au o
ușoarã proteinorahie crescutã. Citorahia este dominatã de creșterealimfocitelor; reacțiile celulare sunt situate între 20–50 celule pe mm
3. O
creștere mai mare de peste 50–80 celule pe mm3 ar îndepãrta diagnosticul
de SM.
În ultimul timp se susține cã nu cantitatea de limfocite conteazã pentru
diagnosticarea SM, ci mãsurarea puterii supresive a celulelor din ser, cât șidin LCR.
CHOFFLON și colaboratorii (1993) au efectuat o reacție autogenã
limfocitarã mixtã (AMLR) care mãsoarã puterea supresivã a celulelor dinsânge și LCR. Reacția a fost efectuatã pe un lot de 13 sãnãtoși și 6 bolnavicu SM, efectuând culturi de celule sanguine nucleate care au fost puse încontact cu celulele producãtoare de imunoglobuline G (Ig.G) stimulate prin„pokeweed mitogen“ (TWM); puterea supresivã a fost exprimatã procentualprin formula:
% supresie= IgG(MNC+PWM)–IgG(MNC+PWN+T cel post AMLR ×100
IgG(MNC+PWM)
MNC – mononucleate
PWM – pokeweed mitogenAMLR – reacție autogenã limfocitarã mixtã
IgG(MNC+PWN)=concentrație de IgG exprimate în mg/ml a culturii
de celule mononucleate stimulate cu antigen PWM.
IgG(MNC+PWN+celule T post AMLR)=concentrația în mg/ml a
culturii de celule stimulate cu antigen PWN și celule T dupã reacția autogenãlimfocitarã mixtã.
În SM s-a constatat o scãdere a puterii supresive a celulelor limfocitare
CD4+CD45RA+. În 1942, KABAT admitea cã celulele mononucleatestrãbat bariera hemato-cerebralã, infiltreazã parenchimul cerebral și

139sintetizeazã acolo imunoglobuline. KABAT observase cã în neurosifilis,
procentajul de gamaglobuline în LCR este net superior procentajului net
seric. El deducea din aceasta o formare de gamaglobuline în interiorul
parenchimului cerebral, de unde ele erau revãrsate în LCR.
Dupã 25 de ani, KOHEN și BANNISTER (1967) au demonstrat
experimental o sintezã intratecalã de IgG, plecând de la limfocitele din LCRale unor bolnavi de SM.
Mai târziu, un dozaj mai precis al proteinelor totale din LCR prin
metoda LOWRY (1951) și în cele din urmã printr-o metodã imunologicã,
s-a permis cuantificarea cu precizie a concentrațiilor proteinelor, albuminelorși imunoglobulinelor în LCR.
Pornind de la concentrațiile astfel mãsurate ale albuminei și
imunoglobulinelor IgG în LCR și în ser, diverse formule matematice permitcalcularea sintezei intratecale de IgG precum și cantitatea de IgG transudatã
(SCHILLER și SAGAR, 1983; SCHÜLLER și colaboratorii, 1987).
Redãm formula lui SCHÜLLER:
Sinteza intratecalã=IgG •LCR–
[30+( Alb•LCR–240) (IgG Ser)] (mgr/l)60 1000
MURTY (1967) și MANDLER (1982) au o altã formulã matematicã
pentru calcularea sintezei IgG intratecale:
[(IgG•LCR– IgG ser)–(ALB.LCR– Alb ser)–(0,43 IgG ser )]x5369 230 IgGLCR
În paralel cu evaluarea cantitativã a sintezei intratecale, primele
electroforeze pe agar, dupã concentrarea proteinelor din LCR (LÖWEN-THAL, 1964), apoi folosind și alte suporturi de migrare, aveau sã arate
diferite profile.
Zona de migrație a gamaglobulinelor cu un aspect rotunjit, de talie
micã și omogenã, zis policlonal, reprezintã suma unui foarte mare numãrde IgG cu caracteristici clinice diferite cel LCR-ului normal. Unui profiloligoclonal, precum cel observat într-o SM aratã la locul migrãrii gama-globulinelor mai multe benzi, mai mult sau mai puțin separate, supra-
punându-se în zona gama a profilului electroforetic observat. Acest aspect
oligoclonal, în mod obișnuit regãsit la electroforeza sericã, traduce o sintezãlocalã, în compartimentul sistemului nervos central, numitã sintezãintratecalã.
Electroforeza simplã a fost de curând înlocuitã prin izoelectro-
focalizare (IEF). Proteinele migreazã pe un suport de agarozã sau de
poliacrilamidã, ce conține un gradient de pH.

140Devenite progresiv electric negative în cursul migrãrii, imuno-
globulinele se pot opri la punctul lor izoelectric. Aceastã ultimã tehnicã s-a
dovedit de o mare sensibilitate pentru punerea în evidențã a unei distribuții
oligoclonale. Combinatã cu un imunoblot pe nitrocelulozã, poate fi
demonstratã natura imunoglobulinelor (IgG sau IgM); aceastã distribuție nu
este specificã pentru SM. Cu ocazia unei electroforeze a LCR pe gel de
agarozã, o distribuire oligoclonalã a imunoglobulinelor G martorã a unei
sinteze intratecale este gãsitã la 70% din pacienții cu SM (SCHÜLLER și
colaboratorii, 1977). Dacã este utilizatã tehnica izoelectrofocalizãrii, mai mult
de 90% dintre SM prezintã o distribuire oligoclonalã a LCR (THOMPSON
și colaboratorii, 1979; KOSTURAS și colaboratorii, 1984; STECK și
colaboratorii, 1986).
MATTSON și colaboratorii (1981) au demonstrat prezența unei
distribuții oligoclonale în ser la mai mult de 27% din SM. Acest aspect
oligoclonal al LCR poate fi observat dacã concentrațiile IgG-urilor sunt
normale, egale sau inferioare cu 50mg/l. Aceastã anomalie, doar calitativã
îmbracã atunci o valoare diagnosticã considerabilã. Dacã prezența unei
distribuții oligoclonale este foarte sugestivã pentru SM, ea nu este, cu toate
acestea, specificã.
Într-adevãr, o distribuție oligoclonalã poate fi regãsitã în orice situație
în care o stimulare antigenicã cronicã este prezentã; cel mai adesea cu ocazia
unei infecții sau a unei parazitoze a SNC.
O encefalitã-herpeticã (SKÖNDELBERG și colaboratorii, 1981), un
neurosifilis (VARDTAL și colaboratorii, 1982), o panencefalitã sclerozantã
subacutã (VANDVIK și colaboratorii, 1976), o neurosida (RESNICK și
colaboratorii, 1985; KAISER și colaboratorii, 1989), o neurocisticercozã
(GOTTSTEIN și colaboratorii, 1987) și un sindrom paraneoplazic al
sistemului nervos central (GREENLEE și colaboratorii, 1986) pot fi însoțite
de o distribuție oligoclonalã în LCR.
În SM prezența unei sinteze intratecalã de imunoglobuline rãmâne
o enigmã completã în ceea ce privește semnificația sa. Aceste imuno-
globuline sunt urmãrile bolii, sau joacã un rol în patogeneza ei? Rãmâne ca
cercetãrile urmãtoare sã lãmureascã acest lucru în scurt timp. Structura IgG
din LCR aratã anomalii ale repartiției lanțurilor din structura lor. Raportul
dintre lanțurile de tip K și lambda este ridicat.
Aceasta ar evidenția cã lanțurile ușoare sintetizate local ar fi de tip K,
dar nici acest fenomen nu este specific pentru SM, el întâlnindu-se și în alte
afecțiuni inflamatorii ale sistemului nervos central.
În LCR normal nu existã IgM și cantitãți infime de IgA. În studiile lui
SCHÜLLER (1980) se gãsesc creșteri de IgA în 29% din bolnavii de SM și
IgM în 20–40% din bolnavi.

141Se poate spune cã în SM se gãsesc valori crescute de IgM și IgA care
se datoresc tot sintezei intratecale.
Redãm mai jos investigațiile care se efectueazã în laboratorul de LCR
al Clinicii de Neurologie din cadrul Spitalului Cantonal Univesitar dinGeneva.
1. Dozarea albuminelor din LCR (mg/l), imunoglobulinei G din LCR(mg/l), imunoglobulinei G din ser (g/l).2. Se calculeazã apoi IgG transudate și IgG sintetizate local. Se aplicãformula lui SCHÜLLER pentru calcularea IgG sintetizate intratecal.Pentru calculul IgG transudatã sau IgG sintetizatã local se mai folosescși raportul
IgGLCR
IgGLCR Normal=0,1–0,2 și IgG= IgGser Normal<0,7Alb.LCR Alb.LCR
ALb ser
3. Rezultatele pot arãta un profil normal, un profil de transudație sau
un profil de sitezã localã caracteristic pentru SM.4. Electroforeza pe gel de agarozã este foarte folositã, dar în ultimultimp s-a trecut la izoelectrofocalizare.5. Izoelectrofocalizarea pe gel de agarozã cu gradient de pH. În aceastãmetodã se poate folosi LCR concentrat sau neconcentrat. În ultimultimp, acestor metode li s-au adãugat și un imunoblod pentru odiferențiere IgG și IgM.6. În cele din urmã se fac investigații citologice atât în LCR cât și ser.
Studiul populațiilor de limfocite T este o preocupare deosebitã. S-a
constatat în SM o concentrație crescutã în LCR a celulelor T citotoxice de tiphelp-inducer: CD4+CDW29+ și foarte puține celule de tip suppressor-inducer CD4+CD45RA+.
Unii cercetãtori, printre care și CHOFFLON noteazã în timpul
perioadelor acute, o reducere a rãspunsurilor la stimuli mitogeni. Pe de altãparte, s-a constatat la unii bolnavi o reducere a activitãții supresive alimfocitelor la contactul cu neuroantigenele, de unde și ipoteza cã distrugereamielinicã apare ca urmare a reducerii funcției supresoare a limfocitelor T (aunor subpopulații de limfocite T, dupã cum am arãtat mai sus).
Alte studii aratã o scãdere a producerii de interferoni de cãtre
limfocitele bolnave puse în contact cu anumiți viruși. Toate aceste problemesunt o preocupare, nu numai a laboratorului imunologic din Geneva condusde CHOFFLON, ci a unei armate întregi de cercetãtori.

142Alãturi de COYLE și colaboratorii (1987), MAVRA și colaboratorii
(1990), LIEDTCE și colaboratorii (1992), în laboratorul condus deCHOFFLON existã o preocupare deosebitã pentru investigațiile imunologicedin lacrimile bolnavilor cu SM. Existã un avantaj major în studierealacrimilor.Produse de glanda lacrimalã, ele sunt ușor accesibile. Slaba lorcantitate nu mai reprezintã un obstacol de nedepãșit în analiza lor. Pedeasupra, aceste glande nu sunt în compartimentul SNC, protejate sau izolatede bariera hematocerebralã. Compoziția lor diferitã de cea a serului (cantitativși calitativ) implicã fie o barierã, fie mecanisme proprii de secreție. Comparatecu cele ale oamenilor sãnãtoși, lacrimile bolnavilor cu SM au o concentrațiecrescutã în IgG și IgM, fãrã corelație cu concentrația sericã și prezintã laelectroforezã la 67% din bolnavi o distribuție oligoclonalã.
Producerea factorului alfa al necrozei tumorale ca un posibil
anticipator al recidivei, la pacienții cu SM este o preocupare primordialã acolectivului din Clinica de Neurologie a Spitalului Universitar din Geneva,colectiv condus de M. CHOFFLON.
Evoluția SM este definitã clinic, fie printr-o evoluție recidivantã-
ameliorantã, fie printr-o evoluție progresivã. Succesiunea exarcerbãrii șiremisiunii simptomelor și semnelor neurologice datorate prezenței leziunilordemielinizante multiple ale SNC, oferã un punct de reper diagnosticuluiclinic și evoluției bolii. Sinteza intratecalã a imunoglobulinelor (IgG) susținediagnosticul. Imaginea RMN contribuie la dovedirea leziunilordemielinizante, așa cum contribuie potențialele evocate. Existã dovezi cãSM are o bazã imunã. Celulele T activate în vivo, reactive la proteina bazicãmielinicã sau legãturile celulare T care reacționeazã cu un fragment deproteinã bazicã sunt gãsite în sângele pacienților cu SM. Mecanismul princare celulele T activate duc la leziuni inflamatoare și demielinizante în SNCrãmâne incomplet înțeles.
În EAE sensibilizarea celulelor T specifice pare sã aibã loc în exteriorul
SNC și aceste celule pot transfera EAE animalelor sãnãtoase. Totuși problemadezbãtutã este, dacã SM este o boalã imunã localizatã a SNC sau o boalãautoimunã sistemicã în SNC, cu o activitate declanșatoare în acestcompartiment.
Nici un parametru biologic nu este în mod curent accesibil ca un
semn specific al SM sau chiar al activitãții SM fie formã recidivantã–ameliorantã, fie progresivã cronicã, așa cum a fost evaluatã prin examinareaclinicã. Doar examinarea clinicã poate preveni pacientul și medicul în privințaunei noi recidive sau a începutului unei remisiuni.
Diverse citochine sunt produse de celule imunocompetente. Douã
dintre ele: factorul alfa al necrozei tumorale (TNF alfa )și interleukin 1 Beta

143(IL-1B) sunt, deasemenea mediatori importanți ai inflamației, capabili sã
modifice profund funcția celulelor endoteliale. TNF alfa a fost descris ca o
peptidã toxicã pentru oligodendrocitele în culturã.
Unii cercetãtori au dovedit un nivel crescut în ser și LCR a TNF alfa
și IL-1B în faza activã a SM și care se modificã odatã cu evoluția clinicã.
TNF alfa poate fi produs de astrocite și de celulele microgliale și exercitã
efecte puternice în cadrul SNC. TNF alfa poate distruge oligodendrocitele
mature.
Scopul acestui studiu a fost de a se determina dacã o evoluție a
invaliditãții neurologice este sau nu asociatã cu un profil modificat al
producerii acestor douã citochine. Activitatea clinicã a bolii a fost evaluatã
prin scala EDSS al lui KURTZKE. Sângele total a fost stimulat cu
fitohemaglutinin (PHA) timp de douã ore la 37°C și plasma activatã a fost
analizatã pentru factorul TNF alfa și IL-1B.
Pacienții cu SM recidivant-ameliorantã care au suferit o recidivã și
pacienții cu SM cronicã progresivã au avut o capacitate mai mare a TNF
alfa în comparație cu subiecții sãnãtoși, cu pacienții aflați într-o perioadã
stabilã a bolii sau cu pacienții având afecțiuni neurologice, dar fãrã boalã
imunologicã sau inflamatoare în compartimentul imun periferic.
Producția IL-1B a fost deasemenea semnificativ mai mare, dar într-o
mãsurã mai micã, în aceleași condiții.
Concentrația TNF alfa a fost deasemnea constatatã a fi semnificativ
mai mare în LCR a pacienților în SM cronic progresivã, dar și la cei cu SM
recidivantã-ameliorantã în recidivã, în comparație cu pacienții în SM
recidivantã–ameliorantã stabilizatã sau cei cu alte boli neurologice, în afarã
de boala inflamatoare sau imunologicã a SNC.
Concentrațiile IL-1B au fost deasemenea semnificativ mai mari în
SM cronic progresivã.
În plus într-un studiu longitudinal prospectiv, prin analizarea celor
42 recidive observate la cei 34 de pacienți, pe parcursul a 24 de luni de
urmãrire, producția TNF alfa a fost constatatã anormal de mare încã cu șase
sãptãmâni înainte de detectarea recidivei clinice. La toți pacienții, fiecare
recidivã clinicã a fost precedatã de o creștere marcatã a producției TNF alfa,
sugerând o declanșare sistemicã a recidivei. Aceste date sugereazã cã
determinarea capacitãții de producție TNF alfa sau IL-1B ar putea fi un
mijloc de monitorizare a activitãții bolii și mai particular, de anticipare a
survenirii unei noi recidive la pacienții cu SM sau a unei modificãri a modului
de evoluție clinicã.
În studiu s-au observat cã aceste citochine scad în ser și LCR-ul
bolnavului de SM cu câteva sãptãmâni înainte de a interveni o ameliorare
în evoluția bolii.

144Mecanismul de intervenție a acestor citochine este mult discutat. Ele
ar putea activa celule T ucigașe, ar face bariera hematoencefalicã permeabilãpentru aceste celule și în cele din urmã, ele ar avea un efect toxic asupramielinei și oligodendrogliei.
Dupã tratament cu corticosteroizi și imunosupresoare, aceste citochine
scad atât în serul, cât și în LCR-ul bolnavilor.
Scala EDSS a lui KURTZKE nu este un instrument foarte sensibil de
evaluare a activitãții clinice. Dovezile obiective ale activitãții SM, precumRMN cerebralã cu modificarea capacitãții producției citochimice și scorulEDSS sunt în prezent sub investigație.
Cuantificarea acestor producții de TNF alfa și IL-1B reprezintã un
instrument promițãtor de monitorizare a activitãții bolii și de urmãrire aefectului tratamentului. Cunoașterea capacitãții crescute a producției decitochine cu multe sãptãmâni înainte de noua recidivã ar putea fi utilã înorientarea deciziei terapeutice și este posibil ca, instituind tratamentul maitimpuriu sã reducem gradul leziunilor tisulare, sã încetinim evoluția bolii șisã atenuãm în cele din urmã invaliditatea.
În LCR-ul bolnavilor cu SM se depisteazã cantitãți crescute de
proteinã bazicã mielinicã (PBM). LAMERS K. J. B. și colab., (1998);SELLEBSERG F. și colab., (1998) aratã cã PBM poate fi depistatã la 84%din bolnavii cu SM, în faza de puseu și numai la 27% în faza de remisiune.Prin urmare, avem un indicator al activitãții bolii în SM și acesta estedeterminarea PBM în LCR-ul bolnavilor. LEPERD D. și colab. (1998);GIOVANNONI G. (1998) aratã cã gelatinaza B este crescutã în LCR-ulbolnavilor de SM aflați în puseu. Nitrații și nitriții sunt în cantitãți crescute înLCR-ul bolnavilor cu SM, ceea ce demonstreazã rolul pe care îl are oxidulnitric în patogenia SM.
RIECKMANN P. și colab. (1997) testeazã adezivitatea celulelor
endoteliale în ser și LCR-ul bolnavilor cu SM și o gãsește crescutã. Laaproximativ jumãtate din bolnavii cu SM se pun în evidențã complexeimuno-circulante în LCR. Aceste complexe imuno-circulante sunt formatedin anticorpi, antioligodendrocite, anti-celule endoteliale și anti-limfocite,anti-PBM și anti-galactocerebrozide (SADATIPOUR B. T. și colab., 1998).Valorile crescute ale complexelor imue circulante în ser, dar mai ales înLCR, reprezintã un marker al severitãții SM.
E. Diagnosticul diferențial al SM
În general diagnosticul formelor tipice de SM este ușor de stabilit, pe
baza simptomelor cardinale din seria piramidalã, cerebeloasã și vestibularã,

145pe baza precocitãții abolirii reflexelor cutanate abdominale (dupã unii autori
un simptom aproape patognomonic), pe baza apariției la indivizii tineri și aevoluției în puseuri cu remisiuni trecãtoare a simptomelor (spontane sauterapeutice). Adesea însã polimorfismul simptomatic și configurația atipicãa tabloului clinic, impun diagnosticul diferențial cu o serie de afecțiuni.
KURTZKE împarte bolile cu care trebuie fãcut diagnosticul diferențial
clinic al SM în trei grupe.
1. Boli cu localizãri multiple în sistemul nervos central și semne
multiple neurologice, diseminate în timp și spațiu, asociate cu suferințanervului optic. În categoria acestor boli intrã boala BEHCET; diferitedisglobulinemii, anemia penicioasã cu semne neurologice, degradãricentrale spinocerebeloase, alcoolismul cronic și complicațiile saleneurologice. Credem cã a aminti aici ateroscleroza cerebralã și arteritatemporalã nu face altceva decât a lungi lista bolilor din aceastã grupã, întrucâtambele boli sunt caracteristice vârstei peste 60 de ani, când SM debuteazãextrem de rar. Ea este întâlnitã la aceste vârste datoritã prelungirii duratei deviațã în SM, dar în urma unei evoluții de cel puțin 20 de ani.
2. Boli cu localizãri multiple în sistemul nervos central și cu simptome
neurologice multiple, diseminate în timp și spațiu, fãrã semne de suferințã anervului optic.
În aceastã grupã de boli intrã leucemiile și limfoamele cu determinãri
în sistemul nervos central, cisticercoza cerebralã, leucoencefalopatiamultifocalã progresivã paraneoplazicã, sarcoidoza cu determinãri multiple,lupusul eritematos diseminat, meningitele cronice și în special meningitaTBC.
3. Boli cu simptome multiple instabile în decursul timpului, dar fãrã
diseminare spațialã. În aceastã grupã intrã cea mai mare parte a bolilorneurologice cu care se face diagnosticul diferențial clinic al SM. Enumerãmurmãtoarele: tumori intra și extra medulare, siringomielia sau siringobulbia,miopatiile de toate tipurile (vasculare, vertebrale, paraneoplazice, carențiale);scleroza lateralã amiotroficã, tumori de fosã cerebralã posterioarã, encefalitade trunchi sau rombencefalitele, atacurile ischemice cerebrale mai ales celevertebro-bazilare și diferitele tipuri de nevrite optice (infecțioase, toxice,ereditare).
Noi considerãm cã o grupã specialã de boli cu care trebuie fãcut
diagnosticul diferențial al SM încã de la debutul ei, dacã se poate, este grupacelorlalte boli considerate demielinizante.
În aceastã grupã, POPOVICIU și colaboratorii (1975) include neuro-
mielita opticã acutã (oftalmo-neuromielita; boala lui DEVIC) encefalita(leucoencefalomielita) periaxialã difuzã sau boala lui SCHILDER,

146leucoencefalita demielinizantã concentricã sau boala lui BALO și encefalitele
și encefalomielitele diseminate, secundare bolilor eruptive și postvaccinale.
La ora actualã, diagnosticul diferențial al SM fãcut de cãtre KURTZKE
pe criterii exlusiv clinice este depãșit, datoritã apariției de noi investigațiiparaclinice în SM, care ușureazã diagnosticul diferențial.
Un progres în diagnosticul diferențial al SM sunt criteriile lui POSER
(1983), care pe lângã simptomatologia clinicã includ și investigațiiparaclinice neurofiziologice (potențialele evocate); examinãrile din lichidulcefalorahidian și sânge, tomografia computerizatã și cea mai modernã,rezonanța magneticã nuclearã a mãduvei și creierului. În 2001, McDONALDși colab. au stabilit noi criterii de diagnostic al SM, descrise într-un capitolanterior.
Considerãm cã trecerea în revistã a diagnosticului diferențial al SM,
cu toate afecțiunile enumerate în grupele de boli descrise, este inutil. Vomtrece în revistã diagnosticul diferențial al SM cu afecțiunile neurologice celemai frecvent întâlnite și neaparat cu toate leucoencefalomieliteledemielinizante.
Compresiunile medulare pot avea în evoluție și remisiuni, dar cel
mai frecvent debutul lor este progresiv. Cele situate cervical pot sã fieconfundate mai ușor cu SM. Compresiunile medulare debuteazã cu o fazãradicularã, când bolnavul acuzã dureri radiculare uni- sau bilaterale. Urmeazãfaza de compresiune medularã propriu-zisã, care poate fi parțialã, manifestatãprintr-un sindrom BROWN-SEQUARD, sau totalã, când practic avem unsindrom paraplegic.
Compresiunile medulare vor fi eliminate din diagnostic pe baza lipsei
tulburãrilor de sensibilitate caracteristice acestor compresiuni și pe bazaevoluției. Este prezentã disociația albumino-citologicã. În SM probaQUECKENSTEDT este normalã, iar mielografia cu lipiodol aratã un tranzitsubarahnoidian bun, exceptând cazurile care dezvoltã o arahnoiditã spinalãsecundarã.
Potențialul somestezic evocat și mai ales, rezonanța magneticã
nuclearã a mãduvei vor fi utile pentru precizarea diagnosticului.
Siringomielia sau siringobulbia pune probleme de diagnostic
diferențial, cu forma lent progresivã a SM, mai ales cã debutul ei poate fi laorice vârstã. Caracteristic pentru siringomielie este tulburarea de sensibilitatede tip disociație siringomielicã mai rar întâlnit în SM. Tomografiacomputerizatã și rezonanța magneticã nuclearã ne vor preciza în cele dinurmã diagnosticul.
Arahnoiditele spinale vor fi îndepãrtate prin examenul mielografic
cu lipiodol. Uneori se impune diagnosticul diferențial cu o mielitã specificã

147sau nespecificã. În mielita specificã, anamneza și pozitivitatea reacției
WASSERMANN în sânge și lichid sunt relevatoare.
Paraplegia spasmodicã familialã a lui STRÜMPELL-LORRAIN se
caracterizeazã prin prezența paraplegiei cu mare contracturã, absențasemnelor cerebelo-vestibulare și desigur, prin caracterul familial.
Formele de SM cu predominanța ataxiei și a semnelor cerebeloase
trebuie cu grijã diferențiate de boala lui FRIEDREICH și degenerescențelespino-cerebeloase, pe baza elementelor caracteristice acestor boli: caracterulfamilial, evoluție mai lungã, modificãri trofice (picior scobit, cifo-scoliozã),reflexele osteotendinoase abolite în boala lui FRIEDREICH, etc.
SM cu tulburãri de sensibilitate profundã trebuie uneori diferențiatã
de tabes și de sindromul de fibre lungi din anemia pernicioasã. În tabesexistã uneori tulburãri de sensibilitate profundã, ataxie, semnul lui Argyll-Robertson, reacții pozitive pentru lues în sânge și lichidul cefalorahidian.
Anemia pernicioasã la un bolnav tânãr cu tulburãri de sensibilitate
profundã, ataxie și uneori semne piramidale se diferențiazã greu de o SM.Examenul hematologic, inclusiv al mãduvei osoase, al secreției gastrice,anticorpi antimucoasã gastricã vin în sprijinul diagnosticului de anemiepenicioasã.
Scleroza lateralã amiotroficã se poate confunda cu SM, atunci când
în tabloul clinic predominã semnele din sindromul de neuron motor central.Absența oricãrei tulburãri de sensibilitate, prezența furnicãturilor, examenulelectromiografic, ne ajutã sã susținem diagnosticul de sclerozã lateralãamitroficã. Din grupul mielopatilor, cele mai întâlnite sunt: mielopatiavertebralã și mielopatia paraneoplazicã.
Fãcând diagnosticul diferențial între mielopatia vertebralã și SM
suntem ajutați de modificãrile radiologice întâlnite pe aproape toatã coloanași vârsta mai înaintatã a bolnavilor cu mielopatie vertebralã. Instalareasimptomatologiei neurologice este precedatã de o perioadã destul de lungãîn care bolnavii viitori de mielopatie acuzã tabloul clinic al spondilozei,discartrozei și a altor procese inflamatorii și degenerative ale coloaneivertebrale. Pentru un diagnostic cert este nevoie de mielografie gazoasãsau cu lipiodol.
Mielopatia paraneoplazicã nu este greu de diagnosticat atunci când
apare dupã ce știm cã bolnavul este purtãtorul unui proces neoplazic. Maigreu este de diagnosticat atunci când un proces canceros debuteazã printr-ocomplicație de tip mielopatie.
Investigațiile sanguine și impregnația paraneoplazicã ne ajutã sã
facem diagnosticul diferențial al mielopatiei paraneoplazice la un tânãr –de debutul SM. Aceleași probleme se pun și la diagnosticul diferențial al

148SM cu leucoencefalopatia multifocalã progresivã, atunci când apare la un
tânãr, dar aceastã afecțiune apare de obicei tardiv în cursul carcinoamelorși foarte rar ca fenomen inaugural.
Boala lui Behcet se manifestã, în afarã de semne neurologice de
trunchi cerebral, care o aseamãnã cu SM și prin semne specifice ei: uveitã,prelifebritã, hemoragii retiniene, episoade de stomatitã, ulcerații scrotale șifebrã.
Tabloul clinic al sarcoidozei, care cuprinde și semne neurologice de
trunchi cerebral, cerebeloase, piramidale poate da confuzie cu SM.Adenopatiile hilare, leziunile oculare, cutanate ușoare și parotidiene, careapar în sarcoidozã, ne ajutã în stabilirea diagnosticului.
Lupusul eritomatos diseminat și poliartrita nodoasã, prin
polimorfismul lor evolutiv, cu recidive, leziuni diseminate în întreg sistemulnervos central, dacã apar la un tânãr, se pot confunda cu o SM. Fiind afectatemai multe sisteme, în aceste boli apar în plus fațã de SM: febra, manifestãricutanate, articulare, cardiovasculare, renale, pulmonare etc.
Cisticercoza cerebralã, prin manifestãrile ei recurente poate sugera o
SM. Tomografia computerizatã reprezintã cel mai important mijloc dediagnostic al cisticercozei cerebrale.
Tumorile cerebrale cu diferite localizãri, pot face greu diferențierea,
mai ales la debut, de o SM.
Tumorile de fosã cerebralã posterioarã: tumori de cerebel, glioame
infiltrative de trunchi, neurinomul de acustic sunt cele mai frecvente tumori,care pot fi confundate în faza inițialã cu debutul unei SM. Astãzi tomografiacomputerizatã și rezonanța magneticã nuclearã ușureazã foarte multdiagnosticul diferențial al acestora fațã de SM.
Encefalitele de trunchi și mai ales rombencefalitele se confundã
frecvent cu debutul unei SM. În multitudinea de simptoame neurologice,unele destul de severe, semnele afectãrii piramidale sunt mai puțin exprimateîn aceste encefalite. Caracteristica lor este și evoluția progresivã spreameliorare pânã la vindecare completã în 6–12 luni.
În ultimul timp, datoritã scãderii vârstei bolnavilor atinși de
atacurile ischemice vasculare cerebrale, tot mai mult se pune problemadiagnosticului diferențial al acestora (cu deosebire cele în teritoriulvertebrului bazilar) cu SM.
Majoritatea autorilor argumenteazã diagnosticul diferențial al acestor
afecțiuni pe prezența semnelor de aterosclerozã cerebralã la bolnavii cuatacuri ischemice.
Bazați pe experiențã îndelungatã în îngrijirea și tratarea afecțiunilor
vasculare cerebrale (spitalul nostru a tratat peste 50.000 afecțiuni vasculare

149cerebrale în aproape 40 de ani) noi susținem cã, din ce în ce mai mult,
aceste semne de aterosclerozã cerebralã nu sunt așa de evidente clinic. Vârstabolnavilor cu atacuri eischemice cerebrale a scãzut vertiginos sub 40 deani. La ora actualã, noi considerãm cã diagnosticul diferențial al SM cuatacurile ischemice cerebrale este unul dintre cele mai greu de fãcut, maiales, cã acestea din urmã, mulți ani sunt repetitive, complet regresive și cuperioade lungi asimptomatice între atacuri.
Examinãrile ultrasonografice, imunologice și arteriografice ne pot
ajuta sã facem cât mai devreme diagnosticul diferențial al SM fațã de atacurileischemice vertebrobazilare, la adultul tânãr.
Degerenescența hepato-lenticularã, în care predominã semnele
cerebeloase se diferențiazã de SM prin prezența inelului Kayzer-Fleischer,tulburãrile metabolismului cuprului, scãderea ceruloplasminei serice șiatingerea ficatului.
Se știe cã relația dintre nevrita opticã și SM este destul de
controversatã. Cei mai mulți autori susțin cã nevrita opticã retrobulbarã esteo formã benignã de SM. Alți autori susțin cã nevrita opticã recurentã este oidentitate separatã. Totuși, noi avem în observația noastrã cazuri de nevritãopticã, care dupã câțiva ani au dezvoltat un tablou clasic de SM. Nu preaavem nevritã opticã care nu a dezvoltat o SM, probabil cã și din motivul cãacești bolnavi sunt în îngrijirea oftamologilor și uneori aceștia nu-iîndrumeazã spre noi, neavând acuze neurologice sau, chiar dacã sunt trimiși,bolnavii nu vin, din aceleași motive. De fapt, nu avem nici un element sigurclinic sau paraclinic care sã permitã direfențierea unei nevrite optice, careva rãmâne izolatã, de una care va evolua spre o SM.
Asocierea unei nevrite optice bilaterale cu o mielitã acutã creazã dupã
unii autori, un tablou neurologic caracteristic oftalmo-neuromielitei sau boalalui DEVIC. Majoritatea autorilor sunt de acord cã aceastã boalã este oneurovirozã. Unii autori o considerã ca o afecțiune aparte, independentã,alții susțin cã este o formã particularã de SM sau o claseazã în cadrulencefalomielitei acute diseminate, întrucât în afara fenomenelor de mielitãși nevritã opticã, pot apãrea uneori și leziuni cerebrale de demielinizare.Boala debuteazã de regulã brusc, însoțitã de un episod febril. alteorisimptomele se instaleazã în câteva zile sau sãptãmâni. Se instaleazã nevritaopticã și un sindrom medular, de tip mielitã difuzã. Evoluția este diferitã dela caz la caz. Uneori evolueazã cu paralizia ascendentã de tip Landry cusfârșit letal, alteori existã posibilitãți de vindecare cu regresiune completã atuturor simptomelor. De multe ori, dupã câteva luni sau ani de remisiune,pot sã aparã recidive optice sau medulare, fapt care ne face sã ne gândim lao SM. Oricum, tratamentul este identic cu al puseului acut al SM.

150Encefalita (leucoencefalomielita) periaxialã difuzã sau boala lui
Schilder reprezintã o neuroinfecție demielinizantã de etiologie foarte probabil
viroticã (atingând aproape simetric substanța albã a emisferelor cerebrale).
Mulți autori afirmã cã boala lui Schilder reprezintã o formã specialã,
(cerebralã) a SM. Boala se observã în special la adolescenți și tineri,
caracterizându-se prin variate simptome, care dupã cum predominã, creazã
diferite forme clinice ale bolii. Simptomele mai întâlnite sunt:
a) Deficiențe motorii piramidale, flasce la debut apoi spastice,
realizând hemiplegii, paraplegii, diplegii cu semne piramidale.
b) Afazie de diferite forme clinice și apraxie.
c) Tulburãri de vedere de tip hemiamopsie sau cecitate de tip
cortical.
d) Simptome pseudotumorale cu cefalee, vãrsãturi, stazã papilarã
etc.
e) Crize epileptice sau de tip Jacksonian,.
f) Tulburãri psihice afectând în special sfera intelectualã,
mergând pânã la demențã.
g) Uneori se pot asocia semne cerebeloase sau semne de atingere
medularã.
h) Sindrom febril prelungit.
Boala poate evolua acut, subacut sau cronic. Atunci când evolueazã
cronic, prezintã puseuri succesive, ca în SM. Tomografia computerizatã,
rezonanța magneticã nuclearã asociatã metodelor moderne imunologice
de investigare a LCR ne pot ajuta în stabilirea diagnosticului.
Leocuencefalita demielinizantã concentricã (boala lui Balo)
reprezintã o afecțiune demielinizantã difuzã asemãnãtoare cu boala lui
Schilder. A fost izolatã de aceasta datoritã caracteristicii anatomo-patologice
constând în demielinizarea concentricã perivascularã. Simptomatologia bolii
este asemãnãtoare cu encefalita Schilder (având o evoluție rapidã spre exitus
în 2–5 ani).
Formele maligne de SM descrise de SCHAPIRO ar putea fi de fapt
aceste douã forme de boli demielinizante descrise de Schilder respectiv de
Balo.
POPOVICIU și colaboratorii (1975) atrag atenția cã debutul unei
SM poate fi confundatã cu encefalomielita diseminatã acutã, o formã pe
care autorii de mai sus o trateazã ca o entitate clinicã separatã. Debuteazã
brutal printr-o stare infecțioasã febrilã, instalându-se în scurt timp femomenele
mielitice, însoțite de cele mai multe ori de simptome cerebelo-ponto-bulbare
și uneori de un episod confuzional. Evoluția poate fi letalã, sau dupã un
stadiu acut poate sã evolueze cronic cu un tablou asemãnãtor SM, de care
nu poate fi deosebitã practic.

151Datoritã faptului cã encefalitele sau encefalomielitele secundare post
eruptive (rujeolã, rubeolã, varicelã etc.) și post vaccinale sunt considerateafecțiuni demielinizante, trebuie sã facem diagnosticul diferențial al SM șicu aceste afecțiuni.
Encefalomielite post eruptive și post vaccinale sunt precedate de
respectivele boli eruptive sau de o vaccinare, mai ales cea antirabicã. Aceastãconstatare este un prim fapt ce pledeazã împotriva SM. Se știe însã cã uneori,SM poate debuta dupã o virozã sau dupã o vaccinare, ceea ce îngreuneazãdiferențierea acesteia de cãtre o encefalo-mielitã post vaccinalã, de exemplu.Numai evoluția în timp a afecțiunii poate sã ne spunã cã aceasta este oencefalomielitã secundarã sau o SM veritabilã, vaccinarea sau viroza eruptivãfiind doar un factor declanșator.
În ultima vreme, datoritã creșterii frecvenței cazurilor de SIDA se pune
problema și diagnosticului diferențial între aceastã boalã (la debut) și SM.Aici investigațiile de laborator sunt de real folos, SIDA beneficiind de testespecifice de diagnostic.
În cele din urmã, cu toate cã nu existã un test specific de diagnostic
al SM, un clinician experimentat poate stabili un diagnostic destul de precisprintr-o anamnezã minuțioasã și o examinare clinicã foarte atentã, bazându-se și pe datele paraclinice ca: rezonanțã magneticã, potențiale evocate șianaliza LCR.
Polimorfismul clinic al SM este atât de mare, încât dacã dorim sã
punem un diagnostic pe semnele clinice, se cer bogate cunoștințe cliniceneurologice, de medicinã internã, dermatologie etc. Astfel, exemplificând:la o femeie bolnavã, apariția simultanã sau succesivã a unor tulburãri vizualeși a unei atingeri medulare ar trebui sã ne gândim la un lupus eritematosdiseminat (mai ales dacã i se asociazã și tulburãri ale comportamentului și/sau epilepsie).
Asocierea unor semne de atingerea a trunchiului cerebral și a unei
pleiocitoze prezente în lichidul cefalorahdian ne-ar face sã suspectãm osarcoidozã.
Noțiunea de înțepãturã de cãpușã a unui eritem tranzitoriu însoțite
de artralgii evocã o boalã al lui LYME.
Apariția de semne neurologice difuze la un pacient nãscut în Africa
de Nord trebuie sã ne ducã cu gândul la o boalã Behcet.
Analiza imaginilor de RMN ne va evoca uneori diagnosticul de
accidente ischemice vasculare multiple, legate de o vasculitã a sistemuluinervos central, ca și acela de limfoame cerebrale multifocale.
Cât despre apariția progresivã a unei parapareze ne poate orienta,
în funcție de vârstã și contextul clinic, spre o patologie a articulației cranio-

152cervicale sau a mãduvei cervicale și nu în cele din urmã la o paraparezã
legatã de virusul imunodeficienței câștigate.
Sigur, la stabilirea diagnosticului, clinicianul trebuie sã apeleze și la
examinãrile paraclinice pentru a pune un diagnostic exact. Contribuie lademonstrarea naturii inflamatorii și imunologice a afecțiunii examenullichidului cefalorahidian. Totuși, trebuie subliniatã absența specificitãțiiacestor modificãri ale lichidului. Astfel modificãri ale LCR comparabile cucele care sunt observate în cursul SM se întâlnesc și în alte afecțiuni(meningite, sindromul lui Guillan și Barré).
Deasemenea, anomalii ale potențialelor evocate sunt detectate de
fiecare datã când o leziune, de orice naturã ar fi, distruge sau face sã suferecalea exploaratã.
Prezența zonelor de semnal înalt în creier cu ocazia RMN nu este
nici ea sinonimã cu SM. Altfel spus, analiza rezultatelor furnizate deexamenele complementare este fãcutã în strânsã legãturã cu aceea asimptomatologiei clinice, numai dacã acest demers este respectat, exameneleparaclinice pot fi considerate ca un ajutor pozitiv pentru diagnosticuldiferențial al SM.
SM mai trebuie diferențiatã de urmãtoarele boli, întâlnite mai rar:Granulomatoza Wegener se caracterizeazã printr-o vasculitã
necrozantã și inflamații granulomatoase. Determinãrile neurologice apar la50% din bolnavi, cele mai frecvente fiind neuropatiile periferice, urmate dedeterminãrile din partea sistemului nervos central. Acestea din urmã seamanãdin punct de vedere clinic cu SM.
Boala Whipple este o afecțiune multisistemicã produsã de micro-
organisme sensibile la antibiotice. Simptomele de bazã sunt tulburãrigastrointestinale, artrite, limfoadenopatie, obosealã, febrã. Simptomeleneurologice se întâlnesc la 10% din bolnavi și se manifestã prin demențã,sindroame hipotalamice cu polidipsie, polifagii, epilepsie, tulburãri de somn,inapetențã, oftalmoplegie.
Encefalopatiile mitocondriale care apar la adultul tânãr se diferențiazã
foarte greu de SM. Dintre acestea boala MELAS este cea mai rãspânditã șise manifestã prin deficit motor, crize epileptice și oftalmoplegie externã.Majoritatea encefalopatiilor mitocondriale sunt ereditare și de aceea sedeosebesc greu de SM familialã. Caracteristic pentru boala MELAS estecreșterea sericã a acidului lactic (HARDING A.E. și colab., 1992;MATTHEWS P. M. și colab., 1991).
Malformația Arnold-Chiari cu debut clinic în perioada adolescenței
se diferențiazã greu de SM, mai ales cã uneori aceastã malformație semanifestã prin pusee și remisiuni de sindrom cerebelos, sindroame bulbare,

153cu instalarea în cele din urmã a unei parapareze spastice. Diagnosticul de
SM este pus cu ajutorul radiografiilor, tomografiilor computerizate sau încele din urmã cu RMN-ul articulației cranio-cervicale. De asemeneaexamenul LCR este normal (WOLPERT S. M. și colab., 1987).
Leucoencefalopatia arteroscleroticã subcorticalã sau Boala Bins-
wanger se deosebește foarte greu de SM, mai ales dacã apare la o vârstã
sub 50 ani. Boala se manifestã cu o demențã vascularã, și apare mai frecventdupã 50 de ani. Modificãrile RMN sunt foarte asemãnãtoare, cu aparițiahipersemnalului T2 situate subcortical, substanța cenușie fiind intactã. Existãînsã câteva diferențe RMN între boala Binswanger și SM. În boalaBinswangner modificãrile sunt mai frecvente în ganglionii bazali, iar în SMmodificãrile sunt mai frecvente în corpul calos și punte (SKEHAN S. J. șicolab., 1995; CHABRIAT H. și colab., 1997).
Leucoencefalopatia multifocalã progresivã este o bolã
demielinizantã produsã de un virus din familia Popova, care atacãoligodendrocitul, ceea ce duce la pierderea mielinei. Leziunile RMN selocalizeazã mai ales în zonele subcorticale, de aceea diagnosticul diferențialfațã de SM este foarte greu de fãcut. Boala este foarte rarã și atacã toatevârstele.
Atrofia opticã Leber este o atrofie opticã apãrutã la adultul tânãr
(HARDING A. E., 1992), cu o rapidã pierdere a vederii. Se diferențiazã fațãde neuropatia opticã retrobulbarã din SM prin carcterul sãu ereditar, prinfaptul cã se însoțește de un sindrom piramidal și cerebelos.
Una dintre cele mai asemãnãtoare boli cu SM este parapareza spasticã
tropicalã . Aceasta, datoritã faptului cã debuteazã în jurul vârstei de 40 de
ani, evolueazã lent progresiv la fel ca forma primar progresivã a SM, în LCRse evidențiazã benzi oligoclonale, iar imaginile RMN sunt aproape identicecu cele din SM. Atunci când bolnavul provine din zona tropicalã, iar leziunileRMN sunt de dimensiuni mai mici înclinãm spre diagnosticul de paraparezãspasticã tropicalã.
Adrenoleucodistrofia legatã de cromozomul X se manifestã la adultul
tânãr ca adrenomieloneuropatia (DOOLEY J. M. și colab., 1985) careseamanã cu SM, mai ales cã uneori se manifestã numai prin paraparezãspasticã și are benzi oligoclonale în LCR. Detectarea în plasmã a acizilorgrași cu lanțuri foarte lungi caracteristicã adrenoleucodistrofiei, lãmureștediagnosticul.
Poliarterita nodoasã afecteazã arteriolele din sistemul nervos central,
dând leziuni multiple în substanța albã, greu de diferențiat de cele din SM.Uneori apar și benzi oligoclonale în LCR. Diagnosticul poate fi pus numaiatunci când apar bine conturate simptomele poliarteritei nodoase.

154Sindromul Sjogren primar se aseamãnã foarte mult cu SM având
simptome asemãnãtoare cu aceasta: semne medulare, cerebeloase, tulburãride vedere, oftalmoplegie internuclearã. De asemenea, pot apare în LCRbenzile oligoclonale. Diferența dintre cele douã boli este faptul cã însindromul Sjogren apare o distrucție în glandele salivare și lacrimale, ceeace nu apare în SM (ALEXANDER E. L. și colab., 1986; SANDBERG-WOLLHEIM M. și colab., 1992).
Sindromul Cadasil este o afecțiune ereditarã în care apare o
arteriopatie cerebralã autosomal dominantã cu infarcte subcorticale și însubstanța albã a emisferelor cerebrale (CHABRIAT H. și colab., 1997). Sedeosebește de SM prin faptul cã apare la o vârstã mai înaintatã decât aceasta(40–50 ani), simptomatologia clinicã este de atacuri ischemice recurente,dupã care se instaleazã o demențã.
În literatura de specialitate sunt prezentate cazuri de SM
manifestate prin simptome clinice mai puțin întâlnite. Astfel,BURGERMAN R. și colab. (1992) prezintã bolnavi cu SM manifestatãprin simptomatologia spondilozei cervicale.
MAO C. C. și colab., (1988) relateazã cazuri de SM cu mișcãri
involuntare de tip extrapiramidal. Ni se pare mai ieșit din comun existențade bolnavi cu SM cu simptomatologie clinicã de tip psihozã cronicã atipicã(KOHLER J. și colab., 1988) sau chiar demențã (LEYNE și colab., 2004).
F. Formele clinice ale SM și evoluția lor
Evoluția SM este foarte variatã și greu de prevãzut. Pentru a putea
descrie diferitele forme clinice de evoluție propuse de diverși autori estenecesar sã redefinim noțiunile de puseu, remisiune și progresie. Aceastaeste necesarã, datoritã faptului cã indiferent care sunt autorii sau formeleclinice evolutive descrise de aceștia, toți au folosit în descrierea lorvariabilitatea în succesiune și intensitatea puseului, remisiunii șiprogresivitãții.
S-au gãsit definiții ale acestor noțiuni care sã satisfacã pe toți
cercetãtorii și clinicienii. Un puseu este definit de apariția unor simptoame
și (sau) a unor semne neurologice, cu sau fãrã confirmare obiectivã, cedureazã cel puțin 24 de ore, sau de agravarea sau reapariția unor simptomeși (sau) a unor semne ce regreseazã, se stabilizaserã sau se amelioraserã decel puțin o lunã.
O remisiune este o ameliorare demonstratã și durabilã (timp de o
lunã cel puțin) a unor simptome și (sau) a unor semne ce au durat cel puțin24 de ore.
O progresie corespunde unei evoluții a bolii caracterizatã de un
handicap crescând cu majorarea semnelor, fãrã stabilizare de cel puțin
6 luni.

155Unii autori, prentru a descrie formele clinice evolutive, definesc în
plus și noțiunea de debut și stadiu latent (Mc. ALPINE, 1968). Astfel debutul
este primul sau primele simptome ale bolii, iar stadiul latent este intervalul
dintre puseuri. Debutul poate fi latent insidios sau brutal ; în general debutul
leziunilor în sistemul nervos central nu coincide întodeauna cu primele
manifestãri clinice ale bolii, pe care noi îl considerãm debutul real al bolii.
În ceea ce privește intervalul dintre puseuri, acesta poate dura de la câteva
sãptãmâni pânã la mai mulți ani. Sunt descrise intervale între pusee de pânã
la 17 ani. În acest interval boala este aparent inactivã, unii mai numindu-l și
stadiul latent.
MENAGE P. și colaboratorii (1991), referindu-se la aceste definiții
distinge trei tipuri de evoluție a SM:
1) Forma remitentã (R);
2) Forma progresivã (P);
3) Forma remitent-progresivã (RP).
În sânul acestor trei grupe principale se pot identifica diferite
subgrupe. Astfel în grupa „R“ boala poate avea multiple accese apropiate,
sau se poate rezuma la câteva accese, chiar la una. În acest cadru autorii
situeazã formele benigne pe care le vom descrie mai târziu. În grupa „P“
partea evolutivã a bolii poate fi foarte variabilã. În sfârșit, în grupa „RP“
progresia (pe care accesele vin eventual sã se grefeze) poate surveni în
momente forte diferite ale evoluției (de obicei dupã 10 ani de evoluție).
MARBURG (citat de STAMATOIU, 1989) a recurs la o clasificare
acceptatã de mulți clinicieni. Astfel descrie: 1 – forma acutã malignã; 2 –
forma comunã remitentã; 3 – forma progresivã cu evoluție cronicã rezistentã
terapeutic; 4 – forme benigne sau fruste. Aceste forme benigne au fost privite
mult timp cu rezerve, dar în prezent ele sunt consemnate aproape în toate
lucrãrile sub diferite denumiri:
1 – Forme abortive unde intrã cazurile cu remisiuni spontane
dupã primul puseu.
2 – Forme fruste cu simptome puține și abia evidențiate clinic;
3 – Forme silențioase care au potențial evolutiv foarte puțin.
SCHAPIRO R. T. (1991), descrie în funcție de evoluție urmãtoare
forme de SM:
1 – SM benignã care dezvoltã mici progresii
2 – Forma benignã, cu pusee și remisiuni care prezintã o
fluctuație a simptomelor și un handicap mediu
3 – Forma cronicã în pusee, care se manifestã printr-o creștere
semnificativã a handicapului dupã fiecare puseu
4 – Forma cronicã progresivã care se caracterizeazã prin lipsa
remisiunilor și o continuã progresie a handicapului

1565 – Forma acutã progresivã care este definitã printr-o progresie
rapidã a handicapului și care poate duce rapid la exitus. Se mainumește și forma malignã.
Dupã CHOFFLON (1993), caracteristica cea mai remarcabilã a SM
este evoluția sa clinicã individualã și imprevizibilã. Spontan și definitivrezolutivã, evoluând prin pusee și remisiuni succesive, provocând cu ocazia
unei evoluții cronice sechele neurologice din ce în ce mai invalidante sau
excepțional de rapid mortalã ca în sindromul lui MARBURG, SM oferã ogamã foarte variatã de tulburãri clinice evolutive.
În ciuda diversitãții individuale, clinice este totuși posibil sã clasãm
pacienții ce suferã de SM în diferite categorii evolutive.
Am vãzut câteva clasificãri ale formelor evolutive de SM. Iatã cum
aratã categoriile evolutive descrise de neurologul și imunologul CHOFFLON
M. (1993) de la Clinica Universitarã din Geneva.
0 – SM suspectã
1 – Forma evolutivã: puseu-remisie fãrã sechele
2 – Forma puseu-remisie, în puseu3 – Forma puseu-remisie cu sechele, în remisie
4 – Forma puseu-remisie cu sechele, în puseu
5 – Forma cronic progresivã fãrã puseu6 – Forma cronic progresivã cu puseu
Doar perioade de observație, uneori prelungite permit sã se evalueze
clinic categoria evolutivã. Dupã CHOFFLON M. (1993), perioadelor de
evoluție clinic determinate îi corespund perioade bilogic active sau inactive
(sau puțin inactive). Categoriile biologic active ar corespund categoriilorevolutive 2, 4, 5, 6, iar categoriile biologic inactive (sau puțin active) formelor
evolutive 1 și 3.
CHOFFLON M. (1993) aduce noi completãri noțiunilor de puseu,
remisie, progresivitate, perioadã stabilã etc. Astfel puseul este definit ca un
episod (exacerbare) al bolii manifestat prin una sau mai multe simptome
neurologice, cu sau fãrã confirmare obiectivã, putând fi și subiective sauchiar anamnestice (parestezii, diplopii), dar care trebuie sã fi durat mai mult
de 24 de ore.
Exacerbarea poate fi prin semne noi sau prin agravarea unor semne
neurologice vechi ale bolnavului. Puseul trebuie sã modifice scara de
evoluție KURTZKE cu mai puțin de 0,5 puncte, în indexul ambulator cu
mai puțin de un punct. Modificãrile scalei lui KURTZKE sau a indiceluiambulator trebuie sã dureze mai mult de 5 zile și mai puțin de 8 sãptãmâni.

157Remisia este definitã ca o ameliorare a semnelor și (sau) simptomelor
bolii, prezente cel puțin 24 de ore. Remisia, pentru a fi semnificativã, trebuie
sã dureze cel puțin o lunã.
Progresivitatea este o perioadã când leziunile și puseele nu sunt
individualizate, simptomele și semnele apãrând succesiv, constatându-se o
agravare care dureazã cel puțin 6 luni. Progresivitatea poate fi lentã, când
trecerea la un alt scor de evolutivitate se face în mai puțin de 2 ani și rapidã
când scorul de evolutivitate se modificã în mai puțin de un an.
Perioada stabilã este definitã de CHOFFLON ca o perioadã de 1 an
sau 2 ani, fãrã progresivitate, fãrã pusee și fãrã remisii.
Observãm cã din cele șase forme evolutive descrise de CHOFFLON,
patru categorii (1, 2, 3, 4) sunt descrise ca forme „puseu-remisie“ diferența
dintre cele patru forme fãcându-se doar prin perioada ce urmeazã dupã
aces prim stadiu „puseu-remisie“”. Astfel, la forma 1 urmeazã o recuperare
completã fãrã sechele, la forma evolutivã 2 urmeazã un nou puseu, la forma
3 rãmân sechele și în remisie pe o perioadã îndelungatã, iar la forma 4, o
perioadã de sechelaritate, peste care urmeazã un nou puseu.
Forma cronicã progresivã prelungește cel mai adesea o evoluție prin
puseu, dar poate și sã se stabileascã dintr-o datã, mai ales cu ocazia unui
debut al bolii spre 40 de ani și în asociere preferențialã cu un haplotip DR4/
DQW8 (ODERUG și colaboratorii citați de CHOFFLON). În acest caz remisiile
și puseele nu mai sunt individualizate (simptomele și semnele apar progresiv
și invaliditatea se agraveazã din ce în ce mai mult, fãrã a cunoaște nici o
stabilizare).
Arbitrar, o formã cronicã-progresivã definește o agravare clinicã
constantã timp de 6 luni, cel puțin (WEINER și ELLISON,1983). Aceastã
agravare trebuie sã corespundã unei creșteri de cel puțin 1 punct pe scara
lui KURTZKE, care cuantificã gradul de invadilitate pe care-l prezintã la un
moment dat al istoriei bolii. O formã cronicã-progresivã, fãrã puseu trebuie
distinsã de o formã cronicã progresivã cu puseu.
Pentru a analiza biologic SM, CHOFFLON M. (1993) alege categoria
cronicã-progresivã, fãrã puseu. Acestã alegere este dictatã de o mai bunã
omogenitate a bolnavilor analizați. Viteza lor de agravare clinicã poate fi
variabilã, dar acești bolnavi au în comun o stare permanent inflamatorie a
bolii lor. Dacã este vorba de o activitate biologicã constantã sau din contrã,
de o succesiune atât de apropiatã a puseelor, încât clinica nu mai poate sã
le individualizeze, nimeni nu o știe.
În formele evolutive, unde puseul se distinge clar de remisie, studierea
unor parametri clinici și biologici permit cunoașterea mai din vreme,
pregãtirea unui nou puseu clinic. Aceasta, datoritã faptului cã modificãrile
biologice premerg apariția semnelor clinice.

158BÃJENARU O. și colab. (2004) prezintã clasificarea formelor de SM
în funcție de evoluția clinicã. Cea mai frecventã formã clinicã a SM este
forma recurent-remisivã (SMRR). Se caracterizeazã prin pusee clinice bine
definite cu remisiune completã sau persistența unor semne minime. Întrepusee nu se constatã elemente de progresivitate a bolii.
Recidiva (recurența, recãderea sau puseul) înseamnã apariția de
semne clinice sau reapariția celor anterioare, cu duratã de minimum 24 deore. Recidivele tipice se instaleazã de obicei în câteva zile, dureazã câteva
sãptãmâni sau luni, fiind urmate de remisiuni. Trei tipuri de recidivã sunt
tipice pentru SM. Acestea sunt nevrita opticã, mielopatia și simptome dinpartea trunchiului cerebral.
Remisiunea înseamnã recuperarea completã sau parțialã, dar
caracterizatã prin lipsa de progresie a semnelor clinice.
Dupã mai multe recidive, pacienții prezintã unele deficite reziduale
precum: diplopie, reducerea acuitãții vizuale, imperfecțiuni ale mișcãrilor
conjugate ale globilor oculari, sindrom piramidal cu prezența reflexelorpatologice caracteristice ale acestui sindrom, tulburãri de mers, tulburãri alesensibilitãții proprioceptive (mai ales cea vibratorie) la membrele inferioareși tulburãri de micțiune. Aceastã formã clinicã debuteazã în jurul vârstei de30 ani și apare mai ales la femei.
Forma primarã cronicã progresivã (SMPP) de la început are o
progresie lentã a simptomelor bolii, fãrã o agravare bruscã sub formã de
pusse, cu faze temporare de platou și remisiuni foarte discrete alesimptomelor bolii. Debutul acestei forme este la o vârstã mai mare (38 ani),rareori apare nevrita opticã ca simptom de debut, este frecventã parapareza,la examinarea RMN se evidențiazã leziuni mai puține și mai mici decât laSM recurent-remisivã, foarte rar cu preluare de substanțã de contrast, și
frecvent fãrã leziuni cerebrale. Aproximativ 10% din bolnavi îmbracã aceastã
formã clinicã de evoluție.
Scleroza multiplã secundar progresivã (SMSP) apare inițial sub formã
de pusee, ulterior cu evoluție progresivã cu sau fãrã pusee, acompaniatã deremisiune incompletã a puseelor. Reprezintã transformarea tipului recurent-remisivã, dupã aproximativ 10 ani de evoluție. Unele caracteristici ale
formelor de SM recurent-remisivã pot identifica riscul crescut al anumitor
pacienți de a evolua cãtre forma secundar-progresivã. Aceste caracteristicisunt vârsta peste 35 ani la debut, debutul cu determinãri multiple (în specialcu tulburãri motorii și sfincteriene), mai mult de douã recãderi în primul an,creșterea frecvenței recãderilor în ultimii ani de evoluție, remisiune slabãdupã recãdere, atingerea unui scor de handicap EDSS mai mare de 3,5 la
un moment dat al evoluției, scor de handicap EDSS mai mare de 3,0 dupã

1593 ani de evoluție, deficite piramidale moderate și prezența unui mare numãr
de leziuni la examenul RMN. Se admite cã aproximativ 80% din bolnaviicu SM recurent-remisivã vor prezenta, dupã cel puțin 10 ani, forma secundarprogresivã.
Forma progresivã cu recurențã a SM (SMPR) se caracterizeazã prin
progresie continuã de la debut, dar cu episoade acute de agravare a tablouluiclinic, cu sau fãrã recuperare completã. Este o formã aparte de SM, în carepoate evolua forma primar progresivã.
Așa dupã cum am descris și noi, BÃJENARU O. și colab. (2004)
descriu douã forme particulare de SM, în funcție de severitatea clinicã: formarapid progresivã (malignã) cu invaliditate severã de la început sau chiardeces și forma benignã, care este mai mult o apreciere prognosticã decât oformã clinicã propriu-zisã, diagnosticatã atunci când la peste 10 ani de ladebut nu existã o agravare clinicã sau nu s-a depãșit scorul de handicapEDSS de 3,0.
Dupã ROXANA CORNÃȚEANU (2004), simptomatologia și
evoluția în timp a SM sugereazã diagnosticul corect în cele mai multe cazuri.Forma recurent-remisivã (prezența la 80% din cazuri) debuteazã cu tulburãrisenzoriale, nevritã opticã unilateralã, diplopie, parestezii ale trunchiului șimembrelor, declanșatã de flexia gâtului (semnul Lhérmitte), lipsa deîndemânare, ataxie și manifestãri neurogene ale vezicii urinare și biliare.Evoluția acestor semne și simptome dureazã inițial câteva zile, se stabilizeazãși apoi starea se îmbunãtãțește spontan, sau cu rãspuns la antiinflamatoriinesteroide pentru câteva sãptãmâni. SM-RR debuteazã în decada a II-a saua III-a de viațã și predominã la femei în raport de 2/1. Tendințaantiinflamatoarelor nesteroide de a grãbi vindecãrile diminueazã în timp,iar semnele persistente ale disfuncțiilor SNC se pot dezvolta și dupã crize,boala putând sã progreseze și în cursul perioadelor de remisiune, ceea cedesemneazã forma secundar progresivã (SM-SP).
Dintre bolnavi, 20% prezintã de la început o formã progresivã
caracterizatã printr-o evoluție clinicã treptat progresivã, aceastã formãprezentând incidențã egalã la bãrbați și la femei (NOSEWORTHY J. H. șicolab., 2000).
Alte manifestãri de debut, care trebuie sã sugereze acest diagnostic
sunt: fenomene scurte, repetitive, de tipul durerilor paroxistice sau aparesteziilor, nevralgii trigeminale, dizartrii episodice și contracții tonice alemembrelor posturale. Semne corticale proeminente (afazia, apraxia, scãdereacâmpului vizual), ca și cele extrapiramidale (coree, și rigiditate) dominã rartabloul clinic, mult mai frecvent întâlnite fiind tulburãrile cognitive, labilitateaemoționalã, disfagia, vertijul și tetrapareza progresivã. Bolnavii, care se

160prezintã cu SM primar progresivã, adesea au la debut un sindrom de neuron
motor central, care evolueazã lent. Tipic, situația se agraveazã progresiv, iartetrapareza, declinul cognitiv, pierderea vederii, sindroamele cerebrale șicerebeloase, cele care afecteazã vezica urinarã, intestinul și difuncția sexualãse dezvoltã ducând la exitus.
Dupã HUFSCHMIDT A. și LÜCKING C. M. (2002), un puseu
înseamnã acutizarea simptomelor pentru o perioadã de minim 24 de ore.Un nou puseu poate fi luat în considerație când existã un interval de minimo lunã fațã de precedentul. Rata puseelor este în medie 0,2–1,2 pe an.Aceeași autori evidențiazã formele benigne (30%), dar dupã 15 ani de boalãau doar leziuni minore cuantificate cu mai puțin de gradul 3 pe ScalaKURTZKE (ușoarã hemiparezã, ataxie moderatã). De asemenea, seevidențiazã forme maligne (mai puțin de 5%) la care în decurs de 3–5 aniapare o reducere importantã a autonomiei (dependența de scaunul cu rotile).Debutul bolii se face sub formã de pusee la 80% din cazuri, cu precãdereînainte de 25 ani. În procent de 20% debutul este cronic progresiv, cuprecãdere dupã 40 ani.
Aproximativ 50% dintre pacienți suferã al 2-lea puseu în decurs de
2 ani (RUNMAKER B.; ANDERSEN O., 1993). 50% dintre pusee seîmbunãtãțesc spontan în decurs de 2 luni, iar 50% dintre cazurile cu evoluțieîn pusee trec în decurs de 10 ani într-o formã cu evoluție cronicã. Dupã 25ani, 1/3 dintre bolnavi încã sunt capabili de muncã și 2/3 pot încã merge.
În timpul sarcinii s-a constatat diminuarea puseelor, fenomen întâlnit
și în primele 3–6 luni postpartum (BIRK K. și colab., 1990).
Prognosticul bolii depinde de forma evolutivã la debut, forma cu
evoluție în pusee este mai favorabilã decât cea progresivã, formelemonosimptomatice evolueazã mai favorabil decât cele polisimptomatice șiplãcile de demielinizare reduse numeric și de dimensiuni mici constatate laRMN evoluazã mai favorabil decât plãcile mari și grupate. Prezența la debuta mai multor pusee are semnificație nefavorabilã.
La sexul feminin evoluția pare mai favorabilã decât la sexul masculin,
dar numai în primii 5 ani. În ceea ce privește vârsta, la cazurile cu debutînainte de 40 de ani evoluția este mai favorabilã decât dupã aceastã vârstã.Remisiunea aproape completã și durabilã dupã primul puseu aresemnificație favorabilã.
Debutul localizat (nerv optic, mãduva spinãrii) are semnificația unei
evoluții mai favorabile în comparație cu leziunile diseminate.
Am obsevat cã evoluția bolii este greu de apreciat. Pentru a putea
apecia evoluția SM s-a procedat la diferite cotãri cifrate și s-au introdus scalede cuatificare al handicapului funcțional. Cu aceste scale se poate aprecia

161nu numai evoluția bolii ci și eficiența unor tratamente. Avantajul clinic al
acestor cuantificãri constã în codificarea simptomelor SM și în posibilitateaunor aprecieri mai exacte a evoluției bolii. Scalele mai simple au avantajulutilizãrii, mai ales în activitatea clinicã de la patul bolnavului.
PEDERSEN (1975) propune o scalã simplã cu o cuatificare de la 0
la 6, luând în evidențã starea membrelor superioare, inferioare, stareamentalã, acuitatea vizualã, sfincterianã și eficiența personalã.
O scalã asemãnãtoare a propus și LHERMITTE (1973), reținând
pentru aprecierea evoluției bolii: deficitele funcționale ale membrelor,acuitatea vizualã, activitatea genito-sfincterianã, activitatea mentalã și eficiențapersonalã.
BENECKE (1980) apreciazã deficitele motorii din SM dupã criterii
ergometrice și electromiografice.
Scala cea mai utilizatã dar și cea mai complicatã este scala lui
KURTZKE, propusã în 1965 și îmbunãtãțițã în 1983. Aceastã scalã a fotadoptatã în vederea aprecierii evoluției SM de cãtre Federația Intrenaționalãa Societãților de SM cu sediul la Londra și omologatã apoi de OrganizațiaMondialã a Sãnãtãții. Ministerul Sãnãtãții din România a inclus în fișeleobligatorii de declarare a SM, scala lui KURTZKE pentru aprecierea stadiuluide evoluție a bolii. Sistemele funcționale luate în discuție de KURTZKEsunt:
a: funcțiile piramidaleb: funcțiile cerebeloasec: funcțiile trunchiului cerebrald: funcțiile senzoriale (revizuite în 1982)e: funcțiile intestinale și vezicale (revizuite în 1988)f: funcțiile vizualeg: funcțiile cerebrale sau psihiceh: alte funcții
În funcție de gravitatea afectãrii fiecare funcție are 6 trepte de afectare.Vom descrie fiecare funcție în parte cu șase grade de afectare
a. Funcțiile piramidale:
0 – normale1 – semne anormale fãrã individualitate cum ar fi BABINSCHIsau absența reflexelor abdominale2 – invaliditate minimã3 – parezã sau hemiparezã ușoare sau moderate, monoparezãseverã

1624 – parapareze sau hemipareze pronunțate; tetraparezã moderatã
sau monoplegie5 – paraplegie, hemiplegie sau tetraparezã pronunțatã6 – cvadriplegie (tetraplegie)V – necunoscutã
b. Funcțiile cerebeloase:
0 -normale1 – semnale anormale fãrã invaliditate: dismetrie, adiadoco-chinezie, tremor intențional, hipotonie2 – ataxie ușoarã a trunchiului sau a unui membru3 – ataxie moderatã a trunchiului sau membrelor4 – ataxie severã la toate membrele sau a trunchiului5 – incapabil sã efectueze mișcãri controlate datoritã ataxiei foartesevereV – necunoscutãX – este utilizat dupã fiecare numãr când slãbiciunea (deficitulmotor peste 3) stânjenește testarea
c. Funcțiile trunchiului cerebral:
0 – normale1 – doar semne minore unice2 – nistagmus moderat sau altã invaliditate ușoarã3 – nistagmus sever, slãbirea nervilor oculomotori, parezãpronunțatã sau invaliditate moderatã a altor nervi cranieni4 – disartrie pronunțatã sau altã invaliditate pronunțatã (tulburãride deglutiție), diplegie facialã, oftalmoplegie5 – incapacitatea de a înghiți sau vorbiV – necunoscutã
d. Funcțiile senzitive (revizuite în 1982)
0 – normale
1 – diminuarea discretã la 1–2 membre a simțului vibrator sau/șidiminuarea discretã a posibilitãții de a scrie2 – diminuarea moderatã la 1–2 membre a simțului vibrator și/sau diminuarea moderatã a scrisului și/sau diminuarea discretãa senzației de pipãit; sau/și diminuarea discretã a senzației dedurere; sau/și diminuarea discretã a simțului de posturãDiminuarea discretã la 3–4 membre a simțului vibrator; sau/șidiminuarea discretã a posibilitãții de a scrie.

1633 – diminuarea moderatã la 1–2 membre a simțului pipãitului
sau/și diminuarea moderatã a senzației dureroase; sau/șidiminuarea moderatã a simțului de posturã sau/și abolire asimțului vibrator.Diminuarea discretã la 3–4 membre a simțului pipãitului; sau/șidiminuarea discretã a simțului durerii; sau/și diminuareamoderatã a simțului de posturã; sau/și diminuarea moderatã asensibilitãții proprioceptive.4 – diminuarea severã a simțului pipãitului sau/și diminuareaseverã a senzației de durere; sau/și diminuarea severã asensibilitãții proprioceptive la 1–2 membre; reducerea moderatãa simțului pipãitului sau a durerii; și/sau reducerea sensibilitãțiiproprioceptive severe la mai mult de douã membre5 – pierderea tuturor modurilor de sensibilitate la unul sau douãmembre. Diminuarea moderatã a pipãitului sau a durerii sau/șipierderea sensibilitãții proprioceptive a întregului corp cuexcepția capului.6 – pierderea întregii sensibilitãți pentru toate modurile desensibilitate la întreg corpul, cu excepția capuluiV – necunoscutã
e. Funcțiile intestinale și vezicale (revizuite în 1982):
0 – normale
1 – tulburãri ușoare ale începutului micțiunii, micțiuni imperioasesau rare sau retenții urinare2 – nesiguranțã moderatã cu nevoie urgentã de urinare; retențieintestinalã sau vezicalã, rarã incontiențã urinarã3 – incontinențã urinarã frecventã4 – necesitatea de sondaje vezicale frecvente, retenție intestinalãseverã, incontinențã intestinalã severã5 – pierderea funcției sfincterului vezical6 – pierderea funcției sfincterului vezical și intestinalV – necunoscutã
f. Funcțiile vizuale (optice)
0 – normale
1 – scotom cu acuitate vizualã mai bunã de 20/30 (corectatã)2 – scotom cu acuitate vizualã (corectatã) de la 20/30 la 20/59

1643 – scotom mare sau reducere moderatã a câmpurilor vizuale,
dar cu acuitate vizualã (corectatã) maximã de la 20/60 la 20/994 – reducerea pronunțatã a câmpurilor vizuale și acuitatea vizualãmaximã (corectatã) de la 20/100 la 20/200; sau gradul 3 plus oacuitate vizualã maximã a ochiului mai bun de 20/60 sau maipuțin5 – acuitatea vizualã maximã, (corectatã) mai micã de 20/200;sau gradul 4 plus acuitatea maximã vizualã a ochiului mai bunde 20/60 sau mai puțin.6 – grad 5 plus acuitatea vizualã maximã a ochiului mai bun de20/60 sau mai puținV – necunoscutãX – se adaugã la gradul 0-6 pentru prezența decolorãrii temporalea papilei
g. Funcțiile cerebrale (sau psihice-mentale)
0 – normale
1 – alterarea stãrii sufletești (euforie, depresie)2 – discretã slãbire a gândirii3 – slãbire moderatã a gândirii4 – scãdere pronunțatã a gândirii (sindrom cerebral cronicmoderat) cu dezorientare.5 – demențã sau sindrom cerebral cronic severV – necunoscutã
h. Alte funcții:
0 – nici una
1 – orice alte semne neurologice atribuite SM: afazie, epilepsieetcV – necunoscutã
În SM, de cele mai multe ori sunt atinse mai multe funcții, fiecare
într-un anumit grad, de aceea pentru a putea mai bine satabili stadiul evolutivși handicapul generat de SM, KURTZKE dezvoltã scala descrisã în 1965 șicreeazã o scalã dezvoltatã a stãrii invadilitãții (EDSS – 1983). Etalonareadeficitului fiecãrei funcții se face dupã o scalã de 10 puncte. Pentru etalonareacât mai precisã a deficitelor s-au introdus mai multe grupe formând grupeintermediare notate cu 1,5, 2,5, 3,5, și așa mai departe pânã la 9,5, astfel în

165loc de 10 grupe scala are 20 de grupe de invaliditate. Iatã cum aratã EDSS
a lui KURTZKE, (1983), îmbunãtãțitã de CHOFFLON – (1993).
0. Examen neurologic normal.Toate sistemele funcționale sunt notate cu gradul 0.Poate fi acceptat gradul 1 la sistemul funcțional cerebral (mental)
M1. Dupã CHOFLON mai pot fi acceptate: decolorare temporalã papilarã,parestezii și unele simptome fugare, dar fãrã semne neurologice
1.0 Nici o invaliditate . Sunt acceptate semne discrete într-un
singur sistem funcțional. Sistemul funcțional cerebral (mental) M poate avea1. Celelalte sisteme trebuie sã fie notate cu 0. Un SF-1; SF. M1 alte SF-0
1,5 Fãrã invaliditate , semne discrete în mai multe sisteme
funcționale (SF). Mai multe SF-1; SF.M1 alte SF-0
2.0 Invaliditate minimã. Într-un sistem funcțional notat 2, celelalte
sisteme funcționale pot fi notate cu 0 sau 1.un SF-2 alte SF0 sau 1
2,5 Invaliditate minimã în douã sisteme funcționale notate ambele
cu 2; alte sisteme funcționale pot fi notate cu 0 sau 1
2 SF-2; alte Sf 0 sau 1În cadrul invaliditãții minime bolnavul are discretã obosealã și astenie,
discretã dificultate de a merge, discretã atingere a oculo-motricitãții și minimesemne și simptome în diferite sisteme funcționale.
3.0 Invaliditate moderatã . Într-un sistem funcțional care este notat
cu 3 celelalte sisteme funcționale sunt notate 0 sau 1; sau invaliditate minimãîn trei sau patru sisteme funcționale restul fiind notate cu 0 sau 1.
1 SF-3; alte SF 0 sau 1sau 3-4 SF-2altele 0 sau 1Bolnavul se deplaseazã ambulator bine.3,5 Invaliditate moderatã într-un SF notat cu 3; 1 sau 2 sisteme
funcționale notate cu 2, celelalte sisteme funcționale notate cu 0 sau 1;sau douã sisteme funcționale notate 3 celelalte sisteme fiind notate 0 sau 1sau 5 sisteme funcționale notate 2 celelalte sisteme 0 sau 1
1 SF-3; 2. SF-3unul sau douã SF-2; sau celelalte 0 sau 1;
celelalte SF 0 sau 1; sau 5 SF-2 celelalte 0 sau 1
Bolnavii cu invaliditate moderatã sunt complet deplasabili, putând
prezenta o monoparezã, discretã hemiparezã, discretã ataxie, tulburãri desensibilitate, tulburãri sfincteriene, tulburãri oculare.
4.0 Invaliditate netã.Un sistem funcțional notat 4; celelalte 1 sau 0

166sau
Mai multe sisteme funcționale atinse în gradul 3
sau
Combinații de grade mai mari de 3,5 la sistemele funcționale
un SF-4; celelalte SF-1 sau 0 sau mai multe SF-3
sau
Combinații de SF cu grade >3,5.
Bolnavul poate merge 500 m fãrã ajutor și fãrã repaus; activitatea
casnicã este posibilã, bolnavul putând sta sculat din pat aproximativ 12ore/zi. Munca zilnicã se face cu dificultate. Un efort fizic mediu este posibil.
4,5 Aceeași invaliditate ca și la gradul 4. Pacientul trebuie sã
fie capabil sã meargã fãrã ajutor sau repaus 300 m și sã lucreze o zi întreagão muncã cu dificultate medie sau jumãtate de normã.
5.0 Invaliditatea severã se manifestã prin afectarea unui sistem
funcțional la nivelul gradului 5, iar celelalte sunt notate 1 sau 0.
Mai existã posibilitatea afectãrii prin combinații a mai multor sisteme
funcționale printr-un grad mai mare decât 4.
1SF-5; celelalte SF-1 sau 0
sau
Combinații de SF într-un grad > decât 4
Bolnavul trebuie sã poatã sã se deplaseze 200 de m fãrã ajutor sau
repaus. Invaliditatea nu-i permite sã lucreze toatã ziua fãrã mãsuri speciale.Este necesar un repaus mai lung în timpul zilei sau un loc de muncã cujumãtate de normã. Activitatea casnicã pe o zi întreagã este dificilã.
5,5 Indicii de afectare a sistemelor funcționale sunt la fel ca în
gradul 5. Bolnavul poate sã meargã 100 m fãrã ajutor și fãrã repaus, poatesã lucreze o jumãtate de zi cu unele mãsuri speciale, activitatea casnicã pedurata unei zile este exclusã.
6.0 Mersul cu ajutor este posibil, dar mai puțin de 100 m, cu sau
fãrã pauzã. Ajutorul tebuie sã fie unilateral, intermitent sau constant.Ajutoarele unilaterale sunt: bastonul, cârja, protezele, bretelele și se folosescîn cea mai mare parte a timpului. Se pot utiliza ajutoarele bilaterale, darintermitent. Ajutorul unei alte persoane este considerat „ajutor unilateral“.Mãsura primarã necesarã pentru încadrarea în acest grad este abilitatea dea umbla cu ajutor 100 m. Formula afectãrii sistemelor funcționale este: 2SF-3, adicã afectarea a douã sisteme funcționale la nivelul gradului 3.
6,5 Mersul necesitã ajutor pe o distanțã mai micã de 20 de m,
fãrã repaus. Cu ajutor bilateral constant (bastoane, cârjã, bretele, protezesau alte persoane). Afectarea sistemelor funcționale trebuie sã fie în

167combinație, fiind necesare mai mult de 2 sisteme afectate la nivelul gradului
3. Dacã bolnavul nu poate merge 20 de m în condițiile de mai sus, este maibine sã fie încadrat în gradul 7 al scalei EDSS.
7.0 Imobilizare în cãrucior. Bolnavul nu se deplaseazã decât cu
cãruciorul standard pe care poate sã-l manevreze singur. Bolnavul estecapabil sã se ridice din scaun vreo 12 ore/zi pentru unele nevoi personale,
inclusiv somn. Bolnavii nu trebuie ținuți în casã și pot fi angrenați pentru
munci care se pot face din cãrucior. Uneori bolnavul poate merge 5 m cuajutor bilateral. Practic bolnavul trãiește 12 ore din 24 pe cãrucior, putând
ieși cu el oriunde singur. Pacienții încadrați în acest grad au cel puțin douã
sisteme funcționale afectate la nivelul gradului 4, sau mai rar având afectatdoar sistemul funcțional piramidal la nivelul gradului 5.
2 SF-4; 1 SF (py)-5
7,5 Bolnavii sunt imobilizați în cãrucior, manevarea cãruciorului
standard nu-l poate face o zi întreagã, de aceea mulți au nevoie de cãrucior
motorizat. Bolnavii nu pot face decât câțiva pași și aceia cu ajutor bilateral.
8.0 Bolnavii imobilizați la pat dar cu folosirea eficientã a brațelor.
De obicei ei se pot hrãni singuri și își efectueazã o parte a toaletei. Ei
pot sã stea în șezut o mare parte a zilei, lucru care este și indicat pentru a
preveni unele complicații. Dupã KURTZKE, bolnavul țintuit la pat nuînseamnã poziție obligator orizontalã. De aici și unele confuzii în ceea ce
privește cerințele de încadrare în EDSS-8. Astfel, gradul 8.0 trebuie definit:
necesitatea ca pacienții țintuiți la pat sã poatã fi puși în scaun sau pasiv încãrucior o mare parte a zilei.
Privind afectarea sistemelor funcționale, acești bolnavi au afectat la
nivelul gradului 4 mai multe sisteme.
mai multe Sf-4
8,5 Bolnavii imobilizați la pat aproape toatã ziua . Ei nu
suportã o perioadã prelungitã sã stea în cãrucior sau pe scaun, mãnâncã cuajutor, își fac toaleta cu ajutor, putând sã-și utilizeze parțial unul sau douã
membre superioare. Atingerea sistemelor superioare sunt la fel ca și la gradul
8.0, dar în aceastã grupã își pot efectua unele funcții de autoîntreținere, maipuțin decât la gradul 8.
9.0 Imobilizați la pat, fãrã ași putea utiliza membrele.
Pacienții pot comunica eficient, pot mânca cu ajutor dar nu pot pãrãsi patul.Fiecare sistem funcțional din cele opt descrise este afectat la nivelul patru
sau mai mult, deci fiecare SF-4 sau mai mult.
9,5 Pacienții sunt țintuiți la pat total neputincioși , nu pot
comunica eficient, nu pot mânca și nu pot înghiți. Toate SF >4

16810.0 Deces datorat SM. Acest deces poate fi acut, datorat implicãrii
trunchiului cerebral, insuficienței respiratorii; sau deces survenit ca oconsecințã a stãrii cronice de imobilizare la pat, care poate genera
pneumonie terminalã, septicemii, uremie, inaniție. Se exclud cauzele
decesului survenit în cursul unei alte boli. Înainte de deces, pacientul esteîncadrat deobicei în gradul 9, mai rar în gradul 8.
Departajarea bolnavilor de SM în aproape douãzeci de grupe este
foarte utilã mai ales în studii de cercetare. Practic, noi considerãm cãîncercarea lui KURTZKE de a combina unele grupe ca de exemplu 5 și 6
sau 7-8-9, este binevenitã pentru clinicieni. KURTZKE descrie gruparea 5-
6 astfel: pacienții nu sunt deobicei țintuiți la pat și în casã, putând umbla.Rareori este posibilã o zi cu normã întreagã de muncã, fãrã mãsuri speciale.
Existã în general o oarecare deteriorare în activitãțile cotidiene obișnuite.
La acești bolnavi sunt mai sever atinse sistemul piramidal și cerebelos, urmatde sindromul senzitiv și cel al trunchiului cerebral.
Gruparea gradelor 7-9 pe scala KURTZKE cuprinde bolnavi sever
atinși de boalã, care sunt aproape invariabili limitați la scaunul cu rotile saula pat. Sunt implicate mai ales funcțiile ce au de-a face cu deplasarea. Cu
cât bolnavul înainteazã de la gradul 7 spre 9 are afectat mai mult funcțiile
legate de deplasare și mișcare, ajungând la gradul 9 cu pierderea mișcãrilorși pentru membrele superioare.
Dr. C. VANEY, medicul șef de secție de la Clinica de Altitudine
MONTANA din Elveția, clinicã specializatã pentru tratamentul recuperatoral SM, împarte bolnavii în 5 grupe. Aceastã împãrțire este mult mai bunã
pentru un clinician care se ocupã cu recuperarea bolnavilor de SM, putându-
se evidenția mai bine evoluția bolnavului în contextul multiplelor proceduride recuperare din aceastã clinicã. De asemenea procedurile de tratament
recuperator se pot grupa și standardiza pe grupe de bolnavi, astfel C. VANEY
împarte bolnavii în:
Grupa A – bolnavi care încã lucreazã normal sau parțial,
putându-se deplasa bine pe 100 de m;
Grupa B – bolnavii cu mers dificil, deplasarea putându-se face
numai cu mijloace auxiliare;
Grupa C – bolnavii fixați în cãrucior rulant, dar capabili de a
face un transfer singur;Grupa D – bolnavii fixați în cãrucior rulant, având nevoie de
ajutor pentru transferul lor;
Grupa E – bolnavii cu impotențã funcționalã în toate domeniile
de activitate cotidianã.

169Aceastã clasificare, bazatã mai mult pe funcția motorie, ajutã pentru
organizarea recuperãrilor într-un centru specializat pentru SM, așa cum esteclinica din MONTANA. În practicã se mai întâlnesc și alte modalitãți maisimple, de apreciere a evoluției SM. Astfel CHOFFLON (1993) descrie șialte modalitãți ale aprecierii stadiului SM și a evoluției ei.
O modalitate este indicele activitãții membrelor superioare, care are
patru grade. Înainte de aprecierea gradelor este necesar sã se știe dacãbolnavul este dreptaci sau stângaci.
Gradul 0 – normal
Gradul 1 – bolnavul are discrete probleme de coordonare la
scris, desen și cusut;Gradul 2 – bolnavul are probleme moderate de coordonare,
având scrisul necitibil;Gradul 3 – bolnavul are probleme severe de coordonare,
neputând sã se alimenteze, având atinse sever membrelesuperioare. Aceastã modalitate se poate folosi la bolnavii careau atins de boalã cu preponderențã sistemul de coordonare.
O modalitate simplã de apreciere a stãrii de evoluție a SM este
aprecierea mersului în exterior, apreciere care se face în patru grade:
1 – mersul este posibil fãrã sprijin;2 – mersul posibil cu sprijin unilateral;3 – mersul posibil cu sprijin bilateral;4 – bolnavul se deplaseazã numai cu cãrucior rulant.
O altã apreciere a evoluției SM este mãsurarea timpului și descrierea
mersului pe o anumitã distanțã. CHOFFLON (1993) folosește distanța de 8m, iar VANEY (1993) 10 m. În afara cronometrãrii timpului necesarparcurgerii acestei distanțe se descrie aspectul mersului precum și necesitateade a fi sau nu ajutat bolnavul.
Este o metodã extrem de simplã aflatã la îndemâna tuturor medicilor,
putând fi practicatã oriunde, bineînțeles la bolnavii care se pot încã deplasași au atins sistemul funcțional motor (piramidal). O ultimã modalitate pecare o descriem și care ni se pare subiectivã, este impresia medicului sau apacientului.
Metoda are 7 grade: 3 pentru agravare, 3 pentru ameliorare și 1 care
aratã starea neschimbatã. Iatã grupele acestei modalitãți:
1 – foarte agravat2 – agravat3 – puțin agravat4 – neschimbat5 – puțin ameliorat

1706 – ameliorat
7 – mult ameliorat
Toate aceste modalitãți, în primul rând scala lui KURTZKE, ne dã
posibilitatea de a încadra bolnavul pe tot timpul evoluției bolii, într-o formãclinicã de SM și sã apreciem gradul de invadilitate.
Scala lui KURTZKE apreciazã în primul rând semnele neurologice
ale SM și invaliditatea, create de aceasta. Federația Internaționalã aSocietãților de SM încearcã sã stabileascã și sã testeze o scalã tripartitã, caresã fie comunã în toate centrele de SM. Acastã schemã tripartitã urmeazã sãcuprindã în afara scalei neurologice – o scalã pentru înregistrarea invali-ditãților sau a deteriorãrilor fizice și o scalã pentru înregistrarea influențeisocio-economice a bolii. Aceastã schemã urmeazã schema recomandatãde OMS pentru clasificarea consecințelor bolii în funcție de anomaliineurologice, invaliditãți și handicapuri.
La o întrunire de la Stockholm s-a considerat cã pentru ceea ce OMS
numește deteriorare neurologicã, scala KURTZKE din 1983, plus sistemelefuncționale descrise, este cea mai adecvatã pentru a fi universalizatã. A fostdoveditã în multe studii larga utilizare a aceste metode. Pentru deteriorãrilesau invaliditãțile fizice rezultate din boalã a fost divizatã o scalã a„incapacitãții“, un termen deliberat selectat, deoarece n-a fost încã însușitãde nici o altã schemã. Influența socialã, dupã OMS, „handicapuri“ a fostanalizatã prin ceea ce s-a numit o scalã socio-economicã. Atât scalainvaliditãților fizice cât și a handicapurilor socio-economice au fost supusemultor revizuiri, mai ales cea socio-economicã.Dupã eforturile depuse de Federația Internaționalã, pânã la urmã se va gãsio schemã tripartitã comunã.
Evaluarea și gradarea afectãrii neurologice este importantã pentru
aprecierea evoluției bolii, dar și pentru stabilirea gradului de eficiențã aschemelor de terapie, fie individualã, fie în cazul unor loturi de bolnavi dintrialuri ce exploreazã noi terapii sau noi valențe ale medicamentelor dejafolosite. Este dificilã folosirea unei singure scale care sã poatã evalua și gradacomplexitatea manifestãrilor clinice, motiv pentru care au fost elaboratediverse scale ce încearcã sã cuprindã selectiv unele manifestãri clinice.
Cea mai folositã scalã este Scala KURTZKE sau KURTZKE
EXPANDED DISABILITIU STATUS SCALE (EDSS). Aceasta a rãmas depeste 40 de ani cea mai folositã scalã de apreciere globalã a disabilitãții șiinvaliditãții bolnavilor cu SM, fiind posibilã o evaluare satisfãcãtoare pemultiple planuri clinice a acestora.
Scorul pe scalele de afectare a funcțiilor neurologice (SAFN)
analizeazã separat funcțiile piramidale, funcțiile cerebrale, funcțiile de trunchi

171cerebral, funcțiile senzitive, funcțiile urinare și a intestinului, funcția vizualã,
funcția cerebralã-mentalã și alte funcții.
Aceste douã scale sunt expuse mai sus. Un colectiv de experți
europeni a încercat o adaptare a scorului EDSS pe o scalã de 10 puncte,
care a generat EDMUS Grading Scale, o scalã relativ simplã, dar cu uneleelemente mai precis exprimate fațã de EDSS.
O altã scalã folositã din ce în ce mai frecvent la bolnavii cu SM și în
trialurile internaționale este o scalã compozitã relativ simplã numitã MultipleSclerosis Functional Composite (MSFC), care a fost elaboratã de un colectiv
internațional de experți și cuprinde trei componente majore:
a) evaluarea capacitãții ambulatorii, test care constã în media desecunde a 2 încercãri de a parcurge în mers 7,6 metri;
b) evaluarea performaței motorii și proprioceptive, cât și a
eventualei ataxii a membrelor superioare;c) evaluarea performanțelor cognitive.
Datele obținute la cele trei evaluãri se introduc într-o formulã,
obținându-se scorul Z, care este numãrul unitãților de deviere standard alunui bolnav pe o scalã, deasupra sau sub scorul mediu al unei populații
standardizate.
În afarã de aceste scale globale existã numeroase scoruri și scale de
evaluare a bolnavilor cu SM, în funcție de parametrii clinici, care se doresc
a fi evaluați în amãnunt dupã cum ar fi: scala de evaluare a afectãrii
neurologice, scale pentru evaluarea dizabilitãții, scale pentru evaluareacalitãții vieții în SM, teste pentru evaluarea psihologicã și cognitivã, evaluarea
funcției vizuale, evaluarea tulburãrilor de sensibilitate subiective, etc.
În evoluția unei SM, de mare importanțã este studiul factorilor care
precipitã sau agraveazã boala. Dupã STAMATOIU și colaboratorii (1989),
aceștia ar fi factorii alergizanți, boli infecțioase intercurente, unele vaccinãri,
intervenții chirurgicale, traumatisme fizice, stressul psihic și factori climaterici,dintre care expunerile îndelungate la soare, și curele balneare termale
intensive, sunt de subliniat.
În ultima perioadã, studiul formelor benigne ale SM preocupã tot
mai mulți cercetãtori și clinicieni. Aceasta și datoritã credinței cã existã unele
particularitãți anatomice, fiziopatologice etc, care, dacã ar fi favorizate, am
putea influența evoluția bolii, în sensul opririi evoluției progresive și rapide.Aceste particularitãți ar fi acelea care apar în formele benigne ale SM. Sunt
foarte important de consemnat factorii care ne pot face sã prognosticãm
dacã forma de SM va evolua benignã sau, dimpotrivã, prevestesc o formãevolutivã, progresivã sau chiar acutã.

172Poate pãrea șocant sã asociez calificativul benign, SM, întrucât aceastã
boalã este resimțitã de cãtre pacienți și un mare numãr de medici ca o
afecțiune înainte de toate catastrofalã, conducând la o invaliditate sigurã.
Totuși, posibilitatea existenței unei forme benigne, a fost recunoscutã încã
de la descrierea ei clinicã de cãtre CHARCOT. De asemenea, nu se întâmplã
foarte rar stagnãri complete ale bolii, care dau speranța unei vindecãri
definitive. În realitate, caracterul derutant și imprevizibil al SM cu forme
autentic benigne și opuse formelor rapid invaliditante, este cel care reprezintã
o problemã încã nerezolvatã pentru neurologii ce cautã sã stabileacã un
prognostic, care sã-i ajute în stabilirea unui tratament.
Definiția formei benigne a SM este arbitrarã, retrospectivã și variabilã
în funcție de autori. WEINSHENKER și colaboratorii (1989) ar dori sã rezerve
termenul de formã benignã SM a cãrei evoluție a arãtat mai puține
repercursiuni asupra vieții cotidiene pe timpul întregii durate a bolii, adicã
dupã o observare de mai mult de 30 de ani.
Cei mai mulți autori se referã la evoluția bolii în cursul primilor 10–
15 ani. Ei considerã ca benigne SM mai puțin invalidante în timpul acestei
perioade; care n-au împiedicat viața socio-profesionalã, cu o bunã
autonomie a mersului, în opoziție cu istoria naturalã a bolii, pe care dorim
s-o amintim puțin.
Puține studii recente au fost publicate cu referire la serii importante,
la grupe omogene de boli urmãrite o perioadã suficient de mare, pentru a
permite aprecierea evoluției naturale a acestei boli.
Interpretarea datelor publicate despre evoluția SM trebuie sã ia în
considerare faptul cã studiile bazate pe cazurile urmãrite în mediul spitalicesc
expun la riscul de a selecționa bolnavi atinși cel mai sever, și deci de a oferi
o informare mai pesimistã a acestei afecțiuni.
Pe de altã parte, studiile, pornind de la pacienții urmãriți în ambulator
de cãtre neurologi, pot sã nu cunoascã formele cele mai benigne (care nu
se prezintã la control) și formele cele mai severe ale pacienților cu SM care
se adreseazã mai mult spitalelor.
Trebuie, de asemenea, sã ținem seama de originea geograficã a
populației, care trebuie sã fie omogenã, de prescripiile terapeutice eventuale,
care pot sã fi modificat cursul natural al bolii, de progresele în mijloacele de
diagnosticare, (rezonanțã magneticã nuclearã permite afirmarea mai precoce
și mai sigurã a diagnosticului SM).
Aceste dificultãți explicã faptul, cã istoria naturalã a SM nu este încã
perfect cunoscutã.
Douã studii, pe care le-am avut la îndemânã, meritã sã fie amintite,
cãci ele aduc informații utile pentru a situa locul formelor benigne în istoria
naturalã a SM.

173Primul studiu este cel al lui CONFAVREUX C. și colaboratorii (1980),
care raporteazã experiența Serviciului de Neurologie din Lyon, privitoarela 349 de pacienți (140 bãrbați și 109 femei), urmãriți în medie 9 ani. Înacest lot, 82% au avut debutul bolii la o vârstã medie de 30 de ani; 18% auavut de la început o evoluție progresivã, boala acestora debutând mai târziu,la vârsta medie de 38 de ani. Considerând evoluția globalã a bolii, 50%din bolnavi prezentau cel puțin o invaliditate moderatã (dificultãți de mers,care este, totuși, posibil cu un mic sprijin), dupã 6 ani de evoluție; oinvaliditate severã (imobilizați în scaun cu rotile sau în pat) dupã 18 ani deevoluție și în sfârșit 50% muriserã dupã 30 de ani de evoluție.
Apoximativ 50% din bolnavi au avut o evoluție benignã, definitã
printr-o invaliditate discretã dupã 10–15 ani, sau o evoluție moderatã dupã15–20 de ani.
Al doilea studiu este cel al lui WEINSHENKER C. și colaboratorii
(1989) efectuat în Canada. Studiul este longitudinal, pornind de la opopulație, luând în considerare ansamblul SM diagnosticate în spital saunu, și cuprinde 1099 bolnavi. Raportul formelor atenuate sau cu recidive șial formelor progresive la începutul bolii este același cu al studiului francezdin Lyon.
Considerând evoluția globalã, studiul canadian aduce rezultate mai
optimiste decât cel al studiului francez, întrucât timpul mediu pentru a atingeo invaliditate moderatã este de 15 ani în studiul canadian; pentru a atinge oinvaliditate severã, de peste 40 de ani, iar mortalitatea apare mai micã,întrucât 88% din bolnavi au o speranțã de viațã mai mare de 40 de ani.
Dând definiției formelor benigne criterii mai restrictive,
WEINSHENKER C. considerã cã aproximativ 10% din SM vor avea oinvaliditate discretã dupã 21 de ani de evoluție sau o invaliditate moderatãdupã 35 de ani. Aceste diferențe de apreciere a frecvenței formelor benigneși deci ale gravitãții generale ale bolii se regãsesc și în alte studii, variinddupã cum în studiile respective este vorba de un studiu epidemiologic, carepornește de la o populație generalã (ca în studiul canadian), sau de unstudiu pornind de la pacienți urmãtiți în mediul spitalicesc (ca în studiulfrancez).
Astfel, în seriile spitalizate, se estimeazã cã 15 pânã la 30% din SM
au pãstrat posibilitatea de a merge fãrã ajutor și de a lucra pânã la 15 anidupã începutul bolii. Aici amintim studiile lui: Mc. ALPINE D. (1961);BONDUELLE M. (1979); BAUER H. (1965); KURTZKE F. (1977).
În studiile epidemiologice ale lui PERCY A. K. (1971); SHEPPER
D. (1979); POSER S. (1981), procentajul acestor pacienți mai puținiinvalidați dupã 10–15 ani de la începutul bolii, atinge pânã la 50%.

174Oricum ar fi, o evoluție blândã a acestei boli, este departe de a fi o
excepție. Este o realitate ce trebuie cunoscutã, luatã în considerare înmomentul deciziei terapeutice și cu ocazia încercãrii unui nou tratament, deunde necesitatea de a încerca sã recunoaștem formele benigne mai bine dela început. În aceasta constã necesitatea dezbaterii prioritare la recu-noaștereaunor factori, ce permit precizarea unei forme benigne de SM.
Care sunt factorii clinici și biologici prevestitori ai benignitãții?
Numeroase studii și-au propus sã determine parametrii clinici ce ar putea fiindicatori ai unei evoluții benigne a SM. Deși consensul nu este total, unanumit numãr de parametri au fost reținuți.
Vârsta debutului bolii este judecatã ca un factor de prognostic. Un
debut precoce este, pentru unii autori, un indiciu de prognostic mai bun(VISSCHER B. și colab., 1984; THOMPSON A. și colab., 1986). Mai alesdestul de tardiv, dupã 40 de ani, este un factor de prognostic rãu (MÖLLERR. 1951; LEIBOWITZ U. și colab., 1969; DETELS R. și colab., 1982; CLARKV.și colab., 1982; VERJANS E. și colab., 1983).
Toți autorii sunt de acord în a confirma influența modului evolutiv
asupra prognosticului bolii. Formele evoluând în pusee au un risc de secheledefinitive de gravitate mai mare. Ele se opun formelor continue și remitenteprogresive (în special când faza progresivã apare precoce în derularea bolii)care au un potențial evolutiv mai mare, cu apariția unui handicap moderatsau sever, într-un timp de 3 ori mai scurt decât se observã la formele degravitate mijlocie. Astfel, necesitatea de a folosi un suport pentru mers esteobservatã în medie dupã 15 ani de evoluție, dar în mai puțin de 5 ani înformele progresive de la început.
Se pune întrebarea, care este tabloul clinic al SM, favorabil
benegnitãții? Nevrita opticã retrobulbarã ar fi prognosticul cel mai bun, dacãeste urmatã de o lungã atenuare inițialã. Un debut prin simptome senzitivear fi un indiciu al unei evoluții puțin severe. Dincolo de debut, se cunoscforme senzitive ale SM, caracterizate prin parestezii și anestezii cutanatelocalizate, survenind prin pusee bine individualizate și care rãmân benignepe tot parcursul evoluției lor.
Durata primei remisiuni este luatã în considerare în aprecierea
benignitãții. Cu cât este mai lungã prima remisiune, cu atât prognosticuleste mai bun, dar acest parametru nu este reținut de LHERMITTE F. și colab.,(1973).
Dimpotrivã, dupã unii autori (THOMPSON 1951; LEIBOWITZ V.
1969), existența unei atingeri precoce deficitare, piramidalã sau cerebeloasãar fi prognostic defavorabil, lucru pe care noi îl infirmãm prin multiplelenoastre observații clinice.
În sfârșit, anumiți autori nu acordã valoare de prognostic nici
uneia din simptomele inițiale (KURTZKE și colab., 1977). Dupã

175KURTZKE și colab., importanța handicapului rezidual în cursul primilor
5 ani ar condiționa evoluția în cursul urmãtorilor 10 ani. Astfel formelepuțin evolutive la 5 ani, rãmân la fel pentru 2/3 din ele, la 15 ani deevoluție. Numai 10% din ele au un handicap sever, la capãtul acesteiperioade. Dupã același autor, caracterul polisimptomatic al atingerilorneurologice, prezența semnelor deficitare piramidale și cerebeloase, la5 ani de evoluție, sunt criterii de prognostic rãu.
În ceea ce privește frecvența recidivelor, numãrul lor este interpretat
în mod contradictoriu: în formele benigne numãrul recidivelor este mai ridicatpentru CONFAVREUX și este mai mic pentru MC. ALPINE și THOMPSON.
Studiul LCR și, în special, prezența și importanța secreției intratecale
de imunoglobuline sunt lipsite de interes pentru prognostic, în cea mai mareparte a studiilor (KURTZKE, 1977; THOMPSON, 1986; VERJANS, 1983)la fel ca și studiul populațiilor limfocitare (VERJANS, 1983).
În ultima perioadã CHOFFLON, neurolog și imunolog, aratã cã
formele de SM care au modificãri imunologice și celulare în LCR, numitede el forme biologice active, au un prognostic mai rãu. DETELS (1982)comparã evoluția naturalã a SM în douã regiuni ale SUA, aceaa a LosAngeles-ului, zonã cu prevalențã mare și aceea a Washingtonului, zonã cuprevalențã mai mare. Acest autor observã cã severitatea SM apare maimarcatã în zona Washingtonului. Se poate sublinia importanța și influențaoriginii geografice asupra evoluției SM.
O problemã importantã în ceea ce privește legãturile între tipul de
histocompatibilitate și SM, este aceea a prognosticului.
Într-un studiu al lui MADIGAND M. și colab. (1982), rezultatele
obținute, tindeau sã facã legãturã între fenotipul HLA DR și forma clinicã aSM. Astfel, HLA DR2 apãrea mai frecventã în formele benigne cu evoluțieremitentã, iar HLA DR3 pãrea corelatã cu formele severe de evoluțieprogresivã, mergând pînã la a sugera posibilitatea a 2 zone evolutive deSM, legate de haplotipuri HLA diferite.
Dupã aceasta au fost publicate și alte rezultate, multe contradictorii.
În special noțiunea unei evoluții diferite printre gemenii monozigoți, unulputând sã aibã o formã benignã și celãlalt o formã severã, a fost interpretatãca un argument împotriva determinismului genetic, al severitãții SM.
EDAN G. și SABOURAUD O. (1991) au încercat sã aleagã criterii
mai restrictive pentru a separa forma benignã de forma severã. Printre cei350 de pacienți urmãriți cu regularitate au selecționat, dupã criteriile propusede WEINSHENKER, 26 de forme benigne, definite ca având o invaliditatediscretã dupã cel puțin 20 de ani de evoluție și 29 de forme severe, definiteprintr-o invaliditate severã înainte de 5 ani de evoluție.

176S-a comparat apoi frecvența diferiților antigeni HLA DR definit
serologic. Nici o diferențã semnificativã n-a mai fost atunci regãsitã.
Totuși, OLERUP (1989), studiind polimorfismul HLA DR și HLA
DQ la nivel genomic a scos în evidențã o creștere a frecvenței anumitorhaplotipuri în forma progresivã a SM și o creștere a frecvenței altori HLA-tipuri în forma remitentã, afirmând, în concluzie, existența unor entitãțievolutive diferite de SM, pe baza metodelor HLA. Importanța acstei problemenu este atât practicã, (diagnosticul previzibil de severitate), cât teoreticã,pentru a descoperi mecanismele care comandã severitatea sau benignitateași apoi, pentru a le putea controla ori folosi.
Dupã perfecționarea metodei rezonanței magnetice nucleare, rãmâne
de precizat locul acesteia în aprecierea potnțialului evolutiv al SM.
Puține studii au fost consacrate valorii de prognostic al imaginilor
observate în RMN. Dacã analiza plãcilor (plaje de hipersemnale apãrând înT2) este destul de ușoarã la nivelul creierului, ea rãmâne insuficientã lanivelul trunchiului cerebral și mai ales la nivelul mãduvii spinãrii, aceastadin motive tehnice. Într-un viitor apropiat, ar trebui sã fim în mãsurã sãevaluãm locul real al acestui examen, luând în considerare progreseledeosebite care apar zilnic în dezvoltarea tehnicilor de imagerie.
WILLOUGHBY E. și colab. (1989), au adus deja câteva elemente
de rãspuns, în ceea ce privește valoarea de prognostic a imaginilor observatepe RMN cerebralã. Comparând imaginile observate la 32 de pacienți avândo formã benignã de SM și la 32 de pacienți având o formã de evoluțieseverã, și un grup și celãlalt având o vechime egalã de aproximativ 15 anide boalã, reiese cã numãrul leziunilor observate în fiecare grup nu este preadiferit. În schimb modul de distribuire a imaginilor observate pare sã lesepare. Este vorba în majoritate de mici leziuni solitare în formele benigne,și de leziuni mari solitare sau confluente la mai mult de 70% dintre ele, înformele de evoluție severe. Același autor cu echipa sa, au efectuat studiiseriale de RMN, odatã la 15 zile timp de 6 luni, în formele de evoluțieremitentã și în formele progresive. Ele au arãtat, cã activitatea bolii (aparițiade leziuni noi sau creșterea unei leziuni vechi) este mult mai accentuatã înformele progresive. În special numãrul de leziuni noi pe pacienți și pe aneste estimat la 2 ani, în formele remitente (apariția de imagini noi fiind deobicei asimptomaticã) și la 6 ani în formele cronice progresive.
Studiile seriale de RMN permit sã se prevadã absența unei
activitãți în termen scurt. Astfel, absența de evenimente noi de RMNseparate odatã la 15 zile timp de 3 luni, permite sã se prevadã cu 1lunã probabilitatea absenței de noi leziuni în urmãtoarele 3 luni. Estevorba aici de o previziune încã scurtã și de un protocol de supraveghere

177foarte greu, care nu poate fi realizat decât pe un numãr restrâns de
pacienți, în cadrul unor cercetãri clinice.
Putem spune în concluzie cã formele benigne de SM existã. Frecvența
lor este de oridinul 10% dupã criteriul WEINSHENKER, adicã prin absența
unei invaliditãți care sã afecteze viața socialã dupã 30 de ani de evoluție.
Ele debuteazã mai ales la subiecții tineri între 20 și 30 de ani și prezintã un
profil clinic special, evoluție prin pusee, manifestându-se, mai ales, printr-o
nevritã opticã și simptome senzitive în timpul primilor 5 ani ai boli.
Trebuie insistat asupra incertitudinii care persistã în recunoașterea
cu prioritate a acestor forme benigne. Pot exista totuși schimbãri dramatice,
dupã ani întregi de evoluție benignã, un puseu poate antrena o invaliditate
severã și definitivã, sau poate declanșa o progresie continuã, conducând la
un handicap și la pierderea autonomiei.
În afarã de formele benigne ale cãror prognostic este bun, trebuie sã
amintim și prognosticul formelor severe. Aceasta depinde de foarte mulți
factori, inclusiv de factorul socio-economic. Dacã bolnavii au posibilitãți
socio-economice bune și pot fi bine îngrijiți la domiciliu sau prin diferite
alte forme de îngrijire organizate, (centre de zi, centre de noapte, etc)
prognosticul „advitam“ poate fi îmbunãtãțit și la formele mai severe.
Formele maligne (acute), descrise de mulți autori (SCHAPIRO, 1990)
au un prognostic foarte rezervat și deseori infaust.
Foarte mult depinde prognosticul SM de prezența sau nu a
complicațiilor. Aceste complicații sunt: septice, trofice, vasculare și osoase.
Complicațiile septice cele mai frecvente sunt infecțiile urinare, datorate
retențiilor cronice vezicale, a sondajelor repetate cu sonde neadecvate,
imobilizãrii la pat. Cu timpul, datoritã infecției urinare cronice, apare
pielonefrita cronicã, litiaza renalã care accentueazã și ea infecția, toate acestea
ducând la insuficiențã renalã, o cauzã frecventã a decesului la bolnavii cu
SM. Tot datoritã imobilizãrii prelungite pot apãrea infecții bronho-pulmonare
și escare care se pot suprainfecta.
Complicațiile trofice constau în hipotrofie sau atrofie a musculaturii
și tegumentelor etc, care cu timpul fac ca bolnavul sã nu mai poatã face nici
o mișcare. Lipsa mișcãrii duce la blocarea articulațiilor, care devin foarte
dureroase la orice tentativã de mișcare. Aceste dureri se suprapun peste
durerile osoase surde și permanente datorate osteoporozei instalate tot ca o
consecințã a lipsei mobilizãrii.
De fapt, lipsa mișcãrii și imobilizarea la pat creazã stazã aproape în
toate organele putând sã aparã complicații de tot felul, la nivelul lor.
Complicațiile vasculare constau în tromboze, tromboflebite, embolii
la nivelul întregului arbore vascular. Aceste complicații pot ele crea, în plus,
diferite handicapuri neuromotorii sau chiar moartea bolnavului.

178CAPITOLUL IV
TRATAMENTUL CLASIC
AL SCLEROZEI MULTIPLE (SM)
A. Alimentația în SM
B. Tratamentul etiopatogenic al SM
C. Tratamentul de recuperare în SM
1. Tratamentul simptomelor sechelare din SM
2. Fizioterapia în SM
3. Terapia ocupaționalã în SM4. Educația bolnavului cu SM și a familiei sale
5. Organizarea terapiei recuperatoare înSM
6. Costurile SM
Evoluția unui numãr destul de mare de SM, am vãzut cã este benignã.
Pe de altã parte, se știe cã tratamentul etiologic în SM nu existã, întrucât nuse cunoaște etiologia bolii. În cazurile benigne, rolul medicului va fi de a
calma și de a trata simptomatic puseele. În cazurile mai grave, el va trebui sã
ajute pacientul sã se adapteze la handicapul lui progresiv și sã fie alãturi,de-a lungul tuturor tulburãrilor cauzate de boalã, în viața cotidianã, familialã
și profesionalã. Aceastã îngrijire globalã este cu atât mai ușoarã și mai puțin
costisitoare cu cât boala a fost explicatã de cãtre medic și înțeleasã de cãtrepacienți și familia lor.
La ora actualã prin tot ceea ce face medicina în domeniul SM se
încearcã prevenirea puseelor, tratarea lor, prelungirea remisiunilor, tratareacomplicațiilor ce pot apãrea, tratamentul simptomatic și adaptarea cât mai
bunã la handicapul lor, care uneori este mai progresiv. Aceste deziderate se
urmãresc începând cu tratamentul igieno-dietetic și terminând cu tratamentulrecuperator al bolnavului cu SM.
La ora actualã toate aceste metode terapeutice, care fac viața
bolnavului de SM mai ușoarã, sunt cuprinse sub denumirea de managementîn SM.

179Vom trece în revistã toate aceste metode începând cu regimurile
alimentare în SM continuând cu tratamentele medicale cunoscute azi, cu
organizarea sanitarã și prețul de cost al tratamentului în centrele medicalepentru SM și terminând cu metodologiile folosite de a atrage bolnavul de
SM sã participe activ la toate acțiunile care-i fac viața mai aproape de normal.
A. Alimentația în SM.
JUDY GRAHAM (1983) în cartea ei „SM o boalã a civilizației“
evidențiazã cã SM este mai frecventã în țãrile unde se consumã multe grãsimi
animale. Ea numește aceste țãri „zone ale civilizației, berii și untului“ și
cuprind SUA, Canada, Anglia, Țãrile Scandinave, Belgia, Olanda,Germania, Nordul Franței și Elveției, Australia, Noua Zeelandã. În zoneleunde consumul de grãsime animalã este mai mic în detrimentul consumuluide uleiuri vegetale și de pește, zone denumite ale „vinului și uleiului“, SM
este mai puțin rãspânditã: Spania, Italia, Sudul Franței, Grecia, Africa de
Nord. Autoarea nu face nici o legãturã între SM și producerea berii, respectiv
a vinului.
Studii efectuate pe teritoriul unor țãri (Elveția și Norvegia) scot în
evidențã cã în zonele agricole producãtoare de lapte, unde se consumã
multe grãsimi animale, incidența SM este mult mai mare decât în zonele
țãrii unde consumul acestor grãsimi animale este mai mic, ele fiind înlocuite,
de exemplu în Norvegia, cu consumul de produse din pește.
În numeroase studii s-a urmãrit, independent de sectorul geografic,
relația dintre SM și grãsimi. S-a stabilit cã persoanele atinse de SM au
probleme la nivelul asimilãrii grãsimilor, având un deficit de acizi grași
esențiali. Lipsa acestor acizi perturbã metabolismul sistemului nervos. De
asemenea, grãsimile animale au un efect nociv asupra bolnavilor, diminuând
oxigenarea țesuturilor și organelor acestora.
Acizii grași esențiali sunt necesari persoanelor atinse de SM, ei servind
la creșterea și refacerea țesutului nervos și la menținerea structurii sale.
Unele studii au arãtat cã substanța albã din sistemul nervos al
bolnavilor cu SM, este sãracã în acizi grași esențiali. Acest fapt face ca mielina
din substanța albã a acestor bolnavi sã fie mai vunerabilã la unele agresiuni
intra- sau extrinseci.
Alte studii pe bolnavi cu SM au arãtat cã alãturi de mielinã, în
globulele roșii și albe, în plachetele sanguine lipsesc în aceeași mãsurã acizii
grași esențiali și mai ales acidul linoleic.
Acizii grași esențiali joacã un rol fundamental în toate membranele
celulare ale corpului. De cantitatea acizilor grași esențiali conținuți în celule
depinde elasticitatea și flexibilitatea membranei celulare. Se prea poate cã

180activitatea limfocitelor depinde de starea membranei celulare și existã riscul
de comportament diferit al acestor limfocite, dacã membrana lor conține
mai puțin acid linoleic, cum de fapt se întâlnește în SM. Acest fenomen are
influențã asupra proprietãților imunologice ale limfocitelor.
Sunt douã familii de acizi grași esențiali foarte importanți pentru tinerii
atinși de SM. Prima familie este constituitã de acidul linoleic și derivații sãi.
În termeni biochimici, ea se cheamã familia Omega 6. A doua familie este
aceea a acidului alfalinoleic și derivații sãi, biochimiștii denumind-o familia
Omega 3.
Alimentele bogate în acid linoleic sunt: uleiul de floarea soarelui,
uleiul de porumb, ficatul, rinichii, creierul, carnea slabã, leguminoasele.
Alimentele bogate în acid alfalinoleic sunt: legumele verzi, peștele,
(uleiul de pește), scoicile și uleiurile de leguminoase.
Printr-un proces biochimic complex, cele douã familii de acizi
esențiali grași se transformã astfel: acidul linoleic în acid arachidonic iaracidul alfalinoleic în acid cervonic (servonic). Acidul arachidonic joacã unrol vital în structura celulelor sãnãtoase și contribuie la producerea deprostaglandine. El poate interveni în reglarea sistemului imunitar.
Prostaglandinele au proprietãți analoge cu cele ale hormonilor, deși
nu sunt secretate de glande specializate. Ele sunt produse și utilizate foarteprompt când este nevoie de ele. Utilizarea lor este foarte scurtã. Prosta-glandinele joacã douã roluri bine precizate în relația cu SM: ele intervin înaglutinarea plachetelor sanguine și în reglarea sistemului imunitar. În cazurilede SM s-a demostrat cã plachete sanguine se aglutineazã anormal. S-ademonstrat cã acizii grași esențiali din care se formeazã prostaglandine,intervin în normalizarea aglutinãrii plachetelor sanguine la bolnavii atinșide SM. Este de demonstratã intervenția sistemului interimunitar în patogeniaSM. Cecetãrile efectuate au emis ipoteza cã prostaglandinele care regleazãsistemul imunitar se gãsesc în cantitate prea micã în organismul persoaneloratinse de SM. Prostaglandinele, fiind în cantitate micã, ar influența negativactivitatea limfocitelor T și a limfocitelor supresoare. Cercetãrile audemonstrat cã supresia se gãsește în cantitate foarte micã în organismulbolnavilor de SM în momentul unui puseu. Se știe cã prostaglandinele auefect inhibitor asupra limfocitelor, care pot ataca mielina din sistemul nervoscentral. Iatã cum, lipsa prostaglandinelor datoratã lipsei din alimentație aacizilor grași esențiali poate, pe deoparte sã lase limfocitele agresive sã atacemielina, iar pe de altã parte lipsa lor duce la scãderea elementelor limfocitaresupresive, care ajutã organismul în apãrarea imunitarã.
FIELD E. J. a efectuat un studiu cu privire la efectul acidului linoleic
asupra limfocitelor bolnavului cu SM. El a demostrat cã acest acid esențial

181neutralizeazã acțiunea de distrugere a limfocitelor asupra mielinei din sistemul
nervos central. Au mai existat și alte cercetãri și aproape toți au concluzionat
cã acizii grași esențiali au proprietatea de modificare a tuturor membraneloranormale (bineînțeles și a mielinei) putându-le face sã revinã la normal în
mai puțin de 1 an.
Pornind de la toate aceste cercetãri și experimente s-au creat diferite
regimuri alimentare pe care ar fi trebuit sã le foloseascã bolnavii de SM.
Astfel existã regimul sãrac în grãsimi al lui SWANK, regimul bogat în acizi
grași esențiali al lui Dr. CRAWFORD, regimul Dr. PAUL EVERS, regimullui ROGER MAC DOUGALL, regimul RITEI GREER etc. Regimurile
alimentare dietetice (unele) inhibã reacțiile antigen-anticorp.
Regimul doctorului neurolog american ROY SWANK conține
minimum patru linguri de uleiuri esențiale pe zi, persoanele care au o
activitate fizicã pot lua pânã la 8–10 lingurițe pe zi. Uleiurile pot fi de floarea
soarelui, soia, porumb, pește.
Alimentele autorizate fãrã restricție sunt: albușul de ou, peștele,
crustaceele, carnea de pui fãrã piele, laptele degresat, brânzeturile albe,
iaurtul fãcut din lapte degresat, pâine integralã, cereale, orez, pateuri, fãinãde mãlai, toate fructele proaspete, toate legumele proaspete (sau congelate),
dulceațã, miere, prãjituri, sucuri și siropuri naturale, gelatinã, ceai, cafea,
bãuturi gazoase și alcoolizate moderat. Uneori, listei i s-a adãugat și margarina
preparatã din vegetale.
Alimente interzise sunt: lapte gras, smântâna, unt, înghețatã, brânza
grasã și toate produsele lactate care conțin grãsimi animale, margarina
sinteticã solidã, ciocolata, unt de cacao, nuca de cocos (uleiuri de nucã de
cocos și palmier), cacao, biscuiți, cipsuri, sticksuri, preparatele și semi-preparatele din carne, conservele, toate supele cu cremã sau produse lactate.
Sunt alimente autorizate în cantitate moderatã, adicã sã nu conținã
toate la un loc mai mult de 3 linguri de grãsime pe zi. Aici pot intra: ficat,rinichi, limbã, ou, inimã, carne de fazan, iepure, vacã, rațã, gâscã și chiar
porc în cantitate de 60 gr/zi. Regimul trebuie completat cu vitamina E sub
formã de capsule sau germeni de grâu, o lingurã de ulei de pește pe zi și ocapsulã de multivitamine și sãruri minerale.
Observãm cã acest regim nu este de tip vegetarian, aportul de proteine
fãcându-se prin consumul de carne roșie, pește, ou, crustacee, carne de puifãrã piele. Aceste produse cu carne trebuie sã fie consumate mai puțin de 5
zile pe sãptãmânã. Alcoolul este permis în cantitate mai micã. Se recomandã
o orã de odihnã pe zi mimum.
În primul an, acest regim avea interzisã complet carnea, numai dupã
aceea s-a permis maximum 100 grame de carne pe zi (carne de vițel, miel,
și porc).

182Regimul Dr. MICHAEL CRAWFORD, biochimist în Londra, își are
originea în numeroasele sale cercetãri asupra acizilor grași esențiali. Regimul
sãu a fost urmat de membrii Asociației de SM din Anglia (A.R.N.S.). Acest
regim pornește de la ideea cã SM este mai puțin frecventã acolo unde
populația consumã alimente mai bogate în acid alfalinoleic și derivații sãi,
mai precis pește. Un alt factor determinant pentru elaborarea acestui regim
este acela cã, creierul bolnavilor cu SM este deficitar în acizi grași esențiali,
deficit care s-a gãsit ulterior și în sânge sau alte organe.
Regimul propune sã corecteze deficitul de acizi grași esențiali din
sistemul nervos central, sânge și sistemul imunitar. Astfel, procesele acute
din SM sunt prevenite sau mai scurte. Acest regim include toate elementele
vitale, proteine, hidrați de carbon, vitamine și sãruri minerale. El este un
regim foarte sãnãtos care convine tuturor bolnavilor.
Regimul are câteva reguli generale:
1 – Trebuie mâncat cel puțin 250 grame de ficat pe sãptãmânã
(bogat în acid arachidonic)
2 – Se consumã cel puțin 3 mese pe sãptãmânã bazate pe pește
(bogat în acid servonic)
3 – Se consumã legume verzi în fiecare zi (spanac) care conține
acid alfa linoleic
4 – Se mãnâncã în fiecare zi câteva legume crude, salate, cu ulei
de sâmburi
5 – În fiecare zi se consumã câteva boabe de in
6 – Trebuie consumate fructe proaspete în fiecare zi
7 – De preferințã alimentele sã fie proaspete, evitându-se mân-
cãrurile preparate
8 – Se alege numai carnea slabã
9 – Se evitã grãsimile animale (unt, slãninã) și alimentele bogate
în grãsimi saturate (smântânã, brânzã grasã, etc)
10 – Se consumã cereale în întregime și pâine integralã
11 – Trebuie suprimate zahãrul și produsele zaharoase
Alimentația poate sã conținã și carne slabã: cãprioarã, potârniche,
porumbel etc. Se poate folosi și carne de animale mai puțin grase crescute
în ferme specializate: porc slab, vițel, mãgar, cal, pui de gãinã, gâscã, iepure
de casã. Înainte de preparare trebuie degresatã și curãțatã de piele. De
asemenea se pot consuma organe (mãruntaie) ca: ficat, rinichi, creier care
conțin mult acid arahidonic. Carnea de pește este recomandatã foarte mult
împreunã cu fructele de mare (crustacee). Ideal este ca aceste preparate sã
fie proaspete, neconservate, se admite doar congelarea.
Fructele și legumele sunt preparate proaspete și pot fi asociate
(asortate) cu alte alimente de bazã. Sunt posibile și cartofii, ciupercile, napii.

183Ar fi bine ca în fiecare zi sã se consume la dejun o salatã cu uleiuri vegetale
sau germeni de cereale. Nucile sunt recomandate pentru aportul de uleiuri.
Germenii de cereale, uleiurile din germeni, și alte uleiuri vegetale
sunt foarte importante în acest regim. Se recomandã uleiuri proaspete saupãstrate în frigider ca: mãsline, porumb, soia, floarea soarelui.
Pâinea trebuie sã fie integralã. Se pot consuma și alte alimente
complet naturale ca: mierea de albine, orez brun, zahãr nerafinat, ouã (pânã
la 4 ouã pe sãptãmânã).
Se interzic produsele lactate grase, brânza, untul, smântâna, carnea
pregãtitã industrial, conservele, biscuiții, prãjituri, cerealele rafinate. În cantitãțimici se pot consuma: lapte degresat, iaurtul, brânza fãrã grãsime.
Regimul Dr. PAUL EVERS. Doctorul EVERS conduce o clinicã de
tratament de SM printr-un regim alimentar special. Acest regim unește, din
anumite puncte de vedere, cele douã regimuri descrise înainte. Ca și la celedouã regimuri amintite, EVERS pune accentul pe acizii grași esențiali șipreferã alimentele, care au la bazã vegetalele, dar în plus fațã de regimul luiSWANK și al lui CARWFORD, el autorizeazã laptele, produsele pe bazã delapte, brânzeturile și ouãle, cu condiția ca ele sã fie foarte proaspete.
Caracteristicile de bazã ale acestui regim sunt: acordarea prioritãții
materiilor vegetale, majoritatea grãsimilor consumate trebuie sã intre încategoria acizilor grași polinesaturați și nesaturați, iar alimentele bogate încalorii sunt evitate. Alimentele recomandate ale regimului PAUL EVERSsunt: fructele crude, proaspete sau uscate, semințe întregi, nuci proaspete șinetratate, legume crude care conțin și rãdãcini, pâine neintegralã, mierenaturalã, ouã, lapte și produse lactate provenite direct de la animale
sãnãtoase crescute în pãșune, toate felurile de brânzeturi naturale fãrã sare
și zahãr, unt de țarã, uleiuri vegetale, uleiuri de germeni de grâu sau porumb.
Alte alimente pot fi introduse numai dupã o ameliorare evidentã a
bolii. Ele sunt: carne afumatã, somon proaspãt, jambon crud, carne slabãcrudã, pește de apã dulce, pregãtit în aburi sau fript ușor în ulei de semințe,vânat, pãsãri de curte și toate felurile de ierburi. Toate aceste alimente trebuie
sã fie proaspete și naturale pe cât posibil. Trebuie bine mestecate și
consumate de preferințã crude, se pot face salate amestecând legume crudeși fructe.
Trebuie evitați hidrații de carbon rafinați, de asemenea zahãrul alb,
fãina albã, prãjiturile, biscuiții, pastele fãinoase, ciocolata, alimenteleconservate, muștarul, oțetul, zaharina, cafeaua, țigaretele. Un pahar de vin
sau bere este tolerat la ocazii deosebite. Dr. EVERS recomandã a se bea
lapte în timpul meselor. Germenii de semințe reprezintã unul din alimentele

184recomandate în stadii de mici pusee. Se pot prepara germeni din grâu sau
orice alte semințe vândute în pachete ce poartã instrucțiuni, pentru a puteafi puse la încolțit.
Prepararea grâului încolțit se face astfel: se pun semințele într-un
platou umplut cu apã seara. În fiecare dimineațã se picurã apã pe ele. Întimpul zilei se lasã semințele acoperite cu tifon. Seara vãrsați apã pe semințe.
Spãlați semințele dimineața, la amiazã și seara într-un strecurãtor. Dupã 3–
5 zile apare un mic colț verde sub fiecare sãmânțã. Abia în acest stadiusemințele se consumã. Sfatul nostru este de a le consuma proaspete în fiecare
zi. Pentru a avea în fiecare zi germeni proaspeți trebuie pregãtite mai multe
platouri în diferite stadii de germinație.
Regimurile lui MAC DOUGALL și al RITEI GREER intrã în categoria
regimurilor de excludere. Amândouã interzic glutenul, dulciurile rafinate,
grãsimile saturate și la amândouã se adaugã, în completarea alimentației
multe vitamine și sãruri minerale. Diferența dintre cele douã regimuri estecã regimul RITA GREER exclude mai multe alimente.
Aceste regimuri pornesc de la ideea unui medic australian, dr R.
SHATIN, care susține cã demielinizarea sistemului nervos este un efectsecundar al intoleranței la gluten, la nivelul intestinului subțire. Organismul
acestor persoane nu poate digera glutenul care ar inhiba transformarea
acidului linoleic în prostaglandine, substanțe necesare mielinizãrii.
În regimul MAC DOUGALL sunt interzise: toate cerealele care conțin
gluten și produsele sale industriale: pâine, prãjituri, biscuiți, paste fãinoaseetc. Sunt interzise dulciurile (prãjituri, dulcețuri, biscuiți, bomboane, ciocolatã,înghețatã, bãuturi dulci); grãsimi saturate (unt, smântânã, lapte integral,brânzã grasã), carnea grasã, sau carnea în totalitate; fructele și legumele
conservate, aromele, condimentele, coloranți artificiali, bãuturi preparate
din cereale (bere, whisky, gin, etc), cafeaua.
Sunt permise: cerealele, care nu conțin gluten: orez, porumb, mei;
legumele proaspete, fructe proaspete, uleiurile vegetale proaspete, laptedegresat, iaurt, ouã, carnea slabã, pește, miere de albine, fructozã, toateierburile comestibile și aromele naturale, ceai, cafea fãrã cofeinã, cidru, apã
mineralã, multivitamine și sãruri. Sunt absolut necesare vitaminele din grupul
B, vitamina C, vitamina E, vitamina F, lecitinã, alimentele bogate în zinc(ficat, rinichi, pește, fructe de mare, fructe verzi), fier (ficat, linte, piersici,fasole), magneziu (soia, nuci), seleniu (creier, inimã, rinichi, ficat), mangan(nuci, ceai, legume proaspete), etc.
Regimul RITA GREER este mai drastic, eliminând laptele, ouãle,
iaurtul, unele specii de pește, mierea, carnea slabã, mãruntaiele.

185Am vãzut cã sunt 5 regimuri indicate în SM. În realitate ele au toate
câteva pãrți comune:
1 – Toate exclud grãsimile saturate;
2 – Unanimitate pentru pește;
3 – Legumele verzi și leguminoasele sunt bune toate
4 – Fructele proaspete, neconservate, le indicã toți
5 – Sunt recomandate nucile, germenii și uleiurile de semințe
6 – Nu indicã nici unul hidrații de carbon și dulciurile rafinate
7 – Toate regimurile exclud tutunul
Între cele cinci regimuri existã și contradicții. Aceste contradicții între
diferitele regimuri sunt:
1 – Glutenul conținut în cereale care este exclus în regimurile
MC DOUGALL și RITA GREER, contrar celor trei regimuri;
2 – Carnea slabã, ficatul și mãruntaiele. Toți cercetãtorii le admit
cu excepția RITEI GREER;
3 – Dulciurile. Toți admit mierea de albine și dulciurile brute, cu
excepția RITEI GREER;
4 – Produsele lactate sunt restricționate de cãtre toți cu excepția
Dr. EVERS care recomandã lapte și produse lactate provenite
direct de la animale care pãșuneazã;
5 – Alcoolul este tolerat de aproape toate regimurile în cantitate
micã. Totuși unele ridicã problema alergiei la alcool, iar
regimurile de excludere al lui MAC DOUGALL și RITA GREER
exclud alcoolul provenit din cerealele care conțin gluten.
B. Tratamentul etiopatogenic al SM
Existã mai multe teorii cu privire la patogeneza exactã a SM. Terapiile
aplicate curent, în puseele acute, sunt controversate raportându-se variații
mari ale rãspunsurilor obținute.
Se poate afirma cã unele variații se datoreazã unui program de studiu
slab întocmit, dar însuși studiile clinice de încercare terapeuticã conduse cu
cea mai mare acuratețe, întâmpinã multe dificultãți, datoritã mai multor
factori. Mai întâi, fiind cã nu existã un test specific de diagnostic, ba mai
mult, uneori diagnosticul este incorect. Apoi, terapia din perioada timpurie
a bolii este dificilã, fiindcã este necesarã trecerea timpului pentru confirmarea
diagnosticului. În al doilea rând boala are forme clinice multiple ce pot fi
datorate sau nu unor mecanisme patogenice simultane. În al treilea rând, în
istoria naturalã a bolii se includ puseele și remisiunile spontane, resorbția
sau stabilizarea bolii. Acest rãspuns natural al bolii, ale remisiunilor spontane
sau stabilizãrii, se confundã uneori cu rãspunsul terapeutic favorabil. În acest

186fel, multe terapii aplicate au raportat efecte favorabile, dar studiile terapeutice
aplicate pe loturi mari, sau timp îndelungat au arãtat cã erau fãrã efect.
Puseele se pot produce în decurs de ore sau zile, rãmân staționare,
apoi încep sã se remitã în curs de sãptãmâni sau luni de zile. Dacãexacerbarea este severã, bolnavul poate fi tratat cu medicație imuno-supresivã și antiflogisticã.
Unele dintre medicamentele cele mai folosite din aceastã grupã sunt
corticosteroizii și corticotropina. Asupra acestor medicamente folosite pentrutratamentul episoadelor acute ale bolii existã deja un consens în apreciereaeficienței lor pe termen scurt, dupã cum remarcã majoritatea cercetãrilorefectuate. Existã o unanimitate largã de opinii cã acestor medicamente lerevine o indicație numai în puseele acute. Aprecirea este fondatã pe acțiunealor antiflogisticã, antiedematoasã și imunosupresoare fațã de procesulinflamator autoimun.
Eficacitatea ACTH-ului a fost demonstratã atât pe animale cãrora li
s-a produs encefalomelita alergicã experimentalã (MIHANCEA P., 1980),cât și pe un lot de 197 de pacienți cu SM, dupã o metodologie care este șiacum o referințã (ROULLET R., 1991). ACTH, dat în doze care scad timpde douã sãptãmâni, diminueazã intensitatea și durata puseelor.
Efectul este observat dupã douã sãptãmâni de tratament, dar nici o
diferențã nu persistã între grupa de bolnavi tratați cu ACTH și grupa tratatãcu placebo, dupã trei luni de la tratament. Nu s-a constatat nici un beneficiual acestui tratament asupra sechelelor care pot rezulta din puseu (ROULLETR., 1991). În urma acestor studii corticoidale, mai ales cele de sintezã, aufost folosite Synacthene, Cortrosyn, Tetracorsatid. Dozele optime și schemelede tratament nu sunt bine studiate. Cele mai multe protocoale de tratament,pentru puseele acute, recomandã 25–60 U.I. de ACTH i.m. sau în perfuzietimp de 8 ore și continuat gradat timp de 2–4 sãptãmâni.
Din 1983, mai multe echipe de studii au folosit pentru tratamentul
SM metilprednisolonul în doze foarte mari pe cale intravenoasã, doza totalãvariazã între 3 și 6 grame administrate în 3–8 zile. Deși obținute cu un numãrmic de pacienți, rezultatele indicã un efect superior celui al placebolui șicomparabil în intensitate cu al ACTH-ului (THOMSON A.; KENNARD C.;SWASH M., 1989).
Dupã GALEN MITCHELL (1993) metilprednisolunul se admini-
streazã i.v. în dozã de 500–1000 mg/zi, dimineața, timp de 5 zile. Se poatecontinua cu prednison 60 mg/zi, dimineața, timp de alte 3 zile, apoidescrescându-se cu 10 mg la fiecare 3 zile, într-un mod relativ rapid. Separe cã prednisonul, în acest fel, previne apariția imediatã a unui nou puseu,dupã întreruprea administrãrii de metilprednisolon.

187Pe termen mediu, tratamentul cu metilprednisolon nu are efect
preventiv asupra handicapului. Efectele secundare ale metilprednisolonului,dat în aceste condiții sunt minore: roșeața feții, edem al gleznelor, gust metalicîn timpul perfuziei și în orele urmãtoare (COMPTSON A., 1988).
Punctul cel mai dezbãtut în privința corticoterapiei cu metil-
predninsolon este necesitatea sau nu de a completa acest tratament printr-oterapie mai clasicã, timp de câteva sãptãmâni, pentru a evita fenomenelede ricoșeu, cu riscul de a obține efectele secundare clasice ale corticoterapiei.
GALEN MITCHELL (1993) este împotriva tratãrii puseelor numai
cu prednison luat oral, fiindcã studiile de încercãri terapeutice ale nevriteioptice au arãtat efectul favorabil al metilprednisolonului urmat de prednisonoral, pe când acesta din urmã administrat singur, a determinat creștereafrecvenței apariției puseelor (BECK R. W. și colaboratorii, 1992).
Aceste terapii, pentru perioadele acute trebuie aplicate în puseele
accentuate. Bolnavii pot deveni rezistenți la astfel de terapie și nu existã nicio dovadã cã ultima agravare sã fie influențatã de tratament.
Efectele date de metilprednisolon și ACTH s-au studiat paralel. Un
singur studiu, al lui BARNES M. P. și colaboratorii (1985), a arãtat cã ACTHeste superior, iar alte douã studii, ale lui ABBRUZZESE G. și colab. (1983)și THOMPSON A. (1989) au gãsit un efect la fel de favorabil al ambelormedicații.
Considerãm totuși cã metilprednisolonul este posibil superior,
considerând cã necesitã o aplicare de numai 3–7 zile, pe când ACTH-uleste administrat 2–4 sãptãmâni.
ACTH poate fi ineficient, fiindcã rãspunsul cortical la ACTH nu este
totdeauna consistent și se pare cã nu este prompt, iar producția endogenãde steroizi niciodatã nu atinge nivelul recomandat în general de bolileinflamatorii autoimune.
Mecanismul de acțiune al corticoterapiei în SM este imperfect
cunoscut, steroizii ar putea asftel sã acționeze, reducând edemul prezent înleziunile recente; printr-o acțiune directã asupra conducerii nervoase în fibreledemielinizate și printr-un efect imunosupresor de scurtã duratã a metil-prednisolonului, diminueazã secreția intratecalã de imunoglobuline. Nucredem cã steroizii reduc la normal bariera hemato-cerebralã, alteratã labolnavii în SM în puseu acut.
Un lucru în prezent este deja demonstrat. Acesta este absența de
efect a tratamentului corticoid pe termen lung, asupra formelor de SMagravate progresiv. La acești pacienți, corticoterapia prelungitã nu areindicații și trebuie abandonatã neaparat, din cauza ineficienței, a efectelorsecundare dar mai ales a celor metabolice.

188Corticoterapia pe cale intratecalã nu oferã avantaje, în raport cu
administrarea pe cale generalã și nu se mai folosește, iar corticoterapia petermen lung nu are nici un efect favorabil asupra evoluției bolii.
Metilprednisolonul în doze foarte mari, în Franța nu este folosit decât
în mediu spitalicesc, dar se poate administra dupã ROULLET R. (1991), încadrul spitalelor de zi. Decizia de spitalizare depinde și ea de diferiți factori,printre care pierderea autonomiei este cel mai important. Atunci cândpacientul este tratat ambulator, este preferabil sã recomandãm odihna, daraceastã mãsurã nu este bine primitã și urmatã de cãtre pacienții ce au unhandicap moderat.
Se pune întrebarea: ce pusee necesitã corticoterapie? Termenul de
puseu acoperã situații clinice și fiziopatologice diverse, al cãror rãspuns latratament poate fi diferit. Totdeauna trebuie sã știm dacã este vorba de unveritabil puseu presupus de a trãda apariția unei noi leziuni de demielinizare,sau de o agravare tranzitorie, provocatã de factori exteriori (efort fizic, stress,creșterea temperaturii etc.).
În fața unei agravãri funcționale de intensitate ușoarã sau medie,
este uneori preferabil sã amânãm cu câteva zile decizia terapeuticã, lãsând,pacientul sã se odihneascã și evitând în felul acesta sã tratãm „prea devreme“niște simptome ale cãror evoluție ar fi fost oricum regresivã în mod spontanși rapid. Doar agravãrile de o anumitã importanțã și de o anumitã duratãjustificã un tratament și este uneori preferabil sã nu instituim o corticoterapiepentru simple parestezii, fãrã ecou funcțional chiar dacã, pe de altã parte,cererea pacientului este presantã. Deasemenea, puseele instalate progresivpe mai multe sãptãmâni survenind la pacienții deja purtãrori al unuihandicap notabil, pot anunța trecerea la o evoluție progresivã. Așa dupãcum am mai spus, aceste forme de evoluție sunt mai puțin sensibile latratament și de aceea sunt formele în care riscãm sã vedem instalându-se ocortico-dependențã.
Se pune problema, dupã stingerea puseului acut în perioada care
urmeazã, ce tratament de fond trebuie sã facem bolnavilor de SM, știind cãadministrarea prelungitã a corticoterapiei nu are rol asupra evoluției bolii,expunând bolnavul și la complicații introgene, în special metabolice șiosoase?
Alegerile terapeutice sunt stabilite dupã analiza clinicã a evolutivitãții
generale a bolii și evaluarea gravitãții handicapului. Astfel indicațiile tera-peutice se bazeazã aproape numai pe interogatoriu. Acesta trebuie sãfurnizeze rãspunsuri la mai multe întrebãri: care este forma evolutivã a bolii;forma cu pusee bine conturate, sau forma progresivã? În caz cã este vorbade o formã progresivã trebuie știut dacã panta evolutivã este lentã sau rapidã?

189De asemenea este foarte important cum este judecatã agravarea
handicapului de cãtre pacient și anturajul lui și dacã aceastã agravarecorespunde unei pierderi de autonomie importante (aceea a mersului deexemplu)?
Practicianul poate alege trei eventualitãți:
1 – Absența unui tratament de fond. Aceastã atitudine este logicãnumai în formele benigne, în care handicapul funcțional esteminim sau nul, dupã 10–15 ani de evoluție, și permitepacientului sã aibã o activitate socialã și profesionalã normalã.Tot în aceastã grupã intrã și formele foarte precoce, în care nici
un criteriu de prognostic nu poate încã sã fie evaluat, din cauza
incertitudinii diagnosticului. Instituirea unui tratament de fondnu se concepe cu ocazia unor manifestãri compatibile cu un prim
puseu de SM, oricât de evocatoare ar fi ele.
De asemenea tratamentul de fond nu se institue nici în formeleprogresive cu evoluție foarte lentã în care agravarea funcționalã
nu este perceptibilã decât de la an la an. La toți acești pacienți
doar tratamentele simptomatice sunt indicate.2 – Includerea într-o probã terapeuticã controlatã.
Pentru a introduce într-o probã terapeuticã controlatã, trebuie
sã fie îndeplinite anumite condiții prealabile. Diagnosticul trebuiesã fie sigur și pacientul informat pe deplin. El sã fie capabil sã
înțeleagã și sã accepte constrângerile probelor, în special durata
lor și necesitatea unui control care cuprinde aprope întotdeaunaun placebo. Evolutivitatea clinicã trebuie sã fie evidentã. În
practicã, doar pacienții care au pusee frecvente (unul sau douã
pusee pe an, cel puțin) sau o agravare progresivã rapidã, cuagravarea netã a handicapului perceptibil pe o perioadã de
aproximativ 6 luni, pot fi incluși în probele terapeutice controlate,
din cadrul tratamentului de fond. Rezonanța magneticã nuclearãva permite, includerea pacienților mai puțini evolutivi.
Constrângerile, care apasã asupra probelor terapeutice controlate
în SM, sunt grele și numãrul pacienților care în final vor fi incluși,este adesea mic în pofida unui grup de pornire numeros, chiar
într-un centru specializat.
3 – Propunerile pentru tratamentul de fond. Din cauza depen-denței ce o creeazã și a altor inconveniente ale corticoterapiei,
singurul tratament de fond ce a arãtat o oarecare eficiențã, chiar
dacã imperfectã cu oarecare efecte secundare, este tratamentul

190cu imunosupresoare. Aceste medicamente putem sã le pro-
punem pentru tratamentul de fond și pacienților a cãror boalãeste evolutivã dar care nu doresc sau nu pot intra într-o probãcontrolatã.
În formele cu pusee, azathiopirina în preparatele imuran sau imurel,
poate fi folositã în dozã de 2,5 la 3 mg/kg corp/zi în tratament continuu petermen lung fãrã efect secundar major. Supravegherea include depistarea șitratarea infecțiilor eventuale, ca și practicarea controlului numãruluileucocitelor sanguine, cel puțin odatã pe lunã. Cifrele limitã reținute în modobișnuit sunt de 3.000 pentru leucocite și 100.000 pentru trombocite.
Posibilitatea teoreticã a creșterii riscului de cancer are douã conse-
cințe: acest tratament trebuie rezervat formelor rapid evolutive, cu puseefrecvente și agravare a handicapului funcțional permanent; și atunci când afost obținutã o stabilizare a bolii, trebuie luatã în considerare necesitateaîntreruperii tratamentului, lucru care se face dupã 3–5 ani de la stabilitate.
S-a dezbãtut aspectul dacã, ușoarele efecte favorabile compenseazã
efectele secundare ale tratamentului. Impresia lui D. MITCHELL (1993),
este cã în cazuri izolate, cu formã obișnuitã, progresiv intermitentã, s-auobținut rezultate foarte bune. Dacã bolnavul are o progresie a bolii cãtre oinvaliditate severã în 6 luni sau 18 luni, i se poate da azathiopirinã. Dacãprogresivitatea bolii este și mai mare, autorul de mai sus nu este de aceeași
pãrere.
Dupã ROULLET (1991), în caz de evoluție progresivã rapidã,
ciclofosfamida (endoxan) poate fi folositã în doze mai mari pe caleintravenoasã, în cure scurte de10–15 zile câte 4–8 gr. Tratamentul necesitãcel puțin 2–3 sãptãmâni de spitalizare.
Folosirea terapeuticã a acestui tratament este astãzi una dintre cele
mai controversate terapii în SM. S-au efectuat mai multe studii, unele cu
doze mari, altele cu doze mai mici, unele studii au fost controlate, altele nu.
Argumentele menținerii terapiei cu ciclofosfamidã în SM nu sunt bine
statuate. Mai multe studii mici controlate sau nu, în care s-a administrat peros lunar sau alternativ lunar, pe operioadã mai lungã de timp, au arãtattendința obținerii unor rezultate favorizabile sau cert favorizabile, prin apariția
unor mai rare pusee în forma de boalã, cu pusee și remisiuni și o progresiune
mai înceatã în forma cronicã progresivã.
Fiind vorba de bolnavi tineri nu trebuie neglijate complicațiile
tratamentului: alopecia tranzitorie a capului, cistitã hemoragicã, miocarditã,apariția de tumori maligne, supresia gonadicã și amenoree.
Un tratament imunosupresiv reprezintã pentru bolnavul masculin
un risc grav de sterilitate temporarã sau definitivã. Acest lucru trebuie sã

191constituie obiectul unei discuții sincere cu cuplul înaintea începerii
tratamentului. Totuși, poate fi propusã o alternativã prin auto-conservarea
spermei (acolo unde existã centre de conservare a spermei și ovulelor).
În Franța, sperma este congelatã în paiete în cuve de azot lichid la
–196°C, costul conservãrii fiind suportat de cãtre asigurãrile sociale în primii
trei ani, apoi trebuie sã plãteascã și pacientul o sumã anual, fãrã a putea
depãși 10 ani. Aceastã spermã, proprietate exclusivã a pacientului, este
distrusã la cererea sa, ori în eventualitatea decesului sãu. În nici un caz,
dupã renunțarea la ea, aceasta nu poate servi la însãmânțarea artificialã în
beneficiul altui cuplu.
Ciclosporina este un metabolit fungic, ce intensificã funcția supresoare
a celulelor T și reduce numãrul de celule T helper (Van BUREN K. T. și
colaboratorii, 1982). Studiile clinice de încercare au gãsit efecte slabe
favorizante la bolnavii tratați, inclusiv asupra progresivitãții bolii, a frecvenței
puseelor și a severitãții acestora. În comparație cu azathiopirina, eficacitatea
este similarã, dar ciclosporina are efecte secundare, de douã ori mai
numeroase. Ciclosporina poate avea un efect sporit dacã dozajul este crescut
treptat de la 5mg/kg corp pe zi la 7,2 mg/kg corp/ zi, dar și efectele secundare
sunt mult mai mari. Deoarece azathiopirina produce mai rar complicații și
cu același efect terapeutic ca și ciclosporina, D. MITCHIELL și colaboratorii
(1993) cred cã prima reprezintã un medicament superior, iar ciclosporina
sã fie eventual administratã bolnavilor ce nu rãspund la azathiopiranã sau
sunt alergici la acesta.
Plasmafereza este un procedeu prin care hematiile și leucocitele se
separã de plasmã, aceasta din urmã fiind îndepãratatã și înlocuitã cu una
nouã sau cu albuminã umanã. Acest sânge nou este reintrodus în sistemul
vascular al bolnavului. Procedeul se repetã de mai multe ori, la anumite
intervale de timp. Acest procedeu se bazeazã pe ipoteza cã plasma sanguinã
a bolnavilor de SM este posibil sã conținã anticorpi ce pot leza mielina sau
încetini conducerea influxului nervos. Odatã cu îndepãrtarea plasmei se
îndepãrteazã și acești posibili anticorpi, obținându-se efecte favorabile în
procesul patologic din SM.
În mai multe studii s-a evaluat eficacitatea plasmaferezei în SM. Douã
dintre acestea nu au arãtat nici un rezultat semnificativ în raport cu
azathiopirina. WEINER și colaboratorii (1989) au raportat stimularea
retrocedãrii, simptomelor în puseele din forma de boalã cu pusee și remisiuni,
în raport cu lotul fals tratat cu aceastã metodã, atunci când s-a administrat
concomitent ACTH și ciclofosfamidã. Nu s-au înregistrat rezultate pozitive
clare persistente mai mult de un an. În forma cronicã progresivã, KHATRI și
colaboratorii (1991), au raportat rezultate pozitive prin tratament de 5 luni
cu plasmaferezã.

192Se poate spune cã plasmafereza produce unele rezultate favorabile
prin stabilizarea bolii și scãderea severitãții puseelor, dar numai atunci cândse asociazã cu medicamente supresive. Este un procedeu costisitor,repetându-se la câteva zile sau sãptãmâni. Pot apãrea unele riscuri ca deexemplu: transmiterea de boli prin plasma schimbatã. Plasmafereza ar puteafi de folos în cazurile cu pusee ce nu rãspund la altã terapie sau la puseeleaccentuate din timpul sarcinii.
Limfocitofereza este extragerea leucocitelor (în special limfocitelor)
din sângele bolnavilor cu SM. Fiind mediatã prin limfocitele T ne așteptãm
ca dupã extragerea lor din sânge evoluția bolii sã se modifice favorabil.
Acest procedeu ca de fapt și plasmafereza pot fi considerate ca procedee deimunosupresie.
Limfocitofereza aplicatã la fiecare douã sãptãmâni timp de pânã la 6
sãptãmâni a influențat favorabil forma cronic-progresivã. În forma cu puseeși remisiuni s-a dovedit a da rezultate favorabile, reducând frecvența puseelor
la mai mult de jumãtate din bolnavii urmãriți timp de pânã la 2 ani. Ca și
plasmafereza trebuie repetatã pentru a fi eficientã, dar este un procedeuscump. Dacã celulele T se reduc mult și pe o perioadã lungã în organism,
existã riscul infecțiilor și chiar a neoplasmelor.
Serul antilimfocitar, globulina antilimfocitarã și antitimociticã se
bazeazã pe acțiunea de distrugere a limfocitelor din corpul bolnavilor cu
SM, având astfel un efect imuno-supresor. În cursul tratamentului cu aceste
preparate apar multiple reacții adverse, ceea ce le limiteazã eficacitatea.
Anticorpii monoclonali reprezintã anticorpi foarte specifici fațã
de componenții chimici reperați din membrana celulelor limfocitare.
Datoritã strictei lor specificitãți, prin administrarea acestui preparat sepoate elimina efectiv orice populație selecționatã de limfocite, implicate
în producerea SM.
S-au produs anticorpi monoclonali împotriva tuturor subclaselor de
celule T, inclusiv împotriva celulelor T helper sau împotriva receptorilor
celulelor T. Recent s-au încheiat studii pilot cu acești anticorpi monoclonali
anti T11, anti T12 și anti T4 și alte studii sunt încã în curs.
Rezultatele vor fi apreciate dupã ce vor fi cunoscute toate studiile.
De asemenea s-au produs anticorpi monoclonali specifici pentru
antigenele autologe (proprii) HLA. Dacã este bine blocat antigenul HLAprintr-o administrare sistemicã de anticorpi monoclonali specifici, reacțiile
mediate ale celulelor T sunt inhibate.
Toți acești anticorpi monoclonali ar putea constitui forme mai
specifice de terapie imunã în SM. Aceste tehnici terapeutice nu au fost larg

193evaluate. S-au produs complicații severe prin folosirea anticorpilor
monoclonali fațã de toate celulele T și fațã de antigenele autologe HLA.Complicația, care anihileazã rapid efectul acestor anticorpi, este apariția de
anticorpi gazdã fațã de anticorpii monoclonali.
Iradierea limfocitarã totalã cu raze X este un procedeu imuno-
supresor. Se supune iradierii întreaga masã de ganglioni limfatici din
organism împreunã cu timusul și splina.
Iradierea întregului corp suprimã funcția mãduvei osoase și a țesutului
limfatic, având riscul producerii unei leucemii tardive.
Iradierea numai a țesutului limfatic este o metodã mai sigurã din
acest punct de vedere și s-a folosit, mai ales în formele progresive de SM.Unele studii remarcã oprirea progresivitãții bolii la un numãr de bolnavi dar
nu într-o proporție semnificativã.
Timectomia ar fi fost o metodã care eliminã unele subpopulații de
limfocite T reglatoare a reacțiilor imune (care sunt produse de timus în cursul
vieții). Timectomia, singurã nu a avut nici un efect terapeutic. Combinatã
cu administrarea de azathioprina sau prednisolon a dat unele rezultate înforma cronic progresivã, dar nu mai multe decât au administrarea singure
aceste substanțe, fãrã a mai recurge la timectomie, operație pe torace cu
unele riscuri.
O altã categorie de medicamente folosite în tratamentul patogenetic
al SM sunt medicamentele antiinflamatorii care acționeazã direct sau prin
intermediul prostaglandinelor.
Colchicina este unul dintre medicamentele a cãrui utilizare curentã
este cunoscutã a fi dintre cele mai îndelungate. Are acțiune antiinflamatoare
și moderat imunosupresoare. Oprește evoluția EAE, potențiazã producereapostaglandinelor și acțiunea celulelor supresoare.
Datele obținute pânã în prezent aratã cã medicamentele ar putea fi
folosite chiar în cazurile cu evoluție cronic progresivã. Unele efecte secundareapãrute în tratamentele îndelungate ca: nevrite, miopatie, leucopenie,
limiteazã folosirea colchicinei pe o perioadã îndelungatã.
Indometacinul, fenilbutazona, diclofenacul, piroxicamul și alte
medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sunt folosite în toate stãrile
inflamatorii, și cum leziunile întâlnite în SM sunt considerate de tip inflamator,
ele sunt aplicate în tratamentul acestei boli. Nu existã studii fãcute științificprivind efectul lor asupra SM. Fiind asociate cu alte medicații în tratamentul
SM, nu s-a putut concluziona care sunt efectele care țin de ele și care de
medicația asociatã. Oricum efectul lor antialgic și antiinflamator este beneficîn tratamentul durerilor musculare și articulare, în cazurile de SM.

194Medicația antiviralã a fost și ea încercatã în tratamentul SM.
Dintre medicamentele încercate amintim: amantadina (Symmetrel),
aciclovir (Zovirax) și izoprinosina.
Amantadina s-a folosit în tratamentul SM într-un studiu controlat
dublu orb.
În curs de 40 de sãptãmâni s-au obținut ușoare ameliorãri la grupul
tratat fațã de grupul martor, dar diferența nu a fost statistic semnificativã. S-a
constatat însã cã amantadina are influențe pozitivã asupra stãrilor deobosealã întâlnite în SM.
Zoviraxul, medicament aplicat în infecțiile herpetice și cu virusul zonei
zoster, nu produce nici o ameliorare în SM.
Izoprinosina este un medicament cu spectru larg antivirotic având și
proprietãți imunomudulatorii. Se folosește în combinație cu steroizii.
Ipoteza cã puseele de SM pot fi declanșate de infecții virotice banale
a fãcut pe clinicieni sã aplice în tratamentul SM orice agent viral. Unelecercetãri indicã o reducere a frecvenței puseelor acute din SM, dupãadministrarea de izoprinosinã.
Chimioterapia cu medicamente antibacteriene și antifungice nu a
dat rezultate bune și nu se recomandã acest tratament în SM.
Tratamentul de desensibilizare este unul din tratamentele de la care
se așteaptã rezultate spectaculoase. Pentru desensibilizare se folosesc extractedin creierul de porc sau vitã care conțin proteina bazicã mielinicã, cuproprietãți antigenice rãspunzãtoare de producerea bolii experimentale(EAE). Ponind de la constatarea cã doze mari, repetate pot preveni sausuprima dezvoltarea EAE, prin producere de anticorpi specifici, s-a trecut laaplicarea metodei în tratamentul SM. La cea mai mare parte dintre bolnavinoile pusee și progresia continuã a bolii nu au fost înlãturate, dar au fostcâteva cazuri spectaculos ameliorate. Acest lucru a dat speranțe, cercetãrilecontinuând, mai ales cã au apãrut ameliorãri temporare ale simptomelorneurologice. Astfel a apãrut copolimerul 1 (COP1) care este un polipetidsintetic asemãnãtor proteinei bazice mielinice. Este un polimer format din 4aminoacizi ce reacționeazã imunologic încrucișat cu proteina bazicãmielinicã. Polimerul nu produce, dar poate opri procesul din EAE laanimale. Cercetãrile continuã în foarte multe țãri: SUA, Germania, Israel,Belgia etc.
Într-un studiu dublu orb efectuat în SUA timp de 2 ani pe bolnavi cu
forme ușoare, (scorul scalei KURTZKE 2 sau mai mic) sau obținut odescreștere marcatã a frecvenței puseelor la grupul de bolnavi tratați. Deasemenea s-a obținut o încetinire marcatã a bolii, în formele medii. Seefectueazã în diferite centre studii pe formã cronic-progresivã de SM. Costul

195tratamentului este obișnuit, toxicitatea redusã și se așteaptã rezultate
încurajatoare din partea unor cercetãri aflate în curs. Se așteaptã rezultatulunui studiu amplu israelian.
Dupã multe încercãri s-a reușit producerea unui preparat de proteinã
bazicã mielinicã din creierul de vacã, care poate fi administrat per os pentruimunizarea bolnavilor. Este un fel de preparat ca și COP1 dar natural și carese administrazã mai ușor per os. Se așteaptã rezultatele mai multor studiiîncepute cu acest preparat.
În prezent se lucreazã la prepararea unui vaccin în SM.Vaccinul este îndreptat împotriva celulelor T din sânge care atacã
mielina (mielinofage). Bolnavii au suportat bine vaccinul. Desigur cãrezultatele clinice nu s-au putut încã evalua, fiind necesar un timp îndelungatpentru observarea evoluției acestora. Subliniem cã metoda constã dinprepararea așa-zisului vaccin pentru fiecare bolnav în parte (auto-vaccin).Costul este destul de ridicat. Dezavantajul acestui vaccin este cã se adreseazãîntregii familii de limfocite T, care dispar în totalitate sau aproape total dinsânge, lucru care poate aduce unele complicații.
Descoperirea fãcutã de un grup de cercetãtori, condus de J.
OKSENBERG de la Univesitatea Stanford (California), marcheazã un pasimportant în lupta împotriva SM.
Ei încearcã sã identifice care din limfocitele T sunt rãspunzãtoare de
distrugerea mielinei și numai acelea sã fie distruse printr-un eventual tatament(medicamentos, vaccin). Astfel nu toate celuleleT din sânge ar fi îndepãrtate,preîntâmpinându-se astfel o serie de complicații.
Cercetãtorii americani, examinând focarele inflamatorii din creierul
unor persoane decedate cu SM, au putut identifica anumite celule imunitarede un tip special și pe care îl întâlnim foarte rar la persoanele sãnãtoase sausuferind de alte boli decât SM.
Aceste celule aparțin unor sub-grupe a limfocitelor T. Pentru ca
limfocitele T sã-și îndeplineascã sarcina de anihilare a unor corpuri strãinedin organism, aceste corpuri strãine (antigenii) trebuie sã fie prezentați într-un„ambalaj“ special, definit din punct de vedere genetic. Ambalat astfel,antigenul va fi atunci recunoscut și „omorât“ (legat) de celule T, cu ajutorulunor receptori, și ei specifici. Se pare cã aceste celule T cu receptori specificide a distruge mielina au fost puse în evidențã de cãtre cercetãtorii americani.
Care sunt consecințele practice ale acestor descoperiri? Nu se poate
încã afirma, firește, cã s-a gãsit celula T responsabilã de SM. Prezența uneicelule T identice la 8 persoane decedate de SM, nu ne permit sã conchidemcu certitudine cã aceste celule singure sunt responsabile de distrugereamielinei. Existã probabil și alte celule ce urmeazã a fi descoperite. Dupã

196identificarea cu precizie a tuturor acestor celule se va putea gãsi un tratament
specific împotriva lor.
S-au mai încercat și alte feluri de vaccinuri în terapia SM: vaccin
stafilococic, vaccinul cu virusul rabic (MARGULIS-SUBLADZE), vaccinulantirujeolic, antigripal, dar fãrã rezultate.
În tratamentul SM existã și o medicație care stimuleazã conducerea
nervoasã prin fibrele demielinizate sau în ultima perioadã au apãrut susbstnțecare stimuleazã oligodendroglia pentru a se înmulți, astfel aceasta varemieliniza fibrele demielinizate.
Pentru ameliorarea conducerii nervoase în fibrele demielinizate
STEFOSKI și colaboratorii (1987) a folosit 4 amino-piridina. S-a ameliorat
acuitatea vizualã, oculomotricitatea, forța muscularã, coordonarea etc. Efectul
de ameliorare dureazã între 2–4 ore. Autorii concluzioneazã cã 4 amino-
piridina amelioreazã fluxul nervos numai la bolnavii cu SM având
demielinizãri ale sistemului nervos central, la care canalele de potasiu rãmân
funcționale. Ameliorãrile produse de 4 amino-piridina sunt trecãtoare și ea
nu poate fi folositã numai la bolnavii de SM selecționați, deoarece induce
uneori crize convulsive.
S-a demostrat cã oligodendrolia, celula care produce mielinã în
sistemul nervos central, se poate regenera. S-au cãutat medicamente care
sã excite sau chiar sã multiplice oligodendrolia, care astfel vor mieliniza
axonii atinși de procesul specific SM, demielinizarea. O cerințã a acestor
medicamente este sã nu excite și alte elemente gliale, cum ar fi astroglia,
astfel producându-se cicatrici scleroase. Un astfel de medicament ar fi N.G.
Faktoren care poate fi administrat în lichidul cefalorahidian pentru
multiplicarea și regenerarea oligodendroliei. Este produs în condiții de
sterilitate deosebitã.
S-a demostrat cã douã forme ale IGF (factorul de creștere de tip
insulinã) stimuleazã dezvoltarea mielinei în mai multe feluri. IGF poate
intensifica dezvoltarea celulelor cerebrale imature, care se pot dezvolta
ulterior în oligodendrocite și stimuleazã aceste celule sã se maturizeze. IGF
poate de asemenea regla cantitatea de mielinã pe care o produc
oligodendrocitele.
Foarte controvesatã și foarte relevantã, pentru viitoarele posibilitãți
de tratare a SM, este constatarea lui MC MORRIS, cã cel puțin în laborator,
IGF poate stimula noi oligodendrocite sã se dezvolte, dupã ce cele existente
au fost distruse.
PRINEAS a descoperit cã zonele indurate ale țesutului cicatricial,
observate în SM, rezultã nu numai dintr-un singur impact imun ci, din atacuri
imune, repetate în aceeași zonã a creierului sau a mãduvei spinãrii. Aceste
zone indurate pot sã învingã orice încercare de remielinizare. Astrocitele

197asociate cu alte celule nervoase pot juca un rol nebãnuit în distrugerea
oligodendrocitelor.
RODRIGUEZ a constatat cã tratarea șoarecilor cu o proteinã imunã
(imunogrobulina G; IgG) ar stimula în mare mãsurã refacerea mielinei, înprezent pregãtindu-se de testarea IgG într-un experiment clinic pe scarã mare.
Toate aceste studii oferã promisiuni cã pot fi gãsite noi terapii pentru
a stimula restabilirea țesutului nervos lezat la persoanele cu SM.
Terapia cu oxigen hiperbaric a fost și este una din terapiile
controversate. Dacã la început speranțele au fost mari treptat acestea auscãzut. O datã cu apariția rezonanței magnetice nucleare cercetãrile aufost reluate. Astfel rezultatul terapiei hiperbarice cu oxigen a fost controlatprin RMN. S-au fãcut administrãri constând din 20 de ședințe cu duratade 1 orã fiecare, la presiune crescândã de la 1 la 2 atmosfere. RMN aînregistrat ameliorãri la mai mult din jumãtate din bolnavii supuși terapieicu oxigen hiperbar. Astfel, aceastã terapie revine în interesul cercetãrilorși bolnavilor în SM.
Imunostimularea este o altã metodã terapeuticã de tip imuno-
patogenic. Deoarece în SM se bãnuiește o dereglare imunogenicã în legãturãcu apãrarea antiviralã posibilã, s-au încercat numeroase substanțeimunostimulatoare.
Levamisolul este un antihelmintic care a fost folosit ca imuno-
modulator la pacienții cu SM. S-au comunicat câteva efecte favorabile înevoluția bolii, dar acestea nu pot fi considerate semnificative
Methisoprinolul este o altã substanțã imunomodulatoare folositã
într-un studiu de 35 de cazuri cu SM. În urma studiului s-a comunicat orãrire a puseelor.
Imunostimulare s-a fãcut și cu factorul de transfer. Aceasta este o
substanțã extrasã din limfocitele circulante, ce poate transfera, prin injectarela o altã persoanã, imunitatea mediatã celular fațã de virusul sau alți agențiinfecțioși și fațã de care donatorul este imun.
Studiile efectuate cu factorul de transfer (fracțiune limfocitarã
subcelularã) nu s-au dovedit a avea un efect semnificativ.
Se încearcã studii cu transfer de limfocite. Transferul de limfocite
sanguine se face de la indivizi sãnãtoși la bolnavii cu SM cu antigene HLAcompatibile fațã de donator. Metoda ar putea avea succes când transferulse face între gemeni monozigoți (unul bolnav și unul sãnãtos), studiu carese și efectueazã în SUA. Se așteaptã cu interes rezultatele acestor cercetãri.În ultimii ani s-au efectuat numeroase studii asupra terapiei SM cu interferon.
Se știe cã în SM în declanșarea evolutivã sau stoparea ei pot interveni
o serie de substanțe eliberate de celule. Aceste substanțe se numesc citochine,ele putând deține cheia stopãrii SM. Citochinele pot fi factori imuni care
influențeazã în bine sau în rãu evoluția SM.

198Interferonii sunt citochine eliberate de celule infectate și care dețin
un rol important în imunitatea nespecificã, în special în faza acutã a infecției.
Interferonii se fixeazã pe membrana altor celule și împiedicã multiplicarea
virusului în acest fel.
Limfocitele numite killer produc interferon alfa, fibroblastele produc
interferon beta iar celulele T activizate produc interferon gama.
Sunt cunoscute cel puțin 20 de substanțe aparținând familiei
interferonului alfa și nenumãrate aparținând interferonului beta și gama.
Activitatea biologicã a tuturor acestor interferoni nu este identicã. Aceștiinterferoni pot fi produși și prin diferite metode de laborator (recombinarecu ADN).
Aplicarea interferonilor în SM se bazeazã pe teoria cã SM poate fi
declanșatã de infecții virale banale și pe date, care sugereazã cã bolnavii auo deficiențã în capacitatea de a produce interferon ca rãspuns la provocareaantigenilor virali.
În experiențe, interferonii au inhibat procesul din EAE. Se studiazã
și efectele posibilelor combinații ale interferonilor cu alte substanțe.Combinația interferonilor cu adenozin-arabinozid s-a dovedit mai eficacedecât administrarea singurã de interferoni, în combaterea infecțiilor cuhepatita B.
Interferonul gama produs de celuleleT stimulate diferã mult de
interferonii alfa și beta. Rolul sãu fiziologic în organism pare a fi de mesageral inflamației, provocând intervenția celulelor T și stimulând puternicmacrofagele. Tocmai de aceea acest tip de interferon nu poate fi folosit întratamentul SM.
Cercetãrile efectuate cu interferoni alfa natural și alfa recombinat nu
au dat rezultatele sperate. Tratamentele au influențat puțin frecvența puseeloriar progresivitatea deficitului neurologic urmãrit timp de 1 an pare cã a fostmai mare la grupul tratat decât la cel martor.
Cercetãrile cu interferoni naturali, dar mai ales recombinați din grupa
alfa și beta au continuat.
Societatea naționalã de SM din SUA a anunțat prima producerea
unui nou interferon din grupa beta numit Betaseron, care a fost aprobatpentru comercializare în vederea tratãrii în spital sau ambulator a puseelorde SM. Este prima datã când departamentul administrãrii medicamentelordin SUA aprobã un nou agent terapeutic pentru SM în ultimii 25 de ani.
Betaseronul este o proteinã din clasa interferonilor beta produsã prin
inginerie geneticã, de origine bacterianã. Are funcție de regulator imun,putând astfel combate mecanismele imune ce agraveazã SM. Totușimecanismul exact de acțiune al medicamentului în SM nu este bine precizat,

199Cercetãrile chimice s-au efectuat mai mult de 3 ani. Betaseronul și
placebo sau injectat (la cele douã loturi de bolnavi) la fiecare 2 zile, la 372
de bolnavi ambulatori cu SM, forma de evoluție cu pusee. S-a observat cã
medicamentul reduce frecvența și severitatea exacerbãrilor ca și acumularea
leziunilor cerebrale detectate prin rezonanțã magneticã nuclearã (RMN).
Efectele secundare cele mai frecvente sunt ușoare: febrã, senzație de
oboselã, dureri musculare sau curbaturã, cu tendința de a scãdea dupã
primul an de folosințã. Apar reacții ușoare la locul injectãrii , unele dereglãri
funcționale ale ficatului (creșterea ușoarã a transaminazelor) precum și unele
dereglãri imune.
Departajarea citochinelor, cu acțiune bunã de cele cu acțiune
nefavorabilã în SM, este una din marile sarcini cu care se confruntã mulți
dintre cercetãtorii în domeniul SM. O citochinã care poate fi vinovatã de
apariția SM este factorul alfa al necrozei tumorale (TNF). El se gãsește în
țesutul nervos inflamat al persoanelor cu SM și se dovedește a fi toxic pentru
celulele producãtoare de mielinã (oligodendrocite). De asemenea TNF poate
intensifica EAE TNF crește prezența moleculelor de adeziune, substanțe
care permit trecerea celulelor imune destructive de mielinã din sângele
bolnavilor în creier și mãduva spinãrii.
Sunt dovezi în multe cercetãri, cã alte douã citochine pot stimula
eliberarea de TNF de cãtre astrocitele din sistemul nervos central, care apoi
se înmulțesc și contribuie la cicatrizarea țesutului nervos lezat în SM.
Abordând aceastã problemã din unghiuri diferite, câțiva cercetãtori
americani încearcã sã exploateze citochinele potențial bune în SM, care
opresc forțele imune distructive din organism sau sã combatã citochinele cu
acțiune nefavorabilã în SM.
Astfel, s-a ajuns la crearea anticorpilor anti TNF (factorul necrozei
tumorale) care pot preveni EAE (encefalita alergicã experimentalã).
Folosind o citochinã cu efect bun în SM, numitã factorul beta, de
transformare a creșterii (TGF beta), s-a reușit sã se suprime EAE. Deja s-a
trecut la experimente clinice cu aceastã substanțã.
STEPHEN C. REINGOLD de la Societatea Naționalã Americanã
MS trece în revistã noile orizonturi ce se întrezãresc în cercetãrile medicale
în domeniul SM cât și noile posibilitãți de trecere de la cercetãrile de laborator
în clinicã.
Prin finanțarea de cãtre diferite Societãți și Institute de cercetãri din
SUA, apar noi strategii de tratament.
Se amintește de OHIO STATE UNIVERSITY, COLUMBUS, care au
explorat și continuã sã exploreze eficiența tratamentului cu mielinã oralã.
Studii promițãtoare se întrevãd cu imunoglobulina G (IgG) care în EAE a
dat rezultate bune.

200S-a obținut aprobarea pentru începerea unui experiment la scarã
largã asupra acțiunii IgG intravenos. Se va urmãri dacã IgG poate sau nureface funcția nervoasã la persoanele cu SM.
Cercetãtorii americani au tratat cu succes EAE cu anticorpi de
comandã, care opresc celulele imune sã pãrãseascã fluxul sanguin și sãpãtrundã în sistemul nervos central unde cauzeazã leziuni. Aceastã lucrarea adus la planurile a cel puțin douã companii de medicamente de a testa
siguranța unor astfel de terapii „anti-adeziune“ ca un preludiu la posibilele
experimente clinice viitoare.
Cu cîțiva ani în urmã, studiile promițãtoare de laborator asupra terapiei
cu „peptide“ în tratarea EAE au sugerat cã fragmentele proteinice specifice,sau peptidele, ar putea bloca rãspunsurile imune anormale și ar putea preveniEAE și indirect SM. Aceastã interpretare depinde de ideea cã existã doar câtevacelule imune specifice (din grupa celulelor T) implicate în boalã și cã, prinurmare, ar fi necasare doar câteva peptide specifice care sã blocheze ataculacestor celule împotriva mielinei. Se continuã eforturile de identificare acelulelor T specifice, implicate în SM și a felului cum ele devin active. Cercetãrilede la mai multe institute americane planificã testarea mai multor peptide diferite,în grupe mici de persoane cu diferite forme de SM.
Utilizând o abordare complet nouã STEVEN L. E. VINE folosește
pentru testare un nou tratament cu 21-aminosteroizi, care ar putea întrerupereacția în lanț a fenomenelor biochimice care pot contribui la lezareamielinei.
Un alt proiect american testeazã o nouã categorie de medicamente
numite oligonucleotide care ar opri selectiv fenomenele distructive alesistemului imun în EAE, înainte ca ele sã înceapã.
Trecând în revistã tratamentul medicamentos al SM și noile tendințe
în cercetãrile pentru descoperirea tratamentului SM avem nãdejdea cã acesttratament nu va întârzia sã aparã și cã el va fi un tratament etiologic.
C. Tratamentul de recuperare în SM
SM este tulburarea neurologicã invalidantã cea mai frecvent
diagnosticatã a adulților tineri și de vârstã mijlocie, de asemenea a treiacauza principalã a invaliditãții în acest grup de vârstã, dupã traumatismși artritã.
În SUA, rãspândirea SM este aproximativ dublã fațã de cea a leziunii
mãduvii spinãrii.
Leziunile inflamatorii și demielinizante difuze ale sistemului nervos
central produc diverse combinații de deteriorãri motorii, senzoriale, decoordonare și cognitive.

201Pacienții cu SM pot duce o viațã productivã satisfãcãtoare în ciuda
invaliditãții lor potențiale sau reale și a naturii progresive sau variabile aacestor invaliditãți.
Îngrijirea medicalã și suportul psiho-social, fragmentate sau
inaccesibile sporesc dificultãțile asociate bolii.
Recuperarea comprehensivã care utilizeazã abordarea pe echipã,
asigurã cel mai bine instruirea, instrumentele și strategiile pentru a face fațã
cerințelor și schimbãrilor cauzate de SM.
În afarã de tratamentul patogenetic descris anterior și care-i asigurã
bolnavului perioade de așa numitã „liniște“ în evoluția bolii, existã untratament recuperator care se adreseazã handicapului fizic, psihic, social,rãmas dupã un puseu evolutiv al bolii. Întreg cortegiul de tratamentesimptomatice medicamentoase, fizioterapice, psihoterapice, terapie ocupa-ționalã care combat slãbiciunea, fatigabilitatea, intoleranța la cãldurãspasticitatea, tulburãrile de coordonare (ataxie, tremor, dismetrie), sin-droamele dureroase, tulburãrile senzoriale, tulburãrile de vedere, dizartria,disfagia, disfuncțiile vezicii urinare și a intestinului, tulburãrile sexuale,tulburãrile cognitive și afective, tulburãrile de comunicare, tulburãrile demobilitate, tulburãrile activitãții existenței zilnice, tulburãrile de adaptare însocietate și familie, alcãtuiesc tratamentul recuperator al SM. Toate acestetratamente amelioreazã condițiile de viațã ale bolnavului, scãzând și prețulinvaliditãții pentru individ și societate.
Un studiu pilot asupra costul eficacitãții de recuperare efectuat în
SUA pe un lot de bolnavi cu SM cu invaliditãți cronice, în anul 1981 aratãcã media costului anual al îngrijirii la domiciliu pe bolnav a scãzut de la 25mii de dolari (înainte de recuperare) la 8 mii de dolari dupã aplicarea terapieide recuperare. Reeducarea funcționalã este uneori singura activitate fizicã„rãmasã“ la pacienții cu un handicap important și trebuie urmatã regulat.
Un sejur într-un centru de reeducare specializat în îngrijirea pacienților
bolnavi de SM permite adesea un câștig funcțional care dureazã mai multeluni dupã întoarcerea pacientului la domiciliu. Acest lucru este valabil maiales pentru bolnavii care au un handicap însemnat și ai cãror boalã estestabilã sau lent progresivã. Astfel de centre sunt în Elveția, Franța, Germania,Belgia, Anglia, SUA, Danemarca etc.
În majoritatea acestor centre, recuperarea se face bolnavilor de SM
trimiși pentru o anumitã perioadã. Existã însã și centre ambulatorii, așanumite centre de zi, unde bolnavii dintr-un anumit teritoriu pot face tratamentrecuperator și de menținere a stãrii lor, permanent.
Spre un asemenea model de centru tindem și noi cu Centrul de zi
SM construit în Oradea.

202Avantajele unui centru specializat pentru recuperarea bolnavilor de
SM este subliniat de majoritatea autorilor.
VANEY C. subliniazã în cercetãrile sale de la Clinica Montana-Elveția
cã într-un asemenea centru, bolnavii pot beneficia de un tratamentrecuperator specializat interdisciplinar și adaptat fiecãrui bolnav în parte.
În Clinina Montana, bolnavii sunt grupați în funcție de specificul
handicapului, în 5 grupe, fiecãrei grupe revenindu-i un anumit specific defizioterapie sau terapie medicamentoasã. Grupul A cuprinde bolnavii ceimai ușor handicapați. Mulți dintre ei încã lucreazã, putându-se deplasa destulde bine pe 100 de m. Acestor bolnavi le sunt dedicate exerciții de ameliorarea echilibrului, a mersului, exerciții de relaxare, psihoterapie, programe deinformare asupra bolii.
Bolnavii încadrați în Grupul B au mers dificil, numai cu ajutorul
mijloacelor auxiliare. Acești bolnavi beneficiazã de reeducarea loco-motricitãții cu ajutorul mersului, fãrã sau cu ajutorul diferitelor mijloaceauxiliare (cârje, fotoliu rulant), diferite exerciții pentru normalizarea tonusulmuscular. Hidroterapia pânã la 29°C are un efect foarte bun asupra acestorbolnavi.
Specific pentru Clinica Montana este terapia care utilizeazã cãlãritul
(hipoterapia). Aceasta se face în aer liber în ședințe de pânã la 20–30 min.Hipoterapia utilizeazã mișcãrile sistematice ale corpului calului, pentrureeducarea reflexelor de echilibru, a mobilitãții bazinului și are un efect dereducere a spasticitãții mușchilor bazinului și membrelor inferioare.
Grupa C cuprinde bolnavi stabilizați în cãrucior, dar capabili de a se
transfera de pe cãrucior pe alte locuri. Acestui grup îi sunt rezervate:fizioterapie pentru controlul coordonãrii trunchiului, a menținerii funcțiilormâinii (ergoterapie), tratamentul spasticitãții, atât medicamentos cât șifizioterapic.
Specific tot clinicii din Montana este tratamentul spasticitãții intense
întâlnite la acești bolnavi, cu ajutorul bãilor de gheațã.
Am arãtat în capitolele anterioare, efectul nefavorabil al cãldurii
asupra simptomatologiei neurologice din SM. Existã și testul bãii calde carescoate în evidențã unele leziuni neevidențiate încã clinic.
De aici s-a trecut la cercetarea efectului frigului asupra bolnavilor cu
SM, și s-a constatat cã procedeele de rãcire a corpului bolnavilor subtemperatura normalã a corpului are un efect bun asupra simptomatologieineurologice. Experimental, s-a dovedit cã fibrele nervoase lezate care suntla limita capacitãții de transmitere a impulsului nervos sunt blocate decãldurã, iar altele, care sunt blocate pot conduce impulsul nervos latemperaturi scãzute.

203S-a trecut la terapia SM, însoțitã mai ales de spasticitate mare, cu
ajutorul bãilor de gheațã, procedeu foarte utilizat în clinica Montana.Bolnavul este cufundat într-o baie cu apã rece cãreia i s-au adãugat douãgãleți de gheațã fãrâmițatã. Bolnavul rãmâne în aceastã baie timp de 5–6min., putând face unele mișcãri active, pasive, ușoare fricțiuni tegumentare.Dupã aceste bãi, spasticitatea se amelioreazã pe o perioadã mai lungã, dozelede medicamente antispatice pot scãdea, producându-se o creștere acapacitãții motorii a bolnavilor.
În grupa D sunt introduși bolnavii fixați în cãrucior, fãrã a avea
posibilitatea de a-l pãrãsi fãrã ajutor. Acești bolnavi urmeazã exerciții pentrumenținerea ortostațiunii, fortificarea trunchiului, diminuarea tonusuluimuscular (descoperirea surselor de accentuare a spasticitãții), terapieindividualã.
Grupa E cuprinde bolnavii cei mai gravi, având impotențã funcționalã
în toate domeniile de activitate cotidiene. În studiul lui VANEY C. (1993)se subliniazã cã pentru acești bolnavi, care sunt 20% din toți bolnavii cu SMinternați în clinicã se folosește 50% din personalul de îngrijire.
Bolnavii urmeazã mobilizãri pasive pentru prevenirea complicațiilor
și accentuarea spasticitãții dureroase, mișcãri active ale membrelor pentrustimularea autonomiei (pentru a mânca singuri), tratamente medi-camentoase.
Rezultatele terapiei de reeducare în Clinica Montana sunt deosebite,
încurajând crearea de cât mai multe unitãți spitalicești, dar mai alesambulatorii, specializate pentru tratamentul recuperator al SM.
1 – Tratamentul simptomelor sechelare din SM.
Ocupã un loc important în terapia bolnavilor de SM. Deoarece, cele
mai multe simptome reziduale rãspund foarte bine la tratamente inter-disciplinare, vom lua în discuție detaliatã fiecare simptom individual.
Spasticitatea – este o creștere a tonusului muscular, influențând foarte
mult viteza de mișcare. Tratamentul sãu debuteazã prin prevenirea șitratamentul factorilor favorizanți: constipația, escarele, dar mai ales infecțiaurinarã și litiaza urinarã, care pot juca rolul de ghimpe iritativ.
Trebuie subliniat de la început cã menținerea unui anumit grad de
spasticitate este indispensabil la unii pacienți, care au deficit piramidalmoderat, întrucât ea le permite mersul.
Suprimarea ei poate fi cauza unei agravãri funcționale. Tratamentul
spasticitãții trebuie sã se bazeze pe rãspunsul funcțional al pacientului laspasticitatea descrescândã. Instituirea unui tratament medicamentos trebuie

204sã fie foarte progresivã. Spasticitatea datoratã leziunilor mãduvei spinãrii
pare a fi mai sensibilã la tratament decât spasticitatea datoratã leziunilorcerebrale.
Baclofenul este medicamentul cel mai eficace, dupã MITCHELL și
colaboratorii (1993), pentru reducerea spasticitãții, acționând central peogoniștii GABA.
Preparatul Lioresal este cel mai cunoscut. Medicamentația se începe
cu o dozã micã de 10 mg luatã la culcare apoi se trece 2×10 mg pe zi,
putându-se crește încet sãptãmânal sau bisãptãmânal cu câte 10 mg dupã
nevoie și toleranțã, pânã la doza maximã de 80 mg/zi. Medicamentul nu
trebuie suprimat brusc, deoarece în aceastã situație pot apare stãri
confuzionale sau chiar convulsii.
Pentru unele cazuri de spasticitate severã, în care Baclofenul este
fãrã efect, adãugarea unor mici doze de Diazepam are un efect favorabil.
Dacã Baclofenul nu este tolerat, benzodiazepinele pot fi folosite și singure
pentru combaterea spasticitãții. Nu sunt indicate în cure lungi, prelungite,
putând da dependențã, întreruperea tratamentului trebuie sã se facã treptat.
Dantrium (Sildalurdt) se poate folosi când celelalte medicamente
nu au efect. Mecanismul de acțiune este periferic, opunându-se reducerii
contracției mio-fibrilare, ceea ce poate da slãbirea forței musculare. Acest
lucru limiteazã folosirea medicamentului la mulți bolnavi care au deja o
forțã muscularã diminuatã. Altã situație în care este indicat Dantriumul, cu
toatã slãbirea accentuatã a forței musculare este aceea în care se instaleazã
o spasticitate intensã a membrelor inferioare, care nu permite folosirea lor.
Spasticitatea intensã duce la apariția contracturii în flexie cu discomfort mare.
În aceastã situație se poate renunța la inconvenientul scãderii forței musculare
în beneficiul obținerii scãderii spasticitãții dureroase, dându-i bolnavului
un confort sporit. Doza cu care se începe este de 25 mg/zi crescându-se
pânã la 300 mg/zi. Efectele secundare sunt: diareea, pericardita, pleuritã,
scãderea forței de contracție a mușchiului cardiac și hepatitã toxicã.
În cazurile în care nici un medicament nu influențeazã spasticitatea
sau sunt contraindicate, se apeleazã la intervenții chirurgicale: lizotomia,
neurotomia sciaticã, neuroliza intramuscularã, tenotomia, neurectomia,
mielotomia. Tot mai frecvent se studiazã în ultimul timp administrarea
intratecalã a baclofenului sau alcool și fenol.
R. J. KOFFEY (1993) a efectuat un studiu privind efectul administrãrii
intratecale a baclofenului asupra spasticitãții refractare de origine spinalã la
bolnavii cu SM. Administrarea intratecalã cronicã a baclofenului se face
prin utilizarea unei pompe implantate și programate și a unor sisteme de
catetere adaptat unui ac introdus și fixat definitiv intrarahidian. Rezultatele
în controlul spasticitãții și rigiditãții de proveniențã spinalã sunt promițãtoare.

205Acest mod de terapie reprezintã un progres semnificativ fațã de procedeele
chirurgicale distructive la pacienții cu funcție pãstratã sau la cei ce nu vor sãaccepte finalitatea altei leziuni a mãduvei spinãrii induse chirurgical.
Procedeul chirurgical de implantare a pompei și a cateterului
este sigur și nu prezintã de fapt nici un risc de producere a unui deficit
neurologic permanent nou sau crescut. Incidența complicațiilor serioaselegate de medicament sau de mecanismul de administraremedicamentoasã a fost redusã.
În afarã de tratamentul medicamentos, tratamentul fizioterapic are
locul sãu bine definit în combaterea spasticitãții, așa dupã cum am vãzut la
descrierea procedurilor fizioterapice folosite în Clinica Montana–Elveția.
Un mare numãr de pacienți se plâng, chiar în absența unui sindrom
depresiv, de o senzație de obosealã, diferitã de deficitul motor și de tendințaspre oboseala care rezultã din el. Aceastã obosealã care pare specificã bolii,este uneori pe primul loc în acuzele pacienților, astfel SHAPIRO o încadreazãîn simptomele primare ale SM. Oboseala oscileazã de la intensitate medie
la foarte accentuatã. Mecanismul oboselii nu este cunoscut, fiind probabil
multifactorial. Deoarece mulți bolnavi incrimineazã o creștere a oboseliiînainte și în cursul unui puseu acut, un component al mecanismului patological ei, s-ar putea pune în legãturã cu dereglãrile sistemului imun.
Oboseala se accentueazã când crește temperatura ambiantã, probabil
secundar blocãrii conducerii influxului nervos prin fibrele demielinizate.
Spasticitatea și slãbirea forței musculare, deasemenea, pot cauza oboseala,iar ocazional se poate însoți de o stare depresivã. Bolnavul trebuie instruita-și conserva energia printr-o judicioasã folosire a timpului, economia deefort și simplificare a activitãții prestate.
Exercițiile fizice medicale, mențin condiția generalã și previn sau
suprimã atrofia muscularã, dar nu s-a dovedit cã afecteazã direct oboseala
secundarã leziunilor neuronilor motori centrali.
Totuși, programele de exerciții pentru suprimarea oboselii sunt
benefice pentru pacienții stabilizați sau ușor afectați. Exercițiul pânã înmomentul oboselii nu este dãunãtor, dar activitatea fizicã pânã la extenuarepoate necesita o perioadã prelungitã de restabilire și poate agrava temporar
simptomele vechi. Activitatea fizicã necesitã locuri de desfãșurare rãcoroase,
pentru a minimaliza creșterea temperaturii corporale. Activitãțile funcționaletrebuie încurajate pentru toți pacienții, chiar și pentru cei cu invaliditãțisevere. Hidroterapia în apã mai rece asigurã avantajele bunei dispoziții.Când oboseala este severã sau rapid progresivã, pacienții pot avea nevoiede proteze, bretele și alte instrumente ajutãtoare pentru a proteja și ajuta
mușchii atrofiați și încheieturile slãbite.

206În timpul unui program de recuperare, pacienții tolereazã mai bine
câteva scurte ședințe terapeutice, cu intervale de odihnã regulat programate,mai degrabã decât o singurã ședințã neîntreruptã de 30–60 min. ăedințelede recuperare vor fi programate în perioade când energia este mai accesibilã,
adicã dimineața sau dupã perioada de odihnã.
Au fost încercate mai multe medicamente pentru combaterea
oboselii la bolnavii cu SM: amantadina, cofeina, pemolina etc.
Amantadina se poate administra în doze de 200 mg/zi,
discontinuu, dacã nu se constatã ameliorare timp de o lunã. Pemolina
se poate recomanda pentru scurt timp, mai ales la bolnavii ce presteazã
o activitate. Doza inițialã este 15 mg dimineața putând fi crescutã
pânã la 30–40 mg. Efectele stimulante și abuzul potențional excludfolosirea medicamentului pe duratã lungã.
Medicamente ca 4-amino-piridina și 3, 4-diaminopiridina, din clasa
blocanților canalelor de potasiu au dat unele rezultate promițãtoare înameliorarea oboselii, ele mãrind conductibilitatea în fibrele nervoase.
Studii sistemice recente au arãtat cã durerile sunt mai frecvente decât
se credea în general în SM (pânã la 50% din cazurile studiate de autoriifrancezi). Durerea nu apare de obicei ca simptom de debut, dar apare peparcursul evoluției bolii. Aproximativ 55% din bolnavii de SM se plâng dedureri. Durerea poate avea caracter acut în 9% din cazuri (MITCHELL,
1993), caracter cronic, durere de tip diestezicã a extremitãților, spasme
dureroase ale membrelor inferioare, durere dorsalã (dorsalgii) și durereabdominalã. Cele mai invalidante dureri sunt durerile coordonale alemembrelor inferioare. Aceste dureri, împreunã cu durerea diestezicã (cucaracter de arsurã) rãspund bine la medicamentația antidepresivã caamitriptilina și imipramin, uneori în doze pânã la 100 mg/zi. Uneori este
necesarã adãugarea carbamazepinei. Durerea de spate cedeazã de multe
ori la medicația antiinflamatoare nesteroidianã (piroxicam, diclofenac etc.).
Nevralgia trigeminalã este durerea de tip acut cea mai întâlnitã la
bolnavii cu SM. Medicația de tip anticonvulsivantã (carbamazepin, fenitoin,benzodiazepine) are un efect bun în nevralgia trigemenalã de orice tip. Dacãeste rebelã, se poate apela la termocoagularea ganglionului Gasser, infiltrație
alcoolicã a aceluiași ganglion. Nevralgia trigeminalã apare în
1–2% în cazurile de SM. Caracterul ei nu diferã de nevralgia trigeminalãclasicã. Totuși în SM, ea apare la bolnavi tineri și este de multe ori bilateralã.Poate avea și caracter atipic, manifestându-se printr-o durere cu duratã mailungã, între crizele dureroase rãmânând uneori o ușoarã durere.
De multe ori, durerile sunt rezultate de o spasticitate intensã, folosirea
anormalã a membrelor, articulații anchilozate sau pur și simplu de la

207contracturã muscularã cronicã indusã de stress. În afarã de medicația
antispasticã, efect bun în aceste cazuri are tratamentul fizioterapeutic. În SMse instaleazã și o durere centralã cronicã foarte dificilã de tratat. Pentrucombaterea ei trebuie folositã întreaga gamã de tratamente medicamen-toase, fizioterapeutice, psihoterapice. Acupunctura dã uneori rezultate buneîn acest tip de durere, precum și în alte tipuri de durere întâlnite la bolnaviicu SM.
În afarã de nevralgia trigeminalã, consideratã tulburare paroxisticã,
în SM sunt întâlnite, dupã cum am vãzut, și alte semne paroxistice, pe care
le-am discutat la capitolul simptomatologie clinicã. Toate aceste paroxisme
(epilepsie, contracturi tonice, semnul lui LHERMITTE, dizartrie și ataxie
paroxisticã etc.) rãspund mai mult sau mai puțin bine la carbamazepina
200–400 mg/zi, fenitoin, baclofen, acetazolamidã (VOICULESCU V. și
colaboratorii, 1975).
Leziunile din cerebel, conexiunile cerebelului, trunchiul cerebral,
pot cauza mersul ataxic, tremor al capului sau al trunchiului, tremor
intențional al membrelor, respirație ataxicã, dizartrie și disfagie.
Pentru a combate aceste simptome s-au încercat o serie de
medicamente. Clonazepamul poate diminua amplitudinea tremorului, dar
adesea cauzeazã sedare puternicã. Izoniazida, însoțitã de piridoxizinã
(vitamana B6), cu monitorizarea funcției hepatice sau propanololul cu
monitorizarea pulsului și a tensiunii arteriale, au fost încercate, dar prezintã
riscuri semnificative pentru o ameliorare ușoarã. Pentru a obține un efect
favorabil sunt necesare doze mari, de 900–1200 mg/zi izoniazidã, dar existã
riscul toxicitãții hepatice. Carmabazepina, primidonul și glutetimidul s-au
arãtat a avea efecte bune asupra acestor simptome cerebeloase. Cholina,
beatina, baclofenul au avut unele succese limitate. Atârnarea unei greutãți
de 500 g de membrul afectat de tremor produce unele ameliorãri.
Toate medicamentele de mai sus trebuie încercate pentru 3–5 zile.
Dacã în aceastã perioadã nu apar ameliorãri, medicația nu trebuie
continuatã.
Unele aparate de stabilizare a segmentelor afectate cresc stabilitatea
acestora și se pot folosi.
Pentru reeducarea coordonãrii trunchiului, hipoterapia a dat rezultate
încurajatoare, la fel ca și ergoterapia în reeducarea coordonãrii membrelor.
În sfârșit, intervențiile chirurgicale stereotaxice pe talamus cu stimulare
cerebralã profundã sunt mult discutate și controversate. S-au observat
exacerbãri dupã aceste intervenții chirurgicale și este foarte dificil sã
prognozãm rãspunsul ce se poate obține dupã acest tip de terapie.
Dizartria este datoratã slãbiciunii, spasticitãții, ataxiei musculaturii
bucale, faringiene, laringiene și respiratorii. Tulburãrile de vorbire includ:

208articularea nedeslușitã, imprecisã dismetricã, sacadatã, volumul redus,
rezonanțã nazalã sau stridentã și uneori voce forțatã. La 4% din bolnavii cu
SM survine vorbirea neinteligibilã. Vorbirea se poate îmbunãtãți prin
controlul respirației, încetinirea ritmului și accentuarea cuvintelor importante.
În deteriorarea cronicã sau progresivã a vorbirii, tratamentul trebuie
concentrat asupra pãstrãrii formelor eficiente de comunicare. Mijloacele de
comunicare care necesitã controlul membrelor sau a capului au adesea o
eficiențã limitatã, datoritã coexistenței ataxiei extremitãților, a trunchiului și
a corpului.
Disfagia survine la 3–20% din bolnavii cu SM și se datoreazã
paraliziilor din teritoriul nervilor cranieni 5-7-9-10-12. Spasticitatea și slã-
biciunea flexorului gâtului și a mușchilor respiratori și laringieni contribuie
de asemenea la disfagie. Pot apare diverse tipuri și combinații de tulburãri
de înghițit. Reducerea senzației faringiene sau laringiene este foarte comunã,
pe când reducerea funcției linguale apare în stadii avansate a bolii.
În SM mestecatul și înghițitul pot obosi în timpul primului fel de
mâncare. Compensațiile includ reducerea consistenței dietei, consumarea
de bucãți mai mici de mâncare, mâncatul unei mese mai bogate în timpul
zilei sau mâncatul a mai multor mese mici pe parcursul unei zile.
Deteriorarea vizualã în cadrul SM apare în timpul unui puseu acut
de nevritã opticã retrobulbarã sau datoritã leziunilor nucleilor nervilor
oculomotori din trunchi.
De obicei, acuitatea vizualã se restabilește în mare mãsurã dupã un
puseu acut, dar sechelele nevritei optice sunt frecvente: fotofobie, scotoame,
durere ocularã, sensibilitate scãzutã la contrast, vedere coloratã. În plus,
pacienții constatã adesea cã acuitatea vizualã scade la cãldurã și dupã efort.
Datoritã leziunilor din trunchiul cerebral apar diplopie, nistagmus spontan
cu vedere dublã, dificultãți în focalizarea rapidã, urmãrirea rândurilor la citit
este grea, vedere perifericã neclarã.
Bandajarea unui ochi eliminã diplopia, lentilele prismatice ajutã dacã
gradul slãbirii musculaturii globilor oculari este stabil, iar cititul poate sã fie
mai ușor prin mișcarea unui ghid de la un rând la altul.
Disfuncțiile urinare cauzeazã invaliditate socialã semnificativã.
Deoarece disfuncția vezicii se dezvoltã aproape la toți pacienții și poate
surveni în orice moment în timpul evoluției SM, toți pacienții trebuie
chestionați precis în privința simptomelor lor vezicale, a istoricului lor, a
obiceiurilor toaletei și a restricțiilor lichidiene pentru controlul simptomelor.
Din punct de vedere clinic, pacientul poate dezvolta una sau mai
multe din tulburãrile urinare descrise la capitolul simptomatologie.
Înainte de instalara tratamentului, trebuie investigat tot tractul reno-
vezical pentru inventarierea tuturor tulburãrilor. Tratamentul trebuie sã se

209bazeze pe mecanismul disfuncției, nu doar pe simptome. Tratamentele se
încep cu tratarea factorilor non-neurogeni care declanșeazã disfuncțiile. Întreaceștia, infecția tractului urinar trebuie tratatã totdeauna adecvat înainteaoricãrei alte testãri. Tratamentul infecției urinare se face cu antibiotice sausulfamide conform antibiogramei efectuate pe uroculturile obținute de labolnavi.
Constipația poate cauza reflex, unele simptome vezicale. Restricția
severã a fluidelor crește iritabilitatea vezicii. Multe produse cu cofeinã și
multe medicamente au efecte secundare asupra funcției vezicii. O incapa-
citate de efectuare a toaletei poate duce la incontinențã chiar și în disfuncții
vezicale foarte ușoare. Dupã tratarea inițialã a tuturor acestor factori,
tulburãrile persistente necesitã studiu urodinamic precis. Tratamentele urmate
în continuare depind de tipul disfuncției vezicale: iritativ, obstructiv, sau
mixt. În toate tratamentele sunt vizate douã obiective: pe de o parte sã se
amelioreze calitatea vieții pacientului, reducându-se intensitatea simptomelor
micționale, iar pe de altã parte sã se previnã o atingere gravã a funcție renale.
Se știe cã SM evolueazã în mod imprevizibil și cã asistãm la ameliorãri
spontane, chiar la dispariția completã a anumitor tulburãri. În momentul în
care avem în vedere mãsuri terapeutice, este importatnt sã ținem cont de
reversibilitatea posibilã a simptomelor. Într-o primã fazã se va propune așadar
folosirea medicamentelor sau se va recomanda folosirea unui autosondaj
intermitent, înainte de a propune intervenții chirurgicale cu caracter definitiv.
Avem trei categorii de medicamente:
1 – Medicamente având o acțiune antispasmodicã asupra vezicii.
Astfel de medicamente sunt utile pentru a diminua hiper-
refletivitatea vezicalã cu toate consecințele ei. Vom evita folosirea
acestor substanțe în prezența unui reziduu post micțional
important. Efectele secundare ale acestor medicamente din clasa
anticolinerigicelor se manifestã la nivelul tubului digestiv
(constipație) sau la nivelul ochilor (tulburãri de acomodare).
2 – Medicamente ce stimuleazã vezica, se folosesc în prezența
unui important reziduu post micțional și ele fortificã musculatura
vezicalã. În majoritatea cazurilor totuși, efectul este puțin
satisfãcãtor și se pot asocia, acestor stimulatori ai vezicii,
medicamente care relaxeazã sfincterele. Dacã contracția vezicalã
rãmâne slabã se vor propune alte forme de tratament.
Pentru a se ajuta începutul urinãrii este nevoie a stimula contracția
mușchiului detrusor prin producerea unei presiuni la nivelul
pãrții superioare a vezicii urinare, presând cu mâna sau cu
pumnul regiunea peretelui abdominal corespunzãtor vezicii
(golirea CREDE), lovind încet regiunea suprapubianã. Dacã

210medicamentele nu sunt eficace, singura soluție rãmâne sondajul
intermitent. Dacã aceasta nu se poate face se va aplica sonda
Foley sau o pungã de colectare a urinii (condom) la bãrbați, sau
cateterul suprapubian.
3 – Medicamente ce acționeazã asupra sfincterelor vezicii pot sã
mãreascã sau sã micșoreze tonusul muscular al sfincterului intern.
Dimpotrivã, nu existã decât medicamente cu acțiune relaxantã
asupra sfincterului extern.
Anumite mãsuri fizioterapice permit totuși, într-o oarecare mãsurã
fortificarea sfincterului extern.
În afarã de medicamente, pânã a ajunge la metode chirurgicale existã
și alte posibilitãți terapeutice care pot completa aportul medicamentelor.Adesea puțin cunoscute de bolnavi și chiar medici, aceste metode suntneglijate sau inspirã o anumitã teamã.
Atunci când calitatea vieții este afectatã de tulburãrile urinare
neinfluențate de medicamente se va propune bolnavului autosondajeleintermitente. Dupã un scurt instructaj, persoana în cauzã va fi capabilã sãefectueze ea însãși acest sondaj. Dupã o toaletã prealabilã, sonda uretralãsterilã scoasã din ambalaj, va fi unsã cu un gel anestezic, apoi introdusãprin uretre în vezicã. Tremurãturile puternice ale mâinilor și o acuitate vizualãredusã poate face aceastã metodã dificilã. O infirmierã la domiciliu ar puteaajuta persoanele cu dificultãți în punerea sondei.
Se poate cã la început pacienții sã respingã aceastã modalitate.
Teama de infecție îi face prudenți pe bolnavi în fața acestor sondaje. Estebine sã amintim cã este vorba numai de un sondaj zis „curat“ și nu steril.Este suficient sã se facã aceste manipulãri urmãrindu-se anumite reguli deigienã elementarã.
Mai mulți ani de experiențã au arãtat cã aceastã metodã dovedește
pe termen lung mai puținã periculozitate decât plasarea în vezicã a uneisonde stabile.
În Clinica Montana-Elveția metoda este curent folositã cu rezultate
deosebite, relatate de cercetãrori și de cãtre bolnavii care vin aici pentrutratament recuperator.
Bio-feedback-ul este o metodã recomandatã atunci când micțiunea
este foarte frecventã. Se cautã remedierea acestei incomoditãțipropunându-se o schimbare de comportament sau folosirea de aparatesimple. Metoda cea mai simplã constã în a te așeza și a te destinde înmomentul în care micțiunea devine imperioasã. Cu timpul, vezica ar trebuisã-și recapete facultatea de a-și reține volume mai mari și nevoia de a urinava deveni mai puțin presantã.

211Cu ajutorul unor exerciții fizioterapeutice, combinate cu o stimulare
electricã a mușchilor pelvisului, se obțin uneori rezultate bune, atunci când
incontinența se datoreazã unei slãbiciuni a sfincterului.
În spitalul nostru folosim și metoda așa numitã „izachim“. Constã în
producerea unor stimuli dureroși în regiunea inghinalã și pelvianã, cu
ajutorul unor injecții subcutanate cu diferite medicamente (apã distilatã și
ser fiziologic). Acestea vor declanșa cu timpul o creștere a tonusul sfincterelor
care sunt slãbite.
Purtarea unor condomuri (pungi de colectare a urinii) s-a arãtat
eficientã. Acest mijloc este util în timpul cãlãtoriilor lungi, pentru a evita
incontinența. Este important sã se facã probe în prealabil și sã se aleagã
tipul de fabricație cel mai potrivit.
Intervențiile chirurgicale sunt metodele care vor fi aplicate în ultimul
rând, atunci când boala este avansatã, funcția renalã compromisã și toate
tratamentele de mai sus au eșuat.
Mãrirea volumului vezicii prin implantul unei pãrți a intestinului este
o posibilitate de diminuare a suferințelor. Cu toate acestea, se întâmplã în
urma acestei operații ca golirea completã a vezicii sã necesite în plus sondaj.
Când hipercontractibilitatea sfincterelor nu mai rãspunde la medica-
mente, este posibil sã fie dilatate endoscopic.
Operația de deviere a cãilor urinare este o altã metodã folositã. Aceasta
permite ieșirea urinii printr-o altã deschidere decât meatul urinar. Plasarea
unui cateter suprapubian este cea mai simplã operație. Se introduce o micã
sondã prin pielea abdomenului direct în vezicã. Odatã la 6 sãptãmâni,
aceastã sondã trebuie schimbatã. La bãrbați, aceastã metodã constituie o
alternativã apreciatã, cãci se știe cã sondele stabile provoacã ușor inflamații
ale prostatei sau ale veziculei spermatice, pentru cã este vorba de un corp
strãin, adesea greu tolerat. În plus, când aportul hidric este insuficient, sonda
va avea tendința de a se înfunda, ceea ce poate fi foarte supãrãtor.
Disfuncția intestinalã se manifestã prin mobilitate gastrointestinalã
redusã, constipație, scaune dificile cu evacuãri incomplete. Obiceiuri dietetice
nesãnãtoase, inactivitatea fizicã, efectele secundare ale medicației, depresia,
slãbiciunea mușchilor abdominali, amânarea defecației datoritã imobilitãții,
restricțiile lichidiene sunt factori care accentueazã disfuncțiile neurogene.
Pacienții trebuie sã stabileascã obiceiuri intestinale regulate devreme, pentru
a preveni incontinența sau dependența laxativã, care sunt mult mai dificile
de reglat.
Diareea și incontinența sunt mai rar întâlnite și sunt probabil cauzate
de afecțiuni gastrointestinale, modificarea dietei sau a medicației. Incon-
tinența neurogenã persistentã poate fi tratatã prin stabilirea evacuãrii
regulate, care menține intestinele relativ goale.

212Disfuncția sexualã tranzitorie sau permanentã poate surveni în orice
moment al evoluției SM. Disfuncțiile sexuale, vezicale și intestinale suntadesea asociate. Bãrbații prezintã foarte frecvent probleme în realizarea șimenținerea erecției sau ejaculãrii, prezintã senzație genitalã deterioratã,obosealã, tulburãri ale orgasmului. Femeile prezintã obosealã, senzațiegenitalã deterioratã, modificãri ale orgasmului sau a libidoului, lubrificarevaginalã redusã.
Majoritatea disfuncțiilor sexuale în SM rezultã dintr-o combinație de
leziuni specifice care afecteazã activitatea sexualã, tulburãri senzorio-motorii
generale, care împiedicã abilitatea de a fi sexual activ și probleme de adaptare
psihologicã. Frecvent, medicațiile au efecte secundare care afecteazã libidoul
și performanța. Factorii care contribuie includ: oboseala generalã,
slãbiciunea motorie, tulburãrile de sensibilitate, spasticitatea, ulcerele,
escarele, disfuncția vezicalã sau intestinalã și deteriorarea cognitivã.
O abordare terapeuticã simplã pentru pacienții cu disfuncție specialã
este modelul P-LI-SS-IT.
P – permisiunea de a explara
LI – informații limitate despre opțiuni
SS – sugestii specifice despre astfel de lucruri (ca tehnicã,
mecanisme etc.).
IT – terapie intensivã, dacã este necesarã.
Comunicarea bunã între parteneri trebuie stabilitã astfel încât actul
sexual sã se concentreze mai degrabã pe intimitate decât pe performanțã.
Multe probleme se învârt mai mult în jurul relației decât în jurul actului
sexual în sine, mai ales acolo unde soțul (soția) asigurã îngrijirea fizicã.
Trebuie tratate simptomele asociate (tulburãrile sfincteriene, spasticitatea
etc.). Un lubrifiant vaginal solubil în apã poate fi util. Unii bãrbați cu disfuncție
erecțialã pot folosi permanent o protezã penianã. Activitatea sexualã trebuie
planificatã în perioada când oboseala este minimã.
O problemã asociatã este reproducerea, în special cu privire la
transmiterea geneticã a SM, efectele asupra sarcinii precum și riscurile
sarcinii asupra femeii bolnave de SM. Deoarece, doar susceptibilitatea
la SM este moștenitã, nu boala însãși, riscul pe durata vieții a dezvoltãrii
SM este doar ușor crescut când un pãrinte are SM. Boala nu crește
riscul malformațiilor congenitale sau al avorturilor. Unele medicamente
folosite în SM precum diazepamul sau azathiopirina cresc riscul și
trebuie întrerupte în timpul sarcinii.
Aspectele sarcinii care pot ridica probleme temporare sunt oboseala
crescutã, incontinența și dificultatea mersului, datoritã unui centru de greutate
al corpului deplasat. Sarcina nu are efect de lungã duratã asupra imobilitãții
sau a prognosticului. De fapt, pare a exista o protecție relativã din partea

213activitãții SM în timpul sarcinii. Existã totuși tendința crescutã la exacerbare
în perioada postpartum. Familia trebuie sã planifice dinainte îngrijirea
copilului și a mamei în perioada postpartum. Dând aceste informații
bolnavilor, decizia de a avea copii se bazeazã pe valorile personale. Prezența
SM nu exclude posibilitatea de a avea o familie.
Tulburãrile neuropsihice sunt întâlnite destul de frecvent în SM și
ele au fost discutate amãnunțit la capitolul simptomatologiei – le reamintim.
Tulburãrile neuropsihice includ: starea depresivã, labilitatea emotivã,
euforia, demența sau tulburãrile cognitive, râsul și plânsul patologic,
anxietatea accentuatã și uneori psihoze.
Deși cercetãrile actuale asupra eficacitãții medicamentelor în
tulburãrile psihice din SM sunt limitate, o încercare terapeuticã cu anti-
depresive triciclice se poate face. Amitriptilina poate fi medicamentul indicat,
fiindcã are slabe efecte secundare anticolinergice, benefice uneori în
tulburãrile sfincteriene. Se poate începe cu 25 mg seara, crescându-se treptat
doza timp de câteva sãptãmâni pânã la 75–100 mg/zi. Dacã aceastã dozã
nu dã rezultate dupã 4–6 sãptãmâni, se poate crește doza la 150–200 mg/zi
în mai multe prize.
O formã deosebitã de depresie se întâlnește uneori la bolnavii cu
SM, manifestatã printr-o combinație de a fi posac cu comportament anti-
social, creșterea abuzului de alcool, promiscuitate, tendința de sinucidere
cu ușoare manifestãri melancolice sau anxietate. Acești bolnavi pot rãspunde
favorabil la tratament cu carbamazepinã. S-a înregistrat în SM și psihozã
maniaco-depresivã care rãspunde bine la tratamentul cu carbonat de litiu.
Euforia nu necesitã nici un tratament.
Labilitatea emoționalã, de la o chicotealã pânã la plânsul și râsul
spasmodic este bine influențatã de tratamentul cu amitriptilinã. Administrarea
de levodopa sau bromcriptinã se face dacã amitriptilina nu este eficace
(MITCHELL și colaboratorii, 1993). La o micã parte dintre tratați apare o
extremã anxietate. Alprazolamul în doze de 0,25–0,50 de 2–3 ori/zi poate
influența favorabil simptomele. O alternativã este și diazepamul, în special
dacã bolnavul are și spasticitate severã. Psihozele, deși rar, pot apãrea la
bolnavii cu SM. Este tipic ca acestea sã aparã mai degrabã asociate cu
depresia agitantã sau ca o complicație a terapiei cu steroizi decât ca un
fenomen izolat. Medicația antipsihoticã folositã este cea cunoscutã în cazurile
pure psihiatrice.
Este importat ca toate aceste tulburãri neuropsihice sã fie descoperite
în faze inițiale, pentru a fi tratate adecvat, oprind deteriorarea psihicã a
pacienților. Datoritã deficitelor pacienților în reglarea propriului lor compor-
tament, cei care asigurã ocrotirea sãnãtãții – prietenii și rudele pot interpreta
deficitele de autoreglare ale pacienților ca fiind comportamente leneșe,

214revendicative, de manipulare sau de pierdere a atenției. Specialiștii psihiatri
pot considera acete comportamente ale pacienților ca rezultatul unei tulburãri
de personalitate și pot cãuta explicații psihodinamice.
Terapeuții recuperatori pot gãsi pacienții nemotivați sau pot raporta
cã în ciuda motivației aparente, ei nu reușesc sã urmeze întocmai sarcinile.
O valoare considerabilã în tratamentul unor tulburãri neuropsihice
o constituie psihoterapia individualã sau de grup.
Mulți pacienți par sã rãspundã favorabil la intervențiile care
accentueazã tehnicile compensatorii: strategii de memorare, precumutilizarea de tabele, liste, imagerie, respirație sau asociații. Pentru a prezentavaloare, aceste strategii trebuie practicate pânã în momentul în care utilizarealor devine relativ automatã, adicã pânã sunt încorporate ca proceseprocedural învãțate. Pacienții cu disfuncție frontalã semnificativã pot fiincapabili sã munceascã activ la învãțarea acestor deprinderi și pot necesitamultã supraveghere în terapia lor și în sarcinile de viațã de acasã. Familiileși pacienții beneficiazã de o înțelegere a problemelor implicãrii cognitive.Speranțele și planurile pot fi adecvat adaptate, pot fi dezvoltate mediistructurate și programe structurate, care permit pacientului sã foloseascãputerea cognitivã.
Invaliditãțile de comunicare în SM se datoresc tulburãrilor în sfera
recepției și exprimãrii. Aceste tulburãri de comunicare pot fi afectate decoexistența deficitelor cognitive.
Vederea deterioratã și încetinirea în preluarea auditivã centralã atât
pentru excitantul vizual cât și pentru cel verbal pot împiedica recepționarea.Dizartria poate împiedica exprimarea verbalã. Tulburãrile senzorio-motoriiale extremitãților superioare pot deteriora exprimarea scrisã. Incertitudineapreluãrii centrale se prezintã sub formã de dificultãți în gãsirea cuvintelor.Pentru ameliorarea comunicãrii este necesar tratament de recuperare atuturor tulburãrilor sistemelor care participã în realizarea ei (vedere, auz,vorbire, scris etc.).
Una din cele mai deranjante pentru bolnavii de SM este tulburarea
de mobilitate. Aproximativ 70% din pacienții cu SM prezintã disfuncțiamobilitãții, încadrându-se între rezistențã scãzutã la mersul normal, pânã ladependențã completã de pat.
Slãbiciunea, spasticitatea, ataxia, echilibrul slab, vertijul, fatiga-
bilitatea, deficitele senzoriale, apraxia afecteazã mobilitatea. Tulburãrile demotilitate cresc ca frecvențã și severitate odatã cu vârsta pacientului și cudurata SM.
Antrenarea membrului și ajutoarele pentru mers pot îmbunãtãți
siguranța, pot reduce efortul depus și pot crește rezistența, eficiența, controlul

215și viteza deplasãrii. Ajutoarele pentru mers sunt reținute ca simboluri ale
invaliditãții sau independenței, ceea ce îi face pe bolnavi sã le accepte cugreu la început. Este necesar timp și încurajare ca bolnavii sã le accepte canecesitãți personale, în beneficiul siguranței și pãstrãrii energiei lor. Pânã ladouã treimi din pacienții cu SM continuã sã umble cu un singur baston zecide ani dupã diagnosticarea bolii. Un numãr semnificativ de bolnavi preferãsã depindã de ajutorul altor persoane, sã se sprijine de pereți sau mobilãpentru a se deplasa în loc sã umble independent cu ajutorul mijloacelor dedeplasare ajutãtoare. Trebuie demonstrat bolnavilor cã douã cârje ușoareale antebrațului fac mai bunã abilitatea de a merge în caz de slãbiciune șiataxie moderatã. Întãritoarele de plastic ușoare stabilizeazã gleznele șigenunchii, mersul putând fi posibil.
Odatã cu progresarea bolii apar tulburãri ale trunchiului, atât în timpul
șederii cât și a deplasãrii. Este necesarã o atenție sporitã în timpul antrenãrii,deoarece pot surveni cãderi cu leziuni grave. Pacienții trebuie sã realizezecând sunt capabili de deplasãri sigure fãrã ajutor (de obicei dimineața, cândsunt mai bine odihniți) și când trebuie sã apeleze la ajutor.
Deoarece mersul este foarte important pentru mulți bolnavi, poate fi
benefic pentru pacienți sã continue sã umble ca o formã de exercițiu, chiarși când nu mai este realmente funcțional.
Un scaun pe rotile sau alt mijloc de deplasare motorizat pe trei roți
poate fi foarte util pentru pacienții cu SM ambulatorii. Aceste mijloace dedeplasare îi ajutã în economisirea energiei și în deplasare cu o vitezã sporitãpe distanțe mai mari. Prescrierea adecvatã a scaunului pe rotile cadimensiune, suport poziție, și aspecte adaptative este esențialã pentrumobilitatea optimã cu ajutorul scaunului rulant. Adaptãrile specialecompenseazã controlul necorespunzãtor al trunchiului sau spasmele extre-mitãților inferioare.
Deficitele cerebeloase și cognitive pot limita uneori utilizarea
independentã a scaunului rulant. Ele trebuie totuși încercate și în asemeneasituații, deoarece de multe ori, dupã un timp, mișcãrile ataxice se pot reduce.Lista mijloacelor auxiliare pentru deplasarea bolnavilor cu SM a crescut ande an, deoarece acestea sunt considerate pogrese considerabille în asistențamedicalã și socialã a bolnavilor.
Un loc important în viața bolnavilor cu SM este profesia (ocupația) și
relaxarea.
În aproape toate țãrile, bolnavii cu SM își pierd serviciul nu numai
datoritã invaliditãților, ci și datoritã temerilor cauzate de boalã. Factoriiprincipali care împiedicã norma întreagã pentru bolnavii cu SM suntmobilitatea redusã, necoordonarea, disfuncția vezicii, oboseala, deficitele

216vizuale, tulburãrile de percepție și comunicare, dificultãțile de transport,
depresia, anticiparea invaliditãții și temerile patronilor.
Probleme ocupaționale ale bolnavilor cu SM trebuie puse devreme
(mai ales cã bolnavii sunt tineri), deoarece este mai ușor pentru oamenisã-și menținã, decât sã-și reia ocupația sau chiar sã și-o schimbe.
Echipa interdisciplinarã care se ocupã de reeducarea bolnavului ajutã
la evaluarea abilitãții persoanei bolnave de a-și continua activitatea îndomeniul sãu, sau de a se planifica pentru un transfer spre o altã ocupație.Echipa poate sã ajute patronii sã înțeleagã capacitãțile pacienților cu SM.În mod ideal, meseriile trebuie sã fie accesibile, orientate mai degrabã spreperformanțe de calitate, decât spre performanțe de timp.
Stressul trebuie sã fie redus, activitatea sã permitã perioade de odihnã
programate, mediul rãcoros și cerințele fizice ușoare. Corespunzãtor acestorrecomandãri, majoritatea pacienților cu SM care rãmân la ocupația lor inițialãau funcții de conducere sau exercitã profesii implicând muncã intelectualã.
Aproximativ 70–75% din persoanele cu SM sunt neangajate, totuși
o proporție semnificativã a acestor pacienți ar putea fi angajate având bazaeducaționalã puternicã, duratã normalã a vieții, alterare cognitivã minimãsau deloc, invaliditate ușoarã pânã la minimã, în general prognostic bun albolii. Aici cred cã legislația țãrii este cea care trebuie sã-și spunã și ea cuvântul.Creerea unor facilitãți întreprinderilor care angajeazã acești bolnavi ar fi omodalitate de a nu privi cu rezervã posibilitãțile de muncã a acestora.
În afara serviciului, toate perioadele de recreere ale bolnavului cu
SM trebuie adaptate de cãtre echipa care conduce recuperarea. Pacienții cuSM pot acumula lent rãbdare, își pot face planul de tratamente recupe-ratorii,atât zilnice, ambulatorii cât și prin trimitere la centre de recuperare și recreerespeciale în unitãți spitalicești specializate pentru ei.
Rolul familiei este decisiv în menținerea stãrii bune a pacientului.
Familia poate asigura suportul emoțional, legãturile sociale și asistența fizicãa bolnavului cu SM.
Echipa care se ocupã de reeducarea bolnavului tebuie sã asigure o
stare bunã a tuturor sistemelor care sprijinã bolnavul. Membrii de familie seconfruntã cu experiențe emoționale și sociale similare cu cele ale pacientului:anxietate, resurse financiare epuizate, schimbãri de roluri în familie și izolãrisociale. În fața stressului cronic dat de boalã și în ciuda intențiilor bune,rãspunsurile negative ale familiei se pot încadra între hiperprotecție șineglijare sau chiar maltratare.
Intervenția echipei terapeutice ajutã membrii familiei sã se ocupe de
modificãrile survenite odatã cu boala, opțiunile noi, stressul continuu șiposibilitãțile de comunicare pe termen lung.

217Este necesar a discuta deschis despre viitorul bolnavului și al familiei,
culpabilitate, depresie, temeri de abandonare și dependențe. Soțul invalidat
poate necesita sfaturi asupra felului în care sã se revanșeze pentru ajutorul
primit de la persoanele iubite și de la cei care-l îngrijesc, sã menținã pãrerea
bunã despre sine și sã învețe sã-i ajute pe cei care-l îngrijesc, sã se simtã
apeciați. Membrii familiei cu SM și cei care oferã îngrijire trebuie încurajați
sã caute alinare suficientã în faptul cã pot sã menținã bolnavul în diferite
activitãți sociale. Copiii, în special, necesitã ajutor în înțelegerea efectului ce
îl are SM asupra unui pãrinte. Ei trebuie sã fie despovãrați de presupusa
culpã și asigurați de prezența continuã a dragostei pãrintești.
În cele din urmã, pacienților trebuie sã li se aminteascã faptul cã este
mai important cine sunt ei decât ce pot face ei.
În mod particular, adolescenții pot avea o perioadã dificilã de
autoizolare. Abilitatea de a iubi, asculta și îndruma nu se modificã nici când
deteriorãrile fizice se intensificã. Este foarte important felul cum bolnavul
poate sã ilustreze, în fața familiei sale confruntarea necazurilor cu speranța,
curajul și demnitatea.
Adaptarea personalã la boalã joacã un rol foarte important în felul
cum se va desfãșura viața bolnavului.
Fiecare pacient trateazã realitatea unei boli incurabile cu invaliditãțile
sale în mod imprevizibil. Felul în care o persoanã reacționeazã la SM nu
este totdeauna în concordanțã cu severitatea bolii. Adaptarea este influențatã
de boalã, dar și de factori psihosociali: aptitudinile personale de adaptare,
pãrerea bunã despre sine, sistemul social, gradul altor factor stresanți ai vieții,
vârsta, cunoștințele despre SM.
În general, bolnavii urmeazã sã se adapteze mai bine la boalã și
invaliditate dacã forma evolutivã este mai stabilã, resursele financiare mai
mari, familia dornicã sã-i sprijine, prieteni adevãrați, credințã religioasã solidã,
sentimentul despre sine mai divers și abilitatea de a valorifica cât mai util
funcțiile neafectate.
Ca și la alte boli cronice, sãnãtatea psihicã este posibilã chiar și cînd
nu existã sãnãtate fizicã.
Adaptarea la SM este un proces dinamic cu exacerbãri și remisiuni
ale bolii. Când survin deficite noi, pacienții se pot simți vinovați, rușinați, cã
nu s-au adaptat odatã pentru totdeauna.
Sentimentele de teamã, anxietate, mânie și stressul pot fi ele însele
invalidante. Ele pot stânjeni memoria, rezolvarea problemelor, formarea
relațiilor și abilitatea de a uza de ajutor.
Adaptarea bunã nu înseamnã a scãpa sau a prelua aceste sentimente.
Mai degrabã, o parte a adaptãrii mai bune implicã clarificarea suficientã a
acestor sentimente dificile.

218Pacienții și familiile lor învațã sã treacã de la un mod traumatizant de
gândire precum „ne-am agãțat de aceasta pânã putem termina cu ea“ la un
alt mod în care își vor da seama cã tratarea SM este un proces continuu și nuse terminã pânã la sfârșitul vieții.
Pacienții devin capabili sã accepte realitatea de a avea SM, atât
particular cât și în public. Bolnavii trebuie sã știe cã nu trebuie sã învețe sãle placã sã aibe SM.
Ei pot sã-și exprime supãrarea în mod adecvat împotriva bolii fãrã
sã-și reverse acea supãrare pe proria lor persoanã sau pe persoanele care lesunt apropiate.
Intervenția începe cu încã o încurajare a pacienților și a familiilor lor
pentru a putea îmbina sentimentele cu experiențele lor cu SM. Echipa detratament îi asigurã de asemenea cã va fi organizatã cea mai bunã îngrijire,
mobilizând toate resursele pentru a realiza acest lucru. Pacientul este încurajat
sã-și asume responsabilitatea personalã pentru acele aspecte ale sãnãtãțiipe care, el sau ea, le poate controla. Ajutorul psihologic trebuie oferit ca un
intrument de creștere a aptitudinilor de adaptare.
Pentru mulți pacienți, adaptarea reușitã implicã intergrarea SM doar
ca o parte a existenței lor, permițându-le sã treacã la noi satisfacții personale.
Pacienții câștigã control asupra rãspunsurilor lor la o boalã, de altfel în mare
mãsurã necontrolabilã și asupra semnificației ei. Aceștia au o capacitate mai
mare sã simtã speranța, sã aibã planuri pentru viitor și sã se simtã mai bine.
2. Fizioterapia în SM
Tulburãrile de mobilitate sunt adesea primele semne vizibile la omul
bolnav cu SM. Când invaliditatea motorie avanseazã, creind un handicap,bolnavul cu SM trebuie îndrumat sã facã, pe lângã alte tratamente(medicamentoase) și tratament fizioterapic.
Pierderea aptitudinilor normale de mișcare are nu numai un aspect
fizic al bolnavului cu SM, ci de asemenea un profund efect psihic.
La începutul tratamentului fizioterapic, mulți pacienți nu se vor simți
confortabil în aceastã situație. Fizioterapeutul poate fi privit de cãtre bolnavca un prieten care poate sã-l ajute sã depãșeascã invaliditãțile fizice sau caun dușman care l-ar putea expune la alte suferințe fizice. Tratarea bolnavuluicu SM necesitã nu numai aptitudini clinice, ci și înțelegere, bunãvoințã dea-și petrece mult timp lângã bolnav și de a avea o mare rãbdare. Toateaceste calitãți care țin de maturitatea și experiența fizioterapeutului, joacãcel mai mare rol în obținerea succesului tratamentului.
Restabilirea și reeducarea tulburãrilor de posturã și de mobilitate
cauzate de SM constituie activitatea majorã a fizioterapeutului în acest

219domeniu. Datoritã naturii progresive a bolii este important ca fizioterapeutul
sã-și asume un rol terapeutic profilactic. Fizioterapeuții trebuie sã evite sãinsufle pacienților, conștient sau inconștient, teama de ceea ce se poateîntâmpla în viitor, dar nu trebuie sã se fereascã de necesitatea implementãriitratamentelor profilactice acolo unde sunt recomandate.
O problemã deosebitã se ridicã atunci când un tratament activ se
dovedește a fi neadecvat. Situația, precum o recidivã acutã, cere
fizioterapeutului sã introducã unele tratamente de întreținere care au uncaracter pasiv. Aceastã datoritã faptului cã o astfel de situație poate ajuta larisipirea temerilor pacienților cã fizioterapeutul se intereseazã de ei doarcând sunt bine și nu le oferã ajutor atunci când situația lor se agraveazã.
Pentru a trata cu succes pacienții cu SM, fizioterapeutul trebuie sã fie
multilateral și intuitiv, pentru a putea sã-și asume diferite roluri, sau pentru a
putea combina adecvat aceste roluri. Fizioterapeutul trebuie sã fie capabilși competent sã modifice direcția de tratare, ca rãspuns la noile condițiiprezentate de fluctuațiile și eventual progresarea SM.
Principiile fizioterapiei în SM. Tratamentul fizioterapic la pacienții
cu SM trebuie sã fie conceput și planificat pe baza unui program pe termen
lung. Trimiterea timpurie la fizioterapie este esențialã pentru planificareaunui program de tratament pe termen lung și pentru pregãtirea unor regimuriterapeutice preventive. Programele de tratament pe termen scurt suntneadecvate în îngrijirea bolnavilor cu SM și nu duc la îmbunãtãțirea șimenținerea mișcãrii. Un tratament continuu asigurã energie regulatã dinpartea fizioterapeutului, cu cantitatea și timpul de tratament variind în
intensitate și variat (adaptat) dupã fluctuațiile bolii (ASHBURN și DE SOUZA,
1988).
Principiile de bazã ale tratamentului fizioterapeutic sunt:
1 – Sã încurajeze dezvoltarea strategiilor de mișcare;2 – Sã încurajeze deprinderea aptitudinilor motorii;3 – Sã îmbunãtãțeascã calitatea mișcãrii;
4 – Sã diminueze tonusul muscular;
5 – Sã accentueze aplicarea funcționalã a fizioterapiei;6 – Sã susținã pacientul în scopul menținerii mobilitãții și colabo-rãrii, pentru consolidarea terapiei;7 – Sã implementeze terapia profilacticã;8 – Sã educe persoana bolnavã în scopul unei mai bune
înțelegeri a simptomelor SM și a felului în care ele afecteazã
activitãțile existenței zilnice.

220Deși fiecare bolnav cu SM este o personalitate individualã și trebuie
tratat ca atare, au fost stabilite de cãtre ASHBURN și DE SOUZA (1988),
patru scopuri principale și comune ale tratamentului fizioterapic ale SM.
Acestea sunt:
1 – Sã întreținã și sã creascã sfera mișcãrii;
2 – Sã ajute stabilitatea posturalã;
3 – Sã previnã contracțiile musculare permanente;
4 – Sã menținã și sã încurajeze purtarea propriei greutãți.
Evaluarea și planificarea tramentului. Programele tratamentului
fizioterapic trebuie alcãtuite pentru fiecare bolnav, pe baza evaluãrii precise
și detaliate a tuturor funcțiilor. Evaluãrile obiective, gradate ale funcției
senzitivo-motorii a membrelor superioare și inferioare, ale mișcãrilor
funcționale, și ale activitãților existenței zilnice trebuie consemnate și pãstrate
ca o documentație a progresului unui bolnav și a rãspunsului sãu la o terapie.
Trebuie identificate deficitele motorii care contribuie la funcția motorie
alteratã și trebuie testate pe rând pentru a indica posibilitãțile pentru
tratament. Trebuie acordatã o atenție specialã identificãrii complicațiilor,
precum: contracturile musculare permanente, deformitãțile, atrofia muscu-
larã, mobilitatea redusã articularã, pierderea conștiinței mișcãrii și scãderea
senziorialã. Toate acestea pot surveni în SM pur și simplu prin lipsa mobilizãrii.
Programele de tratament orientate spre un scop pot fi decise numai
pe baza unei bune evaluãri a deficitelor. Deficitele principale ale controlului
motor care cauzeazã anomalii de posturã, echilibru, tonus muscular și
coordonarea mișcãrii, necesitã restabilire prin programe fizioterapeutice.
Toate programele care necesitã exerciții active trebuie sã ținã cont de nivelul
oboselii bolnavului cu SM.
Reevaluarea progreselor și sechelelor rãmase, fãcutã la intervale
regulate, ne asigurã de faptul cã programele de tratament sunt adaptate la
simptomele schimbãtoare și evidențiazã avantajele obținute și progresivitatea
bolii.Consemnãrile medicale ale tuturor evaluãrilor asigurã un istoric concret
al simptomatologiei și tratamentului efectuat de fiecare pacient.
Fiecare evaluare trebuie sã concluzioneze printr-o formulare clarã
scopurile tratamentului pentru acel stadiu al bolii și fiecare evaluare ulterioarã
unui tratament trebuie sã estimeze cât de mult au fost atinse scopurile. O
parte a fiecãrei evaluãri trebuie sã includã și o autoevaluare a bolnavului cu
SM.
O astfel de autoevaluare are mai multe scopuri. Astfel, fizioterapeutul
obține informații valoroase asupra felului în care pacientul vede propriile
sale abilitãți și inabilitãți. Cerându-i pacientului sã expunã problemele sale
prioritare, terapeutul devine conștient de domeniile care sunt considerate
mai importante. Adesea, prioritãțile pacientului sunt diferite de cele ale

221fizioterapeutului și trebuie sã aibã alte discuții, astfel încât, atât fizioterapeutul
cât și bolnavul sã fie de acord cu un program de tratament, ambele pãrți
acționând împreunã pentru a atinge aceleași scopuri.
Totuși, evaluãrile fizioterapeutice nu asigurã soluțiile definitive la
problema tratamentului bolnavilor cu SM. Evaluarea este doar un instrument
clinic utilizat de fizioterapeut pentru obținerea condiției pacientului și a stãrii
sale funcționale. Puterea acestui tratament constã în abilitatea terapeutului
de a interpreta evaluarea și de a utiliza informațiile în vederea elaborãrii
unui plan de tratament aplicabil, cu folos.
La planificarea programelor de tratament existã cinci zone ale funcției
senzorio-motorii, care trebuie luate în considerate. Aceste zone cheie sunt:
postura, echilibrul, tonusul muscular, coordonarea, ataxia și oboseala. Ele
formeazã o bazã pentru reeducarea mișcãrii și pentru tipul tehnicilor
fizioterapeutice care vor fi utilizate.
Postura. Principalele anomalii posturale întâlnite la bolnavii cu SM
sunt: flexia unilateralã sau bilateralã a șoldurilor, hiperlordoza lombarã,
cãderea umerilor în fațã, hiperextensia unilateralã sau bilateralã a genun-
chilor și deficit de rotație a trunchiului la tentative de rotire a acestuia.
Întinderea zilnicã a grupelor de mușchi afectați va ajuta la prevenirea
anomaliilor posturale. Atenționarea bolnavului asupra tulburãrilor posturale
va ajuta pacientul cu SM sã recunoascã postura bunã în poziția șezândã sau
în piciore și sã învețe cum sã corecteze postura nesatisfãcãtoare în aceste
poziții.
În cadrul evaluãrii echilibrului este necasar sã se stabileascã dacã
reacțiile de echilibru sunt sau nu normale, reduse sau absente. Evaluarea
echilibrului trebuie fãcutã atât în poziții statice cât și în timpul mișcãrii.
Menținerea echilibrului se bazeazã nu numai pe integritatea
funcționalã a aparatului vestibular ci și pe impulsurile sosite de la receptorii
de sensibilitate proprioceptivã și de presiune. Prin urmare, deficiențe ale
echilibrului pot fi datorate deficiențelor nivelului senzitivo-senzorial.
Accentul tratamentului trebuie sã se punã pe încurajarea mișcãrilor
și activitãților funcționale, precum deplasãrile, care vor facilita și stimula
reacțiile de echilibru. Controlul motor al capului și trunchiului este cheia
menținerii echilibrului atât în poziții statice cât și în timpul mișcãrii.
Punctele importante ale mișcãrii sunt articulațiile proximale deoarece
contracțiile lor ajutã la stabilitatea centurilor membrelor și la menținerea
axei corpului.
Tonusul muscular . Poate fi anormal de crescut sau scãzut în anumite
grupe musculare sau în toate. Mulți pacienți cu SM pot avea anomalii ale
tonusului în ambele direcții.

222Existã dupã TODD (1982), patru componente importante pentru
tratarea spasticitãții.
1 – Educarea necesitãții de a evita pozițiile și activitãțile care cresctonusul;2 – Mersul pe jos zilnic, sau menținerea propriei greutãți;3 – Întinderea regulatã a grupelor musculare hipertonice;4 – Evitarea constipației, infecțiilor urinare și a escarelor, carepot fi spini iritativi pentru spasticitate.
Ataxia este o tulburare specificã a funcției motorii, care duce la
deficitul de coordonare și al mișcãrilor voluntare. Este o tulburare care,independent de slãbiciunea motorie, modificã direcția și gradul mișcãrii,deteriorând contracțiile voluntare și contracțiile musculare reflexe, necesaremenținerii posturii și a echilibrului.
Tratamentul pacienților ataxici cu SM este dificil deoarece aceștia se
schimbã în evoluția bolii cel mai mult. Tratamentul trebuie îndreptat sprecâștigarea stabilitãții posturale, spre controlul voluntar al centrului de greutateal corpului în pozițiile de susținere a propriei greutãți și spre mișcãrile dedeplasare a propriei greutãți. Trebuie încurajatã o reglare corporalã corectãa capului și a trunchiului în pozițiile statice și în timpul mișcãrii, fiind necesarãreeducarea grupelor musculare proximale ale membrelor în vedereastabilizãrii centurilor membrelor.
Tratarea oboselii trebuie integratã în programele fizioterapeutice, prin
educarea pacienților de a putea ține pasul cu întreaga gamã a activitãților,învãțându-i despre valoarea odihnei și despre pãstrarea (economisirea)energiei. Programele de exerciții atent planificate pot fi utilizate la creșterearezistenței la obosealã, dar acestea trebuie monitorizate de cãtre terapeut lafiecare pacient în parte.
Scopurile tratamentului trebuie sã genereze un plan de fizioterapie
care include toate cele cinci zone descrise mai sus într-un program coordonatde reeducare a mișcãrii.
O încercare de tratament bazat pe învãțarea sau reînvãțarea
programelor de mișcare (CARR și SHESHERD, 1987), este probabil ceamai bunã metodã pentru o boalã cronicã cum este SM. Învãțarea și adaptareala schimbãri sunt trãsãturi caracteristice sistemului nervos central, foarte multdezvoltate la primate, mai ales la oameni. Mecanismele neurale ale învãțãriisunt controversate, dar experiențele dovedesc cã survin unele modificãristructurale mai ales la nivelul sinapselor (RAISMAN și FIELLE, 1973; WALL,1980).
Astfel de modificãri structurale pot fi similare cu cele considerate cã
survin când este dobânditã o nouã activitate motorie (GLOUBS și colab.,

2231973; GREENOUGH, 1976). O încercare de fizioterapie care încorporeazã
învãțarea noilor aptitudini motorii, necesitã repetãri ale unor tipuri de mișcare
și prin urmare solicitã un grad mare de motivație din partea pacienților (DE
SOUZA, 1983). Pentru menținerea motivației, exercițiile stabilite trebuie sã
fie orientate spre lumea realã a pacientului, adicã spre activitãțile existenței
zilnice.
Educarea pacientului cu privire la importanța exercițiilor sporește
cunoștințele sale despre tratarea fizicã a bolii sale. Folosirea educației ca un
auxiliar al terapiei comportamentale este consideratã a fi foarte valoroasã în
tratarea bolilor cronice (MAZZUCA, 1982).
Ca la toate procesele de învãțare, perioadele învãțãrii motorii sunt
urmate de perioadele de consolidare a cunoștințelor recent dobândite.
Pe parcursul perioadelor de consolidare, pacienții par sã nu facã
progrese în terapie. Astfel de perioade fãrã progrese pot fi folosite în terapie
atât pentru a recapitula mișcãrile care au fost deja învãțate, cât și ca perioade
de revizuire a aptitudinilor motorii recent dobândite (DE SOUZA, 1983).
Prin urmare, când pacienții cu SM nu aratã noi progrese în terapie este
indicatã întãrirea și consolidarea terapiei precedente și nu așa cum deseori
se întâmplã, întreruperea terapiei. Perioadelor învãțãrii motorii și cele de
consolidare variazã în mare mãsurã, dar par sã depindã în general de vârsta,
de durata bolii (DE SOUZA, 1984).
Pentru a învãța forța, direcția și îndeplinirea la timp a mișcãrii, trebuie
exersatã întreaga mișcare. Corectarea greșelilor poate fi efectuatã de terapeut
și învãțatã de bolnav ca o parte a întregii posibilitãți de mișcare. Aceastã
abordare este mult mai ușor de învãțat de cãtre pacient, decât metoda
învãțãrii pe mai multe componente de mișcare, care trebuie apoi reasamblate
în secvența spațialã și temporarã corectã pentru a genera o mișcare utilã
(JONES, 1974).
ăedințele de tratament sunt utilizate pentru a-i învãța pe pacienți
exercițiile și metodele adecvate ale controlului mișcãrii, care vor inhiba și
contracara simptomele nedorite din SM. Controlul motor este învãțat pe
baza faptului cã doar mișcarea voluntarã și efectul fizic pot duce la învãțarea
sau reînvãțarea strategiilor mișcãrii. Mișcãrile asimilate activ sunt folosite la
pacienții grav invalidați, fizioterapeutul asigurând cantitatea minimã de
contact fizic necesar. (DE SOUZA, 1984).
Fizioterapeutul stabilește și menține controlul strâns cu pacientul,
folosind mai degrabã aptitudinile vocii decât aptitudinile mâinilor
(GARDINER, 1976), în acest fel, pe mãsurã ce controlul mișcãrii este învãțat
de bolnav, acest fapt este vãzut, mai degrabã, ca un rezultat al eforturilor
proprii ale pacientului, decât un produs al tehnicilor manipulatoare ale
fizioterapeutului.

224Aceastã realizare este extrem de importantã, deoarece se așteaptã ca
pacientul sã se supunã unui regim de exerciții pentru acasã, subliniindu-seastfel cã exersarea individualã acasã este necesarã zilnic pentru îmbunãtãțireamișcãrii. Pacientului i se dau exerciții scrise ca sã exerseze acasã și acesteatrebuie efectuate în absența fizioterapeutului. Astfel, pacientul învațã sãdepindã mai degrabã de el însuși în efectuarea tratamentului, decât defizioterapeut.
Nivelele exercițiilor pentru acasã sunt stabilite totdeauna la nivelele
pe care pacientul le-a atins deja împreunã cu fizioterapeutul. Fizioterapeutulverificã dacã exercițiile pentru acasã sunt corect executate de pacient. Pemãsurã ce exercițiile, pozițiile sau tehnicile de mișcare sunt învâțate,fizioterapeutul dã o explicație despre importanța lor în activitãțile zilnice;astfel pacientul învațã atât mișcarea voluntarã, cât și scopul practicãrii ei. Încele din urmã, pacienții învațã sã aleagã mișcãrile adecvate din repertoriulîntreg de mișcãri învãțate, pentru a le potrivi la simptomele zilniceschimbãtoare ale bolilor (DE SOUZA, 1988).
În fizioterapia SM existã un program fundamental de exerciții și un
program specific. Un exemplu al unui program fundamental de exerciții afost prezentat de ASHBURN și DE SOUZA (1988).
În cadrul acestui program se utilizeazã un set esențial de exerciții în
diferite scopuri cu diferiți pacienți cu SM, prin schimbarea accentului mișcãrii.Accentul mișcãrii poate fi în primul rând pe creșterea unei serii active acontrolului voluntar urmatã de un efort susținut la capãtul seriei. Alternativ,menținerea anumitor posturi și poziții va încuraja stabilitatea și va duce laîntãrirea mușchilor. Terapeuții trebuie sã comunice pacienților cã este maiimportantã calitatea mișcãrii decât cantitatea repetãrilor obținute.
Un set de exerciții ce alcãtuiesc un progam fundamental este
considerat a avea o utilizare generalã pentru majoritatea pacienților cu SM(ASHBURN și DE SOUZA, 1988).
Totuși, deoarece doi pacienți cu SM nu vor avea aceleași nivele ale
deficitelor senzitivo-motorii sunt necesare exerciții specifice fiecãrui individ,pe lângã programul fundamental de bazã.
Dorim sã trecem în revistã fizioterapia specificã în SM cu simptome
predominant spastice ataxice și în cele din urmã fizioterapia bolnavului cuSM imobil.
Inițial, spasticitatea poate fi atât de ușoarã încât poate scãpa obser-
vației fizioterapeutului sau bolnavului. Se pot detecta doar hipertoniitranzitorii apãrute în unele poziții ale membrelor sau ale trunchiului. Pacientulpoate relata spasme musculare intermitente sau chiar o senzație de încordaresau rigiditate într-un mușchi sau într-o articulație.

225Evaluãrile de rutinã trebuie sã includã examinarea anomaliilor
tonusului muscular. Fizioterapeutul examineazã tonusul prin folosireamișcãrilor pasive rapide și lente, la nivelul tuturor articulațiilor membrelor.Tonusul poate fi urmãtor: anormal de crescut sau de scãzut. Orice modificarede tonus trebuie sã fie înregistratã și însoțitã de denumirea grupelor musculare
pe care le atinge. Uneori pot fi utilizate gradãri ale spasticitãții precum scala
Oswestry (GOFF, 1976) sau diferitele abordãri ale spasticitãții revizuite decãtre DE SOUZA și MUSA (1987).
Tratarea spasticitãții este necesarã pentru cã împiedicã mișcãrile
voluntare. Reducerea tonusului muscular crescut se face pânã la unnivel în care mișcarea voluntarã rezidualã poate fi folositã pentru o
mobilitate mai bunã.
Prin întinderea mușchilor afectați în mod lent și menținerea întinderii
pe o perioadã lungã de timp, spasticitatea poate fi redusã și eficiența mișcã-
rilor voluntare crescutã (BOBATH, 1978; ODEEN, 1981).
Utilizarea întinderii lente a mușchilor hipertonici poate fi adoptatã
prin folosirea pozițiilor sau posturilor în care grupele musculare afectate sunt
menținute într-o poziție întinsã. Aceste poziții sunt:
1 – Culcat cu fața în jos, pentru întinderea flexorilor șoldurilor;2 – Stând în „poziția croitorului“, pentru întinderea adductorilor
șoldurilor;
3 – ăezând mult cu picioarele întinse pentru întinderea flexorilorgenunchilor;
4 – ăezând culcat pe o parte, pentru întinderea flexorilor
trunchiului;5 – Stând drept în picioare, pentru întinderea flexorilor plantari:
Grupele musculare menționate mai sus sunt cele care prezintã în
mod obișnuit tonus crescut în SM.
Alte tehnici, precum rãcirea pielii pe grupe musculare spastice, cu
ajutorul gheții sau apei reci (MEAD și KNOTT, 1960; VANEY, 1993) pot
deasemenea determina o reducere temporarã a spasticitãții. Totuși, când seutilizeazã terapia rece pentru reducerea spasticitãții trebuie sã se aibe grijã
ca circulația în extremitãți sã fie prezentã și sã fie menținutã în timpul terapiei.
Folosirea gheții sau a apei reci poate fi recomandatã dacã pacientul
cu SM nu prezintã extremitãțile membrelor remarcabil de reci. Decizia
reducerii tonusului și nivelul reducerii urmãrite este o decizie bunã pânã
când poate fi atinsã o funcționalitate mai mare a membrelor. În unele cazuride SM reducerea spasticitãții va dezvãlui alte simptome, precum ataxia sau
slãbiciunea muscularã, care pot fi mai greu de controlat. Un oarecare tonus

226crescut poate fi util persoanelor cu SM și poate fi chiar esențial pentru
menținerea unei abilitãți de a umbla sau de a se deplasa.
Menținerea statului în picioare și susținerea propriei greutãți cât mai
mult timp posibil este unul dintre punctele cheie în tratarea pe termen lung
a pacientului cu SM.
Susținerea propriei greutãți pe membrele inferioare este în sine o
metodã de controlare a tonusului muscular anormal de crescut și este ometodã preventivã de diminuare a creșterii tonusului în grupele flexoareale mușchilor.
Apariția spasticitãții flexorilor reduce speranța cã bolnavul va putea
sã-și pãstreze mobilitatea inițialã, și cu timpul nu va putea nici sã stea drept.La pacienții cu spasticitate pe mușchii flexori, accentul tratamentului chineto-terapeutic trebuie îndreptat spre reducerea tonusului acestor mușchi,prevenirea contracțiilor flexoare permanente și ori de câte ori este posibil,pe menținerea deplasãrilor pe picioare.
Mușchiul cel mai responsabil de contracțiile musculare flexoare
permanente la șold este psoasul mare. Mãsurile de prevenire a dezvoltãriitonusului crescut în mușchiul psoasul mare trebuie inițiate din primele stadiiale SM, prin folosirea poziției culcat cu fața în jos și prin stimularea contracțieiactive a mușchilor extensori ai șoldului. Când este descoperitã o contracțiea mușchiului, acesta poate fi întins prin extinderea în mod pasiv a șolduluiafectat. La manevrele de extindere trebuie avut grijã ca șira spinãrii în pozițiaei lombarã sã rãmânã într-o lordozã normalã.
Orice semn de hiperlordozã aratã cã mușchiul nu este întins, ci doar
tras în punctele inițiale spinale. Un astfel de fenomen trebuie evitat, deoareceexitã un pericol de lezare a mușchiului și a coloanei vertebrale lombareinferioare, care ar putea cauza suferințã inutilã sau subluxații ale vertebrelorlombare.
În tratarea fizioterapeuticã a pacientului cu simptome predominant
ataxice trebuie știut cã existã mai multe tipuri de ataxii în SM. Evaluareaneurologicã și clasificarea diferitelor tipuri de ataxii au fost descrise deMORGAN (1980).
Observarea mișcãrii ataxice cu ochiul liber sau înregistrarea video
dovedește cã simptomul se manifestã în mișcãri în care grupele muscularesunt solicitate sã acționeze împreunã sub variate grade de contracție.
Tulburãrile principale de mișcare ale pacientului ataxic sunt
instabilitatea posturalã și deficitul de coordonare a mișcãrii.
Pentru a reînvãța stabilitatea posturalã, fizioterapeutul trebuie sã
stimuleze pacientul spre obținerea controlului centrului greutãții corpului.În general pacientul ataxic instabil, coboarã centrul greutãții spre șolduri,

227prin încovoiere. În aceastã posturã, pacientul se poate simți mai stabil, dar
este dezavantajat când încearcã sã umble. În plus, existã un risc al dezvoltãriicontracției flexorilor (în flexie) la nivelul șoldurilor. Pacientul poate încerca
sã câștige o nouã stabilitate prin fixarea trunchiului și blocarea genunchilor
în hiperextensie.
Pentru corectarea acestor posturi anormale, fizioterapeutul trebuie
sã orienteze tratamentul spre reeducarea mai întâi a mușchilor extensori ai
șoldului. Ulterior, trebuie stimulatã înclinarea pelvianã anterioarã. Acestedouã exerciții pot fi încercate într-o poziție de îngenunchere mare, înante
de se ridica în picioare, dacã pacientul pare prea instabil și se teme de cãdere.
Când pacientul a obținut un oarecare control al exetensiei șoldului
și a poziției pelvisului, terapeutul, trebuie sã meargã înainte cu tratamentul
și sã reeduce controlul muscular al mișcãrii de rotație internã a genunchilor.
În acest stadiu trebuie sã aibã grijã sã se asigure dacã este menținutã extensiașoldului și poziția pelvianã, altfel corpul pacientului se poate încovoia în
flexie la nivelul șoldurilor.
VANEY C. (1993) a introdus hipoterapia ca mijloc de reeducare în
ataxiile trunchiului. În afarã de efectul bun în ataxii, cãlãritul influențeazã
pozitiv mobilitatea bazinului și a membrelor inferioare, combãtând
spasticitatea mușchilor bazinului și în special a adductorilor membrelorinferioare.
Pentru reeducarea coordonãrii trebuie luate în considerare douã pãrți
importante ale controlului mișcãrii. Prima parte implicã reeducarea întregiimișcãri corporale și se concentreazã pe controlul mișcãrii capului și axei
corpului. A doua parte a reeducãrii coordonãrii implicã controlul mișcãrii
centurilor membrelor fațã de axa corpului.
Aceste mișcãri implicã posibilitatea rotației corpului în jurul axei sale,
care este folositã ca punct de referințã.
Fizioterapeutul trebuie sã determine prezența sau absența diverselor
reflexe de rotație ale corpului și capului. Toate activitãțile care vor stimula
aceste reflexe trebuie folosite de cãtre fizioterapeut. Rotirea din poziția cu
fața în sus în poziția cu fața în jos, rotirea trunchiului în diverse poziții,întoarcerea și mișcãrile de rãsucire ajutã toate la reeducarea coordonãrii.
Abilitatea de a mișca capul și segmentele trunchiului într-o succesiune
temporo-spațialã normalã și de a se roti în jurul axei corpului este esențialãpentru mișcãrile funcționale, precum deplasarea și mersul.
A doua parte a controlului mișcãrii, care trebuie luatã în considerare
este cea a reeducãrii coordonãrii grupelor musculare agonist-antagonisteale membrelor.

228Cele mai importante metode spre care terapeutul trebuie sã orienteze
tratamentele pentru reeducarea coordonãrii grupelor musculare sunt întin-
derea, la membrele superioare și mersul, la membrele inferioare.
Punctele cheie ale controlului mișcãrii membrelor sunt umãrul și
șoldul. Musculatura rotatoare la aceste articulații este complexã din punct
de vedere anatomic și funcțional, dar abilitatea acestor grupe musculare de
a stabiliza sau de a mișca adecvat articulația proximalã este cea care
determinã calitatea mișcãrii membrelor.
Coordonarea mușchilor rotatori poate fi stimulatã prin exerciții active
sau asistate în care membrul trece printr-o circumferințã a unui cerc cu centrul
situat pe umãr la membrul superior și șold la membrul inferior,
Contactul manual folosit de fizioterapeut trebuie sã se facã numai
pentru orientarea cursului mișcãrii și dacã este necesar, o eventualã rezistențã
manualã, pentru stimularea coordonãrii musculare la articulațiile proximale.
Fizioterapeutul trebuie sã evite sã aplice mai mult de o rezistențã manualã
minimã adecvatã, deoarece bolnavul cu SM va obosi rapid.
Fizioterapeutul va observa cã unele poziții ale membrului superior
în rotație fac sã fie mai stabile. Acestea trebuie notate ca poziții în care sã se
încerce ameliorãrile funcțiilor mâinii și degetelor în vederea obținerii unor
activitãți ale existenței zilnice mai bune, precum ar fi mâncatul sau bãutul.
Coordonarea grupelor musculare agonist-antagoniste în jurul altor
articulații ale membrelor, decât cele proximale, poate fi stimulatã prin tehnici
care utilizeazã mișcãrile alternative ritmice, stabilizãrile ritmice și mișcarea
pendularã (GARDINER, 1976).
Unii autori au sugerat utilizarea greutãților și a manșetelor și corsetelor
grele ale membrelor, pentru pacienții cu ataxie mare (MORGAN și colab.,
1975).
Se pare cã existã un efect imediat în reeducarea ataxiei membrelor
când se recurge la o manșetã grea (MORGAN, 1980), dar nu exitã dovezi
ale unei ameliorãri pe termen lung. Experiența acestui autor aratã cã
musculatura membrelor se acomodeazã la greutãțile folosite pe o perioadã
de timp, ataxia rãmânând esențialmente nemodificatã și apoi se agraveazã
prin îndepãrtarea ulterioarã a greutãților.
Dacã bolnavii cu SM ajung legați de scaunul cu rotile sau de pat,
tratamentul fizioterapic corect rãmâne în continuare esențial pentru o mai
bunã calitate a vieții și sãnãtãții lor.
Insuficiența respiratorie trebuie prevenitã, astfel încât sã se evite
infecțiile pulmonare, colapsul pulmonar parțial, acumularea sputei și cianozã.
Trebuie stabilitã o modalitate corectã de respirație prin învãțarea exercițiilor
de respirație profundã și în poziție culcatã, sau șezândã și trebuie sã se asigure
accesul aerului în toate zonele plãmânilor.

229Trebuie evitatã staza circulatorie, mai ales cea a membrelor inferioare,
deoarece crește riscul trombozei venoase profunde. Exercițiile active de
contracție ritmicã și relaxare a musculaturii membrelor, vor activa circulația
venoasã. Dacã nu este posibilã nici o contracție muscularã activã, este
necesarã manipularea pasivã și masajul, sau trebuie folosit un mijloc auxiliar
mecanic. Contracțiile musculare spastice permanente pot fi prevenite prin
mobilizarea articulațiilor cu ajutorul seriilor de mãsuri complet pasive.
Postura și poziționarea corectã pentru asigurarea întinderilor
prelungite a grupelor musculare afectate de spasticitate trebuie sã devinã
obișnuite. Culcatul zilnic cu fața în jos este esențial pentru pacientul imobil.
Prevenirea escarelor este o parte vitalã a programului de
tratament. Sprijinirea și plasarea corectã a corpului și a membrelor
pentru evitarea punctelor de presiune este esențialã în prevenirea
escarelor. Întoarcerea sau schimbarea regulatã a poziției este obligatorie
– zi și noapte. În plus, evitarea cu succes a stazei respiratorii și
circulatorii, a spasticitãții și a deformitãților musculo-scheletice va ajuta
de asemenea la prevenirea escarelor.
Fizioterapeuții vor trebui sã-și asume un rol educativ și de supra-
veghere, transmițând tuturor celor care îngrijesc bolnavul, aptitudini de
tratament și dirijare, atât profesionale cât și neprofesionale. În plus, trebuie
prezentate mijloace sigure și eficace de întoarcere, ridicare, și deplasare a
pacientului imobil. Urmãrirea de cãtre fizioterapeut este esențialã pentru a
se asigura cã instrucțiunile sunt corect executate, pentru a modifica unele
instrucțiuni dacã circumstanțele o cer și pentru a oferi îngrijitorilor sprijin.
Tratamentul fizic al bolnavului cu SM imobil, deși indicat și condus
de fizioterapeut, nu este exclusiv fãcut pe perioada ședințelor terapeutice.
Pacientul și familia trebuie sã fie foarte conștiente de ceea ce constituie
mișcare bunã și sã fie încurajate de fizioterapeut s-o realizeze corect. Prin
urmare, fizioterapeutul și pacientul trebuie sã acționeze împreunã ca
perteneri astfel încât beneficiile terapiei sã fie transpuse în activitãțile utilizate
pentru existența zilnicã.
Asigurarea bolnavilor cu SM cu mijloace auxiliare de mers prezintã
avantaje și dezavantaje, care trebuie luate în considerare. Avantajele constau
în ajutorarea pacientului de a merge mai repede pe distanțe mari și de a
avea un mers de o calitate apropiatã de cel normal. Mijloacele auxiliare de
mers pot screște stabilitatea pacientului și pot reduce oboseala. Pentru mulți
bolnavi cu SM, folosirea mijloacelor auxiliare de mers poate da posibilitatea
sã rãmânã mobili și poate amâna necesitatea utilizãrii unui scaun pe rotile
tot timpul. Fizioterapeutul trebuie sã fie conștient de efectele dãunãtoare
ale asigurãrii cu mijloace auxiliare de mers și sã practice o îngrijire adecvatã
și multã precauție pentru a le minimaliza.

230Aceste efecte dãunãtoare sunt descrise de TODD (1982). În primul
rînd, efectul inhibitor asupra spasticitãții de cãtre susținerea propriei greutãți
pe membrele inferioare va fi redus. În al doilea rând, schimbãrile posturii
vor cauza o modificare de lateralizare a trunchiului, dacã se folosește un
suport unilateral sau flexia anterioarã a trunchiului prin flectarea șoldurilor,
când se folosește suportul bilateral. În al treilea rând, pe mãsurã ce mișcãrile
normale ale capului și trunchiului sunt reduse, va exista o reducere a
reacțiilor echilibrului, care la rândul lor modificã tonusul muscular.
Efectele dãunãtoare sunt mai exarcerbate dacã mijloacele auxiliare
sunt nesatisfãcãtor adaptate pentru pacient. Pe lângã metodele preventive
de tratament necesare sã contracareze efectele dãunãtoare ale utilizãrii
mijloacelor auxiliare de mers, fizioterapeutul va trebui sã implementeze
terapia pentru menținerea mobilitãții și creșterea forței în membrele
superioare. Acest fapt este important și pentru cã pacientul cu SM urmeazã
probabil sã devinã progresiv mai dependent de suportul membrelor
superioare pentru a-și menține mobilitatea.
În cele din urmã, pacienții care se bazeazã pe suportul membrelor
superioare pentru mobilitate sunt adesea predispuși spre leziuni ale
mușchilor, tendoanelor și ligamentelor, mai ales ale umerilor. Astfel de
leziuni trebuie activ testate de fizioterapeut când sunt în fazã acutã,
dezvoltarea leziunilor cronice trebuind evitatã pe cât posibil. Datoritã naturii
fluctuante și progresive a bolii, tipul ajutorului de mers pus în circulație pentru
pacienți trebuie regulat revizuit și adaptat stadiului bolii.
Utilizarea atelelor și șuruburilor trebuie evitatã pe cât posibil,
știindu-se cã o datã ce o articulație este imobilizatã printr-o atelã sau șurub,
orice mișcare unilateralã rezidualã a articulației va fi pierdutã. Deși o atelã
sau un șurub pot ameliora cu succes unele tulburãri de mobilitate, alte
simptome motorii, precum spasticitatea, pot fi agravate.
Este important ca obiectivele pe termen scurt și planul de tratamente
pe termen lung sã fie discutate cu pacientul și cu familia sa. Mijloacele
auxiliare pentru mobilitate trebuie introduse cu mult tact, deoarece mulți
pacienți vãd în ele un simbol al agravãrii bolii. Prin urmare, fizioterapeutul
trebuie sã încurajeze o atitudine pozitivã pentru utilizarea mijloacelor
auxiliare pentru mers, ajutând bolnavul cu SM sã aprecieze avantajele
mobilitãții astfel înbunãtãțitã.
3. Terapia ocupaționalã în SM
Terapia ocupaționalã cuprinde întreaga gamã de activitãți zilnice,
care fac ca bolnavul și familia sa sã trãiascã mai bine.
Majoritatea bolnavilor cu SM sunt persoane cu o invaliditate sau cu
un handicap permanent, adesea destul de sever. Înainte de a ajunge la

231acest stadiu de invaliditate existã în viața bolnavului perioade în care terapia
ocupaționalã trebuie sã le ofere mult avantaj în menținerea stãrii bune. Dinpãcate existã cazuri când trimiterile la terapia ocupaționalã nu se fac dintimp, pacienții pierzând ocazia de a folosi o resursã valoaroasã de tratament.Astfel bolnavii ajung la terapeut când sunt invalidați sever de boalã.
Încã înainte de a fi atinse stadiile invaliditãții severe, mulți pacienți
cu SM au tulburãri funcționale care delimiteazã capacitãțile de existențãindependentã. Terapia ocupaționalã adecvatã duce bolnavul spre creștereaabilitãților funcționale, ajutã la extinderea capacitãții existenței independenteși deschide ocazii pentru persoanele cu SM de a alege viața pe care dorescsã o trãiascã.
Multe dintre primele contacte, dintre bolnavii cu SM și terapia ocupa-
ționalã au loc în spital când pacienții au suferit o exacerbare a bolii. Scopulprincipal al tratamentului ocupațional este restabilirea activitãților existențeizilnice independente la nivele cât mai apropiate posibil de cele normalesau de cele pe care le-a avut pacientul cu SM înainte de recidivã.
Activitãțile precum spãlatul, îmbrãcatul, îngrijirea, toaleta și mâncatul
(hrãnirea) necesitã întâi evaluarea și apoi interveția cât mai timpurie a terapieiocupaționale.
Pe mãsurã ce survine restabilirea, trebuie stimulate alte activitãți,
precum deplasarea. Semnele unor ameliorãri continue, indicã modificareastrategiilor de tratament astfel încât sã fie posibilã o trecere spre o mai multãindependențã în activitãțile existenței zilnice.
Este important ca pacienții sã fie încurajați și susținuți de terapeut, sã
lupte pentru independențã în activitãțile de autoîngrijire, chiar din primelestãri dupã o recidivã.
În stadiile ulterioare ale programului terapeutic va fi necesarã o
reevaluare a funcțiilor, urmatã de recomandãri și tratament acasã, pentruactivitãțile de muncã și timp liber.
O înregistrare a câștigurilor finale și comparãrile cu nivelele de
independențã a pacientului de dinainte de recidivã, formeazã baza unuiraport de examinare, care trebuie trimis echipei de îngrijire a bolnavului.
Cu puțin timp înainte, sau imediat dupã întoarcerea acasã din spital
a bolnavului cu SM, va fi necesarã o vizitã la casa sa a celui care se va ocupade terapia lui ocupaționalã. Scopurile principale ale vizitei acasã suntobservarea și evaluarea posibilitãților bolnavului cu SM de a efectuaactivitãțile existenței zilnice, apoi identificarea dificultãților sau problemelorîn privința activitãților și în cele din urmã determinarea faptului dacã suntsau nu necesare pentru activitãți, ajutoare și adaptãri structurale în casã.Avantajul principal al vizitãrii pacienților în propria lor casã este cã pot fi

232evaluate abilitãțile în activitãțile zilnice în contextul mediului în care trebuie
efectuate zilnic.
Tipul casei, amplasarea diverselor încãperi, pozițiile scãrilor interioare
sau treptelor cu balustradã, a scãrilor exterioare, și împrejmuirilor trebuie
observate și înregistrate de terapeut. Trebuie sã se observe, fãrã sã parã
indiscreție urmãtoarele:
a) Care este rolul fiecãrui membru din familia bolnavului (tatã,
mamã, copil, soț)?
b) Se dorește de cãtre familie susținerea bolnavului cu SM?
c) Câte persoane trãiesc în familie?
d) Care și câte sunt rudele dependente (copil, persoanã în
vârstã)?
e) Cine sunt întreținãtorii și îngrijitorii principali ai bolnavului?
f) Cine este acasã în timpul zilei, când și cât timp?
g) Existã relații familiale în apropiere (prieten, rude etc.)?
Prin urmare, în timpul vizitei acasã, terapeutul trebuie sã evalueze
abilitatea pacientului cu SM de a-și asuma posibilitãțile individuale ale
existenței lui zilnice în contextul vieții de familie.
Activitãțile existenței zilnice includ activitãțile de îngrijire personalã,
pe care majoritatea pacienților tind sã le efectueuze total independent și
activitãțile mai generale vieții lor sociale.
Evaluarea activitãților existenței zilnice și reevaluarea lor la intervale
regulate, asigurã o înregistrare a nivelelor de abilitate și independențã a
fiecãrui pacient cu SM. Aceste nivele pot varia în timpul perioadelor de
recidivã și restabilire.
Existã numeroase forme pentru evaluarea activitãților existenței
zilnice cu ajutorul unor indici și scale (ASHBURN, 1986 și EAKIN, 1989).
Un parametru înregistrat pentru evaluarea activitãților existenței zilnice este
timpul necesar pacienților pentru terminarea sarcinilor. Terapeutul trebuie
sã cunoascã timpul necesar fiecãrui pacient pentru îndeplinirea diverselor
activitãți și sã dea recomandãri și strategii pentru a ajuta pe bolnavi când
sarcinile consumã un timp anormal de lung, pentru a fi terminate. Factorul
timp are implicații importante, dacã pacientul suferã de obosealã și dacã
sarcinile care consumã timp distrug ordinea familialã. Folosind timpul ca
pe un factor suplimentar al evaluãrilor activitãților zilnice, terapeutul poate
comunica pacientului eventualul progres și astfel poate asigura noi încurajãri.
Activitãțile implicate în existența zilnicã nu sunt toate înregistrate prin
evaluãri și indicii. Unele activitãți, precum luatul mesei și îmbrãcatul sunt
comune tuturor persoanelor dar altele precum condusul mașinii sau plecarea
la servici pot fi relevante doar pentru unii bolnavi. Persoana care se ocupã
de terapia ocupaționalã, este necesar sã aibã aptitudini care pot ajuta

233pacientul cu SM și familia sa în planificarea existenței zilnice, pentru stilul
de viațã pe care doresc sã-l aibã.
Terapeutul poate ajuta pacienții sã facã alegeri corecte pentru ei,
lucrând cu ei pentru creerea unui plan bine gândit al existenței zilnice. Pentru
aceasta terapeutul trebuie sã se fereascã sã dicteze bolnavului ce ar trebuisã facã, și cum ar trebui sã procedeze. El trebuie sã fie atent sã nu prezinte o
atitudine negativã, amintindu-i pacientului prea des de ceea ce se aflã dincolo
de posibilitãțile sale. Pe de altã parte, terapeutul trebuie sã previnã pacientulasupra practicilor nesigure și de posibilitãțile negative ale unor alegeri pe
care dorește sã le facã. În plus, terapeutul trebuie sã fie pregãtit pentru ocaziile
în care pacientul nu-i va urma sfaturile și trebuie sã reziste sã nu manifestedezaprobare sau dojanã.
De la bun început, terapeutul trebuie sã informeze pacientul asupra
felului în care a realizat evaluarea activitãții existenței zilnice. Ei vor discutadespre diversele activitãți importante ale unei zile obișnuite. Terapeutul
trebuie sã stimuleze pacientul sã identifice sarcinile necesare zilei obișnuite
și sã decidã care sunt esențiale.
Activitãțile esențiale sunt cele care trebuie îndeplinite din motive
personale, precum mersul la toaletã sau luarea mesei; sau din motive
familiale, precum dusul sau adusul copiilor la școalã. Unele sarcini esențialepot fi modificate în ceea ce privește momentul din timpul zilei când trebuie
fãcute, pe când altele pot fi îndeplinite într-un moment specific al zilei. Alte
activitãți zilnice pot fi organizate în jurul celor care sunt esențiale.
Terapeutul trebuie sã determine de la început momentul zilnic al
oboselii bolnavului. Activitãțile care solicitã cea mai mare energie sau
concentrare trebuie programate în perioadele din zi când pacientul se simtecel mai puțin obosit.
Pot fi recomandate perioade de odihnã sau un scurt somn la amiazã
pentru a reduce oboseala, astfel încât sarcinile sã poatã fi efectuate dupãamiaza sau seara. S-a observat cã, pacienții nu îndeplinesc toate activitãțile
existenței zilnice pe care sunt capabili sã le efectueze (NICHOLAS, 1976).
STAPLES și LINCOLN (1979) au observat discrepanțe între abilitatea
pacienților cu SM de a efectua activitãțile existenței zilnice, observate de
preferințã într-o unitate de recuperare – și activitãțile îndeplinite de pacienți
la domiciliu și relatate de rude. Astfel de discrepanțe nu sunt exclusive pentruSM, ele au fot raportate și la bolnavii cu accidente vasculare cerebrale
(ANDREVS și DEWART, 1979). Aceste rezultate nu pot fi specifice grupelor
de diagnostic studiate (SM și accidentele vasculare cerebrale), dar potreprezenta o trãsãturã mai generalã a comportamentului lor (LINCON 1981).

234În general, majoritatea oamenilor nu îndeplinesc toate sarcinile
existenței zilnice de care sunt capabili din mai multe motive, unul dintre elefiind o diviziune a muncii în familie, pe motiv de educație a copiilor.Important este cã diferitele activitãți necesare pentru mersul bun algospodãriei sã fie fãcute fãrã piedici, împãrțite între toți membrii familiei.
Pot exista însã și alte motive, mai subtile, pentru care pacienții nu
îndeplinesc toate activitãțile de care sunt capabili. Activitãțile pot fi prea
grele și obositoare sau pot sã nu fie rezolvate conform standardelor de igienãale pacientului și nu sunt încercate deloc (DE SOUZA, 1984). Unii paciențicu SM, poate nesiguri în relațiile lor, pot sã se comporte în mod deliberatîntr-o manierã mai neajutoratã, pentru a obține mai multe contacte fizice șiintime cu partenerii lor.
Când pacienții cu SM nu îndeplinesc toate activitãțile existenței zilnice
de care sunt capabili, trebuie cãutat de cãtre terapeut care sunt cauzele.Unele motive sunt foarte serioase în cadrul contextului familiei și a viețiisociale a unui individ și prin urmare, nu se poate presupune cã nerealizareasarcinilor se datorește SM. Acolo unde SM este cauza nerealizãrii sarcinilorpe care dorește sã le facã, terapeutul poate ajuta prin intervenții pozitive.
Terapia ocupaționalã adecvatã, recomandãrile, ajutoarele sau
dispozitivele pot da pacientului cu SM posibilitatea de a realiza activitãțiledorite. Dacã terapeutul bãnuiește cã hiperdependența de îngrijitor sedatoreazã motivelor psihologice sau emoționale, poate fi utilã trimiterea laun psihoterapeut.
Pentru mulți pacienți cu SM care ajung cu un grad mai mic sau mai
mare de invaliditate datoritã progresãrii bolii, utilizarea mijloacelor auxiliare
poate fi singurul mijloc de menținere a independenței în activitãțile existențeizilnice. Înainte de prescrierea unui mijloc auxiliar trebuiesc examinate:
a) dexteritatea manualã a bolnavului;b) capacitatea lui fizicã;c) funcția senzitivã;
d) discriminarea vizualã;
e) memoria pe termen scurt și cea pe termen lung.
Deși ajutoarele vor fi prescrise pentru a compensa unele deficite fizice,
vor fi necesare anumite abilitãți fizice pentru ca ele sã poatã fi utilizate cusucces. Este important ca pacientul cu SM sã recunoascã sã utilizeze cu succesmijlocul auxiliar prescris. Eșecul poate duce la respingerea de cãtre pacient
a ajutorului, sentiment de demoralizare și suspectarea mijloacelor auxiliare
care vor trebui introduse în viitor.

235Pacientul trebuie încurajat de terapeut sã participe la deciziile
referitoare la mijloacele auxiliare, și dacã este posibil sã i se permitã sã aleagãun ajutor dintr-o serie care este adecvatã și accesibilã. Utilizarea unuidispozitiv de ajutorare nu trebuie forțatã, indiferent cât de necesarã poateapãrea utilizarea sa. Rãbdarea și convingerea sunt adesea necesare pentrucei cu SM care pot vedea necesitatea unui mijloc auxiliar de ajutor ca unsemn cã boala s-a agravat.
La o mare parte a bolnavilor cu SM, oferirea unui mijloc auxiliar
este doar începutul muncii terapeutului. Unii bolnavi vor avea nevoie doarde o simplã explicație și de o singurã demonstrație pentru a folosi cu succesajutorul. Alții pot necesita instrucțiuni mai ample. Cei cu vederea slabã potavea nevoie sã li se arate de mai multe ori cum sã utilizeze un mijloc auxiliarși poate de mai multe instrucțiuni verbale și încercãri de folosire subsupraveghere.
Pacienții care au disfuncția memoriei pot avea nevoie sã li se arate
de cãtre terapeut de mai multe ori cum sã foloseascã ajutorul. Este util sã sedea instrucțiuni clare, scrise, cu imagini sau diagrame dacã este posibil.
Într-un plan de tratament pe termen lung va fi necesar sã se analizeze
ajutoarele utilizate de fiecare persoanã la intervale regulate. Pe mãsurã ceboala progreseazã unele ajutoare pot deveni nefolositoare și trebuieschimbate cu altele care sunt mai adecvate. O analizã regulatã poate identificadispozitivele de ajutorare care sunt depãșite sau scoase din uz. Toatedispozitivele de ajutorare nefuncționale trebuie retrase de la bolnavi,deoarece pot pune în primejdie siguranța lor, dacã pacienții persistã sã leutilizeze.
Adaptãrile locuinței sunt probleme deosebite pentru bolnavii cu SM
atât din punct de vedere medical cât și material. Majoritatea paciențilorinvalidați de SM necesitã unele adaptãri în cãminele lor. Terapeutului i secere sã facã evaluãri și referate pentru medicul familiei și echipa de ocrotire,precum și celor care vor efectua adaptãrile acasã (arhitecți, electricieni,constructor etc.). Adaptãrile casei vor avea avantaje și dezavantaje, dintrecare nu toate pot fi evidențiate de la început. Discuțiile cu pacientul și familiasa sunt necesare. Deoarece multe dintre adaptãrile structurale ale locuințeisunt costisitoare și în mare parte ireversibile, terapeutul trebuie sã fie convinscã adaptarea este nu numai necesarã dar și doritã de pacientul cu SM șifamilia sa. Trebuie reținut cã locuințele au, pentru cei ce locuiesc în ele,valoare emoționalã, psihologicã și socialã.
Terapeutul trebuie sã lupte pentru o decizie luatã de întreaga familie,
și sã reținã cã locuința nu este doar un spațiu în care se trãiește, ci și mediulîn care persoanele cu SM și familiile lor primesc vizitatori, au multe tipuri

236diferite de relații și își cresc copiii. Trebuie sã se aibã grijã sã se permitã cât
mai multe alegeri posibile, în funcție de stil, design, culori preferate etc.
În orice societate, casele sunt una dintre investițiile financiare majore
pentru cei care pot sã fie proprietarii unei locuințe. Sunt unele adaptãri,precum o toaletã suplimentarã la parter, care pot adãuga valoare casei, darsunt altele care îi scad din valoare, precum elevatoarele din camera de baie.Modificãrile structurale severe pot face dificilã vânzarea casei, dacã familiaar dori sã o facã, sau dacã va trebui sã se mute. Când se fac recomandãri înprivința adaptãrilor pentru viața din casã, terapeutul va trebui sã ia în seamãtoți acești factori diverși, indicați de bolnav și familia sa. Cel mai bun sfat șiajutor pe care terapeutul le poate oferi, poate fi furnizarea cunoștințelor șiinformațiilor necesare pentru a permite bolnavului cu SM și familiei sale sãia propriile decizii.
Activitatea profesionalã trebuie sã stea pe primul plan în atenția celui
care conduce terapia ocupaționalã a bolnavilor cu SM.
Majoritatea persoanelor cu SM sunt adulți tineri, unii cu studiile
încheiate, alții nu. La începutul bolii toți acceptã sã facã parte din forța demuncã și sã poatã sã urmeze o carierã. Terapeuții au rolul de ajuta paciențiicu SM sã-și exploareze capacitãțile de muncã și interesele.
Pentru a introduce terapia de reabilitare profesionalã, terapeutul
trebuie sã evalueze fiecare individ în parte. Trebuie luați în considerare mulțifactori: aspirațiile pacientului, dacã scopurile sunt realiste, gradul experiențeiprofesionale și tipul de muncã care este necesar în comunitatea localã etc.
Obiectivele urmãrite de terapeuți sunt:
a) Testarea și evaluarea capacitãții de muncã legate de sarcinilespecifice profesiunii dorite;b) Evaluarea capacitãții de învãțare a pacientului și posibilitãțilorde pãstrare a aptitudinilor;c) Evaluarea factorilor fizici, psihologici și sociali, precum și tole-rarea muncii, obiceiurile și calitãțile personale;
Unii pacienți pot fi sfãtuiți sã-și reorienteze cariera lor într-o direcție
ușor diferitã de prima lor preferințã. Sigur cã existã bolnavi cu SM incapabilide o activitate care sã le aducã un venit. Cei care sunt pensionați pot sãurmeze, la domiciliu sau într-un centru de recuperare pentru SM, diferiteforme ale terapiei ocupaționale pentru menținerea unor dexteritãții legatede profesie sau pentru recâștigarea unor mișcãri necesare în activitãțileexistenței zilnice.
Cu cei care doresc sã-și pãstreze sau sã-și câștige unele dexteritãți
legate de profesia lor, terapeutul trebuie sã urmeze o terapie ocupaționalãindividualã. Mișcãrile necesare oricãrui fel de activitate, precum și cele

237necesare autoîngrijirii se pot recupera și menține și prin o terapie ocupaționalã
de grup.
Nu trebuie uitat de cãtre terapeut, organizarea timpului liber al
bolnavului cu SM. Existã unele tendințe de îndepãrtare a terapeuților deactivitãțile din timpul liber, unii considerând cã acest lucru este o metodãînvechitã.
Introducerea unei noi meserii sau unui nou hobby poate aduce multã
plãcere și o îmbunãtãțire a unor funcții ale bolnavului cu SM. Pentru mulțipacienți cu SM, care odatã cu progresia bolii au din ce în ce mai mult timpliber, nu trebuie subestimate avantajele învãțãrii noilor activitãți. Artele șimeseriile, ca un mediu terapeutic dezvoltã aptitudini de dexteritate, precizieși ingeniozitate, asigurând în același timp o modalitate pentru manifestãrileemoționale și creative ale bolnavilor.
Pentru unii pacienți, în special femei, abilitatea de a coase, broda,
țese și împleti poate constitui contribuția lor practicã la ajutorarea familieisau chiar o sursã suplimentarã de câștig.
Muzica, teatrul, pot asigura de asemenea modalitãți de exprimare
pentru pacienții cu SM. Unii pot avea un talent natural pentru astfel deactivitãți și trebuie încurajați și sprijiniți, deoarece le sublineazã individuali-tatea și asigurã un mediu pentru contacte cu persoane cu aceleași idei șipreocupãri. Existã multe sporturi în aer liber care sunt adecvate și accesibilepersoanelor cu invaliditãți (CROUCHER ,1981). Este de asemenea impor-tant sã se ofere ajutor pacienților cu SM care doresc sã includã sportul înmodul lor de viațã. Unele activitãți sportive precum înotul (GEHLSEN;GRIGSBY și WINANT, 1984) și cãlãria (SAYWELL, 1975) pot asigurametode terapeutice adecvate pentru tratament. VANEY folosește cãlãritulca metodã de tratament chiar pe perioada internãrii în clinica de recuperare.
Nu toate activitãțile în aer liber necesitã abilitate fizicã sau efort mare
și unele, de exemplu pescuitul cu undița (WARREN, 1988) pot asiguraplãcere și relaxare chiar și pentru bolnavii severi invalidați. Dansul în fotoliurulant este un mijloc extraordinar de plãcut pentru bolnavii cu SM. ăahulpoate oferi chiar și unele posibilitãți de afirmare neobișnuitã a unor bolnavicu SM. La ora actualã se organizeazã concursuri sportive pentru bolnaviiinvalidați, ocazie cu care își pot dovedi unele aptitudini.
Turismul în grup este un mijloc de relaxare și terapie pentru mulți
bolnavi cu SM. Multe persoane cu SM pot prefera participarea ca spectatorila diferite manifestãri sportive, locuri de întâlnire cu prieteni, bolnavi sausãnãtoși.
Terapia ocupaționalã nu trebuie sã lase la o parte pacientul cu SM
sever invalidat.

238Accentul terapiei ocupaționale pentru acești bolnavi, trebuie sã fie
pus pe menținerea abilitãților rãmase și pe prevenirea dezvoltãrii compli-
cațiilor. Utilizarea regulatã a evaluãrii va ajuta la identificarea abilitãții rãmase
ale pacientului și descoperirea timpurie a oricãror complicații care pot surveni.
Posibilitãțile și necesitãțile îngrijitorilor trebuie acum cuprinse mult
mai mult decât înainte într-un plan de tratament. În aceste situații, necesitãțile
îngrijitorilor nu trebuie subestimate (OLIVER, 1985) acolo unde bolnavul
cu SM este permanent dependent de alții, terapeutul poate sã învețe
îngrijitorii cu tehnici noi de deplasare și sã asigure ajutoare în avantajul
îngrijitorilor.
4. Educarea bolnavului cu SM și a familiei sale
Educarea bolnavului și a familiei sale este una din cheile succesului
echipei de tratament. Componenta educativã a îngrijirii comprehensive oferã
preocupãri personale, informații medicale și tehnice, aptitudini de adaptare
și cunoștințe de planificare a vieții. Procesul educațional este complicat și
greu, când sunt prezente deteriorãri cognitive. Informațiile noi, date
pacienților, nu sunt învãțate și în cazuri foarte severe pacienții nu pot fi
capabili sã le învețe. În aceastã situație este foarte important ca echipa de
tratament sã includã familia în procesul educațional.
Foarte important este ca bolnavii sã învețe un lucru esențial și anume
a avea SM nu exclude posibilitatea unei vieți rezonabil de normale.
Majoritatea invaliditãților sunt fie temporare, fie ușoare pânã la moderate
ca severitate și aproape toate problemele SM sunt în oarecare mãsurã,
tratabile. Scopul principal al tuturor acțiunilor întreprinse pentru persoana
cu SM este sã continue sã trãiascã bine în mediul sãu obișnuit. Pacienții
care stau cu familia realizeazã o adaptare generalã mai mare și prezintã mai
puține invaliditãți decât cei care nu stau cu familia.
Plasarea într-un sanatoriu este adesea legatã mai degrabã de pro-
blemele familiale sau cognitive decât de gradul sau tipul deteriorãrii fizice.
Chiar și cu invaliditãți severe, familiile pot menține pacienții acasã oferindu-le
resurse fizice, financiare, și emoționale adecvate. Sunt bolnavi care doresc
sã trãiascã singuri, unii folosind resurse independente de existențã.
Dupã cum am vãzut, disfuncțiile urinare sunt o problemã frecventã
și serioasã cu care se luptã atât bolnavii cu SM, cât și medicii care-i trateazã.
Dr. CLAUDE VANEY, șeful secției de neurologie a Clinicii de Recuperare
BELLVUE din Montana-Elveția propune bolnavilor cu SM afectați de
disfuncții urinare respectarea a zece sfaturi practice.
1 – Consumați în fiecare zi minimun doi litri de lichid sub formã de
bãuturi ce corespund cel mai bine gusturilor dumneavoastrã.

239Opțiunea de a reduce aportul de lichide sub pretextul de a merge
mai rar la toaletã s-a dovedit inadecvatã, dat fiind cã urina concetratãiritã și activeazã și mai mult vezica, sporind riscurile de infecție;2 – Învãțați sã cunoașteți proprietãțile diuretice ale diferitelor bãuturipe care le consumați;3 – Este bine sã mergeți la toaletã cu regularitate (de exemplu dupã2-3 ore) pentru a evita sã fiți surprinși de o nevoie imperioasã, dupãprincipiul „mai bine sã previi, decât sã vindeci“.4 – Fãcându-vã programul zilnic sau de cãlãtorie, prevedeți dinaintepauzele de toaletã;5 – Când mergeți într-un local public, întrebați de la început unde segãsesc toaletele și încercați sã vã plasați în apropiere;6 – Nu riscați sã vã iritați vezica în mod inutil (de exemplu așezându-vãpe o piatrã sau ciment);7 – Nu neglijați în nici un caz igiena intimã și rezervați-i suficienttimp;8 – Nu uitați cã „îngrijirea“ vezicii cuprinde analiza urinei pentrudescoperirea unei infecții și examenul rezuduului urinar din ultra-sonografie, un procedeu simplu și puțin traumatizant;9 – Mijloacele auxiliare, ca pungile de colectare a urinii, sondele saubenzile protectoare nu au nimic jenant, ci pot dimpotrivã sã ajutepersoanele incontinente sã iasã din izolare și sã-și gãseascã locul însocietate;10 – Nu considerați vezica dumneavoastrã ca fiind un dușman, ci caun partener, desigur puțin cam acaparator de timp, cu care va trebuisã vã familializați.
5. Organizarea terapiei recuperatorie în SM
Funcționarea echipei interdisciplinare, care este implicatã în tratarea
SM trebuie sã fie cât mai ireproșabilã. Membrii echipei trebuie sã fie cât maiaproape de bolnavi și sã-i trateze pe aceștia ca și semeni ai lor. Sunt depreferat în echipã adulți tineri bine educați în toate domeniile, necesitãțilepacienților putând fi enorme. Pacienții își interpreteazã propriile sentimenteprin cele ale echipei de tratament.
Sentimentele de disconfort personal, frustrare, nepotrivire sau
indignare pot apare inevitabil chiar în rândul membrilor echipei.
În afarã de cazul când sentimentele sunt adresate deschis de cãtre
bolnavi, ele pot crea stress membrilor echipei și dificultãți în continuareaîngrijirii bolnavilor. Adesea, membrii echipei ignorã stressul creat și adoptã

240un stil care le ascunde sentimentele fațã de pacienți sau fațã de alți membri
ai echipei. Aceste strategii duc doar la mai multe probleme, deoarece stressulignorat nu este înlãturat și sentimentele ascunse se manifestã pânã la urmã.În plus bolnavii sunt de multe ori conștienți de o oarecare tãinuire privindboala lor și pot simți un sentiment crescut de izolare.
Comunicãrile profesionale deschise cu pacienții asigurã un model
puternic pentru dezvoltarea aptitudinilor adaptative bune, asigurã paciențiiși familiile lor sã dobândeascã speranțe realiste în programul de recuperareși asigurã succes tratamentului.
Tratarea sentimentelor dificile necesitã o bunã comunicare în inte-
riorul echipei și de multe ori un ajutor venit din exteriorul ei. Echipa trebuiesã dezvolte scopuri realiste, clare fiecãrui pacient pentru a obține și a sebucura de succesele pe care le dobândesc bolnavii. Atât echipa de tratament,cât și bolnavii analizeazã care sunt rezultatele recuperãrii.
Deși mecanismul fundamental al leziunii sistemului nervos central
legat de SM este pânã acum netratabil, deteriorãrile neurologice pot fi adeseatratate simptomatic. În plus factorii care agraveazã o deteriorare suntreversibili (stimulii nociceptivi care agraveazã spasticitatea pot fi îndepãrtați).
Invaliditãțile sunt mult influențate de recuperare, în special condiția
fizicã generalã, echilibrul, efectuarea toaletei, activitãțile existenței zilnice,deplasãrile, aptitudinile pentru scaunul cu rotile și antrenare pentru mersîmbunãtãțit, pentru cei care încã umblã.
Problemele care trebuie bine evaluate având un rãspuns mai puțin
sigur la recuperare sunt: coordonarea, percepția, cognitivitatea, și învãțareaneambulatorilor sã devinã ambulatori.
Handicapurile au un potențial mare pentru ameliorare dupã trata-
mentul recuperator, deși bolnavii sunt adesea nesatifãcuți. Rezultatelerecuperatorii din acest moment sunt descrise de majoritatea celor care seocupã de aceastã formã de tratament ca „destul de bune“. Dacã terapia derecuperare asigurã pentru bolnavii de SM o activitate crescutã, un stil deviațã sãnãtos, o adaptare reușitã caracterizatã de o utilizare echilibratã aresurselor intelectuale, sociale și spirituale, noi trebuie sã ne declarãmmulțimiți și optimiști.
S-a fãcut un studiu privind recuperarea în SM bazat pe un chestionar
adresat bolnavilor internați în clinicile de recuperare pentru SM din Montanași Walenstadtberg din Elveția (F. BRONNIMAN, 1993). La chestionar aurãspuns 549 de persoane bolnave cu SM, din totalul de 1.302 cãrora le-afost trimis chestionarul.
De la început se menționeazã cã bolnavii de SM sunt mulțumiți de
prestãrile oferite actualmente de Elveția, de cãtre domeniul readaptãrii.

241Structura pe vârstã a celor chestionați este: 12% 20–34 de ani; 47%
35–54 de ani; 41% peste 55 de ani. Aproximativ 88% din cei ce beneficiazãde oferte de sejur în clinici sunt bolnavi de vârstã medie spre avansatã. În
clinica Walenstadtberg au fost internați 36%, în Clinica Montana 46%, restul
în alte clinici.
La întrebarea privind motivele principale ale sejurului de recuperare
s-a rãspuns în felul urmãtor: 7 bolnavi din 10 menționeazã oferta terapeuticã;
4 din 10 oferta medicalã; 4 din 10 pentru a schimba decorul zilnic; 4 din 10
pentru a ușura familia și 2 din 10 pentru a se întâlni cu oameni noi. Aceste
rãspunsuri indicã faptul cã aspectele sociale ale unui sejur de recuperare în
clinicã nu sunt neglijabile. Se propune separarea readaptãrii funcționale de
readaptarea socialã. Readaptarea socialã ar trebui sã se desfãșoare într-un
cadru diferit.
Privind metodele de tratament pe care le urmeazã acești bolnavi în
vederea recuperãrii, situația se prezintã astfel:
8 din 10 fac fizioterapie
3 din 10 fac regulat ergoterapie
3 din 10 fac regulat hipoterapie
3 din 10 urmeazã un regim special
2 din 10 fac hidroterapie
3 din 10 urmeazã alte tratamente: masaje, activitãți sportive,
tehnici de relaxare (yoga, gândire pozitivã, meditație, naturo-
terapie, reflexologie)
5 din 10 fac ei înșiși zilnic exerciții pentru a-și menține mobilitatea
8 din 10 urmeazã tratamente de readaptare
Mai mult de 50% din bolnavi considerã cã sunt insuficienți de
informați asupra bolii, tratamentelor existente și cã ar dori sã știe mai multe
despre aceste lucruri.
Subliniem cã 9 din 10 bolnavi sunt satisfãcuți de echipa de colaborare
interdisciplinarã care se ocupã de tratamentul lor (medici, psihologi,
infirmiere, fizioterapeuți, psihoterapeuți etc).
Majoritatea bolnavilor chestionați ridicau problema, pe bunã
dreptate, a faptului cã un sejur de 4–6 sãptãmâni pe an este insuficient pentru
a asigura o bunã recuperare. Se pare cã ar fi mai profitabil sã se practice
aceste tratamente de recuperare în mod permanent, nu odatã pe an în mod
intensiv. În general, dupã un sejur în clinici de specialitate, tratamentul este
urmat neregulat din lipsã de timp și din lipsa centrelor ambulatorii specializate
pentru recuperarea SM.
Varianta care se propune pentru îmbunãtãțirea tratamentului
recuperator a bolnavilor de SM este ca la douã clinici specializate în SM sã
fie centre madicale de cercetare și tratamente, ele urmând sã dea impulsurile

242necesare centrelor regionale care urmeazã a se crea. Clinicile ar determina
viitorul concept terapeutic și ar forma viitori specialiști, care vor lucra în
domeniul recuperãrii SM.
Pe lângã fiecare centru regional sunt necesare mai multe centre
ambulatorii (în funcție de numãrul bolnavilor) care sã promoveze untratament recuperator permanent. Iatã cum și într-o țarã ca Elveția cu vechitradiții în recuperarea bolnavilor cu SM se simte nevoia înființãrii centrelorambulatorii pentru SM. Un asemenea centru de zi am creat și noi la Oradea,care sã promoveze o terapie recuperatorie asemãnãtoare cu cea promovatãîn țãri cu vechi tradiții în acest domeniu. Este necesar un efort la nivel deîntreagã țarã pentru organizarea de centre asemãnãtoare în fiecare județ. Înacest efort trebuie sã se angajeze Ministerul Sãnãtãții, Ministerul Muncii șiProtecției Sociale etc.
Se simte nevoia de cel puțin un compartiment destinat SM într-o
Clinicã de Recuperare Universitarã, sau Spital de Recuperare profilat peSM situat într-o zonã cu climã rãcoroasã, beneficã acestei boli
6. Costurile SM
Costurile sunt mari atât pentru bolnavi cât și pentru spitale. Aceste
costuri cresc cu gradul invaliditãții. Primele cheltuieli se contureazã în juruldiagnosticãrii, cheltuielile ulterioare vin cu îngrijirea medicalã șirecuperatorie, cheltuielile pentru asistențã și însoțitori, modificãrile casniceși nu în cele din urmã, salariile pierdute. Un studiu american a estimat cãaproape jumate din venitul total pentru un pacient cu handicap mediu deSM a fost pierdut datoritã bolii.
Greutãțile sunt enorme atunci când mulți pacienți sunt neajutorați
sau devin șomeri. Asigurarea particularã, îngrijirea medicalã și ajutorulmedical, chiar și când sunt accesibile, pot sã nu fie suficiente pentru a satisfaceîngrijirea cronicã pe durata întegii vieți.
Echipa de recuperare trebuie sã evalueze necesitãțile viitoare
proiectate și trebuie sã dezvolte unele strategii pentru a ajuta pacientul șifamilia sã-și pãstreze resursele financiare.
Costul echipei trebuie sã fie calculat fațã de costul îngrijirii medicale
fãrã recuperare.
Doarece costul SM crește cu gradul invaliditãții, mãsurile care reduc
invaliditatea și cresc independența personalã trebuie sã reducã costul.
Studiile fãcute aratã cã recuperarea energicã duce la aptitudini
funcționale îmbunãtãțite și cerințe de îngrijire redusã, care pot fi menținuteperioade semnificative de timp. Îngrijirea organizatã, pe toate liniile, solicitã

243doar puțin personal suplimentar în comparație cu ocrotirea standard a
sãnãtãții și previne toate complicațiile minimalizând mai eficient invaliditãțile.În consecințã, pacienții și familiile lor necesitã acasã, mai puține ore deîngijire a sãnãtãții și mai puțin echipament. Chiar modificãrile casnice, deșicostisitoare, reprezintã doar aproximativ 1/3 din costul instituționalizãrii pedurata vieții. În cele din urmã, îngrijirea comprehensivã, bunã, trebuie sãajute bolnavii sã-și menținã mai bine ocupația și suportul familial.
Pãstrarea și dezvoltarea resurselor este o problemã care trebuie sã
preocupe tot timpul echipa de tratament. Deoarece SM este o boalã pedurata întregii vieți, cu mare impact financiar, membrii echipei trebuie sãgândeascã atent la costul și beneficiile așteptate de la recomandãrile lor.Acest fapt este real mai ales dacã boala intrã într-o fazã de invaliditateprogresivã, când pacienții și familiile se pot simți presați sã caute vindecaresau ameliorare cu orice preț.
Recuperarea devine atunci una dintre multele resurse pe care
pacientul trebuie sã învețe sã le foloseacã.
În țãrile avansate, mijloacele auxiliare sunt puse la dispoziția
bolnavului de cãtre Asigurãrile Sociale. Meritã a se trece în revistã felul cumrezolvã Asigurãrile Sociale aceste probleme, pentru bolnavii cu SM dinElveția. Este un exemplu de unde ar trebui sã se inspire și cei care elaboreazãlegea asigurãrilor sociale în România.
Lista mijloacelor auxiliare puse la dispozția bolnavilor handicapați
de cãtre Asigurãrile Sociale Federale Elvețiene este completatã periodic.Toți handicapații au dreptul la un fotoliu rulant și în anumite condiții la unfotoliu electric. Asigurãrile Sociale își asumã cheltuielile de întreținere amijloacelor auxiliare (nevalabil pentru mașini). În ceea ce privește fotoliilerulante, este vorba în esențã de înlocuirea camerelor și a pneurilor.
Condițiile pentru concesiunea (primirea) unei mașini sau pentru
asumarea cheltuielilor de amortizare sunt: bolnavul asigurat trebuie sãexercite o activitate lucrativã care sã-i permitã sã trãiascã și sã foloseascãvehiculul pentru a merge la lucru.
Un vehicul cu motor sau cheltuielile de amortizare sunt de acum
preluate de asigurãri, chiar dacã o terțã persoanã conduce bolnavul la lucru.Sunt finanțate adaptãrile necesare bolnavului, chiar și atunci când vehicululnu este folosit pentru a exercita o activitate lucrativã.
Anumite activitãți, ca muncile menajere, sunt acum tratate ca activitãți
lucrative. Aceasta înseamnã cã un asigurat handicapat responsabil cumenajul are aceleași drepturi ca un salariat, mijloacele auxiliare vizînd sã-iamelioreze prestãrile, aceasta independent de faptul cã persoana este saunu beneficiarã a unei rente de asigurãri.

244Fotoliile cu șenile și rampele erau pânã în 1989 finanțate doar pentru
a permite studii sau o activitate lucrativã. În prezent ele sunt finanțate pentrutoți handicapații care nu-și pot pãrãsi domiciliul fãrã ajutor. Deasemenea,sunt finanțate pentru activitãțile cotidiene (menaj), dispozitive de urcare ascãrilor și dispozițivele de urcare a greutãților. Beneficiarii unei rente completeau de asemenea acest drept.
Transformãrile la domiciliu necesare a îmbunãtãți mobilitatea
bolnavilor (adaptãri la cãzi de baie, WC-uri, dușuri, uși și pereți despãrțitori)sunt finanțate de cãtre asigurãri.
Lucrãrile se bazeazã pe ceea ce este necesar pentru o bunã mobilitate
și pentru a asigura o igienã corporalã bunã bolnavului.
Aptitudinile de autoîngrijire a bolnavilor de SM pot fi afectate, încât
sã consume cantitãți excesive de energie și timp. Folosind întreaga gamã demijloace auxiliare, acest timp poate sã scadã mult, fãcându-se economie șide energie. Aceste aptitudini trebuie sã fie bine evaluate prin vizite ladomiciliu, bolnavii fiind puși într-o multitudine de situații atât la domiciliucât și la deplasãrile necesare în activitãțille existenței zilnice.

245CAPITOLUL V
PREZENT ăI VIITOR ÎN TRATAMENTUL
SCLEROZEI MULTIPLE (SM)
A. Tratamentul de fond imunomodulator, de modificare a evoluției SM;
1. Medicamente cu recomandare de nivel A
a. Interferon beta -1a (Avonex)b. Interferon beta -1a (Rebif)c. Interferon beta -1b (Betaferon, Betaseron)d. Glutarimer acetat (Copaxone)e. Mitoxantrone (Novantrone)
2. Medicamente cu recomandare de nivel B
a. Azathioprinab. Methotrexatc. Imunoglbuline de uz intravenos
3. Medicamente cu recomandare de nivel C
a. Ciclofosfamidab. Cladribinec. Coclosporina
B. Tratamentul puseelor în SM;C. Tratamentul simptomatic în SM;D. Terapia fizico-recuperatorie (Fiziochinetoterapia) în SM;E. Terapia psiho-socialã în SM;F. Tratamente în SM, aflate în faza de experiment (studii clinice).
Scleroza multiplã (SM) este cea mai invalidantã boalã neurologicã a
adultului tânãr, la care se adaugã problemele legate de calitatea vieții,dificultatea de integrare în societate, riscul de șomaj, probleme afective șifamiliale, fiind evidentã necesitatea de cunoștere a etiologiei și a cercetãrilorpentru identificarea soluțiilor terapeutice optime pentru acești pacienți.

246Cercetãrile americane în domeniul SM din perioada așa numitei
„decade a creierului“ (1990–2000) au adus rezultate deosebite privindtramanentul SM. Aceste rezultate oferã premizele pentru obținerea unorargumente pentru continuarea cercetãrilor, mai ales în ceea ce priveșteterapia imunologicã în SM.
Decizia de tratament a bolnavului cu SM trebuie sã ia în considerare
un algoritm complex, cu parcurgerea urmãtoarelor etape: stabilireadiagnosticului de SM, evaluarea formei clinice și evolutive, evaluareaseveritãții afectãrii pe scale clinice pentru aprecierea evoluției și terapiei,identificarea simptomelor ce pot fi tratate separate, supravegherea evoluției,identificarea certã a puseelor bolii, stabilirea schemei terapeutice, iden-tificarea și tratarea eventualelor efecte adverse medicamentoase și urmãrireaeficacitãții și toleranței tratamentului.
Tratamentul cuprinde urmãtoarele etape:A. Tratamentul de fond imunomodulator, de modificare a
evoluției bolii;
B. Tratamentul puseelor bolii;C. Tratamentul simptomatic;D. Terapia fizicã recuperatorie;E. Terapia psiho-socialã;F. Tratamente aflate în faza de experiment.
A. Ultimii ani au adus progrese însemnate în tratamentul bolnavilor
cu SM. Unul dintre aceste progrese este grupul de medicamente imuno-modulatoare și imunosupresoare. Medicamentele imunomodulatoare șiimunosupresoare utilizate în tratamentul SM pot fi clasificate astfel:
A. Medicamente cu recomandare de nivel A. Aici intrã:
a. Interferon beta-1a (Avonex)b. Interferon beta-1a (Rebif)c. Interferon beta-1b (Betaferon și Betaseron)d. Glatiramer acetat (Copaxone)e. Mitoxantrone (Novantrone)
2. Medicamente cu recomandare de nivel B. Aici intrã:
a. Azathioprinab. Methotrexatc. Imunoglobuline de uz intravenos
3. Medicamente cu recomandare de nivel C. Aici intrã:
a. Ciclofosfamidab. Cladribinec. Ciclosporina

2471. Medicamente cu recomandare de nivel A.
Dupã publicarea în 1993 a studiului Nord-American asupra inter-
feronului beta-1b (IFN-1b), câteva studii majore privind terapiile caremodificã boala IFN B -1b, IFNB-1a și Copolymer 1 (Cop 1) au arãtat unelebeneficii pentru forma recurent-remisivã a SM (SMRR), în timp ce doar unulpentru forma secundar-progresivã (SMSP).
Nevoia pentru un consens internațional asupra folosirii agenților
modificatori ai bolii în SM, a fost ridicatã în timpul unor conversații informaleprintre specialiștii internaționali în SM. Un comitet de conducere a fost invitatde cãtre producãtori sã pregãteascã o schițã inițialã.
A fost fãcutã o cercetare în literatura de specialitate pentru a identifica
articolele despre probe terapeutice cu agenți modificatori în SM. Ca șicompletare, comitetul a decis ca rezultatele din studiile controlate ar trebuiluate în considerare. Un numãr de 70 de specialiști în SM din toatã lumea,identificați de un comitet de conducere, au fost invitați la un atelier de lucrupentru a discuta schița inițialã a documentului și sã-și spunã punctele devedere.
Realizând faptul cã era imposibil sã fie invitați toți specialiștii din toatã
lumea, acest grup inițial a fost ales sã fie reprezentativ pentru țãrile lor, înfuncție de numãrul de pacienți cu SM din aceste țãri. Celor 39 de specialiștiîn SM din 25 de țãri, care au rãspuns invitației de a participa la atelierul delucru li s-au trimis copii dupã schița textului, înaintea întâlnirii. Pe bazasugestiilor lor au fost fãcute schimbãri ale documentului înaintea întâlniriiacestor specialiști și a comitetului de conducere, la atelierul de lucru, care aavut loc la Paris în iunie 2000. La acest atelier de lucru, cei care au comentatsau au avut respingeri parțiale sau completãri asupra punctelor din schițã,au fost invitați sã-și prezinte punctele de vedere. Ca și rezultat al discuției,care a urmat, conținutul declarației a fost modificat și participanții au votatdeclarația. Discuții ulterioare și voturile au continuat pânã grupul a ajuns laun consens. Fiecare dintre recomandãrile fãcute au fost acceptate completsau cu mici rezerve de cãtre 95% din cei prezenți. Grupul din Paris aconsiderat cã este important ca recomandãrile sã aibã pãrerea unor experți,care sã asigure cã toate punctele relevante au fost acoperite și rezolvate.Noua schițã a declarației a fost deci trimisã celor 31 de specialiști care aufost ivitați la Paris la atelierul de lucru, dar nu au putut participa direct șialtor 53 de lideri internaționali în SM, pentru comentarii ulterioare. A fosttotuși decis ca acest consens stabilit la Paris sã nu fie schimbat în favoareacomentariilor, decât dacã au adus puncte noi, care sã sublinieze ce nu a fostrezolvat în discuțiile anterioare. S-a hotãrât cã pacineții propuși pentruînceperea terapiei trebuie:

2481. Sã aibã un diagnostic cu SM potrivit criteriilor McDonald;
2. Sã aiba un curs al bolii, care sã includã atacuri clinice (excluzând
SM primar progresivã, pentru care nici o terapie nu s-a dovedit a fi
eficientã);
3. Sã aibã boala continuu activã, indicatã de istoricul clinic sau
examinãri RMN;
4. Pacienții trebuie sã fie de acord cu examinãri regulate din partea
unui medic;
5. Trebuie sã fie fãcutã clarã educarea (informarea) pacientului înaintea
prescripției și pacientul (sau în anumite cazuri îngrijtorul) sã înțeleagã
potențialele beneficii și riscuri ale tratamentului;
6. Medicul care face prescripția (ideal este ca acesta sã fie neurolog)
trebuie sã aranjeze susținerea continuã în timpul tratamentului;
7. Revizuirea periodicã a pacienților trebuie sã cuprindã:
a) monitorizarea eficienței tratamentului și evaluarea continuãrii
sau schimbãrii terapiei;
b) sã asigure tot timpul acordul bolnavului;
c) sã monitorizeze efectele secundare la orice terapie
recomandatã;
8. Este cunoscut faptul cã indicațiile și condițiile subliniate mai sus pot
merge dincolo de sfera obișnuitã a practicii neurologice. Este
recomandat, de aceea, ca deciziile despre agenții modificatori (care
pacienți sã primeascã tratamentul, care agenți ar trebui folosiți sau la
care pacienți tratamentul ar trebui schimbat sau întrerupt) sã fie luate
de neurologi, care sunt experimentați în managementul pacienților
cu SM;
9. Este știut cã un subgrup de pacienți pot avea o istorie lungã de
inactivitate clinicã sau RMN. În timp ce acești pacienți nu sunt tratați,
SM este impredictibilã, și ei trebuie urmãriți la intervale regulate
pentru a detecta orice evidentã activitate a bolii;
10.Medicii trebuie sã avertizeze pacienții asupra efectului agenților
modificatori ai bolii, asupra fertilitãții și despre siguranța lor în timpul
graviditãții sau alãptãrii, care nu a fost încã stabilitã.
Recomandãrile asupra tratamentului sunt urmãtoarele:
1. Tratamentul trebuie luat în considerare la începutul bolii la toți
pacienții care se încadreazã în criteriile de tratament.
2. Toți agenții modificatori ai SM pentru care existã evidențe convin-
gãtoare din probe preclinice: IFN B-1a (Avonex și Rebif), IFN B-1b
(Betaferon și Betaseron), și glatiramer acetate (Copaxone) ar trebui
sã fie disponibili medicilor, astfel încât ei sã poatã determina agentul
potrivit pentru a fi folosit individual.

2493. Existã o evidențã a efectului de rãspuns la dozã cu anumiți agenți
dintre aceștia. Pentru a asigura categoria de opțiuni de tratamente,întreaga categorie de doze a fiecãrei terapii ar trebui sã fie disponibilemedicilor.
4. Terapia ar trebui sã fie continuã și doar dacã este clarã lipsa bene-
ficiului clinic, sunt intolerabile efectele secundare, apar date noi caredescoperã alte motive pentru întrerupere, sau o terapie mai eficientãeste disponibilã, atunci tratamentul poate fi întrerupt.
5. Este rezonabil a se recomanda folosirea altor agenți modificatori de
boalã, care s-au arãtat eficienți la pacienții care nu pot sã foloseascãmedicamente modificatoare de boalã aprobate, datoritã efectelorsecundare intolerabile sau dacã se aratã lipsa unui rãspuns clinic latratamentul cu aceste medicamente modificatoare de boalã aprobate.
6. Odatã cu descoperirea de noi tratamente cu alți agenți terapeutici
care vor deveni disponibili, reviziile periodice și modificãrile acesteideclarații consensuale de la Paris, vor fi nevoite sã rãspundã laasemenea schimbãri.
Mai mulți factori ar putea indica inițierea tratamentului la pacienții
individualizați, cum ar fi creșterea frecvenței puseelor, severitatea puseelorși numãrul de leziuni pe RMN. Numãrul puseelor este motivația principalãpentru inițierea terapiei la pacienții cu SM (POLMAN C., POZZILLI C., 2001).De-a lungul Europei numãrul obișnuit de pusee pe care pacientul le-a avutînainte de inițierea terapiei cu agenți modificatori ai bolii, a fost de patru.Cele mai notabile diferențe între țãri sunt între țãrile mediteraneene (Spania,Grecia, Italia), unde medicii au tendința de a începe tratamentul cu agențimodificatori ai bolii, dupã câteva pusee, și țãrile din nordul Europei undepacientul începe tratamentul atunci când începe sã se deterioreze. De aceea,mai mulți pacienți cu SM SP sunt tratați în aceste din urmã țãri. În Anglia șiOlanda solicitarea pacienților pentru tratament este semnificativ mai maredecât în alte țãri europene, arãtând importanța în alegerea tratamentului decãtre pacient. În prezent în Europa, aproximativ 65% din pacienții cu SMRR și 50% din pacienții cu SM SP sunt pe terapie cu agenți modificatori aibolii (Avonex, Rebif, Betaferon sau Copaxone). Recomandarea terapiei cuagenți modificatori ai bolii pentru SM RR, cea mai ridicatã este în Italia,Germania și Franța.
Sã discutãm în parte fiecare medicament cu recomandare la nivel A.
a.Avonex – este interferonul beta-1a, produs prin tehnici de inginerie
geneticã, în care gena pentru interferon beta-1a a fost indusã în ADN-ulcelulelor ovariene de hamster, rezultatul fiind un interferon identic castructurã cu cel natural uman și complet glicozilat. Avonex se prezintã sub

250formã de flacoane de pulbere ce conțin 30 mcg (6MIU) interferon beta-1a și
care se administreazã intramuscular o datã pe sãptãmânã. Cel mai marestudiu european multicentric cu Avonex este cel efectuat de CLANET M. și
colab. (2002). Pacienții au avut SM clinic definitã de cel puțin un an, forma
clinicã recurent remisivã cu scala EDSS la intrare în studiu între 2 și 5,5,având cel puțin 2 pusee în ultimii 3 ani anterior intrãrii în studiu. Rezultatele
studiului au fost grupate astfel:
– eficacitatea tratamentului cu Avonex 30 mcg i.m. o datã pe sãptãmânã
s-a menținut constat pe parcursul a 4 ani de terapie;
– nu au fost diferențe semnificative statistic între dozele de 30 mcg și
60 mcg, privind eficacitatea;
– dupã 4 ani de tratament, procentajul cumulãrii de pacienți la care
dizabilitatea nu a progresat (obiectivul primar) a fost de 52% la grupul
Avonex 30 mcg i.m. o datã pe sãptãmânã și 57% la grupul cu Avonex60 mcg i.m. o datã pe sãptãmânã;
– dupã 4 ani de tratament, rata medie a puseelor a scãzut de la 1,3/an
anterior tratamentului la 0,74/an (doza 30 mcg) și 0,75/an (doza de60 mcg);
– procentajul de pacienți fãrã pusee a fost de 18% la 30 mcg și 19% la
60 mcg;
– procentajul de pacienți care au întrerupt studiul din cauza efectelor
adverse a fost de 4% la doza de 30 mcg și 6% la doza de 60 mcg;
– procentajul de pacienți care au dezvoltat anticorpi neutralizanți cu
titru peste 20, a fost de 2,3% pentru doza de 30 mcg si 5,8% pentru
doza de 60 mcg.
În concluzie, Avonex a redus semnificativ rata de progresie în SM RR,
rata puseelor clinice și RMN și de asemenea atrofia cerebralã cu 55%.
b. Rebif – a fost testat pentru utilizarea în tratamentul SM RR într-un
trial multicentric, dublu orb cu control placebo (PRISMS) cu scor EDSS maimic de 5 și 2 sau mai multe pusee în ultimii 2 ani. Bolnavii au fost tratați 2
ani, fie cu placebo, fie cu Rebif, în douã variante de dozã (22 mcg = 6 MIU
sau 44 mcg = 12 MIU), administrat subcutanat de trei ori pe sãptãmânã.Comparat cu placebo, tratamentul cu Rebif 36 MIU pe sãptãmânã a redus
rata puseelor cu 32% și de asemenea s-a redus numãrul leziunilor RMN
evolutive cu 78%. Studiile clinice au demonstrat eficiența sa clinicã pentruSM RR cu scor EDSS mai mic de 5. Doza de administrare este de 44 mcg
subcutanat de 3 ori pe sãptãmânã. BÃJENARU O. (2004) recomandã ca
începerea tratamentului sã se facã în prima lunã cu 22 mcg subcutanat de 3ori pe sãptãmânã, pentru a minimaliza efectele secundare inerente inițial.

251Rezultatele studiului de mai sus a fost asemãnãtor cu studiul cu Avonex,
diferențe semnificative fiind doar în privința anticorpilor neutralizanți, în titrumult mai mic în cazul Avonex.
c. Interferonul beta-1b – care se comercializeazã sub formã de
preparate tipizate ca Betaferon și Betaseron, a fost prima moleculã deinterferon beta sintetizatã prin inginerie geneticã. Forma de prezentare esteca pulbere liofilizatã, doza uzualã fiind de 250 mcg (8MIU) subcutanat, lafiecare douã zile. Betaferonul a fost utilizat în SM forma RR la bolnavii cuscor EDSS mai mic sau egal cu 5,5, care aveau cel puțin douã pusee înultimii 2 ani. Bolnavii au primit fie placebo, fie o dozã mai micã (1,6 MIU),fie o dozã mai mare (8 MIU) de interferon beta 1b subcutanat, comparativcu placebo. Comparativ cu placebo, bolnavii care au primit doza de 8 MIUinterferon beta -1b, dupã 2 ani au avut o reducere a ratei puseelor cu 34%,media numãrului de leziuni RMN mai micã cu 83%, iar volumul noilorleziuni RMN a fost redus cu 17,3%. Reducerea progresului handicapurilornu a fost influențatã statistic semnificativ dupã administrare de 2 ani, doardupã 3 ani de tratament s-a observat o reducere a ratei progresiei dizabilitãții.
În concluzie, studiile clinice au demonstrat eficiența sa clinicã pentru
SMRR cu scor EDSS mai mic de 5,5 și pentru SMSP cu scor EDSS mai micde 6,5. S-a evidențiat faptul cã Betaferonul a redus semnificativ rata puseelorclinice acute și a acumulãrii de leziuni evidențiate RMN, dar efectul asupralimitãrii progresiei invaliditãții a fost mai puțin evidențiat și aceasta dupã celpuțin 3 ani de tratament.
În ultimul timp s-a studiat corelația dozã-efect în tratamentul cu
interferon beta a SMRR. Mecanismele moleculare de acțiune a interferonuluiBeta la nivel celular, studiile farmacodinamice și clinice a interferonului Beta-1a (Avonex și Rebif) și interferon Beta-1b (Betaferon și Betaseron)evidențiazã o relație dozã-efect a interferonului Beta în SM. Relația dozã-efect nu este linearã, la doze mari sau administrãri frecvente apare unfenomen de plafonare a efectului biologic. Studiile clinice seriale efectuatecu fiecare din interferonii Beta aflați în uz, au stabilit dozele optime pentrufiecare din produse, doze peste care nu s-a mai obținut o creștere a eficacitãțiiclinice, ci una a efectelor adverse și a creșterii de anticorpi neutralizanți.
Un impediment în tratamentul SM cu Interferon beta este apariția anti-
corpilor neutralizanți. Apariția anticorpilor neutralizanți pare sã depindã destructura antigenicã și gradul de „non self“ al fiecãrei molecule de interferonși excipienții utilizați (o schimbare a excipienților la preparatul Avonex aadus scãderea dozei de anticorpi de la 22% la 5%), gradul de glicozilare amoleculei de interferon, care „mascheazã“ componenta proteicã antigenicã(formele glicolizate sunt mult mai puțin antigenice), frecvența administrãrii

252și doza administratã are deasemenea legãturã cu titrul anticorpilor neutra-
lizanți. Prezența anticoprilor neutralizanți este una din cauzele scãderiibiodisponibilitãții interferonului Beta. Acești anticorpi pot apãrea începândcu primul trimestru de tratament, având ca efecte negative abolirea biodispo-nibilitãții interferonilor Beta și scãderea eficienței terapeutice, pânã la unnivel asemãnãtor cu pacienții netratați. Titrul de la care este evidentã acti-vitatea defavorabilã clinic și RMN a anticorpilor este în general 20 UN/ml.
Datoritã structurii imunogenice, modului de administrare și producție
diferit, cele trei forme comerciale de interferon Beta au generat o incidențãdiferitã a apariției anticorpilor neutralizanți (Avonex 2–6%, Rebif 14–25%,Betaferon 25–38%). Anticorpii neutralizanți acționeazã încrucișat cu diver-sele produse de interferon Beta, indiferent de produsul care i-a generat,dupã apariția acestora schimbarea unei forme comerciale cu alta fiindineficientã.
Se pune problema duratei de tratament cu interferon Beta în SM RR.
Studiile PRISMS 4 și European Dose-Comparison au pus în evidențã faptulcã eficacitatea medicației cu interferon Beta se menține pe termen lung (chiardupã 4 ani). Hotãrârea de continuare a terapiei se face pe baza analizeiindividuale a fiecãrui bolnav, analizând raportul eficiențã-siguranțã,neexistând încã reguli științifice recunoscute. Studiul european privindinterferonul Beta-1B pentru Betaferon și studiul IMPACT pentru Avonexau demonstrat unele efecte pozitive și pentru forma secundar progresivã aSM. Astfel, trecerea de la forma remitent-recurentã la cea progresivã nu ar fiun criteriu de oprire a tratamentului, mai ales dacã forma progresiv secundarãeste însoțitã de pusee.
Frecvența de peste 4 pusee semnificative pe an (în timpul trata-
mentului), pusee ce au modificat negativ scorul de invaliditate, începândcu al doilea an de tratament ar fi un semn de ineficiențã a interferonuluibeta. Se știe cã o proporție de 12–16% din bolnavi au la început o rezistențãla tratamentul cu interferon Beta. Depistarea acestora înaintea începeriitratamentului ar fi idealã, pentru cã aceștia vor genera un eșec terapeutic.Existã metode de depistare a acestor bolnavi, dar nu sunt încã larg acceptateși sunt foarte scumpe. Criteriul de întrerupere al tratamentului este și aparițiaanticorpilor neutralizanți în doza de 20UN/ml.
Deasemenea, se considerã cã progresia handicapului cu minimum
un punct la 6 luni, pe scala EDSS sau în cazul scorului MFSC, scãderea cupeste 20% în performanța activitãții mâinilor sau creșterea cu mai mult de30 secunde a timpului de deplasare la parcurgerea a 7,5 m, ar fi condițiisuficiente pentru a afirma ineficiența terapiei dupã cel puțin 1 an de tratamentși bineînțeles posibilitatea întreruperii acestuia. Desigur, prezența unor reacții

253adverse severe, intolerabile sau care nu pot fi influențate printr-un tratament
adjuvant, constituie un criteriu de întrerupere a terapiei. Frecvența efecteloradverse se citeazã a fi între 2–6%. Cel mai frecvent efect advers este citat cafiind starea pseudogripalã, ce a apãrut la 30–60% din bolnavi. Secaracterizeazã prin curbaturã, mialgii, cefalee, febrã, simptome care audiminuat de-a lungul tratamentului. A doua categorie de reacții adverse aufost reacțiile locale la locul injectãrii, care sunt mai frecvente la administrareasubcutanatã și la doze mari, fațã de administrarea i.m. Se mai citeazã careacții adverse, dureri precordiale și abdominale, astenie, anemie,limfopenie, neutropenie, trombocitopenie, tahicardie, aritmie, dispnee șiinsomnie. Au mai fost întâlnite, rar, creșterea transaminazelor, alopecie,tulburãri menstruale și foarte rar, adenopatie generalizatã, convulsii și chiarșoc anafilactic.
În timpul tratamentului a mai fost descrisã o aparentã accentuare a
unor simptome preexistente: spasticitatea s-a accentuat, a scãzut acuitateavizualã sau au apãrut parestezii accentuate. Necroza cutanatã a apãrut destulde rar, fiind mai frecventã la administrarea subcutanatã fațã de administrareai.m. Se citeazã și prezența la administrare de interferon Beta-1b, a douãcazuri de sindrom de diseminare intravascularã, care au decedat.
O situație mai deosebitã întâlnitã la bolnavii tratați cu interferon Beta
este apariția depresiei sau chiar suicidul. Se pune problema dacã depresiaeste un efect advers al tratamentului sau este considerat ca fiind produsã deboalã, prin mecanisme lezionale, dar și reactivã la situația sau perspectivade invalidare. Cercetãtorii înclinã spre a doua cauzã și recomandã recu-noașterea și tratamentul precoce al depresiei la bolnavii cu SM, la nevoieîntreruperea tratamentului cu interferon.
De subliniat, cã terapia cu interferon beta presupune monitorizarea
unor parametri biologici. Astfel, în terapia cu Avonex și Rebif se recomandãexecutarea din 6 în 6 luni a hemogramei complete și testelor hepatice, iar înterapia cu Betaferon, hemograma completã, testele hepatice și dozareahormonilor tiroidieni din 3 în 3 luni.
Contraindicațiile în terapia cu interferon Beta sunt: sarcina, lactația,
creșterea de 3 ori a nivelului transaminazelor, hepatita cronicã, ciroza hepa-ticã, diferite reacții alergice la interferon sau albumina umanã, insuficiențarenalã și cronicã, psihozele depresive în antecedente, epilepsia, anginapectoralã, anemia care nu poate fi corelatã, gamapatiile monoclonale.
Bolnavul trebuie informat despre posibilitatea apariției unor reacții
adverse și modul de a le combate. Astfel, sindromul pseudogripal se combateprin administrarea de paracetamol, un comprimat cu douã ore înainteainjecției cu interferon Beta, un comprimat la ora injectãrii, un comprimat la

254douã ore dupã injectare și un comprimat a doua zi dimineața. Dacã reacția
gripalã este însoțitã de slãbiciune marcatã, febrã și mialgii, utilã este
administrarea de pentoxifilin 400 de 2–3 ori pe zi, timp de 3–6 luni. În loc
de paracetamol se pot administra ibuprofen, naproxen sau chiar metilpred-
nisolon 16 mg sau prednison 20 mg, în cazuri severe putându-se administra
3 sãptãmâni.
Accentuarea spasticitãții în timpul tratamentului se poate combate prin
administrarea baclofenului.
Depresia necesitã tratament cu antidepresive, prescrise și sub obser-
vația unui psihiatru. Insomnia necesitã administrarea matinalã a interfe-
ronului și în unele cazuri, administrarea de hipnotice (Stilnox 1tb. seara).
Tulburãrile de ciclu menstrual se pot combate prin administrarea de
anticoncepționale orale.
În privința analizelor de laborator, limitele tolerate sub tratament cu
interferon Beta sunt: hemoglobina peste 9,4g/dl, leucocite peste 3.000/mm3,
granulocite peste 1.500/mm3, limfocite peste 1.000/mm3, trombocite peste
75.000, bilirubina sub 2,5 ori valoarea inițialã și fosfotaza alcalinã sub 5 ori
valoarea inițialã.
Se poate afirma cã medicația cu interferon Beta este în general bine
toleratã, dar existã posibilitatea unor rare efecte adverse, care trebuie bine
cunoscute de medic și bolnav, fiind posibilã evitarea sau tratarea lor, cu
micșorarea discomfortului fizic sau psihic al bolnavului, ce ar putea duce la
abandonarea nejustificatã a terapiei.
Am descris pânã acum efectul terapeutic al interferonului Beta asupra
formei recurent-remitentã a SM, forma sub care debuteazã majoritatea
bolnavilor. Dintre aceștia, 15% pot avea o evoluție benignã fãrã acumularea
unei dizabilitãți severe în timp. Dar 20% dintre bolnavii cu SM au debut
lent, evoluția în continuare fiind lentã, cu o continuã agravare a stãrii clinice,
definind forma clinicã primar progresivã.
Mai devreme sau mai târziu și restul bolnavilor cu SM RR evolueazã
spre estomparea puseelor și tendința de evoluție continuã spre agravarea
handicapurilor, definind forma clinicã secundar progresivã. EBERS (2001)
afirmã cã dupã 25 de ani de evoluție a bolii, majoritatea bolnavilor evolueazã
sub formã secundar progresivã a SM. În ultimul timp sunt destul de frecvente
studiile asupra efectului interferonului Beta asupra formei secundar pro-
gresivã a SM. Concluzionând rezultatele acestor studii, putem spune cã
terapia cu Interferon Beta are beneficii modeste în formã secundar progresivã
a SM. Unele studii semnaleazã cã bolnavii care, pe fondul progresiei continue
a handicapului neurologic, mai schițeazã pusee (forma progresivã cu pusee),
par sã rãspundã mai bine la terapia cu interferon Beta, dar mai ales la terapia
cu imunosupresoare.

255Analiza studiilor desfãșurate asupra influenței terapiei cu interferon
Beta în SM au fost sintetizate în 2002 de cãtre Academia Americanã deNeurologie. Concluziile sunt cã în general, interferonii Beta au eficacitate înSM RR în prevenirea dizabilitãții, reducerea ratei de pusee și modificãrilorRMN. Din acest punct de vedere, diferențele între diferitele tipuri deinterferoni sunt minime. Diferențele apar cu privire la cãile și modul deadministrare, al efectului asupra formei secundar progresive a SM și cu privirela rata de generare de anticorpi și prevenirea degradãrii cognitive.
BÃJENARU O. și colab. (2004) sintetizeazã indicațiile și efectele
interferonului Beta astfel: are indicații în forma SM RR la pacienții cu recidiveclinice, forma SM SP, la pacienții cu recidive clinice (în forma fãrã recidiveeficacitatea interferonului Beta este incertã) și în sindroamele clinice izolatecu mare risc de a se dezvolta în SM (indicație înregistratã în prezent doarpentru Avonex, dar și celelalte forme de interferon beta au în derulare studiiclinice avansate pentru aceastã indicație).
Efectele interferonului beta sunt: scade frecvența puseelor (mãsurate
clinic sau prin RMN, scade severitatea bolii, apreciatã ca încãrcare de leziuniîn secvența T2 a examenului RMN) și încetinește rata de progresie ainvaliditãții. Eficacitatea ar putea fi mai mare la pacienții cu boala la debutsau la cei cu pusee frecvente.
d. În grupul medicamentelor imunomodulatoare de nivel A intrã și
Glatiramer acetatul (preparatul Copaxone ). La început a fost cunoscut
sub denumirea de copolymer 1 și este sarea aceticã a unei mixturi depolypeptide sintetice, conținând patru aminoacizi. Aprobat de FDA –Administrația pentru Alimentație și Medicamente în 1996, a fost introduspentru reducerea puseelor la pacienții cu SM RR. Reprezintã o alternativã laterapia cu interferon Beta și poate fi foarte util pacienților care devin rezistențila terapia cu interferon Beta.
Are un profil mult mai favorabil în ceea ce privește efectele adverse,
comparative cu alți agenți disponibili cu care se trateazã SM și nu este asociatcu riscul apariției depresiei, tulburãrilor menstruale sau cu schimbãri aiparametrilor hematologici sau biochimici. Eficiența clinicã, siguranța șitolerabilitatea injectãrii subcutanate zilnice a 20 mgr glatiramer acetat a fostdocumentatã prin mai multe studii controlate cu placebo (BORNSTEIN M.B.și colab., 1987; JOHNSON K. P. și colab., 1998).
Beneficiul clinic susținut al Copaxonului a fost deasemenea raportat
la pacienții cu SMRR, observați pe o perioadã de 6 ani. (JOHNSON K.P. șicolab., 2000). Câteva studii RMN au arãtat efectul pozitiv al Copaxonuluiîn leziunile T2 reliefate cu gadolinium (MANCARDI G.L. și colab., 1998;GE Y, GROSSMAN R. I. și colab., 2000). Un studiu dublu orb aleator

256placebo-controlat, multicentru europeano-canadian, cu o duratã de 9 luni,
a demonstrat cã este o reducere semnificativã a leziunilor reliefate întratamentul cu Copaxone, comparativ cu administrarea de placebo.Copaxone reduce semnificativ activitatea bolii mãsurabilã prin RMN șipovara acesteia. Toate efectele cresc o datã cu timpul (COMI G., FILIPPI M.și colab., 2001).
POPESCU C.D. (2004) aratã cã preparatul Copaxone are un efect
favorabil semnificativ, comparativ cu placebo, asupra evoluției atrofieicerebrale. Aceste efecte se explicã prin dubla acțiune a Copaxone:antiinflamatoare și neuroprotectoare – mecanism unic. Efectele Copaxoneasupra leziunilor RMN sunt: reducerea volumului leziunilor în T2 comparativcu placebo, reducerea numãrului de leziuni care evolueazã spre „gãurinegre“, reducerea atrofiei cerebrale. Efectele RMN sunt stabile în timp (studiipe 18 luni). Cele mai numeroase studii a Copaxone au fost fãcute pebolnavii cu SM RR. Acesta se administreazã prin injecții subcutanate zilnic,în prezent studiindu-se efectul lui prin administrare subcutanatã la 2 zile sauforme de administrare oralã. Copaxone are și unele reacții adverse, celemai frecvente fiind la locul injectãrii, unde pot apare: eritem, durere,inflamație, prurit și edem local, dar niciodatã nu a dat necrozã cutanatã.Alte efecte adverse au fost: vasodilatație generalizatã cu roșeațã, dispnee,cefalee, astenie, infecții urinare, dureri precordiale, parestezii, greațã,anxietate, febra, rahialgii și reacții alergice. Cele mai multe din aceste reacțiialergice se rezolvã spontan.
S-a studiat deasemenea apariția anticorpilor împotriva Copaxone și
s-a constatat cã aceștia, deși apar din prima lunã de tratament, ating unnivel maxim la 4 luni dupã începerea tratamentului, nu sunt de tipneutralizant, nu au influențat nici dupã 6 ani eficacitatea tratamentului,pacienții care nu au mai avut pusee având titruri înalte de anticorpi. Anticorpiinu au acțiune încrucișatã cu proteinã bazicã mielinicã și nici cu interferoni.Tratamentul cu Copaxone este de 4–5 ani, se indicã la cazurile de SM RRmonosimptomaticã, este bine tolerat, nefiind limitat de asocierea altorafecțiuni la bolnavii cu SM și nu necesitã monitorizare periodicã a unorparametrii paraclinici. Se poate spune cã efectele favorabile a tratamentuluiSM RR monosimptomaticã cu Copaxone, în ceea ce privește reducererapuseelor acute, toleranța bunã și absența anticorpilor neutralizanți, face dinacest tratament o alternativã bunã la tratamentul cu interferon beta la bolnaviicu boli asociate, care contraindicã interferonul beta și la cei la care aparanticorpii neutralizanți la interferonul beta.
Dupã BÃJENARU O. (2004) studiile efectuate pânã în prezent cu
Copaxone au demonstrat eficiența clinicã pentru SM RR cu scor EDSS de

2570–5,0 și nu existã dovezi certe asupra eficacitãții sale în formele progresive
de SM. Are ca efecte: scãderea frecvenței puseelor (numãrate clinic prinRMN); scãderea severitãții bolii (apreciatã cu „încãrcare“ de leziuni însecvența T2 a examenului RMN ); încetarea ratei de progresie a invaliditãții.Spre deosebire de interferonul Beta, Copaxone poate fi folosit la paciențiicu depresie, deoarece nu induce, de regulã, o astfel de reacție secundarã.Dacã însã în cursul tratamentului (precoce sau tardiv), apar reacții urticarieneextinse se recomandã oprirea Copaxone și înlocuire cu un alt imuno-modulator (inclusiv o formã de interferon Beta).
Dupã cum am mai arãtat, studiile lui LUCCHINETTI C.F. (2000)
sugereazã cã în etiopatogenia SM existã 4 imunopatologii distincte. Acesteavor avea implicații terapeutice diferite (tratamente modificatoare de boalã:DMT). Dupã COYLE K.P. (2004), toate aceste DMT sunt costisitoare șiînainte de a le folosi trebuie studiate câteva idei controversate: Ar trebuiDMT recomandat tuturor pacienților cu SM?; Cât de timpuriu ar trebuiînceput DMT?; Cum se selecteazã care DMT sã fie folosit?; Cum se determinãrãspunsul slab sau eșecul tratamentului?; Cum se procedeazã în caz derãspuns slab sau eșec în tratament?; Care tratamente de viitor promit rezultatepositive?; Care este rolul steroizilor administrați la bolnavii cu SM?
Societatea Naționala Americanã de SM face recomandãrile pentru
folosirea DMT în SM (MEDICAL ADVISORY BOARD OF NMSS, 2002).Astfel, aprobã folosirea imunomodulatoarelor pentru toate formele acutizatede SM și pentru considerarea tratamentului la pacienții selecționați, cu primulatac. Dacã nu existã vreo contraindicație, terapia e potrivitã la toți paciențiicu recidivã, cei progresivi secundari cu recidive, pacienților cu recidivã
progresivã și la mulți pacienți cu primul atac. Singura excepție este SMbenignã, care nu e nevoie sã fie tratatã. DMT este singurul bine tolerat.Contraindicațiile sunt sarcina, alãptatul, intoleranța la DMT, alergia la
medicamente și boli asociate severe.
În ceea ce privește tratamentul SM primar progresivã, pânã în prezent
nici un tratament cu DMT n-a dus la ameliorarea bolii. S-a încercat un studiu
dublu orb cu Copaxone, dar nici pacienții cu placebo și nici cei care au
primit Copaxone n-au rãspuns în mãsura prevãzutã de studiile de istorienaturalã a bolii.
Studiile de fazã 2 cu interferon Beta în tratamentul SM primar pro-
gresivã s-au dovedit decepționante (MONTAIBAN X. și colab., 2002). Nuau fost raportate pânã în prezent rezultate din studiile cu mitoxantronã.
În 2 studii, CHAMPS și ETOMS, pacienții supuși la DMT aveau o mai
micã probabilitate a unui al doilea atac, sau sã se dezvolte leziuni RMN încreier în timpul perioadei de studiu, decât dacã ar fi primit tratament placebo.

258Studiul ETOMS, care a folosit o dozã foarte scãzutã de interferon beta 1a,
aratã cã 84% din pacienții tratați aveau, fie o acutizare clinicã, fie noi leziuni
RMN, așa cum aveau 94% din cei ce au primit placebo. ETOMS sugereazãcã e mai ușor sã se trateze devreme, din moment ce doza de interferon
Beta-1a folositã în acea probã nu a putut trata SM recidivant stabilã, în proba
cu interferon o datã pe sãptãmânã (OWIMS 1999). În rezumatimunomodulatoarele DMT ar trebui începute îndatã ce existã un diagnostic
sigur al unei forme acutizate de SM. Deasemenea tratamentul DMT poate fi
aplicat pacienților la primul atac, care întrunesc criteriile care indicãposibilitatea mare de SM. Nu este indicat a lãsa pacienților sã-și aleagã singuri
DMT.
Interferonul beta -la are eficiența mai mare când e administrat de câteva
ori pe sãptãmânã, fațã de o datã pe sãptãmânã. Frecvența dozãrii poate fi
mai importantã decât cantitatea dozei (CLANET M. și colab., 2002). Dintre
toate DMT, Copaxone are cel mai bun profil de efecte secundare.
Pacienții pot fi din punct de vedere biologic superresponderi, parțial
responderi sau chiar non-responderi la tratament. Rãspunsul poate
deasemenea sã se schimbe în timp. În general, pacienții care merg bine cuDMT prezintã activitate clinicã scãzutã. Pacienții trebuie sã primeascã
medicamentul o perioadã limitatã (în general 6 luni), înainte de a judeca
rãspunsul terapeutic. Cel mai valoros examen paraclinic pentru evaluarea
rãspunsului slab la tratament (eșec) este RMN-ul creierului. Deși valoarea
unei singure scanãri RMN a fost pusã sub semnul întrebãrii, un grup deneurologi și neuroradiologi au fost de accord sã se facã RMN-ul la pacienții
cu SM care erau sub tratament, dar numai la care era o preocupare în privința
rãspunsului la terapie (TRABOULSEE T., 2003). Rolul anticorpilorneutralizanți la interferon Beta și rãspunsul la tratament este neclar. Nu existãconsens în privința valorii sau cadrului timp recomandat pentru a evaluaanticorpii neutralizanți. Deși nivelele înalte probabil interfereazã cueficacitatea medicamentului la majoritatea, acest lucru nu este categoric (MABof NMSS – 2002).
Terapia de inducție se aplicã în prezența deteriorãrii rapide, în ciuda
terapiei imunomodulatoare rezonabile. La pacienți cu deteriorare rapidã,în ciuda tratamentului cu un DMT eficient, este mai bine sã se întrerupãtratamentul și sã se trateze câteva luni cu mitoxantrone sau ciclofosfamidãi.v. Dupã o perioadã de timp (6 luni sau mai mult), îndatã ce boala estestãpânitã, imunomodulatorul poate fi reluat.
Datoritã proprietãților complexe care privesc atât beneficiile
terapeutice, cât și reacțiile secundare și limitele de utilizare ale medica-mentelor imunomodulatoare descrise, experții în domeniu au stabilit o seriede principii care sã ghideze folosirea lor, adoptate în forme specifice de

259unele societãți naționale de SM, precum cele din SUA, Canada, Austria,
Germania, Elveția, care sunt adaptate de cãtre BÃJENARU O. și colab. (2004)la particularitãțile României.
Aceste principii adaptate sunt:1. Evaluarea diagnosticã și stabilirea indicațiilor terapeutice trebuie
fãcutã numai de cãtre medici neurologi cu experiențã în îngrijirea paciențilorcu SM (de preferat în centre medicale specializate).
2. Inițierea terapiei cu un imunomodulator este recomandatã cât mai
curând dupã stabilirea diagnosticului de certitudine de SM, conformcriteriilor MC Donald având evoluție cu recurențe și poate fi luatã în discuțiela pacienții selectionați dupã criterii suplimentare, la pacienții care au suferitun prim puseu care au risc crescut pentru a dezvolta SM;
3. Istoricul bolii, examenul clinic și RMN trebuie sã demonstreze cã
boala este activã, recomandându-se ca formele benigne de SM sã rãmânãsub observație și în situația în care, la un moment dat, boala ar deveni activã,sã se introducã tratament imunomodulator (opinie împãrtãșitã de majoritateaexperților, fãrã sã fie însã o interdicție terapeuticã).
4. Accesul pacienților nu trebuie limitat de frecvența recãderilor, vârstã
și nivel de dizabilitate (însã în limitele pentru care sunt înregistrate de cãtreautoritãțile naționale indicațiile și contraindicațiile fiecãrui tip demedicament).
5. Pacientul trebuie sã fie de accord cu supravegherea medicalã pe
termen lung.
6. Pacientului trebuie sã i se explice în detaliu avantajele, dar și limitele
și riscurile unui astfel de tratament.
7. Medicul curant trebuie sã monitorizeze posibilele reacții adverse.8. Toate preparatele medicamentoase demonstrate ca fiind modifi-
catoare ale evoluției bolii trebuie sa fie accesibile, astfel încât decizia de afolosi unul sau altul dintre medicamente sã se facã strict individualizat pecriterii medicale. Existã unele studii clinice care au demonstrat cã pentruunele dintre aceste medicamente existã un efect dozã-beneficiu statisticsemnificativ, ceea ce însã nu exclude individualizarea tratamentului.
9. Tratamentul nu trebuie oprit atâta timp cât asiguratorul evalueazã
cã poate acoperi cheltuielile legate de tratament.
10. Terapia trebuie continuatã timp îndelungat, nedefinit, cu excepția
urmãtoarelor circumstanțe (oprirea tratamentului poate conduce la orevenire a activitãții bolii ca înainte de tratament):
a) Apare o lipsã clarã a beneficiului terapeutic;b) Apar efecte secundare intolerabile;c) Date noi pun în evidențã alte rațiuni de încetare a tratamentului;

260d) Apar forme terapeutice mai bune.
11. Se recomandã ca toate formele terapeutice sã fie incluse în
programe terapeutice acoperite financiar de un sistem de asigurãri desãnãtate, astfel încât medicul și pacientul sã determine împreunã, pe o bazaindividualã, medicația cea mai adecvatã.
12. Trecerea de la un medicament la altul este permisã și trebuie sã fie
posibilã, dacã existã o rațiune medicalã pentru a o face.
13. Cele mai multe condiții medicale concurente nu contraindicã
folosirea medicamentelor imunomodulatoare.
14. Nici una din formele de terapie amintite nu este aprobatã pentru a
fi folositã de cãtre femei care doresc o sarcinã, sunt însãrcinate sau alapteazã.
15. Terapia cu mitoxantronã poate fi luatã în discuție la pacienți
selectați riguros, care fac o formã de boalã agresivã cu recãderi cu evoluțiespre agravare sau la cei care nu rãspund la interferoni sau Copaxone.
Criteriile de indicare a tratamentului imunomodulator de nivel A dupã
Bãjenaru O. și colab. (2004) sunt:
1. Certitudinea disgnosticului de SM;2. Forma recurent –remisivã a SM sau forma secundar progresivã.
Contraindicațiile tratamentului cu imunomodulatoare de nivel A sunt:
1. Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;2. Forma primar progresivã a SM;3. Depresia;4. Sarcina;5. Afecțiuni hematologice grave;6. Afecțiuni hepatice grave;7. Neoplazii8. Intoleranța la unul dintre aceste medicamente.
Eșecul terapeutic cu unul dintre imunomodulatoarele de nivel A este
definit când sub tratament un pacient face 2 sau 3 recãderi în 6 luni sau celpuțin 4 recãderi într-un an, progresia continuã a bolii sau reacții adversesevere. În aceste condiții se iau în considerare întreruperea tratamentuluiimunomodulator, schimbarea medicamentului imunomodulator, asociereacu medicamente de nivel B sau C, asocierea altor medicamente simpto-matice, asocierea corticoterapiei de scurtã duratã.
Calea de administrare nu influențeazã fundamental eficacitatea
tratamentului, dar poate influența profilul reacțiilor adverse. Existã rezultatedin mai multe studii clinice recente care demosntreazã existența unei relațiidozã-efect și mai ales o creștere a eficacitãții în relație cu frecvența dozelor,ceea ce favorizeazã administrarea unor doze mai mari și mai frecvente. Acesteconsiderații sunt însã orientative și nu exclud nici unul dintre cele 3

261medicamente imunomodulatoare de nivel A. În cele din urmã, criteriul
fundamental în conduita terapeuticã este individualizarea tratamentului încadrul indicațiilor admise și înregistrate la Agenția Naționalã a Medica-mentului, în funcție de eficacitatea sa.
Apariția anticorpilor la interferon Beta este mai frecventã la folosirea
interferonului tip 1b decât la tipul 1a, și la doze mai mari, dar semnificațialor clinicã este incertã, deoarece studiile au demonstrat cã, în timp, nivelultitrului seric de anticorpi are tendința sã scadã, chiar pe mãsurã ce tratamentulcontinuã sã se desfãșoare neschimbat. Medicamentele care sunt mai eficienteclinic au și imunogenitate mai mare, neexistând o relație statisticã întreprezența anticorpilor și eficacitatea clinicã. Evaluarea nivelului de anticorpieste justificatã doar în cazuri individuale particulare, în care la un momentdat se constatã o scãdere realã a eficacitãții clinice a unei anumite forme deinterferon Beta. În alte condiții, recomandarea actualã a experților îndomeniu este cã nu se justificã titrarea de rutinã, sistematicã, a anticorpilorla interferonul B, indiferent de tipul sãu.
Urmãrirea evoluției tratamentului pacienților cu SM, aflați sub o formã
de tratament imunomodulator cu cele 4 medicamente de nivel A, esterecomandabil a se face prin : examen clinic o datã la 3 luni (sau ori de câteori evoluația clinicã o impune), evaluarea scorurilor de dizabilitate anual(sau ori de câte ori evoluția clinicã o cere), evidența anualã a numãrului derecãderi clinice, examen RMN anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament,apoi, doar atunci când existã argumente medicale care sã justifice indicația).
e. Deși mitoxantrona (preparatul Novantrone ) este un imuno-
supresor, datoritã acțiunii lui bune în SM și a folosirii lui pe scarã largã, l-amintrodus între medicamentele de nivel A alãturi de cele 4 imunomodulatoare.Este singurul imunosupresor înregistrat de cãtre FDA în SUA și în alte țãridin Europa, ca modificator al evoluției SM. Sunt cercetãri care demonstreazã,pe lângã acțiunea lui imunosupresoare și o acțiune imunomodulatoare.
Descoperit prima oarã în 1987 de cãtre Corporația Americanã de
Cianamide, Novantrone a fost aprobat pentru a fi folosit în SUA din 1987.Novantrone, în asociere cu alte medicamente aprobate, este indicat în terapiade început a adulților cu leucemie nonlimfocitarã acutã. De asemenea,Novantrone a fost aprobat pentru a fi folosit în asociere cu corticosteroizi întratamentul durerii în cancerul avansat de prostatã hormonorefractar. Esteindicat și pentru reducerea invaliditãții neurologice și a frecvenței recãderilorclinice la pacienții cu SM progresiv secundarã, recurent progresivã saurecurent remisivã. Novantrone nu este indicat în tratamentul pacienților cuSM progresiv primarã. Cercetãrile in vitro confirmã activitatea Novantronede medicament ce are atât proprietãți imunosupresoare cât și imuno-

262modulatoare (DE CASTRO S. și colab., 1995; RIDGE S.C. și colab., 1985;
NOSEWORTHY J. H. și colab., 1991 și 1993; EDAN G. și colab., 1997;
MILLEFIORINI E și colab., 1997; GONSETTE R.E. și colab., 1990 și 1996;
MAUCH E. și colab., 1992; HARTUNG H.P. și colab., 1999; KRAPF H. și
colab., 1995; KAPPOS L. și colab., 1990; FILDER și colab., 1986;
BELLOSILLO R și colab., 1998; LUBIN S. și colab., 1987; RUGGERO A. și
colab., 1993; REEB T. și colab., 1987; RUGGERO A. și colab., 1993; REEB
T. și colab., 1998; MESAROS T și colab., 1998).
Activitatea imunosupresoare se crede a fi datã de efectele antiproli-
ferative asupra diferitelor componente celulare ale sistemului imun: celule
B, celule T și macrofage. S-a demonstrat cã Novantrone in vitro reduce
numãrul de celule B, inhibã funcția celulelor T, (CD4+) și oprește leucocitele
mielin-specifice și macrofagele peritoneale sã degradeze mielina la modelul
animal al encefalomielitei alergice experimentale (EAE).
Ca agent imunomodulator, Novantrone afecteazã prezentarea
antigenului, inhibã secreția de gama interferon, factor alfa de necrozã tisularã
și interleukina 2 și crește activitatea celulelor T supresoare (CD8+).
În studiile de cercetare ce folosesc modelul animal EAE, Novantrone
a demonstrat efecte de supresie sau întârziere a dezvoltãrii, atât a EAE acut,
cât și a recãderilor și a ameliorat simptomele clinice ale EAE, furnizând dovezi
putenice pentru rolul lui terapeutic în S.M. În aceste studii, Novantrone a
fost administrat prin injecții intraperitoneale ca dozã unicã sau repetatã în
cantitate ce variazã între 0,05–5 mg/kg pe zi.
Novantrone oferã și protecție împotriva EAE. La modelul de recãdere
a EAE, o singurã doza de Novantrone administratã dupã atac, previne sau
întârzie recurența evidențiatã prin scãderea semnelor clinice și leziunilor
active ale EAE. Mai mult, Novantrone interfereazã funcțiile macrofagelor
care joacã un rol crucial în determinarea mielinei în EAE. Într-un studiu de
extract de celule de șoarece cu EAE, Novantrone a blocat capacitatea
leucocitelor mielin-specifice, a macrofagelor peritoneale de a degrada
mielina.
Alãturi de dovezi preclinice care demonstreazã activitatea potentã a
Novantrone în bolile autoimune ale SNC, o serie de studii pilot au fost
realizate în ultimii ani, în Europa și Canada. Rezultatele de succes a acestor
investigații deschise au confirmat activitatea imunosupresoare a acestui agent
în SM și au susținut introducerea Novantrone în studiile clinice suplimentare
controlate.
Cinci studii pilot conduse în anii ’90 au evoluat 73 de pacienți cu
SM manifestã clinic, majoritatea cu un profil de boalã rapid progresivã. Doza
pentru perfuzia intravenoasã de Novantrone a variat de la 8 la 14 mg/m2,
cu intervale între cure de la 3 sãptãmâni la 3 luni.

263Rezultatele studiilor au demonstrat efectele benefice ale Novantrone.
Agentul a fost în general bine tolerat și efectele adverse au fost cu atât maipuțin frecvente, cu cât intervalele între curele terapeutice au fost mai mari.
Aceste succese ne-au fãcut și pe noi sã introducem în Clinica Neurologicã
Oradea tratamentul anumitor forme de SM cu Novantrone. Doza deNovantrone administratã bolnavilor noștri a fost de 12 mg/m
2. Administrarea
a fost în perfuzie scurtã de 5–15 minute la fiecare 3 luni și nu a depãșit doza
totalã de 140 mg/m2.
Novatrone trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu
experiențã în utilizarea agenților chimioterapiei citotoxice. Noi am apelat la
medicii de la secția oncologie. Novantrone trebuie administrat lent, într-operfuzie intravenoasã care curge liber, niciodatã nu trebuie administrat
subcutanat, intramuscular, intratecal sau intraarterial. Medicamentul trebuie
diluat în cel puțin 50 ml soluție de clorurã de sodiu 0,9%, fie în soluție dedextrozã. Nu poate fi administrat în aceeași perfuzie cu alte medicamente.
Novantrone este benefic pentru anumite tipuri de bolnavi cu SM și are efecte
secundare în general ușor de condus.
Femeile care biologic sunt capabile sã rãmânâ gravide, chiar dacã
folosesc metode de control a sarcinii, trebuie sã facã un test de sarcinã înaintea
administrãrii fiecarei doze de Novantrone, iar rezultatele testelor ar trebui sãfie cunoscute înaintea administrãrii medicamentului. Novantrone administrat
de noi în doza de 12 mg/m
2 a avut un impact semnificativ asupra invaliditãții
neurologice, pe care a redus-o. Deasemenea, bolnavii noștrii au demonstrato reducere medie de 61% a deteriorãrii indexului de mobilitate (A.I. =
Ambulation Index). Novantrone a redus semnificativ numãrul mediu de
recãderi. A fost realizatã o reducere semnificativã de 67% a numãrului mediude recãderi.
Bolnavilor care au primit Novantrone li s-a efectuat la începutul
tratamentului RMN și de asemenea, dupã 5 administrãri de Novantrone(100 mgr). Observațiile fãcute pe baza RMN au susținut ipoteza eficienței
clinice demonstratã a Novantrone în acest studiu.
În studiul nostru am avut la îndemânã, pentru comparație, 2 studii
efectuate cu Novantrone pe bolnavii cu S.M.: studiul italian și studiul francez.
Studiul italian a fost realizat pe o perioadã de 2 ani pe 51 de pacienți cu SM.
La sfârșitul tratamentului (2 ani) și la controlul la 1 an s-au înregistrat reducerisenmificative statistic de 66% în ceea ce privește numãrul de exacerbãri la
grupul tratat cu Novantrone. Au existat diferențe semnificative statistic ale
numãrului de bolnavi tratați cu Novantrone, care nu au înregistrat recurențe,atât în primul an, cât și în cel de-al doilea an, comparativ cu placebo.

264Procentul de bolnavi tratați cu Novantrone care au confirmat
progresia bolii (ex., creșterea cu un procent a scorului EDSS a fostsemnificativ redusã la evaluarea de 24 de luni). Dintre cei 42 de paciențicare au efectuat RMN în perioada de 2 ani, pacienții tratați cu Novantroneau înregistrat o tendințã de reducere a numãrului de leziuni pe imaginile cuîncãrcare T2.
În studiul italian, tratamentul cu Novantrone are o eficiențã
semnificativã pentru 2 ani. Numãrul de exacerbãri s-a redus cu 66% laambele evaluãri. Studiul italian aratã cã Novantrone este indicat ca terapiede primã linie în reducerea invaliditãții neurologice în SM progresivsecundarã, recurent progresivã și recurent remisivã agravantã. Novantronenu este indicat în SM progresiv primarã. Novantrone în doza de 12 mg/m
2
la trei luni este dozajul indicat pentru bolnavii cu SM. Novantroneîmbunãtãțește semnificativ scorul EDSS fațã de începutul tratamentului,comparativ cu placebo și astfel poate însoți pacienții în menținereaindependenței funcționale. De asemenea, Novantrone reduce semnificativrata de recurențã și prelungește perioada de timp pânã la prima recurențã.Preparatul scade semnificativ leziunile de intensificare a gadoliniumului.
Un studiu multicentric, randomizat controlat a fost realizat în 5 centre
academice din Franța. Acest studiu a evaluat eficiența și tolerabilitateaNovantrone în asociere cu Metilprednisolon versus Metilprednisolon înmonoterapie la un grup de bolnavi cu SM cu activitate marcatã, care auîndeplinit criteriile Poser pentru boala manifestã clinic și care au avutdeficiențe neurologice reziduale.
În studiu au fost introduși 42 de pacienți care au primit doze lunare
de 12 mg/m
2 Novantrone i.v. și 1 gr Metilprednisolon i.v., sau aceeași dozã
Metilprednisolon în monoterapie pentru 6 luni. Toți cei 42 de bolnaviselectați prin randomizare au prezentat SM cu activitate înaltã, severitatemoderatã. Durata bolii a fost de 5,7 ani în grupul tratat cu Novantrone și6,9 ani în grupul tratat cu Novantrone plus Metilprednisolon. Media de vârstãa fost de 32 de ani și 26 au fost femei și 16 bãrbați. Nu au fost raportatediferențe semnificative între cele douã grupe de tratament privindcaracteristicile demografice și caracteristicile legate de boalã. Per global, 5pacienți din grupul tratat cu Metilprednisolon în monoterapie nu au finalizatstudiul din cauza lipsei de eficiențã a tratamentului. Novantrone în asocierecu Metilprednisolon a fost semnificativ mai eficient decât Metilprednisolonîn monoterapie asupra tuturor variabilelor de evaluare principale șisecundare. 90% dintre bolnavii din grupul cu Novantrone plusMetilprednisolon nu au înregistrat nici o nouã leziune, comparativ cu 31%din grupul tratat doar cu Metilprednisolon.

265S-au observat diferențe semnificative între cele douã grupuri. Numãrul
mediu de noi leziuni per pacient la 6 luni a fost de 0,1 la grupul Novantrone
plus Metilprednisolon, versus 2,9 la grupul cu Metilprednisolon în
monoterapie, deci o diferențã de 95,5%. Numãrul mediu de noi leziuni și
leziuni persistente la 6 luni a fost 1,4 la grupul Novantrone plus Metil-
prednisolon, versus 3,1 la grupul cu Metilprednisolon în monoterapie, deci
o diferențã de 54,8%.
În grupul nostru de 15 bolnavi, doi bolnavi, dupã a douã dozã de
Novantrone au prezentat dureri și parestezii în membrele inferioare, care au
cedat la tratamentul cu Metilprednisolon 500 mg/zi timp de 5 zile. În grupul
nostru, bolnavii tratați de noi cu Novantrone 12 mg/m2 nu a fost nici o
recãdere dupã o dozã de 140 mgr.
În timpul perioadei de tratament de 6 luni pacienții din grupul
francez, care au primit Novantrone plus Metilprednisolon au avut o medie
lunarã consistent mai scãzutã a EDDS, decât cei care au primit doar Metil-
prednisolon, iar modificarile în EDDS fațã de momentul inițial au fost
semnificativ mai puține la grupul Novantrone plus Metilprednisolon,
comparativ cu grupul cu Metilprednisolon, cu o ratã de 0,7, respectiv 3.
Studiind numãrul de recãderi înregistrate lunar s-a observat cã șase
bolnavi au avut nevoie de tratament corticosteroid în doze mari (7 cure) din
cauza exacerbãrilor în grupul tratat cu Novantrone plus Metilprednisolon,
versus 11 bolnavi (11 cure) din grupul tratat cu Metilprednisolon în
monoterapie.
Datele privind eficiența obținutã în acest studiu francez bazate pe
RMN și observațiile clinice au demonstrat cã Novantrone plus Metil-
prednisolon a fost semnificativ mai eficient decât Metilprednisolon în
monoterapie. Novantrone reduce invaliditatea neurologicã, frecvența
recurențelor și scade semnificativ numãrul de noi leziuni, ceea ce indicã un
efect direct asupra procesului inflamator din SNC. În contrast, monoterapia
lunarã cu Metilprednisolon modificã foarte puțin cursul bolii.
Dupã cum am mai spus, grupul nostru de 15 bolnavi a evoluat foarte
bine din punct de vedere clinic, modificarile în EDDS fațã de momentul
inițial au fost semnificative. Imaginile RMN la grupul nostru au fost discutate
doar la introducerea bolnavului în studiu, urmând ca RMN sã fie repetat la
dozã totalã de 140 mgr.
În ceea ce privește reacțiile adverse întâlnite în studiul nostru, cel
italian și cel francez, putem spune cã Novantrone în monoterapie, cât și în
asociere cu Metilprednisolon se însoțește de efecte adverse ușoare pâna la
moderate, care au fost în general controlabile.

266În studiul nostru, cele mai obișnuite efecte adverse au fost greața,
stomatita, aritmia, diareea și constipația. Greața a fost aproape întotdeauna
autolimitatã și controlabilã cu antiemetice. Alopecia (ușoarã susținere a
pãrului) a fost în general reversibilã la întreruperea tratamentului. Amenorea
a fost tranzitorie în toate cazurile. Dupã cum am mai spus, în studiul nostru
am observat 2 bolnavi cu dureri și parestezii în membrele inferioare (asemã-
nãtor cu o polineuropatie senzitivã), care au cedat dupã Metilprednisolon.
Nici un pacient nu a avut semne clinice de insuficiențã cardiacã congestivã
și nu a existat o scãdere a funcției de evacuare a ventriculului stâng (FEVS).
Rezumând efectele adverse, contraindicațiile și recomandãrile de
monitorizare în timpul tratamentului cu Novantrone, putem spune cã acestea
sunt:
A. Efecte adverse:
1. Cardiotoxicitatea, se manifestã prin reducerea fracției de ejecție a
ventriculului stâng (FEVS) și insuficiența cardiacã congestivã. Riscul de
cardiotoxicitate crește cu vârsta sau cu preexistența unei boli cardiace. De
aceea este necesarã urmãrirea unor parametri ai funcției cardiace înainte, în
timpul și pânã la 10 ani dupã tratament. EDAN G. propune urmãtorul
algoritm pentru monitorizarea funcției cardiace:
a. Istoric fãrã antecedente de afecțiuni cardiace sau medicație
cardiotoxicã;
b. EKG fãrã aspecte patologice;
c. Ecocardiografia trebuie sã punã în evidențã o FEVS de cel puțin
50% la începutul tratamentului și FEVS sã nu scadã cu cel mult 10% fațã de
prima examinare, în timpul tratamentului;
d. Tratamentul va fi oprit imediat dacã pe parcurs apar semne clinice
de suferințã cardiacã.
2. Efectele mielotoxice constau în granulocitopenie, anemie, trombo-
citopenie, leucopenie. Înainte de administrarea fiecãrei doze este necesar
ca numãrul de neutrofile sã fie peste 1.500/ml și trombocitele peste
150.000/ml.
3. Hipofuncția gonadicã manifestã la femei prin amenoree temporarã
sau definitivã, iar la bãrbați prin scãderea numãrului și mobilitãții
spermatozoizilor.
4. Alte efecte adverse sunt: grețuri, vãrsãturi, alopecie, infecții
pulmonare și urinare și creșterea transaminazelor hepatice.
B. Datoritã efectelor adverse a Novantrone avem unele contra-
indicații de tratament.
Acestea sunt:
1. FEVS mai mic de 50% sau o scãdere cu mai mult de 10% fațã
de prima determinare înainte de tratament

2672. Cardiopatii cu scãderea FEVS, infarct miocardic, insuficiențã
cardiacã, HTA
3. Asocierea cu medicație cardiotoxicã (neuroleptice, litiu,
antidepresive)4. Neutropenie mai micã de 1.500/ml, trombocitopenie mai micã
de 150.000/ml
5. Stãri infecțioase6. Tratamente anterioare cu Novantrone cu o dozã cumulatã
peste 140 mg
7. Sarcina și alãptarea
C. Analizând efectele adverse și contraindicațiile s-a ajuns la stabilirea
schemei terapeutice folosite în SM. Astfel, doza totalã administratã nu trebuie
sã depãșeascã 140 mg. Doza pe curã este de 12 mg/m
2, administratã la
interval de 3 luni și nu trebuie sã depãșeascã ca timp 2 ani.
D. S-a stabilit cã Novantrone se poate administra la formele secun-
dare progresive de SM, formele recurent-remitente cu evoluție progresivãspre agravare și formele progresive cu recãderi, fiind vizați mai ales bolnavii
la care terapia cu interferon beta sau Capoxone nu a stãpânit evoluția
nefavorabilã. Unii cercetãtori afirmã cã un tratament de început cuNovantrone urmat de un tratament cu Interferon beta sau Copaxone, ar
putea duce la evoluții mai bune fațã de terapia cu un singur imunomodulator.
2. Medicamente cu recomandare de nivel B
Aici intrã azathioprina, metotrexatul și imunoglobulinele de uz
intravenous (i.v.).
a. Azathioprina în preparatul Imuran a fost folositã de MIHANCEA
P. (1981) pentru tratamentul EAE a câinelui. Rezultatele au fost bune,
Imuranul influențând favorabil modificãrile histopatologice, clinice și imuno-chimice a EAE a câinelui. La vremea aceea, folosirea Imuranului în tratarea
SM era extrem de puținã (SWINBURN și LIVERSEDGE 1973), cu P
nesemnificativ . Aceasta ne-a fãcut sã nu trecem pe moment la tratamentul
cu Imuran în SM. Studiile clinice ale BRITISH and DUTCH MS Azathioprine
Trial Group în 1988, ELLISOM și colab. (1989) și GOODKIN și colab. (1991)
au demonstrat o reducere a ratei puseelor în SM RR și SM RP dupãadministrarea de Azathioprinã. Datele obținute sugereazã un efect pe termen
lung al Imuranului în dozã maximã de 2,5 mg/kg/zi, în încetinirea progresiei
dizabilitãții, dar numãrul mic de bolnavi aflați în studiu, cu duratã peste 2ani, nu permite concluzii ferme. POZZILLI C. și colab. afirmã în 2002, cã
azathioprina este un imunosupresor nespecific, care este încã larg utilizat în
Europa pentru pacienții cu SM RR, care nu rãspund la terapie cu interferon

268Beta sau în țãrile din estul Europei unde disponibilitatea pe piațã a
interferonului Beta este limitatã.
O bine cunoscutã meta-analizã a cinci studii aleatorii dublu-orb,
placebo controlat, sprijinã concluzia cã azathioprina administratã oral (2–3mg/kg/zi) reduce rata puseelor în SM, dar nu are nici un efect asupra pro-gresiei dizabilitãții la pacienții cu SM RR, SM PP și forma remitent progresivãa SM (YUDKIN P.L. și colab., 1991). Un studiu de caz a demosntrat cãriscul general de cancer produs de azathioprinã este redus la pacienții cuSM, cu toate cã datele sugereazã o relație dozã-rãspuns și posibilitateacreșterii riscului dupã o perioadã de 10 ani de tratament continuu(CONFAVREUX C. și colab., 1996).
Un studiu mai recent a arãtat prezența efectelor adverse dupã
administrare de azathioprinã la 55% dintre pacienți. Intoleranța la medi-cament manifestatã la începutul terapiei cauzeazã sindromul de „withdrawal“în primele douã luni de la inițierea terapiei (CRANER M.J. 2001)
Efectele secundare apãrute, inclusiv riscul de neoplazii secundare
nu au încurajat clinicienii în folosirea pe scarã largã a Imuranului pentrutratamentul SM. Recomandarea de tratament cu acest medicament estepentru cazurile în care medicația imunomodulatoare nu este disponibilã(TUȚÃ S., 2002) sau evoluția este moderat agresivã sub tratamentimunomodulator, asocierea cu Interferon Beta pãrând toleratã (KAPPOS L.și colab., 1996; MOREAU C., 1997).
b. Methotrexatul este un alt medicament imunosupresor folosit în
tratamentul SM. În ciuda faptului cã este disponibil de mai mulți ani, a fostdoar în 1995 evaluat în terapia SM de cãtre GOODKIN D.E. Tratamentulcu Methotrexate poate fi luat în considerare la pacienții cu formã progresivãde SM (în special forma secundar progresivã), atât timp cât nici o altã terapienu este disponibilã pentru acest grup. GOODKIN D.E. și colab. (1995) auraportat date cu privire la un studiu dublu-orb aleator placebo–controlatcare a inclus 60 de pacienți cu o formã cronic progresivã de SM (42 cuformã secundar progresivã și 18 cu formã progresivã primarã). La 60 depacienți s-a administrat aleator methotrexat pe cale oralã într-o dozã de 7,5mgr sau placebo, o datã pe sãptãmânã timp de 2 ani. S-a observat o progresiedizabilitantã semnificativ mai scãzutã în grupul cu methotrexat decât în grupulplacebo. Diferența în rezultat între grupuri a fost evidentã dupã 6 luni de lainițierea terapiei și a fost susținutã de-a lungul perioadei de 2 ani al studiului.Nu au fost efecte adverse asociate acestui tratament. În intervalul de timp alstudiului 51,6% din bolnavii tratați cu methotrexat au atins nivelul de eșecterapeutic. S-a concluzionat cã methotrexatul ar putea limita procentul debolnavi care dezvoltã anticorpi neutralizanți pentru interferon Beta, având

269un efect pozitiv în aceste situații. În consecințã, deocamdatã methotrexatul
nu a fost aprobat pentru tratamentul de rutinã a SM.
c. Imunoglobulina G intravenoasã (IGIV) a fost folositã cu success
în mai multe dereglãri imunologice și a devenit atractivã ca terapie a SMdatoritã efectului de inducere a remielinizãrii, combinat cu acțiuneaimunomodulatoare. Douã studii au eșuat în dovedirea eficacitãții IGIV lapacienții cu SM PR sau SM PP (FRANCIS G.S. și colab., 1997; COOK S.D.și colab., 1992)
Un studiu austriac al imunoglobulinei IV în SM, condus de FAZEKAS
F. și colab. (1997), a fost efectuat aleator pe 150 de pacienți cu SM RR, careau primit ori IGIV în doze reduse de 0,15 la 0,2 g/kg corp sau soluție salinãîn fiecare lunã, timp de 2 ani. Scorul EDSS a indicat o îmbunãtãțire de unpunct sau chiar mai mult la 31% din pacienții tratați cu IGIV, comparativ cu14% în cazul grupului cu placebo. Tratamentul cu IGIV a fost asociat cureducerea cu 59% a ratei anuale a puseelor comparativ cu placebo, iaraceastã scãdere a ratei puseelor a fost remarcatã încã din primele 6 luni detratament. Efecte secundare au fost rar observate (FAZEKAS F. și colab.,1997). Un studiu efectuat de cãtre ACHIRON A. și colab., (1998) a raportato reducere semnificativã a ratei puseelor la pacienții cu SM RR care au primitIGIV 0,4g/kg corp perfuzabil bilunar, dupã o dozã de încãrcare de 0,4g/kgcorp/ zi timp de 5 zile, comparativ cu grupul placebo. A existat o tendințãînspre reducerea dizabilitãții neurologice în grupul IGIV, în timp ce o creștereminimã a fost semnalatã în grupul placebo. Distribuția modificãrilordizabilitãții pe durata perioadei a fost semnificativã în favoarea tratamentuluicu IGIV.
SORENSEN P.S. și colab. (1998) au urmãrit efectul IGIV asupra
activitãții bolii, folosind dese investigații RMN, reliefate cu gadolinium, înstudii încrucișate a 26 de pacienți cu SM RR sau SM SP. Tratamentul cuIGIV a constat în perfuzarea a 1g/kg corp/zi timp de douã zile consecutive laintervale de câte o lunã. Rezultatele au arãtat cã tratamentul cu IGIV a produso reducere semnificativã a numãrului noilor și în total a leziunilor reliefatecu gadolinium, cu aproximativ 60% comparative cu placebo. Nu a fost oreducere semnificativã a frecvenței puseelor între cele douã grupuri.
La doze mai mici, efectele secundare sunt minore și au constat în
cefalee, greațã, frison, tahicardie, artralgii și prurit. La dozele mai mari folositede SORENSEN s-a semnalat neașteptat de mare numãr de evenimente acuteși cronice, pe durata studiului. Mai mult de 50% dintre pacienți au prezentatunul sau mai multe evenimente adverse, în perioada tratamentului. Acesteefecte secundare au constat în tromboze venoase și arteriale în teritoriulpulmonar și cerebral și hepatite acute. Totuși autorii recomandã aceastã

270terapie la cazurile cu pusee, la care tratamentul cu Interferon beta sau
Copaxone au eșuat și la cazurile la care apariția anticorpilor neutralizanți adiminuat eficacitatea interferonului Beta. Dupã POZZILLI C. (2002) o ultimãrecomandare cu privire la tratamentul IGIV în SM nu poate fi fãcutã înprezent. Folosirea generalã, pe scarã largã a IGIV în SM ar trebui sã aștepterezultatele unor viitoare studii dublu-orb, placebo-controlate, iar în prezentschema dozajului optim și modul de acțiune al IGIV rãmân neclare.
3. Medicamente cu recomandare de nivel C
a. Ciclofosfamida este un alchilant folosit în tratamentul unor
afecțiuni autoimune, cu efect imunosupresiv. Considerând cã în SM existãmecanisme autoimune, s-a introdus în tratamentul SM. Au fost studii în careCiclofos-famida a dat rezultate bune în tratarea SM progresivã cronicã, darstudiul lui LIKOSKY K. (1991) nu a confirmat aceste rezultate. A rãmas caciclofosfamida sã fie folositã în SM progresivã cu agravare rapidã și în cazurilecare nu au rãspuns favorabil la alte tipuri de terapie. TUȚÃ S. (2002) propuneîn aceste cazuri o schemã de administrare de ciclofosfamidã în puls, terapiedupã cum urmeazã:
a) hidratare oralã sau în perfuzii cu ser fiziologic 1,5 – 2,5 litri pezi pentru 48 de ore;b) premedicație I.V. cu Dextametazon 20mg și metoclopramid0,2 – 0,5 mg/kg;c) sedare la nevoie, cu Lorazepam 1–2 mg I.V. sau I.M;d) ciclofosfamidã 1gr/m
2 în 250–500 ml soluție normal salinã,
în decurs de 1,5–2 ore, repetat la 1–2 luni;e) hidratare dupã tratament cu 1,5–2 l lichid per oral sau ser înperfuzie;f) se efectueazã o ajustare a dozelor în funcție de numãrul deleucocite, trombocite, hemoglobinã, creatininã, uree, examende urinã, electroliți, toate monitorizate la 2 sãptãmâni.
Folosind aceastã schemã terapeuticã, efectele secundare au fost:
alopecia la 3 sãptãmâni de la tratament, de obicei reversibilã, insuficiențãcardiacã congestivã, miocarditã hemoragicã, necrozã miocardicã, grețuri,vãrsãturi, anorexie, diaree, cistitã hemoragicã, mielosupresie, fibrozãpulmonarã și uneori neoplazii secundare.
BÃJENARU O. și colab. (2004) afirmã cã administrarea I.V. a
ciclofosfamidei ar putea fi utilã la pacienții tineri cu forme progresive de SM,în puls terapie, repetatã lunar (perfuzie unicã cu 800 mg/m
2 sau chiar mai
mult, pânã la o scãdere controlabilã a numãrului total de leucocite).Administrarea oralã a ciclofosfamidei nu este recomandatã, deoarece pe

271termen lung este grevatã de un risc crescut de apariție a altor neoplasme,
ceea ce nu s-a observat pânã în prezent la pacienții tratați pe cale I.V. Frecvent
existã afectarea funcției testiculare și ovariene.
b. Cladribine este o substanțã imunosupresoare inclusã in medicația
cu recomandare de nivel C. Existã douã studii, ultimul în 1999, privind
efectul Cladribine aupra SM secundar și primar progresivã. Rezultatele clinice
sunt modeste. Analizele RMN au evidențiat un efect pozitiv doar la cazurile
de SM secundar progresivã. Medicamentul a fost bine tolerat evidențiindu-se
cazurile de limfocitopenie, trombocitopenie, anemie și infecții intercurente.
c. Ciclosporina , substanțã imunosupresoare, a fost administratã
în formele progresive de SM cu un efect benefic modest, care este eclipsat
de reacțiile sale secundare severe, în special cele nefrotoxice, așa cã a fost
abandonatã în tratamentul SM.
Studii la scarã micã sugereazã cã pacienții care nu rãspund la
monoterapie pot rãspunde la terapii combinate. La ora actualã, având un
numãr limitat de tratamente disponibile, sunt puține combinații terapeutice
potențiale. Combinarea vizeazã în mod ideal diferite aspecte ale patologiei
bolii. Astfel, aceste combinații sã aibã efecte secundare cât mai discrete, sau
sã fie excluse, și sã lucreze sinergic, ca sã nu fie simple combinãri de produse.
Aceste scheme terapeutice adesea nu pot fi testate pe modele animale, de
aceea studii clinice circumstanțiale ar trebui puse împreunã în mod sistematic.
Oricum, combinațiile de terapii oferã provocãri particulare, care trebuiesc
depãșite, inclusiv poziția eticã cu privire la studiile placebo-controlate;
mãrimea studiilor necesare pentru a demonstra beneficiile îmbunãtãțite ale
combinațiilor fațã de monoterapie. Mai mult decât atât, trebuie sã avem în
minte faptul cã terapiile combinate ar putea produce efecte neprevãzute,
care ar putea chiar înrãutãți cursul evolutiv al bolii la unii pacienți. COYLE
K. PATRICIA (2004) propune urmãtoarele combinații în tratamentul SM:
1. Interferon Beta + Copaxone;
2. D.M.T. + immunosupresive
– oral (azathioprina, methotrexat)
– intravenous (ciclofosfamida, mitoxantrone)
3. DMT + Puls Terapie
– glucocorticoizi
– imunoglobuline intravenos
– anticorpi antiagreganți monoclonali moleculari
4. DMT + Agenți neuroprotectori
În Europa sunt în planificare sau în curs de efectuare mai multe studii
privind terapiile combinate. Un studiu cu durata de 2 ani care evalueazã
eficacitatea clinicã a interferonului Beta -1a contra interferonului Beta – 1a
+ azathioprina este în derulare în Franța.

272Un studiu multicentru în Franța și Italia comparã efectul mitoxantrone
(Novantrone) administrat lunar plus metilprednisolon, urmat de InterferonBeta – 1b, contra metilprednisolon singur, urmat de Interferon Beta – 1b, peo duratã de 3 ani. Într-un studiu italian publicat, la 161 de pacienți cu SMRR, care au fost împãrțiți în mod aleator în douã direcții de terapie: 8 MIUde interferon Beta -1b subcutanat administrat o datã la 2 zile, fie simplu, fiecombinat cu 1000 mgr de metilprednisolon administrat lunar (POZZILLIC., 2002).
Scopul principal al studiului a fost sã investigheze faptul dacã
combinarea de metilprednisolon i.v. administrat lunar și terapie cu Interferonbeta o perioadã de 12 luni de tratament, poate reduce frecvența neutralizãriianticorpilor împotriva intreferonului Beta, la pacienții cu SM RR. ăi maimult, studiul a produs date cu privire la siguranța și tolerabilitatea acesteicombinații terapeutice. Rezultatele au arãtat o probabilisticã redusã de adezvolta anticorpi neutralizanți, pe durata primului an, la pacienții tratați cucombinația terapeuticã, decât la cei tratați doar cu Interferon Beta.
B. Tratamentul puseelor bolii
Cele mai folosite tratamente pentru puseele acute din SM sunt terapiile
de scurtã duratã cu steroizi. Puseele sunt cauzate de inflamarea zonelor dinjurul plãcilor de pe teaca de mielinã. Steroizii sunt versiunea sinteticã acortizonului produs de cãtre organism pentru a reduce inflamațiile. Acesteanu schimbã cursul evolutiv al bolii, dar poate grãbi procesul de refacere,dupã un atac (puseu).
Steroizii sintetici, cum ar fi prednisonul, prednisolonul, metilpred-
nisolonul, betametazona și dextametazona, pot fi folosiți pentru a scurtadurata și severitatea unui puseu. Steroizii sunt de regulã administrațiintravenos pe o duratã de câteva zile. În unele cazuri, medicul curant poateschimba terapia, prin administrarea lor pe cale oralã, reducând treptat dozajulde steroizi pe durata câtorva zile, iar în alte cazuri se poate recomanda numaiforma oralã. Dar sã vedem cum a evoluat de-a lungul timpului acesttratament.
În 1961 MILLER H. și colab. introduceau în tratamentul encefalitei
alergice experimentale (EAE) și apoi în SM umanã, tratamentul cu ACTH.În 1981 MIHANCEA P. studiazã efectul ACTH asupra EAE a câinelui. Sedemonstreazã cã ACTH-ul are efect pozitiv asupra modificãrilor histo-patologice, clinice și imunologice ale EAE a câinelui. Autorul introduce pescarã largã ACTH-ul în tratamentul puseelor acute din SM cu rezultate foartebune. Urmeazã apoi introducerea prednisonului, prednisolonului și în celedin urmã a metilprednisolonului, în tratamentul puseelor acute din SM.

273BRUSAFERRI F. și colab. (2000) și FILIPPINI G. (2001) folosesc
metilprednisolonul în doze mari pentru tratarea puseelor, atât pe cale oralã,cât și I.V. Comparații între administrarea oralã și cea I.V. sunt studiate și deSELLEBSERG și colab. (1998), ALAM și colab. (1993), BARNES și colab.(1997). S-a concluzionat cã ameliorarea puseelor este mai bunã în cazuladministrãrii metilprednisolonului fațã de ACTH. Calea I.V. pare a fi ceamai bunã. Existã mai multe scheme de tratament cu metilprednisolon I.V.,urmat de prednisolon oral. HAWKINS C. P. și WOLINSKY J.S. (2000)propun schema cu administrare de metilprednisolon 1g I.V./3 zile, apoi 0,5g I.V./5 zile, urmat de prednisolon 60 mg oral, cu reducere în trepte: 45 mg,30 mg, 15 mg, 5 mg la fiecare 5 zile.
HAUSER S.L. și GOODKIN E.D. propune: metilprednisolon 250
mg în 250 ml glucozã 5% × 4 ori pe zi (I.V. la 6 ore), 3–5 zile, apoiprednisolon oral 1 mg/kg/zi sau 60–80 mg/zi doza unicã, în zilele 4–17,apoi 20 mg ziua 18, apoi 10 mg zilele 19–21. POPA C. (2002) recomandãmetilprednisolon i.v. în dozã totalã de 3–4 gr, timp de 3–5 zile, dupã care serecomandã corticopterapie oralã, timp de 10-15 zile.
BÃJENARU O. (2004) recomandã urmãtoarele scheme de tratament:
1. Metilprednisolon în doze de 1 g I.V. în 1–-2 h zilnic timp de 3–5
zile, dupã care corticoterpia se întrerupe brusc. Existã însã autoricare recomandã scãderea progresivã ulterioarã a dozelor deprednisolon per os 60–80 mg/zi, 7 zile, cu scãdere cu 10 mg lafiecare 4 zile, timp de 1 lunã;
2. Prednisolon în doze mari administrate oral;3. Dextametazonã 8–12 mg I.V. la 8–12 ore timp de 3–7 zile, urmatã
de o administrare oralã;
4. Prednison 60–80 ,g/zi 7 zile, cu scãderea cu 10 mg la fiecare 4
zile, timp de 1 lunã.
În Clinica Neurologicã Oradea aplicãm o schemã proprie: 500 mgr
metilprednisolon în 250 ml ser glucozat 5%, sau ser fiziologic, zilnic, timpde 5 zile, apoi 10 zile metilprednisolon 1mg/kg/zi administrat oral (preparatulmedrol), urmat de o scãdere treptatã: 64 mg ziua 16, 32 mg ziua 17, 16 mgziua 18, 8 mg ziua 19 și 4 mg ziua 20. Cu aceastã schemã am obținut rezultatefoarte bune în tratarea puseelor din SM RR și SM SP, în care predominãdeficite motorii, vestibulare și cerebeloase.
Într-un studiu cu 2 faze, pacienții cu SM acutizatã au primit fie doze
mari regulate cu steroizi I.V., sau alții au fost tratați doar în timpul puseelor.La 5 ani pacienții tratați cu doze mari de steroizi primite regulat au prezentatmai puținã infirmitate, atrofie a creierului și leziuni RMN, în comparație cucei ce au primit steroizi doar în pusee (ZIVADINOV R. și colab., 2001). Alte

274studii au evaluat leziunile pe creier detectate în scanãri lunare RMN. Leziunile
au prezentat foarte puținã distrugere a țesutului, când pacienții au fost tratați
periodic cu steroizi (RICHERT N.D. și colab., 2001). Totuși, datoritã
complicațiilor survenite în timpul folosirii steroizilor pe duratã lungã (osteo-
porozã, sensibilitate la infecții, sindrom Cushing, diabet, hipertensiune
arterialã, ulcer gastric, tulburãri electrolitice, hipotonie muscularã, insomnie,
cefalee, acnee, tulburãri psihice, bulimie, etc), rolul steroizilor în tratamentul
SM mai trebuie studiat, atât ca siguranțã, cât și eficacitate (POPA C., 2002).
În concluzie, putem spune cã metilprednisolonul este medicamentul
cel mai bun pentru tratarea puseelor acute din SMRR și datoritã efectelor
secundare mai puțin pentru cure periodice în formele secundar progresive.
Utilizarea metilprednisolonului în doze mari I.V. pe scurt timp, urmatã de
scãderea progresivã a dozelor pe cale oralã este cea mai eficace schemã de
tratament în puseele acute din SM.
Atunci când bolnavii cu atacuri severe nu rãspund la tratamentul cu
steroizi, plasmafereza este o alternativã de tratament, care trebuie luatã în
considerare.
C. Tratamentul simptomatic în SM
Atunci când CHARCOT a descris simptomatologia SM, tulburãrile
de sensibilitate nu erau menționate în tabloul clinic al bolii. În prezent, în
literatura de specialitate, sindroamele dureroase sunt menționate la 65%
din bolnavii cu SM.
Toate sindroamele dureroase din SM rãspund întro oarecare mãsurã
la antiepileptice și agenți blocanți de canale. Acet lucru se aplicã în special
durerilor centrale neuropate, spasmului muscular distonic, paresteziilor și
dischineziilor. Carbamazepina a fost primul medicament de elecție, fiind
urmatã de amitriptilinã singurã sau în combinație. În prezent gabapentinul
câștigã accepțiunea ca terapie de primã linie pentru durerile neuropatice.
Când acestea devin ineficiente baclofenul și tizanidina sau altã nouã
generație de antiepileptice ar putea fi luate în considerare (de ex. lamotrigina,
topiramatul). Existã deasemenea rapoarte cã pruritul central rãspunde la
antiepileptice. Aceleași terapii pot fi testate pentru tratamentul durerii centrale
continue, chiar dacã rezultatul terapiei în acest caz este dezamãgitor. În
durerea centralã, opioidele slabe și puternice în prezentare oralã sau
transdermicã ar putea fi considerate ca terapie de linia a 2-a, chiar dacã au
un beneficiu mic. Un studiu recent care sã evalueze rãspunsul durerii centrale
la morfinã I.V., a raportat o ratã de succes de doar 29% (KALMAN S. și
colab., 2002).
Când pacienții nu necesitã urmãrire în continuare prin RMN, ar trebui
consideratã neuromodularea prin stimularea mãduvei prin administrarea

275de medicamente intratecale. Din pãcate, se știe cã efectele acestei stimulãri
în SM sunt de scurtã duratã și reducerea durerii tinde sã se estompeze mairapid decât în alte cauze de neuropatii algice de cauze necunoscute(GYBELS J. și colab., 1998). Nu este cunoscut de ce o lipsã de rãspuns lastimularea mãduvei în SM este mai rapidã, comparativ cu alte boli. Neuro-stimularea inhibã durerea patologicã fãrã sã interfereze cu pragul percepțieifiziologice a durerii. Pentru ca stimularea mãduvei sã fie eficientã, trebuie sãnu aparã parestezii în aria dureroasã. Când efectele stimulãrii spinale seestompeazã, trebuie reajustate prin medicamente agoniste GABA(LINDEROTH B. și colab., 2001). Este comentat cã boala reduce exprimareaGABA receptorilor sau cã, și conducerea blocatã interfereazã cu capacitateastimulãrii electrice a mãduvei pentru a produce efectiv parestezii. Neuro-modularea farmacologicã poate fi obținutã cu baclofen ori morfinã, medi-camente recunoscute pentru acestã cale de administrare în toatã lumea.Alte medicamente anestezice locale, ca clonidina sunt încã utilizate subsupravegherea medicului. Datoritã rezultatelor slabe în managementul dureriicentrale se așteaptã mult de la medicamente noi pentru uz intratecal și noiblocanți de canale, ca de ex. Conotoxinele, în curând disponibile pentrutratament. Neuromodularea farmacologicã în SM necesitã expertizarespecificã. Pacienții pot avea multiple afecțiuni respiratorii și cardiace, deaceea testele intratecale la pacienții susceptibili de complicații ar trebuiprecedate inițial de o perioadã de administrare oralã și având la îndemânãrespirația asistatã. Inhibiția respiratorie și în general sedarea severã pe calegeneralã, care necesitã terapie intensivã asistatã, poate fi provocatãpacienților cu SM, când se testezã cu doze de morfinã intratecal si baclofen.
Durerea nociceptivã este estimatã a fi cea mai comunã formã de
durere în SM, afectând 42% din pacienții din studiul ÖSTERBERG A.(1994). Aceastã definiție cuprinde durerile inflamatorii și musculoscheletale.Durerea inflamatorie e nociceptivã prin naturã, pentru cã se datoreazãactivãrii nociceptorilor meningeali si perivasculari, chiar prin mecanismeinflamatorii (elaboreazã citokine), sau prin simpla distensie mecanicãdatoratã edemelor. Este de obicei o durere acutã, mai rar subacutã și aproapeniciodatã cronicã. Exemplele tipice sunt durerea inflamatorie datã de nevritaretrobulbarã și de cefalea difuzã sau mai frecvent durerea occi-pitalã saudorsalã și care frecvent anticipeazã un puseu agravant prin exacerbareainflamației (ROLAK J. și colab., 1990). Alte implicãri ale nervilor cranieniau fost descrise în cadrul simptomelor de prezentare a bolii (BENTLEY P.J.și colab., 2002). Aceste dureri sunt raportate ca cefalee obișnuitã sau migrenãcu incidențã mai crescutã la pacienții cu SM (WATKIS S.M. și colab., 1969).Durerea inflamatorie nociceptivã, care apare ca durere orbitalã (nevritã

276opticã), cefaleea, durerea în zona gâtului sau dorsalã prezintã frecvent un
episod de exacerbare a bolii. Cefaleea este în mod obișnuit simptomul ceanticipeazã un episod de paroxism al SM (BENTLEY P.J. și colab., 2002).Este o durere ce rãspunde la antiinfamatorii nesteroide, paracetamol și lasteroizi. În mod obișnuit nu devine cronicã și nu necesitã terapie de lungãduratã. Poate fi tratatã și cu opioide slabe (codeinã sau tramadol), dacã nuexistã contraindicații generale, sau dacã pacientul recunoaște amelioraredupã antiinflamatorii nesteroide sau steroizi.
Durerea musculoscheletalã este consecința posturii sau încãrcãturii
anormale secundare deficitului motor cauzat de SM. Spasticitatea, posturaanormalã și imobilizarea determinã degenerarea complexului articulație –tendon sau scurtare muscularã și contracturã (PATY D.W. și colab., 1998).Aceste comorbiditãți sunt comune multor condiții ce cauzeazã paraliziemotorie și spasticitate în SM. Recuperarea prin beneficiile sale estespectaculoasã în durerea musculoscheletalã. Fizioterapia trebuie combinatãcu agenți miorelaxanți (baclofen, tizanidinã și benzodiazepine), injecții cutoxinã botulinicã și eventual injecție intratecalã cu fenol (JARRET și colab.,2002), sau corecție chirurgicalã (SCHAPIRO R.T., 2001). Când durereamusculoscheletalã este în mod particular intensã sau persistã, opioidele slabepot fi prescrise. În unele studii se menționeazã cã și canabinoidele potproduce ameliorare subiectivã sau obiectivã a durerii la pacienții cu SM.Acest efect este sprijinit de experințe pe animale, care evidențiazã cãreducerea indusã de canabinoide reduce tremorul și spasticitatea, fiindmediate de receptori CB1 și CB2 canabinoizi (PERTWEE R.G., 2002).
Durerea visceralã este relativã la bolnavii cu SM. Imobilizarea și
pierderea controlului visceral, în special a vezicii urinare, cu retenție urinarãși infecții supraadãugate cauzeazã durere abdominalã și inghinalã. Cutimpul, durerea altereazã proprioreceptorii viscerali și durerea visceralã numai este relativã în mod corespunzãtor, fiind reperatã în locuri neobișnuiteși poate deveni persistentã, durând mai mult decât spasmul visceralconcomitent.
Pacienții cu leziuni ale cãilor spinotalamice au dificultãți în
identificarea locului de origine și în recunoașterea calitãții diverselor dureriviscerale și musculoscheletale (MOULIN D.E. și colab., 1988). Disfuncțiaspinotalamicã altereazã percepția la noile simptome care apar și sunt dificilde localizat și de descoperit, ceea ce face diagnosticul dificil.
Durerea visceralã datã de constipație, retenție urinarã, spasm al
colonului sau vezicii, necesitã terapie specificã. Infecții urinare favorizate degolirea anormalã este o cauzã frecventã de durere pelvinã în SM și necesitãantibioterapie. Într-un numãr de cazuri durerile ce apar mai complexe, sau

277chiar neuropatice, dacã sunt combinate cu disestezie cutanatã sau senzații
de electrocutare sau iradiere, rãspândindu-se la distanțã, pot fi tratate cu
succes cu analgezice obișnuite (paracetamol, antiinflamatorii nesteroide sau
opioide slabe). Rãspunsul rapid la analgezice obișnuite, fac imposibil ca
aceste dureri sã fie prin natura lor neuropatice și orienteazã diagnosticul
cãtre o cauzã nociceptivã. În acest caz este util sã se excludã o infecție
concomitentã sau alte cauze de durere. Dacã sunt dubii, este util sã se
efectueze examinãri radiologice sau morfologice ale zonei anatomice sau
ale zonei de contiguitate. În toate aceste cazuri diagnosticul necesitã atenție
specialã la calitatea descrierii și cunoașterea fenomenului falsei localizãri
(SCHOTT G. 1988).
Noi am studiat sindroamele dureroase din SM pe un lot de 389
bolnavi, care au fost internați în Clinica de Neurologie Oradea, pe o perioadã
de 20 ani. În studiul nostru am întâltnit multiple sindroame durerose tratate
la capitolul de diagnostic al SM.
Vã prezentãm aici tratamentele care au dat rezultate în aceste
sindroame durerose. Nevralgia trigeminalã beneficiazã pentru început de
tratamentul cu carbamazepinã, iar atunci cînd aceasta își pierde eficacitatea
bune rezultate se obțin cu gabapentin, lamotrigin sau misoprostol. Eficiențã
bunã au și infiltrațiile cu alcool sau glicerinã. Dacã terapia medicalã nu dã
rezultate, tratamentul chirurgical poate fi necesar. Acesta constã în decom-
presiunea microvascularã și decompresiunea percutanã cu balon. Nevralgia
glosofaringianã beneficiazã de tratament cu carbamazepinã. Artralgiile se
pot combate cu antiinflamatoare nesteroidiene. Sindromul Lhermitte poate
fi combãtut cu antialgice, antiinflamatoare nesteroidiene și vitaminoterapie.
Nevrita opticã dureroasã evolueazã spre remisie dupã administrarea de
metilprednisolon. Administrarea de baclofen și tizanidinã sunt eficace în
spasticitatea dureroasã, spasme și crampe musculare. Aceste simptome pot
fi combãtute și cu diazepam, clonazepam, dantrolen și toxinã botulinicã,
beneficã în combaterea fomelor localizate de spasticitate. Tot în aceste forme
de spasticitate dureroasã localizatã se pot face blocãri locale cu fenol sau
alcool. Fenitoina se dovedește a fi eficientã la mulți dintre pacienții cu
spasticitate dureroasã, dar și carbamazepina și gabapentinul, la fel de bine
ca baclofenul pot fi folosite deasemenea.
Durerea de tip polineuropaticã poate fi tratatã cu carbamazepinã,
iar unii folosesc ACTH și ciclofosfamidã. În ultimul timp sunt încercãri din
partea unor cercetãtori de a administra cannabis în tratamentul spasticitãții
și durerii neuropatice din SM. Migrena a fost tratatã cu succes cu preparate
de imigran, iar osteoporoza algicã rãspunde bine la preparate de calciu,
magneziu, fosfor. Preparatele miacalcic și fosamax dau rezultate bune în
osteoporoza algicã.

278Oboseala cronicã este unul dintre cel mai frecvente simptome în SM,
fiind prezentã la 90% din bolnavi. Primul medicament folosit și în prezent
pentru combaterea oboselii din SM a fost și este Amantadina în dozã de
2×100 mg/zi, dimineața și la amiazã. Când nu gãsim efect favorabil la
Amantadinã se poate folosi Pemolinul (Cylert) în dozã maximã de 100 mg
pe zi, fracționat în trei prize. Prezintã dezavantajul cã este hepatotoxic,
necesitând o monitorizare a funcției hepatice. Modaflinul (Provigil) s-a
demonstrat a avea efecte bune împotriva oboselii din SM. Se administreazã
2 × 100 mg/zi dimineața și la amiazã. În ultimul timp rezultate bune în
tratamentul oboselii, s-au obținut administrând antidepresivele Prozac – 1
tabletã dimineața sau Zoloft – 1 tabletã dimineața.
Tulburãrile de micțiune de tip incontinențã sau retenție de urinã sunt
destul de frecvente la bolnavii cu SM. Acestea sunt date de leziunile medulare
din SM sau de o infecție a tractului urinar.
Infecțiile urinare se trateazã cu norfloxacin (Nolicin) sau ciprofloxacin
(Ciprinol) în dozã de 2 × 500 mg/zi timp de 10 zile. Alte medicamente
indicate în tulburãrile de micțiune sunt: Dibenzyline, Cardura, Hytrin,
Ditropan, Driptane ultimul administrându-se de 3 ori 5 mg pe zi. DAS
GUPTA în 1997 introduce pentru golirea vezicii urinare aplicarea unui
dispozitiv ce emite vibrații în regiunea suprapubianã. În caz de retenție de
urinã se poate infiltra toxina botuluinicã în sfincterul vezical. Pentru bolnavii
care prezintã nicturie se poate administra Desmopresin, care este un analog
al hormonului antidiuretic. Pentru hiporeflexia vezicalã se pot administra
Urispas, Antispas, Levsinex și Levsin. De asemenea, este folositã instilarea
intravezicalã de Capsaicinã, sau mici dispozitive de implant intravezical prin
cistoscopie, care introduce în vezicã Resiniferatoxin, un preparat mult mai
eficient decât Capsaicina. În cele din urmã, atunci când se instaleazã areflexia
vezicalã, care nu rãspunde la medicamente, se recurge la terapii chirurgicale
ca: instalarea unui cateter permanent suprapubian, schimbat o datã la 2
luni, sau ileocistoplastie.
Disfuncția sexualã la bolnavii cu SM este mai frecventã la bãrbați.
Este datoratã unor cauze primare (în mod direct fizice), secundare (indirect
fizice) ori terțiare (psihosociale). Studii recente aratã cã anxietãțile de care
suferã bãrbații cu SM sunt generate de tulburãrile sexuale, care cuprind 7%
pânã la 91% din bolnavii cu SM. Problema cea mai frecventã cu care se
confruntã bolnavii este disfuncționalitatea erectilã. Celelate probleme frecvent
menționate sunt disfuncționalitatea orgasmicã, pierderea dorinței sexuale
și oboseala. Studiile viitoare ar trebui sã examineze mai amãnunțit cauzele
terțiare (psihosociale) ale tulburãrilor sexuale la bãrbații cu SM, deoarece la
ora actualã e domeniul cel mai neglijat al documentãrii (FOLEY W.F.,
SANDERS A., 1997).

279Tratamentul disfuncției sexuale din SM este diferit la bãrbat, de femeie.
La bãrbați avem disfuncție erectilã, tulburãri de ejaculare și orgasm.
Tulburãrile de ejaculare și orgasm se trateazã cu Yohimbinã în doze de
maxim 10 mg, cu o orã înainte de actul sexual, forma de supozitor intrarectal
pãrând cã are efect mai bun. Tulburãrile erectile se pot trata medicamentos
sau prin protezare. Injectarea de substanțe vasoactive în corpii cavernoși
este des folositã. Se folosesc Papaverinã, Fentolaminã sau Prostaglandinã
E1. Metoda are efecte secundare ca: infecții, hematoame și fibrozã a penisului
și uneori priapism. Administrarea de Alprostadil transuretral rãmâne o
metodã mai puțin riscantã decât injecțiile intracavernoase. Administrarea
oralã de Viagra pare a fi cea mai bunã metodã, rezultatele în disfuncția
erectilã la bãrbați fiind cu rãspunsul cel mai bun. Se administreazã maxim
100 mg cu o orã înainte de actul sexual. Erecția se poate stimula și prin
aplicarea localã de unguente cu mixturi de oxid nitric. Metodele de protezare
folosesc pompe peniene de vacuum cu rezultate modeste și cu mai bune
rezultate, implantul de proteze peniene rigide sau gonflabile.
Disfuncțiile gastro-intestinale din SM sunt reprezentate de constipație
sau incontinențã. În incontinența fecalã se pot folosi Propantelina și
Imipramina. Constipația se poate combate cu laxative și clisme evacuatorii.
Se pare cã terapia vibratorie folositã pentru golirea vezicii urinare ar avea
efect și în evacuarea rectalã.
Tremorul este un simptom care handicapeazã pe mulți bolnavi cu
SM. Tratamentul medicamentos constã în administrarea de: Izoniazidã în
dozã maximã de 1200 mg pe zi, asociatã cu Vitamina B6 – 1 tabletã pe zi;
Carbamazepinã 3×200 mg/zi; Glutetimid maxim 1.000 mg pe zi;
Ondrasetromil 8 mg pe zi; Propanolol 2×40 mg pe zi și în ultima perioadã
canabinoizi în dozã de 3×5 mg pe zi, cu rezultate mai mult sau mai puțin
obiective. Tratamentul chirurgical constã în operații stereotaxice, ținta fiind
nucleul ventrolateral talamic. Complicații ca: tulburãri de vorbire, deficite
motorii, tulburãri cognitive și ataxie reduc beneficiile acestui tratament.
Simptomele paroxistice din SM sunt reprezentate de ataxia paroxi-
sticã, vertijul, diferite parestezii, prurit paroxistic, dizartrie paroxisticã, spasme
tonice bruște, diplopie, mișcãri coreice, crize achinetice, scintilații în câmpul
vizual, etc. La baza tratamentului acestor simptome paroxistice stau medi-
camente ca: Neurontin, Gabapentin, Carbamazepinã, Fenitoin, Baclofen,
Lamictal, Diazepam, Cytotec, Desyrel, Ederen, Arlevert, Microser și Betaserc.
Unele persoane cu SM au probeleme de disfuncții ale vorbirii și
deglutiției. Specialiștii în patologia vorbirii predau lecții de logopedie care
constau în exerciții ale mușchilor care controleazã mișcarea gâtului, limbii,
corzilor vocale și a feței. Persoanele cu dificultãți de înghițire învațã cum sã
stimuleze reflexul deglutiției și sã evite înecarea.

280Tulburãrile psihice în SM constau în tulburãri cognitive și tulburãri
de comportament, afective și de personalitate. Tulburãrile cognitive din SMsunt destul de frecvente și ele trebuie depistate din timp pentru a le puteatrata. Au fost studiate multe medicamente cu scopul de a preveni tulburãrilecognitive, inclusiv imunomodulatoarele și imunosupresoarele. BAGERT B.și colab. (2002) considerã cã singurul medicament care poate prevenitulburãrile cognitive este Avonex. Odatã apãrute, aceste tulburãri se pottrata cu Nootropil 2,4 g pe zi, Gingko-Biloba, Pramistar 2×600 mg/zi șiCerebrolizin 10 ml/zi în perfuzie timp de 10–20 zile, repetat tot la 3 luni.
CONSTANTINESCU A. și colab. (2004) recomandã metodele
folosite pentru recuperarea memoriei. Acestea sunt: marcarea cu sãgeți adirecției care trebuie urmatã pentru a ajunge la destinația doritã, amplasareaobiectelor de uz curent la îndemânã, notarea într-un caiet a obiectivelor derezolvat în ziua respectivã, contactul cu noi informații pe care pacientul sã lerepete mereu, memorarea unor versuri facile, discuția unor articole citite,folosirea de casete audio speciale și evitarea izolãrii sociale.
Depresia se întâlnește la bolnavii cu SM în proporție de 50–60%.
Antidepresivele triciclice sunt medicamente de elecție în tratamentuldepresiei din SM. Cele mai folosite medicamente sunt Desipramina,Fluoxetina, Sertralina, Fluxoxamina și Citolopranul, dar toate acestea dauscãderea libidoului și tulburãri de dinamicã sexualã. Bupropionul este unantidepresiv nou, care nu dã tulburãri sexuale. Litiul este de asemenea folositîn depresie.
Psihoza maniaco-depresivã este întâlnitã în SM. Faza depresivã a
psihozei maniaco-depresive are același tratament cu depresia propriu-zisã.Faza maniacalã se poate trata cu Litiu 3×300 mg/zi și Valproat 3×300 mg/zi. Psihozele sunt mai rar întâlnite în SM. Atunci când apar, necesitã tratamentcu Haloperidol 4 mg/zi, Risperidone 3×2 mg/zi, Olanzapine 10 mg/zi,Quetiapine 3×250 mg/zi și Clozapine 3×200 mg/zi. Atunci când bolnaviisunt agitați, trebuie sedați cu Diazepam, Clonazepan sau Lorazepam. În SMsunt întâlnite și crize de râs și plâns spasmodic asemãnãtoare celor dinsindromul pseudobulbar, care rãspund destul de bine la tratamentul cuamitriptilinã 3×25 mg/zi, combinatã cu Nootropil 2,4 g/zi.
Într-un studiu efectuat asupra tulburãrilor psihice la bolnavii cu SM
din Centrul de Zi SM Oradea am demonstrat efectul bun al Nootropiluluiasupra anxietãții, depresiei și mai ales asupra tulburãrilor cognitive întâlnitela acești bolnavi.
Astfel, studiul nostru a fost efectuat pe cei 46 de bolnavi cu SM, din
Centrul de zi SM din Oradea. Dupã depistarea tulburãrilor psihice ca,anxietatea, depresia, riscul micidar și tulburãrile de memorie, bolnavilor li

281s-a administrat timp de 2 luni Nootropil 1,6 gr/zi. La încheierea celor 2 luni
de tratament bolnavii au repetat testele psihologice folosite înainte deînceperea tratamentului. Menționãm cã 2 bolnavi nu au putut încheiatratamentul din cauza unor efecte secundare ca: greața dureri epigastrice șireacții alergice cutanate.
Urmãrind rezultatele obținute de pacienți la testul pentru depistarea
anxietãții dupã tratament observãm cã anxietatea ridicatã scade cu 17,1%pe seama creșterii anxietãții moderate cu 18,6%, iar absența anxietãții esteîn prezent aproape egal cu cel inițial, înainte de administrarea nootropilului.Deci nootropilul nu înlãturã definitiv anxietatea, ce doar o modereazã ușor.
În urma tratamentului cu nootropil frecvența depresiei este: scade
depresia severã de la 26,1% la zero, scade depresia moderatã de la 26,1%la 10%. Procentul depresiei ușoare crește de la 13% la 40% și absențadepresiei de la 34,8% la 50%. Observãm cã depresia severã dispare de lacei 26% bolnavi, cea moderatã scade cu 16,1%, aceasta pe seama creșteriicazurilor fãrã depresie cu 15,2% și a creșterii cazurilor depresiei ușoare cu27%. Influența nootropilui asupra depresiei este semnificativ pozitivã.
Asupra riscului suicidar nootropilul are o influențã foarte bunã. Riscul
suicidar sever dispare de la cei 8,8% bolnavi, cel mediu scade de la 39,1%la 13,7% (cu un procent de 25,4), toate acestea pe seama creșterii risculuiușor de la 13,0% la 36,3%(cu 23,2 procente) și a creșterii procentului debolnavi cu risc suicidar nul cu 10,9% (de la 39,1% la 50%).
Despre influența nootropilului asupra tulburãrilor cognitive la
bolnavii cu SM, putem spune cã aceasta este foarte bunã. În urmatratamentului deficitul mnezic sever dispare de la cei 13% bolnavi, cel crescutscade de la 13% la 4,5% (cu 8,5%), cel mediu scade de la 30,5% la 18,1%(cu 12,4%).
Aceste scãderi se fac pe seama creșterii procentului de bolnavi fãrã
tulburãri cognitive de la 8,7% la 22,9% (14,7 procente) și a creșterii de la34,8% la 54,5% (cu 19,7 procente) a bolnavilor cu deficit mnezic ușor.
D. Terapia fizicã – recuperatorie (Fiziochinetoterapia) în SM
Fiziochinetoterapia în SM a cãpãtat în ultimul timp o importanțã foarte
mare, punându-se accent mare pe cele patru scopuri principale aletratamentului recuperator în SM. Acestea sunt: sã întreținã și sã sporeascãsfera mișcãrii, sã ajute stabilirea posturalã, sã previnã contracțiile muscularepermanente, sã menținã și sã încurajeze purtarea propriei greutãți.
Datoritã handicapurilor pe care le au pacienții cu SM, aceștia sunt
predispuși la sedentarism. Sedentarismul favorizeazã: atrofierea muscularã(atrofierea din lipsã de activitate), retracția muscularã, în special a flexorilor

282membrelor inferioare la persoanele în scaun cu rotile, anchilozarea articularã
însoțitã de întregul proces dureros și distrofic tendinos și capsular, stazacirculatorie care poate antrena apariția edemelor venoase și limfatice și
escarele. Pentru combaterea edemelor se folosesc ciorapii compresivi și se
pun în poziție ridicatã membrele inferioare.
Anumiți factori agraveazã riscul apariției escarelor. Aceștia sunt
deficitul senzitiv, tulburãrile vigilenței, stãrile febrile, spasticitatea și o stare
generalã alteratã. Pentru a le preveni este necesarã o atenție mare din parteapaci-entului și anturajului sãu. Va trebui, prin tehnici de întoarcere regulatã,
sã se limiteze timpul de sprijin pe reliefurile osoase și sã se fricționeze pielea
de fiecare datã cu materiale anti-escare.
Hidroterapia are un aport deosebit în recuperarea bolnavilor cu SM.
Exercițiile în piscinã, pentru cei care nu au probleme urinare, escare sau o
stare generalã alteratã, sunt importante prin securizarea și facilitarea mișcãrilorpe care le aduce apa. Temperatura acesteia nu va putea fi prea ridicatã (în
jur de 32
oC) deoarece cãldura este contraindicatã la bolnavii cu SM.
Deasemenea, durata ședinței va fi redusã, pentru a evita o prea mareobosealã. Masajele cu duș subacval sunt utile în scop trofic și circulator.
Dușurile reci sunt utilizate pentru a diminua paresteziile, astenia și oboseala.
Deși masajului i se recunosc multe efecte benefice, nu este totuși cea
mai indicatã tehnicã pentru pacienții cu SM și, cu siguranțã nu va putea
constitui esențialul într-o ședințã de chinetoterapie. Nu e de nici un folos în
spasticitate (cu excepția unor anumite cazuri, sub formã de vibromasaj) șiutilizarea lui induce pacientului o anumitã pasivitate care trebuie combãtutã.
O activitate ce se petrece în piscinã cu bune rezultate în recuperare
este sportul în piscinã. Acesta umãrește diverse scopuri:
1. Reantrenare: pacienții care știu sau au știut sã înoate pot sã se
reantreneze în acest sport și sã își amelioreze performanțele;
2. Inițiere: pacienții pot fi inițiați în înot, prin exerciții de plutire șide coordonare la suprafața apei. Înainte de orice, pacientul
trebuie asigurat și învãțat sã nu se panicheze și sã se echilibreze
la suprafața apei. La început se va folosi un colac sau o centurãde siguranțã. Treptat se va dezumfla colacul și pacientul va fi
învãțat sã facã pluta cu brațele îndepãrtate. Acesta va fi lãsat
liber când va avea încredere în el, dupã care se vor introducetehnici de propulsare prin batãi ale brațelor și picioarelor și dupã
aceea, înotul propriu-zis. Diferitele stiluri de înot îi ajutã pe
pacienți sã lupte împotriva tulburãrilor de echilibru și decoordonare;

2833. Capacitatea respiratorie: piscina este locul ideal pentru a
dezvolta stãpânirea ritmului, a frecvenței și amplitudiniiventilatorii, la fel ca și sincronizarea mișcãrilor de inspirație șiexpirație. Pacientul va fi învãțat sã își bage capul sub apã, sãexerseze apneea și apoi expirația sub apã, ceea ce necesitã obunã coordonare ventilatorie, la fel ca și buna coordonare aglotei, a vãlului palatin și al gurii. Se pot include și exerciții defolosire a tubei, ca și învãțarea unor tehnici de înot care cer osinergie a membrelor, trunchiului și ventilãrii;4. Reeducare a echilibrului și a mersului: o plutã poate jucaacelași rol ca și o scândurã basculantã sau o farfurie de echilibru,dar pluta prezintã mai multe avantaje. Chinetoterapeutul (saupacientul însuși) poate imprima mișcãri de rostogolire, de tangajsau de întoarcere a marginii plutei, ori sã împingã pluta în apã.Cãderile în apã nu provoacã nici teamã și nici rãniri. Progresiv,se cere pacientului sã stea în patru labe pe plutã, apoi sã sedeplaseze în apã. Dupã un timp, vom observa cã pacientul facedin ce în ce mai multe lucruri în apã, câștigã vitezã și rezistențãîn efectuarea exercițiilor, i se diminuã oboseala și contracțiilemusculare, gesturile par mai puțin asimetrice, ceea ce ajutãpacientul sã conștientizeze o mișcare corect executatã.
Hipoterapia, care și-a dovedit eficiența și în alte afecțiuni, oferã
satisfacții și bolnavilor cu SM. Pacienții sunt puși pe cai timp de un sfert deorã, fiind legați cu o chingã în șa. Datoritã hipoterapiei pacientul cu SMpoate gãsi o destindere fizicã și psihicã și poate chiar, cu timpul o ameliorarela mers. Destinderea psihicã se realizeazã prin faptul cã pacienții ies dincadrul obișnuit, au pãrãsit scaunul cu rotile. Astfel, ei au o relație diferitã cuterapeutul și cu spațiul înconjurãtor și dominã situația. Cãldura calului,contactul cu el sunt factori care intervin în destinderea psihicã. Se produceși o destindere fizicã foarte importantã. Mecanismul care va inducedestindere fizicã este poziționarea membrului inferior (pozițiile de inhibarea spasticitãții ca abducție+rotație externã; flexiune și contracție alternativãa diferitelor grupe de mușchi, provocatã de dezechilibrãrile succesive indusede mișcarea calului la pas). Hipoterapia are un aport în reeducareaechilibrului. Pacientul care nu este ajutat de o chingã realizeazã în modevident un exercițiu global de echilibru pentru trunchi. El se vede obligat sãreacționeze la toate dezechilibrele provocate de mișcarea calului la pas.Deasemenea se produce o ameliorare în schema de mers. Aceasta parelogic, din moment ce se obține o destindere mai ales la nivelul mușchilormembrelor inferioare, cum ar fi rotatorii interni, extensorii și adductorii.

284Aceastã ameliorare nu se vede imediat dupã ședințã, oboseala ascunzând
rezultatele. Studiile fãcute vorbesc de o ameliorare a spasticitãții și astfel de
o ameliorare a schemei de mers pe termen lung. Așezarea pe cal se face fie
într-un mod obișnuit cu genunchiul îndoit, fie ținând picioarele întinse ale
pacientului la nivelul genunchilor, fie în scaun, adicã o persoanã de fiecare
parte a pacientului, cu un braț la nivelul încheieturii genunchiului și cu celãlalt
la nivel axilar. Pacientul va fi însoțit de unul sau douã ajutoare, uneori chiar
de trei (unul de fiecare parte, al treilea ghidând calul); sau chiar de un cãlãreț
în spatele lui. Totul va depinde de posibilitãțile pacientului. Pacienții intens
spastici vor fi întinși pe burtã pe spatele calului, aproximativ la un tur de
pistã, în scopul obținerii unei relaxãri suficiente, pentru a-i pune pe cal. Vor
fi efectuate exerciții de echilibru și în mãsura posibilitãților vom încerca sã îi
dãm pacientului posibilitatea de a-și conduce singur calul. În final, se va
insista pe destindere, care va trebui respectatã în fiecare clipã. Urcarea și
coborârea de pe cal se vor face cu blândețe și respectând reacțiile
pacientului, care în unele cazuri urcã pentru prima datã pe cal. Trebuie
supravegheate și câteodatã evitate, reacțiile de crispare a mâinilor pe chingã.
În concluzie, pentru pacientul cu SM, hipoterapia este în același timp o
terapie complementarã și o ocupație, care îi permite sã evadeze spre
orizonturi mai bune.
Terapia ocupaționalã (ergoterapia) poate ajuta persoanele cu SM sã
fie active în viața de zi cu zi. Prin îmbunãtãțirea deprinderilor, învãțarea
altor modalitãți de efectuare a îndatoririlor zilnice, sau introducerea de
echipament accesibil, un terapeut ocupațional poate ajuta persoanele cu
SM sã efectueze activitãțile zilnice cu mai multã ușurințã și satisfacție. La
modul general terapia ocupaționalã pune la dispoziție evaluare, tratamente
și recomandãri în urmãtoarele zone: terapia brațului și a mâînii, mijloace
ajutãtoare pentru scrisul de mânã, informații despre modificãri la domiciliu,
evaluarea conducãtorilor auto și informații privind modificarea vehiculelor,
adaptãri la munca la domiciliu și gãtit, modificãri pentru servitul mesei și
consumarea alimentelor, modificãri pentru computer, adaptarea locului de
muncã și a echipamentului aferent, dezvoltarea de deprinderi pentru
petrecerea timpului liber, utilizarea scaunului cu rotille manual sau electric,
echipamente pentru baie și toaletã și mijloace ajutãtoare pentru îmbrãcat și
pieptãnat.
Din numeroasele domenii ale terapiei ocupaționale vom expune
trei, care au o importanțã capitalã în contribuția la independența pacienților
cu SM:
1. Antrenamentul pentru transferuri
Factorul decisiv care face posibilã pãrãsirea spitalului și întoarcerea
acasã a bolnavului cu SM este posibilitatea acestuia de a-și efectua singur

285transferul (deplasarea de pe scaun în pat și invers, și în general deplasarea
în locuințã). Scopul ergoterapeutului este sã antreneze pacientul în mediulospitalier de la domiciliul sãu. Transferul va depinde și de factori fizici cumar fi: tulburãri de coordonare, parezã și mai ales oboseala, factori careîmpiedicã adesea revalidarea pacienților în SM; în funcție de aceste elemente,i se va face pacientului un antrenament activ de o jumãtate de orã în fiecaredimineațã (momentul cel mai favorabil al zilei); acest antrenament se faceîn camera bolnavului, pentru a se apropia cât mai mult posibil de situațiilemediului sãu normal.
Programul de antrenament propus prezintã în mare, mereu aceeași
succesiune: trecerea de la poziția așezat în pat la poziția în picioare;executarea transferului „scaun pe rotile – WC“ (studiu important și adeseaurgent de realizat); îmbrãcarea și dezbrãcarea; executarea transferului „scaunpe rotile – pat“; mersul cu ajutorul cârjelor în camera sa; urcatul și coborâtulscãrilor.
Nu fiecare pacient va urma în mod obligatoriu întregul program,
nivelul va depinde de posibilitãțile sale, de motivație și de criteriile mediuluide la domiciliu. De îndatã ce gradul de independențã atins permite întoar-cerea acasã, ergoterapeutul trebuie sã meargã cu pacientul acasã. Aceastapentru a-i permite sã încerce și sã aplice tehnicile de transferuri în contextulrealitãții pe care trebuie sã le înfrunte pacientul. Cu aceeași ocazie,ergoterapeutul își va da avizul, asupra necesitãții sau nu, de adaptare alocuinței. E posibil ca o vizitã la domiciliu sã fie preconizatã doar pentru astabili adaptãrile necesare în locuințã. Ergoterapeutul dispune de diferiteelemente, cum ar fi: posibilitãțile fizice ale pacientului, resursele de pe piațã,normele unei locuințe adaptate. Aceste elemente vor fi puse în balanțãîmpreunã cu alte elemente cum ar fi: posibilitãțile financiare ale familiei,cooperarea familiei, posibilitãțile arhitecturale, dacã familia este proprietarãsau chiriașã a locuinței.
2. Adaptarea locuinței este prevãzutã mai ales pentru pacienții în
scaun pe rotile. Trebuie respectate trei reguli: ușile trebuie sã aibã o trecereliberã de cel puțin 80 cm; trebuie remediate diferențele de nivel și amenajareainterioarã prevãzutã a se face prin degajare la maximum, pentru a permiteaccesul ușor la bucãtãrie, baie și WC. Accesul în locuințã poate fi un simpluprag, dar și o suitã de trepte. Soluția de adaptare poate fi un plan înclinat,dar uneori trebuie sã fie construirea unui monolift.
În interiorul locuinței, deseori trebuie adaptate mai multe încãperi.
Având în vedere problemele proprii ale bolnavului cu SM și bugetulconsistent pe care îl consacrãm în general bolii, se va da prioritate adaptãriiWC-ului, bãii, dormitorului și bucãtãriei. Adaptarea va fi posibilã dacã

286deschiderea ușii este suficientã și dacã aceasta se deschide spre exteriorul
încãperii, va fi nevoie de un spațiu liber în jurul scaunului WC-ului, pentrua efectua menevrele de transfer. În general, va trebui prevãzutã plasareaunor bare în locuri precise, în funcție de nevoile pacientului. Adesea estenecesar sã ridicãm scaunul WC-ului cu mai mult sau mai puțin de 10 cm.La adaptarea bãii este esențial ca diferitele instalații sã fie accesibile dinscaunul pe rotile. Dacã se poate alege, se preferã instalarea unui duș,tradiționalei cãzi, care pune mari probleme de transfer. Dacã se dorește sãse pãstreze cada, soluția poate fi scaunul de baie și niște bare. Spațiul desub chiuvetã trebuie sã rãmânã liber, pentru a facilita accesul din scaunulcu rotile.
În adaptarea dormitorului este important ca patul sã fie ușor accesibil.
În general, el este prea jos pentru a efectua transferurile. Pentru a remediaacest lucru, e suficientã prelungirea picioarelor cu niște bucãți de lemn.
La adaptarea bucãtãriei trebuie luate în calcul câteva principii
importante pentru o persoanã care se deplaseazã și muncește în pozițiaașezat. Aceste principii sunt: planurile (suprafețele) de lucru vor fi coborâtela o înãlțime de 80–85 cm de la sol; sub aceste suprafețe de lucru, vor filãsate spații libere, mai ales chiuveta de spãlat și sub ușa mașinii de gãtit;dulapurile vor fi suspendate, la o înãlțime corespunzãtoare pacientului. Înfuncție de fiecare în parte, vor fi gãsite alte adaptãri specifice.
3. Alegerea scaunului pe rotile este hotãrâtã de o echipã compusã
din: medic specialist în recuperare, ergoterapeut și un tehnician specialist înscaune pe rotile. Medicul hotãrește în funcție de: patologia specificã,prognosticul bolii și morfologia pacientului. Ergoterapeutul desãvârșeștealegera în funcție de posibilitãțile funcționale ale membrelor superioare și alimitãrilor corpului; de distanțele de parcurs și de folosirea în interior, exteriorși transport; de accesibilitatea locuinței și a împrejurãrilor; de numãrul deore cât pacientul e așezat în scaun; de posibilitãțile de transfer și de dorințelefamiliei și ale pacientului. Scopul urmãrit este de a-i oferi maximum deindependențã. Tehnicianul vede între diferitele tipuri de scaun pe rotile pecel care convine cel mai bine exigențelor medicului, ergoterapeutului șibolnavului. Dacã se dovedește necesar, se poate lua în considerare probarea,timp de una sau mai multe sãptãmâni și un antrenament în conducereascaunului, mai ales pentru scaunul unimanual și pentru cel electronic.
E. Terapia psiho-socialã
Terapiile mai noi de modificare a bolii (DMT) pentru SM (Avonex,
Rebif, Betaferon, Betaseron și Copaxone) sunt primii agenți prezentați caavând influențã directã asupra modificãrii cursului SM și au anunțat o erã

287nouã în tratamentul farmaceutic al bolii. Totuși, în ciuda disponibilitãții și
folosirii acestor agenți, unii pacienți cu SM pot trãi în continuare acutizãri,progresia bolii și o calitate sãracã a vieții. Procesul de optimizare a trata-mentului pe termen lung începe cu o evaluare clinicã și psihosocialã completãa pacientului, pentru a fi sigur cã este candidat potrivit pentru DMT și e gatapentru a începe tratamentul. Cei ce îngrijesc bolnavul trebuie sã stabi-leascão relație de încredere și sprijin cu pacientul, de la evaluarea inițialã și încontinuare. Înainte de a discuta problemele de terapie, îngrijitorul trebuiesã facã o evaluare inițialã, care sã includã: stabilirea percepțiilor pacientuluiasupra bolii, furnizarea unui diagnostic de bazã, rãspuns la sentimentelepacientului vis-a-vis de diagnostic, evaluarea cunoștințelor pacientuluidespre boalã, furnizarea de detalii asupra diagnosticului, evaluarea înțelegeriibolii de cãtre pacient. Evaluarea inițialã ar trebui sã includã și o evaluarecompletã a factorilor clinici și psihosociali ce pot fi bariere în selectareatratamentului potrivit și a inițierii lui într-un studiu mai tardiv. Nivelulinfirmitãții pacientului, bolile concomitente, funcțiile cognitive și psihice potavea un impact semnifi-cativ, atât asupra deciziilor de tratament, cât și arezultatelor. Deteriorãrile cognitive, ca dificultate de învãțare și amintire anoi informații poate interfera cu abilitatea pacientului de a înțelege rațiuneaterapiei și regimul complex de tratament (HOLLAND N. și colab., 2001).Factorii psihosociali ca, disponibilitatea rețelelor de sprijin, resurselefinanciare, simțul de control al pacientului asupra bolii pot afecta rezultateleși prin urmare trebuie evaluate. Datele au arãtat cã pacienții cu venituri șinivel educațional mai scãzut și cei cu asigurãri private limitate, aderã maipuțin la regimul terapeutic (VOLLMER T.L., 2000). Pacienții care cred cãsãnãtatea e determinatã de forțe exterioare aderã mai puțin la tratamentdecât cei care cred cã sãnãtatea este sub controlul lor (ROTTER J. B., 1966).Totuși îngrijitorii pot ajuta pacienții sã se simtã mai în control asupra bolii,asigurându-i cã ei participã activ la procesul clinic de luare de decizii șifurnizându-le acces la rețeaua de sprijin și resurse financiare.
Îngrijitorul, în colaborare cu neurologul și psihoterapeutul trebuie
sã se asigure cã pacientul e potrivit pentru DMT. Doar educația nu esufici-entã pentru a permite pacienților sã consimtã începerea DMT.Întrebarea obișnuitã a pacienților este: „mã simt bine, de ce trebuie sãîncep trata-mentul?“ Modelul transteoretic de schimbare decomportament este folositor pentru a determina pregãtirea pacientuluipentru tratament (PROCHASKA J.O. și colab., 1994). Folosind acestmodel, persoanele cu SM trec prin cinci stadii:
a) precontemplare; b) contemplare; c) pregãtire; d) acțiune; e)
menținere. În studiul precontemplativ, pacientul nu e conștient sau nu e

288preocupat de beneficiile tratamentului cu DMT și neagã necesitatea terapiei.
În stadiul contemplativ are în vedere terapia, iar în cel de pregãtire e hotãrâtsã o înceapã. În stadiul de acțiune, pacientul este angajat în administrareaterapiei, iar în stadiul de menținere continuã tratamentul nedefinit(HOLLAND N. și colab., 2001). Îngrijitorii pot folosi acest model pentru adetermina timpul potrivit pentru a încuraja terapia. Acest scop este pentru apotrivi intervențiile cu stadiul de schimbare a individului. Exemplu, tehnicileorientate spre acțiune, ca demosntrațiile de auto injectare n-ar trebui folosite,dacã pacientul încã doar are în vedere opțiunea tratamentului. În schimb,pacienții, în acest stadiu, au nevoie de informații despre procesul de tratamentinițial, beneficii anticipate, posibile efecte secundare. Îngrijitorii trebuie sãevalueze și așteptãrile pacientului în privința tratamentului, înainte deînceperea terapiei, deoarece aceste așteptãri pot mult sã afecteze rezul-tatelegenerale ale pacientului într-un stadiu tardiv. Un studiu efectuat deLAGENDYK L.F. și colab. (2002) a descoperit cã înainte de inițiereatratamentului, cei mai mulți pacienți cu SM acutizatã sunt preocupați deeficacitatea medicamentului, oboseala crescutã și dacã tratamentul îi va facesã se simtã rãu. MOHR D.C. și colab. (1999) a descoperit cã pacienții careîncep tratamentul cu interferon Beta au așteptãri de pretratament optimistenerealiste. Acei pacienți care și-au menținut așteptãrile nerealiste, în ciudaintervențiilor educaționale legate de terapie au aderat mult mai puțin laterapie, decât pacienții cu așteptãri mai realiste. Nonaderența la un tratamenteficient va avea un impact negativ asupra beneficiului obținut prin tratament.Deci, sprijinul direct al îngrijitorului pentru stabilirea de așteptãri realisteînainte de selecția și inițierea tratamentului poate ajuta asigurarea aderențeila tratament într-un stadiu mai târziu și deci promovarea în care beneficiiletratamentului nu sunt imediat evidente. Chiar dacã pacientul nu este încãgata sã înceapã tratamentul, trebuie elaborat un plan individual de îngrijire,în colaborare cu pacientul și familia sa. Acest plan trebuie sã fie flexibil,dinamic și sã rãspundã la nevoile schimbãtoare și la nivelul de pregãtire alpacientului și familiei sale. Obiectivul primar al evaluãrii inițiale și al selectãriipacientului în studiu de îngrijire este sã se asigure cã pacientul este potrivitși gata sã selecteze și sã înceapã tratamentul. Asigurând pregãtirea pentrutratament înainte de selectarea terapiei, îngrijitorul crește posibilitatea deoptimizare a tratamentului într-un stadiu mai târziu. Mai mult, probelmeleculturale, de stil de viațã, financiare vor avea un impact asupra deciziei detratament și deci ar trebui evaluate minuțios înainte de selectareatratamentului. Obiectivul acestor evaluãri este asigurarea cã regimul detratament corespunde cu stilul de viațã al pacientului și valorile lui culturale.Costul DMT va afecta de asemenea decizia de tratament. Cunoașterea

289resurselor și serviciilor financiare poate ajuta pacientul sã obținã o mai mare
independențã financiarã, deci îngrijitorii ar trebui sã îndrume pacienții și
familiile lor spre programe de sprijin financiar legate de guvern, de comunitate
(THE CANNDIAN MS NURSES’NETWORK, 2000).
Pacientul ar trebui încurajat sã colaboreze deplin cu neurologul și
îngrijitorul în procesul de luare de decizie pentru tratament (LANNON S.
L., 1997). Unii chiar se bazeazã pe îngrijitor sau neurolog pentru a lua decizia
corectã. Ca educator al pacientului, îngrijitorul joacã un rol foarte important
în furnizarea de informații obiective și complete asupra fiecãrui DMT și în
asigurarea cã pacientul primește cel mai eficient tratament posibil, bazat pe
necesitãțile sale individuale. Înainte de selectarea tratamentului efectul
fiecãrui DMT asupra acutizãrii și pogresiei bolii ar trebui discutate. Pentru
informații mai detaliate, îngrijitorul trebuie sã consulte literatura împreunã
cu pacientul, sau sã-l punã pe acesta în legãturã cu neurologul. Cunoștințele
asupra DMT ale pacientului obținute din surse exterioare vor afecta de
asemenea deciziile de tratament. Deci, este important a se evalua cunoștințele
pacientului.
Un alt factor important este filozofia tratamentului echipei de îngrijire.
În ciuda dovezii cã tratamentul timpuriu și susținut cu DMT are un semni-
ficativ efect pozitiv asupra procesului bolii, unii medici continuã sã creadã
cã majoritatea pacienților au un curs benign al bolii și deci întârzie prescrierea
terapiei, pânã când boala avanseazã (HOLLAND N. și colab., 2001). Un
studiu a arãtat cã mai mult de 60% din pacienți care și-au întrerupt
tratamentul, au fãcut-o pentru cã li s-a spus de cãtre medicul lor
(HADJIMICHAEL O. și colab., 1999). Scopul principal în educația
pacientului și instruirea pentru autotratament este ca pacientul sã fie
împuternicit (prin cunoștințe) sã-și asume responsabilitatea de a-și conduce
boala. De asemenea, educația nu se încheie odatã ce pacientul a învãțat sã-
și auto-administreze terapia. Îngrijitorul joacã rolul central în acest proces
educațional pe termen lung.
Spre deosebire de modelul tradițional de învãțare care stabilește
obiective educaționale în concordanțã cu materialul de învãțare predeter-
minat, modelul psihoeducațional cere pacienților și familiilor lor sã se implice
activ în stabilirea scopurilor și obiectivelor educației ca și a procesului
educațional însuși. Perspectiva celui ce învațã este determinatã înainte ca
învãțarea sã înceapã (HALPER J. și colab., 1997). Modelul permite evalu-
area continuã a înțelegerii de cãtre pacient a efectelor secundare anticipate
și a priceperii sale în procesul de injectare (HALPER J. și colab., 2001).
Îngrijitorii SM ar trebui sã-și evalueze propria eficiențã ca educatori și sã-și
instruiascã pacienții sã-și auto-evalueze învãțarea, ceea ce îi ajutã sã-și
stãpâneacã boala.

290Redãm mai jos strategiile pentru educația efectivã a pacientului dupã
GOODIN E.M. și colab., (2002) publicate în Raportul SubcomitetuluiAcademiei Americane de Neurologie și Consiliului SM pentru GhiduriClinice practice.
Ca strategie inițialã a îngrijitorului – este sã furnizeze informații într-o
manierã concisã și clarã. Aceasta duce la creșterea înțelegerii informației decãtre pacient, reduce anxietatea pacientului cu privire la terapie.
Îngrijitorul trebuie sã furnizeze un mediu relaxant și confortabil pentru
învãțat. Aceasta minimalizeazã distragerea atenției de la învãțat, creșteînțelegerea informației de cãtre pacient, scade anxietatea pacientului cuprivire la terapie. Deasemenea minimalizeazã frica asociatã bolii șiautoinjectãrii terapiei. Ajutã la identificarea barierelor aderenței la tratamentși astfel faciliteazã procesul de învãțare.
Este necesarã folosirea diferitelor varietãți de unelte educaționale
(informații orale, scrise, videocasete, fiole, seringi). Pacienții cu SM au unelegrade de tulburãri cognitive, de aceea instrucțiile trebuie repetate. Paciențiiexperimenteazã stress sau fricã cu pivire la SM sau terapia injectabilã și potuita chiar cele mai simple instrucții verbale (KOLTON K.A., PICCOLO P.,1988). De aceea este necesarã furnizarea de materiale de învãțat prin maimulte mijloace media și mai puțin doar prin instrucții verbale.
Apoi trebuie prezentați pacienții cu succes la învãțat și reîmprospãtare
(pacienți „întãriți“). Astfel, reîntãrirea eforturilor va crește simțul de controlal pacientului asupra bolii lui și va promova aderența la planul de tratament.Reîntãrirea tratamentului și a rezultatelor tratamentului reduc așteptãrilenerealiste de a fi complet fãrã exacerbare în cursul tratamentului (LESAUXJ. și colab., 1999).
Membrii familiei trebuie implicați în procesul de învãțare. Implicarea
membrilor familiei în educația pacientului a demosntrat scãderea friciipacientului cu privire la terapie, învãțarea reîntãririi și duce la aderențã latratament (KOLTON K.A. și PICCOLO P., 1988).
Deoarece DMT sunt disponibile doar în formã injectabilã, intro-
ducerea acestor terapii cere educarea pacientului și a familiei în legãturã cu:tehnica potrivitã de auto-injectare, inclusiv mânuirea corectã a medica-mentului; selecția locurilor de injectare; managementul efectelor secundarelegate de tratament. Scopul principal este asigurarea rezultatelor optime atratamentului prin asigurarea cã pacientul auto-injecteazã corect și se descurcãcu succes cu reacțiile adverse și reacțiile de la locul injectãrii. Un prim paseste stabilirea dacã pacientul, îngrijitorul, unul din cei ce au grijã de pacient,va trebui sã dea prima injecție. Ideal este ca pacientul sã-și facã singur primainjecție, asistat de îngrijitor. Este important ca pacienții sã înțeleagã

291necesitatea administrãrii medicamentului așa cum este recoman-dat, mai
ales în perioada de titrare și orice schimbare a dozei dã ineficiențãtratamentului. Toți pacienții trebuie învãțați cu o tehnicã sigurã, curatã deauto-injecție.
Selectarea corectã a locurilor și rotația lor ajutã la prevenirea erite-
mului și posibilei necroze la locul injectãrii. Îngrijitorul trebuie sã revizuiascãregulat tehnicile de injectare, locul și rotația locului. Pacientul ar trebuiinstruit și în legãturã cu intervențiile nonfarmacologice și farmacologice,pentru a micșora reacțiile locului de injectare.
Problemele psihosociale ca, starea disforicã, absența rețelei de sprijin
și preocupare financiarã pot avea impact semnificativ asupra rezultatuluitratamentului. Simptomele depresiei includ: lipsa speranței, disperare, vinã,obosealã, insomnie, ideea de suicid. Indivizii cu SM au o ratã crescutã desuicid (SADOVNICK A.D. și colab., 1991). Depresia reduce voința și dorințapacientului de a lua medicamentele. MOHR D.C. (1999) a detectat cã 41%din pacienți aveau depresie în primele 6 luni de la începerea terapiei și oposibilitate mai mare de a întrerupe terapia, decât cei fãrã depresie. Ori,întreruperea tratamentului este un factor ce duce la rezultate suboptimale.Dupã administrare de antidepresive și psihoterapie, pacienții își puteaucontinua terapia (MOHR D.C. și colab., 1997). Pacienții mai pot reacționanegativ la schimbãrile multiple și pierderile impuse de diagnozã și dizabilitateprogresivã (ca pierderea statutului social, financiar, angajare, independențã,probleme sexuale, de familie). Mulți pacienți abdicã de la responsabilitateafațã de sine și sprijinirea lor. Totuși s-a demonstrat cã programele de sprijinpromoveazã auto-managementul și aderența și apoi optimizarea tratamen-tului (MADONNA M.G. și colab. 1999).
Deși aderența la tratament e importantã pentru asigurarea rezultatelor
optime de tratament, în unele cazuri, întreruperea tratamentului trebuiefãcutã, mai ales în situațiile în care rãspunsul e suboptim. În monitorizareaaderenței la tratament, îngrijitorul și neurologul ar trebui mai întâi sãdetermine dacã ineficiența tratamentului este rãspunzãtoare de nonaderențã.Îngrijitorul trebuie sã colaboreze cu neurologul și pacientul pentru a deter-mina dacã strategiile alternative pot fi implementate sau se cere trecerea laun alt DMT.
Îngrijitorul ar trebui sã identifice dacã este prezentã una din posibilele
bariere de aderențã: valoarea scãzutã perceputã a tratamentului, lipsa deinformație asupra terapiei sau informația greșitã, așteptãri nerealiste de laterapie, numãr și frecvențã de medicamente luate curent de pacient,percepția pacientului asupra SM, deficite cognitive, înrãutãțirea temporarãa simptomelor SM dupã începerea terapiei, provocãrile administrãrii de

292medicamente, frica de auto-injecție, dificultãți ce țin de efectele secundare
ale terapiei, situații sociale și/sau beneficii culturale ce sunt incongruente curegimul de tratament, preocupãri financiare, mesaje contradictorii de laîngrijitor și lipsa sprijinului profesional.
Pentru a ajuta aderența la regimul eficient de tratament, îngrijitorul
ar trebui sã ajute pacientul sã-și stabileascã scopuri realiste pentru terapie șitrebuie sã-și instruiascã pacienții în privința folosirii strategiilor de stãpânirea efectelor secundare legate de tratament.
Mulți pacienți spun cã felul în care sunt tratați de îngrijitori are un
impact semnificativ asupra faptului de a le urma sau nu sfatul. Așteptãrilelungi, senzația de a fi grãbit, a nu avea opinii sau timp de a pune întrebãri,a se simți patronat și a fi ignorat în luarea deciziilor au un efect negativasupra relației profesionale cu pacientul și asupra aderenței la medicație(FEUERSTEIN M. și colab., 1998). Un studiu a arãtat cea mai înaltã ratã deaderențã la terapia imunomodulatoare în clinicile unde îngrijitorii erauconsiderați mai simpatici, unde se promovau relații mai puțin formale cupacienții. Deci îngrijitorul ar trebui sã creeze un mediu în care se încurajeazãdialogul cu pacienții, iar aceștia se simt în largul lor la discutarea problemelor.Cam 34–57% din pacienții care încep DMT au așteptãri optimiste nerealistede la terapie, aceștia nu prea reușesc când apar efectele secundare (MOHRD.C. și colab., 1998). Îngrijitorul are rol central în realinierea așteptãrilorterapeutice nerealiste.
În concluzie, asigurarea rezultatelor optime în tratamentul cu DMT,
depinde de câțiva factori: potrivirea pacientului pentru terapie, cât este depregãtit sã înceapã tratamentul, eficiența terapiei, educația continuã despreboalã, instruirea pentru auto-injecție, managementul posibilelor reacțiiadverse, funcțiile fizice, cognitive și psihosociale ale pacientului și aderențala un regim de terapie eficient.
Pentru ca un tratament psihosocial sã aibã rezultat bun sunt necesare
unele legi sociale care sã protejeze pacienții cu handicap, între care se numãrãtoți bolnavii cu SM. În acest domeniu a apãrut în România, Ordonanța deUrgențã 102/1999 privind protecția socialã și încadrarea în muncã apersoanelor cu handicap. Aceastã ordonanțã este aplicatã conform legii Nr.519 din 12 iulie 2002, votatã de Parlamentul României. Guvernul Românieia elaborat un Plan Național de acțiune 2003–2006 cu privire la StrategiaNaționalã pentru Persoanele cu Handicap din România. În acest PlanNațional este prevãzutã și elaborarea unei legi de protecție socialã care sãse alinieze legilor de acest fel din Uniunea Europeanã. În acest context,Parlamentul României a elaborat legea nr. 343, din 12 iulie 2004, pentrumodificarea și completarea Ordonanței de urgențã a guvernului Nr. 102/

2931999 privind protecția socialã și încadrarea în muncã a persoanelor cu
handicap, publicatã în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 641 din 15 iulie 2004.
În terapia de recuperare a bolnavilor cu SM aportul relaxãrii este
foarte important. Metoda cea mai modernã de relaxare este „TrainingulAutogen“ (terapia prin autosugestie). Pentru ca acestã tehnicã de relaxaresã aibã succes sunt necesare trei condiții importante: motivarea pacientului,cel puțin un nivel mediu de înțelegere și absența simptomelor de deper-sonalizare. Pornind de la observarea comportamentelor, motor, fizic, psihicși social ale pacientului cu SM, putem formula urmãtoarele posibile scopuripentru punerea la punct a unei terapii de relaxare: a) scopuri somatice, b)scopuri psihosomatice și c) scopuri psihice și psihosociale.
a) Scopurile somatice sunt primare și secundare. Cele primare sunt:
diminuarea tonusului muscular, stimularea circulației periferice, regularizareaciclului respirator și un mai bun control al motricitãții voluntare. Celesecundare sunt: favorizarea echilibrului și coordonarea mersului, examenelemedicale și mobilizãrile în chinetoterapie sã se facã într-o atmosferã maidestinsã, vorbirea sã fie mai calmã, mai bine articulatã și sã sporeascãrezistența la mers.
b) Scopurile psihosomatice sunt: ruperea cercului vicios angoasã-
tensiune durere; eliminarea simptomatologiei neurovegetative, cum ar fipalpitațiile, dispneea, vertijul, durerile pe tubul digestiv, tulburãrile cerebro-vasculare, stressul și durerile psihogene; combaterea tulburãrilor de somndatorate anxietãții, nesiguranței și tensiunii psihice.
c) Scopurile psihice și psihosociale la rândul lor sunt: generale și
specifice. Cele generale sunt: deprinderea de a relativiza, reducereaangoasei, diminuarea hiperemotivitãții, influențarea pozitivã a sentimentelorde insuficiențã, favorizarea atenției și concentrãrii, reconstituirea și/sauaprofundarea a ceea ce a fost trãit și influențarea favorabilã a noțiunii șiideii de corp. Cele specifice sunt terapiile de susținere la toxicomani, fobiciși la cei care au rușine pentru handicapul lor.
Pentru a realiza toate acestea sunt necesare unele tehnici și mijloace
de folosire. Concret, acesta înseamnã cã trebuie lucrat astfel: asigurarea uneiatitudini destinse a corpului, care se poate realiza culcat pe spate pe masade masaj, pat sau covor; sau așezat într-un fotoliu sau scaun cu rotile, cuochii închiși.
Urmeazã: 1. Relaxarea care se face prin decontractare (destinderea)
feței (fruntea, ochii, buzele, gura, maxilarele, obrajii și bãrbia), relaxareaumerilor, gâtului și cefei, relaxarea spatelui și a burții, relaxarea brațelor și amâinilor, relaxarea picioarelor. Este necesarã atenție la respirație (în specialexpirație), atenție la ritmul mișcãrilor respiratorii, în așa fel ca destinderea sã

294se facã cu mișcarea de expirație. La fiecare expirație pacientul trebuie sã se
lase alunecat ca în somnolențã, sã se legene pânã la nivelul somnului.Aceastã destindere profundã este primul nivel de atins.
2. Sugestiile de bazã în trainingul autogen sunt: senzația plãcutã de
greutate la nivelul întregului corp, senzația confortabilã de cãldurã la nivelulîntregului corp, care este foarte dificilã de atins la bolnavii cu SM și uneori
trebuie înlocuitã cu o respirație calmã și regulatã.
3. Al treilea nivel de atins este aprofundarea trainingului autogen,
când ritmul cardiac trebuie sã fie calm, regulat, puternic, respirația sã fie
calmã și regulatã, la nivelul plexului solar sã aparã o cãldurã, iar în frunte
senzația de rece.
Dupã toate acestea este necesarã o evaluare, pentru a verifica dacã
mijloacele și tehnicile folosite permit atingerea obiectivelor fixate. Psiho-
terapeutul trebuie apoi sã își evalueaze tratamentul în douã moduri diferiteși complementare: a) prin observarea directã a pacientului. Aceasta se face
cãutând în timpul relaxãrii, posibilele zone de tensiune cum ar fi, încruntarea
frunții, bãtãile de pleoape, tensiunea buzelor, a maxilarelor, a bãrbiei, orespirație neregulatã, mișcãri în membre, tresãrirea pacientului la zgomote
neașteptate, observarea modului în care pacientul pãrãsește relaxarea prin
mânuirea membrelor, pentru a vedea stadiul tonusului; b) psihoterapeutultrebuie sã informeze cum trãiește pacientul relaxarea, dacã are dificultãți și
în ce constau acestea, dacã interfereazã ceea ce a învãțat, în viața cotidianã
și în cele din urmã cum vorbește celorlalți pacienți, medicului, îngrijitoruluidespre relaxarea lui.
Ne vom îndrepta atenția asupra fenomenelor psihologice care sunt
importante în tratamentul chinetoterapeutic. Pacientul cu SM care se prezintãla tratament a trecut printr-un proces de profundã schimbare în ideea pe
care și-o face despre starea sa de sãnãtate. Încercãrile de a-și ameliora starea
i-au lãsat, pânã în prezent, un sentiment de eșec. El vede acum tratamentulchinetoterapeutic ca pe o nouã (și ultimã) tentativã de a-și restabili sãnãtatea,
ca pe o apãrare împotriva incurabilitãții, ca pe o încercare de a-și îmbunãtãți
confortul. Pentru chinetoterapeut, trebuie sã fie clar cã unele dintre acestescopuri sunt realiste, iar altele nu sunt realiste. Datoria lui este sã aducã
așteptãrile pacientului, pe cât posibil, cît mai aproape de realitate. Pentru
aceasta se propune descoperirea realitãții cu prudențã și în mod progresiv(ținând cont de ceea ce poate suporta pacientul) și plasarea propriilor
obiective alãturi de cele ale pacientului, niciodatã în fața celor ale acestuia.
Se adaugã propriile obiective, dar se evitã substituirea lor, celor alepacientului.

295SM aduce fiecãrui pacient mai multe etape ale resemnãrii. Acceptarea
bolii se face printr-o revoluție emoționalã care trece prin negare, depresie,agresivitate și care conduce spre o anumitã integrare a SM în viațã. Înmajoritatea timpului acest proces nu trece prin stadii strict delimitate și uneoriaceastã integrare nici mãcar nu este atinsã. Pacienții cu SM trebuie sã fieconștienți cã în timpul fiecãrei schimbãri importante, acest proces se repetãîn întregime sau parțial și cã acest „doliu“ (resemnare), dupã pãrerea unora,este chiar o condiție necesarã pentru a ajunge la o acceptare a problemei.În orice caz, este un proces normal și acesta nu se petrece la un nivel psiho-patologic. Doar durata, intensitatea ori fixarea la un anumit stadiu, pot aveaun efect de frânã pentru pacient. Pentru chinetoterapeut este important sãfie conștient de acest proces, cãruia i se pot atribui emoții și reacții alepacientului. Este la fel de important sã se cunoascã aceste momente, caresemnificã în mod frecvent un punct de rupturã pentru pacientul cu SM.Trebuie sã ne gîndim aici, mai ales la perioada de diagnostic, la faptul de aieși cu un handicap vizibil, într-un scaun cu rotile, la încetarea activitãțiiprofesionale, la o schimbare semnificativã de rol în relația cu partenerul deviațã, cu copiii sau cu pãrinții, la dificultãțile de relaționare și sexuale și însfârșit la o scãdere sau la pierderea unei funcții importante. Aceste eveni-mente solicitã în mod deosebit procesul de resemnare.
În tratamentul de chinetoterapie este important sã se ținã seama, pe
cât posibil, de regulile învãțãrii. Tratamentul este facilitat de o relație pozitivãîntre profesor și elev. Pacientul cu SM într-o relație plinã de încredere șiîncurajare, va îndrãzni mai mult și va încerca noi experinețe. Chineto-terapeutul, fixându-și scopuri accesibile, pe termen scurt și punând în valoarerezultatele pozitive, favorizeazã motivarea pacientului și îl ajutã sãpersevereze. Traducerea rezultatelor în termeni de progrese funcționale sedovedește în cea mai mare partea a timpului modalitatea cea mai eficientã.
Tratamentul de chinetoterapie trebuie vãzut ca un tratament de lungã
duratã. Pentru aceasta, pare util în cazul unor pacienți sã se facã perioadede muncã intensã, în timpul cãrora cea mai mare energie trece în recuperareade posibilitãți, alternând cu perioade de tratament de întreținere în care serezervã energia pentru a trãi.
SM este o condiție grea de viațã. Pacienții care au gãsit o modalitate
acceptabilã de a trãi cu boala, se disting dupã urmãtoarele: îndrãznesc sã îșipregãteascã un viitor mai dificil, nu se retrag din lumea celor valizi,elaboreazã alte subiecte de interes decît SM, evolueazã spre o viațã maiconștientã, bazându-se pe valori fundamentale. Pacientul cu SM cooperanteste un optimist moderat, își face planuri de viitor, pe termen mai scurt și areîn orice clipã o viațã plinã.

296F. Tratamente în SM aflate în faza de experiment (studii clinice)
Imunoterapiile curente aprobate în SM includ interferonul Beta,
galtiramer acetatul și mitoxantrone. Un agent imunoterapeutic în SM poatefi considerat eficient dacã poate preveni o acutizare și mult mai important,progresia bolii. În acest scop efectele interferonului Beta și glatirameracetatului sunt modeste. Amândoi reduc procesul de acutizare a bolii cu 1/3 (THE IFNB MS STUDY GROUP 1993, 1995; JOHNSON K.P. și colab.,1995). Interferonul Beta s-a dovedit eficient în stoparea progresului SMprogresiv secundarã (EUROPEAN STUDY GROUP, 1998; GOODKIN D.E.,2000; SPECTRIMS, 2001). Nu este nici o dovadã a eficienței interferonuluiBeta la pacienții cu SM primar progresivã. Similar cu Interferonul beta șiglatiramer acetatul are influențã pozitivã pe termen scurt aupra evoluțieihandicapului din SM (JOHNSON K.P. și colab., 1995, 1998). Imunomo-dulatorii actuali au fost introduși înainte sã le fi înțeles mecanismul de acțiune.Glatiramer acetatul a fost inițial descris ca și un enecefalitogen, care sã inducãencefalita alergicã experimentalã (EAE). În loc sã inducã boala, s-a descoperitcã inhibã dezvoltarea ei, ceea ce a dus la teste clinice (TEITELBAUM D. șicolab., 1971).
Interesul inițial pentru interferonul B s-a bazat pe proprietãțile sale
antivirale. Ulterior s-a arãtat cã acțiunea primarã a interferonului B este caagent antiinflamator, care inhibã deschiderea barierei hemato-encefalice.
SM se dezvoltã la indivizii susceptibili genetic, dar și mediul
înconjurãtor influențeazã boala. Termenul genetic în SM este complex, multegene contribuie la susceptibilitatea bolii. Cu privire la patogenezã, cuno-ștințele actuale indicã faptul cã SM este o boalã autoimunã mediatã decelulele T. Cu toate acestea, alți factori imuni, inclusiv anticorpi, complement,mediatori ai rãspunspunsului imun sunt de asemenea implicați. Dateleobținute prin RMN, indicã faptul cã factori, alții decât inflamația, contribuiela leziunile din SM și sunt probabil importanți în dezvoltarea bolii cronice.În prezent nu deținem decât cunoștințe fragmentate despre toate caracte-risticile SM, dar douã concepte pot contribui la dezvoltarea imunoterapiei:
1. Cunoștințele noastre despre componenta imunologicã a SM sunt
substanțial mai avansate, decât noțiunile legate de relevanța factorilorintrinseci ai sistemului nervos central (așa încât terapia va faceprogrese în acest sens);
2. Este mai puțin probabil ca un singur agent terapeutic sã fie eficient
la toți pacienții și în toate fazele bolii.Inițierea inflamației și repararea leziunilor SM au loc în mai multe
etape. În prezent acest lucru se cunoaște, doar parțial. Demielinizareainflamatorie în SM implicã mecanisme efectoare imunologice, CD4 mielin

297specifice + limfocite T (Th1) cu un fenotip proinflamator, care joacã probabil
rolul central în inițierea și perpetuarea inflamației sistemului nervos central.Activarea celulelor T mielin-specifice este urmatã de migrarea acestora însistemul nervos central. Odatã activate, au abilitatea de a traversa barierahematoencefalicã. În parechim, reactivitatea celulelor T este amplificatã deautoantigenele din sistemul nervos central (celule antigen prezente însistemul nervos central). Rezultatul este poliferarea celulelor T, producereade citokine, chemokine și creșterea permeabilitãții barierei hematoencefalice,care conduce la recrutarea unor celule imune variate. Apare un rãspunsimun ca urmare a unor mecanisme variate proinflamatorii. În timpulrãspunsului proinflamator apare și un mecanism opus și concurent de reglarea inflamației. În unele cazuri, mediatorii rãspunsului proinflamator pot fideasemenea implicați în ruperea țesutului, așa cum este cazul factorului denecrozã tumoralã (MOALEM G. și colab., 1999). Diminuarea activitãțiilezionale implicã nu numai celule imune și mediatorii acestora, dar și celuleale sistemului nervos.
În concluzie, etapele patogenice în SM sunt: 1, activarea mielinei
sau a celulelor T specifice sistemului nervos central; 2. aderarea la endoteliuldin sistemul nervos central a celulelor T autoreactive proinflamatorii,dechiderea barierei hematoencefalice și migrarea celulelor T, B, monocite/macrofage prin barierã; 3. amplificarea rãspunsurilor intraparenchimatoasemediate celular și umoral și activarea celulelor cu rol de antigen; 4. stadiulefector al bolii cu infuzia oligodendrocitelor, a tecii de mielinã și a axonilor.
Imunoterapia de viitor poate fi subdivizatã în trei sbgrupe. Primele
sunt terapiile antigen specific care țintesc celulele T mielin specifice. A 2-aclasã de terapii se referã la agenți care s-au dezvoltat în SM pe o țintã specificã.A 3-a clasã sunt imunoterapii cu largã acțiune imunomodulatorie. Eleprezintã interes datoritã efectelor lor asupra demielinizãrii infalamtorii penivele multiple.
Imunoterapiile antigen specifice sunt terapiile cele mai puțin agresive
și potențial curative. Ele eliminã celulele T autoreactive și anticorpii saurestabilesc toleranța imunã. Deși imunologii sunt intrigați de aceastã idee,trebuie avut în vedere unele condiții prealabile. Celulele T autoreactive laantigeni din sistemul nervos central existã în populația sãnãtoasã ca și înpopulația cu SM. Totuși, celulele T autoreactive la indivizii neafectați suntnonpatologice deoarece sistemul imun normal menține auto-toleranța. Cași în alte boli de autoimunitate mediate de celulele T, populația de celule Tautoreactive la pacienții cu SM este extinsã, fie pentru cã ele au fost activatede mediu, ca infecții virale care au cauzat activarea imunitãții și prin urmaredistrugere de țesut nervos, fie pentru cã mecanismele de reglare au cãzut.

298Restabilirea auto-toleranței cere cunoștințe despre, care sunt antigenii
relevanți țintã la pacienți, individual. Eliminarea efectorului autoreactiv arputea fi prevãzut, sau populațiile de celule T ar putea fi reduse la tãcere prinmecanisme de echilibrare. Este imposibil de acoperit toate strategiilepotențiale aici, dar acest lucru poate fi obținut printr-o combinație. Una estereducerea de energie, unde celula T este indusã într-o stare de irespon-sabilitate la antigen. Alt mecanism de obținere a toleranței este prin deleție(ștergere). Acest lucru are loc fie prin eliminarea celulei T autoreactivã, decãtre alte celule T, fie prin moartea celularã activ indusã, unde expunereala antigen în stare de activare are ca rezultat apoptoza celulei T autoreactive.Un al 3-lea mecanism este prin inducerea supresiei, care se referã lainducerea terapeuticã de celule T cu funcții imunoreglatoare, care suntspecifice pentru aceleași, sau pentru versiuni ușor diferite de autoantigene,care sunt țintite de celulele T patogene.
O metodologie de a induce toleranța vizeazã generarea de celule T
reglatoare, care recunosc și șterg sau suprimã celulele T patogene. Analogcu vaccinarea împotriva agenților infecțioși, acest lucru poate fi teoretic obținutprin imunizarea directã cu celule T patogene. În acest stadiu, celulele Tspecifice pentru una din componentele majore din mielinã și autogenecandidate în SM, proteina de bazã din mielinã (proteina bazicã mielinicã),poate fi folositã ca agent de vaccin.
Vaccinarea a fost eficientã în modelele EAE care au fost induse cu
proteinã bazicã mielinicã (BEN-NUN A., 1981). Toleranța poate apãreaprin deleția (ștergerea) celulelor T specifice MBP (proteinã bazicã mielinicã),mediatã prin lipsã de CD8 + cellule T anti-idiotipice (LIDER O. și colab.,1988; LOHSE A.W. și colab., 1989; MEDAER R. și colab., 1995; ZHANGJ. și colab., 1993).
Un raport mai recent asupra probei fazei II de vaccinare a SM
acutizatã-remisivã și a SM progresiv secundarã aratã cã pacienții cu celuleT-MBP specifice au demonstrat o epuizare a celulelor T autoreactive MBPspecifice, în urma vaccinãrii (ZHANG J. Z. și colab., 2002). Nu s-a raportatscãderea ratei de recidivã anualã în subgrupul cu pacienți cu SM RR. Studiulnu a arãtat o schimbare la nivelul leziunilor vizualizate cu ajutorul RMNgadolinium sau o schimbare în progresie, mãsuratã cu ajutorul scalei EDSS.
Într-un alt studiu pentru reinducerea toleranței s-a fãcut vaccinare cu
peptide derivate din receptorii celulari T (TCR) ai celulelor T autoreactive.Peptidele au fost concepute pe baza secvențelor TCR în regiunile determi-nante complementar (CDR) 2 și 3. Acestea sunt regiuni ale TCR carecontracteazã complexul de molecule antigen, leucocite umane (HLA) șipeptidele prezente pe suprafața celulei ce prezintã antigen. Aceste regiuni

299TCR sunt reprezentate fie de grupuri de clone celulare T, care aparțin
anumitor regiuni variabile TCR (CDR2), fie sunt specifice pentru o singurãpopulație de celule T clonotipice (CDR3). Deci ne putem aștepta capopulațiile de celule T reglatoare sã fie specifice pentru un grup de celule Tsau unei clone specifice de celule T.
Interesul pentru acest studiu provine din rapoartele cu privire la faptul
cã pacienții cu SM pot avea o suprareprezentare de anumite familii TCRVB. Imunizarea cu TCRVB (CDR2) și peptide CDR3-derivate în modeleEAE a arãtat ameliorarea bolii (HOWELL M.D. și colab., 1989; KUMAR V.și colab., 1995). Teste clinice recente la pacienții cu SM cu privire laimunizarea cu peptide VB au demonstrat epuizarea celulelor T țintã precumși inducerea de cytokinã imunomodularã IL-10 (MORGAN E.E. și colab.,2001). Totuși, în cel mai recent studiu de fazã II nu s-a evidențiat un rezultateficace la nivelul leziunilor RMN gadolinium (KILLESTEIN J. și colab.,2002). În ciuda rezultatelor promițãtoare în modelul EAE, cu celule T sauvaccinarea cu peptide TCR, folosirea acestei modalitãți in SM rãmâneneclarã. Spre deosebire de modelul EAE, care este indus cu un antigencunoscut și mediat de o populație de celule T cu un grad limitat de diversitatefațã de specificitatea antigenã și expresia TCR, natura autoantigenilor în SMeste înțeleasã parțial. În cazul vaccinãrii TCR VB, rezultatele de la animaleimunizate în laborator, cu folosirea restricționatã TCR pot fi dificil de comparatcu populația umanã, unde se poate observa o gamã mai diversã TCR, chiarși dacã ne focalizãm pe celulele T mielin-specifice la pacienții cu SM(AFSMAR G și colab., 1998; BEN-NUN A. și colab., 1991; GIEGERINCHG. și colab., 1992).
Liganzii de peptide alterate (APL) au fost concepuți sã semene cu
auto-peptidele specifice, dar cu substituție de aminoacizi în punctele decontact TCR definite. În experimentele în vitro și în studiile EAE s-ademonstrat cã APL au potențial sã modifice rãspunsul celulelor T lapeptidele native, fie prin antagonism TCR (blocând rãspunsul celulelor T lapeptidele native, prin agonism parțial (unde doar câteva funcții ale celulelorT sunt activate), fie prin supresia „bystander“ (NICHOLSON L. B. și colab.,1995; 1997, YOUNG D. A. și colab., 2000). Ultimul mecanism este cel maiatractiv, deoarece implicã faptul cã imunizarea cu APL va fi activatã ori decâte ori are loc distrugerea de mielinã și prezentarea de auto-antigeni dinsistemul nervos central, având ca rezultat reglarea în jos sau blocarea activãriicelulelor T patogene. Bazat pe datele din studiile pe animale, un APL a fostconceput sã semene cu peptidul uman imuno-dominant MBP (83-99). S-au efectuat 2 trialuri de fazã II folosind aceleași APL. Ambele au fost opriteprematur datoritã recțiilor de hipersensibilitate la unul și exacerbarea bolii

300la celãlalt. Totuși, aceste teste au demonstrat puncte importante. Studiile
imunologice în testul cu dozã mai mare de APL au demonstrat o legãturãîntre exacerbarea bolii și extinderea celulelor T (83-99) MBP activate.
Aceste studii au furnizat o dovadã puternicã asupra faptului cã
autoimunitatea împotriva componentelor mielinice în SM este condusã decelulele TCD4+mielin specifice cu fenotip Th1 (BIELEKOVA B. și colab.,2000). În trialul precedent de fazã I ca și trialul multicentric de fazã II, dozemai mici de APL au arãtat o tendințã spre reducerea inflamației, demonstratãRMN și inducere de celule T APL specifice cu fenotip imunomodulator Th2(KAPPOS L. și colab., 2000; CROWE P.D. și colab., 2000). Deși acestedate sunt preliminare, ele sugereazã cã imunizarea cu APL poate producesupresie „bystander“ in vivo la pacienții cu SM. Este nevoie de studii caresã identifice cele mai sigure și mai eficiente doze de APL.
Glatiramer acetatul a fost conceput pentru a semãma cu MBP și poate
fi considerat în parte o terapie antigen specificã. Mecanismele sale de acțiunesunt continuu definite și pot include inducerea de celule T glatiramer acetatspecifice, care interfereazã cu MBP și acționeazã prin supresie „bystander“(CHEN M. și colab., 2001; NEUHAUS O. și colab., 2001). Alte mecanismesunt: interferența glatiramer acetat cu legãtura peptidicã și astfel prezentareainhibiției antigen prin deblocarea legãturii restrictive HLA de MBP și alțiantigeni legați de mileinã; secreția de factori neurotrofici precum factoriineurotrofici derivați din creier; antagonismul TCR (FRIDKIS-HALELI M. șicolab., 1994; ZIEMSEEN T. și colab., 2002; AHARONI R. și colab., 1999).Glatiramer acetatul este un copolimer de acid glutamic, alaninã, lizinã, șitirozinã într-o proporție predefinitã și într-o ordine aleatorie, conceput înurmã cu 30 ani. Existã interes în generarea de noi copolimeri aminoacid,sau peptide cu eficiențã crescutã. Un raport recent a arãtat cã patru copolomeriaminoacizi bazați pe MBP (85-99), dar diferiți de glatiramer acetat, aveauafinitãți mai mari pentru HLA-DR2. Copolimerii au fost mai eficienți înameliorarea bolii EAE (FRIDKIS-HARELI M. și colab., 2002). În prezent seinvestigheazã noi copolimeri sau peptide.
O altã terapie specific antigenã, în dezvoltare, este covaccinarea cu
DNA incodat cu unul sau mai mulți auto-antigeni; singurã sau în combinațiecu DNA incodat pentru o citochinã imunoreglatoare cu interleuchina 1L-4(GAREN H și colab., 2001). Într-un raport recent folosind model EAE, aufost vaccinați șoareci cu IL-4-DNA incodat, având ca rezultat producerealocalã de 1L-4.
Inducerea de EAE prin imunizare cu proteinã proteolipidicã (PLP-
139-151) a fost atenuatã când animalele au fost covaccinate cu IL-4 DNA șicu DNA incodat (139-151) singur. Celulele T izolate care erau reactive la

301PLP (139-151) au demonstrat o trecere spre fenotip Th2. Efectele benefice
cereau covaccinarea cu IL-4 DNA incodat și cu peptidã mielinicã, carenecesitã nivel înalt de IL-4 în micromediul APL cu autoantigeni prezenți lacelulele T.
Daclizumab este un anticorp specific monoclonal murinic umanizat
pentru subunitatea á (alfa) a receptorului IL-2. Receptorul IL-2 este factorulmajor de creștere exprimat de limfocitele T activate CD4+. Medicamentula demosntrat eficacitate și este aprobat pentru folosirea în transplant renal,pentru prevenirea rejecției alogrefei Th1 (VINCENTI F. și colab., 1998).Este în desfãșurare un trial de fazã II cu daclizumab la pacienții cu SM, cuefect asupra leziunilor RMN gadolinium. Daclizumab a fost administratpacienților care n-au rãspuns la tratamentul cu interferon Beta, ca terapiesuplimentarã, în timp ce ei continuã tratamentul cu interferon Beta.Tratamentul este foarte bine tolerat și a dus la o reducere semnificativã aleziunilor RMN cu creștere de gadolinium în cursul fazei de tratament. Existão creștere gradatã a leziunilor în timpul fazei post tratament și o descreșteresemnificativã la acei pacienți care au reintrat în tratament cu daclizumab camonoterapie. Investigațiile curente vizeazã mecanismul de acțiune al acestuimedicament în SM. Deja sunt intenții de a produce un preparat pe numeZenapax.
Natalizumab este un alt anticorp monoclonal anti 4 Beta integrina,
care acționeazã la nivelul barierei hematocerebrale. Leziunile din SM suntcaracterizate de celule T autoreactive și alte celule imune, ca celule B șimonocite ce intrã în sistemul nervos central. Mecanismul transmigrãrii bariereihemato-cerebrale a fost examinat în detaliu pe modele animale. S-a stabilitcã celulele T autoreactive care intrã în creier trebuie activate și exprimã unset de molecule de adeziune care le permit sã interacționeze cu celuleleendoteliale din bariera hemato-cerebralã (Von. ADRIAN V.M. și colab.,2003).
Natalizumab (pregãtit și într-un preparat munit Tysabry și altul
Antegren) este un agent care a fost conceput sã acționeze în acest stadiu dedezvoltare a leziunilor de SM. Natalizumab este un anticorp monoclonalumanizat care leagã și inhibã activarea adeziunii celulare, mediate de alfa 4integrin. Urmãrind migrarea celulei T inhibitoare prin bariera hemato-cerebralã s-a constatat în modelele EAE o inhibare a acestei migrãri dupãnatalizumab. Astfel, natalizumab a fost folosit în faza II placebo controlatãîntr-un trial, la pacienții cu SM (TUBRIDY N. și colab., 1999). Studiul s-adesfãșurat pe perioadã scurtã (8 sãptãmâni de tratament), în care s-auadministrat douã doze de natalizumab. În privința rezultatului primar se poatespune cã s-au redus leziunile RMN în creștere (mãrire) în primele 12

302sãptãmâni de dupã tratament, dar nu și în urmãtoarele 12 sãptãmâni.
Rezultatele au sugerat un salt în activitatea bolii, ca urmare a înlãturãrii
blocadei de alfa 4 integrin. Rezultatele încurajatoare ale primului trial au
condus la un altul de fazã II, multicentric randomizat placeo-dublu orb
placebo-controlat pe o perioadã mai lungã de tratament (MILLER D.M. și
colab., 2003).
Pacienții cu SM RR sau SM SP au primit fie placebo, fie una sau
douã doze de natalizumab pe o perioadã de tratament de 6 luni. Leziunile
RMN cu creștere de gadolinium din creier au servit ca primã mãsurãtoare a
rezultatului și au fost semnificativ reduse cu aproximativ 90%. Rezultatul
secundar de acutizare pe perioada tratamentului s-a îmbunãtãțit în
comparație cu placebo. Unii autori ca TUȚÃ S. (2002) afirmã cã rezultatele
au fost superioare chiar interferonilor Beta. Se aflã în faza de terminare studii
de fazã III (AFFIRM și SENTINEL) pentru demonstrarea efectului acestui
medicament. Primul studiu administreazã 300 mg natalizumab o datã la 4
sãptãmâni la 600 pacienți cu SM, iar al doilea studiazã la 1.200 pacienți
efectul natalizumab asociat cu Avonex. Se apreciazã leziunile RMN cu și
fãrã constrast, progresia handicapurilor, rata puseelor și starea de bine a
pacienților.
Dupã BÃJENARU O. și colab. (2004) administrarea preparatului se
face intravenos o datã pe lunã, singur sau în combinație cu Avonex, în
formele de SM RR, iar beneficiile constau în scãderea numãrului de pusee
și al numãrului de noi leziuni RMN captate de gadolinium.
Companiile de medicamente oferã rezultate pentru tratamentul cu
Antegren (natalizumab) în forma recurent remisivã a SM, în timp ce așteaptã
decizia FDA (Forul American de aprobarea utilizãrii medicamentelor).
Informațiile oferite în 8 Noiembrie 2004 de biroul de presã al Biogen
Idec (Cambridge, Massachusetts) și al Corporației Elam (Dublin, Irlanda)
aratã primele date din analiza de un an a studiului clinic AFFIRM al anti-
corpului monoclonal natalizumab (Antegren) pe un grup de 942 de indivizi
bolnavi de SM. Datele au fost prezentate în timpul unei întâlniri a
cercetãtorilor implicați în studiul clinic al Antegrenului în SM. Aceste date
fac parte dintr-un dosar care se aflã în prezent la Administrația Americanã
de Alimente și Medicamente, pentru a aproba utilizarea sa în SM.
Potrivit acestor informații, în primul an al studiului continuu de 2 ani
al Antegrenului contra placebo orb, participanții la tratamentul activ au arãtat
o reducere cu 66% a ratei de recidivã. În plus, toate celelalte date au susținut
rezultatul pozitiv al studiului.Tratamentul este sigur și a fost bine tolerat.
Cele mai comune efecte secundare au fost, dureri de cap, dureri de încheieturi
și stãri de vomã. Apariția de infecții a fost similarã la cei care au luat Antegren
și la cei cu placebo.

303Un test clinic („SENTINEL“) folosind Antegren adãugat la inter-
feronul beta-1a (Avonex) de la Biogen Idec este în curs de desfãșurare, iardatele din primul an sunt tot la FDA.
Spre deosebire de alte medicamente aprobate pentru tratarea SM,
Antegren este un anticorp monoclonal care este administrat lunar prinperfuzie în venã. Este fãcut sã interacționeze cu mișcarea celulelor imunitaredin sânge, care pot cauza dereglãri a barierei hemato-cerebrale din creier șimãduva spinãrii. Antegren blocheazã mișcarea acestora prin lipirea deproteina alpha 4-integrin, o proteinã de pe suprafața celulelor imunitare T,care le permite acestora sã treacã de bariera hemato-cerebralã. Acest lucrua fost studiat inițial pe animale, inclusiv studii susținute de SocietateaNaționalã de SM din SUA, arãtând cã anticorpii monoclonali pot blocamișcarea celulelor imunitare și pot astfel ameliora boala. Aceste studii audus la studiile pe oameni care se desfãșoarã în prezent.
Un test anterior de 6 luni al Antegren-ului în SM recurent remisivã a
sugerat cã medicamentul a fost bine tolerat, a prevenit leziuni noi și a redusnumãrul de recurențe. În studiul AFFIRM curent, Antegren este comparatcu placebo într-un studiu controlat și aleator implicând 942 de participanțidin America de Nord, Europa, Australia și Noua Zeelandã. Potrivitcomunicatului de presã companiile anticipeazã cã rezultatele de 2 ani vor fidisponibile în prima jumatate a anului 2005.
FDA susține o verificare rapidã a medicamentului Antegren, bazatã
pe datele obținute în primul an, recunoscând seriozitatea bolii. StudiileAFFIRM și SENTINEL cu o duratã de 2 ani colecteazã în continuare dateatât în legaturã cu rata recidivelor cât și despre progresul disfuncționalitãților,mãsurate pe scala EDSS.
În baza procedurilor de verificare accelerate care guverneazã FDA,
o decizie privind datele adunate în timp de un an, în testele cu Antegren,este așteptatã pâna cel tarziu, în Noiembrie 2004. Dacã FDA considerã cãdatele pe care le-au verificat privind siguranța și eficiența sunt acceptabile,acest lucru poate duce la aprobarea comercializãrii medicamentuluiAntegren pentru formele recidivante ale SM, astfel apãrând al șaseleamedicament pentru tratarea SM.
Mai multe informații vor fi disponibile imediat ce FDA își va definitiva
analiza și datele vor fi cunoscute de publicul larg.
Anunțarea primelor rezultate a unuia dintre studiile clinice realizate
cu Antegren, pentru formele recidivante de SM reprezintã importante știripentru cei bolnavi de SM. Dacã aceste rezultate vor fi susținute de FDA înprocesul de verificare început, înseamnã cã în scurt timp, un nou tratamentva fi disponibil.

304Tot din clasa anticorpilor monoclonali fac parte și alentuzumab-
Campath 1 (anticorp monoclonal anti limfocite T) și rituxumab – Ritoxan(anticorp monoclonal anti limfocite B) care se aflã în studii clinice și RMN.
Alentuzumab este un anticorp monoclonal umanizat sau Campath
1H. Acesta epuizeazã limfocitele T și B, monocitele și macrofagele. S-araportat o descreștere semnifivativã a leziunilor RMN cu creștere de gado-
linium pe parcursul celor 18 luni, care au urmat tratamentului (PAOLILLO
A. și colab., 1999). Studiul a mai reflectat cã 1/3 din pacienții ce au primittratament cu alentuzumab, au dezvoltat tiroiditã autoimunã Graves (COLESA.J. și colab., 1999).
Un alt agent care acționeazã la nivelul barierei hematocerebrale este
minocyclina. Matrix metaloproteinazele (MMPs) se produc ca urmare a
inflamației și contribuie la degradarea membranei bazale. Acest pas este
necesar pentru transmigrarea limfocitelor T activate prin bariera hemato-cerebralã.
Minocyclina este un derivat semisintetic al tetraciclinei, fiind bine
tolerat în administrarea oralã. Are numeroase efecte imune care amelioreazãSM. Inhibã matricea metaloproteinazei, activitatea a nitric oxid sintezei, a
factorului de necrozã tumoralã, inhibã proliferarea microglialã indusã de
glutamat și are efect asupra celulelor T1 helper și T2 helper, care sunt deviateimun (BRUNDULA V. și colab., 2002). Tratamentul cu minocyclinã scadeseveritatea clinicã și patologicã a EAE prin inhibiția inflamației sistemuluinervos central, demielinizãrii și activitãții microgliale (POPOVIC N. și colab.,2002).
Fosfodiesterazele (PDE) sunt o familie de enzime care degradeazã
adenozina intracelulerã, 3’, 5’ ciclic monofosfat (CAMP) sau guanozina 3’,
5’ ciclic monofosfat (ESSAYAN D.M. și colab., 2001). Din cele 11 familiiPDE, PDE 3 și 4 sunt predominant exprimate în celulele immune șiizoformele, PDE 4 sunt de asemenea puternic exprimate în creier. Inhibitoriide PDE4 au proprietãți imunomodulatorii complexe, incluzând inhibițiaproliferãrii celulei T antigen mediatã și reglarea în jos a citochinelor Th1 și
sporesc producția de citochine Th2 (SOMMER N. și colab., 1997; EIGLER
A și colab., 1998; LACOUR M. și colab., 1994). Aceste efecte imunomo-dulatorii au fost demonstrate la oameni și au arãtat predilecția pentru otrecere de la Th1 la Th2 (EKHOLM D. și colab., 1997; PETTE M. și colab.,1999; BIELEKOVA B. și colab., 2000). În modele EAE, inhibitorii PDE4au ameliorat boala (SOMMER N. și colab., 1995; ROTT O. și colab., 1993;
GENAIN C. P. și colab., 1995 ). Sunt în desfãșurare studii asupra inhibitorilor
PDE4, Rolipram și Mesopram în SM.

305La fel ca inhibitorii PDE, salbutamolul afecteazã nivelele intracelulare
de AMPc, deși printr-un alt mecanism diferit și îndreptat spre un compar-timent intracelular, specific precum inhibitorii PDE4. În modelele EAEsalbutamolul suprimã boala (CHELMICKA – SCHORR E. și colab., 1982;MUTHYALA S. și colab., 1995). Studiile inițiale asupra pacienților cu SMsugereazã cã salbutamolul poate induce o trecere spre un model Th2 decitochinã în celulele periferice sanguine mononucleare (MAKHLOUF K. șicolab., 2002). Se mai cerceteazã efectele sale imunologice.
Au mai prezentat interes inhibitorii de 3 hidroxi – 3 metilglutaxil
coenzimã A reductaza (HMG-CoA), în studii ce arãtau cã pacienții care auprimit o statinã în timpul transplantului cardiac, au avut o descreștere a rateide rejecție, care nu se atribuia schimbãrilor în nivelul de colesterol(KOBASMIGAWA J.A. și colab., 1995). S-a demonstrat apoi cã lovastatininfluențeazã favorabil EAE la șobolani, printr-un numãr de mecanismediferite (STANISLAUS R. și colab. 1999). Un studiu recent a arãtat cãinhibitorul HMG-CoA reductazei, atarvastatina a ameliorat boala și a induso trecere a celulelor T autoreactive de la Th1 citochine la Th2 citochine(YOUSSEF S. și colab., 2002). În plus s-a arãtat cã atarvastatina are efecteasupra celulelor antigene, cu inhibare a moleculelor costimulatorii. Statineleau și efect benefic prin inhibarea producerii de mediatori neurotoxici caTNF-alfa și a sintezei de oxid nitric, precum și efecte la nivelul barierei hemato-cerebrale, reglând în jos expresia chemochine și inhibând MMP-9 (PAHANK. și colab., 1997; WONG B. și colab., 2001; ROMANO M. și colab., 2000;WEITZ–SCHMIDT G. și colab., 2001).
Cel mai eficient mod de a stopa leziunile de SM și cel mai dificil este
afectarea pașilor dezvoltãrii leziunii. Folosirea imunoglobulinei intravenoase(I.V. IG) în SM a fost investigatã în câteva teste. Mai recent interesul IVIG afost direcționat spre posibilul mecanism de acțiune în studiul efector al bolii.Un mecanism care se referã la modul în care IVIG poate interfera cu distru-gerea de mielinã, este prin blocarea receptorilor FC pe monocite (macrofage)și deasemenea prin blocarea anticorpilor de interacțiunile anti-idiotipice.
Un alt mecanism posibil de acțiune al IVIG a fost arãtat în modelul
virus Theiler al demielinizãrii inflamatorie, unde anumite imunoglobuline,s-a arãtat cã promoveazã remielinizarea (RODRIGUEZ M. și colab., 1990;Van ENGELEN B. G. și colab., 1994; RODRIGUEZ M. și colab., 1996;ASAKURA K. și colab., 1998). Testele recente au fost bazate pe ipoteza cãIVIG ar putea induce remielinizarea și ar îmbunãtãți deficitul motor și nevritaopticã (NOSEWORTHY J.H. și colab., 2000, 2001). Pacienții însã nu auprezentat îmbunãtãțiri la mãsurãtorile clinice de analizã primarã. Deci, autoriiau concluizionat cã IVIG nu puteau fi recomandate în tratarea deficitelor

306neurologice. La analizele secundare a pacienților cu nevritã opticã, cei cu
boalã stabilã sau inactivã au prezentat o tendințã de îmbunãtãțire a funcției
vizuale, versus cei cu boalã nestabilã sau activã au prezentat o tendințã spre
declin. O ipotezã înaintatã de autori a fost cã IVIG pot avea efecte opuse, în
funcție de stadiul inflamației-remisie sau activare. Terapia cu IVIG mai
prezintã interes datoritã efectelor potențiale generale imunosuprimante în
SM. Studiile anterioare au sugerat îmbunãtãțiri în rata acutizãrii și a leziunilor
RMN cu creștere de gadolinium.
Linomidul este un compus care a fost la început conceput prin
screening pentru compușii antiinflamatori nonsteroidieni legați chimic. S-a
aflat cã agentul avea proprietãți multiple imunomodulatoare pentru
ameliorarea EAE. Agentul a intrat într-un trial de fazã III ca terapie
imunomodulatorie generalã. Acest test a fost rapid oprit datoritã toxicitãții
cardiopulmonare, pancreatice și efecte secundare ca: artralgia, mialgia și
edem periferic (NOSEWORTHY J.H. 2000).
BÃJENARU O și colab. (2004) afirmã cã linomidul este un
imunomodulator ce prezintã un grad de eficacitate în SM progresivã, dar
induce un grad crescut de infarct miocardic. Laquinimodul a fost obținut
prin modificarea linomidului și se crede cã ar fi mai puțin toxic ca acesta.
La fel ca și metotrexatul, leflunomidul este un inhibitor de sintezã de
pyrimidinã, care are proprietãți imunosupresoare și antiproliferative în bolile
autoimune. Trialurile de fazã III au arãtat, deocamdatã, eficacitatea în artrita
reumatoidã.
Hormonii legați de sarcinã au generat interes ca terapie potențialã în
SM. Existã o reducere semnificativã a ratei acutizãrii în timpul sarcinii, mai
ales în al III-lea trimestru. Estriolul este un estrogen produs de componenta
fetalã a placentei. Administrarea de estriol în modelele EAE a demonstrat
ameliorarea bolii (BEBO B.F. jr. și colab., 2001; KIM S. și colab., 1999).
Estriolul poate avea multiple efecte ce conduc la imunomodulare. S-a
efectuat un trial de folosire a estriolului la femei neînsãrcinate cu SM RR și
SM PS (SICOTTE N.L. și colab., 2002). La pacienții cu SM RR, dar nu cei
cu SM PS s-a observat o scãdere apreciabilã a leziunilor RMN gadolinium.
Numãrul și volumul leziunilor au crescut în faza post tratament, dar a scãzut
iar în faza de retratament (introducerea din nou a tratamentului). Scãderea
rãspunsurilor Th1 a fost sugeratã de atenuarea rãspunsurilor de
hipersensibilitate de tip întârziat la tetanus și a scãzut interferonul gama în
celulele periferice sanguine mononucleare la pecianții tratați.
Doza eficientã de estriol ar putea fi de 8 mg zilnic per os.
Încurajați de unele succese în terapia hormonalã a SM, tot mai mulți
cercetãtori studiazã efectele tuturor hormonilor asupra SM. Rezultatele
obținute le-am putea sintetiza astfel:

3071. Estrogenii au rol în proliferarea specificã antigenicã a celulelor T,
altereazã maturația și diferențierea macrofagelor, atenueazã rãspunsurile detip hipersensibilitate a ceulelor Th1, scad factorul de necrozã tumoralã șiscad proliferarea celulelor Killer în mãduva osoasã;
2. Progesteronul cauzeazã degranularea mastocitelor, favorizeazã
acțiunea citochinelor Th2, inhibã lapopolizaharidele care induc formareaoxidului de azot (NO) în microglie, și scade factorul de necrozã tumoralã;
3. Testosteronul scade precursorii limfocitelor B, crește rãspunsul la
corticosteroizi și modificã rãspunsul imun la antigenele mielinice. Se vãddeci, efectele bune ale terapiei hormonale, dar trebuie știut cã aceste efectesunt însoțite de creșterea riscului cancerului ovarian , de sân și prostatã.
Un studiu multicentric a evidențiat o scãdere cu 70% a puseelor SM,
în ultimul trimestru de sarcinã. Se semnaleazã ameliorarea simptomatologieiSM în cursul sarcinii. Dupã naștere crește frecvența puseelor cu 85%.Examinãrile RMN evidențiazã reducerea leziunilor gadolinium pozitive cu70%.
Trebuie amintit aici și influența terapiei cu glucocorticoizi în puls ca
tratament cronic, indiferent de frecvența recãderilor. Dupã BÃJENARU O.și colab. (2004) aceastã terapie regulatã reprezintã o metodã aflatã în cursde evaluare și sunt indicii cã ar putea fi o terapie utilã în tratamentul petermen lung al SM. În forma SM SP, metilprednisolonul administratintravenos lunar ar ameliora modest progresia invaliditãții.
O abordare mai drasticã a imunoterapiei în SM este transplantul de
celule de mãduvã hematopoeticã, care a generat un mare interes ca terapiepotențialã în SM. Tratamentul poate fi împãrțit în 2 stadii. În primul existãprotocoluri variabile pentru mobilizarea de celule ale mãduvei hemato-poetice, ca factor stimulator al coloniei (seriei) granulocitare. Acesta esteurmat de tratamentul imunoablativ, care tinde sã elimine un rãspuns imundisfuncțional (patologic). Protocolul pentru imunoablație este de asemeneavariabil, la agenți și grad de ablație, dar scopul general este epuizareamãduvei osoase și celulelor sanguine mononucleare periferice. Al 2-leastadiu salveazã pacientul, furnizându-i celule hematopoetice precursoare,care vor reconstitui sistemul imun și care trebuie sã fie tolerante laautoantigenii țintã. Datoritã mortalitãții relativ ridicate și morbiditãții de ladonatorii cu țesut potrivit sau transplantelor alogenice, testele folosesc deobicei celule spinale autologe care sunt colectate în timpul mobilizãrii.Aceastã procedurã se referã la transplantul de celule spinale hematopoeticeautologe.
Ideea este de elimina toate celulele T autoreactive și a reașeza sistemul
imunitar. Presupunerea este cã celulele stem autologe nu vor reconstitui un

308sistem imun întrerupt și autoreactiv cum a fost cazul înainte de transplant.
Rezultatele recente sunt promițãtoare și sugereazã cã, și componenta infla-
matorie este abrogatã prin acest procedeu, așa cum s-a demonstrat prin
reducrea apreciabilã a noilor leziuni cu creștere de gadolinium dupã
transplant. Totuși, se pare cã faza progresivã a bolii la pacienții mai avansați
e mai puțin influențatã sau chiar deloc, de aceastã procedurã.
Cel puțin trei grupuri diferite de cercetãtori încearcã ca și tratament
în SM gravã, transplantul de mãduvã osoasã. Ei preleveazã celule stem
autologe de la pacienții cu SM. Se trateazã bolnavul prin chimioterapie și
iradiere totalã pentru a abla sistemul imunitar bolnav. Dupã aceasta celulele
stem sunt injectate bolnavului, pentru a reconstitui un sistem imunitar
sãnãtos.
Pentru nevrita opticã retrobulbarã se practicã în studii, transplantul
de oligodendrocite activate. Nu sunt date sigure despre eficacitatea acestui
tratament.
Microchimerismul sau schimbarea unor celule materne și fetale este
un tratament despre care se discutã la timpul viitor.
Deasemenea, tot la viitor se discutã despre terapiile genetice. Este
vorba de transferul unor gene care codificã proteinele antiinflamatorii sau
transferul unor gene care împiedicã recunoașterea ca antigene a PMB și
MOG.
Pentru tratamentul episoadelor acute severe de demielinizare la
pacienții fãrã invalidare anterioarã poate fi folositã plasmafereza. Uneori
poate fi folositã cu succes, în cazuri individuale la pacienții aflați sub o terapie
cu un imunomodulator, care fac un nou puseu, care nu rãspund la
corticoterapie (BÃJENARU O. și colab., 2004).
Deocamdatã numai în studii, la pacienții supuși transplantul medular
poate fi folosit și mycophenolatul.
Liganzii receptorilor activatori de proliferare a peroxizomei (PPAR
Liganzi) sunt receptori nucleari de hormoni care regleazã diferențele dintre
adipocite și transcrierea de gene. Realizeazã o deviere imunã și limfocitele
T activate produc mai mulți factori antiinflamatori decât proinflamatori.
Liganzii PPAR orali se administreazã și pentru tratamentul diabetului.
Au acțiuni multiple: efecte împotriva inflamației microgliale, inhibã celulele
T și sporesc expresia genelor mielinice (FEINSTEIS D.L. și colab., 2002).
Pioglitazona ca și liganzic previne sau reduce agravarea EAE.
Antagoniștii receptorilor glutamat se folosec în tratamentul SM.
Excitotoxicitatea glutamatului este un mecanism de distrugere în SM
(WERNER P. și colab. 2001). S-a raportat cã riluzolul scade atrofierea
mãduvei cervicale și leziunile hipodense T1 la pacienții cu SM primar-
progresivã (KALKERS N.F., 2002).

309Derivații de cannabis sativa (marijuana) prin acțiuni la nivelul
receptorilor centrali determinã scãderea hipertonie, ameliorarea durerilor,tulburãrilor de echilibru, tremorului și au efect favorabil supra funcțiilorcognitive și afective.
Sunt în discuții și experimente multiple strategii de reparare a
sistemului nervos central. Aceste strategii constau în administrarea de factoride creștere neuronalã, care împiedicã degenerarea axonalã, stimuleazãregenerarea tecii de mielinã, împiedicã distrugerea oligodendrocitelor șistimuleazã regenerarea tecii de mielinã. Acești factori neurotrofici seadministreazã pentru a sprijini remielinizarea, pentru a pãstra și restauraneuronii și oligodendrocitele și pentru a proteja și regenera axonii. Atâtfactorul neurotrofic ciliar cât și factorul leucemic inhibitor pot diminua EAE.
Ca și stimulatori ai imunitãții pot fi administrați antioxidanți ca,
vitamine din grupul B, vitamina E, vitamina C și coenzima Q10.
Inexistența SM la ecuator se poate explica prin faptul cã iradierea
solarã este permanentã și intensã, ceea ce duce la o mare cantitate devitamina D în organism, care protejeazã populația fațã de SM. Prevalențamicã a SM în Groenlanda se explicã prin consumul mare de pește bogat învitamina D.
Femeile care ingerã zilnic 400 u.i. vitamina D (sau mai mult) au risc
cu 40% mai scãzut sã dezvolte SM, decât cele care nu au acest supliment.Vitamina D este eficientã numai dacâ se administreazã pe lângã alimente șiîn suplimente medicamentoase. Deficiența de vitamina D
3 crește
susceptibilitatea la EAE. Aceasta este complet prevenitã prin administrareade 1,25-dihydroxyvitamin D
3. De asemenea dupã apariția primelor semne,
administrarea de vitamina D3 determinã incetinirea și dispariția semnelor
clinice (MUNGER KL. și colaboratorii 2004).
Administrarea zilnicã timp de 2 ani a calciului în dozã de 16 mgr/Kg/
zi, magneziului 10 mgr/Kg/zi și a vitaminei D.125 micrograme/zi, scadenumãrul de pusee în SM.Mecanismele posibile sunt: inhibarea limfocitelorThelper, a producerii de citokine inflamatorii, creșterea citokinelorantiinflamatorii, acțiunea antiproliferativã în mononuclearele din sângeleperiferic (ACHIRON AY și colab. 2003).
În încheiere dorim sã prezentãm un rezumat al trialelor clinice în SM
aflate în curs (BLEVINS G și MARTIN R. 2003). Astfel se studiazã efectul înSM al urmãtorilor agenți: Albuterol, Minocyclina, transferul de celule stemhematopoetice, anticorpi monoclonali anti CTLA4, Estriol, ImunoglobulineIV IG, interferonii, antagonistul de receptor al IL1 recombinat (anakinra),anticorpi monoclonali anti – CD52 (alentuzumab), anticorpi monoclonalianti – IL2 (daclizumab), anticorpi monoclonali anti 4 integrin (natalizumab),

310anticorpi monoclonali anti – CD20 (rituximab), anticorpi monoclonali
neutralizanți anti – IL12, mycophenolat mofetil, inhibitori de 4 fosfodie-steraze, simvastatin, imunizare cu celule T cu receptor v, azithromycin șirifampin, valacyclovir, riluzol, transplant de celule Schwann, imunizare cucelule T mielin specifice, leflunomid, etc.

311Bibliografie selectivã
1. ACHIRON A. et al. – Alfacalcidol treatment in multiple sclerosis, Clin.
Neuropharmaco. 2003; 26(2): 53-58.
2. ACHIRON A. et al. – Intravenous immunoglobulin treatment in multiple
sclerosis: effect on relapses. Neurology 1998; 30: 398-402
3. ADMINISTRAȚIA SOCIALÃ COMUNITARÃ ORADEA (ASCO) –
Regulament social, 2004; 1-24.
4. AFSHAR G. et al. – Lack of over-expression of T cell receptor Vbeta in
myelin basic protein-specific T cell lines derived from HLA-DR2 positivemultiple sclerosis patients and controls. J. Neuroimmunol. 1998; 84: 7-13.
5. AHARONI R. et al. – Copolymer 1 acts against the immunodominant
epitop 82-100 of myelin basic protein by T cell receptor antagonism inaddition to major histocompatibility complex blocking. Proc. Natl. Acad.Sci. USA 1999; 96: 634-639.
6. ALAM S.M. et al. – Methyl – Prednisolon in multiple sclerosis: a
comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J.Neurol. Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 1219 – 1220.
7. ALLEN U.D. et al. – The utility of plasma polymerase chain reaction for
human herpes virus – 6 among pediatric bone marrow transplantrecipients: results of a pilot study. Bone Marrow Transplant 2001; 28:473-477.
8. ALLISON R.S., MILLARD J.H.D. – Prevalence and familial incidence
of disseminated sclerosis (a report to the Northern Ireland HospitalsAuthority on the result of a 3 year survey). Prevalence of disseminatedsclerosis in Northern Ireland. Ulster Med J. 1954; 23:Suppl. 2: 91.
9. ALOTAIBI S. et al. – Virusul Epstein – Barr în scleroza multiplã la copii,
Rev. JAMA ediția românã, 2004; 2; 3: 229-233.
10. ALPEROVITCH A. – Epidemiologie de la sclérose en plaques. Méd.
Thérap 1995; 1: 545-548.
11. AMATO P.M., PONZIANI G. – Quantification of impairement in MS:
discussion of scales in use multiple sclerosis, 1999; 5;4: 216-219.
12. ANDERSON M. et al. – Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple
sclerosis: a consensus report. J. Neurol. Neurosurg Psychiatr. 1994,;57:897-902.
13. ANTONELLI G. and DIANZANI F. – Development of antibodies to
interferon beta in patients: tehnical and biological aspects: Eur Cytokyne Netw1999; 10: 413-422.
14. ARCHELOS J.J. et al. – The rol of B cells autoantibodies in multiple
sclerosis – Ann. Neurol. 2000; 47: 694-706.
15. ARCHIBALD C.J. et al. – Pain prevalence, severity and impact in a climical
sample of multiple sclerosis patients. Pain, 1994; 58: 89-93.

31216. ARNOLD D.L. et al. – The use of magnetic resonance spectroscopy in
the evoluation of the natural history of multiple sclerosis. J. Neurol.Neursurg Psychiatry 1998; 64: S94-S101.
17. ASAKURA K. Et al. – Targetting of IgM Kappa antibodies to oligodendrocit
promotes CNS remyelination. J. Neurosci. 1998; 18: 7700-7708.
18. ASCHERIO A. et al. – Epstein – Barr virus antibodies and risk of multiple
sclerosis: a prospective study. JAMA, 2001; 286: 3083-3088.
19. ASCHERIO A., MUNCH M. – Epstein – Barr virus and multiple sclerosis.
Epidemiology 2000; 11: 220-224.
20. BAGERT B. et al. – Cognitive dysfunction in multiple sclerosis – CNS
Drugs, 2002; 16(7): 445-455.
21. BALERINI C. et al. – Association of apolipoprotein E. popymorphism to
clinical heterogeneity of multiple sclerosis. Neurosci. Lett 2000; 296: 174-176.
22. BALTAG D., POPESCU C.D., IGNAT B., ANDRONIC SIMONA – Rolul
potențialelor evocate vizuale și auditive în definirea tabloului lezional dinscleroza multiplã. Revista Românã de Neurologie; 2003; 2(1):19-24.
23. BARCELLOS F.L. et al. – Genetics basis for clinical expression in multiple
sclerosis. Brain 2001; 125: 150-158.
24. BARKHOF F. et al. – Comparison of MR imaging criteria al first
presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis.Brain 1997; 120: 2059-2069.
25. BARKHOF F. et al. – Strategies for optimizing MRI techniques aimed at
monitoring disease activity in multiple sclerosis teatament trials. J. neurol.1997; 244: 76-84.
26. BARNES D. et al. – Randomised trial of oral and intravenous
methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997;349: 902-906.
27. BASHIR K. et al. – MS patient management: Optimising the benefits of
immunomodulator therapy. Intrenational Journal of MS Care, 2002; suppl:1-7.
28. BASHIR K., WHITAKER J. – Handbook of multiple sclerosis, Lippincot
Williams-Wilkins, 2002; 45-52: 72-117.
29. BASTINELLO S. et al. – Fast spin – echo and fast fluid attenuated
inversion recovery versus convetional spin – echo sequences for MRquantifications of MS lesions. Am. J. Neuroradiol. 1997; 18: 699-704.
30. BAUDOIN D. et al. – Devic’s neuromyelitis optica: a clinicopathological
review of the literature in connection with a case showing fataldysautonomia. Clin. Neuropath, 1998; 17: 175-183.
31. BÃJENARU O., POPESCU C.D., TIU C., MARINESCU D., IANA GH.
– Ghid de diagnostic și tratament pentru scleroza multiplã. RevistaRomânã de Neurologie 2004; 3(3-4): 196-206.
32. BEATT Y. – Cognitive and emotional disturbances in multiple sclerosis.
Behau. Neurol. 1993; 11: 189-204.

31333. BEATTY W. – Assessment of cognitive and psychological functions in
patients with multiple sclerosis: considerations for databasing – Multiplesclerosis 1999; 5;4: 239-243.
34. BEBO B.F. Jr. et al. – Low dose estrogen therapy ameliorates experimental
autoimmune encephalomyelitis in two defferent inbred mouse study.J.Immunol. 2001; 166: 2080-2089.
35. BECK R.W. et al. – A randomised, controlled trial of corticosteroids in
the treatment of acute optic neuritis. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 588-589.
36. BEGOVICH A.B. et al. – Variation in genes regulating the immune system
and relationship to disease. In Miller MS, Cronim M. eds Geneticpolymorphism and susceptibility to disease. Francis and Taylor 2000;139-174.
37. BELL J.J., LATHROP M. – Multiple loci for multiple sclerosis. Nature
Genet, 1996; 13: 377-378.
38. BENTLEY P.J. et al. – Painful third nerve palsy in MS. Neurology, 2002;
58: 1532-1537.
39. BERGAMASCHI R. et al. – Predicting secundary progression in relapsing
– remitting multiple sclerosis: A Bayesign analysis. Journal of NeurologicalSciences. 2001; 189: 13-21,
40. BERLEX LABORATORIES – Betaseron product monograph. 2002.41. BERRY I. et al. – Visualisation IRM des lésions de SEP. Rév. Neurol.
1998; 154: 607-617.
42. BHAGAVATI S. et al. – Detection of human T-cell lymphoma / leukemia
virus type 1 DNA and antigen in spinal fluid and blood of patients withchronic progressive myelopathy. N. Engle. J. Med. 1988; 318: 1141-1147.
43. BIELEKOVA B. et al. – Encephalitogenic potential of the myelin basic
protein peptide (amino acids 83-99) in multiple sclerosis: results of a phaseII clinical trial with an altered peptide ligand. Nat. Med. 2000; 6: 1167-1175.
44. BIELEKOVA B. et al. – Therapeutic potential of phosphodiesterase-4 an
inhibitors in TH1-mediated autoimmune diseases. J. Immunol 2000; 164:1117-1124.
45. BIOGEN INC – Avonex product monograph. 2003.46. BITSCH A. et al. – Biological markers for multiple sclerosis. Int. M.S. J.
1998; 5: 7-15.
47. BLEVINS G., MARTIN R. – Future immunotherapies in multiple sclerosis.
Semin Neurol. 2003;23(2): 147-158.
48. BOITAN MINERVA – Frecvența dinamicã, dinamica invaliditãții și
eficiența tratamentului în scleroza multiplã în județul Sibiu. Prezentareoralã la „Conferința naționalã pe teme de sclerozã multiplã”, Bãile Felix3-5 oct. 2003.

31449. BONGIOANNI P., MEVECCI G. – T-cell tumor necrosis factor – alpha
receptor binding in patients with multiple sclerosis. Neurology, 1997; 48:826-837.
50. BORNSTEIN M.B. et al. – A pilot trial of COP1 in exacerbating – remitting
multiple sclerosis, N. Engl. J. Med. 1987; 317: 408-417.
51. BRASSAT D. – Indications thérapeutique a visee etiologique (A l’éxception
des formes primitivment progressives). Rév. Neurol. (Paris), 2001; 157;8-9: 1014-1028.
52. BREX P. A. et al. – A longitudinal study of abnormalities on MRI and
disability from multiple sclerosis, N. Engl. J. Med. 2002; 348: 158-164.
53. BREX P.A. et al. – Assessing the risk of early MS in patients with clinically
isolated syndromes: the role of follow-up MRI. J. Neurol. NeurosurgPsychiatr, 2001; 70: 390-393.
54. BREX P.A. et al. – Multisequence MRI in clinically isolated syndromes
and the early development of MS,Neurology, 1993; 53: 1184-1190.
55. BROADLEY S. et al. – A genome screen for multiple sclerosis in italian
falilies. Genes Immun 2001; 2: 205-210.
56. BROCHET B. – Indications thérapeutique lors des poussees de sclérose
en plaques. Rev. Neurol. (Paris), 2001;157; 8-9: 988-995.
57. BROD S.A. et al. – Combined therapy with glatiramer acetate (Copolymer
1) and a type I interferon (INF alfa) does not improve experimental allergicencephalomyelitis. Ann. Neurol. 2000; 47: 127-131.
58. BRÖNNIMANN F. – Enquéte sur le réadaptation fonctionelle. SP-
ACTUEL, 1993; 1: 12-13.
59. BRUNDULA V. et al. – Targeting leukocyte MMPs and transmigration:
minocycline as a potential therapy for multiple sclerosis. Brain 2002; 125.1297-1304.
60. BRUSAFERRI F., CANDELISE L. – Steroid for multiple sclerosis and
optic neuritis: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J.Neurol. 2000; 247: 435-442.
61. BURGERMAN R. et al. – The association of cervical spondylosis and
multiple sclerosis. Surg. Neurol. 1992; 38: 265-270.
62. CALLANAN M.M. et al. – Cognitive impairment in patients with clinically
isolated lesions of the type seen in multiple sclerosis, Brain 1989; 112:361-374.
63. CASANOVA G. – Les troubles urinaires dans la SP. SP –ACTUEL 1993;
1: 3-7.
64. CASQUERO P. et al. – Frequency of multiple sclerosis in Menarca, Baleric
Island, Spain. Neuroepidemiology 2001; 20: 129-133.
65. CHABRIAT H. et al. – Cerebral autosomal dominant arteriopathy with
subcortical infarcts and leucoencephalopathy. Rev. Neurol. 1997; 153:376-385.

31566. CHAMPS study group et al. – MRI predictors of early conversion to
clinically definite MS in the CHAMPS placebo group. Neurology 2002;59: 998-1005.
67. CHANG A. et al. – Premyelinating oligodendrocytes in chronic lesions of
multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2002; 17; 346: 165-173.
68. CHAPMAN J. et al. – APOE genotype is a major predictor of long –
term progression of disability in multiple sclerosis. Neurol. 2001; 56:312-316.
69. CHARCOT J.M. – Des scléroses de la moelle épiniere 1868; 41: 554-
566.
70. CHARD D.T. et al. – Brain atrophy in clinically early relapsing – remitting
multiple sclerosis. Brain, 2002; 125: 327-337.
71. CHATAWAY J. et al. – Multiple sclerosis in sibiling paivs: an analysis of
250 families, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2001; 71: 757-761.
72. CHEN M. et al. – Glateramer acetate induces a T1 biased response and
cross-reactivity with myelin basic protein in patients with MS. Mult. Saler,2001; 7: 209-219.
73. CHIAPPA K.H. – Principles of evoked potentials In: Chiappa KH (Ed).
Evoked potentials in clinical medicine. Raven Press. New york, 1990; 1-37.
74. CHOFFLON M. – Recombinant human interferon beta in relapsing –
remitting multiple sclerosis: A review of the major clinical trials. EuropeanJournal of Neurology 2000; 7: 369-380.
75. CHOFFLON M. – Sclerose en plaques de l’observation de phénomenes
immunologiques a l’ebaucher d’une pathogenie et l’espoir de nouveauxtraitments. Thése de privat docent, 1993.
76. CHOFFLON M. et al. – Tumor necrosis factor production as a possible
predictor of relapse in patients with MS. Eur. Cytokine 1992; 3: 523-531.
77. CHRISTENSEN T. et al. – Characterisation of retroviruses from patients
with multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. 1997; 169: 49-58.
78. CIFELLI A. et al. – Thalamic neurodegeneration in multiple sclerosis.
Ann. Neurol. 2002; 52: 650-653.
79. CIOCÂLTEU A. – Corticoterapia anilor 2000. Editura Info Medica,
1998:102.
80. CLANET M. – Interferon Beta in the treatament of multiple sclerosis: Do
clinical data support the existence of a ceiling effect? Clin. Drug Invest2001; 21 (4): 307-318.
81. CLANET M. et al. – A randomized, double-blind, dose-comparison study
of weekly interfon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2002; 59: 1507-1517.
82. CLEGG A. et al. – Disease – modifying drugs for multiple sclerosis: a
rapid and systematic review – Health Technol. Assess. 2000; 4(9): 1-101.

31683. CLIFFORD D.B., TROTTER J.L. – Pain in multiple sclerosis. Arch.
Neurol. 1984; 41: 1270-1272.
84. CLINICAL trials of new agents in multiple sclerosis. National Multiple
Sclerosis Society, 2001.
85. COBBLE N.D. et al. – Rehabilitation of the patient with multiple sclerosis
rehabilitation medicine: Principles and practice Second EditionPhiladelphia 1993; 861-879.
86. COFFEY R.I. et al. – Intrathecal baclofen for intractabe spasticity of spinal
origin results of a long term multicenter study, J. Neurosung 1993; 78:226-232.
87. COHEN J. A. et al. – Benefit of interferon beta – 1a on MSFC progression
in secondary progressive MS. Neurology. 2002; 59: 679-687.
88. COHEN J.A. et al. – Results of IMPACT, a phase 3 trial of interferon beta
– 1a in secondary progressive multiple sclerosis – Neurology, 2001; 56(suppli): A148 (S120.003).
89. COLE L.et al. – Central nervous system electrophysiology – Rehabilitation
Mediciene Principles practice. Ed. 1993; 228-253.
90. COLES A.J. et al. – Pulsed monoclonal antibody treatment and
autoimmune thyroidit disease in multiple sclerosis. Lancet 1999; 54: 1691-1695.
91. COMI G. – Why to treat early multiple sclerosis. Curr Opin. Neurol. 2000;
13: 235-240.
92. COMI G. et al. – Effect of early interferon treatment on conversion to
definite multiple sclerosis: a randomized study. Early treatment of Multiplesclerosis study group. Lancet 2001; 357: 1576-1582.
93. COMI G. et al. – European/Canadian Glatiramer acetate study group.
European/Canadian multi-center, double-blind, randomized, placebo –controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonanceimaging – measured disease activity and burden in patients with relapsing– remitting multiple sclerosis. Am. Neurol. 2001; 49: 290-297.
94. COMPSTON A. – Distribution of multiple sclerosis. In: Compston A et
al., editors. Mc. Alpine’s multiple sclerosis. Churchille Livingstone; 1998;63-100.
95. COMPSTON A. – Treatment and management of multiple sclerosis, In
MC Alpine’s, editor Multiple sclerosis, Churchill Livingstone, 1998; 437-498.
96. CONFAVREAUX C. et al. – Sclerose en plaques et grossesse: aspects
cliniques, Rev Neurol. 1999; 155: 186-191.
97. CONFAVREUX C. et al. – Les Sud-Est francais, zone a haut risqué de
sclerose en plaques? Press Med. 1987; 16: 622-623.
98. CONFAVREUX C. et al. – Relapses and progression of disability in
multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1430-1438.
99. CONFAVREUX C. et al. – Risk of cancer from azathioprine therapy: a
case control study. Neurology 1996; 46: 1607-1612.

317100. CONFAVREUX C. et al. – Vaccinations and the risk of relapse in multiple
sclerosis. Vaccines in multiple sclerosis study group – new. England journalof medicine 2001; 344 (5): 319-326.
101. COOK S.D. et al. – Intravenous gamma globulin in progressive MS. Acta
Neurol. Scand. 1992; 86: 171-175.
102. CORTESE I. et al. – CSF – enriched antibodies do not share specifities
among MS patients. Mult. Scler 1998; 4: 118-123.
103. COYLE P.K. – Assessing risks for progression and response to treatment
in MS. International Journal of MS Care, 2000; Suppli 4,
104. COYLE P.K. – Multiple sclerosis. Textbook of Autoimune Disease. Robert
G. Lahita, 2000.
105. COYLE P.K. – Management of Multiple Sclerosis, 2004.
106. COYLE P.K. – Results of comparative efficacy trial using two formulations
of interferon beta – 1a in RRMS – Journal of the Neurological Sciences2001;187 (suppl 1): S436.
107. COYLE P.K. – The immunopathology of MS: are there discrete
heterogeneous patterns? Int. J. MS. Care, March. 2001; 3 (1).
108. COYLE P.K. – When should immunomodulatory therapy be initiated –
54
th. Annual meeting of American Academy of Neurology, Denver 2002.
109. COYLE P.K., HAMMAD M.A. – Atlas of multiple sclerosis. Science Press,
London 2003.
110. CRANER M.J., ZAJICEK J.P. – Immunossupressive treatments in MS-
side effects from azathioprine, J. Neurol. 2001; 248: 625-626.
111. CROWE P.D. et al. – NBI – 5788, an altered MBP 83-99 peptide, induces
a T-help. 2 – like immune response in multiple sclerosis patients. Ann.Neurol 2000; 48: 758-765.
112. D’AMICO D. et al. – Cephalalgia 2004; 24: 980-984.
113. DALE R.C. et al. – Acute disseminated encephalomyelitis and multiple
sclerosis in children. A follow – up study to compare clinical andinvestigative findings on disease presentation, Brain, 2000, 123, 2407-2422.
114. DALTON C.M. et al. – Progressive ventricular enlargement in patients
with clinical.y isolated syndromes is associated with the early developmentof multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry, 2002; 73,:141-147.
115. DE SOUZA L.T. – Multiple sclerosis approaches to management therapy
in practice 1990; 18: 34-72.
116. DECASTRO S. et al. – Nonimvasive assessment of mitoxantrone
cardiotoxicity in relapsing remitting multiple sclerosis, J. Clin. Pharmacol1995; 35: 627-632.
117. DELASNERIE – LAUPRETRE M., ALPEROVICH A. – Epidemiology of
multiple sclerosis. Rev. Prat. 1991; 41:1884-1888.
118. DENIS L. et al. – Long-term treatment optimization in individuals with
MS. J. Neurosci. Nurs 2004; 36(1): 10-22.

318119. DEVLIN T. et al. – Neuro-behcet’s disease: factors hampering proper
diagnosis. Neurology 1995; 45: 1754-1757.
120. DOOLEY J .M., WRIGHT B.A. – Adrenalenko-dystrophy mimicking
multiple sclerosis Can. J. Neurol. Sci. 1985; 12: 73-74.
121. DROOGAN A.G. et al. – Serum and cerebrospinal fluid levels of soluble
adhesion molecules in multiple sclerosis: predominant intrathecal relenseof vascular cell adhesion molecule – 1. J. Neuroimmunol 1996; 64: 185-191.
122. DRUGARIN D. – Antigenele de histocompatibilitate în imunopatologie.
Actualitãți în medicina internã, Ed. Helican 1993; 556-573.
123. DUPONT A.S. et al. – Mechanisms for regulation of cellular responsiveness
to human IFN Beta – 1a – Journal of Interferon an Cytokine Researche,2002; 22: 491-501.
124. DURELLI L. et al. – the independent comparison of interferon (INCOMIN)
Trial study group Every – other – day interferon beta – 1b versus once –weeky interferon beta – 1a for multiple sclerosis: results of a 2 – yearprospective randomized multicenter study (INCOMIN). Lancet, 2002; 359:453-1460.
125. DYMENT D.A. et al. – Genetic susceptibility to MS: a second stage analysis
in Canadian MS families. Neurogenet. 2001; 3: 145-151.
126. EDAN G. – Tratament des formes evolutives de SEP, Rev. Neurol. (Paris)
2001;157; 8-9: 1008-1013.
127. EDAN G. et al. – Therapeutic effect of mitoxantrone combined with
methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomized multicentre studyof active disease using MRI and clinical criteria. J. Neurol. NeurosurgPsychiatry 1997; 62: 112-118.
128. EDAN G., COUSTANS M. – Is immunosuppression a future therapeutic
strategy for multiple sclerosis? – Pathol. Boil. 2000; 48(2): 114-120.
129. EDAN G., SABOVRAUD O. – Benign forms of multiple sclerosis. Rev.
Prat. 1991; 41: 1904-1907.
130. EIGLER A. et al. – Anti-inflammatory activities of CAMP –elevating agents:
enhancement of 1L-10 synthesis and concurrent suppression of TNFproduction. J. Leukoc. Biol. 1998; 63: 101-107.
131. EKHOLM D. et al. – Differential expression of cyclic nucleotide
phosphodiesterase 3 and 4 activities in human T cells clones specific formyelin basic protein. J. Immunol. 1997; 159: 1520-1529.
132. ELOVAARA I. et al. – Adhesion molecules in multiple sclerosis: relation
to subtype of diseuse and metylprednisolone therapy – Arch Neurol. 2000;57(4): 546-551.
133. ESSAYAN D.M. – Cyclic nucleotide phosphodiesterase. J. Al.ergy Clin.
Immunol. 2001; 108: 671-680.
134. EUROPEAN STUDY GROUP ON INTERFERON Beta – 1a in MS.
Double-blind randomized multicentre dose-comparison study of interferon

319B-1a (Avonex): rationale, design and baseline data. Multiple sclerosis
2001; 7: 179-185.
135. EUROPEAN STUDY GROUP on interferon beta –1b in secondary
progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomized trial ofinterferon beta –1b in treatment of secondary progressive multiplesclerosis. Lancet, 1998; 352: 1491-1497.
136. EVALUAREA HANDICAPULUI NEUROLOGIC ÎN SCLEROZA
MULTIPLÃ. Scala extinsã s stãrii de invaliditate. Exponded disabilitystatus scale (EDSS) – KURTZKE, 1983. Revista Românã de Neurologie,2003; 1: 49-51.
137. EVANS A.C. et al. – The role of MRI in clinical trials of multiple sclerosis:
comparison of image processing techniques. Ann. Neurol 1997; 41: 125-132.
138. EYRING S. et al. – Efficacy of MS therapy is the key driver in therapy
choice. Poster session presented at the Second Joint Meeting of theAmerican and European Committees for Treatment and Research inMultiple Sclerosis (ACTRIMS and ECTRIMS), Baltimore 2002.
139. FAZEKAS F. et al. – Apolipoprotein E epsilon 4 is associated with rapid
progression of multiple sclerosis. Neurol. 2001; 57: 853-857.
140. FAZEKAS F. et al. – Apolipoprotein E. genotype related differences in
brain lesions of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000;69: 25-28.
141. FAZEKAS F. et al. – Criteria for on increased specificity of MRI
interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis.Neurology, 1993; 43: 1833-1825.
142. FAZEKAS F. et al. – Randomised, placebo – controlled trial of monthly
intravenous immunoglobulin therapy in relapsing – remitting multiplesclerosis. Austrian Immunoglobulian in multiple sclerosis study groups.Lancet 1997; 337: 589-593.
143. FAZEKAS F. et al. – Unenhanced and enhanced magnetic resonance
imaging in the diagnosis of multiple sclerosis. J. Neurol. NeurosurgPsychiatry 1998; 64: S2-S5.
144. FEISTEIS D.L. et al. – Peroxisome proliferator-activated receptor – gamma
agonists prevent experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann.Neurol. 2002; 51: 694-702.
145. FERGUSON B. et al. – Axonal damange in acute multiple sclerosis lesions.
Brain 1997; 120: 393-399.
146. FERNANDEZ O. et al. – Study of binding and neutralising antibodies to
interferon – beta in two groups of relapsing – relitting multiple sclerosispatients. J. Neurol. 2001; 248: 383-388.
147. FEUERSTEIN M. et al. – Compliance – a joint effort of the patient and
dactor. In D. Schmidt, J. E. Leppik (Eds), Compliance in Epilepsy (EpilepsyRes Suppl 1) Elsevier Scientific 1998.

320148. FICHER J.S. et al. – The Multiple Sclerosis Functional Composite measure
(MSFC): an integrated approach to MS clinical autcome assessment: -Multiple sclerosis 1999; 5;4:244-250.
149. FILACI G. et al. – Soluble HLA class I and class II levels in serum and
cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J. Immunol. 1997; 54:54-62.
150. FILIPPI M. – The role of new magnetic resonance imaging techniques in
the evaluation of multiple sclerosis. Int. MS. J. 1998; 4: 89-102.
151. FILIPPI M. et al. – Quantitative assessment of magnetic resonance imaging
lesion load in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 1998;64: S88-S93.
152. FILIPPINI G. et al. – Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in
multiple sclerosis (Cochrane Review). In The Cochrane Library 4, 2001,Oxford, Update Software.
153. FISCHER J.S. et al. – Neurophychological effects of interferon B-1a in
relapsing multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2000; 48: 885-892.
154. FOLEY W.F., SENDERS A. – Sexuality multiple sclerosis and men. MS.
Management 1997; 4(2): 7-15.
155. FORBES R.B. et al. – The prevalence rate of multiple sclerosis in Tayside,
Scotland: do latitudinal gradients real.y exist? J. Neurol. 1999; 246: 1033-1040.
156. FOWLER J.C., HENRY M.M. – Gastrointestinal dysfunction in MS – Int.
MS Jour. 1999; 6; 2: 58-62.
157. FOX N.C. et al. – Progressive cerebral atrophy in MS a serial study using
registered, volumetric MRI. Neurology. 2000; 54: 807-812.
158. FRANCIS G.S. et al. – Failure of intravenous to arrest progression of
multiple sclerosis: a clinical amd MRI based study. Mult. Scler. 1997; 3:370-376.
159. FRASER C. et al. – Predictors of adhevence to Copaxone therapy in
individuals with relapsing – remitting multiple sclerosis. Journal ofNeuroscience Nursing, 2001; 33: 231-239.
160. FREEDMAN M.S. et al. – International consensus statement on the use
of diseuse-modifying agents in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2002;8: 19-23.
161. FRIDKIS – HARELI M. et al. – Novel syntheti amino acid copolymers
that inhibit auto – antigen – specific T cell responses and suppressexperimental autoimmune encephalomyelitis. J. Clin. Invest. 2002; 109:1635-1643.
162. FRYZE W. et al. – Pain in the course of multiple sclerosis. Neurol.
Neurochir. Pol. 2002; 36: 275-284.
163. GALLAGHER H.L. et al. – A reproductible repositioning method for
serial magnetic resonance imaging studies of the brain in treatment trailsfor the multiple sclerosis. J. Magnet Reson. Imag. 1997; 7: 439-441.

321164. GARREN H. et al. – Combination of gene delivery and DNA vaccination
to protein from and reverse TH1 autoimmune disease via deviation tothe TH2 pathway. Immunity 2001; 15: 20-22.
165. GASPERINI C. – Differential diagnosis in multiple sclerosis. Int. MS. J.
1997; 4: 13-25.
166. GASS A. et al. – Characteristics of chronic MS lesions in the cerebrum,
brainstem, spunal cord, and optic nerve on T1 – weighted MRI. Neurology1998; 50: 548-550.
167. GAUTHIER L. et al. – Expression and crystal.ization of the complex of
HLA-DR2 (DRA, DRB1 – 1501) and an immunodominant peptide ofhuman MBP. Proc. Nati. Acad. USA 1998; 95: 11828-11833.
168. GE Y. et al. – Glatiramer acetate (Copaxone) treatment in relapsing –
remitting MS: quantitative MR asseement. Neurology. 2000; 54: 913-817.
169. GENAIN C.P. et al. – Autoantibody reactivity to myelin / oligodendrocyte
glycoprotein correlates with progressive forms of multiple sclerosis. Ann.Neurol. 2002; 52: 866.
170. GENAIN C.P. et al. – Prevention of autoimmune demyelination in non-
human primates by a CAMP-specific phosphodiesterase inhibitor. Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 3600-3605.
171. GHEZZI A. – Sexual disfunction in MS – Int. MS. Jour 1999; 5; 2: 44-54.
172. GIOVANNONI G. – Cerebrospinal fluid and serum nitric oxide metabolites
in patients with multiple slcerosis. Mult. Scler. 1998; 4: 27-30.
173. GIOVANNONI G. et al. – Longitudinal study of soluble adhesions
molecules in multiple sclerosis. Neurology 1997; 48: 1557-1565.
174. GOELTZ S.F. et al. – Incidence Kinetics and biological effects of
neutralizing antibody formation in MS patients treated with INF Beta –1a (Avonex). ECTRIMS 2001; abstract: 316.
175. GOLDBERG – ZIMRING D. et al. – Automated detection and
characterization of MS lesion in brain MR images. Magn. Reson. Imaging1998; 16: 311-318.
176. GONEN O. et al. – Relapsing – remitting multiple sclerosis and whole-
brain N-acetylaspartate measurement: evidence for different clinicalcohorts initial observations. Radiology, 2002; 225: 261-268.
177. GONSETTE R.E. – Mitoxantrone immunotherapy in multiple sclerosis.
Multiple Sclerosis 1996, 1, 329-332.
178. GOODIN D.S. – Interferon beta therapy in multiple sclerosis – Evidence
for a clinical relevant dose response – Drugs, 2001; 61(12): 1693-1703.
179. GOODIN D.S. et al. – Disease modifying therapies in multiple sclerosis.
Report of the subcommittee of the American Academy of Neurology andthe MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002; 58:169-178.
180. GOODKIN D. E. – North American Study Group Interferon Beta –1b in
secondary progressive MS: clinical and MRI result of a 3 –year randomizedcentral trial. Neurology, 2000; 54: 2352.

322181. GOODKIN D. E. et al. – Low – dose (7,5 mgr) oral methotrexate is effctive
in reducing the rate of progression of neurological impairments in patientswith chronic progressive multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1995; 37: 30-40.
182. GOODKIN D.E. – Role of steroids and immunosuppression and effects
of interferon Beta 1b in multiple sclerosis. West. J. Med. 1994; 161: 292-298.
183. GRANIERI E. – Epidemiology of multiple sclerosis. Neurology. 1997; 49
suppl 2: S2-S3.
184. GRANIERI E. et al. – The increasing incidence and prevalence of MS in
a Sardinian province. Neurology. 2000; 55: 842-848.
185. GRANT J. et al. – Life events and multiple sclerosis. London, Guilford
Press 1988.
186. GRIMAUD J. et al. – Apport de l’IRM a l’etude de la sclerose en plaques.
Rev. Neurol. 1997; 153: 754-770.
187. GRIMAUD J. et al. – Design of a European multicenter study dedicated
to the evaluation of the EDMUS system: EVALUATED – Multipe sclerosis1999; 5; 4: 234-238.
188. GRONLIE S.A. et al. – Multiple sclerosis in North Norway, and first
appearance in an indigenous population. J. Neurol. 2000; 274: 129-133.
189. GRONNING M. – The epidemiology of multiple sclerosis in Norway: a
50-year follow-up in a stable population. In. Firhaber W, Lauer K. editors.Multiple sclerosis in Europe: an epidemiological update. Darmstadt:Leuchtturm – Vergal /LTV. Press. 1994, 62-66.
190. GRONNING M. et al. – Incidence of multiple sclerosis in Hordaland,
western Norway a fluctuating pattern. Neuroepidemiology 1991; 10: 53-61.
191. GRONSETH G.S, ASHMAN E.J. – Practice parameter: the usefulness
of evoked potentials in identifying clinical.y silent lesions in patients withsuspected multiple sclerosis (an evidence – based rewiev). Report of theQuality Standards Subcommite of the American Academy of Neurology2000; 54: 1720-1725.
192. GROSS K. et al. – Prevalence of MS in south. Evidence of a new border
of the Fennoscandinavian focus. Acta. Neurol. Scand. 1993; 88: 241-246.
193. GYBELS J. et al. – Neuromodulation of pain. A consensus statement
prepared in Brussels 16-18 ianuary by the task force of the EuropeanFederation of IASP Chapters (EFIC) Eur. J. Pain 1998; 2: 203-209.
194. HADELMAN R.B., WORMSER G.P. – lyme Borrelions. Lancet 1998;
352: 557-565.
195. HADJIMICHAEL O. et al. – Adherence to injection therapy in MS:
Patient’s suvey. Neurology 1999; 52: Suppl.2
196. HALLIDAY A.M. – Evoked potentials in clinical testing 2
nd ed.London:
Churchill Livingstone, 1993.

323197. HALPER J, HOLLAND N. – Comprehensive nursing care in multiple
sclerosis. New York: Demos Vermande 1997.
198. HALPER J. – Advanced concepts in multiple sclerosis nursing care, New
York: Demos Medical Publishing. Inc. 2001.
199. HALPERIN J.J. – Nerous system im Lyme disease. J. Neurol. Sci. 1998;
153: 182-191.
200. HAMALAINEN P; RUUTIAINEN J. – Cognitive decline in multiple
sclerosis – Int. MSJ; 1999; 6; 2:51-57.
201. HANSSON P.T. et al. – Aspects of clinical and experimental neuropathic
pain: The clinical perspective In: Hansson P.T., Field H.L., Hill R.G. etal. editors Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment, Progressin Pain research and Management. Seattl: IASP Press 2001; 1-18.
202. HARDING A.E. et al. – Occurrence of a multiple sclerosis – like illness in
women who have a Leber’s hereditary optic neuropathy mitochondrialDNA mutation. Brain 1992; 115: 979-989.
203. HARTUNG M.P. et al. – MIMS Study group. Mitoxantrone in progressive
multiple sclerosis: a placebo-controled, randomized, observer-blind phaseIII trial: clinical results and three year fal.ow-up. Neurology 1999; 52:Suppl. 2: A 290.
204. HAUSMAN S. et al. – Structural features of autoreactive TCR that
determine the degree of degeneracy in peptide recognition. J. Immunol,1999; 162: 338-344.
205. HAWKINGS C.P. , WOLINSKY J.S. – Principles of treatments in multiple
sclerosis. Butterworth – Heineman, 2000.
206. HAWKINS P. et al. – Duration and selectivity of blood-brain barrier break
down in chronic relapsing EAE studied by gadolinium – DTPA and proteinmarkers Brain 1990; 113: 363-378.
207. HAWKINS S.A., McDONNEL G.V. – Benign multiple sclerosis? Clinical
course, long term follow-up, and assessment of prognostic factors. J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999;67: 148-152
208. HENNESSEY A. et al. – The incidence and mortality of multiple sclerosis
in South East Wales. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1989; 52: 1085-1089.
209. HERNDON R.M. – Medical hypothesis: why secondary progressive
multiple sclerosis is a relenthessly progressive illness. Arch. Neurol.2002; 59: 301-304.
210. HOHLFELD R. KERSCHENSTEINER M. – The neuroprotective effect
of inflammation: implications for the therapy of multiple sclerosis. J.Neuroimmunoll, 2000; 107: 161-166.
211. HOHLFELD R., ZIPP F, – Cytokines and immunogenetic associations in
multiple sclerosis. Int. MS J. 1997; 4: 45-52.

324212. HOLLAND N. at al. – Adherence to disease-modifying therapy in multiple
sclerosis: Part I and Part II. Rehabilitation Nursing 2001; 26(5); 172-176:221-226.
213. HOLLSBERG P. – Pathogenesis of chronic progressive myelopathy
associated with human T-cell lymphotropic virus type -1. Acta. Neurol.Scand. 1997; 169: S86—S93.
214. HORIKAWA Y. et al. – Genetic variation in the gene enconding calpain-
10 is associated with type 2 diabets mellitus. Nature Genet. 2000; 26:163-175.
215. HORSFIELD M.A. et al. – Diffusion management resonance imaging in
multiple asclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1998; 64: S80-S84.
216. HUFSCHMIDT A., LUCKING C.H. – Neurologie integralã, Editura
Polirom, 2002; 113-117.
217. HUGOT J.P. et al. – Association of NOD2 leucine-rich repeat variants
with susceptibility to Chrohn’s disease. Nature. 2001; 411: 599-603.
218. HUTCHINSON M. – Recent advances in multiple sclerosis research.
M.S. News 38, Winter 1992.
219. HUTCHINSON M. – Pregnancy in multiple sclerosis. Int. MS. J. 1997; 3:
81-84.
220. HWANG L. ORENGO I. – Lipoatraphyssociated with glatiramer acetate
injections for the treatment of multiple sclerosis. Cutis, 2001; 68(4): 287-288.
221. HYMAN N. et al. – Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor
spasticity, in multiple sclerosis: a prospective, randomized, double blind,placebo controlled, dose ranging study. Journal of Neurology,Neurosurgery Psychiatry 2000; 68(6): 707-712.
222. IACOBS L.D. et al. – Intramuscular interferon Beta-1a therapy initiated
during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N. Engl. J. Med.2000; 343: 898-904.
223. IANA G. PAVEL A. – Ghid practice de diagnostic imagistic în scleroza
multiplã, Revista Românã de Neurologie, 2005; 4(1): 53-59.
224. IFRIM M. et al. – Atlas de anatomie umanã Vol III, Sistemul nervos și
organelle de simț. Editura ătiințificã și Enciclopedicã, București 1985,14-144; 152-184; 214-227.
225. JANEWAY A., CHARLES J.R. – How the immune system reconignises
invader. Scientific American “Special issue”, 1993; 41-47.
226. JARRET L. et al. – Managing severe lower limb spasticity in multiple
sclerosis. Does intrathecal phenol have a role? J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry 2002; 73: 705-709.
227. JENNEKENS – SCHIMKEL A. et al. – Memory and learning in outpatients
with quiescent multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 1990; 95: 311-325.
228. JOHN G.R. et al. – Multiple sclerosis: reexpression of a developmental
pathway that restricts oligodendrocyte maturation. Nat. Med. 2002; 8:1115-1121.

325229. JOHN M., NOSEWORTHY J.H. – MS clinical trials: wath is kown, wath
is currently going on and wath we can anticipate in the next 3-5 years –54
th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, Denver,
Colorado, 2002.
230. JOHNSON K. P., BROOKS B.R., FORD C.C.- Sustained clinical benefits
of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for6 years – Mult. Scler. 2000, 6: 255-266.
231. JOHNSON K.P. et al. – Copolymer 1 reduces relapse rate and improves
disability relapsing – remitting multiple sclerosis: results of phase IIImulticenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1Multiple Sclerosis Study Group, Neurology 1995; 45: 1268-1276.
232. JOHNSON K.P. – Copolymer study group. Efficacy of glatiramer acetate
(Copaxone) on multiple sclerosis disability is by nalysis with the integrateddisability status scale (DSS). Neurology, 1998; A62-A63.
233. JOHNSON K.P. et al. – Copolymer 1 reduces relapse rate and improves
disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase IIImulticenter, double-blind placebo-controlled trial, The Copolymer 1Multiple Sclerosis Study Group. Neruology 1995; 45: 1268-1276.
234. JOHNSON K.P. et al. – Extended use of glatiramer acetate (Copaxone)
is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapserate and degree of disability Copolymer 1. Multiple sclerosis study group.Neurology 1998; 50: 701-708.
235. JOUVENT R. et al. – Cognitive impairment, emotional disturbances and
duration of multiple sclerosis, London J. Libbey, 1989; 139-145.
236. KAISER R. – Neuroborrelions J. Neurolo. 1998; 245: 247-255.
237. KALKERS N.F. – Brain atrophy in multiple sclerosis: impact of lesions
and of damange of whole brain tissue. Mult. Scler. 2002; 8: 410-414.
238. KALKERS N.F. et al. – Longitudinal brain volume measurement in
multiple sclerosis rate of brain atrophy is independent of the diseasesubtype. Arch. Neurol. 2002; 59: 157
239. KALMAN S. et al. – Morphine responsiveness in a group of well-defined
multiple sclerosis patients: A study with I.V. morphine. Eur. J. Pain 2002;6: 69-80.
240. KAPPOS L. – De nouveau sur l’etude sur le DSG – Sp ACTUEL 1993; 3;
8.
241. KAPPOS L. et al. – Final analysis of the European multicenter trial on
IFN Beta-1b in secondary-progressive MS – neurology 2001; 57 (11):1969-1975.
242. KAPPOS L. et al. – Induction of a non-encephalitogenic type 2 T helper
–cell autoimmune response in multiple sclerosis after administration ofan altered peptide ligand in a placebo-controlled, randomized phase IItrial. The altered peptide ligand in relapsind MS study group. Nat. Med.2000; 6: 1176-1182.

326243. KAPPOS L. et al. – Mitoxantrone (MX) in the treatment of rapidly
progressive MS: a pilot study with serial gadolinium (Gd) – enhancedMRI. 1990, Neurology 40 (suppl 1), 261.
244. KAPPOS L. et al. – Predictive value of gadolinium – enhanced magnetic
resonance imaging for relapse rate and changes in disability or impairmentin multiple sclerosis: a meta-analysis. Lancet 1999; 353: 964-969.
245. KAPPOS L., CLANET M – For the European interferon Beta-1a (Avonex)
dose – comparison study group: sustained efficacy of interferon beta-1ain relapsing multiple sclerosis: 4 year results from the European dose-comparison study – 54
th Annual 243. Meeting of the American Academy
of neurology, Denver, Colorado, 2002, Neurology 2002, in press.
246. KEIPER M.D. et al. – MR identification of wite abnormalities in multiple
sclerosis: a comparison between 1.5 T and 4T. Am J. Neuroradiol. 1998;19: 1489-1493.
247. KERMODE A.G. et al. – Breakdown of the blood-brain barriers precedes,
symptoms and other MRI signs of new lesions in multiple sclerosis. Brain1990; 113: 1477-1490.
248. KESSELRING J. – Beta interferon dans le traitement de la SP evoluant
par poussees. SP –ACTUEL 1993; 2:3.
249. KHATRI B.O. et al. – Plasmopheresis in a pregnant patient with SM.
Arch. Neurol. 1990; 47: 11-12.
250. KIDD C. et al. – Spinal cord imaging MRI using multi-array coils and fast
spin echo. II Findings in multiple sclerosis. Neurology 1993; 43: 2632-2637.
251. KILLESTEIN J. et al. – Antibody – mediated suppression of v beta 5.215.3
(+) T cell, multiple sclerosis: results from and MRI moni: results from andMRI – monitored phase II clinical trial Ann. Neurol. 2002; 51: 467.
252. KIM S. Et al. – Estriol ameliorates autoimmune demyelinating disease:
implications for multiple sclerosis. Neurology 1999; 52: 1230-1238.
253. KNOX K.K. et al. – Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: systemic
active infections in patients with early disease. Clin. Infect. Dis. 2000; 31:894-903.
254. KOBASHIGAWA J.A. et al. – Effect of pravastatin on outcomes after
cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 621-627.
255. KOCH-MENRICHSEN N. et al. – The Danish multiple sclerosis registry:
a 44-year review In: Firhaber W., Lauer K., editors. Multiple sclerosis inEurope: an epidemiological update. Darmstadt: Leuchtturm – Vergal /LTV Press, 1994; 79-86.
256. KOHLER J. et al. – Multiple sclerosis presenting as chronic atypical
psychosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1988, 51, 281-284.
257. KOLTON K.A.; PICCOLO P. – Patient compliance: A chal.enge in
practice. Nurse Practitioner 1988; 13 (12): 37-44.

327258. KORNEK B. et al. – Distribution of a calcium channel subunit in dystrophic
axons in multiple sclerosis and experimental autoimmuneencephalomyelitis, Brain, 2001; 124: 1114-1124.
259. KOUDRIAVTSEVA T et al. – Determinants of Gd-enhanced MRI response
to IFN Beta-1a treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult.Scler. 1998; 4: 403-407.
260. KPAPF H. et al. – Serial gadolinium – enhanced magnetic resonance
imaging in patients with multiple sclerosis treateg with mitoxantrone.Neuroradiology 1995; 37: 113-119.
261. KRAMER R. – Treatment of chronic pain, in: Rudick R.A., Goodkin D.E.,
editors. Multiple Sclerosis therapeutics. London: Martin Dunitz, 1991;541-546.
262. KUHLMAN T. et al. – Acute axonal damange in multiple sclerosis is most
extensive in early disease stages and decreases over time Brain, 2002;125: 2202-2212.
263. KUMAR V. et al. – Immunodominant framework region 3 peptide from
TCRV beta 8.2 chain controls murine experimental autoimmuneencephalomyelitis. J. Immunol. 1995; 154: 1941-1950.
264. KURTZKE J.K. – A reassessment of the distribution of multiple slcerosis.
Part one and part two. Acta Neurol. Scand. 1975; 51: 110-157.
265. KURTZKE J.K. – Further considerations on the geographic distribytion of
multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. 1967; 43: 283-297.
266. KURTZKE J.K. – Further features of the Fennoscandian focus of multiple
sclerosis. Acta Neurol. Scad. 1974; 50: 478-502.
267. LACOUR M. et al. – CAMP up-regulates IL-4 and production from
activated CD4+T cells while decreasing IL-2 relase and NF-AT induction.Int. Immunol. 1994; 6: 1333-1343.
268. LAGENDYK L.F. et al. – Patient concerns prior to multiple sclerosis
treatment initiation mirror reasons for discontinuation. Paper presentedat the Consortium of Multiple Sclerosis Centers Annual Meeting. Baltimore2002.
269. LAMERS K.J.B. et al. – Myelin basic protein in CSF as indicator of disease
activity in multiple sclerosis. Mult. Scler. 1998; 4: 124-126.
270. LANNON S.L. – Using a health promition model to enhance medication
compliance Journal of Neuroscience Nursing, 1997; 29: 170-178.
271. LARSEN J.P. et al. – Western Norwey a higt risc area for multiple sclerosis.
A prevalence / incidence study in the county of Hordaland. Neurology1984; 34: 1202-1207.
272. LASSMANN N. – Heterogenity of multiple sclerosis immunopathology.
Eur. J. Neurol 1998; 5: S9-S10.
273. LAUER K. Multiple sclerosis in the Old World: the new old map. In :
Firhaber W. Lauer K, editors. Multiple sclerosis in Europe: anepidemiological update. Darmstadt: Leuchtturm-Verlag / LTV Press, 1994;14-27.

328274. LAUER K., FIRNHABER W. – Descritive and analytical epidemiological
data on multiple sclerosis from a long – term study in southern Hesse,Germany. In. Firnhaber W. Laur K. editors. Multiple sclerosis in Europe:an epidemiological update. Darmstadt: Leuchtturn / Verlag LTV Press,1994; 147-158.
275. LAURA J., BALCER R. – Clinical Outcome measures for research in
multiple sclerosis. J. Neuroophthalmol 2001; 21(4): 296-301.
276. LAWRENCE D. et al. – Intramuscular interferon Beta – 1a therapy initiated
during a first demielinating event in multiple sclerosis. The new EnglandJournal of Medicine vol. 343; 13: 898-904.
277. LEPERD D. et al. – Matrix metal.oproteinase – 9 (gelatinase B) is
selectively elevated in CSF during relapsen and stable phase of multiplesclerosis. Brain 1998; 121: 2327-2334.
278. LESAUX J. et al. – Improving the convenience of home – based interferon
beta – 1a therapy for multiple sclerosis. Journal of Neuroscience Nursing1999; 31: 174-179.
279. LEVIN L.J. et al. – Multiple sclerosis and Epstein- Barr virus. JAMA,
2003; 289: 1533-1536.
280. LEYNE T. et al. – Dementia as primary symptom in late onset multiple
sclerosis Nervenaryt, 2004; 1: 13-16.
281. LI D.K. et al. – The University of British Columbia MS, MRI analysis
research group the Spectrims study group – Randomized controlled trialof interferon Beta-1a in secondary progressive MS. MRI results – Neurology2001; 56(11): 1505-1513.
282. LIEDTKE W. et al. – Immunological abnormalities, in the tears of MS
patients Arch. Neurol. Scand 1992; 85: 223-230.
283. LIGUE BELGE DE LA SCLEROSE EN PLAQUES – La kinesitherapie
de la sclerose en plaques. Ed. C. Vander Stracten, Bruxelles 1988;37-51.
284. LINDEROTH B., MEYRSON B. A. – Central nervous system stimulation
for neuropathic pain. In: Hansson P.T., Fields H.L., Hill, R. G. et al.editors, neuropathic Pain: Pathophysiology and treatment. Progress inPain Research and Management. Seattle IASP press, 2001; 223-249.
285. LINK H., TIBBLING G. – Principles of albumin and IgG syntesis within
the central nervous system in multiple sclerosis. Scand J. Clin. Lab. Invest.1977; 37: 397-401.
286. LITVAN I. et al. – Slowed information processing in MS. Arch. Neurol.
1988; 45: 281-285.
287. LOOB R.R., HEMLER M.E. – The pathophysologic Role of alpha 4
integrins in vivo – J. Clin. Invest 1994; 94: 1722-1728.
288. LUBETZKI C. – Traitment des formes remitents de sclerose en plaques.
Rev. Neuroll. (Paris 2001), 157; 8-9: 996-1000.
289. LUCA M.E. et al. – Loss of peripheral tolerance in experimental
autoimmune encephalomyelitis and MS – The International MS Journal1999; 5; 2: 55-61.

329290. LUCCHINETTI C.et al. – Heterogenity of MS lesions: implications for
the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000; 47: 707-717
291. LUCCINETTI C.F. et al. – A quantitative analysis of ologodendrocytes in
multiple sclerosis lesions: A study of 113 cases – Brain 1999; 122: 2279-2295.
292. LYON – CAEN O. et al. – Cognitive function in recent onset demyelina –
Fing disease Arch. Neurol. 1986; 43: 1138-1141.
293. LYON – CAEN O., CLANET M. – La sclerose en plaques. John Libbey
Eurotext, Paris 1997; 13-33.
294. MADONNA M.G., KEATING M.M. – Multiple sclerosis pathways: An
innovative nursing role in disease management. Journal of NeuroscienceNursing, 1999; 31: 332-335.
295. MAKHLOUF K. et al. – Potential of beta 2 –adrenoceptor agonists as
add-on therapy for multiple sclerosis: focus on salbutamol (albuterol).CNS Drugs 2002; 16: 1-8.
296. MANCARDI G.L. et al. – Effect of copolymer 1 on serial gadolinium –
enhanced MRI in relapsing – remitting multiple sclerosis. Neurology 1998;50: 1127-1133.
297. MANDLER R. – Moyens autiliaires des progres connderables SP –
ACTUEL 1993; 1:11.
298. MAO C.C. et al. – Movement disorders in multiple sclerosis. Mov. Disord
1988; 2: 109-116.
299. MARCHETTI P. et al. – Pain syndromes in multiple sclerosis. The
international journal of pain medicine & palliative case. 2003; 2(3): 103-108.
300. MARRIE R.A. et al. – Multiple sclerosis and antecedent infections: a
casecontrol study. Neurology, 2000; 54: 2307-2310.
301. MATSUMOTO J. et al. – Surgical therapy for tremor in multiple sclerosis.
An evaluation of autocome measure. Neurology 2001; 57: 1876-1882.
302. MATTHEWS B. Differential diagnosis of multiple sclerosis and related
disorders. In. Composton A Ebers G. Lassman H editors. McAlpines’smultiple sclerosis, 3rd, ed. London, Churchill Livingstone 1998.
303. MATTHEWS P.M. et al. – Magnetic resonance imaging shows specific
abnormalites in the MELAS syndrome, Neurology 1991; 41: 1043-1046.
304. MAUCH E et al. – treatment of multiple sclerosis with mitoxantrone. Eur.
Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1992; 242: 96-102.
305. MAVRA M. et al. – The accurence of oligoclonal IgG in tears from patients
with MS and systemic immune disordes. Neurology 1990; 40: 1259-1262.
306. Mc DONALD W. JAN et al. – Recommended diagnostic criteria for
multiple sclerosis: Giudelines from the international panel on the diagnosisof multiple sclerosis. Annals of Neurology, 2001; vol.50; Nr. 1: 121-127.
307. MCLEAN B.N. et al. – Oligoclonal banding of IgG in CSF, blood – brain
barrier function, and MRI findings in patients with sarcoidosis, systemic

330lupus erythematosus, and Behcet’s disease involving the nervous system.
J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 548-554.
308. MECHANISM OF ACTION and CLINICAL EFFECT of BETA
INTERFERON in MS – Procedings of the MS forum modern managementworkshop. Venice 1999.
309. MEDICAL ADVISORY BOARD OF NMSS – Expert opinion paper.
Disease Management consenns statement. Available at: Accessed January8, 2002.
310. MEDAER E. Et al. – Depletion of myelin-basic-protein autoreactive cells
by T-cell vaccination: pilot trial in multiple sclerosis. Lancet 1995; 346:807-808.
311. MEKIES C. et al. – Magnetic Resonance Imaging in multiple sclerosis.
Rev. Prat. 1991; 41 (20): 1908-1912.
312. MENAGE P. et al. – Diagnosis of multiple sclerosis. Rev. Prat 1991; 41:
1898-1903.
313. MERRIAN – WEBSTER ON –LINE – Retrieved November 29, 2002,
from http/ www. mw. com/cgibin/dictionary.
314. MIHANCEA P. – Este EAE un odel experimental pentru SM? Comparații
morfologice și imunologice, USSM, Secția Neurologie, Cluj Napoca 28ian 1977.
315. MIHANCEA P. – Rolul nevralgiei în neuropatologie. USSM – Secția
Neurologie, Cluj Napoca, 25 aprilie 1977.
316. MIHANCEA P. – Scleroza în plãci, boala adultului tânãr. Editura
Imprimeria de vest Oradea, 1994.
317. MIHANCEA P. – Caracteristicile clinice, morfologice și imunopatologice
ale EAE la câine și posibilitãțile de influențare a leziunilor însoțitoare prinmedicație imunosupresivã. Tezã de doctorat. 1980.
318. MIHANCEA P. – Le model experimental clinique, morphologique et
immunochimique pour les maladies demyelinisantes humaines. Archivesde L’Union Medicale Balkanique, 1989; Tome XXII Nr. 5: 818.
319. MIHANCEA P. – Neurologie, Ed. Crican, Oradea 2002.
320. MIHANCEA P. – Up-dates in multiple sclerosis Postgraduate courses
organized before The XXVIII-th Balkan Medical Wekk and The 7
th congres
of the Mediteranean Medical Entente. Oral Session, Oradea, 16-19septemb 2004.
321. MIHANCEA P. et al. – La depression chez les maladies atteints d’une
sclesose multiple. Archives of the Balkan Medical Union vol. 39; Nr. 3;sept. 2004: 259.
322. MIHANCEA P. et al. – La recuperation medico-sociel des maladies attents
dune sclerose multiple dans le centre journalier de sclerose multipleOradea. Archives of the Balkan Medical Union vol. 39; Nr. 3; sept. 2004:256.
323. MIHANCEA P. et al. – Le traitement par betaferon de la sclerose multiple.
Archives of the Balcan MedicalUnion. Vol. 39; Nr. 3; Sept 2004: 259.

331324. MIHANCEA P., MAROS T. – The influence of Immunosuppressive
Medicaments on the Histomorphological changes and the ClinicalSymptomatology in the experimental Al.ergical Encephalomyelitis. 13 EinSymposium fur Neruologische Wissenschaffen in Weimar, 25-27 sept1980.
325. MIHANCEA P., MAROS T. et al. – The EAE of the dog- experimental
model for the multiple sclerosis – Journal of Neurology,1985; 232: 127.
326. MIHANCEA P., MAROS T., ABRUDAN O. – Influence of
immunosuppressive therapy of immunochemical and histopathologicalmodifications in dog EAE. Vol XVth Danubian Symposium of neurologicalsciences and VI –th National Symposium of Neuropathology 1982;109.
327. MIHANCEA P., MATCÃU L. – Neurologie – Caiet de lucrãri practice.
Editura Crican, Oradea 2000.
328. MIHANCEA P., MIHANCEA CRISTINA, MATCÃU L. – Scleroza în plãci
în județul Bihor.Editura Crican, Oradea 1998.
329. MIHANCEA P., MOă ADELA – Neurologie. Editura Crican, Oradea
2001.
330. MIHANCEA P., SANDRU LUCIA, MIRCEA T., MAROS T. – Studiu
comparativ între EAE a câinelui și sclesoza multiplã. Vol. XXI-lea CongresNațional de Neurologie, 1985; 81.
331. MIHANCEA P.; ABRUDAN O – Modificãri imunologice în EAE la câine.
Influența Imuranului și ACTH-ului asupra acestor modoficãri. USSM.Secția Neurologie Oradea, 5 august 1980.
332. MIHANCEA P.; DEJICA D. – Aspecte imunologice în bolile demielinizante
ale sistemului nervos. USSM, Secția neurology, Oradea, 26 feb. 1979.
333. MIILER J.F. – Coping with chronic illness: Overcoming powerlessness (3
rd. ed) Philadelphia: FA Davis, 2000; 293-326.
334. MILANOV I. et al. – Prevalence of multiple sclerosis in gypsies and
Bulgarians. Neuroepidemiology 1999; 18: 218-222.
335. MILLEFIORINI E. et al. – Randomized placebo-controled trial of
mitoxantrone in relapsing – remitting multiple sclerosis: 24 – month clinicaland MRI outcome. J. Neurol. 1997; 244: 153-159.
336. MILLER D. et al. – Results of a double-blind randomized placebo-
controlled, phase II trial of antegren TM (Natalizumab) in subjesct withrelapsing multiple sclerosis (MS) – Multiple Sclerosis 2001; 7 (5-1): S16(O-32).
337. MILLER D.H. et al. – A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple
sclerosis N. Engl. J.Med 2003; 348: 15-23.
338. MILLER D.H. et al. – Effect of interferon beta-1b on magnetic resonance
imaging autcomes in secondary progressive multiple sclerosis: results ofa European multicenter, randomized, double-blind, placebo – controlledtrial. European study group on interferon Beta-1b in secondary progressiveMS. Annals of Neurology 1999; 46(6): 850-859.

332339. MILLER D.M. et al. – A metaanalysis of methylprednisolone in recovery
from multiple sclerosis exacerbations. Multiple Sclerosis 2000; 6: 267-273.
340. MILLER D.H. et al. – The role of magnetic resonance techniques in
understanding and managing multiple sclerosis. Brain 1998; 121:3-24.
341. MILONAS J. – Benign multiple sclerosis. Int. MS. J. 1997; 3: 76-79.
342. MITCHELL G. – Actuealitãți terapeutice în scleroza multiplã. Clinicile
medicale ale Americii de Nord. 1993; 77(1): 247-261.
343. MITCHELL G.W. – Multiple sclerosis. In Biller J. (Ed) Practical neurology.
Lippincott – Raven Philadephia, 1997; 437-448.
344. MOALEM G. et al. – Autoimmune T cells protein neurons from secondary
degeneration affer central nervous system axotomy. Nat. Med. 1999; 5:49-53.
345. MOHR D.C. et al. – Multiple sclerosis: Side effect profile and adherence
to the treatment of multiple sclerosis with interferon beta -1a. MultipleSclerosis 1998; 4: 487-489.
346. MOHR D.C. et al. – Therapeutic expectations of patients wiyh multiple
sclerosis upon initiating interferon beta -1b: Relationship to adherence totreatment. Multiple Sclerosis 1996; 2: 222-226.
347. MOHR D.C. et al. – Treatment adherence and patient retention in the
first year of a phase III clinical trial for the treatment of multiple sclerosis.Multiple sclerosis 1999; 5: 192-197.
348. MOHR D.C. et al. – Treatment of depression improves adherence to
interferon beta -1b therapy for multiple sclerosis. Archives of Neurology1997; 54: 531-533.
349. MONTAINBAN X. et al. – Single center, DBPC, randomized trial of
interferon beta-1b in primary progressive and transitional progressive MS:An exploratory phase 2 study. Mult. Scler. 2002; 8 (suppl 1): S19.
350. MONTAINBAN X., THOMPSON A. J., – Workshop on primary
progressive multiple sclerosis: meeting summary. Mult. Scler. 2002; 8:177-178.
351. MONTREUIL M., DERDUESNE C. H. – Disorders of intellect and mood
in multiple sclerosis. Rev. Prat. 1991; 41:1913-1918.
352. MORGAN E.E et al. – Vaccination with a CDR2 BV 6S/GS5 peptide in
adjuvant induces peptide – specific T cell responses in patients withmultiple sclerosis. J. Neurosci. Res 2001; 64: 298-301.
353. MORIN C. Et al. – Disruption of thermal perception in a multiple sclerosis
patient with central pain. Clin. J. Pain 2002; 18: 191-195.
354. MOSELEY I.F. et al. – The contribytion of magnetic resonance imaging
to the assessment of optic nerve and spinal cord involvement in multiplesclerosis. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 1998; 64: S15-S20.
355. MOULIN D.E. et al. – Pain syndromes in multiple sclerosis. Neurology
1988; 38: 1830-1834.

333356. MULTIPLE SCLEROSIS COUNCIL FOR CLINICAL PRACTICE
GUIDELINES – Disease Modifying Therapies in multiple sclerosis:Evidence – Based Management strategies for disease modifying therapiesin multiple sclerosis. Washington; Paralyzed Veterans of America 2001.
357. MULTIPLE SCLEROSIS COUNCIL FOR CLINICAL PRACTICE
GUIDELINES – Evidence Based management strategies for urinarydisfunction in MS 1999.
358. MUNGER K. L. et al. – Vitamin D intake incidence of multiple sclerosis,
Neurology 2004; 62:60-65.
359. MUTHYALA S. et al. – Experimental allergic encephalomyelitis, beta-
adrenergic receptors and interferon gamma-secreting cells in beta-adrenergic agonist-treated rats. Int. J. Immunopharmacol. 1995; 17: 895-901.
360. NEUHAUS O. et al. – Mechanisms of action of glatiramer acetate in
multiple sclerosis. Neurology. 2001; 56: 702-708.
361. NICHOLSON L.B. et al. – An altered peptid ligand mediates immune
deviation and prevents autoimmune encephalomyelitis. Immunity 1995;3: 397-405.
362. NICHOLSON L.B. et al. – A T cell receptor antagonist peptide induces T
cells that mediate bystander suppression and prevent autoimmuneencephalomyelitis induce with multiple myeline antigens. Proc. Natl. Acad.Sci. USA 1997; 94: 9279-9284.
363. NICOLETTI A. et al. – Prevalence amd incidence of multiple sclerosis in
Catania, Sicily. Neurology 2001; 9: 62-66.
364. NIEDERWIESSER G – Lethal capillary leak syndrome after a single
administration of interferon Beta – 1b – Neurology, 2000; 54 (7): 1545-1546.
365. NIEDERWIESSER G. et al. – Intracerebral haemorrhage under interferon
– Beta therapy European Journal of Neurology 2001; 8 (4): 363-364.
366. NOSEWORTHY J.H – Progress in determining the causes and treatment
of MS. Nature 1999; 399: A40-A47.
367. NOSEWORTHY J.H. et al. – A phase II evaluation of mitoxantrone HCl
in the treatment of progressive multiple sclerosis. Neurology 1991; 41(suppl 1): 146.
368. NOSEWORTHY J.H. et al. – A randomized trial of intravenous
immunoglobulin in inflammatory demyelinating optic neuritis. Neurology2001; 56: 1514-1522.
369. NOSEWORTHY J.H. et al. – Anopen – trial evaluation of mitoxantrone
in the treatment of progressive MS. Neurology 1993; 43: 1401-1406.
370. NOSEWORTHY J.H. et al. – IV immunoglobulin does not reverse establis
weakness in MS Neurology 2000; 55: 1135-1143.
371. NOSEWORTHY J.H. et al. – Linomide in relapsing and secondary
progressive MS – Part I: trial desing and clinical results North AmericanLinomide Investigators Neurology 2000; 54: 1726-1733.

334372. NOSEWORTHY J.H. et al. – Multiple sclerosis N. Engl. J. Med. 2000;
343: 938-952.
373. NOSSAL Sir GUSTAV J.V. – Life, Death and the Immune System,
Scientific American “special issue” 1993; 21-28.
374. O’CONNOR P. – On behalf of the Canadian multiple sclerosis working
group – key issues in the diagnosis and management of multiple sclerosis:An overview. Neurology 2002; 59 (Suppl 3): S1-S33.
375. OCHMANN P. et al. – Stages and syndromes of neuroborreliosis.J. Neurol.
1998; 245: 262-272.
376. OFFENBACHER H. et al. – Assessment of MRI criteria for a diagnosis of
MS. Neurology 1993; 43: 905-909.
377. OGURA Y et al. – A frameshift mutation in NOD2 associated with
susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001; 411: 603-606.
378. OKSENBERG J.R., BARCELLOS L.F. – The complex genetic etiology
of multiple sclerosis J. Neuroviral 2000; 6 Suppl. 2: S10-S14.
379. OLERUP O. et al. – HLA class II – associated genetic susceptibility in
multiple sclerosis: a critical evaluation. Tissue Antigens 1991; 38: 1-15.
380. OLSSON T. – Multiple sclerosis: cerebrospinal fluid – Ann Neurol. 1994;
36 suppl: 100-102.
381. OPRIă LIGIA – Imagistica cerebralã prin rezonanțã magneticã. Editura
Solness, Timișoara, 2004; 319-331 .
382. OTA K. et al. – T cell recognition of an immunodominant myelin basic
protein epitope in multiple sclerosis. Nature 1990; 346: 183-187.
383. OWIMS GROUP – Evidence of interferon B-1a dose responses in
relapsing – remitting Neurology, 1999; 53: 679-686.
384. ÖSTERBERG A. et al. – The clinical characteristics and sensory
abnormalities of patients with central pain caused by multiple sclerosis.In Gebhart G.F., Hammond D.L., Jensen T.S., editors. Proceedings ofthe t7h World Congress of Pain. Seattle: IASP Press, 1994; 789-796.
385. PAHAN K. et al. – Lovastatin and phenylacetate inhibits the induction
nitric oxide synthase and cytokines in rat primary astrocytes, microglia,and macrophages. J. Clin. Immunol. 1997; 100: 2671-2679.
386. PANITCH H. et al. – Randomized, comparative study of interferon B-1a
treatment regimens in MS-The EVIDENCE Trial – Neurology 2002; 59:1496-1506.
387. PAOLILO A. et al. – Quantitative MRI in patients with secondary
progressive treated with monoclonal antibody Campath 1H., Neurology1999; 53: 751-757.
388. PASCU I, BÃLAăA R. – Scleroza multiplã. Ed. University Press Tg. Mureș
1999; 13-15: 19-49.

335389. PATHOLOGY and CLINICAL FEATURES of MULTIPLE SCLEROSIS
– Prodeeding of the MS forum modern management workshop Athens,March 2000.
390. PATY D.W. et al. – Clinical Features. In Paty D.W., Ebers G.C., editors.
Multiple Sclerosis. Philadelphia: FA Davis, 1998; 135-191.
391. PATY D.W. et al. – MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with
comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal bandingand C.T. Neurology, 1998; 38: 180-185.
392. PERICK – VANCE M.A. et al. – Linkage and association analysis of
chromosome 19q13 in multiple sclerosis. Neurogenetics 2001; 3: 195-201.
393. PERRY H.V. et al. – The role of axonal pathology in MS disability – The
international MS Journal 1999; 6(1): 7-13.
394. PERTWEE R.G. – Cannabinoids and multiple sclerosis. Pharmacol Ther
2002; 95: 165-174.
395. PETTE M. et al. – Differential effects of phosphodiesterase type 4 – specific
inhibition on human autoreactive myelin-specific T cell clones.Neuroimmunol. 1999; 98: 147-156.
396. PETSER J.M. et al. – Guidelines for neuropsychological research in
multiple sclerosis. Arch. Neurol. 1990; 47: 94-97.
397. PHADKE J.G., BEST P.V. – Atypical and clinicaly silent multiple sclerosis:
a report of 12 cases discovered unexpectedly at necropsy, 1983; 46:414-420.
398. PLACEBO – CONTROLLED multicentre, randomized trial of interferon
beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. EuropeanStudy Group on interferon beta –1b in secondary progressive MS Lancet.1998; 352: 1491-1497.
399. POLMAN C., POZZILLI C. – MRI versus clinical relapse as a measure of
disease activity in MS. Int. MSJ. 2001; 7: 88-90.
400. POPA C. – Neurologie, Editura Național, București, 1997; 514-521.
401. POPA C. – Corticoterapia în neurologie. Editura medicalã Amaltea,
București 2002; 25-43.
402. PO PESCU C.D. et al. – Copaxone – Un început de drum. Medical
Business. 2004;18: 37.
403. POPOVIC N. et al. – Inhibition of autoimmune ancephalemyelitis by a
tetracycline. Ann. Neurol 2002; 52: 421-428.
404. POSER C.M. et al. – Increasing incidence of multiple sclerosis in south
Lower Saxony, Germany. Neuroepidemiology 1989; 8: 207-213.
405. POSER C.M. et al. – New diagnosis criteria for multiple sclerosis: guidelines
for research protocols. Ann. Neurol 1983; 13: 227-231.
406. POZZILLI C. et al. – Epidemiology and current treatment of multiple
sclerosis in Europe today. Journal of Rehabilitation Research anddevelopment. 2002; 39 (2): 175-186.

336407. POZZILLI C. et al. – Magnetic resonance imaging changes with
recombinant human interferon beta-1a: a short term study in relapsing –remitting multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 1996; 61:251-258.
408. POZZILLI C., KOUDRIAVTSEVA T. – Interferon beta-1a. Baillieres Clin.
Neurol. 1997; 6: 481-493.
409. POZZILLI C.et al. – Monthly corticosteroids decrease neutralizing
antidadies to INF? – 1b: a randomized trial in multiple sclerosis. J. Neurol.2002; 249: 50-56.
410. PRATT E., MARTIN R. – Journal of Rehabilitation and Development,
2002.
411. PRISMS STUDY GROUP – Randomised double blind placebo –
controlled study of interferon B-1a in relapsing / remitting multiplesclerosis. Lancet 1998; 352:1498-1504.
412. PRISMS STUDY GROUP, PRISMS 4 – Long term efficacy of interferon
B-1a in relapsing MS Neurology, 2001; 56: 1628-1636.
413. PROCEEDINGS OF THE MS FORUM SYMPOSIUM 15
TH ECTRIMS /
4th ACTRIMS Joint Congress Clinicians and people with multiple sclerosis
– views on multiple sclerosis and its management. Basle. 1999; 31-34.
414. PROCHASKA J.O. et al. – the transtheoretical model of change and HIV
prevention: A review Health Education Quarterly 1994; 21 (4): 471-486.
415. PUGLIATTI M. et al. – Multiple sclerosis epidemiology in Sardinia:
evidence for a true increasing risk. Acta Neurol. Scand. 2001; 103: 20-26.
416. RABINS P.V. et al. – Structural brain correlates of emotional disorder in
multiple sclerosis. Brain.1986; 109: 585-589.
417. RACKE M. – Multiple sclerosis – 54
th Annual Meeting of American
Academy of Neurology, Denver, 2002.
418. RAMMOHAN K.W. – Provigil (modafilin): Eficacy and safety for the
treatment of fatigue in patients with multiple sclerosis – Presented at: The2000 Annual Meeting of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers:June 25, 2000, Halifax, Nova Scotia.
419. RAMONO M. et al. – Inhabition of monocyte chemotactic protein – 1
synthesis by statins. Lab. Invest. 2000; 80: 1095-1100.
420. RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS of interferon beta-1a in
secondary progressive MS. Clinical results. Secondary progressive efficacyclinical trial of recombinant interferon beta-1a in MS (SPECTRIMS) studygroup. Neurology 2001; 56: 1496-1504.
421. RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY
of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISM(Prevention of relapses and Disability by interferon beta-1aSubcutaneously in multiple sclerosis) Study Group. Lancet, 1998; 352:1498-1504.

337422. REDDY H. et al. – Relating axonal injury to recovery in MS, Neurology
2000; 54: 236-239.
423. REIBER H. et al. – The intrathecal polyspecific and oligoclonal immune
response in multiple sclerosis. Mult.Scler. 1998; 4: 111-117.
424. RICE G.P.A. et al. – Cladribine and progressive MS: Clinical and MRI
autocomes of a multicenter controlled trial. Cladribine MRI study group –Neurology 2000; 54(5): 1145-1155.
425. RICHERT N.D. et al. – Interferon beta-1b and intravenous
methylprednisolone promote lesion recovery in multiple sclerosis. Mult.Scler. 2001; 7: 49-58.
426. RIDGE S.C. et al. – Suppression of experimental allergic encephalomyelitis
by mitoxantrone. Clin. Immunol. Immunopathol. 1985; 35: 35-42.
427. RIECKMANN P. et al. – Serial analysis of circulating adhesion molecules
and TNF receptor in serum from patients with multiple sclerosis: CICAM-1 is an indicator for relapse. Neurology 1994; 44: 2367-2372.
428. RIECKMANN P. et al. – Soluble adhesion molecules (SVCAM – 1 and
SICAM -1) in cerebrospinal fluid and serum correlated with MRI activityin multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1997; 47: 326-333.
429. RODRIGUEZ M. Et al. – Immunoglobulins reactive with myelin basic
protein promot CNS remyelination. Neurology 1996; 46: 538-545.
430. RODRIGUEZ M., LENNON V.A. – Immunoglobulins promote
remyelination in the central nervous system. Ann. Neurol. 1990; 27: 12-17.
431. ROSATI G. – Descriptive epidemiology of MS in Europe in the 1980s: A
critical overview. Ann. Neurol. 1994; 36 suppl 2: S164-S4.
432. ROSS C. et al. – Immunogeneticity of interferon B in multiple sclerosis
patients: Influence of preparation, dosage, dose frequency and route ofadministration. Ann. Neurol. 2000; 48: 70-712.
433. ROTNUIZEN R. et al. – Influence of interferon B-1a a dose frequency on
PBMC Cytokine secretion and biological effect markers J. Neuroimmunol.1999; 99: 131-141.
434. ROTT O. et al. – Phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline, a selective
suppressor of T helper type 1 – but not type 2 – associated lymphokineproduction, prevents induction of experimental autoimmuneencephalomyelitis in Lewis rats. Eur. J. Immunol. 1993; 23: 1475-1751.
435. RUDICK R.A. et al. – Multiple sclerosis collaborative research Group –
Use the brain parenchymal fraction to measure whole brain atrophy inrelapssing – remitting MS. Neurology 1999; 53: 1698-1704.
436. RUMBACH L. Indications therapeutiques a visse etiologique loss des
formes progressives. Rev. Neurol. (Paris), 2001; 157: 8-9, 1001-1007.
437. SABEL B.A. – Unrecongnized potential of surviving nervous: within
systems plasticity, recovery of function and the hypothesis of minimalresidual structure. Neuroscientist 1997; 3: 366-370.

338438. SADATIPOUR B.T. et al. – Increased circulating antiglioside antibodies
in primary and secondary progressive multiple sclerosis. Ann. Neurol.1998; 44: 980-983.
439. SADOVNICH A.D. et al. – Cause of death in patients attending multiple
sclerosis clinics. Neurology, 1991; 41: 1193-1196.
440. SALEMI G. et al. – Incidence of multiple sclerosis in Bogheria City, Sicili,
Italy Neurol. Sci. 2000; 21: 361-365.
441. SAMUELS M.A. (edit) – Manual of neurologic therapeutics, 7
th edition,
Lippincott Williams-Wilkins, Philadelphia. 2004.
442. SANDBERG – WOLLHEIN M. et al. – Primary Sjogren syndrome in
patients with multiple sclerosis. Neurology 1992; 42: 845-847.
443. SCHAPIRO R.T. – Multiple sclerosis. A rehabilitation approach to
management. Demos Publications 1991; 1-17.
444. SCHAPIRO R.T. – Management of spasticyty , pain and paroxysmal
phenomena in multiple sclerosis. Curr Neuro. Neurosci. Rep. 2001; 1:299-302.
445. SCHMIDT S. et al. – Association of polymorphism in the APUE region
with susceptibility to and progression of multiple sclerosis. Am. J. Hum.Genet. 2002; 70: 708-717.
446. SCHUMACHER F.A. et al. – Problems of experimental trials of therapy
in multiple sclerosis. Ann. NY Acad. Sci. 1965; 122: 552-568.
447. SCHWARTZ C.E. et al. – Reliability and validity of two self – report
measures of impairment and disability for MS. Neurology 1999; 52: 63-70.
448. SCHWID S.R. et al. – Sporadic corticosteroid pulse and osteoporosis in
multiple sclerosis. Arch. Neurol. 1996; 53: 753-757.
449. SCMIDT S. et al. – Lethal capillary leak syndrome after asingle
administration of interferon Beta-1b. Nneurology 1999; 53(1) : 220-222.
450. SCOLDING N.J. – Strategies for repair and remyelination in demyelinating
diseases. Curr Opinion Neurol. 1997; 10: 193-210.
451. SELLEBSERG F. et al. – MBP, anti-MBP and anti-PLP antibodies, and
intrathecal complement activation in multiple sclerosis, Mult. Scler. 1998;4: 127-131.
452. SERONO Inc. Rebif product monograph 2002.
453. SHARIEF M.K. – Dose and frequency of administration of interferon Beta
affect its efficacy in multiple sclerosis. Review article. Clin. Drug. Invest.2003; 23: 551-559.
454. SHARRACK B., HUGHES R. – The Guy’s neurological disability scale:
a new disability measure for multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 1999;5; 4: 223-233.
455. SHARRECK B. et al. – The effect of oral and intravenous
methylprednisolone treatment on subsequent relapse rate in multiplesclerosis. J. Neurol. Sci. 173: 73-77.

339456. SICOTTE N.L. et al. – Treatment of multiple sclerosis with the pregnancy
hormone estriol. Ann. Neurol. 2002; 52: 421-428.
457. SILBER E. et al. – Patients with progressive multiple sclerosis have
elevanted antibodies to neurofilament sumunit. Neurology 2002; 58: 1372-1381.
458. SILVER N.C. et al. – Sensitivity of contrast enhanced MRI in multiple
sclerosis. Effects of gadolinium dose magnetization transfer contrast anddelayed imaging. Brain. 1997; 12: 1149-1161.
459. SIMNAD I.V. et al. – Multiple sclerosis psesenting as transverse myelopathy:
Clinical and MRI features. Neurology 1997; 48: 65-73.
460. SIMON J. H. et al. – A longitudinal study of brain atrophy in relapsing
multiple sclerosis. Neurology 1999; 53: 139-147.
461. SIMON J.H. – From enhancing lesions to brain atrophy in relapsing MS.
J. Neuroimmunology 1999; 98: 7-15.
462. SIMON J.H. et al. – A longitudinal study of T1 hypointense lesions in
relapsing MS. Neurology 2001; 55: 185-192.
463. SIMON J.H. et al. – A longitudinal study of T1 hypointense lesions in
relapsing MS. Neurology 2000; vol 55; 2: 185-191.
464. SKEHAN S.J. et al. – Cerebral dominant arteriopathy with subcortical
infarcts and leucoencephalopathy: MR findings. Am. J. Neuroradiol. 1995;16: 2115-2119.
465. SMITH K.J. et al. – Crystal structure of HLA-DR2 (DRA-0101, DRB1-
1501) complexed with a peptide from human MBP. J. Exp. Med. 1998;1888: 1511-1520.
466. SODERSTROM M. et al. – Optic neuritis: Prognosis for MS from MRI,
CSF, and HLA findings. Neurology 1998; 50: 708-714.
467. SOMMER N. et al. – Therapeutic potential of phosphodiesterase type 4
inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease. J.Neuroimmunol. 1997; 79: 54-61.
468. SOMMER N. et al. – The antidepressant rolipram suppresses cytokine
production and prevents autoimmune encephalomyelitis. Nat. Med. 1995;1: 244-248.
469. SORENSEN P.S. et al. – Intravenous immunoglobuline G reduces MRI
activity in relapsing multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 1273-1281.
470. SPECTRIMS study group. Randomized controlled trial of interferon beta-
1a in secondary progressive MS: Clinical results. Neurology 2001; 56:1496-1504.
471. SRISAM S., RODRIGUES M. – Indictment of the microglia as the microglia
as the Vlillain in multiple sclerosis. Neurology 1997; 48: 464-470.
472. STAMATOIU I. – Scleroza multiplã. Ed. Medicalã, București 1989.
473. STANGEL M. et al. – Placebo controlled pilot trialto study the
remyelinating potential of intravenous emmunoglobulins in multiplesclerosis. Journal of. Neurology, Nerurosurg. Psychiatry 2000; 68: 89-92.

340474. STANISLAUS R. et al. – Amelioration of experimental allergic
encephalomyelitis Lewis rats, by lovastatin. Neurosci. Lett. 1999; 269:71-74.
475. STEFOSKI D. et al. – 4 Aminopyridine in multiple sclerosis. Prolonged
administration. Neurology 1991; 41: 1344-1348.
476. STEINMAN L. – Multiple sclerosis: a two stage disease – Nature
Immunology 2001; vol 2; 9: 762-764.
477. STENAGER E.N. et al. – Acute and chronic pain syndromes in multiple
sclerosis. Acta Neurol. Scand. 1991; 84: 197-200.
478. STENAGER E.N. et al. – Suicide and multiple sclerosis. J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatry 1992; 55: 542-545.
479. STEVENSON V.L., MILLER D.H – Magnetic resonance imaging in the
monitoring of disease progression in multiple sclerosis. Mult. Scler. 1999;5: 268-272.
480. STURZEBECHER S. et al. – Pharmacodynamic comparison of single
doses of INF Beta-1a and INF-1b in healty volunteers. J. InterferonCytokine Res. 1999; 19: 1257-1264.
481. SUMELAHTI M.L. et al. – Increasing prevalence of multiple sclerosis in
Finland, Acta. Neurol. Scand. 2001; 103: 153-158.
482. SUMELAHTI M.L. et al. – Regional and temporal variation in the
incidence of multiple sclerosis in Finland in 1979-1993.Neuroepidemiology 2000; 19: 67-75.
483. SUNDSTROM P. et al. – Prevalence of multiple sclerosis in VasterBotten
en County in northern Sweden. Acta. Neurol. Scand. 2001; 103: 214-218.
484. SVENNINGSSON A. et al. – Incidence of MS during two fifteen –year
periods in the Gothenburg region of Sweden, Acta. Neurol. Scand. 1990;82: 162-168.
485. SWANBORG R.H. et al. – Infections agents and multiple sclerosis – are
chlamydia pneumoniae and human herpes virus 6 involved? J.Neuroimmunol. 2003; 136: 1-8.
486. SWINGLER R.J., COMPSTOM. DAS. – The distribution of multiple
sclerosis in the United Kingdom J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1986;48: 1115-1124.
487. TAYYEBEH SADATIPOUR B. et al. – Increased circulating
antiganglioside antibodies in primary and secondary progressive multiplesclerosis. Ann. Neurol. 1998; 44: 980-983.
488. TEITELBAUM D. et al. – Suppression of experimental allergic
encephalomyelitis by a synthetic polypeptide. Eur. J. Immunol. 1971; 1:242-248.
489. TEVA NEUROSCIENCE – Copaxone product, monograph 2002.
490. THE CANADIAN MS NUSES NETWORK – The Canadian MS nursing
Care Plan. Mississanga, ON: Intra Medical Health. Services 2000.

341491. THE IFNB MULTIPLE SCLEROSIS STUDY GROUP and THE
UNIVERSITY of BRITICH COLUMBIA MS/MRI ANALYSIS GROUP.Neurology, 1995; 45: 1277-1285.
492. THE TRANSATLANTIC MS GENETICS COOPERATIVE – A meta-
analysis of genomic screens in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2001; 7, 3-11.
493. THOMAS F. – Focusing on the efficacy of tizanidine in the multiple
sclerosis clinic-International Journal of MS Care. 2001; 3 (1): 4.
494. THOPE J.W. et al. – Spinal cord MRI using multi-array coils and fast
spin echo. I. Technical aspects and findings in healt hy adults. Neurology1993; 43: 2626-2631.
495. THOPSON A.J. et al. – Diagnostic criteria for primary progressive multiple
sclerosis: a position ,paper. Ann. Neurol. 2000; 47: 831-835.
496. TINTORE M. et al. – Insolated demyelinating syndromes – comparison
of differente MR imaging criteria to predict conversion to clinical.y definitemultiple sclerosis. Ann. J. Neuroradiol. 2000; 21: 702-706.
497. TOBIMATSU S. et al. – Effects of sex, height and age on motor evoked
potentials with magnetic stimulation . J. Neurol 1998; 245: 256-261.
498. TOLA M.A. et al. – Prevalence of multiple sclerosis in Val.aloid, northern
Spain, J. Neurolo. 1999; 246: 170-174.
499. TOTARO R. et al. – Prevalence of multiple sclerosis in the L’Aquila district,
central Italy. J. Neurol. Neruosurg. Psychiatry 2000; 68: 349-352.
500. TRABOULSEE T. for the CMSC Workgroup MS/MRI Research group,
Vanconver, BC. ENS 2002 guidelines for a standardized MRI protocolfor MS. Arailabe at: Accessed January 8; 2003.
501. TRAPP B.D. et al. – Axonal transaction in the lesions of multiple sclerosis.
New Engl. J. med. 1998; 338: 278-285.
502. TREMLETT H.L. et al. – Use of corticosteroids in multiple sclerosis by
consultant neurologists in the United Kingdom. J. Neurol. NeurosurgPsychiatry 1998; 65: 362-365.
503. TRIULZI F., SCOTTI G. – Differential diagnosis of multiple sclerosis:
contribution of MR techniques. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998;64: S6-S14.
504. TRUELLE J.L. et al. – Troubles intellectuels et thymiques dans la sclerose
en plaques. Rev. Neurol. 1987; 143: 595-6001.
505. TUBRIDY N. et al. – The effect of anti alpha 4 integrin antibody on brain
lesions activity in MS. The UK Antegren study group. Neurology 1999; 5:466-472.
506. TUOHY V. K. et al – Diversity and plasticity of self recognition during the
development of multiple sclerosis, J. Clin. Invest., 1997; 99: 1682-1690.
507. TUȚÃ S. – Multipla sclerozã – Ghid terapeutic, București 2002.
508. UNIVERSITY OF CALIFORNIA AT SAN FRANCISCO – Multiple
sclerosis Group. Research popers on MS candidates genes. 2002.

342509. UTHOFF W. – Untersuchungen uber bei multiplen Herdsklerose
vorkommenden Augenstorungen. Arch. Psychiatt Nervenkrankh 1890;21; 55-106: 303-410.
510. VAN ENGELEN B.G. et al. – Promotion of remyelination polyclonal
immunoglobulin in Theiler’s virus – induced demyelinations and in multiplesclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994; 57 (suppl.): 65-68.
511. VAN NOORT J.M. et al. – Mistaken self, a novel model that links microbial
infections with myelin – directed autoimmunity in multiple sclerosis. J.Neuroimmunol, 2000; 105: 46-57.
512. VAN SECHEL A.C. et al. – EBV – induced expression and HLA – DR –
restricted presentation by human B cells of alfa B – crystal.ine a candidateautoantigen in multiple sclerosis. J. Immunol 1999; 162: 129-135.
513. VAN WAESBERGHE J. H. et al. – Magnetization transfer imaging in
multiple sclerosis. Int. MS J. 1996; 3: 47-57.
514. VAN WAESBERGHE JHTM, KAMPHORST W. – Axonal loss in multiple
sclerosis lesions. Magnetic resonance imaging insights into substrates ofdisability. Ann. Neurol. 1999; 46: 79-87.
515. VANDERLUGT C.L., MILLER S.D. – Epitope spreading in immune –
mediated disease: implications for immunotherapy. Nat. rev. Immunol2002; 2: 85-95.
516. VANEY C. – Auto – Leondoges intermittents. SP – ACTUEL 1993; 1:8.
517. VANEY C. – Avantages d’un centre specialise dans la readaptation de
maladies SM – Clinique bernoise d’altitude Bellvune Montana 1993.
518. VANEY C. – Dix Conseils practiques SP – ACTUEL 1993; 1:8.
519. VANEY C. – U ne decouverte interessante SP – ACTUEL 1993; 2:4.
520. VERMESCH P. et al. – On behalt of the G-SEP (Groupe septentrional
d’Etudes et de Recherches sur la SEP) – Interferon Beta -1a (Avonex)treatment in multiple sclerosis: similarity of effect on progression ofdisability in patients with mild and moderate disability – J. Neurol. 2002;249: 184-187.
521. VERMOTE R. et al. – Pain in multiple sclerosis patients. Clin Neurol.
Nerusurg 1986, 88, 87-93.
522. VICTOR M., ROPPER A.M. – Adams and Victor’s Principles of
Neurology, 7
th edition, Mc Graw – Hill, New York, 2001.
523. VINCENTI F. et al. – Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to
prevent acute rejection in renal transplantation. Daclizumab TripleTherapy Study Group. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 161-165.
524. VOLLMER T. – Use of MRI technology in determining prognosis and
tracking therapeutic benefit in multiple sclerosis – International Journalof MS Care 2000; 2 (2): 4.
525. VOLLMER T.L. – Patient use of and compliance to disease modifying
agents for MS. Paper presented at the Consortium of Multiple SclerosisCenters Annual Meeting, Baltimore 2002.

343526. VON ADRIAN V.H., ENGELHARDT B. – Alpha 4 integrines as
therapeutic targets in autoimmune disease. N.J. med. 2003; 348: 68-72.
527. WALTHER E.U. et al. – Management of side – effects of Beta interferon
therapy in MS – Int. MS. Jour. 1999; 5; 2: 65-70.
528. WALTHER E.U., HOHLFELD R. – Multiple sclerosis side effects of
interferon Beta therapy and their management Neurology 1999; 53: 1622-1627.
529. WATSON C.M. et al. – Suppression of demyelination by mitoxantrone.
Int. J. Immunopharmacol. 1991; 13: 923-930.
530. WAXMAN S.G. – Acquired channelopathies in nerve injury MS.
Neurology, 2001; 56: 1621-1627.
531. WAXMAN S.G. – Demyelinating disease-new pathological ingsights, new
therapeutic targets. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 323-325.
532. WEILS COURTNEY S.W. – Al. about multiple sclerosis association of
America, 2002.
533. WEINER H.L. – 21 point unifying hypothesis on the etiology and treatment
of multiple sclerosis. Can. J. Neurol. Sci. 1998, 25: 93-101.
534. WEINER H.L. et al. – Double-blind pilot trial of oral tale rization with
myelin antigens in multiple sclerosis. Science, 1993; 259: 1321-1324.
535. WEINSCHENKER B.G. – Epydemiology of multiple sclerosis. Neurol.
Clin. 1996; 14: 291-308.
536. WEINSHENKER B.G. et al. – A randomized trial of plasma exchange in
acute central nervous system inflammatory demylinating disease – Ann.Neurol. 1999; 46: 878-886.
537. WEISS K.M. et al. – how many diseases does it take to map a gene with
SNPs? Nat. Genet. 2000; 26: 151-157.
538. WEISSMAN I.L., COOPER M.D. – How the Immune system develops.
Scientific American “Secial issue” 1993; 33-39.
539. WEITZ – SCHMIDT G et al. – Statins selectively inhibit leukocyte function
antigen – 1by binding to a novel regulatory integrin site. Nat. Med. 2001;7: 687-692.
540. WENDER M. et al. – Epidemiology of multiple sclerosis in western Poland
– a comparison between prevalence rates in 1965, and 1981. Acta Neurol.Scand 1985; 72: 210-217.
541. WERNER P. et al. – Multiple sclerosisi: altered glutamate homestasis in
lesions correletes with oligodendrocyte and axonal damange. Ann. Neurol.2001; 50: 169-180.
542. WINGER CHUK D.M. et al. – The climical course of neuromyelitis optica
(Devic’s syndrome). Neurology 1999; 53: 1107-1114.
543. WOLPERT S.M. et al. – Chiari malformation: MR imaging evaluation.
Am. J. Roentgenol. 1987; 149: 1033-1042.
544. WOLSWIK G – Oligodendrocyte precursor cells in the demyelinated
multiple sclerosis spinal cord. Brain 2002; 125: 338-349.

344545. WONG B. et al. – Statins suppress THP -1 cell migration and secretion
of matrix metal.oproteinase 9by inhibiting geranylgenylation. J. Leukoc2001; 69: 959-962.
546. WOOLF C.J. et al. – Towards a mechanism-based classification of pain?
Pain 1998; 68: 185-194.
547. YONG V.W. et al. – Interfron beta in the treatment of multiple sclerosis:
mechanism of action. Neurology 1998, 51, 682-689.
548. YOUNG D.A. et al. – IL-4, IL-10, IL-13, and TGF-beta from an altered
peptide ligand – specific TH2 cell clone down – regulate adoptive transferof experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 2000; 164:3563-3572.
549. YOUNG V. W. – Immunopathogenesis of MS and mechanism of action
of interferon Beta and Copaxone – 54
th Annual meeting of American
Academy of Neurology, Denver 2002.
550. YOUSSEF S. et al. – The HMG –CoA reductase inhibitor, atorvastatin,
promote Th2 bias and reverses paralysis in central nervous systemautoimmune disease. Nature 2002; 420-427.
551. YUDKIN P.L et al. – Overview of azathioprine treatment in multiple
sclerosis. Lancet 1991; 338: 1051-1055.
552. ZEMAN A.Z. et al. – Serum oligoclonal IgG is a common and persistent
finding in multiple sclerosis, and has a systematic source Quart. J. Med.1996; 89: 187-193.
553. ZHANG J.Z. et al. – MHC-restricted depletion of human myelin bas
protein-reactive T cells by t cell vaccination. Science 1993; 261: 1451-1454.
554. ZHANG J.Z. et al. – T cell vaccination in multiple sclerosis: results of
preliminary study. J. Neruol. 2002; 249: 212-218.
555. ZIEMSSEN T. et al. – Glatiramer acetate – specific T –help and 2 – type
cell lines produce BDNF implication for multiple sclerosis therapy: brain-derived neurotrophic factor. Brain, 2002; 125: 2381-2391.
556. ZIVADINOV R. et al. – A longitudinal study of brain atrophy and cognitive
disturbances in the early phase of relapsing – remitting multiple sclerosis.J. Neurolo. Neurosurg. Psychiatry 2001; 70: 773-780.
557. ZIVADINOV R. et al. – Effects of iv methylprednisolone on brain atrophy
in relapsing – remitting MS. Neurology, 2001; 57: 1239-1247.

Copyright Notice

© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.

Acest articol: Editura Universitãții din Oradea, 2005 [606734] (ID: 606734)

Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.

Editura Universitãții din Oradea, 2005 [606734]

Copyright Notice

Centrul Na țional de Evaluare și Examinare [602697]

Soarele surs ă de schimb ări periodice în mediul înconjur ător [623991]

Oana Paun Constanta@yahoo.com 494 Cig 2 Presa Alexandra Maria Managementul Afacerilor Text

Radiant Technologies, Inc.Autonomous Memory Advanced Concepts for [617881]

Variabile aleatoare și funcții de reparti ție [618562]

Top Med Chem (2014) 10: 120DOI: 10.10077355_2013_20Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 [603023]

Copyright Notice

Similar Posts