Dozarea Spectrofotometrica a Atorvastatinei

Cuprins

I.INTROUCERE

II. STUDIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

II.1. Medicatia dislipidemiilor

II.1.1.Baze fiziopatologice

II.1.2.Dislipidemiile

II.1.3.Medicamentele hipolipemiante (normolipemiante)

II.2.Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statinele)

II.3.Atorvastatina

II.4.Spectrofotometria de absorbție

III.DOZAREA ATORVASTATINEI DIN FORME FARMACEUTICE PRIN

SPECTROFOTOMETRIE DE ABSORBȚIE ÎN UV-VIZIBIL UTILIZÂND

CLORURĂ DE FIER

IV.CONCULZIE

V.BIBLIOGRAFIE

I.INTRODUCERE

Controlul analitic al medicamentelor este o activitate a farmacistului, care, alături de activitate de preparare și eliberare a medicamentelor, reprezintă garanția calității acestora.

Reglementările în vigoare elaborate de Organismele Naționale și Internaționale acreditate (OMS, FDA) sunt tot mai exigente în ceea ce privește calitatea fizico-chimică și biologică a medicamentelor.

Autorizare lansării unui nou medicament, presupune elaborarea unui dosar științiic, care menționează teste, metode și tehnici analitice pentru caracterizarea și dozarea materiilor prime, a fazelor intermediare și a produsului finit.

În analiza medicamentului, o importanță deosebită o reprezintă excipienții, care pot constitui sursa unor modificări ai parametrilor calitativi inițial stabiliți sau pot conduce la modificarea parametrilor biofarmaceutici responsabil de absorbția și activitatea terapeutică a substanței active.

Cercetările întreprinse de noi s-au axat pe unele obiective de actualitate ale analizei farmaceutice, vizând în acest caz proprietățile fizico-chimice ale atorvastatinei ((3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-5-(propan-2-yl)-1H-pirol-1-yl]-3,5-acid dihidroxiheptanoic) cu importante efecte terapeutice, cunoscut sub denumirea comercială Atoris dintr-un comprimat neexpirat și unul expirat.

Această substanță aparține clasei de hipolipemiante care scad nivelul plasmatic al diferitelor fracțiuni lipoproteice în caz de dislipidemie care este o dereglare metabolică care se manifestă prin depunerea unei cantități anormale de lipide (colesterol și/sau grăsimi) în sânge. În țările dezvoltate, cele mai multe cazuri de dislipidemie apar ca o consecință a stilului de viață sau a dietei, acestea conducând la creșterea cantității de lipide din sânge (hiperlipidemie). De asemenea, creșterea prelungită a nivelului de insulina din organism poate conduce la dislipidemie.

Aceste medicamente hipolipemiante au importanță deosebită pentru că previn:

boala arterelor coronariene, care determină dureri în piept, infarcte miocardice, insuficiență cardiaca sau aritmii

accidente vasculare cerebrale sau accidente vasculare cerebrale tranzitorii

boala arterială periferică este cauzată de ateroscleroza vaselor sangvine care hrănesc mâinile, picioarele și alte părți ale organismului.

Parametrii biofarmaceutici studiați prin metodele specifice acestui domeniu sunt determinați de proprietățile fizico-chimice ale substanței medicamentoase, gradul ei de puritate, interacțiuni cu alte substanțe auxiliare, stabilitatea substanței medicamentoase sub influența factorilor de mediu, externi și interni.

De cele mai multe ori, asigurarea eficienței terapeutice a substanțelor medicamentoase (active) depinde de asocierea acestora cu substanțe auxiliare.
Substanțele auxiliare (excipienți) sunt substanțe inactive din punct de vedere farmacologic, dar care influențează favorabil manifestarea efectului farmacologic al substanțelor medicamentoase, îndeplinind mai multe roluri.

Eficiența terapeutică este influențat și de perioada de valabilitate a unui medicament care reprezintă perioada de timp în care se consideră că medicamentul, dacă este păstrat în condiții adecvate, este conform cu specificație, așa cum s-a determinat prin studii de stabilitate (În cadrul acestor studii, specialiștii expun substanța activă unor niveluri variabile de temperatură și de umiditate, până când se constată că medicamentul nu mai corespunde în totalitate standardelor. Cel mai important test este acela de „degradare accelerată”) pe un număr de serii de produs; perioada de valabilitate este utilizat pentru a stabili data de expirare pentru fiecare serie.

Studiile continuă însă și după scoaterea unui medicament pe piață și au existat situații în care termenul de valabilitate inițial a fost extins. Cel mai mediatizat caz este cel al medicamentului antiviral Tamiflu (oseltamivir). În 2009, Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA) a decis prelungirea termenului de valabilitate înscris pe ambalaj cu doi ani, de la cinci la șapte ani.

Aceste obiective justifică cercetarea noastră cu privire la studiul fizico-chimic, analitic al atorvastatinei prin metoda spectrofotometrică de absorbție UV – VIS.

II. Studiul actual al cunoașterii

II.1. Medicatia dislipidemiilor

II.1.1.Baze fiziopatologice

Principale tipuri de lipide din organism sunt: trigliceride, fosfolipidele și colesterolul.

Trigliceridele, utilizate ca substrat energetic, provin din lipidele alimentare și în urma metabolizării carbohidraților în ficat.

Colesterolul este o substanță grasă, ceroasă, produsă la nivelul ficatului, dar care se găsește și în anumite alimente de origine animală, precum produsele lactate, ouăle sau carnea.

Organismul necesită colesterol pentru o bună funcționare. Celulele parietale (ale peretelui) vasculare sau membranele celulare au în structura lor colesterol; de asemenea, este nevoie de colesterol pentru a produce hormoni, vitamina D sau acizii biliari, ce ajută la digestia grăsimilor.

Dar, organismul are nevoie doar de o cantitate foarte mică de colesterol pentru aceste nevoi. Când se acumuleaza niveluri crescute din această substanță în organism (hipercolesterolemie) apar problemele medicale, precum bolile coronariene, bolile cerebrale.

Când în organism se acumulează prea mult colesterol se formeaza niște plăci (depozite groase și dure) la nivelul arterelor, ducând la îngustarea spațiului prin care trebuie să circule sângele către inimă. În timp, aceste plăci determină apariția aterosclerozei (întărirea arterelor), principala cauză a bolilor cardiace.

Când la inimă nu mai ajunge suficient oxigen încep să apară durerile toracice, denumite angină. Dacă o anumită porțiune a inimii nu mai este irigată, datorită blocării complete a unei artere coronare, apare infarctul miocardic. Acestă este, de obicei, determinat de blocarea bruscă a unei artere anterior îngustate de către un tromb (cheag de sânge).

Nevoile de colesterol ale organismului sunt acoperite prin aport exogen, din alimentație și prin sinteza lui endogenă, colesterolul endogen reprezintă aproximativ 60% din totalul de colesterol al organismului.

Absorbția intestinală a colesterolului implică un proces de esterificare cu acizii grași care este catalizat de acetilcoenzima A colesterol acyltransferază.

Sinteza endogenă a colesterolului, realizată mai ales la nivelul ficatului (dar și în alte țesuturi) este controlată de cinetica captării și metabolizării LDL. Captarea LDL de către hepatocite se face în urma fixării lor pe receptorii membranari specifici pentru LDL-colesterol, prin intermediul apoproteinei B. Sinteza intracelulară de colesterol se realizează în câteva etape catalizate enzimatic, dintre care cea controlată de HMG-CoA reductaza este limitantă. Enzimele implicate în procesul biosintezei colesterolului sunt HMG-CoA sintetaza care catalizează reacția de conversie a acetilcoenzimei A în HMG-CoA și HMG-CoA reductaza, ce catalizează transformarea HMG-CoA hepatice în acid mevalonic, utilizat în fazele tardive, ale sintezei de colesterol. Statinele sau inhibitorii HMG-CoA reductazei inhibă în mod competitiv această enzimă, reducând astfel capacitatea celulei de a mai sintetiza colesterol.

Concentrația intracelulară de colesterol controlează numărul de receptori membranari pentru LDL-colesterol și inhibă HMG-CoA reductaza, menținând astfel nivelul fiziologic al colesterolului în organism.

În funcție de densitate, mărime și compoziția lor în lipide, distingem 5 clase de lipoproteine: chilomicroni, lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL), lipoproteine cu densitate scăzută (LDL), lipoproteine cu densitate intermediară (IDL) și lipoproteine cu densitate crescută (HDL). Caracteristicile lor sunt prezentate în tabelul 1.

Chilomicronii și VLDL transportă trigliceride, IDL și LDL transportă colesterol neesterificat iar HDL transportă colesterolul esterificat.

Ca și trigliceidele, LDL este o lipoproteină aterogenică, care se depune în pereții vaselor contribuind la dezvoltarea aterosclerozei și apariția bolii coronariene.

HDL exercită un efect antiaterogen, ca urmare a mobilizării depozitelor de colesterol de la nivelul vaselor.

Tabel 1: Clasa de lipoproteine și caracteristicile lor

II.1.2.Dislipidemiile

Definiție: Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) sunt tulburări de transport a lipidelor, caracterizte prin creșterea concentrației plasmatice a uneia sau mai multor fracții lipoproteice, datorită alterării sintezei sau/și degradării lor. Consecințele dislipidemiilor prezintă o importanță practică deosebită deoarece ele sunt implicate în două afecțiuni potențial letale: ateroscleroza și pancreatită acută.

Se consideră ca hiperlipoproteinemie creșterea colesterolului plasmatic peste valoarea de 240 mg% sau/și a trigliceridelor peste 400 mg%.

Excesul de colesterol și trigliceride poate determina trei tipuri de dislipidemii: hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie și combinația acestora. În acest caz, dislipidemia este rezultatul unei creșteri a numărului sau compoziției lipoproteinelor specifice, ceea ce constituie un aspect esențial pentru alegerea adecvată a terapiei hipolipidemiante (tabelul 2).

Tabel 2: Clasificarea dislipidemiilor

Cea mai frecventă cauză de hipercolesterolemie este creșterea LDL-colesterol, a cărui risc principal constă în dezvoltarea precoce și accelerată a aterosclerozei coronariene și apariția prematură a infarctului miocardic, în decada a treia sau a patra de viață. La pacienții cu hipertrigliceridemie apar concentrații crescute de VLDL sau de chilomicroni. Hiperlipidemiile mixte sunt cele mai frecvente forme de dislipidemii, în care pacienții pot avea atât creșteri ale nivelului plasmatic al colesterolului cât și al trigliceridelor.

Clasificare

genetica

secundara altor afectiuni

Defectele genetice sunt localizate la nivelul genelor care sintetizează enzimele implicate în hidroliza grăsimilor (lipoproteinlipaza, lipaza hepatică) sau la nivelul genelor implicate în sinteza apoproteinelor. Dislipidemiile genetice pot fi autosomal dominante (este suficient ca unul dintre părinți să prezinte defectul genetic) sau autosomal recesive (trebuie ca ambii părinți să prezinte defectul genetic).

Dislipidemia secundară însoțește alte tipuri de afecțiuni :

obezitatea (creșterea masei de țesut adipos și creșterea rezistenței la insulină determină o producție în exces de acizi grași liberi cu creșterea valorilor de LDL și VLDL)

diabetul zaharat determină tulburări ale metabolismului lipoproteinelor prin hiperglicemie și hiperinsulinemie la persoanele cu rezistență la insulină

afecțiunile tiroidiene, în special hipotiroidismul se asociază cu niveluri crescute pentru LDL-colesterol prin scăderea clearence-ului hepatic

afecțiunile renale (în special a sindromul nefrotic) se asociaza cu hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie

bolile hepatice pot determina atît creșterea nivelurilor de lipoproteine prin scăderea clearence-ului acestora cât și scăderea lor prin afectarea capacității de biosinteză a apoproteinelor

sindromul Cushig prin valori crescute de glucocoticoizi determină creșteri de VLDL, LDL, tigliceride

estrogenii cresc sinteza de VLDL si HDL

consumul de alcool în exces inhibă oxidarea acizilor grași liberi și crește nivelul de trigliceride

dietele bogate în grăsimi saturate (carne, lapte, ciocolată, produse de patiserie, prăjeli) produc nivelurilor de lipoproteine prin scăderea clearence-ului acestora cât și scăderea lor prin afectarea capacității de biosinteză a apoproteinelor

sindromul Cushig prin valori crescute de glucocoticoizi determină creșteri de VLDL, LDL, tigliceride

estrogenii cresc sinteza de VLDL si HDL

consumul de alcool în exces inhibă oxidarea acizilor grași liberi și crește nivelul de trigliceride

dietele bogate în grăsimi saturate (carne, lapte, ciocolată, produse de patiserie, prăjeli) produc dislipidemii

medicamentele modifică nivelurile de colesterol (diureticele tiazidice, estrogenii, betablocantele)

stressul, anxietatea, fumatul

Diagnosticul dislipidemiei se bazează pe:

examen clinic care evidențiază xantelasme (leziuni plane, de culoare gălbuie localizate la nivelul pleoapelor) sau xantoame (leziuni localizate la nivelul tendoanelor)

examen de laborator care arată modificări la nivelul: colesterolului, HDL-colesterolului, LDL-colesterolului, trigliceridelor

excluderea unor cauze secundare prin efectuarea unor analize suplimentare : glicemie, hormoni tiroidieni, transaminaze, uree, creatinina

identificarea unor factori asociați dislipidemiilor : obezitatea, fumatul, consumul de alcool, sedentarismul

Istoricul familial, xantoamele, xantelasmele, valori foarte mari pentru LDL-colesterol sau trigliceride (peste 1000mg/dl) orienteaza spre o cauza genetica a dislipidemiilor.

Dislipidemie – consecinte

factor de risc pentru boala cardiovasculara

ateroscleroza

boala vasculara periferica

pancreatita acuta (hipertrigliceridemia)

Tratamentul dislipidemiilor

Scopul tratamentului dislipidemiei este reducerea nivelurilor de colesterol, LDL-colesterol, trigliceride și creșterea HDL-colesterolului reducând astfel riscul de boală cardiovasculara.

Principii de tratament

terapia nutrițională

scăderea grăsimilor saturate și polinesaturate până la 10 % din numărul total de calorii

scăderea consumului de colesterol (< 300mg/zi)

consumul de fibre care împiedică absorbția zaharurilor

suplimente antioxidante (vitamina C, vitamina E) și creșterea consumului de vegetale și fructe pentru prevenirea aterosclerozei

scădere ponderală (dacă este necesar)

scade nivelurile de trigliceride și crește HDL-colesterolul

promovarea activității fizice

s-a asociat în unele studii clinice cu reducerea ușoară a LDL-colesterolului, fără a influența foarte mult valorile HDL-colesterolului și trigliceridelor

tratament farmacologic (medicamentos)

statine : inhibă enzimele care controlează biosinteza colesterolului endogen; cresc activitatea receptorului pentru LDL-colestreol crescând catabolismul LDL-colesterolului; au efect la nivelul placii de aterom prin diminuarea formării trombusului; au reacții adverse de tip : mialgii, artralgii, creșteri ale transaminazelor

derivații de acid fibric : scad trigliceridele și cresc HDL-colesterolul; pot determina dispepsii, mialgii, creșteri ale transaminazelor

inhibitori ai absorbtiei intestinale a colesterolului

acidul nicotinic : crește HDL-colesterolul; poate determina manifestări dermatologice : prurit, rash; poate exacerba boala inflamatorie intestinală, boala ulceroasă, astmul bronsic

acizii grasi de tip omega3 sunt acizi polinesaturati care se găsesc în concentrații mari în pește și care reduc nivelul de trigliceridelor; se asociază cu antioxidanți de tip vitamina C.

tratamentul cauzelor secundare de dislipidemii

Terapia farmacologica (medicamentoasa) în dislipidemie are ca scop obținerea unor valori țintă care se stabilesc în funcție de factorii de risc individuali. Tratamentul medicamentos se inițiaza după o evaluare medicală pentru stabilirea riscului cardiovascular și a patologiei asociate și se supraveghează periodic.

Dislipidemia familială necesită asocieri de hipolipemiante, iar uneori nu răspunde la medicația uzuală.

Prevenție

alimentație sănătoasă cu reducerea consumului de grăsimi saturate și polinesaturate, dulciuri hiperconcentrate, băuturi răcoritoare care au un conținut caloric crescut, alcool în exces, cafeaua în exces, fast food-uri

evitarea fumatului

menținerea unui indice de masă corporală  la valori normale

practicarea activității fizice, în special exerciții aerobe

educația copiilor pentru un stil de viață sănătos (în familie, la grădiniță, la școală).

Scăderea nivelului plasmatic de LDL, trigliceride și creșterea titrului HDL, împreună cu modificarea stilului de viață al pacientului (dietă săracă în grăsimi, activitate fizică, oprirea fumatului, etc.) este esențială pentru reducerea riscului de boală coronariană.

După aplicarea măsurilor nemedicamentoase, inițierea farmacoterapiei hipolipidemiante depinde de numeroși factori: tipul de dislipidemie, eficacitatea medicației, efectele adverse postmedicamentoase, aderența terapeutică a bolnavilor și costul tratamentului.

II.1.3.Medicamentele hipolipemiante (normolipemiante)

Definiție: Medicamentele hipolipemiante (normolipemiante) scad nivelul plasmatic al diferitelor fracțiuni lipoproteice, combat ateroscleroza și reduc mortalitatea prin boală coronariană.

Clasificare

În funcție de mecanismul de acțiune, distingem următoarele grupe de medicamente hipolipemiante:

Rășini fixatoare de acizi biliari: colestiramina

Acidul nicotinic și acipimox

Fibrații

Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statinele)

Probucol.

II.2.Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statinele)

Definiție

Statinele sunt substanțe de origine naturală produse de anumite ciuperci sau analogi de sinteză a căror acțiune principală constă în reducerea sintezei de colesterol ca urmare a inhibării 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductaza (HMG-CoA reductaza).

Reprezentanți

Compușii inhibitori ai HMG-CoA reductazei aprobați în prezent pentru a fi utilizați în tratamentul dislipidemiilor sunt: atorvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatina, rosuvastatina.

Farmacocinetica

În mare parte profilul farmacocinetic al statinelor este similar, unele diferențe care există pot însă influența criteriile de alegere ale unui compus în detrimentul altuia. Astfel, statinele au:

Absorbție intestinală variabilă (redusă în prezența alimetelor pentru fluvastatin și pravastatin);

Efect de prim pasaj hepatic foarte important, care poate limita BD orală a statinei ( 5% pentru lovastatin și simvastatin, 12% pentru atorvastatin);

C plasm. max este atinsă după un interval de 2-4 ore de la administrare;

Lovastatina și simvastatina se prezintă sub formă de pro-droguri, care necesită a fi activate la nivel hepatic;

Legare în proporție mare (>90%) de proteinele plasmatice (excepție pravastatina, doar 55-60%);

Toate statinele sunt biotransformate la nivel hepatic rezultând metaboliți activi care contribuie la menținerea efectului hipolipemiant;

T ½ mediu aproximativ 1-3 ore (excepție atorvastatin T1/2 = 14 ore);

Excreție în principal prin bilă și materiile fecale și în proporție redusă prin urină.

Biotransformarea statinelor este catalizată de SOMH dependente de citocromul

P450, izoforma CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina, simvastatina) sau CYP2C8/9 (fluvastatina).

De aceea la asocierea statinelor cu alte medicamente pot interveni interacțiuni de inhibiție enzimatică încrucișată, cu ridicarea riscului de RA ale statinelor. De ex. La asocierea cu: antibiotice macrolide (eritromicina, claritromicina), antimicotice azoli (ketoconazol, etc), fibrați (gemfibrozil), niacina, ciclosporina A.

Farmacodinamie

Statinele inhibă competitiv HMG-CoA reductaza, enzimă ce catalizează conversia HMG-CoA în acid mevalonic, etapă limitativă în sinteza de colesterol. Această inhibiție stimulează captarea LDL-colesterol din plasmă, de către receptorii membranari specifici pentru LDL, de la nivelul hepatocitelor. Modificările produse au drept rezultat final reducerea marcată a colesterolului plasmatic prin dublu mecanism: scăderea sintezei hepatice de colesterol și creșterea catabolismului LDL.

Inhibitorii HMG-CoA reductazei determină scăderea titrului plasmatic al LDL-colesterol cu până la 55% (în funcție de doză și de statina utilizată), reducerea trigliceridelor plasmatice cu 10-20% și creșterea HDL-colesterol cu 8-10%. Aceste rezultate se corelează cu diminuarea semnificativă a riscului de infarct miocardic și a morții subite de cauză cardiacă.

Pe lângă activitatea hipolipemiantă marcată, statinele au efect benefic asupra proceselor aterosclerotice coronariene ce implică funcția endotelială, stabilizarea plăcii de aterom și trombogeneza.

În condiții normale, endoteliul reglează tonusul vascular, coagularea, fibrinoliza și răspunsul celular inflamator. Acest proces de reglare este perturbat la pacienții cu boală coronariană. Prin îmbunătățirea disfuncției endoteliale, statinele reduc ischemia miocardică și scad riscul apariției infarctului miocardic.

Se studiază în prezent efectele statinelor asupra stabilizării plăcii de aterom. Aceste plăci aterosclerotice sunt formate dintr-un înveliș exterior fibros și un nucleu central bogat în lipide și celule inflamatorii. S-a afirmat că statinele pot preveni ruperea învelișului fibros prin reducerea conținutului de lipide din placa de aterom. În acest procea este implicat și HDL-colesterolul (crescur de către statine), care transportă colesterolul din placa ateromatoasă spre ficat, pentru a fi eliminat. Reducerea colesterolului din placa de aterom scade procesul de agregare plachetară și diminuă riscul de tromboză coronariană.

Studiile clinice din faza a IV-a au evidențiat efectul antiinflamator al statinelor, însoțit de reducerea nivelurilor de proteină C reactivă (CRP) și de citokine proinflamatorii (IL-6 și TNF) secretate de celulele vasculare precum și de inhibiția metaloproteazelor. Acest efect antiinflamator contribuie major la stabilitatea plăcii de aterom.

Matrix metaloproteazele (MMPs) sunt enzime proteolitice produse de macrofage, cu rol în ruperea matricei extracelulare și în erodarea și subțierea capului fibros al plăcii, consecința fiind destabilizarea plăcii de aterom. Statinele, inhibând MMPs, contribuie la stabilizarea plăcii.

Farmacotoxicologie

Per ansamblu, statinele au o toleranță terapeutică (inclusiv pe termen lung ) superioară celorlalte medicamente hipolipemiante.

La unii bolnavi au fost semnalate:

Cefalee, astenie, vertij;

Tulburări digestive: constipație, greață, crampe intestinale, flatulență, diaree;

Rash cutanat însoțit de prurit;

Hepatotoxicitate cu creșterea moderată a transaminazelor serice, reversibilă la întreruperea tratamentului;

Miopatie (dozo-dependentă) ce poate evalua spre rabdomioliză (risc crescut în cazul coadministrării niacinei, fibraților, eritromicinei, claritromicinei).

Farmacoepidemiologie

Sarcină și perioada de alăptare;

Copii;

Afecțiuni hepatice evolutive;

Creșterea persistentă a transaminazelor seice.

Farmacoterapie

Statinele sunt considerate a fi medicamente de primă alternativă la:

Pacienții cu hipercolesterolemie primară (hiperlipoproteinemie de tip II a) și hiperlipidemie combinată (hiperlipoproteinemie tip II b) care nu au răspuns favorabil la dieta săracă în grăsimi;

Bolnavii cu sindrom dislipidemic asociat diabetului zaharat;

Pacienții cu boală coronariană asociată cu hipercolesterolemie moderată/severă, pentru prevenția infarctului miocardic sau a recidivei de infarct.

Farmacografie

Statinele se administrează pe cale orală. Tratamentul se începe cu o doză redusă, inițial 10-20 mg/ 24 ore, administrată în priză unică, seara (biosinteza colesterolului este maxim în cursul nopții). După 3-6 săptămâni, posologia poate fi crescută până la maxim 40-80 mg/ 24 ore. În cazul utilizării concomitente a fibraților sau niacinei, doza zilnică de statină nu va depăși 20 mg.

II.3.ATORVASTATINA

Farmacocinetica

Absorbție: După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentrația plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă după 1-2 ore. Absorbția crește proporțional cu doza de atorvastatină. Comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluțiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activității inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă este atribuită clearance-ului presistemic în mucoasa gastro-intestinală și/sau metabolizării în cursul primului pasaj hepatic.

Distribuție: Atorvastatina se leagă în procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.  

Metabolizare: Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A 4 în derivați orto- si para-hidroxilați și diferiți metaboliți de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, acești produși sunt apoi metabolizați prin glucuronidare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei a metaboliților orto- și para-hidroxilați este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei este atribuită metaboliților săi activi.

 Eliminare: Atorvastatina este eliminată in principal prin bilă după metabolizarea hepatică și/sau extrahepatică. Totuși, substanța nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătățire al activității inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, atribuită metaboliților biologic activi.

Farmacodinamia

Atorvastatina are acțiune:

Hipolipemiantă și hipocolesterolemiantă ca urmare a inhibării HMG-CoA reductazei, enzimă limitantă a sintezei de colesterol; diminuarea sintezei colesterolului provoacă o creștere a numărului receptorilor cu afinitate crescută pentru LDL, ceea ce stimulează clerance-ul plasmatic al LDL-colesterolului. Atorvastatina provoacă o scădere mai importantă a trigliceridemiei comparativ cu celelalte statine.

Fibrinolitică: independent de activitate hipocolesterolemiantă, atorvastatina are un efect fibrinolitic asupra funcției endoteliale; crescând activitatea sistemului fibrinolitic endotelial atorvastatina ar putea reduce progresia plăcii de aterom, scăzând astfel mortalitatea prin accidente cardio-vasculare.

Antiinflamatorie și antioxidantă care contribuie la efectul său coronaro și cerebroprotector

Imunomodulatorie (în curs de evaluare) legată de reducerea sintezei complexului major de histocompatibilitate de clasă III, care joacă un rol majorde histocompatibilitate de clasă III, care joacă un rol major în histocompatibilitate din transplantul de organe.

Farmacoterapie

Atorvastatina este indicat la pacienți cu:

Hiperlipoproteinemie de tip IIa și Iib

Angină pectorală stabilă, ca tratament de fond, pentru prevenirea accidentelor ischemice acute

Farmacotoxicologie

Dureri abdominale, constipație, tulburări dispeptice

Mialgii

Creșterea tranzitorie, moderată a GOT și GPT (rar)

Farmacoepidemiologie

Este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate la atorvastatină sau la oricare dintre excipienții produsului, la pacienți cu afecțiuni hepatice active sau creșteri inexplicabile și persistente ale transaminazelor plasmatice de peste 3 ori față de valorile normale, cu miopatie, în timpul sarcinii sau alăptării și la femeile aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate.

Atenționări și precauții speciale:

Efecte hepatice:  Trebuie efectuate teste ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului și apoi periodic. La pacienții la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei afecțiuni hepatice, trebuie testată funcția hepatică. Pacienții la care se observă o crestere a valorilor transaminazelor trebuie tinuți sub observație până la normalizarea acestor valori. Dacă această creștere a valorilor transaminazelor este de peste 3 ori față de valorile normale și persistă, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Sortis. Sortis trebuie administrat cu precauție la pacienții ce consumă cantități considerabile de alcool etilic și/sau la cei cu afecțiuni hepatice în antecedente.

 Efecte asupra musculaturii scheletice: Ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în rare situații, atorvastatina poate afecta musculatura scheletică și determină mialgie, miozită sau miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecțiune gravă, caracterizată prin creșteri importante ale nivelului CPK (> 10 ori limita superioară a normalului), mioglobinemie si mioglobinurie care poate duce la insuficiența renală.

Înaintea tratamentului: Atorvastatina trebuie recomandată cu precauție pacienților cu factori predispozanți de rabdomioliză. Concentrația de creatinfosfokinaza (CPK) trebuie determinată înaintea inițierii tratamentului cu statine în următoarele situații:  afectare renală,  hipotiroidism,  antecedente personale sau familiale de afecțiuni musculare ereditare,  antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat,  antecedente de afecțiuni hepatice și/sau consum excesiv de alcool etilic  la persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie avută în considerare în funcție de prezența altor factori predispozanți la rabdomioliză. În aceste situații, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului față de beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienților. În cazul concentrației semnificativ crescute a CPK (> 5 ori LSN = limita superioară a normalului) față de valorile normale, tratamentul nu trebuie început.

Determinarea creatinfosfokinazei: Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic mare sau în prezența oricărei alte cauze posibile de creștere a CPK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. În cazul în care concentrația de CPK este semnificativ mai mare decât valorile normale (> 5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului: pacienții trebuie avertizați să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzația de slăbiciune musculară, mai ales dacă aceste simptome sunt însoțite de afectarea stării generale sau febra dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinată concentratia de CPK. Dacă această concentrație este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie oprit dacă simptomele musculare sunt severe și cauzează disconfort zilnic, chiar dacă nivelul CPK este crescut sub de 5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului dacă simptomele se remit, iar concentrația CPK revine la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatina sau inițierea unui tratament cu o altă statină trebuie facută utilizând dozele minime, cu monitorizare atentă a pacientului, tratamentul cu atorvastatina trebuie întrerupt în cazul creșterii clinic semnificative a concentrației CPK (> 10 x LSN), sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza. Riscul de rabdomioliză crește atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele medicamente, cum sunt: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazolul, ketoconazolul, nefazodona, niacina, gemfibrozilul, alti derivati de acid fibric sau inhibitorii proteazei HIV.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni:  Riscul apariției unei miopatii este crescut în timpul tratamentului cu inhibitori ai HMG-CoA-reductazei concomitent cu ciclosporina, derivați de acid fibric, macrolide, inclusiv eritromicina, antimicotice de tip azol sau niacina și, în cazuri rare, a apărut rabdomioliza cu insuficiență renală secundară mioglobinuriei. De aceea, raportul dintre beneficiu și risc în cazul tratamentului concomitent trebuie evaluat cu atenție.

Inhibitori ai citocromului P450 3A4: Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A 4. Când Sortis este administrat concomitent cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (de ex.: ciclosporina, antibiotice macrolidice, inclusiv eritromicina și claritromicina, nefazodona, antimicoticele de tip azol, inclusiv itraconazol și inhibitorii proteazei HIV) pot apărea interacțiuni. Administrarea concomitentă poate determina creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei. De aceea, se recomandă prudență față de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu medicamentele menționate.

 Inhibitori ai glicoproteinei P: Atorvastatina și metaboliții acesteia sunt substraturi ale glicoproteinei P. Inhibitorii glicoproteinelor P (de exemplu, ciclosporina) pot crește biodisponibilitatea atorvastatinei.

Eritromicina, claritromicina: Administrarea concomitentă de atorvastatina 10 mg o dată pe zi și eritromicina (500 mg de 4 ori pe zi), sau de atorvastatina 10 mg o dată pe zi si claritromicina (500 mg de 2 ori pe zi), inhibitori cunoscuți ai citocromului P450 3A4, a dus la creșterea concentrației plasmatice de atorvastatină. Claritromicina a crescut Cmax și aria de sub curba concentratiei plasmatice în funcție de timp (ASC) ale atorvastatinei cu 56%, respectiv cu 80%.

Itraconazolul: Administrarea concomitentă de atorvastatină 40 mg și itraconazol 200 mg/zi a determinat creșterea de 3 ori a ASC a atorvastatinei.

Inhibitorii proteazei: Administrarea concomitentă de atorvastatină și inhibitori ai proteazei, cunoscuți inhibitori ai citocromului P450 3A4, a fost asociată cu creșterea concentrației plasmatice de atorvastatină.

Sucul de grapefruit: Acesta conține unul sau mai mulți compuși care inhibă CYP3A4 și poate determina creșterea concentrației plasmatice a medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul a 240 ml suc de grapefruit a dus la creșterea ASC a atorvastatinei cu 37% și la scăderea ASC pentru metabolitul activ ortohidroxil cu 20,4%. Consumul unor cantități mari de suc de grapefruit (peste 1,2 litri pe zi, timp de 5 zile) a determinat creșterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei si de 1,3 ori pentru inhibitorii activi ai HMG-CoA-reductazei (atorvastatina și metaboliții săi). De aceea, consumul de cantități mari de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu atorvastatina nu este recomandat.  

Inductori ai citocromului P450 3A4: Nu se cunoaște efectul inductorilor citocromului P450 3A4 (de exemplu, rifampicina sau fenitoina) asupra Sortis. Nu sunt cunoscute posibilele interacțiuni cu alte substraturi ale acestei izoenzime, dar această posibilitate trebuie luată în considerare pentru alte medicamente cu index terapeutic îngust, cum sunt agenții antiaritmici din clasa III, inclusiv amiodarona. Alte tratamente concomitente:

Gemfibrozilul/derivatii acidului fibric: Riscul de inducere a miopatiei de către atorvastatina poate crește în cazul administrării concomitente a derivaților acidului fibric. Rezultatelor studiilor in vitro au arătat ca metabolizarea atorvastatinei prin glucuronidare este inhibată de către gemfibrozil, ceea ce poate duce la creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei.

Digoxina: La administrarea de doze multiple de digoxina cu 10 mg atorvastatina, concentratia plasmatică constantă a digoxinei nu a fost afectată. În schimb, concentrațiile de digoxină au crescut cu aproximativ 20% atunci când digoxina a fost administrată zilnic concomitent cu 80 mg atorvastatină. Această interacțiune se poate explica prin inhibarea unei proteine membranare de transport – glicoproteina P. Pacientii tratați cu digoxina trebuie monitorizați în mod corespunzător.

Contraceptivele orale: Administrarea simultană de Sortis și contraceptive orale a determinat creșterea concentrației de noretindron si etinilestradiol. Aceste creșteri trebuie luate în considerare în alegerea dozelor de contraceptive.

Colestipolul: Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au scăzut (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol și Sortis. Totuși, efectul hipolipemiant a fost mai mare la administrarea asociată de colestipol și Sortis, comparativ cu administrarea separată a fiecărui medicament.

Antiacidele: Administrarea concomitentă de Sortis și suspensie antiacidă cu hidroxid de magneziu și hidroxid de aluminiu ca substanțe active, a determinat scăderea concentrației plasmatice a atorvastatinei și a metabolitilor săi activi cu aproximativ 35%; totuși, scăderea LDL-colesterolului nu a fost influentață.

Warfarina: Administrarea concomitentă de atorvastatină și warfarină a determinat reducerea mică a timpului de protrombină în primele zile de tratament, cu revenire la valorile normale după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate acestea, pacienții care primesc warfarina trebuie supravegheați cu grijă în cazul administrării concomitente de Sortis.

Fenazona: Administrarea unor doze multiple de atorvastatin concomitent cu fenazonă a influențat puțin sau nu a influențat deloc clearance-ul fenazonei.

Amlodipina: Farmacocinetica atorvastatinei la starea de echilibru nu este afectată de administrarea concomitentă de atorvastatină în doze de 80 mg și amlodipină în doze de 10 mg.

Altele: În cadrul studiilor clinice în care atorvastatina a fost administrat concomitent cu medicamente antihipertensive sau hipoglicemiante, nu au fost observate interacțiuni semnificative.

Sarcina și alăptarea: Atorvastatina este contraindicat în timpul sarcinii și al alăptării. Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție adecvate. Siguranța administrării de atorvastatina în timpul sarcinii și alăptării nu este confirmată până în prezent. Experimentele la animale au evidențiat faptul că inhibitorii HMG-CoA-reductazei pot influența dezvoltarea embrionilor și fetusilor. Administrarea de atorvastatină în doze mai mari de 20 mg/kg si zi (expunere clinică sistemică) la femele de șobolan în perioada gestației și alăptării afectează supraviețuirea postnatală și dezvoltarea puilor.
Reacții adverse: Cele mai frecvente reacții adverse au fost în principal de natură gastro-intestinală, de obicei ameliorate pe parcursul tratamentului și incluzând constipație, flatulență, dispepsie, dureri abdominale. În timpul studiilor clinice la Sortis, mai puțin de 2% dintre pacienți au renunțat la tratament din cauza reacțiilor adverse.

Pe baza datelor obținute în studiile clinice și din experiența post-marketing au fost observate evenimentele adverse la Sortis menționate în lista de mai jos. Estimarea frecvenței reacțiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenționale: frecvente (> 1/100, < 1/10), mai puțin frecvente (> 1/1000, < 1/100); rare (> 1/10000, < 1/1000); foarte rare(<1/10000).

Tabel…………………..

Examene paraclinice: Ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienții tratați cu atorvastatină (Sortis) au fost observate creșteri ale transaminazelor plasmatice. De regulă, acestea au fost ușoare, tranzitorii și nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Creșteri semnificative clinic (>3 ori valoarea normala) ale transaminazelor serice au avut loc la 0,8% din pacienții tratați cu Sortis. Aceste creșteri au fost proporționale cu doza și au fost reversibile la toți pacienții.

În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienții tratati cu Sortis s-a produs creșterea de peste 3 ori față de normal a valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alți inhibitori de HMG-CoA-reductaza.

La 0,4% din pacienții tratați cu Sortis, creșterea a fost de peste 10 ori față de valorile normale.

Supradozaj: Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Sortis. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic și, dacă este necesar, se recurge la tratament de susținere. Trebuie monitorizate testele hepatice și valorile plasmatice ale CPK. Din cauza unei legări puternice a substanței de proteinele plasmatice, hemodializa nu determină o creștere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienți:

Vârstnici: La persoanele vârstnice sănătoase, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților activi ai săi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienții tineri.

Copii: Nu există date farmacocinetice referitoare la copii.

Sex: Concentrațiile de atorvastatină și de metaboliți activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax și cu 10% mai mici pentru ASC) față de bărbați. Aceste diferențe nu au semnificație clinică. Nu există diferențe clinic semnificative în ceea ce privește efectul asupra lipidelor, la bărbați și femei.

Insuficiența renală: Afecțiunile renale nu influențeaza concentrațiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi.

Insuficiența hepatică: Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și de metaboliți activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice generate de alcoolism (Childs-Pugh B).

Date preclinice de siguranță: Atorvastatina nu este carcinogenă la șobolani. Dozele maxime testate au fost de aproximativ 63 ori mai mari față de doza cea mai mare testată la oameni (80 mg/zi), raportate în mg/kg greutate și de aproximativ 8-16 ori în ceea ce privește valorile ASC(0-24), determinate prin activitatea inhibitorie totală. Într-un studiu la șoareci cu durata de 2 ani, incidența adenomului hepatocelular la masculi și a carcinomului hepatocelular la femele a fost crescută în cazul dozei maxime utilizate, doza maximă utilizata fiind de 250 ori mai mare decat doza maximă testată la om, raportat în mg/kg. Expunerea sistemică a fost de 6-11 ori mai mare raportat la ASC(0-24). Atorvastatina nu a manifestat potențial mutagen sau clastogen în cadrul a 4 teste efectuate in vitro, cu sau fără activare metabolică, precum și în cadrul unui test in vivo. În experientele efectuate la animale, atorvastatina în doze de până la 175 mg și 225 mg/kg pe zi, nu a avut nici o influență asupra fertilității animalelor de sex masculin sau feminin, și nu a manifestat nici efecte teratogene.

Farmacografie

Atorvastatina se administrează oral, în doza inițială de 10 mg, priză unică/24 ore. Posologia este individualizată corespunzător cu valoarea LDL-colesterolului, scopul tratamentului, starea funcțională hepatică și răspunsul terapeutic al fiecărui pacient.

Doza maximă terapeutică pentru atorvastatină este de 80 mg/zi.

Pentru pacientii cu boală coronariană diagnosticată sau cei cu risc crescut al evenimentelor ischemice, obiectivele terapiei constau în obținerea unui nivel al LDL-colesterolului < 3 mmol/l (sau < 115 mg/dl) și al colesterolului total < 5 mmol/l (sau < 190 mg/dl).

Hipercolesterolemii primare și hiperlipidemii mixte (combinate): Majoritatea pacienților răspund bine la atorvastatină de 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic se observă după 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim va fi atins, de regulă, după 4 săptămâni. Efectul se menține în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemii familiale heterozigote: Tratamentul trebuie inițiat cu atorvastatină 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate și ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină/zi. După aceea, fie se crește doza pănâ la doza maximă de 80 mg atorvastatina/zi, fie se administrează suplimentar la doza de 40 mg atorvastatina pe zi, o substanță fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemii familiale homozigote: Din 64 pacienți incluși într-un studiu, la 46 pacienți au fost disponibile informații certe despre receptorii LDL. La acești 46 pacienți, tratamentul cu atorvastatina în doze de până la 80 mg/zi a determinat o scădere medie a LDL-colesterolului de aproximativ 21%. Doza de atorvastatină la pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10-80 mg/zi. La acești pacienți, atorvastatina trebuie administrată ca terapie suplimentară altor tratamente hipolipemiante sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

 Pacienti cu insuficiență renală: Afecțiunile renale nu influențează concentrația plasmatică de atorvastatină și nici efectul Sortis asupra lipidelor. La acești pacienți nu este necesară modificarea dozelor.

Pacienți vârstnici: Eficacitatea și profilul de siguranță la dozele recomandate sunt similare la pacienții peste 70 de ani cu cele observate la populația generală.

Copii: Tratamentul la copii se face numai sub supraveghere medicală de specialitate. Experiența la copii este limitată la un număr mic de pacienți (cu vârste de 4-17 ani), cu dislipidemii severe, cum sunt hipercolesterolemiile familiale homozigote. Doza inițială recomandată la acest grup populațional este de 10 mg atorvastatina pe zi. Doza poate fi crescută la 80 mg atorvastatina/zi, în funcție de răspuns și tolerabilitate. La acest grup populațional nu au fost evaluate datele de siguranță privitoare la influența asupra dezvoltării.

Produse industriale cu atorvastatină

Sortis

Pfizer Europe, Anglia

Atilen

Teva, România

Torvazin

Egis, Ungaria

Torvacard

Zentiva, Cehia

Atoris

Krka, Slovenia

Atorgamma

Worwag, Germania

Gletor

Glenmark, Cehia

Figura 3: Forme farmaceutice care conțin atorvastatină ca și substanța farmaceutică

II.4.Spectrofotometria de absorbție

Este o metodă optică de analiză, bazată pe proprietatea substanțelor (moleculelor) de a absorbi lumina.

Lumina este o însumare de radiații electromagnetice, având atât proprietăți ondulatorii cât și corpusculare. Principale mărimi care caracterizează radiația luminoasă sunt:

Perioada, care reprezintă durata unei oscilații complete.

Lungimea de undă, λ, este egală cu distanța parcursă de mișcarea ondulatorie în timp de o perioada și reprezintă distanța dintre două maxime consecutive. Lungimea de undă se măsoară în angstromi , în nanometri sau în microni.Radiația luminoasă care conține unde cu o singură lungime de undă poartă numele de radiație monocromatică.

Frecvența, v, reprezintă numărul de oscilații complete efectuate în unitate de timp (secunda). În practica spectroscopică, în locul frecvenței se folosește mai des numărul de undă, n, care reprezintă inversul lungimii de undă și se măsoară în

cm-1:

v =

Viteza de propagare, c, reprezintă distanța parcursă de radiație în unitate de timp. Între lungimea de undă, frecvență și viteza unei radiații electromagnetice există următoarele relație:

v = c / λ

  Se observă inversa proporționalitate între lungimea de undă și frecvența.

Spectrul luminii albe este cuprins între 400 și 800 nm.

Energia fluxului luminos, E, este direct proporțional cu frecvența acestuia:

E = hv

  Unde h este constanta lui Planck, având valoarea de 6,62 * 10-27 ergi/sec.

Energia se măsoară în ergi sau electron-volți (eV).

Intensitatea undei electromagnetice, I, reprezintă energia care trece prin unitatea de suprafață în unitatea de timp.

Direcția după care se propagă oscilațiile luminoase reprezintă o rază de lumină. În medii omogene lumina se propagă în linie dreaptă. Ca urmare a trecerii luminii prin substanță pot avea loc modificări ale caracteristicilor ei (de ex. intensitatea) sau modificări ale structurii substanței. Primul tip de modificări este folosit în determinarea concentrației substanțelor iar al doilea permite studiul structurii mediului traversat.

Dacă se notează cu I0 intensitatea fasciculului incident și cu I intensitatea fasciculului după traversarea probei se pot defini:

Absorbția luminii printr-o soluție, dată de diferența dintre intensitatea luminii incidente, I0 și intensitatea luminii care a traversat soluția, I:

A = ( I0 – I) / I0

Transmitanța luminii, dată de relația:

T = I / I0

Absorbția și transmisia luminii printr-un mediu, însumate dau unitatea:

A + T = 1

Pentru o anumită lungime de undă, relația dintre intensitatea luminii incidente I0 și intensitatea radiației care a traversat proba de analizat este redată de următoarele formule, (care sunt exprimări diferite ale legii BOUGER-LAMBERT-BEER:

I = I0* 10 –εcl

E = lg 1/T= lg I0/I = εcl = A

în care:

ε = coeficientul molar de extincție, caracteristic fiecărei substanțe la o anumită lungime de undă;

c = concentrația componentului în probă;

l = lungimea parcursului luminii în probă;

I = intensitatea luminii transmise;

I0 = intensitatea luminii incidente;

E = extincția sau absorbanța, A.

Extincția (absorbanța) unei soluții este logaritmul zecimal al inversul transmitanței (T) respectiv logaritm zecimal al raportului dintre intensitatea luminii incidente (I0) și intensitatea luminii transmise (I) și este proporțional cu concentrația în substanță de analizat a soluției (c) și cu grosimea stratului absorbant (l).

Valoarea extincției este funcție de lungimea de undă și este proporțională cu concentrația substanței de analizat din proba, c, și cu grosimea stratului absorbant, I. Se poate concluziona că extincția este o funcție de concentrație:

E = f (c)

Transmitanța (T) este raportul dintre intensitatea luminii transmise (I) și intensitatea luminii incidente (I0).

T = I / I0

Absorbtivitatea, a, este raportul dintre absorbanța soluției substanței de analizat (A) și produsul concentrației soluției substanței de analizat (c exprimat în g/L) cu grosimea stratului absorbant (l exprimată în cm).

a = A / c*l

Absorbtivitatea molară (e) sau coeficientul molar de extincție este o măsură a absorbției luminii la o anumită lungime de undă, într-un strat (al soluției substanței de analizat) cu grosimea de 1 cm și cu o concentrație de 1 mol/L. Absorbtivitatea molară ε variază cu lungimea de undă, ea fiind produsul dintre absorbtivitatea soluției de analizat (a) și masa moleculară a substanței (M):

ε = a * M

Absorbanța specifică sau extincția specifică (A1%1cm) la anumită lungime de undă reprezintă absorbanța corespunzătoare unui strat de soluție cu grosime de 1 cm, care conține 1 g substanță în 100 ml și este o constantă caracteristică fiecărei substanțe.

c = A / A 1%1cm

Pentru stabilirea purității unei substanțe se poate efectua raportul absorbanțelor Aλ1/Aλ2 sau diferența absorbanțelor Aλ1 – Aλ2, la două lungimi de undă.

Prin reprezentare grafică a absorbanței (extincției E1…..En) funcție de concentrație (folosind diferite concentrații ale substanței de etalon c1…cn), pentru o anumită lungime de undă (la care substanța de analizat are absorbție maximă) se obține curba de etalonare sau de calibrare. Cu ajutorul curbei de etalonare se poate afla concentrația probei de analizat prin măsurarea extincției Ex, la lungimea de undă respectivă, extincție căreia îi va corespunde o anumită valoare a concentrației Cx de pe grafic.

Domeniul de aplicare al spectrofotometriei de absorbție este pentru lungimi de undă cuprinse între 200 nm și 15000 nm diferențiindu-se (aproximativ) astfel:

Domeniul ultraviolet 200-400 nm

Domeniul vizibil 400-800 nm

Domeniul infraroșu apropiat 800-2500 nm

Domeniul infraroșu îndepărtat 2500-15000 nm.

Spectrul electromagnetic

Spectrofotometria este o metodă optică deci de determinare a concentrațiilor constituenților existenți într-o probă dată. Spectrofotometria reprezintă măsurarea cantitativă a spectrelor de absorbție / emisie ale unei substanțe.

Spectrometria de absorbție în ultraviolet și vizivil se realizează o gamă foarte variată de analize calitative și cantitative pentru diferite substanțe, anorganice sau organice în stare lichidă, care absorb în acest domeniu.

Determinările spectrofotometrice de concentrație se bazează pe modificarea intensității luminii la trecerea prin diferite substanțe colorate (spectroscopia VIS ) sau incolore (Spectroscopia UV).

 Substanțele care absorb radiații aparținând domeniului vizibil se vor colora în culorcomplementare. Acest fapt face posibilă determinarea cantității de lumină absorbită de către soluție, intensitatea radiației transmise fiind proporțională cu concentrația speciilor absorbante din soluția analizată. Această metodă se bazează pe iradierea probei de analizat cu un fascicol de radiații electromagnetice, a cărui putere radiantă se micșorează la ieșirea din sistem în funcție de natura și concentrația speciilor absorbante.

Spectroscopia este o denumire generică dată unei clase de procedee și tehnici experimentale prin care se urmărește și se cuantifică efectul absorbției sau emisiei de energie de către o probă supusă analizei chimice calitative și/sau cantitative. La folosirea spectroscopiei în analiza chimică calitativă scopul spectroscopiei este acela ca dintr-un spectru să se obțină informații despre proba analizată precum: structura internă, compoziție, dinamică.

Pentru apariția picurilor de absorbție în UV-VIS sunt responsabile:

CROMOFORII – care absorb la o anumită lungime de undă (sunt grupe producătoare de culoare)

AUXOCROMII – sunt grupe de atomi care nu absorb radiații dar potențează absorbția cromoforului sau modifică lungimea de undă la care absoarbe cromoforul.

Un spectru UV-VIS se caracterizează prin minime și maxime de absorbție:

1.Efectul hipsocromic – constă în deplasarea bebzilor de absorbție spre lungimi de undă mai mici

2. Efectul batocromic – constă în deplasarea bebzilor de absorbție spre lungimi de undă mai

Mari

3. Efectul hipercromic – constă în creșterea intensității benzilor

4. Efectul hipocromic – constă în scăderea intensității de absorbție.

Etapele determinărilor spectrofotometrice

În practică, determinarea spectrofotometrică comportă următoarele etape:

1. Alegerea lungimii de undă optime;

2. Prepararea soluției standard;

3. Prepararea soluției etalon (dacă este cazul);

4. Prepararea probei martor;

5. Prepararea probei de analizat;

6. Efectuarea masuratorilor ;

7. Prelucrarea rezultatelor ;

Lungimea de undă la care se fac determinările se alege astfel încât substanța de determinat să prezinte absorbanța maximă iar ceilalți componenți ai amestecului să absoarbă cât mai puțin (sau chiar deloc).

Trebuie menționat că toate corpurile apar colorate în culoarea complementară radiațiilor absorbite.

Prepararea soluției standard se face conform principiilor chimiei analitice, măsurând la balanța analitică o anumită cantitate de substanță de analizat pură, urmată de dizolvarea și diluarea acesteia cu un anumit solvent (de obicei apă bidistilată) într-un volum bine determinat (la balon cotat). În cazul că această soluție nu își schimbă concentrația în timp, poate fi păstrată și folosită pentru mai multe determinări.

Prepararea soluțiilor etalon se face pornind de la soluția standard, prin prelevarea din acesta a anumitor cote (volum) și diluarea lor în același condiții ca soluția standard, la diferite concentrații Ci. Se recomandă ca prepararea acestor soluții să se facă ex temporaneu.

Tabel : Culoarea corpurilor și culoarea luminii absorbite

Preparea probei de analizat se face prin măsurarea exactă a unei cantități (volum) de probă urmată de dizolvarea într-un anumit solvent și diluarea la un volum determinat.

Prepararea probei martor se face în același condiții ca și a probei de analizat, cu același solvent, dar fără substanța de analizat.

În momentul determinării se pot adăuga în soluțiile etalon, de analizat și martor, substanțe (soluții) pentru asigurarea unui anumit pH, soluțiile indicatoare etc, în același cantități în fiecare soluție.

Efectuarea măsurătorilor se face respectând indicațiile de lucru specifice fiecărui aparat. Pentru eliminarea interferențelor altor substanțe decât cea de analizat (solvent, mediu, indicatori), toate determinările se raportează la solventul pur și la proba martor prin aducerea aparatului la zero față de solventul pur și apoi la zero față de proba martor.

În continuare se determină absorbanța fiecărei soluții etalon, Ai (dacă e cazul) și a probei de analizat Ax, notându-se valorile obținute.

Prelucrarea rezultatelor. Dacă metoda nu necesită trasarea unei curbe de etalonare se calculează direct valoarea concentrației probei (soluției). În cazul în care este necesară folosirea unei curbe de etalonare, acesta se trasează reprezentând grafic A= f(c) pentru soluțiile etalon de concentrație Ci cunoscută. Se poate observa că de fapt curba de etalonare este o dreaptă. Punctele corespunzătoare trebuie să fie cât mai aproape de dreaptă, abaterile prea mari indicând fie erori de preparare, fie erori de măsurare.

Aparatura

Spectrofotometru: Instrument optic care servește la obținerea spectrelor de emisie sau de aasorbțieale substanțelor, cu ajutorul căruia se determină atât lungimile de undă ale liniilor 

spectrale, cât și intensitățile acestor linii prin comparare cu liniile unui spectru cunoscut.

Componentele unui spectofotometru:

Sursă de radiații – lampă de hidrogen sau vapori de hidrogen pentru

domeniul UV

– lampă cu filamente wolfram pentru domeniul VIS

2. Sistem dispersiv – are rolul de „a aranja” radiațiile emise de sursă

3. Monocromator – este un selector de radiații

4. Detector

5. Înregistrator.

Figura 4: Spectrofotometru UV-VIS

III.DOZAREA ATORVASTATINEI DIN FORME FARMACEUTICE PRIN SPECTROFOTOMETRIE DE ABSORBȚIE ÎN UV-VIZIBIL UTILIZÂND CLORURĂ DE FIER

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conțin doze unitare din una sau mai multe substanțe active.

Comprimatele reprezintă formele farmaceutice cel mai des întrebuințate, deoarece au o serie de avantaje, și anume:

Se prepară ușor pe scară industrială cu un randament ridicat și preț de cost scăzut;

Având suprafață mică, în raport cu pulberile din care sunt preparate, sunt mai puțin expuse la acțiunea agenților atmosferici ;

Posedă un volum mic în raport cu componentele, deci ocupă un spațiu redus, fiind uțor transportabile;

Se pot imprima pe ele diferite semne care micșorează posibilitățile de eroare la expediere;

Suprafața de contact a comprimatului cu mucoasa cavității bucale este mică, mirosul și gustul neplăcut al medicamentelor fiind perceput mai puțin ca la pulberi;

Cu ajutorul unor învelișuri adecvate se poate dirija locul de absorbție și viteza de absorbție a medicamentului.

Uniformitatea masei: conform FR X, limitele în greutate ale comprimatelor se stabilesc astfel: 20 comprimate neacoperite se cântăresc și se calculează greutatea medie / comprimat.

Față de masa medie calculată, masa individuală poate să prezinte abaterile procentuale prevăzute în coloana A din următorul tabel; pentru cel mult două comprimate se admit abaterile procentuale prevăzute în coloana B.

Tabel………….

Dozarea: Calitatea și cantitatea substațelor active se cercetează după ce s-au extras și s-au separat principiile active din masa comprimatului.

Conținutul în substanță activă se determină conform prevederilor din monografie sau norma de calitate respectivă. Dacă nu se prevede altfel se pulverizează fin 20 comprimate a căror masă medie a fost determinată în prealabil.

Față de conținutul declarat în substanță activă/ comprimat sunt admise următoarele abateri procentuale, dacă nu se prevede altfel:

Tabel…………

Reactivi necesari: – Etanol

– FeCl3 5%

Echipament: – spectrofotometru UV-VIS – pară de cauciuc

balon cotat 25 ml – stative pentru eprubetă

cuve de 1 cm – hârtie de filtru

pâlnie – mojar și pistil

baia de apă – etuvă

balanță analitică – agitator mecanic

Analiza calitativă:

Uniformitatea masei :

Atorvastatina având masa moleculară 558,64 au fost luate cinci comprimate de Sortis 80 mg, care conțin 400 mg de atorvastatin.

S-a determinat masa fiecărui comprimat cu ajutorul balanței analitice:

Comprimat nr.1 – 1,2183 g

Comprimat nr. 2 – 1,2259 g

Comprimat nr. 3 – 1,2224 g

Comprimat nr. 4 – 1,2452 g

Comprimat nr. 5 – 1,2519 g.

După determinarea masei fiecărui comprimat s-a calculat masa medie:

M = = 1,2327 g

Apoi se calculează abaterile procentuale:

1232,7 mg + 5% (61,635 mg) 1294,3 mg

– 5% 1171,0mg

Interpretarea rezultatelor:

Din punct de vedere al uniformității masei, comprimatele cu atorvastatină corespund prevederilor FR X. Cele cinci comprimate se încadrează în abaterea prevăzută de FR X (1171,0 – 1294,3).

Analiza cantitativă:

Dozarea:

Mod de lucru:

Cele cinci comprimate cântărite au fost triturate într-un mojar, care în prealabil a fost spălat cu etanol și introdus în etuvă pentru evaporarea etanolului. Pulberea obținută a fost adus într-un balon cotat de 100 ml cu etanol. A fost agitat foarte bine și apoi filtrat. Astfel s-a obținut soluția stoc de 4mg/ml.

2,5 mg atorvastatină corespunzător cu 0, 625 ml soluție stoc a fost diluat cu etanol într-un balon cotat de 25 ml.

4 mg ATV ……………………………….1 ml

2,5 mg ATV ………………………………..x ml

x = 2,5 / 4 = 0,625 ml soluție stoc

La această soluție a fost adăugat 125 microlitri FeCl3 5%, care a fost în prealabil preparat .

100 ml ……………………………… 5 g FeCl3

25 ml ………………………………..x g FeCl3

x = 25 * 5 / 100 = 1,25 g FeCl3

S-a cântărit 1, 2564 g FeCl3, apoi s-a dizolvat în 25 ml apă distilată.

După adăugarea FeCl3 în soluția stoc, acesta a fost menținută pe baia de apă 15 minute, după care a fost completată la semn cu aceași solvent. Din această soluție a fost luată 12.5 ml și diluată cu etanol într-un balon cotat de 25 ml. Analog s-a făcut încă patru diluții, iar acestor soluții s-a măsurat absorbanța la 385 nm într-o cuvă cu drum optic de 1 cm, folosind etanol ca și lichid de compensare în același tip de cuvă.

Graficul dreptei de calibrare

Figura 5: Drepata de etalonare

Cu ajutorul dreptei de calibrare prezentate anterior, în continuare sunt determinate cantitățile se substanță activă din comprimatul de Atoris expirat și cel neexpirat prin metoda interpolării.

Calculul statistic:

Determinarea atrovastatinei din comprimate de Atoris 40 mg:

Varianta I în perioada de valabilitate

Varianta II cu Atoris 40 mg expirat de 6 luni

Varianta I

Mod de lucru:

A fost cântărit la balanță analitică un comprimat de Atoris 40 mg neexpirat (x = 0,3880 g), apoi a fost triturat în mojar și dizolvat în 10 ml etanol. Soluția a fost agitată căteva minute cu agitator mecanic după care a fost filtrat cu ajutorul unei hârtie de filtru. La filtrat a fost adăugat 50 microlitri FeCl3 .

25 ml soluție stoc ……………………..125 microlitri FeCl3

10 ml soluție ……………………… x microlitri FeCl3

x = 125 * 10 / 25 = 50 microlitri FeCl3

Din această soluție a fost luată 1 ml care a fost diluat cu etanol într-un balon cotat de 10 ml, iar din această soluție analog a fost luat un ml și diluat cu etanol într-un alt balon cotat. Acestei soluții a fost măsurat absorbanța la 384 nm.

A = 0,106

După trasarea dreptei de calibrare a fost obținută concentrația soluției.

C = 0,039 mg atorvastatină

Calcularea concentrației:

0,039 mg Atv ………………………1 ml soluție

x mg Atv ………………………10 ml soluție

x = 0,39 mg / ml

0,39 mg Atv ………………………1 ml soluție

x mg Atv ………………………10 ml soluție

x = 3,9 mg / ml

3,9 mg Atv ………………………..1 ml soluție

x mg Atv …………………………10 ml soluție

x = 39 mg / cpr

Calcularea intervalului abaterii admise pentru substanța activă din comprimat:

100 mg …………………………………….7,5

40 mg …………………………………….. x

x = 3mg

40 mg atorvastatină + 3mg – 43 mg

– 3 mg – 37 mg

Interpretarea rezultatelor:

Din punct de vedere al substanței active (39 mg), comprimatul de Atoris neexpirat se încadrează în intervalul abaterii admise de FR x (37mg – 43mg).

Varianta II

Mod de lucru:

Analog s-a procedat și în cazul comprimatelor de Atoris expirat. După cântărirea unui comprimat la balanță analitică ( x= 0,3773 g) și triturat într-un mojar, acesta a fost adusă cantitatic într-un balon Erlenmeyer peste care s-a adăugat 10 ml etanol. S-a agitat 10-15 minute pentru dizolvare completă și s-a filtrat. Filtratului s-a adăugat clorură de fier.A fost luat un ml din această soluție și a fost adus într-un balon cotat de 10 ml și completat cu etanol până la semn. Diluarea a fost continuată, luând un ml din acea soluție care apoi a fost introdus într-un alt balon cotat și completat la semn cu aceași solvent.

S-a măsurat absorbanța acestei soluții diluate la 384 nm.

A = 0,0941

După obținerea curbei de calibrare, s-a găsit concentrația soluției:

C = 0,053 mg atorvastatină / ml.

Calcularea concentrației:

0,035 mg ATV ………………………………….. 1 ml

x mg ATV …………………………………..10 ml

x = 0,35 mg / ml

0,35 mg ATV ……………………………………. 1 ml

x mg ATV ……………………………………10 ml

x = 3,5 mg / ml

3,5 mg ATV …………………………………….1 ml

x mg ATV …………………………………….10 ml

x = 35 mg / ml

Interpretarea rezultatelor:

Comprimatul de Atoris 40 mg expirat de 6 luni nu corespunde din punct de vedere al substanței active prevederilor FR X pentru că nu s-a încadrat în intervalul de abateri 37 – 43 mg.

Figura 6: Rezultatele obținute prin interpolare

IV.CONCULZII

Stabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de eficacitate, puritate si inocuitate, un factor important in asigurarea calitații acestuia. Normele de calitate în vigoare consideră că un medicament este stabil atunci când cantitatea de substanță activă din compoziția medicamentului nu scade sub procentul de 90% din concentrația inițială.

Un medicament este considerat practic stabil dacă păstrat în condiții corespunzătoare, își menține neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă într-o perioadă de timp bine stabilită numită perioadă de valabilitate. Deci termenul de valabilitate reprezintă limita de timp , stabilită de producător, până la care un produs perisabil sau un produs care în scurt timp poate prezenta pericol imediat pentru sănătatea consumatorilor, își păstrează caracteristicile specifice, dacă au fost respectate condițiile de transport, manipulare, depozitare și păstrare; pentru medicamente și produse alimentare acesta reprezintă data limită de consum.

In decursul perioadei de valabilitate, medicamentul trebuie sa prezinte: stabilitate fizica, manifestata prin păstrarea proprietaților fizice inițiale ale substanței medicamentoase și ale formei farmaceutice; stabilitate chimica, manifestata prin mentinerea in limitele prevazute a integritatii chimice a fiecarui component, in special mentinerea continutului in substanta activa; stabilitate microbiologica, manifestata prin mentinerea stabilitatii sau rezistentei la dezvoltarea microorganismelor, in conditii determinate; stabilitate farmacologică sau terapeutică, care exclude orice modificare a acțiunii farmacologice; stabilitate toxicologică, care se manifestă prin menținerea toxicitătii inișiale în limitele stabilite.

Pastilele care au depășit termenul de valabilitate pot da reacții adverse mai severe și,foarte important, își pierd eficiența terapeutică. În majoritatea cazurilor, un produs medicamentos expirat își pierde eficiența, ceea ce, în cazul bolilor grave, poate pune viața în pericol. Eficiența poate fi redusă mai mult sau mai puțin, în funcție de timpul care s-a scurs de la momentul ieșirii din termen", potrivit prof. dr. Dumitru Lupuleasa.
Sunt însă și situații în care medicamentele expirate provoacă neplăceri. În cel mai rău caz, se poate întâmpla ca reacțiile adverse care se regăsesc în prospect să fie mai accentuate după expirarea pastilei. De exemplu, dacă una dintre reacții este apariția erupțiilor cutanate, acestea pot să fie mai extinse și mai severe în cazul în care medicamentul a fost administrat după expirare.

Foarte multe dintre pastile își păstrează eficiența încă o perioadă după depășirea termenului înscris pe ambalaj. Din precauție, producătorii de medicamente fixează de obicei un termen de valabilitate ceva mai mic decât cel real, constatat în urma unor studii specifice. Însă cât de lungă este perioada în care medicamentele mai pot fi folosite după expirare nu se știe pentru fiecare produs farmaceutic în parte. De aceea, specialiștii au convenit asupra unor reguli generale. „Atâta vreme cât nu este vorba de un antibiotic sau de un tratament pentru boli grave, medicamentele pot fi administrate pe o perioadă de până la șase luni din momentul expirării", spune profesorul doctor Dumitru Lupuleasa, decanul Facultății de Farmacie din București și președintele Colegiului Farmaciștilor din România.

Însă în urma experimentelor efectuate, am ajuns la concluzia, că, concentrația de atorvastatină din produsul industrial Atoris a scăzut în urma expirării produsului (expirat de 6 luni).

Pe lângă faptul că acest comprimat a expirat, presupun că și alți factori poate să conducă la scăderea concentrației de atorvastatină din comprimat, și anume:

Condițiile de stocare inadecvate riscă să degradeze mai rapid și să nu mai aibă efectul terapeutic scontat. (Atorvastatina se păstrează la temperatura camerei, în ambalj original, ferit de lumină și umiditate). În timpul transportului, există riscul ca ele să fie depozitate în condiții necorespunzătoare de temperatură, din această cauză perioada de eficiență poate fi micșorată.

Apariția impurităților în substanța medicamentoasă poate fi o cauza a degradării sale oxidative și scade eficiența terapeutică a produsului. Acest proces are loc sub acțiunea oxigenului atmosferic sau prin acțiunea radicalilor liberi proces numit autooxidare.

Prevenirea procesului oxidativ se poate realiza prin:

Realizarea procesului de preparare într-o atmosferă inertă

Condiționare în ambalaj adecvat în atmosferă inertă

Adăugare de antioxidanți

Adăugare de agenți de chelatare care îmbunătățesc proprietățile antioxidanților.

Degradarea oxidativă a atorvastatinei:

Unde R2, R3, R4, R5 sunt:

Chiar și un procent foarte scăzut de impurități sau produse de degradare prezente în substanța activă pot afecta în mod semnificativ siguranța medicamentului. De aceea procentul de produse de degradare și a impurităților prezente în substanța activă farmaceutică trebuie să fie minimă.

În concluzie, este indicat ca periodic să fie verificat termenul de valabilitate al medicamentelor și să evităm consumarea medicamentelor expirate.

V.BIBLIOGRAFIE

Cristea Aurelia Nicoleta – Tratat de farmacologie, ediția I – Editura medicală, București, 1999; 661 – 672

Florin Bănică, Marius Bojiță – Controlul medicamentului, Aplicații practice – Editura Universității din Oradea, 2006

Vicaș Laura Grațiela – Tehnică farmaceutică – Editura Universității din Oradea, 2006

http://www.sfatulmedicului.ro/Colesterolul-si-trigliceridele/hipercolesterolemia-valoarea-colesterolului-crescuta_916

Dumitru Dobrescu – Memomed 2013 – Ediția a 19-a, Editura Universitara, 2013

http://en.puremed.ro/dislipidemie/

* * * – Farmacopeea Română, Ediția a X-a – Editura Medicala, 2011

http://www.cdt-babes.ro/articole/dislipidemie.php

Williams D, Feely J (2002) – Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors

Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT (December 2006) – Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance

* * * – Europeenne Pharmacopoeia, 5th edition, 2004

PHARMA: Cum se calculează data de expirare a medicamentelor?

Grecu I., Curea Elena – Stabilitatea medicamentelor, Ed. Medicală, Bucuresti,1987;

http://adevarul.ro/sanatate/medicina/cand-expira-fapt-medicamentele-1_50aec2c97c42d5a663a00e4f/index.html

http://facultate.regielive.ro/cursuri/farmacie/farmacologie-56730.html

http://www.ms.gov.ro/documente/145_337_Ghid%20buna%20practica%20de%20distributie.pdf

* * * – Reguli de Bună Practică Farmaceutică stabilite de Federația Internațională

Farmaceutică, 1993

Dumitru Dobrescu, Simona Negreș, Liliana Dobrescu, Ruxandra Popoescu – Memomed 2012- Ediția 18, Editura Universitară, București, 2012

Simona Bungău, Vasilica Merca, Lucian Copolovici – Analiza instrumentală și metode de separare

Marius Bojiță, Robert Săndulescu, Liviu Roman, Radu Oprean – Analiza și controlul medicamentelor volumul 2 – Editura Inteloredo, Deva, 2003

Cornel Chirița, Cristina Daniela Marineci – Agenda medicala 2013 – Editura Medicală, 2013

BIBLIOGRAFIE

Cristea Aurelia Nicoleta – Tratat de farmacologie, ediția I – Editura medicală, București, 1999; 661 – 672

Florin Bănică, Marius Bojiță – Controlul medicamentului, Aplicații practice – Editura Universității din Oradea, 2006

Vicaș Laura Grațiela – Tehnică farmaceutică – Editura Universității din Oradea, 2006

http://www.sfatulmedicului.ro/Colesterolul-si-trigliceridele/hipercolesterolemia-valoarea-colesterolului-crescuta_916

Dumitru Dobrescu – Memomed 2013 – Ediția a 19-a, Editura Universitara, 2013

http://en.puremed.ro/dislipidemie/

* * * – Farmacopeea Română, Ediția a X-a – Editura Medicala, 2011

http://www.cdt-babes.ro/articole/dislipidemie.php

Williams D, Feely J (2002) – Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors

Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT (December 2006) – Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance

* * * – Europeenne Pharmacopoeia, 5th edition, 2004

PHARMA: Cum se calculează data de expirare a medicamentelor?

Grecu I., Curea Elena – Stabilitatea medicamentelor, Ed. Medicală, Bucuresti,1987;

http://adevarul.ro/sanatate/medicina/cand-expira-fapt-medicamentele-1_50aec2c97c42d5a663a00e4f/index.html

http://facultate.regielive.ro/cursuri/farmacie/farmacologie-56730.html

http://www.ms.gov.ro/documente/145_337_Ghid%20buna%20practica%20de%20distributie.pdf

* * * – Reguli de Bună Practică Farmaceutică stabilite de Federația Internațională

Farmaceutică, 1993

Dumitru Dobrescu, Simona Negreș, Liliana Dobrescu, Ruxandra Popoescu – Memomed 2012- Ediția 18, Editura Universitară, București, 2012

Simona Bungău, Vasilica Merca, Lucian Copolovici – Analiza instrumentală și metode de separare

Marius Bojiță, Robert Săndulescu, Liviu Roman, Radu Oprean – Analiza și controlul medicamentelor volumul 2 – Editura Inteloredo, Deva, 2003

Cornel Chirița, Cristina Daniela Marineci – Agenda medicala 2013 – Editura Medicală, 2013