Dozarea Bilastinei din Comprimate

Medicina

Dozarea Bilastinei din Comprimate

Byadmin ianuarie 1, 2024

CUPRINS

1.Introducere

Disciplina Controlul Medicamentului are ca principal obiectiv formarea noului farmacist, familiarizat cu cele mai moderne tehnici de analiză a substanțelor medicamentoase. Are ca obiective descrierea metodelor moderne fizico-chimice de analiză, explicarea avantajelor și limitelor acestora, prezentarea particularităților obligatorii de prelevare a probelor din farmacii și din unitățile de industrie farmaceutică, exprimarea rezultatelor de analiză și formalitățile de eliberare a buletinelor de analiză.

Scopul analizei chimice cantitative în cadrul disciplinei Analizei Medicamentului, a formelor farmaceutice este de a determina conținutul relativ al substanțelor active și excipienților, al componenților. Aceste analize chimice se efectuează atât la nivelul farmaciilor cât și la nivel industrial pentru a determina cantitatea substanțelor active și auxiliare pentru a asigura ca formele farmaceutice să nu fie supradozate sau subdozate, astfel să nu prezinte un efect toxic sau un efect terapeutic scăzut. Determinarea cantitativă a conținutului de substanță activă într-o formă medicamentoasă este o etapă extrem de importantă în controlul medicamentelor.

Alergia este o reactivitate particulară, exagerată, specifică a unui organism față de o substanță care, în cantități comparabile, este inofensivă pentru subiecții normali. Este o formă de manifestare a reacțiilor imunobiologice și este dependentă de existența de antigenilor sau anticorpilor. Cele mai frecvente reacții alergice se produc la nivelul pielii, mucoaselor si al căilor respiratorii. Reacția organismului poate fi sub forma de urticarie, eczeme, edeme, rinite, astm bronșitei.

Statisticile OMS arată că peste 10% din populația globului suferă de o formă de alergie, sau sunt potențiali alergici. Pentru înlăturarea suferințelor cauzate de alergii s-au introdus în terapie medicamentele antihistaminice. Această clasă de medicamente asigură o viață mai bună și mai ușoară pentru mai mult de 10% din populație, pentru persoanele predispuse la alergii, în zilele de astăzi numărul acestor persoane crește exponențial.

Antihistaminicele sunt cele mai des întâlnite medicamente care sunt folosite pentru tratarea simptomelor de diferite alergii: senzație de mâncărime de la nivelul nasului, strănut, rinoree, etc.

Cuvântul antihistaminic, după Dicționarul Explicativ înseamnă medicament care se folosește împotriva alergiei, medicament care combate acțiunea nocivă a histaminelor din organism și medicament care atenuează efectele produse de histamină.

Cele dintâi substanțe care au acțiune specific antihistaminică au fost descoperite în 1937 ( de Bovet si Staub ) la Institutul Pasteur, în legătură cu cercetarea unor eteri fenolici în seria medicamentelor simpaticolitice. Dacă în 1950 Bovet aprecia numărul compușilor dotați cu activitate antihistaminică la peste 10.000, dintre care numai câteva sute erau introduși în practica terapeutică, cifrele nu s-au oprit aici. De atunci cercetările au continuat, dând mereu la iveală noi preparate antihistaminice. Aceste cercetări continue se datorează pe de o parte faptului că produsele existente nu s-au dat la toți bolnavii alergici la care au fost utilizate rezultatele terapeutice dorite și pe de altă parte s-a căutat îndepărtarea unor efecte secundare ( de exemplu, somnolența ) care pot fi supărătoare pentru bolnavi.

În ceea ce privește efectele secundare însă, cercetările s-au îndreptat în două direcții principale. Astfel unii cercetători au fost preocupați de eliminarea tuturor efectelor secundare și obținerea unei acțiuni antihistaminice cât mai pure. Alții, din contră, au căutat să obțină compuși la care activitatea antihistaminică să fie asociată cu alte acțiuni farmacologice utile în unele cazuri, cum ar fi acțiunea anticolinergică sau cea antiserotonică. În felul acesta compușii respectivi își găsesc indicașia în acele boli alergice în al căror mecanism patogenic, pe lângă histamina, mai intervin și alți mediatori. Cele arătate demonstrează justețea ambelor direcții de cercetare, deoarece în felul acesta , la îndemâna clinicianului este pusă o întrega gamă de preparate.

2. Partea teoretică

Un antagonist histaminic, denumit antihistaminic este un medicament farmaceutic care inhibă acțiunea histaminei prin atașarea la receptorii histaminei sau poate inhiba activitatea enzimatică a decarboxilazei histidinei, carboxilază care catalizează transformarea histidinei în histamină. Antihistaminicele sunt de obicei utilizate pentru ameliorarea reacțiilor, simptomelor alergice (senzație de mâncărime de la nivelul nasului, strănut, rinoree, etc.) cauzate de intoleranță de proteine.

În cazul unei reacții alergice sistemul imun recunoaște o substanță străină, inofensivă pentru organism, ca una potențial periculoasă și produce împotriva acesteia anticorpi. La o viitoare expunere acești anticorpi declanșează o reacție complexă, eliberând mai multe substanțe chimice, între care un rol important îl are histamina. Histamina este un compus natural derivat dintr-un aminoacid, răspândită în majoritatea țesuturilor din organism. Este rezultatul decarboxilarii histidinei sub acțiunea unei enzime – 1- histidin decarboxilaza (1 HDC). Este stocată în organism la nivelul granulațiilor mastocitare din diverse organe (forma principală de stocaj) și în compartimentul sangvin. Este eliberată în cantități foarte mari de anumite celule, în contact cu substanțe nocive, cu alergeni sau antigene. Histamina determină vasodilatație sangvină și inflamație locală. Efectele obișnuite ale excesului de histamină includ urticaria (erupție pruriginoasă), respirație suieratoare, edemele și inflamația mucoasei respiratorii. Histamina produce o permeabilitate vasculară crescută, astfel lichidul apărut în capilare să ajungă în țesuturi, ceea ce duce la simptome clasice de reacție alergică, nas înfundat și ochi înlăcrimați. Histamina deasemenea produce angiogeneză, proces fiziologic prin care se formează noi vase de sânge din vasele preexistente.

Antihistaminicele suprimă răspunsul indus de histamină prin blocarea legăturii între histamină și receptorii săi de pe nervi, mușchi netezi, celule glandulare, endoteliu și mastocite. Antihistaminicele prezintă un antagonism competitive față de histamine. Din punct de vedere al structurii chimice, aceste medicamente antihistaminice sunt înrudite cu histamina, fără a avea însă si efectele ei negative. În acest fel acțiunea violentă a histaminei este înlocuită de efectele favorabile ale acestor medicamente asupra țesuturilor sensibile.

Efectele histaminei sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici: H1, H2, H3 și H4. Receptorii H1 au ca acțiune: bronhoconstricție, vasodilatație, creșterea permeabilității capilare, prurit (fiind principalul mediator al reacțiilor alergice de tip I). Receptorii H2 stimulează secreția acidă gastrică, deprimant cardiac, contracție esofagiană, inhibă eliberarea de histamină din bazofile. Receptorii H3 inhibă neurotransmisia sinaptică, down-reglarea sintezei de histamina.

2.1. Antihistaminicele H1

Sunt medicamente care blochează reversibil receptorii his-taminergici de tip H1, împiedicând eliberarea histaminei de la nivel mastocitar. Astfel consecințele sunt combaterea bronhospasmului prin împiedicarea bronhoconstricției, atenuarea hipotensiunii arteriale secundare vasodilatației si hipo-volemiei induse de histamină. Sunt active în reacțiile alergice de tip I (urticarie, rinite alergice, boala serului, alergii medicamentoase etc.). În reacția alergică de tip I se eliberează, pe lângă histamină, și serotonină și leucotriene, dar acțiunea anti H1 a acestor medicamente vizează doar efectele histaminei.

Clasificarea antihistaminicelor H1

2.1.1.Antihistaminice H1 clasice

Primele antihistaminice introduse în terapeutică. Având o moleculă lipofilă, acest tip de antihistaminice H1 trec ușor bariera hemato-encefalică, producând somnolență. Ele sunt încă prescrise, deoarece efectul lor sedativ poate fi uneori benefic de exemplu, în cazul pruritului nocturn.

În tratarea insomniei se folosește difenhidramina și doxylamina. Clorpromazin este folosit ca antipsihotic. Doxilamină cel mai frecvent utilizat ca un sedativ. Meclozine cel mai frecvent utilizat ca un antiemetic. Mirtazapina în principal este utilizat pentru a trata depresia,dar de asemenea prezintă și acțiune antiemetică și stimulează apetitul. Orfenadrina, o rudă apropiată de difenhidramină folosit în principal ca un relaxant muscular scheletic și agent anti-Parkinsonian. Quetiapine folosit ca antipsihotic.

Ele se administrează sub forma de tablete, sirop, supozitoare, spray nazal, picături, soluție injectabilă. Dacă se administrează oral se iau dupa masă, de obicei seara, cu un pahar mare de apă, incepând să acționeze după o jumatate de oră – o oră, efectul menținându-se de la 4-6 ore până la 12-24 de ore.

Dintre acestea fac parte: Clorfenoxamina – drajeuri; Prometazina – (Romergan, drajeuri, sirop, fiole); Feniramina – comprimate; Nilfan – comprimate; Clemastina (Tavegyl – comprimate, fiole); Ciproheptadina (Peritol – comprimate, sirop).

2.1.2. Antihistaminicele H1 de generația a-II-a

Generatia a II-a, are o lipofilie scăzută, din această cauză penetrează greu prin bariera hemato-encefalică și au o afinitate redusă pentru receptorii H1 din sistemul nervos central, ceea ce înseamnă că nu au efect sedativ și astfel, au o toleranță îmbunătățită comparativ cu antihistaminicele clasice, putând fi administrate și în timpul zilei. Disocierea de receptorii H1 a antihistaminicelor de generația a II-a este mai lentă comparativ cu prima generație de antihistaminice H1, prin urmare au un efect clinic prelungit și, astfel, ritmul de administrare va fi la 12-24 ore, deci o mai buna complianță. Antihistaminicele H1 clasice tind să fie înlocuite de antihistaminice H1 moderne, fără efect sedativ.

Dintre acestea fac parte: Astemizol – (Hismanal); Cetirizină – comprimate, soluție orală (Zyrtec) Loratadină – comprimate, sirop (Claritine); Terfenadină – comprimate, suspensie orală (Teldane, Histadin)

2.2. Caracteristicile farmacologice ale antihistaminicelor H1

Acțiune farmacodinamică

1.Acțiune propriu-zisă antihistaminică H1, antialergică, prin împiedicarea fixării histaminei pe receptorii H1, astfel impiedică dispneea secundară bronhoconstricției și hipotensiunea secundară vasodilatației. Acțiunea antihistaminică H1 se exercită după faza de degranulare mastocitară și efectul antihistaminic se exercită doar asupra histaminei (nu și asupra alți mediatori chimici de tip serotonină, leucotriene, eliberați în reacția alergică de tip I).

2.O altă acțiune, în majoritatea cazurilor una nedorită, este constituită de acțiunea sedativă, care se manifestă la doze uzuale prin stimularea receptorilor H1, localizați în sistemul nervos central. Această acțiune sedativă apare doar la antihistaminicele de generație I , datorită lipofiliei lor crescute și afinității crescute pentru receptorii H1 din sistemul nervos central, ceea ce duce la somnolență, stare confuză, scăderea capacității de concentrare, fiind astfel contraindicate la conducătorii auto și la cei care lucrează cu mașini de precizie. Din această cauză, se va evita asocierea lor cu sedative, hipnotice și alcool, care potențiază efectul sedativ.

3.Antihistaminicele H1 prezintă și o acțiune antiemetic, manifestând prin inhibarea zonei chemoreceptorilor din bulb si nucleii vestibulari din urechea internă (mai ales prometazina). Astfel, sunt eficace în greață și vărsăturile din răul de mișcare.

4.Prin inhibarea bronhoconstricției antihistaminicele H1 prezintă acțiune antitusivă, actiune marcată pentru prometazină, cu eficacitate în tusea iritativă de etiologie alergică.

5.Acțiune eupeptică, stimularea poftei de mâncare, apare în cazul ciproheptadinei.

Utilizări terapeutice:

În afecțiuni alergice în care efectul lor preventiv este mai intens decât cel curativ: în rinoconjuncticonjunctivită alergică diminuează pruritul ocular si nazal, lacrimarea, rinoreea. Se utilizează în urticarie acută, ănțepături de insect, alergii medicamentoase, edem Quinque. Unele studii au arătat că sunt ineficiente în astmul bronșic.

Se utilizează în greață și vărsăturile din răul de mișcare. Ca sedativ se folosesc în pediatrie, în caz de agitație psihomotorie, ca eupeptice, se folosesc la copii.

Efecte adverse:

Toate antihistaminicele H1 clasice au un efect mai mult sau mai puțin sedative, cel mai puțin sedativ este clemastina. Efectul sedative poate fi însoțit de vertij, astenie, tulburări vizuale. Poate fi însoțit de efecte de tip anticolinergice manifestate prin: uscarea gurii, relaxarea musculaturii intestinale determinând constipație, risc de retenție urinară, tulburări de acomodare cu apariția midriazei.

Prin acțiunea stimulării apetitului există riscul de creșterea ponderală. Rareori la ciproheptidină pot să apară reacțir paradoxală cu insomnie si stare de agitație psihică.

Cardiotoxicitate în cazul astemizolului și terfenadinei, manifestată prin tulburări de conducere și aritmii ventriculare. S-a dovedit existența receptorilor H1 în miocard, iar blocarea lor duce la prelungirea intervalului QT. Astfel, exisța o predispozitie pentru fenomenele de reintrare și pentru torsada vârfurilor, care precede fibrilația ventriculară și stopul cardiac. Tulburările de conducere produse de astemizol se pot menține încă câteva zile după oprirea terapiei.

Contraindicații

Trebuie evitate sau administrate cu atenție bolnavilor cu glaucom, adenoma de prostată , afecțiuni ale tiroidei, hipertensiune arterială, boli cardiace, boli hepatice sau renale cronice. Atenție și în cazul în care urmați tratament cu hipnotice, sedative, relaxante musculare, anticonvulsivante, antidepresive, antifungice. Consumul de alcool trebuie evitat în perioada tratamentului.

2.3. Antihistaminicele H2

Acționează asupra receptorilor histaminici H2 aflate în principal în celulele parietale ale mucoasei gastrice, care fac parte din filiera endogene de semnalizare pentru secreția de acid gastric.

Antagoniștii H2 sunt fac parte din prima linie de tratament pentru a tratarea boli gastro-intestinale, inclusiv ulcer peptic și boala de reflux gastroesofagian.

Efecte adverse

Sunt datorate reactivitatei încrucișată cu receptorii nedorite.

Exemple: Cimetidină, Famotidină, Lafutidine, Nizatidine, Ranitidină, Roxatidine

Medicamentele antihistaminice H1, H2 trebuie administrate cu prudență la vârstnici (care sunt mai sensibili la efectele adverse) și copii (nu trebuie administrate la copiii sub 4 ani, iar între 4 și 6 ani trebuie folosite cu prudență). Gravidele trebuie să administreze aceste medicamente numai la recomandarea medicului, dacă sunt absolut necesare (există totuși medicamente de prima generație care pot fi folosite la nevoie). Prudență trebuie si în cazul mamelor care alăptează, deoarece substanțele se elimină prin lapte și pot avea efecte periculoase asupra nou născutului (de la iritabilitate la convulsii).

2.4. Antihistaminicelr H3 și H4

Acestea sunt agenți experimentale și nu au încă un uz clinic definit, deși o serie de medicamente sunt în prezent în studiile umane.

H3 antagoniști au un stimulent și efect nootropic, și sunt cercetate pentru tratamentul unor afecțiuni, cum ar fi ADHD, boala Alzheimer, și schizofrenie, întrucât H4 antagoniști par a avea un rol imunomodulator și sunt investigate ca fiind medicamente antiinflamatorii și analgezice.

Exemple de antihistaminice H3: A-349, 821, ABT-239, Ciproxifan, Clobenpropit, Conessine, Thioperamide

Exemple de antihistaminice H4: Thioperamide, JNJ 7777120, VUF-6002

2.5. Antihistaminicele atipice

Aceste subsanțe diferă de antihistaminicele H prin modul lor de acțiune, aceste antihistaminice nu blochează receptoriile histaminei, ei inhibă activitatea enzimatică a decarboxilaza histidinei.

Exemple de antihistaminice atipice: tritoqualine, catechine

Stabilizatori de celule catarg

Este o altă clasă de substanțe cu indicații similare antihistaminicelor, dar cu mod de acțiune diferit. Stabilizatori mastocitelor par a stabiliza mastocitele pentru a preveni degranularea și eliberarea de mediator chimici. Aceste medicamente nu sunt clasificate, de obicei, ca antagoniști ai histaminei.

Exemple: Cromoglicate (cromolyn), Nedocromil, Agonist beta2-adrenergic

2.6. BILASTINA

Bilastina (denumirea comercială: Borenar) este un medicament antihistaminic pentru ameliorarea simptomelor febrei fânului (strănut, mâncărime nazală, curgerea nasului, obstrucție nazală și ochi roșii, secreție lăcrimală abundentă ) și a altor forme de rinite alergice. Poate fi folosit și pentru a trata erupții și mâncărimi ale pielii (erupții cutanate sau urticarie). Face parte din grupa farmacoterapeutică de antihistaminice pentru utilizare sistemică, alte antihistaminice pentru utilizare sistemică.

Bilastina își exercită efectul său ca un histamin H1 antagonist selectiv, și are o potență similară cu cetirizină și este superior fexofenadinei. Este un antagonist histaminergic non-sedativ, cu durată lungă de acțiune, cu afinitate antagonistă selectivă pentru receptorii H1 periferici și fără afinitate pentru receptorii muscarinici.

Bilastina a fost aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană în 2010. Acesta a fost dezvoltat în Spania de către FAES Farma și recent aprobat în 28 de țări ale Uniunii Europene pentru tratamentul simptomatic al rinoconjunctivitei alergică și urticariei la adulți și la copii peste 12 ani. Bilastine este un antihistaminic fără efecte secundare sedative, un profil excelent de siguranță și cu caracteristicile farmacocinetice foarte favorabile.

Bilastine, sau acid 2 – [4 – [2 – [4 – [1 – (2-etoxietil) benzimidazol 2-il-] piperidin-1-il] etil] fenil]-2-metilpropionic, este o moleculă nouă cu o greutate moleculară de 463.6 daltoni și o structură chimică similară cu piperidinil – benzimidazol

.

Bilastina poat fi clasificată în același grup chimic ca multe din noile antihistaminice pe piață, deși nu este derivat structural, nici nu este un metabolit sau enantiomer de oricare dintre ele, dar este o moleculă originală, conceput cu intenția de a îndeplini toate cerințele unui antihistaminic de a doua generație.

Bilatina în România apare sub denumirea de Borenar 20 mg comprimate, sunt comprimate biconvexe albe, de formă ovală, cu linie mediană.

Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit mai ușor și nu de divizare în doze egale.

Comprimatele sunt furnizate în blistere a 10, 20, 30, 40 sau 50 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

2.6.1. Sinteza bilastinei

Se alchilează piperidinilbenzimidazolul (sau 2 – (4-piperidinil)-1H-benzimidazol) (I) cu tosilat sau (4-[1-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1-metiletil] fenetil 4-metilbenzensulfonat (II) se obține un piperidin N substituit (2-(1-{4-[1-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1-metiletil]fenetil}-4-piperidin)-1H-benzimidazol (III). Această substanță se alchilează cu 2-cloretil eter etilic (IV) în prezența de NaH, rezultând derivatul N-etoxietil sau 2-[2-(1-{4-[1-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1-metiletil] fenetil}-4-piperidin)-1H-benzimidazol-1-il]etil etil eter (V). În cele din urmă, în două etape, acid și bază, se hidrolizează inelul oxazolin, astfel se obține restul de acid carboxilic și în același timp bilastina sau acid 2 – [4 – [2 – [4 – [1 – (2-etoxietil) benzimidazol 2-il-] piperidin-1-il] etil] fenil]-2-metilpropionic.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

2.6.2. Proprietăți farmacodinamice

Bilastina este un antagonist histaminergic non-sedativ, cu durată lungă de acțiune, cu afinitate antagonistă selectivă pentru receptorii H1 periferici și fără afinitate pentru receptorii muscarinici.

Bilastina a inhibat papula indusă de histamină și reacțiile cutanate eruptive timp de 24 de ore după dozele unice. Studiile preclinice efectuate cu bilastina, atât din studiile farmacologice in vitro și testarea pe animale in vivo, au făcut posibil să se stabilească baza științifică a mecanismului de acțiune a bilastine, eficacitatea și siguranța clinică ca un antihistaminic. De asemenea, durata de acțiune, dozarea posibilă, mecanismul de absorbție, distribuție, metabolizare și eliminare de asemenea, au fost analizate pe baza studiilor specifice folosind diferite modele și specii de animale, cu rezultate care au o prognoză importantă despre comportamentul bilastinei la om. Dozele mari de bilastină pentru perioade lungi de timp, pe animale de laborator au dovedit ca bilastina este un compus cu o toxicitate foarte scăzută, aceasta nu afectează capacitatea de reproducere, aceasta nu are un efect genotoxic sau carcinogen și nu are efecte negative asupra mediului.

În studiile clinice efectuate la pacienții adulți și adolescenți cu rinoconjunctivită alergică (sezonieră și perenă), bilastina 20 mg, administrată o dată pe zi timp de 14-28 de zile, a fost eficace în ameliorarea simptomelor precum strănutul, rinoreea, pruritul nazal, congestia nazală, pruritul ocular, lăcrimarea și roșeață oculară. Bilastina a controlat eficient simptomele timp de 24 de ore. În două studii clinice efectuate la pacienții cu urticarie idiopatică cronică, bilastina 20 mg, administrată o dată pe zi timp de 28 de zile a fost eficace în ameliorarea intensității pruritului și a numărului și dimensiunii papulelor, precum și a disconfortului pacienților provocat de urticarie. Pacienților li s-a ameliorat somnul și calitatea vieții.

Nu s-a observat o alungire semnificativă a intervalului QTc sau alte efecte cardiovasculare în studiile clinice efectuate cu bilastină, chiar la doze de 200 mg pe zi (de 10 ori mai mari decât doza clinică) timp de 7 zile la 9 subiecți, sau chiar în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai P-gp, cum sunt ketoconazolul (24 subiecți) și eritromicină (24 subiecți). În plus, s-a efectuat un studiu minuțios al QT cu 30 de voluntari.

În studiile clinice controlate, la doza recomandată de 20 mg o dată pe zi, profilul de siguranță al SNC la administrarea bilastinei a fost similar cu placebo iar incidența somnolenței nu a diferit statistic de placebo. Bilastina la doze de până la 40 mg pe zi nu a afectat performanța psihomotorie în studiile clinice și nu a afectat performanța șofatului într-un test de conducere standard. Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) incluși în studiile de fază II și III nu au prezentat nicio diferență în ceea ce privește eficacitatea și siguranța comparativ cu pacienții mai tineri.

Studiile obligatorii efectuate în țesuturile animale, cu o densitate mare de receptori H1 arată că bilastina are o afinitate moderată de mare pentru receptorii histaminergici H1, cu valori de 3 ori mai mari decât cele de cetirizină și de 5 ori mai mari decât cele de fexofenadină. Aceste studii au arătat, de asemenea că, la o concentrație ridicată, bilastina nu prezintă afinitate pentru celelalte 30 receptori care au fost evaluate (inclusiv receptorii muscarinici), nici pentru celelalte subtipuri de receptori histaminici H2, H3 și H4. Bilastina se leagă în mod specific și selectiv de receptorii histaminici H1. Această legare puternică și de lungă durată de receptor este responsabil pentru capacitatea bilastinei de a inhiba principalele efecte derivate din celulele mastocite, eliberarea de histamină. În modele experimentale bilastina a demonstrat o excelentă activitate dependentă de doză, când se administrează pe cale orală sau intravenoasă, întotdeauna mai mare decât cea a fexofenadinei și, în anumite modele, de asemenea, mai mare decât cea a ceterizinei.

În cursul timpului a efectelor bilastine 20 mg, cetirizina 10 mg, fexofenadina 120 mg și placebo împotriva creșterii indusă de alergen în secreția nazală în Challenge Chamber din Viena. Subiecții au fost expuse la 6 h de provocare alergen în ziua 1, urmată de o continuare 4 h de provocare cu aceeași concentrație de alergen pe zi 2 . Medicamente au fost administrate oral o singură dată, 2 ore de la începerea expunerii la alergeni în ziua 1. Ziua 2 a evaluat efectele de droguri între 22 și 26 ore după administrare.

2.6.3. Proprietăți farmacocinetice

Distribuție

Bilastina prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze studiat (5 – 220 mg), cu o variabilitate interindividuală scăzută. Distribuția bilastinei are un volum aparent de distribuție de 1,29 l / kg, și are un timp de înjumătățire de 14,5 ore. Se distribuie în țesuturi după un model cu două compartimente.

Cu toate acestea, există un țesut sau organ la care nu se poate ajunge bilastina: sistemului nervos central (SNC). Prin distribuția autoradiografică studiile efectuate pe șobolani cu bilastină arată lipsa de radioactivitate în SNC. Acest lucru sugerează că bilastina nu traversează bariera hematoencefalică (BHE). Absența unor niveluri de bilastină din SNC poate fi explicată prin faptul că bilastina este un substrat pentru gp-P, un sistem de transport multidrog eflux care există, de asemenea, în BHE și care limitează accesul de droguri în anumite țesuturi și reglează biodisponibilitatea acestuia.

Absorbția

Excelent de activitate antihistaminic și antialergi derivă din proprietățile fizico-chimice ale bilastinei care permit compusului să fie rapid absorbit de absorbție fiind liniar.

Bilastina se absoarbe rapid după administrarea orală cu o durată de timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime de aproximativ 1,3 ore. Nu s-a observat acumulare. Studiile in vitro și in vivo au evidențiat faptul că bilastina este un substrat al Pgp și OATP Pe baza studiilor in vitro, nu se așteaptă ca bilastina să inhibe următorii transportori în sistemul circulator: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, și NTCP, în timp ce a fost observată numai o inhibare medie pentru P-gp, OATP2B1 și OCT1, având IC50 ≥300 μM mult mai mare decât Cmax plasmatică, calculată clinic și, de aceea, aceste interacțiuni nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, pe baza acestor rezultate inhibarea de către bilastină a transportorilor prezenți în mucoasa intestinală, de exemplu P-gp, nu poate fi exclusă.

Bilastina nici nu a indus, nici nu a inhibat activitatea izoenzimelor CYP450 în studiile in vitro. Într-un studiu de bilanț de masă efectuat la voluntari sănătoși, după administrarea unei doze unice de 20 mg de 14C-bilastină, aproape 95% din doza administrată a fost regăsită în urină (28,3%) și fecale (66,5%) sub formă de bilastină nemodificată, confirmând faptul că la om bilastina nu este metabolizată semnificativ. Timpul de înjumătățire mediu calculat la voluntarii sănătoși a fost de 14,5 ore. 96% din doza administrată a fost eliminată în 24 de ore și 72 de ore a fost complet eliminat din urină.

Bilastine este cel mai rapid absorbit, cu lipsa de alimente, și atinge concentrația plasmatică maximă de 220 ng / ml la aproximativ 1 oră după administrarea atât unică și multiplă. Absorbție scade, cu un mic dejun bogat în grăsimi sau în suc de fructe, și estimat biodisponibilitatea orală la nivel mondial este de aproximativ 60%. Bilastina are o farmacocinetică lineară pentru 2.5 – 220 mg doze la subiecți adulți sănătoși, fără dovezi de acumulare, după 14 zile de tratament.

Metabolism

Bilastina nu are nevoie să se supună orice transformare de metabolism pentru a deveni activ. Studii de evaluare a metabolismului de bilastină au fost efectuate în mai multe modele, cu culturi de celule (celulele Caco-2, hepatocite și microsomi hepatici) și, de asemenea, cu animale experimentale. Din rezultatele acestor studii se poate concluziona că bilastina nu este metabolizat și nu inhibă sau induce activitatea izoenzimelor CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 și 3A4. Bilastina nu se metabolizează în mod semnificativ la om și este eliminat în mare parte neschimbat atât prin urină cât și prin fecale.

Nu au fost observate diferențe în farmacocinetica bilastinei cu privire la sex sau vârstă, cu excepția pentru cea mai mare valoare a concentrației maxime plasmatice (Cmax) s-a observat la femeile tinere (între 18-35 de ani).

Pacienți cu insuficiență renală:

Într-un studiu cu subiecți cu insuficiență renală ASC 0- medie (DS) a crescut de la 737,4 (± 260,8) ng x hr/ml la subiecții fără insuficiență renală (RFG: > 80 ml/min/1,73 m2) la: 967,4 (± 140,2) ng x hr/ml la subiecții cu insuficiență renală ușoară (RFG: 50-80 ml /min/1,73 m2), 1384,2 (± 263,23) ng x hr/ml la subiecții cu insuficiență renală moderată (RFG: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), și 1708,5 (± 699,0) ng x hr/ml la subiecții cu insuficiență renală severă (RFG: < 30 ml/min/1,73 m2). Timpul de înjumătățire mediu (DS) al bilastinei a fost 9,3 ore (± 2,8) la subiecții fără insuficiență renală, 15,1 ore (± 7,7) la subiecții cu insuficiență renală ușoară, 10,5 h (± 2,3) la subiecții cu insuficiență renală moderată și 18,4 h (± 11,4) la subiecții cu insuficiență renală severă. Excreția urinară de bilastină a fost practic completă după 48-72 de ore la toți subiecții. Aceste modificări farmacocinetice nu se așteaptă să aibă o influență importantă clinică asupra siguranței bilastinei, deoarece concentrațiile plasmatice de bilastină la pacienții cu insuficiență renală sunt situate în intervalul de siguranță pentru bilastină.

Pacienți cu insuficiență hepatică:

Nu există date de farmacocinetică la subiecții cu insuficiență hepatică. Bilastina nu este metabolizată la om. Deoarece rezultatele studiului efectuat la pacienți cu insuficiență renală indică faptul că eliminarea renală reprezintă o contribuție majoră la eliminare, excreția biliară se așteaptă să fie doar marginal implicată în eliminarea bilastinei. Modificările funcției hepatice nu se așteaptă să aibă o influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii bilastinei.

Pacienți vârstnici:

Sunt disponibile doar date limitate la subiecții cu vârsta peste 65 de ani. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește farmacocinetica bilastinei la vârstnici comparativ cu subiecții tineri.

Administrare:

Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste): 20 mg (un comprimat) o dată pe zi pentru ameliorarea simptomelor rinoconjunctivitei alergice sezoniere și perene și urticariei.

Comprimatul trebuie administrat doar pe cale orală cu o oră înainte sau cu două ore după ingestia de alimente sau de sucuri de fructe. Se recomandă să luați doza zilnică într-o singură priză.

Vârstnici: nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții vârstnici. Există experiență limitată la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Copii cu vârsta sub 12 ani: siguranța și eficacitatea bilastinei la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost încă stabilită. Pe baza datelor de la adulți, s-a estimat că doza pentru copii cu vârsta între 2 și 12 ani ar trebui să fie de 10 mg pe zi și 5 mg pe zi, pentru copii sub vârsta de doi ani, dar studii există în prezent în curs de desfășurare pentru a confirma această doză.

Insuficiență renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Insuficiență hepatică: nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică. Deoarece bilastina nu este metabolizată și calea sa principală de eliminare este clearance-ul renal, nu se așteaptă ca în cazul insuficienței hepatice să determine creșterea expunerii sistemice peste limita de siguranță. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Fertilitate: Datele clinice sunt limitate sau absente. Un studiu la șobolani nu a evidențiat niciun efect negativ asupra fertilității.

Sarcină: Datele privind utilizarea de bilastină la femeile gravide sunt limitate sau absente.

Studiile la animale nu evidențiază efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere, nașterii sau dezvoltării post-natale. Ca măsură preventivă, este de preferat evitarea utilizării Borenar în timpul sarcinii.

Alăptare: Nu se cunoaște dacă bilastina se secretă în laptele uman. Secreția de bilastină în lapte nu a fost studiată la animale. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Borenar trebuie luată ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului cu bilastină pentru mamă.

Bilastina (Borenar) este un antagonist non-sedativ blocând activitatea receptorilor H1 (antihistaminic) elaborat în forma de dozare de tablete orale și sunt indicate pentru tratamentul rinitei alergice (sezoniere și perene) și urticarie. Mai multe studii clinice au fost efectuate pentru a determina eficacitatea și siguranța bilastine. Scopul acestui studiu a fost de a studia biodisponibilitatea absolută a bilastine la om. Doisprezece adulți de sex masculin și feminin au fost recrutați într-un singur centru pentru un studiu randomizat, cu doză unică, deschis, controlat studiu încrucișat cu două brațe, cu o perioadă de eliminare de 14 zile minime între cele două doze unice. S-au administrat două doze unice de bilastină: o tabletă orală de 20 mg și o formulare intravenoasă de 10 mg. Probe de sânge și urină au fost colectate între 0 și 72 de ore după fiecare administrare. Studiul clinic a fost realizat în asigurarea calității și sistemele de control al calității, cu proceduri standard de operare pentru a se asigura că studiul a fost realizat și datele generate în conformitate cu protocolul, bunelor practici clinice standarde de practică.

Rezulatul acestei metode : biodisponibilitatea orală a bilastinei a fost de 60.67%, cu un interval de încredere de 90% parametrică 53.79-67.56. Concentrația maximă de bilastină fost măsurat la 1,31 h, după administrarea orală. Parametrii farmacocinetici au fost similare cu cele observate în studiile anterioare. Toleranța la tratament a fost bine, fără evenimente adverse legate de medicația din studiu. Astfel absorbția de bilastină după administrare orală la subiecți sănătoși a fost rapid. Biodisponibilitatea absolută a fost moderat.

Durata tratamentului:

În cazul rinitei alergice tratamentul trebuie limitat la perioada de expunere la alergeni. În cazul rinitei alergice sezoniere tratamentul poate fi întrerupt după dispariția simptomelor și reluat după reapariția lor. În cazul rinitei alergice perene tratamentul poate continua pe întreaga perioada de expunere la alergen. În cazul urticariei, durata tratamentului depinde de tipul și durata acesteia, precum și de evoluția simptomelor.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă bilastină sau la oricare dintre excipienți.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Siguranța și eficacitatea bilastinei la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost încă stabilită.

La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, administrarea concomitentă cu inhibitori ai glicoproteinei P, cum sunt ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, ritonavir sau diltiazem, poate crește concentrația plasmatică de bilastină și astfel să crească riscul de reacții adverse ale bilastinei. De aceea, administrarea concomitentă de bilastină cu inhibitori ai P-glicoproteinei trebuie evitată la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă.

Interacțiuni medicamentoase și efecte alimentare

Interacțiune cu alimente: alimentele reduc semnificativ biodisponibilitatea orală a bilastinei cu 30%. Biodisponibilitatea este diminuat atunci când este administrat împreună cu alimente bogate în grăsimi și cu substanțe care modifică activitatea de transportor membrană. Într-un studiu care a implicat voluntari sănătoși, s-a observat o reducere cu 30% a biodisponibilității atunci când era administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi și o reducere de 25%, atunci când masa a avut un conținut de grăsime standard.

Interacțiune cu suc de grapefruit: Acest suc de fruct interacționează cu peste 200 de medicamente. El blochează descompunerea medicamentelor și împiedică eliminarea lor, precum și a toxinelor. Sucul de grapefruit este un inhibitor al enzimei CYP3A4 și implicată în metabolizarea multor medicamente.

Administrarea concomitentă de bilastină 20 mg și suc de grapefruit a scăzut biodisponibilitatea bilastinei cu 30%. Acest efect poate fi valabil și în cazul altor sucuri de fructe. Gradul scăderii biodisponibilității poate înregistra variații în funcție de producător și de fructe. Mecanismul acestei interacțiuni constă în inhibarea OATP1A2, un transportor pentru care bilastina este substrat. Medicamentele care constituie substraturi sau sunt inhibitori OATP1A2, cum ar fi ritonavir sau rifampicina pot, de asemenea, avea un potențial de scădere a concentrației plasmatice a bilastinei.

Interacțiune cu ketoconazol și eritromicină: Administrarea concomitentă de bilastină și ketoconazol sau eritromicină au determinat creșterea ASC pentru bilastină de 2 ori și Cmax de 2-3 ori. Aceste modificări pot fi explicate prin interacțiunea cu transportorii prin mecanism de eflux la nivel intestinal, deoarece bilastina este un substrat pentru P-gp și nu este metabolizată. Aceste modificări nu par să afecteze profilul de siguranță al bilastinei și ketoconazolului, respectiv, eritromicinei. Alte medicamente care sunt substraturi sau inhibitori ai P-gp, cum sunt ciclosporinele, au potențialul de a crește concentrația plasmatică a bilastinei.

Interacțiune cu diltiazem: Administrarea concomitentă de bilastină 20 mg și diltiazem 60 mg a determinat creșterea Cmax de bilastină cu 50%. Acest efect poate fi explicat prin interacțiunea cu transportorii prin mecanism de eflux la nivel intestinal (vezi pct.5.2) și nu pare să afecteze profilul de siguranță al bilastinei.

Interacțiune cu alcool: Performanța psihomotorie după administrarea concomitentă de alcool și 20 mg de bilastină a fost similară cu cea observată după ingestia de alcool și placebo.

Interacțiune cu lorazepam: Administrarea concomitentă de bilastină 20 mg și lorazepam 3 mg timp de 8 zile nu a potențat efectele lorazepam de deprimare a SNC.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Un studiu efectuat pentru evaluarea efectelor bilastinei asupra capacității de a conduce vehicule a demonstrat că tratamentul cu 20 mg nu a afectat capacitatea de a conduce. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că, în cazuri foarte rare, unele persoane pot prezenta o stare de somnolență care le poate influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Evaluarea de toleranță neurologic a fost realizat cu studii specifice pentru evaluarea apariția somnolență / sedare și efectul asupra atenției în timpul deplasării unui vehicul în urma tratamentului cu bilastină. Efectul sedativ de antihistaminice din prima generație este cunoscut, care, în unele cazuri, a dus aceste medicamente să fie utilizate ca sedative. Într-un studiu cu voluntari sănătoși cu doze repetate de bilastină de trei concentrații diferite (20, 40, și 80 mg) după 7 zile de tratament și cu o perioadă de eliminare de 15 de zile între administrarea programată. O evaluare a fost făcută de efectele asupra funcției psihomotorii (activitatea motorie, percepție, atenție, integrarea asociativ) și starea de spirit. Cu 20 și 40 de mg de doze de bilastineă, nu s-au observat modificări în parametrii evaluați, în schimb modificările au fost observate cu cea mai mare doza (80 mg), la evaluarea unor parametri obiectivi.

Reacții adverse

Numărul de evenimente adverse prezentate de pacienții care suferă de rinoconjunctivită alergică sau urticarie idiopatică cronică tratați cu bilastină 20 mg din studiile clinice a fost comparabilă cu cel de la pacienții care primesc placebo (12,7% față de 12,8%). Reacții adverse cel mai frecvent raportate de către pacienții care au primit bilastină 20 mg în studiile clinice de fază II și III au fost cefalee, somnolență, amețeli și oboseală. Aceste evenimente adverse au survenit cu o frecvență comparabilă cu cea de la pacienții care primesc placebo.

Frecvențele se clasifică după cum urmează:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 și <1/10)

Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100)

Rare (≥1/10000 și <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvență necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile)

Reacțiile adverse rare, foarte rare și cele cu frecvență necunoscută nu au fost incluse în tabel.

Toxicitate

În diverse studii efectuate în dezvoltarea preclinice a bilastine, nici o toxicitate semnificativă a fost demonstrată. Toxicitatea acută a bilastine a fost investigat prin administrarea orală și intravenoasă la șoareci și șobolani. După administrarea orală de 5000 și 2000 mg / kg la șoareci și șobolani, respectiv, fără mortalitate a fost observată în oricare dintre cele două specii. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă, doza letală pentru 50% din animale a fost de 33 mg / kg pentru șoareci și 45-75 mg / kg pentru șobolani.

În studiile de toxicitate cronică de bilastine administrat oral și intravenos, nu au fost observate semne de toxicitate nici într-un organ,nu au observat efecte asupra fertilității, fie la toxicitate embrio-fetală sau teratogenitate, s-au observat în studiile efectuate pe soareci și pe iepuri.

Ca parte a programului de dezvoltare bilastine, și cum a fost mandatată de către autoritățile de reglementare, mai multe studii au fost efectuate cu bilastine oral la diferite specii de animale pentru a evalua profilul de toxicitate. Analizele cinetice efectuate în tandem pentru a evalua expunerea sistemică, diferențele de gen, și proporționalitatea dozei la diferitele specii de animale au indicat că animalele au fost sistemic expuse la bilastine în timpul tratamentului. Studiile de toxicitate cu doze repetate la câini Beagle (52 săptămâni) și la șobolani și șoareci (13 săptămâni) a arătat că bilastine la doze de până la 2000 mg / kg / zi nu a fost asociat cu o mortalitate, efecte oculare, sau noduli / maselor. De asemenea, nici leziuni neoplazice bilastine asociate au fost observate la șobolani și șoareci după 104 săptămâni de tratament cu bilastine în doze de până la 2000 mg / kg / zi. În general, semnele clinice bilastine legate, modificări de greutate, consumul de produse alimentare, chimie clinică, hematologie, și macro-și concluziile microscopice au fost de ordin redus și reversibile, cu efecte prezenta doar la cele mai mari doze administrate. Bilastine (până la 1000 mg / kg / zi) a fost bine tolerat la șobolanii / care alăptează și la puii lor și generațiile ulterioare. În ceea ce privește efectele asupra dezvoltării embriofetale la iepuri, bilastine la 400 mg / kg / zi (doza cea mai mare evaluat) a fost evaluat ca fiind de nivelul efecte adverse Nu există observate. În general, bilastine a demonstrat un profil favorabil de toxicitate în toate modelele animale investigate și la doze mai mari decât doza umană zilnică recomandată corespunzător.

Când au fost efectuate studii pe oameni în timpul evaluării eficacității bilastine în tratamentul rinitei alergice urticarie și cronice, tolerabilitatea a fost studiat în raport cu un placebo și alte antihistaminice (Levocetirizina, desloratadina, și cetirizina), și de cele mai multe date corespund la doza terapeutică de 10 mg pe zi.

Bilastina este autorizat în Statele Membre ale Spațiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale:

Lendin 20 mg este denumirea comercială a bilastinei , prezentă pe piața farmaceutică din Ungaria. Cutia conține treizeci de comprimate, sunt comprimate biconvexe albe, de formă ovală, cu linie mediană. Ambalajul primar al comprimatelor este constituit de folie, blister de aluminiu, cel secundar cutie de carton.

3. Parte experimentală

Metode potențiometrice de analiză

Se clasifică în

metode potențiometrice directe (statopotențiometria)

metode potențiometrice indirect (titrări potențiometrice)

3.1. Titrarea potențiometrică

Metoda potențiometrică folosește pentru determinarea concentrației ionilor, măsurători de tensiune electromotoare, creată între doi electrozi diferiți.

Titrarea potențiometrică se bazează pe folosirea ca indicator in reacțiile de

titrare, a unui electrod polarizat, ale cărui variații de potențial se modifică în funcție de reactivul adăugat sau în raport cu ionul de titrat.

Titrarea potențiometrică este o metodă obiectivă care folosește drept indicator al punctului de echivalență modificarea potențialului unui electrod reversibil față de o anumită specie de ioni din soluția de studiat. Deoarece practica pune la dispoziție o serie de electrozi reversibili față de anumite specii de ioni, metoda potențiometrică găsește aplicații la titrarea mai multor sisteme: reacții de neutralizare; reacții de oxido-reducere; reacții de precipitare; reacții cu formare de complecși.

Titrarea potențiometrică este o metodă mai sensibilă decât titrarea chimică care se bazează pe indicarea chimică a punctului de echivalență. Indicarea potențiometrică este aplicabilă și la soluții tulburi sau colorate, la care indicarea chimică nu se poate aplica. În titrările potențiometrice, reacția de titrare este urmărită prin măsurarea potențialului unui electrod indicator adecvat, în scopul determinării punctului de echivalență. Din variația potențialului, cu ajutorul unor electrozi se determină și se calculează concentrația analitului, volumul exact de titrant pentru reacția cercetată, volum din care se poate determina concentrația analitului.

Aparatură

Pentru măsurătorile de potențial se utilizează pH-metre sua titrimetre care pot să fie și automate și care pot să determine direct concentrația substanțelor analizate.

Celula de titrare este alcătuită dintr-un electrod de referință, punte salină, soluția de analizat, electrod indicator.

Tipuri de electrozi utilizați în metodele potențiometrice de analiză

În metodele potențiometrice sunt preferați electrozi cu răspuns nerstian. În cazul în care electrodul folosit nu posedă un astfel de răspuns se efectuează etalonarea prealabilă a electrodului.

Electrozi de speța I , sunt confecționați din metale pure (Ag, Zn, Sn, Pb, etc.), ele se găsesc în echilibru cu ionii lor dintr-o soluție sau a unui complex solubil. Se reprezintă convențional prin semicelula M/Mz+

Electrozi de speța II-a , sunt confecționați dintr-un metal aflat în contact cu o sare greu solubilă a ionilor săi, imersat într-o soluție a sării greu solubile. Se reprezintă convențional prin semicelula M,MX/Xz-. Cei mai utilizați electrozi de speța a II-a în practica analitică sunt electrodul de calomel, electrodul de AgCl. Ele pot fi folosite ca și electrozi de referință iar și ca senzori pentru determinarea ionilor de clorură.

Electrozii de speța a III-a , sunt confecționați dintr-un metal aflat în contact cu o sare greu solubilă a acestui metal și cu o sare greu solubilă a altui metal, dar cu anion comun. Tot sistemul este imersat într-o soluție a sării celui de-al doilea metal. Se reprezintă convențional prin semicelula M,MX,M`X/M`n+. Exemple de electrozi de speța a III-a electrodul de oxalat, electrodul de EDTA.

Electrozii inerți redox , sunt confecționați din metale nobile (Au, Pt, Pd) sau din carbon (grafit). Electrozii inerți redox preiau potențialul redox al unui sistem chimic existent într-o soluție, în care se introduc, de exemplu (Pt), Fe2+,Fe3+ .

Electrozi de referință

Sunt electrozi al căror potențial este cunoscut, constant și independent de concentrația analitului în soluție. Sunt utilizați la determinarea potențialuluinelectrozilor indicatori. Electrozi de referință cei mai utilizați sunt: electrodul de calomel saturat, electrodul de argint/clorură de argint.

Electrodul saturat de calomel (ESC) este format din mercur, soluție saturată de calomel, Hg/Hg2Cl2 și o soluție de KCl.

Electrodul de argint/clorură de argint este constituit dintr-un fir de argint pur, acoperit cu un strat de AgCl și introdus într-o soluție saturată de KCl sau HCl.

Electrozi indicatori

Se folosesc în special electrozi ion selective (EIS), pentru determinarea ionolor de hidrogen, respective pH-ului și a ionilir metalici sau unor anioni organic, inclusive substante medicamentoase.

De asemenea se mai folosesc electrozi membrană și în special cu membrană modificată, se pot utilize și la determinarea unor molecule medicamentoase.

Electrozii ion selective se pot clasifica în funcție de natura membrane selective și sensibile.

EIS cu membrană rigidă, respective cu matrice rigidă cum este de exemplu, electrodul de sticlă, sensibil pentru ionii de hidrogen, sau unele membrane de sticlă sensibile pentru ionii Li+, Na+, K+, Ag+, Cs+, Rb+, Tl+, etc.

EIS cu membrană solidă care la rândul ei poate fi:

omogenă, formată din topituri, monocristal, ceramică, ce constă dintr-un precipitat sinterizat, presat în formă de pastilă

heterogenă impregnată, pe suport ceramic impregnat, pe celuloză impregnată, pe grafit

heterogenă înglobată în parafină, în colodiu, cauciuc siliconic, parafină, nujol, pastă de carbon (încorporat în parafină, silicon), policlorură de vinil, polietenă, acrilamidă, poliacrilamidă.

EIS cu membrană lichidă, cu grupe ionice, schimbătoare de ioni, cu liganzi neutri, cu transportori neutri, deci cu ionifori, care sunt încorporați într-o matrice polimeră inertă sau sticlă sinterizată.

Electrodul de sticlă

Este folosit frecvent în titrările acido-bazice. Membrana de sticlă are proprietăți de schimbător de ioni și este constituită dintr-o sticlă silicatică. În vederea compactizării electrodului de sticlă, pentru simplificarea măsurării și pentru utilizarea unui volum de soluție cât mai mic s-au construit electrozi de sticlă combinați, în care este inclus atât electrodul de referință cât și electrodul indicator.

În cazul titrării potențiometrice se determină diferența de potențial. Este o metodă de determinare a concentrației unei probe necunoscute bazată pe urmărirea variației potențialului unui electrod indicator aflat în proba de analizat, variație apărută din cauza adaosului unui titrant. Se determină variația diferenței de potențial dintre electrodul de indicator și cel de referință, după fiecare adăugare a unui anumit volum de titrant. Pentru realizarea ecestei determinări se formează o celulă electrochimică, care este compusă dintr-un electrod indicator, electrod de referință și electrolitul ce conține ionul de determinat.

Potențialul se exprimă cu ajutorul ecuației Nernst, pentru un sistem redox

E = E0 + RT/nF ln aox/ared

E0 – potențial standard al electrodului

R – constanta gazelor (8,313 J)

T – temperatura absolută

F – numărul lui Faraday (96496 coulombi)

n – număr de electroni schimbați

aox și ared – activitățile speciilor oxidate, respective reduse

Mărimea potențialului de electrod nu se poate măsura experimental direct, numai în raport cu un electrod de referință, care are o valoare cunoscută, independentă e concentrația analitului. Electrodul indicator își modifică potențialul în funcție de activitatea ionilor din soluție. Practic se măsoară diferența de potențial dintre cei doi electrozi, se măsoară tensiunea electrică a celulei electrochimice.

În practică sunt utilizate pe larg titrări potențiometrice acido-bazice, redox, de precipitare și de complexare. Punerea la punct a unei titrări pe cale electrochimică implică parcurgerea a două etape:

Alegerea reacției chimice folosită, asigurarea condițiilor optime de lucru

Alegerea adecvată a metodei electrochimice.

O titrare potențiometrică se poate realize dacă, viteza de reacție este atât de mare încât determinarea să se realizeze rapid, dacă reacția este cantitativă, dacă nu există reacții secundare și dacă se cunoaște stoechiometria reacției. Titrarea potențiometrică este mai exactă decât potențiometria direct, datorită incertitudinilor implicate în măsurătorile de potențial.

Determinarea volumui de echivalență se poate realiza fie printr-o metodă grafică, fie printr-o metodă algebrică, prin metoda Hosteller și Roberts. Metoda grafică constă în reprezentarea grafică a forței electromotoare, variația tensiunii celulei electrochimice utilizate, față de volumul de titrant adăugat, astfel se obține curba de titrare. Forma curbei de titrare potențiometrică depinde de constituția ecestei celule. Astfel, dacă celula electrochimică este format dintr-un singur electrod indicator și un electrod de referință, curba de titrare este sigmoidă și prezintă un salt, în jurul punctului de echivalență. În cazul în care celula conține doi electrozi indicatori (unul polarizat anodic, celălalt catodic) curba de titrare va prezenta un maxim foarte ascuțit.

Punctul de echivalență poate fi determinat cu precizie mai bună dacă în locul curbei normale, sigmoidă se folosește derivate I-a sau a II-a. Astfel, punctual de echivalență de pe curb ace prezintă prima derivată, corespunde maximului derivatei.

Se execută analiza cantitativă și calitativă a bilastinei din comprimate de Borenar și Lendin.

3.1.1. Analiza calitativă a bilastinei din comprimatele de Borenear 20 mg și Lendin 20 mg

Uniformitatea masei: se cântăresc 5 comprimate de Borenar și Lendin, se calulează masa medie (Mmedie) a unui comprimat după care se determină masa individuală a fiecărui comprimat.

Calcule

Borenar

M1 = 0,1255 g

M2 = 0,1222 g

M3 = 0,1267 g

M4 = 0,1231 g

M5 = 0,1271 g

Mmedie = M1+…+ M5/5 = 0,6246/5 = 0,12492 g (masa medie a unui comprimat)

Lendin

M1 = 0,1260 g

M2 = 0,1250 g

M3 = 0,1246 g

M4 = 0,1263 g

M5 = 0,1266 g

Mmedie = M1+…+ M5 / 5 = 0,6285 g / 5 = 0,1257 g

Tabel abaterea admisă pentru uniformitatea masei comprimatelor

0,12492 g…………………100%

x………………………………10%

x=0,12492 · 10 / 100 = 0,012492 g

Se determină intervalul corespunzător abaterilor unui comprimat.

0,12492 ± 0,012492 = 0,137412 g

= 0,112428 g

Comprimatele cu bilastină, cu denimirea de Borenar și Lendin nu depășesc abaterile admise pentru uniformitatea masei comprimatelor.

Analiza cantitativă a bilastinei

3.1.2.1. Determinarea bilastinei prin metoda titrării volumetrice cu NaOH 0,01N a soluției de bilastină

Utilizarea metodelor chimice în analiza și controlul medicamentelor este destul de actuală, aceste metode fiind accesibile, ieftine, destul de exacte și sensibile, permit determinarea cantitativă după partea activă a moleculei de substanță.

Titrimetria (volumetria) este o metodă chimică de analiză, în care analitul se dozează prin măsurarea volumului de reactiv de concentrație cunoscută care se aduce în cantitate stoechiometrică peste soluția probei de analizat. Concentrația analitului se calculează pe baza ecuației reacției chimice, ținând cont de volumul de soluție titrantă consumat și de masele relative ale reactanților. Punctul de echivalență corespunde volumului de titrant echivalent cantității de substanță analizată în probă.

Determinarea punctului de echivalență se face prin intermediul unui indicator de culoare. La punctul de echivalență are loc transformarea rapidă a culorii, schimbare sesizabilă și cu ochiul liber. În cazul soluției cu bilastină ca indicator se folosește fenolftaleina.

Titrarea directă constă în aducerea soluției titrante din biuretă peste soluția probei de analizat până la punctul final, determinat vizual sau cu ajutorul unui instrument. Procedeul se aplică atunci cînd reacția decurge stoechiometric, cu viteză mare, produsul reacției este stabil și există un indicator care permite evidențierea punctului final al titrării.

Comprimatele folosite la determinarea calitativă se pun într-un mojar și se triturează. Se cântăresc. Din pulberea obținută se cântăresc 0,1105g, aceasta se dizolvă în 10ml apă distilată și se adaugă 1-2 picături de fenolftaleină. Titrăm cu soluție de NaOH 0,01N până la apariția culorii roz persistent.

Bilastina având o grupare carboxilică, reacționează cu NaOH și sodiu atacă restul de carboxil, astfel se obține o sare de sodiu a bilastinei.

Calcule

Până la punctul de echivalență s-a consumat 3,79ml soluție NaOH 0,01N

Volumul de soluției de NaOH consumat se transformă in g.

Vs =

md = Cm · M · Vs = 0,01 40 3,79 = 1,516 mg NaOH

Mbilastină = 463,61 MNaOH = 40

463,61…………………….40

X…………………………..1,516 mg

X = 17,57 mg bilastină în masa de pulbere luată în lucru.

0,1105 g ………………17,57 mg bilastină

0,12492………………..X

X = 19,86 mg bilastină / comprimat

3.1.2.2. Determinarea bilastinei prin metoda titrării potențiometrice

Prepararea și stabilirea factorului soluției de NaOH 0,1mol/l

Factorul de molaritate unei soluții arată de câte ori o soluție volumetrică de molaritate aproximativă este mai concentrată sau mai diluată decât soluția de molaritate exactă. Titrul soluției reprezintă cantitatea de substanță exprimată în g care este dizolvată în 1000 ml soluție.

Se cântăresc 5 g NaOH sub formă de granule pe o sticlă de ceas. Se spală suprafața substanței solide cu apă distilată până cănd rămâne aproximativ 4 g. Se aduce repede hidroxidul de sodiu în sticla ce conține apă distilată proaspăt fiartă și răcită după care se completează volumul la 1000 ml. Se pune dopul pe sticlă și se agită pentru dizolvarea completă și omogenizare. Soluția astfel pregătită este aproximativ decinormală. La stabilirea titrului acestei soluții se utilizează ca etalon primar acidul oxalic.

Factorul de molaritate al acestei soluții astfel: 0,1 g acid oxalic se dizolvă în 25 ml apă proaspăt fiartă și răcită. Se adaugă 0,1 ml fenolftaleină soluție și se titrează cu NaOH 0,1 mol/l până la colorație roz.

Pe baza cantității de acid oxalic cântărită și volumul de bază consumat se calculează titrul și factorul soluției de NaOH.

T = a · 40 / V · 63,034

F = a · 1000/V · 6,3034

unde, a = cantitatea de acid oxalic cântărită, în g

V = volumul soluției de NaOH 0,1 mol/l folosit la titrare, în ml

Aceleași operații se repetă de 2-3 ori și se completează un tabel cu valorile obținute. Din valorile obținute se calculează media, care se folosește la calcule.

Valoarea factorului mediu

F = a · 1000 / V · 6,3034, unde

a = cantitatea de acid oxalic cântărită, în g

V = volumul soluției de NaOH 0,1 mol/l folosit la titrare, în ml

F1 = 0,1012 ·1000 / 16,18 · 6,3034 = 101,2 / 101,98 = 0,9923

F2 = 0,0998 · 1000 / 16,01 · 6,3034 = 99,98 / 100,91 = 0,9907

F3 = 0,1010 · 1000 / 16,16 · 6,3034 = 101 / 101,91 = 0,9910

Fmediu = (0,9923 · 0,9907 · 0,9910) / 3 = 0,9913

Pentru executarea titrării potențiometrice se cântăresc la balanța analitică 0,07g pulbere de comprimate cu bilastină, care se dizolvă în celula de titrare prin adăugarea a aproximativ 50ml apă distilată. Se răcește. Se introduce magnetul de agitat în pahar. Se așează celula de titrare pe plita unui agitator magnetic. Pentru etalonarea aparatului se folosește drept electrod indicator al activității ionilor de hidrogen electrodul de sticlă și ca electrod de referință electrodul de calomel. Electrozii se așează în stativ, iar fișele acestora se introduc în bornele aparatului. În celula de titrare se introduc electrozii (electrodul de calomel și electrodul de sticlă). Se conectează electrozii la milivoltmetru. Biureta se umple cu soluția reactivului de titrare.

Astfel se începe titrarea cu NaOH 0,1N cu pasul titrării de 0,2ml și aproape de punctual de echivalență cu 0,1ml.

După fiecare adaos de bază se așteaptă câteva secunde pentru stabilizarea indicației milivoltmetrului, se citește și valoarea se trece într-un tabel în funcție de volumul adăugat. Titrarea se continuă până se observă o creștere bruscă a potențialului, după care se mai adaugă 2-3ml NaOH 0,1N.

Determinarea volumului de echivalență se poate realiza fie prin metoda grafică sau prin metoda balgebrică. Grafic se reprezintă valorile din table, se trasează tangentele la curbe și diagonala paralelogramului format care intersectează în punctual de echivalență.

Graficul curbei sigmoidale a titrării potențiometrice

Derivata de ordinul I a curbei sigmoidale

Calcule

Mbilastină = 463,61 MNaOH = 40

Mbilastină……………………………. MNaOH

100 mg…………………………………..X

463,61 g bilastină……………………………..40 g NaOH

100 mg bilastină………………………………..X

X=8,62 mg NaOH

Calculăm câți ml de NaOH avem nevoie pentru determinarea cantității de soluție de hidroxid de sodiu necesară.

= din ecuație avem nevoie de valoarea

Vs = = = 2,156 · 10-3 l = 2,156 ml NaOH soluție

Se calculează câți mg de bilastină conține cantitatea de probă (0,07g) luată în lucru.

unui comprimat raportat la concentrația unui comprimat de Borenar.

0,12492 g…………………………….20 mg

0,07 g…………………………………..X

X = 11,207 mg bilastină

Cantitatea necesară pentru 11,207 mg bilastină:

463,61…………………………………40

11,207 mg…………………………..X

X = 0,9669 mg NaOH

Se calculează la câți ml de soluție de NaOH corespunde de 0,9669 mg de NaOH

Vs= = 0,9669 / 4 = 0,2417 ml soluție NaOH 0,1N

0,12492 g……………………………20 mg

0,4949 mg…………………………….X

X = 79,2347 mg bilastină

463,61 mg bilastină…………………..40 mgNaOH

79,2347 mg…………………………….X

X = 6,8363 mg NaOH

Vs = 1,709 ml ,această valoare reprezintă volumul de echivalență.

1,709 ml…………………………………..0,11207 g bilastină

1 ml NaOH 0,1N………………………0,0655 g bilastină

Bilastină g/cpr = V·F·0,0655 · / a ,unde

V = volumul soluției de NaOH 0,1 N la echivalență, ml

F = factorul soluției de NaOH 0,1N

a = cantitatea de pulbere – cmprimate luată în lucru, g

-greutatea medie a unui comprimat, g

Bilastină g/cpr = 1,709·0,9913·0,00655 ·0,12492 / 0,07 = 0,0198 g = 19,8 mg

Determinarea bilastinei prin metodă spectrofotometrică

Determinarea se realizează cu sărurile metalelor Cu, Cr, Na. Aceste metale se regăsesc printre altele în compusul de CuSO4, sarea Reinecke (sarea de amoniu a acidului cromdiaminotetracianic) Cr(NH3)2(SCN)4NH4·H2O și în tetrafenilboratul de sodiu Na[B(C6H5)4]. Aceste trei săruri au fost folosite pentru determinarea spectrofotometrică a bilastinei din comprimatele de Lendin 20 mg.

Bilastina reacționează cu metale conform reacției.

Metodele spectrometrice de analiză constituie o categorie de metode a analitice deosebit de largă și diversă, având aplicație în diferite domenii, în domeniul de industrie chimică, farmaceutică, agricultură, medicină, controlul calității alimentelor și medicamentelor, etc. Spectrometria cuprinde un ansamblu de metode bazate pe folosirea radiației electromagnetice.

Spectrofotometria are aplicație în analiză calitativă, din spectrul de absorbție pot fi deduse informații structural, pe baza vârfurilor de absorbție întâlnite. În analiză cantitativă, amplitudinea absorbției depinde de concentrația substanței.

Lumina este o însumare de radiații electromagnetice, având atât proprietăți ondulatorii cât și corpuscular. Principalele mărimi care caracterizează radiația luminoasă sunt: perioada, lungimea de undă (λ), frecvența (ѵ), viteza de propagare (c), energia fluxului luminous (E), intensitatea undei electromagnetice (I), absorbția luminii, transmisia luminii (T).

Ecuația care stă la baza tuturor determinărilor spectrometrice ține cont de teoria modelului de undă, conform căreia radiația electromagnetic poate fi caracterizată prin lungimea de undă.

E = hѵ = hc/λ = hcῡ

E – energia

h – constanta lui Planck

ѵ – frecvența

λ – lungimea de undă și reprezintă distanța linear dintre două maxime sau minime successive ale undei, înspațiu

c – viteza luminii în mediul în care se propagă

ῡ – număr de undă

Metodele spectrofotometrice se clasifică în patru categorii mari, absorbție, emisie, luminiscență și metode neabsorbtive.

Spectrometria de absorbție moleculară în UV și VIS se bazează pe absorbția radiațiilor luminoase din domeniul respective, de către molecule. Absorbția energiei radiante are ca rezultat trecerea electronilor din stare electronic fundamental, într-o stare excitată. Domeniul UV cuprinde radiații cu λ = 100-380 nm, iar domeniul VIS cuprinde radiații cu λ = 380-780 nm, domeniul IR apropiat λ = 780-2500 nm, IR îndepărtat λ = 2500-15000 nm.

Prin spectrometria de absorbție în ultraviolet și vizibil se realizează o gamă largă de analize calitative și cantitative pentru diferite substanțe care absorb în acest domeniu. Determinările spectrofotometrice de concentrațiese bazează pe modificarea intensității luminii la trecerea prin diferite substanțe colorate, în cazul spectroscopiei VIS sau incolore la spectroscopie UV.

În practică, determinarea spectrofotometrică cuprinde următoarele etape:

Alegerea luminii de undă optime

Prepararea soluției standard

Prepararea soluțiilor etalon

Prepararea probei martor

Prepararea probei de analizat

Efectuarea măsurătorilor

Prelucrarea rezultatelor

Domeniile și culoriile luminii absorbite

Prelucrarea rezultatelor se poate efectua prin calcularea directă a valorii concentrației probei, în cazul în care metoda nu necesită trasarea unei curbe de etalonare. Există cazuri în care este necesară folosirea unei curbe de etalonare.

Principiul aparaturii

Spectrofotometrul este un instrument optic care servește la obținerea spectrelor de emisie sau de absorbție ale substanțelor, cu ajutorul căruia se determină atât lungimile de undă ale liniilor spectrale, cât și intensitățile acestor linii prin comparare cu liniile unui spectru cunoscut.

Spectrofotometrul UV-VIS este compusă dintr-o sursă de radiații, dispozitiv de izolare și selectarea lungimii de undă, compartiment de cuve, fotodetector și un sistem de măsurare, prelucrare și afișare.

Proba lichidă se pune într-o cuvă și asupra ei se trimite un fascicul primar emis de o sursă externă de spectru continuu. Fotonii întâlnesc în calea lor speciile absorbante moleculare, care absorb o parte din radiația incidentă. Puterea radiantă transmisă prin cuvă este măsurată cu ajutorul unui detector optic sensibil în domeniul UV – VIS.

3.2.1. Complexarea bilastinei cu sulfat de cupru

Pulberea de comprimate cu bilastină se dizolvă în apă distilată, după care se amestecă cu soluțiile de săruri a trei diferite metale. Am preparat o soluție de sulfat de cupru 10%, o soluție de 1% din sarea Reinecke și o soluție de tetrafenilborat de sodiu 10%.

În 4 eprubete , în 2 ml apă distilată se dizolvă 10, 20, 30 respectiv 40 mg de bilastină. Pulberea de comprimate nu se dizolvă complet. Soluțiile se filtrează, din filtrant se pune câte 1 ml în eprubete separate, peste care se adaugă câte 1 ml soluție de CuSO4 10%.

Sulfatul de cupru, cunoscut și sub numele de piatră vânătă, este o substanță solidă, o sare a cuprului, sub formă de cristale albastre. Sulfatul de cupru cristalin de culoarea albastră este sarea hidratată, iar cea anhidră este albă, solubil în apă.

Pentru a se stabili posibilele reacții, s-au înregistrat spectrele UV-VIS pentru soluțiile cu CuSO4 10% și bilastină de 10, 20, 30, 40 mg, la 480 nm lungime de undă, în ziua preparării soluțiilor. Se prepară soluție apoasă de CuSO4 de 10%, cristalele se dizolvă complet în apă distilată.

Conform valorilor obținute se trasează curba de etalonare. Această curbă este caracterizată de o valoarea, numită coeficient de corelație, notată cu R. Coeficientul de corelație este o valoare cantitativă ce descrie relația dintre două sau mai multe variabile. El variază între (-1 și +1), unde valorile extreme presupun o relație perfectă între variabile în timp ce 0 înseamna o lipsă totală de relație liniară. Valoriile apropiate de -1 prezintă o linearitate inversă.

Coeficientul de corelație este puterea asocierii dintre două variabile prin măsurarea gradului în care punctele unui grafic se întind de-a lungul unei linii, cu cât punctele sunt așezate mai aproape de dreapta de etalonare, cu atât valoarea coeficientului de corelație este mai aprope de 1.

Dreapta de etalonare pt. BLS cu sulfat de cupru citită în ziua preparării la 480 nm.

După cum reiese și din grafic, punctele nu au o relație lineară bună, sunt îndepărtate de dreapta de etalonare. Valoarea coeficientul de corelație din acestă cauză nu este aproape de 1, graficul cel de sus prezintă R = 0,75172.

Reacția cu CuSO4 nu este o reacție eficientă pentru determinarea concentrației de bilastină din diferite forme farmaceutice. Neavând o relație lineară, nu s-ar putea identifica concentrația bilastinei din forme farmaceutice.

Soluțiile prezintă aceeași aspecte și a doua zi, soluțiiile rămân limpezi, nu se observă schimbare de culoare sau nuanță percepută cu ochiul liber.

Complexarea bilastinei cu sarea Reinecke

Sarea Reinecke este un compus chimic cu formula NH4 [Cr (NCS) 4 (NH3) 2] .0.66 H2O. Se prezintă sub forme de cristale de culoare roșu-închis. Solubil în apă, acetonă, etanol. Atomul de Cr este înconjurată de șase atomi de azot într-o geometrie octaedrică.

Se prepară o soluție de 1% și se adaugă câte 1 ml peste cele patru soluții de bilastină. Se măsoară absorbanța soluțiilor la 450 nm și valorile citite se trec în tabel.

În cazul primei și ultumei soluție apar dificultăți în citirea valorilor. Soluția din prima eprubetă în urma reacției dintre bilastină și sarea Reinecke, soluția obținută se deschide la culoare, astfel spectrofotometrul indică o valoare care tinde spre infinit, pe cât soluția din ultima eprubetă se închide la culoare vizibil, prezintă opalescență, valoarea măsurată tinde spre 0.

A doua zi fiecare soluție prezintă precipitat. Cantitatea precipitatului este direct proporțional cu concentrațiile soluțiilor în bilastină.

Între molecula de bilastină și sarea Reinecke are loc în timp o reacție de precipitare. Din această cauză sarea Reinecke nu se poate folosi la determinarea spectrofotometrică a bilastinei.

Complexarea bilastinei cu tetrafenilborat de sodiu

Tetrafenilboratul de sodiu este un compus organic, o sare în care borul este înconjurat de patru inele de fenil. Conform controlului organoleptic, este o substanță solidă, prezintă cristale de culoarea albă. Compusul este folosit în chimie anorganică și organometalice ca agent de precipitare. Se prepară o soluție apoasă de 10% de tetrafenilborat de sodiu. Sarea de tetrafenilborat nu se dizolvă complet în apă distilată, se filtrează și se procedează la fel ca și în cazul reacțiilor de complexare precedente. Se măsoară absorbanța la 590 nm.

Valorile obținute se trec în tabel.

Se trasează curbele de etalonare, după valorile obținute.

Dreapta de etalonare pt. BLS cu tetrafenilborat de sodiu citită în ziua preparării la 590 nm.

Se observă atât pe grafic, cât și din valoarea coeficientului de colrelație ( R = 0,97509 ), o relație lineară între valori, ceea ce constată faptul că tetrafenilboratul de sodiu se poate utiliza în determinarea bilastinei prin metodă spectrofotometrică.

A doua zi metode se repetă, pentru sesizarea eventualelor schimbări, se obțin valori diferite, trecute în tabelul precedent, și cu o liniaritate diferită față de celelate valori.

Dreapta de etalonare pt. BLS cu tetrafenilborat de sodiu citită a doua zi după preparare la 590 nm.

Valoarea coeficientului de corelație se schimbă, scade ( R = 0,81214 ) față de valoarea din ziua preparării a soluțiilor, punctele de pe grafic nu mai prezintă o relație lineară.

Astfel se înțelege ca soluția de tetrafenilborat de sodiu se poate folosi pentru dozarea bilastinei prin metoda spectrofotometrică, dacă soluția este proaspăt preparată sau cel puțin preparată în ziua respectivă când se utilizează pentru determinare.

În ceea ce privește sărurile ale metalelor Cu, Cr, Na, mai exact dintre sulfatul de cupru, sarea Reinecke și tetrafenilboratul de Na, doar tetrafenilboratul de Na s-a dovedit eficient în determinarea bilastinei cu metoda spectrofotometrică, cu condiția ca soluția să fie proaspăt preperată. Sulfatul de cupru și sarea Reinecke nu s-au dovedit potriviți pentru determinarea bilastinei. Între sarea Reinecke și bilastină are loc o reacție de precipitare.

CONCLUZII

Bilastina este un antihistaminic H1 selectiv de nou generație un medicament antihistaminic pentru ameliorarea simptomelor febrei fânului (strănut, mâncărime nazală, curgerea nasului, obstrucție nazală și ochi roșii, secreție lăcrimală abundentă ) și a altor forme de rinite alergice. Este un antihistaminic non-sedativ, cu durată lungă de acțiune, fără afinitate pentru receptorii muscarinici.

Bilastina prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze studiat (5 – 220 mg), cu o variabilitate interindividuală scăzută. Bilastina nu poate ajunge la sistemul nervos central (SNC), nu trece bariera hemato encefalică, astfel nu produce sedare.

Bilastina se absoarbe rapid și linear în lipsa de alimente, nu se cumulează.

Bilastina nu are nevoie să se supună orice transformare de metabolism pentru a deveni activ.

Alimentele reduc semnificativ biodisponibilitatea orală a bilastinei, de exemplu sucul de grapefuit. Nu este indicat administarea cu ketoconazol și eritromicină.

S-a efectuat determinarea caliativă a produsului Borenar și Lendin 20 mg. În urma efectuării determinării s-a dovedit ca acestea corespund cerințelor referitor la comprimate din Farmacopeea Română ediția X-a.

Comprimatele de Borenar 20 mg corespund din punct de vedere concentrație pe comprimat, valoarea obținută în urma efectuării metodei și calculelor, comprimatele de Borenar nu depășesc intervalul de abateri.

Prin titrare potențiometrică, în urma realizării curbei sigmoidale și derivata de ordinului I se citește volumul de echivalență, cu ajutorul lui se calculează concentrația de bilastină pe comprimat, care corespunde cerințelor din FR X.

Următorul experiment este constituit de determinarea bilastinei prin metoda spectrofotometrică. Determinarea se realizează cu sărurile metalelor Cu, Cr, Na, respectiv sulfat de cupru, sarea Reinecke și tetrafenilborat de sodiu. Din această determinare reiese ca dintre cele trei săruri ale metalelor tetrafenilboratul de sodiu s-a dovedit corespunzător pentru determinarea bilastinei prin metoda spectrofotometrică.

În concluzie bilastina este un antihistaminic H1 selectiv de noua generație. Comprimatele cu denumirea de Borenar 20 mg și Lendin 20 mg corespund cerințelor din Farmacopeea Română ediția X.

Bibliografie

Crean C, Valiente R, Sologuren A, McLaverty D. Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of bilastine. 36th Annual Meeting of the American College of Clinical Pharmacology; September 9–11, 2007; San Francisco, USA. J Clin Pharmacol. 2007;47(9):1198. Abstract 71.

Jauregizar N, de la Fuente L, Lucero ML, Sologuren A, Leal N, Rodríguez M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the antihistaminic (H1) effect of bilastine. Clin Pharmacokinet. 2009;48(8):543–554.

Rodríguez M, Lucero ML, Orjales A, Gonzalo A, Leal N, Calvo R. Estimation of bilastine dose in paediatrics. IX World Conference on Clinical Pharmacology Therapeutics; July 27–August 1, 2008; Quebec City, Canada. Can J Clin Pharmacol. 2008;15(3):e680. Abstract 554.

Ther Clin Risk Manag. 2013; 9: 197–205. Published online 2013 May 3. PMCID: PMC3650569,Critical appraisal of bilastine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria,Belen Sadaba, Jose Ramon Azanza, Almundena Gomez-Guiu, and Raquel Rodil

Carter NJ. Bilastine: in allergic rhinitis and urticaria. Drugs. 2012;72(9):1257-69.
Lucero ML, Arteche JK, Sommer EW, Casadesus A. Preclinical toxicity profile of oral bilastine. Drug Chem Toxicol. 2012;35(Suppl 1):25-33

Autorizația de punere pe piață Nr. 3795/2011/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului Borenar

http://en.wikipedia.org/wiki/Bilastine

http://en.wikipedia.org/wiki/Histamine_antagonist#Other_agents_with_antihistaminergic_activity

http://www.anm.ro/_/_PRO/PRO_3795_29.09.11.pdf?anmPage=43&ID=853

http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_3795_29.09.11.pdf?s_den_com=&s_dci=bilastinum&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=4313

Dr. Laura Margareta Bara, Dr. Alin Nicolae Popescu, Federatia Romana de Rugby, Antihistaminicele

Oral availability of bilastine. Sádaba B, Gómez-Guiu A, Azanza JR, Ortega I, Valiente R., Clinical Research Unit, Servicio de Farmacología Clínica, Clínica Universidad de Navarra, c/Pío XII, n° 36, 31008, Pamplona, Navarra, Spain, [anonimizat].

Arteche JK, Ledo F, Casadesus A, et al. Bilastine. Preclinical toxicology review. XII International Congress of Toxicology; July 19–23, 2010; Barcelona, Spain. Toxicol Lett. 2010;196(Suppl):S256. Abstract P302-026.

http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleListURL&_method=list&_ArticleListID=313693961&_sort=r&_st=13&view=c&_acct=C000228598&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=a8cc4ec806f559c97136ea1a5384635c&searchtype=a

Simona Bungău, Vasilica Merca, Lucian Copolovici, Analiză instrumental și metode de separare, Editura Universității din Oradea, 2004, pg 98-119

Florin Bănică, Marius Bojiță, Controlul medicamentului, Editura Universității din Oradea, 2006

Metode chimice de dozare în controlul medicamentelor, Universitatea de stat de medicină și farmacie Nicolae Testemițanu, Chișinău 2008

Bojiță M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. Analiza și Controlul medicamentelor.Vol. I. – Cluj-Napoca: Editura Intelcredo

Bojiță M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. Analiza și Controlul medicamentelor.Vol. II. – Cluj-Napoca: Editura Intelcredo

http://www.chem24h.com/drug/synthesis/aiwzkbtnq.html

Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, Volume 41, Issue 9, 2011 , Steven J. Colliera*, Xiang Wua, Zhiying Poha, Gurubatham Abraham Rajkumara & Larry Yet, published online on 30 Mar 2011

Farmecopeea Română Ediția X-a, Editura Medicală București

Sorana D. Bolboacă, Informatică medical și biostatistică, Analiza corelațiilor, Editura??? Anul?????