Dobrescu Elena -Adela [630059]

Universitatea “Lucian Blaga” din Sibiu
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Evaluarea neinvazivă a fibrozei hepatice la
pacienții cu hepatopatii cronice

Coordonator științific:
Conf. Univ. Dr…….
Absolvent: [anonimizat]
2020

Zeci de milioane de oam eni la nivel mondial sunt afectați de bolile hepatice cronice.
Acestea au o etiologie diversă și o evoluție progresivă ce impun o atitudine terapeutică
corespunzătoare. Diagnosticul precoce și terapia antivirală specifică sunt o prioritate în cazul
acestor pacienți, din cauza uner morbidități și mortalități crescute ce apar în urma
complicațiilor.
Hepatopatiile cronice virale B sau C au o evoluție spe ciroză hepatică și respectiv
carcinom hepatocelular, de aceea evaluarea și monitorizarea lor sunt obligatorii.
Fibroza hepaticăapare ca un răspuns la multiple leziuni hepatice. Indiferent de cauză,
răspunsul inlcude afectarea lobulilor hepatici, formarea de septe fibroase și regenerarea
nodulară a hepatocitelor. Apa re o acumulare excesivă de matrice extracelulară în
parenchimul hepatic, cunoscută sub numele de țesut cicatriceal hepatic. Fibroza este o
componentă a patogenezei bolii hepaice, ea reprezentând răspunsul normal la vindecare a
țesutului hepatic afectat, co nsecință a recrutării de celule inflamatorii la locul injuriei,
creșterea nivelurilor de citokine si de factori de creștere, precum și producția excesivă de
componente ale matricei extracelulare.
Matricea extracellară reprezintă un grup de macrmolecue pre cum: colagen,
glicoproteine, factori de creștere, glicozaminoglicani, proteoglicani ce interacționează intre
ele pentru o bună funcționalitate a ficatului. Unele dintre ele sunt implcate și în recepționarea
semnalelor extracelulare.
Colagenul de tip I, I II, V, XI se află în principal în capsulă, în jurul vaselor mari și în
triada portală, iar în spațiul subendotelial există preponderent colagen de tip I și III. De
asemenea sunt prezente glicoprteine și proteine matriceale, inclusiv depozite subendoteliale
de fibronectină, laminină, tenascină și factor von Willebrand.
Odată cu dezvoltarea fibrozei, matrix -ul suferă modificări semnificative din punct de
vedere calitativ și cantitativ. Conținutul total de colage crește de 3 până la 10 ori, atât cel care
participă la formarea de fibroză și anume tipul I, II, IV, cât și cel neimplicat -colagenul de tip
IV. Se modifică șin celalalte componente, crescându -le conținutul: glicoproteine
(fibronectină, laminină, SPARC, osteonectină, tenascină, factor von Willebrand),

proteoglicani și glicozaminoglicani. Este deosebit de notabilă trecerea de la proteoglicani
care conțin heparan sulfat la cei care conțin condroitină și dermatan sulfat. Aceste procese
conduc la transformarea matricei cu densitate joasă la cea interstițial ă, cu consecințe
nefavorabile asupra hepatocitelor, celulelor stelate hepa tice și a celulelor endoteliale,
explicând disfunțtia metabolică și deficitul de de sinteză a proteinelor la pacienții cu fibroză
avansată.
Matricea cu densitate crescută activează celulele stelate, proces ce implică pierderea
microvililor hepatocitelor și dispariția fenestrațiilor endoteliale. Reszultatul este tulburarea
transporturlor de la capilarele sinusoide la hepatocite, aparând în timp disfunția celulară.
Ficatl răspunde într -o primă fază prin încercarea de formare a vaselor noi de sânge(stimulare
angiogenică), remodelare sinusoidală și activarea pericitelor. Astefl sunt implicați următorii
mediatori: factorul de creștere derivat plachetar, factorul de creștere endotelială
vasculară(VEGF) și receptorii asociați acestora, precum și mediatori vasoactivi ce includ
oxidul nitric și monoxidul de carbon. Concentrațiile de VEGF pot fi deosebit de importante
în progresia fibrozei la fumătorii care au hepatită C.
Modificările receptori lor membranari, în special integrinele conduc la semnalizarea
și imediat la activarea și migrarea celulelor stelate. Acestea se transformă în miofibroblaști
implicați în colagenizarea spațiilor Disse.
Rolul cheie în activarea și evoluția fibrozei îl au a ceste celule stelate, ceeliberează
citokine și chemoatractanți ai leucocitelor și reglează expresia receptorilor de tip ICAM -1.
Activarea constă în două etape majore:
-Inițiere, numită și faza preinflamatorie, se referă la modificările în expresia
genotipică și fenotipică, ce inițiază răspunsul la stimularea altor citokine. Celulele stelate
primesc stimuli și din partea altor celule învecinate precum: end oteliul sinusoidal, celulele
Kupffer și hepatocite.
-Perpetuarea, a doua fază, rezultă din efectele acestor stimuli asupra menținerii
fenotipului activat și generarea fibrozei, implicând stimulare autocrină și paracrină.
Perpe tuarea este alcătuită din u rmătoarele etape: proliferare (indusă de PDGF, factorul de
creștere al celulelor endoteliale vasclare, trombina, EGF, TGF -alfa, factor de creștere al

keratinocitelor); chemotaxie (celulele stelate migrează către citokinele chemoatractante
PDGF, M CP-1, CXCR 3); fibrogeneză (cel mai puternic stimul pentru colagenul tip I este
TGF -beta, ce prezintă mecanism dependent de CIEPBb și utilizează peroxizi de hidrogen și
Rho kinaza); contractilitate (poate fi un factor determinant major al creșterii rezistenței
portal e. Benzile de colagen tipice pentru ciroză în stadiul final conțin un număr mare de
celule stelate activate. Acestea împiedică fluxul de sânge portal prin contracția capilarelor
sinusoide și contracția întregului ficat cirotic. Pentru a deveni contractile, celulele stelate
dezvoltă o expresie crescută a actinei -proteină citoscheletică a musculaturii netede, dar totuși
stimulul major rămâne endotelina -1, ai cărei receptori sunt exprimați pe suprafața celulelor
stelate. Substanțele vasodilatatoare produse loc al în special oxidul nitric pot contracara
efectele endotelinei -1); degradarea matricei extracelulare și pierderea de retinoizi.
Un alt element cheie în constituirea fibrozei este afectarea matricei exracelulare.
Degradarea precce a sa duce la înlocuirea cu una cicatriceală, cu efecte negative asupra
funcției celulare. Remodelarea este realizată de către metaloprotenaze (MMP), ele degradând
substraturile. Familia MMP este formată din: colagenaze interstițiale (MMP -1, -8,-13) care
degradează colagenul int erstițial, gelatinaze (MMP -2,-9 și proteina de activare a
fibroblastului), stromelizina (MMP -3,-7,-10,11), MMP -14,-15,-16-tipurile mebranare din
clasa colagenazelor interstițiale. Metaloelastaza (MMP -12) degradează elastina. MMP pot fi
activate atât prin c livaj proteolitic de către MMP, cât și de plasmină și inactivate de inhibitorii
tisulari ai metaloproteinazelor (TIMPs). La rândul său, plasmina este controlată de către
activatorul specific al Uroplasminogenului (uPA) și de către inhibitorul activ al
plasminogenului (PAI -1).
Celulele stelate sunt sursa principală de MMP -2 și stromelinază. Activarea MMP -2
necesită interacțiunea cu hepatocitele. Expresia semnificativ crescută a MMP -2 este
caracteristică cirozei . MMP -9 este secretat local de către celulele K upffer. Distrucția matricei
hepatice este de asemenea un factor important în apariția displaziei și a patologie tumorale
Pierderea retinizilor se referă la desprinderea depozitelor de Vit A perinucleare în
timpul activării celulelor stelate sub forma reti nolului sugerând o hidroliză intracelulară a
esterilor înainte de export. Enzima PNPLA 3 a fost denumită ,,gatekeeper -ul” retinoizilor în
celulele stelate. Au fost identificați mai mulți receptori nucleari retinoizi. Aceste molecule

leagă liganzii retinoiz i intracelulari și reglează expresia genelor, dar nu se cunoaște în mod
sigur rolul implicat în fibrinogeneză.
Puncția biopsie hepatică (PBH)
Testele biochimice și serologice au o valoare scăzută pentru evaluarea fibrozei atunci
când sunt utilizate singure. Ca urmare, examenul histo -patologic al unui specime de biopsie
hepatică este în prezent standardul de aur pentru stadializarea fibrozei hepatice. Puncția
biopsie -hepatică aduce medicilor informații asupra multiplelor procese care se desfășoară la
nivel hepatic, precum: inflamația, steatoza, necroza sau chiar nivelul depozitelor de cupru și
fier, cu implicare majoră în boala Wilson și hemocromatoză. Exceptând toate acetse avantaje,
PBH prezintă limitări și risc de morbiditate și mortalitate. În prim ul rând este o metodă
invazivă mai greu tolerată de pacienți, deoarece pot apărea dureri și sângerări. În al doilea
rând, necesită spitalizare și un cost ridicat. În al treilea rând, este predispusă la erori de
prelevare și posibil să subestimeze gradul de fibrozare. De aceeea sunt sunt necesare mai
multe probe, iar dimensiunea eșantionului este deosebit de importantă, având în vedere faptul
că lungimea lui reprezintă 1/50.000 din volumul parenchimului hepatic.
A fost creat un sistem de notare special, num it Metavir pentru pacienții infectați cu
virusul hepatitic C. Suma scorurilor atribuite gradului de activitate inflamatorie este inclusa
în acest indice astfel: (0 -4, în care 0 -fără fibroză, 1 -fibroză portală fără septe, 2 -fibroză
portală cu puține septe, 3-numeroase septe, fără ciroză, 4 -ciroză). Acest scor este relativ
simplu de realizat, prezintă un avantaj prin faptul că se axează pe leziunle necro -inflamatorii
și prezintă sensibilitate crescută.
Scorul Ishak utilizează un sistem cu șapte puncte scalar e: fibroza hepatică este
clasificată ca fiind absentă (0), ușoară (1 -2), moderată (3 -4) și severă/ciroză (5 -6).
Metodele neinvazive ale fibrozei hepatice sunt utilizate în prncpal pentru stadializarea
fibrozei la pacienții cu boală hepatică cronică. În mo d normal, inițial se utilizează testarea
noninvazivă. La cei cu hepatită cronică, evaluarea progresiei fibrozei poate fi valoroasă din
mai multe puncte de vedere: prezența fibrozei avansate ghidează anumite decizii cu privire
la tratamentul, inclusiv regi mul și durata optimă, monitorizarea pacienților care urmează
tratament cu Metotrexat și prezintă leziuni hepatice cronice, tratamentul poate fi întârziat sau

amânat dacă fibroza a prezentat o evoluție scurtă într -un interval lung de timp (deși ghidurile
recomandă tratarea tuturor pacienților cu hepatopatii cronice), se poate estima timpul
aproximativ pentru dezvoltarea cirozei, pacienții cu ciroză necesită screening pentru
carcinomul hepatocelular.
Testele neinvazive pot fi împărțite în două grupe principa le: markeri din sângele
periferic (ce pot reprezenta parametri unici sau dierse scoruri rezultate din combinații de mai
mulți parametri) și dispozitive ce utilizează metoda elastografică tranzitorie (exemplu
FibroScan) în scopul cuantificării rigidității h epatice. Deși sunt mai disponibile și s -a realizat
o progresie extraordinară în îmbunătățirea preciziei markerilor serici ai fibrozei hepatice,
testele serologice nu pot încă să înlocuiască examenul histopatologic. De obicei sunt utilizate
în combinație te stele serologice și elastografia tranzitorie bazată pe ultrasunete.