Dislipidemiile

CAPITOLUL I

DISLIPIDEMII

I.1. Generalități

Dislipidemiile sunt boli metabolice care se manifestă prin valori anormale ale grăsimilor (lipidelor) din sânge. Diagnosticul unei dislipidemii semnifică în cele mai multe cazuri un risc crescut pentru boli cardiovasculare. Dealtfel dislipidemiile apar, în general, împreună cu alte boli metabolice: obezitate, diabet zaharat tip 2, hipertensiune arterială, afecțiuni ce cresc la rândul lor riscul cardiovascular.

Dislipidemiile sunt printre cei mai frecvenți și potenți factori de risc cardiovascular dovediți, în general modificabili prin tratament farmacologic și/sau schimbarea stilului de viață. Depunerea de lipide modificate la nivelul intimei arteriale deține rolul central în patogeneza aterosclerozei.

 Riscurile dislipidemiilor se estimează individual, întrucât aceleași valori ale lipidelor pot avea semnificație diferită la persoane diferite. Un colesterol total de 250 mg/dl poate să nu semnaleze niciun risc dacă cuprinde o proporție mare (de ex. 70 mg/dl) de colesterol “bun” (HDL) la o persoană tânără, normoponderală, fără probleme cardiovasculare în familie. Pe de altă parte, aceeași valoare poate fi considerată mare și riscantă la un pacient fumător cu obezitate, diabet tip 2 și HDL-colesterol de 35 mg/dl.

Există 6 tipuri de dislipidemii, cu grade diferite de severitate, și cu implicații distincte. În practică, ele se identifică pe baza tiparului anomaliilor profilului lipidic (colesterol total, trigliceride, HDL-colesterol și LDL-colesterol).

Cauzele dislipidemiilor sunt atât genetice (de la predispoziție până la apariția propriu-zisă) cât și de mediu, anumite elemente din viața de zi cu zi fiind cauze frecvente ale dislipidemiilor: alimentația, sedentarismul, fumatul, alcoolul. De asemenea, dislipidemiile apar frecvent în cadrul unor boli precum diabetul zaharat, hipotiroidismul, insuficiența renală, sau ca o consecință a anumitor tratamente.

Indiferent de cauză, există o gamă de riscuri pe care le presupune prezența unei dislipidemii (inclusiv riscul de pancreatită acută în cazul unor subtipuri de hipertrigliceridemii), și aceste riscuri trebuie evaluate în mod individual, pentru a stabili ce tip de intervenție este necesară. Corecția  terapeutică a dislipidemiilor are un rol critic în prevenția evenimentelor ischemice cardiace, cerebrale sau periferice.Termenul „hiperlipidemie», utilizat în trecut a fost treptat înlocuit cu termenul de„dislipidemie/dislipoproteine-mie“Acest termen reprezintă mai bine spectrul tulburărilor fracțiunilor lipoproteice inclusiv:creșterea diverselor fracțiunireducerea diverselor fracțiunifără modificarea nivelului plasmatic de colesterol total Termenul comun de „dislipidemie mixtă (combinată/’ se referă la prezența mai multor anomalii ale fracțiunilor lipidice asociate și, în general, este utilizat pentru desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride (TG) și de LDL-C, frecvent însoțite și de HDL-C redus

Valorile normale

– colesterol seric total < 190 mg/dl (< 5 mmol/l)

– trigliceride serice < 180 mg/dl (< 2 mmol/l)

– colesterol – HDL > 40 mg/dl (> 1 mmol/l)

– colesterol – LDL < 115 mg/dl (< 3 mmol/l)

METABOLISMUL ȘI TRANSPORTUL LIPOPROTEINELOR

Colesterolul este o substanță lipidică prezentă în structura membranelor celulare și este precursor de acizi biliari și hormoni sterolici. În plasmă, colesterolul și TG, fiind molecule hidrofobe, circulă legate de apoproteine sub forma lipoproteinelor circulante.Există trei clase majore de lipoproteine serice:

LDL (low density lipoproteins),

HDL (high density lipoproteins)

VLDL {yery low density lipoproteins).

Există în plus IDL {intermediate density lipoprotein), care este însă practic inclusă în dozarea LDL.Odată realizată absorbția intestinală sub forma chilomicronilor, colesterolul și TG intră în circulația sistemică pe cale limfatică (prin intermediul ductului toracic), unde chilomicronii sunt hidrolizați de lipoprotein-lipaze. Particulele rezultante sunt preluate de receptorii hepatici și metabolizați de ficat, cu generarea VLDL.Rolul metabolic și potențialul aterogen al lipoproteinelor diferă în funcție de densitatea, dimensiunea și structura particulelor:

LDL

Principala formă de transport a colesterolului în plasmă (60-70% din colesterolul total plasmatic

LDL conține un singur tip de apoproteină (apo B-100).

LDL-C este aterogen și proporțional corelat cu riscul evenimentelor cardiovasculare, independent de nivelul colesterolului total.

Particulele de LDL funcționează ca vehicul al colesterolului de la nivel hepatic la nivelul peretelui arterial, traversează bariera endotelială și sunt înglobate de către macrofagele intimei („celulele spumoase»).

HDL

20-30% din colesterolul total

are proprietăți anti-aterogene, protejând sistemul arterial împotriva injuriei aterogene.

Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul de boală cardiovasculară, fiind astfel considerate un factori de risc „negativ», protector.

HDL conține două tipuri majore de apoproteine (apo A-I și apo A-II).

HDL extrage colesterolul celular în exces și îl transportă înapoi la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinală

Transformarea HDL într-o moleculă încărcată lipidic este mediată de LCAT (lecitin-colesterol aciltransferază)

VLDL

lipoprotéine bogate în TG, dar și precursori le LDL-C

conțin circa 10-15% din colesterolul total

Lipoproteinele din componența VLDL sunt de mai multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apo CIII și apo E).

TG din chilomicroni și speciile mari de VLDL nu sunt aterogene

Cu toate acestea, particulele degradate de VLDL și chilomicroni au un conținut relativ crescut de esteri de colesterol, având potențial a

Non HDL

Deoarece particulele degradate de VLDL conțin colesterol și sunt aterogene, combinația lor cu LDL crește puterea predictivă pentru riscul cardiovascular al LDL singur atunci când TG sunt crescute (200-500 mg/dL).

Non HDL-C reprezintă deci suma dintre LDL și VLDL, și se calculează de rutină prin diferența între colesterolul total și HDL.

atunci când TG sunt crescute și o fracțiune semnificativă de non HDL este conținută în VLDL, LDL nu mai reprezintă singurul agent aterogen și non HDL devine o țintă secundară importantă pentru terapie

Apolipoproteinele

In prezent, se consideră că dozarea apoproteinelor reprezintă o alternativă practică și sigură față de determinarea fracțiunilor lipidice, fiind markeri cu valoare predictivă similară sau superioară față de cea a LDL.

Apo B-100 apolipoproteina majoră din LDL, VLDL, și IDL, reflectă cantitatea de particule aterogene din plasmă

Apo AI estimează concentrația de HDL-C plasmatic.

Apo B, Apo AI și raportul lor Apo B/Apo AI sunt în mod special utile la pacienții cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluri crescute de particule LDL mici și dense.

Lipoproteina A [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificată drept un alt marker cu valoare predictivă pentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poate fi utilă în anumite cazuri ce asociază afectare aterosclerotică în absența factorilor de risc tradiționali (LDL-C) și istoric familial de boală cardiacă ischemică prematură.

I.2. Clasificare

Dislipidemiile se clasifică sub diferite aspecte:

Clasificarea fenotipică după Fredrickson (tabelul 1)

Împreună cu dr. Bob Levy și Robert S. Lees, dr. Donald S. Fredrickson a dezvoltat un sistem ce descrie 5 tipuri de defecte ale lipoproteinelor și caracteristicile clinice ale acestora. Acest sistem a fost prezentat pentru prima dată în anul 1967 în Jurnalul de Medicină din Anglia. Cunoscut sub numele de ”Clasificarea Fredrickson”, acest sistem a fost adoptat ca standard internațional aducând în centrul atenției defectele lipidelor și lipoproteinelor.

Clasificarea Fredrickson (1967) se bazează pe separarea fracțiunilor lipoproteice prin electroforeză (electroforeza reprezintă o metodă de analiză și separare bazată pe migrarea particulelor solide dispersate într-un lichid sub acțiunea unui câmp electric). Această clasificare utilizează ca valori, aspectul plasmei, numărul trigliceridelor și valoarea colesterolului total.

2. Clasificarea etiopatogenetică

Hiperlipidemii primare (genetice)

Dislipidemia primară (familială) este caracterizată de defecte genetice localizate la nivelul genelor ce sintetizează enzimele implicate în hidroliza grăsimilor (lipoproteinlipaza, lipaza hepatică) sau la nivelul genelor implicate în sinteza apoproteinelor.

Dislipidemiile genetice pot fi autozomal dominante (este suficient ca unul dintre părinți să prezinte defectul genetic) sau autozomal recesive (trebuie ca ambii părinți să prezinte defectul genetic).

Alte forme (rare sau foarte rare) de dislipidemii familiale sunt: hipercolesterolemia poligenică; deficiența de Apo (apoproteină) C-II; hipertrigliceridemia familială; hyperlipidemia familială combinată;  disbetalipoproteinemia familială;  hipoalfalipoproteinemia primară (familială sau non-familială); boala ochiului de pește; boala Tangier; deficiența HDL familială; deficiența de lipază hepatică; xantomatoza cerebro-tendinoasă; sitosterolemia; boala Wolman și boala de acumulare a colesteril esterului.

Hipercolesterolemia primară

Este cea mai frecventă dislipidemie genetică, pacienții cu această afecțiune au o capacitate redusă de metabolizare a particulelor LDL, rezultând nivele înalte ale acestora și apariția precoce a aterosclerozei.Acest lucru se întamplă deoarece receptorii celulari de suprafață pentru moleculele LDL sunt absenți sau nefuncționali. 

Subiecții homozigoți au concentrații LDL foarte înalte- de peste 8 ori mai mari decât normalul si dezvoltă boală aterosclerotică încă din copilarie.Homozigoții( subiecții cu 2 gene anormale) pot necesita translant hepatic pentru corectarea tulburărilor lipidice severe.Heterozigoții( cei cu o singură genă defectivă) prezintă concentrații LDL de două ori mai mari fața de normal, iar evenimentele coronariene se produc in decadele 3-4 de viață.

Pacienții afectați au frecvent manifestări clinice (xantoame, xantelasme, arc corneean), afectare aterosclerotică precoce (decadele III-IV de viață la barbați si IV-V la femei) si răspuns dificil la tratament.

Profilul lipidic –creșterea colesterolului total si  a LDL-colesterolului, trigliceride normale si HDL-colesterol normal sau scazut.

Hipertrigliceridemia familială

In general nu se asociază cu semne clinice de dislipidemie si este mai slab corelată cu boala cardiovasculară aterosclerotică

Profilul lipidic arată cresterea moderată sau severă a trigliceridelor (>1000mg/dl) mai ales postprandial sau după consumul de alcool si valori normale ale LDL-colesterolului si HDL-colesterolului.

Hiperlipidemia combinată familială

Se insotește rar de manifestări clinice cutanate, pentru diagnostic fiind obligatorie identificarea a cel puțin unei rude de grad I cu această anomalie.

Se caracterizează prin nivele crescute de trigliceride si LDL-colesterol si apariția precoce a bolii aterosclerotice.

Hiperchilomicronemia familială

Este o forma rară de dislipidemie , se caracterizează prin prezența unei anomalii a lipoprotein-lipazei, enzimă ce permite țesuturilor periferice să preia trigliceridele din structura chilomicronilor si a particulelor VLDL. Există o creștere marcată a  trigliceridelor  si LDL-colesterol, aspectul plasmei la acești pacienți fiind alb-laptos. Pacienții cu această boală dezvoltă de regulă din copilarie hepatosplenomegalie si pancreatită recurentă.

Hiperlipidemii secundare

Dislipidemia secundară însoțește alte tipuri de afecțiuni:

obezitatea cresterea masei de tesut adipos si cresterea rezistentei la insulina determina o productie in exces de acizi grasi liberi cu cresterea valorilor de LDL si VLDL

diabetul zaharat determina tulburari ale metabolismului lipoproteinelor prin hiperglicemie si hiperinsulinemie la persoanele cu rezistenta la insulina

afecțiunile tiroidiene (în special hipotiroidismul se asociază cu niveluri crescute pentru LDL-colesterol prin scăderea clearence-ului hepatic)

afecțiunile renale in special asindromul nefrotic) se asociaza cu hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie

bolile hepatice  pot determina atit cresterea nivelurilor de lipoproteine prin scaderea clearence-ului acestora cat si scaderea lor prin afectarea capacitatii de biosinteza a apoproteinelor

sindromul Cushing (valori crescute de glucocorticoizi care determină creșteri de VLDL, LDL, trigliceride)

consumul de alcool în exces (care determină inhibarea oxidării acizilor grași liberi și crește nivelul de trigliceride)

dietele bogate în grăsimi saturate

diverse medicamente

stresul

anxietatea

fumatul

3. Clasificarea dislipidemiilor în funcție de natura anomaliei
A. Hipercolesterolemii (HC)

Genetice (primare, familiale) Secundare

HC familială Hipotiroidism

HC prin deficit de apoB100 Sindrom nefrotic

HC poligenică Colestază

B. Hipertrigliceridemii (HTG)

Genetice (primare, familiale) Secundare

Deficit de LPL DZ controlat nesatisfăcător,

Deficit de apo CII Sindrom nefrotic, uremie,

HTG familială Alcoolism, estrogeni, betablocante

C. Hiperlipidemii mixte (HM)

Genetice (primare, familiale) Secundare

Disbetalipoproteinemia (HLP familială Sindrom nefrotic

tip III) Hipotiroidism, Boală Cushing

Hiperlipidemia familială combinată Diuretice

DZ controlat nesatisfăcător

4. Clasficarea în funcție de severitate

Hipercolesterolemii:

ușoare: 200-239 mg%

moderate: 240-299 mg%

severe: 300 mg%

Hipertrigliceridemii:

de graniță: 150-199 mg%

moderate: 200-399 mg%

severe: 400 mg%

Hiperlipidemii mixte:

C TG

moderate: 200-299 mg% 200-400 mg%

severe: 300 mg% 400 mg%