Disfunctia Diastolica

Listă de abrevieri

ADH- hormon antidiuretic

AGE- produșii finali ai glicozilării avansate

AMP/ADP/ATP- adenozin mono/di/ trifosfat

ARA II- antagoniștii receptorilor de angiotensină II (sartani)

AS- atriu stâng

AVC- accident vascular cerebral

b FGF- factor bazic de creștere fibroblastic

BNP- peptidul natriuretic cerebral

BPOC-bronhopneumopatie cronică obstructivă

BRS- bloc de ramură stângă

CI- cardiopatie ischemică

DD- disfuncție diastolică

DTDS- diametrul telediastolic al ventriculului stâng

ECG-electrocardiografie

EPA- edem pulmonar acut

ESC-Societatea Europeană de Cardiologie

FC-frecvență cardiacă

FEVS- fracția de ejecție a ventriculului stâng

FIA- fibrilație atrială

ICC-insuficiență cardiacă cronică

ICD- insuficiență cardiacă diastolică

IECA- inhibitori ai enzimei de conversie

IM- insuficiență mitrală

IMA- infarct miocardic acut

IMC-indicele de masă corporală

IMMVS- indexul de masă miocardică a ventriculului stâng

HDL- lipoproteine cu densitate moleculară înaltă

HVS- hipertrofie ventriculară stângă

HTA- hipertensiune arterială

LDL- lipoproteine cu densitate moleculară joasă

NADPH-nicotinamid adenin dinucleotid fosfat

NO- oxid nitric

PA-presiunea arterială

PIP-peptidul carboxi-terminal

PDGF-factor de creștere derivat trombocitar

PPVS-peretele posterior al ventriculului stâng

PTDVS- presiunea telediastolică a ventriculului stâng

SIV- septul interventricular

SNS- sistemul nervos simpatic

SRAA- sistemul renină- angiotensină- aldosteron

TAS/ TAD- tensiunea arterială sistolică/diastolică

TDE- timpul de decelare a undei E (E-faza de umplere rapidă)

TNF-alfa – factor de necroză tumorală alfa

TRIV- timpul de relaxare izovolumetrică

VEGF- factor de creștere vascular endotelial

VMA- valva mitrală anterioară

VS-ventricul stâng

Capitolul I .

Considerații generale ale HTA și a disfuncției diastolice

I.1 Aspecte generale HTA

Hipertensiunea arterială este o afecțiune cardiovasculară cronică ce afectează o bună parte din populația globală. Apariția ei se datorează factorilor genetici peste care se suprapun alți factori de risc, precum: stresul, alimentația necorespunzătoare, sedentarismul, fumatul, alcoolul, obezitatea , diabetul zaharat, intoleranța la glucoză , ateroscleroza, dislipidemiile etc.

Prevalența HTA pe grupele de vârstă este de 14% în America de Nord și 27% în Europa la pacienții cu vârste cuprinse între 35-44 ani, valori ce cresc până la 53% ,respectiv 78% la pacienții de 65-74 ani . [1] HTA în țara noastră are o prevalența aproximativ 40%. [2]

Hipertensiunea arterială (HTA) este definită prin creșterea presiunii arteriale peste 140/90 mmHg, respectiv sistoliă/ diastolică, la adulții tineri sau de vârstă medie și la vârsnici. Ea este o afecțiune cardiovasculară ce are un grad ridicat de morbiditate și mortalitate datorată complicațiilor cardiovasculare ce apar. Rezultatele studiului Framingham, evidențiază printre complicațiile HTA, episod cardiovascular major (acident vascular cerebral, infarct miocardic acut, hemoragii cu diverse localizări) ce are un risc de apariție de până la 15-20% la pacienții cu HTA de grad II, în următorii 10 ani, la care se adaugă 1-2 factori de risc. Gradul de apariție al episodului cardiomvascular major poate fi și de până la 20-30% la hipertensivii de grad III și risc adițional înalt. [3] Pot apărea însă și tulburări de funcționalitate a unor procese la nivel cordului, vaselor sau la nivelul altor organe, precum și leziuni anatomice, antemergător apariției incidentelor cardiovasculare la pacienții hipertensivi ce nu au manifestări clinice o lungă perioadă de timp, cum de altfel sunt disfuncția diastolică (DD) și hipertrofia ventriculului stâng .

Disfuncția diastolică este o importantă modificare funcțională și structurală ce apare în cadrul HTA, in timpul ciclului cardiac, caracterizată prin alterarea diastolei ventriculare, manifestată printr-o umplere deficitară la nivel ventricular. Factorii determinați ai alterării umplerii ventriculare sunt: relaxarea deficitară și scăderea complianței ventriculare, în special a ventriculului stâng. Această afectare diastolică apare în cadrul progresiei proceselor fiziopatologice a hipertensiunii arteriale, fie în urma modificărilor structurale de la nivel ventricular, reprezentate de hipertrofia sau remodelarea acestuia, determinate de postsarcina crescută .

Studii precum MONICA și STRONG HEART au determinat prevalența disfuncției diastolice, a căror rezultate au înregistrat 11% și respectiv 19% de persoane cu funcția diastolică alterată, în populația generală [4, 5]. Studiul APROS-diadys, a inclus 2545 pacienți hipertensivi la care a fost depistată disfuncția diastolică în proporție de 25% la pacienți cu vârsta peste 50 ani [6].

Disfuncția diastolică coroborată cu hipertrensiunea arterială duce la precipitarea unor incidente cardiovasculare nefaste sau instalarea/ progresia unor leziuni organice, mult mai rapid decât prezența HTA ca factor de risc solitar . În timp, DD determină instalarea cardiopatiei ischemice și a insuficienței cardiace cronice. Astfel această entitate preclinică sau clinică necesită diagnosticarea cât mai percoce, tratarea corespunzătore și necesită chiar realizarea unei preveniții prin reglarea tensiunii arteriale: prin dieta, exercițiu fizic și medicamentație, în cazurile deja constituite de HTA.

I.2 Definiții ale disfuncție diastolice

1. Disfuncția diastolică (DD) se caracterizează prin scăderea randamentului cardiac monoventricular, frecvent VS sau biventricular, descrisă printr-o relaxare deficitară, incompletă sau întârziată la care se adaugă scăderea umplerii ventriculare în prima parte a diastolei, datorită creșterii rigidității cordului sau scăderii distensiei masei ventriculare. [7]

2. DD este definită ecocardiografic prin mărirea presinii diastolice ventriculare de obicei a celei stângi , dar poate apărea concomitent și în ventriculul drept, la început la efort, urmând ca ulterior sa apară și în repaos datorită progresiei afecțiunii, iar fracția de ejectie (sistolică) este normală sau ușor alterată . Prin fracția de ejecție (FE) se înțelege rapotul dintre volumul sistolic și volumul end-diastolic ventricular, totul înmulțit cu 100. Valorile normale ale FE sunt cuprinse între 55-70%.. FE scăzută se înregistrează atunci când se instalează disfuncția sistolică ( afectarea funcției de contracție a cordului). [7]

3. Disfuncția diastolică reprezintă o treaptă de evoluție în cadrul HTA sau a altor boli

care vor determina instalarea disfuncției sistolică ( FE scăzută). În absența dezvoltării disfuncției sistolice, alterarea funcției diastolice ventriculare a fost definită disfuncție diastolică izolată. [8]

4. DD este un factor favorizant în dezvoltarea insuficienței cardiace cronice (ICC). Această formă de IC este denumită „ insuficiență cardiacă diastolică” sau „insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată”, denumire introdusă de Ghidul de Insuficiență cardiacă ACC/AHA [8] și preluată de Socitatea Europeană de Cardiologie [7] . Ea se caracterizează prin afectarea diastolică și funcție sistolică (fracție de ejecție) păstrată în care apar manifestările clinice ale insuficienței diastolice. [9]

I.3 Etiopatogenia disfuncției diastolice ventriculare și contribuția HTA la aceasta

Principalele cauze ale disfuncției diastolice ventriculare stângi sunt: scăderea compliananței VS, întârzierea relaxării miocardului și reducerea duratei de realizare a diastolei. Distensibilitatea VS diastolică redusă apare în:

– cardiomiopatiile restrictive din boli precum: amiloidoză, hemosideroză, sarcoidoză , prin afectarea intrinsecă a micardului datorită depunerilor unor substanțe specifice la acest nivel;

– cardiomiopatia hipertofică primară și secundară din HTA sau din stenoza aortică, care sunt factori de risc ce determină supraîncărcarea de presiune a ventriculului stâng , proces care duce la instalarea hipertrofie VS concentrică, ca mecanism de adaptare, pentru a susține debitul cardiac, fiind modificarea geometrică a VS cu ponderea cea mai mare ce produce DD; [10]

– compresii extracardiace a ventriculilor , prin cord pulmonar cronic din BPOC , tamponadă cardiacă sau pericardita constrictivă, ce reduc umplerea ventriculară în timpul diastolei datorită rigidității crescută din pereții ventriculari stângi ce se dezvoltă;

– în cadrul cardiopatiei ischemice sau postinfarct miocardic, distensibilitatea ventriculară redusă apare datorită alternanței zonelor ischemice sau fibrozante cu zone sănătoase . Acestea provoacă o relaxare miocardică insuficientă sau întârziată, precum și scădera complianței VS, cu creșterea secundară a frecvenței cardiace și a presiunilor de umplere a VS. [11, 12]

Întârzierea relaxarii ventriculare apare în cardiomiopatia hipertofică ventriculară, boli

ischemice cardiace, bloc de ramură stângă când există zone diskinetice sau akinetice . [13]

Scurtarea importantă a duratei diastolei apatre în tulburări de ritm , precum fibrilația atrială permanentă, în tahicardiile supraventriculare sau în bolile compresive ale cordului intracardiace ( mixom atrial, tumori intraventriculare ) și extracardiace ( pericardite, tumori pleurale inferioare stângi etc)

Există diferite studii ce confirmă prezența disfuncției diastolice la diferite grupe de risc, prevalența cea mai ridicată fiind la cei cu HTA. Un astfel de studiu este OlMSTED COUNTY în care peste 45% din pacienții participanți prezentă DD asociată cu HTA și cardiopatie ischemică, iar la 20% DD a fost depistată la pacienți aparent sănătoși. [14]

O mulțime de cazuri cu disftuncție diastolică ventriculară stângă apar și după instalarea hipertrofiei ventriculare secundară HTA . Supraîncărcarea de presiune din cadrul HTA stă la baza apariției disfuncției diastolice la acești pacienți, la care se adaugă valori tensionale mari, în special în cursul nopților. Noile studii aduc argumente ale corelării creșterii disproporționale ale masei VS față de valorile tensiunii arteriale și greutatea corporală, iar această anormalie a masei ventriculare reprezintă un factor de risc la pacienții cu HTA. [15] DD poate să se instaleze și premergător HVS sau chiar independent de aceasta. [16]

Dezvoltarea disfuncției diastolice ventriculare înaintea apariției modificarilor de remodelare sau de hipertrofie VS, este legat de creșterea peptidului natriuretic de tip B (BNP) la pacienții cu insuficiență cardiacă de tip diastolic [17] . BNP este secretat de către miocite ca răspuns la mărirea presiunii intraventriculare, însă acesta poate avea valori crescute și în afecțiuni precum: insuficiență renală, fibrilația atrială, la pacienții în vârstă sau la cei cu hipertrofie ventriculară stângă (HVS).

Apariția disfuncției diastolice la pacienții cu HTA este amplificată de fibroza miocardică prin mărirea cantității de colagen fibrilar în interstițiul miocardic [18]. Astfel crește rigiditatea ventriculară care va scădea relaxarea și distensia sa.

Disfuncția diastolică ventriculară stăngă este corelată direct cu remodelerea, hipertrofia concentrică a VS și cu mărirea cantității de colagen din matricea extracelulară .[19] Aceste asocieri sunt subliniate de HyperGEN Stady ce a rapotrat la cei 1384 participanți hipertensivi incluși o afectare a relaxării ventriculare independentă de modificările geometrice ale VS în proporție de 18%, cu geomertie VS normală, iar la 31% dintre bolnavii cu HTA și DD evaluații, s-au înregistrat modificări structrale ale ventriculului stâng de tipul, remodelării concentrice. [20]

Există diferiți factori patogeni care alături de hipertensiunea arterială vor determina instalarea DD VS și a HVS ca:facrori genetici, autocrini, paracrini sau endocrini. Printre aceștia se numară diferiți hormoni ce se sintetizează la nivelul țesutului adipos, ca de exemplu leptina, hormon ce reglează balanța între absorția intestinală prin controlul apetitului și energia eliberată datorită creșterii metabolismului, influențând astfel menținerea greutății corporale . Secreția deficitară de leptină duce la apariția obezității care de multe ori însoțeste hipertensiunea arterială și determină alterarea diastolică a VS [21]. Obezitatea va supune cordul la un lucru mecanic mai crescut , care concomitent cu prezența HTA duc la instalarera DD ventriculare și a HVS .[22] Reducerea grăsimii de la nivelul abdomenului prin exercițiu fizic timp de 6 luni determină: îmbunătățirea funcției diastolice ventriculare stângi, reducând hipertensiunea arterială și rezistența la insulină [23].

Studii mai recente afirmă că, adipozitatea pericardică reprezintă un marker al remodelării VS , al modificărilor dimensinale ale atriului sâng și a afectării funcției ventriculare stângi, iar indicele de masa corporală nu reprezintă un criteriu pentru apariția HVS. [24]

Hiperglicemia, intoleranța la glucoză definite prin rezistența la insulină sunt asociate fregnent la pacienții cu HTA . Acestea determină alungirea timpului de relaxare izometrică, fără a fi influențat de creșterea postsarcinii sau de modificarile de grosime ale ventricului stâng [25]. Alungirea timpului de relaxare izovolumetrice apare datorită crestrerii concentrației de calciu intracelular [26]. Creșterea acestui ion intracelular apare prin alterarea mecanismului de captate a calciului de către reticolul sarcoplasmatic . Dealtfel valorile crescute ale insulinei și ale angiotensinei facilitează producera HVS și implicit și apariția disfuncției diastolice.

HTA, rezistența la insulină și obezitatea alcătuiesc sindromul metabolic, sindrom care are repercusiuni severe asupra fucției diastolice ventriculare stângi , datorită proceselor fiziopatologice descrise mai sus. Diabeticii dezvoltă HVS indiferent de asocierea cu alți factori perdispozanți, iar parametrii funcției diastolice, evaluați ecografic, sunt mult mai alterați la pacienții hipertensivi ce au asociat și diabet zaharat .[27, 25]

Mai trebuie adăugat ca factor patogenetic, rigiditatea arterială, în mod particular cea aortică din cadrul HTA, in lipsa diabetului zaharat sau a aterosclerozei . Implicația ei se traduc prin creșterea stresului sistolic al VS, care determină remodelarea ventriculară stângâ. De multe ori disfucția diastolică se intalează in lipsa hipertrofiei ventriculare stângi chiar dacă rigiditatea aortică este mărită sau coezistă cu ateroscleroza. [18]

Există și alți factorii de risc ai HTA ce țin de stilul de viață al persoanei ( fumat , alcool, sedentarism, alimentația bogată în lipide etc) , ce influenșează și ei în mod secundar modificările funcție diastolică ventriculară stângă. Aceștia determină accelerarea mecanismelor patogene ale creșterii postsarciini, fapt ce conduce la apariția hipertrofiei ventriculare, cu scăderea complianței și a relaxării .

Toți acești factori de rsc cardiovasculari enumerați mai sus, pot fi înlăturați prin adoptarea unui stil de viață sănătos, comparativ cu vârsta, sexul si moștenirea gnetică, ce sunt considerați factori de risc nemodificabili.

I.4 Aspecte fiziopatologice și morfopatologice ale disfuncției diastolice ventriculare stângi la pacienții cu HTA

Lusitropia este proprietatea fibrei musculare miocardice de a se relaxa. Aceasta are un rol fundamental in activitatea inimi. Funcția de relaxare este o parte componentă a diastolei, o etapă a cicluilui cardiac. În cadrul ciclului cardiac alcătuit din sistolă și diastolă , variațiile de presiune, volum și viteza de curgere a sângelui la nivelul cordului se modifică periodic în timp. În mod normal durata unui ciclu cardiac este de 0,82 sec , la o frecvență cardiacă medie de 70 bătăi pe minut. Perioada de distolă este cuprinsă între închiderea valvelor semilunare și închidera valvei mitrale și tricuspide. Fiziologic relaxarea fibrelor musculare cardiace începe din a doua parte a sistolei ventriculare când au loc primele dezactivări ale punților de actină și miozină la nivelul sarcomerelor (unitatea funcțională a miocitelor) și recaptarea ionilor de calciu din citosolul miocitului. [28]

Funcția diastolică a ventriculilor este influențată de rigiditatea pasivă a inimii ,ca proprietate biofizică , dar este determinată și de relaxarea activă (element din biomecanca inimii) și nu în ultimul rând de factori biochimici.

Diastola este formată din 4 etape: relaxarea izometrică, umplerea rapidă , umplerea lentă și contracția atrială. Relaxarea izometrică sau izovolumetrică, prima fază a diastolei, se desfășoară în intervalul cuprins între închiderea valvelor aortică și pulmonară și deschiderea valvelor atrioventriculare. Din punct de vedere fiziologic presiunile mărite din aortă și artera pulmonară destinse de sîngele evacuat de sistola ventriculară determină închiderea valvelor semilunare prin împingerea sangelui inapoi în ventriculi , astfel ventricululii devin din nou cavități închise cu volumul cel mai mic [29]. Aceastea sunt urmate de deschiderea valvelor atrioventriculare , datorită scăderii presiunilor intraventriculare și creșterea moderată a presiunilor intraatriale, în urma sistolei ventriculare, etapă ce are o durată de aproximativ 0,05 sec.

Umplerea rapidă ventriculare este a doua etapă a diastolei se realizează în 0,12 sec și asigură 80-85% din volumul diastolic ventricular, producăndu-se in protodiastolă, imediat dupa deschiderea valvei mitrală și tricuspidă, fiind influențat de gradientul transmitral și transtricuspidian de presiune. În mezodiastolă are loc umplerea lentă prin scurgerea liberă a sângelui prin atrii in ventriculi din vene și asigură 5% din volumul de umplere ventriculară , datorită egalizării presiunilor între atrii și ventriculi , denumită și etapa a treia a diastolei. A treie etapă este inexistentă în cadrul unei tahicardii sinusale de peste 100 de bătăi pe minut.

În ultima etapă a diastolei, telediastola este evacuat restul de sânge din atrii, rămas restant dupa dechidrerea valvelor atrioventriculare prin contracția atrială. Rolul acesteia este dublu în timpul exercițiului fizic sau la vîrsnici la care umplerea pasivă ventriculară este compromisă. [29]

Este importantă relația dintre presiune și volum la nivel ventricular în timpul ciclului cardiac, in mod normal volumil de sânge la sfârșitul sistolei este mai mic decat volumul de echilibru , care atrage după sine scăderea presiunilor în ventriculi și creștere distensibilitatea vasculară, cea ce asigură o umplere ventriculară adegvată în diastolă . Orice alterare a distensibilității ventriculare sau menținerea unor valori presionale crescute în aceste camere a inimii, în timpul diastolei conduc la scădera relaxării masei musculare și la o umplere ventriculară deficitară. Astfel apare o degradare a funcției diastolice, cum de altfel se întâmplă în cadrul HTA prin “supraîncărcarea de presiune” a ventriculului stâng. Mai există diferiți factori de care faza diastolică a ciclului cardiac depinde, ca: frecvența cardiacă, gradul de distensie a pericardului , mecanismele de reglare a funcției de pompă a inimi, presiunea în atrii.

La nivel celular relaxarea fibrei musculare cardiace se realizează prin : eliberarea ionilor de calciu de pe tropnina C , urmată de desfacerea punților de actină și miozină ce s-au format pentru a realiza contracția. La acestea care se adaugă procese biochimice de fosforilare a unor proteine inhibitoare reversibile a ATP-azei de ioni de calciu, a sarcoplasmei miocitului numită fosfolamb., cu recaptarea acestor ioni în reticolul sarcoplasmatic. Expulzia extracelulară a calciului citosolic este un alt proces care contribuie la realizarea condiției de relaxare a fibrelor musculare și se produce cu ajutorul unei pompe ATP dependentă ce realizează activ schimbul între natriu și calciu. .Toate aceste procese sunt dependente de energia furnizată prin hidroliza chimică a ATP ( adenozin trifosfat) la fosfat anorganic și ADP (adenozin difosfat). Schimburile ce au loc intre mediul extracelular și cel intracelular, precum și cele doar dintre mediul intern al miocitelor, în cadrul proceselor de contracție și relaxare fiziologice ce se desfășoară în condiții de echilbru energetic și ionic. Orice abatere de la acest echilibru duce la disfuncții, ce în timp progresează spre leziuni organice cardiace ce se extind și extracardiac. [28]

Desfacerea complexului actină-miozină, este cealaltă parte componentă a procesului de relaxare musculară , ce se realizează prin alungirea capetelor filamentelor de miozină și întinderea filamentelor de titină . Moleculele de titină au proprietăți elastice cu rol în legarea filamentelor groase de miozină de membranele Z alcătuite din filamentele subțiri , constituite din 2 lanțui de actină ce sunt dispuse helicoidal , iar în șanțul dintre acestea sunt dispuse moleculele de tropomiozină , ce are rol inhibitor asupra contracției. În final are loc o alungire a sarcomerului, proces ce definește relaxarea din punc de vedere fiziolog. [29]

Disfuncția diastolică poate aparea prin diferite anomalii ce întârzie reducerea calciului citosolic în timpul diastolei ca: alterare a recaptării calciului intracelular în reticolul sarcoplasmatic; defecte ale canalelor de calciu ale sarcomerelor; anomalii ale fosforilării calmodulinei sau fosfolambului, care conduc la scăderea activității ATP-azei de calciu . Toate aceste modificărie ce afectează procesul de relaxare activă, influențând rigiditatea ventriculilor . [30]

Afectarea funcției diastolice se poate dezvolta și prin stimulare simpatică excesivă ce determină catalizarea procesului de fosforilare a proteinelor ce inhibă ATP-aza de calciu, cum dealtfel apare în cadrul proceselor patogenetice ale bolii hipertensive. Deasemenea creșterea produșilor de degradare ai ATP intracitoplasmatic conduc la degradarea funcției diastolice ventriculare, deoarece ADP este reciclat în ATP într-o cantitate scăzută, posibil prin reducera fosfocreatinei .[31]

Relaxarea ventriculară normală este influențată în mod direct de mecanimul de cuplare a excitației cu contracția, acesta depinde de o proteină reglatoare numită toponina I, cu rol inhibitor asupra formării complexului actină-miozină . Depleția acesteia determină în timp disfuncție diastolică. Toate aceste procese patologice sunt proprii cardiomiocitelor și alcătuiesc alături de anomaliile din matricea extracelulră o patogenie intrinsecă a genezei DD

Funcția diastolică a ventriculilor depinde și de vâscoelasticitatea (rigiditatea) cardiomiocitelor , ce intră în alcătuirea componentei pasive a funcției de relaxare. Aceasta este influențată de structura matricei extracelulară a miocardului.și de structurile componente ale citoscheletului celulelor cardiace. La nivelul citoscheletului cardiomiocitului există molecule de titină ce imprimă elasticitatea acestor celule, iar prin alterarea strucurii ei se modifică elastanța mușchiului cardiac și se produc procese de fibroză inerstițială.

Un aport considerabil în procesul de fibroză miocardică ventriculară îl au anomaliile ce pot apărea în sinteza marticei intrercelulare, care conduc la disfuncție diastolică . Acest proces de sinteză anormală este influențat de factori de creștere, citokine, factori neuro-hormonali ce alcatuiesc categoria factorilor extrinseci incriminați în patologia DD ventriculare, alături de factorii endoteliali. [31]

Morfoloigic matricea extracelulară a țesutului cardiac este alcătuită din: proteoglicani, elastină, colagen de tipul I și II, laminină, fibronectină și colagen de tipul IV, ultimile trei intrând în alcătuirea substratului membranelor proteice. Sinteza fibrelor de colagen precum și geometria și distribuția lor la nivelul matricei interceluare este reglată de: activarea cronică a sistemul nervos vegetativ simpatic și a sistemuluui renină-angiotensină-aldosteron (factori neuro-hormonali generatori ai patogeniei HTA primară); de creșterea presarcinii și postsarcinii ce acționează asupra elasticități și a rigidității miocardului (factori mecanici, ce sunt prezenți și în cadrul proceselor de HTA esențială) și de diferiți factori de creștere (TNF, TGF, factorul de creștere epidermal), interleukina I. Balanța la nivelul matrcei intercelulare este menținută prin procesul de degradare a acestor proteine fibrilare, ce este determinat de niște enzime dependente de ionii de zinc, ce întrețin procesul litic. Modificarea acestei balanțe, în sensul măririi cantității de colagen intercelular duce la: creștere rigiditatea miocardului, apariția fibrozei miocardice și a remodelării ventriculare, iar în timp conduc la disfuncție diastolică ventriculară. [32, 33]

Fibroza interstițială ventriculară se instalează foarte frecvent la pacienții hipertensivi chiar înaintea apariției modificărilor giomerice ale ventriculilor, în mod special ale nivelul ventricului stâng prin diferite mecanisme atât intrinseci enunțate mai sus, cât și extrinseci, de multe ori acestea fiind strâns correlate. O astfel de corelație intre cele două tipuri de mecanisme ce stau la baza instalării fibrozei miocardice la pacienții hipertensivi, respective la dezvoltarea disfuncției diastolice este influența cronică a sistemului renină-angiotensină –aldosteron asupra țesutului muscular ventricular. [34]

Activarea sistemul renină-angiotensină –aldosteron este un mechanism umoral ce intervine în reglarea PA (presiunea arterială). Activarea acestui sistem constă în sintetizarea reninei, o enzimă de produsă la nivelul celulelor juxtaglomerule din forma sa inactivă, prorenină ce se realizează prin 3 mecanisme. Aceste mecanisme sunt: reducerea presiunii în arteriola aferentă glomerurară (mecanism baroreceptor), stimulare simpatică renală cu eliberare de adrenalină și noradrenalină (mechanism nervos activat excesiv la pacienții cu HTA), hipopotasemia detectată de chemoreceptori sau hiponatremia, ce declanșază stimularea celulelor maculei dense ale tubilor contorți distali, care intră în alcătuirea aparatului juxtaglomerular. Toate aceste mecanisme, determină eliberarea de renină .

Renina odată eliberată în torentul sangvin, acționează asupra angiotensinogenului, o globină produsă de ficat, pe care o transformă în angiotensina I un decapeptid. Acesta din urmă suferă o noua scindare la octapeptidul numit angiotensina II sub acțiunea enzimei de conversie produsă de endoteliul vaselor pulmonare mici. O mica parte din angiotensina IIeste produsă și de alte organe sau țesuturi datorită acțiunii unor enzime (catepsine, chimaze). [35] Acest octapeptid este transformat mai departe în angiotensina III și angiotensina IV sub acțiunea unor aminopeptidaze, iar în final se ajung la fragmente inactive. [36]

Angiotensina II este substanța fundamentă a SRAA ce îsi exercită acținea asupa 4 tipuri de receptori: tipul 1, tipul 2, tipul 3 și 4. Stimularea receptorilor de tip1 de către angiotensină II determină vasoconstricție generalizată asupra arterelor și a arteriolelor atât prin acțiune direct cât și prin eliberarea mediatorilor adrenergici din tremințiile simpatice ambele conducând la creșterea rezistenței periferice și a tensiunii arteriale. La nivel renal această arterioloconstricție determină reabsorția de sodiu în mod direct din tubi colectori primari ai nefronilor, datorită gradientului presionar arteriolar crescut. Reabsorția de natriu și concomitent a apeieste determinată și printr-un mecanism indirect sub acțiunea aldosteronului la nivelul tubilor colectori, ce este eliberat din corticosuprarenală tot ptin acțiunea angiotensinei II și III, a natremiei ridicate și a arteriolocostricției renale.[28]

Aldosteronul este un hormon cu multiple implicații, care poate induce creșterea producției de colagen alături de angiotensina II, prin acțiunea asupra unor receprorilor cardiovascular. Se produce astfel o remodelare a miocardului și a țesutului vascular, cu inhibarea productiei de oxid nitric la nivel endotelial, instalându-se disfuncția endotelială și rigiditatea miocardică [37].

Pe lângă aceste efecte sistemice ale angiotensinei II ale legării de receptorii de tip1 se mai numără și stimularea senzației de serte, ce duce la ingestia de lichide precum și creșterea eliberarii din hipofiza posterioară de ADH, hormone antidiuretic, mecanisme ce duc la creșterea volumului sangvin și implicit la creșterea PA. Angiotensina II este corelată direct cu sistemul nervos simpatic în generarea hipertensiunii arteriale prin creșterea tonusului vascular.

Asupra cordului efectele AT II pe receptorii de tip1 sunt în esență patologice, determinând proliferarea figroblaștilor cu stimularea producerii de colagen și de endotelină 1 în matricea intercelulară a miocardului, dar și a vaselor. [37] Acestea conduc la formarea fibrozei miocardice,respectiv la creșterea rigidității arteriale și ventriculare, progresând spre disfuncție endotelială și ischemie miocardică, iar apoi spre disfuncție diastolică.

În geneza DD este incriminată și remodelarea ventriculară atât prin hipertrofia miocitelor cât și prin hiperplazia lor, cu dezvoltarea hipertrofiei ventriculare, tot induse de acțiunea AT II, secundar activivării excesive la SRAA la pacienții hipertensivi, având rol și de mecanism de adaptare a miocardului la postsarcina crescută , ce apare în cadrul HTA. [38]

Nu trebuie uitat de efectul trombotic al acestui octapeptid, prin creșterea aderării și agregării trombocitare la endoteliul vascular.

Mai nou au fost descoperite efectele proinflamatorii, precum și creșterea stresului oxidativ (producerea excesivă de radicali liberi ai oxigenului și a NADP-oxidazei (nicotinamid adenin dinucleotid fosfat- oxidaza) , ce are rol în adeziunea leucocitară la nivelul celulele aparatului cardio-vascular), mecaismce apare tot prin activare receptorilor de tip1 ai andiotensine II de către aceasta . Aceste procese duc la îmbătrânirea celelorendoteliale, la accelerarea procesului de fibroză și la dezvoltarea disfuncției diastolice . [39]

Legarea angiotensinei II de receptorii de tip 2 determină vasodilatașie, prin inhibarea canalelor de calciu de tip Tși deschiderea canalelor de potasiu . [40].Deasemenaea favorizează natriureza, dar s-au identificatșiacțiuni antiproliferative ce scad procesele de fibroză și hipertrofie cardiacă. . Efectele activarii tipurilor 3 și 4 de receptori ai AT II nu sunt încă elucidate.[41]

Hipertrensiunea atrerială are un rol central în stimularea cronică a SRAA prin leziunile aterosclerotice produse la nivel vascular renal care conduc la ischemie și în final la activarea a sistemului renină angiotensină aldosteron. La această ischemie renală se adaugă cantitatea crescută de substance adrenergice din sânge eliberate prin stimularea nervosă simpatică produsă în cadrul HTA, ce duc la modelarea directă a procesului de relaxare la nivel miocitar, cu apariția disfuncțiilor la nivel circuitului ionilor de calciu, implicate în procesul de contracție-relaxare a mușchiului miocardic, iar indirect determină activarea cronică a SRAA cu apariția efectelor nedorite ale acțiunii AT II. Astfel se exagerarează creșterea valorilor presionale arteriale (datorită ischemiei arteriale generale și a creșterii volemiei și natremiei), precum și instalarea disfuncției diastolice atât sub acțiunea încărcării presionale a VS cât și a leziunilor adaptative dar patologice dezvoltate de acestuia (fibroză, remodelare și hipertrofie a VS) .

Deseori pacienții cu HTA au associate si alte afecțiuni, printre care se numără DZ tip II sau obezitatea. Prezența obezității (IMC>30kg/m2) la pacienții cu HTA determină activarea suplimentară a SRAA, alături de eliberarea excesivă de catecolamine din terminațiile simpatice de la nivel central , datorită creșterii eliberării în sânge a hormonului sintetizat de adipocite, leptina. Angiotensina II produsă în cadrul SRAA și catecolaminele astfel activate contribuie la dezvoltarea difuncție endoteliace șipotențează fibroza extracelulară ventriculară și vasculară, , urmate de apariția hipertrofiei ventriculare , factori de progresie atat a HTA cât și a disfuncției diastolice .[21]

Rezistența la insulină întâlnită la diabetici determină progresia aterosclerozei ptin producerea excesivă de catecolamine și angiotensină II, scăzând producția de vasodilatator endotelial, oxid nitric. La aceste se mai adaugă efecte protrombotice și proinflamatorii, toate fiind implicate în progresia și patologia disfuncțiri endoteliale, prespectiv a HTA și a DD. Disfuncția endotelială apare la hipertensivi independent de asocierea cu alte afecțiuni sau cauze ale producerii HTA, prin reducerea vasodilatării arteriale mediată de oxidul nitric.[42]

Mai trebuie adaugată hiperinsulinemismul înregistrat la pacienții cu diabet zaharat, carepotențează efectele angiotensinei II pe reeceptorii de tip 1 și eliberează catecolamine din terminațiile simpatice. Insulinorezistența , hiperinsulinemismul, HTA, dislipidemiile , starea proinflamatorie (creșterea proteinei C- reactive, a TNF-alfa, a interleukinelor), starea protrombotică ( fibinogen crescut), steatoză hepatică nonalcolică asociat cu obezitate constituie sindrom metabolic. Mai mult, acest sindrom se asociază cu alungirea timpului de relaxare izovolumetrică , independent de modificările geometrice ale VS și de crteșterea postsarcinii [43]. Alterarea relaxării izovolumetrice se datorează recaptării anormale a calciului în reticolul sarcoplasmaticinducând disfuncție diastolicâ.[44] La diabetici remodelarea și hipertrofia VS, cu alterarea umplerii diastolice , se produce independent de prezența HTA sau a altor factori de risc [45].

Pe de altă parte, catecolaminele eliberate din stimularea simpatică excesiva la pacienți cu HTA, determină activarea receptorilor adrenergici cu creșterea forței cardiac și a frecvenței cardiace, fenomene ce deermină scurtarea diastolei cu umplere veentriculară scăzută și intensificarea HTA deja existente.[46]

Există 5 grupe de receptori adrenergici : alfa1 și alfa 2, care la rândul lor se impart în subgrupuri și receptorii beta 1 , cardiaci, beta 3 prezent în adipocite și beta 2 prezenți în mușchii netezi ai vaselor și ai altor organe , precum și în muculatura striată .[47]

Receptorii alfa-1 simpatici odată activați determină contracția mușchilor netezi atât din vase (crește rezistența periferică și presiunea arteială), cât și de la nivelul altor structure organice .

Legarea catecolaminelor receptorilor alfa 2 conduce la scăderea eliberării de renină, efect benefic la pacienții cu HTA, dar crește riscul de trombză, prin activarea agregării plachetare. Acesta este factor predispozant în mărirea tonusului vascular și a lucrului mechanic al cordului, efect ce în timp determină scăderea relaxării ventriculare și în final la instalarea DD.

Receptorii beta 1 adrenergici se găsesc la nivelul cordului, fiind responsabili de efectele: ionotrop pozitiv (crește forța de contracție), dromotrop pozitiv (mărește conductibilitatea impulsului nervos la nivel cardiac), batmotrop ozitiv (crește riscul apariției de aritmii cardiace). Toate acest efecte duc la scurtarea diastolei ventriculare, iar în timp se compromite și procesul de relaxare miocardică, cu instalarea disfuncției diastolice și a HVS. Deasemenea activarea receptorilor beta 1 determină eliberarea de trigliceride în sânge prin activarea lipolizei, apare hiperlipidemie, cofactor în geneza aterosclerozei arteriale, fapt ce intensifică PA și scade relaxarea VS prin creșterea lucrului mecanic al cordului). Pe lângă aceste efecte , este intensifică și eliberarea reninei de la nivel renal , stimulând creșterea presiunii arteriale și activarea SRAA .

Activarea receptorilor beta 2 de către substanțele adrenergice contrabalanseazăefectele celorlalți receptori amintiți mai sus prin relaxarea fibrelor musculare netede, determinând în teritoriul vascular vasodilatație,respective scaderea valorile presionii arteriale.Receptorii beta 3 au rol doar în inducerea lipolizei la nivelul țesutului adipos.

Astfel, cumulând cele spuse mai suseste indus direct și indirect creșterea presiunii arteriale, creșterea lucrului mecanic al inimii, cu instituirea DD și a hiperetrofia ventriculară, ca mecanism compensator, patologie ce susține apatiția și/sau agravarea disfuncției diastolice.

Indiferent de fiziopatologia disfuncției diastolice la pacienții hipertensivi, fie prin mecanisme intrinseci, fie prin mecanisme extrinseci (stimulare simpatică excesivă, activarea SRAA, disfuncție endotelială) acestea sunt strâns correlate.

În linii mari , HTA, leziunile ischemice, hiperinsulinemia, rezistența la insulină, intoleranța la glucoză, hipertrigliceridemia, obezitatea , ca factori predispozanți ce duc la activarea SRAA și la stimularea simpatico-adrenergică . SRAA induce la rândul său producerea colagenului cu dezvoltarea fibrozei ventriculare și vasculare, precum și hipertrofia și hiperplazia cardiomiocitelor ,sub acțiunea PDGF (platelet derived growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor) sau TGF-β[48]. Fibroza hipertrofia și hiperplazia miocitelor adunate formează hipertrofia ventriculară ce apare ca adaptare la acțiunea HTA asupra VS , o cauză importantă a dezvoltării sau progresiei disfuncției diastolice ventriculare.

Speciile reactive ale oxigenului (NADPH oxigenaza) sunt activate sub acțiunea cronică de SRAA, care reactionează cu oxidul nitric produs de endoteliul vascular, ce are rol vasodilatator, inactivându-l. La acest proces se adaugă și scăderea producției de oxid nitric la pacienții hipertensivi, astfel are loc o intensifice a disfuncției endotelială, este indusăinflamația, aterogeneza și fibroza vasculară, producănd apariția disfuncție diastolice.[49]

Stimularea simpatică determină la rândul său activarea SRAA, arterioloconstricție, crește forța de contracție a inimii și a fergvenței cardiace, fenomene ce induc o umplere ventriculară scăzută, care persistentă în timp determină apariția HVS și a DD, precum și agravarea HTA deja ezistentă .

Elementule comune al celor două mari căi implicate în patogenia sau agravarea DD deja existente, lapacienții hipertensivi sunt: disfuncția endotelială ,remodelarea și HVS . Dar dinsfuncția diastolică ventriculară se poate instala înaintea apariției HVS sau după dezvoltarea acesteia.[18]

Remodelarea ventriculară apare datorită solicitării la presiune a ventriculilor, ca răspuns precoce adaptativ la pacienții hipertensivi., avaând masa ventriculară stângă înca normala , dar grosimea relativă a perților ventriculari este crescută. [29]

Hipertrofia ventriculară stânga sau biventriculară se caracterizează prin creșterea în dimensiuni a miocitelor, cu creșterea atat a masei ventriculare cât și a grosimii perților ventriculari. De obicei la pacienții cu HTA atât remodelarea cât si hipertrofia sunt concentrice. Caracterul concentric/ excentric al hipertrofiei ventriculare poate fi determinat prin calculul raportului dintre suma grosimilor pereților și diametrul telediastolical al ventriculului stâng (DTDVS); aspectul concentric al VS fiiind dat de valoarea acestui raportul peste 0,42 ( caracter excentric este sub această valoare) [50].

Microscopic hipertrofia concentrică se caracterizează prin miocite îngroșate, miofilamentele au o densitate crescută, sarcomerele plasmatice aranjate în paralel, iar matricea extracelulară este bogată in colagen și titină este rigidă. Aceste modificări structurale ale cordului apar frecvent la hipertensivi datorită activării cronice a SRAA, a stimulării simpatice crescute, precum și datorită implicării factorilor mecanici ai HTA ce acționează asupra masei ventriculare. Aceștia determină suprasolicitarea VS, iar ca răspun la aceasta se dezvoltă hipertrofia ventriculară, evoluând în final spre instalarea insuficienței cardiace. Ar mai fi de adăugat, acțiunea crescută a enzimelor inhibitoare ale degradării componentelor matricei intercelulare la pacienții cu HVS concentrică. În schimb în hipertofia excentrică miocitele sunt alungie, miofilamentle au densitate mică, iar intercelular colagenul este scăzut și titina este compliantă, enzimele de degradare a ale marticei extracelulare au o activitate scăzută.[51]

Din punct de vedere molecular: hipertrofia ventriculară instalată este o complicație a hipertensiune arterială și se descrieprin sinteza crescută de lanțuri grele de tip fetal, tipul beta ale miozinei , puțin eficiente energetic spre deosebire de lanțurilor grele alfa ale miozinei ce au o eficaciate energetică superioră , formate în hipertrofia fiziologică , la sportivi. Hipertrofia vevtriculară la hipertensivi conține multă fibrină și fosfolamb activat (ce are rol în înhibarea preluarii rapide a Ca citosolic de către reticolul sarcoplasmic, sub acțiunea ATP-azei reticulului sarcoendoplasmic de calciu ,după încheierea contracției miocitare) [52].

Fiziopatologic în HVS relaxarea miocitară este întârziată datorită complianței scăzute, la care se mai adaugă umplerea deficitară a VS, astfel se instalează disfuncția diastolică. Pe lângă acestea, la nivel celular hipertrofia miocitară determină alterarea turnover-lui ionilor de calciu și induc apoptoza fibrei musculare cardiace, ambele procese generând disfuncție sistolică.Ambele disfuncții ventriculare duc în final la instalarea insuficienței cardiace cronice. Se știe dealtfel căci la nivelul miocitului hipertrofiat există și un deficit energetic. . Evolutiv , după remodelarea, hipertrofia miocitară și fibroza intercelulară se instalează apoptoza fibrei cardiace ,cu necroza acesteia ca proces final. Ultimele două procese duc la dilatarea ventricului stâng și indirect produc o insuficiență mitrală funțională.[53]

Fibroza miocardică instalată la pacienții cu HTA și HVS este un factor determinant atât al agravării disfuncției diastolice, cât și a compresiei pericoronariene și nu în ultimul rând al inducerii unei aritmii. Compresia pericoronariană produce la rândul său apariția sau agravarea cardiopatiei ischemice deja instalată , cu toate formele ei : angină stabilă, angină instabilă, infart mioc arsic acut sau chiar apariția moarții subite. Cardiopatia ischemică se poate instala și prin creșterea necesarului de oxigen și nutrienți ai fibrelor musculare miocitare hipertrofiate. În ceea ce privește aritmiile , apat tulburări de conducere cu blocuri artioventriculare de diferite grade sau blocuri de ramură stângă .

Cardiopatia ischemică și aritmiile suplimentează afectarea diastolică ventriculara, dar și pe cea sistolică, punctul final al evoluției lor fiind exsitus, trecând sau nu intermediar printr-o formă de insuficiență cardiacă cronică (ICC).

Odată instalată, ICC intră în acțiune mecanismele compensatoare ce mențin parametii dinamici într-un echilibru. Mecanismul Frank-Starling intră în acțiune pentru a menține un volum bătaie corespunzător prin creșterea forței de contracție ( activarea mai bună a complexului actină-miozină) a miocardului proporțional cu lungimea fibrei musculare cardiace, dar până la 2,2 microni lungime . După depășirea acestei lungimi apare dilatarea ventriculară, cu scăderea forței de contracție și a fracției de ejecție, cu instalarea disfuncției diastolice și a fenomenelor de decompensare a insuficienței cardiace.[54]

Eliberarea crescută de catecolamine din terminațiile nervoase este un alt mecanism ce se activează compensator în insuficiența cardiacă, astfel cresc: frecvența, forța cardiacă și lucrul mecanic al inimi ce trebuie susținute energetic ( prin consum de oxigen și nutrienți), dar este determinată și redistribuția fluxului sangvin spre organele vitale , în detrimentul organelor periferice (rinichi, piele, organe genitale, tub digestiv, mușchi), cu creșterea sevundară a valorilor presiunii arteriale. Stimularea simpatică în mod cronic determină activarea genelor de apoptoză a miocitelor, dar și apariția fenomenelor de ischemie miocardică sau a aritmiilor și a tulburărilor de conducere a țesutului miocardic, datorită lucrului mecanic intens al cordului și al consumului crescut de oxigen și nutrienți necesari pentru menținerea funcției de pompă a inimii în limite normale. [54]

Activarea SRAA , este cel de-al treilea mecanism implicat în susținerea debitului bătaie adegvat la cei cu ICC , acesta acționează prin creșterea volumul sangvin și implicit PA , progresia HVS și a fibrozei miocardilui ( modificări patogenetice ce susțin apariția și progresia DD) datorită acțiunii angiotensinei II pe receptorii de tip I.

Secundar SRAA agravează și funcția altor organe , precum: rinichi ( prin nefropatie de cauză hipertensională, insuficiență renală acută sau cronică), creier ( producerea evenimentelor acute ischemice sau hemoragice) piele (necroze cutanate ), ochi ( hemoragii retiniene, edem papilar ), măduvă hematoformatoare ( anemii, leucopenii, cu apariția de infecții , trombocitopenii ) sau digestiv ( ulcere gastro-duodenale, hepatopatii ).

La nivel vascular acțiunea angiotensinei II determină apariția și progresia disfuncției endoteliale ( proces patogenetic ce agravează funcția diastolică a ventriculilor) prin producerea în exces a unor substanțe cu rol vasoconstrictiv : endotelna, urotensina, neuropeptidul Y și nu în ultimul rând arginin vasopresina. Oxidul nitric, bradikinina, prostaglandinele vasodilatatoare, apelina sau adrenomedulina deși cresc compensator în IC cronică, efectul lor vasodilatator este redus în fața substanțelor vasoconstictive datorită instalării unei rezistențe sau toleranță la nivelul componenților peretelui arterial . [55] Astfel constricția arterială nu face altceva decât să susțină creșterea presiunii arteriale și agravează funcția diastolică ventriculară.

Astfel se crează un cerc vicios ce “generează tot mai mult disfuncție diastolică” și HTA, cu evoluție spre insuficiență cardiacă diastolică, iar apoi sistolică, precum și agravarea acesteia, care fără tratament determinădecesul.

Capitolul II.

Diagnosticul clinic al disfuncției diastolice la pacienții cu HTA

Disfuncția diastolică la pacienții hipertensivi reprezintă o anomalie a miocardului, caracterizată printr-o umplere ventriculară scăzută în timpul diastole și o relaxare deficitară . Evoluția acestei patologii este spre insuficiență cardiacă diastolică, în care fracția de ejecție ventriculară este pastrata (ICD), iar presiuneade umplere ventriculară este crescută. Factorii predispozanți ai instalării ICD sunt: sexul feminin, vârsta înaintată, HVS și sindromul metabolic.

Din puct de vedere clinic, disfuncția diastolică poate fi asimptomatică la unii dintre pacienți și nu poate fi diagnosticată decat paraclinic și anamnestic ( antecedente heredocolaterale , antecedente patologice si fiziologice , conumul de toxice și istoricul bolii),iar acesta poate îmbrăca una din cele doua forme manifeste clinic : una cronică și una acută, caracterizată prin semnele și simptomele insuficienței cardiace diastolice, denumită și IC congestivă cu FEVS păstrată , care alcatuiesc un sindrom clinic.

II.1. Forma cronică manifestă a disfuncției diastolice la pacienții hipertensivi

Pacienții relatează o scădre a capacității la efort care nu se manifestă ca o oboseală musculară, specifică disfuncției sistolice, deorece debitul cardiac este pastrat in limite normale în DD, copensator prin tahicardie, și este resimțită sub forma unei astenii fizice .În cadrul disfuncției diastolice severe se instalează o reducere mai exprimată a activitătilor zilnice spre deosebire de disfuncțoia sistolică cu o ușoară alterare funcțională diastolică. Uneori acestă scădere a capacității la efort se manifestă și sub formă de dispnee la efort.

Pe langa acestea pacienții relatează simptome specifice HTA precum: cefalee occipitală matinală, amețeli, vertij, acufene, tulburări de vedere (vedere încețoșată),epistaxis, insomnie nocturnă; parestezii la nivelul extremităților ( senzație de “deget mort”),extremități reci, poliurie cu nicturie sau chiar hematurie, sete, palpitații și uneori chiar dureri precordiale. [29]

Semnele specifice formei cornice de disfuncție diastolică ventriculară la hipetensivi pot fi șterse în stadiul de debutul al bolii, fiind prezente doar celespecifice HTA. Principalele semene generale ale pacienților hipertensivi sunt edemele membrelor inferioarevesperale, moi, violacei, nedureroase,însoțite deextremități reci cu sau fără leziuni tegumentare asociate, plus /minus claudicație intermitentă (când se asociază arteriopatia obliterantă);urmat îndeaproape de prezența adipozității abdominale(circumferință abdominală peste 102 cm la bărbați și peste 68 cm la femei) sau generalizată, cu un indice de masă corporală peste 30 kg/ m2.[56]

La nivel pulmonar pot fi prezente raluri crepitante, subcrepitante datorită stazei în circulația pulmonară, fregvent în cadrul disfuncției sistolice, diastolice sau a insuficienței VS.

Pulsul priferic este celer(rapid bătut), fortis (greu depresibil), iar valorile presiunii arteriale înregistrate la cel puțin două determinări, luate la ambele brațe au valori peste 140/90 la peroanele peste 18 ani. Astfel sunt înregistrează următoarele grade de severitate:

– HTA ușoară (grad I) : TAS între 140-159 mmHg și TAD între 90-99mmHg

HTA medie (grad II): TAS între 160-179 mmhg și TAD între 100-109 mmHg

HTA severă (grad III): TAS peste 180 mmHg și TAD mai mare de 110 mmHg

În funcție de complianța pacienților la tratament , valorile tensionale pot fi menținute în limite normale timp îndelungat ( TAS între 120-129 mmHg și TAD între 80-84 mmHg) sau normal înaltă ( 130-139 mmHg TAS, respectiv 85-89 mmHg TAD), fapt ce conduce la reducrea riscului aparițiilor complicațiilor[56]

La nivelul cordului semnele ce pot apărea sunt cele ce denotă HVS . Hipertrofia ventriculară stângă se instalează fie de la incipitul DD , fie într-un stadiu mai avansat al acestei afecțiunii. Semnele ce apar în cadrul HVS sunt: descierea șocului apexian spre stânga, în afara liniei medioclaviculare sau în spațiul intercostal șase stâng și mărirea ariei precordiale relarivră și absolută. Zgomotele cardiace sunt prezente , ritmice cu pulsul periferic, daca nu există supraadăugat o aritmie, dar pot fi:tahicardice, zgomotul doi dublat fiziolgic, zgomotul patru prezent asucltatoric, suflu mezosistolic auzibil parasternal stîng, ce iradiază spre apex sau rar spre baza inimii (insuficiență mitrală funcțională) . Alte suflurile supraadaugate sunt prezente doar dacă pacientul prezintă și alte afecțiuni ale cordului. Acest suflu sistolic ce apare la cei cu cardiopatie hipertroficăpoate crește în intensitate la manevra Valsalva sau scade în intensitate în poziția de squatting ( ghemuit). [57]

La examinarea marilor artere acesibile ascultatoric, se pot inregistra sufluri de obicei sistolice, ce apar de regulă datorită unei stenoze, foarte fregvent de natură aterosclerotică. Pulsurile perifierice sunt reduse în intensitate.

Examenul obiectiv al pacientului hipertensiv cu disfuncție diastolică trebuie competat de un examen al fundului de ochi, pentru stabilirea gradului de hipertensiune arterială, util în stabilirea prognosticului și tratamentul DD.Gradele de severitate ale pacienților hipertensivi

la fundul de ochi au următoarele caracteristici:

– gradul I – îngustarea lumenului vaselor arteriale retiniene;

– gradul II- sclerozarea adventiției arteriale, care are aspectul unui fir de păr argintiu, ce se încrucișază cu o venă retiniană pe care o comprimă ( semnul Salus –Gun) și determină exudație;

– gradul III- apariția microhemoragiilor retiniene;

– gradul IV- instalarea edemului papilar. [57]

II.2. Forma acută a DD , IC congestivă cu FEVS păstrată.

Această formă este cea care conduce la spitalizarea a multora dintre pacienții cu disfuncție diastolică , deoarece într-o mare parte a cazurilor are loc o decompensare a insuficienței cardiace sau se instalează un edem pulmonar acut. Ea se caracterizează printr-un simptom dominant, dispneea de efort, ce este însoțită de o polipnee superficială, uneori chiar tuse seacă sau sero–mucoasă . Dispneea de efort se instalează datorită congestiei pulmonare.[58] Rigiditatea miocardului ventriculatr prezentă la pacienții cu DD determină o umplere deficitară a ventriculilor în timpul diastolei, cu creșterea volumului end-diastolic în timpul efortului. Acesta duce la creșterea presiunii in atriii , în special la nivelul atriului stâng cea ce determină la rândul său creșterea presiunii in capilarele pulmonare , ce va conduce la instalarea congestiei venoase pulmonare. Dispneea severă la cei cu IC cu FEVS păstrată este rar întâlnită. Dar în cadrul disfuncției diastolice la pacienții hipertensiv, forma acută poate evolua cu dispnee paroxixtică nocturnă, însoțită de ortopnee , ca și simptome. Dispnea paroxistică se manifestă prin episoade de sufocare ce apar în primele ore de somn și poate îmbrăca forma uniu edem pulmonar acut sau o formă atenuată a acestuia.

Edemul pulmonar acut are un debut brusc, caracterizat prin polipnee angoroasă cu senzații de sufocare , tuse seacă la debut , apoi cu expectorație seromucoasă rozacee, transpirații reci.[57] Formele atenuate de EPA au aceleși simptome dar cedează la poziția de șezut în cateva minute , în mod spontan.

Simptomele de congestie sistemică sunt relatae de către pacienși ca: senzație de plenitudine abdominală , hepatalgii, senzația de picioare grele.

În ambulator , insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată se manifestă tot prin dispnee de efort, dar fără semne clinice ale congestiei venoase sistemice sau pulmonară.

Pacienții cu disfuncție diastolică pot prezenta dureri anginoase datorită scăderii perfuziei

subcoronariene prin creșterea presiunii parietale la nivelul ventriculul hipertrofiat.

Tahidisritmiile, precum fibrilația atrială apare deseori ca o complicație la acest tip de pacienții, instalându-se pe un atriu stâng dilatat. Un index de volum al atriului stâmg mai mare sau egal cu 34 ml/m2 este un factor independent pentru instalarea unui episod de fibrilație atreială, a insuficienței cardiace pentru instalarea unui accident vascular ischemic, cât și de deces [59].

Semnele de insuficiență cardiacă diastolică ce pot fi puse în evidență la examenul obiectiv și sunt reprezentate de : semne de congestie sistemică sau pulmonară și modificări specifice aparatului cardiovascular. Semnele de congestie sistemică sunt reprezentate de : paloare tegumentară ,edeme perimaleolare, tugescența jugularelor, hepatomegalie sau senzații dureroase la palparea hipocondrului drept . În congestia pulmonară sau forma de edem pulmonar acut , pacientul prezintă raluri crepitante la baza plămânilor datorită stazei venoase la acest nivel , iar matitatea de la baza plămânilor se datorează revărsatului pleural , ce apare în EPA masiv.

La nivelul aparatului cardiovascular , inspecția este irelevantă de cele mai multe ori, la palpare șocul apexian este deplasat fie spre stânga în cazul HVS , fie spre stânga și mai jos de spațiul V intercostal stâng în cazul hipertrofiei globale. Prin palpare putem detecta o arie a matității cardiace mărite, iar ascultatoric apar zgomotele III și IV ( galop ventricular) secundar. În ICC apare insuficiența mitrală , astfel ascultatoric este prezent un suflu holosistolic în focarul mitral cu iradiere în axilă. Zgomotul III la pacienții cu IC cu fracția de ejecție păstrată este perceput mai rar față de IC cu fracția de ejecție scăzută. [29]

Din puct de vedere evolutiv al proceselor patologice , clinic se descriu trei stadii ale ICD. Stadiul I se caracterizează prin scăderea umplerii ventriculare în timpul protodiastolei , cu un atriu stâng ce are o distensibilitate normală, iar presiunea este nealterată în ventricului stâng. Disensibilitatea unei camere cardiace reprezintă modificarile de volum ale acesteia în raport cu variațiile de presiune . Pacientul este asimptomatic în aceast stadiu, în repaos, dar la efort apare o scădere a capacității de întreținere a acestuia.

În stadiul II al DD presiunile de umplere în VS și AS cresc, iar distensibilitatea pereților ventriculari stângi scade considerabil. Clinic apare dispneea de efort la acești pacienți. Acest stadiu este numit ca o falsă normalizare.

Stadiul final, III, reprezintă adevărata ICD deoarece distensibilitatea ventriculară este mult diminuată , completată și de o alterarea restrictivă marcată a umplerii ventriculare. Simptomatic pacienții relatează o severă reducere a toleranței la efort însoțită de dipneea de efort saudipnee paroxistică nocutnă cu ortopnee , durerea anginoasă sau disritmii, simptome

ce sugerează complicațiile apărute pe un fondul insuficienței cardiace cu FEVS păstrată.[60]

Diagnosticul insuficienței cardiace cu fracția de ejectie păstrată se bazează pe semne și simptomele prezentate mai sus , dar este susținut de examinările paraclinice. Astfel Societatea Europeană de Cardiologie a stabilit trei criterii obligatorii pentru diagnosticarea de IC cu FEVS păstrată: existența semnelor și a simptomelor de insuficiență cardiac cronică, funcșia sistolică a ventriculului stâng normală (fracție de ejecție mai mare saegală cu 45-50%) sau ușor alterată, precum și existența dovezilor de anomalie a funcției diastolice (umplere, relaxare, distensibilitate sau rigiditate) [61]. Aceste criterii s-au stabilit pentru a reduce rata problemelor de diagnosticare a insuficienței cardiace diastolice față de cea sistolică.

Disfuncția diastolică are un parcurs cronic, fiind bine tolerată timp îndelungat de către pacienți, iar manifestările clinice tind să apară abea de multe ori după instalarea insuficienței cardiace diastolice.

Diagnosticarea corectă a insuficienței diastolice la pacienții cu HTA se bazează astfel atât pe semne și simptome de insuficiență cardiacă cu FEVS păstrată cât și pe argumente paraclinice , ce vor fi detaliate în capitolul următor.

Capitolul III

Diagnosticul paraclinic al disfuncției diastolice la hipertensivi

Investigațiile paraclinice sunt realizate pentru a susține diagnosticul clinic al afecțiunii, prini excluderea altor afecțiuni posibile, evidențierea unor elemente specific și nespecifice ce apar în cadrul DD și de multe ori stabilește etiologiei. Se fac astfel un set de analize atât biochimice, electrocardiografice cât și imagistice. Analizele biochimice sunt utilizate pentru determinarea unor factorilor predispozanți sau a unor substanțe ce sunt eliberate în torentul sangvin în cazul unei afecțiuni. Explorările imagistice sunt utilizate pentru stabilirea leziunilor anatomice și a anomaliilor funcționale existente în cadrul unei boli, cazul de față disfuncția diastolică la pacienții cu HTA. De multe ori aceste investigații sunt utilizate pentru evaluate răspunsului la tratament și nu în ultimul rând pentru satabilurea gradelor de evoluție ale DD.

III.1 Explorări biochimice

Pacienții cu HTA sunt monitorizași periodic în vederea determinării unor factori de risc cardiovasculari care influențează procesule evolutive pluriorganice, printre care se numără și DD. Acesția suntevaluați prin diferiți parametriai examenul biochimic al sângelui cum ar fi: fracțiunile lipidice, creatinina serică, glicemia bazală sau hemoglobina glicată. Prin examenul biochimic urinar evaluăm afectarea renală, în cadrul căruia urmărim apariția microalbuminuriei si/sau a proteinurei și determinăm clearance la creatină . Pe lângă aceste explorori biochimice sunt necesare realizarea unor teste funcționale a metabolismului glucidic

La acești factori de risc cardiovasculari determinați biochimic se adaugă doi parametrii cu rol specific în determinarea disfuncției diastolice BNP (peptidul natriuretic cerebal secretat de către atrii și ventriculi) și PIP (peptidul carboxi-terminal, detectat în procesele de fibroză)

Dislipidemiile sunt tulburări ale metabolismului lipidic în care fracțiunile lipdice au valori modificate: trigliceridele> 150mg/dl (1.7 mmol/ L), colesterolul total >190 mg/dl ( 4.9 mmol/ L), LDL-colesterolul > 115 mg/dl (3.0 mmol/L) , iar HDL –colesterolul < 46 mg/dl (1.2 mmol/L) la femei, resspectiv < de 40 mg/dl (1 mmol/L) la bărbați. Aceste modificări ale fracțiunilor lipidice plasmatice au rol în geneza și progresia aterosclerozei, care la rândul ei duce la apariția rigidități arteriale. Rigiditatea arterială, în special cea aortică este un factor predispozant al apariției disfuncției diastolice și agravarea HTA, prin creșterea lucrului mecanic al ventriculului stâng, inducâng apariția remodelării ventriculare. [56]

Hemoleucograma analiză standard ce este întogmită la orice tip de pacienți și este utilizată pentru diagnosticul diferențial al IC cu FE păstrată decompensată de cauză hematologică ( noncardiacă ) de cea de cauză cardiacă. Se pune în evidență existența anemiei sau a poliglobulinemiei ce duc la agravarea funcției diastolice și a IC sau denotă existența unui proces infecțios extracardiac /cardiac(+ semne și simptome specifice și alte explorări paraclinice) ce conduce la suprasolocitarea cordului.[29]

Explorările funcției hepatice intră și ele în pachetul stadard de analize și sunt utilizate pentru a face diagnosticul diferențial al afecțiunilor hepatice de hepatopatia de stază din IC.

Afectarea parenchimului renal la hipertensivi se caracterizează prin scleroză, iar apoi necroză corticală bilaterală, urmată de cea medulară cu sau fără tromboza venelor renale, ce sunt determinate prin prezența microalbuminuriei ( prezentă la 30-300 mg/24hsau la un raport albumină creatinină de 3.4-34mg/mmol) și a proteinuriei ( peste 300 mg/24h,scăderea clearence la ceatină sub 60 ml/dl, și creșterea valorilor plasmatice ale creatininei (peste 1.3-1.5 mg/dl la bărbați și peste 1.2-1.4 mg/dl la femei) .[56] Aceste procese lezionale renale produc unui dezechilibru hidroelectrolitic, ce determină activarea secundară a SRAA. Angiotensina II , eliberată prin activarea acestui sistem hormonal crește sinteza de fibroblaștilor, a edotelinei I și a colagenului în matricea intercelulară a vaselor și a inimi, inducând procesul de fibroză, iar la nivel celular determină hipertrofia, hiperplazia miocitară .

Explorările funcționale ale metabolismului glucidic , aduc informații despre existența rezistenței la insulină a țesuturilor, hiperglicemia sau a intoleranței la glucoză . Acestea printr-un mecanism intrinsec determină creșterea calciului intraionic în fibra musculară cardiacă, conducând la mărirea duratei de relaxare izovolumetrică, iar prin mecanism extrinsec determină activarea SRAA cu implicațiile sale , ambele mecanisme generând afectarea funcției diastolice ventriculare. Anomaliile metabolismului glucidic , amintite mai sus sunt încadrate în afecțiuni precum diabet zaharat și scăderea toleranței țesuturilor la glucoză .

Diagnosticul paraclinic de diabet zaharat se face pe baza a 4 criterii: trei glicemii

postprandiale peste 198 mg/dl ( 11 mmol/L) , glicemia bazală peste 126mg/dl ( peste 7mmol/L), glicemia la doua ore de la testul de toleranță la glucoză este mai mare de 198 mg/dl, iar hemoglobina glicată are valori peste 7% (HbA1c ˃ 53 mmol/ mol).Scăderea toleranței la glucoză a tesuturilor apare atunci când glicemia bazală are valori între 102- 125 mg/dl , iar glicemia la 2 ore de la încărcarea per orală are valoriîntre 126-180 mg /dl.[56]

Natriuretic peptidul cerebral (BNP) este un neurohormon produs de miocitele ventriculare și atriale , utilizat ca marker în diagnosticul disfuncției ventriculare sistolice sau diastolice independent de indexul ventricular, El este folosit și în diagnosticul diferențial al dispneei de cauză cardiacă sau noncardiacă . BNP este sintetizat ca raăspuns la întinderea fibrei musculare sau la stimuli precum : ischemia, entotoxinemie, în valvulopatii, fibrilație atrială, HTA sau hipoxie sub forma unui precursor ce la nivelul ventriculilor este scindat în forma sa activă biologic , BNP , formată din 32 de aminoacizi și o formă inactină NT-proBNP. Valorile acestor peptide sunt determinate prin imunofermentare din plasma pacientului, având valori normale BNP , sub 100 pg/ml, iar NT-proBNP sub 120mg/ml. Creșterea BNP-ului s-a înregistrat în diferite tipuri de insuficientî cardiacă, crescând odată cu vârsta și la sexul feminin datorită influenței estogenului. [62]

Producția BNP este stimulată prin creșterea presinii telediastolice și a volumului sangvin în ventriculi , având valori moderat crescute în rândul pacienților cu anomali de relaxare și cu restricție ventriculară de umplere, ce apar în disfuncție diastolică. İmplicațiile peptidului natriuretic cerebral în dezvoltarea simptomelor de DD sunt variate, iar la pacienții asimptomatici valorile acestuia pot fi în limite normale. În diverse studii s-a urmărit sinteza BNP-ului de către miocitele în diferite condiții. Astfel s-au demonstrat legături între IC, disfuncția diastolică a VS și a fracției de ejecție cu concentrațiile pasmatice ale BNP. Păstrarea crescuă a nivelelor plasmatice de BNP și a interleuchinei 6 în pofida tratamentului administrat la cei cu ICC, chiar dacă fracția de ejecție este bună sau se înbunătățește, rămân factori de risc cu caracter independent la această categorie de bolnavi pentru moertalitatea de cauză cardiovasculară. [63]

În cadrul disfuncției diastolice valorea BNP-ului >200pg/ml ca valoare de referință, concentrație ce crește direct proporțional cu gradul de severitate al DD, dar prezența simptomelor ridică valorile sale, indiferent de stadiul disfuncției diastolice. Așadar în stadiul de debut al disfuncției ventriculare diastolice când relaxarea miocitară este alterată, BNP-ul este ușor mărit. În stadiul doi, intermediar, BNP-ul este moderat ridicat, în care relaxarea și umplerea ventriculară sunt afectate. Stadiul trei, sever merge cu valori mult crescute, fiind prezentă o umplere restrictivă semnificativă.[7]

NT-proBNP deși este inactiv biochimic, este sintetizat împreună cu BNP , prin aceleași mecanisme , fiind utilizat ca marker în detectartea disfuncției diastolice, când are valori de peste 220mg/ml , dar este utilizat în mod particular în diagnosticarea DD izolatăntă si a gradelor de severitate a acesteia. Deci are aceleași implicații în diagnosticul DD. [7]

Valorile acestor peptide pot fi modificate sub acțiunea unor medicamente precum: inhibitori ai enzimei de conversie, spironolactone sau blocanți ai receporilor de angiotensină II, ce scad valorile plasmatice a acestora, iar exercițiul fizic determină o ușoară mărire a concentrațiilor lor.

S-au detectat onouă peptidă utilizată ca biomarker în detectarea unor leziunilor fibromatoase, ce duc la instalarea disfuncției diastolice la pacienții hipertensivi, Este cunoscut faptul că colagenul este produs sub forma de procolagen de către fibroblaști, care la rândul său este scindat de enzime specifice în colagen și două propeptide (amino-terminală și carboxiterminală). Propeptidul caboxi-terminal (PIP) poate fi măsurat prin teste speciale, radioionizare a cărui valori serice reflectă cantitatea de colagen miocardic , util astfel pentru

determinarea fibrozei cardiace. La pacienții cu HTA , concentrație serică de 127 microg/l, valoare ce denotă un proces fibromatos miocardic sever.[64]

III.2.Electrocardiografia

1.ECG de repaos este utilizat pentru diagnosticarea HVS , proces ce duce la instalarea sau agravarea disfuncției diastolice deja existentă la pacienții hipertensivi. HVS se carecterizează prin:

Indicele lui SokoIow-Lyon : unda S în V1+unda R în V5-6 = >35 mm

Unda R în aVL și DI >11 mm: R în V5-6 > 26 mm

Indicele de voltaj a lui Cornell > 20 mm la femei , respectiv>28 mm la bărbați

(R aVL+SV3);

Scorul Rohmit-Estes > 4 sau 5[29]

Criteriile de voltaj a lui Cornell : -(Indice Cornel) x (durata QRS) > 2436 mm/sec

Înregistrarea undei R înalte în V5-6 cu subdenivelarea segmentului ST și a undei

T în continuarea acestuia, însoțite de devierea la stânga a axei cordului în aVL și DI. În cazul devierii axului cordului la stânga în derivațiile aVF și DII, imaginea din V5-6 apare în oglindă dar în derivațiile V1-2.[65]

ECG –ul surprinde complicațiile ce apar în cadrul disfuncție diastolice la pacienții cu HTA ca: aritmii cardiace , foarte frecvent fibrilație atială ( înlocuirea undelor P cu unde f ce au o amplitudini și succesiune diferite; fregvența atrială fiind între 350-600/min) , ischemie miocardică (segment ST supra sau subdenivelat) sau bloc de ramură stângă de diferite tipuri.

2 . Testul de efort ECG, este utilizat pentru punerea în evidență a simptomelor la efort și urmărește evolutivă schimburilor gazoase și a ischemiei în IC cu FE pîstrată

3. Holter ECG înregistrează scăderea toleranței la efort prin creșterea frecvenței cardiace, prezența ischemiei asimptomatice în caz de HVS existentă și determină apariția tulburari de ritm sau de conducere în insuficiență cardiacă cu FEVS conservată, cea mai frecventă aritmie fiind fibrilația atrială.

Fig.3.2.1 HVS cu deviație axială stângă, imagine Fig3.2.2 HVS cu R înalt si segmental ST directă în DI și aVL, indirectă în DIII și aVF[65] subdenivelat în V5-6,S adânc în V1-2,

FiA [65]

III.3. Explorări imagistice noninvazive

1. Radiografia toracică este o explorare nespecifică utilizată în diagnosticul DD deoarece detectează prezența cardiomegaliei (index cardio-toracic>0,5) și a stazei venoase pulmonare (desen interstitial accentuat , cu tumefierea vaselor pulmonare), cu sau fără prezența liniilor Kerley (în EPA), ce pot apărrea și în miocardite, epicardite, trombembolism pulmonar sau stenoză mitrală de orice tip. [57] Radiografia toracică este folosită și pentru determinarea afecțiunilor toraco- pleuro-pulmonare ce pot agrava funcția diastolică a VS sau pot decompensa IC diastolică, deja instalată.

2 Ecografia transtoracică și arterială,este examenul paraclinic fundamental în diagnosticarea DD la persoanele cu HTA. De regulă se folosec diferie tipuri de ecografie, cel mai de precizie fiind Doppler-ul tisular, care detectează anomaliile ventriculare încă din stadiul unei mase miocardice normale.

2. a) Ecografia în modul M are o utilitate limitată, deoarece sugerează indirect, existența disfuncției diastolice, prin evidențierea dilatării atriului stâng (AS), a hipertrofiei VS,respectiv prin decelarea incizurii “B“ pe panta AC a VMA ( valve mitrală anterioară) ca indicator calitativ de presiune telediastolică crescută [66]

2. b) Ecografia bidimensională (2D) aduce mai multe dovezi ale evaluării funcției diastolice: volumele ventriculare și fracția de ejecție, cimetica segmentară și a structurii ventriculare, prin evidențierea remodelaării VS (septul interventricular și /sau peretele posterior al VS ≤0,42), a HVS ( SIV sau PPSV˃ 0.42), dilatările cavitare, măsurarea dimensiunilor atriului stâng,evidențiază modificările care pot aparține unei cardiomiopatii, precum și eventualele modificări la nivelul pericardului .[67]Modificările pereților ventriculari ce au caracter de hipertrofie ventriculară stângă pot fi măsurate și cu ajutorul indexul de masă miocardică ventriculare stângi , ce are valori peste 115g/ m2 la bărbați și respective peste 95 g/m2 la femei . [56]

2. c) Ecografia Dopplerarterialăcompletează buletinul de analize al factorilor de risc cardiovasculari la pacienții cu HTA prin următorii parametrii:

Grosimea peretelui arterial peste 0.9 mm sau a plăcii aterosclerotice;

Indicele glesnă-braț sub 0.9;

Velocitatea undei pulsului carotido –femural mai mare 12 m/sec. [56]

La nivel cardiac ecografia Dopplerare o precizie înaltă în diagnosticarea disfincție diastolice la pacienții cu hipertensiune arterială. Actualmente în prezența unei fracții de ejecție normale, evaluarea funcției diastolice ventriculare necesităcombinarea tehnicilor Doppler. În cadrul acestei explorări sunt urmăriți parametrii:

unda E este viteza maximă a umplerii diastolice, înregistrată la nivelul valvei mitrale cu ajutorul Doppler-ului mitral

unda A (Am) – viteza maximă a umplerii diastolice dată de contracția atriilor pe flux mitral

TDE –timpul de decelare a undei E

TRIV –timpul de relaxare izovolumetrică

S viteza fluxului venos pulmonar în sistolă

D viteza diastolică a fluxului venos pulmonar și raportul lor S/D

Av este viteza undei de contracție atrială pe un flux venos pulmonar

viteza de propagare (Vp) a fluxului sangvin în timpul protodiastolei,

E’ , A’ , E’/A’- vitezele diastolice ale inelului mitral determinate cu Doppler tisular

Figura 3.2.3 Ecografie Doppler ce înregistrează un flux mitral normal, viteze normale ale

fluxului venos pulmonar, funcție diastolică normală[46]

2.c) 1. Doppler-ul pulsat(transmitral) determină fluxul sangvin diastolic la nivelul inelului mitral și este primă intenție utilizată în detectarea disfuncțiilor diastolice la nivelul VS , fiind și cea mai utilizată. În cadrul efectuării acestei investigații, primul parametru ce se modifică la pacienții hipertensivi cu afectare diastolică și HVS este TDE prin creșterea acestuia, urmat de scăderea raprtului E/A , creșterea TRIV și se înregistrează o creștere a mișcării diastolice totale la nivel mitral datorită sistolei atriale. TRIV este influențat de vârstă, presiunea arterială sistolică și grosimea pereților ventriculari stângi relativă, fapt dovedit și de studiul LIFE.[68] Raportiul E/A, TRIV și TDE prezintă modificări de “pseudonormalizare” sub influența vârstei ,grosimii relarive a pereților VS , frecvența cardiacă și TA sistolică,contractibilitatea miocardică, de presarcină și postsarcină. Raportul E/A la persoanele cu HTA reprezintă activitatea atruilui stâng, relaxarea activă și pasive ( rigiditatea miocardică) a VS. [69]

Pacienții VScu remodelare sau hipertrofie concentrică au unda E scăzută, atrii dilatate, TRIV mărit și o fracție sistolică mai crescută față de pacienții cu HTA ce nu au au HVS. În schimb cei cu remodelare/ hipertrofie excentrică au proprietăți diastolice ventriculare stângi variate, de amploare mai scăzută a funcției de relaxare a VS și a modificărilor anatomice și funcționale ale AS.[70]

2. c) 2.Doppler-ul venos pulmonar înregistrează douaă unde pozitive S și D și o undă negativă Av. Unda S apare în timpul sistolei ventriculare , fiind compusă din: unda de umplere din timpul relaxarii atriale si una din timpul sistolei ventriculare, determinata de coborarea inelului mitral în timpul sistolei. Unda D, a doua unda pozitiva, corespunde protodiastolei ventriculare si este concomitenta cu unda E mitrala. În timpul contractiei atriale inregistrarea unda Av retrograda și negativă la nivelul venele pulmonare, ce este simultană cu unda A pe fluxul mitral [71]. Se utilizează frecvent diferența între durata undei atriale pe fluxul venos pulmonar (Av) și a undei de contracție atrială în fluxul mitral (Am sau Ami) , pe lângă determinarea valorilor undelor S, D, și a S/D în diagnosticul disfuncției ventriculare.

2. c) 3.Doppler-ul tisular are o sensibilitate și specificitae mult mai crescută, compaatv cu celelalte tipuri de ecografii în diagnosticul disfuncției diastolice la hipertensivi, pe care o dectectează premergător instalării remodelări sau a hipertrofiei ventriculare, iar vitezele diastolice ale inelului mitra E’, A’ au o dependență mult mai scăzută față de presarcină. Se utilizează astfel rapoartele E’/A șiE/E’ ca indici, ce au o precizie mult mai crescută în diagnosticul disfuncției diastolice ventriculare stângi.[46]

2.c) 4.Doppler-ul color mod Mevaluează viteza de ptopagare (Vp) a fluxului sangvin în timpul protodiastolei, intraventricular, reflectând relaxarea ventriculară. Valoarea normală a Vp este peste 50 cm/sec, iar scăderea sub această valore indică scăderea relaxării ventriculare. Acest mod de examinare are avantajul căci Vp prezintă o relativă independență fașă de presarcină, dar are dezavantajul că are o precizie scăzută în determinarea DD , atunci când fracția de ejecție este normală, iar VS nu este dilatat.

Prin combinarea acestor metode ecografice s-au detectat 4 tipuri evolutive ale DD la pacienți cu HTA, clasificate în funcție de tipul de umplere mitral, modificate după Oh .J. K.[72]

Figura 3.2.4 Evoluția și gradele disfuncției diastolice evaluate ecografic prin prisma Doppler transmitral [46]

DD gradulIla ecografia 2D parametrii evaluați nu prezintă modificări, dimensiuni AS sunt normale (<40 ml/m2), dar uneori poate fi „hipocontractil”. Funcția sistolică este normală sau ușor scăzută : cu FE a VS mai mare sau egală cu 50%. și un volum telediastolic a VS mai mic de 97 ml/m2. [29]

Doppler pulsat, al fluxului mitral se caracterizează printr-o relaxare ventriculară incompletă sau întârziată , cu scăderea umplerii ventriculare în protodiastolă, dar este compensată prin contracția atrială, iar presunea de umplere la nivelul ventricului stâng este normală sau ușor crescută. Rapotul E/A este sub 1 față de normalul între 1 și 2; TDE > 240 msec față de valoarea sa normală (160-240 msec) a funcției diastolice; TRIV > 90 msec în comparație cu funcția diastolică normal în care TRIV are valori între 70-90msec.

La Doppler pe flux venos pulmonar se observă o scădere însemnată a vitezei maxime diastolice ( D )spre deosebire de cea sistolică (S) , care în mod normal la tineri D>S , iar la adulți D<S, iar raportul S/D devine >1. Am determinată prin flux mitral și Av determinată prin flux venos pulmonar depind de presiunea telediastolică a VS, în mod normal Am > Av.

Doppler tisular aduce dovezi mult mai precise ale diagnosticului DD prin evidențierea unei scăderi a undei E’ sub 7 cm/sec în inel mitral față de normalul de peste 10 în inel mitral lateral, respectiv 15 cm/sec în inel septal. Raportul E’/A devine subunitar. Are loc și o scădere a vitezei de ptopagare (Vp) a fluxului sangvin în timpul protodiastolei sub 50 cm/ sec, cea ce este pusă în evidență la Dopple-ului color în mod M . [46]

DD grad I se poate dezvolta în mod normal odată cu înaintarea în vârstă la unii pacienti, iar mulți dinte aceștia sunt asimptomatici sau prezintă o ușoară scodere a toleranței la efort .

Fig 3.2.5 Disfuncția diastolică de grad I reprezentare Doppler [46]

În DD grad II își fac aparișia primele modificări anatomice prin creștere în dimensiuni

a AS >40ml/m2 , cu păstrarea FE a VS sau scăderea ușoară sub 50%., dar funcția sistolică este încă în limite normale.

Doppler -ul fluxului miteal evidențiază o peudonormalizare a funcției diastolice ventriculare deși presiunile telediastolice în atriul și ventriculul stâng sunt crescute, mscând tulburările de relaxare ventriculară. Parametri evaluați în cadrul acestei metode sunt în limite normale (E/A este 1-2; TDE are valori între 160-240msec; TRIV este cuprins între 70-90msec). Este necesar evaluarea raportului E/A și sub efectuarea menevrei vasalva de către pacient pentru a diferenția pseudonormalizarea DD de funcția diastolică normală. Sub manevra Valsalva raportul E/A scade sub 1, ceea ce indicădisfuncție diastolică de gradul II.[72]

Doppler –ul pe flux venos pulmonar indică scădere vitezei fluxuluisangvin la acest nivel în timpul sistolei , S/D devine subunitar. Deasemenea Am are o valoare mai mică ca Av.

Viteza undei de contracție atrială pe un flux venos pulmonar are valori mai mari de 35 cm/sec.Doppler-ul tisular evaluează unda E' sub 7 în inel septal, iar Vp este sub 50 cm/sec determinată la Doppler-ul color în mod M. În acest grad de disfuncție diastolică se încadrează pacienții ce prezintă fregvent manifestări clinice de insuficiență cardiacă cu fracția de ejecție păstrată.

DD grad III și IV prezintă o umplere restrictivă reversibilă, respectiv fixă, iar.pacienții prezintă simptome de insuficiență cardiacă severă . Clasa III este numită disfuncție diastolică de tip restrictiv reversibil deoarece la execuția manevrei Valsalva de către pacient, ecografic are loc o inversare a anomaliilor diastolice, datorită scăderii presarcini.

AS este dilatat, contribuția sa la umplerea ventriculară este limitată , datorită preinilor de umplere ale acesteia și ale ventricului stâng , pe lângă care umplerea ventriculară este scurtată în protodiastolă, opindu-se brusc. Mulți pacienți vor avea o fractțe de ejecție scăzută, ce reprezintă un amestec de disfuncție diastolică și sistolică.

Fluxul la nivelui inelului mitral este dependent de presarcina, aspect ce determină restricția umplerii VS, precum și creșterea vitezei maxime a umplerii protodiastolică (E), iar TDE va scădea. Unda A este scăzută, iar raportul E/Apoate fi mai mare de 2 . Atunci cândpresiunea diastolică în VS crește exagerat poate apărea insuficiență mitrală în timpul mezodiastolei sau în timpul relaxări atriale.

Doppler-ul fluxului venos pulmonar este caracterizat prin mărirea componentei diastolice (D), iar cea sistolică (S) scade mult. Unda Av are o viteză crescută (>35 cm/sec), datorita forței de contracție atriale stângi crescute. Durata undei Am este mai mică decât durata undei Av, o consecință a presiunii telediastolice crescute în VS, ce duce la mărirea postsarcinii în fața AS..

La Doppler-ul tisular Viteza E’ scade și mai mult , sub 5 în inel septal, iar propagarea intraventriculară (Vp) rămâne scăzută , sub 50 cm/sec.[72]

Ecografia Doppler este utilizată, mai nou și pentru estimarea presiunilor de umplere ale ventriculilor , prin folosirea parametilor determinați prin metodele Doppler.Astfel se pot aprecia presiunea telediastolică a ventriculului stâng (PTDVS) și presiunea medie în capilarului pulmonar.

PTDVS este evaluată prin compararea duratei vitezei maxime a umplerii diastolice dată de contracția atriilor pe fluxul venos pulmonar ( unda Av) cu cea mitrală ( unda Am). Creșterea undei Av peste 35msec, și a diferenței între Av și Am ce ating valori peste 30 msec, în ordinea menționată, fapt ce denotă o presiune telediastolică în VS mărită peste 15 msec și reprezintă scăderea distensibilității miocardului ventricular[73]

Fig 3.2.6 Disfuncția diastolică gradele III și IV reprezentare Doppler [46]

Presiunea medie în capilarul pulmonar este apeciată prin utilizarea rapoartelor E/Vp și E/E'. Valoarea raportului E/ Vp peste 1,5 indică presiuni ale capilarului pulmonar mai mari de 15 mmHg, indice ce nu se folosește pentru estimarea presiunii la nivelul capilarului pulmonar atunci când cordul este hiperdinamic, FE este normală și volumul telesiastolic este mic.[74]

Actualmente se utilizează mult mai mult raportului E/E' pentru estimarea presiunii în capilarul pulmonar, pe care Societatea Europeană de Cardiologie îl recomandă ca nou crieriu în diagnosticarea DD . Atunci când viteza undei E crește progresiv, împreună cu mărirea presiunii în AS, unda E' evaluată la Doppler tisular va rămâne scăzută indiferent de evoluția disfuncției diastolice. Mai mult acest raport se corelează și cu presiunile de umplere de la ninelul VS-ului, ceea ce evidențiază creșterea direct proporțională a acestora cu viteza undei E, chiar și în prezența fibrilației atriale.Valorea peste 15 a undei E denotă DD, cu precizia că scăderea acestui raport sub valoarea de 8 exclude acest diagnostic [75]. Situarea raportului E/E' între valorile 8-15 este numită zonă gri, în care presiunea capilară pulmonară nu poate fi apreciată prin acest indice [46].

Unda E' este folosită și în realizarea diagnosticului diferențial a cardiomiopatiei restrictive de pericardita constrictivă. În cardiomiopatia restrictivă valoare vitezei maximă a umplerii diastolice la Doppler tisular , E' este scăzută,în comparație cu E' în cadrul pericarditei constrictive care este mai mare de 7 cm/sec deoerece în ax longitudinal vitezele miocardice nu se modifică .[76]

O problemă de diagnostic este cardiomiopatia hipertrofică familială sau nonfamilială la pacienții nou diagnosticați cu HVS și HTA. Diagnosticul diferențial al celor două afecțiuni se bazează pe criteriile ecocardiografice de diagnostic al CMH:grosimea septului interventricular anterior (SIV) ≥12 mm, a septului și a peretelui posteriol al VS ≥15 mm, a SAM (mișcări sistolice anterioare ale cuspidei mitrale anterioare) și contactulimportant cuspă mitrală-septinterventricular și grosimea septului interventricularanterior. Determinate în modul M și 2D [29].

Asrfel s-au mai adăugat încă 3 condiții pentru determinarea DD: ce țin de evaluarea bidimensională ecografică indexul de masă a VS (IMMVS)>122 g/m2 la femei , respectiv >149 g/m2 la bărbați, indexul de volum a AS > 40 ml/ m2și prezența fibrilației atriale.

Abaterile de la normal a distensibilității ( complianței) și a rigidității miocardice sunt doi factori promovatori ai DD .Complianța VS se realizează la presiuni de umplere diferite și aduce dovezi suplimentare pentru diagnosticul DD . Ea se caracterizează prin calcularea raportului dintre difrențele de volum înregistrată în modul M ecografic și diferețele presiunilor de umplere înregistrate în VS (dV/dP) . Astfel DD se caracterizează prin mărirea presiunii telediastolice ventriculare sau a presiunii venoase pulmonare medii , dar la un volum telediastolic normal sau cu scurtarea telediastolică a undei A, situație întâlnită la hipertensivi . Distensibilitatea ventriculară poate fi dererminată prin ecografie Doppler, dar și prin RMN sau prin metode radionuclide.

Rigiditatea ventriculară este opusul complianței, raportul dP/dV ce se traduce prin modificările presionale determinate de modificările de volum. Rigiditatea ventriculară este rezistența acestuia la presiuni sistolice crescute, ce este crescută la volume mari și scăzută la volume mici. Aceast fenomen apare atunci când, după perioade îndelungate de HTA se instalează HVS, iar în final insuficiența cardiacă.[29]

Parametrii ecografici Doppler pot varia în timp, dar mîrirea AS evaluată ecografic în modul M este un indice de certitudine în diagnosticarea disfuncției diastolice ventriculare. Ea poate fi calculate cu ajutorul ariei-lungimii, metoda biplană.sau medoda Simpson. Creșterea în dimensiuni a AS nu numai ca este un indicator fidel al DD, dar este și un marker al cronicizării și al severității disfuncției diastolice VS. Deasemenea modificările de volum și geometrie al AS sunt factori de risc cardiovasculari, extrem de impotante penru apariția: IMA, AVC, FIA sau ICC, risc ce poate fi mediu la valori ale AS de 34-39ml/m2, iar la valori peste 40 ml/m2 este foarte mare. [78]

Socetatea Europeană de Cardiologie a elaborat un algoritm pentru diagnosticarea și a IC cu fracție de ejecție păstrată ce se instalează evolutiv la pacienții cu HTA și DD., Aceasta coroborează parametrii ecocardiograficii cu manifestările clinice ale insuficienței cardiace. Indici ecografici ce aduc dovezi ale prezenței unei funcții sistolice păstrate sau ușor scăzute, dar dovedesc șiexistența anomaliilor diastolice, date ce sunt completate de valorile BNP și ale NT-pro BNP și de prezența fibrilației atriale.[77]

Simptomatologia la uni dintre pacienții cu IC cu FE păstrată apare doar la efort, motiv pentru care SEC a elaborat un algoritmul de diagnostic al acsteia , care va prezentat în schema următoare.

Diagnosticul IC cu FE păstrată

Fig 3.2.7 Algoritmul de diagostic al IC cu FE a VS păstrată [52]

3. Ecografia cardiacă transtoracicăeste o investigație ce nu se face de rutină, dar este utilă atunci când celelalte metode nu aduc dovezi suficiente pentru diagnosticul pozitiv al DD la pacienții cu HTA și poate fi utilizată în urmărirea IC. Ea aduce informații mai precise despre: geometria cardiacă, funcția sistolică sau diastolică, determinând posibilele cauze ale cardiomiopatiilor și a valvulopatiilor , dar poate evelua și presiunile de umplere în atrii , ventriculiși a presiunilor pulmonare arteriale. [29]

4. Tomografia computeriztă cardiacă (MDCT)aduce date despre funcția VS, permițând mai degrabă evaluarea modificărilor survenite datorită alterării funcției diastolice și sistolice a miocardului sau de altă natură , prin cuplarea tomografiei cu emisia de protoni-PET sau cu cea de fotoni- SPECT, cu ajutorul cărora se pot identifica ușor zonele ischemice tributare unei ramuri arteriale coronariene afectate.[75]

5. Rezonanța magnetică nucleara cardiacă (IRM) oferă informații despre alterările funcționale și stuctuale ale cordului , fiind metoda noninvazivă care reprezintă " gold standard" pentru diagnosticul remodelării vntriculare și a HVS , dare este mult mai costisitoare decât celelalte. DD poate fi prezentă premergător modificărilor de remodelare și hipertrofie VS. Această explorare imagistică aduce un plus în diagnosticul disfuncției diastolice prin coantificarea gravității acesteia și evaluarea ariilor de miocard viabile sau a zonele de fibroză miocardică, implicate în geneza și progresia DD .

III.4. Explorări imagistice invazive

Cateterismul cardiacstâng și drept și angiografia cu radionucleoizi poat fi utilizate doar în prezența unui personal calificat și nu se efectuează de rutină, Cu ajutorul lor se pot studia umplerea rapidă, dar se pot efectua și măsurători ale perioadei de relaxare izovolemtrică, ceea ce aduc datele cele mai exacte ale funcției diastolice și sistolice a VS. Cateterismul cardiac este metoda ce are un standard de precizie ridicat în diagnosticul DD și a IC cu FE păstrată , fiind utilizat în cadrul monitorizării hemodinamice invazive a formei acute a DD prin introducerea unui cateter în artera pulmonară. În plus el oferă date despre debitul cardiac,presiunea capilară blocată pulmonară, presiunea arterială pulmonară, rezistențele vasculare(pulmonară și sistemică), oferind posibilitatea unei biopsieri cardiace în caz de nerăspuns la tratament.[75]

Capitolu IV.

Tratamentul disfuncției ventriculare stângi la pacienții cu HTA

Pacienții cu HTA dezvoltă anomalii ale funcției diastolice ventriculare stângi în absența hipertrofiei ventriculare, datorită mecanismelor patologice (intrinseci și extrinseci) care apar în cadrul HTA și a altor factori de risc care se suprapum peste leziunile pluriorganice determinate de acesta. Prezența HVS-ului la pacienții hipertenivi cresc riscul apariției DD sau a agravării acesteia, dacă aceasta este deja instalată.

Depistarea precoce a DD și utilizearea diferite combinații de medicamente hipotensoare ca posibilități de tratament, ce au ca efecte regresia asupra DD și a HVS , combinate cu un regim de viață echilibrat constituie obiectivul primar al tartamentului disfuncției diastolice. Disfuncția diastolică este o afecțiune cronică, care netratată corespunzător, conduce la IC cu FE păstrată.

Obiectivele tratamentului:

Reducerea simptomatologiei

Prevenirea progresiei celor două boli

Îmbunătățirea srării de sănătate

Prevenirea și tratarea complicațiilor

Reducerea morbidității și a mortalității

IV. 1 Tratament nefarmacologic

Tratamentul nefarmacologic vizează un stil de viață echilibrat , recomandat tuturur tipurilor de pacienți hipertensivi, cu sau fără alte comorbidități cardiace .Obiectivele principale ale acestuia este de a preveni instalarea unei hipertensiuni înalte la pacienții cu presiune arterială de graniță , de a scădea presiunea arterială la pacienții cu HTA grad înalt , ținerea sub control a factorilor cardiovasculari de risc modificabili și pentru a scădea necesarul utilizării unui număr de medicamente crescut.

Un stil de viață echilibrat include: oprirea fumatului , reducerea a consumului de alcool, scăderea în greutate dacă este cazul, reducerea consumului de sare sub 2,3 g, adică sub 6 g clorură de sodiu pe zi; dieta trebuie să fie adaptată greutății corporale, cu încurajarea spre a consuma mai mult pește, fructe și legume, cu scăderea consumului de grăsimi animale; evitarea stresului și exercițiu fizic zilnic adegvat toleranței de efort.[29]

Substsnțele eliberate prin fumul de țigară ( nicotina, nitrozaminele) acționează asupra sistemului nervos simpatic periferic și central producând la nivelul cardiovascular mărirea pentru scurtă durată a frecvenței cardiace și a presiunii arteriale prin eliberarea de catecolamine ( vasocinstricție și creșterea rigidității arteriale) .[79]Ceșterea rezistenței țeuturilor la insulină, progresia nefropatiei și obezitatea de tip visceral sunt și ele efecte ale acțiunii nicotinei. Astfel, rolul major al întreruperii fumatului este evitarea acidentului vascular cerebral și a unui episod acut coronarian, progresia bolii renale cronice și vasculare periferice ca posibile complicații la pacienți cu HTA , cu sau fără DD. Se poate utiliza și bupropiu ca agent terapeutic în înlocuirea nicotinei, dar este important și evitarea la expunerea pasivă apacienților.[80]

Consumul de alcool reduce eficacitatea hipotensivelor, dar crește valorile tensionale și riscul producerii unui eveniment vascular cerebral. Studiile recomandă o reducere a consumului de alcool pe zi la 20-30 g la bărbați și la 10-20 g la femei , astfel putându-se scădea hipertensiunea arterială. Studiul PATHS (The Prevention And Treatment of Hypertension Study) a urmărit un lot de pacienți cu HTA la care s-a redus consumului de alcool comparativ cu un de pacienți hipertensivi la care nu s-a aplicat această restricție. Rezultatele studiului au arătat o scadere a PA mai mare cu 1,2/0,7 mmHg la pacienții la care s-a redus consumul de alcool pe o perioadă de 6 luni, comparativ cu ceilalți pacienți [81].

Reducerea sării din alimentație la 5- 6g NaCl/zi scad valorile tensionale cu 4-6 mmHg în medie, cu variații de la persoană la alta[29]. Aportul de sare la pacienții cu HTA determină activarea suplimentară a sistemului nervos simpatic periferic, cea ce are ca rezultat creșterea rezistenței vasculare periferice și a volumului extracelular, în consecință creșterea PA. [56]. Eficiența regimul hiposodat este mai mare la vârstnici și la pacienții ce au asociat boală renală cronică, DZ,sindrom metabolic sau la persoanele de culoare. Restricției de sare poate să scadă dozele și numărul de antihipertensive, cu reducerea progresiei disfuncției diastolice. [82]

Nu trebuie utați factori de risc extrem de importanți în dezvoltarea DD la pacienții cu HTA precum :obezitatea, insulinorezistența și intoleranța la glucoză. Aceștia sunt rezultatul unor anomali genetice peste care se suprapun un stil de viață și alimentar dezordonat. Dieta trebuie adaptată vârstei, efortului fizic și a greutății corprale .Regimul alimentar al unui hipertensiv cu sau fără DD prevede consumarea: de pește de cel puțin de două ori pe saptamână; a fructelor, a legumelor zilnic, în jur de 300-400mg; a alimentelor cu conținut crescut de potasiu, dar se recomandă evitearea grăsimilor saturate și bogate în colesterol, reducerea consumului de carbohidrați și a grăsimilor simple. Unele studii atestă reducerea valorilor PA prin consumarea a unei cantități de peste 3g/ zi de acizi grași polinesaturați Omega 3.[83]

Scăderea ponderală la obezi/ supraponderali prin alimentație și exercițiu fizic zilnic , este o condiție necesară pentru a îmbunătății performanțele cardiace ale hipertensivului . Dieta DASH (Dietary Approaches to StopHypertension) demonstrează reducerea valorilor tensionaleși a hipertrofiei ventriculare stângi prin combinarea efortul fizic cu reducerea greutății corporale.[83]. Se recomandă fie mersul pe jos 30 min în fiecare zi , fie mersul pe bicicletă sau alte sporturi precum înotul, se încurajează pacienți pentru a-și indeplini treburile casnice, cotidiene , ca activitate fizică regulată.

O meta-analiză a studiilor clinice cumulate au demonstrat că antrenamentul aerobic scade valorile tensiuni arteriale sistolice și diastolice în repaus cu 3,0/2,4 mmHg la populația generală, iar la persoanele hipertensive chiar cu 6,9/4,9 mmHg .[84]Antrenamentul fizic regulat duce la adaptarea la efort a sistemului autonom nervos.

Stresul cotidian este un facor perturbator ce ar trebui combătut, pentru a evita creșterea eliberării de catecolamine de la nivelul terminațiilor sistemului nervos simpatic periferic și central, menținând valorile PA în limite normale.

IV.2 Tratamentul farmacologic

Tratamentul cu agenți biochimici activi aduce îmbunătățiri majore la pacienții cu DD și HTA . În fond orice substanță treapeutică care conduce la scădrea valorilor presiunii arteriale și la regresia remodelări sau a hipertrofiei VS, au ca rezultat îmbunătățirea funcției diastolice ventriculare.Tratamentul disfuncției diastolice ventriculare are în vedere următoarele ținte terapeutice:

Reducerea manifestărilor clinice ale congestiei pulmonare și sistemice prin folosirea diferitelor diuretice.

Se urmărește corectarea umplerii ventriculare stângi prin scăderea frecvenței cardiace, cu creșterea perioadei de desfășurare a diastole ventriculare, urmărind păstrarea sau conversia în ritm sinusal , cu ajutorul: beta-blocantelor, blocanți ai canalelor de calciu, agoniști beta –adrenergici.

Scăderea sau regresia remodelări sau a hipertrofiei ventriculare și a fibrozei miocardice, reducerea amodificărilor de distensibilitate ventriculară prin administrarea ARAII (antagoniști ai receptorilor de angiotensină II), IECAII (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei II), antagoniști ai aldosteronului.

1) IECAII sunt substanțe farmacologice administrate oral ce sunt utilizate într-unnumăr mare de către pacienții hipertensivi cu disfuncție diastolică ventriculară stângă, ce au sau nu asociat HVS. Modul lor de acțiune este: inhibarea transformării angiotensinei I de către enzima de conversie de la nivel pulmonar în angiotensină II, astfel se împiedică apariția proceselor determinate de cuplarea angiotensinei II cu receptorii AT1, în special. Pe de altă parte IECAII determină acumalarea de bradikinine, deorece enzima de conversie are acțiunea similară unei kinazei II, enzimă ce degradează bradikinina în peptide biologic inactive. Secundar acestora apare o sinteză mărită de prostaglandine, substanțe vasodilatatoare . Bradikinina inhibă proliferarea ventriculară și vasculară, evidențiată în studii experimentale la administrarea acesteia cu beta 2 antagoniști .

Scăderea hipertensiuni arteriale sub acțiunea IECA este consecința mai multor procese: scaderea acțiunii catecolaminelor eliberate prin activarea SNS cu vasodilatație periferică, reducând presiunile la nivel pulmonar, în atriul și vetriculul stâng. Absorția natriului și a apei prin la nivel renal se reduce prin scăderea producției de aldosterone, iar producția de endotelină cu îmbunătățirea funcției endotelială este inhibată.

La nivel cardiac efectele IECA sunt multiple, precum: regresia HVS, încetinește formarea de noi molecule de colagen în cadrul procesului de formare a fibrozei interstițiale miocardice, scădeapariția episoadelor de cardiopatie ischemică (angina pectoral de efort, angina instabilă, infarct miocardic acut) și a celor de IC congestive, prin scăderea presarcinii și postsarciniă, reducând mărirea rigidității arteriale.

IECA pot fi administrate la hipertensivi ce au asociat nefropatie diabetică sau non-diabetică (evită pierderea de proteine prin membrane glomerurală) sau au concomitent insuficiență cardiacă. Îi sunt recunoscute și efectele sale antitrombotice prin scăderea stresului oxidativ la nivel vascular .

Principalii reprezentanți ai acestei clase de medicamente sunt: Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipiril. Biodisponibilitatea fiecărui medicament diferă, de exemplu Capoprilul sau Perindoprilul administrate împreună cu alimente au o absorție intestinală mai redusă.[47]

Ca efecte advere se s-au semnalat: hipotensiunea ortostatică și tusea rebelă la tratament, hiperpotasemie. Contraindicațiile de a utiliza IECA sunt stenoză bilaterală de artere renale, stenoză aortică severă, HTA la femeile gravide din al doilea trimestru de sarcină. lECA trebuie administrate cu prudență la pacienții cu hiperkaliemie (numai până la 5 mEq/l),și hipotensiune (90-100 mmHg).[29]. Eficiența lor este mai scăzută la vârsnici și rasa neagră , datorită nivelelor de renină mai reduse.

Noi studii au demostrat că la pacienții hipertensivi cu DD diagnosticată, dar asimptomatici, ce au beneficiat de tratament cu IECA, au un risc mai scăzut de a dezvolta disfuncție sistolică și au un număr mai scăzut de spitalizări. Astfel, de datele sunt obținute din studiul Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) .[85] Asocierea IECA cu antagonist al aldosteronului reduc considerabil activarea SRAA, iar combinarea cu doze mici de diuretice potențează efectul acestei clase de medicamente.

În substudiul ASCOT s-a dovedit superiritatea medicamentației IECA- blocant de calciu (perindopril-amlodipină) față de betablocant-diuretic ( atenolol-bendroflumethiazid), în tratamentul DD la pacienții cu HTA, în urma căroruia indicii relaxării și umplerii ventriculare reflectați la Doppler-ul tisular s-au îmbunătățit, deasemenea au scăzut și valorile BNP-ului. S-a remarcat însă că aceste diferențe au rămas semnificative și după ajustarea tensiuni arteriale, iar indexul masei ventriculare stângi și a frecvenței cardiace s-au înbunătățit cosiderabil.[86] Utilizare inhibitorilor IECA în combinație cu betablocantele este recomandată , de regulă, în cazul asocierii disfuncției diastolice cu cea sistolică ( FE sub 40%) pentru a reduce rata de spitalizare și de deces. [87]

2) ARAII (antagoniști receprorilor de angiotensină II- sartani) sunt medicamente antihipertensive administrate per oral care blochează receptori AT1 din țesuturile adulte și a receptorilor AT2 din țesuturile de tip fetal la acțiunile angiotensinei II. Necesitatea acestei clase de medicamente s-a datorat producției de angiotnsină II prin căi alternative, sub acțiunea enzimelor: elastază, chimazelor la nivelul țesutului cardiovascular, catepsinei G și a activatorului tisular al plasminogenului. [88] Astfel ARA sunt utilizați în tratamentul DD ventriculare și a insuficienței cardiace cu fracție de ejecție păstrată, deoarece aceștia blocază acțiunea SRAA la nivel de receptori. Prin blocarea acestor receptori, are loc stoparea eliberări de catecolamine din terminațile SNS și a ADH-lui de la nivelul hipofizei posterioare, reducând vasoconstricția și creșterea presiunii arteriale pe seamă volemiei . ARAII determină un proces de relaxare a musculaturii netede vasculare, prin blocarea acțiunii angiotensinei II, dar și datorită reducerii sintezei de endotelină la nivel vascular sau a producerii scăzute de radicali liberi ai oxigenului (scad stresul oxidativ al fibrelor musculare vasculare) ; urmat de scăderea reabsorției la nivelul nefronuilor a natriului și a apei, prin acțiunea directă asupra acestuia. Dar există și un mechanism hormonal prin scăderea producției de vasopresină și aldosteron. Aceste medicamente sunt cunoscute și pentru efectele lor anihiperplazice , antihipertrofice la nivelul celulelor musculare netede, dar au și implicații antifibromatoase, pe lângă efectul antihipertensiv fără a scădea debitul cardiac și fecvența cardiacă.

Acumularea de angiotensină II duce la activarea receptorilor AT2 din țesuturile adulte. Legarea angiotensinei II de receptorii AT2 duce la vasodilatație, diferențiere celulară, activarea proceselor de reparare cardiovasculară, având un rol antiproliferativ, dar poate determina și activarea apoptozei celulare. Aceste efecte conduc la scăderea hipertrofiei și fibrozei ventriculare și vasculare; reduc zona de necroză din infarctul miocardic acut sau din accidentul vascular ischemic cerebral . Noile studii aduc la suprafață o creștere a numărului de receptori AT2, cu potențare efectelor acestora, la nivel neuronal în timpul ischemiei cerebrale, iar recptorii AT1 rămân nemodificați ca densitate, procese ce pun în lumină un rol neuroprotector al acestor agenți farmacologici.[89]

Blocanții de receptori ai angiotensină II pot fi utilizați preventiv în evitarea instalăriifibrilației atriale, nu doar prin scăderea tensiunii arteriale ci și prin alte efecte benefice: scăderea presiuni telediastolice ventriculare stângi , reducerea sintezei de colagen, previne dilatarea atriului stâng , a remodelăriea ventriculară și a fibrozei atriale. Deasemeneaprevine încetinirii conducerii electrice la nivel atrial și are rol antiinflamator [53].

Noi studii evidențiază o bună toleranță a ARAII la pacienții hipertensivi cu nefropatie diabetică sau non-diabetică. S-a observat la acești pacienți o scădere a microalbuminemiei, efect ce potențează protecția membranei glomerulare. Efectele sartanilor în urma utilizării cresc daca sunt administrați împreună cu diuretice.Blocanții ATII și IECA interferează în metabolismul glucidic prin: creșterea perfuziei musculare scheletale,ameliorareamodificărilor microvasculare și cresc perfuzia la nivelul celulelor din insulele pancreatice ,inducând indirect protecție împotriva diabetului zaharat.[90].

Principali repezentanți ai acestei clase de hipotensoare sunt : Losartanul, Candensartanul, Valsartanul, Telmisartanul, Eprosartanul, Olmesartanul, Irbesartanul. Eficacitatea lor hipotensivă și de reglare a disfuncției diastolice diferă în funcție de agentul utilizat. De exemplu, Losartanul are o eficacitate mai inferioară în comparație cu toți reprezentanți acestei clase farmacologice. Efectele adverse ale ARAII sunt rare, inclusiv tusea are o fregvență redusă deoarece enzima de conversie este prezentă, iar bradikinina este scindată corespunzător, dar poate apărea hipotensiunea arterială sau hiperpotasemia.. [47]

Contraindicațiile lor cunoscute sunt: administrarea la femeile gravide , datorită acțiuni sartanilor asupra receptorilor AT2 fetali; pacienții cu stenoză bilaterală de arteră renală și hiperpotasemie. Pot fi utilizați în combinație cu beta-blocante (la cei cu DD și IC cu FE sub 40%), diuretice ( potențând efectul sartanilor) , blocanții de calciu ca alternativă la terapia cu inhibitorii ECA. Utiliarea unui sartan cu un IECA este contraindicată, deoarece agravează funcția renală și nu mărește efectul antihipertensiv. [91]

Schemele de tratament al pacienților hipertensivi cu disfuncție diastolică și HTA sau cu ICD includ și medicamente ce au acțiune directă asupra relaxării miocardice și vasculare,ce cres durata umplerii ventriculare, influențând reducerea frecvenței cardiace și conversia la ritmul sinusal. Ele pot fi utilizate în combinație cu agenții farmacologici ce scad hipertrofia , fibroza cardiovasculară șiimplicit și valorilor tensionale. Astfel de medicamente sunt: blocanți ai canalelor de calciu, agoniști beta-adrenergici, beta-blocanții.

3) Blocanții canalelor de calciu sunt împarțite în trei subclase : dihidropiridinele (Nrfidipină, Amlodipină) ce au tropism asupra arterelor și arteriolelor; fenilalchilaminele (Verapamil, Galopamil) ce acționează la nivel cardiac și benzotiazepinele (Diltiazen) ce au tropism cardioarteriolar. Mecanismul lor de acțiune este reducerea concentrației de calciu citosolic prin blocarea receptorilor de tip L ( lente ) de calciu. Aceste canale sunt responsabile de cuplarea excitației cu contracșia , la nivelul musculaturii netede vasculare și cardiace, iar prin blocarea lor se prelungește relaxarea miocitară a cordului și reduc : arterioloconstricția (scad postsarcina) , rezistența vasculară, rigiditatea arterială și prin urmare valorile tensionale. La nivel miocardului scad forța de contracție, astfel se reduce debitul cardiac și consumul de oxigen.În ceea ce privește intereacțiune asupra țesutului nodal , Diltiazenul și Verapamilul au efecte antiaritmice prin efectul lor bradicardizant.

Ca efecte adverse s-au semnalat: scăderea marcată și rapidă a PA, cefaleea, amețeli, greață, iar uneori chiar constipație. Blocanții canalelor de calciu nondihidropiridinicesunt contraindicați la pacienții care au dezoltat insuficiență cardiacă cronică cu fracție de ejecție scăzută (sub 40%) , dar care au și disfuncție diastolică ventriculară. [91]

Antagoniști canalelor de calciu pot fi utilizați la pacienții hipertensivi ce se află într-un episod de angină pectorală sau au asociat bolilor precum: DZ, tahiaritmii supraventriculare, asm bronșic, boli vasculospastice periferice, în insuficiență renală cronică sau în hipercolesterolemie, fiind preferați ca primă linie de tratament la pacienții vârsnici în combinație cu diureticele tiazinice. [92]

Această clasă de medicamente pote fi utilizată la orice rasă sau vârstă, efectul lor protectiv fiind dovedită de trialul ALLHAT, fiind similară cu cea a IECA sau diuretice în ceea ce privește scăderea ratei AVC-ului, a evenimentelor coronariene acute și chiar a decesului. [93]. Studiul ASCOT aduce dovezi importante ale superiorității medicamentației IECA- blocant de calciu față de betablocant-diuretic în tratamentul pacienților hipertensivice au asociat și disfuncțe ventriculară de tip diastolic. Aceste dovezi se bazează pe îmbunătățirea parametrilor Dopple-ului tisular ai relaxării și umplerii ventriculare, precum și reducerea valorile BNP-ului, marker nespecific al afectării funcției diastolice.[53]

4) Beta-blocanții sunt un grup de medicamente ce își exercită acțiunea asupra sistemului nervos vegetativ simpatic, prin blocarea receptorilor beta adrenergici( beta-1, beta-2,beta-3). Există doua subclase de beta blocante: neselective (Propanolol, Pindolol, Ndolol , Carvedilol, Alprenololul) ce acționează auta celor trei tipuri de receptori beta-adrenergici și selective cu acțiune specifică asupra receptorilor beta-1 (Metroprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolul etc).

Prin blocarea receptorilor beta-1 adrenergici se obține : bradicardie ,scădrerea forței de contracție (efect ionotrop negativ), reducerea frecvenței cardiace ( efect conotrop negativ) cu prelungirea timpului de umplere diastolice ventriculare. Scade riscul apariției aritmiilor ( efect batmotrop negativ), reduce viteza de transmitere a potențialului electric în întreg cordul (efect dromotrop negativ), scade lipoliza și eliberarea de renină, reducând astfel activarea SRAA.. Blocarea receptorilor beta-2 determină constracția muschilor netezi și striați, dar scadeeliberarea de histamină din mastocite și inhibă glicogenoliza hepatică. Blocarea receptorilor beta-3 are influența asupra adipocitelor prin scăderea lipolizei. Există molecule farmacologice ce au combinat un beta blocant cu alfa1 blocante (vasodilatație sistemică), spre exemplu Labetalolul ce este folosit în urgențe hipertensive și HTA malignă. [47]

Beta blocantele scad HTA , putând fi utilizate cu rol profilactic pentru aritmii și în boala cardiacă ischemică , de regula combinate cu blocante ale SRAA. Medicamentele beta neselective sunt utilizate cu prudență la pacienții cu DZ insulinodependenți, deoarece potențează efectele insulinei, fiind contraindicate în: asm bronțic datorită bronhoconstricției; în angina de repaos pentru că produc coronaroconstricție și în bloc atrioventricular datorită efectului bradicardizant al acestor medicamente. . Asupra disfuncției diastolice rezultate bune au Carvedilolul( are și acțiune alfa-1 antagonistă) și Nebivololul , agent terapeutic utilizat și pentru acțiunea sa reductoare aupra disfuncției endoteliale ce apare la pacienții hipertensivi cu DD, prin donarea de oxid nitric , la nivelul peretelui vascular reduc rigiditatea arterială.[75] Sunt utilizați în combinație cu IECA sau sartani în caz de ICC stabilăcu funcție sistolică scăzută, ce au afectat și funcția diastolică ventriculară (în ICC decompensată se preferă reducerea temporară a dozelor) sau în cazul asocierii de aritmii sau prezența ischemiei la pacienții cu HTA și DD. [75]

5) Agoniștii beta-adrenergici sunt un grup de agenți farmacologici ce au efecte contrarii beta blocantelor. Din această clasă este utilizat Xamoterolul, un beta-1 agonist, ce scade disfuncția diastolică a VS prin mărirea AMP-ul ciclic intracelular. Acumularea acestui compus intracelular duce la fosforilarea canalelor de calciu sub acțiunea unei proteinkinaze și are ca rezultat înbunătățirea relaxării ventriculare prin deschidrea canalelor de Ca+2 voltaj dependente. Totuși agoniști beta-adrenergici sunt utilizați cu prudență datorită efectelor loradverse, mai ales la pacienții cu HTA .

6) Vasodilatatoarele muscuotropi sunt utilizate pentru efectul lor vasodilatator, arteriolar și venos într-o măsură mai mică, cu reducerea rezistenței vasculare periferice, scăzând presarcina, postsarcina și astfel HTA. Agenți ai acestei clase sunt: Hidralazina, Minoxidinul, Nitroprusiatul de sodium. Principalele indicații sunt: HTA severă sau malignă, IC, urgențele hipertensive. Reacții adverse ce pot apărea sunt: tahicardia, palpitații, edemele generalizate. Există un vasodilatator arterio-venos și coronarodilatator încă în faza de cercetare ce crește debitul cardiac, dar nu are efect inotrop pozitiv ce este utilizat cu success în ICD, și sistolică. [94]

8) Blocantele alfa1 adrenergice și alfa 2 agoniști cu acțiune centralăsunt utilizate ca alternative în tratamentul HTA, combinate cu beta blocantele în urgențele hipertensive. Acționează prin reducerea tonusului simpatico- vacular, fapt ce determină reducerea rezistenței vasculare periferice și implicit a valorior hipertensionale arteriale. Blocantele alfa 1 adrenergice interferează în metabolismul lipidelor prin creșterea HDL-colesteroluli și scăderea LDL-colesterolului și a celui total .

Aceste medicamente sunt utilizate cu prudență datorită efectelor adverse pe care le produc: palpitații, sincopă, hipotesiune ortostatică, sedare sau depresie dată doar de blocantele central alfa 2 adrenergicele. Aceste medicamente nu aduc un beneficiu în plus, ăn tratamentul disfuncției diastolice, decât cel de antihipertensiv, fiind utilizate de regulă în HTA malignă sau rezistentă la tratament, în mod cronic.

Principalii reprezentanți de blocanți alfa1 adrenergici sunt: Prazosinul, Doxazosinul, Treazosinul, iar alfa 2 aagoniști sunt: Clonidina, Guamfacina, Guanabenzul, Rezerpirina.[46]

Tratamenul de fond al pacientului hipertensiv cu disfuncție diastolică prevede utilizarea diferitelor diauretice în combinație cu unele dintre medicamente prezentate mai sus, deoarece scad simptomatologia din congestia pulmonară sau sistemică.

9) Diuretice tiazinice sunt sulfamide heterociclice ce provin din clasa benzotiazidinelor , având efecte diuretice de lungă durată, dar moderate. Agenți tiazinici își exerecită acțiune la nivelul ansei lui Henle, porțiunea ascendentă unde blochează diluția urinii și la nivelul joncțiuni acsteia cu tubul colector unde inhibă recaptarea Na+ și a Cl+ . Pe lângă natriu și clor se elimină potasiu, magneziu și se reabsoarbe calciul, în urma utilizării acestora.

Ca reprezentanți amintim: Hidroclorotiazida, Indapamidă, Ciclotiazidă . Indicațiile lor principale sunt ameliorarea retenției hidrosaline în IC și scăderea valorilot presionale. Pot fi administrate și în cazul existenței unei afecțiuni renale cronice. Ca efecte adverse se semnalează : hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipokalemia și hiperuricemia.[47]

10) Diureticele de ansă au aceleași mecanism de acțiune cu diferențele că au o potență mult mai crescută, elimină calciul , iar excreția de potasiu este intensă. Principalii reprezentanți sunt: Furasemidul și Acidul etacrinic. Indicațiile lor terapeutice sunt: HTA, edeme generalizate, edem pulmonar acut, ICC sau insuficiență renală acută cu oligurie. Ca efecte adverse se semnalează perturbarea homeostazei acido-bazice și eclectrolitice, trombocitopenie, leucopenie. Se utilizează cu prudență la asocierea cu cisplatina sau aminoglicozide, risc crescut de nefro și ototoxicitate.[47]

11) Antagoniști aldosteronului, sunt un grup de medicamente diuretice ce au efect direct asupra receptorilor ai aldosteronului , pe care îi blocheazăAldosteronul este un hormon produs de corticosuprarenală sub acțiunea angiotensinei II, alături de care determină producerea crescută de colagen în țesutul miocardic și în structurile vasculare. Astfel, este indusă o remodelare a a țesutului vascular și a miocardului, cu inhibarea productiei de oxid nitric endothelial, procese ce duc la crșterea rigidității miocardice și la apariția disfuncției endoteliale.

Aceste medicamente au rol în scăderea hipertensiunii arteriale prin creșterea natriurezei (elimină natriul și rețin potasiul), înbunătățesc funcția diastolică a VS prin scăderea procesului de fibroză miocardică sau vasculară și desigur prin involiuția disfuncției endoteliale .

Principalii reprezentanți ai antagoniștiolr aldosteronului sunt spironolactona și eplerenona. În timp ce spironolactona crește riscul de producere a ginecomastiei la bărbați, eplerenona, un antagonist ceva mai selectiv al receptorului pentru mineralocorticoizi, nu determină apariția ginecomastiei. Însă cei doi agenți farmacologici necesită o atentă monitorizare a ionogramei datorită riscul mărit de hiperkaliemie. De aceea, studiile efectuate până acum cu ambii compuși în IC (RALES-Randomized Aldactone Evaluation Study Mortality Trial Purpose) au exclus pacienții cu creatinină> 2,5 mg/dl [29]. În urma acestor rezultate, antagoniștii aldosteronului la pacienți cu potasiu seric > 6 mEq/1 sau creatinină >3,5 mg/dl nu sunt indicați.

Tripla asociere a IECA, ARA și antagoniști aldosteronului în aceași schemă de tratament este contraindicat, dar toate cele trei calase farmacologice reduc riscul apariției sau a progresiei remodelări , hipertrofiei, fibrozei ventriculare, a disfuncției endoteliale , scad valorile presionii arteriale, inducând regresia disfuncției diastolice asimptomatice sau manifestă.Se începe tratamentul cu doze mici indiferent de clasa farmacologică, urmând a fi dublate la interval de timp de 4-8 săptămâni în funcție de răspunsul terapeutic .[75]

Tab IV.2.1: Medicația orală antihipertensivă ce reduce disfuncția diastolică, doze. [95, 96]

IV.3 Tratament bolilor asociate HTA ce interferează în geneza și progresia DD

A) Tratament antianginos

Atunci când pacienții cu disfuncție diastolică prezintă dureri anginoase, datorită ischemiei subendocardice sau coronariene, pot utiliza nitrați pe lângă beta-blocante, blocante de calciu sau tehnici invasive de revasculare .

Utilizarea nitraților duce la vasodilatație coronariană a vaselor epicardice și a venelor(scad presarcina), favorizând circulația colaterală și împiedică apariția spasmului coronarian. Ei acționează prin: reducerea calciul citoplasmatic, defosforilarea lanțurilor ușoare de miozină, determinănd relaxarea musculaturii netede, dar determină secreția de oxid nitric. Ntroglicerrina, Izosorbiddinitratul, Pentaeritril Tetranitratul sunt câțiva dintre nitriții organici. Se pot utiliza și bera blocante pentru a reduce efectul anginos, precum și blocante de calciu sau alte antanginoase neclasificabile ( Dipiridamol, Trimetazidină, Prenilamina).

Tabelul numărul IV.3.2 . Medicamente antianginoase [95].

B) Tratament antiaritmic

În cazul apariției unei fibrilații atriale estenececesară reconversia la ritm sinusal, fie chimic cu diferite aritmice,fie electric de preferință datorită ratei de success crescute, urmat de tratament anticoagulant per oral.Eczistă 5 mari clase de antiaritmice: blocante ale canalelor rapide de natriu(Chinidină, Propafenonă, Lidocaina ), beta blocante (Carvedilol,Atenolol, Esmolol), medicamente care duc la creșterea duratei de acțiune , ce sunt utilizate în aritmii grave (Sotatolul, Bretiliu tosilat, Amiodaronă), blocante ale canalelor de calciu ( Diltiazenul, Verapamilul) și alte medicamente cu acțiune antiaritmică( Adenozina, Izoprenalina, în bloc atrio-ventricular grad III, Digoxina , ce poate fi utilizată în fibrilație atrială).. În caz de tulburări hemodinamice severe se pot utiliza bradicardizante (beta-blocante) sau vasodilatatoare (blocante de calciu), iar conversia electrică de urgență se face sub anestezie .

Tabelul numărul IV.3. 3 .Medicamente antiaritmice [95].

C) Tratament hipolipemiant

Pacienții hipertensivi cu disfuncție diastolică beneficiază de multe ori de agenți farmacologicihipolipemianți,în cazul apariției dislipidemiei cu fibrați sau statine .

Tabelul numărul IV.3.4. Medicamente hipolipemiante [95].

D) Tratament antidiabetic

În cazul asocierii HTA, DD și DZ se recomandă antidiabetice orale (Siofor, Amaryl, Acarboză,, Sitaglipină), sau injectabile (Exenatid) și/sauinsulină (analogi / insuline rapide– Humalog respectic Actrapid, Humulin R; insuline cu acțiune intermediară – Humulin N, Insuman Bazal; insuline cu acțiune lungă – Lantus și Levemir; insulin premixate- Insuman Comb 25 sau 50, Humalog Mix 25 sau 50 ) prescrise de către un medic diabetolog.

IV. 4 Noi perspective treapeutice ce pot fi aplicate în tratamentul HTA și în DD

Inhibitori direcți ai reninei, sunt un nou grup de molecule farmacologice ce intrerup activarea SRAA de la primul nivel , prin blocarea directă a acțiunii reninei , care determină transformarea angiotensinogenului , produs de către ficat în angiotensina 1.

Cercearile medico-farmacologice au evidențiat creșterea concentrației plasmatice de renină prin blocarea receptorilor AT1 sub acțiunea sartanilor și datorită scăderii producției de angiotensină II sub influența IECA, astfel ne mai producându-se feed –back-ul negativ de stopare a eliberării reninei.[97] Aceste deziderate au condus la orientarea unor studii farmacologice spre agenți chimici a căror acțiune este îndreptată spre inhibarea directă a reninei. Primul produs farmacologic testat cu succes este Aliskiren, administrat per oral, a cărui acțiune principală este scăderea hipertensiunii arteriale , urmat de protecție cardiovasculară , nefroprotecție și toleranță ridicată atât în asociere cu alte medicamente hipertensive, cât și în utilizarea sa ca agent unic, terapeutic. [98] Noile studii asupra Aliskirenului aduc la suprafață influența sa benefică asupra pacienților hipertensivi ce au asociat diabet zaharat de tip 2 [99], dar și asupra markerilor de insuficiență cardiacă cu FEVS păstrată (BNP și NT pro-BNP,) pe care îi modifică în sensul reducerii concentrațiilor lor . [100] Actualmente, Aliskirenul poate utilizat în terapia clinică a HTA și a DD, sub formă de comprimate de 150 mg, administrat odată pe zi în doze de 150-300 mg, produsul commercial fiind denumit Resilez. [29]

Blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin terapia antisens genicăeste onouă strategie incă în lucru, care urmărește blocarea SRAA la diferite nivele prin utilizarea unui acid nucleic, de regulă ARN mesager al unei gene cu secvența de bază antisensexperimentele pe șobolani au arătat că injectarea intramicardică a segvenței antisens de receptor AT1 inglobată în virusul retroviral a deus la remisia totală a HTA, fără apariția complicațiilor. Cercetările sunt încă în derulare, speculându-se inovații majore în ceea ce privește terapia de combatere a HTA și în mod secundar și cea a disfuncției diastolice ventriculare stângi. [101]

Vaccinulantirenină-angiotensină este un proiect încă în studiu, fiind purificat VLP (virus-like particles)de tip Qbeta, peptid derivat din angiotensina II și conjugat cu particulele virale înalt repetitive de suprafață, ce declanșază un viguos răspuns de tip limfocitar B. A fost testat cu success pe animale, la om încă in faza I de studiu, fiind bine suportat și eficace. [102]

Cercetările recente evidențiază noi molecule farmacologice ce inhibă sinteza unor produșii finali ai glicozilării avansate (advanced glycosylation end-products, AGE)[103], ce sunt utilizați în realizarea legăturilor încrucișate ale fibrelor de colagen. Este scoasă la lumină o nouă clasă terapeutică ce are acțiune directă asupra a legăturilor încrucișate ale moleculelor de colagen realizate de AGE pe care le desfac. Primul agent utilizat în studii experimentale pe animale și apoi în clinica umană este alagebrium (3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium cloride, ALT-711) [104].

Studii pe animale cu alagebrium au pus în evidență scăderea rigidității arterelor mari, mărirea debitului cardiac,reducerea velocității undei pulsului, și îmbunătățirea distensibilității a VS. În clinica umană, utilizarea ALT-711 a condus reducerea importantă a massei VS, cu îmbunătățirea semnificativăa umplerii ventriculare, efecte ce au dus la scăderea simptomatologiei și la creșterea calității vieții pacienților cu IC cu FEVS păstrată.

Coroborând rapoartele diferitelor cercetări cu alagebrium, beneficiile sale includ: scad TA sistolică cândaceasta este crescută, promovează regresia hipertrofiei patologice și a rigidității miocardice în IC diastolică și ameliorarează funcția renală din nefropatia diabetică și de vârstă ( evidențiate în studii animale preclinice și umane).[18].

Coroborarea rezultatelor a mai multor studii pe pacienții hipertensivi cu disfuncție diastolică subliniază ca prim factor de involuție a DD este scăderea hipertensiunii arteriale și menținerea valorilor țintă, indiferent de medicamentația folosită.

Ccapitolul V. PARTEA PRACTICĂ

Particularitățile disfuncției diastolice la pacienții cu hipertensiune arterială

Introducere

Global morbiditatea populației are ca și principală cauză afecțiunile cardiovasculare, de regulă HTA esențialăse regăsește într-o mare proporție raportat la totalitatea bolnavilor cardiaci. Complicațile HTA (AVC, IMA, IC cu fracție de ejecție păstrată sau scăzută și altele) ce au un grad ridicat de mortalitate.

HTA reprezintă la rândul ei un factor de ric în dezvoltarea unor afecțiuni printer care se numătă și disfuncția diastolică și sistolică a ventriculului stâng. Aceste afecțiuni grăbesc evoluția HTA spre hipertrofie ventriculară stângă sau bilaterală, fibroză intermiocardică, iar de aici spre insuficiență cardiac cronică, aritmii și chiar cardiopatie ischemică, cu toate formele ei .Astfel, este important în primul rând prevenirea apariției acestor afecțiuni la pacienții hipertensivi și tratarea corectă a disfuncției ventriculare stângi sau blocarea evoluției ei, dacă aceasta este deja instalată.

Studii recente atestă prevalența ridicată a pacienților cu hipertensiune arteială, în urma căreia au dezvoltatdisfunție diastolică ventriculară, process patologic ce progresează spre disfuncție sistolică, a căror evoluție merge spre insuficiență crdiacă cronică, ca punct final spre exitus.

Principalii generatori ai disfuncșiei diastolice la bolnavul hipertensiv sunt: efectele acțiunii: andiotensinei II pe receptorilor AT1 și ai catecolaminelor eliberate din butonii termnali ai neuronilor sistemului nervos simptic aupra receptorilor adrenergici, în special alfa1 și beta 1. Intersectarea celor două căi o constituie hipertrofia ventriculară, de regulă stângă, care poate fi puctul primar al instalării disfuncției diastolice VS sau o treapă în evoluția DD.

Fibroza miocardică este un alt factor determinant al deteriorării funcției diastolice ventriculare , ce apare în urma interacțiunii SRAA la pacienții hipertensivi . Cercetări actuale evidențiază strânsa relație dintre crșterea cantității de fibre de colagen la nivelul țesutului intercelular miocardic și rigiditatea pereților ventriculari stângi, precum și detectarea unor concentrații sangvine crescute de biomarkeri, implicați în procesul de fibroză. [105]

Demulte ori pacienții au asociat și alte boli: DZ tip 2; obezitate; dislipidemii; aritmii, frecvent fibrilație atrială și cardiopatie ischemică cronică. Aceste afecțiuni produc în mod indirect apariția DD sau complicarea acesteia, prin diferite mecanisme intracelulare sau extracelulare, ce au ca rezultat alterarea relaxării ventriculare, scăderea complianței pereților acesteiuia, procese ce duc la diminuarea umplerii diastolice ventriculare.

Disfuncția diastolică este o afecțiune cardiologică a cărei maninifestări clinice sunt incluse de cele mai multe ori în simptomatologia HTA. Astfel diagnosticul clinic estegreu de realizat . De multe ori aceasta este subdiagnosticată, simptomatologia aferentă va sugera instalarea complicațiilor prin suprasolicitare ventriculară. Acestea fiind spuse, în peste 90 % din cazuri diagnosticul concret al DD se face prin explorări paraclinice: biochimive (determinarea BNP-ului și a NT pro-BNP în sânge) și mai ales utizarea imagisticii noninvasive.

Ecografia Doppler are rolul central în depistarea de înaltă acuratețe a afectării diastole ventriculare. Aceasta urmărește diferiți parametric, principalii fiind:raportul undelor E/A, TDE (timpul de decelare a undei E ), TRIV (timpul de relaxare izovolumetrică), VP (viteza de ptopagare a fluxului sangvin în timpul protodiastolei).Utilizarea a diferitelor tehnici de ecografie Doppler și a ecografiei mono sau bidimensională au condus la identificarea a 4 gradelor de severitate ale disfuncției ventriculare diastolice.

Sumarea datelor biochimice și ecografice evidențiaza stânsa legătură dintre gradul de hipertensiune arterială, durata prelungită a interacțiunii a diferitelor procese fiziopatologice induse de HTA cu severitatea alterării funcției diastolice ventriculare stângi, la care se adaugă diferiți factori predispozanți ( genetici, endocrini sau metabolici),.

Studiile privind această afecțiune s-au îndreptat odată cu determinarea cauzelor și spre stabilirea unor răspunsuri terapeutice favorabile prin agenții farmacologici folosiți în practica actuală, dar și spre descoperirea a noi medicamente care să își exercite acțiunea atât asupra HTA , cât și asupra DD. Au fost testate cu succes antihipertensive precum: inhibitori de enzimă de conversie, blocanți ai receprorilor AT1 sau blocanșii de calciu. Reducerea valorilor presionale arteriale , cu extindrea duratei de relaxare ventriculară și blocarea SRAA, nu numai că aduc beneficii în tratamentul antihipertensiv , dar pot să determine involuția disfuncției diastolice ventriculare stângi prin reducerea remodelării ventricului stâng, a HVS și a proceselor de fibroză miocarică. Studiul ASCOT a realizat un triaj al pacienților hipertensivi, împărțindu-i în diferite subcategorii la care s-au administrat diferite asocieri de hipotensoare.

S-a demonstrat eficiența net superioară asupra DD și aupra HTA, prin utilizarea combinației IECA- blocant de calciu față de administrarea doar de betablocant și diuretic, care reduc doar valorile PA. [95] S-au înregistrat deasemenea beneficii la utilizarea de sartani- blocant de calciu asemănătoare cu cele înregistrate prin folosirea paciențolor hopertensivi cu disfuncție diastolică a IECA- blocant de calciu. [106]

Actualmente s-a descoperit o nouă substanță farmaceutică, care a fost tesată cu mare success în tratamentul fibrozei miocardice, determinate de orice tip de factor de risc, fie el HTA, fie tulburările metabolice sau chiar datorită proceselor de degradare miocardică și arterial, produse de înaintarea în vârstă. Acest medicament este denumit Alagebrium, ce blochează formarea legărurilor încrucișate între moleculele de cologne la nivelul ultimilor produși ai procesului de glicozilare avanată (AGE). Studiile au evidențiat o foarte bună toleranță în practica umană, cu scăderea însemnată a masei ventriculare stîngi și a pereților arteriali; mărește perioada de umplere diastolică VS; reducere rigiditatea arterială și implicit și valorile tensionale arteriale crescute , iar mai nou s-a demonstrat regresia nefropatiei de cauză diabetică, hipertensională sau legată de vârstă.

Combinând datele a mai multor studii s-a ajuns la concluzia că reducerea sau înlăturatea a factorilor de risc, cauzali ai DD de orice natură, stă la baza atât a profilaxiei acesteia, cât și la tratamentul propriu zis al acestei afecțiuni.

Scopul studiului

Acest stusiu s-a realizat cu scopul de a determina particularitățile disfuncției diastolice ventriculare stângi la pacienții cu hipertensiune arterială, care au sau nu asociat și alți factori predispozanți. S-a urmărit decelarea grupelor de risc, cu posibilele cauzeasociate HTA , determinări bazate în special pe exporării biochimice și imagistice noninvazive, la care s-a încercat stabilirea unui tratament adegvat, care să influențeze benefic atât valorile tensionale cât și funcția diastolică a ventriculului stâng.

Material și metodă

Studiul s-a efectuat în perioada 01 septembrie 2015 – 01 martie 2016, în care au fost recrutați inițial 53 de paciențicare present cu disfuncție diastolică ventriculară stângă documentată. Ulterior lotul de studiu s-a redus la 46 de pacienții, deorece 7 dintre aceștia nu se incadrau concomitent și în standredele de diagnostic al HTA; aceștia prezentau doar presiune arterial înaltă în urma a trei masurători în decursul unei saptămâni.

În prima etpă s-au realizat: anamneza, examenul clinic obiectiv general, pe aparate și sisteme, urmat de recoltarea probelor biologice de urină și de sânge. În cadrul acestora s-au urmărit: profilul lipidic (concentrțiile plasmatice a colesterolului total , a trigliceridelor, a LDL – lipoproteine cu densitate joasă și a HDL- lipoproteine cu densitate înaltă); probele funcționale hepatice (bilirubina directă și indirectă, transaminazele), hemoleucograma, ionograma, metabolismul glucidic ( glicemia bazală, testul de toleranță la glucoză orală, hemoglobina glicată, insulinemia bazală); peptidul natriuretic cerebral (BNP) și metabolitul său, NT pro –BNP. În ceea ce priveșteprobe de funcționalitate ale aparatului urinar s-au determinat clearance la creatinină, s-a urmărit detectarea microalbuminuriei sau a proteinuriei, la care s-au adăugat evaluarea concentrațiilor plasmatice a creatininei și a acidului uric.Acestea acțiuni au fost completate de întogmireainvestigațiilor imagistice de bază (radiografie toracică,EKG de repaos, ecografia în mod M și 2D, precum și ecografia Doppler la nivelul cordului, iar în funcție de prezența altor comorbidități s-a efectuat ecografie digestivă) și fundul de ochii.

Pe parcusul internării lor pe Secția Clinică de Cardiologie a Spitalului JudețeanBihor s-a urmărit atent valorile tensiunii arteriale .S-au înregistrat: vârsta, sexul, mediul de proveniență, boli associate, valorile presiunii arteriale, glicemia bazală, indicele de masă corporală, prezența aritmiilor și a HVS. Ecografic s-au consemnat următorii parametrii:

Fracția de ejecție a ventricullui stâng (FEVS) evaluate ecografic în modul 2D;

Volumul telediastolic a ventriculului stâng(VTDVS) și a atriului stâng indexate, raportate la suprafața corporală, evaluate ecografic în mod 2D și M, măsurate în ml/m2;

Grosimea relativă a septului interventricuar (SIV) și peretele posterior al ventriculului stâng ( PPSV), determinate în modul 2D;

Indexul masei miocardice calculate (IMMVS) prin raportarea la suprafața corporală (g/m2)

Viteza maximă a umplerii diastolice, măsurate la nivelul valvei mitrale cu ajutorul Doppler-ului pulsat, înregistrat sub forma undei E;

Viteza maximă a umplerii diastolice data de contracția atriilor evaluate cu ajutorul Dopperului mitral sub forma undei A;

Raportul undelor E/A;

Timpul de decelare a undei E (TDE) și timpul de relaxare izovolumetrică (TRIV) al ventriculului stâng, măsutate în milisecunde, determinate ecografic în mod Doppler pulsat;

Unda Av (viteza undei de contracție atrială retrogrsde pe un flux venos pulmonar) în timpul contractiei atriale retrograda și a undei de contracție atrială evaluate pe fluxul mitral (Am);

Viteza fluxului venos pulmonar sistolic ( unda S) ,viteza diastolică a fluxului venos pulmonar ( unda D), evaluat cu ajutorul ecografiei Dopple venos pulmonar și raportul lor, S/D;

măsuratrea undei E și A în modul Doppler tisular (E’ , A’) și a raportelor E’/A, E/E’;

viteza de ptopagare a fluxului sangvin în timpul protodiastolei (Vp).

Acești parametrii ecograficis-au determinat în vederea stabilirii modificărilor structurale ale pereților ventriculului stâng ( remodelarea concentrică a VS și HVS) , reconfirmarea diagnosticului de disfuncție diastolică ventriculară stângă , precum și stabilirea gradului de severitate al acesteia conform ghidurilor de diagnostic al Societații Europene de Cardiologie și modificate de OH.J.K . Undele E și A au fost evaluate și sub manevra vasalvapentru a determina pseudonormalizarea (DDgrad II) de normal a raportului E/A.[46]

Conform ghidurilor Societății Europene de Cardiologie din 2006 s-a stabilit că HVS apare la un index de masă miocardică VS peste 95 g/m2 la femei, respective peste 115g /m2 la bărbați. La acestea se adaugă grosimea relative a SIV (septului interventricular) și a PPVS (pereterului posterior ventricular stâng) a căror valore mai mare de 0.42 denotă o hipertrofie concentrică,specifică afectării din HTA, iar scăderea lor sub această valoare indică hipertrofie excentrică.[107]

Procesul de remodelare concentrică a ventricului stâng , poate să apare antemergător la pacienții cu difuncție diastolică VS ce au asociat hipertensiune arterial, iar aceasta poate fi determinate ecografic în modul 2D prin: IMMVS normal și grosimile relative ale PPSV și a SIV mai mare sau egal cu 0,42. [108]

Gradul de disfuncție diastolică ventriculară stângă s-a stabilit pe baza metaanalizei acestor parametri ecografici descriși mai sus, după cum vor fi prezentați în tabelul următor, fiind incluși în ghidurile de diagnostic al disfuncției diastolice avizate de Societatea Europeană de Cardiologieși Ecografie .

Tab. Nr.V. 5: Tipurile de disfuncție diastolică ventriculară stângă caracerizate în funcție de indicii ecocardiografici [46]

Bolnavilor incluși în anchetă li s-a administrat diferite combinații de antihipertensive și medicamentația asociată afecțiunilor aferente, fiind urmărită evoluția stării lor de sănătate sub tratamentul instituit pe toată durata internării lor și revizia acestora ambulator la o lună de la externare și la 3 luni de la ultimul control cardiologic realizat.

Rezultate

Inițial au fost anchetați 53 de pacienți ulterior numărul lor a fost redus la 46 de bolnavi, deoarece doar aceștia nu întruneau diagnosticul de disfuncție diastolică ventriculară stângă instalată pe fondul hipertensiunii arteriale preexistente. Cei 7 pacienți excluși din studiu aveau dezvoltată disfuncția diastolică a ventriculului stâng determinată de o altă cauză, presiunea arterilală a acestora fiind normală sau normal înaltă (borderline). Cei 46 de bolnavi cu disfuncție diastolică și HTA rămași în studiu au vârste cuprinse între 45 și 89 de ani , cu o medie de 66.10± 12.49. Bolnavii studiați au caracteristicile prezentate în tabelul numărul 6.

Tablul numărul V. 6. Caracteristicile bolnavilor cu disfuncție diastolică VS participanți la studiu ( TAS= tensiunea arteială sistolică , TAD= tensiunea atrerială diastolică, FC= frecvența cardiacă)

Figura nr.V. 8. Repartiția bolnavilor cu disfuncție diastolică și HTA în funcție de sex

Împărțirea pe grupe de vârste a pacienților rămași în studiu este prezentată în tabelul numărul 7, iar după cum se poate observa există o ușoară predispozanță la persoanale vârsnice, peste 65 de ani ( nr= 27, procentual 58.70%din numărul total de paciențiparticipanți la studiu) hipertensivi care secundar dezvoltă și disfuncție diastolică ventriculară.

Tabel nr . V.7 . Repartiṭia pe grupe de vậrstǎ participanți la studiu

Figura nr. V.9. Reprezentarea grafică a repartiției pe grupe de vârstă a pacienților incluși în studiu

Datorită interferenței factorilor interni și externi asupra organismului uman în mod diferit în funcție de sex și vârstă s-a realizat o analiză mai detaliată la bolnavii evaluați în funcție de cei doi parametrii, iar rezultatele obținute sunt descrise în tabelul umător.

Tabelul nr .V. 8 . Repartiṭia pe grupe de vậrstǎ ṣi sex a pacienților anchetați cu disfuncție diastolică și HTA

Figura nr.V. 10. Repartiția paciențiolor în funcție de sex și vârstă

Analiza paciențolor hipertensivi cu disfuncție diastolică VS arată că: 17 provin din mediul rural (36.95%) , iar restul de 29 provin din mediul urban , aproximativ 63.05% din totalul de bolnavi înscriși în studiu.

Tabelul nr.V. 9. Repartiṭia pacienṭilor pe medii de provenienṭǎ

Figura nr.V.11. Distribuția bolnavilor cu disfuncție diastolică VS în funcție de mediul de proveniență.

Dintre pacienții inscriși în studiu: 28 sunt fumători ( 60.87%), 17 consumă alcool aproape zilnic (36.96%), 24 dintre ei nu au respectat indicațiile medicului cardiolog privind regimul hiposodat ( 52.17%), iar 12 dintre pacienții sunt obezii, de grade diferite (26.89%). Biochimics-au depistat 27 de bolnavi (58.69%) cu dislipidemie, preponderent hipertrigliceridemie și hipercolesterolemie .La administratrea de glucoză orală în cadrul testului de toleranță , 5 persone prezintă toleranța alterată . Toți acești parametrii sunt factori de risc, determinanți ai HTA și secundar interferează și în geneza și progresia disfuncției diastolice ventriculare stângi, de regulă prin mecanisme intrinseci , deteriorând relaxarea miocitelor și a fibrelor netede a vaselor de sânge.

Tabelul nr. V.10. Factori de risc asociați HTA care interferează in apariția DD ( B= bărbați, F=femei)

Figura nr .V.12 . Factori de risc asociați HTA în determinarea disfuncției diastolice VS

Mulți dintre pacienții înrolați în studiu au asociat și alte afecțiuni cardiace sau extracardiace. Prin analiza în ansamblu a tuturor cazurilor studiate s-a îregistrat un număr de 15 bolnavi ( 32.60%) cu diabet zaharat tip 2. 28 de pacienți (60.86%) cu ateroscleroză arterială, factori de risc important în geneza și agravarea difuncției diastolice ventriculare stângi, prin inducerea disfuncției endoteliale , proces ce determină creșterea postsarcinii în fața VS și a ischemiei crebrale, coronariene sau renale, în deosebi. Toate acestea măresc valorile presiunii arteriale și lucrul mecanic al VS , fiind procese care produc scurtatrea timpului de releaxare ventriculară.

Pe lângă acestea s-au consemnat cardiopatia ischemică (30.43%), fibrilația atrială (28.22%), factor predirectiv de grad crescut în dezvoltarea disfuncției diastolice, urmat de blocul de ramură stângă ( 17.39%), BPOC ( 17.39%), sechele AVC (8.69%) .

Rezultatele mai detaliate înregistrate pe grupul studiat, dehipertensivi cu disfuncție diastolică VS ce au asociat afecțiunile prezentate mai sus se regăsesc în tabelul numărul 11, boli ce agravează de cele mai multe ori valorile presiunii arteriale și funcția diastolică ventriculară stângă.

Tabelul nr .V.11 . Bolile asociate sle pacienților studiați ce pot duce la instalarea sau agravarea DD. ( FIA= fibrilație atrială; BRS =bloc de ramură stângă; AVC= accident vascular cerebral; BPOC= bronhopneumopatia cronică obstructivă)

Figura nr.V. 13. Procentajul pacienților cu boli asociate HTA ce au dezvoltatdisfuncție diastolică

Evaluarea gradului de severitate al hipertensiunii arteiale a relevat un procentaj ridicat al pacienților cu HTA medie ce au DD, peste 52% ( nr =24), urmat îndeaproape de bolnavii cu HTA ușoarăîn procent de 28.26 % (nr =13) și respectiv 19.57% ( nr=9) subiecți cu HTA severă.

Tabelul nr.V. 12. Prezenṭa DD in funcṭie de gradul hipertensiunii arteriale la pacienții evaluați

Figura nr. V.14. Repartiția pacienților cu disfuncție diastolică VS după grdul de severitate al hipertensiunii arteriale

Prin urmărirea numărului de boli asociate hipertensiunii arteriale ce exstă la fiecare pacient în parte , ce pot fi și factori de risc ai genezei și/ sau ai evoluției disfuncției diastolice s-au raportat următoarele date după cumsunt relatate tabelul numărul 13, rezultate ce scot la iveală un nmăr de 17 de pacienți cu HTA ce au asociat trei sau mai mulți factori de risc (39.95%), urmat în ordine decrescătoare de către cei cu HTA+ doi factori de risc asociați, în număr de 15 ( 32.60%), succedat de bolnavii cu un factor de risc asociat hipertensiunii arteriale și nu în ultimul rând, de pacienții ce au doar HTA ca factor determinant al disfuncției distolice ventriculare stângi.

Tabelul nr.V. 13. Influența HTA și a factorilor asociați în determinarea DD

Figura nr.V .15. Repartiția bolnavilor cu disfuncție diastolică VS participanți la studiu în funcșie de numărul de factori determinanți/ predispozanți existenți la fiecare pacient

Simptomatologia aferentă bolnavulor cu disfuncție diastolică și HTA a permis încadraea acestora în diferite grupă de risc , care de multe ori evoluează spre comlicații sau care chiar s-au internat de urgență petru complicații deja instituite. Astfel s-a inventariat în jur de13.04 % din numărul total de pacienți cercetați cu edem pulmonar acut ( EPA), 6.52 % de bonavi cu simptomatologie extracadio- pulmonară ( de tip stază venoasă) și majoritatea de 80.43 %( nr= 37) cu semne și simptome de HTA și a hipertrofiei ventriculare stângi , dacă aceasta a apărut (simptomatologie de tip cronic ).

Tabelul nr.V.14. Simptomatologia prezentă la pacienții înrolați în studiu

Figura nr .V.16. Divizarea pacienților cu DD și HTA în funcție de simptomatologia prezentă

Explorarea funcției diastolice din punct de vedere electrocardiografic și ecografic scoate în evidență hipertrofia ventriculară stângădezvoltată acțiunii factorilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron și a catecolaminelor eliberate de SNS, determinați de HTA asupra ventriculului stâng,care la rândul ei reprezintă un factor determinamt al disfuncției diastolice, fiind însoțit sau nu de dilatare atrială stângă.

După cum se poate observa în tabelul numărul 15 există o frecvență crescută a hipertrofiei ventriculare stângi ( HVS)în generarea/ evoluția DD la pacienții hipertensivi de 43.48 % ( nr=20 pacienți), dar alterarea funcției diastolice a VS este silențioasă la debut și progresează în prezența hipertensiunii arteriale ca factot de risc de sine stătător , antemergător remodelării sau hipertrofiei VS, înregistrând un procentaj mai ridicat în rândul pacienților examinați ( nr=26; procentual 56.52%).

Tabelul nr .V.15. Dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stângi la bolnavii hipertensivi cu difuncție diastolică (AS=atriu stâng; IM =insuficiență mitrală)

Figura nr.V. 17. Distribuția pacienților hipertensivi cu DD din punct de vedere al dezvoltării hipertrofiei ventriculare stângi (HVS)

Analiza datelor ecografice , în special cea Doppler, permite încadrarea în funcție de tipul de disfuncție diastolică ventriculară stângă ( grade de severitate) a pacienților examinați în cadrul acestui studiu, conform algoritmului descris în tabelul numărul V.5. Prin analizarea acestor parametrii ecografici s-au obținut umătoarele rezultate: 19 bolnavi (41.30%) au fost diagnosticați cu disfuncție diastolică de gradul I, 18 pacienți (39.13%) prezentă disfuncție de gradul doi (psudonormalizarea funcției diastolice VS), prin înregistrarea raportului undelor E/A sub 0.8 la manevra Valsalva, iar restul de 9 bolnavi (19.57%) exprimă disfuncție diastolică restrictivă , grad III/IV, manifestată șclinic foarte zgomotos.

Tabelul nr. V.16 Tipul de disfuncție diastolică ventriculară stângă( DD) la pacienții cu hipertensiune arterială

Figura nr.V.18. Repartiția pacienților studiați în funcție de gradul de disfuncție diastolică ventriculară stângă.

Studierea mai aprofundată a disfuncției ventriculare stângi de tip diastolic în funcție de gradul de severitate al hipertensiunii arteriale scoate în evidență posibilitatea existenței la orice grad de severitate al hipertensiunii arteriale orice model de disfuncție diastolică, deoarece intervin afecțiunile asociate indiferent de vârstă, mai ales ateroscleroza aortică , diabetul zahartat de tip 2 și fibrilația atrială persistentă.

Procentual se observă că: din numărul total al DD de grad I majoritatea au hipartensiune arterială medie (nr=11;P= 23.91%), urmat de cei cu HTA ușoară (nr=5;P=10.87%). La pacienții cu DD grad II s-a înregistrat un număr crescut de 10 pacienți cu HTA medie (P=21.74%), urmat de cei cu hipertensiune arterială ușoară și severă, în ordinea enumerată (P=10.87% , respectiv P=6.52%). Disfuncția diastolică VS grad III s-a înregistrat la 5 dintre bolnavi, având în mod egal acelaș procentaj 4.35% atât cu HTA ușoară cât și severă.

În ceea ce privește DD grad IV s-a concluzionat fapulul că încadrarea hipertensională în tipul cel mai înalt (severă) și determină în mod ridicat evoluția spre insuficiență diastolică a ventriculului stâng severă (IVS) , deși în studiul efectuat nu s-au regăsit decât 4 pacienâi cu acest tip de DD.

Tabelul nr.V.17. Repartiția pacienților anchetați în funcție de gradu de severitate al HTA și concomitent în funcție de tipul evolutiv al disfuncției diastolice venriculare stângi

Figura nr.V. 19. Repartiția pacienților cu DD I/ II , în funcție de gradul de severialte al HTA

Figura nr.V. 20. Repartiția pacienților cu DD III/IV în funcție de gradul de severitate al HTA

După examinarea pacienților studiații s-a inițiat terapia farmacologică conform criteriilor de boală hipertensională evaluate clinic și paraclinic și deasemenea după gradul de disfuncției diastolică și bolile asociate. S-au administrat per oral diferite antihipertensive (IECA, sartani, beta blocante selective beta 1, diuretice și blocante ale canalelor de calciu) ; antiaritmice (Amiodaronă, Cordarone, Procainamidă), antanginoase ( Trimetazidină, Dipiridamol) , statine și fibrați (Lipantil, Atorvastatină) , diabetice orale la 7 dintre pacienți ( Siofor, Amaril) și 8 pacienți iau insulină și antidiabetice peros (Lantus, Levenir, Insumab bazal, Humulin N, Humalog, Insuman Rapid).

Tabelul nr .V. 18. Clase terapeutice administrate la bolnavii evaluați

Figura numărul V. 21. Clase de medicamente administrate pacienților hipertensivi și a bolilor asociate ce au disfuncție diastolică.

Procentajele în ceea ce privește medicamentația administrată au aceste valori deoarece s-au utilizat în diferite combinații de hipotensoare cu antianginoase , antiaritmice și hipolipemiante ( statine și fibrați). S-a utilizat la 13 dintre pacienți ( P=28/26%) inhibitori de ECA+ blocante ale canalelor de calciu+ hipolipemiante. La 7 dintre bolnavi ( P=15.22%) s-a administrat antagoniști ai recetorilor angiotensinei II de tip 1, combinat cu blocanți ai canalelor de calciu, diuretice, antianginoase și statine datorită prezenței HTA severe și a cardiopatiei ischemice severă, manifestată estrem de zgomotos. 6 pacenți (P=13.04%) au HTA , fibrilație atrială și disfuncție diastolică instalată, folosesc antagonițti ai recetorilor 1 ai angiotensinei II, cu blocant de calciu și antiaritmice. Alți 5 bolnavi cu fibrilație atrială, HTA și DD folosecs sartani asociați cu beta blocante selective , antiaritmice și statine. Pacienții cu HTA medie sau ușoară utilizează blocant de calciu cu sartani și diuretic sau beta blocant selectiv beta 1 cu inhibitori de enzină de conversie și antianginoase (P= 8.69%). Restul de pacienți în număr de 7 utilizează combinații de 2 sau 3 medicamente între : IECA, antagoniti ai aldosteronului, blocante de calciu, diuretice , beta blocante selective , statine și antianginoase, după cum apar în schemele de tratament prezentate în tabelul numărul 19.

Tabelul nr.V. 19 Repartiția bolnavilor în funcție de cobinațiile de medicamente administrat

( unde IECA= inhibitori de enzimă de conversie, ARA= antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, BB= beta blocant)

Figura nr. V. 22. Repartiția pacienților în funcție de schemele de tratament urmate ( Bca= blocant al canalelor de calciu, D= diuretic, S= statine, AA= antianritmitmice, A= antianginoase,, Ag Ald= antagoniști ai aldosteronului).

Discuții

Hipertensiunea arterială este o cauză importantă de morbiditate și mortalitatedintre bolilor cardiovasculare. Ea este cauză majoră ce determină alterea funcției diastolice a ventriculului stâng, prin supraîncărcarea de presiune a VS, cu reducerea relaxării pereților ventriculari și scăderea umplerii cu sânge a acestuia în timpul diastolei. Disfuncția diastolică a ventriculului stâng la pacienții hipertensivi odată instalată progresează silențios spre hipertrofie ventriculară stângă și fibroză interstițială miocardică și de aici spre insuficiență cardiacă cronică.

În cadrul studiul efectuat la pacienții cu disfuncție diastolică ventriculară stângă se poate obseva încă de la început prevalența ridicată a disfuncției diastolice dezvoltată pe fond de hipertensiune arterială ( raportată în funcție de cei 46 de bolnavi ce au aceste caracteristi) față de alte cauze ,ca de exempufibrilație atrială ca factor unicîn geneza DD sau cardiopatia ischemică izolată, precum și altele ( 7 cazuri au fost detectate în cadrul realizării studiului, pe lângă cei 45 de pacienți hipertensivi). De multe ori aceste cauze generatoare a modificărilorfuncției de relaxarea VS,în sensul dereglării acesteia, pot fi asociete la același pacient , cum dealtfel au și pacienții incluți în studiu, dar hipertensiunea arterială este prima afecțiune instalată la aceștia, documentată prin acte medicale și anamnestic.

Aceste date sunt confirmate și de alte studii, precumOIMSTED CUNTRY STUDY a cărui rezultate arată prezența disfuncției diastolice la diferite grupe de risc, dar prevalența cea mai mare fiind întâlnită la pacienții cuHTA. peste 45% dintre bolnavii participanți , iar la 20% dintre peroanele evaluate a fost depistată această afecțiune la pacienți aparent sănătoși.[10]

Analiza amănunțită a studiului s-a concentrant asupra acesti categorii de bolnavi hipertensivi cu disfuncție diastolică, obsevându-se unele particularități în urma rezultatelor obținute.

În funcție de vârsta pacienților s-a constatat un număr mare ( peste 58%) a bolnavilor cu vârste peste 65 de ani, ce au disfuncție diastolică pe baza hipertensiunii arteriale, dar s-au înregistrat multiple cazuri cu vârste cuprinse între 45-58 de ani , hipertensivi ce au dezvolt DD, cel mai probabil datorită stilului de viață dezordonat și a bolilor asociate HTA. Numărul mare de bolnavi vârsnici poate fi cofirmat prin acțiunea îndelungată a HTA asupra ventriculului stâng , cu evoluția sa spre remodelare și apoi spre hipertrofie VS, ca mecanism de adaptare , datorită efectelelor componentelor SRAA și a catecolaminelor eliberate excesiv de către hipertensivi și nu în ultimul rând , ca urmare a încărcării de presiune a VS datorită presiunii arteriale crescute în artere, care suprasolicită cordul .

Rezultatele obținute din punct de vedere al repartiției pe sexe a dezvoltării DD la pacienții hipertensivi arată o ușoară preponderență la sexul masculin , aprozimativ 54% dintre subiecții anchetați în cadrul studiului desfășurat. Aceste rezultate au ca substrat factorii etiologici ai hipertensiuni arteriale ( lipsa titrului protrector al estrogenilorr, efortul intens, timp îdelungat , ca principale cauze, urmat de alimentația hipecalorică crecută, tabagismul intens și consumarea substanțelor alcolice în mod frecvent), care alături de acasta provoacă apariția stresului cardiac , în principal al VS, procese ce duc la alterarea funcției de relaxare a micardului ventricular.

Nu este de neglijat numărul mare al persoanelor de sex feminin cu vârste peste 65 ( în jur de 26% din numărul total de participanțila studiude sex feminin) ce dezvoltă DD pe baza HTA, datorită climaxului și a bolilor asociate. Rezultatele înregistrate la repartiția pacienților cu afectare diastolică în funcție de sex și vârstă, susțin afirmațiile de ma sus , deoarece s-a reconfirmat procentul mare la pacienții cu vârstă peste 65 de ani de sex masculin (peste 30%), urmat în deaprope de numărul de barbați sub 65 de ani participanți ( aproape 24%).

S -a efectuat o analiză amediul de proveniență al pacienților investigați în vederea determinării unor factori predispozanți ai HTA și ai DD, ce pot fi prezenți sau pot să apară în acel mediu. S-a înregistrat un număr de 29 de bolnavi ( 63%) ce provin din mediul urban , respectiv 17 pacienți (34%) locuiesc în mediul rural. Aceste rezultate se datorează în mare măsură poluării crescute a mediului urban față de cel rural, calității scăzute a alimentelor consumate de către orășeni, factor de risc relativ, ce se poate regăsii și în mediul rural, sedentarismului și într-o oarecare măsură de multe ori relativă între cel două medii de habitare, prezența stresului cotidian .

Disfuncția diastolică ventriculară și HVS sunt procese care se dezvoltă în timp , fiind influrnțate nu doar de valorile crescute ale presiunii arteriale , ci și de alți factori care se supapun peste HTA.Dealtfel la pacienții înrolați în studiu s-au constatat prezența a multor factori de risc ( fumat, dislipidemie , consumul crescut de sare, intoleranța la glucoză, obezitatea) și a diferitelor afecțiuni asociate , care pot avea influențe direct sau indirect evoluția funcției diastolice a miocardului ventricular.

Tabagismul este prezent la peste 60 % dintre pacienții examinați, fiind factorul de risc cu pocentajul cel mai mare , care influențează în mod direct atrosclerozași rigiditatea arterială, iar prin urmare și presiune arterială datorită creșterii rigidității arteriale. Această intră în alcătuirea postsarcinii care odată mărită determină creșterea lucrului mecanic al VS, fapt ce conduce la reducerea timpului de umplere diastolică cu sânge a VS, proces ce în timp determină instalarea DD și apariți hipertrofiei ventriculare, care odată dezvoltată generată agravează suplimentar disfuncția diastolică și HTA.După cum era de așteptat, ateroscleroza aortică și coronariană s-adetectatla pacienții înrolați în studiu, în procentaj de aproape 61%. Boala cronică obstuctivă pulmonară deși este apanajul fumătorilor, în general, s-a depistat doar la 17 % dintre bolnavii participanți.

Cel de-al doilea factor cu pondere crescută depistat la bolnavii studiați este dislipidemia (peste 58 % ). Mecanismul de acțiune în patologia DD și a HTA este cel descris mai sus. Cardiopatia ischemică și sechele post AVC sunt doar câteva din afecțiunile , care alături de hipertensiunea arterială sunt influențate în mod direct valorile fracțiunilor lipidice, dealtfel cardiopatia ischemică s-a înregistrat la 30% dintre pacienții evaluați, iar cu sechele postacident vascular cerebral s-a semnalat doar la 8.69% din cazuri.

Aproximativ jumătate dintre pacienți au declarat faptul că nu respectă regimul hiposodat (52%), factor ce agravează valorile presiunii arteriale , crește postsarcina , determinând secundar creșterea forței de contracție a VS , respectiv frecvența cardiacă. Toate aceste conduc la scurtarea diastolei și implicit la apariția HVS, ca proces adaptativ și a DD.

Obezitatea și intoleranța la glucoză sunt alți doi factori de risc ce sunt prezenți la o parte dintre subiecții examinți (26.08 % și 10.89%) . Aestea alături de HTA și hipertrigliceridemia constituie sindromul metabolic, ce are la bază rezistența la insulină. Apariția rezistenței la insulină acționează independent de creșterea postsarcinii și de remodelarea geometriei ventriculare prin mărirea calciului intramiocitar, datorită recaptării deficitare a ionilor de calciu în reticolul sarcoplasmatic, procese ce alungesc timul de desfășurare a relazării izovolumetrice. Asocierea diabetului zaharat de tip 2 la acești pacienți, cum dealtfel au 15 dintre ei (32.60%) conduce la alterarea parametrilor funcției diastolice și la remodelarea ventriculară.

Alcoolul este un alt factor care influențează relaxarea celulelor netede din vase și a miocitelor ventriculare, precum și elasticitatea arterlor și a VS sau instalarea unor aritmii supraventriculare, precum fibrilație atrială . FIA s-a depistat la aprozimativ 37% dintre subiecți, o treime din numărul total de bolnavi participanți la studiu .

Fibrilația atrială persistentă și blocul de ramură stângă sunt aritmiile depistate la pacienții studiați, care determină scurtarea diastolei , procese ce acționeză în mod direct prin alterarea relaxarii miocitare, pe lângă supraîncărcarea de presiunea a VS, dată de HTA. Fibrilația atrială s-a depistat la 13 dintre bolnavi (28%), fapt descurajator pentru evoluția DD, iar blocul de ramură s-a determinat la 8 persoane , pocentual raportat la numărul total de participanți, 17.39%.

Prin evaluarea gradului de severitae al hipertensiunii arteriale a paciențilors-a observat dezvoltarea disfuncției diastolice indiferent de gradul acesteia, 52% fiind cu HTA medie, 28% cu HTA ușoară, iar 19 % au HTA severă. Aceste rezultate sunt apanajul interinfluenței a mai multor factori, descriși mai sus, alături de hipertensiunea arterială ce acționează asupra relaxării ventriculare.

A fost urmărit și numărul de factori predispozanți ai disfuncției diastolice prezenți la fiecare pacient în parte și așa cum era de aștepat doar 3 dintre ei au doar HTA ca factor determinant al DD , iar numărul lor crește direct proporțional cu mărirea numărului de factori de risc asociați HTA. Procentual văzut: 23.91% au HTA asociat cu factor de risc au DD, 32.60% au hipertensiune arterială însoțită de alți 2 factori de risc , iar procentajul cel mai ridicat se regăsește desigur la pacienții cu disfuncție diastolică ce au la bază HTA însoțită de alți cu cel puțin 3 factori predispozanți.

Așa cum era de așteptat majoritatea pacienților nu au o simptomatologie sugestivă , 80.43% au manifestări de tip cronic sau sunt asimptomatici, de unde și numele de boală subclinică, ei prezentându-se pentru internare datorită hipertensiuni arteriale și a afecțiunilor aferente. Restul de pacienți s-au prezentat cu simptomatologie zgomotoasă, sugestivă pentru complicațiile instalate pe fondul disfuncției diastolice VS , în principl cu edem pulmonar acut.

Explorea electrocardiografică și ecografică a cordului scoate la iveală unor parametri foarte importanți în geneza și evoluția disfuncției diastolice ventriculare stângi, făcând referire la modificările geometrice ale atriului stâng și a VS( dilatare atriului , respectiv remodelarea/ hipertrofia ventriculară). Rezutatele obținute sunt surprinzătoare și atestă apariția DD înainte de instalarea HVS . 56.52% dintre bolnavi au disfuncție diastolică în prezența HTA și a altor factori predispozanți , fără a se fi instalat însă procesele de readaptare VS. 26.09% au dezvoltat HVS pe fond hipertensif fără a fi atins și atriul stâng, iar 17.39% prezintă atât modificări structurale al ventricululi stâng cât și a atriului stâng ( HVS+ AS dilatat) ce au asociat insuficiență mitrală funcțională.

Examinarea ecografică Doppler a inimii aduce date importante referitoare la modul de funcționare a acesteia în sistolă și diastolă. Astfel cu ajutorul parametrilor descriși în tabelul numîrul 5 , se poate determina gradul de disfuncționalitate diastolică a ventriculului stâng. Ecografia Doppler este metoda imagistică care surprinde atât alterarea relaxării miocitare înainte ca pacientul să dezvolte HVS, dar și după apariția acesteia. Între pacienții analizați s-au descoperit mai bine de două treimi ce au DD stadii incipiente ( I și II), rezultate ce certifică lipsa simptomatologiei și subliniază importanța prevenirii apariției acestei afecțiuni , atât printr-un stil de viață cât mai echilibrat, cât și printr-o terapia farmacologică adegvată care să reducă valorile presiunii arteriale. Cei 19.57 % din numărul total de bolnavi participanți au disfuncție diastolică de grad III/IV, număr oarecum scăzut , datorită periodei relativ reduse de desfășurare a studiului .

Este important determinarea modelului de disfuncție diastolică a ventriculului stâng în funcție de gradul de severitate a hipertensiunii arteriale. Această determinare nu este folosită doar în scop statistic , ci și demonstrează acțiunea defavorabilă a HTA asupra VS, care la rândul ei este influențată și de alți factori predispozanți sau care merg paralele cu aceasta spre disfuncție de tip diastolic a ventriculului stâng.

Rezutatele obținute confirmă dezvoltarea disfuncției diastolice de grad IV , în principal la persoanele cu afectare hipertensională severă, dar s-a depistat câte un caz și în forma ușoară sau medie, fapt ce relevă existența și a mai multor factori de risc, demonstrați ( fumat, alcool, dislipidemile , intoleranța la glucoză, obezitatea , sarea ), pe lângă HTA sau a bolilor asociate ale pacienților , care au rol indirect în geneza și agravarea DD. Disfuncția diastolică de tip III ( VS cu umplere restrictivă reversibilă) s-a depistat la 5 dintre bolnavi: 2 bolnavi (4.35%) au HTA ușoară, 2 au HTA medie și o persoană are HTA severă.

În ceea ce privește disfuncția diastolică incipientă (tipul I), respectiv cea cu pseudonormalizare (tip II), rezultatele denotă necesitatea evoluției în timp a modificărilor funcționale și structurale care evouează spre DD ( disfuncția endotelială , remodelarea miocardului ventricular stâng și fibroza intermiocardică). Așadar mațoritatea pacienților au DD tip I sau II au HTA formă medie (23.91%, rspectiv 21.74%). 10.87 % din numărul total de persoane înscrise în studiu au dezvoltat difuncție diastolică de tip I sau IIpe fond de HTA ușoară. Aceștia reprezintă populația de referință la care medicamentația bocantă a SRAA dă rezutatele cele mai contundente asupra îmbunătățirii funcției diastolice. Pacienții cu HTA severă și DD tip II sau I reprezintă doar 6.52 % din totalul de persoane participante, rezultat care cel mai probabil denotă ca unici factori în alterarea funcției de relaxare a miocardului, procesele active ce întreținere a HTA:încărcarea de presiune a VS și a acțiunii componentelor SRAA aupra vaselor (rigiditate arterială ,vasoconstricția, crețterea reabsorției renale) , dar și asupra inimii ( fibroză intermiocardică, remodelarea și hipertrofia VS).

Corelația dintre cele două afecțiuni nu numai că afectează din punct de vedere funcțional, ci și anatomic, evoluând spre insuficiență cardiacă cronică, procese fiziopatologice ce pot fi interceptate și stopate în evoluția lor cu un tratament adaptat HTA în funcție de nevoile de întreținere a funcției diastolice a cordului. Tratamentul urmat de bolnavii studiați vizează în primul rând blocarea efectelor angiotensinei II asupra receptorilor ei de tip 1, la care s-a adăugat blocante ale canalelor lente ale calciului la nivelul miocardului sau beta blocante selective beta1. Aceste combinații terapeutice s-au asociat la rândul lor, în funcție de necesitatea pacienților cu: diurerice, statine, fibrați, antianginoase, antiaritmice .

Diferențe între principalii reprezentanți ai inhibitorilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron ( inhibitori ai enzimei de concersie a angiotensinei și blcanți ai receptorilor de angiotensină II de tip 1 ) nu s-au înregistrat. Dealtfel, ponderea de utilizăre a celor două clase farmacologice la bolnavii cu DD studiați este aproximativ aceeași , 52.17% folosesc IECA, iar restul de 47.83 % utilizează sartani. În ceea ce privețte efectele celor două clase de medicamente nu s-au semnalat particularități, rezultatele fiind bune și similare în ceea ce privește presiunea arterială, parametrii disfuncției diastolice se îmbunătățesc, iar modificările de geometrie a VS (remodelarea și hipertrofia) stagnează. Antagoniștii aldosteronului sunt utilizați în proporție de 4.35%, dar în asociere ce un alt blocant al SRAA.

Aceste rezultate terapeutice favorabile sunt susținute de asocierea la inhibitorii SRAA de un beta blocant selectiv, de regulă beta 1 sau a unui blocant a canalelor de calciu. Există o tendință în utilizarea ridicată a blocanților de calciu cu tropism cardiac, față de beta blocantele selective, datorită efectelor sale benefice, directe asupra funcției de relaxare a fibrelor musculare ale cordului, prin creșterea duratei de relaxare . 71.73 % utilizează blocante ale canalelor de calciu , în comparație cu 23.91% care folosesc beta blocante, persoane care de regulă prezintă aritmii.

În unele cazuri în care presiunea arterială este mult crescută, iar clinic pacienții au edeme, alții au chiar edem pulmonar acut. Tratamentul hipotensor al pacienților cu DD instalată este completat de diuretice , de regulă combinate cu conomisitoare de potasiu (Spironolactonă) sau se utilizează preparate farmaceutice ce conțin ambele substanțe (Diurex). Adăugarea diureticelor la inhibitori a SRAA s-a necesitat la 16 dintre pacienți (43.78%).

Am luat în vedere bolile asociate ale fiecărui pacient, iar rezultatele clinice și paraclinice au impus administrarea de statne/ fibrați, , antiaritmice și antianginoase după fiecare cz în parte, ca medicamentație etiologică a afecțiunilor preexistente alături de HTA. La 27 de pacienți s-au adăugat statine sau fibrați (58.70%) datorită dislipidemiei aferente; 13 (28.26%) dintre bolnavi au nevoie de antiaritmice , deoarece au fibrilație atrială persistentă, boală ce poate fi considerat ca factor independent de HTA în generarea DD .14 bolnavi (30.43%) au cardiopatie ischemică cronică, motiv pentru care li-s-a administrat antianginoase.

15 dintre bolnavi au necesitat evaluarea de către medicii diabetologi pentru restabilirea medicației antidiabetice în funcție de valorile glicemice ale acestora. Tratamentul instituit la aceștia este constitui din diabetice orale la 7 dintre ei (15.22%) , iar 8 (17.39%) au nevoie atât de diabetice orale cât și de tratament injectabil insulinic.

Dintre combinațiile de medicamente atihipotensive care acționează și asupra disfuncției diastolice s-a preferat sartani + blocant de calciu , fiind utilizată la 17 pacienți (36.95%), 13.04 % folosesc și antiaritmice pe lângă medicația antihipertensiune arterială, iar la 15.22 % s-a necesitat acocierea în schema terapeutică a stainelor , diureticelor și a antianginoaselor, restul de 8.69% au nevoie și de diuretic.

Cea de-a doua asociere de hipotensoare folosită predirecteste IECA+ blocant a cnalelor de calciu, ce s-a administrat la 16 dintre bolnavi (34.78%), dintre care la 28.26 % s-a aociat și statine, iar 6.52% au nevoie de diuretice și antianginoase.

S -au folosit sartani, beta blocante statine și antiritmice la 10.87% dintre pacienți, datorită prezenței fibrilației atriale și a blocului de ramură stângă, 8.69 % utilizează IECA, beta blocante selective beta 1 și antianginoase deoarece s-a semnalat destul de fregvent spasm coronarian, iar câte 2 pacienți (4.35%) utilizează IECA+ agoniști ai aldosteronului+ antiaritmice sau IECA + beta blocante selective + diuretice+ statine.

Concluzii

Pacienții hipertensivi cu disfuncție diastolică sunt de regulă bărbați cu vârste peste 45 de ani sau femei peste 65 de ani, afecțiune ce este apanajul acțiuniiîndelungate a SRAA și a SNS, activate excesiv la hipertensi, la care se asociază de multe ori diferiți factori interni (genetici sau dobândiți) sau externi.

S-a observant că două treimii din pacienții analizați provin din mediul urban, rezultat dat în mare măsură de condițiile de viață ( sedentarism , alimentția nesănătoasă) și de muncă ( poluare).

Principalii factori de risc depistați la bolnavii studiați sunt: fumatul, urmat de alterarea rapoartelor fracțiuniilor plasmatice lipidice (dislipidemiile), nerespectarea regimului alimentar hiposodat,alcoolul, obezitatea și scăderea toleranței la glucoză. Frecvența lor în rândul bolnavilor evaluați este în ordine descrescătoare a enumerării de mai sus.

Aaociat factorilor de risc, cei mai mulți pacienți au dezoltat ateroscleroză arterială, succedat de prezența diabetului zaharat de tip 2, iar ca loc trei în frecvența bolilor asociate sunt situate aritmiile (FIA în special) și cardopatia ischemică cronică. Toate aceste afecțiuni influențează atât DD cât și HTA în sens negativ.

HTA este factorul promotor al disfuncției ventriculare diastolice, a acestor pacienții, iar gradul de severitate a acesteia influențează în mod direct evoluția DD a ventriculului stâng. Din numărul total de pacienții înscriși în studiu,jumătate au HTA medie , peste o pătrime au HTA ușoară și aproape un sfert au hipertensiune arterială severă.

Așa cum este important gradul de severitate al HTA ce influențează funcția de relaxare a VS, la fel de esențial este numărul factorilor de risc asociați acesteia, prezenți la aceeași persoană, deoarece determină progresia mai rapidă a DD spre HVS, cardiopatie ischemică cronică și insuficiență cardiacă. Cu cât numărul de factori predispozanți,ce însoțesc HTA este mai mare cu atât numărul de cazuri cu disfuncție diastolică este mai mare.

Din punct de vedere simptomatic, trei pătrimi dintre pacienții înscriși în studiu prezintă doar semene și simptome specifice hipertensiunii arteriale, fapt ce atribuie disfuncției diastolice denumirea de afecțiune subclinică, restul pacienților prezintă o simptomatologie zgomotoasă, de tip acut, ce denotă instalarea complicațiilor la acești bolnavi, frecvent EPA.

Ecografic s-a stabilit gradul de disfuncție diastolică. a VS, depistându-se unnumăr mare de bolnavi cu disfuncție diastolică de tip I și/sau II în cadrul studiului efectuat, ce au ca substratasocierea hipertensiunii arteriale ușoare sau medii cu factori de risc , amintiți mai sus sau bolile concomitene, ce produc alterarea funcției diastolice a VS.

Dintre agenții farmacologici utilizați ca primă linie în tratamentul disfuncției diastolice și a HTA sunt IECA și sartanii (blocante ale SRAA), ambele fiind administrate în proporții egale (aproape o jumătate din numărul pacienților), ce au rzultate practice identice, în regresia valorilor presionale înalte și în stoparea în evoluie a proceselor de fibrozare și remodelare a geomertiei VS .

Inhibitorii SRAA sunt utilizați în combinații cu diureticele, beta blocante sau blocante ale canalelor de calciu. S -a preferat la pacienții cu DD și HTA în procent de peste două treimii utilizarea blocantelelor de calciu, datorită efectelor lor: antiaritmic, bradicardizant, antianginoas, antihihipertensiv și cel mai important este alungirea procesului de relxare a fibrei musculare ventriculare.

Ca terapie asociată antihipertensivelor s-a recurs la peste jumătate din pacienți la statine, iar la mai mult de o treieme se utilizeaza antidiabetice. Antianginoasele sau antiaritmicele sunt administrate doar la cei ce au simptomatologie sau afecțiunii aferente.

Tendința este de a utiliza sartani / IECA combinat cu blocante ale canalelor de calciu, deoarece alcătuiesc o formulă excelentă ce scade presiunea arterială, crește perioada de umplere ventriculară, reduce frecvența cardiacă, stopează procesul de fibroză intermiocardică și modificările de remodelare sau/ și hipertrofie a VS, oprind evoluția disfuncție ventriculare stâng de tip diastolic spre insuficiență VS cronică cu fracție de ejecție păstrată.

Bibliografie

1. Whelton P.M., Epidemiology and the prevention of hypertension. In: J Clinic. Hyperten.,2004;6 (11), p.636-642

2.Dorobantiu M., Badila E., Ghioghe S. Total cardiovascular risk estimation in Romania. Data from SEPHAR study. In: Rom J Intern Med. 2008; 46 (1), p. 29-37.

3. Swain D., Fronklin B.A: Comparison of cardioprotective benefits of vigorous versusmoderate intensity aerobic exercise. In: Am J Cardiol. 2006, 97, 141-147

4. Bella J.N., Palmieri V., Roman M. et al. Mitral ratio of peak early to late diastolic filling

velocity as a predictor of mortality in middle-aged and elderly adults: The Strong Heart Study. In:Ciculation. 2002; 105, p.1928-1933

5. Fisher M., Baessler A., Hense H.W. et al. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunctionin the community. Results from a Doppler Echocardiographic – based survey of a populationsample. In: Eur Heart J. 2003; 24, p.320-324.

6. Zanchetti A., Cuspidi C., Comarella L. et al. Left ventricular diastolic dysfunction in elderly hypertensives: results of the APROS-diadys study. J Hypertens. 2007;25, p.2158-2167.

7. Paulus W et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on thediagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the HeartFailure and Echocardiography Associations of the European Society of CardioloEuropean Heart Journal 2007 28(20):2539-2550

8. Hunt SA. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee toUpdate the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) J Am. Coll. Cardiol., Sep 2005; 46: e1 – e82

9.Gaasch WH, Zile MR. Left ventricular diastolic dysfunction and diastolic heart failure.Annu Rev Med 2004;55:373–94

10. Galderisi M, Petrocelli A, Alfi eri A, et al. Impact of ambulatory blood pressure on leftventricular diastolic dysfunction in uncomplicated arterial systemic hypertension. AmJ CollCardiol 1996; 77: 597-601.

11.Zile M, Brutsaert D: New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure:II. Causal mechanisms and treatment. Circ 105: 1503, 2002

12. Bell SP, Nyland L, Tischler MD, et al: Alterations in the determinants of diastolic suction during pacing-tachycardia. Circ Res 87:235, 2000

13. Brutsaert DL, Sys SU. Relaxation and diastole of the heart. Physiol Rev 1989;69:1228–

315

14.Redfield MM., Jacobsen S.J.,Burnett J.J., Mohoney D. et al. Burden of systolic and diastolicventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic.In: JAMA. 2003; p.194-202.

15.De Simone G, Verdecchia P, Pede S, et al. Prognosis of inappropriate left ventricularmass in hypertension: the MAVI Study. Hypertension 2002; 40: 470-476.

16.Aeschbacher BC, Hutter D, Fuhrer J, et al Diastolic dysfunction precedes myocardial hypertrophy in the development of hypertension. Am J Hypertens 2001; 14:106-113

17. Yamaguchi H, Yoshida J, Yamamoto K, et al. Elevation of plasma brain natriuretic peptide is a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertrophy.J Am Coll Cardiol 2004; 43: 55-60.

18. Societatea Română de Cardiologie – Progrese în cardiologie 2010, Ed CNCSIS, pag 167-210.

19. Lindsay MM, Maxwell P, Dunn FG. TIMP-1: A marker of left ventricular diastolicdysfunction and fi brosis in hypertension. Hypertension 2002; 40: 136-141

20. Zile MR. Heart failure with preserved ejection fraction: Is this diastolic failure? J AmColl Cardiol 2003; 41: 1519-1522.

21. Galderisi M, Tagliamone MR, D’Errico A, et al. Indepensent association of plasma leptin

levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomplicated hypertension.Am J Hypertens 2001; 14: 1019-1024

22.Leite-Moreira AF , Gillebert TC. Nonuniform course of left ventricular pressure fall andits regulation by load and contractile state. Circulation 1994; 90: 2481-2491

23.Tagawa H, Wang N, Nirishige T, et al. Cytoskeletal mechanics in pressure overload

cardiac hypertrophy. Circ Res 1997; 80: 281-289.

24Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure:Part I. Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation2002; 105: 1387-1393

25. Liu JE, Palmieri V, Roman MJ, et al .The impact of diabetes on the left ventricular filling pattent in normotensive adults: the Strong Heart Stady. J Clin Invest 1990; II:679-691

26. Draznin B, Sussman KE, Eckel RH, et al. Possible role of cytosolic free calcium concentrations in mediating insulin resistence of obesity and hyperinsulinemia. J Clin Invest1988; 82: 1848-1852.

27. Verdecchia P, Schillace G, Guerrieri M, et al. Prevalence and determinants of left ventricular diastolic fi lling abnormalities in un unselected hypertensive population. Eur Heart J 1990; II: 679-691.

28. Tratat de fiziologie a omului, Guyton and Hall, editoti Dr.Gh. P.Cuculici și Dr Anca W. Gheorghiu, ediția a 11-a, editura MedicalăCallisto, 2007, pag 103-265

29. Mic tratat de Cardiologie de Carmen Ginghină, Editura Academiei Române de, Bucurețti, 2010, pag 35- 602

30. Sasu D., Popescu L., Carauș A. Disfuncția diastolică și insuficiența cardiacă cu fracția deejecție păstrată – generalități fiziopatologice și de tratament. În: Arta Medica. Chișinău, 2011, Nr.4 (47), p.25-27 .

31. Bronzweer JG., Paulus WJ. Matrix cytoskeleton or myofilaments: which one to blame for diastolic left ventricular dysfunction? In: Prog Cardiovasc Dis. 2005; 47(4), p.276-84.

32. Cooper G. Cardiocyte cytoskeleton in hypertrophied myocardium. In: Heart Failure Rev.

2000; 5; p.187-201

33. Susic D., Frohlich ED. The aging hypertensive heart: a brief update. In: Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008; 5(2), p.104-10.

34. Sun Y., Weber K.T. Cardiac remodeling by fibrous tissue: role of local factors and circulating hormones. In: Ann Med. 2007; (30) (Suppl.1), p. 3-8.

35. Dzon V. The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone blockade . In: J Hypertens 2005; 23(Suppl); p.S9-S17.

36. Arici M, Erdem Y., .Dual blockade of the renin-angiotensin system for cardiorenalprotection: an update. Am J Kidney Dis. 2009 Feb; 53(2):332-45.

37. Struthers AD. Aldosterone blockade in cardiovascular disease. In: Heart. 2004; 90, p.1220-34

38.Brilla CG.,Weber K.T., Reactive and reparative myocardial fibrosis in arterial hypertension in the rats. In: Cardiovas Res. 2002; 26, p. 671-677.

39.Nishio M., Sakata Y., Mano T. et al. Therapeutic effects of angiotensin II type 1 receptor blocker at an advanced stage of hypertensive diastolic heart failure. In: J Hypertens. 2007; 25, 455-461.

40.Wruck C.J., Funke-Kaiser H., Pufe T. și colab. – Regulation of transport of the angiotensinAT2 receptor by a novel membrane-associated Golgi protein, Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol., 2005; 25:57-64

41. Chung O., Unger Th. – Angiotensin II receptor in the kidney. Kidney Blood Pres. Res., 1998; 21: 245-8

42. Steinberg H. et al. Insulin mediated skeletal muscle vasodilatation in nitric oxid dependent.A novel action of insulin to increase nitric oxid release. In: Journal of Clinical Investigation.1994, p.1172-1179.

43. Liu JE, Palmieri V, Roman MJ, et al. The impact of diabetes on the left ventricularfi lling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong Heart Study. J AmColl Cardiol 2001; 37: 1943-1949.

44. Draznin B, Sussman KE, Eckel RH, et al. Possible role of cytosolic free calcium concentrationsin mediating insulin resistence of obesity and hyperinsulinemia. J Clin Invest1988; 82: 1848-1852.

45. Verdecchia P, Schillace G, Guerrieri M, et al. Prevalence and determinants of left ventriculardiastolic fi lling abnormalities in un unselected hypertensive population. EurHeart J 1990; II: 679-691.

46.Progrese în cardiologie 2008, Vol III, Societatea Română de Cardiologie, editura Media Med Publicis, pag 357-375

47. Farmacologie. Elemente de farmacologie fundamentală, farmacologie clinică și toxicologie clinică. De Ioan Magyar , Editura Universității din Oradea, 2011: ediția a -3-a, pag 356-411

48.Cohuet G., Struijker-Boudier H. – Mechanisms of target organ damage caused byhypertension: therapeutic potential, Pharmacol. Ther., 2006; 111: 81-98

49.Mehta P.K., Griendling K.Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. In: Am J Physiol Cell Physiol. 2007; 292, C82-97.

50. Klein A.L., Garcia M.J.: Diastology – Clinical Approach to Diastolic Heart Failure –Saunders Elsevier, 2008, p. 233-239;

51. Paulus W.J., Tschope C., Sanderson J.E., Rusconi C., Flachskampf F.A., RademakersF.E. et al: How to diagnose diastolic heart failure – A consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography

Associations of the European Society of Cardiology – Eur Heart J 2007; 28:2539-2550;

52. Rawlins J., Bhan A.SharmaS.: Left ventricular hypertrophy in athletes – Review paper– Eur J Echocardiography 2009; 10:350-356;

53. Progrese în cardiologie 2011, Societatea Română de Cardiologie, edituraCNCSIS, pag 415-478

54.Brukner I.I. ,Insuficiența cardiacă, p.140-201 , Medicină Internă, vol. II, Editura medicală București, 1999

55. Man. D.L., Pathophysiologhy of heart failure , p.541-561 from BraunwaldˈsHeart Disease , a textbook of cardiovascular medicine , 8 edition, Saunders Elsevier, 2015

56 . Revista Societății Române de Cardiologie , vol 23, Supliment C, Gidul ESH/ESC. Manageamentul hipertensiunii arteriale 2013, editura Media Med Publicis, pag 5-64

57. Sindroame medicale, de Katalin Babeș, Editura Universității din Oradea, 2009,pag 100-119

58. Packer M. Abnormalities of diastolic function as potential cause of exercise intolerancein chronic heart failure. Circulation 1990; 81: III78-86.

59.Abhayaratna WP,Seward JB, Appleton CP, et al. Left atrial size: physiologic determinants and clinical applications. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2357-63.

60.Penelope S.Villars Shannan K. Hamlin et all.-Role of Diastole in Left Ventricular Function, II: Biocnemical and Biomechanical Events. Am J of Critical Care. 2004; 13(6):453- 468

61. Paulus W, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failureand Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2007;28(20):2539-2550.

62.Januzzi JL, et al. The N-terminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study . Am J Cardiol 2005; 95:948-54.

63.de Lemos JA, et al. BNP in cardiovascular desease. Lancet 2003;362:316-22.

64. Querejeta R, Varo N, Lopez B, Larman M, Artinano E, Etayo JC, Martinez Ubago JL, Gutierrez-Stampa M, Emparanza JI, Gil MJ, Monreal I, Mindan JP, Diez J. Serum carboxy terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease. Circulation 2000:101:1729-35

65. Compendiu de electrocardiografie clinică sub îndrumarea lui Dumitru Zdrengea, Editura Ciusium, 2011, Romania, ediția a-3-a, pag 56-59

66. .Khouri SJ, Maly GT, Suh DD, Walsh TE. A practical approach to the echocardiographic evaluation of diastolic function, J. Am Soc Echocardiogr, 2004; 17: 290-297

67. Ginghina C, Popescu BA, Jurcuț R. Funcția diastolică a ventricolului stâng. În: Esențialul în ecocardiografie. Ed. medicală Antaeus, 2008(2): 39-59

68. Wachtell K, Smith G, Gerdts F, et al. Left ventricular fi lling patterns in patients withsystemic hypertension and left ventricular hypertrophy (The LIFE Study). Am J Cardiol 2000; 85: 466-472.

69. Muller-Brunotte R, Kahan T, Malmqvist K, et al. Blood pressure and left ventriculargeometric pattern determine diastolic function in hypertensive myocardial hypertrophy.J Hum Hypertens 2003; 17: 841-849.

70. Cioffi G, Mureddu GE, Stefenelli c, et al. Relationship between left ventricular geometryand left atrial size and function in patients with systemic hypertension. J Hypertens 2004; 22: 1589-1596.

71. Brun P, Tribouilloy C, Duval AM, et al. Left ventricular fl ow propagation during earlyfi lling is related to wall relaxation: a color M-mode Doppler analysis J Am Coll Cardiol1992;20:420-432

72.Oh, Jae K. The Echo Manual , third edition 2006 (Lippincott & Wiliams & Wilkins). 16 Nagueh SF. Noninvasive evaluation of hemodynamics by Doppler echocardiography Curr Opin Cardiol 1999; 14:217-224

73. Rossvoll O, Hatle L. Pulmonary venous fl ow velocities recorded by transtho racicDopp ler ultrasound: relation to left ventricular diastolic pressures J Am Coll. Cardiol., 1993; 21:1687-1696.

74. Ommen SR, Nishimura RA, Appleton CP, Miller FA, Oh JK, Redfi eld MM, TajikAJ. Clinical utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in theestimation of left ventricular filling pressures: A comparative simultaneous Dopplercatheterizationstudy. Circulation (2000) 102:1788–17

75. Compendiu de specialități medico- chirurgicale de Victor Stoica și Viorel Scripcariul, vol 1; editura Medicală, București , 2016, pag 105-250

76. Ha J., Ommen S., Tajik A., Barnes M., Ammash N., Gertz M., et al. Differentiation ofconstrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy using mitral annular velocityby

tissue Doppler echocardiography. Am J Cardiol (2004) 94:316–319

77. Mottram PM, Leano R, Marwick TH. Usefulness of B-type natriuretic peptide inhypertensive patients with exertional dyspnea and normal left ventricular ejection fraction and correlation with new echocardiographic indexes of systolic and diastolicfunction. Am J Cardiol (2003) 92:1434–1438

78. Tsang TS, Barnes ME, Gersh BJ, et al. Prediction of risk for fi rst age-related cardiovascularevents in an elderly population: the incremental value of echocardiography J Am Coll Cardiol 2003;42:1199-1205

79. Grassi G, Seravalle G, Calhoun DA, Bolla GB, Giannattasio C, MarabiniM, et al. Mechanisms responsible for sympathetic activation bycigarette smoking in humans. Circulation 1994; 90:248–253.

80. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists forsmoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD006103.

81. Cushman WC, Cutler JA, Hanna E, Bingham SF, Follmann D, HarfordT, et al. Prevention and Treatment of Hypertension Study (PATHS) effects of an alcohol treatment program on blood pressure. Arch InternMed 1998; 158:1197–1207

82. Guild SJ, McBryde FD, Malpas SC, Barrett CJ. High dietary salt andangiotensin II chronically increase renal sympathetic nerve activity: a direct telemetric study. Hypertension 2012; 59:614–620.

83.Sacks FM, Bray GA, Carey VJ et al-Comparison of weight loss diets with different composition of fat, protein and carbohydrates. N Engl J Med 360:856, 2009

84. Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Eff ects of low-sodium diet vs. high-sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines,cholesterol and triglyceride (Cochrane Review). Am JHypertens 2012; 25:1–15.

85. Blumenthal JA, Babyak MA, Hinderliter A, Watkins LL, Craighead L, Lin PH, et al. Eff ects of the DASH diet al. one and in combinationwith exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular biomarkers in men and women with high blood pressure: the ENCOREstudy. Arch Intern Med 2010; 170:126–135.

86. Cornelissen VA, Fagard RH. Eff ects of endurance training on blood pressure, blood pressure-regulating mechanisms and cardiovascularrisk factors. Hypertension 2005; 46:667–675.

87.Redfield MM. Heart Failure with Normal Ejection Fraction. In: Braunwald’s heart disease,a textbook of cardiovascular disease medicine sauders, 8th Edition, Philadelphia, 2007, 641-664.

88. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure , 2012. The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.

89. Ding G, Reddy K, Kapasi AA, et al. Angiotensin II induces apoptosis in rat glomerularepithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2002; 283: F173–F180

90. Tapp RJ, Sharp A, Stanton AV, et al. Differential effects of antihypertensive treatmenton left ventricular diastolic dysfunction. An ASCOT (Anglo-Scandinavian CardiacOutcomes Trial) substudy. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1875-1881.

91.Wolny A., Clozel J. P., Rein J. – Functional and biochemical analysis of angiotensin II forming pathways in the human heart, Circ. Res., 1997; 80: 219-27

92. Beckett NS, Peters R , Fletcher AE, et al- Treatment of hypertension in patients 80 year of age or older. New Engl J Med 2008, 358(18):1887-1898

93. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Reserch Group. Major outcoms in high-risk hypertensive patients ramdomized to angiotensin-converting enzyme inhibition orcalcium channel blockervs diuretic> the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attak Trial . JAMA , 2002<288>2981-2997

94.Kass DA, Shapiro EP, Kawaguki M, et al. Improved arterial compliance by a noveladvanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation 2001; 104(13): 1464-1470.

95..Herrison Medicină cardiovasculară de Joseph Loscalzo, editura All, 2013, pag 322-477

96. Curs clinic de Cardiologie de dr Popescu Mir.cea-Iuachim, dr Emilia Babeș, dr Marius Rus, dr Ioana Adriana Ardelrelean și dr. Darius Andreescu, editura Universității din Oradea, 2010, ediția a-2-a, pag 117-140

97. Kober L, Torp Pedersen C, Carlsen JE, et al. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA, 2002; 287: 1531-1540

98. Weber M.A., Giles T.D. – Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovascular diseases: do we need a more comprehensive strategy?, Rev. Cardiovasc., Med., 2006; 7: 45-54

99. Musini V.P., Fortin P., Basset K. și colab. – Blood pressure lowering effi cacy of rennin inhibitors for primary hypertension, Cochrane Database of Systemic Reviews, 2008; 4: CD007066

100. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. și colab. – Aliskiren combined with losartan intype 2 diabetes and nephropathy, N.Engl. J .Med, 2008; 358: 2433-46

101. McMurray J. J.V., Pitt B., Latini R. și colab. – Effects of the oral renin inhibitor aliskirenin patients with symptomatic heart failure, Circ. Heart Fail., 2008; 1: 17-24

102. Raizada M.K., Der Sarkissian S. – Potential of gene therapy strategy for the treatmentof hypertension, Hypertension, 2006; 47: 6-9

103 Theodore W. Kutz, Michael Pravenec. Antidiabetic mechanisms of angiotensin-convertingenzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: beyond the renninangiotensinsystem. Journal of Hypertension 2004, 22: 2253-2261

104. Aronson D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and myocardial stiffening of aging and diabetes. J Hypertens 2003; 21(1): 3-12.

105. Ambühl P.M., Tissot A.C., Fulurija A. și colab. – A vaccine for hypertension based on virus-like particles: preclinical effi cacy and phase I safety and immunogenicity, J. Hypertens., 2007; 25: 63-72

106.Diez J, Querejeta R, Lopez B, et al. Losartan – dependent regression of myocardial fi -brosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002; 105: 2512-2617.

107. Solomon S, Verma A, Desai A, et al. Effect of intensive versus standard blood pressure lowering on diastolic function in patients with uncontrolled hypertension and diastolicdysfunction. Hypertens 2010; 55: 241-249.

108. Lang RM, Bierig M, Devereux RB et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiography 2006; 7: 79-108