Disciplina de Pediatrie [614844]

Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu Mureș
Facultatea de Medicină Generală
Disciplina de Pediatrie

EFECTELE SECUNDARE
ALE C ORTICOTERAPIEI
ÎN LEUCEMI A ACUT Ă
LIMFOBLASTICĂ LA
COPI L

Coordonator Științific: Absolvent: [anonimizat] áth Adrienne Kelemen Izabell a

Târgu Mureș
2016

2

CUPRINS

I. Partea generală ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 4
1. Noțiuni introductive despre cortizon ………………………….. ………………………….. ……….. 4
2. Indicațiile corticoterapiei cronice în Pediatrie ………………………….. ……………………….. 4
3. Efectele secundare ale corticoterapiei ………………………….. ………………………….. ………. 6
3.1. Dermatologice ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 7
3.2. Hematologice ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 7
3.3. Hidro -electrolitice (hipopotasemie, hipertensiune arterială) ………………………….. 7
3.4. Endocrine, metabolice ………………………….. ………………………….. …………………….. 8
3.5. Supresia creșterii în lungime ………………………….. ………………………….. ……………. 9
3.6. Musculoscheletale (miopatia, osteoporoza, osteonecroza aseptică) ………………… 9
3.7. Imunosupresia (infecții cu varicela, bacterii, fungi) ………………………….. ……….. 11
3.8. Gastrointestinale (ulcer, gastrita) ………………………….. ………………………….. …….. 12
3.9. Neuropsihice (depresie, euforie, modificări de comportament) ……………………. 12
3.10. Oftalmologice (catarac ta) ………………………….. ………………………….. ………………. 13
3.11. Metode de prevenire/scăderea efectelor secundare ale corticoterapiei prelungite … 13
II. Partea practică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 14
1. Scopul lucrării: ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 14
2. Mater ial și metodă: ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 14
3. Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 16
3.1. Caracterizarea generală a grupului de studiu, care au primit corticoterapie
prelungită ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 16
3.2. Efectele corticoterapiei prelungite asupra sistemului hematopoietic …………….. 19
3.3. Modificări hidro -electrolitice în corticoterapia prelungită ………………………….. . 22
3.4. Modificări ale transaminazelor serice și creatininei în corticoterapia prelungită
………………………………………………………………………………… 25
3.5. Modificări endocrinologice în corticoterapia prelungită ………………………….. …. 26
3.6. Modificări osteoarticulare și musculoscheletale ………………………….. ……………. 29
3.7. Imunosupresia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 31

3
3.8. Efecte secundare din partea aparatului gastrointestinal ………………………….. …… 33
3.9. Tulburări neuro -psihice ………………………….. ………………………….. …………………. 34
3.10. Metode de profilaxie a efectelor secundare ale corticoterapiei folosite la
bolnavii analizați ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 35
4. Discuții: ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 36
5. Concluzii: ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 38
III. Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 40
IV. Anexe ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 45

4

I. Partea generală

1. Noțiuni introductive despre cortizon

Corticosteroizii sunt secretați de zona corticală a glandelor suprarenale fiind derivați
din cholesteroli și sunt de 3 tipuri [3]:

 Mineralocorticoizi: Aldosteronul (intervine în metabolismul apei), Corticosteronul;
 Glucocorticoizi (GC) : Cortizolul, Corticosteronul, Cortizonul, Prednisonul;
 Hormonii sexuali: Androgenii, Estrogenii, Progesteronul.

Corticosteroidul natural, cortizolul , are efecte importante în organism:
mineralocorticoi zii afectează transportul ionic în celulele epiteliale ai tubilor renali și sunt
necesar i pentru echili brul hidro -electrolitic a l organismului; glucocorticoizii în primul rând
sunt necesari în metaboli smul glucidic, lipidic, proteic și au efect imunosupresiv,
antip roliferativ și vaz oconstrictor. [2]

2. Indicațiile corticoterapiei cronice în Pediatrie

Începând de la descoperirea lor în anul 1940, corticosteroizii sunt folosiți într -o
scală largă de patologii inflama torii și autoimune. Sunt folosiți ca tratament de substituție în
insuficiență suprarenală (doze fiziologice) și doze terapeutice în manageme ntul patologiilor
dermatologice, oftalmologice, reumatologice, pulmonologice, hem atologice și
gastrointestinale. [1]
Efectele terapeutice ale corticoterapiei:

 Antiinflamator : inhibă inflamația prin blocarea mediatorilor
 Imunosupresiv: suprimă reacția d e hipersensibilitate întârziată prin influențarea
directă a limfocitelor T.

5
 Antiproliferativ: inhibă sinteza de ADN și turnoverul celulelor epidermice.
 Vazocontrictor: inhibă acțiunea histaminelor și mediatorilor vazoconstrictori. [2]
Tabel 1.1. A dminist rarea sistemică a
corticosteroizilor în diferite patologii [1]

Pulmonologie/Patologii alergice:
Criză astmatică severă
Criză acută în bronhopneumopatie cronică
obstructive
Rinită alergică
Dermatită atopică
Urticarie, Angioedemă
Anafilaxie
Alergii alimentare și medicamentoase
Polipi nazal i
Sarcoidoz a
Pneumonie eozinofilică acută și cronică
Pneumonie interstițială

Dermatologie: Pemphigus vulgaris
Dermatita de contact acută și cronică

Endocrinologie: Insuficiența suprarenală
Hiperplazia suprarenală congenitală

Gastroenterologie: Boala Chron
Hepatită autoimună

Hematologie: Limfom /Leucemi e
Anemia hemolitică
Purpura trombocitopenică idiopatică

Reumatologie/Imunologie: Artrita reumatoidă
Lupus eritematos sistemic
Polimialgia reumatică
Polimiozită/Dermatomiozită
Poliartrită
Vasculită

6

Leucemia acută limfoblastică (LAL) este ce a mai comună patologie malignă a
copiilor.[5] Tehnicile avansate în diagnosticul și în terapia leucemiei acute limfoblastice se
reflect ă în creșterea supraviețuirii la 5 ani, mai mare de 80 % și două tr eimi a copiilor devin
adulți.[4] Rezultatul unei cercetări din 2011, ne arată că din 1,9 bilioane de copii, alcătuind
27% din populația lumii [6], 20-50 milioane sunt dia gnosticați cu leucemie anual.[7]
În terapia leucemiei acute limfoblastice, pe lângă citostatice , au un rol important
corticosteroizii, pentru că stimulează apoptoza celulelor maligne.

3. Efectele secundare ale corticoterapiei

Pe lângă efectele terapeutice primare, corticosteroizii cu administrare sistemică (oral și
parente ral) și de lungă durată , au o varietate mare de efecte se cundare: os teoporoză și
fractură patologică , sup resia suprarenală, hiperglicemia și diabet ul zaharat, patologii
cardiovasculare și dislipidemii, boli dermatolo gice și gastrointestinale, imunosup resia și
tulburări le psihice .[8]
Copii sunt mult mai sensibili la apariția efectelor secundare, la ei apare mai ales:
imunosupresia, supresia creșterii și supresia suprarenală. Este foarte importan t pregătirea
grupului medical pentru prevenirea, recunoașterea ș i minimalizarea efecte lor secundare .[7]
De exemplu, supresia creșterii este un efect secundar unic la co pii. Administrarea
Prednisolonului de 5 mg nu afectează semnificativ creșterea, dar Dexametaz onul și
Betameta zonul au un efect de 18 ori mai mare pe stoparea creșterii. Sunt câteva studii care

Oftalmologie: Uveita
Keratoconjunctivita

Altele: Scleroza multiplă
Transplant de organe
Sindrom nefrotic
Hepatita cronică activă
Edem cerebral

7
recomandă administarea hormonului de creștere în corticote rapie de lungă durată la
copil .[9]

3.1. Dermatologice

Pielea subțire și fragilă este caracteristic ă corticoterapiei. Alte caracteristici pot fi :
hirsutism, echimoză, eritem f acial, transpirații abundente, ș triuri, acnee, vindec area plăgilor
alterată.[8]

3.2. Hematologice

Policitemia este c aracteristic ă sindromului Cu shing, dar nu ș i a corticoterapiei.
Numărul to tal al leucocitelor crește după corticoterapie . Tipuril e de leucocite reacționează
diferit la acț iunea corticoterapiei, astfel:

 Numă rul polimorfonucleare lor creș te
 Numă rul limfocitelor scade : cu influență mai mare asupra limfocitelor T
 Numă rul monocitelor scade
 Numă rul eozinofilelor scade [1]

Corticoterapia favorizează coagularea de sânge și modifică răspunsul organismului la
anticoagulante. Din aceste motive este important controlul frecvent al coagulogramei.
3.3. Hidro -electrolitice (hipopota semie, hipertensiune arterială)

Administrarea de corticosteroizi este asociată de retenția sodiului și a apei. Scăderea
potasiului sub valori le normale conduce organismu l spre alkaloză hipokalemică. Aceste
efecte secundare pot fi atenuate cu o dietă redusă î n sare și bogat ă în potasiu (fructe,
legume, de exemplu broc oli și morcov, pește și carne de pasăre ).
Tensiunea arterială trebuie contro lată zilnic și tratată cu antihi pertensive, în caz de
nevoie. Dacă antihipertensivul ales este din familia thiazidelor, va fi necesară monitorizarea

8
potasiului seric. Thiazidele au un efect t erapeutic asupra osteoporozei prin eliminarea
redusă a calciului din urină.[1]
Hipercalcemia es te o complicație rară în leucemiile copiilor, s e manifestă între 0,4
și 1,3 % d in leucemii.[11][12][ 13] În hipercalcemii severe și persistente , prima măsură
terapeutică este hiperhidratarea. Lângă hiperhidratare, terapia copiilor constă din
calcitonină, cu efect hipocalcemic moder at și bifosfonați la adulți.[10 ][14] Hipercalcemia
poate să devină fatală, cu complicații cardiologice și neurologice.[12]
Hipercalcemia severă necesită terapie urgentă care constă din hemodializă la adulți. În
literatură nu găsim date despre te hnica hemodializei în pedi atrie.[10]

3.4. Endocrine, metabolice

Simptomele C ushing oide sunt cele mai vizibile efecte secundare: facies în luna
plină, obezitate centrală, ceafa de bizon, șort abdominal. Apariția acestor simptome este
variabilă, unii pacie nți tolerează de exemplu Prednisolona 30 mg/zi dar alții devin
cushingoizi. Cauza acestor schimbări în organi sm nu este cunoscută. Există o ipoteză
privind sensibilitatea diferită a adipocitelor la efect ele lipolitice a glucocorticoizi lor.
Creșterea enormă a greutății poate fi m inimalizată prin dietă redus ă în carbohidrați și sare.
Dieta trebuie aplicată chiar din prima zi a tratamentului.
Un alt efect al glucocorticoizi lor este creșterea gluconeogenezei și creșterea glicemiei
cu 10 -20 %. Tolera nța la glucoză și sensib ilitatea la insulină sunt reduse, dar dacă
pancreasul funcționează bine, diabetul zaharat nu se manifestă.
Însă hiperglicemia și gluc osuria controlată, poate duce la un diabet zaharat pe baza
corticoterapiei. Managementul de primă intenție constă într -o dietă redusă în carbohidrați.
Această formă se cundară a diabetului are sensibilitate redusă la insulină dar nu conduce
spre o ketoză. Când corticoterapia se termină s au întrerupem, diabetul se rezolvă.
Corticoterapia nu este interzis în cazul pacienților cunoscuți cu diabet zaharat, dar se
așteaptă deteriorarea în curba glicemică, care duce la mărirea dozei t erapeutice al
antidiabeticelor. [1]
Hormonii sexual i: testosteronul și estrogenii sunt reduși pr in administarea
steroizi lor.[15] Estrogenii și test osteronul sunt foarte importanț i în metabolismul osului

9
(hipogonadismul este asociat cu osteoporoză) și sunt factori de risc în formar ea
osteoporozei pe baza steroizi lor. La f emei cu postmenopauză și amenor ee complementarea
acestor hormoni are efect bun asupra osteoporozei.
În timpul corticoterapiei putem observa creșterea lipidelor din ser, a tri gliceridelor și
colesterolului. [16]

3.5. Supresia creșterii în lun gime

Corticoterapia orală în copilărie poate fi asociată c u întârzierea creșterii.[17 ][20]
Mecanismul acestui eveniment este necu noscut, dar unii autori invoca reducerea
hormonului de creștere și inhibarea direct a a celulelor osoas e și a țesutului conjunctiv.[18]
Riscul întâ rzierii creșterii depinde de doza, durata și tipul steroidului administrat.
Acțiunea dexametaz onului și betametazonului este de 18 ori mai accentuată față de
prednis olona .[1] Câteva cercetări din trecut au recomandat daflazacort , un derivat al
prednisolonului, cu efect redus asupra creșterii dar evidențe le clinice au contrazis. [20][ 21]
În prez ent, nu este recomandat administrarea de rutină a hormonului de creștere la copii sub
tratament cu glucocorticoizi până la obț inerea eviden țelor clare .[17]

3.6. Musculoscheletale (miopatia, osteoporoza, osteonecroza aseptică )

Glucocorticoizii pot fi cauza osteoporozei prin efect direct și indirect asupra
celulelor osoase (supresia steroidelor gonadale și axa GH -IGF1, interferență în absorbția
calciului, etc). Glucocorticoizii duc la osteoporoză prin suprimarea dezvoltă rii osoase. [22]
La câțiva ani după administrarea corticosteroizilor , a crescut tendinț a la dezvo ltarea
ostoporozei ș i a fracturilor. Mai multe lucrări științifice asociază osteoporoza cu steroizii la
pacienții cu artrită reumatoidă. Studiile arată o corelație între doza cumulativă de steroizi și
densitatea osoasă. Deci, este foarte importantă administrarea tr atamentului c u doza cea mai
mică posibilă. [23]
Pierderea osoasă este mai acc entuată în partea trabeculară a oaselor, activitatea metabolică
fiind mult mai mare in această zonă decât în părțile corticale.

10
Mecanismul pierderii osoase este multifactorială: activitatea osteoblastică redusă, creșterea
resorbției cu activitate osteoclastică crescută, absorbția intestinală a calciului și a fosfatului
redusă, reabsorbția renală a calciului redusă, hiperparatiroidie secundară, deficit de ho rmoni
sexuali .[23] Studiile nu r ăspund la întrebarea dacă distrugerea osoasă se remite după
oprirea corticoterapiei, dar este demonstrat faptul că densitatea minerală osoasă crește cu
terapia specifi că osteoporozei steroidiene.[24]
Densitometria osoasă cu evaluarea conținutul ui mineral ar fi foarte importantă la începutul
corticoterapiei de lungă durată. De obicei se măsoară la nivelul vertebre lor lo mbare sau pe
gâtul femural:

 Os bine mineralizat: densitatea osoasă este considerată normală dacă scorul T se
găsește în cadrul unei deviații standard față de valoarea normală a unui adult tânăr.
Deci, scorul T situat între 0 si -1, este considerat normal.
 Osteopenie (densitate osoasă scăzută): în osteopenie scorul T este cuprins între -1 și
-2.5. Aceasta semnifică o demineralizar e osoasă moderată.
 Osteoporoza: un scor T ≤ -2.5 reprezintă o demineralizare osoasă importantă cu un
risc crescut pentru o fractură osoasă caracteristică ost eoporozei.[1 ][24]

Există câteva metode preventive în timpul terapiei, de exemplu: exerciții zilni ce cu
folosirea greutății corporale.[26] Distrugerea osoasă indusă de corticosteroizi este în
legătură cu absorbția redusă a calciului din flora intestinală și eliminarea crescută prin
urină. Multe studii invocă beneficiile calciului și vitaminei D în prev enirea
osteoporozei.[27]
Rolul bifosfonaț ilor, ca ter apie profilactică în osteoporoză cauzată de steroizi , nu este
dovedită. Sunt folosiț i în tratamentul osteoporozei timp de șapte ani in siguranță dar
efectele folosirii de lungă durată a acestor medicame nte nu sunt cunoscute.
Miopatia este un alt efect secundar al corticoterapiei de lungă durată cu sinteza
redusă a proteinelor mu sculare și catabolismul protei c încetinit. Se prezintă prin slăbiciune
musculară și pierderea masei musculare. În forme le extreme, miopatia steroidică afectează
musculatura proximală și conduce la mobilitate redusă, chiar și imobilitate. O soluție ar f i
minimalizarea dozei de steroizi . Recuperarea este lentă și în cazuri severe incompletă dar se

11
poate îmb unătăți cu e xerciții pentru creș terea forței musculare. Slăbiciunea musculară poate
apărea și din cauza hipokalemiei . Este important contro lul electroliț ilor din sânge.[8]
Osteonecroza este o complicație severă a corticosteroizilor și apare la 5 -25%, rar î n
primele 6 luni ale terapiei. Riscul osteonecrozei crește prin doza mare ș i durata lungă a
tratamentului. Corticoterapia este cauza cea mai co mună a osteonecrozei în Anglia. Cel mai
frecvent este afectat capul femural dar poate implică și alte artic ulații. Primele simptome
sunt durerea și rigiditatea articulației afectate. Pentru prevenirea distrugerii totale a
articulației este necesară diagnosticul timpuriu. Diagnosticul se pune pe baza examenului
radiologice și tomografie computerizată.
La începutul patologiei tratamentul este cu exerciții prin folosirea greutății corporale,
fizioterapie, antiinflamatoare nesteroidiene. Înlocuirea totală a articulației cu proteză, este
singurul tratament definitiv. Pentru că pacienții sunt tineri, copii, proteza este alegerea
ultimă și n efavorabilă în viața zilnică. Mana gementul osteonecrozei va rămâne o problemă
nerezolvată.[1]

3.7. Imunosupresia (infecții cu varicela , bacterii, fungi)

Corticosteroizii cresc riscul in fecțiilor virale și fungice.[29]
În cazul corticoterapiei de lungă durată riscul este foarte mare la infecția bacteriană,
tuberculoză. Acest risc este mai mare în cadrul copiilor. Diagnosticul tuberculozei se pune
pe baza radiografiei toracelui și testul de tuberc ulină. În cazul tuberc ulozei con firmate,
terapia trebuie să conțină medicamente antituberculoase .
Varicela poate deveni o infecție fatală la copii pe doze mari de corticoizi. Este foarte
important prevenția care constă în, vaccinarea copiilor sănătoși și măsuri de precauție ca:
spălarea mâinilor și izolarea copiilor bolnavi .[9] În cazul contactului cu un bolnav cu
varicela, se recomandă tratament profilactic cu Acyclovir, în doze mari (80 mg/kg/zi), timp
de 10 -14 zile.
Aspergiloza invazivă este o infecție oportunistică care, de obicei, afectează pacienții
imunosuprimaț i.[30][ 31] Terapia imun osupresivă, dozele mari de corticosteroizi,
neutropenia severă sunt factori de risc. În majoritatea cazurilor patogenul este Aspergillus
fumigatus dar pot apare Aspergillus flavus, Aspergillus n iger și Aspergillus terreus.[32]

12
Aspergillo za invazivă, în spe cial, afectează aparatul respirator, plămânii sau sinusurile dar
poate afecta sistemul nervos central, sistemul cardiovascular și alte țesu turi prin diseminare
hematogenă.[33] Aspergiloza gastrointestinală este rar ă dar cazurile raportate apar mai
mult în patologii hematologice maligne.[34] Infec ția severă cu Aspergillus este asociată cu
neutr openie gravă dar continuarea chi mioterapiei nu este contraindicată. Profilaxia ș i
tratamentul infecției constă în antifungice, în special Voric onazolul cu activitate in vitro.

3.8. Gastrointestinale (ulcer, gastrita)

Între complicațiile cortico terapiei se enumeră: ulcer ul gastrointestinal, candidoză
intestinală și pancreatită.[35][36] Riscul la ulcer gastroduodenal este minimă , în cazul
corticoterapiei fără combinații c u ant iinflamatoare nesteroidiene.[36]
Inhibitorii de pompă de protoni este o alternativă peventivă lângă corticosteroizi pentru
pacienții cu risc crescut de a dezvolta ulcer gastro duodenal .
Insuficiența hepatica acută este descrisă la pacienții cu doză f oarte mare cumulativă de
glucocorticoizi (>12 -16 g). Doza cumulativă de 8 g de glucocorticoizi este consider ată doza
maximă fără complicații hepatice.[37]

3.9. Neuropsihice (depresie, euforie, modifică ri de comportament)

Corticoterapia poate conduce la agravarea patologiilor psihiatrice existente. Depresia,
euforia, modificările de comportament pot să apară la persoanele fără patologii psihiatrice
anterio are. Tulburările de somn, chiar și insomnia, visele neplăcute pot duce la schimbarea
tratamentului o dată pe zi, numai dimineața.
Psihoza se dezvoltă după două săpt ămâni de terapie cu Prednisolon, în doze mai mari de 40
mg/zi. În LAL steroizii cel mai des folositi sunt Dexametazona și Prednisonul. Cele două
medicament e au efec te diferite asupra somnului.[28]

13

3.10. Oftalmologice (cataracta)

Tratamentul de lungă durată cu corticost eroizi, uneori poate fi asociat cu cataract a
subcapsular ă. Cataracta subcapsular ă afecteză vederea în măsură mai mare decât alte tipuri.
De obicei, apare ca o complicație după corticoterapia de lungă durată ș i cu doze mari .[38]
Alte complicații a corticosteroizilor sistemici sunt creșterea nedureroasă a presiunii
intraoculare, atrofi a nervului optic și deficit al câmpului vizual.
Evaluarea oftalmologică anuală este recomandată pacienților cu corticoteapie.[ 1][38]

3.11. Metode de prevenire/scăderea efectelor secundare ale corticoterapiei
prelungite

Este foarte important pregătirea suficientă a părinților la apariția eventualelor
simptome, ca și primele simptome ale hiperglicemiei. Controlul periodic și examinările
periodice a le copiilor aflați pe corticoterapie sunt foarte necesar e.
Aici sunt incluse hemoleucograma zilnică sau săptămânală, conducerea unui grafic de
greutate și de înălțime; examinarea pielii, mucoasei bucale, articulațiilor, forței musculare și
investigațiile de laborator, ca glicemia, electr oliții, enzimele hepatice.[39 ][40]
Alte examinări importante sunt contro lul oftalmologic, radiografie lo mbară și toracică,
densitometria osoasă.

14

II. Partea practică

1. Scopul lucră rii:

Rata de supravie țuire la copii cu leucemia acută limfoblastic ă a crescut dramatic în
ultimii zeci de ani. Azi putem vorbi de suprviețuire la 5 ani de 90%. Numărul crescut al
copiilor diagnosticați și tratați cu LAL și apariția efectelor secun dare a le citostaticelor, ne
atrag atenția asupra importanței identificării acestora.
Tratament ul LAL la populația 0-18 de ani este asoci ată cu riscul efectelor nedorite ca
mortalitatea precoce, a doua tumoră , disfuncții endocrine și probleme psihologice. [41]
Studiul efectelor secundare ale corticoterapiei prelungite la copii cu boli hematologice –
oncologice este foarte important pentru introducerea metodelor de prevenție.
Scopul lucrării este descrierea efectelor secundare și a metodelor preventive și
comparația rezultatelor din două clinici . Studiul este compus din rezul tatele copiilor
internați la Clinica Pediatrie a Spitalului Clini c Jude țean Mureș ș i Clinica Pediatrie a
Universității Semmelweis Budapesta, în perioada 2012 -2015 diagnosticați cu LAL și
tratați conform protocolului din ALL -BFM -2009.

2. Material ș i metodă :

Am efectuat un studiu retrospectiv , studiind foile de observație și biletele de
externare a le copiilor spitalizați î n perioada 2012 -2015, la Clinica de Pediatrie Nr. II. Târgu
Mureș și Clinica de Pediatrie Nr. II. Universiateta Semmelweis Budapesta , diagnostica ți cu
leucemie acută limfoblastică.
Au fost identificați 15 bolnavi din Târgu Mureș și 80 bolnavi din Budapesta.
Studiul cuprinde b olnavi cu vârsta între 0-18 ani, suferinzi de LAL , care au necesitat
corticoterapie î n doze mari. Perioada urmărit ă a fost perioda de inducție (primele 33 zile de
tratatment) : Protocol I A, unde pacientii au primit tratament cu Prednison/Prednisolon
p.o./i.v. , 60 mg/m2/zi.

15
La ac ești bolnavi s -au evaluat semnele ș i simptomele clinice ș i paraclinice ale unui spectru
larg de efecte secundare.
Pentru prelucrarea datelor statistice am folosit software -ul Microsoft Excel 2010 și metoda
statistică cu programul IBM SPSS 22 .
Din foile de observație am studiat urm ătoarele date de laborator:

 Hemograma (Hgb, Hematocrit, Nr. leucocitelor, Nr. Trombocitelor)
 Electroliți ( Na, K, Ca)
 Transaminazele (GOT, GPT)
 Curba glicemică

Rezultatele de laborator am prelucrat calculând valorile med ii ale rezultatelor zilnice sau
ocazionale, după care am prezentat prin grafice , atragând atenția la valorile normale ale
fiecărui parametru.
Pentru calcularea diferențelor semnificative dintre clinici, privind rezultatele , referitor la
fiecare parametru separat, am folosit testul nonparametric Mann Whitney T’.
Pentru prezența sau absența efectelor secundare, am folosit evoluțiile și diagnosticele
descri se a pacienților.

16
3. Rezultate

3.1. Caracterizare a generală a grupului de studiu , care au primit corticoterapie
prelungită

Pe baza f ișelor de observație am prelucrat datele personale a copiilor, prezentat prin
următoarele figuri. În studiul nostru, am observa t o dominanță masculină , 57,9% .

Fig.1.1.Repartizare după sex

Repartizarea copiilor în cele două clinici, privind sexul pacienților este repreze ntată in
figura 1.2. și este asemănător la cele două grupe , cu domina nța masculină.

17

Fig.1.2. Repartizare după sex în cele două grupe de studiu

Din 95 de copii , cel mai tânăr a avut 1 an și cel mai în vârstă copil a avut 17 ani.
Histograma distribuției LAL după vârstă, arată frecvența cea mai mare în grupa de vârstă
între 2-6 ani .

Fig.1.3.Distribuția LAL după vârstă

Repartizarea după vârstă pe cele două grupe de studiu es te reprezentat prin figura 1.4. și nu
există o diferență semnificativă.

18

Fig.1.4. Repartizarea pe grupe de studiu după vârstă

Conform protocolului din 2009 : ALL IC -BFM 2009, tratamentul de inducție (Protocol I
A), conține doze mari de corticosteroizi. Se folosește Prednison/ Prednisolon p.o. sau i.v. , în
doza de 60 mg/m2/zi. Concluzia este prezentat ă în figura 1.5, care ne arată că dozele
terapeutice se întind pe o scală foarte largă, în funcție de suprafața corporală .

Fig.1.5. Repartizarea pe grupe de studiu , după doza terapeutică de Prednison

19
Durata terapiei cu corticosteroizi, descris în faza I A a protocolului, în medie este 33
de zile: prima săptămână cu doze crescând u-se progresiv, urmat timp de trei săptămâni cu
doze maxime de 60 mg/m2, apoi în decurs de 9 zile făcând sevrajul până la stoparea
tratamentului.
Figura 1.6 . ne arată durata corticoterapiei , care la majoritatea bolnavilor este între 30 -40 de
zile. Cazul ex trem, remarcat pe figur ă, este cazul unei fete care a necesitat prelungirea
corticoterapiei cu două săptămâni pentru o complicație mecanică (pneumotorax) apărută în
cursul inserției cateterului venos central tunelizat. Menționez că această bolnavă ulterior a
dezvoltat necroza aseptică osoasă la nivelul articulației genunchiului drept (efect secundar
al corticoterapiei prelungite cu doze mari).

Fig.1.6. Repartizarea pe grupe de studiu după durata terapiei

3.2. Efectele corticoterapiei prelungite asupra sistemului hematopoietic

Din rezultatele de laborator pe figurile următoare putem observa, c ă valoarea
hemoglobinei, a hematocritului, leucocitelor, neutrofilelor și trombocitelor, la majoritatea
copiilor este scăzut sub valorile normale sau este în jurul valorii normale minime.
Este important să menționăm hiperleucocitoza la depistarea bolii , aproape la 60 % din
copii, după care începe o scădere bruscă cu inițierea tratamentului.

20

Fig.2 .1.Valorile medii ale Hemoglobinei serice

Fig.2.2 .Valorile medii al Hematocritului

21

Fig.2.3 .Valorile medii a le leucocitelor

Fig.2.4 .Valorile medii ale neutrofilelor

22

Fig.2.5 .Valorile medii a le trombocitelor

Prin analizarea rezultatelor celor două grupe de studiu și comparând valorile medii,
am observat diferență semnificativă statistică la valoarea hemoglobinei (p=0,027),
hematocritului (p=0,0002) și neutrofilelor (p=0,001). Diferențele ne arată valori mai în alte
la grupa din Târgu Mureș.
Din cauza numărului modest de pacienți, două valori extreme ar modifica artificial media
leucocitelor. Calculul a rezultat din eliminarea acestor două valori. Astfel, nu am găsit un
rezultat statistic significant, referitor la media leucocitelor.
Rezultatele medii a trombocitelor nu au demonstrat o diferență semnificativă la cele două
grupe.

3.3. Modificări hidro -electrolitice î n corticoterapia prelungit ă

Privind valorile medii a le sodiului , sunt încadrați între limitele valorii normale
(134-146 mmol/l) .

23

Fig.3 .1.Valorile medii a le sodiului

Rezultatele medii a potasiului sunt grupați mai mult spre valoarea normal ă minimă (4
mmol/l) sau sub valori le normale in 50 % a cazurilor.

Fig.3 .2.Valorile medii a le potasiului

24
Valorile calciului ne arată valori mai mari dar normale la grupa din Târgu Mureș
(p=0,0002) și privind grupa de studiu întreg, valorile în 90 % a cazurilor sunt valori
normale.

Fig.3 .3.Valorile medii a calciului

Distribu ția copiilor privind apariția hipertensiunii arteriale, ne arată valori pozitive în
12,6 % din eșantionul analizat, fără diferență semnificativă statistic la cele două grupe.

Fig.3 .4.Hipertensiunea arterial ă la lotul studiat

25
3.4. Modificări ale transaminazelor serice și creatininei în corticoterapia
prelungită

Transaminazele cresc în mare parte a cazurilor dar această creștere este în urma
combinării citostaticelor și nu numai din cauza corticosteroizilor .
Nu am observat o diferență semnificativă intre cele două grupe.

Fig.4 .1.Modificările transaminazelor (GOT)

Fig.4 .2.Modificările transaminazelor (GPT)

26

Valorile creatininei serice, variază între limitele normale admise și nu sunt diferențe
semnificative la cele două grupe de studiu.

Fig.4 .3.Valorile medii a le creatininei

3.5. Modificări endocrinologice î n corticoterapia prelungit ă

Rezultatele de laborator a le glicemiei ne -au arătat valori crescute în mică parte a
eșantionului. Diabetul iatrogen a fost diagnosticat în 6,3 % a cazurilor (Fig.5 .2.) .

27

Fig.5.1.Valorile medii a le glicemiei

Fig.5.2. Diabet iatrogen la lotul studiat

Aspectul Cushingoid, ca un efect advers principal al corticoterapiei, am observat în 32,6
% ale cazurilor.

28

Fig.5 .3. Aspectul Cushingoid la lotul studiat

Prin analiza datelor, am observat o diferență statistic semnificativă referito are la aspectul
Cushingoid (p=0,002), care ne arăta o frecvență mai mare la grupa din Târgu Mureș.

Fig.5 .4. Aspectul Cushingoid la cele două grupe studiate

Curba ponderală a copiilor ne arăta o creștere trepta tă de 1 -5 kg în 70 % din cazuri, după o
lună de corticoterapie în doză mare. În grupa de la Târgu -Mureș, creșterea în greutate pe
perioada tratamentului de inducție a depășit semnificativ valorile obținute la grupa de la
Budapesta. (p=0,002)

29

Fig.5.5 .Modificarea greutății corporale după o lună de corticoterapie

Înălțime a copiilor are o tendință de scădere în 40 % a cazurilor studiate.

Fig.5.6 .Modificarea înălțimii după o lună de corticoterapie

3.6. Modificări osteoarticulare și musculoscheletale

Tendința la dezvoltarea osteoporozei este mare în urma corticoerapie i.

30

Fig.6 .1.Osteoporoză secundară la grupele studiate

Slăbiciunea musculară și pierderea masei musculare am observat la 7,4 % din
cazuri, cu o diferență semnificativă (p=0,042) la cele două grupe.

Fig.6 .2.Miopatia cortizonică la lotul studiat

31

Fig.6 .3.Incidența miopatiei la grupele studiate

3.7. Imunosupresia

10,5 % dintre bolnavi au avut varicelă înainte să se îmbolnăvească de leucemie. Alți
6,3 % au fost contacți cu bolnavi cu varicelă și au urmat tratament profilactic cu acyclovir
pentru prevenirea acestei boli deosebit de periculoase la imunodeprimați.
Infecți ile bacteriene a u fost descris e la 28,4 % din cazuri și am observat o diferență
semnificativă (p=0,0002) la cele două gr upe, care ne arată o tendință mai mare la infecții
bacteriene în grupa din Târgu Mureș (Fig.7.2 .).

Fig.7.1.Infecții bacteriene în cursul corticoterapiei prelungite

32

Fig.7 .2.Compararea celor două grupe de studiu în funcție de apariția infecțiilor bacteriene
sub corticoterapie

Tipuri le de infecții bacteriene frecvente la bolnavii din Târgu Mur eș au fost : celulită ,
panarițiu și pneumonie . La bolnavii din Budapesta celulita și pneumonia au apărut în mai
mare măsură. Bacteriile identificate cel mai des au fost: Escherichia coli, Pseudom onas
aeruginosa, Stafilococ i și Streptococ i.
Infecți ile fungice l ocalizate au fost diagnosticate în 57,9 % din cazuri, f ără o diferență
semnificativă la cele două grupe de studiu.
Infecți ile fungice sistemice s-au descri s la 4,2 % din cazuri.

Fig.7.3 .Incidența infecțiilor fungice localizate

33
3.8. Efecte secundare din partea aparatului gastrointestinal

Gastrita și/sau ulcer ul a apărut la 17,9 % dintre pacienți , cu o diferență
semnificativă (p=0,002) la cele două grupe de studiu.

Fig.8 .1. Incidența efectelor secundare gastrointestinale (gastrita/ulcer) la lotul studiat

Fig.8 .2. Studiu comparativ dintre loturile de bolnavi LAL referitor la efectele secundare
gastrointestinale cauzate de corticoterapie

34
3.9. Tulbură ri neuro -psihice

Modifi cările de comportament, depresia și euforia sunt tulburările neuro -psihice
cele mai frecvente.

Fig.9 .1. Incidența tulburărilor neuro -psihice sub corticoterapie

35

3.10. Metode de profilaxie a efectelor secundare ale corticoterapi ei folosite la
bolnavii analizaț i

Copii în cele două grupe de studiu au urmărit o dietă hiposodată și hipoglucidică
în 99 % a cazurilor cu scopul de a preveni hipertensiunea arterial ă și hiperglicemia/diabetul
iatrogen . Administrarea calciului, a vitaminei D și a ant iulceroaselor a fost parte integrantă
a medicației zilnice.
Profilaxia cu antifungice de tipul nistatinului, diflucanului a fost folosită mai des și
pe perioade mai îndelungate iar cu voriconazol în cazurile special e care au dezvoltat
neutropenia severă și prelungită.
La lotul din Târgu -Mureș, suplimentul de potasiu a fost realizat folosind preparatul
Aspacardin, cu conținut modest în potasiu, prin administrare zilnică, iar la lotul din
Budapesta potasiul s -a administrat dar în cazul apariției hipopotasemiei, sub forma
tabletelor de potasiu 1 g.
Metoda de profilaxie, la copii care au fost contacți cu bolnavi de va ricelă , s-a
realizat prin administrarea de acyclovir în doza de 80 mg/kg/zi, repartizat în 4 prize zilnice,
timp de 7 -14 zile, începând din a 7 -a zi după contact.
Măsurile de igienă, ca toaleta gurii și spălarea mâinilor , aparțin terapiei profilactice
și de obicei copii și părinții au fost e ducați de către echipa medicală, în acest sens.

36

4. Discuții:

Aspectul Cushingoid, cre șterea greutății corporale, infecții le bacteriene și fungice au
fost efectele secundare cele mai frecvente în studiul nostru.
Anemia, neutropenia și trombocitopenia au fost depistate prin examene sanguin e
repetate . Hemoglobina și hematiile au fost scăzute față de valorile normale. Numărul
leucocitelor a scăzut din prima zi a terapiei . Protocoalele actuale rec omandă corectarea
anemiei cu transfuzii de masă eritrocitară la valorile hemoglobinei sub 7 -8 g/dl. În infecții
severe, septicemii corectarea se face chiar și la valori mai mari, de 9 g/dl. Neutropenia se
ameliorează prin administrarea factorului de crește re a coloniilor granulocitare -monocitare
(filgrastim). Trombocitopenia sub valori de 20.000/mm3 se corectează prin substituție de
concentrat trombocitar standard sau unitar.
Hipopotasemia secundară corticoterapiei poate fi prevenită/t ratată cu administrar ea de
potasiu per ora l si alimentație bogată î n potasiu.
Creșterea trans aminazelor este consecința combinării efectelor citostaticelor și a
corticoterapiei.
Hiperglicemia/diabetul iatrogen în studiul nostru a apărut la 6,3 % din bolnavi. Un
studiu din 2003 descrie apariția diabetului iatrogen în proporție mai mare la pacienții tratați
cu dexa metaz ona în comparație cu prednisonul .[47]
Este important de notat, că orice tulburare în balanța energetică contribuie la u n exces
de greutate până la obez itate. Activitatea fizic ă redusă pe parcursul bolii de LAL și după
tratament, es te unul dintre factorii determinanți . Pe lângă acest factor, nu putem uita nici de
efectele corticosteroizilor de creștere a poftei de mâncare, retenția de sodiu și
apă.[42][43][44]. Enunțurile din literatură pot explica creșterea în greutate a 70 % dintre
pacienții lotului studiat de noi. În grupa de la Târgu -Mureș, creșterea î n greutate pe
perioada tratamentului de inducție a depășit semnificativ valorile obț inute la gr upa de la
Budapesta. Cu intervenț ia specialistului nutriționist, scă derea apo rtului de sodiu, ant renarea
copilului prin intervenț ia unui kinetoterapeut specializat la bolnavii cu ca ncer s -ar putea
ameliora această creștere ponderală î n exc es sub corticoter apia prelungită .

37
Întârzierea creșterii staturale am găsit la 40 % din tre copii analizați. Mecanismul
acestui efect nu este cunoscut. În literatură nu am găsit recomandare pentru administrarea
hormonilor de cr eștere la bolnavii cu cancer aflați sub tratament citostatic .
Prezența osteoporozei la 35 % din copii analizați, atrage atenția asupra impo rtanței
metodelor preventive. În cele două loturi studiate a fost o diferență în modul diagnosticării
osteoporozei. La grupa din Târgu Mureș diagnosticul a fost precizat pe baza simptomelor
și semnelor clinice, a laboratorului și în mai puține cazuri s -au efectuat radiografii de
coloană vertebrală lombară, comparative cu lotul din Budapesta. Pe lângă această diferență
în modul diagnosticării, totuși n -am gă sit o diferență statistic semnificativ ă referitoare la
numărul copiilor diagnosticați cu osteoporoză. Măsurile generale de prevenție descrise în
literatură , sunt: administrarea dozei minime posibile de steroizi, pe o perioadă cât mai
scurtă , suplimentare cu calciu și vitamin a D, exerciții cu folosirea greutății corporale și
nutriție potrivită. Administrare a bifosfonaț ilor la copii, es te de ultimă măsură, la copii care
au densitate osoasă foarte sc ăzută, asociată cu o fractură existentă. [46]. Atkinson a des cris
fracturi , cu incidență mai mare la pacienții care au primit de xametazonă în faza de
inducție.[48]
În studiul nostru osteonecroza a apărut la doi copii, în urma prelungirii tratamentului
steroidic cu două săptămâni. Strauss a descris osteonecroze în special la copii la care
tratamentul cu prednison a fost schimbat cu dexa metaz onă.[49]
Miopatia în eșantionul nostru a fost prezent la 7,4 % din cazuri , după examinările
clinice și simptomele descrise. Dar de multe ori nu este ușoară diferenț ierea miopatiei
induse de corticosteroizi de neuropatia periferică care poate să apară după vincristine și este
posibil că acești pacienți au slăbiciu ne musculară din combinația mec anismelor descrise.
Sexul masculine și copilăria pot fi elemente de predisp oziție în apariția
simptomelor. [47][50]
Imunosupresia este cel mai grav efect secundar, care apare la toți copii sub tratament
steroidic și citostatic. Dintre infecții le virale, infecția cu varicela cere atenție mărită . Copii
care au primit steroizi trei săptămâni înainte de apariția varicelei, sunt expuși la evoluția
foarte severă a varicelei, cu complicații pulmonare, neurologice și hemoragice. La copii
aflați sub tratament de inducție cu corticosteroizi și care au fos t expuse conta ctului cu
varicelă , o posibilă măsură preventivă ar fi amânarea corticoterapiei după perioada de

38
incubație a virusului .[45] Referitor la infecții le bacteriene, riscul la infecție severă variază
în funcție de patogeni . Prezența de febră la copii imunode primați este un semnal de alarmă.
La grupa de la Targu -Mureș , infecț iile au fost mai frecvente raportate la incidența lor î n
grupa de la Budapesta. Este nevoie de izolarea mai bună a bolnavilor, respectarea regulilor
de igienă, asepsie și antisepsie atât d in partea familiei cât ș i din partea personalului medical
pentru a contracara aceste efecte secundare nedorite, periculoase pentru bolnav.
Infecți i fungice localizate am depistat la aprape 60 % din tre bolnavi . Măsurile de igienă
au im portanță, ca și spăl area mâinilor, toaleta gurii. Nu este recomandată folosirea periuț ei
de dinți în cazul trombocitopeniei severe (sub 30.000/mm3) deoarece poate favoriza
sângerarea gingivală ș i facilita trecerea microbilo r din flora normală a cavității bucale în
circulație, crescând riscul de infecție sistemică. Se recomandă clă tirea cavităț ii bucale c u
diferite soluț ii antisep tice indicate de echipa medicală .
Ulcerații l a nivelul mucoasei cavității bucale și a intestinului precum și gastrite am
găsit la 18 % din eșantionul nostru. În apariția acestor ulcerații un rol important are atât
scăderea bruscă a numărului de leucocite și neutrofile, cât și administrarea
antiinflamatoarelor nesteroidiene și steroidiene.
Administrarea prednisonului/predn isolonulu i în eșantionul nostru a dus la apariția
tulburărilor psihice în 23 % a cazurilor. Există studii care descriu creștera agit ației, după
administrarea concomitentă de steroiz i cu sedati ve și suplimentarea cu potasiu. [47]

5. Concluzii :

 Urmărirea efectelor secundare a fost realizat ă prin e xamene paraclinice și examin ări
fizicale zilnice .
 Imunosupresia este cel mai grav efect secundar la copii cu tratament steroidic și
citostatic, punând în pericol viaț a bolnavului.
 Comparând cele două grupe de studiu, diferențe statistic semnificative au apărut î n:
o creșterea în greutate după o lună de corticoterapie mai accentuată la grupa
din Târgu -Mureș
o infecț ii bacteriene mai frecvente la grupa din Târgu -Mureș
o miopatia și gastrita mai frecvent întâlnite în grupa de l a Târgu -Mureș

39
 Apariția osteoporozei și întârzierea creșterii la aproape 50 % din lotu l studiat, ne
atrage atenția asupra importan ței metodelor preventive.
 Este nevoie de implementarea mă surilor de reducere ale acestor efecte secundare
prin alimentație ec hilibrată, planificată personal cu ajutorul nutriț ionistului, izolarea
bolnavilor ș i respectarea mă surilor de asepsie ș i antisepsie, educarea bolnavului și
familiei în legătură cu natura bolii și măsurilor de prevenție a infecțiilor,
kinetoterapie specială pentru copii cu cancer.

40

III. Bibliografie

1. Liu D., Ahmet A., Ward L., Krishnamoorthy P.(2013). A practical guide to the
monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy.
Allergy, Asthma, and Clinical Immunology, 9(1), 30. http://doi.org/10.1186/1710 –
1492 -9-30; 10.1186/1710 -1492 -9-30
2. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): Clinical Knowledge
Summaries: Corticosteroids – Oral. NICE; 2012.
[http://www .cks.nhs.uk/corticosteroids_oral], Accessed February 20, 2013.
3. https://ro.wikipedia.org/wiki/Corticosteroid
4. Bastani F, Khosravi M, Borimnejad L – The effect of acupressure on cancer -related
fatigue among school -aged children with acute lymphoblastic leukemia , Iranian Journal
of Nursing and Midwifery Research. 2015;20(5):545 -551
5. Redaelli A, Laskin BL, Stephens JM – A systematic literature review of the clinical and
epidemiological burden of ac ute lymphoblastic leukaemia (ALL) , Eur J Cancer Care
(Engl) 2005;14:53 –62.
6. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division.
2011. Available from: http://www.esa un.org/unpd/wpp/unpp/p2k0data.asp/
7. He JR, Ye TZ, Ma JX. – Current status of research on the epidemiology of children
with leukemia, IJ BTI. 2005; 3:61 –4.
8. Rosalyn M Stanbury, Elizabeth M Graham – Systemic corticosteroid therapy —side
effects and their manage ment, Br J Ophthalmol 1998 82: 704 -708
9. Deshmukh, C. T. (2007). Minimizing side effects of systemic corticosteroids in
children. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 73(4), 218 –221.
http://doi.org/10.4103/0378 -6323.33633
10. Andreia Luís Martins1, Marta Moniz1, Pedro Sampaio Nunes1 – Severe hypercalcemia
as a form of acute lymphoblastic leukemia presentation in children, Pediatric Intensive
Care Unit, Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, EPE – Amadora, Portugal 2015

41
11. Lietman SA, Germain -Lee EL, Levine MA. – Hypercalcemia in children and
adolescents, Curr Opin Pediatr. 2010;22(4):508 -15.
12. McKay C, Furman WL. – Hypercalcemia complicating childhood malignancies,
Cancer. 1993;72(1):256 -60.
13. Inukai T, Hirose K, Inaba T. – Hypercalcemia in childhood acute lymphoblast ic
leucemia: frequent implication of parathyroid hormone -related peptide and E2A -HLF
from translocation 17,19, Leukemia. 2007; 21(2):288 -96.
14. Sargent JT, Smith OP. – Haematological emergencies managing hypercalcaemia in
adults and children with haematologi cal disorders , Br J Haematol. 2010; 149(4):465 –
77
15. Fitzgerald RC, Skingle SJ, Crisp AJ. – Testosterone concentrations in men on chronic
glucocorticosteroid therapy, J Royal Coll Physicians 1997; 31:168 –70.
16. Crilly RG, Marshall DH, Nordin BEC. – Metabolic eff ects of corticosteroid therapy in
post-menopausal women, J Steroid Biochem 1979; 11:429 –33.
17. Patt, H., Bandgar, T., Lila, A., & Shah, N. (2013). Management issues with exogenous
steroid therapy. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 17(Suppl 3), S 612–7.
18. Wolthers OD, Pedersen S – Short -term growth in children with allergic rhinitis treated
with oral antihistamine, depot and intranasal glucocorticosteroids, Acta Paediatr 1993;
82:635 -40.
19. Ahmed SF, Tucker P, Mushtaq T – Short‑term effects on linear growth and bone
turnover in children randomized to receive prednisolone or dexamethasone, Clin
Endocrinol (Oxf) 2002; 57:185 ‑91.
20. Nayak S, Acharjya B. – Deflazacort versus other glucocorticoids: A comparison.
Indian J Dermatol 2008;53:167 ‑70.
21. Lai HC, FitzSimmons SC, Allen DB – Risk of persistent growth impairment after
alternate day prednisolone treatment in children with cystic fibrosis , N Engl J Med
2000; 342:851 ‑9
22. Canalis E, Mazziotti G, Giustina A – Glucocorticoid ‑induced osteoporosis:
Path ophysiology and therapy, Osteoporos Int 2007; 18:1319 ‑28.

42
23. Mazziotti G, Angeli A, Bilezikian JP – Glucocorticoidinduced osteoporosis: an update,
Trends Endocrinol Metab 2006 7:144 –149
24. Reid IR. – Pathogenesis and treatment of steroid induced osteoporosis , Clin
Endocrinol 1989;30:83 –103.
25. Struys A, Snelder AA, Mulder H. – Cyclical etidronate reverses bone loss of the spine
and proximal femur in patients with established corticosteroidinduced osteoporosis,
Am J Med 1995; 99:235 –42
26. Toozs -Hobson P, Cardozo L, Ja cobs HS – Hormone replacement for all?, BMJ
1996;313:350 –2.
27. Dawson -Hughes B, Harris SS, Krall EA – Effect of calcium and vitamin D
supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older, N Engl J
Med 1997; 337:670 –6.
28. Lauren C. Daniel , Yimei Li, Jacqueline D. Kloss – The impact of dexamethasone and
prednisone on sleep in children with acute lymphoblastic leukemia, Supportive Care in
Cancer pp 1 -10, 2016
29. Poetker DM, Reh DD – A comprehensive review of the adverse effects of systemic
corticosteroids, Otolaryngol Clin North Am 2010; 43:753 ‑68.
30. Gulhadiye A , Deniz Y Karapinar, Pinar Y – Difficult diagnosis of invasive fungal
infection predominantly involving the lower gastrointestinal tract in acute
lymphoblastic leukaemia, Medical Mycolo gy Case Reports 11 (2016) 1 –4
31. U.Mohite,J.Kell,M.A.Haj – Invasive aspergillosis localized to the colon presenting
astoxic megacolon , Eur.J. Haematol. 78(2007)270 –273.
32. T.J.Walsh,A.H.Groll – Overview: non -fumigatus speciesof Aspergillus: perspectives
onemergin g pathogensin immunocompromised hosts ,
Curr.Opin.Investig.Drugs2(2001)1366 –1367.
33. T.Lehrnbecher,M.Becker,D.Schwabe – Primary intestinal aspergillosis after high dose
chemotherapy and autologous stem cell rescue , Pediatr.Infect.Dis.J.25(2006)465 –466.
34. M. Ka ranth,P.Taniere,J.Barraclough – A rarepresentation of zygomycosis
(mucormycosis) and review of the literature, J.Clin.Pathol.58 (2005)879 –881.

43
35. Sadr‑Azodi O, Mattsson F, Bexlius TS – Association of oral glucocorticoid use with an
increased risk of acute pancreatitis: A population ‑based nested case –control study.
JAMA Intern Med 2013;173:444 ‑9.
36. Saag KG, Furst DE – Major side effects of systemic glucocorticoids , Up To Date 2012;
2013. http://www.uptodate.com/contents/major -side-effects -ofsystemic -glucocorticoids .
37. Marino M, Morabito E, Brunetto MR – Acute and severe liver damage associated with
intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves’ ophtha lmopathy ,
Thyroid 2004;14:403 ‑6.
38. Jobling AI, Augusteyn RC. What causes steroid cataracts? A review of steroid ‑induced
posterior subcapsular cataracts, Clin Exp Optom 2002; 85:61 ‑75
39. Reisi N, Iravani P, Raeissi P – Vitamin D and Bone Minerals Status in the Long -term
Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, International Journal of
Preventive Medicine. 2015; 6:87
40. Sadr‑Azodi O, Mattsson F, Bexlius TS – Association of oral glucocorticoid use with an
increased risk of acute pancreatitis: A population ‑based nested case –control study,
JAMA Intern Med 2013; 173:444 ‑9.
41. Robison, L. L. (2011). Late effects of acute lymphoblastic leukemia therapy in patients
diagnosed at 0 -20 years of age. Hematology / the Education Program of the American
Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2011,
238–42
42. Reilly, J. J., Brougham , M., Montgomery, C. (2001). Effect of glucocorticoid therapy
on energy intake in children tre ated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin
Endocrinol Metab, 86(8), 3742 –3745.
43. Reilly JJ, Venth am JC, Ralston JM, Gibson BES 1998 Reduced energy expenditure in
pre-obese children treated for ALL. Pediatr Res 44: 557–562
44. Warner JT, Bell W, Webb DKH, Gre gory J 1998 Daily energy expenditure and
physical activity in survivors of childhood malignancy . Pediatr Res 43:607 –613
45. Hill, G., Chauvenet, A. R., Lovato, J., & McLean, T. W. (2005). Recent steroid therapy
increases severity of varicella infections in children with acute lymphoblastic leukemia.
Pediatrics, 116(4), e525 –9.

44
46. Dore, R. K. (2010). How to prevent glucocorticoid -induced osteoporosis. Cleveland
Clinic Journal of Medicine.
47. Bostrom, B. C., Sens el, M. R., Sather, H. N. (2003). Dexamethasone ve rsus prednisone
and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard –
risk acute lymphoblastic leukemia : A report from the Children’s Cancer Group. Blood,
101(10), 3809 –3817.
48. Atkinson SA, Halton JM, Bradley C. Bone and mineral abnormalities in childhood
acute lymphoblastic leukemia: influence of disease, drugs and nutrition . Int J Cancer
Suppl. 1998;11:35 -39.
49. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, Gelber RD – Bony morbidity in children treated for
acute lymphoblastic leukemia . J Clin Oncol. 2001;19:3066 -3072.
50. Macdonald DR. – Neurologic complications of chemotherapy . Neurol Clin. 1991;9:955 –
967.

45

IV. Anexe

Anexa 1

46
Anexa 2

47

Anexa 3