Disciplina de Framacologie și Farmacie clinică [620651]
Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” Bucure ști
Facultatea de Farmacie
Disciplina de Framacologie și Farmacie clinică
LUCRARE DE LICENȚĂ
Coordonator științific
Prof. dr. Simona Negreș
Îndrumător științific
Asistent univ drd . Alexandra Tănase
Absolvent: [anonimizat]
2016
Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” Bucure ști
Facultatea de Farmacie
Disciplina de Framacologie și Farmacie clinică
Potenț ialul analgezic al combinației
codeină – gabapentin
Coordonator științific
Prof. dr. Simona Negreș
Îndrumător științific
Asistent univ drd Alexandra Tănase
Absolvent: [anonimizat]
2016
Introducere
Durerea este o problemă de sănătate publică , nu este doar un simptom, ci o entitate
multidimensională, o problemă actuală, care afectează populația la nivel global [Groppa S. și
colab., 2011 ].
Durerea acută trebuie manageriată ca atare, căci tratată necorespunzător are mari șanse
să devină cronică [Neghirlă A., 2016 ]. Durerea neuropată afectează 7 până la 10% din
populația mondială [Coronel M. F.și colab., 2016 ] și apare ca și complicație a diferitelor boli
sau tratamente medicamentoase.
În anul 2004, durerea a fost recunoscut ă drept al cin cilea semn vital, iar calmarea
durerii face parte din Drepturile Fundamentale ale Omului [Groppa S. și colab., 2011 ].
În contextul actual al multiplelor afecțiuni existente, dar și a posibilelor accidente sau
catrastofe naturale, calmarea și tratarea durerii reprezintă o direcție importantă a cercetărilor
din domeniul farmacologic.
Prezenta lucrare își propune completarea tratamentului durerii, dar și opti mizarea
acestuia. Ne -am propus să investigăm efectul analgezic al unor substanțe care au confirmat
deja efectul analgezic, gabapentina și codeina, dar și a unor asocieri a celor două substanțe,
menținând constantă doza de codeină si variind doza de gabapen tin.
Cuprins
I. PARTEA TEORETICĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 6
I. 1. Durerea ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 6
I. 1. 1. Baze an atomo -fiziologice ale durerii ………………………….. ………………………….. ……………. 6
I. 1. 2. Clasificarea durerii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 7
I. 1. 3. Mediatorii chimici ai durerii ………………………….. ………………………….. ……………………….. 8
I. 1. 4. Durerea neuropată ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 9
I. 1. 5. Tipuri de neuropatii periferice ………………………….. ………………………….. ………………….. 11
I. 1. 5. 1. Neuropatia diabetică ………………………….. ………………………….. ………………………….. 11
I. 1. 5. 2. Neuropatia periferică de cauză infecțioasă (Hepatita C, Cmpylobacter jejuni) 12
I. 1. 5. 3. Nevralgia postherpetică ………………………….. ………………………….. ……………………… 14
I. 1. 5. 4. Neuropatia indusă de citostatice ………………………….. ………………………….. …………. 15
I. 1. 5. 5. Neuropatia indusă de virusul imunodeficienței umane ………………………….. …….. 15
I. 1. 5. 6. Durerea postoperatorie persistentă (DPOP) ………………………….. ……………………. 16
I. 1. 6. Stabilirea diagnosticului de durere neuropată ………………………….. ………………………… 16
I. 1. 7. Mecanismele implicate în apariția durerii neuropate ………………………….. ………………. 17
I. 1. 7. 1. Dereglarea metabolică; hiperglicemia și calea poliolilor ………………………….. …… 17
I. 1. 7. 2. Modificări cov alente ………………………….. ………………………….. ………………………….. 19
I. 1. 7. 3. Afectarea organelor și speciile reactive de oxigen ………………………….. …………….. 21
I. 1. 7. 4. Afectarea funcției mitocondriale ………………………….. ………………………….. ………… 22
I. 1. 6. 5. Specii reactive de oxigen și nitrogen ………………………….. ………………………….. ……. 25
I. 1. 7. 6. Disfuncția reticulului endoplasmatic ………………………….. ………………………….. …… 26
I. 1. 7. 7 . Semnalele intracelulare și inflamatorii ………………………….. ………………………….. .. 26
I. 1. 7. 8 . Canalopatia ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 30
I. 1. 7. 9. Defectele de transport axonal ………………………….. ………………………….. ……………… 31
I. 1. 8. Modalități de determinare a durerii la rozătoare ………………………….. ……………………. 33
I. 1. 8. 1. Teste de durere reflexivă ………………………….. ………………………….. ……………………. 33
I. 1. 8. 2. Teste de durere nereflexivă ………………………….. ………………………….. ………………… 37
I. 1. 9. Tratamentul durerii neuropate ………………………….. ………………………….. ………………….. 39
I. 2. Gabapentin ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 43
I. 2. 1. Farmacocinetică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 43
I. 2. 2. Farmacodinamică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 43
I. 2. 3. Gabapentin enacarbil ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 45
I. 2. 4. Indicații ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 46
I. 2. 5. Farmacotoxicologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 46
I. 2. 6. Supradozaj ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 47
I. 2. 7. Interacțiuni ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 47
I. 2. 8. Asocierea gabapentin – analgezic opioid ………………………….. ………………………….. …….. 48
I. 2. 9. Gabapentina în sindromul picioarelor neliniștite ………………………….. ……………………. 48
I. 2. 10. Gabapentina în porfiria acută intermit entă ………………………….. ………………………….. 49
I. 3. Codeina ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 50
I. 3. 1. Farmacocinetică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 50
I. 3. 2. Farmacodinamică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 52
I. 3. 3. Codeina și antiinflamatoarele nesteroidiene ………………………….. ………………………….. .. 54
I. 3. 4. Indicații ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 55
I. 3. 5. Farmacotoxicologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 55
I. 3. 6. Supradozaj ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 56
II. PARTEA EXPERIMENTALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 57
II. 1. Ipoteza de lucru ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 57
II. 2. Materiale și metode ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 57
II. 2. 1. Animale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 57
II. 2. 2. Substanțe utilizate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 57
II. 2. 3. Metode utilizate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 58
II. 3. Protocol experimental ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 58
II. 4. Rezultate experimentale și calcul statist ic ………………………….. ………………………….. ………… 59
II. 4. 1. Rezultatele experimentale privind sensibilitatea termică (56 ° C) ……………………….. 60
II. 4. 3. Rezultate experimentale privind evoluția greutății corporale ………………………….. …. 73
II. 5. D iscuții generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 79
III. CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 80
IV. BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 81
Partea teo retică
6
I. PARTEA TEORETICĂ
I. 1. Durerea
În 1996 Asociația Internațională pentru Studiul Durerii (IASP) a definit durerea sau
algia ca fiind "o experiență senzorială și emoțională neplăcută asociată cu leziuni reale sau
potențiale ale țesuturilor” [Cristea A., 2006]. Durerea este o experiență sub iectivă, care nu
poate fi măsurată cu ușurință și care este rezultatul unei interacțiuni complexe între sistemele
de semnalizare, de modulare de la centrii superiori și percepția unică a individului [Steeds C.
și colab., 2016].
Durerea este un răspuns dire ct la un eveniment asociat cu afectarea unui țesut, cum ar
fi o rană, inflamație sau cancer, dar poate persista mult timp după ce stimulul dureros a fost
înlăturat (de exemplu durerea membrului fantomă) [ Rang H. P.și colab., 2012 ]. De asemenea
durerea poat e apărea ca și consecință a lezării unui nerv (de exemplu după un infarct sau după
herpes). Condițiile dureroase de al doilea tip, care nu sunt legate direct de leziuni tisulare, sunt
foarte frecvente și reprezintă o cauză majoră de handicap și stres; în g eneral acest tip de
durere răspunde mai puțin bine la medicația analgezică uzuală, comparativ cu durerea care
apare ca răspuns la afecatrea unui țesut [ Rang H.P.și colab., 2012 ]. În acest caz, trebuie să
includem acest tip de durere în categoria afectărilo r funcției neuronale, asemănător cu
epilepsia sau schizofrenia, mai degrabă decât simplul răspuns la afectarea tisulară [ Rang H. P.
și colab., 2012 ].
I. 1. 1. Baze anatomo -fiziologice ale durerii
Durerea are la bază un arc reflex format din:
receptori ai d urerii – poartă numele de nociceptori, pot fi situați pe piele sau la nivel
visceral, și pot fi mecanoreceptori, termoreceptori și chemoreceptori.
căi aferente – fibre senzitive nociceptive care conduc informațiile din periferie către
centrii nervoși de l a nivel spinal și căi ascendente – fibre care conduc informațiile de
la nivelul centrilor inferiori către centrii superiori.
centrii nervoși de percepere și de integrare a durerii (subcorticali și corticali).
căi desccendente – căi de control, inhibiție ș i modulare a durerii.
organ efector [Cristea A., 2006].
În funcție de mediatorul principal al rețelei, se deosebesc mai multe sisteme de modulare
descendentă a traficului nociceptor:
Partea teo retică
7
Sistemul opioid endogen (endomorfinele), cu u tilitate farmacologică: analgezicele
opioide
Sistemul adrenergic, cu u tilitate farmacologică: adrenalina, clonidina, utilizate în
rahianalgezie (rahianestezie).
Sistemul GABA -ergic, cu u tilitate farmacologică: oxibutiratul de sodiu,
benzodiazepinele (midazolamul, diazepamul) util izate pentru realizarea componentului
hipnotic al anesteziei generale.
Sistemul serotoninergic , cu utilitate farmacologică: tramadolul și nefopamul, la care
efectele analgezice sunt explicate prin mecanisme serotoninergice centrale.
Sistemul canabinoid, cu utilitate farmacologică: Δ9 -tetra-hidrocanabinolul (THC),
utilizat în tratamentul unor forme de durere canceroasă [Groppa S. și colab., 2011 ].
I. 1. 2. Clasificarea durerii
În funcție de locul leziunii dureroase, durerea poate fi:
durere somatică – la nivelul mușchilor sau oaselor;
durere viscerală – la nivelul organelor interne. În comparație cu durerea somatică,
durerea viscerală este slab localizată, deoarece densitatea de nociceptori din
viscere este mai mică și fibrele aferente sunt mai puțin repreze ntate [Steeds C. și
colab., 2016].
durere centrală – leziuni medulare sau cerebrale;
durere psihică – are cauze psihogene [Cristea A.,2006].
După intensitate, durerea poate fi:
ușoară ( scor VAS 1 – 4)
medie ( scor VAS 5 – 6)
severă ( scor VAS 7 – 10) [Neghirlă A., 2016 ].
Figura nr. I. 1 – Scala de evaluare a durerii
Partea teo retică
8
Ca și evoluție, durerea poate fi acută (apare ca simptom în cadrul unei boli, dispare cu
vindecarea bolii și răspunde la tratamentele antalgice clasice) sau cronică (persistă 1 -6 luni și
este rezistentă la terapia antalgică clasică) [Cristea A., 2006].
Durerea cronică este însoțită de:
praguri ale durerii scăzute:
o pragul perceperii durerii – cea mai mică intensitate a unui stimul recunoscută
ca durere;
o pragul reacției la durere – intensitatea senzației dureroase, ce antrenează reacții
psihice, vegetative și somatice;
niveluri scăzute ale mediatorilor analgezici;
tulburări ale somnului și dispoziției, ajungând până la stare depresivă [Cristea A.,
2006].
Tabelul nr. I. 1 – Comparație între durerea acută și durerea cronică [preluat și adaptat
după Groppa S. și colab., 2011 ].
Durerea acută (simptom) Durerea cronică (maladie)
Finalitate biologică Utilă , protectoare
Semnal de alarmă Inutilă, distructivă
Reacții somato –
vegetative Reacționale Adaptare și întreținere
Comportament Reacțional Puternic exprimat
Componente afective Anxietate Depresie
Mecanisme Unifactorială, prin exces de
nocicepție Multifactorială
Model de înțelegere și
abordare Medical, clasic (unidimensional) Pluridimensional, bio -psiho –
social
I. 1. 3. Mediatorii chimici ai durerii
Mediatorii chimici ai durerii pot fi periferici și centrali.
Mediatorii periferici acționează la nivelul nociceptorilor și au rol algog en (generează
durere). Exemple de mediatori periferici sunt: substanța P, serotonina, bradikinina, PGE 1..
Partea teo retică
9
Mediatorii ce ntrali pot fi algogeni (substanța P, oxidul de azot, neuromediatorii
excitatori: glutamat, aspartat) sau analgezici (opiozi, serotonina, noradrenalina, somatostatina,
aminoacizi inhibitori: GABA, glicina).
Substanțele implicate în transmisia durerii se reg ăsesc în tabelul nr. I. 2.
Tabelul nr. I. 2 – Substanțele implicate în transmisia durerii [preluat și adaptat după Steeds C.
și colab., 2016].
Clasa Substanța
chimică Comentarii
Amine Noradrenalina
5-HT Sunt substanțe implicate în modularea descendentă a
durerii.
Peptide
opioide
endogene Enkefaline
β-Endorfina Se produc în corpul celulei și sunt transportate la
terminația nervului. Sunt răspândite în SNC, dar mai ales
în locurile asociate cu durerea; se leagă de receptorii
opioizi cu efect inhibitor.
Peptide non –
opioide Substanța P
Răspândită mai ales în rădăcina dorsală ganglionară a
fibrelor C; e asociată cu inflamația.
Galanina
Este implicată în antinocicepție.
Colecistokinina Apare în rădăcina dorsală ganglionară, cornul dorsal și
tracturile spinale. Poate fi implicată în durere viscerală.
Scade în leziuni ale nervilor.
Aminoacizi cu
acțiune
excitatoare Glutamat Acționează asupra receptorilor NMDA și non -NMDA. E
implicat în dezvoltare, memorie și plasticitatea
neuronală.
Aminoacizi cu
acțiune
inhibitoare GABA
Glicina Este asociat cu stimulii non -nocivi.
Altele Canabinoide
Sunt implicate în antinocicepție.
Oxid nitric Este implicat în neuronii senzoriali și cornul dorsal. Este
implicat în sensibilizarea periferică și centrală; se află în
legătură cu activitatea NMDA.
I. 1. 4. Durerea neuropată
Patologia sistemului nervos periferic cuprinde neuronopatii (afecțiuni în care se
lezează pericarionii) și neuropatii periferice (afecțiuni în care se lezează nervii periferic i )
[Popescu B. O. și colab., 2009 ].
Partea teo retică
10
În ceea ce privește neuropatiile periferice, acestea se clasifică, în funcție de substratul
morfologic afectat în mielinopatii și axonopatii, iar în funcție de numărul traiectelor afectate,
în mononeuropatii și polineu ropatii [Popescu B. O. și colab., 2009 ].
Durerea neuropată este o stare de durere anormală care apare în urma lezării sistemului
nervos periferic (SNP) sau a sistemului nervos central (SNC) [Jay G. și colab., 2014].
Diagnosticul durerii neuropate este sug erat de resimțirea de către pacient a unei dureri mult
mai mari comparativ cu leziunea tisulară existentă și este confirmat de examenul neurologic.
Neuropatia periferică este o complicație care apare în urma diferitelor tratamente sau
boli și este consider ată a fi un răspuns adaptativ al sistemului nervos la prejudiciu, care apare
la 7-10% din populația mondială [Coronel M. F.și colab., 2016]. În plus, unele neuropatii
periferice pot fi iatrogene și rezultă din toxicitatea medicamentelor oferite ca parte a
tratamentelor antiretrovirale sau chimioterapice. Neuropatia periferică se dezvoltă ca și
combinație a unor mecanisme primare: alterarea metabolismului, modificări covalente,
alterarea funcțiilor organelor și formarea speciilor reactive de oxigen, alterar ea semnalelor
inflamatorii, încetinirea transportului axonal și alterarea dinamicii canalelor ionice [ Cashman
C. R., și colab., 2015 ]. Toate aceste căi duc la disfuncția axonală și simptome de neropatie.
Degenerarea nervilor periferici este o afecțiune co mună a sistemului nervos și apare
atunci când axonii neuronilor senzitivi și/sau motorii nu mai fac legătura corect între sistemul
nervos central și periferie.
Prevalența neuropatiei periferice în Statele Unite ale Americii este de aproximativ 15% în
cazul adulților cu vârsta de peste 40 de ani [ Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Neuropatia periferică nu este o singură afecțiune, ci un mix de diferite situații clinice,
afecțiuni și patologii. Pacienții pot prezenta insuficiență motorie (slăbiciune), anormalit ăți
senzoriale, simptome autonome sau o combinație dintre acestea, dependent de afecțiune
[Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Durerea neuropatică este de asemenea caracterizată prin dureri evocate:
Alodinia – răspuns dureros la un stimul nedureros;
Hiperalgezia – durere de severitate anormală ca urmare a unui stimul dureros;
Hiperpatie – răspuns exagerat și prelungit ca răspuns la stimulare. Poate fi un debut
întârziat și după stimularea repetată. De multe ori are un debut exploziv;
Partea teo retică
11
Hiperestezie – sensibilitate crescută la stimulare;
Disestezia – senzație alterată, provocată sau spontană; apare mai degrabă disconfortul,
decât durerea [Steeds C. E. și colab., 2016].
Această gamă de simptome sugerează faptul că axonii neuronilor senzitivi, motorii și
autonomi au tendința spre un anumit proces patologic. În plus, cele mai multe neuropatii sunt,
afecțiuni cronice, care progresează lent, dar există și unele neuropatii cu debut brusc și
recuperare treptată [ Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Diversitatea neuro patiilor periferice este
secundară evenimentelor care cauzează respectiva neuropatie.
Cauze frecvente de durere neuropată sunt: polineuropatia, diabetul, alcoolismul,
virusul HIV și medicația folosită pentru tratament, hipotiroidismul, insuficiența renală,
tratamentul cu citostatice sau fluorochinolone [Jay G. și colab., 2014].
I. 1. 5. Tipuri de neuropatii periferice
I. 1. 5. 1. Neuropatia diabetică
Diabetul zaharat este o boală cronică foarte frecventă. În 2014, peste 9% din populația
Statelor Unite ale A mericii (21 de milioane de oameni), a fost diagnosticată cu diabet zaharat,
iar prevalența este de așteptat să crească [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Diabetul este cea
mai frecventă cauză a durerii neuropatice [Roman -Filip C., 2009 ]. Jumătate din pacienții
diabetici dezvoltă o anumită formă de neuropatie diabetică, dar prevalența acesteia crește cu
vârsta și vechimea diabetului. Neuropatia diabetică periferică este de obicei, o neuropatie
senzorială care se manifestă ca amorțeală și pa restezie, asemănătoare unui "ciorap mănușă", în
care picioarele sunt afectate mai devreme și mai sever decât mâinile, dar se cunosc și
neuropatii dureroase, autonome, sau neuropatii motorii [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. În
două studii pe pacienți cu d iabet zaharat de tip I, un control intens al glucozei a redus riscul de
neuropatie periferică cu 60% [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Această constatare sugerează
că nivelurile crescute ale glucozei în organism pot fi patogene și pot duce la afectarea
neuronilor și la apariția neuropatiei periferice. În timp ce hiperglicemia este o componentă
importantă în patogeneza neuropatiei diabetice, efectele non -hiperglicemice ale diabetului
zaharat, inclusiv troficitatea scăzută (hipoinsulinemie în diabetul zaharat tip I și tip II avansat)
și funcționarea corectă a mitocondriilor, pot fi, de asemenea, importante [Cashman C. R., și
colab.,2015 ].
Polineuropatia diabetică este o complicație frecventă a diabetului zaharat care are mai multe
forme clinice:
Partea teo retică
12
forma cu afect are de nervi cranieni; în ordinea frecvenței, nervii afectați sunt nervii
oculomotor comun, abducens și facial;
mononeuropatia în orice teritoriu; de obicei sunt afectați nervii ulnar, radial, crural și
sciatic popliteu extern;
mononeuropatia multiplex; es te o neuropatie diabetică foarte dureroasă, cu o evoluție
subacută și care de obicei afectează centura pelvină, asimetric și este însoțită de
abolirea reflexelor rotuliene;
mononeuropatia multiplex forma simetrică, proximală cu evoluție cronică, este o
neuropatie nedureroasă și caracterizează formele avansate ale bolii;
mononeuropatia multiplex forma pur senzitivă distală, simetrică, cronică; pacientul are
senzația de asură a mâinilor și picioarelor; această mononeuropatie are două subtipuri:
o cu afectarea f ibrelor nervoase scurte, subțiri, superficiale, senzitive; aceasta
determină durere, parestezie și creșterea pragului la care se detectează stimulii
dureroși;
o cu afectarea fibrelor nervoase groase, responsabile de sensibilitatea profundă;
mai poartă numele de “pseudotables diabetic”.
forma exclusiv vegetativă este mai des întâlnită în debutul diabetului și are ca și
manifestare hipotensiunea ortostatică, gastropareza, constipația, tulburări de micțiune,
hiperhidroza jumătății superioare a corpului și anhidr oza jumătății inferioare a
corpului, tulburări de dinamică sexuală;
poliradiculopatia diabetică, care include neuropatia toracoabdominală și
radiculoplexopatia lombosacrată; apare de obicei la bărbații cu diabet zaharat de tip II,
de peste 50 ani, cu un ni vel al glicemiei necontrolat [Popescu B. O. și colab., 2009 ].
Primele două tipuri de polineuropatie diabetică pot avea manifestare acută sau subacută și sunt
însoțite și de durere la nivelul traiectului nervos [ Popescu B. O. și colab., 2009 ].
I. 1. 5. 2. Neuropatia periferică de cauză infecțioasă (Hepatita C, Cmpylobacter jejuni)
Hepatita C este o infecție virală, care poate deveni o infecție netratabilă, cronică,
cunoscută pentru că poate provoca ciroză hepatică și carcinom hepatocelular. În anul 2011,
prevalența bolii a fost estimată ca fiind de 2,35% din populația mondială (160 de milioane de
oameni), făcându -l de cinci ori mai frecvent decât HIV [ Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Virusul hepatic C (VHC) a fost asociat cu complicații diferite complicați i neurologice,
inclusiv neuropatie periferică și encefalopatie. Un studiu efectuat pe 321 pacienți cu infecție
Partea teo retică
13
cu virusul hepatitei C a demonstrat că 9% din pacienți dezvoltă neuropatie senzorială și 10%
din pacienți dezvoltă neuropatie motorie [ Cashman C . R., și colab., 2015 ]. Neuropatia
periferică asociată VHC a fost împărțită în patru subtipuri pe baza distribuției: polineuropatie,
mononevrita multiplă, neuropatia craniană, și o combinație de polineuropatie și neuropatie
craniană, cu degenerare axonală și demielinizare [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Virusul
hepatitei C, nu se reproduce direct în celulele musculare sau nervoase, astfel, neuropatia
trebuie să se dezvolte prin mecanisme indirecte, inflamatorii în loc de infecții virale directe
[Cashman C . R., și colab., 2015 ].
În aceste studii de VHC și neuropatie periferică, s -a dovedit că crioglobulinemia
modifică complicațiile asociate cu infecția cu VHC în sensul răspândirii neuropatiei [Cacoub
P. și colab., 2000 ]. Crioglobulinele sunt imunoglobuline care agregă în mod reversibil la
temperaturi scăzute (mai puțin de 37 C) și sunt asociate cu o varietate de boli cronice și
autoimune, infecția cu VHC fiind una dintre cele mai bune caracterizate. Între 30 și 78%
dintre pacienții cu VHC au crioglobulinemi e [Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Crioglobulinemia nu poate crește severitatea neuropatiei, dar poate modifica profilul
afecțiunii; astfel poate conduce la vasculită sistemică, leziunea ischemică și inflamația poate fi
importantă pentru dezvoltarea și/sa u avansarea neuropatiei periferice indusă de VHC
[Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Bacteria C. jejuni este o cauză comună de gastroenterită și este asociată cu o
neuropatie post -infecțioasă în 1 din 1000 infecții [ Allos B. M, 2001 ]. Mai întâi s -a descris d e
către Guillian, Barré și Strohl, că neuropatia apare adesea la o săptămână după infectare și este
o neuropatie ascendentă, motorie, acută. Cu o incidență estimată de 1 / 100.000, sindromul
Guillian -Barré (GBS) este oarecum rar, dar poate provoca invalidi tate permanentă sau poate fi
fatal, prin paralizie diafragmatică și insuficiență respiratorie [Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Chiar dacă și alte virusuri pot provoca GBS, se estimează că C. jejuni produce 30% din cazuri.
GBS are mai multe subtipuri inclu siv poliradiculoneuropatie acută demielinizată inflamatorie
(AIDP) și neuropatie axonală motorie acută (AMAN) [Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Formele sindromului Guillain -Barre sunt:
Poliradioculonevrita demielinizată inflamatorie acută
Neuropatia axonală motorie și senzitivă acută
Neuropatia axonală motorie acută
Sindromul Miller -Fischer [Popescu B. O. și colab., 2009 ].
Partea teo retică
14
Dacă pacienții sunt diagnosticați precoce și tratamentul se face corect, 70% dintre aceștia se
recuperează complet. Mortalitatea este de 3 -5% și apare mai des în cazul formei axonale, mai
ales la pacienții vârstnici și la cei cu deficit motor generalizat [Popescu B. O. și colab., 2009 ].
I. 1. 5. 3. Nevralgia postherpetică
În vasta categorie a durerilor neuropate este inclusă și nev ralgia postherpetică. Aceasta
este cea mai uzuală complicație a herpesului Zoster, care apare cu o frecvență mai crescută în
cazul persoanelor vârstnice; aproape jumătate din cazurile de nevralgie postherpetică apar la
persoane cu vârsta de peste 60 de ani % [Kantor D., și colab., 2015 ]. Alți factori de risc ai
acestei patologii sunt sexul, rasa și factorii genetici.
Herpesul este un tip de boală a pielii, determinată de un virus, care pătrunde în
celulele nervoase din măduva spinării și care traversează p ielea de -a lungul fibrelor nervoase,
atunci când organismul trece printr -o perioadă în care imunitatea este deficitară [ Kantor D., și
colab., 2015 ].
Nevralgia postherpetică este reprezentată atât de durerea cronică, cât și de simptomele
care depășesc sfera durerii și anume disturbări ale somnului, ale dispoziției și afectarea
calității vieții [Zhang L. și colab.,2013] .
Tratamentul de primă linie în caz ul nevralgiei postherpetice este reprezentat de
gabapentinoide (gabapentină, pregabalină), antidepresive triciclice (amitriptilină, nortriptilină)
și plasturi cu lidocaină 5% [ Kantor D., și colab., 2015 ]. Plasturii cu lidocaină sunt siguri
datorită absorbț iei sistemice scăzute și toleranței bune, aceștia având doar efecte adverse la
nivel local (reacții cutanate ușoare) [www.neurology.ro]. Tratamentul de linia a doua în
această patologie este reprezentat de tratamentul oral cu analgezice opioide sau tratame ntul
topic cu capsaicină, sub formă de plasturi sau cremă, însă acest tratament are o complianță
mai scăzută, din cauza senzației neplăcute de arsură care apare post -aplicare
[www.revistagalenus.ro ].
În cazul ac estei patologii, scopul tratamentului medicamentos este de a micșora atât
durata, cât și intensitatea durerii, dar și de a îmbunătăți traiul pacienților care suferă de acestă
afecțiune, deoarece durerea interferă cu activitățile zilnice ale pacienților. Un exemplu potrivit
în acest sens este corelația durere -somn, unde durerea afectează somnul, iar lipsa somnului
intensifică durerile [ Kantor D., și colab., 2015 ].
Partea teo retică
15
I. 1. 5. 4. Neuropatia indusă de citostatice
Majoritatea citostaticelor au efecte favorabile asupra celulelor canceroase, însă pe
termen lung au efecte toxice asupra organismului. Incidența neurotoxicității periferice este în
continuă creștere, 30 -80% dintre pacienții tratați cu citostatice dezvoltând această afecțiune;
ei resimt amețeală, slăbi ciune, durere [ Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Aceste simptome
sugerează ideea că agenții chimioterapeutici afectează mai multe tipuri de neuroni, în diferite
zone ale acestora, inclusiv axonii (axonopatii) sau ganglionii (ganglionopatii) [ Cashman C.
R., și colab., 2015 ].
Dintre tratamentele anticanceroase care induc neuropatie se pot enumera: taxanii
(paclitaxel), derivații de platină (cisplatin, oxaliplatin), alcaloizii din Vinca sp., inhibitorii
proteazici (bortezomib), radioterapia, operațiile [Zbârcea C.E. și colab., 2011]. Cu toate
acestea, în cadrul aceleiași clase farmacologice există eterogenitate; spre exemplu cisplatinul
afectează mai ales pe termen lung, cronic, pe când oxaliplatinul are efecte toxice neurologice
atât pe termen lung (cronic), cât și pe termen scurt (acut); această diferență sugerează
patologia rapidă și cea întârziată [ Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Astfel neurotoxicitatea
periferică este dată atât de clasa de medicamente citostatice, cât și de fiecare substanță în
parte.
I. 1. 5. 5. Neuropatia indusă de virusul imunodeficienței umane
În anul 2009, prevalența globală a virusului imunodeficienței umane (HIV), s -a
dovedit a fi 33,3 milioane; această afecțiune este însoțită de lezare nervoasă, dintre care, foarte
frecventă este n europatia periferică [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Această afecțiune nu
este cauzată doar de virusul propriu zis, ci și de medicamentele folosite pentru tratament.
Neuropatia indusă de HIV este în principal o neuropatie senzorială, însoțită de durere
și parestezie și de lipsa reflexelor la gleznă [ Cornblath D.R. și colab., 1988 ]. Nu a fost bine
demonstrată infecția virală directă la nivelul neuronilor sau celulelor Schwann, dar virusul a
fost recuperat din unele probe recoltate de la acest nivel [Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Concentrația de virus în aceste probe este extrem de scăzută, ceea ce sugerează că particulele
Partea teo retică
16
virale și proteinele trebuie să intre în nerv prin alte celule, cum ar fi macrofagele sau celulele
T [Cashman C. R., și colab., 201 5]. Într -adevăr, studiile referitoare la tropismul viral au arătat
că particulele recuperate din nerv conțin macrofage și celule T infectate cu virus [Cashman C.
R., și colab., 2015 ]. Aceste descoperiri sugerează că virusul este adus la nervi de celulele
sistemului imunitar, dar nu infectează direct celulele neuronale. Proteinele virale gp120 și
proteina R (VPR) sunt deosebit de importante pentru neurotoxicitatea observată. Mecanismele
principale ale neuropatiei sunt afectarea sistemului imunitar de protein ele virale și toxicitatea
mitocondrială.
I. 1. 5. 6. Durerea postoperatorie persistentă (DPOP)
Durerea postoperatorie persistentă (DPOP) este acel tip de durere care apare de obicei
după intervențiile chirurgicale majore .
Conform Belîi N. și colab. nu există o definiție clară a durerii postoperatorii care se
prelungește pe termen lung, persistent sau cronic; IASP definește drept „cronică” durerea care
se menține mai mult de 3 sau de 6 luni și care are consecințe de ordin psihologic , socio –
profesional și economic [ Belîi N. și colab.,2011 ]. Există însă și o definiție mai restrictivă:
„durerea postoperatorie persistentă este durerea care nu exista înainte de intervenția
chirurgicală, dar apare după ea și persistă mai mult de 2 -3 luni după operație, alte cauze fiind
excluse (proces neoplazic, leziuni actinice, infecții cronice…)” [ Belîi N. și colab.,2011 ].
Nu întotdeauna l eziunile neurologice sunt responsabile de durerea postoperatorie, însă
aproximativ 10% din pacienții cu leziuni d e nerv dezvoltă durere neuropată [ Belîi N. și colab.,
2011 ].
Leziunea tisulară și stimularea toxică a țesuturilor în timpul intervenției chirurgicale
induc trafic nociceptiv, inflamație și fenomene de neuroplasticitate, factori care vor determina
percepția, expresia clinică și tiparul de evoluție al durerii postoperatorii, dependent de
intervariabilitatea individuală [ Belîi N. și colab., 2011 ].
În prezent, prevalența globală a durerii postoperatorii persistente este estimată la 30%, din
care 5 -10% sunt ca zuri severe [Ghereg V. și colab., 2013 ].
I. 1. 6. Stabilirea diagnosticului de durere neuropată
Stabilirea diagnosticului de durere neuropată este esențială și constă în principal în
diferențierea durerii neuropate de alte tipuri de durere non -neuropată.
Astfel trebuie realizate următoarele:
Partea teo retică
17
Istoricul medical al durerii – se face pe baza tehnicii PQRST, unde P = factori
provocatori (provocative, palliative factors), Q = calitate (quality), R = regiune
(region (of onset), radiation, and referred pain), S = severitate (severity), T = timpul
apariției (timing.) [Jay G. și colab., 2014]. Dintre aceștia, cei mai importanți sunt
calitatea (arsură, înțepătură, furnicătură) și timpul apariției (durere continuă sau
intermitentă) [Jay G. și colab., 2014]. La unii pacienți se poate adăuga și criteriul O,
care cuprinde orice alt simptom asociat.
Examinarea fizică, examenul neurologic – se recomandă efectuarea examenului
neurologic total, cu atenție sporită la nivelul zonelor incriminate a fi dureroase, cu
disfuncție senzorială. Există trei aspecte import ante care trebuie luate în calcul și
anume: informațiile obținute sunt subiective, stimularea prin diferite modalități poate
determina un tipar al răspunsului pacientului, mai greu de interpretat și în cadrul unor
zone afectate se pot afla și porțiuni nea fectate [Jay G. și colab., 2014].
Testările de laborator și de imagistică – evaluarea de laborator este necesară pentru a
stabili prezența unor procese chimice, hematologice sau patofiziologice care
contribuie la apariția durerii. Evaluarea radiologică es te necesară pentru a determina
prezența sau absența unor leziuni structurale la nivelul țesuturilor sau al nervilor.
Testele pentru electroneurodiagnostic, electroencefalografia, electromiografia sunt
necesare pentru a localiza leziunile structural și disf uncțiile care apar la nivelul
structurilor afectate [Jay G. și colab., 2014].
Severitatea durerii neuropate poate fi corelată cu mărimea zonei afectate, dar intensitatea
durerii neuropate este independentă de aceasta [Jay G. și colab., 2014].
I. 1. 7. Mec anismele implicate în apariția durerii neuropate
Diferitele mecanisme ale durerii neuropate pot fi responsabile pentru unul sau mai
multe simptome și în același timp, un singur simptom al durerii neuropate poate fi cauzat de
mecanisme diferite [Hong -Ju Y ș i colab., 2004]. Medicamentele care acționează pe o singură
țintă atenuează într -o anumită măsură simptomele durerii, dar reducerea completă a tuturor
simptomelor și restaurarea funcțională este rareori realizată [Hong -Ju Y și colab., 2004] .
I. 1. 7. 1. De reglarea metabolică; hiperglicemia și calea poliolilor
În diabetul zaharat, hiperglicemia duce la dereglarea poliolilor, hexosaminelor și căii
pentozelor fosfat, care duce în final la intermediari reactivi care distrug axonii și celulele
Schwann [Jay G. și colab., 2014]. Glucoza -6-fosfat (G6P) poate fi deviată prin acțiunea
Partea teo retică
18
enzimei glucozo -6-fosfat dehidrogenaza (G6PD) din glicoliză în calea pentozo fosfaților
anaerobi pentru a produce mai mult NADPH. Când nivelul de glucoză intracelulară (și, prin
urmare, glucoza -6- fosfat) este foarte mare, G6PD este inhibată , iar glucoza este deviată în
calea poliolilor de enzima aldoreductaza pentru a produce sorbitol [ Cashman C. R., și colab.,
2015]. Sorbitolul și alți polioli se acumulează în diferite țesuturi, în întreg corpul. Sorbitolul
reduce nivelul mio -inozitolului din membranele celulare în cazul celulelor expuse la niveluri
ridicate de glucoză prin inhibarea importului său celular [Cashman C. R., și colab., 2015 ].
Această perturbare poate reduce capacitatea axonului de a propaga un potențial de acțiune sau
poate afecta capacitatea de regenerare după un prejudiciu, deoarece, pentru regenerare este
necesar un "val" de lipogeneză; nervii de la pacienții cu diabet zaharat prezintă zone de
demieliniza re și remielinizare (Figura I. 2 ) [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. În plus,
epuizarea mioinozitolului în cazul șobolanilor cu diabet zaharat de tip II este asociată cu
reducerea activității Na/K ATPazei, ceea ce duce la o conducere nervoasă deficitară [Cashman
C. R., și colab., 2015 ]. NADPH este unul dintre antioxidanții int racelulari principali, astfel
încât epuizarea acestuia reduce capacitatea celulelor de a proteja împotriva speciilor oxidante,
ceea ce duce în final la apoptoză. Calea poliolilor duce la depleția NADPH, deoarece acesta
este utilizat în conversia glucozei î n sorbitol (Figura nr. I. 3) [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Calea pentozo fosfaților este o cale metabolică anaerobă utilizată pentru a crea echivalenți de
reducere ai NADPH și alte biomolecule. G6PD este poarta de acces la această cale, astfel
încât inhibarea acesteia prin niveluri ridicate de glucoză este a doua lovitură, față de producția
de antioxidanți, ceea ce duce la creșterea ratelor de apoptoză [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Astfel, dereglarea căii poliolilor prin hiperglicemie determină leziu ni ale nervilor, prin
mecanisme multiple: deteriorarea membranei prin niveluri reduse de mioinozitol și o
deteriorare crescută a radicalilor liberi prin o capacitate antioxidantă scăzută.
Partea teo retică
19
Figura nr. I. 2 – Afctarea vaselor de sânge și a nervilor în neur opatia diabetică
periferică.
I. 1. 7. 2. Modificări covalente
În diabet, în plus față de toxicitatea rezultată din căile metabolice alternative, glucoza
în sine este toxică, ca rezultat a adiției neenzimatice a glucozei la proteine prin produsul
Amadori a reacției Maillard prin care glucoza condensează cu gruparea amino a aminoacizilor
pentru a forma proteine modificate, "produse finale avansate de glicoliza" (AGE). Produsele
finale avansate de glicoliză au fost observate atât în axoni cât și în celulele Schwann ale
nervilor periferici; aceste produse finale avansat e de glicoliză au fost observate în cantitate
mai mare în probele de la pacienți și modele animale de diabet [Cashman C. R. și colab.,
2015 ].
Una dintre proteinele modificate este colagenul, ceea ce duce la o grosime crescută,
depuneri complexe imune și captare de LDL colesterol in vitro, în comparație cu colagenul
nemodificat. Toate acestea sunt caracteristici ale unei plăci aterosclerotice, care poate duce la
îngustarea lumenului unui vas și la un risc mai mare de ocluzie, reducând astfel fluxul de
sânge și expunerea nervului la condiții hipoxice. Acest risc de hipoxie este crescut de către
produse finale avansate de glicoliză care opresc efectul vasodilatator al oxidului nitric eliberat
din celulele endoteliale, demonstrând modul în care mai multe eleme nte ale hiperglicemiei
conduc sinergic la lezarea tisulară [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Una dintre componentele principale ale membranei bazale, laminina, este critică
pentru sănătatea și dezvoltarea neuronilor și a celulelor Schwann și este modifica tă în mod
Partea teo retică
20
direct de către AGE [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Laminina modificată inhibă creșterea
neuronilor, in vitro comparativ cu laminina nemodificată, iar această reducere a creșterii
persistă în ciuda stimulării neurotrofinelor [Cashman C. R. și co lab., 2015 ]. Astfel
modificările colagenului și ale lamininei se combină pentru a produce un prejudiciu axonilor:
colagenul modificat facilitează condițiile hipoxice care dăunează axonilor, iar laminina
modificată nu permite regenerarea axonilor, limitând astfel posibilitatea de recuperare a
nervului periferic și producând o axonopatie.
Gliceraldehid 3 – fosfat, un intermediar metabolic al căii poliolilor și căii glicolitice, se poate
lega neenzimatic, și, prin urmare, poate interfera cu alte proteine [Cashman C. R. și
colab.,2015 ]. Gliceraldehid -3-fosfat poate activa calea protein kinazei C (CPK), deoarece
poate fi degradată în diacilglicerol, unul dintre mesagerii secundari al CPK; această cale s -a
dovedit a fi deosebit de relevantă pentru complicații le vasculare asociate cu diabetul
[Cashman C. R. și colab. 2015 ].
Calea hexozaminelor produce glucozamină -6-fosfat și glutamat din fructoză -6-fosfat și
glutamină (Figura nr. I. 2). Glucozamina -6- fosfat este transformată în cele din urmă în UD P-
N-acetil glucozamina (UDP -GlcNAc) și alte hexozamine pentru a servi drept substrat pentru
fragmente din glicoproteine din zahar [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. UDP -GlcNAc poate fi
legată covalent de proteine prin O -GlcNAc transferaza. Aceste modifică ri reglează funcția
proteinelor prin competiție cu fosforilarea kinazică [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Partea teo retică
21
Figura nr. I. 3 – Sumarul căilor metabolice [preluat după Cashman C. R. și colab., 2015 ].
În plus față de proteine, și alte biomolecule, cum ar fi ADN -ul, poate fi modificat de
către AGE. Modificarea ADN -ului este considerat a fi unul dintre mecanismele responsabile
pentru simptomele cronice ale neuropatiei periferice induse de chimioterapice, în special în
urma tratamentului cu compuși ai platinei, cum ar fi cisplatina și oxaliplatina. Incubarea
neuronilor DRG in vitro cu oxaliplatin și cisplatin inibă creșterea neuronilor și determină
moartea celulară [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Mecanism ul exact ale toxicității este
formarea de aducți de platină cu ADN -ul nuclear și mitocondrial, care inițiază apoptoza
[Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Interesant, acumularea crescută a aducților platină / ADN
este selectivă pentru neuronii DRG, în celulele canceroase, in vitro, probabil datorită
exprimării unui transportor organic selectiv cationic [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Acest
tipar poate explica vulnerabilitatea deosebită a neuronilor senzoriali la compușii cu platină.
I. 1. 7. 3. Afectarea orga nelor și speciile reactive de oxigen
Mitocondriile sunt sediul fosforilării oxidative și sunt legate intrinsec de dezvoltarea
speciilor reactive de oxigen. Afectarea acestor organite poate duce la moartea celulelor prin
Partea teo retică
22
apoptoză sau eșec energetic, crescâ nd astfel sensibilitatea la ischemie. Principalul loc în care
se produc speciile reactive de oxigen (mai mult de 90%), datorită fluxului constant de
electroni și oxigen în mitocondrii. Disfuncția mitocondrială a fost implicată în patogeneza
multor neuropat ii diferite.
În plus față de mitocondrii, (dis)funcția reticulului endoplasmatic facilitează, de
asemenea, dezvoltarea neuropatiei [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Ca o componentă
fundamentală a sintezei proteinelor, modificarea funcționării reticulului endoplasmatic poate
duce la creșterea concentrației de proteine depliate, ceea ce duce la moartea celulelor prin mai
multe căi. Afectarea reticulului endoplasmatic și al mitocondriilor este un mecanism comun
neuropatiilor.
I. 1. 7. 4. Afectarea funcției mitocondriale
Mitocondriile joacă un rol important în dezvoltarea neuropatiei prin afectarea și
moartea celulelor.
Într-un studiu realizat pe șoareci cu diabet de tip II s -a descoperit o morfologie anormală a
mitocondriilor la nivelul neuronilor senzitiv i și o densitate crescută a mitocondriilor la nivelul
axonilor [Vincent A. M. și colab., 2010 ].
Vincent și colab. au afirmat că fiziunea mitocondriilor este necesară pentru a face față
nevoilor energetice crescute ale stării hiperglicemice, însă geneza pre a rapidă a mitocondriilor
duce la apariția unor organite nesănătoase [Vincent A. M. și colab., 2010 ].
De altfel, fiziunea mitocondriilor poate reprezenta și un răspuns la toxicitatea crescută.
Disfuncția mitocondrială este asociată și cu o capacitate respi ratorie redusă. Într-
adevăr, într -un model animal de diabet zaharat de tip I, mitocondriile din neuronii senzitivi
arată o funcție respiratorie scăzută comparativ cu animalele de control, datorită activității
inferioare a complexului I și IV, după exprimar ea redusă a proteinelor a unor componente ale
complexelor [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Nivelurile reduse de proteine, sunt datorate
reducerii semnalelor PGC -1 / AMPK care apar în starea de hiperglicemie și afectare
metabolică [Cashman C. R., și colab . 2015 ]. Afectarea funcției lanțului de transport al
electronilor determină, de asemenea, o creștere a generării ROS [Cashman C. R., și colab.
2015 ].
Disfuncția mitocondrială este mecanismul major de apariție al neropatiei perferice
indusă de chimioterapie (CIPN), care apare la majoritatea agenților chimioterapeutici
[Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Familia taxanilor, inclusiv paclitaxelul, își exercit ă efectele
antineoplazice prin inhibarea depolimerizării tubulinei, interferând astfel cu echilibrul stabil/
Partea teo retică
23
labil al microtubulilor inclusiv la nivelul axonilor neuronilor [Cashman C. R., și colab. 2015 ].
Mitocondriile tumefiate și vacuolizate sunt obser vate frecvent la nivelul axonilor nervilor
senzoriali, în cazul animalelor de experiență cu neropatie perferică indusă de chemoterapie
cauzate de paclitaxel [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Paclitaxelul, prin interferarea cu
dinamica microtubulilor, interf eră cu canalele de calciu în mitocondrii și reticulul
endoplasmatic prin deschiderea porilor de permeabilitate ai membranei mitocondriale, ceea ce
duce la eliberarea de calciu din reticulul endoplasmatic . Deschiderea porilor de permeabilitate
ai membranei mitocondriale (MPTP), de asemenea, duce la eliberarea de SRO și citocrom C .
Din aceste motive, s -a emis ipoteza că porii de permeabilitate ai membranei mitocondriale
sunt o componentă majoră de degenerare axonală, prin inducerea apoptozei [Cashman C. R.,
și colab. 2015 ]. Creșterea calciului poate facilita, de asemenea, un prejudiciu celular prin
activarea dependentă de calciu a protezei calpain. Într -adevar, animalele tratate cu paclitaxel,
la care s -a administrat un inhibitor de calpaină au prezentat scoru ri neurologice îmbunătățite și
mai puține semne de degenerare axonală senzorială, chiar dacă ratele apoptotice nu au fost
afectate [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Mai mult decât atât, calpaina degradează și proteina
neuronală calciu senzor -1, ceea ce duce la semnalizarea IP 3 redusă; în plus, față de efectele
directe toxice și apoptoza celulară, mitocondriile anormale pot fi patogene datorită capacității
respiratorii reduse, contribuind astfel la un eșec energetic.
Disfuncția mitocondrială a fost de asemene a observată la nivelul axonilor în urma
chimioterapiei cu oxaliplatină și bortezomib. Bortezomibul este un chimioterapeutic care
inhibă proteazomul și este utilizat în mod obișnuit pentru mielom multiplu; el provoacă
neuropatie senzorială dureroase la oame ni și la animale, asemănător taxanilor și agenților de
platină. Asemănător cu paclitaxelul, bortezomibul duce la eliberarea de calciu la nivelul
mitocondriilor, la activarea cascadei apoptotice și colaps energetic.
În neuropatia HIV, atât virusul, cât și medicamentele folosite pentru tratarea infecției
duc la disfuncție mitocondrială. Atunci când neuronii rădăcinii dorsale a măduvei spinării, de
cultură sunt expuși la macrofage infectate cu HIV, potențialul de membrană al mitocondriilor
somatice scade, ca urmare a creșterii speciilor reactive de oxigen, dar nu au existat alte efecte
asupra mitocondriilor, sugerând faptul că există mecanisme distincte de prejudiciu între corpul
neuronal și axon [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Această diferență a fost caract erizată prin
studii privind semnalizarea inflamatorie și apoptoză.
Pe lângă inducerea apoptozei și creșterea calciului din MPTP, mitocondriile sunt
afectate funcțional din cauza ADN -ului deteriorat. Într -un studiu recent al mitocondriilor de la
Partea teo retică
24
nervii paci enților cu HIV, cu și fără neuropatie senzorială, depleția mitocondriilor a fost mai
frecventă la cei cu neuropatie, cu mai multe mutații observate la mitocondriile distale,
comparativ cu cele proximale [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Aceste mutații au fo st corelate
cu reducerea funcției respiratorii a mitocondriilor. Interesant, nu s -au depistat defecte
mitocondriale în nervul sciatic proximal, doar la nivelul nervului sural, ceea ce sugerează
sensibilitatea crescută a axonilor distali [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Astfel a apărut o
nouă teorie privind neuropatia bazată pe îmbătrânirea mitocondrială și a sensibilității axonilor
distali datorită mutațiilor mitocondriale și disfuncției lor. Mitocondriile trebuie să se deplaseze
din soma până la periferie, deplasare care poate dura un timp îndelungat; în timpul acestui
proces, mitogeneza are loc într -un mod imperfect, ceea ce duce la o acumulare de mutații în
ADN -ul mitocondrial (mtDNA). Acest proces ar face ca cea mai distală zonă a unui axon sa
fie mai se nsibilă la prejudicii, reflectând astfel dependența de lungime a multor neuropatii. Î n
plus densitatea mai mare a mitocondriilor în fibre mici sau nemielinizate va face aceste fibre
deosebit de sensibile la disfuncția mitocondrială, așa cum se observă în n umeroase neuropatii
[Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Această ipoteză sugerează că agenții care distrug direct
ADN -ul mitocondrial pot exacerba simptomele neuropatice, iar acest lucru este într -adevăr
ceea ce se observă în tratamentul infecției cu HIV.
Disfuncția mitocondrială în neuropatia HIV apare după o varietate de tratamente
antiretrovirale. Tratamentul iepurilor cu un analog nucleozidic (2,3 -dideoxicitidine; ddC) arată
demielinizarea majoră, morfologia anormală a celulelor Schwann, și încetinirea vite zei de
conducere a nervului [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Pacienții tratați afișează o densitate
crescută a mitocondriilor umflate, vacuolizate, cu incluziuni ale axonilor în celulele Schwann
ale nervului sural la acei pacienți tratați cu ddC. Aceste mi tocondrii anormale sunt corelate cu
un nivel redus de ADNmt, probabil ca rezultat al inhibării ADNmt polimerazei și niveluri de
proteine reduse ulterior [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Prejudiciul adus ADNmt de către
antiretrovirale duce la afectarea f uncției mitocondriilor.
Antiretroviralele interferă cu funcția mitocondriilor. Prin inhibarea replicării
genomului mitocondrial, o serie de componente necesare ale lanțului de transport de electroni
nu pot fi produse, conducând astfel la transportul decupl at și scăderea fosforilării oxidative.
Interesant, pacienții tratați cu analogi nucleozidici prezintă frecvent hiperlactacidemie,
reversibilă la încetarea medicației [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. S-ar putea imagina că o
inhibare mitocondrială sistemică ar duce la scăderea fosforilării oxidative, și, prin urmare, o
creștere concomitentă a glicolizei și a fermentației acidului lactic. Totuși, infecția HIV și
Partea teo retică
25
medicamentele antiretrovirale au o acțiune sinergică, astfel provoacă un prejudiciu mai mare
[Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Ca și în alte neuropatii, disfuncția mitocondrială poate
provoca leziuni celulare suplimentare prin producerea de specii reactive de radicali.
I. 1. 6. 5. Specii reactive de oxigen și nitrogen
Lanțul de transport de electroni produce superoxid ca un produs secundar al decuplării
de electroni urmată de reducerea oxigenului pentru a forma radicalul liber, dar mitocondriile
produc, de asemenea, peroxid de hidrogen, radicali hidroxil și oxid nitric, toate acestea sunt
specii reactive care pot afecta în mod direct alte proteine sau ADN -ul prin modificarea
covalentă. În timp ce producția de superoxid este o trăsătură comună a tuturor celulelor
eucariote, sistemul nervos poate fi deosebit de vulnerabi l la daune radicalilor liberi din cauza
cerințelor energetice mari și a conținutului lipidic ridicat [Cashman C. R., și colab. 2015 ].
Antioxidanții ajută la atenuarea acestui prejudiciu, astfel încât epuizarea acestor
molecule crește sensibilitatea celulel or la daunele aduse oxidativ. Substanțele precum
vitamina B 3, acidul alfa -lipoic sau resveratrolul, prin proprietățile lor antioxidante
îmbunătățesc microcirculația, reduc ischemia la nivelul nervilor periferici și întârzie apariția
neuropatiei periferice. Studii recente au demonstrat potențialul antiinflamator util al
resveratrolului în cazul durerilor neuropate la rozătoare [Tao L., și colab. 2016 ].
Proteinele necuplate servesc la reducerea potențialului electrochimic în membrana
interioară a mitocondriil or prin ocolirea ATP sintazei, decuplând astfel gradientul de ioni de
hidrogen din generarea de ATP. Generarea de specii reactive de oxigen (SRO) poate fi redusă
prin decuplare, deoarece complexele lanțului de transport de electroni, care pot genera radica li
superoxid sunt ocolite. Familia proteinelor decuplate (UCP) include trei proteine, UCP -1,
UCP -2, și UCP -3 și sunt toate canale de ioni de hidrogen sau transportatori. UCP – 1 este
implicată în termogeneza grăsimii brune, în timp ce UCP -2 și UCP -3 sunt i mportante pentru
menținerea homeostaziei și termogenezei într -o varietate de țesuturi, printre care țesutul
adipos alb și creier pentru UCP -2 și țesutul adipos brun, și musculatura scheletică pentru
UCP -3 [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. UCP -2 și UCP -3 au fost identificate ca inhibitori ai
generării SRO în mitocondrii [Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Familia UCP este de asemenea
importantă pentru atenuarea daunelor aduse de SRO secundar hiperglicemiei. Există studii
care au arătat că toți cei trei membri ai familiei UCP protejează celulele de generarea SRO
induse de hiperglicemie când proteinele sunt supraexprimate [Cashman C. R., și colab. 2015 ].
În stabilirea hiperglicemiei, expresia UCP -3 este, de fapt redusă. Astfel, lipsa proteinelor UCP
Partea teo retică
26
in vivo, poate facilita dezvoltarea complicațiilor diabetice. Această relație face ca expresia
UCP să devină o țintă terapeutică ispititoare, dar dezvoltarea de medicamente care să modifice
expresia proteinelor UCP trebuie sa se realizeze cu mare precauție, deoarece sup raexprimarea
UCP -2, de exemplu, reduce secreția de insulină, ceea ce ar putea agrava hiperglicemia
caracteristică diabetului [Cashman C. R., și colab. 2015 ].
Producția superoxidului poate fi un mecanism unificator care inițiază sau propagă,
multe dintre m ecanismele neuropatiei în diabetul zaharat. Elementele patogene menționate
mai sus (sorbitol, produse finale avansate de glicoliză, CPK) scad inhibarea superoxidului.
I. 1. 7. 6. Disfuncția reticulului endoplasmatic
Reticulul endoplasmatic (RE) este vuln erabil la diferite fenomene toxice, după cum
reiese din inducția răspunsului proteic. Inhibiția acestui organit celular în diabet nu este foarte
bine caracterizată, dar la administrarea de chimioterapice (ex: bortezomib) s -au observat
modificări în celulel e Schwann ale RE care duc la defecte de mielinizare și la expresia
crescută a citokinelor.
Deși majoritatea studiilor au analizat disfuncția mitocondriilor în neuropatia HIV -indusă,
reticulul endoplasmatic este de asemenea afectat de proteinele virale.
S-a demonstrat că proteina gp120 a învelișului viral HIV duce la eliberarea calciului din RE
prin legarea de receptorul chemokine și activarea cascadei semnalelor IP3, care duce la
creșterea rapidă a concentrației de calciu intracelular [Cashman C. R., și colab. 2015 ].
I. 1. 7. 7 . Semnalele intracelulare și inflamatorii
În diabet, pe lângă modificările neenzimatice ale biomoleculelor, produșii avansați de
glicare (AGE) funcționează ca și liganzi pentru două tipuri de receptori de suprafață. Primul
receptor descoperit, receptorul pentru AGE, RAGE, a fost identificat prin legarea selectivă a
albuminei glicozilate la suprafața macrofagelor șoarecilor după internalizarea AGE/RAGE
ceea ce duce la proliferarea macrofagelor dependent de GM -CSF (factorul de stimula re a
coloniei de granulocite/macrofage) [Vlassara H. și colab.,1985]. De când a fost identificat
RAGE s -a descoperit că acesta este sintetizat de o varietate de celule, inclusiv neuroni.
Vlassara și colab. au emis ipoteza conform căreia RAGE acționează pen tru a curăța din corp
proteinele modificate de către AGE [Vlassara H. și colab.,1985]. Interesant, receptorul AGE
are o izoformă solubilă care se găsește în mai multe țesuturi printre care și țesutul nervos, care
este un receptor “scavenger” pentru AGE [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Nivelul scăzut al
acestei izoforme este corelat cu un risc crescut de neuropatie periferică la pacienții cu diabet
Partea teo retică
27
zaharat de tip II. RAGE poate iniția și un răspuns antiinflamator prin eliberarea citokinelor
inclusiv a NF -Kb, o proteină care controlează transcripția ADN, producția de citokine și
supraviețuirea celulelor.
RAGE a fost identificat în celulele endoteliale și neuroni in vivo ceea ce sugerează că
un răspuns imun concomitent cu SRO poate fi inițiat de AGE în aceste țesuturi, astfel că apare
afectarea vasculară sau neuronală [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Inducerea citokinelor are ca și efect producerea SRO, astfel monocitele analizate de la
pacienții cu diabet zaharat de tip II prezintă concentrații mai mari de SRO, comparativ cu
grupul de control [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Astfel RAGE transformă s emnalul inflamator al AGE într -un răspuns inflamator care în timp
duce la o stare inflamatorie continuă, împiedicând astfel tratamentul.
În afară de RAGE s -au mai identificat încă 3 tipuri de receptori (AGE -R1, AGE -R2,
AGE -R3) care fac parte din complexul de receptori AGE.
Cashman C. R., și colab. au evidențiat up -reglarea complexului receptorilor AGE -R1/R2/R3
în prezența AGE cu cea mai evidentă inducție a receptorului AGE -R3.
AGE -R1 este un receptor stabil, în timp ce efectele AGE -R2 apar prin intermediul AGE -R3,
după o prealabilă fosforilare a tirozinei [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Datele referitoare la complexul receptorilor AGE sugerează ideea că legarea AGE duce la
inducerea dependent de IL -1 a creșterii IGF -1, în monocite, in vitro, legând eliber area
citokinelor de răspunsul AGE -R [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Mare parte din activitatea receptorilor AGE se desfășoară în celulele endoteliale, lucru
ce subliniază importanța afectării vasculare în dezvoltarea neuropatiei. Studiile moderne au
arătat o balanță delicată între efectele proinflamatoare și efectele de modelare tisulară ale
RAGE și cleareance -ul AGE din complexul AGE -R prin care legarea AGE facilitează
remodelarea țesuturilor și inflamația celulelor ducând la ocluzie vasculară și afecta re
neuronală sau axonală [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
PARP (poli(ADP -riboza) polimeraza) are un rol important în reglarea metabolismului prin
intermediul gliceraldehid fosfat dehidrogenazei (GAPDH) și a afectării SRO, dar este
responsabil și de regla rea semnalelor inflamatorii. S -a demonstrat că după expunerea la
anumiți factori inflamatori cum ar fi TNF -α sau LPS (lipopolizaharide), PARP crește
transcripția acestor factori și are ca și rezultat creșterea expresiei citokinelor și iNOS
(inductible nitr ic oxid synthase) [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Oxidul nitric poate iniția
afectarea tisulară el ca atare sau prin intermediul radicalilor liberi.
Partea teo retică
28
Oxidul nitric are atât rol de vasodilatator cât și de neurotransmițător, cu o activitate complexă
în ceea ce privește semnalizarea nervoasă; afectează, dar și repară țesuturile, ceea ce
sugerează contribuția la afectarea celulară, dar și protecția împotriva neuropatiei periferice
[Cashman C. R. și colab., 2015 ].
În stabilirea hiperglicemiei, intermediarii azot reactivi pot fi produși în interiorul
sistemului nervos ca rezultat al activării PARP secundară daunelor cauzate de ROS, în timp ce
fluxul de oxigen poate fi redus prin mecanisme cu deficiențe de vasodilatație [Cashman C. R.
și colab., 2015 ]. Împreună , creșterea iNOS și scăderea în eNOS sunt două lovituri spre
colapsul neuronilor și celulelor gliale.
În diabetul zaharat, în plus față de PARP și semnalele NOS, factorul de semnalizare
neurotrofic este, de asemenea, modificat. În timp ce toate cercetările de până acum s -au
concentrat asupra efectului hiperglicemiei asupra patologiei nervilor, lucrări recente au
sugerat ca insulina, sau lipsa acesteia, poate facilita, de asemenea, dezvoltarea complicațiilor
asociate cu diabetul de tip I [Cashman C. R. și co lab., 2015 ]. Diferitele proprietăți de
conducere nervoasă între diabetul de tip I și diabetul de tip II pot fi un rezultat al pierderii de
insulină și peptid C, care are loc în mod clasic în diabetul de tip I [Cashman C. R. și colab.,
2015 ]. Peptidul C es te derivat din același prohormon ca și insulina și se va pierde în același
timp cu aceasta, dar are efecte distincte și complementare, la acțiunea insulinei. Importanța
pierderii peptidului C și insulinei în dezvoltarea complicațiilor diabetului a fost dem onstrată
de experimentele recente care arată că animalele cu diabet zaharat au avut o capacitate redusă
de up – reglare a factorilor neurotrofici (IGF -1, receptorii IGF -1, p75, și Trk A), ca răspuns la
afectarea nervului, ceea ce duce la capacitatea de reg enerare redusă și scăderea densității
nervilor din fibre [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Această deficiență a fost în mare măsură
selectivă pentru diabetul de tip I, nu de tip II, ceea ce sugerează că deficiența de insulină și de
peptid C, și nu hipergli cemia, duce la axonopatie și scăderea densității fibrelor nervoase
[Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Importanța insulinei și a peptidului C în dezvoltarea
defectelor axonale în diabetul zaharat de tip I este demonstrată de experimentele în care
peptida C ex ogenă îmbunătățește deficitele de conducere, defectele de mielinizare, capacitatea
de regenerare, și numărul fibrelor nervoase.
Cercetările suplimentare au clarificat rolul protector al IGF 1( insulin -like growth
factor 1). Având în vedere o scădere a nivelului de insulină, așa cum apare în diabetul zaharat
de tip I, probabil nu este surprinzător faptul că expresia IGF este scăzută la pacienții cu diabet
zaharat de tip I, față de pacienții normoglicemici. Apreciat pentru activitatea sa anti –
Partea teo retică
29
apoptotică î n cancer și alte afectări, s -a descoperit recent că IGF -1 protejează neuronii
cornului dorsal de hiperglicemie și inducerea semnalelor apoptotice [ Cashman C. R. și colab.,
2015 ].
Alterarea semnalizării și creșterea inflamației este o componentă important ă a
neuropatiei periferice indusă de chimioterapice. În modelele animale de toxicitate indusă de
paclitaxel, ATF3, un marker al afectării neuronale [250], este up -reglat în neuronii DRG în
termen de o zi de la administrarea medicamentului, în timp ce în c elulele gliale crește expresia
markerilor de prejudiciu la aproape o săptămână după prima doză de medicament [195]. În
plus, markerii activării macrofagelor (CD68) și microgliilor (CD11b) cresc la o săptămână
după tratament. Aceste date arată o patologie î n evoluție prin care sunt lezați inițial neuronii
DRG, cu afectarea treptată a structurilor nervoase până la activarea celulelor inflamatorii
(macrofage, microglii), concomitent cu debutul simptomelor și o exprimare crescută a multor
citokine pro -inflamato rii. Activarea macrofagelor duce la creșterea degradării țesutului.
Astfel, agenții chimioterapeutici cresc inflamația în nervi și ganglioni, ceea ce poate duce apoi
la leziuni tisulare și deficite mai severe.
Semnalele inflamatorii reprezintă un mecanism important al neuropatiei HIV,
deoarece atât proteinele HIV cât și inflamația sistemică secundară infecției virale poate duce
la deteriorarea neuronilor și axonilor. Studiile recente au demonstrat că proteina gp120 induce
procese separate ale afectării în corpul neuronal față de axon [Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Într-o cultură compartimentată de neuroni DRG, proteina gp120 reduce lungimea axonală în
axon / celule Schwann și declanșează moartea celulelor din soma . Interesant, în absența
celulelor Sch wann, corpul neuronilor DRG a fost protejat de apoptoză, dar axonii erau încă
sensibili la aplicarea proteinei gp120, sugerând astfel căi diferite de prejudiciu în cele două
zone [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. S-a constatat că acest răspuns se datoreaz ă legării
selective a proteinei gp120 la receptorii chemokin de la nivelul axonilor care duc la activarea
caspazelor (proteaze cu rol în apoptoză) și prin urmare, duc la afectare și degenerare
[Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Angrenarea mecanismelor apopt ozice în soma sunt diferite
de mecanismele care au loc la nivelul axonilor, după cum sugerează dependența de celule
Schwann a apoptozei în corpul neuronal, ca răspuns la acțiunea proteinei gp120 [ Cashman C.
R. și colab., 2015 ].
În plus față de inflamația produsă de virusul HIV, studii recente au identificat creșterea
semnalelor inflamatorii și activarea mecanismelor apoptotice și în cazul medicamentelor
Partea teo retică
30
antiretrovirale . Astfel, în plus față de inflamația produsă de virus în sine, antiretroviralele pot
iniția, de asemenea, deteriorarea structurilor nervoase prin modularea răspunsului inflamator,
prin intermediul TNF și conectivității sinaptice prin BDNF (brain -derived neurotrophic factor)
[Cashman C. R. și colab., 2015 ].
Semnalizarea inflamatorie haotică e ste mecanismul patogenic primar al neuropatiei
VHC. Crioglobulinemia nu este necesară pentru dezvoltarea neuropatiei periferice, însă
schimbă paleta de simptome dintr -o neuropatie localizată la o tulburare mai generalizată care
afectează mai mulți nervi [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Crioglobulinemia precipită
neuropatia periferică; histologia nervului sural la un pacient cu crioglobulinemie a aratat
inflamație mică și medie perivasculară, cu unele vase complet obstruate și demielinizate
[Cashman C. R. și colab., 2015 ]. IgM și IgG sunt depuse pe vase mai mici, în timp ce
fibrinogenul s -a depus pe vasele mai mari [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Neuropatia
pacienților a fost accentuată de crioglobulinemie, prin care imunoglobulinele IgG se leagă de
mielină, ceea ce duce la un atac imun direct, precum și un atac al vaselor mici și mijlocii, ceea
ce duce la ocluzie vasculară și ischemie [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. În timp ce aceste
mecanisme explică neuropatia la pacienții cu VHC și cu crioglobulinemie, se estimează că 30 –
70% dintre pacienții cu neuropatie VHC nu prezintă crioglobulinemie [Cashman C. R. și
colab., 2015 ]. La acești pacienți un alt mecanism trebuie să fie responsabil pentru simptomele
lor.
I. 1. 7. 8 . Canalopatia
În cazul neuropatiei diabetice afectarea canalelor ionice este încă neclară. Însă aceste
defecte de canal sunt unele dintre disfuncțiile fundamentale în neuropatia indusă de
chimioterapice și sindromul Guillain –Barré.
În CIPN, toxicitatea canalelor este relevantă în special pentru compușii de platină și inhibitorii
de protează. Dintre chimioterapicele derivate de platină, oxaliplatina are cel mai mare efect
asupra canalelor ionice determinând două tipuri de neuropatie, una acută și una cronică
[Cashman C. R., și colab. 2015 ]. Până în prezent, a fost discutată neuropatia cronică
determinată de oxliplatină cu amorțeală și afectare funcțională. Cu toate acestea, neuropatia
acută se caracterizează prin hipersensibilitate la rece și parestezie tranzitorie, în general, care
nu necesită modificări ale dozei [ Bennett B. K. și colab., 2012 ]. Anomaliile acute ale nervilor,
neuronilor hipocampici și neuronilor DRG sunt observate in vitro, după doar 45 de minute de
expunere la oxaliplatină, unde curentul de sodiu crește în mod drastic pe ntru a produce
Partea teo retică
31
potențiale de acțiune mai mari, compensatorii, ca răspuns la depolarizare [ Bennett B. K. și
colab., 2012 ]. Cu toate acestea o creștere generală a curentului de sodiu nu explică
hipersensibilitatea la rece specifică în cazul neuropatiei perif erice indusă de oxaliplatină
[Bennett B. K. și colab., 2012 ].
Hipersensibilitatea la rece apare cel mai probabil din cauza sensibilității canalelor TRP
(Transient receptor potential channels ) declanșată de oxaliplatin, incluzând receptorul
capsaicină (TRPV1) și receptorii "de rece" (TRPA1 sau TRPM8) [Cashman C. R., și colab.,
2015 ]. În timp ce oxaliplatina nu modulează direct acești receptori, concentrația AMPciclic
crește rapid în asupra exp unerii la medicament, sugerând ideea că AMPciclic este un mesager
secundar la o cascadă de semnalizare inițiată de oxaliplatină, care conduce la modificarea
canalului TRP [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Aceste modificări au apărut la neuronii
sensibili l a rece [Cashman C. R., și colab., 2015 ]. Astfel, tratamentul cu oxaliplatină
determină o modificare globală a expresiei canalelor ionice, care conduce la un potențial de
membrană mai mare și, prin urmare, la o ardere mai accentuată în canalele TRP. În plu s, unele
modele experimentale au sugerat că reducerea curentului de potasiu în regiunile internodale
ale axonilor mielinizați ar putea duce la defectele fibrelor nervoase și la un răspuns central
puternic, după un stimul periferic mic [Cashman C. R., și co lab., 2015 ].
Astfel disfuncția canalelor ionice și modificările polarizării membranei par a fi un
mecanism important pentru dezvoltarea hiperexcitabilității și simptomelor acute de CIPN, în
special de către derivații de platină și inhibitorii de proteazom .
I. 1. 7. 9. Defectele de transport axonal
Diabetul afectează și sănătatea axonală prin modularea transportului axonal. În urmă
cu aproape 30 de ani, Medori și colab. au identificat încetinirea transportului axonal a
proteinelor neurofilamentului citoscheletului (subunitățile ușoare și medii), tubu lina și actina
într-un model animal de diabet zaharat de tip I, comparativ cu animalele sănătoase [Medori R.
și colab., 1985]. Autorii, de asemenea, au observat și creșterea numărului de axoni în
secțiunea proximală, dar scăderea lor în secțiune distală [Medori R. și colab., 1985]. Ei au
emis ipoteza conform căreia acest model poate fi un rezultat al acumulării reduse a
elementelor citoscheletului la nivel distal din cauza transportului deficitar [Medori R. și
colab., 1985]. Alte defecte ale proteinelor citoscheletului includ glicarea actinei în stabilirea
hiperglicemiei in vitro și in vivo, precum și expresia redusă a neurofilamentelor grele și
ușoare și α -tubulinei în ganglionii dorsali ai măduvei spinării a animalelor cu diabet zaharat de
tip I [Medor i R. și colab., 1985]. Glicarea actinei nu interferă cu capacitatea sa de a
Partea teo retică
32
polimeriza, în schimb tubulina glicozilată are o capacitate redusă de polimerizare [Medori R.
și colab., 1985]. Expresia și modificarea acestor proteine ale citoscheletului (acti na,
neurofilamentului, tubulina) interferă cu asamblarea citoscheletului, și, astfel, cu transportul
axonal [163]. RAGE interacționează cu actina prin intermediul mDia1(protein diaphanous
homolog 1), dar există lucrări recente care arată că încetinirea tr ansportului axonal la
animalele cu diabet zaharat este independentă de expresia RAGE [Cashman C. R., și colab.
2015 ]. În diabetul zaharat mecanismele exacte de transport axonal sunt încetinite, și astfel de
modificări pe scară largă pot afecta capacitatea celulei de a răspunde la stimuli, făcând -o mult
mai susceptibilă deteriorării și mai puțin eficientă în repararea celulară și regenerare
[Cashman C. R., și colab. 2015 ].
Defectele microtubulilor asociate cu dificultățile de transport reprezintă o compon entă
critică a neuropatiei periferice indusă de paclitaxel [Cashman C. R., și colab. 2015 ].
Experimentele în care neuronii au fost incubați cu concentrații ridicate de paclitaxel au
dovedit că acesta interferă cu transportul anterograd a HRP ( horseradish peroxidase)
[Cashman C. R., și colab. 2015 ].
Interesant, paclitaxelul se leagă de lumenul microtubulilor și, totuși, nu poate împiedica în
mod direct mișcarea motorului, dar microscopia electronică arată scăderea ratelor de
reticulare ale microtubulilor in vitro [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Alternativ, creșterea
densității microtubulilor și agregarea acestora pot împiedica mișcarea motorului.
O ipoteză alternativă a interferenței transportului în cazul neuropatiei periferice indusă
de paclitaxel este modificarea covalentă a tubulinei care interferă cu funcția motorie
[Cashman C. R. și colab., 2015 ]. La fel ca la polimerizarea microtubulilor, co mponentele
tubulinei care nu sunt la capătul alungit pot fi acetilate, glutamate și detirozinate pentru a
crește stabilitatea [ Gornstein E. și colab., 2014 ]. Investigații ale identității dendritelor /
axonilor au descoperit faptul ca detirosinarea tubuline i are rolul de a organiza distribuția și
mișcarea kinezinei, proteină motorie care se găsește în celulele eucariote, de -a lungul axonului
[Gornstein E. și colab., 2014 ]. Paclitaxelul îmbunătățește toate cele trei modificări post
translaționale, distrugând astfel polaritatea axon/soma/dendrite [ Gornstein E. și colab., 2014 ].
Cu toate acestea, rolul modificării posttranslaționale este complex, deoarece fiecare
modificare poate altera legarea motorului și motilitatea și diferite subtipuri motorii se pot lega
de diferite tubuline modificate preferențial [ Gornstein E. și colab., 2014 ]. Cu toate acestea,
întreruperea transportului poate duce la un transport anterograd deficitar al veziculelor și
organitelor, precum și la transportul retrograd al factorilor trofici [Gornstein E. și colab.,
Partea teo retică
33
2014]. Dinamica transportului poate fi de asemenea afectată la capătul axonului, unde
motoarele trebuie să se elibereze și reataseze de diferiti microtubuli. Surprinzător, s -a
demonstrat că paclitaxelul în doză mică facilitează re generarea, mai degrabă decât
degenerarea, la nivelul sistemului nervos central Autorii acestui studiu au sugerat initial că
paclitaxelul poate facilita regenerarea prin reducerea cicatrizării [Cashman C. R. și colab.,
2015 ]. O ipoteză suplimentară a fost propusă cu trei ani înainte de descoperirea beneficiului
regenerativ a paclitaxelului în doză mică. Cashman C. R. și colab. au sugerat că, din moment
ce paclitaxelul modifică polaritatea neuronului pentru a crea mai mulți axoni de la o singură
celulă, prob abil că paclitaxelul în doză scăzută poate fi de ajutor pentru a "converti un neuron
minor într -un axon în creștere", pentru a facilita regenerarea sistemului nervos central
[Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Prin urmare, dinamica stabilizării microtubulului trebuie să
fie echilibrată între stabil și instabil, polimer și monomer, astfel încât paclitaxelul fie să
provoace degenerare axonală prin întreruperea transportului axonal, fie regenerarea prin
stabilizarea neuronilor în creștere.
Defectele transportului axonal sunt observate de asemenea în neuropatia periferică
cauzată de cisplatină și bortezomib. Ca și în cazul paclitaxelului, într -un model de neuropatie
indusă de bortezomib, polimerizarea tubulinei este crescută în vivo și în vitro aproape de
concentra ția clinică adecvată a medicamentului [Cashman C. R. și colab., 2015 ]. Mecanismul
exact al stabilizării tubulinei de către bortezomib rămâne a fi elucidat. Pe lângă bortezomib și
paclitaxel, primele studii privind neurotoxicitatea cisplatinei, au arătat a fectarea anterogradă și
retrograde a transportului rapid în vitro, fără anormalități morfologice brute [Cashman C. R.
și colab., 2015 ].
I. 1. 8. Modalități de determinare a durerii la rozătoare
Testele de determinare a durerii la rozătoare se pot clasifica în teste de durere reflexivă
și teste de durere nereflexivă.
I. 1. 8. 1. Teste de durere reflexivă
Testele de durere reflexivă evaluează răspunsurile comportamentale după aplicarea de
frig, căldură, stimuli mecanici sau electrici. Aceste teste reflexive activează nociceptorii de la
locul de testare și declanșează răspunsuri motorii, localizate, stereotipe. Aceste răspunsuri
necesită un sistem motor intact și pot apărea în absența activării supr aspinale [Gregory N.S. și
colab., 2013 ]. Testele reflexive de durere imită cel mai bine studiile umane și răspunsurile la
Partea teo retică
34
stimulii nocivi (hiperalgezie), care este diferită de durerea ca răspuns la stimuli inofensivi
(alodinie) și durerea la repaus (dureri spontane) [Gregory N. S. și colab., 2013 ].
Testele reflexive pot fi aplicate la locul leziunii sau în afara lui. Modificări ale pragului
sau a răspunsului la stimulii nocivi la locul de prejudiciu poartă numele de hiperalgezie
primară și este bine reprezentată de modificările de semnalizare (sensib ilizare) ale căilor
aferente primare nociceptive [Gregory N. S. și colab., 2013 ].
Modificările pragului durerii sau sensibilitatea în afara leziunii, denumite hiperalgezie
secundară sau o sensibilitate sporită care persistă fără un prejudiciu periferic sun t datorate
sensibilizării neuronilor din măduva spinării. Pacienții cu durere cronică au adesea simptome
compatibile cu ambele zone primare și secundare ale hiperalgeziei, iar zona secundară de
multe ori tinde să se răspândească pentru mai multe regiuni di n afara locului original al
afectării [Graven -Nielsen T, și colab., 2010] . Deoarece mecanismele care stau la baza
hiperalgeziei primare și secundare sunt diferite, înțelegerea locului de testare a durerii este
importantă pentru interpretarea datelor și com pararea în întreaga literatură de specialitate
[Gregory N.S. și colab., 2013 ].
Testări termice
Una dintre cele mai vechi metode de testare termică este testul de retragere a cozii, în
cazul în care se aplică un stimul termic și se înregistrează latența de retragere a cozii.
Mișcarea bruscă a cozii este un reflex spinal care apare la animalele vertebrate, însă, cu toate
acestea, retragerea cozii este determinată de trunchiul cerebral și zonele corticale [Gregory N.
S. și colab., 2013 ].
Testul tail flick (F igura nr. I. 4 .)
Testul constă în determinarea sensibilității termice prin amplasarea cozii animalului la
nivelul unei surse de căldură; se urmărește momentul în care apare mișcarea bruscă a cozii,
atunci când animalul percepe senzația de durere. Testul diferă de testul hot plate prin faptul că
acest test se poate repeta de mai multe ori pe același animal, dacă există o peroiadă de odihnă
pentru animal de aproximativ 5 minute; testul se face înainte și după administrarea
medicamentelor analgezice.
Partea teo retică
35
Figur a nr. I. 4 – Testul tail flick.
Testul Hot plate (Figura nr. I. 5 .)
Acest test presupune determinarea sensibilității termice și constă în plasarea
animalului pe o placă încălzită cu o sursă încălzită, la temperatură constantă; evaluarea durerii
se face pr in cronometrarea timpului scurs de la plasarea animalului pe placă până la apariția
comportamentului asociat cu durerea (linsul membrelor, scuturarea lor sau chiar sărituri de pe
aparat). Se crede că alegerea labei care va fi ridicată pentru a evita placa fierbinte necesită
structuri supraspinale, indicând faptul că testul cu placa fierbinte trece dincolo de reflexe
nocifensive și necesită integrarea în structurile superioare [Gregory N.S. și colab., 2013 ].
Figura nr. I. 5 – Testul Hot plate.
Partea teo retică
36
Testul plan tar (Hargreaves) (Figura nr. I. 6 .)
Testul presupune evaluarea sensibilității la stimuli termici și constă în plasarea
animalelor de experiență într -o cușcă plasată deasupra unui sistem care emite un fascicul IR
pe suprafața plantară a membrului posterior drept sau stâng; se urmărește momentul în care
animalul retrage brusc laba sau apariția unui comportament asociat cu durerea. Testul
Hargreaves prezintă un avantaj asupra testării hot plate, în unele modele de durere, deoarece,
în cadrul aceluiași animal s e poate testa o labă, iar alta să ramană de control [ Gregory N. S. și
colab., 2013 ].
Figura nr. I. 6 – Testul plantar.
Testări mecanice
Metodele care se folosesc pentru testarea sensibilității mecanice sunt frecvent utilizate
pentru a măsura alodinia și hiperalgezia.
Testul von Frey ( Figura nr. I. 7 .)
Deși a fost utilizat inițial pentru a testa sensibilitatea mecanică la om, testul von Frey
este frecvent utilizat la rozătoare [Gregory N. S. și colab., 2013 ]. Acest test presupune
determinarea sensibili tății mecanice și constă în aplicarea unei presiuni progresiv crescătoare
pe fața plantară a membrelor posterioare ale rozătoarelor; se urmărește momentul în care
animalul retrage laba brusc sau apariția comportamentului asociat cu durerea. Filamentul Von
Frey măsoară hiperalgezia cutanată sau alodinia și este astfel cel mai util dispozitiv pentru
imitarea condițiilor clinice de sensibilitate cutanată, cum ar fi durerea neuropatică, durerea
Partea teo retică
37
post-operatorie, inflamație, sau chiar osteoartrita [Gregory N.S. ș i colab., 2013 ]. Au fost
dezvoltate și alte sisteme suplimentare de aplicare a presiunii pentru a măsura răspunsurile
durerii mecanice. Utilizarea pârghiilor mecanice aplicate unui mușchi, articulații sau labe se
face cu un dolorimetru, un forceps calibrat sau analgeziometru Randall -Selitto [Gregory N. S.
și colab., 2013 ]. În toate aceste teste, ca punct final se folosește retragerea membrului sau
vocalizarea durerii.
Figura nr. I. 7 – Testul von Frey.
În general, măsurarea comportamentului la durere reflexivă a fost util pentru studierea
mecanismelor care se asociază cu alodinia și hiperalgezia [Gregory N. S. și colab., 2013 ].
I. 1. 8. 2. Teste de durere nereflexivă
Comportamentul de durere spontană
Una dintre cele mai comune măsuri ale comportamentului durerii spontane este
cuantificarea ridicării labei și linsul acesteia după injectarea unui compus inflamator, cum ar fi
formaldehida diluată [ Gregory N. S. și colab., 2013 ].
Testul orofacial/ plantar la formalină
Testul constă în injectarea unei doze de formalină la nivel orofacial (în buză) sau
lombar (în labă) și se determină timpul în care animalul prezintă comportamentul asociat
durerii: scărpinarea și spălarea buzei respectiv spălarea și scuturarea membrului i njectat.
Acest test are două etape: etapă acută (6 minute pentru testul orofacial respectiv 10 minte
pentru testul plantar) și etapă tardivă (apare la 15 minute după injectare) care corespunde
Partea teo retică
38
durerii declanșate de procesul inflamator. Testul la formalină este un echivalent al durerii
inflamatorii.
Cuantificarea acestor comportamente spontane a fost realizată și după aplicarea altor
substanțe precum capsaicina și uleiului de muștar [ Nicholas S. Gregory și colab., 2013 ]. În
mod similar, cuantificarea comport amentelor de durere se poate face și după injectarea
intraperitoneală a unor substanțe care vor determina durere, astfel cuantificându -se durerea
viscerală.
Preferința pentru analgezice poate fi investigată folosind testarea în care se evaluează
preferința de plasare a animalului (CPP, conditioned place preference). Inițial animalele sunt
plasate într -o cutie CPP cu 3 compartimente care constă într -o cameră mediană neutră și
camerele de pe ambele laterale care sunt distincte, cu diferențe vizuale, de text ură și cu indici
olfactivi diferiți. Apoi, la administrarea substanțelor analgezice, animalele sunt plasate din
nou în cutie și astfel se poate face o asociere între comportamentul animalului și
compartimentul în care se plasează.
Evitarea stimulilor durer oși
Măsurile care permit animalelor să evite stimulii dureroși sunt utile deoarece ele pot fi
folosite pentru a testa componenta neplăcută a durerii [Gregory N. S. și colab., 2013 ].
Testul de evacuare termică oferă o oportunitate pentru rozătoare pentru a indica
preferința pentru a scăpa de stimuli termici. Aparatul este construit dintr -o cutie cu două
camere unde temperatura din fiecare cameră poate fi manipulată; se înregistrează locul în care
animalul se retrage sau latența. Acest test este diferit de t estul hot plate, în care animalele stau
într-o încăpere,la o temperatură unică, de care nu pot scăpa.
Evitarea unui spațiu (CPA, Conditioned place avoidance ) este similară cu CPP, dar la
a doua introducere în cutie, animalele sunt injectate cu o substanță toxică (cum ar fi
formalina) [Gregory N.S. și colab., 2013 ]. În următoarea zi, animalul se introduce din nou în
cutie și se urmărește amplasamentul lui; acesta se plasează în camera pe care o asociază cu
absența stimulilor dureroși [Gregory N.S. și colab., 2013 ]. Din punct de vedere clinic,
persoanele cu dureri, în special cronice, evită stimulii care provoacă durere.
Există posibilitatea ca, în cazul testărilor CPP și CPA, să apară un comportament de
acomodare al animalului cu încăperile în care este plasa t și implicit apariția erorilor.
Paradigma evitării locului de evadare (PEAP, the place escape avoidance paradigm )
este utilă în testele de durere inflamatorie sau neuropată la rozătoare. După plasarea într -o
cutie cu două compartimente, rozătoarele sunt s timulate în mod repetat, cu un stimul nociv
Partea teo retică
39
(asemănător cu dispoitivul von Frey); în una din încăperi se stimulează dureros un membru,
iar în cealaltă încăpere, celălalt membru, iar animalele indică neplăcerea și durerea prin
trecerea către cealaltă încăpe re [Gregory N. S. și colab., 2013 ].
I. 1. 9. Tratamentul durerii neuropate
Tratamentul durerii neuropate se face ținând cont de eficacitatea substanțelor
administrate, de toleranța pacienților la efectele adverse, de durata efectului analgezic, dar și
de costul și accesul la tratament [Abrahams M. J., 2007]. Managmentul durerii neuropate, în
special a celei cu origine centrală rămâne o provocare. Acest lucru se poate datora și
înțelegerii inadecvate a mecanismelor implicate în etiologia bolii, dar și lipsei de tratamente
eficiente [Erichsen H. K. și colab., 2005] .
În general, pentru a maximiza complianța pacienților, medicamentele antineuropate
trebuie administrate la început într -o doză mică pentru a reduce cât mai mult posibil efectele
adverse inițiale iar apoi, doza se crește lent [Abrahams M. J., 2007]. Doza inițială poate fi
crescută la pacienții care au mai administrat și alte tratamente medicamentoase analgezice în
trecut și la cei care tolerează bine medicamentul inițial [Abrahams M. J., 2007]. La pacienții
care prezintă reacții adverse mai severe, este necesar să se continue administrarea
medicamentelor într -o doză subterapeutică, cu dezavantajul că efectul așteptat poate întârzia
să apară.
Căile de tratament în cazul durerilor neuropate s unt ilustrat e în Figura nr. I. 8 .
Partea teo retică
40
Figura nr. I. 8 – Căile de tratament în cazul pacienților cu dureri cronice neuropate [preluat și
adaptat după Abrahams M. J., 2007]
Principalele medicamente folosite în tratamentul neuropatiei periferice se regăsesc în
Tabelul nr. I. 3 . Această abordare poate fi utilizată ca un ghid pentru tratament, dar nu se
potrivește tuturor pacienților. Abordarea se bazează pe dovezi clinice de eficacitate, însă ia în
considerare și efectele adverse și tolerabilitatea medicamentelor [Abrahams M. J., 2007].
Partea teo retică
41
Tabelul nr. I. 3 – Principalele medicamente folosite în tratamentul neuropatiei periferice.
Prioritate Clasa terapeutică DCI Mecanism de acțiune
Tratament
de primă
intenție
Antidepresive Amitriptilina Inhibă recaptarea 5 -HT și NA
Nortriptilina Inhibă recaptarea NA
Lofepramina Inhibă recaptarea 5 -HT și NA
Anticonvulsivante Gabapentina Inhibă canalele de calciu
Pregabalina Inhibă canalele de calciu
Opioide Tramadol Agonist al receptorilor µ; inhibă
captarea NA și 5-HT
Buprenorfina administrată
transdermic (<20µg/h) Agonist parțial al receptorilor µ
Tratament
de linia a
doua
Antidepresive Trazodona Antagonist 5 -HT 2
Venlafaxina Inhibă recaptarea 5 -HT și NA
Duloxetina Inhibă recaptarea 5 -HT și NA
Mirtazapina Antagonist α 2 presinaptic
Bupropiona Inhibă recaptarea NA și DA
Anticonvulsivante Carbamazepina Blocant al canalelor de sodiu
Oxcarbazepina Blocant al canalelor de sodiu
Valproat de sodiu Inhibitor al transmisiei GABA
Topiramat Agonist GABA
Lamotrigina Blocant al canalelor de sodiu;
inhibitor al eliberării
glutamatului
Clonazepam Agonist GABA
Opioide Morfina Agonist al receptorilor µ
Oxicodona Agonist al receptorilor µ
Buprenorfina administrată
transdermic (>20µg/h) Agonist parțial al receptorilor µ
Fentanil administrat
transdermic Agonist al receptorilor µ
Metadona Agonist al receptorilor µ;
antagonist al receptorilor NMDA
Antiaritmice Lidocaina administrată
transdermic Blocant al canalelor de sodiu
Agoniști ai
receptorilor
adrenergici Clonidina Agonist al receptorilor α 2 centrali
Capsacinoide Capsaicina Agonist al receptorului vaniloid
VR1
Canabinoide THC/ canabidiol Agoniști ai recetorilor CB 1/CB 2
Miorelaxante Baclofen
Tizanidina Agonist GABA B
Agonist al receptorilor α 2 centrali
Tratament
de linia a
treia Antagoniști
NMDA Ketamina Antagonist al receptorilor
NMDA
Antiaritmice Lidocaina administrată iv Blocant al canalelor de sodiu
Mexiletina Blocant al canalelor de sodiu
Flecainida Blocant al canalelor de sodiu
Conotoxine Ziconotida administrată
intratecal Inhibă canalele de calciu de tip N
Partea teo retică
42
Antidepresivele se folosesc în tratamentul durerii neuropate de peste 40 de ani și
prezintă un efect analgezic independent de acțiunea antidepresivă, care apare mai târziu și la
doze mai mari [Abrahams M. J., 2007].
Efectul antineuropatic se datorează inhibării recaptării noradrenalinei și serotoninei;
antidepresivele ISRS sunt ineficiente în tratamentu l durerilor neuropate.
Anticonvulsivantele prezintă acțiune analgezică, utilă în tratamentul durerilor neuropate prin
inhibarea canalelor de sodiu și inhibarea eliberării neurotransmițătorilor excitatori.
Opiodele sunt printre cele mai puternice analgezic e utilizate în tratamentul durerii, însă
terapia cu aceste analgezice poate fi descurajată de apariția efectelor adverse, a fenomenului
de dependență și a toleranței. În unele cazuri, această clasă de medicamente poate face
diferenț a dintre durerea suporta bilă și cea de nesuportat [Moulin D. E., 2007 ]. Numeroase
studii realizate pe animale de experiență arată că analgezicele opioide sunt eficiente în cazul
durerilor neuropate, însă există și inconsecvențe [Erichsen H. K. și colab.,2005] . În prezent
există tot mai puține dovezi care să susțină folosirea opiodelor în tratamentul durerilor
neuropate; de fapt, în mod paradoxal, după administrarea opioidelor la pacienții cu leziuni ale
măduvei spinării, s -a raportat apariția durerii neuopate [Erichsen H. K. și c olab.,2005] . În
cazul șobolanilor cu leziuni ale măduvei spinării și ligaturarea nervului spinal, Bian și colab.
au demonstrat că administrarea sistemică a morfinei atenuează alodinia și hiperalgezia, pe
când administrarea intratecală de morfină este apar ent ineficientă. Însă, potența
antinociceptivă a morfinei aplicată intratecal este superioară lotului martor [Bian D. și
colab.,1995 ].
Tipul durerii neuropate împreună cu calea de administrare a opioidului au o influență
importantă asupra rezultatului t erapeutic obținut .
Terapia non -farmacologică a durerii neuropatice
În prezent sunt descrise unele metode non -farmacologice de tratament al durerii
neuropatice.
În unele forme de durere neuropată se poate apela la stimularea electrică nervoasă transcutană
(TENS) [Roman Filip C., 2008 ]. Un alt tip de tratament non -farmacologic este tehnica Craig –
PENS (percutaneous neural stimulation). Aceasta este o tehnică de ele ctroacupunctură
eficientă în neuropatia diabetică, postherpetică și sciatică [Jay G. și colab., 2014].
Există și alte metode de stimulare electrică nervoasă care sunt în fază experimentală, respectiv
stimularea neuronală electromagnetică [Roman Filip C., 2008 ]. În cazul pacienților cu durere
neuropată care nu răspund la medicația clasică, se poate apela la implantarea de
Partea teo retică
43
neuromodulatori sau stimulatori la nivel spinal sau a nervilor periferici [Roman Filip C.,
2008 ]
I. 2. Gabapentin
Figura nr. I. 9 – Structura gabapentinei .
Gabapentina este un aminoacid non -endogen, analog al neurotransmițătorului GABA folosit
ca și anticonvulsivant încă din anul 1994, folosit și ca analgezic.
I. 2. 1. Farmacocinetică
absorbția gabapentinei este mediată de către un t ransportor de capacitate joasă, nutritiv
(un transportor de aminoacizi de tip L), situat într -o zonă îngustă a intestinului subțire.
Gradul de absorbție a gabapentinei într -un individ este o funcție a timpului de tranzit
al medicamentului prin intestinul s ubțire și nivelul de exprimare al transportorilor de
gabapentin; absorbția sa este nelineară și doză -dependentă la doze foarte mari;
biodisponibilitatea orală este aproximativ 50% și scade cu creșterea dozei;
timpul de înjumătățire este relativ scurt (5 -8 ore); de obicei se administrează de 2 -3 ori
pe zi;
nu se leagă de proteinele plasmatice;
nu se metabolizează hepatic;
trece în laptele femeilor care alăptează;
se elimină ca atare, la nivel renal, după o cinetică lineară;
I. 2. 2. Farmacodinamică
Gabapentina este un medicament anticonvulsivant, care s -a dovedit a fi eficient și în
durerea neuropată. Aceasta este înrudită structural cu neurotransmițătorul GABA (acidul
gama -aminobutiric), având un mecanism de acțiune diferit de cel al altor substanțe care
Partea teo retică
44
interacționează cu sinapsele GABA, inclusiv barbituricele, valproatul, benzodiazepinele,
agoniștii GABA, inhibitorii recaptării GABA, promedicamentele GABA [RCP Gabapentin
Terapia, www.anm.ro ]. Studii recente au comp arat eficacitatea gabapentinei cu cea a
antidepresivelor triciclice (amitriptilina) în tratamentul neuropatiei periferice, iar rezultatele
sunt asemănătoare, cu avantajul că gabapentina prezintă un profil farmacotoxicologic mai
sigur [Jay G. și colab., 201 4].
Mecanismul de acțiune al gabapentinei presupune legarea de subunitatea α2δ a
canalelor de calciu voltaj dependente presinaptice, efectul fiind scăderea eliberării de
neurotransmițători și implicit apariția efectului analgezic.
Studiile cu gabapentină radiomarcată in vitro au evidențiat un nou loc de legare în
țesuturile creierului, la șobolani, inclusiv în hipocamp și neocortex, care pot fi legate de
activitatea anticonvulsivantă și analgezică a gabapentinei, dar și a derivaților ei. [RCP
Gabapentina Terapia, www.anm.ro ].
Gabapentina nu se leagă de alți receptori pentru neurotransmițători, inclusiv receptorii
prntru benzodiazepină, GABAA, GABAB, N-metil -D-aspartat, glicină sau glutamat. [RCP
Gabapenti na Terapia, www.anm.ro ].
Gabapentina nu interacționează cu canalele de sodiu in vitro și, astfel, se diferențiază
de alte anticonvulsivante precum carbamazepina sau fenitoina [RCP Gabapentin Terapia,
www.anm.ro]. Gabapenti na reduce ușor eliberarea de neurotransmițători monoaminici in
vitro; administrarea gabapentinei la rozătoare crește turnoverul GABA în diferite regiuni ale
creierului, asemănător cu valproatul de sodiu, însă în alte regiuni ale creierului[RCP
Gabapentin T erapia, www.anm.ro ]. Gabapentina poate pătrunde cu ușurință în creierul
animalelor și poate preveni crizele provocate de electroșoc maximal sau de convulsivante
chimice. [RCP Gabapentina Terapia, www.anm.ro ].
Datele preclinice și clinice au arătat că gabapentina poate fi folosită cu efecte benefice
în tratamentul durerii postoperatorii, însă nu a fost stabilită cu exactitate doza la care efectul
analgezic este maxim [Papathanasiou T. și colab., 2016].
În cazul rozătoarelor, Camara C. și colab. au arătat că gabapentina are efecte benefice
în sensul reducerii comportamentului asociat durerii neuropate indusă prin constricția cronică
a nervului sciatic; comportamentul as ociat durerii neuropate este reprezentat de zgâriat și
mușcat [Camara C. și colab., 2015]. S -a observat reducerea acestora, însă nu într -o manieră
dependentă de doză; cele mai bune rezultate s -au raportat la doze de 30 mg/kg [Camara C. și
Partea teo retică
45
colab., 2015]. A celași studiu arată că, sub tratament cu gabapentină se modifică și morfologia
nervului afectat; o secțiune prin nervul afectat arată o densitate mai mare de pături de mielină,
care sunt și mai groase; printre ovoidele de mielină sunt observate și fibre re generate [Camara
C., 2015].
I. 2. 3. Gabapentin enacarbil
Figura nr. I. 10 – Structura gabapentin -enacarbilului .
Un prodrog al gabapentinei este gabapentin -enacarbil; acesta este un medicament cu
eliberare prelungită, care comparativ cu gabapentina are a vantajul unei administrări mai rare,
deci a unei complianțe mai mari. Acest prodrog este proiectat pentru a fi absorbit prin
mecanisme de transport de mare capacitate localizate la nivelul tractului gastrointestinal în
intestinul subțire și gros [ Zhang L. și colab, 2015]; se metabolizează la gabapentină prin
intermediul unor esteraze nespecifice, apoi se elimină renal netransformat, cu un timp de
înjumătățire de 5 -6 ore [ Zhang L. și colab, 2013]. La pacienții cu un clearance al creatininei
normal, clearan ceul gabapentinului după administrarea de Gen este similar cu cel observat
după administrarea de gabapentină [Lal R. și colab, 2012].
Zhang L. și colab. au cercetat acțiunea analgezică a gabapentin -enacarbilului în cazul
pacienților cu nevralgie postherpe tică; acesta conduce la ameliorarea considerabilă a durerii,
cu doze de 1200 mg până la 3.600 mg și este în general bine tolerat și eficace. Cel mai bun
raport eficacitate/efecte adverse a fost observat la doza de 1200 mg, iar cu creșterea dozei se
observă creșterea riscului de apariție a efectelor adverse, dar nu și a eficacității [Zhang L. și
colab, 2013] . Administrarea de gabapentin enacarbil este eficientă în sensul atenuării durerilor
și îmbunătățirii calității somnului, la administrarea a două doze d e medicament/ zi [Zhang L.
și colab, 2013] .
Chao C. și colab. au realizat un studiu în care s -a analizat asocierea a 600 mg
gabapentină enacarbil cu 60 mg morfină, în cazul pacienților cu nevralgie postherpetică;
mecanismele de acțiune diferite ale celor două substanțe cresc posibilitatea ca administrate
Partea teo retică
46
împreună să crească eficacitatea lor și să scadă efectele adverse ale fiecărui medicament prin
reducerea dozelor [Chen C. și colab., 2015]. Un dezavantaj al acestei asocieri de medicamente
este potențarea efectelor adverse comune celor două subsțanțe: somnolența și amețeala. Un alt
dezavantaj observat este acela că, în cazul acestei combinații frecvența de apariție a efectelor
adverse este mai mare. În ceea ce privește interacțiunile dintre gabapentina enac arbil și
morfină s -a observat că timpul de expunere al gabapentinei este mai mare, datorită efectului
morfinei de a încetini motilitatea intestinală; alte interacțiuni farmacocinetice nu au fost
observate [Chen C. și colab., 2015].
Din punct de vedere far macodinamic și farmacotoxicologic studiul citat a demonstrat
că au fost raportate dureri de cap, oboseală, amețeală, somnolență. Senzația de greață, ca și
efect secundar la tratamentul administrat pacienților supuși studiului a fost raportată în cazul
administrării de morfină, dar nu și în cazul prodrogului gabapentinei; în cazul asocierii
morfinei cu prodrogul gabapentinei nu s -a observat apariția senzația de greață suplimentară
[Chen C. și colab., 2015]. Atât după administrarea fiecărui medicament separ at, cât și în cazul
asocierii, durata somnolenței pacienților a fost mai mare, iar amețeala a fost mai accentuată în
cazul administrării combinației comparativ cu administrarea celor două substanțe separat
[Chen C. și colab., 2015].
În cazul administrări i prodrogului gabapentinei și a morfinei, nu s -au raportat ideație sau
comportament suicidal [Chen C. și colab., 2015].
I. 2. 4. Indicații
epilepsie:
o convulsii generalizate tonico -clonice;
o convulsii parțiale;
durere neuropată;
I. 2. 5. Farmacotoxicologie
Gabapentina este în general bine tolerat chiar și de pacienții vârstnici, avand un profil
farmacotoxicologic mai sigur decât antidepresivele [Jay G. și colab., 2014].
Prezină reacții adverse precum:
somnolență;
amețelă;
Partea teo retică
47
infecții;
tulburări ale sistemului imunitar;
leucopenie;
tulburări psihice: confuzie, ostilitate, comportament suicidal;
tulburări oculare;
tulburări acustice și vestibulare;
tulburări vasculare: HTA, vasodilatație;
tulburări respiratorii;
tulburări gastrointestinale: greață, vărsături, flatulență, constipație;
tulburări hepatobiliare: hepatită, icter;
afecțiuni cutanate: acnee, prurit, erupții;
tulburări musculare și scheletice: mialgii, contracții musculare, dureri articulare;
tulburări ale aparatului genital și al sânilor;
tulburări renale [RCP Gabapentina Terapia, www.anm.ro ].
I. 2. 6. Supradozaj
Viața pacienților nu este pusă în pericol, nici măcar cazul supradozelor de gabapentină
de 49 g [RCP Gabapentina Terapia, www.anm.ro ]. Semnele toxicității acute la rozătoare au
inclus dificultăți de respirație, ataxie, hipoactivitate sau excitație, dar nu a fost identificată o
doză orală letală de gabapentină; acestora le -au fost administrate doze de până la 8000 mg /kg
[RCP Gabapentina Terapia, www.anm.ro ]. Supradozarea cu gabapentină include simptome ca
somnolență, amețelă, vedere dublă, letargie, vorbire neclară și diaree ușoară, dar toți pacienții
s-au recuperat complet prin insti tuirea tratamentului de susținere [RCP Gabapentina Terapia,
www.anm.ro ]. Supradozele de gabapentină, asociate cu alte substanțe deprimante, precum
alcoolul pot precipita coma.
I. 2. 7. Interacțiuni
Interacțiunile gabapenti nei cu alte medicamente sunt relativ puține:
antiacidele pe bază de magneziu și aluminiu scad biodisponibilitatea gabapentinei;
cimetidina duce la o scădere ușoară în excreția renală a gabapentinei; la fel ca și în
cazul gabapentinei, clearance -ul gabape ntinei enacarbil scade cu aproximativ 20%, în
cazul asocierii gabapentin enacarbil -cimetidină [Lal R. și colab,2012].
probenecidul nu influențează excreția renală a gabapentinei;
Partea teo retică
48
contraceptivele orale care conțin etinilestradiol nu influențează farmacocine tica a
niciuneia dintre substanțe;
nu există interacțiuni între gabapentină și alte medicamente antiepileptice [RCP
Gabapentina Terapia, www.anm.ro ].
I. 2. 8. Asocierea gabapentin – analgezic opioid
Studiile preclinice pe șobolani demonstrează efectele benefice ale asocierii morfină –
gabapentină în modele de durere acută și neuropată, datorită efectelor sinergice ale acestei
asocieri. Ipoteza a fost întărită și de studiile clinice realizate pe această asociere, care
demostrează că gabapentina potențează efectul antinociceptiv al morfinei și de asemenea,
scade consumul acesteia [Papathanasiou T. și colab., 2016].
Papathanasiou T. și colab. au investigat efectul analgezic al administării de
gabapentină, morfină și asocierii ac estora, în cazul durerii postoperatorii la nivel plantar, pe
șobolani, prin testul von Frey. Rezultatele studiului a arătat că în cazul gabapentinei și
morfinei administrate separat, subcutanat, efectul analgezic este dependent de doză, iar calea
de admini strare și momentul administrării influențează efectul analgezic al gabapentinei, în
cazul durerii postoperatorii. Astfel, la administrare intraperitoneală, postoperator, efectul
analgezic este dependent de doză, iar în cazul administrării intratecale, post operator și
administrării subcutanate, preoperator, eficacitatea gabapentinei este mai mare [Papathanasiou
T. și colab., 2016].
Administrarea asocierii morfină -gabapentină a dus la prelungirea duratei efectului
analgezic, comparativ cu fiecare substanță î n parte [Papathanasiou T. și colab., 2016].
I. 2. 9. Gabapentina în sindromul picioarelor neliniștite
Sindromul picioarelor neliniștite este o afecțiune neurologică senzitivo -motorie
caracterizată prin nevoia de a mișca picioarele și este de obicei, însoți tă sau provocată de
senzații neplăcute; simptomele se agravează seara / noaptea și în timpul odihnei, iar scutirea
temporară a acestor senzații prin apare prin mișcarea picioarelor. Acest sindrom afectează mai
frecvent femeile decât bărbații și este mai fr ecvent în Europa de Nord, America de Nord
comparativ cu Asia, Africa sau Europa de Sud [Lee D. O. și colab., 2015].
Gabapentin -enacarbil a fost aprobat pentru tratamentul sindromului picioarelor
neliniștite, la doze de 600 -1200 mg, care corespund la 312 -625 mg gabapentin eliberat [Lal R.
Partea teo retică
49
și colab,2012]. Alte tratamente aprobate de FDA includ agoniștii de dopamină, ropinirol,
rotigotină, și pramipexol [Lee D. O. și colab., 2015].
În studiul realizat de Lee D. O. și colab. s -a observat că gabapentin enacarbi l, în doze
de 600 mg sau 1200 mg, administrat o dată pe zi a redus semnificativ simptomele pacienților
afectați de sindromul picioarelor neliniștite și consecințele acestor simptome, cu efecte de
îmbunătățire a calității somnului și a dispoziției, dar și c u efecte averse precum somnolența și
amețeala [Lee D. O. și colab., 2015].
I. 2. 10. Gabapentina în porfiria acută intermitentă
Porfiriile sunt boli metabolice ereditare, care se produc din cauza unui deficit parțial al
enzimelor implicate în biosinteza hemului, și care au ca și consecință directă producția în
exces a unor compuși intermediari numiți porfirine [ www.revistachirurgia.ro ]. În funcție de
forma clinică se clasifică în porfirii acute, porfirii cutanate și forme mixte
[www.revistachirurgia.ro ].
Semnele clinice ale porfiriei acute intermitente sunt: durerea abdominală severă, urină
închisă la culoare și neuropatiile periferice, iar un element comun la pacienții cu această
afecțiune este durerea, sugerând astfel implicarea fibrelor mielinizate Aδ ș i a fibrelor C [Lin
T. C. și colab., 2013]. Pragul de percepție al durerii este direct corelat cu stimularea directă a
fibrelor nervoase mielinizate din piele [Lin T. C. și colab., 2013].
Mecanismele probabile prin care apare neuropatia periferică din por firia acută
intermitentă sunt reprezentate de efectul dăunător al radicalilor liberi, acidului aminolevulinic
sau deficienței hemului în țesutulul nervos [Lin T. C. și colab., 2013].
Tratamentul acestei afecțiuni este reprezentat de morfină și codeină, îns ă pacienții
dezvoltă toleranță la aceste substanțe, iar durerea neuropată nu poate fi ținută sub control [Lin
T. C. și colab., 2013].
Conform studiului realizat de Lin T. C. și colab., gabapentina este eficientă în
tratamentul crizelor din porfiria acută i ntermintentă și nu precipită crizele deoarece nu induce
citocromul P450; de asemenea studiul citat sugerează ideea că implicarea receptorilor centrali
ai durerii în mecanismul de acțiune al gabapentinei este mai mare decât a receptorilor
periferici ai dure rii [Lin T. C. și colab., 2013].
Partea teo retică
50
I. 3. Codeina
Figura nr. I. 11 – Structura chimică a codeinei.
Codeina este un analgezic morfinomimetic natural, cu acțiune asemănătoare morfinei,
dar mai puțin potent decât aceasta; și din punct de vedere structural, codeina este
asemănătoare morfinei, având în plus o grupare metoxi în poziția 3. Dependența de opioide se
cunoaște din secolul XVII, în Marea Britanie, când se administra pe cale orală, sub formă de
tinctură; dependența a căpătat anumite semne distinctive în următorii 200 de ani, iar situația s –
a schimbat atunci când s -au inventat seringa hipodermică și acul, în mijlocul secolului XIX, și
dependența de opioide a început să capete o semnificație mai sinistră.
I. 3. 1. Farmacocinetică
Absorbție orală bună, s uperioară morfinei;
Efectul de prim pasaj hepatic este mai redus comparativ cu alte analgezice
morfinomimetice;
Timp de înjumătățire 2 -4 ore;
Difuzează prin bariera hematoencefalică, având lipofilie ridicată;
Trece în laptele matern; s -au raportat cazuri de decese ale copiilor alăptați de către
mame aflate sub tratament cu codeină. Excreția morfinei rezulatată din codeină variază
[Frost J. și colab., 2016]. Efectul medicamentului matern la copilul alăptat depinde de:
concentrația plasm atică maternă; transferul din plasma maternă în lapte; volumul de
lapte ingerat, absorbția din intestinul copilului și farmacocinetica și farmacodinamica
Partea teo retică
51
sugarului. Metaboliții care trec în lapte sunt instabili, β -glucuronidaza, care este
prezentă în lapte le uman, 19 hidrolizează morfina -3-glucuronid și morfina -6-
glucuronid [Frost J. și colab., 2016].
Difuzează prin placentă, cu apariția reacțiilor adverse și la făt;
La doze mari, se poate stoca în țesutul adipos;
Metaboliții săi se elimină la nivel urin ar și biliar;
Biotransformarea codeinei ingerate are loc la nivel microzomal hepatic și poate urma una
din cele 3 căi:
50-70% este glucuronoconjugată la codeină -6-glucuronid (C6G) [Frost J. și
colab., 2016].
10-15% este N -demetilat la norcodeină prin izoe nzimele citocromului P450
3A4 (CYP3A4); norcodeina, în continuare poate fi glucuronoconjugată la
norcodeine -6-glucuronidă (N6G) sau O -demetilată la normorfină (o mică
parte) [Frost J. și colab., 2016].
0-15% este O -demetilată la morfină de izoenzima CYP2 D6, iar aceasta în
continuare este glucuronidată la metabolitul inactiv morfină – 3-glucuronid
(M3G, aproximativ 60%) și metabolitul activ morfină -6-glucuronid (M6G, 5 –
10%) [Frost J. și colab., 2016]. Având în vedere efectele lor opuse, factorii care
influențează echilibrul în formarea celor doi metaboliți prezintă o importanță
considerabilă. Într -adevăr, s -a constatat că expunerea la unele medicamente
modifică raportul M3G / M6G în diferite condiții experimentale [Antonilli L. și
colab., 2013 ].O mică parte din morfină este N -demetilată la normorfină.
Activitatea CYP2D6 poate fi influențată semnificativ de polimorfismul genetic și
factorii de mediu, cum ar fi interacțiunile inhibitoare cu alte medicamente, ceea ce duce la o
mare variabilitate intra – și interindividuală în ceea ce privește cantitatea de morfină formată
după ingerarea codeinei [Frost J. și colab., 2016].
În comparație cu morfina și M6G, codeina și principalii săi metaboliți C6G și
norcodeina au o afinitate slabă pentru receptorii opioizi µ [Frost J. și colab., 2016].
Normorfina, comparativ cu morfina, are aproximativ o pătrime din afinitatea receptorului
opioid µ, și este produsă în cantități mici [Frost J. și colab., 2016]. În consecință, efectele
analgezice ale codeinei sunt dependente în mare măsură de conversia metabolică la morfină
Partea teo retică
52
de către CYP2D6 Dacă acest lucru se aplică și la toxicitatea codeinei, rămâne o controversă.
[Frost J. și colab., 2016].
Figura nr. I. 12 – Metabolizarea codeinei [preluat după Frost J. și colab., 2016].
I. 3. 2. Farmacodinamică
Agonist total mediu la nivelul receptorilor µ și k, are un efect analgezic inferior
morfinei; administrată oral, în doze de 32 -65 mg, provoacă o analgezie similară celei obținută
la administrarea de 650 mg acid acetil salicilic, cu o durată a efectului analgezic de 4 -6 ore
[Stroescu V., 2001]. Intră în compoziția unor preparate farmaceutice analgez ice, asociată cu
paracetamol, acid acetilsalicilic, cafeină sau propifenazonă.
Analgezia crește o dată cu creșterea dozei, însă este limitată de unele efecte secundare
precum constipația sau greața.
Partea teo retică
53
Codeina are proprietăți antitusive marcante și deprimă respirația mai puțin decât morfina; de
asemenea reduce secrețiile bronșice.
Tabelul nr. I. 4 – Principalele indicații ale codeinei.
Nr
crt Indicatii Doze Comentarii
1 Tuse neproductivă Adulți: 10 -20 mg la 4 -6
ore Efectul antitusiv este de aproximativ
3 ori mai slab decât al morfinei
Copii peste 2 ani: 0,25 -0,5
mg/kg la 4 -6 ore
2 Durere ușoară sau
moderată Adulți: 30 -60 mg la 4 ore;
doza maximă: 240 mg/zi Efectul analgezic este de
aproximativ 12 ori mai slab decât al
morfinei Copii peste 1 an: 3
mg/kg/zi
3 Diaree
neinfecțioasă Adulți și copii peste 12
ani: 30 mg x 3 -4/zi
Clasic, s -a gândit că conversia codeinei la morfină de către enzima hepatică CYP2D6
este responsabilă pentru eficacitatea analgezică, însă proporția din doza totală de codeină
convertită la morfină este de doar 0,5% -3% [Tabner A. și colab., 2015 ]. Prin urmare, s -au
căutat explicații alternative; un mecanism potențial este prin glucuronidare, prin UGT2B7 la
codeină -6-glucuronid, un compus considerat a avea efecte analge zice [Tabner A. și colab.,
2015]. Activitatea enzimei CYP2D6 și, prin urmare, metabolizarea codeinei la morfină sunt
extrem de variabile între indivizi [ Tabner A. și colab., 2015 ].
Metabolizatorii lenți CYP2D6 reprezintă 7% din caucazieni și 1 -3% din alt e rase
[Susce M.T . și colab., 2006 ]. Inhibitorii puternici ai CYP2D6 (cum sunt chinidina,
bupropiona, fluoxetina, paroxetina) pot transforma subiecții din metabolizatori normali
(numiți metabolizatori intenși) în metabolizatori lenți, atât timp cât sunt ad ministrate aceste
medicamente inhibitoare enzimatice. Studiile privind activitatea enzimatică au arătat scăderea
efectului analgezic la tratamentul cu codeină și raportarea durerilor postoperatorii sau chiar
lipsa efectului analgezic [ Susce M.T . și colab., 2006]. CYP2D6 metabolizează și alte
analgezice opioide, inclusiv tramadolul, dihidrocodeina, oxicodona și hidrocodona [ Susce
M.T. și colab., 2006 ]. Nu este complet elucidat dacă și în cazul acestor medicamente puterea
analgezică depinde de enzima CYP2D 6. S-a demonstrat că, în cazul metabolizatorilor lenți
CYP2D6, la administrarea codeinei, efectul analgezic este foarte redus, însă efectele
secundare sunt prezente [ Susce M.T . și colab., 2006 ]. Aceleași concluzii au fost evidențiate de
către Susce M. T . și colab. și în cazul oxicodonei și hidrocodonei [ Susce M. T . și colab.,
2006 ].
Partea teo retică
54
I. 3. 3. Codeina și antiinflamatoarele nesteroidiene
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt frecvent utilizate pentru a
controla durerile articulare. Intervenția chirurgicală la genunchi este o intervenție chirurgicală
des întâlnită, iar gestionarea corectă, rapidă și eficientă corectă a du rerii postoperatorii
facilitează vindecarea acestor pacienți.
AINS sunt utilizate în mod frecvent în cazul durerilor articulare și sunt administrate singure
sau în combinație cu anestezice locale sau opioide [Bali C. și colab., 2016].
În cazul interve nțiilor chirurgicale, analgezia preemptivă este o tehnică ce permite un
control mai eficient al durerii post -operatorii [Bali C. și colab., 2016] . Ea produce analgezie
eficientă printr -o reducere a sensibilizării periferice înainte de apariția stimulului d ureros și
prin întreruperea transmiterii stimulilor dureroși către măduva spinării [Bali C. și colab.,
2016]. Studiile au arătat că administrarea de naproxen sodic preemptiv oferă controlul
îmbunătățirii durerii post -operatorii și o reducere a consumului d e analgezice
Bali C. și colab. arată în studiul realizat pe pacienții care au suferit o intervenție
chirurgicală la nivelul meniscului, că administrarea preemptivă a unei asocieri de naproxen
sodic și fosfat de codeină reduce în mod semnificativ consumu l de opiacee post -operator și
oferă o analgezie superioară administrării de naproxen sodic simplu [Bali C. și colab., 2016].
Eficacitatea analgezică a asocierii naproxen -codeină poate fi datorată prevenirii sensibilizării
în periferie și la nivel central înainte de apariția leziunilor tisulare. Eficacitatea mai mare a
asocierii naproxen -codeină în raport cu administrarea de naproxen simplu este datorată
efectului analgezic al codeinei [Bali C. și colab., 2016]. Doza efectivă de fosfat de codeină
este de 30 – 60 mg, la doze superioare, efectele secundare legate de opioide devin vizibile,
constipația, greață, și depresie respiratorie [Bali C. și colab., 2016] .
Efectul analgezic al codeinei este inferior celui al antiinflamatoarelor nesteroidiene
[Chang D. J. și colab., 2005]. Chang D. J. și colab. au comparat eficacitatea analgezică a unui
amestec de 600 mg acetaminofen/ 60 mg codeină cu 50 mg rofecoxib, în cazul durerilor
dentare post -extracție. S -a demonstrat că efectul analgezic al amestecului cu codeină a re o
latență mai mare, este inferior rofecoxibului și duce la apariția mai multor efecte adverse
[Chang D. J. și colab., 2005]. Aceleași concluzii s -au evidențiat și în cazul comparației cu 10
mg ketorolac, 50 mg flurbiprofen, 400 mg ibuprofen, 100 mg aci d meclofenamic [Chang D.
J. și colab., 2005].
Partea teo retică
55
I. 3. 4. Indicații
Dureri moderate;
Tuse;
I. 3. 5. Farmacotoxicologie
Somnolență;
Deprimare respiratorie redusă (de 3 ori mai slabă comparativ cu morfina);
Crește presiunea intrabiliară și contractă sfincterul Oddi
Cefalee;
Bradicardie;
Palpitații;
Greață, constipație;
Prurit;
Urticarie;
Codeina nu se încadrează în clasa analgezicelor opioide stupefiante, deoarece are un
potențial toxicomanogen mai slab, iar riscul de abuz este neglijabil [Cristea A.,2006]. Du pă
administrarea de doze mari, timp îndelungat poate dezvolta farmacodependență și toleranță; la
întreruperea tratamentului pot să apară agitația și iritabilitatea.
Întreruperea bruscă a tratamentului îndelungat cu codeină poate favoriza instalarea
sindromului de abstinență, cu simptome precum agitație, tremor, iritabilitate, anxietate, diaree,
vărsături, transpirație excesivă, creșterea tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace și a celei
respiratorii [Cristea A.,2006].
La administrarea codeinei s -au raportat evenimente adverse grave și decese în cazul
copiilor cu apnee obstructivă în somn care au primit codeină după o amigdalectomie (13
cazuri din 22 milioane tonsilectomii la copii și adolescenți) [Bali C. și colab., 2016].
Astfel, Food and Drug Administration (FDA) avertizează cu privire la utilizarea codeinei la
toți copiii, după amigdalectomie, dar nu există nici un avertisment cu privire la utilizarea
codeinei la adulți.
În literatura de specialitate este cunoscută durerea abdominală acut ă, secundară
administrării de opiodie, mai precis de morfină și codeină. Spasmul sfincterului Oddi este
Partea teo retică
56
frecvent implicat în această reacție [ Tabner A. și colab., 2015 ]. Există dovezi care atestă
faptul că medicația opioidă crește presiunea biliară și cauzează obstrucție biliară și spasm al
sfincterului Oddi . Acesta este un efect al întregii clase a analgezicelor opioide; codeina este
responsabilă de cauzarea spasmului sfincterului Oddi și de pancreatită acută [Tabner A. și
colab., 2015 ]. Pacienții care au suferit colecistectomie au un risc crescut, posibil din cauza
lipsei capacității de rezervor, de a se acomoda spasmului sfincterului Oddi și creșterii
presiunii biliare [Tabner A. și colab., 2015 ]. Se presupune că o disfuncție a sfincterului Oddi
secundară colecistectomiei anterioare poate fi cauza aceastei probleme [Tabner A. și colab.,
2015 ].
Naloxonul reduce presiunea biliară atunci când este administrat după administrarea de
opioide și ameliorază simptomele de dureri abdominale acute induse de opi oide, acționând ca
un antagonist competitiv [ Tabner A. și colab., 2015 ].
Spasmul sfincterului Oddi indus de opiode, implicit și de codienă poate duce la pancreatită,
resimțită de pacienți ca și durere abdominală; aceasta, netratatată corespunzător, poate pune în
pericol viața pacienților.
I. 3. 6. Supradozaj
Supradozajul poate apărea și poate fi potențat de asocierea cu alte medicamente
sedative sau alcool, la doze foarte mari; simptomele sevrajului sunt: deprimare SNC,
deprimare respiratorie, greață, vom ă, tahicardie, hipotensiune. “Tratamentul supradozajului
este simptomatic și de susținere, cu permeabilizarea căilor respiratorii și urmărirea semnelor
vitale până la stabilizare, iar în cazul supradozelor de peste 350 mg la adult sau 5mg/kg la
copil, est e necesară administrarea de cărbune activat în mai puțin de o oră de la ingestie”
[RCP Codeina fosfat LPH, www.anm.ro ].
În cazul deprimării respiratorii sau a comei este necesară administrarea de naloxon,
antagonist compe titiv cu timp de înjumătățire mare; după ingestie, pacientul trebuie
monitorizat minim 4 ore chiar 8 ore, în cazul supradozelor cu forme farmaceutice cu eliberare
prelungită [RCP Codeina fosfat LPH, www.anm.ro ].
Partea experimentală
57
II. PARTEA EXPERIMENTALĂ
II. 1. Ipoteza de lucru
Am ales să studiem efectul analgezic al gabapentinei și codeinei în tratamentul durerii
neuropate deoarece ambele substanțe au demonstrat acțiunea analgezică prin mecanisme
complexe, scăzând transmiterea la nivelul majorității transmisiilor implicate în perceperea
durerii (glutamatergică, dopaminergică, adrenergică, serotoninergică), dovedind potențial și la
asocierea lor.
În această cercetare ne -am propus investigarea efectului analgezic al codeinei,
gabapentin și combinațiilor codeinei cu gabapentin în diverse concentrații, administrate oral.
Cercetarea a fost evaluată prin răspunsul la durere ce s -a determinat cu ajut orul
aparatului Hot Plate.
II. 2. Materiale și metode
II. 2. 1. Animale
Experimentul s -a realizat pe 60 de șoareci masculi, șusa Wistar, cu greutate cuprinsă
între 32,16 ± 0,49 g, proveniți de la biobaza Universității de Medicina și Farmacie „Carol
Davila”, București. Șoarecilor li s -a oferit acces la hrană și la apă ad libitum. Temperatura și
umiditatea relativă au fost menținute la 21 -24°C, respectiv 45 -60% pe tot parcursul
experimentului, cu ajutorul unui higrometru.
Toate procedurile au fost efectuat e respectând normele de bioetică în cercetarea pe
animale de experiență în scop științific, conform Legii 43/2014 privind protectia animalelor
utilizate în scopuri științifice și Directivei 2010/63/UE a Parlamentului European și a
Consiliului din 22 septem brie 2010, privind protecția animalelor utilizate în scopuri științifice.
Experimentul a avut loc pe parcursul a 7 zile, în luna noiembrie 2015, în laboratorul de
Farmacologie experimentală a Facutății de Farmacie a UMF „Carol Davila” București.
II. 2. 2. Substanțe utilizate
S-au utilizat soluții de codeină și gabapentin, codeină în concentrație de 15mg,
gabapentin de 100 mg și combinația codeină 15 mg cu soluții de gabapentin de 100, 200,
respectiv 300 mg.
Partea experimentală
58
II. 2. 3. Metode utilizate
Teste utilizate în e valuarea sensibilității tactile
Testul Hot plate
Acest test presupune determinarea sensibilității termice și constă în plasarea
animalului pe o placă încălzită cu o sursă încălzită, la temperatură constantă; evaluarea durerii
se face prin cronometrarea timpului scurs de la plasarea animalului pe placă pâ nă la apariția
comportamentului asociat cu durerea (linsul membrelor, scuturarea lor sau chiar sărituri de pe
aparat).
Am evaluat sensibilitatea termică prin utilizarea aparatului Hot plate. Am plasat
animalele pe o placă încălzită la 56° C, temperatură c e a fost menținută constantă în timpul
experimentului. Timpul de reacție s -a măsurat din momentul în care animalul atinge placa și
până când începe să -și lingă labele și să sară, timpul maxim fiind de 30 de secunde. Am
calculat prelungirea timpului de reac ție (%) = [(TRM – TRI)x 100] / TRI, unde TRM este
timpul de reacție după administrarea medicamentului, iar TRI, timpul de reacție inițial, înainte
de administrarea medicamentului.
II. 3. Protocol experimental
Inițial s -a determinat sensibilitatea tactilă prin testul Hot Plate . Apoi animalele au fost
repartizate în 6 loturi a câte 10 animale/lot, care au fost tratate zilnic astfel:
– Lotul martor (M): apă distilată 0,1mL/100 g corp. p.o. 7 zile consecutiv;
– Lotul codeină (C): codeină 15 mg/kg corp p.o. 7 zile consecutiv;
– Lotul gabapentin (G): gabapentin 300 mg/kg corp p.o. 7 zile consecutiv,
– Lotul codeină cu gabapentin 100 mg/ kg corp ( G 100): codeină 15 mg/kg corp, p.o.
7 zile consecutiv + gabapentin 100 mg/ kg corp i.p., 7 zile consecutiv,
– Lotul codeină cu gabapentin 200 mg/ kg corp ( G 200): codeină 15 mg/kg corp, p.o.
7 zile consecutiv + gabapentin 200 mg/ kg corp i.p., 7 zile consecutiv,
– Lotul codeină cu gabapentin 300 mg/ kg corp ( G 300): codeină 15 mg/kg corp, p.o.
7 zile consecutiv + gabapentin 300 mg/ kg corp i.p., 7 zile consecutiv
În prima și ultima zi a experimentului s -a determinat sensibilitatea tactilă cu ajutorul
testului. Testările au fost efectuate după o oră de la administrarea tratamen tului.
Testările au fost facute în aceeași serie, respectându -se același intervalul orar de testare
(8.00 -14.00). Reprezentarea grafică a protocolului experimental este redată în Figura nr. II. 1.
Partea experimentală
59
Figura nr. II. 1 – Reprezentarea grafică a protocolului experimental.
II. 4. Rezultate experimentale și calcul statistic
Calculul statistic s -a realizat utilizând GraphPad Prism versiunea 6,00 pentru
Windows, (GraphPad Software – San Diego, California, SUA, www.graphpad.com).
Stabilirea normalității s -a făcut utilizând testul D’Agostino & Pearson
Pentru compararea grupurilor s -au utilizat testele:
– testele parametrice: t Student pereche sau nepereche (care compară două grupuri) ori
ANOVA (compară n -grupuri) urmat de post test Dunnett (când se compară valoarea cu
același lot) sau post test Bonferron i (când se compară cu un alt lot);
– teste neparametrice: Mann -Whitney (când se compară cu valoarea inițială de răspuns)
ori Wilcoxon (când se compară cu un alt lot) (care compară două grupuri).
60 de șoareci
Determinare inițială (Z 0) : Determinarea sensibilității tactile
Testul Hot plate
Lotul M (10 șoareci)
– apă distilată 0,1 mL/100g
corp; p.o
Lotul G
100 (10
șobolani)
gabapentin
100 mg/ kg
corp; p.o
Codeină 15 mg/kg corp p.o. +
Lotul G
200 (10
șobolani)
gabapentin
200 mg/ kg
corp; p.o
Lotul G
300 (10
șobolani)
gabapentin
300 mg/ kg
corp; p.o
Lotul C (10 șoarecii)
-codeină 15 mg/kg corp; p.o
Determinare finală (Z7) : Determinarea sensibilității tactile
Testul Hot plate
Lotul G (10 șoarecii)
-gabapentin 100 mg/kg
corp; p.o
Partea experimentală
60
II. 4. 1. Rezultatele experimentale privind sensibilitatea t ermică (56 ° C)
Rezultatele experimentale individuale, pentru loturile M, C, G, G 100, G 200, G 300
sunt redate în tabelele nr. II. 1 – II. 12. În Figura nr. II. 2 și Figura nr. II. 3 sunt redate
evoluțiile comparative a parametrului timp de răspuns lins și timp de răspuns sărit la loturile
M, C, G, G100, G200, G300.
În tabelele nr. II. 13 – II. 15 sunt redate variația sensibilității termice, precum și
semnificația statistică a rezultatelor pentru loturile menționate mai sus atât față de inițialul
fiecărui lot, față de lotul C cât și față de lotul G (exprimare procentuală).
Modificarea procentuală a parametrului timp de răspuns față de inițial este redată în
Figura nr. II. 4.
Modificarea procentuală a parametrului timp de răspuns față de lotul martor este
redată în Figura nr. II. 5.
Modificarea procentuală a parametrului timp de răspuns față de lotul codeină este
redată în Figura nr. II. 6.
Modificarea procentuală a parametrului timp de răspuns față de lotul gabapentin este
redată în Figura nr. II. 7.
Tabelul nr. II. 1 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul M, inițial.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 6.2 12.0
2 7.0 12.2
3 8.0 16.3
4 4.6 13.8
5 4.8 13.0
6 6.4 14.9
7 5.8 10.2
8 6.3 12.4
9 5.2 14.3
10 5.6 10.0
Medie/lot 6.01 12.91
Partea experimentală
61
Tabelul nr. II. 2 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul C, inițial.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 6.2 12.0
2 7.0 12.2
3 8.2 16.3
4 4.6 13.8
5 4.8 13
6 6.4 14.9
7 5.8 10.2
8 6.3 12.4
9 5.2 14.3
10 5.6 10.0
Medie/lot 6.01 12.91
Tabelul nr. II. 3 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul G, inițial.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 5.3 12.0
2 4.2 15.1
3 6.9 10.5
4 6.6 9.4
5 4.3 16.2
6 6.8 14.8
7 7.8 12.6
8 4.3 16.2
9 5.4 10.8
10 6.6 11.7
Medie/lot 5.82 12.93
Partea experimentală
62
Tabelul nr. II. 4 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul G100, inițial.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 3.3 13
2 4.7 15.9
3 8.2 13
4 7.9 11.7
5 3.1 13.1
6 3.8 14.4
7 8.2 10.7
8 3.2 12.3
9 11.2 10.9
10 5.5 12.2
Medie/lot 5.91 12.72
Tabelul nr. II. 5 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul G200, inițial.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 7.0 12.6
2 5.1 14.0
3 7.5 10.0
4 8.1 18.7
5 4.4 12.0
6 6.3 11.7
7 4.2 7.4
8 5.7 11.9
9 4.7 15.4
10 5.8 13.7
Medie/lot 5.88 12.74
Partea experimentală
63
Tabelul nr. II. 6 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul G300, inițial.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 7.8 12.4
2 4.9 13.8
3 6.8 10.3
4 7.1 17.9
5 5.0 12.7
6 6.5 13.3
7 8.3 9.9
8 4.9 10.6
9 4.3 14.5
10 3.3 12.8
Medie/lot 5.89 12.82
Tabelul nr. II. 7 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul M, final.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 3.5 11.1
2 6.1 10.9
3 5.5 21.1
4 4.3 9.7
5 4.8 16.1
6 5.6 6.4
7 10.2 13.4
8 6.8 8
9 5.8 10.6
10 7.1 16.7
Medie/lot 5.97 12.4
Partea experimentală
64
Tabelul nr. II. 8 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul C, final.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 8.5 18.5
2 6.8 27.2
3 7.7 16.3
4 9 12.4
5 4.8 13.6
6 8.8 15.9
7 5.9 17.1
8 5 13
9 8.9 24.3
10 9.8 14.2
Medie/lot 7.52 17.25
Tabelul nr. II. 9 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul G, inițial.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 6.0 15.8
2 5.9 17.2
3 6.6 13.6
4 5.8 16.7
5 4.9 15.0
6 7.5 19.5
7 9.0 26.3
8 7.8 12.2
9 10.8 16.5
10 8.4 14.2
Medie/lot 7.27 16.7
Partea experimentală
65
Tabelul nr. II. 10 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul G100, final.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 8.1 18.1
2 6.6 10.4
3 7.5 15.5
4 8.7 17.1
5 9.0 19.5
6 9.8 23,8
7 4.7 24.0
8 7.8 18.1
9 6.4 12.8
10 12.0 21.0
Medie/lot 8.1 18.1
Tabelul nr. II. 11 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul G200, final.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 4.9 15.0
2 15.0 22.2
3 7.9 19.7
4 9.8 27.4
5 7.8 21.8
6 11.3 15.2
7 7.7 14.1
8 4.8 21.2
9 7.9 13.3
10 4.3 11.9
Medie/lot 8.14 18.18
Partea experimentală
66
Tabelul nr. II. 12 – Rezultatele determinării sensibilității termice pentru lotul G300, final.
Nr. Crt Timp lins (secunde) Timp săritură (secunde)
1 9.4 21.0
2 7.4 13.7
3 10.2 17.4
4 8.2 28.1
5 7.9 22.1
6 9.9 13.6
7 6.9 19.1
8 7.2 16.9
9 8.1 18.7
10 7.7 17.8
Medie/lot 8.29 18.84
Figura nr. II. 2 – Evoluția comparativă a parametrului timp de lins (medie/lot) pentru
lotulurile M, C, G,G100, G200, G300 la temperatura de 56°C pe parcursul experimentului.
5,97 6,01 7,52
5,82 7,27
5,91 8,06
5,88 8,14
5,89 8,29
5,86,36,87,37,88,3
initial finaltimp de răspuns (s)
Momentul determinării Evoluția parametrului timp de lins
pe perioada experimentului
M
C
G
G100
G200
G300
Partea experimentală
67
Figura nr. II. 3 – Evoluția comparativă a parametrului timp de sărit (medie/lot) pentru
lotulurile M, C, G, G100, G200, G300 la temperatura de 5 6°C pe parcursul experimentului.
12,89
12,4 12,93 16,7
12,72 17,38
12,74 18,18
12,82 18,84
12,413,414,415,416,417,418,4
inițial finaltimp de răspuns(s)
Momentul determinării Evoluția parametrului timp de sărit
pe perioada experimentului
M
C
G
G100
G200
G300
Partea experimentală
68
Tabel nr. II. 13 – Variația sensibilității termice a lotului G100 față de inițial, față de lotul C și
față de lotul G (exprimare procentuală) precum și semnificația statistică a rezultatelor
experimentale.
Lot
Timp/ forță
(Medie/lot) Timp lins Timp sărit
Inițial Final Inițial Final
5.91
8.06
12.72
17.38
Lot G 100
(Codeină 15 mg+
Gabapentin 100
mg)
DS 2.80 2.01 1.57 4.12
SEM 0.89 0.64 0.50 1.30
Distribuție
normală Da Da Da Da
Modificare
%/inițial – 36,38 – 36.64
Test ANOVA (p) 0,4596 (R2 = 0,04402; F
= 0,8749) 0,8963 (R2 = 0,01039; F
= 0,1995)
Post test Dunnett's Ns Ns Ns Ns
Modificare %/lot
C – 7,18 – 0,75
Test ANOVA (p) 0,01039 (R2 = 0,05314; F
= 1,279) 0,2997 (R2 = 0,05118; F
= 1,230)
Post test
Bonferroni's Ns Ns Ns Ns
Modificare %/lot
G – 10.87 – 4.07
Test Mann
Whitney (p) 0.9404ns 0,7078 ns
Test t Student
nepereche (p) 0.8760ns 0.7453ns
SD = deviație standard, SEM = eroarea medie standard, ns = nesemnificativ statistic; * p<
0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001.
Partea experimentală
69
Tabel nr. II. 14. – Variația sensibilității termice a lotului G200 față de inițial, față de
lotul C și față de lotul G (exprimare procentuală) precum și semnificația statistică a
rezultatelor experimentale
Lot
Timp/ forță
(Medie/lot) Timp lins Timp sărit
Inițial Final Inițial Final
5.88 8.14 12.74 18.18
Lot G 200
(Codeină 15 mg+
Gabapentin 200
mg)
DS 1.33 3.28 3.05 5.00
SEM 0.42 1.04 0.96 1.58
Distribuție
normală Da Da Da Da
Modificare
%/inițial – 38,44 – 42,70
Test ANOVA (p) 0,1235 ns (R2 =0,09545;
F = 2,005) 0,14 ns (R2 =0,2393; F
= 5,978)
Post test Dunnett's Ns Ns Ns Ns
Modificare %/lot
C – 8,24 – 5,39
Test ANOVA (p) 0,0737 (R2 = 0,08337; F
= 2,074) 0,08790 (R2 =0,1121; F
= 2,879)
Post test
Bonferroni's Ns Ns Ns Ns
Modificare %/lot
G – 11,97 – 8.86
Test Mann
Whitney (p) – 0,3807 ns – 0,3757ns
Test t Student
nepereche (p) – 0.3453ns – 0,3246 ns
SD = deviație standard, SEM = eroarea medie standard, ns = nesemnificativ statistic; * p<
0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001.
Partea experimentală
70
Tabel nr. II. 15 – Variația sensibilității termice a lotului G300 față de inițial, față de
lotul C și față de lotul G (exprimare procentuală) precum și semnificația statistică a
rezultatelor experimentale
Lot
Timp/ forță
(Medie/lot) Timp lins Timp sărit
Inițial Final Inițial Final
5.89 8.29 12.82 18.84
Lot G 300
(Codeină 15 mg+
Gabapentin 300
mg)
DS 1.64 1.15 2.35 4.24
SEM 0.52 0.36 0.74 1.34
Distribuție normală Da Da Da Da
Modificare %/inițial – 40,75 – 46,96
Test ANOVA (p) 0,1235 ns (R2
=0,09545; F = 2,005) 0,14 ns (R2 =0,2393;
F = 5,978)
Post test Dunnett's Ns Ns Ns Ns
Modificare %/lot C – 10,24 – 9,22
Test ANOVA (p) 0,0737 (R2 =
0,08337; F = 2,074) 0,08790 (R2 =0,1121;
F = 2,879)
Post test Bonferroni's Ns Ns Ns Ns
Modificare %/lot G – 14.03 – 12.81
Test Mann Whitney (p) – 0,3940 ns – 0,3488 ns
Test t Student nepereche
(p) – 0,0530 ns – 0,2977 ns
SD = deviație standard, SEM = eroarea medie standard, ns = nesemnificativ statistic; * p<
0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001.
Partea experimentală
71
Figura nr. II. 4 – Modificarea (%) parametrilor timp de lins și timp de sărit față de inițialul
fiecărui lot pentru loturile C, G, G100, G200, G300 pe parcursul experimentului.
Figura nr. II. 5 – Modificarea (%) parametrilor timp de lins și timp de sărit față de lotul M
pentru loturile C, G, G100, G200, G 300 pe parcursul exper imentului. 0,67
-3,80 25,12
33,62 24,91
29,16 36,38
36,64 38,44
42,70 40,75
46,96
T I M P L I N S T I MP S Ă R I T PROCENT(%)
PARAMETRU -TIMP DE RĂSPUNS MODIFIODIFICAREA(%) PARAMETRILOR TIMP DE
LINS ȘI TIMP DE SĂRIT FAȚĂ DE INIȚIALUL
FIECĂRUI LOT
M C G G100 G200 G300
25,96 39,11
21,78 34,68 35,01 40,16
36,35 46,61
38,86 51,94
20,0025,0030,0035,0040,0045,0050,0055,00
timp lins timp săritProcent(%)
PARAMETRU -TIMP DE RĂSPUNS Modificarea(%) parametrilor timp de lins și timp de sărit față de lotul
M
C
G
G100
G200
G300
Partea experimentală
72
Figura nr. II. 6 – Modificarea (%) parametrilor timp de lins și timp de sărit față de lotul C
pentru loturile G, G100, G200, G 300 pe parcursul experimentului
Figura nr. II. 7 – Modificarea (%) parametrilor timp de lins și timp de sărit față de lotul G
pentru loturile G100, G200, G 300 pe parcursul experimentului
-3,32 -3,19 7,18
0,75 8,24
5,39 10,24
9,22
-4,00-2,000,002,004,006,008,0010,0012,00
timp lins timp săritProcent(%
)
Parametru/timp de răspuns Modificarea(%) parametrilor timp de lins și timp de sărit
față de lotul C
G
G100
G200
G300
10,87
4,07 11,97
8,86 14,03
12,81
3,005,007,009,0011,0013,0015,00
timp lins timp săritProcent(%)
Parametru/Timp de răspuns Modificarea(%) parametrilor timp de lins și timp de sărit față
lotul G
G100
G200
G300
Partea experimentală
73
Discuții
Răspunsul la durere a fost evaluat prin înregistrarea parametrilor timp de lins și timp
de sărit cu ajutorul aparatului Hot Plate. Acești parametri variază invers p roporțional cu
sensibilitatea animalelor. În cazul lotului M nu s -a observat nicio modificare a rezultatelor
semnificativă din punct de vedere statistic.
Pentru loturile codeină și gabapentin se observă o creștere a parametrilor timp de lins
și timp de săr it, față de lotul M, o variație mai mică înregistrându -se pentru lotul care a primit
gabapentin (Figura nr. II. 5).
Pentru cele trei combinații utilizate, de codeină 15 mg cu gabapentin 100 mg, 200 mg,
respectiv 300 mg, se observă o creștere proporțională a răspunsurilor timp de lins și timp de
sărit la temperatura de 56°C (Figura nr. II. 4).
La lotul codeină 15 mg cu gabapentin 300, ambele variabile înregistrate cu ajutorul
Hot Plate au arătat cea mai mare creștere atât față de lotul M, cât și raportat la loturile C și G
(Figua II.5 -II.7).
Astfel, pe măsura creșterii dozelor de gabapentin se observă o creștere a timpului de
răspuns la durere
II. 4. 3. Rezultate experimentale privind evoluția greutății corporale
În tabelele nr. II. 16 – II. 21 sunt redate variațiile greutății corporale individuale pentru
loturile testate. Evoluția masei corporale a animalelor din loturile M, C, G, G100, G200, G300
pe parcursul experimentului, este redată în Figura nr. II. 8.
Modificarea masei corporale a animale lor supuse experimentului în zilele 1, 3, 5, 7 ale
determinărilor (exprimare procentuală % față de inițial și față de lot martor) sunt prezentate în
Figura nr. II. 9 și Figura nr. II. 10.
Partea experimentală
74
Tabelul nr. II. 16 – Evoluția greutății pe parcursul experimen tului pentru lotul Martor (M).
Nr. Crt. Z1 Z3 Z5 Z7
1. 32.07 34.1 28.2 34.5
2. 33.25 35.2 27.7 36.9
3. 23.45 33.6 34 30.9
4. 34.04 35.8 30.5 35.6
5. 35.7 31.8 31.6 32
6. 27.03 37.7 38.1 33.6
7. 35.1 33.3 37.9 33.6
8. 33.35 36.02 31.2 36.8
9. 30.21 36.8 31.1 31.6
10. 27.87 33.2 34.1 34
Media/lot 31.207 34.752 32.44 33.95
SD 3.980891 1.849185 3.579013 2.074314
Distribuția normală da da da da
Tabelul nr. II. 17 – Evoluția greutății pe parcursul experimentului pentru lotul Codeină (C).
Nr.crt. Z1 Z3 Z5 Z7
1. 27 26.9 26 27.6
2. 27.41 28 28.7 29.1
3. 33.8 36.2 25.9 27.9
4. 26.69 27.8 33.7 29.7
5. 29.6 28.3 33.3 33.6
6. 30.7 25.3 27.3 26.3
7. 30.79 32.9 30.7 34.3
8. 36.5 38 32.9 29.6
9. 30.9 31.4 35.2 33.6
10. 27.01 27 23.6 29.8
Media/lot 30.04 30.18 29.73 30.15
SD 3.23801 4.280654 3.979685 2.771782
Distribuția normală Da Da Da da
Partea experimentală
75
Tabelul nr. II. 18 – Evoluția greutății pe parcursul experimentului pentru lotul Gabapentin
(G).
Nr.crt. Z1 Z3 Z5 Z7
1. 30.16 32.1 33.8 35.3
2. 34.68 36.9 37.1 36.8
3. 32.34 36.3 30.1 33.3
4. 34.77 36.8 36.1 32.4
5. 31.02 33.2 29 34
6. 31.67 33.8 29.1 34.2
7. 35.66 36.6 35.5 32.4
8. 35.1 27.1 36 35.4
9. 29.7 31.7 26.6 33.2
10. 31.34 33.1 33.4 31
Media/lot 32.644 33.76 32.67 33.8
SD 2.211325 3.086242 3.681198 1.712049
Distribuția normală Da Da Da da
Tabelul nr. II. 19 – Evoluția greutății pe parcursul experimentului pentru lotul
Codeină+Gabapentin100 (G100).
Nr.crt. Z1 Z3 Z5 Z7
1. 34.7 31.7 31.3 33.5
2. 31.4 28.7 36.5 29.6
3. 28.7 31.7 36.8 32.2
4. 29.9 29.2 31 30.6
5. 28.4 31.1 32.1 31.5
6. 27.8 31.5 32.8 29.4
7. 28.3 32.6 31.9 33.3
8. 31 33.7 33.3 33.7
9. 32 28.2 31.7 30.7
10. 27.9 33 36 34.4
Media/lot 30.01 31.14 33.34 31.89
SD 2.247196 1.863807 2.242618 1.792856
Distribuția normală Da Da Da Da
Partea experimentală
76
Tabelul nr. II. 20 – Evoluția greutății pe parcursul experimentului pentru lotul
Codeină+Gabapentin200 (G200).
Nr.crt. Z1 Z3 Z5 Z7
1. 30.2 32.4 33.5 30.4
2. 36 36.8 28.7 31.3
3. 36.3 39.4 32 30
4. 31.4 32.5 29.6 32.9
5. 35.4 36.5 30.5 37
6. 27 36.8 31.4 31.7
7. 30.3 3.8 32.2 32.7
8. 30.8 38 32.2 33.5
9. 34.9 34.7 28.8 36
10. 35.5 35.9 33 30.7
Media/lot 32.78 32.68 31.19 32.62
SD 3.224145 2.474874
1.708443 2.346061
Distribuția normală Da Da Da da
Tabelul nr. II. 21 – Evoluția greutății pe parcursul experimentului pentru lotul
Codeină+Gabapentin300 (G300).
Nr.crt. Z1 Z3 Z5 Z7
1. 30 32.9 31.8 32.3
2. 31 33.4 32 35.1
3. 31.9 34.7 34.2 35.5
4. 35 36 36.1 33.4
5. 31.4 30.4 30 31.4
6. 30.5 32.2 31.6 32.6
7. 38.03 39.9 30 30.7
8. 30.3 32 32 33.5
9. 31.1 33.9 33.5 34.5
10. 32.1 32.5 31 30
Media/lot 32.133 33.79 32.22 32.9
SD 2.50586 2.64342 1.903681 1.847521
Distribuția normală Da Da Da da
Partea experimentală
77
Figura nr. II. 8 – Evoluția greutății pe parcursul experimentului.
Figura nr. II. 9 – Modificarea procentuală a greutății față de inițial.
29,730,731,732,733,734,7
Z1 Z3 Z5 Z7 MASA CORPORALĂ(G)(MEDIE/LOT)
MOMENTUL DE TERMINĂRII EVOLUȚIA MASEI CORPORALE PE
PARCURSUL EXPERIMENTULUI
M
C
G
G100
G200
G300
0,90,9511,051,11,15
Z3 Z5 Z7Procent(%)
Momentul determinării Modificarea masei corporale(%)
vs. inițial
M
C
G
G100
G200
G300
Partea experimentală
78
Figura nr. II. 10 – Modificarea procentuală a greutății față de martor.
Discuții
Greutatea corporală a animalelor crește pe parcursul experimentului, față de inițial, la
cele 5 loturi de șoareci (Tabelele nr. II. 16 – II. 21 , Figura nr. II. 9 ).
Această creștere este normală din punct de vedere fiziologic, având în vedere faptul că
animalele au fost hrănite corespunzător pe parcursul experimentului.
Substanțele administrate nu au avut nicio influență asupra greutății animalelor,
dovedind o lipsă a toxicității lor.
0,90,9511,051,1
Z1 Z3 Z5 Z7Proc ent(%)
Momentul determinării Modificarea masei corporale(%)
vs. lotul M
C
G
G100
G200
G300
Partea experimentală
79
II. 5. Discuții generale
Eficacitatea combinației codeină -gabapentin a fost evaluată prin determinarea
sensibilității termice cu ajutorul aparatului Hot Plate (Ugo Basile, Comerio, Italia);
În urma evaluării sensibilității termice cu aparatul Hot Plate s-au obținut următoarele
rezultate:
Gabapentin în doza mică (100 mg/kg corp,p.o., zilnic) administrat în asociere
cu codeină prezintă efect în reducerea apariției durerii la stimulul termic;
Gabapentin în doza medie (200 mg/kg corp, p.o., zilnic) administrat împreună
cu codeină a determinat o creștere medie a param etrilor de răspuns la
temperatura de 56°C.
Gabapentin în doza mare (300 mg/kg corp, p.o., zilnic) administrat asociat cu
codeină a demonstrat cea mai mare creștere a parametrilot urmăriți, timpul de
lins și timp de sărit.
80
III. CONCLUZII
Am testat potențialul terapeutic pentru combinația gabapentin (100 mg/kg; 200 mg/kg
și 300 mg/kg) + codeină 15mg la șoareci.
Sensibilitatea termică a fost determinată prin metoda Hot Plate, la temperatura de 56°
C, maxim 30 secunde, înregistrându -se drept răspuns timpul de lins și timp de sărit. Testarea a
avut loc inițial și după 7 zile de administrări.
Rezultatele experimentale privind evaluarea efectului asocierii gabapentin -codeină
asupra durerii au evidențiat un efect analgezic pentru toate dozele testate.
În urma experimentului se poate susține utilizarea combinației gabapentin -codeină în
reducerea durerii. Dintre dozele utilizate, gabapentin 300 mg/kg în asociere cu codeină 15
mg/kgC prezintă cel mai mare pote nțial analgezic.
81
IV. BIBLIOGRAFIE
1. Abrahams M.J., Neuropathic pain in soft tissue complaints, Best Practice & Research
Clinical Rheumatology, Vol. 21, No. 2, 2007, 223 -244
2. Allos B.M., Campylobacter jejuni infections: update on emerging issues and trends,
Clin. Infect. Dis. 32, 2001, 1201 –1206.
3. Antonilli L., TognaA.R., Sabatini G., Venditti A., Togna G. I., Nicoletti R., Sanasi F.,
Bianco A., Pivaloylcodeine, a new codeine derivative, for the inhibition of morphine
glucuronidation. An in vitro study in the rat, Bioorganic & Medicinal Chemistry 21,
2013, 7955 –7963
4. Bali C. , Ergenoglu P., Ozmete O., Akin S., Ozyilkan N. B., Cok O.Y., Anis Aribogan,
Comparison of the postoperative analgesic effects of naproxen sodium and naproxen
sodium -codeine phosphate for ar throscopic meniscus surgery, evista brasileira de
anestesiologia, 2016; 151 -156
5. Belîi N., Șandru S., Belîi A., Durerea postoperatorie persistentă: mecanisme, factori de
risc, strategii preventive, Recomandări în Anestezie, Terapie Intensivă și Medicină de
Urgență, 2011, 50 -61
6. Bennett B.K., Park S.B., Lin C. S., FriedlanderM.F., Kiernan M., Impact of
oxaliplatin -induced neuropathy: a patient perspective, Support Care Cancer 20, 2012,
2959–2967.
7. Bian D., Nichols M.L., Ossipov M.H., Lai J., Porreca F., Char acterization of the
antiallodynic efficacy of morphine in a model of neuropathic pain in rats. Neuroreport
1995,1981 -1984
8. Camara C., Araújob C., Oliveira de Sousab K.,Brito G., Vale M., da Silva Raposo R.,
Evaristo Mendonca E., Bruno S. Miettod, Ana Maria B. Martinezd, Oriá R.,
Gabapentin attenuates neuropathic pain and improves nerve myelination after chronic
sciatic constriction in rats, Neuroscience Letters 607, 2015, 52 –58.
9. Cashman C.R., Hoke A., Mechanisms of distal axonal degeneration in peripheral
neuropathies, ScienceDirect,2015, 34 -50
10. Chang D.J., Bird S. R., Bohidar N. R., King T., Analgesic efficacy of rofecoxib
compared with codeine/acetaminophen using a model of acute dental pain, Oral Surg
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005, 74 -80
11. Chen C.,Upward J., Arumugham T., Stier B., Davy M., Gabapentin Enacarbil and
Morphine Administered in Combination Versus Alone: A Double -blind, Randomized,
82
Pharmacokinetic, and Tolerability Comparison, Clinical Therapeutics/Volume 37,
Number 2, 2015, 349 -356
12. Cornblath D.R., McArthur J.C., Predominantly sensory neuropathy in patients with
AIDS and AIDS -related complex, Neurology 38,1988, 794 –796.
13. Coronel M. F., Labombarda F., González S., Neuroactive steroids, nociception and
neuropathic pain: A flashback to g o forward, ScienceDirect, 2016, 77 -87
14. Cristea A., Tratat de farmacologie, Editura Medicală, 2006, 157 -162
15. Erichsen H.K., Haob J., Xub X., Blackburn -Munro G., Comparative actions of the
opioid analgesics morphine, methadone and codeine in rat models of peri pheral and
central neuropathic pain, The journal of pain, 2005, 347 –358
16. Frost J., Løkken T. N., Helland A., Nordrum I., Slørdal L., Post -mortem levels and
tissue distribution of codeine, codeine -6-glucuronide, norcodeine, morphine and
morphine glucuronides in a series of codeine -related deaths, Forensic Science
International 262 , 2016, 128 –137
17. Ghereg Valeriu, Testemitsanu Nicolae, Probleme nesoluționate ale managementului
durerii perioperatorii, Curierul medical, Vol. 56, No. 1, 2013, 58 -63
18. Gornstein E., Schwarz T.L., The paradox of paclitaxel neurotoxicity: mechanisms and
unanswered questions, Neuropharmacology 76, 2014, 175 –183.
19. Graven -Nielsen T, Arendt -Nielsen L: Assessment of mechanisms in localized and
widespread musculoskeletal pain. Nat R ev Rheumatol 6:599 -606, 2010 )
20. Gregory N.S., Harris A. L., Robinson C.R., Dougherty P., Fuchs P.N., Sluka K.A., An
Overview of Animal Models of Pain: Disease Models and Outcome Measures, The
Journal of Pain, Vol 14, No 11 (November), 2013: pp 1255 -1269
21. Groppa S., Belîi A., Durerea – o problemă globală, multidisciplinară,actuală
Akademos, nr. 4(23), 2011, 86 -93
22. Hong -Ju Y, Liu He, Shi Wei -Guo, Zhao Nan, Yuan Wei -Xiu, Jiang Zhong -Wei,Wang
Jun-Wei, Gong Zheng -Hua, Zhong Bo -Hua, Luo Zhi -Pu and Gong Zhe -Hui, Ef fect of
gabapentin derivates on mechanical allodynia -like behaviour in a rat model of chronic
sciatic constriction injury, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14, 2004, 2537 –
2541
23. Jay Gary W, Barkin Robert L., Neuropathic pain: Etiology, pathophysiolo gy,
mechanisms, and evaluations, ScienceDirect, 2014, 6 –47
24. Kantor D., Panchal S., Patel V., Bucior I., Rauck R., Treatment of Postherpetic
Neuralgia With Gastroretentive Gabapentin: Interaction of Patient Demographics,
83
Disease Characteristics, and Efficacy Outcomes ,The Journal of Pain, Vol 16, No 12,
2015, 1300 -1311
25. Lal R., Sukbuntherng J., Luo W., Chen D., Blumenthal R., Ho J., Cundy K., Clinical
Pharmacokinetics of Gabapentin After Administration of Gabapentin Enacarbil
Extended -Release Tablets in Patien ts With Varying Degrees of Renal Function Using
Data From an Open -Label, Single -Dose Pharmacokinetic Study, Clinical
Therapeutics/Volume 34, Number 1, 2012, 201 -208
26. Lee D.O., Buchfuhrer M., Diego Garcia -Borreguero D., Avidan A., Ahmed M.,Hays
M., Ondo W., Jaros M., Kim R., Efficacy of gabapentin enacarbil in adult patients with
severe primary restless legs syndrome, Sleep Medicine 19 (2016) 50 –56
27. Lin T. C., Lai S. L., Hsu S. P., Treatment of neuropathic pain in acute intermittent
porphyria with gabape ntin, Journal of the Formosan Medical Association, 2013, 112,
578-579
28. Medori R., Gambetti L., Monaco S., Gambetti P., Experimental diabetic neuropathy:
impairment of slow transport with changes in axon cross – sectional area, Proc. Natl.
Acad. Sci. 82, 1985, 7716 –7720.
29. Moulin D. E., Opioid analgesics in the management of neuropathic pain, European
Journal of Pain Supplements, 2007, 57 –60
30. Neghirlă A., Managementul durerii în cabinetul de medicină școlară, Revista de
Medicină Școlară și Universitară, Vol III, Nr. 1, 2016, 21 -33
31. Papathanasiou T., Vestergaard Juul R., Heegaard A. M.,Kreilgaard M., Meldgaard
Lund T., Co -administration of morphine and gabapentin leads to dose dependent
synergistic effects in a rat model of postoperative pain, European Journal of
Pharmaceutical Sciences 82, 2016, 97 –105
32. Popescu B. O., Băjenaru O. Elemente esențiale de neurologie clinică, Editura medicală
Amaltea, 2009, 78 -83
33. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J., Henderson G. Rang and Dale’s
Pharmacology Seventh edition , 2012, 503 -506
34. Roman -Filip Corina, AMT, vol II, nr.2, 2008, pag. 107 -109
35. Steeds C.E. The anatomy and physiology of pain, Scince Direct, 2016, 55 -59
36. Stroescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, editia a VII -a, Editura
Medicală, 2001, 1061 -1077
84
37. Susce M.T., Murray -Carmichael E., Leon J., Response to hydrocodone, codeine and
oxycodone in a CYP2D6 poor metabolizer / Progress in Neuro -Psychopharmacology &
Biological Psychiatry 30, 2006, 1356 –1358
38. Tabner A., Johnson G., Codeine: An Under -Recognized and Easily Treated Cause of
Acute Abdominal Pain American Journal of Emergency Medicine 33, 2015, 1847 -1849
39. Tao Lei., Ding Qian, Gao Changjun, Sun Xude, Resveratrol attenuates neuropathic pain
through balancing pro -inflammatory and anti -inflammatory cytoki nes release in mice,
International Immunopharmacology 34 (2016) 165 –172
40. Vincent A.M., Edwards J.L., McLean L.L., Hong Y., Cerri F., Lopez I., Quattrini A.,
Mitochondrial biogenesis and fission in axons in cell culture and animal models of
diabetic neuropat hy, Acta Neuropathol. 120, 2010, 477 –489.
41. Vlassara H., Brownlee M., Cerami A., High -affinity -receptor -mediated uptake and
degradation of glucose -modified proteins: a potential mechanism for removal of
senescent macromolecules, Proc. Natl. Acad. Sci.82,1985 , 5588–5592.
42. Zbârcea Cristina Elena, Negreș Simona, Cristea Aurelia Nicoleta, Chiriță, The effect of
dextromethorphan, gabapentin, amitriptyline and tramadol on a mouse model of
vincristine -induced peripheral neuropathy, Farmacia, 2011, Vol. 59, 6, 809 -818
43. Zhang L., Rainka M., Freeman R., Harden N., Bell C., Chen C., Graff O.,,Harding K.,
Hunter S., Kavanagh S., Laurijssens B., Schwartzbach C., A Randomized, Double –
Blind, Placebo -Controlled Trial to Assess the Efficacy and Safety of Gabapentin
Enacarbil in Subjects With Neuropathic Pain Associated With Postherpetic Neuralgia,
The Journal of Pain, Vol 14, No 6, 2013, 590 -603
44. Zhang L., Rainka M., Freeman R., Harden R.,Bell K., Chen C., Gaff O., Harding K.,
Hunter S. Kavanagh S., Laurijssens B., SchwartzbachB. , Warren S., McClung C., A
Randomized, Double -Blind, Placebo -Controlled Trial to Assess the Efficacy and Safety
of Gabapentin Enacarbil in Su bjects With Neuropathic Pain Associated With
Postherpetic Neuralgia, The Journal of Pain, Vol 14, No 6 (June), 2013, 590 -603
45. RCP Codeina fosfat LPH, www.anm.ro
46. RCP Gabapentin Terapia, www.anm.ro
47. Ghid EFNS, www.neurology.ro
48. http://www.revistachirurgia.ro/cuprinsen.php?EntryID=176
49. https://www.revistagalenus.ro/farmacoterapie/item/720 -managementul -farmacologic –
al-nevralgiei -postherpetice.html
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Disciplina de Framacologie și Farmacie clinică [620651] (ID: 620651)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.