Disciplina de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice LUCACI I.V EMANUELA OANA LUCRARE DE LICENȚĂ Conducător Științific: SL. DR. ALBAI ALIN T i m i ș o a… [305190]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„VICTOR BABEȘ” [anonimizat] I.V EMANUELA OANA

LUCRARE DE LICENȚĂ

Conducător Științific:

SL. DR. ALBAI ALIN

T i m i ș o a r a

2 0 2 0

[anonimizat] A INHIBITORILOR COTRANSPORTORILOR 2 NA/GLUCOZĂ ASUPRA FACTORILOR DE RISC CARDIOVASCULARI LA PACIENȚII CU DIABET ZAHARAT TIP 2

Conducător Științific:

SL. DR. ALBAI ALIN

T i m i ș o ara

2 0 2 0

[anonimizat]-accident vascular cerebral

Apo B48-apolipoproteina B48

BCV-[anonimizat]-proteina C [anonimizat]4-dipeptidil peptidază 4

DZ-diabet zaharat

GLP-1-glucagon like peptid-1

HbA1c-[anonimizat]-[anonimizat]4-inhibitori ai enzimei de conversie a [anonimizat]-[anonimizat]2-[anonimizat] 2

TG- [anonimizat]-[anonimizat]

β- [anonimizat], [anonimizat].[anonimizat]-o proporție de aproximativ 9%, [anonimizat] 1980.[anonimizat],[anonimizat],datorită accelerării procesului de ateroscleroză la nivel vascular.Apariția concomitentă a acestor patologii cronice,a bolii cardiovasculare si a [anonimizat].

De-a [anonimizat].Astfel,în România, a fost introdusă medicația incretinică și cea a inhibitorilor contransportorilor 2 Na/Glucoză,[anonimizat] a [anonimizat],[anonimizat],cât și a [anonimizat]1c și a [anonimizat] a declanșa prea multe efecte adverse.

[anonimizat],boala cardiovasculară și diabetul zaharat.[anonimizat],pentru a ne permite să individualizăm tratamentele în funcție de nevoile fiecărui pacient.

Obiectivele urmărite în acest studiu au fost transformările și impactul clinic apărut în urma administrării medicației pe bază de incretine și a inhibitorilor cotransportorilor 2 Na/Glucoză,asupra factorilor de risc cardiovasculari.Astfel,s-a analizat modificările indicelui de masă corporală,a colesterolului total,a trigliceridelor,a LDLc și a HbA1c.

Pentru obținerea acestor rezultate am efectuat un studiu analitic observațional, pe un lot total de 115 pacienți internați în clinica de Diabetologie,dintre care 62 de pacienți au fost tratați cu medicație incretinică sau inhibitori ai cotransportorilor 2 Na/Glucoză și mai exact 44 respectiv 18,iar 53 de pacienți au fost trați cu alte tipuri de antidiabetice orale.

Datele obținute au fost culese din foile de observație ale respectivilor pacienți, de la externare precum și cele obținute după reevaluarea clinică și paraclinică la 6 luni postadministrare de medicație pe bază de incretine sau inhibitori ai cotransportorilor 2Na/Glucoză,acestea reprezentând baza de date.

PARTEA 1. PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL 1. DIABETUL ZAHARAT

1.1 DEFINIȚIE

Diabetul zaharat (DZ) reprezintă un ansamblu de afecțiuni metabolice,heterogene din punct de vedere etiopatogenic,clinic și terapeutic,caracterizate prin hiperglicemie cronică,apărută în urma unor dereglări ale secreției normale de insulină,asociat în principal cu insulino rezistența(IR),adică un defect al acțiunii insulinei la nivelul organelor țintă(muscular,adipos,hepatic).

Simultan hiperglicemiei apar și modificări ale metabolismelor protidic,lipidic și hidroelectrolitic,acestea aducând o tulburare complexă a metabolismului energetic al organismului [1].

CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT

Diabetul Zaharat se clasifică în:

Diabet Zaharat tip 1

Diabet Zaharat tip 2

Alte tipuri specifice de Diabet Zaharat:

Diabetul Zaharat Gestațional

Prediabetul.[2]

1.3 CRITERII DE DIAGNOSTIC POZITIV ÎN DIABETUL ZAHARAT

Diagnosticul pozitiv în DZ se pune pe baza semnelor clinice și al explorărilor paraclinice.

Semnele hipocratice ale Diabetului Zaharat sunt:

Poliuria,reprezentată de o diureză peste 2000 ml/24 h

Polidipsia,caracterizată prin necesitate continuă de a consuma lichide.Aceasta se asociază frecvent cu xerostomie(senzație de limbă uscată).

Scăderea ponderală,semn de insulinopenie marcată,care se datorează exacerbării catabolismului protidic,lipidic și al deshidratării [3].

Alte semne clinice care pot apărea sunt:

Astenie,Fatigabilitate,Scăderea forței fizice și intelectuale.

Complicații infecțioase cu sediu cutanat,genital și urinar.

Semne și simptome ale complicațiilor acute metabolice ale DZ (Cetoacidoza diabetică,Coma diabetică hiperosmolară,Acidoza lactică )

Semne și simptome ale complicațiilor degenerative (tulburări de vedere,claudicație intermitentă,parestezii,gangrena membrelor inferioare)[1,4].

Investigații paraclinice care oferă certitudinea existenței DZ :

Glicemia din plasmă,recoltată pe nemâncate (a jeun) să fie > 126mg/dl

Glicemia din plasmă,recoltată în orice moment al zilei să fie > 200mg/dl

Glicemia rezultată în urma efectuării Testului de toleranță la glucoză(TTGO)-la 2 h după postadministrarea a 75 g glucoză pulvis,glicemia să fie > 200mg/dl.Acest test se efectuează în cazul persoanelor a căror glicemie a jeun este între intervalul 110-125 mg/dl și ale glicemiei postprandiale între 150-200mg/dl.De asemenea se indică la toate persoanele care au un risc crescut de DZ (supraponderali,obezi,femei care au născut macrosomi,femei cu diabet gestațional,hipertensivi și pacienți cu dislipidemii) sau orice altă situație care ne-ar ridica suspiciunea acestui diagnostic [5].

Hemoglobina glicată ( HbA1c ) mai mare de 6,5%.Acestea arată gradul de expunere a pacientului la hiperglicemia cronică din ultimele 3 luni,anterioare determinării[1].

CAPITOLUL 2. COMPLICAȚIILOR DIABETULUI ZAHARAT

Complicațiile DZ pot fi clasificate în acute și cronice.

2.1 COMPLICAȚIILE ACUTE

Complicațiile acute pot fi infecțioase sau metabolice.

2.1.1 COMPLICAȚIILE ACUTE INFECȚIOASE

2.1.2 COMPLICAȚIILE ACUTE METABOLICE

CETOACIDOZA DIABETICĂ ( CAD )

COMA DIABETICĂ HIPEROSMOLARĂ

COMA MIXTĂ(DIABETICĂ ȘI LACTICĂ)

2.2 COMPLICAȚIILE CRONICE

COMPLICATIILE CRONICE INFECȚIOASE.

COMPLICAȚIILE CRONICE DEGENERATIVE

Complicațiile cronice degenerative sunt împărțite în:

Microangiopate: Boala Renală Diabetică și Retinopatia Diabetică

Macroangiopate: Boala Coronariană , Arteriopatia Membrelor Inferioare și Afectarea arterelor cerebrale

Neuropate: Neuropatia Diabetică[1].

2.2.1 COMPLICAȚIILE MICROANGIOPATE

Microangiopatia reprezintă complicația cronică degenerativă,care afectează microcirculația:capilare,arteriole și venule prin îngroșarea membranelor bazale datorită depunerii de proteine glicozilate.

Cauza apariției microangiopatiei este incomplet elucidată,dar rolul principal revine factorilor de risc precum:hiperglicemia și durata ei,factorul genetic,dislipidemiile,hipertensiunea arterială,etc [1].

2.2.2 COMPLICAȚIILE MACROANGIOPATE

Macroangiopatia diabetică cuprinde modificările morfopatologice apărute în cursul evoluției diabetului zaharat,la nivelul arterelor mici,mari și mijlocii,elastice sau musculare,precum și simptomatologia declanșată de acestea.

Cauza principală a macroangiopatiei este ateroscleroza,care la pacienții diabetici apare mai precoce,este mai extinsă și mai gravă și face mai dificile intervențiile de reconstrucție vasculară[1].

Principalele patologii declanșate de macroangiopatia diabetică sunt:

BOALA CORONARIANĂ

ARTERIOPATIA PERIFERICĂ

BOALA CEREBROVASCULARĂ

Controlul factorilor de risc cardiovasculari duce la o reducere majoră a mortalității și morbidității la indivizii cu boală coronariană.Profilaxia primară vizează reducerea incidenței primului eveniment clinic,iar cea secundară a recurențelor episoadelor acute determinate de aceste patologii.

BOALA CORONARIANĂ

Boala coronariană reprezintă afectarea aterosclerotică a arterelor coronare,cu reducerea progresivă a lumenului datorită dezvoltării plăcilor de aterom. Principalele manifestări ale bolii coronariene sunt:ischemia miocardică silentioasă, angina pectorală de efort, infarctul miocardic acut, insuficiența cardiacă si moartea subită [6].

Factorii de risc incriminați în dezvoltarea bolilor cardiovasculare sunt:

Factorii de risc cardiovasculari(Braunwald,2005)

Riscul cardiovascular se definește ca probabilitatea unei persoane de a dezvolta un eveniment aterosclerotic într-o anumită perioadă de timp.Analiza factorilor de risc cardiovasculari permit clasificarea pacienților în anumite grade cu risc scăzut,moderat sau crescut.În Europa se utilizează scala de risc SCORE,care aproximează acest risc pe o durată de 10 ani [7].

Scala de risc SCORE pentru tarile cu risc crescut

ARTERIOPATIA MEMBRELOR INFERIOARE

Această patologie este frecvent întâlnită în rândul pacienților cu diabet zaharat,în special în rândul pacienților fumatori.Ea reprezintă o obstrucție situată distal de artera poplitee și se manifestă printr-o durere de tip claudicație intermitentă care se accentuează la mers și cedează la repaus.Clinic,vom observa elemente precum:dispariția pilozității la nivelul membrelor afectate,paloare tegumentară,scăderea temperaturii cutanate și uneori absența pulsului.

Pentru a diagnostica această boală,din punct de vedere paraclinic,se recomandă efectuarea indicelui gleznă-braț(raportul dintre tensiunea arterială sistolică la gambă și cea brahială);ultrasonografiei Doppler arteriale și a angiografiei cu substanță de constrast/angio-CT.

Clasificarea LERICHE-FONTAINE împarte arteriopatia în 4 stadii,în funcție de circumstanțele de apariție a durerii,ultimul stadiu reprezentând necroza[1].

AFECTAREA ARTERELOR CEREBRALE

Acest tip de macroangiopatie se traduce prin apariția Accidentului Vascular Cerebral (AVC),care se datorează plăcilor de aterom de la nivelul vaselor de calibru mic,fiind de trei ori mai frecvent la diabetici față de populația generală,cu un grad ridicat de mortalitate.

Pentru diagnostic se utilizează Ecografia Doppler Carotidiană,care măsoară grosimea intimă-medie,o valoare mai mare decat 0,9 semnifiicând ateroscleroza.Angio-CT-ul este utilizat pentru localizarea procesului lezional[1].

CAPITOLUL 3. TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Obiectivele tratamentului în DZ tip 2:

Îmbunătățirea calității vieții pacientului prin eliminarea simptomatologiei

Prevenirea complicațiilor acute și cronice prin control glicemic și al factorilor de risc cardiovasculari

Prelungirea vieții pacientului

3.1 TRATAMENTUL IGIENO-DIETETIC ȘI MANAGMENTUL FACTORILOR DE RISC CARDIOVASCULARI

Strategia de prevenție cardiovasculară se adresează populației care aparține unei clase cu risc cardiovascular crescut și are ca și scop modificarea stilului de viată prin dietă, optimizarea valorilor indicilor paraclinici implicați în patologia cardiacă și reducerea progresiei aterosclerozei.[7]

Nivelurile țintă recomandate ale LDL-colesterolului sunt :

Sub 70 mg% la pacienții cu risc foarte înalt

Sub 100 mg% la pacienții cu risc înalt

Sub 115 mg% la pacineții cu risc moderat

Dacă valorile LDL colesterolului nu revin la normal în urma unei diete corespunzătoare,se va lua în considerare tratamentul medicamentos pe bază de statine (Rosuvastatina,Atorvastatina,Simvastatina)[7].

Fumatul rămâne un factor de risc aterogen important pentru boala coronariană și mai ales pentru arteriopatia periferică.El determină creșterea frecvenței cardiace,a tensiunii arteriale,progresia și instabilitatea plăcii de aterom.De aceea renunțarea la fumat devine un obiectiv principal în controlul patologiei cardiovasculare[7].

Activitatea fizică,va fi recomandată la orice individ,date fiind beneficiile sale multiple precum:scăderea în greutate,creșterea sensibilității la insulină,reducerea valorilor TA,normalizarea profilului lipidic si controlul glicemiei.Este incurajată efectuarea a cel putin 30 minute de exercițiu fizic de intensitate moderată,de 4-5 ori pe săptămână.S-au efectuat și studii care dovedesc toate acestea,unul dintre ele fiind cel al lui LJ Orozco,care prezintă efectele extraordinar de benefice ale sportului și alimentației asupra factorilor ce pun în pericol viața pacientului cu diabet zaharat[8].

Alegerea unei alimentații sănătoase reprezintă un mijloc terapeutic extrem de important.De aceea se va încuraja alegerea unor alimente diversificate cu o valoare calorică adaptată greutății ideale pentru fiecare individ în parte.Se recomandă reducerea grasimilor saturate și cresterea consumului de fructe,legume și cereale.Se va încerca păstrarea unui procent de lipide de maxim 30% din numărul total de calorii,iar cantitatea de colesterol să nu depășească 300 mg/zi.

Obezitatea,mai ales cea abdominala este un factor de risc pentru că se asociază cu alții precum:insulinorezistența,diabetul zaharat,hipertensiunea arterială,hipertrigliceridemia,scăderea HDLc și creșterea LDLc.Este demonstrat că riscul cardiovascular crește odată cu creșterea greutății și implicit a IMC-ului.Așadar,reducerea excesului ponderal cu >5-7% din greutatea inițială este o masură foarte importantă și depinde mai mult de motivația fiecărui pacient în parte[9].

Hipertensiunea arterială se definește prin valori ale TA>140/90 mmHg.Prezența acesteia crește riscul de infarct miocardic,de accident vascular cerebral și de insuficiență cardiacă congestivă.Uneori HTA se asociază la pacineții cu boală cronică de rinichi și la cei cu risc cardiovascular foarte înalt;în aceste situații este recomandată menținerea valorilor TA<130/80 mmHg.Tratamentul hipotensor cuprinde măsuri nefarmacologice:dieta hiposodată,exerciții fizice pentru scăderea greutății,renunțarea la fumat și alcool;iar cele farmacologice:beta blocant pentru scăderea consumului miocardic de oxigen,inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei pentru reducerea postsarcinii și efectul antiproteinuric,statină pentru scăderea colesterolului și anticoagulant pentru a remite statusul procoagulant.[7]

Ținta terapeutică pentru trigliceride este <150mg/dl și HDL colesterolul >40 mg/dl la bărbați,respectiv 50mg/dl la femei.Terapia medicamentoasă utilizată pentru scăderea trigliceridelor face parte din clasa fibraților,cu urmatorii reprezentanți:Fenofibrat,Bezafibrat si Ciprofibrat.

Diabetul zaharat este un factor de risc major,independent de boala coronariană.Țintele terapeutice pentru pacientul adult cu DZ,mai puțin pentru femeile însărcinate sunt:

Glicemia a jeun:80-130 mg/dl

Glicemia postprandială:<180 mg/dl

HbA1c:<7% [1]

Proteina c reactivă(CRP) reprezintă un marker inflamator și este considerat un predictor independent de boala coronariană ischemică.Se realizează determinarea CRPhs-ului pentru a tria pacienții ce au nevoie urgentă de intervenție terapeutică.Tratamentul medicamentos cu statine scade nivelul CRP-ului,însă tratamentul hormonal de substituție crește nivelul acestora[7].

Fibrinogenul,prin acțiunea sa de a stimula procesele proliferative în peretele vascular,prin creșterea agregării plachetare și formarea fibrinei,ocupă un rol important în procesul de ateroscleroză.

Homocisteina crescută determină alterarea funcției endoteliale și astfel primește rolul aterogen.S-a demonstrat însă că la administrarea a 2 mg/zi de acid folic,nivelul homocisteinei serice ar scădea.

Sexul masculin este mai predispus afecțiunilor cardiovasculare,însă femeile intră în zona de risc în momentul instalării menopauzei,când CT va crește,va scădea cardioprotecția prin scăderea HDLc și va apărea o disfuncție endotelială.

Factorii psihosociali precum stresul,ostilitatea,mania și depresia reprezintă un risc major în dezvoltarea și progresia bolii coronariene.

Vârsta este un factor de risc neinfluențabil.Predispuși pentru afecțiunile cardiace sunt barbații>45 ani și femeile>55 ani[7].

3.2 TRATAMENT FARMACOLOGIC

Terapia medicamentoasă a DZ se împarte în medicație insulinică și non-insulinică.

Medicația non insulinică se recomandă în cazul pacienților cu DZ tip 2 și alte tipuri de DZ,nefiind indicată în rândul pacienților cu DZ tip 1.[1]

Clasele de preparate non-insulinice sunt:

Biguanidele-cu reprezentantul principal Metforminul al cărui mecanism de acțiune este creșterea sensibilitații la insulină reducând gluconeogeneza și glicogenoliza la nivelul ficatului și favorizând captarea glucozei la nivelul țesuturilor muscular și adipos rezultând scăderea glicemiei și a HbA1c.[1,10]

Sulfonilureicele- reprezentate de: Glinbenclamid, Gliclazid, Glipizid, Gliquidonă, Glimeperid. Principalul lor mecanism de acțiune este reprezentat de stimularea secreției de insulină din celulele β pancreatice având ca rezultat o scădere a glicemiei à jeun și a HbA1c.[1]

Meglitinidele (glinidele): reprezentanții acestei clase sunt Repaglinida și Nateglinida. Și ele, stimulează secreția de insulină a pancreasului,dar un efect mai redus de scădere a HbA1c comparativ cu sulfonilureicele.[1]

Tiazolidindionele (glitazonele):singurul reprezentant utilizat al acestei clase este Pioglitazona. Ea acționează prin creșterea sintezei transportorului GLUT 4 al glucozei,ajutând astfel la pătrunderea acesteia în celulele musculare,adipoase și hepatice.Pioglitazona scade insulinorezistența și concentrația trigliceridelor, crește concentrația HDL colesterolului,astfel îmbunătățind prognosticul cardiovascular al pacienților.[11]

Inhibitorii de α-glucozidază:unicul disponibil în România este Acarboza, care acționează prin inhibarea α-glucozidazei,enzimă aflată la nivelul marginii în perie intestinale,responsabilă de transformarea glucidelor complexe în monozaharide absorbabile.[1]

Medicația incretinică: incretinele sunt hormoni produși la nivelul tractului intestinal, în urma stimulării efectuate de ingestia de alimente. Principalii reprezentanți sunt GLP-1(glucagon like peptid-1) care este secretat de celulele L ale ileonului și ale colonului și GIP (polipeptid insulinotropic dependent de glucoză) secretat de celulele K ale duodenului și jejunului.Aceste incretine sunt degradate de catre enzima DPP4 (dipeptidil peptidaza 4) în câteva minute[12].

3.2.1 AGONIȘTII RECEPTORILOR GLP-1

Este o clasă care acționează asemenea GLP-1 nativ,însă datorită unor structuri chimice diferite,ele nu sunt degradate de enzima DPP4.Agoniștii GLP-1 se împart în doua subclase:cei prandiali care întârzie evacuarea gastrică și scad glicemia postprandială(Exenatid, Lixisenatid) și cei bazali care scad glicemia a jeun(Exenatidul cu eliberare prelungită,Liraglutid).

Aceste preparate determină reducerea HbA1c cu 1-1,5,controlând eficient profilul glicemic.Exenatida și Liraglutida reduc valorile tensiunii arteriale,ajută la scăderea în greutate și ameliorează profilul lipidelor plasmatice la pacienții cu DZ tip 2,diminuând astfel incidența evenimentelor cardiovasculare pe termen lung.Deasemenea a fost demonstră existența receptorilor GLP-1 în cardiomiocite și în celulele endoteliale,iar studiul LEADER efectuat pe un lot de pacienți tratați cu Liraglutida,a confirmat cardioprotecția și reducerea deceselor prin boli cardiovasculare precum IMA,AVC și insuficiență cardiacă[13].

EXENATIDA:

Reprezintă versiunea sintetică a analogului GLP-1 nativ,fiind homolog cu acesta în procent de 53%.Diferențele structurale ale celor două molecule,explică rezistența la degradarea realizată de DPP-4 și un T1/2 mai lung.

Preparatul comercial cu substanță activă,exenatida,poartă numele de Byetta.Este utilizat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2,la pacienții care nu au obtinut un control glicemic adecvat.Se poate asocia cu metformim și/sau cu sulfonilureicele.

Acest preparat a fost introdus pe piață în anul 2007 și se administrează subcutanat,la nivel abdominal,de 2 ori pe zi,câte 5 micrograme,iar după 30 de zile doza se poate mări la 10 micrograme.Momentul administrării este dimineața pe nemâncate și seara,înaintea ultimei mese.[10]

Reacțiile adverse cele mai frecvente (>10%) sunt:tulburările gastrointestinale (greață , vărsături , diaree ) și hipoglicemia în caz de administrare Exenatid cu Insulină/Sulfonilureice.Alte reacții adverse mai putin frecvente (0,1-1 ) sunt riscul de pancreatită acută,alergii cutanate,reacție anfilactică,alterarea funcției renale și cancerul medular tiroidian [13].

Contraindicațiile acestui preparat sunt: pacienții cu diabet zaharat tip 1 care au antecedente de cetoacidoză diabetică,la cei cu insuficiență renală și la pacienții cu diabet zaharat tip 2 insulinodependent care prezintă afectare de celule beta pancreatice,boli gastro intestinale severe,inclusiv gastropareza,boala Crohn și rectocolită ulcero hemoragică,sarcina și alăptarea[14].

EXENATIDUL CU ELIBERARE PRELUNGITĂ

În Uniunea Europeană și în Statele Unite,este disponibilă și o forma de exenatidă cu eliberare prelungită,administrată o dată pe săptămână, cunoscută și sub denumirea de exenatidă cu acțiune de lungă durată(LAR). Are un efect mai redus asupra evacuării gastrice dar scade glicemia a jeun.

Acest preparat se administrează injectabil,subcutanat,la nivelul abdomenului,în coapsă sau braț,o dată la 7 zile câte 2 miligrame,în aceeași zi a săptămânii. S-a testat administrarea de exenatidă o dată pe săptămână timp de 3 ani, versus exenatidă de două ori pe zi, pacienților cu diabet zaharat de tip 2, la care s-a asociat dieta,exercițiul fizic, metformin,sulfonilureice și/sau thiazolidindione.S-a obținut ameliorarea controlului glicemic,scăderea în greutate și a valorilor tensiunii arteriale,colesterolului total,LDL colesterolului și trigliceridelor celor tratați cu exenatidă LAR [15].

Când se asociază cu un derivat de sulfoniluree,principalul efect de temut este hipoglicemia,caz în care se reduce doza de sulfonilureic. Altă reacție adversă specifică acestui preparat este apariția de noduli la locul de injectare.

Alte studii au urmărit asocierea insulinei cu exenatide și modalitatea de adaptare a dozei de insulină.S-a dovedit că această combinație e sigură și eficientă în scăderea HbA1c și a greutății corporale.Ulterior, reducerea progresivă a dozelor de insulină a dus la scăderea în greutate,dar nu și a HbA1c.Când s-a încercat înlocuirea insulinei,controlul glicemic s-a deteriorat la aproximativ jumătate dintre pacienți,așadar combinația optimă a fost insulină bazală asociată cu exenatide[16].

Un alt studiu, Eurexa,a urmărit adăugarea terapiei cu exenatide pacienților cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu metformin,în comparație cu asocierea cu glimepiride.Aceasta s-a dovedit superioară în menținerea pe termen lung a controlului HbA1c.La pacienții care au avut un control inadecvat al HbA1c prin asocierea de exenatide cu metformin, adăugarea thiazolidindionei a fost mai eficientă în reducerea HbA1c, iar riscul de hipoglicemie redus,însă cu o ușoară creștere în greutate.Aceste rezultate susțin folosirea thiazolidindionelor și nu a glimepiridului ca linie a treia de terapie pentru controlul HbA1c la acei pacienți care au pierdut controlul glicemic după terapia prelungită cu exenatide și metformin[17].

LIRAGLUTIDUL

Preparat introdus în 2009,sub denumirea comercială Victoza și este un alt amalog al receptorilor GLP-1.

Structura chimica a acestuia este în proporție de 97% identică cu cea a hormonului nativ,fapt pentru care prezintă proprietăți farmacologice superioare Exenatidei.

Liraglutidul este indicat în tratarea DZ tip 2 asociat cu metformim sau cu derivați de sulfonilureice,în cazul în care glicemia nu a putut fi controlată cu dozele maxime admise acestui preparat.Se mai poate asocia cu metformin și un sulfonilureic sau metformin și o tiazolidindionă,la pacienții la care nu s-a obținut controlul glicemic prin terapia combinată.

Acest medicament se prezintă în dispozitive de 3 ml,din care se pot elibera 30 de doze a câte 0,6 mg,doză care este crescută dupa 7 zile la 1,2 mg.Doza maximă admisă este de 1,8 mg.Modul de administrare este subcutanat.

Reacțiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale Exenatidei însă de intensitate mai redusă.Preparatul este bine tolerat,pacienții prezentând doar greață la începutul tratamentului.

Ca și contraindicații reținem hipersensibilitatea la acest produs,DZ tip 1,DZ tip 2 insulinonecesitant,insuficiența renală avansată,afecțiuni gastro-intestinale severe,antecedente de pancreatită acută,sarcina și alăptarea[18,19].

3.2.2 INHIBITORII DPP4

Reprezentanții acestei subclase sunt:Sitagliptin,Saxagliptin,Vildagliptin,Linagliptin.

Mecanismul de acțiune constă în inhibarea enzimei DPP4 și creșterea duratei de viață a incretinelor produse în mod natural în organismul uman.Printre efectele biologice se numară reducerea glicemiilor a jeun și postprandiale și a HbA1c.Nu se evidențiază o scădere în greutate a pacienților tratați cu aceste preparate,iar riscul de hipoglicemie este foarte mic.Pot fi administrați singuri ca și monoterapie sau asociați cu alte clase de antidiabetice.[1]

SITAGLIPTINA

A apărut în Europa în anul 2007,sub denumirea preparatului comercial Januvia.

Acest medicament se administrează pe cale orală,atinge Cmax după 1-4 ore și se elimină pe cale renală,în proporție de aproximativ 79%.Se prezintă sub formă de comprimate de 100 mg și este administrat o dată pe zi,în orice moment al zilei,fără a avea vreo legătură cu mesele.

Sitagliptina se indică în tratamentul DZ tip 2,ca și monoterapie,pacienților care au contraindicație sau intoleranță la metformin.Se poate asocia cu metformin,un sulfonilureic sau o glitazonă.Uneori poate fi adaugată chiar și tratamentului cu insulină.

Principalele reacții adverse remarcate sunt hipoglicemiile,tulburările gastrice și intestinale,cefaleea,vertijul,edemele periferice și rino-faringitele.Acestea apar însă rar și sunt de intensitate redusă,astfel că nu necesită întreruperea tratamentului.

Contraindicațiile Sitagliptinei sunt DZ tip 1,cetoacidoza diabetică,hipersensibilitatea la acest preparat,insuficiența renală moderată sau severă,precum și femeile însărcinate sau cele care alăptează[20].

SAXAGLIPTINA

Substanța activă saxagliptina se găsește în componența preparatului comericial Onglzya și se administrează oral,o dată pe zi,pacienților cu DZ tip 2,pentru îmbunătățirea controlului glicemic.

Este utilizat ca și monoterapie pacienților care nu au obținut un control glicemic corespunzător,precum și celor care au contraindicație sau intoleranță la metformin.La nevoie,se poate asocia cu metformin,sulfoniluree sau tiazolidindionă,dacă monoterapia,împreună cu dieta și exercițiul fizic nu au redus valorile glicemiei.

Reacțiile adverse cele mai frecvent întâlnite sunt infecțiile căilor respiratorii superioare,infecțiile tractului urinar,sinuzita,cefaleea,vertijul,hipoglicemia,tulburarile gastro-instestinale și erupțiile cutanate.

Nu este indicată administrarea Saxagliptinei,pacienților cu hipersensibilitate la acest preparat,la cei cu DZ tip1,în cetoacidoza diabetică,pancreatita acută și în insuficiența renală și hepatică[21].

3.2.3 INHIBITORII COTRANSPORTORILOR SODIU GLUCOZĂ

Sunt considerați cele mai noi tipuri de preparate antidiabetice non-insulinice.În prezent,în UE sunt autorizați trei inhibitori SGLT-2 si anume Dapagliflozină(sub denumirea comercială de Forxiga și Xigduo),Canagliflozină (sub denumirea de Invokana) și Empagliflozină(denumit comercial Jardiance).

Mecanism de actiune:

Aceasta clasa de medicamente acționează prin inhibiția parțială a reabsorbției glucozei la nivelul tubului contort proximal,unde se găsește cotransportorul sodiu-glucoză SGLT2[1].Acesta este transportorul principal responsabil de reabsorbția glucozei din filtratul glomerular înapoi în circulație.Prin blocarea acțiunii SGLT-2,aceste substanțe determină eliminarea prin urină a unei cantități mai mari de glucoză,reducând astfel glicemia prin intermediul unui mecanism independent de insulină.Excreția urinară a glucozei indusă de dapagliflozin se asociază cu pierderi calorice,de unde și rezultatul scăderii în greutate a pacienților care îl administrează.De asemenea,inhibarea transportorului concomitent al glucozei și sodiului de către dapagliflozin se asociază cu un ușor efect diuretic și natriureză tranzitorie.

Efecte farmacodinamice:

Creșterea cantității de glucoză excretată în urină au fost observate la pacienții tratați cu inhibitori de SGLT2.Aproximativ 70g glucoză au fost excretate zilnic prin urină,corespunzatoare a 280 kcal/zi.Excreția urinară a glucozei a determinat o diureza osmotică și creșteri ale volumului urinar la subiecții cu diabet zaharat de tip2. Creșterea volumului urinar s-a asociat cu o creștere ușoară și tranzitorie a excreției urinare a sodiului,dar care nu s-a asociat cu modificarea concentrațiilor plasmatice ale acestui electrolit.

Se utilizează în asociere cu Metforminul,Inhibitorii de DPP-4,sulfonilureicele,Agonisti de GLP-1 si Insulina,alături de un regim alimentare și exercițiu fizic,la pacienții cu DZ tip 2.[1]

DAPAGLIFLOZIN

Dapagliflozinul(Forxiga) este primul agent terapeutic din această clasă disponibil în România,fiind indicat pacienților a căror control glicemic nu s-a obținut în urma administrării Metforminului.Cele mai importante beneficii aduse de acest preparat sunt alături de menținerea glicemiei,scăderea ponderală și reducerea semnificativă a valorilor tensiunii arteriale.S-a observat că la pacienții care urmau tratament cu Metformin,introducerea în schema terapeutică a Dapagliflozinului de 10 mg a fost urmată de o reducere semnificativă a greutății corporale(-2,9 kg în săptămâna 24 și -1,74 kg în săptămâna 102).[1]

Impactul dapagliflozinului asupra factorilor de risc cardiovasculari este evaluat,în prezent,într-un studiu,DECLARE-TIMI-58,care randomizează peste 17.000 de pacienți.Rezultatele analizelor efectuate până acum,dovedesc faptul că acest medicament are efecte benefice cardiovasculare în rândul pacienților cu DZ tip2.Astfel,cei care au urmat tratamentul cu Dapagliflozin au avut o rată semnificativ mai mică a riscului de IC(insuficienta cardiaca) și a spitalizărilor pentru IC.Mai mult decât atât,dapagliflozinul previne deteriorarea ratei filtrarii glomerulare și a proteinurie,astfel protejând funcția renală.[22]

Acesta produce scăderea HbA1c,fără a crește riscul de hipoglicemie,astfel permițând creșterea aderenței la tratament și a calității vieții persoanelor suferinde de acestă boală.

Forxiga se găsește sub formă de comprimate de 5 și 10 mg,doza standard fiind de 10 mg/zi[1].Reacțiile adverse sunt puține,uneori înregistrându-se infecții micotice uro-genitale,în special vaginite,constipație sau hipoglicemii.Este interzisă administrarea la pacineții cu boală cronică de rinichi stadiu avansat sau un RFG sub 60ml/min/1,73m2,femeile însărcinate sau care alăptează și la minori.Asociatia Americana de Diabet(ADA) si Asociatia Europeana de Diabet (EASD) recomanda alegerea inhibitorilor SGLT2 ca prima linie terapeutica in cazul pacientilor diabetici cu insuficientă cardiacă și/sau boală cronică de rinichi.În cazul în care pacienții prezintă boală cronică renală avansată,boală aterosclerotică sau alte contraindicații,se recomandă utilizarea agoniștilor GLP1.Toate aceste indicații sunt valabile după începerea prealabilă a tratamentului cu clasicul metformin[23].

Alegerea Dapagliflozinului este indicată și la pacientii la care metforminul nu mai poate asigura echilibrul metabolic și la care dorim scăderea glicemiei și a hemoglobinei glicozilate cu până la 1%.Pe lângă aceștia,cei cu hipertensiune arterială,cei supraponderali,sau cu risc crescut de hipoglicemie,devin candidații ideali ai acestui tratament[23].

CANAGLIFLOZINA

Canagliflozina,sub denumirea comercială de Invokana,este un alt preparat din clasa inhibitorilor de SGLT2.Se administrează ca și monoterapie în cazul în care controlul glicemic prin sport și dieta nu se obține,iar preparatul metformin este inadecvat fie datorită intoleranței sau contraindicațiilor.Se poate utiliza ca și terapie adjuvantă,în combinație cu alte preparate,inclusiv insulină,când acestea nu reușesc obținerea unui nivel glicemic în limite normale.Dacă este asociat cu insulină,se recomandă scăderea dozei celei din urmă,pentru a evita riscul de hipoglicemie.[24]

Doza inițială recomandată de canagliflozin este de 100 mg pe zi și se poate crește până la 300 mg pe zi.Se administrează pe care orală,o dată pe zi,de preferat înainte de prima masă a zilei.Comprimatele trebuie înghițite întregi.

Contraindicații și precauții

Tratamentul cu cangliflozin nu trebuie inițiat la pacienții cu RFG<60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr<60 ml/min,sau la cei cu boală renală în stadiu terminal,sau la pacienții dializați.De asemenea,se dorește a fi evitat în caz de insuficiență hepatică severă,la femeile însărcinate și cele care alăptează.

Efectele adverse

Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate în timpul tratamentului au fost hipoglicemia,în asociere cu insulina sau o sulfoniluree;candidoză vulvovaginală;infecții ale cailor urinare cu disurie,poliurie si polakiurie.Alte efecte adverse mai frecvente sunt tulburările gastro intestinale precum constipația,setea și greața.În cazul pacientilor de sex masculin s-au raportat câteva cazuri de balanită sau balanopostită,în urma utilizării acestui tip de medicație.Destul de frecvente sunt și dislipidemiile,creșterea hematocritului și uneori creșterea creatininei serice,fapt pentru care este sugerată repetarea examenelor de laborator după inițierea tratamentului cu Invokana.[24]

EMPAGLIFLOZINA

Empagliflozina,sub denumirea comericială de Jardiance este un preparat indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat tip 2 insuficient controlat,ca adjuvant la dietă și exercițiul fizic.Este folosit ca monoterapie atunci când metformina este contraindicată datorită intoleranței,sau adăugat altor preparate pentru a obține un echilibru glicemic corespunzator[25].

Doza inițială recomandată este de 10 mg,o dată pe zi,fie în monoterapie sau în terapia asociată.La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg/zi,care prezintă RFG>60 ml/min/1,73m2 și care necesită un control glicemic mai strict,doza poate fi mărită până la maximum de 25 mg/zi.Când empagliflozinul este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulina,se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină,pentru a evita riscul unei hipoglicemii[25].

Ca și contraindicații și precauții,trebuie avut în vedere faptul că acest preparat nu este recomandat paciențiilor suferinzi de boală renală cronică în stadiu avansat,cu un RFG<60 ml/min/1,73m2;la pacienții cu insuficiență hepatică severa,la vârstnici,cu deosebire cei peste 85 de ani.Datorită experienței terapeutice limitate,nu se recomandă inițierea tratamentului cu empagliflozină la acest grup de pacienti.Sarcina și alăptarea sunt de asemenea contraindicații ale acestui medicament[26].

Efectele adverse cele mai frecvent sesizate au fost:infecții ale tractului urinar datorită diurezei osmotice și mecanismului de acțiune al preparatului,infecții genitale,afecțiuni ale organelor reproducatoare asociate infecțiilor genitale micote precum prurit genital,prurit vulvovaginal și balanită[25].

Trebuie amintit faptul că,din cauza acțiunii diuretice a medicamentului,se recomandă prudență în administrare,pentru pacienții la care o scădere a tensiunii arteriale ar putea reprezenta un risc(pacientii cu boală cardiovasculară avansată,sau cu istoric de hipotensiune arterială aflați sub terapie antihipertensivă).Aceștia ar trebui monitorizați după începerea tratamentului,pentru a ne asigura că efectul sau este benefic și nu aduce complicații pentru celelalte afecțiuni ale organelor și sistemelor[26].

PARTEA 2. PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL 4.SCOP ȘI OBIECTIVE

Scop: Analiza impactului și eficienței medicației incretinice și a inhibitorilor cotransportorilor 2 Na/Glucoză asupra factorilor de risc cardiovasculari la pacienții cu diabet zaharat tip 2.

Obiective:

1.Constituirea lotului de studiu.

2.Analiza parametrilor:vârstă,sex,vechimea DZ,IMC,LDLc,HDLc,TG,CT,HbA1c,medicație cardio protectoare asociată precum și patologia cardiacă existentă.

3.Analiza statistică a rezultatelor obținute.

CAPITOLUL 5.MATERIALE ȘI METODE

Acest studiu s-a efectuat pe un lot de 115 de pacienți internați în anul 2019 pe secția de Diabet,Nutriție și Boli Metabolice a Spitalului Clinic Județean de Urgență din Timișoara.Dintre aceștia,un număr de 63 au fost tratați cu medicație incretinică și/sau inhibitori ai cotransportorilor 2 Na/Glucoză,iar un număr de 52 au fost medicați cu alte antidiabetice orale.S-au urmărit efectele și influențele medicației noi asupra factorilor de risc cardiovasculari comparativ cu celelalte clase de medicamente utilizate în tratamentul DZ tip 2.

Datele necesare pentru realizarea studiului au fost reprezentate de foile de observație ale pacineților.Datele au fost prelucrate prin metoda statistică descriptivă,fiind apoi computerizate într-o bază de date Microsoft Excel 2010.

Pentru realizarea studiului s-au colectat următoarele date:numele și prenumele pacienților,vârsta,sexul și vechimea DZ, IMC-ul și tratamentul urmat.Investigațiile de laborator au cuprins:LDLc,HDLc,non HDLc,TG,HbA1c,CT.S-a avut în vedere prezența patologiei cardiace:boală coronariană,fibrilație,flutter și insuficiență cardiacă.

Menționez că pentru a realiza acest studiu am avut aprobarea comisiei de etică a spitalului și avizul favorabil al șefului de secție.

5.1 CONSTITUIREA LOTURILOR DE STUDIU

5.1.1 CRITERII DE INCLUDERE

Criteriile de includere în studiu sunt următoarele:

Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani

Pacienți cu DZ tip 2

Pacienți tratați cu medicație incretinică și inhibitori ai cotransportorilor 2 Na/Glucoză

5.1.2 CRITERII DE EXCLUDERE

Criteriile de excludere din studio sunt următoarele:

Pacienții cu DZ tip 1

Sarcina

Pacienții cu boală neoplazică

Refuzul pacienților de a participa la realizarea studiului

5.2 CARACTERISTICILE LOTURILOR STUDIATE

5.2.1 Lot general

Lotul de studiu a cuprins 115 pacienți.

Figura nr.1 Repartiția pe sex a lotului studiat

Din cei 115 pacienți incluși în studiu,54% (n=62) dintre ei au fost bărbați și 46 % (n=53) au fost femei.

5.2.2 Repartiția pe sex

Figura nr.2 Repartiția în funcție de sex a pacienților tratați cu medicație incretinică

Din totalul de 115 pacienți,44 urmează tratament cu medicație incretinică și 18 cu inhibitori de SGLT-2.Dintre cei 44 tratați cu medicație incretinică,61%(n=27) au fost bărbați și 39%(n=17) au fost femei.

Figura nr.3 Repartiția în funcție de sex a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

Din totalul de 115 pacienți,un număr de 18 pacienți urmează tratament cu inhibitori de SGLT-2.Dintre aceștia,50% (n=9) sunt bărbați iar 50% (n=9) sunt femei.

Figura nr.4 Repartiția în funcție de sex a pacienților fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2

Din totalul de 115 pacienți,53 nu urmează tratament cu medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2.Din acești 53 de pacienți,49 % (n=26) au fost bărbați iar 51% (n=27) au fost femei.

5.2.3 Distribuția pacienților tratați cu medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2

Figura nr.5 Clasamentul în procente a pacienților tratați cu medicație incretinică

Din totalul de 115 pacienți,44 sunt tratați cu medicație incretinică. Dintre aceștia 27%(n=12) au fost medicați cu Exenatid,30%(n=13) au fost medicați cu Dulaglutid iar 43%(n=19) cu Sitagliptin.

Figura nr.6 Clasamentul în procente a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

Din totalul de 115 pacienți,19 urmează tratament cu inhibitori de SGLT-2.Dintre aceștia 78%(n=14) au urmat tratament cu Dapagliflozin iar 22%(n=4) au urmat tratament cu Empagliflozin.

5.2.4 Distribuția pe grupe de vârstă a întregului lot de pacienți

Figura nr.7 Raportarea la vârstă a întregului lot

Cu privire la vârsta pacienților din întregul lot,15% (n=2) au avut vârsta<40 de ani, 6% (n=7) au avut vârsta cuprinsă între 40-49 ani,26% (n=30) au avut vârsta cuprinsă între 50-59 ani,48% (n=55) au avut vârsta cuprinsă între 60-68 de ani,15% (n=17) au avut vârsta cuprinsă între 70-79 de ani iar 3% (n=4) au avut vârsta >80 de ani.

Figura nr.8 Repartiția în funcție de vârstă a pacienților tratați cu medicație incretinică

Cu privire la vârsta pacienților tratați cu medicație incretinică,14% (n=2) au avut vârsta de < 40 ani,2% (n=1) au avut vârsta cuprinsă între 40-49 de ani,30% (n=13) au avut vârsta cuprinsă între 50-59 de ani, 45% (n=20) au avut vârsta cuprinsă între 60-69 de ani, 14% (n=6) au avut vârsta cuprinsă între 70-79 de ani,iar 5% (n=2) au avut vârsta > 80 de ani.

Figura nr.9 Repartiția în funcție de vârstă a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

Referitor la vârsta pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2 0% (n=0) au avut vârsta de < 40 ani,17% (n=3) au avut vârsta cuprinsă între 40-49 de ani,44% (n=8) au avut vârsta cuprinsă între 50-59 de ani, 33% (n=6) au avut vârsta cuprinsă între 60-69 de ani, 6% (n=1) au avut vârsta cuprinsă între 70-79 de ani,iar 0% (n=2) au avut vârsta > 80 de ani.

Figura nr.10 Repartiția în funcție de vârstă a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2.

Cu privire la vârsta pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,0% (n=0) au avut vârsta sub 40 de ani,5% (n=3) au avut vârsta cuprinsă între 40-49 de ani,17% (n=9) au avut vârsta cuprinsă între 50-59 de ani, 55% (n=29) au avut vârsta cuprinsă între 60-69 de ani, 19% (n=10) au avut vârsta cuprinsă între 70-79 de ani iar 4% (n=2) au avut vârsta peste 80 de ani.

5.2.5 Vechimea diabetului zaharat

Figura nr.11 Repartiția pe sex a lotului studiat în fucție de durata DZ

Repartiția pacienților în funcție de vechimea DZ s-a realizat folosind intervalele următoare:<5 ani,între 5 și 10 ani,între 10 și 15 ani și >15 ani.Din rezultatele obținute s-a observat că la sexul masculin 21% (n=13) au o vechime <5 ani,26% (n=16) au o vechime între 5 și 10 ani,16% (n=10) au o vechime între 10-15 ani și 37% (n=23) au o vechime >15 ani.La sexul feminin,23% (n=12) au o vechime <5 ani,21% (n=11) au o vechime între 5-10 ani,17% (n=9) au o vechime între 10-15 ani iar 40% (n=21) au o vechime a DZ >15 ani.

Figura nr.12 Repartiția pe sex în funcție de durata DZ,a pacienților tratați cu medicație incretinică

Repartiția pacienților în funcție de durata DZ,a pacienților tratați cu medicație incretinică arată următoarele rezultate:la sexul masculin 19% (n=5) au o vechime <5 ani,22% (n=6) au o vechime între 5 și 10 ani,15% (n=4) au o vechime între 10-15 ani și 44% (n=12) au o vechime >15 ani.La sexul feminin,35% (n=6) au o vechime <5 ani,18% (n=3) au o vechime între 5-10 ani,24% (n=4) au o vechime între 10-15 ani iar 24% (n=4) au o vechime a DZ >15 ani.

Figura nr.13 Repartiția pe sex în funcție de durata DZ,a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

Repartiția pacienților în funcție de durata DZ,a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2 arată următoarele rezultate:la sexul masculin 56% (n=5) au o vechime <5 ani,33% (n=3) au o vechime între 5 și 10 ani,11% (n=1) au o vechime între 10-15 ani și 0% (n=0) au o vechime >15 ani.La sexul feminin,22% (n=2) au o vechime <5 ani,33% (n=3) au o vechime între 5-10 ani,33% (n=3) au o vechime între 10-15 ani iar 11% (n=1) au o vechime a DZ >15 ani.

Figura nr.14 Repartiția pe sex în funcție de durata DZ,a pacienților fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2

Repartiția pe sex în funcție de durata DZ, a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2 arată următoarele rezultate la sexul masculin 11% (n=3) au o vechime 5 ani,15% (n=4) au o vechime cuprinsă între 5-10 ani,33% (n=9) au o vechime cuprinsă între 10-15 ani iar 37% (n=10) au o vechime 15 ani.La sexul feminin,15% (n=4) au o vechime 5 ani,15% (n=4) au o vechime cuprinsă între 5-10 ani,27% (n=7) au o vechime cuprinsă între 10-15 ani și 46% (n=12) au o vechime 15 ani.

5.2.6 Indicele de masă corporală

Figura nr.15 Repartiția pe sex în funcție de IMC(kg/m2) a pacienților tratați cu medicație incretinică

Cu privire la IMC-ul pacienților tratați cu medicație incretinică se observă că la sexul masculin 0% (n=0) au IMC-ul mai mic de 18,5 kg/m2,4% (n=1)cuprins între 18,5-24,9 kg/m2,22% (n=6) au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,33% (n=9) au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,33% (n=9) au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2,iar 7% (n=2) au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.La sexul feminin,0% (n=0) au IMC-ul mai mic de 18.5 kg/m2,0% (n=0) au IMC-ul cuprins între 18.5-24.9 kg/m2,24% (n=4) au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,29% (n=5) au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,35% (n=6) au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2 iar 12% (n=2) au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.

Figura nr.16 Repartiția pe sex în funcție de IMC(kg/m2) a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

Cu privire la IMC-ul pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2 se observă că la sexul masculin 0% (n=0) au IMC-ul mai mic de 18,5 kg/m2,0% (n=0)cuprins între 18,5-24,9 kg/m2,33% (n=3) au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,33% (n=3) au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,22% (n=2) au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2,iar 11% (n=1) au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.La sexul feminin,0% (n=0) au IMC-ul mai mic de 18.5 kg/m2,11% (n=1) au IMC-ul cuprins între 18.5-24.9 kg/m2,22% (n=2) au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,44% (n=4) au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,11% (n=1) au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2 iar 11% (n=1) au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.

Figura nr.17 Repartiția pe sex în funcție de IMC a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2

Cu privire la IMC-ul pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,se observă că la sexul masculin 0% (n=0) au IMC-ul mai mic de 18,5 kg/m2,8% (n=2)cuprins între 18,5-24,9 kg/m2,31% (n=8) au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,19% (n=5) au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,35% (n=9) au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2,iar 8% (n=2) au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.La sexul feminin,0% (n=0) au IMC-ul mai mic de 18.5 kg/m2,4% (n=1) au IMC-ul cuprins între 18.5-24.9 kg/m2,26% (n=7) au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,41% (n=11) au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,15% (n=4) au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2 iar 15% (n=4) au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.

5.2.7 HbA1c

Figura nr.18 Repartiția pe sex în funcție de HbA1c a pacienților tratați cu medicație incretinică

Dintre pacienții tratați cu medicație incretinică,la sexul masculin,un procent de 4% (n=1) au avut valori ale HbA1c sub 7%,37% (n=10) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,37% (n=10) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,19% (n=5) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10%,4%(n=1) au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,0% (n=0) au avut HbA1c sub 7%,12% (n=2) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,41% (n=7) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,24% (n=4) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 24% (n=4) au avut valori peste 10%.

Figura nr.19 Repartiția pe sex în funcție de HbA1c a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

În ceea ce privește tratați cu inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin,un procent de 11% (n=1) au avut valori ale HbA1c sub 7%,22% (n=2) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,22% (n=2) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,11% (n=1) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10%,33%(n=3) au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,22% (n=2) au avut HbA1c sub 7%,11% (n=1) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,22% (n=2) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,33% (n=3) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 11% (n=1) au avut valori peste 10%.

Figura nr.20 Repartiția pe sex în funcție de HbA1c a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2

Dintre pacienții tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin,un procent de 12% (n=3) au avut valori ale HbA1c sub 7%,23% (n=6) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,23% (n=6) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,27% (n=7) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,15%(n=4) au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,4% (n=1) au avut HbA1c sub 7%,26% (n=7) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,22% (n=6) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,15% (n=4) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 33% (n=9) au avut valori peste 10%.

5.2.8 LDL colesterol

Figura nr.21 Repartiția pe sex în funcție de LDLc a pacienților tratați cu medicație incretinică

În urma repartiției pacienților tratați cu medicație incretinică,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la sexul masculin 30% (n=8) au avut valori sub 70 mg/dl,30 % (n=8) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 40% (n=11) au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,24% (n=4) au avut valori sub 70 mg/dl,47% (n=8) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 29% (n=5) au avut valori peste 100 mg/dl.

Figura nr.22 Repartiția pe sex în funcție de LDLc a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

Analizând pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la sexul masculin 0% (n=0) au avut valori sub 70 mg/dl,67 % (n=6) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 33% (n=3) au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,11% (n=1) au avut valori sub 70 mg/dl,33% (n=3) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 56% (n=5) au avut valori peste 100 mg/dl.

Figura nr.23 Repartiția pe sex în funcție de LDLc a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2

În urma repartiției pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la sexul masculin 19% (n=5) au avut valori sub 70 mg/dl,23 % (n=6) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 58% (n=15) au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,15% (n=4) au avut valori sub 70 mg/dl,37% (n=10) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 48% (n=13) au avut valori peste 100 mg/dl.

5.2.9 HDL colesterol

Figura nr.24 Repartiția pe sex în funcție de valoarea HDLc a pacienților tratați cu medicație incretinică

În urma analizei valorii HDLc la pacienții tratați cu medicație incretinică,pentru sexul masculin s-a obținut un procent de 63%(n=17) cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 37%(n=10) cu valoarea HDLc peste 40 mg/dl.Pentru sexul feminin s-a obținut un procent de 47%(n=8) cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 53%(n=9) cu valoarea peste 40mg/dl.

Figura nr.25 Repartiția pe sex în funcție de valoarea HDLc a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

Referitor la interpretarea valorii HDLc la pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,pentru sexul masculin s-a obținut un procent de 78%(n=7) cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 22%(n=2) cu valoarea HDLc peste 40 mg/dl.Pentru sexul feminin s-a obținut un procent de 22%(n=2) cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 78%(n=7) cu valoarea peste 40mg/dl.

Figura nr.26 Repartiția pe sex în funcție de valoarea HDLc a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2

În urma analizei valorii HDLc la pacienții tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,pentru sexul masculin s-a obținut un procent de 50%(n=13) cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 50%(n=13) cu valoarea HDLc peste 40 mg/dl.Pentru sexul feminin s-a obținut un procent de 52%(n=14) cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 48%(n=13) cu valoarea peste 40mg/dl.

5.2.10 Trigliceride

Figura nr.27 Repartiția pe sex a pacienților tratați cu medicație incretinică în funcție de valoarea TG

Analizând valoarea trigliceridelor a pacienților tratați cu medicație incretinică,la sexul masculin s-a observat că 52%(n=14) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,26%(n=7) au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,22%(n=6) au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 0%(n=0) au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,47%(n=14) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,18%(n=5) au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,29%(n=6) au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 6%(n=1) au avut valoarea peste 500 mg/dl.

Figura nr.28 Repartiția pe sex a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2 în funcție de valoarea TG

Cu privire la valoarea trigliceridelor a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin s-a observat că 22%(n=2) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,22%(n=2) au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,44%(n=4) au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 11%(n=1) au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,67%(n=6) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,22%(n=2) au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,11%(n=1) au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 0%(n=0) au avut valoarea peste 500 mg/dl.

Figura nr.29 Repartiția pe sex a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,în funcție de valoarea TG

Analizând valoarea trigliceridelor a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin s-a observat că 50%(n=13) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,23%(n=6) au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,27%(n=7) au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 0%(n=0) au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,56%(n=15) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,19%(n=5) au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,26%(n=7) au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 0%(n=0) au avut valoarea peste 500 mg/dl.

5.2.11 Colesterol total

Figura nr.30 Repartiția pe sex în funcție de valoarea CT a pacienților tratați cu medicație incretinică

Analizând valoarea colesterolului la pacienții tratați cu medicație incretinică,la sexul masculin 78%(n=21) au avut valoarea CT sub 200 mg/dl,15%(n=4) au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl,iar 7%(n=2) au avut valoarea peste 240 mg/dl.La sexul feminin 88%(n=15) au avut valoarea sub 200 mg/dl,12%(n=2) au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl iar 0% (n=0) au avut valoarea CT peste 240 mg/dl.

Figura nr.31 Repartiția pe sex în funcție de valoarea CT a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2

Referitor la valoarea colesterolului la pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin 56%(n=5) au avut valoarea CT sub 200 mg/dl,11%(n=1) au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl,iar 33%(n=3) au avut valoarea peste 240 mg/dl.La sexul feminin 56%(n=5) au avut valoarea sub 200 mg/dl,44%(n=4) au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl iar 0% (n=0) au avut valoarea CT peste 240 mg/dl.

Figura nr.32 Repartiția pe sex în funcție de valoarea CT a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2

Analizând valoarea colesterolului la pacienții tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin 57%(n=13) au avut valoarea CT sub 200 mg/dl,13%(n=3) au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl,iar 30%(n=7) au avut valoarea peste 240 mg/dl.La sexul feminin 67%(n=18) au avut valoarea sub 200 mg/dl,15%(n=4) au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl iar 19% (n=5) au avut valoarea CT peste 240 mg/dl.

CAPITOLUL 6. REZULTATE ȘI DISCUȚII

6.1 REZULTATE

Pacienții tratați cu medicație incretinică și cu inhibitorii cotransportorilor 2Na/Glucoză au fost reevaluați după 6 luni de tratament,accentuându-se impactul medicației asupra factorilor de risc cardiovasculari.

Rezultatele obținute au fost redate în tabele de mai jos.

6.1.1 Valorile IMC-ului după 6 luni

Figura nr.38 Repartiția pe sex în funcție de IMC(kg/m2) reevaluat după 6 luni de tratament cu medicație incretinică

Referitor la IMC-ul pacienților tratați cu medicație incretinică,se observă după 6 luni de tratament că la sexul masculin 0% au avut IMC<18.5 kg/m2,52%(n=14) au avut IMC între 18.5-24.9 kg/m2,30%(n=8) au avut IMC între 25-29.9 kg/m2,11%(n=3) au avut IMC-ul între 30-34.9 kg/m2,7%(n=2) au avut IMC-ul în 35-39.9 kg/m2 iar 0% au avut valoarea IMC-ului>40 kg/m2.La sexul feminin, 0% au avut IMC<18.5 kg/m2,59%(n=10) au avut IMC între 18.5-24.9 kg/m2,24%(n=4) au avut IMC între 25-29.9 kg/m2,12%(n=2) au avut IMC-ul între 30-34.9 kg/m2,6%(n=1) au avut IMC-ul în 35-39.9 kg/m2 iar 0% au avut valoarea IMC-ului>40 kg/m2.

Figura nr.39 Repartiția pe sex în funcție de IMC-ul(kg/m2) reevaluat după 6 luni de tratament cu inhibitori de SGLT-2

Cu privire la IMC-ul pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2,se observă după 6 luni de tratament că la sexul masculin 0% au avut IMC<18.5 kg/m2,56%(n=5) au avut IMC între 18.5-24.9 kg/m2,22%(n=2) au avut IMC între 25-29.9 kg/m2,11%(n=1) au avut IMC-ul între 30-34.9 kg/m2,11%(n=1) au avut IMC-ul în 35-39.9 kg/m2 iar 0% au avut valoarea IMC-ului>40 kg/m2.La sexul feminin, 0% au avut IMC<18.5 kg/m2,67%(n=6) au avut IMC între 18.5-24.9 kg/m2,11%(n=1) au avut IMC între 25-29.9 kg/m2,11%(n=1) au avut IMC-ul între 30-34.9 kg/m2,11%(n=1) au avut IMC-ul în 35-39.9 kg/m2 iar 0% au avut valoarea IMC-ului>40 kg/m2.

6.1.2 Valorile HbA1c după 6 luni

Figura nr.40 Repartiția pe sex în funcție de HbA1c reevaluat după 6 luni de tratament cu medicație incretinică

După 6 luni,la pacienții tratați cu medicație incretinică s-au observat următoarele modificări:la sexul masculin,un procent de 44% (n=12) au avut valori ale HbA1c sub 7%,30% (n=8) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,15% (n=4) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,7% (n=2) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10%,4%(n=1) au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,47% (n=8) au avut HbA1c sub 7%,29% (n=5) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,12% (n=2) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,6% (n=1) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 6% (n=1) au avut valori peste 10%.

Figura nr.41 Repartiția pe sex în funcție de HbA1c reevaluat după 6 luni de tratament cu inhibitori de SGLT-2

La pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,după 6 luni s-au observat următoarele modificări:la sexul masculin,un procent de 33% (n=3) au avut valori ale HbA1c sub 7%,44% (n=4) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,11% (n=1) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,11% (n=1) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10%,0%(n=0) au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,44% (n=4) au avut HbA1c sub 7%,44% (n=4) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,11% (n=1) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,0% (n=0) au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 0% (n=0) au avut valori peste 10%.

6.1.3 Valorile LDLc după 6 luni

Figura nr.42 Repartiția pe sex în funcție de LDLc reevaluat după 6 luni de tratament cu medicație incretinică

În urma repartiției pacienților tratați cu medicație incretinică,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la 6 luni posttratament,la sexul masculin 48% (n=13) au avut valori sub 70 mg/dl,37%(n=10) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 15% (n=4) au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,53% (n=9) au avut valori sub 70 mg/dl,35% (n=6) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 12% (n=2) au avut valori peste 100 mg/dl.

Figura nr.43 Repartiția pe sex în funcție de LDLc reevaluat după 6 luni de tratament cu inhibitori de SGLT-2

În urma repartiției pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la 6 luni posttratament,la sexul masculin 56% (n=5) au avut valori sub 70 mg/dl,33%(n=3) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 11% (n=1) au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,67% (n=6) au avut valori sub 70 mg/dl,22% (n=2) au avut valori între 70-100 mg/dl iar 11% (n=1) au avut valori peste 100 mg/dl.

6.1.4 Valorile TG după 6 luni

Figura nr.44 Repartiția pe sex în funcție de TG reevaluat după 6 luni de tratament cu medicație incretinică

Analizând valoarea trigliceridelor a pacienților tratați cu medicație incretinică,după 6 luni,la sexul masculin s-a observat că 67%(n=18) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,26%(n=7) au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,7%(n=2) au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 0%(n=0) au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,71%(n=12) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,24%(n=4) au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,6%(n=1) au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 0%(n=0) au avut valoarea peste 500 mg/dl.

Figura nr.45 Repartiția pe sex în funcție de TG reevaluat după 6 luni de tratament cu inhibitori de SGLT-2

Cu privire la valoarea trigliceridelor a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2,după 6 luni,la sexul masculin s-a observat că 56%(n=5) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,33%(n=3) au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,11%(n=1) au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 0%(n=0) au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,78%(n=7) au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,22%(n=2) au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,0%(n=0) au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 0%(n=0) au avut valoarea peste 500 mg/dl.

6.2 DISCUȚII

Studiul a fost realizat pe un lot de 115 pacienți,dintre care 62 au fost bărbați și 53 au fost femei.Din totalul de 115 pacienți,44 au fost tratați cu medicație incretinică,19 au fost medicați cu inhibitori ai cotransportorilor 2 Na/Glucoză,iar 52 cu alte antidiabetice orale.Astfel din cei 44 de pacienți care au urmat tratament cu incretine,27 au fost bărbați iar 17 femei.Din cei 19 pacienți supuși terapiei cu inhibitori ai cotransportorilor 2 Na/Glucoză,jumătate au fost bărbați și jumătate femei.Dintre cei care au urmat tratament cu alte medicații,26 au fost bărbați iar 27 au fost femei.Raportat la vârsta întregului lot,aceasta este > 18 ani.

Repartiția pacienților în funcție de vechimea DZ s-a realizat folosind intervalele următoare:<5 ani,între 5 și 10 ani,între 10 și 15 ani și > 15 ani. .Din rezultatele obținute s-a observat că la sexul masculin 21% au o vechime <5 ani,26% au o vechime între 5 și 10 ani,16% au o vechime între 10-15 ani și 37% au o vechime >15 ani.La sexul feminin,23% au o vechime <5 ani,21% au o vechime între 5-10 ani,17% (n=9) au o vechime între 10-15 ani iar 40% (n=21) au o vechime a DZ >15 ani.

Repartiția pacienților în funcție de durata DZ,a pacienților tratați cu medicație incretinică arată următoarele rezultate:la sexul masculin 19% au o vechime <5 ani,22% au o vechime între 5 și 10 ani,15% au o vechime între 10-15 ani și 44% au o vechime >15 ani.La sexul feminin,35% au o vechime <5 ani,18% au o vechime între 5-10 ani,24% au o vechime între 10-15 ani iar 24% au o vechime a DZ >15 ani.

Repartiția pacienților în funcție de durata DZ,a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2 arată următoarele rezultate:la sexul masculin 56% au o vechime <5 ani,33% au o vechime între 5 și 10 ani,11% au o vechime între 10-15 ani și 0% au o vechime >15 ani.La sexul feminin,22% au o vechime <5 ani,33% au o vechime între 5-10 ani,33% au o vechime între 10-15 ani iar 11% au o vechime a DZ >15 ani.

Repartiția pe sex în funcție de durata DZ, a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2 arată următoarele rezultate la sexul masculin 11% au o vechime 5 ani,15% au o vechime cuprinsă între 5-10 ani,33% au o vechime cuprinsă între 10-15 ani iar 37% au o vechime 15 ani.La sexul feminin,15% au o vechime 5 ani,15% au o vechime cuprinsă între 5-10 ani,27% au o vechime cuprinsă între 10-15 ani și 46% au o vechime 15 ani.

Cu privire la IMC-ul pacienților tratați cu medicație incretinică se observă că la sexul masculin 0% (n=0) au IMC-ul mai mic de 18,5 kg/m2,4% cuprins între 18,5-24,9 kg/m2,22% au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,33% au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,33% au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2,iar 7% au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.La sexul feminin,0% au IMC-ul mai mic de 18.5 kg/m2,0% au IMC-ul cuprins între 18.5-24.9 kg/m2,24% au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,29% au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,35% au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2 iar 12% au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.

Referitor la IMC-ul pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2 se observă că la sexul masculin 0% au IMC-ul mai mic de 18,5 kg/m2,0% cuprins între 18,5-24,9 kg/m2,33% au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,33% au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,22% au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2,iar 11% au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.La sexul feminin,0% au IMC-ul mai mic de 18.5 kg/m2,11% au IMC-ul cuprins între 18.5-24.9 kg/m2,22% au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,44% au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,11% au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2 iar 11% au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.

În ceea ce privește IMC-ul pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,se observă că la sexul masculin 0% au IMC-ul mai mic de 18,5 kg/m2,8% cuprins între 18,5-24,9 kg/m2,31% au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,19% au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,35% au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2,iar 8% au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.La sexul feminin,0% au IMC-ul mai mic de 18.5 kg/m2,4% au IMC-ul cuprins între 18.5-24.9 kg/m2,26% au IMC-ul cuprins între 25-29.9 kg/m2,41% au IMC-ul cuprins între 30-34.9 kg/m2,15% au IMC-ul cuprins între 35-39.9 kg/m2 iar 15% au IMC-ul mai mare de 40 kg/m2.

Dintre pacienții tratați cu medicație incretinică,la sexul masculin,un procent de 4% au avut valori ale HbA1c sub 7%,37% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,37% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,19% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10%,4% au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,0% au avut HbA1c sub 7%,12% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,41% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,24% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 24% au avut valori peste 10%.

Dintre pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin,un procent de 11% au avut valori ale HbA1c sub 7%,22% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,22% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,11% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10%,33% au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,22% au avut HbA1c sub 7%,11% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,22% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,33% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 11% au avut valori peste 10%.

În urma repartiției pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin,un procent de 12% au avut valori ale HbA1c sub 7%,23% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,23% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,27% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,15% au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,4% au avut HbA1c sub 7%,26% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,22% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,15% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 33% au avut valori peste 10%.

În urma evaluării pacienților tratați cu medicație incretinică,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la sexul masculin 30% au avut valori sub 70 mg/dl,30 % au avut valori între 70-100 mg/dl iar 40% au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,24% au avut valori sub 70 mg/dl,47% au avut valori între 70-100 mg/dl iar 29% au avut valori peste 100 mg/dl.

Analizând pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la sexul masculin 0% au avut valori sub 70 mg/dl,67 % au avut valori între 70-100 mg/dl iar 33% au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,11% au avut valori sub 70 mg/dl,33% au avut valori între 70-100 mg/dl iar 56% au avut valori peste 100 mg/dl.

În urma repartiției pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la sexul masculin 19% au avut valori sub 70 mg/dl,23 % au avut valori între 70-100 mg/dl iar 58% au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,15% au avut valori sub 70 mg/dl,37% au avut valori între 70-100 mg/dl iar 48% au avut valori peste 100 mg/dl.

În urma analizei valorii HDLc la pacienții tratați cu medicație incretinică,pentru sexul masculin s-a obținut un procent de 63% cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 37% cu valoarea HDLc peste 40 mg/dl.Pentru sexul feminin s-a obținut un procent de 47% cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 53% cu valoarea peste 40mg/dl.

Referitor la interpretarea valorii HDLc la pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,pentru sexul masculin s-a obținut un procent de 78% cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 22% cu valoarea HDLc peste 40 mg/dl.Pentru sexul feminin s-a obținut un procent de 22% cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 78% cu valoarea peste 40mg/dl.

În urma analizei valorii HDLc la pacienții tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,pentru sexul masculin s-a obținut un procent de 50% cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 50% cu valoarea HDLc peste 40 mg/dl.Pentru sexul feminin s-a obținut un procent de 52% cu valoarea HDLc sub 40 mg/dl și 48% cu valoarea peste 40mg/dl.

Analizând valoarea trigliceridelor a pacienților tratați cu medicație incretinică,la sexul masculin s-a observat că 52% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,26% au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,22% au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 0% au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,47% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,18% au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,29% au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 6% au avut valoarea peste 500 mg/dl.

Cu privire la valoarea trigliceridelor a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin s-a observat că 22% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,22% au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,44% au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 11% au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,67% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,22% au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,11% au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 0% au avut valoarea peste 500 mg/dl.

Analizând valoarea trigliceridelor a pacienților tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin s-a observat că 50% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,23% au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,27% au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 0% au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,56% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,19% au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,26% au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 0% au avut valoarea peste 500 mg/dl.

Referitor la valoarea colesterolului la pacienții tratați cu medicație incretinică,la sexul masculin 78% au avut valoarea CT sub 200 mg/dl,15% au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl,iar 7% au avut valoarea peste 240 mg/dl.La sexul feminin 88% au avut valoarea sub 200 mg/dl,12% au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl iar 0% au avut valoarea CT peste 240 mg/dl.

În ceea ce privește valoarea colesterolului la pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin 56% au avut valoarea CT sub 200 mg/dl,11% au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl,iar 33% au avut valoarea peste 240 mg/dl.La sexul feminin 56% au avut valoarea sub 200 mg/dl,44% au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl iar 0% au avut valoarea CT peste 240 mg/dl.

Analizând valoarea colesterolului la pacienții tratați fără medicație incretinică sau inhibitori de SGLT-2,la sexul masculin 57% au avut valoarea CT sub 200 mg/dl,13% au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl,iar 30% au avut valoarea peste 240 mg/dl.La sexul feminin 67% au avut valoarea sub 200 mg/dl,15% au avut valoarea CT între 200-240 mg/dl iar 19% au avut valoarea CT peste 240 mg/dl.

Referitor la IMC-ul pacienților tratați cu medicație incretinică,se observă după 6 luni de tratament că la sexul masculin 0% au avut IMC<18.5 kg/m2,52% au avut IMC între 18.5-24.9 kg/m2,30% au avut IMC între 25-29.9 kg/m2,11% au avut IMC-ul între 30-34.9 kg/m2,7% au avut IMC-ul în 35-39.9 kg/m2 iar 0% au avut valoarea IMC-ului>40 kg/m2.La sexul feminin, 0% au avut IMC<18.5 kg/m2,59% au avut IMC între 18.5-24.9 kg/m2,24% au avut IMC între 25-29.9 kg/m2,12% au avut IMC-ul între 30-34.9 kg/m2,6% au avut IMC-ul în 35-39.9 kg/m2 iar 0% au avut valoarea IMC-ului>40 kg/m2.

Cu privire la IMC-ul pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2,se observă după 6 luni de tratament că la sexul masculin 0% au avut IMC<18.5 kg/m2,56% au avut IMC între 18.5-24.9 kg/m2,22% au avut IMC între 25-29.9 kg/m2,11% au avut IMC-ul între 30-34.9 kg/m2,11% au avut IMC-ul în 35-39.9 kg/m2 iar 0% au avut valoarea IMC-ului>40 kg/m2.La sexul feminin, 0% au avut IMC<18.5 kg/m2,67% au avut IMC între 18.5-24.9 kg/m2,11% au avut IMC între 25-29.9 kg/m2,11% au avut IMC-ul între 30-34.9 kg/m2,11% au avut IMC-ul în 35-39.9 kg/m2 iar 0% au avut valoarea IMC-ului>40 kg/m2.

După 6 luni,la pacienții tratați cu medicație incretinică s-au observat următoarele modificări:la sexul masculin,un procent de 44% au avut valori ale HbA1c sub 7%,30% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,15% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,7% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10%,4% au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,47% au avut HbA1c sub 7%,29% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,12% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,6% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 6% au avut valori peste 10%.

La pacienții tratați cu inhibitori de SGLT-2,după 6 luni s-au observat următoarele modificări:la sexul masculin,un procent de 33% au avut valori ale HbA1c sub 7%,44% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,11% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,11% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10%,0% au avut valori ale HbA1c mai mari decât 10%.La sexul feminin,44% au avut HbA1c sub 7%,44% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 7-8%,11% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 8-9%,0% au avut valori ale HbA1c cuprinse între 9-10% iar 0% au avut valori peste 10%.

În urma repartiției pacienților tratați cu medicație incretinică,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la 6 luni posttratament,la sexul masculin 48% au avut valori sub 70 mg/dl,37% au avut valori între 70-100 mg/dl iar 15% au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,53% au avut valori sub 70 mg/dl,35% au avut valori între 70-100 mg/dl iar 12% au avut valori peste 100 mg/dl.

În urma repartiției pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2,în funcție de valoarea LDLc s-a observat că la 6 luni posttratament,la sexul masculin 56% au avut valori sub 70 mg/dl,33% au avut valori între 70-100 mg/dl iar 11% au avut valori peste 100mg/dl.La sexul feminin,67% au avut valori sub 70 mg/dl,22% au avut valori între 70-100 mg/dl iar 11% au avut valori peste 100 mg/dl.

Analizând valoarea trigliceridelor a pacienților tratați cu medicație incretinică,după 6 luni,la sexul masculin s-a observat că 67% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,26% au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,7% au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 0% au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,71% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,24% au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,6% au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 0% au avut valoarea peste 500 mg/dl.

Cu privire la valoarea trigliceridelor a pacienților tratați cu inhibitori de SGLT-2,după 6 luni,la sexul masculin s-a observat că 56% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,33% au avut valoarea TG între 150-199.9 mg/dl,11% au avut valoarea TG între 200-499.9 mg/dl iar 0% au avut valoarea peste 500 mg/dl.La sexul feminin,78% au avut valoarea TG sub 150 mg/dl,22% au avut valoarea TG cuprinsă între 150-199.9 mg/dl,0% au avut valoare TG cuprinsă între 200-499.9 mg/dl iar 0% au avut valoarea peste 500 mg/dl.

. Majoritatea persoanele cu DZ tip 2 care sunt supraponderale sau obeze au și hipertensiune și dislipidemii,astfel că sunt foarte predispuse la evenimente cardiovasculare.S-a demonstrat cum că terapiile bazate pe incretine au un impact extrem de benefic asupra factorilor de risc cardiovasculari (CV) ,deși au fost observate diferențe între efectele inhibitoriilor de DDP-4 și agoniștii receptorilor GLP-1.Aceste diferențe apar datorită mecanismului diferit de acțiune și nivelurilor de activare a receptorului GLP-1 produs de aceste medicamente[27].

Studiul UKPDS a arătat că pacienții care au început un tratament intensiv cu agoniști de GLP-1 încă de la diagnosticarea bolilor cardiovasculare,au prezentat o incidență mai mică a complicațiilor produse de acestea chiar și pe termen lung.Așadar,pare clar că tratamentul intensiv de reducere a glicemiei utilizând acest tip de medicație are efecte benefice asupra aparatului cardiovascular,reducând factorii de risc care duc la declanșarea lor [28].

Se cunoaște faptul că obezitatea crește riscul de mortatilate prin incidente cardiovasculare în rândul pacienților cu DZ tip 2.Studiile au arătat că 50% din pacienții diabetici au probleme cu greutatea,astfel s-a demonstrat că un control adecvat al acesteia ar reprezenta o verigă importantă în managmentului factorilor de risc CV [29].

Deși inhibitorii DPP-4 nu au efecte majore asupra greutății,sitagliptinul a fost asociat cu o scăderea ponderală de până la 1,5 kg ,în timp ce saxagliptinul o reducere de până la 1,8 kg.Paradoxal,independent de doză și de organism,s-au înregistrat și câteva creșteri ponderale,dar nu mai mari de 1 kg [30,31].

Pe de altă parte,tratamentul cu exenatidă a fost asociat cu pierderi medii de greutate de până la 2,8 kg și exenatida LAR cu pierderi de până la 3,7 kg.În studiul SCALE,s-a demonstrat că folosirea agoniștilor GLP-1,spre exemplu,liraglutida,a determinat o pierdere a greutății corporale de 8% față de valoarea inițială,comparativ cu pacienții tratați placebo a căror greutate a rămas neschimbată[32,33].

Hipertensiunea arterială este un factor de risc CV de temut,prin faptul că aceasta crește riscul de boli coronariene de aproximativ 2 ori și de accident vascular cerebral de 2 până la 4 ori [34].

Relativ puține studii au examinat efectele inhibitorilor DPP-4 asupra tensiunii arteriale la persoanele cu DZ tip 2. Dovezile limitate sugerează că tratamentul cu sitagliptin ar reduce tensiunea arterială sistolică [35].Datele cumulate din șase studii clinice de fază 3 au indicat scăderi similare ale tensiunii arteriale sistolice(TAS) și tensiunii arteriale diastolice(TAD) cu linagliptin 5 mg o dată pe zi [36].

În cazul tratamentului cu exenatidă, s-au observat scăderi ale TAS de 3,5 mmHg, cu cele mai mari îmbunătățiri observate la cei care au și pierdut în greutate (− 8,1 mmHg la 25% dintre subiecți) .Tratamentul cu liraglutid a fost asociat cu scăderi ale TAS de până la 6,7 mmHg în cadrul unor programe de dezvoltare[37,38].Interesant, reducerile de TAS observate în urma administrării de liraglutid au apărut înainte de pierderea în greutate majoră, sugerând că reducerea TAS nu se produce numai prin reducerea în greutate ci și prin efectele de vasodilatație și natriureză create de agoniștii receptorilor GLP-1,studii realizate pe artera femurală a șobolanilor.[39]

Dislipidemiile reprezintă creșterea trigliceridelor(TG),a lipoproteinelor cu densitate mică(LDL-C) și reducerea lipoproteinelor cu densitate mare(HDL-C) și sunt asociate cu un risc crescut cardiovascular [40].

Nu s-a dovedit o reducere majoră a profilul lipidic în urma tratamentului cu inhibitorii DPP-4,însă,cu toate acestea, au fost raportate în urma tratamentului cu sitagliptin o ușoară reducere a TG postprandiale, apolipoproteinei B-48 (ApoB-48),LDL-C și acizilor grași liberi (AGL) [41]. Scaderea TG și ApoB-48 a fost evidențiată în urma tratamentului cu vildagliptin [42] .

Deși nu au fost încă publicate date privind profilul lipidic după tratamentul cu agoniștii receptorilor GLP-1, meta-analizele au evidențiat îmbunătățiri generale ale lipidelor postprandiale în urma terapiei cu exenatidă și liraglutid.În urma tratamentului cu liraglutid sau exenatidă, au fost observate îmbunătățiri ale biomarkerilor cardiaci,cum ar fi proteina C reactivă cu sensibilitate ridicată (hsCRP), peptidul natriuretic de tip B (BNP) și inhibitorul activator de plasminogen-1 [43,44].

Cât privește impactul inhibitorilor cotransportorilor 2Na/Glucoză asupra factorilor de risc cardiovasculari se cunoaște că cele mai importante beneficii aduse de acestea sunt alături de menținerea glicemiei,scăderea ponderală și reducerea semnificativă a valorilor tensiunii arteriale,susținute de studiul DECLARE_TIMI_58.Rezultatele analizelor efectuate până acum,dovedesc faptul că dapagliflozin are certe efecte benefice cardiovasculare în rândul pacienților cu DZ tip2, având o rată semnificativ mai mică a riscului de insuficiență cardiacă și a spitalizărilor pentru aceasta.Mai mult decât atât,dapagliflozinul previne deteriorarea ratei filtrarii glomerulare și a proteinurie,astfel protejând funcția renală[22,45].

Astfel,aceste două clase de medicamente reprezintă o abordare terapeutică nouă atât la nivel național cât și internațional,FDA eliberând ghiduri despre tratamentul pacienților cu DZ tip 2,dovedind că inhibitorii de SGLT-2 și terapiile bazate pe incretine ar fi cele mai benefice asupra funcției miocardice,profilului lipidic și valorii HbA1c[46].

PARTEA 3.CONCLUZII

Obiectivele acestei lucrări au fost de a demonstra eficacitatea reducerii factorilor de risc cardiovasculari în urma tratamentului cu agoniști de GLP-1,inhibitori de DDP-4 și inhibitori ai cotransportoriilor 2Na/Glucoză în rândul pacienților cu diabet zaharat tip 2.

S-a observat că folosirea acestor medicații a avut un impact favorabil asupra reducerii greutății corporale a pacienților,încadrându-i pe majoritatea în intervalul IMC-ului de 18,5-25,9 kg/m2.

Totodată,atât medicația incretinică cât și cea cu inhibitori ai cotransportorilor 2Na/Glucoză a redus valoarea HbA1c la ambele sexe,cei mai mulți dintre pacienți ajungând la o valoare sub 7%.

Profilul lipidic al pacienților cu diabet zaharat tip 2 s-a ameliorat considerabil,în urma tratamentului cu medicațiile mai sus menționate,reducându-se astfel și riscul aterosclerozei,a infarctului miorcadic și al accidentelor vasculare cerebrale.

În ceea ce privește valorile trigliceridelor,acestea au scăzut spre valori sub 150 mg/dl,demonstrând încă o dată afectul benefic al acestei abordări terapeutice asupra factorilor de risc cardiovasculari.

Având în vedere numărul mic de pacienți cuprinși în acest studiu,direcția de cercetare viitoare ar trenui să urmarească beneficiul medicației pe un lot mai mare și mai vast de pacienți,cu mai multe comorbidități asociate.

BIBLIOGRAFIE

1.Timar R, Sima A, Vlad A. Diabet, nutriție și boli metabolice. Timișoara 2018 29-103

2. Ionescu Târgoviște C., Botea V. Diabetul zaharat: definiție și clasificare. Tratat român de Boli metabolice. Vol 1. Ed Brumar, Timișoara 2010,68-77

3. http://care.diabetesjournals.org/content/suppl/2015/12/21/39.Supplement_1.DC2/2016-Standards-of-Care.pdf Prevention or Delay of Type 2Diabetes Care 2016

4. Eledrisi MS, Alshanti MS, Shah MF, et al. Overview of the diagnosis and management of diabetic ketoacidosis. Am J Med Sci 2006; 331:243–51

5. Chaithongdi N, Subauste J, Koch C, Geraci S. Diagnosis and management of hyperglycemic emergencies. Hormones. 2011

6.Victor Stoica,Viorel Scripcariu Compendiu de specialitati medico-chirurgicale vol.1,Editura Medicală,București,2016 pag.105-107

7.Rodica Avram,Elemente de clinica medicala–aparat cardiovascular-,editia a-5-a,Timisoara 2017,174-180

8.https://www.academia.edu/14588980/Exercise_or_exercise_and_diet_for_preventing_type_2_diabetes_mellitus

9.Malone JI1, Hansen BC1.Does obesity cause type 2 diabetes mellitus (T2DM)? Or is it the opposite?;Feb,2019

10.Moța M, Popa S. Diabetul zaharat. În: Moța M., Dincă M.(editori):Patologia Nutrițională Metabolică. Ed Medicală Universitară Craiova 2010 147-251

11.Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes,2015:a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015 140-149

12.Raccah D.Expert Opin Drug Saf.2016 Dec7.Department of Diabetology , Hôpital Sainte-Marguerite,Marseille,France. Safety and tolerability of glucagon-like peptide-1 receptor agonists

13.European medicines agency,2011

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002020/human_med_001457.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125

14.Anagnostis P, Athyros VG, Adamidou F et al.Glucagon-like peptide-1-based therapies and cardiovascular disease: looking beyond glycaemic control. Diab Obes Metab. 2011, 13: 302-312. 10.1111/j.1463-1326.2010.01345.x.

15.Thong KY, Jose B, Blann AD, et al. Response at 3 months to insulin dose decisions made at exenatide initiation in the Association of British Clinical Diabetologists (ABCD) nationwide exenatide audit. Diabetes research and clinical practice 2011;93:87-91.

16.Macconell L,Pencek R,Li Y,Maggs D et al.Exenatide once weekly: sustained improvement in glycemic control and cardiometabolic measures through 3 years. Diabetes, metabolic syndrome and obesity : targets and therapy 2013;6:31-41.

17.Gallwitz B, Guzman J, Dotta F, et al. Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2270-8.

18.Marso SP,Daniels GH,Brown-Frandsen K et al(2016).Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med375,311-322.

19.Nuffer WA,Trujillo JM.Liraglutide: A New Option for the Treatment of Obesity;2015.

20.Scott R,Morgan J, Zimmer Z et al.A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study.Dec,2018.

21.Men P,Li XT,Tang HL et al.Efficacy and safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis.Mai,2018.

22.Wiviott SD,Raz I,Bonaca MP,Mosenzon O et al.The design and rationale for the Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 Trial.2018.

23.Raz I,Mosenzon O,Bonaca MP et al.DECLARE-TIMI58:Participants' baseline characteristics;2018.

24.Invonkana-European Medicine Agency

25. Frampton JE.Empagliflozin: A Review in Type 2 Diabetes,2018

26.Zinman B,Wanner C,Lachin JM et al.Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes;2015

27.Davies M1, Speight J.Patient-reported outcomes in trials of incretin-based therapies in patients with type 2 diabetes mellitus.2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22420869

28.Logue J, Walker JJ, Leese G, Lindsay R, McKnight J, Morris A, Philip S, Wild S, Sattar N, on behalf of The Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group: The association between BMI measured within a year after diagnosis of type 2 diabetes and mortality. Diabetes Care. 2012, 36 (4): 887-893

29.Scottish Diabetes Survey Monitoring Group:Scottish diabetes survey 2011,http://www.diabetesinscotland.org.uk/Publications/SDS%202011.pdf

30.Wang Z,Xu D,Huang L et al.Effects of saxagliptin on glucose homeostasis and body composition of obese patients with newly diagnosed pre-diabetes.2017.

31.Nauck MA,Meier JJ,Cavender MA et al.Cardiovascular Actions and Clinical Outcomes With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors.2017.

32.Boardman MK, Hanefeld M, Kumar A, Gonzalez JG, de Teresa L, Northrup J, Chan M, Russell-Jones DL: DURATION-4: improvements in glucose control and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes treated with exenatide once weekly, metformin, pioglitazone, or sitagliptin. Diabetologia. 2011, 54 (1): S314-Abstract 779

33.Gallwitz B, Guzman J, Dotta F, et al. Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2270-8.

34.Ferrannini E, Cushman WC: Diabetes and hypertension: the bad companions. Lancet. 2012, 380 (9841): 601-610. 10.1016/S0140-6736(12)60987-8.

35.Ogawa S, Ishiki M, Nako K, Okamura M, Senda M, Mori T, Ito S: Sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, decreases systolic blood pressure in Japanese hypertensive patients with type 2 diabetes. Tohoku J Exp Med. 2011, 223: 133-135. 10.1620/tjem.223.133.

36.Von Eynatten M, Gong Y, Emser A, Woerle HJ: Efficacy and safety of linagliptin in type 2 diabetes subjects at high risk for renal and cardiovascular disease: a pooled analysis of six phase III clinical trials. Cardiovasc Diabetol. 2013, 12: 60-10.1186/1475-2840-12-60.

37.Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, Wintle ME, Maggs DG: Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008, 24: 275-286.

38.Nauck M,Frid A,Hermansen K et al.Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes: 2-year results from the LEAD-2 study.2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22985213

39.Ting C Zhao.Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and protective effects in cardiovascular disease: a new therapeutic approach for myocardial protection;2013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3700838/

40.Chapman MJ,Ginsberg HN,Amarenco P et al.Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management.2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21531743

41.Tremblay AJ, Lamarche B, Deacon CF, Weisnagel SJ, Couture P: Effect of sitagliptin therapy on postprandial lipoprotein levels in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21226820

42.Michał Wiciński,Karol Górski,Eryk Wódkiewicz.Vasculoprotective Effects of Vildagliptin. Focus on Atherogenesis.Aprilie,2020.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7177465/

43. Plutzky J, Poulter NR, Falahati A et al Plasminogen activator inhibitor-1 is reduced by the once-daily human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide when used in the treatment of type 2 diabetes. Circulation. 2010, 120 (Suppl. 2): S397.

44.Cost-effectiveness analysis of exenatide once-weekly versus dulaglutide, liraglutide, and lixisenatide for the treatment of type 2 diabetes mellitus: an analysis from the UK NHS perspective.2016 dec; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27310712

45.Kluger AY, Tecson KM, Lee AY,et al.Class effects of SGLT2 inhibitors on cardiorenal outcomes.2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31382965

46. Mudaliar S, Henry RR.Effects of incretin hormones on beta-cell mass and function, body weight, and hepatic and myocardial function.2010;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20206728