DISCIPLINA CHIMIE FARMACEUTICĂ ȘI TERAPEUTICĂ Medicamente anticanceroase moderne care reduc efectele hormonilor androgeni/estrogeni la nivelul… [626724]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ, FARMACIE, TIIN E I Ș Ț Ș
TEHNOLOGIE DIN TÂRGU MURE Ș
FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA CHIMIE FARMACEUTICĂ ȘI TERAPEUTICĂ
Medicamente anticanceroase moderne care reduc
efectele hormonilor androgeni/estrogeni la nivelul
tumorilor hormonodependente
Coordonator tiin ific: ș ț
Conf. univ. dr. Rusu Aura
Absolvent: [anonimizat]
2019

Cuprins
I. Introducere………………………………………………………………………………………………………. 5
II. Generalită i ț…………………………………………………………………………………………………….. 7
III. Istoric……………………………………………………………………………………………………………. 9
IV. Antiestrogeni (Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) ……………………………. 10
IV.1.Genera ia I ț……………………………………………………………………………………………… 11
IV.1.1.Tamoxifen …………………………………………………………………………………………. 11
IV.2. Genera ia a II-a ț………………………………………………………………………………………. 14
IV.2.1. Toremifen …………………………………………………………………………………………. 14
IV.2.2. Fulvestrant ……………………………………………………………………………………….. 18
IV.2.3. Endoxifen …………………………………………………………………………………………. 21
V.Inhibitori ai aromatazei ……………………………………………………………………………………. 23
V.1.Inhibitori neselectivi ai aromatazei ………………………………………………………………. 24
V.1.1. Aminoglutetimid …………………………………………………………………………………. 24
V.2. Inhibitori selectivi ai aromatazei …………………………………………………………………. 28
V.2.1. Anastrozol …………………………………………………………………………………………. 28
V.2.2. Letrozol…………………………………………………………………………………………….. 30
V.2.3. Exemestan ………………………………………………………………………………………… 33
V.2.4. Vorozol……………………………………………………………………………………………… 35
VI. Antiandrogeni ………………………………………………………………………………………………. 37
VI.1. Flutamida………………………………………………………………………………………………. 37
VI.2. Bicalutamid…………………………………………………………………………………………….. 40
VI.3. Acetat de ciproteronă ………………………………………………………………………………. 42
VI.4. Enzalutamid …………………………………………………………………………………………… 44
VI.5. Abirateron………………………………………………………………………………………………. 46
VII. Analogi ai gonadorelinelor …………………………………………………………………………….. 49
VII.1. Leuprorelina ………………………………………………………………………………………….. 49
VII.2.Goserelina……………………………………………………………………………………………… 50
VIII. Antagoni ti ai gonadorelinelor ș ………………………………………………………………………. 51
VIII.1. Degarelix……………………………………………………………………………………………… 51
IX.Inhibitori ai 5 α-reductazei ………………………………………………………………………………. 52
2

IX.1. Finasterida…………………………………………………………………………………………….. 52
X. Hormoni progestativi ……………………………………………………………………………………… 54
X.1. Acetat de megestrol …………………………………………………………………………………. 54
XI. Anticorpi monoclonali anti HER 2 ……………………………………………………………………. 56
XI.1.Transtuzumab …………………………………………………………………………………………. 56
XII. Concluzii…………………………………………………………………………………………………….. 57
Bibliografie……………………………………………………………………………………………………….. 59
Anexa 1……………………………………………………………………………………………………………. 67
3

Abrevieri:
ACS
TAM
SERM
ER
ABC
FDA
LHRH
ALT
AST
ALP
PR
TSH
BC
IA
FTM
DHT
AR
PCOS
HIFU
GnRH
CPRC
ADT
HPB The American Cancer Society
Tamoxifen
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici
Estrogen receptor
Advanced breast cancer
Food and Drug Administration
Hormonului de eliberare al hormonului luteinizant
Alanin-aminotransferază
Aspartat-aminotransferază
Fosfataza alcalină
Progesterone receptor
Hormon stimulator al tiroidei
Breast cancer
Inhibitori de aromatază
Flutamida
Dihidrotestosteron
Receptor androgen
Sindrom ovar polichistic
Ultrasunetele focalizate cu intensitate mare
Hormon de eliberarea a gonadotropinei
Cancer de prostată rezistent la castrare
Terapie de deprivare androgenică
Hiperplazie prostatică benignă
4

I. Introducere
Cancerul, neoplasmul malign sau tumoare malignă sunt termeni genetici utiliza i ț
pentru un număr mare de boli care pot afecta orice parte a corpului. În mod normal
celulele cresc i se divid pentru a forma celule noi. Când celulele îmbătrânesc sau se ș
deteriorează acestea mor (proces care se nume te apoptoză) i sunt înlocuite de către ș ș
alte celule de care corpul are nevoie pentru a men ine func ia vitală a organismului. ț ț
Cancerul este o boală genetică deoarece este cauzată de anumite modificări
anormale ale genelor în structura ADN-ului.
Mecanismul de bază al cancerului este reprezentat de crearea rapidă a mai
multor celule care cresc peste limitele normale ale acestora formând aglomerări
anormale de celule numite tumori. Tumorile pot fi benigne i maligne. Cele benigne nu ș
se răspândesc i nu invadează esutului apropiat spre deosebire de cele maligne la ș ț
care există riscul de a invada corpul i a ajunge în alte organe, proces care define te ș ș
metastaza. Aceasta duce la moartea pacientului de cele mai multe ori.
S-au depistat 18,1 milioane de cazuri noi i 9,6 milioane de decese provocate de ș
cancer în anul 2018 [1].
Cancerul poate fi însă prevenit de cele mai multe ori. Societatea Americană
pentru Cancer face recomandări care vin în ajutorul preven iei cancerului. Aceasta ț
sugerează men inerea unei greuta i normale pe parcursul vie ii evitând greutatea în ț ț ț
exces, adoptarea unui stil de via ă sănătos, cu alimenta ie adecvată punând accent pe ț ț
alimente vegetale i evitarea consumui excesiv de alcool, tutun, substan e nocive [2]. ș ț
Principalele tipuri de cancer întâlnite la femei sunt: cancerul mamar, cancerul
colonorectal, cancerul cervical i ș cancerul pulmonar. B ărba ii prezintă cel maiț
des cancerul de prostată , cancerul colonorectal , cancerul pulmonar i ș cancerul de
stomac.
În ultimii ani cercetătorii au venit în ajutorul bolnavilor de cancer cu noi
descoperiri de substan e medicamentoase ce au ca scop prelungirea duratei de via ă, ț ț
5

însănăto irea i îmbunătă irea stării pacien ilor care sunt diagnostifica i cu diferite tipuri ș ș ț ț ț
de cancer.
Această lucrare are ca obiectiv principal prezentarea diferitelor clase de
medicamente anticanceroase moderne care reduc efectele hormonilor
androgeni/estrogeni la nivelul tumorilor hormonodependente , atât a celor care
care sunt în stadiul de cercetare cât i a celor care sunt deja disponibili în terapie, ș
punând în eviden ă eficacitatea acestora în terapia cancerului mamar i a cancerului de ț ș
prostată de-a lungul anilor.
6

II. Generalită i ț
În anul 1941, Huggins C. i Hodges C.V. au publicat primele articole tiin ifice ș ș ț
despre tratamentul cancerului de prostată. Ace tia au constat efectul benefic al castrării ș
chirurgicale dar i tratamentul cu estrogeni pentru carcinomul prostatic, costantându-se ș
de-a lungul anilor multitudinea de efecte adverse apărute.
Astăzi, pe lângă castrarea chimică sau chirurgicală i tradi ionala terapie, ș ț
cercetătorii au introdus în terapie o multitudine de tipuri de agen i antineoplazici precum ț
antiandrogeni, inhibitori ai 5-α-reductazei, terapia hormonală intermitentă, compu i care ș
blochează androgenii complet [3].
În cazul cancerului de prostată se ini iază tratamentul cu radioterapie i RT ț ș
(chimioterapie). Prostatectomia radicală este alegerea în cazul cancerului de prostată
localizat. Există i alte modalită i precum: criochirurgie, HIFU (ultrasunetele focalizate ș ț
cu intensitate mare), brahiterapie.
În medica ia carcinomului prostatic avansat se utilizează terapia hormonală care ț
privează hormonii androgeni. Cantitatea de androgeni se poate ine sub control prin: ț
suprimarea secre iei de androgeni la nivelul testicului prin castrare ț
chirurgicală (orhitectomie bilateral) i agoni ti ai LHRH ș ș
inhibarea ac iunii androgenilor la nivelul receptorilor prin blocarea ț
acestora cu ajutorul antiandrogenilor [4].
Cele mai noi statistici dovedesc faptul că în anul 2018 s-au identificat 2,1
milioane de cazuri noi de cancer mamar reprezentând un sfert din totalul cazurilor nou
despistate în rândul sexului feminin. Cercetătorii precizează că factorii genetici, ereditari
i muta iile mo tenite (la BRCA1, BRCA2 sau alte gene) reprezentă un risc de 5-10%ș ț ș
de apari ie a cancerului mamar. De aceea, factorii non-ereditari prezintă o mare ț
importan ă i depind de diferen ele interna ionale. Cele mai multe cazuri s-au raportat ț ș ț ț
în Australia / Noua Zeelandă, America de Nord, Europa de Nord ( Finlanda,
Danemarca, Suedia), Europa de Vest (Belgia), Fran a i Italia. ț ș
7

Factorii care cresc riscul apari iei neoplasmului mamar sunt: apari ia ț ț
menstrua iei la vârstă fragedă, apari ia precoce a menopauzei, nuliparitate, na terea ț ț ș
copilului la vârstă târzie, administrarea hormonilor exogeni, alcoolul, cre terea în ș
greutate i gradul ridicat de grăsime corporală. Factorii care scad riscul apari iei ș ț
neoplasmului mamar sunt: activitatea fizică regulată i alăptarea [5]. ș
În tratamentul cancerului de sân se utilizează SERM (Modulatori selectivi ai
receptorilor estrogenici), inhibitori ai aromatazei selectivi i neselectivi, anticorpi ș
monoclonali anti HER-2 (exemplu Transtuzumab).
8

III. Istoric
Descoperirea receptorilor de estrogen în anul 1967 de către Jensen E.V. i ș
colaboratorii săi i introducerea modulatorilor selectivi ai receptorilor estrogenici ș
(SERM) după începutul anilor '70 au revolu ionat terapia personalizată în cazul ț
pacien ilor diagnostica i cu cancer de sân, având ca moleculă de conducere a terapiei, ț ț
tamoxifenul.
Terapia endocrină reprezentă una dintre cele mai puternice instrumente
disponibile în acest moment în medicină care stă la baza preven iei i tratamentulului ț ș
cancerului, indiferent de faptul că se află în stare incipientă sau avansată (metastază).
După ce tamoxifenul a fost aprobat, tiin a a evoluat iar cercetătorii au descoperit o ș ț
multitudine de variante de substan e active capabile să trateze bolnavii de cancer ț
mamar. S-au descoperit noi substan e medicamentoase ce au avut ca scop principal ț
mic orarea sau excluderea a cât mai multor efecte adverse [6].ș
9

IV. Antiestrogeni (Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici)
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici sunt compu i care ac ionează pe ș ț
receptorii estrogenici ca agoni ti sau antagoni ti, având diferite efecte atât la femei cât ș ș
i la bărba i. De-a lungul anilor terapia a evoluat iar ace tia au fost i sunt utiliza i înș ț ș ș ț
cazul femeilor pentru tratarea i prevenirea cancerului mamar, pentru tratarea ș
disfunc iei ovariene, în contracep ie dar i în osteoporoză. În cazul bărba ilor, acestea ț ț ș ț
promit utilizarea în osteoporoză, în cancer de prostată dar i în sindroame care sunt ș
asociate cu hipogonadismul secundar.
Dezoltarea cercetărilor terapiei cu SERM-uri utilizate în terapia cancerului mamar
sau osteoporoză a fost încheiată din cauza efectelor adverse ale acestora asupra
endometrului i a tractului genitor-urinar. ș
În terapia cancerului mamar s-au utilizat de-a lungul anilor compu i precum: ș
Tamoxifen, Toremifen, Fulvestrant, Endoxifen ( Tabel 4.1) dar există i compu i care au ș ș
fost sco i mai rapid din terapie. De exemplu s-a comparat Droloxifen cu Tamoxifen dar ș
efectul acestuia a fost inferior, Idoxifenul a provocat o serie de efecte proliferative
asupra endometrului si prolapsul acestuia. Levormeloxifenul a ajuns până în stadiul 3
de studiu clinic, unde a fost administrat la 2924 de femei pentru osteoporoză. Medica ia ț
a fost întreruptă precoce din cauza efectelor adverse apărute în număr mare:
incontinen ă urinară, prolaps utero-vaginal, mărirea uterului i cre terea grosimii ț ș ș
endometrului, dureri abdominale.
Cu toate acestea, cercetătorii î i întreaptă aten ia către alte noi indica ii ale ș ț ț
acestor modulatori în perspectiva terapiei pentru bărba i [7]. ț
Tabel 4.1. Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici.
Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici
Genera ia I ț Genera ia II ț
Tamoxifen Toremifen
– Fulvestrant
– Endoxifen
10

IV.1.Genera ia I ț
IV.1.1. Tamoxifen
Tamoxifenul a fost aprobat în 1977 i considerat standardul de aur în terapia ș
hormonală iar în 1998 a fost aprobat pentru a reduce inciden a cancerului mamar la ț
femei aflate în premenopauză sau postmenopauză [8].
Structura chimică :
Figura 4.1. Tamoxifen – structura chimică.
Denumirea IUPAC : (Z)-2-[4-(1,2-Difenilbut-1-enil)phenoxy]-N,N-dimetiletanamină
Codul ATC: L02BA01.
Formula moleculară : C26H29NO
Proprietă i ț:
Absorb ie: -Are absorb ie orală, ajungând la starea de echilibru în 3-4 săptămâni. ț ț
Distribu ie: -Ajunge în concentra ii ridicate în uter, endometru, esuturile ț ț ț
mamare, dar i în plămâni, ficat, rinichi i pancreas. ș ș
Metabolizare: -Tamoxifenul este un inhibitor al p-glicoproteinei, fiind i ș
autoinductor. Se metabolizează prin CYP2D6 sau CYP3A4 la 4-hidroxitamoxifen
sau N-desmetiltamoxifen, apoi la endoxifen. Izoenzimele CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9 i CYP2C19 au un rol minor în metabolizare. ș
11

Eliminare: -Se secretă prin bilă, trece prin circuitul enterohepatic. 65% se elimină
lent prin fecale, în timp de două săptămâni [9].
Mecanism de ac iune ț: Tamoxifenul este un analog anti-estrogenic sintetic
nesteroidian care blochează în mod competitiv receptorii de estrogen i suprimă ș
genomul celulei cancerului de sân (Figura 4.2.). S-a constatat însă că are i afinitate ș
scăzută la receptorul androgen.
Figura 4.2. Legarea SERM-urilor de receptorii estrogenici determinând transcrip ia ț
genei intă [7]. ț
Utilizări i avantaje: ș Tratamentul adjuvant al cancerului de sân, tratamentul
cancerului mamar care răspunde la nivel hormonal local sau metastatic la femei, tumori
ginecologice (endometriale, ovariene).
Reac ii adverse i interac iuni ț ș ț : La femeile aflate în postmenopauza s-au
remarcat diferite efecte secundare, inclusiv carcinoame endometriale din cauza unor
metaboli i intermediari: 4-hidroxi-TAM sau α-hidroxi-TAM. S-a mai observat că poate ț
apărea rezisten a intrinsecă sau dobândită care poate scădea eficacitatea medica iei. ț ț
12

La nivel cardiovascular poate provoca tromboembolism arterial i pulmonar, la ș
nivel dermatologic poate provoca alopecie, ra cutanat, lupus eritematos rar. La nivel ș
gastrointestinal poate provoca grea ă, diaree, constipa ie, vomă. Tamoxifenul mai ț ț
poate provoca edem, fatigabilitate, reten ie de fluide. La nivel hematologic poate ț
provoca mielosupresie ( <1%) [9].
Substan ele active care inhibă CYP2D6 asociate cu Tamoxifenul pot duce la ț
scăderea concentra iei de endoxifen (4-hidroxi-N-desmetiltamoxifen), metabolitul activ ț
al Tamoxifenului cu un procentaj de 65-70%. Din această cauză se evită asocierea
acestora (exemple: fluoxetina, paroxetina, bupropiona, cinacalcet sau chinidina) cu
Tamoxifen [10].
Indica ii: ț Tamoxifenul este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului mamar i ș
în cancerul mamar metastatic. Acesta este agonist sau antagonist mixt în alte esuturi ț
precum endometru [11].
13

IV.2. Genera ia a II-a ț
IV.2.1. Toremifen
Toremifenul este un agent hormonal antineoplazic utilizat în tratamentul
cancerului de sân avansat fiind un antiestrogen trifeniltilenic nesteroidian. Acesta se
leagă în mod competitiv de receptorii de estrogen i interferă cu activitatea estrogenului ș
[12].
A fost inclus în medica ia cancerului de sân i a fost autorizat în Uniunea ț ș
Europeană în anul 1996 cu denumirea comercială de Fareston [13].
De i face parte din aceea i clasă terapeutică cu Tamoxifen, s-a observat că ș ș este
mai eficient i mai avantajos ș fa ă de acesta. În urma tratamentului cu Toremifen s-auț
raportat diverse reac ii adverse la pacien i, cum ar fi cazuri de ficat gras nealcoolic, ț ț
enzime serice crescute ajungându-se chiar la steatohepatită. În ciuda acestui fapt s-a
observat că după finalizarea tratamentului, astea au regresat. Astfel, nu s-au raportat
cazuri de ciroză sau deces din cauza terapiei cu toremifen [14].
Structura chimică:
Figura 4.2. Toremifen – structura chimic ă.
14

Denumirea IUPAC: 2-[4-[(Z)-4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil]fenoxi]- N,N-dimetiletan
amină
Codul ATC: L02BA02
Formula moleculară : C26H28ClNO2
Proprietă i ț: Toremifenul reprezintă un modulator selectiv al receptorilor de
estrogen (SERM) i se încadrează în genera ia aII-a [15]. ș ț
Absorb ie: – La administrarea pe cale orală, Toremifenul se absoarbe rapid ț
ajungând la concentra ie maximă după aproximativ 3 ore. Gradul de absorb ie ț ț
nu este influen at semnificativ de prezen a alimentelor dar, acestea pot duce la ț ț
întârzierea atingerii concentra iei maxime cu 1,5-2 ore. ț
Distribu ie – Curba concentra iei este reprezentată printr-o ecua ie ț ț ț
bioexponen ială existând două faze: faza de distribu ie i faza de eliminare. În ț ț ș
prima fază timpul de înjumătățire este de 4 ore (interval de 2 – 12 ore), iar în a
doua fază, timpul de înjumătă ire este de 5 zile (interval de 2 – 10 zile). Agentul ț
se leagă masiv, în procent mai mare de 99,5 % de proteinele serice, majoritar de
albumină. Toremifenul respectă cinetica serică lineară, dacă se administrează
doze orale între 11 și 680 mg.
Metabolizare: – Toremifen se metabolizează în principal în N-demetiltoremifen,
care are timpul de înjumătă ire de 11 zile. N-demetiltoremifen formează ț
concentra ii duble fa ă de compusul nemetabolizat. Ambele ac ionează ț ț ț
antiestrogenic dar N-demetiltoremifen are activitate antitumorală mai slabă fa ă ț
de compusul nemetabolizat. Legarea de proteinele plasmatice de către N-
demetiltoremifen se face în propor ie mai mare comparativ cu cel nemetabolizat, ț
de peste 99,9%. S-au identificat si al i metaboli i în serul uman, dar, în ț ț
concentra ii mai mici, care nu prezintă importanță biologic semnificativă: ț
toremifen (deaminohidroxi), 4-hidroxitoremifen, și N,N-didemetiltoremifen.
 Eliminare:-Toremifen se elimină în principal pe cale fecală, sub formă de
metaboli i, traversând circuitul enterohepatic. Se mai elimină i pe cale urinară, ț ș
15

aproximativ 10% din doza administrată pacientului. Fiind o eliminare lentă se
ajunge la concentra ie stabilă în aproximativ 4 – 6 săptămâni [16]. ț
Mecanism de ac iune ț: Acest agent este un derivat trifeniletilenic nesteroidian
care se leagă de receptorii de estrogen. Are ac iune estrogenică, antiestrogenică sau ț
ambele ac iuni, în func ie de organul intă, sexul i durata de administrare a ț ț ț ș
tratamentului.
Principalul mecanism de ac iune al acestui compus utilizat pentru efectul ț
antitumoral în cazul cancerului mamar este datorat ac iunii sale antiestrogenice. Acesta ț
se află în competi ie cu estradiolului blocând în tumoră efectele de cre tere ale ț ș
estrogenului prin inhibarea stimulării indusă de acesta în sinteza ADN-ului i replicarea ș
acetuia. S-au determinat i alte mecanisme secundare de inhibi ie a cre terii tumorale: ș ț ș
reglarea expresiei oncogene, inducerea apoptozei,dar i factorii de cre tere [17]. ș ș
Utilizări i avantaje: ș Toremifen prezintă un avantaj major față de Tamoxifen,
deoarece la pacien ii care au primit această medica ie nu au fost identificate ț ț
cazuri de ciroza hepatică sau deces . S-au raportat însă cazuri de ficat gras
nealcoolic, enzime serice crescute dar, toate acestea au regresat după terminarea
tratamentului medicamentos [18].
Toremifen se află în curs de investigare a poten ialului ca agent preventiv în ț
cancerul de prostată. Ar fi posibilă ultilizarea acestuia la bărba ii cu neoplazie prostatică ț
intraepitelială [19].
Toremifen se mai administrează în tratamentul combinat al mastopatiei la femeile
cu activitate menstrual-ovariană func ională [20]. ț
Reac ii adverse i interac iuni ț ș ț : Administrarea de Toremifen împreună cu alte
substan e active poate duce la favorizarea prelungirii intervalului QT, existând riscuri de ț
aritmii ventriculare inclusiv torsada vârfurilor. De aceea, este contraindicată asocierea
acestui agent cu următoarele clase de substan e active: ț
neuroleptice (exemple: pimozida, sertindol, fenotiazine, sultoprida, haloperidol)
antihistaminice (exemple: astemizol, terfenadină, mizolastină)
16

antiaritmice clasa IA (exemple: hidrochinidină, chinidină, disopiramidă)
antiaritmice clasa III (exemple: amiodaronă, dofetilidă, sotalol, ibutilidă)
agenți antimicrobieni (exemple: eritromicină, moxifloxacină, pentamidină,
halofantrină)
altele clase de substan e active(exemple: vincamină, cisapridă, difemanil). ț
Toremifen nu se administreză cu diuretice tiazidice deoarece acestea scad
excreția renală de calciu, fapt ce poate duce la hipercalcemie.
La administrarea de Toremifen împreună cu inductori enzimatici (exemple:
fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) scade concentra ia serică acestuia i se ajunge ț ș
la o stare de echilibru, fiind necesară dublarea dozei zilnice pentru a fi eficient
tratamentul.
Toremifen interac ionează cu unele anticoagulante (de ex: warfarina) deoarece ț
cre te timpul de sângerare fapt pentru care se evită administrarea împreună.ș
Se evită administrarea de Toremifen concomitent cu medicamentele care inhibă
sistemul ezimatic CYP3A, cale pe care se metabolizează i acest agent: ș
inhibitori de proteaze (nelfinavir, ritonavir);
macrolide (telitromicină, eritromicină, claritromicină);
medicamente antifungice (ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol)
[21].
Reac iile adverse apar odată cu ac iunea hormonală a agentului iar cel mai des ț ț
întâlnite în cazul acestei medica ii sunt: mâncărimi, transpirație, leucoree, bufeuri, ț
hemoragie uterină, grea ă, erup ii cutanate. Unii pacien i s-au confruntat chiar i cu ț ț ț ș
ame eală i despresie [22].ț ș
Indica ii terapeutice: ț Toremifenul reprezintă tratamentul hormonal de primă
alegere al cancerului mamar metastatic dependent hormonal pentru pacientele în
postmenopauză. Acesta nu este recomandat pacientelor cu tumori care nu conțin
receptori estrogenici [23].
17

IV.2.2. Fulvestrant
Fulvestrant (cu denumirea comercială Faslodex) a fost aprobat în mai 2002 de
către Food and Drug Administration (FDA) din Statele Unite, cu scopul utilizării în
cancerul de sân avansat hormon pozitiv iar în luna martie 2004 a fost aprobat de către
Uniunea Europeană pentru cancerul mamar hormon pozitiv la femei aflate în
menopauză, în recidive sau după progresia patologiei ca urmare a tratamentului
antiestrogen [24].
Fulvestrant face parte din clasa compu ilor antiestrogeni având efect antagonist. ș
Acesta ac ionează prin legarea i blocarea receptorilor estrogenului degradându-i. Nu ț ș
are ac iune agonistă. S-a studiat eficacitatea sa în paralel cu anastrozolul i s-a ț ș
constatat că ac iunea este similară, fapt pentru care a fost încurajată utilizarea acestuia ț
în tratamentul cancerului mamar avansat (ABC) postmenopauză [25].
Denumirea IUPAC: (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-metil-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro
pentilsulfinil)nonil]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17decahidrociclopenta[a]fenantren-3,17-diol
Codul ATC: L02BA03
Formula molecular : C32H47F5O3S
Proprietă i: ț Din punct de vedere structural, fulvestrant are o structură chimică
diferită fa ă de antiestrogenul nesteroidian tamoxifen (Figura 4.3.) i al i SERM, fapt ț ș ț
pentru care prezintă o afinitate mai mare pentru receptorii estrogeni blocându-i complet
[24].
Structura chimică:
18

Figura 4.3. Fulvestrant – structura chimică
Mecanism de ac iune ț: Fulvestrant blochează competitiv receptorii estrogenici.
Nu se aseamănă cu estrogenul. Acesta concurează cu estradiolul, neavând ac iune ț
agonistă [26].
S-a constatat că se produce un fenomen de scădere a densită ii receptorilor ț
estrogenici (down-regulation) .
Fulvestrant administrat la femei aflate la menopauză, cu neoplasm mamar
primar produce scăderea receptorilor estrogenici, scăderea receptorilor progesteronici.
În tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar al femeilor postmenopauză, doza de
19

500 mg de substan ă activă scade densitatea receptorilor estrogenici i a factorului de ț ș
proliferare Ki67 într- o propor ie mai mare decât doza de 250 mg [ ț 27].
Utilizări i avantaje: ș Fulvestrant este utilizat în principal ca monoterapie în
neoplasmul mamar avansat loco-regional sau metastatic la femei aflate la
postmenopauză care au urmat tratament anterior hormonal, în cazuri în care a recidivat
concomitent sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau atunci când a evoluat sub
medica ie antiestrogenică. ț
Se utilizează i în combina ie cu palbociclib în neoplasmul mamar avansat loco- ș ț
regional sau metastatic, care este negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de
cre tere epidermală (HER2), pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR), la femeileș
care au fost tratate anterior cu medica ie endocrină. În cazul femeilor aflate în ț
premenopauză i perimenopauză se mai administrează i un agonist al hormonului de ș ș
eliberare al hormonului luteinizant (LHRH) [ 28].
Reac ii adverse: ț În urma monoterapiei tratamentului cu fulvestrant s-au raportat
o serie de reac ii adverse precum: ț
 reac ii adverse foarte frecvente: reacții la locul injectării, artralgii i dureri ț ș
musculoscheletale, astenie, erupții cutanate tranzitorii, creșterea enzimelor
hepatice (ALT, AST, ALP), greață, reacții de hipersensibilitate;
reac ii adverse frecvente: reducerea numărului plachetelor sanguine, anorexie,ț
infecții ale tractului urinar, reac ii anafilactice, bufeuri, tromboembolism venos, ț
diaree, durere de spate, neuropatie periferică, leucoree, hemoragii vaginale;
mai puțin frecvente: reac ii anafilactice, insuficiență hepatică, hepatită, hematom ț
la locul injectării, nevralgie, hemoragie la locul injectării.
La pacien ii care au fost trata i cu fulvestrant i palbociclib s-au observat diferite ț ț ș
reac ii adverse de tipul:ț
reac ii adverse frecvente: neutropenie,ț trombocitopenie, leucopenie,
fatigabilitate, stomatită, infec ii, grea ă, diaree, anemie ț ț [29].
20

Indica ii terapeutice: ț Medica ie adecvată în cancerul mamar, în cazuri de ț
metastază sau recidivă a cancerului care prezintă receptori estrogenici în
postmenopauză [ 30].
IV.2.3. Endoxifen
Endoxifen (4-hidroxi-N-desmetil-tamoxifen) este un metabolit activ al
Tamoxifenului alături de 4-hidroxi-tamoxifenul (4-OH-Tam), metabolit ce are o poten ă ț
antiestrogenică mai mare decât Tamoxifen . Acetea sunt medicamente eficiente în
tratamentul i prevenirea cancerului mamar [31]. ș
Structura chimică:
Figura 4.4. Endoxifen– structura chimic ă.
Denumirea IUPAC: 4-[(Z)-1-[4-[2-(metilamino)etoxi]fenil]-2-fenilbut-1-enil]fenol
Formula moleculară : C25H27NO2
Proprietă i ț: Endoxifen este unul dintre metaboli ii Tamoxifenului. Acesta are ț
activitate pe izoenzima CYP2D6 a citocromului P450 [ 32].
21

Mecanism de ac iune ț: Principalul mecanism constă în blocarea în mod
competitiv a receptorilor estrogenici. Acest compus suprimă genomul celulei
canceroase. S-a constatat însă că are i afinitate scăzută la receptorul androgen [ ș 33].
Utilizări i avantaje ș: Este un compus important în terapia cancerului mamar.
Acesta este metabolitul cel mai important al Tamoxifenului, fiind benefic atât în terapie
cât i în prevenirea cancerului [ș 31].
Reac ii adverse: ț S-au raportat reac ii adverse precum alopecie, constipa ie, ț ț
vomă, tromboembolism pulmonar, discomfort la nivelul gastrointestinal [ 34].
Indica ii terapeutice: ț Este utilizat atât pentru prevenirea cât i pentru tratarea ș
cancerului mamar fiind cel mai eficient metabolit al Tamoxifenului [ 31].
22

V. Inhibitori ai aromatazei
După ce în primă fază cercetătorii au dezvoltat medicamente împotriva
cancerului mamar hormon dependent bazându-se în principal pe agen ii antiestrogenici ț
de tipul SERM (Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici), ace tia au constatat că ș
efectele adverse sunt considerabile. Din acest motiv studiile s-au îndreptat către
inhibarea enzimei aromataza. Aceasta este o enzimă care este implicată în produc ia ț
de estrogen (Figura 5.1.). Este prezentă atât în placentă, ovare, glande suprarenale cât
i în testicule, creier i esut adipos. Aromataza este responsabilă de conversiaș ș ț
testosteronului în estradiol [ 35].
Figura 5.1. Mecanismul de ac iune al aromatazei ț
Inhibitorii de aromatază fac fac parte dintr-o clasă de compu i care se utilizează ș
în terapia cancerului mamar avansat hormon dependent la femeile aflate în
postmenopauză [ 35].
23

Tabel 5.1. Inhibitori ai aromatazei
Inhibitori ai aromatazei
Neselectivi Selectivi
Aminoglutetimid Anastrozol
Letrozol
Exemestan
Testolactonă Vorozol
Formestan
Fadrozol
V.1.Inhibitori neselectivi ai aromatazei
V.1.1. Aminoglutetimid
Aminoglutetimid este un compus care a fost introdus în terapie în anul 1950 i ș
utilizat prima dată pentru efectul anticonvulsivant deoarece este un derivat sintetic al
glutetimidului. Acesta nu se mai utilizează în terapie deoarece s-au depistat cazuri de
insuficien ă suprarenală ca reacții adverse [ ț 36].
Aminoglutetimida este primul agent antineoplazic inclus în clasa inhibitorilor de
aromatază utilizat pentru tratamentul cancerului de sân, fiind înlocuit de al i inhibitori ț
mai selectivi precum Anastrozol i Letrozol. Este un compus ciclic alcătuit dintr-o ș
dicarboximidă care face parte din clasa piperidinelor i o anilină substituită, situată în ș
pozi ia 3, alături de substituentul etil. Pe lângă func ia de agent antineoplazicț ț
îndepline te i alte roluri: agent adrenergic, inhibitor al enzimei de conversie aromataza, ș ș
anticonvulsivant [ 37].
Structura chimică:
24

Fig 5.2. Aminoglutetimida – structura chimică.
Denumirea IUPAC : 3-(4-aminofenil)-3-etilpiperidin-2,6-dionă
Codul ATC: L02BG01
Formula moleculară : C13H16N2O2
Proprietă i chimice: ț Aminoglutetimida este o pulbere cristalină albă, inodoră cu
gust amar. Nu este solubilă în apă, dar este solubilă în solven i organici precum ț
cloroform, metanol i clorură de metil; este slab solubilă în acid clorhidric 0,1 M, alcool ș
absolut i acetat de etil; este u or solubilă în acid acetic concentrat i acetonă [ ș ș ș 36,38].
Proprietă i farmacocinetice: ț Aminoglutitimida administrată pe cale orală este
absorbită rapid din tubul digestiv. Are un timpul de înjumătă ire plasmatică de 12,5 ± 1,6 ț
ore, se leagă de proteinele plasmatice în propor ie de 25% i traversează bariera ț ș
hematoencefalică. După administrarea unei doze unice se elimină 34-54% pe cale
urinară sub formă nemodificată [ 39].
Mecanism de ac iune ț: Aminoglutetimida ac ionează prin legarea i inhibarea ț ș
aromatazei, enzimă de conversie a estrogenilor din androstendion i testosteron. ș
Aminoglutetimida se leagă de complecșii citocromului P-450, blochează i ș
reduce conversia colesterolului în D5-pregnenolonă, blochează etape din sinteza
25

steroizilor prin hidroxilarea C-11, C-18 i C-21 care sunt necesare pentru aromatizarea ș
androgenilor la estrogeni.
Scăderea cortizolului endogen are drept consecin ă cre terea hormonului ț ș
adrenocorticotropic hipofizar (ACTH) care depă e te blocarea sintezei steroizilor ș ș
adrenocortici de către aminoglutetimidă. Acestă cre tere poate fi suprimată de ș
hidrocortizon.
În glanda tiroidă agentul ac ionează prin inhibarea sintezei tiroxinei crescând ț
hormonului stimulator al tiroidei (TSH) suficient de mult încât să depă ească inhibarea ș
sintezei tiroidiene datorată aminoglutetimidei. Cu toate acestea aminoglutetimida nu
produce cre terea secre iei de prolactină [ ș ț 40].
Utilizări i avantaje: ș
1.A fost administrată în cancerul mamar iar principalul mecanism antineoplazic al
acestui agent se bazează pe inhibarea aromatazei, enzima de conversie a
androgenilor la estrogeni. Aminoglutetimida nu suprimă produc ia de estrogen ț
ovarian.
2.Scade producerea glucocorticoizilor suprarenali, mineralocorticoizilor, estrogenilor
i a androgenilor prin inhibarea conversiei enzimatice a colesterolului la D5-ș
pregnenolonă.
3.Fiind un derivat sintetic al glutetimidului are efect anticonvulsivant cu proprietă i ț
antisteroidiene însă, nu se mai foloseste în terapie deoarece provoacă insuficien ă ț
suprarenală [41].
Reac ii adverse i interac iuni ț ș ț : În faza de început a tratamentului s-au raporatat
cazuri de tulburări gastro-intestinale care s-au diminuat după aproximativ 6 săptămâni
de la începerea tratamentului acestea fiind dependente de doza administrată
pacientului.
Alte efecte adverse asociate sunt: letargie, stări de somnolen ă i anxietate, ț ș
erup ii cutanate i febră, iar foarte rar s-au înregistrat cazuri de leucopenie,ț ș
pancitopenie, agranulocitoză.
26

S-au raportat o serie de interac iuni la administrarea de Aminoglutetimidă cu ț
următoarele substan e active: ț
scade activitatea Warfarinei i a altor anticoagulante cumarinice; ș
scade activitatea agentului antineoplazic Tamoxifen;
scade activitatea Teofilinei;
scade concentra ia plasmatică de Medroxiprogesteron; ț
scade activitatea Metforminei;
scade activitatea Dexametazonei;
scade activitatea Digitoxinei;
cre te activitatea diureticelor fapt ce duce la hiponatremie [37].ș
Indica ii terapeutice ț: Aminoglutetimida a fost utilizată în tratamentul post-
menopauză al cancerului mamarmetastazat, cancerului de prostată avansat, adenom
suprarenalian, carcinom suprarenalian, hiperaldosteronism, boala Cushing. Anterior a
fost utilizat i pentru proprietă ile sale anticonvulsivante slabe [39, ș ț 42].
Contraindica ii ț: Este contrandicat în sarcină i pe perioada alăptatului, porfirie, în ș
caz de hipersensibilitate la aminoglutetimidă, în premenopauză, deoarece inhibă
sinteza hormonilor ovarieni [ 39].
27

V.2. Inhibitori selectivi ai aromatazei
V.2.1. Anastrozol
Anastrozolul este un derivat de nitril i triazol care se încadrează în clasa ș
inhibitorilor de aromatază cu selectivitate mai mare din cea de a treia genera ie. Este un ț
inhibitor nesteroidian al aromatazei care se utilizează în terapia neoplasmului mamar
dependent de estrogen la femeile aflate în postmenopauză deoarece blochează
conversia androstendionului i a testosteronului în estrone i estradiol, astfel, este ș ș
împiedicată sinteza estrogenului [ 43,44].
Structura chimică :
Figura 5.3. Anastrozol – structura chimică.
Denumirea IUPAC : 2-[3-(2-cianopropan-2-il)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]-2-
metilpro-panenitril
Codul ATC: L02BG03
Formula moleculară : C17H19N5
Proprietă i farmacocinetice: ț
28

Se absoarbe rapid i ajunge la concentra ie maximă după două ore de la ș ț
administrare. Viteza de absorb ie depinde de prezen a alimentelor care o ț ț
mic orează.ș
Agentul se leagă în propor ie de 40% de proteinele plasmatice. ț
Metabolizarea are loc prin reac ii de hidroxilare, N-dealchilare i ț ș
glucuronoconjugare iar metabolitul principal, Triazol nu inhibă aromataza.
Timpul de înjumătă ire este de 40-50 de ore. ț
Eliminarea se produce lent [45].
Mecanism de ac iune ț: Anastrozol se leagă de citocromul P-450 unde inhibă
aromataza, enzimă care converte te hormonii androgeni la estrogeni, cre terile ș ș
tumorale fiind provocate de estrogen. Prin acest mecanism sunt reduse concentra iile ț
de estronă, sulfat de estronă i estradiol. La administrarea pacientelor aflate ș
postmenopauză scade secre ia ovariană a estrogenului dar se recompensează cu ț
estrogenul provenit din convertirea hormonilor androgeni suprarenali (testosteron i ș
androstendionă) la estradiol i estrone sub influen a enzimei aromataza. ș ț
S-a constat ca Anastrozolul este un inhibitor selectiv deoarece nu inhibă i ș
hormonal tiroidian, corticosteroidul adrenal sau aldosteronul [46].
Utilizări i avantaje: șLa femeile aflate în post-menopauză în tratamentul
neoplasmului mamar invaziv precoce sau în stadiu avansat care prezintă receptori
pentru estrogen, dar i în tratamentul adjuvant alături de Tamoxifen. ș
În compara ie cu Tamoxifen, Anastrozol prezintă avantajul de a nu afecta ț
semnificativ ficatul de i s-au raportat cazuri u oare de steatoză. ș ș
Anastrozol se mai poate utiliza în testoxicoză, pubertate precoce, ginecomastie
i sindromul McCune-Albright [ș 47].
Reac ii adverse ț: S-au raportat o serie de reac ii adverse: ț
Foarte frecvente: cefalee, bufeuri, grea ă, erupții cutanate tranzitorii, astenie, ț
artrită, osteoporoză.
29

Frecvente: hipercolesterolemie, anorexie, parestezii, sindrom de tunel carpian,
somnolență, vărsături, diaree, creșterea fosfatazei alcaline, AST
(aspartataminotransferaza), ALT (alaninaminotransferaza), mialgie, dureri
osoase, reacții alergice, alopecie, sângerări vaginale i uscăciunea vaginului. ș
Mai pu in frecvente: urticarie, creșterea bilirubinei, hepatită, hipercalcemie. ț
Rare: eritem polimorf, reacție anafilactoidă, vasculită cutanată [48].
Indica ii terapeutice ț:
La femeile aflate în post-menopauză în tratamentul neoplasmului mamar invaziv
precoce care prezintă receptori pentru estrogen.
La femeile aflate în post-menopauză în tratamentul neoplasmului mamar în
stadiu avansat care prezintă receptori pentru estrogen.
La femeile aflate în post-menopauză în tratamentul adjuvant al neoplasmului
mamar invaziv precoce care prezintă receptori pentru estrogen alături de
Tamoxifen [49,50].
Contraindica ii ț:
Nu se administrează la femeile gravide sau care alăptează;
 Nu se administrează la pacientele cu hipersensibilitate la anastrozol [50].
V.2.2. Letrozol
Letrozol este un derivat de triazol i benzonitril care se încadrează în clasa ș
inhibitorilor selectivi de aromatază. Este un compus similar cu Anastrozol, un inhibitor
nesteroidian al aromatazei utilizat în neoplasmul mamar avansat hormon estrogen
dependent la femeile aflate în postmenopauză. Se poate utiliza i după rezec ie sau în ș ț
cazul în care terapia cu Tamoxifen e te e uată [ ș ș51].
30

Structura chimică:
Figura 5.4. Letrozol – structura chimică.
Denumirea IUPAC : 4-[(4-cianofenil)-(1,2,4-triazol-1-il)metil]benzonitril
Codul ATC: L02BG04
Formula moleculară : C17H11N5
Proprietă i farmacocinetice: ț
Letrozolul prezintă o biodisponibilitate foarte bună de 99,9%; viteza de absorb ie ț
este pu in scăzută odată cu ingerarea alimentelor fiind nesemnificativ clinic. ț
Se leagă în propor ie de 60% de proteinele plasmatice i se distribuie rapid în ț ș
esuturi.ț
Compusul este biometabolizat până la carbinol (metabolit inactiv) cu ajutorul
izoenzimelor CYP3A4 și CYP2A6 ale citocromului P450. Se mai formează i ș
metaboli i minori care se excretă renal sau prin materiile fecale. ț
Timpul de înjumătă ire este de aproximativ 2 zile [52]. ț
31

Mecanism de ac iune ț: Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei
care se leagă competitiv de gruparea hem a subunității citocrom P-450 a aromatazei și
blochează formarea estrogenului, oprind cre terea tumorală. Acesta are specificitate ș
mare, astfel că nu inhibă semnificativ aldosteronul, 17-hidroxiprogesteronului, cortizolul,
11-deoxicortizolului, ACTH-ul [ 52].
Utilizări i avantaje ș: Letrozol este utilizat în terapia neoplasmului mamar
metastazat i în cazul metastazelor viscerale asimptomatice [ ș 53].
Reac ii adverse i interac iuni: ț ș ț În urma terapiei cu Letrozol s-au raportat o serie
de reac ii adverse precum: artralgii, grea ă, bufeuri, hipersudora ie, hipercolesterolemie ț ț ț
i fatigabilitate, apari ia osteoporozei sau a facturilor osoase, tromboembolie sauș ț
afectarea sistemului cardiovascular [ 54].
Letrozol influen ează metabolizarea unor substan e cu indice terapeutic mic ț ț
precum Clopidogrel sau Fenitoina care se elimină dependent de izoenzimele CYP2A6
și CYP2C19 ale citocromului P450 [ 55].
Indica ii terapeutice: ț
La femeile aflate în post-menopauză în tratamentul neoplasmului mamar aflat în
stadiu incipient care prezintă receptori pentru estrogen;
La femeile aflate în post-menopauză în tratamentul neoplasmului mamar
adjuvant care prezintă receptori pentru estrogen după tratamentul cu Tamoxifen;
La femeile aflate în post-menopauză în ini ierea tratamentul neoplasmului ț
mamar avansat care prezintă receptori pentru estrogen;
La femeile aflate în post-menopauză în tratamentul neoplasmului mamar HER-2
negativ în cazul în care nu se poate interveni chirurgical sau chimioterapic
[51,56].
Contraindica ii: ț Se contrandică pacientelor cu hipersensibilitate la Letrozol,
femeilor aflate în perioada de premenopauză, în timpul sarcinii sau alăptării [ 57].
32

V.2.3. Exemestan
Exemestran este un compus încadrat în clasa inhibitorilor selectivi de aromatază
care blochează sinteza estrogenului la femeile aflate în postmenopauză fiind utilizat în
principal în cancerul mamar pozitiv la receptorul de estrogen adesea dupa terapia cu
Tamoxifen sau rezec ie. țFiind un compus selectiv, acestareduce estrogenul fară să
interfereze cu al i hormoni steroizi ț [58].
Medicina s-a axat mai mult pe studiul inhibitorilor de aromatază, repectiv
Exemestan, încă din 2008 din cauza constatării efectelor adverse ale Tamoxifenului i ș
compu ilor înrudi i deoarece riscul depă ea beneficiul pentru pacient [ ș ț ș 59].
Structura chimică:
Figura 5.5 Exemestan– structura chimică.
Denumirea IUPAC: (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-6-metiliden-
7,8,9,11,12,14,15,16-octahidrociclopenta[a]fenantren-3,17-dionă
Codul ATC: L02BG06
Formula moleculară : C20H24O2
33

Proprietă i: ț
Absorb ie: – Se absoarbe în propor ie de 42% din tractul gatro-intestinal. S-a ț ț
observat o cre tere semnificativă de 40% la nivel plasmatic după un mic dejun ș
bogat în grăsimi.
Distribu ie: – Se leagă în propor ie de 90% de proteinele plasmatice. ț ț
Metabolizare: – Se metabolizează în propor ie de 90%. Prima etapă a ț
metabolizării este oxidarea grupării metilen în pozi ia 6 i reducerea grupării 17 – ț ș
ceto formându-se metaboli i secundari. țSe metabolizează pe calea citocromului
P450 (CYP3A4) [60].
Mecanism de ac iune ț: Exemestan ac ionează prin blocarea aromatazei, enzimă ț
care transformă androgenii în estrogeni adică este inhibată convertirea androstendionei
i testosteronului în estronă i estradiol. Este eficace în cazul cancerului hormonș ș
dependent al femeilor aflate în perioada de postmenopauză.
Compusul se comportă ca un substrat fals pentru aromatază i provoacă ș
inactivarea sa prin legarea ireversibilă la locul activ al enzimei. Astfel, scade
semnificativ concentra ia estrogenului la pacientele aflate în postmenopauză i este ț ș
întarziată cre terea tumorii și progresia bolii. ș
Fiind un compus selectiv nu are ac iune asupra altor enzime implicate în calea ț
steroidogenică până la concentra ia de cel pu in 600 de ori mai mare fa ă de cea care ț ț ț
duce la inhibarea enzimei aromataza [ 61].
Utilizări i avantaje: ș Fiind un compus selectiv ac ionează în principal asupra ț
aromatazei i nu influen ează al i hormoni steroizi. ș ț ț
Reac ii adverse: ț S-au raportat cazuri de dureri la nivelul tumorilor, febră, astenie,
slăbiciune, confuzie, parestezie, alopecie, dureri toracice, dureri de spate, fracturi
patologice, infec ie la nivelul tractului respirator superior, rinită i faringită, bron ită, ț ș ș
sinuzită, limfedem, erup ii cutanate, constipa ie, insomnie, vărsături, edeme, ame eli. ț ț ț
Cercetătorii au făcut studii pe animale i au raportat efecte teratogene ale ș
Exemestanului la obolan, acesta fiind embriotoxic, iar în cazul iepurilor este atât ș
34

embriotoxic cât i abortiv. De aceea, în cazul în care se utilizează în sarcină, pacientul ș
este informat despre posibilitatea de a pierde sarcina sau posibilele efecte care pot
apărea [62].
Indica ii terapeutice: ț Exemestan se utilizează în neoplasmul mamar incipient
estrogen- receptor dependent pozitiv la femeile aflate în postmenopauză după 2-3 ani
de tratament cu Tamoxifen. Este utilizat i în cancerul avansat la femeile aflate în ș
postmenopauză [ 63,64].
Contraindica ii i interac iuni: ț ș ț Exemestan interac ionează cu medicamentele ț
inductoare pe CYP3A4 (exemplu: Rifampicină, Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina
i Sunătoarea). În aceste cazuri se evită asocierea cu acestea sau se ajustează doza,ș
astfel încât antineoplazicul să fie eficient.
S-a realizat un studiu de farmacocinetică pe 10 voluntari sănăto i afla i în ș ț
perioada de postmenopauză cărora li s-au administrat Rifampicină 600 mg pe zi pe o
perioadă de 14 zile concomitent cu o singură doză de Exemestan 25 mg. În urma
studiului s-a observat scăderea concentra iei plasmatice maxime cu 41%. ț
Se contraindică persoanelor alergice la substan a activă. Este contraindicat în ț
alăptare sau sarcină i persoanelor care nu sunt în perioada de postmenopauză [ ș 65].
V.2.4. Vorozol
Vorozol (Rivizor) este un compus inclus în clasa inhibitorilor de aromatază de
genera ia a treia care ac ioneză conform grupei terapeutice prin scăderea cantită ii de ț ț ț
estrogeni la femeile aflate în postmenopauză fiind benefic în neoplasmul mamar. Este
un compus selectiv pe enzima aromatază i nu interferează cu sinteza steroizilor ș
glucocorticoizi i mineralocorticoizi la nivelul glandelor suprarenale [ ș 66].
35

Structura chimică:
Figura 5.6.Vorozol – structura chimică
Denumirea IUPAC: 6-[(S)-(4-clorofenil)-(1,2,4-triazol-1-il)metil]-1-metilbenzo
triazol
Codul ATC: L02BG05
Formula moleculară : C16H13ClN6
Proprietă i: ț Inhibă activitatea aromatazei la pe calea CYP19A1 a citocromului
P450 [67].
Mecanism de ac iune ț: Vorozolinhibă selectiv enzima aromataza i blochează ș
produc ia de estrogen fapt benefic în terapia cancerului mamar la femeile aflate în ț
perioada de postmenopauză [ 68].
Utilizări i avantaje: ș Vorozolare avantajul de a produce mai pu ine efecte ț
adverse în compara ie cu Letrozol i Anastrozol ț ș [66].
Reac ii adverse ț: Este mai bine tolerat în compara ie cu ceilal i inhibitori de ț ț
aromatază.
Indica ii terapeutice: ț Se utilizează în neoplasmul mamar [ 66].
36

VI. Antiandrogeni
Denumi i i antagoni ti ai androgenilor, ace tia fac parte din clasa antagoni tilor ț ș ș ș ș
hormonilor sexuali alături de antiestrogeni i antiprogesogeni. Principalul rol al acestora ș
este de la interfera activitatea testosteronului i a metabolitului său activ ș
DHT(dihidrotestosteron) prin blocarea AR (receptorul androgen) sau/ i prin scăderea ș
produc iei de androgeni în organism [ ț 69].
Administrarea antiandrogenilor în cazul barba ilor se poate face pentru ț
reducerea proliferării cancerului de prostată, în tratamentul căderii parului de pe scalp i ș
în pubertate precoce. În cazul sexului feminin se administrează antiandrogeni pentru:
cre terea excesivă a parului, acne i seboree, în cș ș ăderea parului de la nivelul scalpului,
în tratamentul PCOS (sindromul ovarelor polichistice) generat de concentra ii mari ale ț
hormonilor androgeni [ 70].
VI.1. Flutamida
Flutamida este un compus nesteroidian, antagonist al receptorilor de androgeni.
Aceasta este administrat pe cale orală i este utilizat în carcinomul prostatic. ș
Concurează împreună cu testosteronul i metabolitul său activ, dihidrotestostron (DHT) ș
pe situsul de legare al receptorilor androgenici. Astfel, împiedică stimularea cre terii ș
celulelor canceroase la nivelul prostate [ 71].
37

Structura chimică:
Figura 6.1. Flutamida– structura chimică.
Denumirea IUPAC : 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamidă
Codul ATC: L02BB01
Formula moleculară : C11H11F3N2O3
Proprietă i: ț Flutamida (FTM) se absoarbe complet i rapid din tractul ș
gastrointestinal i nu este afectată de prezen a alimentelor. Se leagă de proteinele ș ț
plasmatice în propor ie de 94-96%. Se metabolizează rapid. S-a constatat că la o oră ț
după administrare, aceasta reprezintă 2,5% din radioctivitatea plasmei. Flutamida are 6
metaboli i principali iar 2-hidroxiflutamida este cel mai activ, reprezentând 23% din ț
concentrația plasmatică. Timpul de înjumătă ire este de 7,8 ore. Eliminarea se face prin ț
urină în cea mai mare parte dar i prin fecale, într-un procentaj de 4,2% după 72 de ore ș
[72].
Mecanism de ac iune ț: Flutamida este un compus antiandrogen nesteroidian care
ac ionează prin legarea de receptorul androgen i blocarea ac iunii testosteronuluiț ș ț
endogen i exogen sau inhibarea absorb iei de androgen, fapt benefic în cancerul de ș ț
prostată [72].
38

Reac ii adverse ț: În tratamentul cronic al Flutamidei apar o serie de efecte
adverse precum:
cre terea concentra iei aminotranferazelor până la 62% din cazuri;ș ț
în 0,1-1% cazuri au apărut icter colestatic i afectare hepatică acută; ș
cazuri de insuficien ă hepatică, deoarece acesta se metabolizează la nivelul ț
ficatului pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit toxic
pentru ficat, 4-nitro-3-fluoro-metilanilina care dă efecte anilinice, toxice [73].
Indica ii terapeutice i avantaje ț ș : Flutamida este utilizată în următoarele cazuri
patologice:
ca tratament de ini iere în cancerul de prostată localizat în stadiile B2-C2 (T2b- ț
T4) sau în cancer de prostată de stadiu C sau T3-T4, care pot avea sau nu
adenopatii pelvine, având ca scop păstrarea sub control a volumului tumoral i ș
prelungirea duratei de viață;
în carcinomul de prostată care se află în stadiu avansat sau metastazat în care
se indică supresia efectelor testosteronului;
ca tratament adjuvant la pacien ii cărora li s-au administrat agoniști LHRH; ț
ca tratament ini ial asociat cu agoni ti LHRH; ț ș
la pacien i castra i chimic, când se produce supresia; ț ț
ca tratament alternativ la pacien i care nu răspund la alte medica ii hormonale ț ț
sau care nu au tolerat alte substan e antineoplazice. ț
Se poate utiliza la femei cu sindrom de ovar polichistic pentru a regal nivelul de
androgen [71,74].
Interac iuni medicamentoase ț : La administrarea de Flutamidă în monoterapie, s-
a înregistrat cre terea timpului de protombină la pacien ii care utilizau în mod cronic ș ț
warfarină. De aceea, se ine sub control timpul de coagulare în timpul tratamentului cu ț
Flutamidă dar i 8 zile după finalizarea tratamentului cu agentul antineoplazic [ ș 75].
Contraindica ii: ț Se contraindică pacien ilor care prezintă hipersensibilitate la ț
agentul neoplazic [ 74].
39

VI.2.Bicalutamid
Bicalutamid este un antiandrogen de tip nesteroidian utilizat în principal în
tratamentul cancerului de prostată care se utilizează în mod obi nuit împreună cu ș
analogi ai GnRH (hormonul de eliberare a gonadotropinei) [ 76].
Structura chimică:
Figura 6.2. Bicalutamid – structura chimică.
Denumirea IUPAC : N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-(4-fluorofenil)sulfonil-2-
hidroxi-2-metilpropanamida
Codul ATC: L02BB03
Formula moleculară : C18H14F4N2O4S
Proprietă i farmacocinetice: ț Se administrează pe cale orală; administrarea nu
este influen ată de alimente având o biodisponibilitate foarte bună. ț
Absorb ie:- Este bine absorbită având o cinetică de tip linear. ț
Distribu ie:- Se leagă de proteinele plasmatice în propor ie de peste 95%. ț ț
Aceasta este un amestec racemic, iar enantiomerul R(-) reprezintă 99% din
concentra ia plasmatică la starea de echilibru. ț
40

Metabolizare: Se metabolizează la nivel hepatic prin glucuronoconjugare i ș
oxidare.
Eliminare: Compu ii ob inu i se elimină biliar i renal în mod egal. Enantiomerul ș ț ț ș
S(-) se elimină repede spre deosebire de enantionerul R(-) care se elimină după
o săptămână. La pacien ii cu afectare severă se elimină lent din plasmă [77]. ț
Mecanism de ac iune ț: Bicalutamid prezintă un mecanism de ac iune specific ț
clasei de antiandrogeni. Acesta se leagă de receptorii androgeni citosolicide la nivelul
prostatei i inhibă activitatea testosteronului i metabolitului său activ, DHT [ ș ș 77].
Reac ii adverse: țÎn urma tratamentului cu agentul antineoplazic s-au raportat o
serie de reacții adverse foarte frecvente precum: anemie, ame eli, bufeuri, astenie, ț
edem, grea ă, constipa ie, hematurie, ginecomastie; reacții adverse frecvente: ț ț
scăderea apetitului, scăderea libidoului, depresie, somnolen ă, insuficiență cardiacă, ț
flatulență, erup ii cutanate, hirsutism, traspira ie excesivă, cre terea transaminazelor, ț ț ș
hepatotoxicitate, icter, alopecie, cre teri în greutate, disfunc ie erectilă; efecte mai pu in ș ț ț
frecvente: reac ii de fotosensibilitate, alopecie [ ț 77].
Indica ii terapeutice: ț Bicalutamid se utilizează în terapia cancerului de prostată
avansat în asociere cu analogi ai LHRH (hormon de eliberare a hormonului luteinizant)
i în castrare chirurgicală (pierderea interesului i a func iei sexuale) [ș ș ț 78].
Interac iuni: ț Bicalutamid se metabolizează pe calea izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450 i este inhibitor, de aceea, poate interac iona cu alte substan e ș ț ț
metabolizate pe aceea i cale. Acesta inhibă slab i izoenzimele CYP 2C9, 2D6 i 2C19. ș ș ș
Agentul antineoplazic se administrează sub monitorizare, concomitent cu alte
substan e precum: terfenadina, cisaprida, blocantele canalelor de calciu, astemizol, ț
ciclosporină, cimetidina, ketoconazolul i alte substan e cu index terapeutic mic, pentru ș ț
a nu accentua efectele adverse care pot apărea, ajustându-se doza terapeutică.
Cercetătorii au raportat interac iunea anticoagulantelor orale de tip cumarinice ț
(warfarina) cu agentul antineoplazic. Astfel, se recomandă monitorizarea timpului de
protrombină la pacien ii care utilizau anterior anticoagulante cumarinice [ ț 79].
41

Contraindica ii: ț Este contraindicat la pacien ii su hipersensibilitate la substanța ț
activă.
VI.3.Acetat de ciproteronă
Acetatul de ciproteronă este un compus derivat al ciproteronei.Ciproterona a fost
studiată între anii 1960-1970 dar fost aprobat în terapie doar analogul său acetat, un
atiandrogen steroidian sintetic care prezintă ac iune progestativă (reduce cantitatea de ț
hormon luteinizant – LH, scăzând secre ia androgenului testicular i nivelul seric al ț ș
testosteronului). Exercită un slab efect anticanceros legându-se de receptorul androgen
i blocând activitatea testosteronului i metabolitului său activ, DHT [ș ș 80,81].
Structura chimică:
Figura 6.3.Acetatul de ciproteronă– structura chimică.
Denumirea IUPAC :[(1S,2S,3S,5R,11R,12S,15R,16S)-15-acetil-9-cloro-2,16-di-
metil-6-oxo-15-pentaciclo[9.7.0.02,8.03,5.012,16]octadeca-7,9-dienil] acetat
Codul ATC: G03HA01
Formula moleculară : C24H29ClO4
Proprietă i farmacocinetice: ț
Absorb ie:- Compusul studiat este absorbit foarte bine iar biodisponibilitatea este ț
de aproximativ 88%.
42

Distribu ie:- La administrarea a 50 mg s-a dozat concentra ia serică de 140 ț ț
ng/ml după 3 ore de la administrare. Agentul antineoplazic se leagă de albumina
din plasmă în totalitate iar timpul de înjumătă ire este de 43,9 ± 12,8 ore. ț
Metabolizare:- Se metabolizează pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului
P450 prin conjugare i hidroxilare, având un metabolit principal numit 15ß-hidroxi ș
acetat de ciproteronă.
Eliminare: – Se elimină pe cale renală i biliară într-un raport de 3/7 [82]. ș
Mecanism de ac iune ț: Compusul antineoplazic are efect antiandrogen deoarece
se leagă de receptorii specifici i blochează ac iunea testosteronului i metabolitului ș ț ș
său activ DHT, ac ionând astfel direct asupra tumorii. Alt mecanism indirect este ț
reprezentat de reducerea secre iei LH (hormon luteinizant), consecin ă a inhibării axului ț ț
hipotalamo-hipofizo-pituitar. Eliberarea gonadotrofinelor este inhibată [ 83].
Reac ii adverse ț: S-au raportat o serie de efecte adverse precum: reac ii foarte ț
frecvente: disfunc ie erectilă, libidou scăzut, inhibarea reversibilă a spermatogenezei; ț
reac ii adverse frecvente: varia ii de greutate corporală, depresie, agita ie,ț ț ț
ginecomastie la bărba i, astenie, dispnee, toxicitate hepatică; reac ii adverse mai pu in ț ț ț
frecvente: osteoporoză la bărba i, erup ii cutanate [ ț ț 84].
Indica ii terapeutice ț: Acetatul de ciproteronă este indicat la bărba i pentru ț
tratamentul carcinomului prostatic care nu se poate opera i în scăderea libidoului în ș
cazul dereglajului.
În cazul sexului feminin se utilizează pentru combaterea efectelor androgenilor:
hirsutism sever, alopecie severă cauzată de androgeni, acnee i/sau seboree. În ș
această indica ie acetatul de ciproteronă se utilizează în combina ie cu etinilestradiol ț ț
(exemplu produsul Diane-35 con ine etinilestradiol i acetat de ciproteronă în ț ș
concentra ie de 0,035 mg/2,0 mg.) [ ț 85,86].
Contraindica ii: ț Compusul studiat este contraindicat în următoarele situa ii: ț
tumori hepatice, sindrom Rotor, sindrom Dubin-Johnson, diabet zaharat, anemie,
probleme trombo-embolice, în sarcină, în alăptare i la pacien ii cu hipersensibilitate la ș ț
substan a activă [ ț86].
43

VI.4. Enzalutamid
Enzalutamid este un compus antiandrogen nesteroidian nou introdus în terapia
cancerului de prostată. Acesta a fost descoperit în anul 2006 i aprobat în terapie de ș
către FDA (Food and Drug Administration) în anul 22 noiembrie 2012 ca fiind utilizat în
tratamentul carcinomului prostatic, care este rezistent la castrare. Spre deosebire de
Bicalutamidă, acesta are o afinitate mai mare fa ă de receptorii androgeni i ț ș
blochează total activitatea agoni tilor androgenici ș [4].
Structura chimică:
Figura 6.4.Enzalutamid – structur a chimică.
Denumirea IUPAC: 4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-sulfa-
nili-denimidazolidin-1-il]-2-fluoro- N-metilbenzamida
Codul ATC: L02BB04
44

Formula moleculară : C21H16F4N4O2S
Proprietă i farmacocinetice: ț
Absorb ie:- Se absoarbe din tubul gastrointestinal în propor ie de 84,2% i nu ț ț ș
interferează cu prezen a alimentelor. ț
Distribu ie:- Se distribuie la nivel extravascular în propor ie mare i se leagă de ț ț ș
proteine în procentaj de 97% – 98%.
Metabolizare:-Inhibă izoenzima CYP3A4 i induce moderat izoenzimele CYP2C9 ș
i CYP2C19. Se formează doi metaboli i principali: unul activ numit N-desmetilș ț
enzalutamida i un derivat de acid carboxilic inactiv. ș
Eliminare:- Prezintă un clearance de 0,520 – 0,564 litri/oră [89].
Mecanism de ac iune ț: Enzalutamid se leagă competitiv de receptorii androgeni,
inhibă transloca ia nucleară inhibând asocierea receptorilor androgenici activa i cu ț ț
AND-ul. Se produce inhibarea cre terii celulelor tumorale din neoplasmul prostatic ș
rezistent la compu ii antiandrogeni; celulele tumorale mor i boala regresează [ ș ș 90].
Utilizări i avantaje: ș În compara ie cu antiandrogenii nesteroidieni (exemple ț
Bicalutamid i Flutamida) are avantajul de a avea afinitate crescută fa ă de ș ț
androgeni i blochează absolut activitatea agoni tilor androgenici, fiind mai ș ș
potent [4].
Reac ii adverse ț: S-au raportat o serie de reac ii adverse precum: fracturi, ț
neutropenie, bufeuri, fatigabilitate, hipertensiune arterială, convulsii.
Indica ii terapeutice: ț Enzalutamid este utilizat: la pacien i cu cancer de prostată ț
non-metastatic rezistent la castrare, la pacien i cu cancer de prostată metastatic ț
rezistent la castrarecărora li s-a administrat ulterior docetaxel, la pacien i cu cancer de ț
prostată metastatic rezistent la castrare după e uarea terapiei de deprivare ș
androgenică, în cazul în care chimioterapia este contraindicată [ 91].
Contraindica ii ț: Se contraindică pacien ilor cu hipersensibilitate la agentul ț
antineoplazic, în sarcină i alăptare [ ș92].
45

VI.5. Abirateron
Abirateron este un compus nesteroidian derivat al progesteronului introdus în
terapia cancerului de prostată. Acesta a fost aprobat în terapie de către Food and Drug
Administration (FDA) în anul 2011 reprezentând un medicament inovator. Pentru a-i
cre te biodisponibilitatea s-a recurs la utilizarea formei cu acetat a compusului [ș 93].
Structura chimică:
Figura 6.5.Abirateron
Denumirea IUPAC: (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-piridin-3-il-
2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol
Codul ATC: L02BX03
Formula moleculară : C24H31NO
Proprietă i farmacocinetice: ț
Absorb ie:- Se ajunge la o concentra ie maximă în două ore după administrare. ț ț
Prezen a alimentelor influen ează absor ia, de aceea, se adminstrează în lipsa ț ț ț
acestora.
46

 Distribu ie:- Se leagă de proteinele plasmatice în propor ie de 99,8% i se ț ț ș
distribuie majoritar în periferie.
Metabolizare:- Compusul este metabolizat în 15 metaboli i dintre care cei mai ț
importan i sunt: sulfat de N-oxid abirateronă, sulfat de abirateronă. ț
Eliminare:- Are loc eliminarea majoritară prin fecale [94].
Mecanism de ac iune ț: Abirateron inhibă biosinteza antiandrogenilor prin
inhibarea ireversibilă i selectivă a enzimei 17α-hidroxilază / C-17,20-liaza (CYP17A1), ș
enzimă responsabilă de produc ia de androgen cu localizare în esutul prostatic, ț ț
testicular i în glandele suprarenale (Figura 6.6.) Astfel este inhibată conversia 17- ș
hidroxiprognenolonei în dehidroepiandrosterona (DHEA) [ 94].
Figura 6.6. Mecanismul de ac iune al Abirateronei [112]. ț
Utilizări i avantaje ș: Compusul inovator are avantajul prin mecanismul său
de a inhiba produc ia de androgen de la nivelul tumorii i a glandelor ț ș
47

suprarenale, spre deosebire de celelalte terapii de deprivare androgenică ce au
ca scop principal scăderea produc iei de androgen la nivel testicular. ț
Reac ii adverse: țS-au raportat o serie de efecte adverse precum:
cardiotoxicitate, hepatotoxicitate, cre terea frecven ei fracturilor, edeme, infec ii ale ș ț ț
tractului urinar [95,96].
Indica ii terapeutice: ț Se utilizează în terapia cancerului de prostată metastazat
rezistent la castrare în asociere cu Prednison [ 97].
Contraindica ii: ț Se contrandică la pesoanele care prezintă hipersensibilitate, în
insuficien ă hepatică i sarcină [ ț ș 98].
48

VII. Analogi ai gonadorelinelor
VII.1. Leuprorelina
Leuprorelina (sinonim Leuprorelida) este un compus cu proprietă i agoniste ț
GnRH, considerată i șhormon de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) a cărei
responsabilitate este de a elibera hormonul foliculostimulant (FSH) i hormonul ș
luteinizant (LH) de la nivelul glandei pituitare anterioare. GnRH este un hormon peptidic
eliberat de neuronii de la nivelul hipotalamusului [ 99].
Denumirea IUPAC: (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-
[[(2S)-5-(diaminometilideneamino)-1-[(2 S)-2-(etilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-1-oxopentan-2-
il]amino]-4-metil-1-oxopentan-2-il]amino]-4-metil-1-oxopentan-2-il]amino]-3-(4-
hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]amino]-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il]amino]-3-(1 H-indol-3-il)-
1-oxopropan-2-il]amino]-3-(1 H-imidazol-5-il)-1-oxopropan-2-il]-5-oxopirrolidin-2-
carboxamida
Codul ATC: L02AE02
Formula moleculară : C59H84N16O12
Mecanism de ac iune ț: Compusul favorizează activitatea hipofizei i cre te nivelul ș ș
de FSH I LH producându-se în primă fază o stimulare testiculară. Apoi are loc Ș
fenomenul de down regulation a receptorilor specifici hipofizari, scăderea nivelului de
LH I FSH cu inhibi ie testiculară.Ș ț
Reac ii adverse: ț S-au raportat diferite reac ii adverse: bufeuri, stare de oboseală ț
i grea ă.ș ț
Indica ii terapeutice ț: Administrarea continuă a Leuprorelinei se utilizează în
terapia cancerului de prostată hormon dependent, localizat sau avansat, în terapia
cancerului de sân, endometru i în pubertate precoce centrală. ș
49

Administrarea pulsatilă a Leuprorelinei se utilizează la fertilizarea in vitro pentru
stimularea ovariană, în stimularea secre iei de testosteron i a spermatogenezei i ț ș ș în
criptorhidie [99].
VII.2.Goserelina
Goserelina este un analog al GnRH, considerată i șLHRH a cărei
responsabilitate este de a elibera hormonul foliculostimulant (FSH) i hormonul ș
luteinizant (LH) de la nivelul glandei pituitare anterioare. Goserelina are o poten ă de ț
10-20 ori mai mare decat hormonul nativ [100].
Denumirea IUPAC: (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-
[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoilamino)carbamoil]pirrolidin-1-il]-5-(diaminometilideneamino)-
1-oxopentan-2-il]amino]-4-metil-1-oxopentan-2-il]amino]-3-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-1-
oxopropan-2-il]amino]-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-il]amino]-3-hidroxi-1-oxopropan-
2-il]amino]-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]amino]-3-(1H-imidazol-5-il)-1-oxopropan-2-
il]-5-oxopirrolidin-2-carboxamidă
Codul ATC: L02AE03
Formula moleculară : C59H84N18O14
Mecanism de ac iune ț: Goserelina ac ionează ca agonist la nivelul glandei ț
pituitare unde se leagă de receptorii GnRH, favorizează activitatea hipofizei i cre terea ș ș
nivelului de FSH I LH, producându-se în primă fază o stimulare testiculară. Apoi are Ș
loc fenomenul de down regulation a receptorilor specifici hipofizari, scăderea nivelului
de LH I FSH cu inhibi ie testiculară [ Ș ț 100].
Reac ii adverse ț: Principalele reac ii adverse raportate sunt: transpirație i ț ș
bufeuri.
Indica ii terapeutice: ț Administrarea continuă a Goserelinei se utilizează în terapia
cancerului de prostată hormon dependent localizat sau avansat, în tratamentul
50

endometriozei, cancerul de sân avansat al femeilor aflate în premenopauză sau
postmenopauză [ 101].
VIII. Antagoni ti ai gonadorelinelor ș
VIII.1. Degarelix
Degarelix este un compus relativ nou, peptidic i sintetic, autorizat ș în anul 2008
de către FDA. Are ac iune de antagonizare a GnRH, blocând receptorii specifici ț [102].
Denumirea IUPAC : (4S)-N-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-
acetamido-3-naftalen-2-ilpropanoil]amino]-3-(4-clorofenil)propanoil]amino]-3-piridin-3-
ilpropanoil]amino]-3-hidroxipropanoil]amino]-3-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2R)-1-
amino-1-oxopropan-2-il]carbamoil]pirrolidin-1-il]-1-oxo-6-(propan-2-ilamino)hexan-2-
il]amino]-4-metil-1-oxopentan-2-il]amino]-3-[4-(carbamoilamino)fenil]-1-oxopropan-2-
il]amino]-3-oxopropil]fenil]-2,6-dioxo-1,3-diazinan-4-carboxamida
Codul ATC: L02BX02
Mecanism de ac iune ț: Fiind un antagonist al GnRH, Degarelix ac ionează pe ț
receptorii specifici în mod competitiv i scade concentra ia LH și FSH cu scăderea ș ț
secre iei de testosteron. ț
În compara ie cu substan ele agoniste GnRH, Degarelix are avantajul de a nu ț ț
provoca o cre tere bruscă a LH i stimulare tumorală care ar duce la agravarea ș ș
simptomatologiei neoplasmului. Acesta provoacă direct scăderea secre iei de ț
testosteron [4].
Reac ii adverse ț: S-au raportat reac ii adverse precum bufeuri, edem, febra, ț
cre teri în greutate. La administrarea îndelungată poate provoca prelungirea intervaluluiș
QT.
Indica ii terapeutice ț: Degarelix este utilizat în cancerul de prostată avansat
hormon dependent [ 103].
51

IX.Inhibitori ai 5 α-reductazei
IX.1.Finasterida
Finasterida este un antiandrogen, inhibă competitiv enzima 5 α-reductaza de tip
II la nivelul pielii, ficatului i a prostatei. Această enzimă are rolul de a tranforma ș
testosteronul în DHT. Scăderea cantită ii de DHT duce la stimularea receptorilor ț
androgenici la nivelul prostate i scade proliferara celulară la nivelul acesteia [ ș 104].
Structura chimică:
Figura 9.1.Finasterida – structura chimică.
Denumirea IUPAC: (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-tert-butil-9a,11a-dimetil-
7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahidroindeno[5,4-f]quinolin-1-carboxamida
Codul ATC: G04CB01
Formula moleculară : C23H36N2O2
Proprietă i: ț Prezintă o biodisponibilitate de 80% i se leagă de proteinele ș
plasmatice în procentaj de 93% fiind metabolizată hepatic.
52

Mecanism de ac iune ț: Finasterida ac ioneză prin legarea de enzima 5 α- ț
reductaza de tip II i blochează convertirea testosteronului în dihidrotestosteron. Prin ș
urmare este stimulată diminuarea proliferării celulelor la nivelul prostatei [ 105].
Reac ii adverse: ț S-au raportat o serie de efecte adverse precum: disfunc ie ț
erectilă, ginecomastie, somnolen ă, prurit, erup ii cutanate [ ț ț 106].
Indica ii terapeutice: ț Finasterida se utilizează în tratamentul alopeciei la bărba i ț
de cauză androgenică pentru stimularea cre terii parului, în tratamentul hiperplaziei ș
prostatice benigne (HPB), scade riscul reten iei urinare. ț
S-au realizat studii care confirmă eficacitatea compusului în prevenirea
cancerului de prostată prin scăderea antigenului specific [107,108].
Contraindica ii: ț Finasterida se contraindică femeilor însarcinte deoarece poate
provoca malforma ii ale fătului i persoanelor hipersensibile la substan a activă. ț ș ț
53

X. Hormoni progestativi
X.1. Acetat de megestrol
Folosit ini ial ca i contraceptiv, acetatul de megestrol este un compus sterolic ț ș
derivat de 17-hidroxiprogesteron. Acetatul de megestrol este lipsit de efecte estrogenice
sau androgenice fiind folosit în terapia antineoplazică. Acesta a fost introdus în terapia
cancerului endometrial în anul 1971. Are un efect puternic progestativ i efect slab ș
antigonadotrop, antiestrogenic, antiandrogenic i uterotonic [ ș109].
Structura chimică:
Figura 10.1. Acetat de megestrol
Denumirea IUPAC: (8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetil-17-hidroxi-6,10,13-
trimetil-2,8,9,11,12,14,15,16-octahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-3-onă
Codul ATC: L02AB01
Formula moleculară : C22H30O3
Mecanism de ac iune ț: Acetatul de megestrol este un compus de sinteză care
prezintă caracteristicile farmacologice ale progesteronului natural i exercită ac iune ș ț
antineoplazică mixtă asupra endometrului prin scăderea receptorilor estrogenici i ș
legarea de receptorii progesteronici [ 110].
54

Reac ii adverse: ț S-au raportat cazuri de reac ii adverse precum: cre terea poftei ț ș
de mâncare i creșterea în greutate, tulburări gastrointestinale, tulburări cardiace, ș
tulburări vasculare, tulburări hematologice, tulburări endocrine, grea ă, edem [ ț111].
Indica ii terapeutice: ț Acetatul de megetrol se utilizează în terapia cancerului de
sân sau endometrial avansat hormon dependent i pentru cre terea poftei de mâncare. ș ș
Contraindica ii: ț Se contraindică în sarcină i alăptare, porfirie i tromboembolism ș ș
[112].
55

XI. Anticorpi monoclonali anti HER 2
XI.1.Transtuzumab
Transtuzumab este un compus inovator, un anticorp monoclonal recombinant
umanizat IgG1. Receptorul HER-2 con ine două domenii de legare a ligandului: unul ț
extracelular transmembranat i unul intracelular de tip tirozin-kinazic. Transtuzumab se ș
leagă de domeniul extracelular i are rol antineoplazic în cancerul mamar pozitiv pentru ș
receptorul HER-2 [ 113].
Codul ATC: L01XC03
Formula moleculară : C6470H10012N1726O2013S42
Proprietă i: ț După metabolizare se ob in compuși precum aminoacizi i peptide. ț ș
Acesta prezintă un timp de înjumătă ire de 28 de zile iar eliminarea se face după 24 de ț
săptămâni de la finalizarea tratamentului.
Mecanism de ac iune ț: Transtuzumab este un anticorp monoclonal recombinant
umanizat IgG1. Acesta se leagă de HER-2 la nivel extracelular cu rolul de a preveni
scindarea, astfel receptorul se activează, dimerizarea este inhibată. Este eficient în
cazul în care HER-2 este amplificat [ 114].
Reac ii adverse: ț Transtuzumab este bine tolerat, efectele secundare sunt u oare ș
însă s-au raportat i cazuri rare de reducere a frac iunii de ejec ie a ventricolului stâng, ș ț ț
insuficien ă cardiacă [ ț115].
Indica ii terapeutice ț: Compusul se utilizează în terapia cancerului mamar
pozitiv pentru receptorii HER-2 [114].
Contraindica ii ț: Agentul antineoplazic se contraindică la pacien ii cu ț
hipersensibilitate la acesta i în dispnee agravată [ ș 114].
56

XII. Concluzii
Conform datelor sintetizate în această lucrare terapia hormonală
anticanceroasăse bazează pe cele 3 posibilită i de ac iune asupra hormonilor: ț ț
împiedicarea organismului de a produce hormon prin medica ie sau prin îndepărtarea ț
organului care produce hormonul; antagonizarea sau blocarea ac iunii hormonului prin ț
legarea de receptorul specific; modificarea conforma iei receptorului sau chiar ț
eliminarea acestuia, fapt ce stopează ac iunea hormonului. ț
În practica terapeutică este importantă delimitarea terapiei hormonale utilizată în
tratamentul neoplasmului fa ă de terapia de substitu ie hormonală. ț ț
În terapia cancerului mamar, Tamoxifenul face parte din categoria compu ilor ș
care blochează estrogenul prin legarea de receptorii specifici estrogenici i este urmat ș
de compu ii genera iei a II-a (exemplu Toremifen –cu avantajul de a nu produce ș ț
afectare hepatică ireversibilă, Fulvestrant- eficacitate similară cu a Anastrozolului
interferând cu efectele estrogenului asupra receptorului de estrogen i Endoxifen- ș
metabolitul activ al Tamoxifenului) care vin cu avantajul de a reduce efectele adverse.
Al i compu i scad produc ia estrogenului prin blocarea aromatazei. Astfel se blocheazăț ș ț
conversia androstendionului i a testosteronului în estrone i estradiol, este împiedicat ș ș ă
sinteza estrogenului de către inhibitori selectivi: Anastrozol care prezintă comparativ cu
Tamoxifen avantajul de a nu afecta semnificativ ficatul, Letrozol, Exemestan care este
metabolitul activ al Tamoxifenului i Vorozol care are avantajul de a produce mai pu ine ș ț
efecte adverse în compara ie cu Letrozol i Anastrozol; dar i inhibitori neselectivi ț ș ș
precum Aminoglutetimida care suprimă produc ia de estrogen ovarian. ț
În cazul cancerului mamar pozitiv pentru receptorii HER-2 au fost descoperi i ț
anticorpi monoclonalianti HER 2 (exemplu Transtuzumab), compus inovator cu o mare
importan ă în terapia antineoplazică. ț
În terapia cancerului de prostată medica ia stă la baza reducerii cantită ii de ț ț
testosteron sau interferă cu ac iunea testosteronului prin blocarea efectelor i inhibarea ț ș
proliferării esutului canceros. ț
57

Astfel, s-au administrat antiandrogeni (exemplu Flutamida, Ciproterona,
Enzalutamid care spre deosebire de Bicalutamidă are o afinitate mai mare fa ă de ț
receptorii androgeni i blochează total activitatea agoni tilor androgenici i Abirateron – ș ș ș
compus inovator care inhiba produc ia de androgen de la nivelul tumorii i a glandelor ț ș
suprarenale); inhibitori ai 5-α-reductazei (Finasterida), analogi ai gonadorelinelor
(exemplu Leuprorelina i Goserelina), antagoni ti ai gonadorelinelor (Degarelix- scade ș ș
concentra ia LH și FSH cu scăderea sece iei de testosterone, hormoni progestativi ț ț
(Acetat de megestrol – prezintă caracteristicile farmacologice ale progesteronului natural
i are ac iune mixtă).ș ț
În concluzie, putem afirma faptul că în momentul de față, la nivel mondial, una
dintre cele mai eficiente tipuri de terapii utile împotriva tumorilor hormon dependente
este terapia hormonală. De aceea, cercetările orientate spre această categorie de
agen i antineoplazici sunt în curs de dezvoltare clinic pentru a extinde o terapie ț
endocrină cât mai utilă pentru o serie de tipuri de cancer. Principalul avantaj este
tolerabilitatea mai mare a organismului uman la administrarea terapiei hormonale,
comparativ cu medica ia chimioterapică. ț
58

Bibliografie
1.Catanzaro E, Seghetti F, Calcabrini C et al – Identification of a new tamoxifen-
xanthene hybrid as pro-apoptotic anticancer agent , Bio-organic Chemistry ; 2019,
86: 538-549;
2.Kushi LH,Doyle C, McCullough M et al – American Cancer Society Guidelines on
Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention : Reducing the Risk of
Cancer With Healthy Food Choices and Physical Activity, CA Cancer J Clin;
2012, 62: 30-67;
3.Flüchter SH, Weiser R, Gamper C – The Role of Hormonal Treatment in
Prostate Cancer, Prostate Cancer; 175, 211-237;
4.Szymańska K, Hainaut P – Prostate Cancer: Diagnosis and Treatment ,
Encyclopedia of Cancer (Third Edition); 2019, 292-298;
5.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al – Global cancer statistics 2018:
GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in
185 countries, CA: Cancer Journal for Clinicials; 2018, 68(6): 394-424;
6.Kari BW, Amye JT, Ruth MO et al – Endocrine Therapy for Breast Cancer, The
Breast(Fifth Edition); 2018,6: 907-923;
7.Pickar HJ, MacNeil T, Ohleth K – SERMs: Progress and future perspectives,
Maturitas; 2010, 67: 129-138;
8.Catanzaro E, Seghetti F, Calcabrini C et al – Identification of a new tamoxifen-
xanthene hybrid as pro-apoptotic anticancer agent , Bio-organic Chemistry ; 2019,
86: 538-549;
9.https://www.cancercareontario.ca/en/drugformulary/drugs/monograph/43996
10.https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_2715_13.08.10.pdf
11.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/10090750
12.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/toremifene#section=Pharmacology-
and-Biochemistry
13.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/fareston
14.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/toremifene#section=Hepatotoxicity
15.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/toremifene#section=Pharmacology-
and-Biochemistry
16.https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2015/2015082013253
9/anx_132539_ro.pdf
59

17.https://www.drugbank.ca/drugs/DB00539 https://mediately.co/ro/drugs/CITObWM
MdIcMZN3y4EFVcDVIhsA/fareston-60mg-compr#pharmacody namic
18.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/toremifene#section=Hepatotoxicity
19.https://www.drugbank.ca/drugs/DB00539
20.O. Dudnichenko – Efficiency of toremifen in the treatment of diffuse mastopathy ,
European Journal of Cancer Supplements; October 2005, 3(2): 110;
21.https://mediately.co/ro/drugs/CITObWMMdIcMZN3y4EFVcDVIhsA/fareston-
60mg-compr#interactions;
22.https://mediately.co/ro/drugs/CITObWMMdIcMZN3y4EFVcDVIhsA/fareston-
60mg-compr#driving ;
23.https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2015/2015082013253
9/anx_132539_ro.pdf ;
24.[Anthony H – Fulvestrant (‘Faslodex’): Current and future role in breast cancer
management, Critical Reviews in Oncology/Hematology; 2006, 57:265–273 ;
25.Anthony H – The future of fulvestrant (‘Faslodex’), Cancer Treatment Reviews;
2005, 31 (2): S26-S33 ;
26.Jean L – Fulvestrant (‘Faslodex’)—a new hormonal treatment for advanced
breast cancer, European Journal of Oncology Nursing; 2004, 8S: S83–S88;
27.https://mediately.co/ro/drugs/UinrerWfBx6jslCaWj69ewhLdPG/faslodex-250-mg-
sol-inj#pharmacodynamic
28.https://mediately.co/ro/drugs/UinrerWfBx6jslCaWj69ewhLdPG/faslodex-250-mg-
sol-inj#indications
29.https://mediately.co/ro/drugs/UinrerWfBx6jslCaWj69ewhLdPG/faslodex-250-mg-
sol-inj#undesirable
30.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/104741#section=Drug-and-
Medication-Information
31.Young CL, Zeruesenay Desta, David AF et al – Endoxifen (4-hydroxy-N-
desmethyl-tamoxifen) has anti-estrogenic effects in breast cancer cells with
potency similar to 4-hydroxy-tamoxifen, Cancer Chemotherapy and
Pharmacology; 2005, 55(5): 471–478;
32.https://www.caymanchem.com/pdfs/16022.pdf
60

33.https://www.cancercareontario.ca/en/drugformulary/drugs/monograph/43996
34.http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.8266287.html
35.Dunn K B,Cazzaniga M, DeCensi A – Exemestane: One part of the
chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer, The Breast; 2013,
22(3): 225-237;
36.Hassan YA – Aminoglutethimide , Analytical Profiles of Drug Substances; 1986,
15: 35-69;
37.[B.L.Furman – Aminoglutethimide, Reference Module in Biomedical Science;
2017, 1-4;
38.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Aminoglutethimide#section=Solubilit
y
39.https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4243_05.03.04.pdf?anmPage=1193&ID=23837
40.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Aminoglutethimide#section=Mechan
ism-of-Action
41.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Aminoglutethimide#section=MeSH-
Pharmacological-Classification
42.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Aminoglutethimide#section=Human-
Metabolite-Information
43.http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.2102.html?rid=d9eaf040-86bd-
4dba-b79b-ad30e08a8248
44.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2187#section=Pharmacology-and-
Biochemistry
45.https://mediately.co/ro/drugs/66s56bfQKuRxmlQPdA73fOLLUTO/anastrozol-
terapia-1-mg-compr-film#pharmacokinetic
46.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2187#section=Mechanism-of-Action
47.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/paediatric-investigation-
plans/anastrozole
48.https://mediately.co/ro/drugs/66s56bfQKuRxmlQPdA73fOLLUTO/anastrozol-
terapia-1-mg-compr-film#undesirable
49.Paepke S, Jacobs VR, Harbeck N et al – Quality of life and subjective
improvement of breast cancer related symptoms in advanced breast cancer –
61

results of the anastrozol-surveillance-trial, European Journal of Cancer
Supplements; April 2008, 6(7): 176;
50.https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/arimidex-article-30-referral-
annex-iii_ro.pdf
51.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3902
52.https://mediately.co/ro/drugs/SLAQbPQgzkzEDOpQzLsYC0vnRyd/elozora-2-5-
mg-compr-film#pharmacokinetic
53.Vinogradov V, Issaeva I, Yalinich N et al – Letrozol in the treatment of metastatic
breast, European Journal of Cancer Supplements; 2005, 3(2): 131;
54.Canpolat U, Sunman H, BarișKaya E et al – Myocardial infarction due to coronary
thrombus formation in a postmenopausal woman with breast cancer after
initiation of letrozol therapy, International Journal of Cardiology; 2012, 160(1): e1-
e2;
55.https://mediately.co/ro/drugs/SLAQbPQgzkzEDOpQzLsYC0vnRyd/elozora-2-5-
mg-compr-film#interactions
56.https://mediately.co/ro/drugs/SLAQbPQgzkzEDOpQzLsYC0vnRyd/elozora-2-5-
mg-compr-film#packagings
57.https://mediately.co/ro/drugs/SLAQbPQgzkzEDOpQzLsYC0vnRyd/elozora-2-5-
mg-compr-film#dosing
58.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/60198#section=Pharmacology-and-
Biochemistry
59.Barbara KD, Cazzaniga M, DeCensi A et al – Exemestane: One part of the
chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer, The Breast; 2013, 22:
225-237;
60.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/60198#section=Absorption-
Distribution-and-Excretion
61.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/60198#section=Mechanism-of-
Action
62.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/60198#section=Drug-Warnings
63.https://www.anm.ro/_/_PRO/pro_3966_22.11.11.pdf?
anmOrder=Sorter_cod_atc&anmDir=DESC&ID=11100
64.Scholar E – Exemestan, Biomedical Sciences; 2007, 1-4;
62

65.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/60198#section=Interactions
66.Goss PE, Walde D, De Coster R et al – Rivizor -a new third-generation
aromatase inhibitor for the treatment of advanced breast cancer after tamoxifen
failure, Oncology; 1999, 56(2): 114-121;
67.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6918191#section=BioAssay-Results
68.Hamilton A, Piccart M – The third-generation non-steroidal aromatase inhibitors:
a review of their clinical benefits in the second-line hormonal treatment of
advanced breast cancer , Ann Oncol; 1999, 10(4): 337-384;
69.Nath LJ – Using Medical Terminology: A Practical Approach, Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia, 2006, 977;
70.Gillatt D – Antiandrogen treatments in locally advanced prostate cancer: are they
all the same?,Journal of Cancer Research and Clinical Oncology; 2006,
132(Suppl1): 17–26;
71.Elkhodairy KA, Hassan MA, Afifi SA – Formulation and optimization of
orodispersibletablets of flutamide , Saudi Pharmaceutical Journal; 2014, 22(1):
53-61;
72.https://www.drugbank.ca/drugs/DB00499
73.https://livertox.nlm.nih.gov/Flutamide.htm
74.https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5484_11.07.05.pdf?
anmOrder=Sorter_cod_atc&anmPage=1507&ID=10608
75.https://mediately.co/ro/drugs/MBMdZKzTCzAHqn1A0Snluc2woPj/flutan-250mg-
compr#warnings
76.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2375#section=Drug-and-
Medication-Information
77.Christopher IC, Figgitt D – Bicalutamide In Early-Stage Prostate Cancer, Drugs;
2002, 62(17): 2471-2479;
78.Anderson J – Bicalutamide treatment for locally advanced prostate cancer , Hosp
Med.; 2000, 61(9): 660-663;
79.https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_941_13.08.08.pdf?
anmOrder=Sorter_cod_atc&anmPage=1201&ID=3045
63

80.Taylor, Francis US – Index Nominum 2000: International Drug Directory(17th
edition), Swiss Pharmaceutical Society, 2000, 289;
81.Barradell LB, Faulds D – Cyproterone. A review of its pharmacology and
therapeutic efficacy in prostate cancer, Drugs Aging; 1994, 5(1): 59-80;
82.https://mediately.co/ro/drugs/VV9k7yu5UdiRUKiNbnWvZHssoq8/androcur-50-
mg-compr#pharmacokinetic
83.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cyproterone-acetate
84.https://mediately.co/ro/drugs/VV9k7yu5UdiRUKiNbnWvZHssoq8/androcur-50-
mg-compr#undesirable
85.Lumachi MDF, Rondinone MDR – Use of cyproterone acetate, finasteride, and
spironolactone to treat idiopathic hirsutism, Fertility and Sterility; 2003, 79(4):
942-946;
86.https://www.anm.ro/_/_PRO/PRO_5995_27.11.13.pdf
87.https://www.drugbank.ca/drugs/DB04839
88.https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_7565_23.04.15.pdf
89.https://mediately.co/ro/drugs/PauxBUgc41MI8nYEiAv84lwR59I/xtandi-40-mg-
caps-moi#pharmacokinetic
90.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/15951529#section=Pharmacology
91.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/15951529#section=Drug-and-
Medication-Information
92.https://mediately.co/ro/drugs/PauxBUgc41MI8nYEiAv84lwR59I/xtandi-40-mg-
caps-moi#contraindications
93.https://www.drugbank.ca/drugs/DB05812
94.Thakur A, Roy A, Ghosh A et al – Abiraterone acetate in the treatment of prostate
cancer, Biomedicine & Pharmacotherapy; 2018, 101: 211-218;
95.Tsao P, Estez J, Griggs J et al – Cardiovascular and Metabolic Toxicity of
Abiraterone in Castration-resistant Prostate Cancer: Post-marketing Experience ,
Clinical Genitourinary Cancer; 17(3), 2019, e592-e601;
96.https://mediately.co/ro/drugs/Y5qWJBEGppfF35FOSCgTskdHXM1/zytiga-500-
mg-compr-film#pregnancy
64

97.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/132971#section=Drug-and-
Medication-Information
98.https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2017/2017111513941
8/anx_139418_ro.pdf
99.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/657181
100.https://mediately.co/ro/drugs/P9WS6HBlk4FCY0z2RlLgWhPohVy/zoladex-la-
10-8-mg-implant#undesirable
101.Furman BL – Goserelin, Reference Module in Biomedical Sciences, 2017, 1-4.
102.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/16136245#section=Pharmacology
-and-Biochemistry
103.Steinberg M – Degarelix: A gonadotropin-releasing hormone antagonist for the
management of prostate cancer, Clinical Therapeutics; 2009, 31(2): 2312-2331;
104.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/57363#section=Pharmacology-
and-Biochemistry
105.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/57363#section=Biological-Half-
Life
106.https://mediately.co/ro/drugs/Eju0hVxpNqhdW60Kka2FeREi9dZ/finasterida-
arena-5-mg-compr-film#undesirable
107.Montero A, Müller-Arteaga C – Inhibidores de la 5-alfa reductasa: nuevas
evidencias sobre los beneficios y los daños más allá de la hiperplasia benigna
de próstata5-alpha reductase inhibitors: New evidences on benefits and harms
beyond benign prostatic hyperplasia, Actas Urológicas Españolas, 2019, 43(1):
52-53;
108.D’Amico A, Barry M – Prostate Cancer Prevention and Finasteride , The Journal
of Urology; 2006, 176(5), 2010-2013;
109.Schacter L, Rozencweig M, Canetta R et al – Megestrol acetate: clinical
experience, Cancer Treat Rev; 1989, 16(1), 49-63;
110.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/19090#section=Mechanism-of-
Action
111.https://mediately.co/ro/drugs/Eb0XfXMyPSZsP7EkXMXzxPzaWmz/megesin-
160-mg-compr#pharmacodynamic
65

112.https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_11544_28.03.19.pdf
113.https://www.drugs.com/monograph/trastuzumab.html
114.Boekhout AH, Beijnen J, Schellens J – Trastuzumab, The Oncologist; 2011,
16(6): 800–810;
115.Sadek I, Keaton M, Maihle N et al – Anti-HER-2 therapy following severe
trastuzumab-induced cardiac toxicity , Genes & Diseases; 2017, 4(3), 159-162;
116.https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente
66

Anexa 1
Tabel Medicamente antineoplazice utilizate cu precădere în neoplasmul mamar i cancerul de prostată autorizate în ș
România [116].
Denumirea comercială DCI Formă farmaceurică Firma / ara de inătoare APP ț ț
TAMOXIFEN SANDOZ 10 mgTAMOXIFENUM Comprimate filmate HEXAL AG – Germania
FARESTON 60 mg TOREMIFENUM ComprimateORION CORPORATION –
Finlanda
FALVAX 250 mg FULVESTRANTUMSolu ie injectabilă în seringă ț
preumplutăDR. REDDY'S LABORATORIES
ROMANIA S.R.L. – Ramânia
FALVAX 250 mg FULVESTRANTUM Solu ie injectabilăț ASTRAZENECA AB – Suedia
FLUVESTRANT TEVA 250 mgFULVESTRANTUMSolu ie injectabilă în seringă ț
preumplutăTEVA PHARMACEUTICALS
S.R.L. – România
FULVESTRANT ACCORD 250
mgFULVESTRANTUMSolu ie injectabilă în seringă ț
preumplutăACCORD HEALTHCARE
POLSKA SP. Z.O.O. – Polonia
FULVESTRANT EVER
PHARMA 250 mgFULVESTRANTUMSolu ie injectabilă în seringă ț
preumplutăEVER VALINJECT GMBH –
Austria
FULVESTRANT MYLAN 250
mg/5mlFULVESTRANTUMSolu ie injectabilă în seringă ț
preumplutăMYLAN S.A.S. – Fran a ț
FULVESTRANT ROMPHARM
250 mgFULVESTRANTUMSolu ie injectabilă în seringă ț
preumplutăROMPHARM COMPANY S.R.L.
– România
FULVESTRANT SANDOZ 250
mgFULVESTRANTUM Solu ie injectabilă în seringă ț
preumplutăSANDOZ S.R.L. – România
FULVESTRANT SUN 250 mgFULVESTRANTUM Solu ie injectabilă în seringă ț
preumplutăSUN PHARMACEUTICAL
INDUSTRIES EUROPE B.V. –
67

Olanda
ANASTELB 1 mg ANASTROZOLUM Comprimate filmate STADA ARZNEIMITTEL AG –
Germania
ANASTROZOL KABI 1 mgANASTROZOLUM Comprimate filmate FRESENIUS KABI ROMANIA
S.R.L. – România
ANASTROZOL TERAPIA 1 mgANASTROZOLUM Comprimate filmate TERAPIA S.A. – România
ANASTROZOL TEVA 1 mgANASTROZOLUM Comprimate filmate TEVA PHARMACEUTICALS
S.R.L. – România
ARIMIDEX 1 mg ANASTROZOLUM Comprimate filmate ASTRAZENECA AB – Suedia
EGISTROZOL 1 mg ANASTROZOLUM Comprimate filmate EGIS PHARMACEUTICALS PLC
– Ungaria
KYARESTA 1 mg ANASTROZOLUM Comprimate filmate NEOLA PHARMA S.R.L. –
România
ELOZORA 2,5 mg LETROZOLUM Comprimate filmate TEVA PHARMACEUTICALS
S.R.L. – România
ETRUZIL 2,5 mg LETROZOLUM Comprimate filmate EGIS PHARMACEUTICALS PLC
– Ungaria
FEMARA 2,5 mg LETROZOLUM Comprimate filmate NOVARTIS PHARMA GMBH –
Germania
LETROZOL ALVOGEN 2,5 mgLETROZOLUM Comprimate filmate ALVOGEN IPCO S.AR.L –
Luxemburg
LETROZOL KABI 2,5 mgLETROZOLUM Comprimate filmate FRESENIUS KABI ROMANIA
S.R.L. – România
LETROZOL STADA 2,5 mgLETROZOLUM Comprimate filmate STADA ARZNEIMITTEL AG –
Germania
LEZRA 2,5 mg LETROZOLUM Comprimate filmate ACTAVIS GROUP PTC EHF. –
Islanda
68

LOOSYN 2,5 mg LETROZOLUM Comprimate filmate SYNTHON BV – Olanda
LORTANDA 2,5 mg LETROZOLUM Comprimate filmate KRKA, D.D., NOVO MESTO –
Slovenia
TROZEL 2,5 mg LETROZOLUM Comprimate filmate GLENMARK
PHARMACEUTICALS S.R.O. –
Republica Cehă
ZEQUIPRA 2,5 mg LETROZOLUM Comprimate filmate NEOLA PHARMA S.R.L. –
România
AROMASIN 25 mg EXEMESTANUM Drajeuri
PFIZER EUROPE MA EEIG –
Belgia
ESCEPRAN 25 mg EXEMESTANUM Comprimate filmate KRKA, D.D., NOVO MESTO –
Slovenia
EXEMESTAN ALVOGEN 25
mgEXEMESTANUM Comprimate filmate ALVOGEN IPCo S.a.r.l –
Luxemburg
EXEMESTAN ACCORD 25 mgEXEMESTANUM Comprimate filmate ACCORD HEALTHCARE
POLSKA SP. Z O.O. – Polonia
EXEMESTAN ACTAVIS 25 mgEXEMESTANUM Comprimate filmate ACTAVIS GROUP PTC EHF. –
Islanda
EXEMESTAN GLENMARK
25mgEXEMESTANUM Comprimate filmate
GLENMARK
PHARMACEUTICALS S.R.O. –
Republica Cehă
INPLAVIA 25 mg EXEMESTANUM Comprimate filmate DR. REDDY'S LABORATORIES
România S.R.L. – România
MEMELIN 25 mg EXEMESTANUM Comprimate filmate STADA HEMOFARM S.R.L. –
România
69

NATERAN 25 mg EXEMESTANUM Comprimate filmate SYNTHON BV – Olanda
FLUTAN FLUTAMIDUM Comprimate MEDOCHEMIE LTD. – Cipru
FLUTASIN 250 mg FLUTAMIDUM Comprimate ACTAVIS S.R.L. – România
BICALUTAMIDA ACCORD 50
mgBICALUTAMIDUM Comprimate filmate ACCORD HEALTHCARE
LIMITED – Marea Britanie
BICALUTAMIDA ALVOGEN
150 mgBICALUTAMIDUM Comprimate filmate ALVOGEN MALTA
OPERATIONS (ROW) LTD. –
Malta
BICALUTAMIDA KABI 50 mgBICALUTAMIDUM Comprimate filmate FRESENIUS KABI ROMANIA
S.R.L. – Romania
CASODEX 150 mg BICALUTAMIDUM Comprimate filmate ASTRAZENECA AB – Suedia
YONISTIB 150 mg BICALUTAMIDUM Comprimate filmate NEOLA PHARMA S.R.L. –
România
ANDROCUR 50 mg CYPROTERONUM Comprimate BAYER AG – Germania
DIANE-35 0,035 mg/2,0 mg COMBINA II ȚDrajeuri BAYER AG – Germania
XTANDI 40 mg ENZALUTAMIDUM Capsule moi ASTELLAS PHARMA EUROPE
B.V. – Olanda
ZYTIGA 250 mg ABIRATERONUM Comprimate JANSSEN-CILAG
INTERNATIONAL NV – Belgia
ZYTIGA 250 mg ABIRATERONUM Comprimate filmate JANSSEN-CILAG
INTERNATIONAL NV – Belgia
ELIGARD 22,5 mg LEUPRORELINUM Pulb+solv pt .solu ie ț
injectabilăASTELLAS PHARMA EUROPE
B.V. – Olanda
ELIGARD 45 mg LEUPRORELINUM Pulb+solv pt .solu ie ț
injectabilăASTELLAS PHARMA EUROPE
B.V. – Olanda
LEPTOPROL 5 mg LEUPRORELINUM Implant SANDOZ SRL – ROMANIA
LUTRATE DEPOT 22,5 mgLEUPRORELINUM Pulb+solv pt .suspensie ANGELINI PHARMA
70

injectabilă cu elib. preungită ÖSTERREICH GMBH – Austria
LUTRATE DEPOT 3,75 mgLEUPRORELINUM Pulb+solv pt .suspensie
injectabilă cu elib. preungităANGELINI PHARMA
ÖSTERREICH GMBH – Austria
RESELIGO 10,8 mg GOSERELINUM Implant în seringă preumplută ALVOGEN IPCO S.AR.L. –
Luxemburg
RESELIGO 3,6 mg GOSERELINUM Implant în seringă preumplută ALVOGEN IPCO S.AR.L. –
Luxemburg
ZOLADEX 3,6 mg GOSERELINUM Implant ASTRAZENECA AB- Suedia
ZOLADEX LA 10,8 mg GOSERELINUM Implant ASTRAZENECA AB- Suedia
FIRMAGON 80 mg DEGARELIX Pulb + solvent pt. solu ie ț
injectabilăFERRING PHARMACEUTICALS
A/S – Danemarca
FIRMAGON 120 mg DEGARELIX Pulb + solvent pt. solu ie ț
injectabilăFERRING PHARMACEUTICALS
A/S – Danemarca
FINASTERIDA ARENA 5 mgFINASTERIDUM Comprimate filmate ARENA GROUP S.A. – România
PROPECIA 1 mg FINASTERIDUM Comprimate filmate MERCK SHARP & DOHME
ROMANIA S.R.L. – România
PROSCAR 5 mg FINASTERIDUM Comprimate filmate MERCK SHARP & DOHME
ROMANIA S.R.L. – România
MEGESIN 160 mg MEGESTROLUM Comprimate TEVA B.V. – Olanda
HERCEPTIN 150mg TRASTUZUMABUM Pulbere pt. Conc. Pt. solu ie ț
perfuzabilăROCHE REGISTRATION GMBH
– Germania
HERCEPTIN 600mg/5ml TRASTUZUMABUM Solu ie injectabilăț ROCHE REGISTRATION GMBH
– Germania
HERZUMA 150 mg TRASTUZUMABUM Pulbere pt. Conc. Pt. solu ie ț
perfuzabilăCELLTRION HEALTHCARE
HUNGARY KFT. – Ungaria
HERZUMA 420 mg TRASTUZUMABUM Pulbere pt. Conc. Pt. solu ie ț
perfuzabilăAMGEN EUROPE B.V. – Olanda
71

KANJINTI 150 mg TRASTUZUMABUM Pulbere pt. Conc. Pt. solu ie ț
perfuzabilăAMGEN EUROPE B.V. – Olanda
KANJINTI 420 mg TRASTUZUMABUM Pulbere pt. Conc. Pt. solu ie ț
perfuzabilăAMGEN EUROPE B.V. – Olanda
OGIVRI 150 mg TRASTUZUMABUM Pulbere pt. Conc. Pt. solu ie ț
perfuzabilăMYLAN S.A.S. – Fran a ț
TRAZIMERA 150 mg TRASTUZUMABUM Pulbere pt. Conc. Pt. solu ie ț
perfuzabilăPFIZER EUROPE MA EEIG –
Belgia
72