Din antichitate și până astăzi, sentimentul de tristețe a fost strâns legat de melancolie, [618793]

4 INTRODUCERE

Din antichitate și până astăzi, sentimentul de tristețe a fost strâns legat de melancolie,
simțire acută a durerii sufletești profunde. Tristețea este trăită de toate ființele umane, fiind o
experiență care aparține însăși condiției umane. Depresia este o suferință psihiatrică majoră,
caracterizată prin tristețe, singurătate, disperare, scăderea stimei de sine și autoculpabilizare.
Semnele asociate includ inhibiția sau agitația psihomotorie, scăderea contactelor interpersonale și
simptome cu m ar fi insomnia și anorexia, durerea. Cel mai frecvent, debutul afecțiunii este în
intervalul 20 – 35 ani.
Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, depresia a devenit principala cauză de
îmbolnăvire și dizabilitate la nivel mondial. În anul 2019, la ni vel global, peste 300 de milioane de
persoane (echivalentul a 4,4% din populația lumii) de toate vârstele sufereau de depresie, cu o
creștere de peste 18% între 2005 și 2018. Aproape jumătate din cele peste 300 de milioane de
oameni trăiesc în sud -estul As iei și în Pacificul de Vest. Organizația Mondială a Sănătății afirmă
că până în anul 2025, depresia va deveni a doua cea mai mare povară a bolilor, după cele
cardiovasculare, iar până în anul 2030, se așteaptă a deveni cel mai mare contributor la povara
globală a bolii și dizabilității. Depresia, în forma sa cea mai severă duce la suicid, care reprezintă
a doua principală cauză de mortalitate în rândul tinerilor cu vârsta între 15 și 29 de ani, după
accidentele rutiere.
În fiecare an, la data de 1 octombri e este marcată Ziua Europeană A nti – Depresie, fiind o
inițiativă a European Depression Association (Asociației Europene pentru Combaterea Depresiei).
Lucrarea de față este structurată pe cinci capitole. Primul capitol, intitulat „Conceptul de
farmacovigil ență”, conține informații privind noțiunile de bază privind ce este farmacovigilența și
care sunt scopurile acesteia, definirea unor noțiuni precum medicamentul, reacție adversă, efect
secundar, reacție adversă neașteptată, precum și cum se face raportarea reacțiilor adverse la Agenția
Națională a Medicamentului.
Cel de -al doilea capitol, intitulat „Tulburările afectiv depresive”, realizează o clasificare a
tulburărilor depresive, criteriile de diagnostic și prezintă ca prototip tulburarea depresivă majoră,
de la etiopatog enie la principii de tratament.
Cel de -al treilea capitol, intitulat „Medicația utilizată în tulburările afectiv – depresive” face
o scurtă prezentare a principalelor clase de medicamente antidepresive ținând cont de efectele
farmacodinami ce, indicații, contraindicații, efecte adverse, interacțiuni și mecanisme de acțiune.

5 Cel de -al patrulea capitol, intitulat „Intoxicația cu antidepresive triciclice” prezintă în linii
mari cauzele, simptomatologia, investigațiile, complicațiile, evoluția și principiile de tratament în
cadrul intoxicației.
Ultimul capitol, intitulat „Date actuale privind particularitățile medicației antidepresive” se
concentrează pe prezentarea succintă a unor puncte cheie a acestora precum comutarea
antidepresivelor – când, cum și la ce trecem, antidepresivele – factori de risc pentru demență,
interlegătura depresie – antidepresive – bolile cardiovasculare, antidepresivele și riscul de suicid.

6 CAPITOLUL 1
CONCEPTUL DE FARMACOVIGILENȚĂ

Medicina modernă și medicamentele au adus beneficii semnificative vieții, ducând la
reducerea importantă a mobidității și mortalițății . Îmbunătățirea calității vieții populației poate fi
atribuită medicamentelor. Totuși, medicamentele prin substanța activă sau excipienții conținuți
(conservanți, coloranți, lubrifianți etc) pot să producă efecte adverse sau neașteptate . Riscul
apariției r eacțiilor adverse la medicamente reprezintă una dintre consecințele utilizării
medicamentelor. Majoritatea medicamentelor, indiferent cu câtă pricepere sunt utilizate, pot cauza
reacții adverse. Orice medicament este practic o “otravă”, iar Paracelsus afir ma că “numai doza
face otrava” [9].
Prin farmacovigilență se înțelege totalitatea activităților de detectare, evaluare, validare
si prevenire a reacțiilor adverse la produsele medicamentoase [11, 81] . Reglementarile privind
activitatea în farmacovigilență se bazează pe prevederile Directivei Consiliului Europei 75/319
EEC din 20 mai 1975 și Organizația Mondială a Sănătății (OMS) . Ordinul Ministerului
Sănătății Nr. 949/1991 prevede reglementări referitoare la supravegherea medicamentelor pe tot
parcursul fol osirii lor terapeutice.
Scopurile activității de farmacovigilență [77] sunt:
o detectarea precoce a reacțiilor adverse si a interacțiunilor produselor medicamentoase;
o monitorizarea frecvenței reacțiilor adverse cunoscute;
o identificarea factorilor de risc și a mecanismelor fundamentale ale reacțiilor adverse;
o estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc;
o analiza și difuzarea informațiilor necesare prescrierii corecte si reglementarii circulației
produselor medicamentoase;
o utilizarea rațională și în siguranță a produselor medicamentoase;
o evaluarea și comunicarea raportului risc/beneficiu pentru toate produsele medicamentoase
existente pe piață.
Agentia Națională a Medicamentului (ANM) a organizat un sistem național de
farmacovigilență, având un sed iu central numit Centrul National de Farmacovigilență, în structura
ANM. Acest sistem este utilizat pentru a colecta informații utile privind supravegherea produselor
medicamentoase, cu referire în special la reacțiile adverse la om.

7 Centrul Naț ional de Fa rmacovigilență din cadrul ANM evaluează din punct de vedere
științific aceste informații. Aceste informații trebuie corelate cu datele privind consumul produselor
medicamentoase în teritoriu. Acest sistem trebuie, de asemenea, să colecteze și să evalueze
informații despre întrebuințarea greșită observată frecvent si abuzul grav de produse
medicamentoase. Principalii termeni utilizați în acest domeniu sunt definiți după cum urmează
[102] :
o Medicamentul este orice substanță sau amestec de substanțe care pot fi administrate la om
pentru profilaxia (prevenirea), ameliorarea, diagnosticul și / sau tratamentul bolilor sau
pentru modificări ale funcțiilor fiziologice. Această definiție include medicamentele
prescrise, OTC, vaccinuri, produse pe bază de plante, deriv ate din sânge (ser, plasma) etc.
o Reacția adversă este un răspuns la un medicament care este dăunător și neintenționat, care
apare la doze normale utilizate in scop de prevenire, diagnostic, tratament sau pentru
modificarea funcțiilor fiziologice’’ Această definiție subliniază faptul că un pacient poate
dezvolta o reacție nedorită sau/ și dăunătoare în urma terapiei medicamentoase. Factorii
individuali au un rol important, dar cel mai important este că evenimentul înregistrat este
dăunător. O reacție adversă este de fapt o reacție „rea” suferită de un pac ient și diferă de
„efectul secundar” care este un răspuns terapeutic nedorit fiind corelat cu proprietățile
farmacologice ale medicamentului și poate fi „bun” sau „rău”.
o Reacție adversă neașteptată este o reacție adversă, a cărei natură și severitate nu es te
compatibilă cu informațiile existente despre produs sau cu caracteristicile medicamentului.
o Un efect advers este un incident medical care poate să apară în timpul unui tratament cu
un produs medicamentos dar care nu are neapărat o relație cauzală cu ace st tratament. Este
important ca un eveniment nedorit apare în timpul sau după utilizarea unui medicament.
Termenul de efect advers este vast cuprinzând pe de o parte reacțiile adverse la
medicamente, cauzate de medicamente, iar pe de altă parte alte reacți i neașteptate care apar
concomitent cu administrarea medicamentului dar nu sunt cauzate de medicament.
o Un efect advers grav sau reacție adversă gravă este orice manifestare sau incident
medical neașteptat apărut la orice doză care:
– provoacă decesul pacient ului;
– pune în pericol viața pacientului;
– necesită spitalizarea pacientului sau prelungește spitalizarea pacientului;
– are ca rezultat invaliditate sau incapacitate;
– cauzează defecte congenitale sau defecte la naștere

8 – necesită o intervenție pentru a preveni afectarea permanentă.
o Un efect secundar este orice efect neintenționat al unui medicament care apare la doze
normale utilizate la om și care este corelat cu proprietățile farmacologice ale
medicamentului. Asemenea efecte pot fi benefice sau nu. Efectele se cundare sunt asociate
cu proprietățile cunoscute ale medicamentului și sunt adesea previzibile. Trebuie accentuat
faptul că în farmacovigilență suntem interesați de toate reacțiile asociate medicamentelor,
incluzând efecte secundare și reacții adverse susp ectate la medicament. Profesioniștii din
domeniul medical trebuie prin urmare să raporteze toate problemel e asociate
medicamentelor ANM.
o O raportare a unei reacții adverse în farmacovigilență este o notificare referitoare la un
pacient care prezintă o reac ție adversă sau un test de laborator anormal, suspectate a fi
induse de un medicament. Este important să se sublinieze faptul că personalul medical
trebuie să trimită rapoartele reacțiilor adverse chiar dacă nu dispun de toate informațiile
cerute.
o Un semna l se referă la informații raportate ale unei posibile relații cauzale dintre un efect
advers și un medicament, reacția fiind cunoscută sau este incomplet documentată anterior.
De obicei sunt necesare mai multe raportări pentru a genera un semnal, dependent de
severitatea evenimentului și de calitatea informației.
Agenția Națională a Medicamentului de la București are rolul de a analiza eficiența,
siguranța și calitatea tuturor preparatelor farmaceutice produse în țară sau străinătate în cadrul
acțiunii de f armacovigilență. În țara noastră activitatea de farmacovigilență este organizată sub
forma unei rețele naționale [1, 11] . Structura acesteia este următoarea:
A) În cadrul unităților sanitare funcționează nucleele de farmacovigilență . Acestea organizează
supravegherea tratamentului cu medicamente în unitățile sanitare pentru detectarea reacțiilor
adverse pe care apoi le consemnează în fișa de reacții adverse, pe care apoi o înaintează forului
ierarhic următor. De asemenea, semnalează telefonic colectivului de referință reacțiile adverse
severe cauzate de medicamente și înaintează ANM probe din medicamentele ce au provocat reacții
adverse severe.
B) Colectivele de referință funcționează în cadrul universităților de medicină și farmacie. Urmăresc
primirea de la unitățile sanitare a fișelor de semnalare a reacțiilor adverse pe care le analizează, le
validează și le transmit ANM cu observațiile respective. De asemenea, efectuează studii pe grupe
populaționale și pe grupe de medicamente pentru a preciza mecanismu l patogenic al reacțiilor

9 adverse. Recomandă unităților sanitare măsuri ce trebuie luate în prezența unor reacții adverse și
propune ANM măsuri pentru reducerea nocivității medicamentelor.
C) Centrul Național de Farmacovigilență analizează fișele de reacți i adverse și propune fie
includerea acestor reacții adverse în prospectele de medicamente, fie retragerea din circulație a
unui medicament. Acesta editează și o revistă numită “Farmacovigilența”, prin care personalul
medico -sanitar este informat despre ris cul utilizării unor preparate medicamentoase, atât din țară
cât și din străinătate, deoarece se află în legătură cu structurisimilare din cadrul Organizației
Mondiale a Sănătății de la Geneva.
Prin monitorizarea continuă a medicamentelor din România este p osibilă detectarea
medicamentelor care cauzează reacții adverse nedorite și controlul acestora. Aceasta poate fi
efectuată doar dacă profesioniștii din sănătate raportează reacțiile adverse căt re ANM.
Monitorizarea acestora este necesară pentru a ne asigura că pacientul va beneficia de
medicamente sigure și eficiente sau alte produse farmaceutice. Este esențial ca sistemul de
monitorizare a medicamentelor din România să fie susținut de medici, farmaciști, asistenți și alți
profesioniști care lucrează în sănătate pentru prevenirea suferinței pacientului și scăderea costului
tratamentului cauzat de apariției reacțiilor adverse și utilizarea inadecvată a medicamentelor.

Raportând reacții adverse suspecte putem reduce suferința și astfel, salva vieți!!

Raportarea reacțiile adverse la Agenția Națională a Medicamentului
Există formulare pentru raportarea reacțiilor adverse pe care le puteți obține de pe pagina
web a Agenției Naționale a Medicamentulu ( www.anm.ro , rubrica Formulare) [11]. Aceste
formulare conțin rubrici referitoare la:
o Informații despre pacient :
– identificarea pacientului;
– vârsta pacientului în momentul dezvoltării reacția adverse sau data la care a apărut;
– sexul, greutatea.
o Reacția adversă sau problema apărută :
– descrierea evenimentului sau a problemei;
– data;
– data raportării;
– teste de laborator relevante (dacă este posibil);
– alte informații despre pacient/ istoric – relevante;

10 – rezultate atribuite reacției adverse.
o Medicamente suspectate :
– denumire;
– doza, frecven ța administrării, calea de administrare;
– diagnosticul pentru care au fost utilizate;
– s-a obținut remisia în cazul reducerii dozei sau întreruperii administrării;
– data de expirare a medicamentului;
– reapariția reacției adverse dacă medicamentul a fos t reintrodus în terapie.
o Persoana care raportează :
– nume, prenume, telefon și / sau e -mail;
– specialitate / ocupație.

Fig. Exemplu de buletin de farmacovigilență [11]

11 CAPITOLUL 2
TULBURĂRILE AFECTIV – DEPRESIVE

"Zidurile pe care le construim
în jurul nostru să ne apere de
tristețe, ne apără și de bucurie."

Jim Rohn
Afectivitatea este o latură importantă a personalității umane care animă viața individului,
ea furnizând acestuia suportul energetic necesar desfășurării vieții psihice. Are funcția de informare
asupra stărilor interne ale celor din jur care pot exprima un anumit disconfort, iritabilitate sau,
dimpotrivă, bucurie, bună dispoziție [87]. Mai departe, observarea acestor stări face posibilă o
adaptare corespunzătoare a propriilor manifestări comportament ale la manifestările celorlalți în
scopul unei comunicări eficiente. De asemenea, exprimarea unei anumite stări afective și
conștientizarea acestei stări ajută individul la descifrarea proceselor psihice care îi guvernează viața
la un moment dat sau îl abi liteaza în vederea aplicării unor tactici menite a -i ridica sau de a -i
tempera starea dispozițională.
În termeni colocviali, " depresia " este considerată a fi sinonimă " tristeții ". Aceasta este o
trăire emoțională negativă similară unui sentiment de durere, suferință, nefericire, deznădejde,
dezamăgire, pierdere, ca parte a unei existențe normale, experimentată de fiecare dintre noi pe
parcursul vieții, o reacție naturală la circumstanțele dureroase ale vieții. Este interpretată ca un
răspuns emoțional ce pe rmite adaptarea la noile condiții oferite de existență.
Din punct de vedere clinic, depresia (ca boală) este o condiție medicală psihiatrică
caracterizată în primul rând printr -o dispoziție depresivă, o stare emoțională intens negativă ce se
întinede pe o perioadă mai lungă de timp (săptămâni, luni sau chiar ani). Aceasta se asociază cu o
suită de simptome depresive de intensitate și durată crescute (incapacitate de experimentare a
plăcerii, dificultăți de concentrare, memorie, idei negative, idei de sinucidere, tulburări de somn,
ale apetitului, somnului, etc).
Poate fi declanșată sau nu de factori psihotraumatizanți sau de stresul cronic , dar
intensitatea tristeții precum și durata de timp pe care aceasta se desfășoară depășește semnificația
evenimentului psihotraumatizant [83]. De asemenea, individul nu își poate controla starea de
tristețe, astfel încât nu se poate distanța de emoțiile și gândurile negative și nu se poate orienta spre
alte activități potențial plăcute.

12 2.1 Clasificarea tulburărilor depresive

Tulburările depresiv e prevăzute de DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, IV Edition) și ICD 10 (International Classification of Diseases, Tenth Revision) au fost
împărțite în [10]:
a) Tulburări depresive prevăzute în DSM IV:
– Episod depresiv ușor;
– Episod depresiv moderat;
– Episod depresiv sever, cu sau fără elemente psihotice;
– Tulburare depresivă majoră – episod unic;
– Tulburare depresivă majoră recurentă;
– Distimia;
– Tulburare disforică premenstruală;
– Tulburare depresivă minoră;
– Tulburare depresivă recurentă scurtă;
– Tulburare mixtă depresiv – anxioasă;
– Tulburare depresivă postpsihotică.
b) Tulburări depresive prevăzute în ICD 10:
– Episod depresiv minor;
– Episod depresiv moderat;
– Episod depresiv sever, cu sau fără elemente psihotice;
– Tulburare depresivă recurentă;
– Tulburare afectivă persistentă;
– Episod mixt afectiv;
– Tulburare depresivă recurentă scurtă.

2.2 Criterii de diagnostic în tulburările depres ive

Conform DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , IV Edition )
mai jos voi prezenta criteriile de diagnostic pentru cele mai frecvente tulburări depresive, precum
tulburarea depresivă majoră (episodul unic și recurentă), tulburarea distimică, tulburările depresive
fără alte specificație ( tulburarea depresivă minoră, tulburarea depresivă scurtă recurentă, tulburarea
disforică premenstruală, tulburarea depresivă postpsihotică a schizofreniei) .

13
Tulburarea depresivă majoră, episodul unic – criterii de diagnostic [86]
A. Prezența unui singur episod depresiv major .
B. Episodul depresiv major nu este explicat mai bine de tulburarea schizoafectivă și nu
este suprapus peste schizofrenie, tulburarea schizofreniformă, tulburarea delirantă ori.
tulburarea psihotică fără altă specificație.
C. Nu a existat niciodată un episod m aniacal, un episod mixt ori un epi sod hipomaniacal .
Notă: Această excludere nu se aplică, dacă toate episoadele similare episoadelor
maniacale, mixte sau hipomaniacale sunt induse de o substanță sau de un tratament ori
sunt datorate efectelor fiziologice directe ale unei condiții medicale generale.

Tulburarea depresivă majoră recurentă – criterii de diagnostic [86]
A. Prezența a două sau a mai multe episoade depresive majore.
Notă: Pentru a fi considerate episoade separate, trebuie să existe un interval de cel puțin
2 luni consecutive în care nu sunt satisfăcute criteriile pentru un episod depresiv major.
B. Episoadele depresive majore nu sunt explicate mai bine de tulburarea schizoafectivă
și nu sunt suprapuse peste schizofrenie, tulburarea schizofrenifo rmă, tulburarea delirantă
sau tulburarea psihotică fără altă specificație.
C. Nu a existat niciodată un episod maniacal, un episod mixt ori un episod hipomaniacal.
Notă: Această excludere nu se aplica, daca toate episoadele similare episoadelor
maniacale, mixte sau hipomaniacale sunt induse de o substanță ori de un tratament sau
sunt datorate efectelor fiziologice directe ale u nei condiții medicale generale.

Tulburarea distimică – criterii de diagnostic [86]
A. Dispoziție depresivă cea mai mare parte a zi lei, mai multe zile da decât nu, după cum
este indicat, fie de relatarea subiectului, fie de observațiile făcute de alții, timp de cel
puțin 2 ani. Notă: La copii și la adolescenți dispoziția poate fi iritabilă, iar durata trebuie
să fie de cel puțin 1 an.
B. Prezența în timp ce este depresiv a două (sau a mai multe) dintre următoarele:
(1) apetit redus sau mâncat excesiv;
(2) insomnie sau hipersomnie;
(3) energie scăzută sau fatigabilitate;
(4) stimă de sine scăzută;

14 (5) capacitate de concentrare redusă sa u dificultate în a lua decizii;
C. în cursul perioadei de 2 ani (1 an pentru copii sau adolescenți) persoana nu a fost
niciodată fără simptomele de la criteriile A și B timp de mai mult de 2 luni, odată.
D. Nici un episod depresiv major nu a fost prezent în cursul primilor 2 ani ai perturbării
(1 an pentru copii și adolescenți) adică, perturbarea nu este explicată mai bine de
tulburarea depresivă majoră cronică sau de tulburarea depresivă majoră, în remisiune
parțială.
Notă: Poate să fi existat un episod d epresiv major anterior cu condiția ca să fi fost urmat
de remisiune completă (nici un fel de semne sau ximptome timp de 2 luni) înaintea
apariției tulburării distimice. în afară de aceasta, după primii 2 ani (1 an la copii și
adolescenți) de tulburare dist imică, pot exista episoade suprapuse de tulburare depresivă
majoră, în care caz vor fi puse ambele diagnostice când sunt satisfăcute criteriile pentru
un episod depresiv major.
E. Nu a existat niciodată un episod maniacal, un episod mixt ori un episod hipo maniacal
și nu au fost satisfăcute niciodată criteriile pentru tulburarea ciclotimică.
F. Perturbarea nu survine exclusiv în cursul unei tulburări psihotice cronice, cum ar fi
schizofrenia ori tulburarea delirantă.
G. Simptomele nu se datorează efectelor f iziologice di recte ale unei substanțe (de
exemplu , un drog de abuz, un medicament) ori ale unei condiții medicale generale (de
exemplu, hipotiroidismul).
H. Simptomele cauzează o detresă sau deteriorarea semnificativă clinic în domeniu
social, profesional sau în alte dom enii importante de funcționare.

Tulburarea depresivă minoră – criterii de diagnostic [86]
A. O perturbare afectivă definită după cum urmează:
(1) cel puțin două (dar mai puțin decât cinci) dintre următoarele simptome au fost
prezente în cu rsui aceleiași perioade de două săptămâni și reprezintă o modificare
de la funcționarea anterioară; cel puțin unul dintre simptome este fie (a) sau (b):
(a) dispoziție depresivă cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi,
după cum este indicat fie d e relatarea subiectului (trist), fie de ob servația
făcută de alții (de ex , este înlăcrimat). Notă: ia copii și adolescenți,
dispoziția poate fi iritabilă;

15 (b) diminuare marcată a interesului sau plăcerii pentru toate sau aproape
toate activitățile, cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi (după cum
este indicat fie de relatarea subiectului, fie de observațiiile făcute de alții);
(c) pierdere semnificativă în greutate când nu ține dietă sau plus ponderal
(de ex., o modificare cu mai mult de 5% din g reutatea corpului în decurs
de o lună) ori scăderea sau creșterea apetitului aproape în fiecare zi. Notă:
ia copii se ia în considerație incapacitatea de a lua în greutate plusul
așteptat;
(d) insomnie sau hipersomnie aproape în fiecare zi;
(e) agitație sa u lentoare psihomotorie aproape în fiecare zi (observabilă de
către alții și nu simpla senzație de neliniște sau de a fi mai lent);
(f) fatigabilitate sau lipsă de energie aproape în fiecare zi;
(g)sentimente de devalorizare ori de culpă excesivă sau inade cvată (care
poate fi del irantă) aproape în fiecare zi ( nu simplul autoreproș sau culpă
referitoare la faptul de a fi suferind);
(h) diminuarea capacității de a gândi sau de a se concentra sau indecizie
aproape în fiecare zi (fie relatată de subiect ori obs ervată de alții);
(i) gânduri recurente de moarte (nu doar frica de a nu muri), ideație
suicidară recurentă fără un plan specific anume ori o tentativă de suicid sau
un plan anume de a comite suicidul;
(2) simptomel e cauzează o detresă sau deteriorare semn ificativă clinic în
funcționarea socială, profesională sau în alte domenii de funcționare importante;
(3) simptomele nu se datorează efectelor fiziologice directe ale unei substanțe (de
ex., un drog de abuz, un medicament) sau unei condiții medicale genera le (de ex.,
hipotiroidismul);
(4) simptomele nu sunt explicate mai bine de doliu (adică, de reacția normală la
moartea unei ființe iubite.
B. Nu a existat niciodată un episod depresiv major și nu sunt satisfăcute criteriile pentru
tulburarea distimică.
C. Nu a existat niciodată un episod maniacal, un episod mixt sau un episod hipomaniacai
și nu sunt satisfăcute criteriile pentr u tulburarea ciclotimică). Notă : această excludere nu

16 se aplică dacă oricare dintre episoadele similare episoadelor maniacal, mixt s au
hipomaniacai sunt induse de o substanță sau de tratament.
D. Perturbarea afectivă nu survine exclusiv în cursul schizofreniei, tulburării
schizofreniforme, tulburării schizoafective, tulburării delirante sau tulburării psihotice
fără altă specificație.

Tulburarea depresivă scurtă recurentă – criterii de diagnostic [86]
A. Sunt satisfăcute criteriile pentru episodul depresiv major, cu excepția duratei.
B. Perioadele depresive de la criteriul A durează cel puțin 2 zile, dar mai puțin de 2
săptămâni.
C. Perioadele depresive survin cei puțin odată pe lună, timp de 12 luni consecutiv și nu
sunt asociate cu ciclul menstrual.
D. Perioadele de depresie cauzează detresă sau deteriorare semnificativă clinic în
funcționarea socială, profesională sau în alte domen ii de funcționare importante.
E. Simptomele nu se datorează efectelor fiziologice directe ale unei substanțe (de ex., un
drog de abuz, un medicament) sau ale unei condiții medicale generale (de ex.,
hipotiroidism).
F. Nu a existat niciodată un episod depre siv major și nu satisface criteriile pentru
tulburarea distimică.
G. Nu a existat niciodată un episod maniacal, un episod mixt sau un episod hipomaniacal
și nu sunt satisfăcute criteriile pentru tulburarea cidotimică. Notă: Această excludere nu
se aplică d acă oricare dintre episoadele similare episoadelor maniacale, mixte sau
hipomaniacale sunt induse de o substanță sau de tratament.
H. Perturbarea afectivă nu survine exclusiv în cursul schizofreniei, tulburării
schizofreniforme, tulburării schizoafective, tulburării delirante sau tulburării psihotice
fără altă specificație.

Tulburarea disforică premenstruală – criterii de diagnostic [86]
A. în cele mai multe cicluri menstruale din cursul anului trecut, cinci (sau mai multe)
dintre următoarele simptome au fost prezente cea mai mare parte a timpului în cursul
ultimei săptămâni a fazei luteale, au început să se remită în decurs de câteva zile după

17 debutul fazei foliculare, și au fost absente în săptămâna po stmenstruală, cu cel puțin unul
dintre simptome fiind fie (1), (2), (3) sau (4):
(1) dispoziție depresivă, sentimente de disperare sau idei de subestimare marcate;
(2) anxietate, tensiune, sentimentul de stat „ca pe ghimpi" sau „ca pe jeratic"
marcate;
(3) labilitate afectivă marcată (de exemplu, a se simți brusc tristă sau că îi dau
lacrimile ori sensibilitate crescută la rejecție;
(4) mânie sau iritabil itate marcată și persistentă sau conflicte interpersonale
intense;
(5) scăderea interesului pentru activitățile uzuale (de exemplu, serviciu, școală,
amici, hobby -uri);
(6) senzația subiectivă de dificultate în concentrare;
(7) letargie, fatigabilitate rapidă sau lipsă marcată de energie;
(8) modificare marcată a apetitului, mâncat excesiv sau dorința ardentă de
anumite alimente;
(9) hipersomnie sau insomnie;
(10) senzația subiectivă că este depășită sau că a scăpat situația de subcontrol;
(11) alte simptome somatice, cum ar fi durerea sau congestia sânilor, cefalee,
durere articulară sau musculară, senzația de „balonare", plus ponderal.
Notă: La femeile menstr uate, faza luteală corespunde perioadei dintre ovulație și
debutul menstruației, iar faza foliculară începe cu menstruația. La femeile non –
menstruate (de exemplu, la cele care au fost histerectomizate), orariul fazelor
luteaiă și foliculară poate necesita dozarea hormonilor reproductivi circulanți).
B. Perturbarea interferează considerabil cu activitățile profesională, școlară sau socială
și relațiile cu alții (de exemplu, evitarea activităților sociale, scăderea productivității și
eficienței în muncă sau i a școală).
C. Perturbarea nu este pur și simplu o exacerbare a simptomelor altei tulburări,
cum ar fi tulburarea depresivă majoră, panica, distimia sau o tulburare de personalitate
(deși ea poate fi suprapusă peste oricare dintre aceste tulburări).
D. Crit eriile A, B și C trebuie să fie confirmate de evaluările zilnice ulterioare din cursul
a cei puțin două cicluri simptomatologice consecutive. Diagnosticul poate fi pus
provizoriu înaintea acestei confirmări.

18 Tulburarea depresivă postpsihotică a schizofre niei – criterii de diagnostic [86]
A. Sunt satisfăcute criteriile pentru un episod depresiv major.
Nota: Episodul depresiv major trebuie să includă criteriul A; dispoziția depresivă. A nu se
include simptome care sunt explicate mai bine ca efecte secundare ale unui medicament ori ca
simptome negative de schizofrenie.
B. Episodul depresiv major este suprapus peste, și survine numai în cursul fazei reziduale a
schizofreniei.
C. Episodul depresiv major nu se datorează efectelor fiziologice directe ale unei sub stanțe ori
ale unei condiții medicale generale .

2.3 Tulburarea depresivă majoră

Tulburarea depresivă majoră este o afecțiune psihiatrică al cărui tablou clinic este
reprezentat de modificări dispoziționale, psihomotorii, cognitive și vegetative. Aceasta este de 1,5 –
3 ori mai frecventă printre rudele biologice ale persoanelor cu această tulburare decât în populația
generală. Există probe de risc crescut de dependență alcoolică la rudele biologice de gradul I adulte
și poate exista o incidență cresc ută a tulburării hiperactivitate/deficit de atenție la copiii adulților
cu această tulburare.
Studiile referitoare la tulburarea depresivă majoră au raportat o gamă largă de valori pentru
procentul de populație adultă cu această tulburare. Riscul pe viață pentru tulburarea depresivă
majoră în eșantioanele comunitare variază între 10% și 25% pentru femei, și între 5% și 12% pentru
bărbați. Prevalenta punctuală a tulburării depresive majore Ia adulți, pe eșantioane comunitare
variază între 5% și 9% pentru fem ei, și între 2% și 3% pentru bărbați [97]. Ratele de prevalentă
pentru tulburarea depresivă majoră par a fi fără legătură cu etnia, educația, venitul sau statusul
marital.

2.3.1 Etiopatogenie
Factorii de risc ai tulburării depresive majore [34] sunt:
 stresorii sociali (evenimente de viață negative – pierderea unui părinte, divortul părintilor,
insecuritate, deprivare sentimentala, etc., stres cronic – dificultăți materiale, conflicte
interpersonale, stres cotidian – managerierea vieții familiale);

19  trăsăturile de personalitate ce consistă în lipsa de energie, hipersensitivitate, introvertire,
anxietate, dependență pot predispune la apariția tulburării depresive majore;
 factorii genetici au un rol stabilit, dar neelucidat complet în transmiterea tulburări i
depresive majore;
 suportul social joacă, de asemenea, un rol determinant în aparitia tulburării depresive
majore; se vorbește de un suport familial (partener de viață, copii), unul social (membrii
rețelei sociale) și unul instrumental (serviciile, asiste nța oferită de către institutiile statului).
a) Ipoteza neurochimică
o Noradrenalina este un neurotransmițător implicat cu siguranță în perturbările biochimice ce
au loc în aceste afecțiuni. Neuroni noradrenergici au funcții importante în dispoziție,
răspunsul la stres, do rințe, recompensă. Activitatea noradrenergică se poate măsura prin
dozarea tirozinei (precursor), acti vitatea monoaminoxidazei (MAO) sau a
dopaminbetahidroxilaz ei (DBH), nivelul met abolitului noradrenalinei –
metilhidroxifenilglicol (MHPG).
o Serotonina are, de asemenea, un rol foarte important în tulburările afective, sistemul
serotoninergic intervenind în multe activități, printre care și în reglarea afectulu i,
agresivitate, somn, ap etit. Evaluarea activității serotoninergice se face prin dozări a le
triptofanului (precursor), a enzimei triptofan hidroxilaza (TPH), MAO, a metabolitului
serotoninei – acidul hidroxiindolacetic (5 -HIAA).
o Dopamina are și ea un rol bine stabilit, mai ales î n anumite tipuri de depresie. Neuronii
dopaminergici sunt implicaț i în activitatea psiho -motorie, plăcere, sex. Activitatea sa se
poate evidenția prin dozarea tirozinei (precursor), a enzimei tirozin hidroxilaza (TH), MAO,
a metabolitului dopaminei – acidu l homovanilic.
o Alți mediatori implicați sunt: acetilcolina, GABA, glutamat.
b) Ipoteza anomaliilor ritmului circadian (somn, cortizol, temperatura corpului)
o Această ipoteză este verificată în tulburarea depresivă (insomnia / hipersomnia este un
element com un) cu precădere în privința ritmului somn – veghe. Polisomnografia arată o
progresie încetinită a somnului non REM (fără unde rapide) la somnul REM (cu unde
rapide). EEG evidențiază în cazul somnului REM: reducerea latenței și cresțerea frecvenței
mișcă rilor ochilor. Evaluarea somnului arată întreruperi frecvente ale somnului ceea ce
duce la o scădere a duratei totale a somnului (REM), prelungirea latenței somnului, scăderea
pragului de trezire din somnul non REM [100] .

20 c) Ipoteza neurohormonală
o Axa hip otalamo -hipofizo -tiroidiană – se incriminează în apariția depresiei disfuncția
tiroidiană, în care, un hipotiroidism clinic sau subclinic poate afecta transmisia
noradrenergică. Scăderea hormonilor tiroidieni este asociată cu scăderea numărului și
sensibil ității receptorilor β adrenergici. Testul care evidențiază cel mai fidel tulburarea
endocrină este scăderea răspunsului hormonului tireostimulant (TSH) la administrarea de
hormon tireotrop (TRH) (la aproximativ 30% din pacienții depresivi). Hormonii tiroid ieni
sunt folosiți ca terapie antidepresivă augmentativă în cazul pacienților depresivi care
prezintă rezistență terapeutică sau pentru modularea tulburării bipolare [87].
o Axa hipotalamo -hipofizo -adrenală – activitatea hormonului de eliberare a corticotrop inei
(CRH) este influențată de mul tipli neurotransmițători: 5HT, NA, ACh, GABA. Creșterea
activității glucocorticoizilor, ca urmare a activării axului hipotalamo – hipofizo – adrenal
duce la scăderea noradrenalinei și serotoninei. Testul princeps pentru d etectarea acestei
anomalii este testul cu dexametazonă: nonsupresia secreției de cortizol pentru 24 h de la
administrarea dexametazonei este un marker pozitiv pentru depresie. Deci,
hipercortizolemia se asociază cu depresia rezistentă la antidepresive, iar aceas ta suferă o
normalizare o dată cu remisia depresiei, în timp ce persistența nonsupresiei se asociază cu
revenirea depresiei.
d) Ipoteza psihosocială
o Teoria psihanalitică – subliniază existența unei apropieri între doliu și melancolie, aceasta
din urmă fiind caracterizată de sentimentul de neputință, scăderea stimei de sine,
culpabilitate, sentimente ce rezultă din introiectarea unei ostilități îndreptate împotriva
propriei persoane. În cazul pierderii unui obiect iubit ( real sau imaginar) intervine un
mecanism de apărare – introiecția, prin care acel obiect este internalizat. Vis a vis de acest
obiect există un sentiment de ambivalență (dragoste și ură – pentru faptul că l -a abandonat).
Ca urmare, subiectul va dezvolta un sentiment de ură și împotriva propriei persoane, în care
se află obiectul internalizat [100] .
o Teoria cognitiv -comportamentală – depresia este vazută ca rezultat al unor scheme
cognitive depresogene, ca urmare a experiențelor dureroase din copilărie. Aces te scheme
se asociază cu unele erori logice, cum ar fi: generalizare extinsă, exagerarea evenimentelor
negative și minimizarea celor pozitive, deducții arbitrare, abstractizări selective.

21 2.3.2 Tablou l clinic
Clasic, sindromul depresiv [87, 97] prezintă următoarele elemente :
a) Tulburări ale afectivității :
o dispoziția depresivă, nemodificată de factori externi și neputând fi controlată de bolnav.
o foarte frecvent există o stare de anxietate, în care pacienții anticipează iminența unui
pericol maj or, acompaniată sau nu de diverse simptome somatice.
o anhedonia – reprezintă inabilitatea de a experimenta diferite emoții însoțită de pierderea
interesului pentru orice activitate, dar și pentru ori – care aspect al existenței umane (relații
intrafamiliale, pasiuni, viața sexuală, îngrijire personală). Se deosebesțe de afectul plat din
schizofrenie prin trăirea dureroasă a acestei inabilități.
o disforie, iritabilitate.
b) Tulburări cognitive :
o concentrare redusă și dificultăți de memorie.
o ruminații ideative – gândire insistentă asupra unor subiecte dureroase.
o idei depresive de vinovăție, inutilitate, incapacitate, scăderea respectului de sine și a
siguranței de sine, idei de deprivare și pierdere, lipsa de perspectivă, pesimism, gânduri
recurente de sinucidere .
o idei delirante congruente sau incongruente cu dispoziția.
c) Tulburări comportamentale :
o psihomotorii : retardarea psihomotorie (scăderea mișcărilor spontane, postura flască cu
privire insistentă, oboseală chiar în cadrul mișcărilor simple, stupor), agitaț ia psihomotorie
(este mai rar întâlnită în depresie).
o relaționale : retragere socială, episoade de plâns, pierdere a controlului cu manifestarea
furiei, scăderea motivației, energiei pentru activitate, adicție.
d) Tulburări vegetative :
o anorexia și scăderea în greutate se datorează fie scăderii senzației gustative și olfactive, fie
scăderii plăcerii de a mânca sau este urmarea unor idei delirante de otrăvire. Poate fi și
bulimie cu cresțere în greutate, dar acest lucru se întâlnesțe la bolnavii ce trec în faz a
hipomaniacală.
o insomnia – trezirea matinală precoce. Se poate întâlni și hipersomnie la cei cu tendințe
bipolare.
o funcția sexuală – este scăzută; poate fi și crescută în cadrul unui episod mixt.
e) Tulburări de percepție :

22 o în cadrul episoadelor psihotice se pot întâlni halucinații auditive, vizuale, cenestezice al
căror conținut poate fi sau nu în concordanță cu dispoziția.

2.3.3 Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv se stabilește ținând cont de următoarele elemente:
o anamneza (simptome, antecedente here docolaterale și personale patologice, insistându -se
asupra existenței tulburărilor psihice, istoricul afecțiunii);
o examen clinic (existența unor afecțiuni medicale, neurologice);
o examen psihiatric (tulburări ale afectivității, cognitive, psihomotorii, vege tative, psihotice);
o criterii de diagnostic (DSM IV; au fost deja detaliate la subcapitolul trecut);
o aplicarea unor scale de evaluare pentru stabilirea gradului de severitate a depresiei : Scala
Hamilton pentru depresie (HAM -D), Scala de evaluare a depresiei Montgomery -Asberg
(MADRS), inventarului de depresie Beck (BDI), rate de evaluare a suicidului (Scala de
intenționalitate a suicidului, Scala Beck a deznădejdii), etc;
o examen psihologic : evaluarea funcțiilor cognitive și a personalității;
o investigații de l aborator (pentru identificarea unei eventuale cauze medicale):
hemoleucograma, electroliți, evaluarea funcției hepatice și renale, evaluarea funcției
tiroidiene, electroencefalogramă, computer tomograf sau rezonanță magnet ică nucleară [10,
34].
Criteriile de severitate ale unei tulburări depresive
o Ușor – sunt satisfăcute numărul minim de criterii, iar simptomele duc la o deteriorare
minoră în funcționarea profesională.
o Moderat – simptome de deteriorare funcțională între "ușoară" și "severă".
o Sever, fără elemente psihotice – mai multe sim ptome în exces față de cele ne cesare pentru
a pune diagnosticul, iar simptomele interferează considerabil cu funcționarea profesională.
o Sever, cu elemente psihotice – idei delirant e și halucinații congruente sau incon gruente cu
dispoziția.
o În remisiune parțială – sunt prezente simpt ome ale episodului depresiv ma jor, dar criteriile
complete nu sunt satisfăcute, ori există o perioadă fără nici un simptom semnificativ de
episod depresiv major cu o durată cel puțin de 2 luni, urmând terminării episodului.
o În remisiune completă – în cursul ultimelor luni nu au fost prezente nici un fel de semne
sau simptom e semnificative ale perturbării [34].

23 2.3.4 Diagnostic diferențial
Un istoric de episod maniacal, mixt sau hipomaniacal exclude diagnosticul de tulburare
depresivă majoră. Prezența de episoade hipomamacale (fără nici un istoric de episoade maniacale)
indică un diagnostic de tulburare bipolară II. Prezența de episoade maniacale sau de episoade mixte
(cu sau fără episoade hip omaniacale) indică un dia gnostic de tulburare bipolară I [83].

Fig. Afecțiunile cu care se face diagnosticul diferențial pentru episodul depresiv [87]
Episoadele depresive majore din tulburarea depresivă majoră trebuie să fie distinse de o
tulburare afec tivă datorată unei condiții medicale generale. Diagnosticul este cel de tulburare
afectivă datorată unei condiții medicale generale, dacă perturbarea de dispoziție este considerată a
fi consecința fiziologică directă a unei anumite condiții medicale genera le (de exemplu, scleroză
multiplă, ictus, hipotiroidism). Această precizare se bazează pe istoric, datele de laborator sau
examenul somatic. Dacă se consideră, însă, că simptomele depresive nu sunt consecința fiziologică
directă a condiției medicale genera le, atunci tulburarea afectivă primară este înregistrată pe axa I

24 (de exemplu, tulburare depresivă majoră), iar condiția medicală generală este înregistrată pe axa
III (de exemplu, infarct miocardic). Acesta ar fi cazul, de exemplu, dacă episodul depresiv major
este considerat a fi consecința psihologică a faptului de a avea condiția medicală generală sau dacă
nu există nici o relație etiologică între episodul depresiv major și condiția medicală generală.
O tulburare afectivă indusă de o substanță se distin ge de episoadele depresive majore din
tulburarea depresivă majoră prin faptul că o substanță (de ex., un drog de abuz, un medicament sau
expunerea la un toxic) este considerată a fi etiologic în relație cu perturbarea afectivă. De exemplu,
dispoziția depre sivă care survine numai în contextul abstinenței de cocaină va fi diagnosticată ca
tulburare afectivă indusă de cocaină, cu elemente depresive, cu debut în cursul abstinenței.
Tulburarea distimică și tulburarea depresivă majoră sunt diferențiate pe baza se verității,
cronicității și persistenței. în tulburarea depresivă majoră, dispoziția depresivă trebuie să fie
prezentă cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi, o perioadă de cel puțin 2 săptămâni, în
timp ce în tulburarea distimică trebuie să fie prezentă mai multe zile da decât nu, în cursul unei
perioade de cel puțin 2 ani. Diagnosticul diferențial dintre tulburarea distimică și tulburarea
depresivă majoră este extrem de – dificil din cauza faptului că cele două tulburări au simptome
similare și c ă diferența dintre ele sub aspectul debutului, duratei, persistenței și severității nu este
ușor de evaluat retrospectiv. De regulă, tulburarea depresivă majoră constă dintr -unul sau mai
multe episoade dep resive majore diferite care pot fi distinse de func ționarea uzuală a persoanei, în
timp ce tulburarea distimică se caracterizează prin simptome depresive cronice mai puțin severe,
care au fost prezente mulți ani. Dacă debutul inițial al simptomelor depresive cronice este de
severitate și număr suficient pe ntru a satisface criteriile pentru un episod depresiv major,
diagnosticul va fi cel de tulburare depresivă majoră, cronica (dacă criteriile mai sunt încă
satisfăcute) ori de tulburare depresivă majoră, în remisiune parțială (dacă criteriile nu mai sunt
satisfăcute). Diagnosticul de tulburare distimică este pus după cel de tulburare depresivă majoră,
numai după ce s -a stabilit că tulburarea distimică este anterioară primului episod depresiv major
(adică, nici un fel de episoade depresive majore în timpul pri milor 2 ani de simptome distimice)
ori dacă a existat o remisiune completă a episodului depresiv major (adică, durând cel puțin 2 luni)
înaintea debutului tulburării distimice.
Tulburarea schizoafectivă diferă de tulburarea depresivă majoră cu elemente psi hotice prin
cererea ca în tulburarea schizoafectivă să existe cel puțin 2 săptămâni de idei delirante sau
halucinații, survenind în absența unor simptome afective notabile. Simptomele depresive pot fi
prezente în cursul schizofreniei, tulburării delirante și tulburării psihotice fără altă specificație. Cel
mai frecvent, astfel de simptome depresive pot fi considerate eiemente asociate ale acestor tulburări

25 și nu merită a fi diagnosticate separat. Când însă, simptomele depresive satisfac complet criteriile
pentru un episod depresiv major (sau sunt de o importanță clinică aparte), diagnosticul de tulburare
depresivă fără altă specificație poate fi pus pe lângă diagnosticul de schizofrenie, tulburare delirantă
sau de tulburare psihotică fără altă specificație. Schizofrenia de tip catatonic poate fi dificil de
distins de tulburarea depresivă majoră cu elemente catatonice. Istoricul anterior sau istoricul
familial poate fi utilizat pentru a face această distincție.
La indivizii în etate, adesea este dificil de sta bilit dacă simptomele cognitive (de ex.,
dezorientarea, apatia, dificultatea în'concentrare, pierderea memoriei) sunt explicate mai bine de o
demență ori de un episod depresiv major din tulburarea depresivă majoră. Acest diagnostic
diferențial poate fi pre cizat printr -o evaluare medicală generală detaliată și luarea în considerație a
debutului perturbării, succesiunea temporală a simptomelor depresive și cognitive, evoluția
maladiei și răspunsul la tratament. Starea premorbidă a individului poate ajuta la d iferențierea unei
tulburări depresive majore de demență. în demență, există de regulă un istoric premorbid de declin
al funcției cognitive, în timp ce individul cu tulburare depresivă majoră este foarte posibil să aibă
o stare premorbidă relativ normală și un declin cognitiv abrupt, asociat cu depresia.

2.3.5 Principii de tratament în tulburările depre sive
În general, f azele tratamentului tulburării depresive majore [83] include:
o fază acută (6 – 8 – 12 săptămâni ): eliminarea simptomelor depresive și restabilirea
funcționalității sociale și profesionale;
o fază de continuare (6 – 12 luni): prevenirea recurențelor;
o fază de menținere (1 – 5 ani): prevenirea recurențelor în cazul preexistenței a cel puțin 2
episoade depresive anterioare;
Modalitățile terape utice includ tratament farmacologic, psihoterapie, terapie psihodinamică
și măsuri psihoeducative [97].
Tabel Principiile de tratament în depresie [10, 83, 87, 97]
Medicație Nume medicament Doză
(în mg) Reacții adverse frecvente
Amitriptilină 75 – 300 vertij, hipotensiune arterială,
creștere în greutate, efecte
anticolinergice

26 Imipramină 75 – 300 vertij, insomnia, agitație,
hipotensiune arterială,
aritmii, creștere în greutate
Fluoxetină 10 – 40 sedare, tulburări
gastrointestinale, tulburări
sexuale
Escitalopram 10 – 20 sedare, tulburări
gastrointestinale, tulburări
sexuale
Sertralină 50 – 150 sedare, tulburări
gastrointestinale, tulburări
sexuale
Venfalaxină 150 – 375 tulburări gastrointestinale,
tulburări de somn
Duloxetină 40 – 60 greață, gură uscată,
constipație, fatigabilitate,
somnolență
Mirtazapină 15 – 30 sedare, creștere în greutate
Bupropion 200 – 400 insomnia, agitație, tulburări
gastrointestinale, aritmii
Nefazodonă 150 – 300 greață, amețeli, oboseală,
gură uscată, constipație
Psihoterapie o identificarea distorsiunilor cognitive (convingeri
maladaptative, gânduri) care întrețin emoțiile negative;
o corectarea convingerilor nerealiste prin adoptarea unor
convingeri adaptative prin examinarea avantajelor și
dezavantajelo r noilor, precum și a vechilor convingeri;
o tipuri de distorsiuni cognitive în depresie: gândire de tipul
"totul sau nimic", suprageneralizarea, utilizarea în exces a
verbului "trebuie" etc.
Terapie
psihodinamică o recunoașterea reacțiilor emoționale ale pacientului (distres,
anxietate, mânie, răceală etc.), sentimetele care se nasc în

27 cadrul situațiilor interpersonale, ca urmare a deprivării
emoționale, pierderii sau separării;
o procesul terapeutic (relația cu terape utul) creează
psobilitatea contactului cu un "obiect extern" ceea ce se
constituie a fi o experiență pozitivă pentru pacient,
producîndu -se ameliorarea vieții emoționale (inconștiente)
a pacientului;
Măsuri
psihoeducative o se face cunoscut pacientului, în termeni accesibili, modelul
fiziopatologic al depresiei, necesitatea tratamentului
farmacologic și psihoterapeutic, precum și semnele
prodromale ale depresiei pentru a adopta, cât mai precoce
măsuri terapeutice;

Fig. Evoluția sub tratament a tulburărilor depressive [97]

2.3.6 Evoluție
Evoluția tulburării depresive majore recurente este variabilă. Unii indivizi au episoade
izolate, separate prin mulți ani fără nici un fel de simptome depresive, în timp ce alții a u racemi de
episoade și, în fine, alții au episoade din ce în ce mai frecvente, pe măsură ce avansează în etate.
Unele date sugerează că perioadele de rernisiune durează, în general, mai mult la începutul
evoluției tulburării. Numărul de episoade anterioar e prezice probabilitatea apariției unui episod
depresiv major ulterior. Cel puțin 60% dintre indivizii cu tulburare depresivă majoră, episod unic,
se pot aștepta să aibă un al doilea episod. Indivizii care au avut două episoade au o șansă de 70%

28 de a avea un al treilea episod, iar indivizii care au avut trei episoade au o șansă de 90% de a avea
un al patrulea episod. Aproximativ 5 -10% dintre indivizii cu tulburare depresivă majoră, episod
unic, prezintă ulterior un episod maniacal (adică, prezintă tulburare bipolară I) [10].
Episoadele depresive majore se pot rezolva complet (în aproape două treimi din cazuri), ori
numai parțial sau deloc (în aproximativ o treime din cazuri). Pentru indivizii care au numai o
remisiune parțială, există o probabilitate mai mar e de a dezvolta episoade adiționale și de a continua
patternul de recuperare interepisodică parțială. Specificanții de evoluție longitudinală, cu
recuperare inter -episodică completă și fără recuperare interepisodică completă pot avea, prin
urmare, valoare prognostică. Un număr oarecare de indivizi au tulburare distirnică preexistentă
debutului tulburării depresive majore, episod unic. Unele date sugerează că acești indivizi vor avea
foarte probabil episoade depresive majore adiționale, cu recuperare interep isodică mai redusă,
necesitând tratament suplimentar fazei acute și o perioadă mai lungă de continuare a tratamentului
pentru a atinge și menține o stare eutimică mai completă și de mai lungă durată.
Studii catamnestice empirice sugerează ca la un an după diagnosticarea unui episod
depresiv major, 40% dintre indivizi au încă simptome care sunt suficient de severe pentru a
satisface criteriile pentru un episod depresiv major complet, aproximativ 20% continuă să aibă
câteva simptome care nu mai satisfac compl et criteriile pentru un episod depresiv major (adică,
tulburare depresivă majoră, în remisiune parțială), iar 40% nu mai au nici o tulburare afectivă.
Severitatea episodului depresiv major inițial pare a predicta persistența. Condițiile medicale
generale c ronice sunt, de asemenea, un factor de r isc de episoade mai persistente [83].
Episoadele de tulburare depresivă majoră urmează adesea unui stresor psihosocial sever,
cum ar fi moartea unei ființe iubite sau divorțul. Studiile sugerează că evenimentele psihosociale
(stresorii) pot juca un rol mai important în precipitarea primului sau a celui de al doilea episod de
tulburare depresivă majoră și un rol redus în apariția episoadelor următoare. Condițiile medicale
generale cronice și dependența de o substan ță (în special dependența de alcool sau de cocaină) pot
contribui la debutul și exacerbarea tulburării depresive majore. Este dificil de prezis dacă primul
episod de tulburare depresivă majoră la o persoană tânără va evolua în final în tulburare bipolară.
Unele date sugerează că debutul acut al depresiei severe, în special cu elemente psihotice și lentoare
psihomotorie, la o persoană tânără fără psihopatologie prepubertară, este foarte posibil sa indice o
evoluție bipolară. Un istoric familial de tulburare bipolară poate fi, de asemenea, sugestiv de
dezvoltare ulterioară a tulburării bipolare.

29 CAPITOLUL 3
MEDICAȚIA UTILIZATĂ ÎN TULBURĂRILE AFECTIV –
DEPRESIVE

Tulburările depresive sunt afecțiuni prevalente ale dispoziției care modifică status -ul
energetic , somnul, apetitul, libidoul și capacitatea funcțională. Depresia este diferită de
schizofrenie, care produce tulburări ale gândirii. Cele mai frecvente simptome ale depresiei includ
sentimentul de tristețe, neajutorare, disperare și incapacitatea de a ati nge satisfacție prin activitățile
zilnice.
Toate medicamentele antidepresive utile clinic potențează direct sau indirect acțiunile
norepinefrinei, dopaminei și/sau serotoninei la nivelul creierului. S -a descoperit astfel teoria
aminelor biogene care susți ne ideea că depresia este consecința deficitului de monoamine, precum
norepinefrină și serotonină, la nivelul anumitor situsuri cheie din creier. Teoria aminelor asupra
depresiei este oarecum simplistă, deoarece actual se cunoaște că medicamentele antidepr esive, în
mod special antidepresivele triciclice afectează multe sisteme biologice alături de modificarea
captării neurotransmițătorilor [97]. Nu este cunoscut care dintre aceste sisteme neurochimice este
responsabil în cea mai mare măsură pentru activitat ea antidepresivă.

2.1 Clasificarea antidepresivelor
Clasificarea antidepresivelor este relativ dificilă , deoarece nu există un criteriu bine definit
după care să se efectueze o astfel de clasificare. Au fost descrise mai multe grupe de medicamente
antidepresive în bună măsură legate de mecanismul de acțiune. În general, se vorbește la ora actuală
despre antidepresivele clasice triciclice și heterociclice, antidepresivele inhibitoare specifice ale
recaptării serotoninei și antidepresivele in hibitoare ale monoaminooxidazei [61].
a) Antidepresivele clasice:
→ Antidepresive triciclice (de generația I):
Se împart în trei subgrupe cu formule generale asemănătoare:
o Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramină;
o Amitriptilina; Nortriptilina; Butriptilina;
o Doxepin; Protriptilin.

30
Fig. Str uctura chimică a Amitriptilinei [24] Fig. Structura chimică a Imipraminei [24]

Fig. Structura chimică a Doxepinei [24]
→ Antidep resive heterociclice (de generația a II -a sau a III -a):
o cu acțiune neselectivă pe neurotransmițătorii aminici:
– cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine;
– fără efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion;
o antagoniști ai receptorilor 5 -HT 2A/5-HT 2C: Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine.

Fig. Structura chimică a Martazapin ei [24] Fig. Structura chimică a Maprotitin ei [24]

31
Fig. Structura chimică a enantiomerilor Venfalaxinei [24]

b) Inhibitoarele de monoaminoxidază :
o neselective :
– hidrazide: Fenelzina, Isocarboxazid;
– nehidrazide: Tranilcpromina, Dextroamfetamina;
o selective , tip IMA -A: Moclobemid, Brofaromin;

Fig. Strutura chimică a Fenelzinei [24] Fig. Strutura chimică a Moclobemidului [24]

c) Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei:
o Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Escitalopram, Mitalopram;

Fig. Strutura chimică a enantiomerilor Fluoxetinei [24]

32
Fig. Strutura chimică a Sertralinei [24] Fig. Strutura chimică a Escitalopramului [24]

3.2 Mecanisme de acțiune ale antidepresivelor
A) Antidepresivele triciclice
a) Inhibiția captării neurotransmițătorului
Antidepresivele triciclice inhibă recaptarea neuronală a norepinefrinei și serotoninei în
terminațiile nervoase presinaptice. Prin blocarea căii majore de înlăt urare a neurotransmițătorului,
antidepresivele conduc la creșterea concentrației monoaminelor în fanta sinaptică, ceea ce conduce
la efectul antidepresiv. Această teorie a fost desconsiderată de către unii cercetători pe ba za mai
multor observaț ii. Spre ex emplu, potența antidepresivelor triciclice în blocarea captării
neurotransmițătorului, adesea, nu se corelează cu efectul antidepresiv observat clinic. În plus,
blocarea recaptării neurotransmițătorului survine imediat după administrarea medicamentului, da r
instalarea efectului antidepresiv al antidepresivelor triciclice necesită o durată a tratamentului de
câteva săptămâni. Acest fapt sugerează că scăderea captării neurotransmițătorului este numai un
eveniment inițial ce poate fi non -asociat cu efectul ant idepresiv. A fost sugerat că densitatea
receptorilor pentru monoaminele din creier se poate modifica în interval de două până la patru
săptămâni prin utilizarea medicamentului și poate fi im portantă în debutul activității [27].
b) Blocarea receptorilor
Antidepresivele triciclice blochează de asemen ea rece ptorii serotoninergici, α -adrenergici,
histaminergici și muscarinici. Nu este cunoscut care dintre aceștia este responsabil pentru efectul
terapeutic, sau dacă toți aceștia sunt implicați.

Tabel Specifi citatea relativă pentru receptor a anumitor medicamente antidepresive [73]
Medicament Inhibiția captării Afinități pentru receptor
Norepinefrină Serotonină Muscarinic Histaminergic Adrenergic

33 Antidepresiv triciclic
de tipul Imipraminei ++ +++ ++ + +
Inhibitor selectiv al
recaptării serotoninei
de tipul Fluoxetinei 0 ++++ 0 0 0

Fig. Mecanismele de acțiune ale antidepresivelor triciclice [73]
B) Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
Aceștia sunt un grup de medicamente cu acțiune antidepresivă care inhibă în mod specific
recaptarea serotoninei . Acest fapt contrastează cu antidepresivele triciclice care inhibă non –
selectiv captarea norepinefrinei și serotoninei și blochează receptorii m uscarinici, histaminergici
H1 și α 1-adrenergici.
C) Inhibitorii de monoaminooxidază
Cei mai mulți IMAO formează complexe stabile cu enzima și produc inactivare ireversibilă
a acesteia. Aceasta duce la creșterea depozitelor de norepinefrină, serotonină și dopamină în
neuroni și difuzia consecutivă a neurotransmițătorilor în exces în spațiul sinaptic. Aceste
medicamente inhibă nu numai IMAO prezentă în creier , ci oxidazele car e catalizează deaminarea
oxidativă a medicamentelor și a substanțelor cu potențial toxic, precum tiramina, c are se află în
anumite alimente [31].

34
Fig. Mecanismul de acțiune al inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei [73]

3.3 Efecte farmacodinamice ale antidepresivelor
A) Antidepresivele triciclice
Acestea sunt bine absorbite în urma administrării orale, iar datorită naturii lipofilice a
acestora sunt larg distribuite și pătrund cu ușurință în sistemul nervos central. Liposolubilitate a
este responsabilă de asemenea de timpul lung de înjumătățire al acestor medicamente (spre
exemplu 4 pâ nă la 17 ore pentru Imipramină) [31]. Ca o consecință a metabolizării variabile în
cadrul pasajului hepatic inițial, antidepresivele triciclice au o bio disponibilitate redusă și
inconsistentă. De aceea, răspunsul pacienților este utilizat pentru a ajusta doza. Perioada inițială
de tratament este în mod tipic de 4 până la 8 săptămâni . Doza poate fi redusă progresiv, cu excepția
cazului în care survine reci diva.
Medicamentele antidepresive triciclice sunt metabolizate de către sistemul hepatic
microzomal și conjugate cu acidul glucuronic. În final, toate antidepresivele sunt excretate sub
forma metabo liților inactivi pe cale renală [48].

35 B) Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
Fluoxetinul este disponibil terapeutic sub forma amestecului enantiomerilor R și a celor tip
S, mai activi. Ambii compuși sunt demetilați pentru a forma metabolitul activ, norfluoxetin.
Fluoxetinul și norfluoxetinul sunt eliminați lent din corp, având un timp de înjumătățire de 1 până
la 10 zile pentru compusul parental și de la 3 la 30 zile pentru metabolitul activ.
Fluoxetinul se administrează oral și în doză constantă , obținându -se o concentrație
plasmatică de echilib ru a acestuia după mai multe săptămâni de tratament.
Fluoxetinul este un inhibitor potent al izoenzimelor hepatice ale citocromului P 450
responsabil de eliminarea antidepresivelor triciclice, a neurolepticelor și a unor antiaritmice ș i
medicamente antagoni ste β -adrenergice. Aproximativ 7% din populația albă nu prezintă enzima
P450 și de aceea metabolizarea m edicamentului este foarte lentă [24].

Fig. Inhibiția de către Fluoxetin pe calea P450 a metabolismului unor medicamente [73]

C) Inhibitorii de monoaminooxidază
Aceste medicamente sun bine absorbite în urma administrării orale , dar instalarea efectului
antidepresiv necesită o durată a tratamentului de 2 până la 4 săptămâni . Regenerarea enzimei,
atunci când este inactivată ireversibil, variază, dar în general se produce la mai multe săptămâni de
la stoparea tratamentului. Deci, atunci când un medicament antidepresiv este înlocuit cu altul, este
necesară o perioadă de repaos de minim 2 săptămâni de la încetarea terapiei cu inhibitori de
monoaminooxid ază [61]. IMAO sunt metabolizați și excretați rapid în urină.

36 3.4 Indicații ale antidepresivelor
Antidepresivele triciclice sunt eficiente în tratamentul depresiei majore severe . Unele
tulburările ale stării de panică răspund de asemenea la acestea. Imipramina a fost utilizată pentru a
controla enurezisul la copii (cu vârste mai mari de 6 ani), prin producerea contracției sfincterului
intern al vezicii urinare [61]. Actualmente, sunt utilizate cu prudență datorită inducerii aritmiilor
cardiace și a altor tulburări cardiovasculare grave.
Indicația primară a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei este depresia , situație în
care este la fel de eficient ca antidepresivele t riciclice. Fluoxetinul mai este eficient în tratamentul
bulimiei nervoase și al afecțiunilor obsesiv – compulsive . Medicamentul a fost utilizat pentru o
varietate de alte indicații care includ anorexia nervoasă, tulburările stării de panică, durerea
asocia tă neuropatiei diabetice și sindromul premenstrual [48].
Inhibitorii de monoaminooxidază sunt indicați pentru pacienții cu depresie care nu răspund
sau sunt alergici la antidepresivele triciclice sau care prezintă anxietate puternică . Pacienții cu
activitate psihomotorie redusă pot beneficia de calitățile stimulatoare ale IMAO. Aceste
medicamente sunt de asemenea utile în tratamentul stărilor de fobie. O categorie specială a
depresiei, numită depresie atipică (este caracterizată prin labilitate afectivă, rejecția atitudinii
sensibile și tulburări ale apetitului), poate răspunde la IMAO [27].

Fig Debutul efectelor terapeutice ale antidepresivelor majore necesită mai multe săptămâni [73]

37 3.5 Contraindicații ale antidepresivelor
Antidepresivele triciclice prezintă următoarele contraindicații: cardiopatie ischemică,
insuficiență cardiacă, leziune coronariene ateromatoase severe, hipertiroidism, glaucom,
hiperplazie benignă de prostată, boală ulceroasă cu hipersecreție acidă [61].
Inhibitorii de monoaminooxidază prezintă următoarele contraindicații: hipertensiune
arterială și aritmiile cardiace .
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sub nici o formă nu se pot asocia cu inhibitorii
de monoaminooxidază din cauza riscului de prezentare a sindromului serotoninergic.
Sindromul serotoninergic este o reacție adversă medicamentoasă potențial amenințătoare
de viață care apare după folosirea de medicamente, interacțiuni nedorite între acestea, supradoze
sau folosirea recreațională a drogurilor [60]. Nu este o reacție medicamentoasă idiosincrazică; este
o consecință predictibilă a activității excesive serotoninoergice a sistemului nervos central și a
receptorilor serotoninici perferici. Unii medici preferă termenul de "toxicitate serot oninică",
deoarece reflectă faptul că este o forma de "otrăvire". Sindromul serotoninic se poate asemăna și
poate fi diagnosticat ca sindrom neuroleptic malign. Excesul de serotonină produce un spectru de
simptome specifice cuprinzând efecte cognitive, aut onome și somatice. Simptomele pot varia de la
abia perceptibile până la fatale. Tratamentul constă în întreruperea medicamentelor care pot
contribui la cazurile moderat severe și administrarea unui antagonist serotoninic. Agitația este
controlată prin seda re cu benzodiazepine.

Fig. Aspecte clinice în sindromul serotoninergic [27]

38 3.6 Efecte le adverse ale antidepresivelor
A) Antidepresivele triciclice
o Efecte antimuscarinice : Blocarea receptorilor pentru acetilcolină conduce la vedere neclară,
uscăciunea mucoasei bucale, rețenție de urină, constipație și agravarea glaucomului și a
epilepsiei.
o Efecte cardiovasculare : Creșterea activității catecolaminelor conduce la stimulare cardiacă
excesivă, ceea ce poate avea potențial letal în cazul administrării unei s upradoze. Reducerea
conducerii atrio -ventriculare în rândul pacienților vârstinici deprimați constituie un aspect
particular [48].
o Hipotensiunea ortostatică : Antidepresivele t riciclice blochează receptorii α -adrenergici,
care conduce la hipotensiune ortost atică și tahicardie reflexă. Efectul este foarte important
la vârstnici [48].
o Sedarea : Poate fi importantă, mai ales în cursul primelor săptămâni de tratament.
o Precauții :
– trebuie utilizate cu prudență la pacienții maniaco -depresivi, deoarele pot demasca un
comportament maniacal;
– au un index terapeutic îngust (de exemplu, o doză de 5 – 6 ori mai mare decât doza maximă
zilnică de Imipramină poate fi letală);
– la pacienții depresivi cu tendință suicidală trebuie administrate în cantități limitate și foart e
atent monitorizate [31].
B) Inhibitorii de monoaminooxidază
Efectele adverse și adesea imprevizibile limitează utilizarea pe scală largă a IMAO. Spre
exemplu, tiramina conținută de anumite alimente, precum brânza fermentată, ficatul de pui, berea
și vinurile roșii este în mod normal inactivată de către oxidazele din intestin. Indivizii ce primesc
un inhibitor IMAO sunt incapabili de a degrada tira mina ce provine din aportul alimentar. Tiramina
produce eliberarea unor cantități mari de catecolamine din depozitele terminațiilor nervoase
conducând la cefalee, tahicardie, greață, hipertensiune arterială, aritmii cardiace și accident
vascular cerebral. De aceea, pacienții trebuie instruiți să evite alimentele ce conțin tiramină.
Fentolamina sau Prazosinul sunt de ajutor în controlul hipertensiuni i arteriale induse de tiramină.
Tratamentul cu IMAO poate fi periculos la pacienții cu depresie severă cu tend ință suicidară.
Consumul intenționat al alimentelor ce conțin tiramină este o posibilitate care trebuie luată în calcul
la acești pacienți [31].

39 Alte reacții adverse posibile ale tratamentului cu IMAO sunt: starea de toropeală,
hipotensiune ortostatică, ve dere neclară, uscăciunea mucoasei bucale, disurie și constipație.
Inhibitorii de monoaminooxidază și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei nu trebuie
administrați datorită riscului de sindrom serotoninergic cu potențial letal . Ambele medicamente
necesită intervale de 6 săptămâni înainte de administrarea celuilalt [60].
C) Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
Cele mai frecvente efecte adverse ale Fluoxetinului sunt: greață, anxietate, insomnie,
disfuncții sexuale (pierderea libidoului, întârzierea ejaculării și anorgasmia), tremor, anorexie,
pierdere în greutate. Supradoza de Fluoxetin nu produc aritmii cardiace, dar pot produce convulsii.
Spre exemplu, într -un raport al pacienților care au luat o supradoză de Fluoxetin (până la 1200 mg
comparativ cu doza terapeutică de 20 mg/zi) aproximativ în 50% din cazuri, pacienții nu au
prezentat simptome.

Fig. Efecte adverse frecvente Fluoxetin [73]

40 3.7. Interacțiuni le antidepresivelor cu alte clase de medicamente

Tabel Sinergismele antidepresivelor [24, 31, 48]
o Antidepresivele potențează efectele amfetaminei;
o Antidepresivele potențează efectele analgezicelor opioide; Atenție! IMAO asociate cu
Petidina provoacă encefalopatie severă cu hipertensiune arterială până la comă;
o Antidepresivele potențează puternici efectul antihipertensiv al catecolaminelor și
simpaticomimeticelor;
o Asocierea antidepresivelor triciclice cu IMAO provoacă efecte secundare puternice tip
atropinic (hipertensiune arterială, excitație sistem nervos centr al cu tremor, delir, febră,
convulsii, comă); Începerea unui anumit tratament cu antidepresive triciclice se face
numai după 2 săptămâni de la întreruperea IMAO și 10 zile invers;
o Asocierea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei cu IMAO prezintă riscul de a
apariție al sindromului serotoninergic, cu potențial letal; Trecerea de la inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei la IMAO necesită o pauză de 6 săptămâni;
o IMAO neselective, la indivizii ce consumă alimente bogate în tiramină provoacă crize
hipertensive, deoarece tiramina induce eliberarea de cantități mari de catecolamine din
depozitele axonale, cu tahicardie, hipertensiune arterială, aritmii, accident vascular
cerebral;
o IMAO -A moderne, selective și reversibile (de tipul Moclobemidului ) nu au acest efect
nedorit, deoarece MAO -B rămâne liberă să metabolizeze excesul de tiramină;
o IMAO potențează efectele altor medicamente, atât deprimante ale SNC, cât și analeptice
ale SNC;

Tabel Antagonismele antidepresivelor [24, 31, 48]
o Barbituricele dimină efectul antidepresivelor;
o Antidepresivele diminuă efectele antiepilepticelor, prin scăderea pragului convulsivant,
deci obligatoriu trebuie crescută doza de anticonvulsivant;
o Antidepresivele scad efectul antihipertensivelor de tipul Clonidinei, Gua netidinei, și ar
trebuie introduse diuretice;

41 CAPITOLUL 4
INTOXICAȚIA CU ANTIDEPRESIVE TRICICLICE

Antidepresivele triciclice au fost introduse la sfârșitul anilor 1950 pentru tratamentul
depresiei [51]. Cu toate acestea, odată cu apariția inhibit orilor selectivi ai recaptării s erotoninei și
a altor antidepresive noi, utilizarea antidepresivelor triciclice a devenit limitată, deși este încă
utilizată pentru a trata depresia care nu a răspuns la tratamentul cu agenți mai puțin toxici. În ciuda
utilizării actuale limitate a antidepresivelelor triciclice, curba pentru spitalizarea și mortalitatea
asociată supradozajului cu antidepresive triciclice este în creștere [94].
Intoxicația cu antidepresive triciclice este o urgență cardio – toxicologică : sind romul
anticolinergic are o mare valoare de diagnostic, dar prognosticul este determinat de sindromul
cardiovascular [57].

Fig. Prezentarea comercială a Amitriptilinei și Imipraminei [95]

Cauzele intoxicației cu antidepresive triciclice
Intoxicațiile cu antidepresive triciclice sunt mai frecvente printre pacienții cu afecțiuni
psihiatrice, femei și tineri între 20 și 29 de ani [95]. Intoxicația cu antidepresive triciclice poate
apărea în trei moduri:
 tentativă de suicid – în majoritatea cazurilor;
 supradozaj la pacienții adulți care folosesc antidepresive triciclice pentru tratamentul
depresiei sau durerii cronice (dozele terapeutice sunt între 2 – 4 mg/kg corp și pe zi);
 ingestie accidentală la copii (50 mg antidepresiv e triciclice la un copil de 10 kg poate fi
letală !!! ).
Dozele letale de antidepresive triciclice sunt peste 10 – 15 mg/kg corp [57].

42 Patogeneza intoxicației cu antidepresive triciclice
Antidepresivele triciclice impun efectele lor terapeutice prin inhibarea reabsorbției
presinaptice a Norepinefrinei și a Serotoninei în sistemul nervos central. Acest efect la nivelul
sistemului nervos central poate provoca convulsii. Antidepresivele trici clice sunt slab bazice, iar
un mediu acid facilitează formarea formei ionizate și potențează acest efect.
În cazurile de toxicitate, antidepresivele triciclice blochează un număr de receptori,
incluzând receptorii periferici α -adrenergici, histaminici, mu scarinici și centrali ai Serotoninei.
Blocarea receptorilor α -adrenergici poate determina hipotensiune arterială. Blocarea receptorilor
muscarinici poate determina semne de toxicitate anticolinergică, cum ar fi tahicardia, febră,
uscăciunea gurii și a piel ii, scăderea zgomotelor intestinale și modificarea stării mentale. Blocarea
receptorilor de h istamină poate determina, de asemenea, o stare mentală modificată.
Antidepresivele triciclice pot provoca toxicitate cardiacă. Blocarea canalelor de sodiu
rapide în celulele miocardice încetinește potențialul de acțiune și asigură un efect de stabilizare a
membranei. Prelungirea caracteristică a QRS observată în supradozajul cu antidepresive triciclice
are loc ca urmare a prelungirii fazei "0" a potențialului de ac țiune miocardic. Acest efect poate
duce la blocarea inimii și la bradicardie. Prelungirea intervalului QT observată în cazurile de
supradozaj cu antidepresive triciclice se datorează blocării canalului de potasiu care poate provoca
torsada vârfurilor. Anti depresivele triciclice pot exercita, de asemenea, un efect toxic de tip chinidic
– like (antiaritmic de clasă I A) asupra miocardului, care poate cauza scăderea contractilității
cardiace și a hipotensiunii arteriale [25, 72] .

Tabloul clinic din intoxicația cu antidepresive triciclice
Suspiciunea clinică de intoxicație cu antidepresive triciclice – inițial sindrom
anticolinergic, apoi hipotensiune arterială, delir, aritmii, blocuri, depresie respiratorie acută și comă
[51].
Anamneza va fi luată de la pacient sau anturaj sau aparținători ; descoperirea ambalajelor
goale de medicament. Istoria co ingerării sau accesul la a lte medicamente, inclusiv a cetaminofenul
și acidul acetil salicilic este importantă.

Tabel Aspecte clinice din intoxicația cu antidepresive tri ciclice [72, 94, 101]
Sindromul anticolinergic
precoce (predomină în
intoxicațiile minore) o facies vultuos, uscăciunea gurii;
o midriază bilaterală slab reactiv ă;
o tahicardie sinusală;

43 o hipertermie;
o glob vezical;
o scăderea motilității digestive;
o encefalopatie anticolinergică (manifestată clinic prin
agitație, vorbire nesigură, sacadată, tremurãturi fine ale
extremităților, delir, halucinații).
Sindromul neurologic
(predomină în intoxicațiile
majore) o agitație inițială, apoi letargie, delir, halucinații;
o mioclon ii;
o convulsii (10 – 25 % din intoxicații) până la s tatus
epilepticus (mai ales la M aprotilină);
o sindrom piramidal (obiectivat clinic prin hipertonie
musculară, reflexe osteotendinoase exagerate, semnul
Babinski pozitiv);
o comă (de obicei cu păstrarea răspun sului la durere) timp de
24 – 36 ore, apoi agitație psiho – motorie, tresăriri
musculare, halucinații vizuale sau auditive (sindromul
anticolinergic central).
Sindromul
cardiovascular (la doze
peste 1 g de antidepresive
triciclice, sunt toxice
miocardice directe) o intoxicație medie cu antidepresive triciclice precipită
apariția unui sindrom hiperkinetic , cu tahicardie,
hipertensiune arterială
o intoxicație masivă cu antidepresive triciclice duce la
deprimarea contractilității miocardice, vasodilatație
arteria lă care conduce la apariția unei hipotensiuni
arteriale care duce la colaps cardiovascular sau stare de
șoc;
o aritmii severe : bradicardie sau blocuri;
o decesul pacienților este datorat recurenței tulburărilor de
ritm și de conducere cu apariția torsadei vâr furilor .
Tulburări respiratorii o depresie respiratorie moderată ;
o aspirație traheo – bronșică.
Tulburări acido – bazice o inițial acidoză respiratorie, fiind urmată mai apoi de
acidoză metabolică.

44
!!! În caz de asociere cu somniferele și / sau tranchilizantele apare o comă profundă, fără
manifestări convulsive și piramidale, dar cu risc de prăbușire respiratorie și tulburări cardiace
grave [57].

Investigații de laborator pentru intoxicația cu antidepresive triciclice
1) Evidențierea calitativă urinară sau serică a antidepresivelor triciclice
o în special atunci când datele anamnestice lipsesc sau pentru diferențierea de alte intoxicații,
clinic asemăn ătoare (a cetaminofen, salicilați);
o dozarea cantitativă este puțin utilă, pentru că nivelul seric a l antidepresivelor triciclice nu
se corelează cu gravitatea clinică și mai ales cu evoluția și prognosticul intoxicației [44].
2) Electrocardiograma – este cea mai importantă investigație cu valoare diagnostică și prognostică
(tulburările electrice preced tulburările hemodinamice):
o tahicardie sinusală > 120/min (sau bradiaritmie cu complexe largi ce precede asistola !!);
o tulburări de repolarizare (constant prezente): alungirea QT, inversarea T, subdenivelări ST
ce pot mima infarct miocardic sau sindrom Brugada;
o blocuri atrio -ventriculare;
o tulburări de conducere intraventricularã: QRS > 0,12 +/ – aspect de bloc de ramură (situațiile
cele mai frecvente);
o tulburări de ritm ventriculare: torsada vârfurilor.
Aspectele electrocardiografice s -au dovedit a fi pre dictive pentru evoluția clinică și
ghidează abordarea terapeutică a intoxicației cu antidepresive triciclice [44]:
a) Durata QRS de 100 ms este referențial din punct de vedere evolutiv și terapeutic
pentru intoxicațiile cu antidepresive triciclice:
o QRS < 1 00 ms are semnificația unui risc redus de tulburări disritmice
miocardice;
o QRS > 100 ms are semnificația unui risc moderat de tulburări disritmice
miocardice;
o QRS > 160 ms are semnificația unui risc crescut de tulburări disritmice
miocardice.
b) Amplitudin ea undei R peste 3 mm în aVR este unul din semnele cele mai precoce
de posibile tulburări de conducere în intoxicațiile cu antidepresive triciclice.

45 c) Raportul R/S > 0,7 în aVR este întâlnit frecvent la pacienții cu convulsii și aritmii.
d) Axa QRS deviat ă la dreapta este frecvent întâlnită in intoxicațiile cu antidepresive
triciclice.
3) Teste biochimice de evaluare a afectării multisistemice , cu importanță în conducerea
tratamentului și diferențierea toxicității antidepresivelor triciclice de alte tulburări metabolice:
glicemie, uree,
hemoleucogramă, clearance de creatinină, teste hepatice.
4) Radiografie toracică : dacă depresia respiratorie este marcată sau pacientul este comatos, pentru
a evalua o eventuală aspirație traheo – bronșică.
5) Determin area gazelor sangvine și pulsoximetrie în caz de depresie respiratorie majoră sau comă,
pentru cuantificarea hipoxiei, acidozei metabolice, monitorizare și pentru conducerea
tratamentului.

Diagnosticul diferențial al intoxicației cu antidepresive triciclice
o intoxicații cu semne similare clinice (cu anorexigene, inhibitori ai monoamoxidazei, l itiu)
și electrocardiagrafice (Digoxin , β-blocante, Chinidină, blocante de canale de calciu);
o delirium tremens;
o sindrom neuroleptic malign;
o blocuri cardiace de altă etiologie;
o hipoglicemie;
o accident vascular cerebral;
o comă de altă etiologie toxică (antihistaminice, anticolinergice, Carbamazepină, inhibitori
ai monoamoxidazei, Izoniazidă) sau metabolică [25, 72] .

Complicații ale intoxicației cu antidepresive tri ciclice
o tulburări neurologice majore, sechelare;
o aritmii severe cu potențial letal;
o deces de obicei din cauze cardiovasculare [44].

Evoluția intoxicației cu antidepresive triciclice
Tabloul clinic debutează la aproximativ 4 ore de la ingestia antidepresiv elor triciclice . În
general, alungirea QRS se menține 12 – 18 h, dar poate ajunge și până la 3 zile! !! Riscul
cardiovascular major rămâne prezent și după ieșirea din comă [95]. Agenții de primă generație

46 (Amitriptilină, Imipramină sau Desipramină) sunt mai frecvent asociați cu intoxicații letale. În
general, antidepresivele triciclice de a doua generație (Lofepramina) sunt mai sigure în utilizare,
efectele toxice potențial letale apărând la doze mai mari. Excepții: Maprotilina are acțiune
cardiotoxică marca tă, iar Amoxapina (antidepresiv triciclic de generația a doua) induce insuficiență
renală acută și convulsii epileptiforme.
Mortal itatea este foarte ridicată (70 %) în cazul intoxicațiilor voluntare care nu beneficiază
de asistență toxicologică de urgență [94]. Mortalitatea generală la pacienț ii spitalizați este redusă
(2 – 3 %). Monitorizarea electrică continuă este obligatorie la toți pacienții cu QRS peste 100 ms,
la cei cu tentativă de suicid, sau când epurarea digestivă nu a fost efectuată.

Tratamentul în intoxicația cu antidepresive triciclice
Intoxicația cu antidepresive triciclice nu beneficiază de un tratament specific ( antidot ) [94],
incluzând susținerea funcțiilor organismului și favorizarea eliminării toxicului:
a) În faza de prespital [44, 51, 72] :
 transport cât mai rapid la spital datorită riscului vital important al intoxicației cu
antidepresive triciclice;
 determinare rapidă a glicemiei;
 acces venos periferic și perfuzie cu ser fiziologic;
 perfuzie intravenoasă cu bicarbonat de sod iu în caz de aritmii;
 monitorizare electrocardiogramei cu măsurarea duratei QRS și monitorizarea tensiunii
arteriale.
 oxigenoterapie pe mască;
 intubație oro -traheal ă și hiperventilație mecanică (p aCO 2 țintă este 30 mm Hg) dacă
pacientul prezintă: stare pre comatoasă, comatoasă, sau alterarea marcată a statusului
mental; benzodiazepinele sunt de preferat pentru inducție (barbituricele potențează
hipotensiunea arteriale);
 termometrizare;
 Diazepam 5 – 10 mg i.v. în caz de convulsii;
 Cărbune activat 1g/kg corp ( dacă este posibil).
b) În faza de spital (Clinica de Toxicologie sau Secția de Terapie – Intensivă) [25, 51 ]:
 se continuă sau se inițiază măsurile suportive și de monitorizare din pre spital;
 reluarea anamnezei și a examinării clinice de detaliu;

47  nu există medicație antidot;
 măsuri de decontaminare și eliminare a toxicului: spălătura gastrică – optim în primele 2
ore post -ingestie, dar este necesar a fi efectuată în primele 12 ore post -ingestie; cărbune
activat – metoda de preferat: în primele 4h ore după in gestie, sau pacient simptomatic cu o
doză: 1 g/kg corp (aproximativ 50 – 75 g) (50 g cărbune activat reduce absorbția a 75 mg
Amitriptilină cu 99 % când este administrat la 5 mininute de la ingestie); emetizante – cu
precauții (risc de convulsii !!): cu si rop de Ipecca; diurezã osmotică: cu Manitol 20% (+
Furosemid 1 – 2 fiole în caz de oligurie); purgative (sunt contraindicate în insuficiența
renală): sulfat de sodiu; sulfat de magneziu, sorbitol; hemodializa sau hemoperfuzia nu sunt
eficiente și nu sunt i ndicate datorită cantității reduse de antidepresive triciclice libere în ser;
 trofice cerebrale: vitamina B 1 și B6, 3 – 6 fiole pe zi.
 consult psihiatric, obligator în caz de tentativă de suicid.

48 CAPITOLUL 5
DATE ACTUALE PRIVIND PARTICULARITĂȚILE
MEDICAȚIEI ANTIDEPRESIVE

5.1 Schimbarea antidepresivelor în tratamentul tulburărilor depresive: când, cum și
la ce să trecem?

Depresia majoră continuă să reprezinte o problemă de sănătate publică semnificativă , chiar
dacă acum există mai multe medicamente potențiale de primă linie pentru tratamentul său ca
niciodată [62]. Din păcate, însă, aceste tratamente de primă linie sunt adesea ineficiente în ciuda
prescrierii tratamentului optim și a asigurării aderenței. Această lipsă de eficiență se datorează
faptului că unii pacienți nu răspund la un agent anume. Când se întâmplă acest lucru (după
asigurarea faptului că doza a fost adecvată și pacientul a fost aderent), trei opțiuni sunt sugerat:
escaladarea dozei, mărirea cu un alt age nt sau antidepresiv de comutare [6, 23, 50, 64] .
Comutarea antidepresivelor este de asemenea, necesară din cauza efectelor secundare
intolerabile sau când există interacțiuni semnificative între un antidepresiv și un alt tratament din
medicația cronică a pacientului.
Comutarea antidepresivelor din cauza efectelor secundare intole rabile, o strategie practică,
mai ales după reducerea inițială a dozei de ajutor este standard. Aici este indicat trecerea la un
antidepresiv alternativ cu un profil de tolerabilitate mai favorabil. Trecerea de la un antidepresiv
de primă linie este, de as emenea, indicată atunci când există interacțiuni semnificative cu medicația
cronică a pacienților. În astfel de cazuri, este de obicei necesar să treceți la un antidepresiv cu o
cale farmacocinetică diferită.
În timp ce schimbarea antidepresivelor pentru l ipsa de eficacitate este frecventă, justificat
clinic și aparent evident, există cercetări limitate, dovezi care să ghideze medicii psihiatri /
farmacologi atunci când un proces cu un antidepresiv de primă linie nu mai merită urmărit și, în
special, la ce agenți (agenți) trebuie să acționeze, după cum a demonstrat o recentă meta -analiză
[15].
Pentru a rezolva aceste probleme, care au apărut inițial atunci când RANZCP ( The Royal
Australian and New Zealand College of Psychiatrists ) a elaborat Ghidul practicil or clinice pentru
tulburări de dispoziție .
Obiectivul tratamentului antidepresiv este de a realiza complet remisiunea simptomelor
depresive, astfel încât să se realizeze recuperarea [64]. Când există un răspuns inadecvat inițial la

49 un antidepresiv, o serie de opțiuni pot fi luate în considerare și sunt recomandate în linii directoare,
de exemplu escaladarea dozei, mărirea cu un alt agent (cum ar fi un antipsihotic de a doua generație
sau antidepresive de comutare. Comutarea este coroborată de dovezi din asi stența primară, unde,
într-un studiu, 9,3% din Marea Britanie pacienții de îngrijire inițiați pe un antidepresiv au fost
schimbați pe alte medicamente [36].
În timp ce comutarea antidepresivelor pentru un răspuns inadecvat este recomandat pe scară
largă, ceea ce definește un răspuns inadecvat în clinică practică și după ce dura ta tratamentului
rămâne neclarar [63]. În studiile clinice, non -răspunsul este definit ca ≤25%, scăderea severității
simptomelor în comparație cu valoarea de bază, un răspuns parțial ca scăderea de 26 -49% a
severității simptomelor și un răspuns ca ≥ 50% reducere a scorurilor la scala de evaluare a depresiei .

Fig. Traiectorii de îmbunătățire după inițierea antidepresivului, cu răspuns complet (> 50%
îmbunătățire), răspuns parțial (<5 0% îmbunătățire) și non -răspuns [64].

În studiile clinice, scala de evaluare este utilizată pentru a măsura îmbunătățirea, cu toate
acestea, nu sunt utilizate în mod obișnuit în practica clinică, ci în utilizarea se încurajează o scară
de severitate a dep resiei auto -raportată, cum ar fi PHQ -9 [103] . Poate cel mai bun mod de a evalua
răspunsul din punct de vedere clinic este să întrebi direct pacientul „ Cât credeți v -ați îmbunătățit
ca procent de când ați început să luați medicația? ” sau cereți -le să e valueze severitatea depresiei
de la 0 (deprimat) , care sunt majoritatea la 10 (deloc deprimat ). O astfel de evaluare are nevoie să
fie însoțit de o revizuire a modificărilor simptomelor de la momentul inițial și ideal coroborat de
un partener sau membru al familiei.
Din punct de vedere clinic, însă, modificările simptomelor pot fi dificil de evaluat – din mai
multe motive, dar mai ales pentru că antidepresivele iau adesea cu ceva timp înainte ca efectul lor

50 terapeutic să devină evident. Această întârziere ca răspuns poate îngreuna determinarea dacă
pacientul este urmând să răspundă la tratament . Înțelepciunea clinică sugerează că
antidepresivele durează cel puțin 2 săptămâni, la o doză adecvată (niveluri plasmatice), pentru a
începe să aibă un efect antidep resiv [54]. Dar, în practică, respondenții deseori vor începe să arate
o oarecare reducere a gravității depresiei lor înainte de aceasta – presupunând că reacțiile adverse
problematice nu apar la începutul cursului de tratament. O considerație clinică impo rtantă este
aceea de permite timp suficient pentru a obține un răspuns, dar dacă pacientul nu răspunde – în
ciuda unei perioade de constatare optimă a dozei – atunci comutarea antidepresivelor este indicată.
În literatură există puține lucruri care să ghideze alegerea tratamentului pentru pacienți
cu un răspuns parțial la antidepresivul lor inițial. În aceste cazuri, este probabil prudent să
persistăm cu tratamentul timp de șase săptămâni la doză completă a me dicamentului înainte de
comutare, pentru a permite antidepresivul inițial suficientă oportunitate de a lucre [54] .

→ Dacă ne -am hotărât să comutăm, întrebarea este “la ce comutăm”?
Odată ce a fost luată decizia de a schimba antidepresivele, cheia stă în ce medicamente să
se schimbe? În linii mari, opțiunile trebuie să comute în cadrul clasei (de exemplu, SSRI – SSRI)
sau să comute în afara clasei (de exemplu, SSRI – SNRI) [12].
De regulă, comutarea în cadrul clasei este adecvată dacă încetarea agentului inițial a fost
luată în considerare din cauza efectelor secundare, cu excepția cazului în care efectul secundar
particular se referă la întreaga clasă de antidepresive (cum ar fi disf uncția sexuală în cazul SSRI),
caz în care trecerea la o altă clasă (nu este probabil să fie una asociate cu aceleași reacții adverse)
ar fi adecvate. În orice caz, dovezi de cercetare nu sunt concludente cu privire la schimbarea în
cadrul clasei sau în af ara clasei este mai eficient.
De exemplu, în studiu l STAR -D, nu a existat nicio diferență semnificativă dacă pacienții
au fost trecute de la Citalopram la Bupropion (rata de remisie de 23,1%), Sertralină (rata de remisie
de 17,6%) sau Venlafax ină (rata de remisie de 24,8%) . Un rezultat similar a fost găsit într -un studiu
de tratament depresie rezistentă cu mică diferență între strategii ca răspuns rata (la nivel de clasă,
39,9% și în cadrul clasei, 47,5%) sau rata de remisie (la nivelul clasei 13,5% și în cadrul clasei
18,6%) [96].
În sc himb, o meta -analiza (agregând patru studii clinice) a găsit un avantaj semnificativ
statistic în trecerea la clasă pentru pacienții cu depresie rezistentă la ISRS cu o diferență de 4,5% a
ratelor de remisie comparativ cu trecerea în clasă în comparație cu trecerea în cadrul clasei [80].

51 Tabel Caracteristicile antidep resivului ideal [3]
o eficacitate în toate tipurile clinice de tulburare depresivă;
o obținerea remisiunii în episodul acut;
o siguranță la toate grupele de vârstă;
o instalare rapidă a efectului;
o raport cost/eficiență optim;
o doză unică zilnică (monodoză);
o efecte adverse minime;
o bună toleranță în afecțiuni organice și somatice;
o lipsa de interacțiuni medicamentoase;
o siguranță vitală la over -dose.

→ Dacă ne -am hotărât să comutăm, altă întrebare este “cum să comutăm”?
Există două strategi i pentru schimbarea antidepresivelor care pot fi utilizat. Titrare
secvențială în care doza de antidepresivul inițial este scăzut și încetat și apoi noul antidepresiv
început cu doza sa crescut lent până la terapia completă doza. Intervalul dintre încetare a primului
antidepresiv și pornirea cel nou depinde de timpul de înjumătățire al antidepresivului inițial.
Pacienții trebuie avertizați că pot prezenta unele simptome de sevraj după ce antidepresivul
inițial a încetat și ar trebui, prin urmare, să fie mon itorizat îndeaproape în această perioadă. În cazul
IMAO este esențială o perioadă liberă, fără încrucișare pentru a minimiza riscul dezvoltării
sindromului serononinergic.
Opțiunea de comutare preferată , totuși, în urma unei non -răspuns sau răspuns parțial,
este să încrucișezi antidepresivele . Cu asta strategie, doza de antidepresiv inițial este redusă în timp
ce noua antidepresivul este inițiat la o doză mică, cu doza crescută lent la doza terapeutică [12].

5.2 Depresia și antidepresivele ca factori de risc potențiali în demență

Depresia devine tot mai frecventă. Numarul persoanelor diagnosticat cu depresie a crescut
cu 18,4% din 2005 până în 2018, condiția afectând 4 % din populația globală în prezent [30]. O
meta -analiză de rețea a arătat că toate tipurile de antidepresive, cum ar fi inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori de recaptare a serotoninei norepinefrinei (SNRI),
antidepresivele atipice și antidepresivele tri ciclice (TCA) sunt eficiente pentru tratarea depresiei în
faza acută și pacienții continuă luarea unui tratament antidepresiv pe termen lung pentru prevenirea

52 recidivei [22, 42] . Un studiu de cohortă retrospectivă a arătat că durata medie a utilizarea
antidepresive la pacienții cu depresie a fost mai mare decât 6 ani [4].
S-a constatat că utilizarea pe ter men lung a antidepresivelor beneficiază nu numai de
prevenirea recidivei simptomelor depresive, ci de asemenea, reducerea riscului de demență. Unele
studi i au propus acest lucru antidepresivele pot reduce procesul de contracție structurală hipocamp
și cortexul prefrontal, ceea ce duce la modificări în metabolismul cerebral regional; aceste
mecanisme pot spori funcția cognitivă a pacienților cu depresie. Pe de altă parte, unele studii
longitudinale au arătat concluzii contradictorii și au indicat că utilizarea antidepresivelor a cr escut
de fapt riscul de demență [16, 46] . O posibilă explicație pentru un astfel de conflict este aceea că
pacienții cu depresie a avut un risc mai mare de demență, chiar dacă nu a fost inițiat un tratament
antidepresiv. Prin urmare, riscul de demență nu poate fi dovedit prin compararea rezultatelor la
utilizatorii antidepresivi și cele din populația generală în studiile observaționa le [14, 84] .
În plus, depresia cu debut tardiv este sugerată a fi un prodromal simptom al demenței, mai
degrabă decât o manifestare completă a majorității depresie. Depresia tardivă este de obicei definită
ca debutul primul episod depresiv după vârsta de 6 5 de ani [85, 99] . În plus, clasele de antidepresive
pot fi diferite în ceea ce privește riscul de demență. Un studiu longitudinal a sugerat că SSRI -urile
și inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO) au fost asociați cu un risc crescut de demență, în timp ce
TCA -urile au dus la reducerea riscului de demență [53, 56] .
Concluziile unei metaanalize de 18 studii a demonstrat că depresia este asociată cu un risc
crescut de demență, iar utilizarea antidepresivelor nu este dovedită a fi un factor de protecție pentru
demență și afectarea cognitivă ușoară [19, 53, 90] . De asemenea, s -a comparat riscul de demență
între pacienții cu depresie care nu au utilizat antidepresive și populația generală, iar rezultatul a
fost că pacienții cu depresie cu s au fără a utiliza antidepre sive au prezentat un risc mai mare de
demență comparativ cu populația generală.
Tratarea bolii Alzheimer este o provocare majoră în acest moment, neexistând noi
medicamente disponibile pentru a vindeca această tulburare neurodegenerativă devastatoare [21].
În acest sens, reapariția medicamentelor, care are ca scop să determine consumul terapeutic pentru
medicamentele aprobate deja de agențiile de reglementare, este o abordare pragmatică pentru a
descoperi noi strategii de tratament. Inhibitorii selectivi a i recaptării serotoninei (ISRS) sunt o clasă
cunoscută de medicamente aprobate de FDA (Food and Drug Administration) utilizate în
tratamentul depresiei. S -a investigat capacitatea SSRIs (fluoxetinei, paroxetinei, sertralinei și
escitalopramului) asupra agr egării Aβ42 și a fibrilogenezei. În mod remarcabil, experimentele
cinetice de agregare efectuate demonstrează activitatea de agregare anti -Ap42 a SSRI (fluoxetină,

53 paroxetină și sertralină) la toate concentrațiile testate (1, 10, 50 și 100 μM). Atât fluoxe tina, cât și
paroxetina au fost identificate drept cele mai promițătoare ISRS, care arată 74,8 și 76% inhibare a
agregării Aβ42 la 100 μM. Experimentele de microscopie electronică de transmisie și studiul punct –
blot demonstrează, de asemenea, capacitatea f luoxetinei și a paroxetinei de a preveni agregarea
Aβ42 și a fibrilogenezei, furnizând dovezi suplimentare. Cercetarea interacțiunilor de legare a
fluoxetinei și a paroxetinei în oligomerul Aβ42 și modelele de fibrilă derivate din structura RMN
cu stare so lidă sugerează că aceste SSRI interacționează într -o regiune apropiată de terminalul N
(Lys16 -Glu22) în forma de cruce -β în formă de S -se asamblează și se reduce fibrilogenoza Aβ42.
Pe baza acestui studiu, este propus un model farmacofor care arată că cer ințele structurale minime
pentru a proiecta inhibitori de agregare Aβ42 noi includ prezența unui grup ionizabil, a unei grupe
hidrofobe, a două inele aromatice și a două grupuri de donatori de legături de hidrogen. Aceste
studii demonstrează că ISRS -urile au potențialul de a preveni agregarea Ap442 prin legare directă
și ar putea fi benefic pentru pacienții cu boala Alzheimer pe SSRI -uri [79].
Sunt necesare alte cercetări ale unor studii de observație și randomizate prospective la scară
largă, care să le pe rmită clinicienilor să facă decizii informate bazate pe raportul beneficiu – risc
între recidiva depresiei și demența atunci când se prescriu antidepresive.

5.3 Legătura între depresie, antidepresive și bolile cardiovasculare

Depresia reprezintă o enti tate patologică importantă, care se asociază frecvent și
detrimențial cu bolile cardiovasculare [35]. În ultimii ani, cercetări extinse au fundamentat științific
această legătură. Astăzi, este clar că asocierea depresie – boală cardiovasculară este cu mult mai
periculoasă decât dacă am avea de -a face cu fiecare boală separat. Astfel, studiile au indicat că
persoanele sănătoase cu depresie au un risc mai mare de a dezvolta boli cardiovasculare.
Indivizii cu afecțiuni coronariene au un risc de deces (de toate cauzele) cu 67% mai mare,
pe când cei sănătoși, dar cu depresie, îl au cu 50% mai mare decât indivizii care nu suferă de una
dintre afecțiunile luate în considerare. Însă, cei care au și boală cardiacă și depresie prezintă un risc
de 5 ori mai mare de a d eceda (indiferent de cauza) decât semenii sănătoși. Într -un studiu recent,
după corectarea pentru factori de risc asociați, combinația depresie – boală de inimă a ridicat de 3
ori riscul de moarte (indiferent de cauza) și a înmulțit de 4 ori riscul de dece s prin infarct sau
accident vascular cerebral. De asemenea, un studiu prestigios arată că după un infarct prezența
depresiei a crescut mortalitatea la 17% în următoarele 6 luni (față de 3% la pacienții fără depresie)
[29, 41] .

54 Încă de la începutul ultimei decade a secolului al -XX-lea, s -au raportat procente mari ale
incidenței depresiei la bolnavii spitalizați cu boli coronariene (între 17 și 27%) [88]. Explicațiile
oferite pentru coexistența celor două entitați patologice pot fi numeroase, dar până în prez ent
înțelegerea lor ridică mari semne de întrebare. Au fost propuse anomaliile plachetare, modificările
comportamentale, vulnerabilitățile genice comune.
Nu se știe precis dacă primum movens în acest „duo” este depresia sau boala
cardiovasculară, însă pri ntre cele mai plauzibile motive de coexistență se numară cele care urmează
[8, 59] :
o Stresul necontrolat poate duce la depresie, dar și la creșterea tensiunii arteriale, aritmii și
depresie imună. Sindromul coronarian acut este el însuși stresant, atât fizi ologic, cât și
psihologic. Se observă frecvent apariția depresiei după infarctul miocardic acut, probabil
tocmai din cauza stresului;
o Pacienții cu depresie au uneori o reactivitate ridicată plachetară și o c reștere a markerilor
de inflamaț ie (proteina C re activă), ambele fiind factori de risc pentru boala
cardiovasculară;
o În recuperarea post -intervențională, la pacienții care au suferit chirurgie cardiacă, depresia
poate determina intensificarea durerii, asteniei sau poate duce la izolare socială;
o Gradul de spitalizare și mortalitatea pacienților cu depresie și insuficienta cardiacă sunt
ridicate;
o Implicarea factorilor genetici este din ce în ce mai plauzibilă, ei crescând atat riscul de
depresie, cât și recurența evenimentelor cardiace post -infarct;
o Pacienț ii care suferă de boala cardiacă și depresie își percep starea de sănătate (măsurată
prin studii de calitate a vieții) ca fiind mai alterată decât în realitate. Mai mult, pacienții cu
depresie au o aderență mult mai mică la tratamentul de recuperare și cel medicamentos;
o Depresia este asociată cu multiple aspecte negative ale stilului de viață: fumat, sedentarism,
dieta necorespunzătoare, alcoolism, lipsă de implicare socială, toate interferând cu
tratamentul specific al bolilor cardiovasculare.
Din acest am algam de eventuale elemente implicate se pare ca rămân de bază factorii
comportamentali și cei biologici, care se referă la stimularea inflamației și coagulării sau la
alterarea răspunsurilor celulare și/sau metabolismului grăsimilor.
Agravarea marcată a p rognosticului bolnavilor care au și boala cardiovasculară și depresie
a determinat American Heart Association (AHA) să recomande screening -ul tuturor pacienților

55 cardiaci pentru depresie, folosindu -se chestionare simple de tipul PHQ -2 (Patient Health
Quest ionnaire) [89].
→ Studii clinice privind interdependența depresiei și a bolilor cardiovasculare
La ora actuală există relativ puține studii randomizate controlate care sa evalueze eficiența
tratamentului pentru depresie la pacienții cu boli cardiace. Însă studii mai noi ne ajuta să înțelegem
care sunt filierele biologice care se schimba atât în depresie, cât și în afecțiuni cardiovasculare.
Prima este în mod cert stresul. Mai mult, variabilitatea ratei cardiace (HRV), o măsură
recunoscută a fluctuaț iilor ac tivității autonome, este un predictor independent pentru deces [32].
Studiile arată că rata crește cu 50% între săptămânile 3 – 12 post -infarct. Dacă ar fi vorba de un
pacient cu depresie, ameliorarea HRV s -ar putea deci obține după administrarea de antide presive,
prin îmbunătățirea stării de spirit a pacientului prin psihoterapie sau, pur și simplu, ca rezultat al
refacerii fiziologice a mușchiului cardiac.
Până în prezent, există un numar limitat de studii cu privire la siguranța sau beneficiile
administr ării de antidepresive la bolnavii cardiac [78] . Cel mai mare studiu a fost „Sertraline
Antidepressant Heart Attack Trial” (SADHART), urmărind siguranța și eficacitatea administrării
de hidroclorid de sertralina. Nu au apărut efecte adverse cardiace, medica ția dovedindu -se eficientă
în depresia post -infarct. S -a constatat o reducere a recurențelor cardiace și a mortalității. Analiza
pe subgrupuri de pacienți a arătat o diferență netă față de placebo, atât la pacienții cu depresie
recurentă, cât și la cei cu depresie severă.
Un studiu randomizat similar, „The Canadian Cardiac Randomized Evaluation of
Antidepressant and Psychotherapy Efficacy” (CREATE), a fost primul care a evaluat eficacitatea
pe termen scurt și toleranța a două tratamente antidepresive la pac ienții cu boli cardiovasculare: un
medicament antidepresiv de prima linie, citalopramul (un inhibitor de repreluare a serotoninei) și
psihoterapia interpersonală, o forma de psihoterapie aplicată pe termen scurt, care se concentrează
pe contextul social al depresiei [58]. Studiul a documentat eficiența citalopramului asociat cu
managementul săptămânal al depresiei majore la pacienții cu boala coronariană. Psihoterapia nu a
adus avantaje, cel putin în forma analizată aici. Ca și în studiul SADARTH, CREATE a indicat că
antidepresivele sunt mai eficiente în episoadele recurente de depresie majora în raport cu
eventualele prime episoade de depresie [22].
→ Implicațiile clinice ale depresiei asupra pacientului cardiovascular
Întrebarea firească este care sunt imp licațiile clinice? Desigur că depresia este o stare
nedorită, care trebuie tratată agresiv ori de câte ori acest lucru este posibil. În plus, continuă să se

56 acumuleze date care sprijină ideea conform căreia mortalitatea post -infarct crește de trei ori în
conditii de depresie.
Depresia majoră scade semnificativ refacerea variabilității ratei cardiace în urma unui
infarct de miocard acut. Devine tot mai evident că depresia se conectează și cu modificări biologice
care implică creșterea ratei cardiace, răspuns ul inflamator, nivelul de norepinefrina plasmatică,
reactivitatea plachetara, absența refacerii ratei variabilității cardiace post -infarct. Toate aceste
elemente au consecințe care pun în pericol însăși supraviețuirea pacienților [22].
Mai mult, așa cum am amintit anterior, depresia scade complianța cu sfatul medical și cu
obiceiurile de viață sănătoase. Ținându -se cont de rezultatele diferitelor studii, administrarea de
citalopram sau sertralin, în asociere cu managementul general al depresiei, trebuie con siderate
primul pas în tratamentul pacienților cu boli cardiovasculare și depresie.
Aceasta deși este încă nevoie de studii care să evalueze eficiența intervențiilor asupra
impa ctului cardiac al depresiilor.
Din punctul de vedere al medicului curant, paci entul care a suferit un infarct și care prezintă
depresie trebuie tratat agresiv și supravegheat atent, mai ales dacă a mai avut episoade depresive
în trecut, deoarece are un risc ridicat cardiac și o mai mică probabilitate de a evolua pozitiv în mod
spont an. În concluzie, este indicată o atenție sporită în fața unui pacient cardiovascular care suferă
de depresie.

5.4 Anti depresivele și riscul de suicid
În iunie 2003, Departamentul de Sănătate al Regatului Unit (Marea Britanie) și
Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Droguri (FDA) au avertizat public despre îngrijirea
cu utilizarea paroxetinei la copiii sub 18 ani. Șase luni mai târziu, Agenția Britanică de
Reglementare a Medicamentelor și Produselor de Sănătate (MHRS) a sugerat oprirea utiliză rii de
antidepresive la cei sub vârsta de 18 ani, cu excepția fluoxetinei. Această sugestie s -a bazat, în
parte, pe trei studii, două dintre ele nepublicate, pe creșterea comportamentului suicid la copii și
adolescenți [70]. Aceste studii au comparat preva lența ideii suicidale de novo la pacienții tratați cu
paroxetină versus placebo, găsind o incidență de 3,7% (14 la 378 pacienți) în grupul tratat cu
paroxetină și 2,5% (7 din 285 pacienți) la grupul tratat cu placebo, fără diferențe semnificative
statistic (p = 0,5) [49].

57 În paralel, în Statele Unite ale Americii, într -o revizuire extinsă care a cuprins 24 de studii,
cu un total de 4.100 de pacienți (14 studii în depresie, restul în condiții anxioase și în deficit de
atenție hiperactivă) s -a constatat că pe rsoanele medicate cu antidepresive au avut de 1,8 ori mai
multe evenimente sinucigașe comparativ cu placebo (3,8 față de 2,1%) [13, 18] . Ulterior, în martie
2004, FDA a sugerat restricționarea și monitorizarea utilizării antidepresive la pacienții adulți,
având în vedere posibilitatea agravării simptomelor depresive și a ideii suicidare, extinderea
supravegherii la fluoxetină, sertralină, paroxetină, fluvoxamină, citalopram, escitalopram,
bupropion, venlafaxină, nefazodonă și mirtazapină. În luna octombrie a aceluiași an și după ce a
evaluat 26 de studii, FDA a extins atenția la utilizarea tuturor antidepresivelor (actuale și viitoare),
la copiii sub 18 ani. Cu toate acestea, niciunul dintre cele 26 de studii, așa cum s -a întâmplat în
rapoartele anterioare, nu a evidențiat niciun caz de sinucidere consumată și multe dintre ele nu au
fost dezvăluite comunității științifice, rigoarea lor metodologică și statistică fiind necunoscută [82].
În sfârșit, în februarie 2005, avertizarea inițială a fost modificată și l imitată de FDA,
specificând că utilizarea inhibitorilor selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) ar provoca o
creștere a ideii și comportamentului suicidului, dar nu sinuciderea în sine. În luna iunie a aceluiași
an, același corp american a avertizat di n nou despre posibilitatea ca antidepresivele SSRI să crească
suicidul la adulți [38].
În ciuda punctului de vedere al FDA, există dovezi puternice că utilizarea de antidepresive
a fost asociată cu riscul de suicid redus. De la începutul terapiei în psihia trie, a existat o scădere
progresivă și semnificativă a ratelor de suicid în rândul pacienților cu depresie. Astfel, în „era pre –
terapeutică” (1900 -1939) aceste rate au fost de 6,3 cazuri la 1.000 de pacienți; în „era terapiei
electroconvulsive” (1940 -1959 ) au fost reduse la 5,7 la 1000 de pacienți și în „era antidepresivelor”
(1960 -1992) la 3,3 la 1.000 de pacienți. În mod similar, din 1985 până în 1999, rata sinuciderii în
Statele Unite ale Americii a scăzut de la 12,4 la 100.000 de locuitori la 10,7 la 1 00.000 (reducerea
cu 13,5%), în timp ce prescrierea de ant idepresive (în principal SSRI) , a crescut de patru ori.
Declinul a fost mai accentuat la femei, coincidând cu faptul că au primit de două ori mai multe
antidepresive decât bărbații. Pe de altă parte , la adolescenți, dubla creștere a utilizării de
antidepresive a fost asociată cu o scădere cu 0,23 de sinucideri la 100.000 de adolescenți pe an
[76].
Diverse studii indică faptul că doar un număr mic de sinucideri erau în tratament la
momentul morții lor [92]. Potrivit lui Grey și colab. (2002), doar 1% dintre sinucigașii tineri au
fost supuși tratamentului în sistemul de sănătate publică și doar 3% au putut detecta psihotrope
plasmatice în timpul autopsiei [37]. Alte studii toxicologice dezvăluie că un p rocent foarte redus

58 de pacienți care primesc antidepresive au avut valori plasmatice detectabile după moartea lor, ceea
ce duce la concluzia că sinuciderea a avut loc la cei care nu au respectat indicațiile sau la cei care
au întrerupt tratamentul. De fapt , doar 8% până la 20% ar avea un test de sânge pozitiv pentru
antidepresive la momentul morții lor. Cu alte cuvinte, majoritatea pacienților care se sinucid nu și –
ar fi luat medicația, cel puțin cu o zi sau cu câteva zile înainte de sinucidere [40, 43, 45, 68].
Deoarece tulburările depresive sunt prezente în 50% până la 90% din cazurile de sinucidere,
iar lipsa de aderență la SSRI în populația generală variază între 15% și 20%, o relație bună și
observație din partea medicului curant, părinții și rudele, pr ecum și reținerea mediului ar putea fi
factori protectori ai sinuciderii [2, 18, 67] . În ciuda acestui fapt, lipsa de răspuns pentru un SSRI
este de aproximativ 20% până la 30%, luând în considerare ajustarea dozei sau modificarea
medicației [104] .
Cel mai puternic predictor al unei viitoare tentative de suicid este precedentul unei încercări
anterioare. Peste două treimi dintre cei care au încercat auto -eliminarea vor repeta o astfel de
conduită. Mai mult, fiecare tentativă de sinucidere crește riscul de a apela la metode mai agresive
și mai eficiente. Cei care încearcă să se sinucidă ar avea de 9 ori mai multe șanse să aibă
comportamente auto -vătămătoare, cum ar fi luarea unui supradozaj de droguri și auto -mutilare. Pe
de altă parte, cei care s -au sinucis în cele din urmă ar fi avut de 15 ori mai multe comportamente
auto-vătămătoare în raport cu controalele normale [67].
Akathisia (senzație de neliniște, nerăbdare, neliniște, anxietate, insomnie sau disconfort
general) este puternic asociată cu abandonarea precoce a tratamentului [55]. Akathisia secundară
antidepresivelor, apare adesea în primele 10 -14 zile de tratament, fiind frecvent ignorată sau
confundată cu anxietatea sau agravarea stării inițiale. Ar avea o incidență care variază între 9,8%
și 25%. Inf luența sa asupra suicidului s -ar putea datora faptului că reduce aderența la tratamentul
antidepresiv [39].
Odată cu utilizarea primei generații de antidepresive clasice, triciclice și inhibitori de
monoaminoxidază (IMAO) s -a observat că perioada cu cel ma i mare risc de suicid apare la
începutul tratamentului, când pacientul începe să se simtă mai bine, deoarece efectul activator de
antidepresive apare înainte ca starea de spirit să se îmbunătățească. Pacientul cu idee suicidală sau
determinare, apoi găseșt e energia necesară pentru a -și duce la îndeplinire scopul, energie care îi
lipsea în cel mai profund moment al depresiei. De asemenea, fluctuațiile frecvente ale dispoziției
anterioare unei îmbunătățiri stabile pot determina unii pacienți să cadă în stări tranzitorii ale
depresiei profunde, ceea ce poate fi insuportabil în contrast cu starea de bine experimentată recent.

59 Din acest motiv este necesar să avertizăm pacientul cu privire la aceste fluctuații și să -i asigurăm
că nu înseamnă o eșec al tratamentulu i, idee care poate duce la disperare și sinucidere [47].
Atribuirea unui rol sinucigaș antidepresivelor este contradictorie în rapoartele de literatură.
Pentru a ajunge la o concluzie de această natură, toți factorii biologici, psihologici și sociali care
au impact asupra concreției unui act suicid ar trebui purificați, întrucât este un eveniment
multifactorial, care nu poate fi atribuit unei cauze izolate sau specifice. Studiile pe care se bazează
agențiile de reglementare nord -americane și britanice pentr u a avertiza asupra riscului de a induce
un comportament suicid cu utilizarea de antidepresive, nu au o metodologie riguroasă, iar
rezultatele acestora nu ating semnificație statistică. Cei care lucrează zilnic în sănătate mintală, în
special cei care trat ează pacienții cu tulburări de dispoziție, trebuie să mențină o atitudine critică
față de aceste recomandări, în măsura în care nu se bazează pe dovezi solide. Față de o patologie
de înaltă frecvență și un cost personal și social atât de ridicat, poate fi un risc mai mare să se abțină
de la utilizarea medicamentelor cu eficacitate dovedită, cum ar fi antidepresivele.

60 CONCLUZII

1. Prin farmacovigilență se înțelege totalitatea activităților de detectare, evaluare, validare si
prevenire a reacțiilor adverse la produsele medicamentoase . Reglementarile privind activitatea
în farmacovigilență se bazează pe prevederile Directivei Consiliului Europei 75/319 EEC din
1975 și Organi zația Mondială a Sănătății .
2. Depresia este o suferință psihiatrică m ajoră , caracterizată prin tristețe, singurătate, disperare,
scăderea stimei de sine și autoculpabilizare ; semnele asociate includ inhibiția sau agitația
psihomotorie, scăderea contactelor interpersonale și simptome cum ar fi insomnia și anorexia,
durerea. Riscul de a dezvolta o tulburare depresivă de -a lungul vieții este de 20% , fiind a patra
cauză de dizabilitate, având ca debut frecvent între 20 și 35 ani .
3. Fornixul, girusul cingulat și structurile parahipocampice sunt responsabile de stabilitatea
emoțională/dispozițională . Toate medicamentele antidepresive utile clinic potențează direct
sau indirect acțiunile norepinefrinei, dopaminei și/sau serotoninei la nivelul creierului, dar nu
este cunoscut care dintre aceste sisteme neurochimice este respons abil în cea mai mare măsură
pentru activitatea antidepresivă.
4. Tulburările depresive sunt împărțite pe baza DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, IV Edition) și ICD 10 (International Classification of Diseases, Tenth
Revision).
5. Conf orm DSM IV , cele mai frecvente tulburări depressive sunt: precum tulburarea depresivă
majoră (episodul unic și recurentă), tulburarea distimică, tulburările depresive fără alte
specificație ( tulburarea depresivă minoră, tulburarea depresivă scurtă recurent ă, tulburarea
disforică premenstruală, tulburarea depresivă postpsihotică a schizofreniei) .
6. Principiile de tratament în tulburările depresive includ: tratament farmacologic,
psihoterapie, terapie psihodinamică și măsuri psihoeducative . Fazele tratamentului
împărținându -se într -o: fază acută, fază de continuare ș i fază de menținere . Caracteristicile
antidepresivului ideal sunt: eficacitate în toate tipurile clinice de tulburare depresivă,
siguranță la toate grupele de vârstă, instalare rapidă a efectului, ra port cost/eficiență optim,
doză unică zilnică, efecte adverse minime, lipsa de interacțiuni medicamentoase, siguranță
vitală la over -dose.
7. Evoluția tulburărilor depresive includ: remisiunea (ameliorarea simptomatologiei depresive
care poate fi evaluată pe scala Hamilton <7), recăderea (accentuarea simptomelor depresive cu

61 scor HDS>17 în primele 6 săptămâni după remisiune, dar cel mai frecvent este semnalizată de
remisiunea incompletă) și recurența (un nou episod depresiv reapărut după cel puțin 6 luni de
la remisiune, în timp ce menținerea unei simptomatologii de tip remisiune incompletă pe o
durată de peste 6 luni determină persistență). Tratamentul cu substanțe antidepresive efectuat
pe baz a opțiunii simptomatice și nu etiopatogenice, nerespectând criteriile adecvanței
terapeutice, determină remisiunea completă la numai 25% din cazuri.
8. La ora actuală, medicația antidepresivă cuprinde : antidepresivele clasice triciclice și
heterociclice, anti depresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei și antidepresivele
inhibitoare ale monoaminooxidazei.
9. Principala indicație ale antidepresivelor rămâne depresia majoră , dar fiecare separat mai
prezintă niște indicații suplimentare : enurezisul l a copii pentru antidepresivele triciclice;
bulimia nervoasă și tulburările obsesiv -compulsive pentru SSRI; stările de anxietate puternică
și fobie pentru IMAO.
10. Tulburările cardiace sunt cele mai importante contraindicații pentru administrarea
antidepresive lor, dar sindromul serotoninergic este o condiție potențial letală, în cazul
administrării concomitente a SSRI și IMAO ( necesită intervale de 6 săptămâni înainte de
administrarea celuilalt ).
11. Intoxicația cu antidepresive triciclice este o urgență cardio – toxicologică : sindromul
anticolinergic are o mare valoare de diagnostic, dar prognosticul este determinat de sindromul
cardiovascular. În ciuda utilizării actuale limitate a antidepresivelelor triciclice, curba pentru
spitalizarea și mortalitatea asociată supradozajului cu antidepresive triciclice este în creștere.
12. Intoxicația cu antidepresive triciclice poate apărea în trei moduri: tentativă de suicide,
supradozaj la pacienții adulți și ingestie accidentală la copii. Dozele letale de antidepresive
tricicli ce sunt peste 10 – 15 mg/kg corp. Suspiciunea clinică de intoxicație cu antidepresive
triciclice – inițial sindrom anticolinergic, apoi hipotensiune arterială, delir, aritmii, blocuri,
depresie respiratorie acută și comă.
13. Intoxicația cu antidepresive trici clice nu beneficiază de un tratament antidot.
14. Antidepresivele de primă linie sunt adesea ineficiente în ciuda prescrierii tratamentului optim
și a asigurării aderenței. Această lipsă de eficiență se datorează faptului că unii pacienți nu
răspund la un agent anume. Când se întâmplă acest lucru (după asigurarea faptului că doza a
fost adecvată și pacientul a fost aderent), trei opțiuni sunt sugerat: escaladarea dozei, mărirea
cu un alt agent sau antidepresiv de comutare .

62 15. Din punct de vedere clinic, modificările simptomelor pot fi dificil de evaluat – din mai multe
motive, dar mai ales pentru că antidepresi vele iau adesea cu ceva timp înainte ca efectul lor
terapeutic să devină evident. Această întârziere ca răspuns poate îngreuna determinarea dacă
pacientul este urmând să răspundă la tratament. Înțelepciunea clinică sugerează că
antidepresivele durează cel puțin 2 săptămâni, la o doză adecvată (niveluri plasmatice), pentru
a începe să aibă un efect antidepresiv .
16. Odat ă ce a fost luată decizia de a schimba antidepresivele, cheia stă în ce medic amente să se
schimbe. În linii mari, opțiunile trebuie să comute în cadrul clasei (de exemplu, SSRI – SSRI)
sau să comute în afara clasei (de exemplu, SSRI – SNRI).
17. Numeroase studii au demonstrat că depresia este asociată cu un risc crescut de demență , iar
utilizarea antidepresivelor nu este dovedită a fi un factor de protecție pentru demență și
afectarea cognitivă ușoară.
18. Asocierea depresie – boală cardiovasculară este cu mult mai periculoasă decât dacă am avea
de-a face cu fiecare boală separat. Studiile au indicat că persoanele sănătoase cu depresie au un
risc mai mare de a dezvolta boli cardiovasculare. „ The Canadian Cardiac Randomized
Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy ” a fost primul care a evaluat
eficacitatea pe termen scurt și toleranța a două tratamente antidepresive la pacienții cu boli
cardiovasculare: un medicament antidepresiv de prima linie, Citalopramul și psihoterapia
interpersonală, o forma de psihoterapie aplicată pe termen scurt, care se concentrează pe
contextul social al depresiei. Studiul a documentat eficiența C italopramului a sociat cu
managementul săptămânal al depresiei majore la pacienții cu boala coronariană.
19. Atribuirea unui rol “sinucigaș ” antidepresivelor este contradictorie în rapoartele de literatură.
Pentru a ajunge la o concluzie de această natură, toți factorii biolo gici, psihologici și sociali
care au impact asupra concreției unui act suicid ar trebui purificați, întrucât este un eveniment
multifactorial, care nu poate fi atribuit unei cauze izolate sau specifice. Cei care lucrează zilnic
în sănătate mintală, în spec ial cei care tratează pacienții cu tulburări de dispoziție, trebuie să
mențină o atitudine critică față de aceste recomandări, în măsura în care nu se bazează pe dovezi
solide. Față de o patologie de înaltă frecvență și un cost personal și social atât de r idicat, poate
fi un risc mai mare să se abțină de la utilizarea medicamentelor cu eficacitate dovedită, cum ar
fi antidepresivele.

63 BIBLIOGRAFIE

1. Akhouri A. Mind Maps of Pharmacovigilance Basics. California: Createspace Independent
Publishing Platform, 2015.
2. Apter A. Death without warning?. Arch Gen Psychiatry 1993; 30: 138 -142.
3. Baldwin D. Antidepressants for insomnia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 20(5):
107-113.
4. Bartels C. Impact of SSRI therapy on risk of conversion from mild cog nitive impairment to
Alzheimer’s dementia in individuals with previous depression. Am J Psychiatry 2018; 175:232 –
241.
5. Bauer M. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for
biological treatment of unipolar depressive disorde rs, part 1: update 2013 on the acute and
continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J. Biol. Psychiatry 2013;
14:334 –385.
6. Bauer, M. Pharmacological treatment of unipolar depressive disorders: summary of WFSBP
guidelines. Int. J. Psychia try Clin. Pract. 2017; 21:166 –176.
7. Bellou V. Systematic evaluation of the associations between environmental risk factors and
dementia: an umbrella review of systematic reviews and meta -analyses. Alzheimers Dement
2017; 13:406 -418.
8. Bigger J. Onset of major depression associated with acute coronary syndromes: relationship of
onset, major depressive disorder history, and episode severity to sertraline benefit. Arch Gen
Psychiatry 2006; 63(3): 283 -288.
9. Bild V. Managementul farmacoterapiei durerii în practica farmaceutică. Iași: Editura Grigore
T. Popa, 2010.
10. Birt A. Psihiatrie. Cluj: Editura Dacia, 2001.
11. Bojiță M. Buletin de farmacovigilență. Centrul de cercetări privind informarea asupra
medicamentului 2016; 4(7):2 -5.
12. Boyce P. Switching antidepressants in the treatment of major depression: When, how and what
to switch to?. Journal of Affective Disorders 2020; 261:160 -164.
13. Brent D. British warnings on SSRIs questioned. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;
43:4-5.

64 14. Brody A. Brain metabolic changes asso ciated with symptom factor improvement in major
depressive disorder. Biol Psychiatry 2001; 50:171 -178.
15. Bschor T. Switching the antidepressant after nonresponse in adults with major depression: a
systematic literature search and metaanalysis. J. Clin. Psychiatry 2018; 79:1610 -1619.
16. Burke S. Decreasing hazards of Alzheimer’s disease with the use of antidepressants: mitigating
the risk of depression and apolipoprotein E. Int J Geriatr Psychiatry 2018; 33:200 -203.
17. Chan J. Depres sion and Antidepressants as Potential Risk Factors in Dementia: A Systematic
Review and Meta -analysis of 18 Longitudinal Studies. JAMDA 2020; 20:279 -286.
18. Cheng AT. Mental illness and suicide. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 594 -603.
19. Cherbuin N. Risk fac tors of transition from normal cognition to mild cognitive disorder: The
PATH through Life Study. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 28:47 -55.
20. Cheung A. Review of the efficacy and safety of antidepressants in youth depression. J Child
Psychol Psychiat 2005; 46:735 -754.
21. Cpham A. Tin G. Interactions of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors with β -Amyloid. ACS
Publications 2019; 1:226 -234.
22. Cipriani A. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute
treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta –
analysis. Lancet 2018; 391:1357 -1366.
23. Cleare A. Evidence -based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a
revision of the 2008 British Association for psychopharmacol ogy guidelines. J.
Psychopharmacol. 2015; 29:459 –525.
24. Cristea A. Tratat de farmacologie. Ediția I. București: Editura Medicală, 2006.
25. Dart R. Medical Toxicology. Third Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2004.
26. Diniz B. Late -life depressio n and risk of vascular dementia and Alzheimer’s disease: systematic
review and meta -analysis of community -based cohort studies. Br J Psychiatry 2013; 202:329 –
335.
27. Finkel R. Pharmacology. Philadelphia: Lippincott, Williams &Wilkins, 2009.
28. Focus Trial Collab oration, Effects of fluoxetine on functional outcomes after acute stroke
(FOCUS): a pragmatic, double -blind, randomised, controlled trial. Lancet 2019; 365:265 –274.
29. Frasure -Smith N. Depression following myocardial infarction: impact on 6 -month survival.
JAMA 1993; 270(15): 1819 -1825;

65 30. Friedrich M. Depression is the leading cause of disability around the world. JAMA 2017;
317:1517 -1519.
31. Fulga I. Farmacologie, ediția a II -a revizuită și adăugită. București: Editura Medicală, 2017.
32. Gaffney M. Heart Rate Variabi lity in Acute Coronary Syndrome Patients with Major
Depression, influence of Sertraline and Mood Improvement. Arch Gen Psychiatry 2007; 64(2):
112-118.
33. Gehi A. Self -reported medication adherence and cardiovascular events in patients with stable
coronary he art disease: the Heart and Soul Study. Archives of Internal Medicine 2005; 165(2):
2508 -2513.
34. Gelder M. Tratat de psihiatrie. Ediția II -a. București: Asociația Psihiatrilor liberi din România,
1994.
35. Glassman A. Depression and cardiovascular comorbidity. Di alogues Clin Neurosci 2007; 9(1):
9-17.
36. Goldberg J. The american society of clinical psychopharmacology survey of
psychopharmacologists practice patterns for the treatment of mood disorders. Depress Anxiety
2015; 32:605 –613.
37. Gray D. Utah youth suicide stu dy, phase I: Government agency contact before death. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 427 -443.
38. Grunebaum M. Antidepressants and suicide risk in the United States, 1985 -1999. J Clin
Psychiatry 2004; 65: 1456 -1462.
39. Hansen L. A critical review of akathisia, and possible association with suicidal behavior. Hum
Psychopharmacol Clin Exp 2001; 16: 495 -505.
40. Henriksson S. Suicides are seldom prescribed antidepressants: findings from a prospective
prescription database in Jamtland county, Sweden, 1985 -95. Acta Psychiatr Scand 2001; 103:
301-306.
41. Hermann N. Effects of depressive symptoms and coronary hea rt disease and their interactive
associations on mortality in middle -aged adults: the Whitehall II cohort study. Heart 2010;
96(20): 1645 -1650.
42. Hirschfeld RM. Clinical importance of long -term antidepressant treatment. Br J Psychiatry
Suppl 2001; 42:4 -8.
43. Holmgren P. The utilization of antidepressants – a key issue in the prevention of suicide: an
analysis of 5281 suicides in Sweden during the period 1992 -1994. Acta Psychiatr Scand 1997;
96: 94 -100.

66 44. Howland M. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. Tenth Edi tion. New York: McGraw -Hill
Education, 2014.
45. Isacsson G. Antidepressants, depression and suicide: an analysis of the San Diego study. J
Affect Disord 1994; 3: 277 -286.
46. Jacob L. Risk of dementia in German patients treated with antidepressants in gener al or
psychiatric practices. Int J Clin Pharmacol Ther 2017; 55:322 -328.
47. Kaminski J. Antidepressants and suicidality: A re -analysis of the re -analysis. Journal of
Affective Disorders 2020; 266:95 -99.
48. Katzung B. Pharmacology – examination & bord review 11th Edition. New York: McGraw –
Hill Education, 2015.
49. Keller M. Efficacy of Paroxetine in the Treatment of Adolescent Major Depression: A
Randomized, Controlled Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40:762 -772.
50. Kennedy S. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical
guidelines for the management of adults with major depressive disorder: pharmacological
treatments. Can. J. Psychiatry 2016; 61:540 –560.
51. Kerr G. Tricyclic antidepressant overdose: a review. Emergency Medic ine Journal 2001; 18(4):
236–241.
52. Kessing L. Antidepressants and dementia. J Affect Disord 2009; 117:24 -29.
53. Kessing L. Depression and the risk for dementia. Curr Opin Psychiatry 2012; 25:457 -461.
54. Kudlow P. Early switching strategies in antidepressant non -responders: current evidence and
future research directions. CNS Drugs 2014; 28:601 –609.
55. Lane RM. SSRI -induced extrapyramidal side -effects and akathisia: implications for treatment.
J Psychopharmacol 1998; 12: 192 -214.
56. Lee C. Antidepressant treatment and risk of dementia: a population -based, retrospective case –
control study. J Clin Psychiatry 2016; 77:117 -122.
57. Leonte C. Clinical toxicology: a compre hensive guide. Iași: Grigore T.Popa Publisher, 2013.
58. Lesperance F. Effects of citalopram and interpersonal ps ychotherapy on depression in patients
with coronary artery disease: the Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant
and Psychotherapy Efficacy (CREATE) trial. JAMA 2007; 297(4): 367 -379.
59. Litchman J. Depression and coronary heart disease: Recom mendations for screening, referral
and treatment. A science advisory from the American Heart Association Prevention Committee
of the Council on Cardiovascular Nursing, Council on Clinical Cardiology, Council on
Epidemiology and Prevention, and Interdiscipl inary Council on Quality of Care and Outcomes

67 Research: endorsed by the American Psychiatric Association. Circulation 2008; 118(17): 1768 –
1775.
60. Lupușoru E. Farmacologia efectelor adverse și toxice. Iași: Editura Junimea, 2015.
61. Lupușoru E. Farmacologia în c omprimate. Iași: Editura Alfa, 2009.
62. Malhi G. Depression. Lancet 2018; 392: 2299 –2312.
63. Malhi G. Treatment -resistant depression: problematic illness or a problem in our approach? Br.
J. Psychiatry 2019; 214:1 –3.
64. Malhi S. Royal australian and new zealand col lege of psychiatrists clinical practice guidelines
for mood disorders. Aust. New Zealand J. Psychiatry 2015; 49:1087 –1206.
65. Mars B. Prevalence and patterns of antidepressant switching amongst primary care patients in
the uk. J. Psychopharmacol. 2017; 31:553 –560.
66. Martinez C. Antidepressant treatment and the risk of fatal and non -fatal self harm in first
episode depression: nested case -control study. BMJ 2005; 330: 389 -398.
67. Marttunen M. Mental disorder in adolescent suicide. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 834 -839.
68. Marzuk P. Use of prescription psychotropic drugs among suicide victims in New York City.
Am J Psychiatry 1995; 152: 1520 -1522.
69. McCaffery J. Common gene tic vulnerability to depressive symptoms and coronary artery
disease: a review and development of candidate genes related to inflammation and serotonin.
Psychosom Med. 2006; 68(2): 187 -200.
70. Moller H. SSRIs: Are the Accusations Justi fied?. World J Biol Psyc hiatry 2004; 5:174 -179.
71. Mulder R. Treating depression with adjunctive antipsychotics. Bipolar. Disord. 2018;
20(2):17 –24.
72. Murray L. Toxicology Handbook. Sydney: Elsevier Health Sciences, 2010.
73. Mycek M. Farmacologie ilustrată. Philadelphia: Williams & Wilkins, 2000.
74. Nakatani D. Influence of serotonin transporter gene polymorphism on depressive symptoms
and new cardiac events after acute myocardial infarction. American Heart Journal 2005;
150(4): 652 -658.
75. O’Connor C. Sertraline Antidepressant Heart Att ack Randomized Trial (SADHEART) Group.
Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA
2002; 288(6): 701 -709.
76. Olfson M. Relationship between antidepressant medication treatment and suicide in
adolescents. Arch Ge n Psychiatry 2003; 60: 978 -982.

68 77. Orleans J. Pharmacovigilance Medical Writing: A Good Practice Guide. Chichester: Wiley –
Blackwell, 2012.
78. Osvaldo P. Depression, antidepressants and the risk of cardiovascular events and death in older
men. Maturitas 20 19; 128(1): 4 -9.
79. Ownby R. Depression and risk for Alzheimer disease: systematic review, meta -analysis, and
metaregression analysis. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:530 -538.
80. Papakostas G. Treatment of SSRI -resistant depression: a meta -analysis comparing within –
versus across -class switches. Biol. Psychiatry 2008; 63:699 –704.
81. Pavelescu M. Lucrări practice de farmacodinamie. Iași: Institul de Medicină și Farmacie, 1983.
82. Paykel E. Suicide in primary affective disorders revisited: a systematic review by treatment e ra.
J Clin Psychiatry 2001; 62: 804 -811.
83. Predescu V. Psihiatrie. București: Editura Medicală, 1998.
84. Rayner G. Cognition -related brain networks underpin the symptoms of unipolar depression:
Evidence from a systematic review. Neurosci Biobehav Rev 2016; 61:53 -65.
85. Richardson K. Anticholinergic drugs and risk of dementia: case -control study. BMJ 2018;
361:1315.
86. Romila A. Manual de Diagnostic și Clasificare Statistică a Tulburărilor Mintale. București:
Editura Pegasus, 2000.
87. Romila A. Psihiatrie. Ediția II revizuită. București: Asociația Psihiatrilor Liberi din România,
2004.
88. Rudisch B. Epidemiology of comorbid coronary artery disease and depression. Biol Psychiatry
2003; 54(1): 227 -240.
89. Ruo B. Depressive symptoms and health -related quality of life: the Hear t and Soul Study.
JAMA 2003; 290(2): 215 -221.
90. Sachdev P. Risk profiles for mild cognitive impairment vary by age and sex: The Sydney
Memory and Ageing study. Am J Geriatr Psychiatry 2012; 20:854 -865.
91. Schrader E. Hypericum treatment of mild -moderate depress ion in a placebo -controlled study.
Human Psychopharmacol Clin Exp 1998; 3: 163 -169.
92. Shaffer D. Psychiatric diagnosis in child and adolescent suicide. Arch Gen Psychiatry 1996;
53: 339 -348.
93. Silva J. Affective disorders and risk of developing deme ntia: Systematic review. Br J
Psychiatry 2013; 202:177 -186.
94. Șorodoc L. Toxicologie clinică de urgență. Volumul I. Iași: Editura Esculap, 2005.

69 95. Șorodoc L. Urgențe toxicologice în practica medicală. Iași: Editura Cantes, 1998.
96. Souery D. Switching antidepressant class does not improve response or remission in treatment –
resistant depression. J. Clin. Psychopharmacol. 2011; 31:512 –516.
97. Ștefănescu C. Esențialul în psihiatrie. Iași: Editura Grigore T. Popa, 2013.
98. Stroup D. Meta -analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting.
JAMA 2000; 283:2008 -2012.
99. Then K. Risk analysis of use of different classes of antidepressants on subsequent dementia: a
nationwide cohort study in Taiwan. PLoS One 2017; 12:175 -187.
100. Tudose F. Psihiatrie pentru psihologi. București: Editura Infomedica, 2002.
101. Voicu V. Toxicologie clinică. București: Editura Albatros, 2000.
102. Waller P. Introduction to Pharmacovigilance. Second Edition. Chichester: Wiley –
Blackwell, 2017.
103. Zimmerman M. Are selfreport scales as ef fective as clinician rating scales in measuring
treatment response in routine clinical practice? J. Affect. Disord. 2018; 225:669 -674.
104. Zonda T. Depression and Suicidal Behavior. Crisis 2005; 26: 34 -35.