Different Profile of Peripheral Antioxidant Enzymes and [625529]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „GR. T. POPA” IAȘI
FACULTATEA DE MEDICINĂ

CONTRIBUȚII LA
CARACTERIZAREA PROFILULUI CLINICO -BIOLOGIC ȘI
EVOLUTIV AL BOLILOR INFLAMATORII INTESTINALE
ÎN REGIUNEA DE NORD –EST A ROMÂNIEI

Rezumatul tezei de doctorat

Conducător științific:
Prof. Dr. GHEORGHE BĂLAN
Doctorand: [anonimizat]. DORIN ACHIȚEI

IAȘI – 2014

1 CUPRINS UL TEZEI DE DOCTORAT

Lista abrevierilor………………………. …………………… ………………………………… I
Introducere ………………………………………… ………………….. ………………………. II

PARTEA GENERALĂ
Capitolul I Date epidemiologice ………………… ………………… ……………… 1
I.1. Aspecte globale …………………………… ………………………. …………. 1
I.2. Sit uația în România………………. …………………………….. …………… 2
Capitolul II Teorii etiopatogenice ………… ……………………… ………………… 4
II.1. Factorii genetici …………….. ………………………….. ………………….. 4
II.2. Factorii de mediu ca triggeri antigenici ………. ………………. ……. 5
II.3. Răspunsul imun al gazdei …….. ……………………………… …………. 6
II.3.1 Mecanismele inflamației ………….. ………………………. 6
II.3.2 Rolul anticorpilor și citokinelor ………. ………………… 7
II.4. Implicațiile stresului oxidativ ………… ………….. ……………………. 7
II.4.1 Radicalii liberi …. ……….. ……………. ……………………… 7
II.4.2 Peroxidarea lipidică ……………… ………………………. …. 8
II.4.3 Apărarea antioxidantă …………. ……………………………. 9
II.5 Relația stresului emoțional cu mecanisme le etiopatogenice …. 9
Capitolul III Stabilirea diagnosticului. Clasificări și scoruri de
……………… activitate …………………………………………………… 11
III.1 Aspecte clinice. Scoruri de activitate clinică ………….. ………. .. 11
III.1.1 Rectocolita ulcero -hemoragică ………………………… 11
III.1.2 Boala Crohn …………………………………………. ……… 12
III.1.3 Manifestări extraintestinale ……………….. …………… 15
III.2 Rolul analizelor de labor ator …………………………….. …………… 19
III.2.1 Teste de laborator clasice ………………… …………….. 19
III.2.2 Biomarkerii în BII………………………… …………. ……. 19
III.2.2.1 Teste serologice …… ………… ………… …… 19
III.2.2.2 Rolul markerilor fecali ………… …………. 20

2
III.3 Diagnosticul endoscopic. Scoruri de activitate…….. ……… …… 20
III.3.1 Rectocolita ulcero -hemoragică……….. ……………….. 20
III.3.2 Boala Crohn …… ………………….. ………… …………….. 22
III.3.3 Noțiunea de vindecare mucoasă ………….. ………….. 24
III.4 Imagistica în BII ………………………………………… ………… ……… 24
III.4.1 Radiologia convențională ……………………. …………. 24
III.4.1 Tomografia computerizată………………….. ………. …. 24
III.4.1 Imagistica prin rezonanță magnetică…………. ……… 25
III.4.1 Alte investigații imagist ice……………………. ………… 25
III.5 Diagnosticul histopatologic…………………………………… ……….. 25
Capitolul IV Evoluție și complicații……….. ……………………….. ……… ……. 27
IV.1 Istorie naturală. Factori de prognostic…………. ……….. ……… 27
IV.2 Complicații generale ………………….. …………………………. …….. 28
IV.3 Megacolonul toxic …. ……………………….. …………………………… 28
IV.4 Perforația intestinală ………………………. …………………. …………. 29
IV.5 Stenoza și ocluzia intestinală ……………… …………………………. 29
IV.6 Abcese și fistule …………………………….. …………………… ………. 30
Capitolul V Terapia actuală în BII ………………………. ………. ……………… 32
V.1 Clase de medicamente …………………… ……………….. …………….. 32
V.1.1 Aminosalicilații …. …………… …………………………….. 32
V.1.2 Corticosteroizii ….. ………………. …………………………. 32
V.1.3 Imunosupresoarele …………… ……… ……………………. 33
V.1.4 Terapia biologică cu anticorpi monoclo nali ……….. 34
V.1.5 Antibioticele și probioticele ………………. …………….. 34
V.2 Locul chirurgiei ………… …………………………………………. ………. 35
V.2.1 Rectocolita ulcero -hemoragică ……………… …………. 35
V.2.2 Boala Crohn……………………….. ………………………….. 37
V.3 Strategii terapeutice ……………………………………. …………………. 38
V.3.1 Rectocolita ulcero -hemoragică …………. ……………… 39
V.3.2 Boala Cro hn ………… …………………… …………………… 40

PARTEA PERSONALĂ
Capitolul VI Motivația și obiectivele generale ale cercetării
……………… personale………………………………………………….. 43
VI.1 Motivația cercetă rii…………………………………. ……………….. …. 43

3
VI.2 Obiectivele generale ale cercetării ……………… ……… …………. 45
VI.3 Originalitatea cercetării……………………………………. …………… 46
VI.4 Considerații etice………………….. ………. …………………………….. 47
Capitolul VII Date retrospective de ansamblu ………………. ……………….. 48
VII.1 Obiectivele studiului ………………………………… ………… ………. 48
VII.2 Pacienți și metodă ………………………………….. …………. ……….. 48
VII.3 Rezultate …………………………………………….. …………… ……….. 49
VII.4 Discuții și concluzii ………. ………………………. …………………… 52
Capitolul VIII Analiză descriptivă. Corelații clinico -biolog ice și
endoscopice. Cercetarea evoluției la un an .. …………… ………. ……………….. 55
VIII.1 Obiectivele studiului ……… ……………….. ……………… ………… 55
VIII.2 Pacienți și metodă …………………………………… ……….. ……….. 55
VIII.2.1 Selecția pacienților ………………………. ……………. 55
VIII.2.2 Descrierea pro tocolului de studiu ….. ……….. …… 56
VIII.2.2.1 Examenul clinico -anamnestic; notarea și
………………………. cuantificarea datelor……………… ………… 56
VIII.2.2.2 Determinarea calprotectinei fecale …….. … 57
VIII.2.2.3 Explorarea colonoscopică și cuantificarea
…….. …………. rezultatelor …………. ……………………….. ……… 59
VIII.2.2.4 Urmărirea paci enților și cercetare a
………………… …………… acutizării………………………………….. 59
VIII.2.2.5 Analiza stati stică ……… ………… ……………. 60
VIII.3 Rezultate ………………………………………………. …………. ………. 61
VIII.3.1 Date epidemiologice … ………………….. ……………. 61
VIII.3.2 Aspecte clinico -endoscopice….. …………… ………. 64
VIII.3.3 Tipul de tratament urmat ………….. ………… ……… 69
VIII.3.4 Determinarea calprotectinei fecale ……….. ……… 72
VIII.3.5 Anali ze de corelație …. ………………….. ……… …….74
VIII.3.6 Evaluarea acutizării precoce…………. ……………… 77
VIII.4 Discuții și concluzii………….. ……………………………….. ………. 81
Capitolul IX Cercetarea implicării stresului oxidativ în BII și
semnificațiile fiziopatologice …………………………………………….. .. 85
IX.1 Obiectivele studiului ………… ………………………………………….. 85
IX.2 Pacienți și metodă …………. …………….. ……………………………… 85
IX.2.1 Selecți a pacienților ……… ………………………………. 85

4
IX.2.2 Caracteristicile paci enților din loturile de
…………………………… studiu………………………………………… 86
IX.2.3 Metoda de studiu ……………………………… ………….. 86
IX.2.3.1 Determinarea activității GPX …………….. ……. 86
IX.2.3.2 Determinarea activității SOD. ……………. …….. 88
IX.2.3.3 Determinarea concentrației serice a MDA. …. 89
IX.2.3.4 Determinarea cantitativă a proteinelor
solubile ………….. …………………….. ……………… 90
IX.2.4 Analiza statistică …………………………. ……….. …….. 91
IX.3 R ezultate ………………………………… ……………………………. …….. 92
IX.3.1 Determinarea activ ității superoxid dismutazei… …. 92
IX.3.2 Determinarea activității glutation peroxidazei……. 93
IX.3.3 Determinarea malondialdehidei…… ……………. ……. 94
IX.3.4 Corelații ale markerilor de stres oxidativ…. …….. … 96
IX.4 Discuții și concluzii ……………… …………………………….. ……….. 98
Capitolul X Anxietatea și depresia în BII – simple consecințe,
epifenomene sau cauze ? ….. ………………………………………………………… … 100
X.1 Obiectivele studiului ………………. ……………………… ……………. 100
X.2 Pacienți și metodă ………….. ……………………….. …………….. …… 100
X.2.1 Selecția și caracteristicile subiecților……. …………. 100
X.2.2 Descrierea protocolului de studiu…. ………….. …….. 101
X.2.3 Analiza statistică…………….. ……….. ………….. ……… 102
X.3 Rezultate…………………. ……………………………………… ………….. 103
X.3.1 Analiza comparativă…………. …….. …………………… 103
X.3.2 Analiza de corelație ………………… ……………………. 106
X.4 Discuții și concluzii………………….. …………………………. ………. 109
Capitolul XI Discuții generale ……………….. …………………… ……………….. 111
XI.1 Aspecte epidemiologice…………………….. ……….. ……………… 111
XI.2 Particularități clinico -endoscopice………………. …….. ………… 112
XI.3 Particularități terapeutice………………………….. ……………. ….. 113
XI.4 Importanța testării calitative a calprotectinei fecale. ……….. 114
XI.5 Corelarea parametrilor clinico -biologici cu endoscopia …… 115
XI.6 Cercetarea evoluției la un an…….. …………………………. ……… 115
XI.7 Cercetarea implicări i stresului oxidativ în BII și semnificațiile
……….. fiziopatologice …………………………………………… 117
XI.8 Anxietatea și depresia în BII – dincolo de simple
……………… . consecințe……………………………………… ..……… 119

5
XI.9 Dificultăți și limite ale cercetării….. ………….. ………………….. 121
XI.10 Perspectivele deschise de cercetarea personală și direcții de
studiu viitoare ……………………………… ……………………… ….. 122
Capitolul XII Concluzii ……………………………… ………………. ………………. 124

BIBLIOGRAFIE ………………………………… ………… ….… ……. 126

ANEXE
ANEXA NR. 1 – Consimțământul informat al cercetării…………….. ………. 142
ANEXA NR. 2 – Lista cu lucrările publicate din tematica tezei de
doctorat ………………………………………………………………. .. 146

Cuvinte cheie: Boli inflamatorii intestinale, Epidemiologie, Endoscopie,
Stres oxidativ, Anxietate -depresie

6
LISTA ABREVIERILOR
5-ASA  acid 5 -aminosalicilic
AINS  (medicație) antiinflamatorie nesteroidiană
ASCA  anticorpii anti -Saccharomyces cervisiae
BC  boală Crohn
BII  boală inflamatorie intestinală
CDAI  indexul de activitate al bolii Crohn
CDEIS  indexul de severitate endoscopică al bolii
Crohn
CRP  proteina C reactivă
CSP  colangită sclerozantă primitivă
CT  tomografie computerizată
DALM  displazie asociată leziunilor sau maselor
ERCP  colangiopancreatografie retrogradă endoscopică
GPX  glutation peroxidaza
HADS  scala spitalicească a anxietății și depresiei
Hb  hemoglobină
HBI  indexul Harvey -Bradshaw
HLA  antigenul leucocitar uman (complexul major de
histocompatibilitate)
Ig  imunoglobulină
IL  interleukină
IRM  imagistică prin rezonanță magnetică
MDA  malondialdehida
pANCA  anticorpi perinucleari anti-citoplasmă a
neutrofilului
PCR  proctocolectomie restaurativă
PMN  (celule) polimorfonucleare
RCUH  rectocolită ulcero -hemoragică
SES-CD  scorul endoscopic simplu al bolii Crohn
SOD  superoxid dismutaza
SRO  specii reactive ale oxigenului
TNF  factorul de necroză tumorală
UCDAI  indexul de activitate a bolii în colita ulcerativă
VSH  viteza de sedimentare a hematiilor

7
INTRODUCERE

Bolile inflamatorii intestinale reprezintă o entitate patologică cu
incidență în creștere, care, datorită unei etiopatogenii incomplet înțelese,
lipsei unui tratament curativ și afectării mai ales a pacienților de vârstă tânără
și medie, se constituie într -o provocare pentru orice cercetător. Numeroasele
articole publicate pe această temă, cu existența mai multor r eviste de
prestigiu internaționale dedicate doar acestei patologii , argumentează acest
interes. Există de asemenea societăți științifice de la nivel național până la cel
mondial ce organizează constant manifestări științifice cu acest subiect .
Cunoscând fo rmele de manifestare ale bolii ca fiind extrem de
diferite de la o regiune geografică la alta, în primul rând datorită unui fond
genetic diferit și al unor posibili triggeri specifici din mediu, am considerat
utilă cercetarea particularităților pacienților din regiunea de nord -est a țării
sub variate aspecte (de la epidemiologic la terapeutic, de la clinic la
endoscopic), cu at ât mai mult cu cât lipsesc date actuale cu privire la situația
BII în această regiune. Corelarea diverșilor parametri non -invazivi s tudiați cu
gradul de inflamație cuantificat endoscopic este un alt obiectiv al lucrării.
Lipsa de predictibilitate a acestor afecțiuni și specificul lor regional m -a
determinat să analizez unii factori cu rol prognostic posibil.
Pe lângă aspectele descrip tive, în cadrul temei de cercetare am
analizat două aspecte incitante asociate bolilor inflamatorii intestinale, și
anume implicațiile stresului oxidativ dincolo de a fi o simplă consecință a
inflamației și rolul factorilor psiho -emoționali de tipul anxie tății și depresiei
în declanșarea întreținerea și evoluția bolilor.

Prezenta lucrare doctorală conține un număr de 75 de figuri, 36 de
tabele și 367 referințe bibliografice. Rezumatul tezei păstrează numerotare a
originală din text a capitolelor și subca pitolelor, precum și a figurilor și
tabelelor.

8
Capitolul VI
Motivația și obiectivele generale
ale cercetării personale
VI.1 Motivația cercetării
Puținele studii epidemiologice publicate pentru România privind BII
au arătat o incidență inferioară regiunilor învecinate, o medie de vârstă mai
înaintată și predominanța formelor ușoare și moderate de boală. Datele sunt
însă ușor contradictorii și există dificultăți metodologice . Informațiile
obținute din studii locale mai mici și din practica clinică sugerează că aceste
caracteristici s -au modificat în decursul anilor și necesită o abordare nouă.
Astfel am considerat utilă caracterizarea amănunțită a pacienților cu BII în
eviden ța centrului de referință din regiunea Moldovei. Caracteristicile
principale urmărite au fost cele epidemiologice, clinice, biologice și
endoscopice, evidențiind cu precădere particularitățile în raport cu alte zone
geografice și cu studiile mai vechi din țara noastră.
Dintre toți markerii biologici folosiți, calprotectina fecală și -a
dovedit utilitatea în ultimii ani în aprecierea non -invazivă a gradului de
activitate a bolii și chiar în prezicerea evoluției . Cu toate acestea ghidurile
clinice nu recomand ă, cel puțin deocamdată, utilizarea acesteia de rutină în
monitorizarea bolilor inflamatorii ale intestinului. Dat fiind costurile metodei
raportate posibilităților materiale din țara noastră și lipsei de rambursare a
unei astfel de analize, am considerat utilă testarea semnificației unui test
calitativ de determinare a calprotectinei fecale.
Evoluția bolilor inflamatorii intestinale este dificil de prezis.
Numeroasele studii de cercetare a factorilor predictivi au oferit date
contradictorii și se pare că marea variabilitate de manifestare în funcție de
regiune determină și diferențele între semnificația diferiților factori cu
potențial de prezicere a cursului bolii. Anumiți predictori de evoluție
nefavorabilă demonstrați într -un studiu dintr -o anumită regi une nu se mai
regăs esc în cercetări din alte zone. Din acest motiv am încercat o evaluare
prognostică, chiar dacă pe termen scurt, raportată la populația de bolnavi din
regiunea de NE a României.

9
În ciuda numeroaselor progrese care s -au făcut în ultima v reme în
înțelegerea mecanismelor complexe ale etiopatogeniei ale BII, cauzele exacte
care conduc la declanșarea și întreținerea acestora rămân necunoscute Pe
lângă factorii genetici, de mediu și imunologici, stresul oxidativ a început să
fie luat în discuț ie nu numai ca o simplă consecință a inflamației, ci și ca
posibil factor etiologic sau trigger
Este cunoscut faptul că stresul oxidativ este implicat în patogeneza a
variate afecțiuni metabolice, inf lamatorii sau tumorale . Celulele imune
activate ale muc oasei intestinale eliberează numeroase specii reactive ale
oxigenului (SRO). Recent s -a stipulat că SRO pot determina ele însele
acumularea celulelor inflamatorii, reprezentând nu numai o consecință, dar și
un trigger al inflamației .
Creșterea markerilor de stres oxidativ, precum și scăderea apărării
antioxidante, a fost demonstrată în multe studii ce au inclus pacienți cu BII și
în variate sisteme biologice . Aceste modificări au fost în general demonstrate
la pacienții cu boală activă prin comparație cu m artorii, în timp ce pacienții în
remisiune clinică și biologică nu au fost considerați diferiți de subiecții
normali în ce privește apărarea antioxidantă sau peroxidarea lipidică. De
aceea, una din direcțiile de cercetare se va concentra pe analizarea unor
markeri serologici de stres oxidativ la pacienți în fază activă și în remisiune
prin raportare la o populație de control.
Mult timp fenomenele psiho -emoționale asociate BII au fost
considerate doar niște simple comorbidități în cazul bolii de bază, fapt
explicabil ținând cont că avem de -a face în general cu pacienți tineri care
suferă de o afecțiune cronică ce influențează semnificativ calitatea vieții. Însă
mulți autori s -au întrebat dacă instalarea afectării psihologice nu se produce
cumva înaintea debu tului bolii intestinale. Astfel a apărut ipoteza stresului
emoțional ca trigger care să declanșeze cascada de mecanisme ră spunzătoare
de apariția BII .
Cunoscând marea variabilitate geografică de manifestare a BII și
controversele care există pe acest subiect, ne -am propus să cercetăm dacă
aceste manifestări psiho -emoționale sunt într -adevăr mai frecvente la bolnavii
cu BII din regiunea Moldovei, dacă exi stă diferențe ale exprimării acestor
manifestări în funcție de tipul de BII, dacă modificările sunt asociate numai
cu puseele de activitate sau există și un nivel bazal de afectare și să corelăm
intensitatea stresului emoțional cu diverși parametri de acti vitate a bolii.
Datorită faptului că stresul este dificil de definit și de cuantificat, am
analizat în acest studiu cele mai frecvente manifestări clinice ale sale,

10
depresia și anxietatea. Nu am identificat studii despre aceste aspecte în
România. De asem enea, analizarea depresiei și anxietății în funcție de variați
parametri ai BII este sărac ilustrată în literatura medicală .
VI.2 Obiectivele generale ale cercetării

Raportat tuturor aspectelor motivaționale prezentate, principalele
obiective urmărite în această lucrare au fost:
 Analiza epidemiologică a pacienților cu BII din regiunea de NE a
României și caracterizarea prospectivă a formelor de manifestare a
bolii din punct de vedere clinic, biologic și endoscopic și corelarea
parametrilor non -invazivi cu activitatea endoscopică.

 Evaluarea stresului oxidativ periferic prin cercetarea unor enzime
cheie în faza activă și în remisiune și testarea acestora ca și
biomarkeri non -invazivi prin corelarea valorilor lor cu scorurile
clinice, endoscopice și cu mar kerii sistemici de inflamație.

 Cercetarea ponderii și semnificației tulburărilor anxio -depresive la
pacienții cu BII și analizarea diferențelor de prevalență în funcție de
tipul de boală, diverse caractere epidemiologice și gradul de
activ itate al afecțiunii intestinele.

Obiectivele secundare propuse sunt urm ătoarele:

 determinarea unor factori de prognostic ai evoluției nefavorabile la
un an;
 cercetarea particularităților terapeutice în centrul de studiu;
 stabilirea utilității determinării calpr otectinei fecale printr -o metodă
calitativă;
 aprecierea scorului endoscopic de activitate prin analiză de regresie
multivariată care să includă doar parametri non -invazivi

11
Capitolul VII
Date retrospective de ansamblu
Au fost analizate statistic cazurile adresate IGH Iași în perioada
2008 -2010. Media numărului de internări anuale este de 307, ceea ce
reprezintă aproximativ 25 de internări pe lună. Media numărului de pacienți
spitalizați anual este de 240.
Raportat la numărul total de internări dintr -un an, spitalizările pentru
BII reprezintă în medie 2,27%.
Analiza proporției celor două afecțiuni principale a evidențiat că în
anul 2008, dintr -un total de 204 pacienți unici, au fost spitalizați 49 pacienți
cu BC (24,02%) și 155 pacienți cu diagnosticul de RCUH (75,98%).
Proporții similare între cele două afecțiuni s -au înregistrat și în 2009 și 2010.
Datele expuse sunt rezumate și ilustrate în figura 9.

Figura 9. Numărul spitalizărilor în fiecare an și repartizarea în funcție de
diagnostic
Aproximativ 60% din pacienți provin din mediul urban. Aproape
jumătate din cei adresați (44,8%) au domiciliul în județul Iași, urmat în
ordinea frecvenței de județele Botoșani, Suceava și Vaslui. Media de vârstă a
pacienților spitalizați a fost de 45,7 ani. Cele mai bine reprezentate grupe de
vârstă sunt 25 -35 de ani și 35 -45 de ani, care însumează aproape jumătate din
totalul bolnavilor. Nu există diferențe semnificative din punct de vedere al
structurii lotului pe sexe, 50,7% din pacienți fiind de sex masculin.
050100150200250300
BC RCUH total
2008 49 155 204
2009 68 226 294
2010 50 174 224Nr. Pacienți

12
Capitolul VIII
Analiză descriptivă. Corelații clinico -biologice și
endoscopice. Cercetar ea evoluției la un an
VIII.2 Pacienți și metodă
Cercetării efectuată se încadrează ca și studiu prospectiv
observațional de corelație. Lotul de studiu final a constat din 147 de pacienți
adresați Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie Iași. Perioada de
includere a fost 1 ianuarie 2011 – 30 iunie 2012.
Evaluarea pacienților a inclus anamneza detal iată, un examen clinic
complet, notarea scorului clinic de activitate (Mayo pentru RCUH și Harvey –
Bradshaw pentru BC). Caracterizarea fenotipului clinic de boală Crohn s -a
făcut conform criteriilor Montreal, împărțindu -se pacienții în fun cție de
localizare a leziunilor. Anterior efectuării examenului colonoscopic s -au
analizat markerii clasici de inflamație și s -a recoltat o probă de scaun pentru
determinarea calprotectinei fecale. Acest test s -a efectuat printr -o metodă
rapidă imunocromatografică semi -cantitativă, folosindu -se kit -ul Cal
Detect®, produs de firma Sofar Farmaceutici , Italia.
Examinările colonoscopice s -au efectuat în cadrul laboratorului de
endoscopie al IGH Iași. În cazul subiecților cu RCUH, extinderea bolii s -a
notat conform crit eriilor Montreal (rectită, colită distală, pancolită). Ca și
index de severitate a inflamației pentru fiecare bolnav am calculat scorul
Mayo endoscopic al RCUH. La pacienții cu boală Crohn activitatea
endoscopică s -a cuantificat cu ajutorul scorului endosc opic simplu al bolii
Crohn (SES -CD).
Subiecții au fost reevaluați la 4, 8 și 12 luni prin anamneză și
examen clinic, cercetându -se dacă a apărut reactivarea bolii. Au fost
constituite două loturi, unul format din pacienții care au suferit un eveniment
de tip acutizare în ultimul an și celălalt alcătuit din bolnavii cu remisiune
susținută. Între cele două grupuri de studiu s -au efectuat multiple comparații
și s-a testat semnificația statistică a diferențelor între cele două loturi.

13
VIII.3 Rezultate
Din c ei 147 de pacienți incluși în studiu, un număr de 37 au fost
diagnosticați cu boala Crohn, reprezentând 25,17%, și 110 cu rectocol ită
ulcero -hemoragică (74,83%) – fig. 19 .

Figura 1 9. Structura lotului în funcție de diagnosticul pacienților
Structura lotului în funcție de sex ne arată o prevalență ușoară
masculină în lotul de studiu, existând 78 subiecți de sex masculin (53,06%)
față de 69 de sex feminin (46,94%).
Media de vârstă a tuturor pacienților a fost de 42,96 ± 14,7 ani.
Subiecții diagnosticați cu RCUH au avut o medie de vârstă semnificativ mai
mare față de cei cu boala Crohn – 44,54 ± 15,2 ani față de 38,40 ± 11,8 ani .

Figura 22. Intervalul de timp de la diagnostic
Crohn
n=37
25,2% RCUH
n=110
74,8%
010203040
cazuri
noi<2 ani 2-5 ani 5-10 ani 10-20
ani>20 ani24,5% 22,4%
16,3% 21,8%
10,2%
4,8% Procent din pacienți

14

În ceea ce privește durata de evoluție a bolii de la diagnosticul inițial
la prezentare, aproape un sfert din cazuri (24,5%) sunt nou -diagnosticate.
Alte 22,4% reprezintă cazuri cu diagnostic mai recent de 2 ani și încă 16,3%
au fost diagnosticați în ultimii 2 -5 ani (fig. 22) .
Incidența maximă în lotul analizat a fost la grupul d e vârstă 35 -45
ani (27,2%), urmat de grupul de vârstă 25 -35 de ani (24,4%) – fig.23. Media
de vârstă la debutul afecțiunii în rândul populației cu BC a fost de 36,3 ± 14
ani, iar la cei cu RCUH de 40,5 ± 11 ani, la nivelul întregu lui lot fiind de 39,4
± 14 ani.

Figura 2 3. Histograma vârstei de incidență a BII
În ceea ce privește extinderea leziunilor în RCUH au predominat
formele cu afectare inflamatorie până la unghiul splenic (48,2%) , urmate de
cele pancolice (34,5% ), doar 17,2% din cazuri având afectare rectală izolată.
În cazul bolii Crohn cea mai frecventă localizare a leziunilor
inflamatorii a fost cea pur colonică, întâlnită în 45,8% din cazuri. Afectarea
ileală izolată s -a regăsit la 24,3% din totalul celor 37 de pacienți cu BC, iar
forma m ixtă, ileo -colonică, a fost documentată la 29,7% din totalul cazurilor
– fig. 2 6.
Manifestarea extraintestinală cea mai des întâlnită a fost afectarea
inflamatorie articulară de tip axial (spondilita anchilozantă și
spondilartropatiile seronegative), care s-a documentat la 12,9% din pacienți.

0510152025303540
<25 25-35 35-45 45-55 55-65 >6513,6% 24,4% 27,2%
14,3%
12,2%
8,2% Nr pacienți

15

Figura 2 6. Localizarea leziunilor în boala Crohn
Din punct de vedere endoscopic, se constată că jumătate din pacienți
s-au încadrat c a având un grad de inflamație moderată (scor Mayo
endoscopic 2) și încă un sfert au prezentat un grad sever de inflamație (scor
Mayo 3). Am analizat separat sublotul de 30 pacienți cu RCUH aflați în
remisiune clinică și am constatat că doar 7 pacienți sunt și în remisiune
completă endoscopic, majoritatea (n=15) păstrând un minim grad de
inflamație, iar 8 pacienți au avut chiar un scor Mayo 2.
Au fost analizate statistic clasele de medicamente administrate
pacienților de -a lungul timpului oricând în evoluția bolii și tipul de tratament
urmat la momentul prezentării. Astfel, per total, aproape toți pacienții
(indiferent de tipul de afecțiune) au urmat la un moment dat un tratament oral
cu derivați de acid 5 -aminosalicilic (5 -ASA) și aproape jumătate au folosit
aceia și derivați în a dministrare transrectală . Mai mult de jumătate din
pacienții înrolați (57,14%) au fost tratați de -a lungul evol uției bolii cu
glucocorticoizi. Analizând separat clasele de medicamente în funcție de tipul
afecțiunii, obținem procente diferit e în RCUH și BC (fig. 37) .
Interpretarea testelor rapide pentru determinarea calprotectinei
fecale a condus la următoarele rezultate: un număr de 39 de teste au fost
negative (26,5%), 70 au înregistrat valoarea slab pozitiv (47,6%) și 38 au fost
intens poz itive (25,8%).

05101520
ileală colonica ileocolonica tub dig.
sup.afectare
perianala24,3% 45,9%
29,7%
2 7 Nr. pacienți

16

Figura 3 7. Reprezentarea diferențiată în funcție de afecțiune a tipurilor de
medicație folosite în decursul timpului.

Folosind aceste date și cumulând valorile slab pozitiv și intens
pozitiv ca și pozitive, am obținut următoarele valori de acuratețe ale testului
rapid calitativ de determinare a calprotectinei fecale prin raportarea la
endoscopie : sensibilitatea = 90,8%, specificitatea = 76,31% , valoarea
predictiv pozitivă (VPP) = 91,66% , valoarea predictiv negativă (VPN) =
74,35%. Compararea acestor valori cu cele corespunzătoare CRP este
ilustrată în fig. 41.

Figura 41. Acuratețea testelor de determinare ale calprotectinei fecale și
proteinei C reactive prin raportare la activitatea bolii determinată endoscopic. 4,55 16,36 50,00 60,00 97,27
18,92 35,14 78,38 13,51 89,19
0 20 40 60 80 100Anti TNFAzatioprinăCorticoterapieASA topicASA p.o.
Procent Crohn
RCUH
74,35 91,66 76,31 90,8
46,38 92,3 84,2 66,05
0 20 40 60 80 100VPNVPPspecificitatesensibilitate
Procent CRP
calprotectina

17
Considerând ca reper scorul de activitate endoscopică, am efectuat
corelații ale acestuia cu scorul clinic de activitate al bolii, cu markerii
serologici de inflamație precum și cu valoarea calprotectinei fecale. Pentru
ambele tipuri de BII, toți parametri testați au avut o corelație pozitivă cu
valoarea scorului endoscopic cu o dinamic ă asemănătoare (fig . 37). Cea mai
bună corelație în cazul parametrilor serologici a avut -o CRP. Calprotectina
fecală a fost superioară tuturor testelor serologice. Totuși, nici unul din
parametri analizați nu a avut o asociere mai puternică cu scorul endoscopic
decât valoarea scorului clinic.

Figura 42. Intensității corelației diverșilor parametri examinați cu scorul
endoscopic (exprimată prin valoarea coeficientului Pearson )

Pentru analiza evoluției în decursul unui an de zile au fost luați în
calcul 116 pacienți. Datele f inale arată că un număr de 38 de pacienți au fost
spitalizați cel puțin o dată pentru acutizare sau au avut nevoie cel puțin o dată
de ajustarea medicației în sensul creșterii dozelor sau asocierii unei alte clase
terapeutice. Astfel am obținut o rată de a cutizare la un an de 32,75% (fig. 4 7).
Sexul feminin s -a dovedit a fi mai predispus la recădere (39,2%)
față de 27,7% rată de recădere la bărbați. Nu au existat diferențe
semnificative între subiecții cu BC și RCUH în ceea ce privește procentul de
cazuri cu evoluție nefavorabilă . Vârsta mai mică la debutul bolii a reprezentat
un factor de pronostic negativ pentru evoluția la un an (36 ani față de 40,6 de
ani la cei în remisiune susținută).

0 0,2 0,4 0,6 0,8scorul clinicGAVSHfibrinogenCRPcalprotectina
Coeficientul de corelație r
Crohn
RCUH

18

Figura 4 7. Evoluția pacienților în cursul unui an
Dintre factorii care ar avea valoare predictivă asupra evoluției
nefavorabile, în RCUH a fost semnificativă extinderea leziunilor inflamatorii,
iar în boala Crohn prezența stenozelor și/sau a fistulelor.
Testarea implicației tipului de tratament urmat de -a lungul timpului
în prezicerea evoluției la un an a condus la rezultatele care sunt sumarizate în
tabelul XX .
Tabelul X X. Comparație între tipul de medicație urmată de -a lungul
timpului de pacienții cu activare a bolii la un an și cei în remisiune
Activitate (n=38) Remisiune (n=78)
Nr
pacienți Procent Nr
pacienți Procent
ASA p.o. 36 94,74 76 97,44
ASA topic 21 55,26 34 43,59
Corticoterapie 28 73,68 39 50,00
Azatioprină 11 28,95 13 16,67
Anti -TNF 2 5,26 8 10,26

Au fost analizate comparativ scorurile clinice și endoscopice inițiale
în lotul cu recădere și cel în remisiune. Datele obținute au dovedit că nici
unul din aceste nu a fost factor predictiv pentru evoluția la un an .
13;
11%
25; 22%
78; 67% acutizare ușoară
(ajustare tratament)
acutizare
semnificativă
(spitalizare)

19
Capitolul IX
Cercetarea implicării stresului oxidativ în BII și
semnificațiile fiziopatologice
IX.2 Pacienți și metodă de studiu
Am efectuat un studiu prospectiv cu o perioadă de înrolare de 6 luni
ce a inclus ce a inclus 41 pacienți consecutivi cu diagnosticul confirmat de
BII (27 cu RCUH și 14 cu boală Crohn) . Aceșt ia au fost împărțiți în două
loturi principale: cei cu boală activă (21 subiecți) și cei în remisiune (20
subiecți). Grupul de control a constat din 18 subiecți sănătoși împerecheați cu
lotul de studiu.
Activitatea superoxid dismutazei serice a fost măsura tă prin rata
procentuală de inhibiție a reacției enzimei cu substratul WST -1 (un colorant
tetrazolic solubil în apă) și xantin -oxidază, folosind un kit SOD Assay
(FLUKA, 19160) conform instrucțiunilor producătorului. Fiecare
determinare s -a efectuat prin măsurarea absorbanței la 450 nm (lungimea
undei de absorbanță pentru produsul de culoare al reacției WST -1 cu ionii
superoxid) după 20 minute de reacție la 37°C. Procentul de inhibiție măsurat
reprezintă unități de activitate specifică a SOD.
Activitatea glutation peroxidazei a fost măsurată folosind kitul de
activitate celulară CGP -1 (SIGMA). Acesta folosește o metodă indirectă,
bazată pe oxidarea glutationului (GSH ) la glutation oxidat (GSSG) ca talizată
de GPX, care este apoi cuplată cu GSSG -ul înapoi la GSH prin inter mediul
glutation reductazei și NADPH. Scăderea NADPH la 340 nm în timpul
oxidării NADPH la NADP indică activitatea GPX.
Valorile serice ale malondialdehidei au fost determinate prin metoda
substanțelor reactive ale acidului tiobar bituric (TBAR). 200 µL de ser s -au
amestecat ușor cu 1 mL acid tricloroacetic 50%, 0,9 mL TRIS -HCl (pH 7,4)
și 1 ml acid tiobarbituric 0,73%. După centrifugare, probele au fost ținute la
100°C timp de 20 de minute. Apoi mostrele au fost centrifugate cu 30 00 rpm
10 minute iar supernatantul a fost citit la 532 nm. Semnalul citit a fost
raportat la o curbă standard pentru MDA, iar rezultatele au fost exprimate în
nm/ml.

20
IX.3 Rezultate
În ceea ce privește activitatea specifică a SOD, care reprezintă prima
linie de apărare împotriva dezv oltării stresului oxidativ, am observat o
scădere semnificativă în grupul în remisiune (F(1,36)= 5, P = 0,03), față de
grupul de control (f ig. 61). Pacienții cu boală activă au avut valori mai mari
ale SOD decât martorii, dar ac eastă diferență nu a fost semnificativă statistic.
(F(1,37) = 1, P = 0,27). În plus, analiza post-hoc a evidențiat diferențe
semnificative între grupurile cu BII în remisiune și în fază activă (P = 0,004).

Figura 61. Activitatea specifică a SOD în serul subiecților martori, cu boală
inactivă și activă. Valorile reprezintă medii ± SEM (n = 18 pentru martori, 20 la
grupul in remisiune și 21 în cel cu boală activă). *p = 0.03.
Analizând subgrupurile cu boală Crohn și RCUH, am observat că
diferențele găsite au fost mai pronunțate la cei cu boala Crohn, cu o scădere
semnificativă a activității SOD la pacienții în remisiune față de martori
(F(1,22) = 8.03, P = 0,009) și valori mai mari ale SOD în boala activă față de
subiecții cu RCUH (P = 0,36). Totuși analiza statistică nu a evidențiat
diferențe semnificative între subgrupurile cu BC sau RCUH în remisiune (P =
0,07) sau în fază activă (P = 0,35).
În mod similar, în cazul celeilalte enzime antioxidante studiată
(GPX), am constatat o scădere semnificativă a acti vității specifice la pacienții
în remisiune în comparație cu grupul martor (F(1,36) = 7, P = 0,01). Ca și în
cazul SOD, lotul cu BII activă a avut o valoare mai mare a GPX față de
martori, fără a se întruni criteriile de semnificație statistică ( F(1,37) = 2, P =
0,23) (fig. 63 ). Analiza post -hoc a relevat de asemenea diferențe
*
00.050.10.150.20.250.30.350.40.450.5
Control IBD Remission IBD ActiveSOD (U/ml)

21
semnificative între pacienții din grupul în remisiune față de cei cu boală
activă (P = 0,002).

Figura 63. Activitatea specifică a GPX în serul subiecților martori, cu boală
inactivă și activă. Valorile reprezintă medii ± SEM. (n = 18 pentru martori, 20 la
grupul in remisiune și 21 în cel cu boală activă). * P = 0.01
Subgrupurile alcătuite din pacienți cu RCUH și BC au avut un
comportame nt foarte asemănător în ce privește activitatea specifică a GPX,
cu o scădere semnificativă a valorii în remisiune și o creștere consistentă dar
totuși nerelevantă statistic în faza activă. La analiza post -hoc, diferențele între
loturile cu boala activă și inactivă s -au menținut pentru fiecare subgrup (P =
0,03 pentru BC și 0,01 pentru RCUH).
În cazul peroxidării lipidice, s -a observat o creștere semnificativă a
concentrației MDA în grupul cu boală inflamatorie activă în comparație cu
martorii (F(1,37) = 5 , P = 0,04). Totuși, în cazul pacienților în remisiune nu
s-au remarcat diferențe statistic relevantă față de martori . (F(1,36) = 1, P =
0,3) (fig. 65 ). Spre deosebire de celelalte două determinări, analiza post -hoc
nu a relevat diferențe semnificative în tre pacienții în remisiune și cei în fază
activă (P = 0,408). În subgrupurile cu BC și RCUH nu au fost dife rențe
semnificative între cele două afecțiuni în remisiune (P = 0,53) sau în fază
activă (P = 0,93).
**
00.0050.010.0150.020.025
Control IBD Remission IBD ActiveGPX (U/ml)

22

Figura 65 . Concentrația malondialdehidei în serul subiecților martori, cu
boală inactivă și activă. Valorile reprezintă medii ± SEM. (n = 18 pentru
martori, 20 la grupul in remisiune și 21 în cel cu boală activă). *P = 0,01.
În cazul bolnavilor cu RCUH am calcul at coeficientul de corelație
Pearson între concentrațiile SOD, GPX și MDA și scorurile de activitate a
bolii (Mayo clinic, endoscopic și total). S -a obținut o corelație pozitivă dar
slabă pentru toate cele 3 determinări, cea mai intensă și aproape de prag ul de
semnificație fiind pentru GPX (tab. XXVI) .
Tabelul XXVI. Coeficientul de corelație r și valoarea corespondentă a lui P
între valoarea GPX, SOD și MDA și scorurile Mayo la pacienții cu RCUH
GPX SOD MDA
r P r P r P
Mayo clinic 0,33361 0,089 0,196455 0,326 0,200837 0,315
Mayo EDS 0,369974 0,057 0,244184 0,219 0,12569 0,532
Mayo total 0,352641 0,071 0,215548 0,280 0,183213 0,360
n = 27; P este considerat semnificativ statistic dacă <0,05.
Prin analiza corelației dintre cele 3 enzime analizate și valoarea
serică a CRP, am observat în cazul GPX o corelație pozitivă slabă și
nesemnificativă (n = 41, r = 0,185, P = 0,245). Din contra, nivelurile SOD au
avut o corelație pozitivă moderată care s -a dovedit semnificativă statistic (n =
41, r = 0,358, P = 0,021). În același mod, valoarea MDA s -a corelat pozitiv
cu inflamația sistemică cuantificată prin valoarea PCR (n = 41, r = 0,362, P =
0,020).
*
02468101214161820
Control IBD Remission IBD ActiveMDA (nM/ml)

23
Capitolul X
Anxietatea și depresia în BII –
simple consecințe, epifenomene sau cauze ?
X.2 Pacienți și metodă
În acest studiu au fost înrolați 72 de pacienți diagnosticați cu BII
care s -au adresat Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie Iași în
perioada 1 ianuarie 2012 – 31 decembrie 2012 . Lotul martor a fost constituit
din 35 de subiecți clinic sănătoși și a fost echilibrat cu cel al pacienților în
ceea ce privește vârsta, sexul, nivelul de educație și nivelul socio -economic.
Testarea anxietății și depresiei s -a făcut prin intermediul scalei
spitalicești de anxietate și depresie ( Hospital Anxiety and Depression Scale –
HADS). Această scală reprezintă un chestionar alcătuit din 14 întrebări: 7
referitoare la anxietate și 7 la depresie, adresate în mod alternativ. S -a
calculat valoarea me die a scorurilor pentru lotul de bolnavi și pentru cel de
control, comparându -se rezultatele obținute. Ulterior grupul de pacienți fost
subîmpărțit în funcție de boala principală (RCUH sau BC) și s -au analizat
diferențele față de martori. De asemenea s -a efectuat analiza valorilor
împărțind lotul de bolnavi în pacienți în remisiune și fază activă și s -au
comparat mediile cu ale martorilor.
X.3 Rezultate
Scorul mediu de anxietate la nivelul întregului lot de pacienți a fost
de 9,78 ± 4,89, iar în grupul ma rtor a fost de numai 5,29 ± 3,72. Această
diferență a fost semnificativă statistic (F = 23, P < 0,01). Depresia a avut un
scor mediu de 7,06 ± 4,14 la grupul de pacienți și doar 4,06 ± 2,79 la
subiecții de control. Și în acest caz P < 0,01 cu F = 14 (fig. 68)

24

Figura 6 8. Scorul mediu de anxietate și depresie în lotul de pacienți (n=72)
și la cel martor (n=35); P < 0,01 în ambele cazuri.

Valoarea medie a scorului de anxietate la pacienții cu RCUH a fost
de 10,06 ± 5,06, pe când la cei cu BC a fost de 9,1 ± 4,5. Această diferență în
favoarea RCUH nu a prezentat semnificație statistică ( P = 0,45). În ceea ce
privește depresia, scorul mediu calculat în RCUH a fost de 6,73 ± 3,9, iar la
pacienții cu BC a avut o valoare de 7,86 ± 4,62. Nici în acest caz nu am
constatat diferențe statistice ( P = 0,29) –fig. 70.

Figura 70. Valoarea medie a anxietății și depresiei la pacienții cu RCUH ,
BC și martori
0246810
Anxietate Depresie9,78
7,06
5,29
4,06 Scor HADS
Pacienți
Martori
10,06
6,73 9,1
7,86
5,29
4,06
024681012
Anxietate DepresieScor HADS
RCUH (n=51)
Crohn (n=21)
Martori (n=35)

25
Subîmpărțind lotul de pacienți în funcție de sex, am constatat că nu
există diferențe semnificative între nivelurile de anxietate și depresie la
bărbați și femei.
Pacienții aflați în fază activă au avut un nivel mediu al anxietății de
11,11 ± 4,78, pe cân d cei aflați în remisiune au prezentat un scor de anxietate
de 7,56 ± 4,27. Comparând scorurile de anxietate ale pacienților în remisiune
față de cele ale grupului de control (media = 5,29 ± 3,62) constatăm că primii
au avut valori mai mari ca ale martori lor, iar această diferență a fost
semnificativă statistic (F = 5,12, P = 0,027).
În cazul depresiei bolnavii în fază activă au avut un scor mediu de
7,80 ± 4,27, iar cei în remisiune de 5,81 ± 3,66. Prin compararea acestor date
cu ale subiecților martori (media depresiei = 4,06 ± 2,79 ) se constată că și
cei în fază activă ( P < 0,01) și cei în remisiune ( P = 0,036) au avut valori
semnificativ mai mari – fig. 72.

Figura 72. Valorile medii ale anxietății și depresiei la pacienții cu boală activă, în
remisiune și în grupul de control.

Investigând în ce măsură durata de evoluție a bolii contribuie la
influențarea nivelelor de stres psihologic, am constatat că nu există diferențe
semnificative între vechimea bolii la subiecții cu nivele patologice de
anxietate și depresie față de cei cu valori normale.
Pacienții nou -diagnosticați nu au dovedit a avea un grad mai mare
de anxietate sau depresie față de cei cu durată a bolii de peste un an.
Am cercetat influența lungimii afectării colonice asupra stresului
psihologic la p acienții cu RCUH – tabelul XXXIV . Dacă la cei cu afectare 11,11
7,80 7,56
5,81 5,29
4,06
0,002,004,006,008,0010,0012,00
Anxietate DepresieActivitate (n=45)
Remisiune (n=27)
Martori (n=35)

26
rectală izolată valorile se apropie de cele ale martorilor (anxietate medie 5,75
± 2,66 și depresie medie 4,5 ± 3,42), în cazul afectării extinse acestea sunt
considerabile: scor medi u de anxietate 10,48 ± 5,15 la cei cu colită stângă și
11,5 ± 4,87 la cei cu pancolită, și scor mediu de depresie 7,22 ± 3,88 la cei cu
colită stângă și 7,00 ± 4,1 la bolnavii cu afectare pancolică.
Tabelul XXXIV . Nivelurile medii de anxietate și depresie
în funcție de lungimea afectării la bolnavii cu RCUH
Anxietate
(medie ± DS) Depresie
(medie ± DS)
Rectită (n=8) 5,75 ± 2,66 4,5 ± 3,42
Colită stângă (n=27) 10,48 ± 5,15 7,22 ± 3,88
Pancolită (n=16) 11,5 ± 4,87 7,00 ± 4,1
În final am efectuat corelații între valoarea anxietății și depresiei și
scorurile clinice și endoscopice de afectare (fig. 71) .

Figura 71. Coeficientul de corelație r între nivelul de anxietate și depresie cu
scorurile clinice și endoscopice de activitate. * P < 0,05
HBI= indexul Harvey -Bradshaw; SES -CD= scorul endoscopic simplu al bolii Crohn

Astfel, în cazul bolii Crohn, scorul clinic HBI a avut o bună corelație cu
anxietatea (r = 0,62, P < 0,01) și cu depresia (r = 0,57, P < 0,01). Scorul
0,00,10,20,30,40,50,60,7
HBI
SES-CD
Mayo clinic
Mayo EDS0,616 *
0,171 0,492 *
0,458 * 0,574 *
0,330
0,274
0,228 Coeficientul de corelație
Anxietate
Depresie

27
endoscopic SES -CD s -a corelat sl ab și fără semnificație în plan statistic atât
cu nivelul de anxietate (r = 0,17, P = 0,46), cât și cu cel de depresie (r = 0,33,
P = 0,14). În RCUH nivelul cuantificat de anxietate a avut o corelație
moderată cu scorul Mayo clinic (r = 0,49, P < 0,01) dar și cu scorul Mayo
endoscopic (r = 0,46, P < 0,01). Valoarea depresiei s -a corelat mai slab, atât
cu scorul clinic (r = 0,27, P = 0,055) cât și cu scorul endoscopic (r = 0,23, P
= 0,104).

Capitolul XI
Discuții generale
IX.1 Aspecte epidemiologice
Numărul de pacienți adresați centrului de referință în
gastroenterologie pentru regiunea de NE a României (între 200 și 300 de
pacienți anual) îl apreciem ca fiind mare, iar tendința în cei 3 ani analizați
retrospectiv este de creștere semnificativă . Totuș i, dacă examinăm povara
procentuală a spitalizărilor pentru BII raportată la numărul total de spitalizări
pentru suferințe gastroenterologice și hepatologice, aceasta reprezintă numai
2,27%.
Proporția celor două afecțiuni principale din cadrul BII este ex trem
de diferită, doar 23,1% din pacienții cu BII fiind diagnosticați cu BC, r estul
de 76,9% suferind de RCUH . Acest fapt poate fi considerat o particularitate a
regiunii de NE a României, raportul de prevalență al BC pentru regiunile
învecinate fiind de cel puțin 30% în majoritatea cazurilor. Și la nivelul
întregii țări ultimul studiu publicat arată un raport de 2:1 în favoarea RCUH,
față de aprox imativ 3:1 în studiul nostru . O posibilă explicație pentru
procentul mic de pacienți cu boală Crohn o poate re prezenta însă și
subdiagnosticarea acesteia, mai ales a formelor localizate la nivelul
intestinului subțire .
O caracteristică comună este vârsta mai înaintată a bolnavilor cu
RCUH prin comparație cu cei cu BC. În lotul de pacienți din studiul
prospectiv d iferența dintre cele 2 afecțiuni a fost mai mare (44,5 ani pentru

28
RCUH și 38,4 ani pentru BC), demonstrând clar că în regiunea Moldovei
boala Crohn este întâlnită mai frecvent la pacienții tineri . În studiu se arată că
boala Crohn debutează la vârste semni ficativ mai mici față de RCUH. Acest
fapt corespunde majorității studiilor epidemiologice din țară sau străinătate .
Histograma incidenței pe grupe de vârstă ne arată că peste jumătate din cazuri
debutează între 25 și 45 de ani, distribuția fiind gaussiană ușor deviată spre
stânga , corespunzător tendințelor actuale .
Un aspect particular constatat în studiu îl reprezintă procentul mare
de cazuri nou -diagnosticate raportat la numărul total de pacienți (aproape un
sfert din total). Știind că mortalitatea în BII este foarte mică, această tendință
se poate explica pe de o parte prin creșterea incidenței în ultimii ani, pe de
altă parte printr -o bună echilibrare terapeutică a cazurilor după o perioadă de
tatonare de câțiva ani.
Studiul nostru confirmă că nu există o predispoziție clară legată de
sex în dezvoltarea bolilor infl amatorii intestinale . Media de vârstă în
momentul diagnosticului la sublotul de pacienți examinați prospectiv a fost
de 39,4 ani. Această valoare este mai mare față de studiile din țările Europei
de Nord și Statele Unite, unde peak -ul de incidență este sub 35 de ani . Totuși,
raportându -ne la ultimele date publicate pentru NE României, putem aprecia
că există o tendință clară de scădere a vârstei de instalare a bolii.
IX.2 Particularități clinico -endoscopice
Dacă în majoritatea studiilor proporția formelor rectale, a colitelor
stângi și pancolitelo r este aproximativ echilibrată , în lotul examinat aproape
jumătate au avut afectare de tip colită distală și doar 17% afectare rectală
izolată. În ceea ce privește localizarea leziunilor în boala Crohn, am observat
un procent mai ma re decât în literatură al afectării colonice izolate în
detrimentul formelor ileale sau ileo -colonice.
Analiza formelor clinice de boală Crohn a evidențiat că există un
număr crescut de forme complicate (stenozante și/sau penetrante) în dauna
celor fără stenoză sau fistulă, care reprezintă doar 38% din total. Totuși,
raportat numărului mare de forme stenozante și penetrante, numărul
intervențiilor chirurgicale este relativ mic, ceea ce semnifică rezolvarea
multor cazuri doar cu tratament conservator.
În cazul RCUH am constatat o distribuție extrem de echilibrată a
tuturor formelor de severitate conform scorului clinic Mayo. O distribuție

29
mai heterogenă a lotului a fost observată în cazul bolii Crohn, acolo unde
formele cu severitate clinică mare conform sc orului Harvey -Bradshaw sunt
limitate la 11%.
Nu am constatat particularități în ceea ce privește proporția
manifestărilor extraintestinale întâlnite, procentele calculate încadrându -se în
valorile medii raporta te în literatură.
Distribuția severității RCUH evaluată endoscopic relevă un profil
mult diferit de severitatea estimată pe criterii clinice. Astfel jumătate din
pacienți prezintă un scor Mayo endoscopic de 2 corespunzător unei inflamații
moderate, procentul celor cu aspect endoscopic normal fiind de doar 6,4%..
Aceste date demonstrează clar că evaluarea RCUH doar pe criterii clinice
subestimează inf lamația de la nivelul colonului.
IX.3 Particularități terapeutice
Predilecția către un anumit tip de medicație și strategiile terapeutice
sunt extrem de d iferite în funcție de centrul unde se face evaluarea. Având în
vedere faptul că studiul de față este monocentric, nu putem fi surprinși de
anumite tendințe terapeutice. Astfel, surprinde faptul că aproape 90% din
pacienții cu boală Crohn au fost tratați cu această medicație și ¾ sunt tratați și
la momentul examinării. Ghidurile actuale constată că eficacitatea
mesalazinei în BC, chiar în formele colonice, este limitată și numai puțin
superioară placebo.
Rata de utilizare a corticosteroizilor a fost extrem de mare în cohorta
noastră de pacienți. Mai mult de jumătate (57,14%) din toți pacienții cu boală
inflamatorie intestinală au urmat de -a lungul evoluției bolii cel puțin o cură
de corticoterapie. La momentul înrolării o treime din bolnavi aveau s tabilită
medicație cortizonică . Această medicație este de mare ajutor pentru
ameliorarea clinică în formele moderate și severe de BII, însă este dovedit
faptul că corticoterapia nu are rol în menținerea remisiunii și nic i nu produce
vindecare mucoasă.
Azatioprina a fost singurul derivat tiopurinic disponibil în centrul în
care s -a efectuat studiul. Utilizarea totală a acesteia în BII a fost de 21,1%..
Folosirea acestui medicament a fost mai frecventă în BC, unde mai mult de o
treime au efectuat ac eastă terapie la un moment dat. Având în vedere rata
mare de utilizare a corticoizilor considerăm că folosirea azatioprinei este
suboptimală la pacienții cu BII ..

30
Terapia biologică cu anticorpi monoclonali anti TNF -α este
reprezentată într -o proporție aprox. 8%, însă cu sigu ranță în anii următori
folosirea acestei medicații va crește odată cu creșterea experienței medicilor
și poate cu creșterea accesibilității.

IX.4 Valoarea calprotectinei fecale
Testul rapid pentru determinarea calprotectinei fecale a oferit
rezultate sat isfăcătoare ținând cont de costul redus, rapiditatea și ușurința
efectuării analizei. Există puține studii în literatură în care să se fi analizat
valoarea calprotectinei fecale determi nată printr -o metodă calitativă. Cele
mai multe analize au încercat să valideze acest test ca metodă de screening
pentru depistarea BII sau a cancerului colo -rectal la nivel de medicină
primară și nu au evaluat gradul de corelație cu alț i markeri de activitate a
bolii.
Sensibilitatea testului a fost net superioară proteinei C reactive (90,8
versus 66%), iar specificitatea a fost numai puțin inferioară acesteia.
Diferența cea mai mare între acești doi markeri a fost în cazul valorii
predictiv negative, care a fost de 74,3% pentru calprotectină și 46,4% pentru
CRP. Analizând ac este date apreciem că testul de determinare calitativă al
calprotectinei fecale prezintă un net avantaj față de CRP mai ales datorită
numărului mic de rezultate fals negative. Astfel acesta reprezintă un examen
screening extrem de util pentru diagnosticul BII și pentru aprecierea
reactivării.
Valoarea coeficientului de corelație a calprotectinei fecale
determinată prin testul calitativ și scorul endoscopic de inflamație a fost de
0,67 pentru RCUH și 0,65 pentru boala Crohn, superior oricărui test
serologic efectuat. Deși nu ideală, buna corelație îl recomandă ca un test util,
alături de markerii consacrați, care sporește acuratețea diagnosticului, putând
fi utilizat în evaluarea ambulatorie sau acolo unde testarea cantitativă nu este
disponibilă.

31
IX.5 Cor elații clinico -biologice și endoscopice
Cea mai mică valoare a coeficientului de corelație r s-a înregistrat în
cazul leucocitelor, urmate de VSH, fibrinogen, iar cea mai bună corelație cu
activitatea endoscopică dintre parametrii serologici a avut -o CRP ( r = 0,63
pentru RCUH și 0,59 pentru BC). Aceste rezultate se pot suprapune celo r
existente deja în literatură. Interesant este că valorile de corelație obținute
pentru același parametru au fost foarte apropiate între cele două afecțiuni, iar
corelația a fo st mai puternică în RCUH pentru majoritatea parametrilor,
exceptând leucocitele. Analiza de corelație a arătat că determinarea
calprotectinei fecale, chiar și printr -un test calitativ, este superioară oricărui
test serologic de inflamație.
Surprinzătoare a fost intensitatea corelației între scorurile clinice și
scorurile endoscopice (r = 0,72 în RCUH și 0,67 în BC), mai mare ca a
oricărui marker de inflamație utilizat. Acest grad de corelație este mai mare
ca în majoritatea studiilor, unde rareori este dep ășită valoarea de 0,6
(308,309). Este adevărat că diversele studii folosesc clasificări variate ale
severității și de aici rezultă diferențele constatate. Notarea la fiecare caz cât
mai riguroasă a scorului de activitate clinică (indiferent de ce sistem es te
folosit) oferă informații valoroase și nu trebuie neglijată în practică.

IX.6 Cercetarea evoluției la un an
Evoluția nefavorabilă la un an de zile, așa cum a fost ea definită în
studiu a fost înregistrată la a proximativ o treime din bolnavi . Cifrele o bținute
sunt mari în raport cu alte studii, dar pot fi explicate cunoscând structura
lotului în care predomină formele extensive de RCUH și cele complicate de
boală Crohn.
Riscul de acutizare la un an a fost puțin diferit între cele două tipuri
de BII, pa cienții cu RCUH părând a avea un risc ușor mai mare. Sexul
feminin a fost predispus la recădere la un an. Și alte studii au constatat faptul
că sexul feminin se constituie într -un factor predictiv independent pentru
evoluția nefavor abilă, cel puțin în cazu l RCUH.
Vârsta pacienților în cele două grupuri analizate s -a dovedit a fi
diferită. Pacienții mai tineri par a fi predispuși la o evoluție nefavorabilă după
un an. De asemenea, cei care au suferit un puseu de acutizare în primul an au

32
avut o durată mai ma re de evoluție a bolii. Dintre toate aceste aspecte,
factorul cel mai diferit în cele două grupuri a fost însă vârsta la debutul bolii,
media acesteia fiind de 36 de ani în grupul acutizare și 40,6 ani în cel în
remisiune ( P = 0,11).
Extinderea afectării în cadrul RCUH pare să fie importantă în
calcularea riscului evolutiv. Pacienții cu rectită izolată recad într -un procent
mult mai mic comparativ cu cei cu afectare extinsă. În cazul bolii Crohn
putem observa că prezența unor forme com plicate de boală (stenoze și/sau
fistule) s -a asociat cu o evoluție nefavorabilă la un an în aproape jumătate din
cazuri, pe când formele non -stenozante non -penetrante au avut în general o
evoluție bună.
Tratamentul urmat pe parcursul bolii este în unele aspecte diferit la
pacienții cu acutizare la 12 luni și cei în remisiune. Astfel, dacă derivații de
5-ASA administrați oral sunt la fel reprezentați în ambele loturi, constatăm că
celelalte tipuri de tratament au fost mai utilizate la cei care au evoluat
nefavorabil. În particular corticoterapia a avut grade de utilizare mult diferite
la cele două subloturi, aproape trei sferturi din cei cu recădere au mai folosit
acești derivați în trecut, față de numai jumătate la cei care au menținut
remisiunea.
Severit atea afectării inflamatorii cuantificată clinic (HBI, scor Mayo
clinic) sau endoscopic (SES -CD, scor Mayo endoscopic) nu s -a dovedit a fi
predictivă pentru o evoluție defavorabilă la un an, mediile acestor scoruri în
cele două loturi fiind sensibil egale.. Rezultatele noastre sunt în concordanță
cu alte studii de cohortă, unde arareori severitatea bolii este un factor
predictiv.
IX.7 Cercetarea implicării stresului oxidativ în BII și
semnificațiile fiziopatologice
În acest studiu am demonstrat modificări semnificative ale
markerilor stresului oxidativ în serul pacienților cu boală inflamatorie activă
prin comparație cu subiecți sănătoși potriviți. Am descoperit de asemenea că
pacienții cu boală inactivă prezintă un profil enzimatic antioxidant scăzut și o
peroxidare lipidică crescută.
La pacienții cu inflamație intestinală activă, am evidențiat valori
crescute ale enzimelor antioxidante periferice (GPX și SOD) cu o dinamică
foarte asemănătoare. Aceasta reflectă o pr oducție intensă de radicali liberi ai

33
oxigenului ca urmare a leziunilor mucoase. Până în prezent au existat date
contradictorii, multe studii prezentând rezultate similare, dar există și autori
care nu au observat nici o diferență.
Din contra, pacienții în remisiune clinică și biologică nu numai că au
avut valori semnificativ mai mici ale SOD și GPX față de pacienții cu boală
activă, dar au prezentat de asemenea o scădere statistic relevantă a acestor
enzime antioxidante prin comparație cu grupul de control . Distribuția
similară a ambilor markeri susține această concluzie. Au fost publicate un
număr limitat de lucrări care au cercetat sistemul enzimatic antioxidant în
difer ite faze de activitate ale BII , iar numărul pacienților înrolați în
majoritatea studi ilor a fost relativ mic.
O posibilă explicație a scăderii GPX și SOD la pacienții în
remisiune o poate reprezenta consumarea acestor antioxidanți în cursul
fazelor active ale bolii. O altă ipoteză mult mai tentantă este aceea că
pacienții ce suferă de BII , chiar dacă sunt în remisiune, au o apărare
antioxidantă precară. Această depleție ar putea fi prezentă chiar înainte de
debutul bolii. Astfel, capacitatea antioxidantă scăzută ar putea reprezenta un
factor de risc pentru apariția rectocolitei ulcero -hemo ragice și a bolii Crohn.
Mulți pacienți în remisiune nu ating vindecarea mucoasă și prezintă o
inflamație intestinală continuă . De aceea, o apărare antioxidantă precară
poate explica continuitatea leziunilor celulare.
Alături de enzimele antioxidante, per oxidarea lipidică, evaluată prin
nivelul seric de MDA, a fost semnificativ crescută la pacienții cu boală
activă. Dat fiind concentrația mare de SRO așa cum s -a dedus și din valorile
crescute ale SOD și GPX, injuria tisulară datorată alterării lipidelor
structurale poate fi o consecință logică, la fel cum au demon strat și alte
grupuri de lucru.
Analizele de corelație ale markerilor periferici de stres oxidativ cu
scorurile clinice și endoscopice de activitate a bolii au relevat o valoare slab
pozitivă a c oeficientului Pearson (<0,4) pentru toți parametrii testați și cu
toate scorurile evaluate (atât scorul Mayo, cât și CDAI și SES -CD). Este
evident și dovedit și de obiectivul primar al studiului că SOD, GPX și MDA
cresc în fază activă datorită creșterii SR O și creșterii peroxidării lipidice, însă
nu pare să existe o directă proporționalitate între valoarea enzimelor și
activitatea bolii.
Pe măsură ce numărul de dovezi privind implicarea stresului
oxidativ în BII a crescut, un interes sporit a fost acordat tratamentului
antioxidant. În fapt, primul medicament eficient folosit în tratarea BII
(sulfasalazina) s -a dovedit a avea efect antioxidant prin efectul de scavenger

34
al metabolițilo r liberi ai oxigenului . Numeroși antioxidanți au fost propuși ca
suplimente la pacienții cu colită inflamatorie. Rezultatele în ceea ce privește
creșterea capacității antioxidante totale sunt în majoritate pozitive .
Majoritatea studiilor au fost efectuate însă pe modele animale, iar din cele
efectuate pe pacienți foarte p uține s unt trialuri randomizate.
IX.8 Anxietatea și depresia în BII – dincolo de simple
consecințe
Nivelul mediu de anxietate al pacienților cu BII este deosebit de
ridicat prin comparație cu cel al martorilor. Scorul depresiei a fost de
asemenea mult mai mare la bolnavi față de martori. Nu mai puțin de 2/3 din
bolnavi prezintă valori de anxietate patologice prin comparație cu 22,8% în
lotul martor. Și nivelurile depresiei sunt peste limita normală la 38,9% din
bolnavi (față de numai 11,4% la martori).
Aceste t ulburări psiho -emoționale nu sunt influențate de tipul de
boală inflamatorie – RCUH sau BC. Sexul feminin a avut în studiul nostru
nivele ușor mai mari ale anxietății și depresiei decât cel masculin, dar fără a
se îndeplinii criterii de semnificație statis tică.
Împărțind lotul de pacienți în funcție de gradul de activitate a bolii
(remisiune și fază activă) constatăm, deloc surprinzător, că bolnavii care se
află în puseu de activitate prezintă scoruri semnificativ mai mari de anxietate
și depresie față de cei aflați în remisiune clinică. Aspectul cel mai interesant
relevat în studiul nostru este că pacienții în remisiune, deși cu grade
inferioare de stres față de cei în activitate, au scoruri medii de anxietate și
depresie mai mari decât subiecții martori. Diferența constatată este
semnificati vă statistic în ambele situații. Altfel spus, și pacienții fără
simptome importante sunt „mai stresați” decât cei din populația generală.
Analizând dacă durata de evoluție a bolii influențează anxietatea sau
depresia pacienților, am demonstrat că acest lucru nu se confirmă. Pentru a
întări această concluzie am analizat separat pacienții nou sau recent
diagnosticați (sub un an) și cei cu diag nostic mai vechi de un an. Deși
scorurile anxietății și depresiei au fost ușor mai mari la cei cu diagnosticul
recent, nu au fost diferențe semnificative între loturi.
Datele obținute prin corelarea scorurilor de anxietate și depresie cu
scorurile clinice și endoscopice de activitate au evidențiat faptul că în boala
Crohn o corelație mult mai bună s -a obținut cu scorul clinic HBI decât cu cel

35
endoscopic SES -CD atât în cazul anxietății , cât și în cazul depresiei. Dacă
considerăm faptul că endoscopia relevă mai fidel activitatea bolii, concluzia
ar părea surprinzătoare, însă trebuie să ținem cont de faptul că simptomele
clinice sunt cele care condiționează starea emoțională a pacientului. În ceea
ce privește RCUH, există o concordanță bună a coeficientului de corelație
între scorul clinic și endoscopic, doar că valori semnificative de corelație s -au
regăsit numai pentru valoarea anxietăți, nu și pentru cea a depresiei.
Cu un număr atât de mare de dovezi privind rolul tulburărilor
afective de tipul anxietății și depresiei în patogeneza BII, sunt justificate
încercările terapeutice de tipul psihoterapiei sau medicației anxiolitice și/sau
antidepresive. Deși cei mai mulți cercetători susțin acest tip de tratament,
dovezile clare în favoarea eficienței sale lipses c sau sunt slabe. De altfel nici
un trial clinic randomizat nu a demonstrat rolul ps ihoterapiei în tratamentul
BII. Folosirea medicamentelor anxiolitice și/sau antidepresive ar părea
justificată ținând cont de nivelurile mari de anxietate și depresie demon strate
la pacienții cu BII. Mulți practicieni folosesc acest tratament, chiar dacă
ghidurile actuale nu aduc un nivel mare de evidență în acest sens.

36
Capitolul XII
Concluzii

Plecând de la obiectivele propuse inițial, în urma rezultatelor obținute în
studiile efectuate ce au fost expuse în partea personală a lucrării și rezumând
discuțiile efectuate prin raportarea la literatură, se pot formula următoarele
concluzii ale prezentei lucrări de cercetare:
1. Raportul între cele două afecțiuni prin cipale din cadrul BII în regiunea
Moldovei este net în favoarea rectocolitei ulcero -hemoragice (aprox.
3:1), mult peste cel din literatură și chiar față de datele publicate din țara
noastră.
2. Există un număr mare de cazuri nou -diagnosticate raportat la tota lul
adresărilor în mediu spitalicesc (aprox. 25%) și multe cazuri sunt recent
diagnosticate (47% cu vechime mai mică de 2 ani); acest aspect este de
așteptat să contribuie la creșterea prevalenței BII în regiunea de NE a
României.
3. Incidența estimată a BII pentru județul Iași este de 3,24 ‰ ₀₀, puțin sub
țările învecinate, mult inferioară datelor din Europa de Nord, dar peste
cifrele raportate în anii anteriori în România.
4. Debutul bolii are loc târziu la pacienții din această zonă a țării – în jurul
a 40 ani, cu mult peste media din alte țări, însă tendința este de scădere a
vârstei de debut; boala Crohn debutează la vârste semnificativ mai mici
comparativ cu RCUH.
5. În RCUH există o proporție crescută a afectărilor întinse (colită stângă și
pancolită) care însumează 83% din cazuri; boala Crohn se caracterizează
printr -un procent mai mare al afectărilor colonice izolate (46%).
6. În boala Crohn există un număr ridicat de forme complicate cu stenoze
sau fistule (62%), însă manifestările clinico -endoscopice sunt r areori
severe Majoritatea acestor forme complicate sunt controlate cu tratament
conservator, numărul de intervenții chirurgicale fiind relativ mic.

37
7. Evaluarea severității RCUH doar pe criterii clinice subestimează
intensitatea inflamației, majoritatea celor aflați în remisiune clinică
având cel puțin un grad ușor de activitate endoscopică, iar vindecarea
mucoasă se obține foarte rar (6,4%).
8. Procentul de utilizare a derivaților de 5 -ASA oral în regiunea analizată
este extrem de mare, fiind peste 90% în RCUH ș i aproximativ 75% în
boala Crohn, acest ultimă valoare fiind surprinzătoare dat fiind studiile
de eficiență ale acestei medicații în BC.
9. Corticosteroizii sunt folosiți în centrul studiat într -o proporție foarte
mare (57% de -a lungul timpului și o treime la momentul evaluării), mai
ales în boala Crohn; prin comparație, utilizarea medicației
imunosupresoare se face rar.
10. Determinarea calprotectinei fecale printr -un test calitativ reprezintă o
metodă utilă de evaluare a inflamației intestinale, cel puțin la pa cienții în
remisiune sau cu simptome minime. Valorile de acuratețe diagnostică
raportate la endoscopie sunt satisfăcătoare (90,8% sensibilitate, 76,3%
specificitate).
11. Nici un test biologic nu a fost superior scorurilor clinice în corelația cu
scorul endoscopic de activitate. Dintre biomarkerii studiați, calprotectina
determinată calitativ a avut cea mai bună corelație cu activitatea
endoscopică, urmată de proteina C reactivă.
12. Procentul de cazuri cu evoluție nefavorabilă la un an este mare raportat
altor studii, aproximativ o treime necesitând spitalizare sau augmentarea
medicației.
13. Vârsta de debut mai mică și sexul feminin au predispus la acutizare în
primul an. Formele extinse de RCUH și cele complicate de BC sunt
asociate cu o evoluție nefavorabilă. Utilizarea corticoterapiei și valoarea
inițială mare a CRP predispun și ele la acutizare precoce. Scorurile
clinice și endoscopice de activitate nu constituie factori predictivi ai
evoluției la 12 luni.
14. Pacienții cu inflamație intestinală activă prezintă v alori crescute ale
enzimelor antioxidante periferice (SOD și GPX) și o peroxidare lipidică
crescută prin comparație cu populația de control.

38
15. Bolnavii în remisiune nu numai că au avut valori semnificativ mai mici
ale SOD și GPX decât pacienții cu boală act ivă, dar au prezentat și o
scădere statistic relevantă a acestor enzime antioxidante prin comparație
cu grupul martor. Această carență poate fi prezentă anterior debutului
bolii, constituindu -se astfel într -un trigger al inflamației.
16. Nu există diferențe se mnificative în ceea ce privește markerii de stres
oxidativ periferic între RCUH și BC, susținându -se astfel ipoteza unei
etiopatogenii comune.
17. Corelația stresului oxidativ cu scorurile clinice și endoscopice de
activitate este slabă, subliniind complexitat ea mecanismelor implicate și
lipsa de utilitate a acestor determinări ca și biomarkeri.
18. Există un nivel mult mai mare al anxietății și depresiei la pacienții cu
BII raportat populației generale; aproximativ 2/3 din bolnavi prezintă un
nivel patologic de an xietate.
19. Scorurile de anxietate și depresie sunt semnificativ mai mari în fază
activă față de faza inactivă; pacienții în remisiune prezintă un nivel
semnificativ mai mare al acestor valori față de martori, evidențiind
nivelul cronic de stres al acestor bo lnavi și posibila implicație în
patogenia bolii.
20. Anxietatea și depresia bolnavilor nu sunt influențate de durata bolii,
pacienții nou -diagnosticați neavând scoruri semnificativ mai mari prin
raport cu ceilalți pacienți; aceste dovezi susțin faptul că tulbu rările
emoționale sunt prezente relativ constant pe toată evoluția bolii.
21. În boala Crohn tulburările psihologice se corelează cu scorul clinic, nu și
cu cel endoscopic; în RCUH doar nivelul de anxietate este bine corelat
cu scorurile de activitate, sublini indu-se astfel că depresia prezintă
variații mai puțin ample pe parcursul bolii și poate avea și alți factori
determinanți.

39
BIBLIOGRAFI E SELECTIVĂ
– Alzoghaibi MA, Al Mofleh IA, Al -Jebreen AM. Lipid peroxides in patients
with inflammatory bowel disease. Saudi J Gastroenterol 2007;13(4):187 -190.
– Alzoghaibi MA. Concepts of oxidative stress and antioxidant defense in Crohn's
disease. World J Gastroenterol 2013;19(39):6540 -6547.
– Ananthakrishnan AN. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel
Disease. Gastroenterol Hepatol 2013; 9(6): 367 –374.
– Assadsangabi A, Lobo AJ. Diagnosing and managing inflammatory bowel
disease. Practitioner 2013;257(1763):13 -18..
– Beaugerie L, Sokol H. Clinical, serological and genetic predictors of
inflammatory bowel disease cour se. World J Gastroenterol 2012;18(29):3806 –
3813..
– Bernstein CN, Shanahan F. Review Disorders of a modern lifestyle: reconciling
the epidemiology of inflammatory bowel diseases. Gut 2008; 57(9):1185 -1191.
– Bernstein CN. Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease: the Shifting
Landscape . In: Targan SR, Shanahan F, Karp LC (eds). Inflammatory Bowel
Disease. Blackwell Publishing, 2010, 9 -15.
– Best WR. Predicting the Crohn’s disease activity index from the Harvey –
Bradshaw Index. Inflamm Bowel Dis 2006;12 (4):304 -310.
– Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, Windsor A et al. Second European evidence –
based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2:
current management. J Crohns Colitis 2012;6(10):991 -1030.
– Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lémann M et al. The second European
evidence -based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease:
Current management . J Crohns Colitis 2010;4(1):28 -62.
– Gheorghe C, Pascu O, Iacob R , Gheorghe L et al . Studiu epidemiologic al
bolilor in flamatorii intestinale idiopatice (RCUH și boala Crohn) în cadrul
populației adulte ce apelează la serviciile de asistență medicala de
gastroenterologie în România. Rom J Gastroenterol 2003;12:57 -59.
– Goodhand JR, Greig FI, Koodun Y, McDermott A et al. Do a ntidepressants
influence the disease course in inflammatory bowel disease? A retrospective
case-matched observational study. Inflamm Bowel Dis 2012;18(7):1232 -1239.
– Goodhand JR, Wahed M, Mawdsley JE, Farmer AD et al. Mood disorders in
inflammatory bowel d isease: relation to diagnosis, disease activity, perceived
stress, and other factors. Inflamm Bowel Dis 2012;18(12):2301 -2309.
– Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine . 4th ed.
New York: Oxford University Press, 2007.
– Judge TA, L ewis JD, Lichtenstein GR. Colonic dysplasia and cancer in
inflammatory bowel disease . Gastrointest Endosc Clin N Am 2002;12:495.

40
– Kruidenier L, Kuiper I, Van Duijn W et al. Imbalanced secondary mucosal
antioxidant response in inflammatory bowel disease. J Pathol 2003;201(1):17 –
27.
– Kruidenier L, Verspaget HW. Review article: oxidative stress as a pathogenic
factor in inflammatory bowel disease – radicals or ridiculous? Aliment
Pharmacol Ther 2002;16(12):1997 -2015.
– Lakatos L, Lakatos PL. Is the incidence and prevalence of inflammatory bowel
diseases increasing in Eastern Europe? Postgrad Med J 2006; 82(967): 332 –337.
– Lakatos PL. Prediction of disease course in inflammatory bowel diseases. World
J Gastroenterol 2010;16(21):2589 -2590.
– Lakatos PL. Recent trends in the epidemiology of inflammatory bowel diseases:
up or down? World J Gastroenterol 2006;12(38):6102 -6108.
– Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, Rueffer A et al. Noninvasive markers in
the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel dise ases:
performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN -elastase, CRP, and
clinical indices. Am J Gastroenterol 2008;103(1):162 -169.
– Lewis JD. The utility of biomarkers in the diagnosis and therapy of inflammatory
bowel disease. Gastroenterology 2011 ;140(6):1817 -1826.
– Maor I, Rainis T, Lanir A, Lavy A. Oxidative stress, inflammation and
neutrophil superoxide release in patients with Crohn's disease: distinction
between active and non -active disease. Dig Dis Sci 2008;53(8):2208 -2214.
– Mikocka -Walus AA, Turnbull DA, Moulding NT, Wilson IG et al. Controversies
surrounding the comorbidity of depression and anxiety in inflammatory bowel
disease patients: a literature review. Inflamm Bowel Dis . 2007;13(2):225 -234.
– Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM et al. In creasing incidence and prevalence of
the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review.
Gastroenterology 2012;142:46 –54
– Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T et al. Guidelines for the management of
inflammatory bowel disease in adults . Gut 2011;60(5):571 -607.
– Ponder A, Long MD. A clinical review of recent findings in the epidemiology of
inflammatory bowel disease. Clin Epidemiol 2013;5:237 -247
– Rezaie A, Parker RD, Abdollahi M. Oxidative stress and pathogenesis of
inflammatory bowel dise ase: an epiphenomenon or the cause? Dig Dis Sci .
2007;52(9):2015 -2021.
– Sajadinejad MS, Asgari K, Molavi H, Kalantari M, Adibi P. Psychological issues
in inflammatory bowel disease: an overview. Gastroenterol Res Pract
2012;2012:106502
– Sands BE . From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various
forms of intestinal inflammation. Gastroenterology 2004; 126:1518.
– Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification
of inflammatory bowel disease: controversies , consensus, and implications. Gut
2006;55;749 -753

41
– Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A, Trummler M et al. Ulcerative colitis:
correlation of the Rachmilewitz endoscopic activity index with fecal calprotectin,
clinical activity, C -reactive protein, and b lood leukocytes. Inflamm Bowel Dis
2009;15(12):1851 –1858.
– Sipponen T, Nuutinen H, Turunen U, Färkkilä M. Endoscopic evaluation of
Crohn’s disease activity: comparison of the CDEIS and the SES -CD. Inflamm
Bowel Dis 2010;16(12):2131 -2136.
– Teshima CW, Dielem an LA, Meddings JB. Abnormal intestinal permeability in
Crohn's disease pathogenesis. Ann N Y Acad Sci 2012;1258:159 -165.
– Toader E, Rusu L, Croitoru L, Arhip O, Mihăilă C. Epidemiology of ulcerative
colitis in North -East Romanian areas. J Prev Med 2006; 14 (3 -4): 71 -78
– Tüzün A, Erdil A, Inal V et al. Oxidative stress and antioxidant capacity in
patients with inflammatory bowel disease . ClinBiochem 2002;35(7):569 -572.
– Yu CG, Huang Q. Recent progress on the role of gut microbiota in the
pathogenesis of inflammatory bowel disease. J Dig Dis 2013;14(10):513 -517.

42
Lucrări științifice publicate
din tematica tezei de doctorat

Articole publicate ca prim autor:
Publicație ISI:
Titlu: Different Profile of Peripheral Antioxidant Enzymes and
Lipid Peroxidation in Active and Non -active Inflammatory
Bowel Disease Patients
Autori: Dorin Achiței, Alin Ciobică, Elena Gologan, Gheorghe
Bălan, Carol Stanciu, Gabriela Ștefănescu.
Publicația: Digestive Diseases and S ciences , mai 2013, vol. 58, nr.
5, pag. 1244 -1249.
Referință: Dig Dis Sci 2013;58(5):1244 -1249.
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10620 -012-2510 -z

Publicație B+:
Titlu: Clinical, biological and epidemiological aspects of
inflammatory bowel diseases in North -East Romania
Autori: Dorin Achiței, Elena Gologan, Gabriela Ștefănescu,
Gheorghe Bălan.
Publicația: Revista medico -chirurgicală a Societății de medici și
naturaliști Iași , ian-mar 2013, vol. 117, nr 1, pag. 16 -22.
Referință: Rev Med Chi r Soc Med Nat 2013; 117(1):16 -22.
http://www.revmedchir.ro/uploads/1/5/7/2/15722076/02_f_8_achitei
_d_mip_ao_16 -22.pdf

Participări cu lucrare tip abstract -poster la conferințe
internaționale :
1. Non-invasive evaluation of ulcerative colitis in remission –
correlation with endoscopy – Dorin Achiței, Elena Gologan,
Gabriela Ștefănescu, Gheorghe Bălan. Simpozionul internațional:
ANEXA
NR. 2

43
Dealing with our "In -vironment": New Aspects in IBD Pathogenesis
and Therapy , Basel (Elveția), 4 -5 mai 2012
http://www.drfalk.hu/media/pdfek/1335262056_Basel_Syp183_Pro
g_01.pdf

2. Evaluation du stress oxydatif périphérique dans les MICI:
comparaison entre la maladie active et inactive – Dorin Achiței,
Alin Ciobica, Elena Gologan, Gheorghe Bălan, Gabriela Ștefănesc u.
Congresul internațional: Journées Francophones d'Hépato –
gastroentérologie et d'Oncologie Digestive (JFHOD) 2013, 21 -24
martie 2013, Paris
http://www.snfge.org/01 -Bibliotheque/0A -Resumes –
JFHOD/2013 /6692.html
Capitol de carte:
Dorin Achiței , Elena Gologan, Gheorghe Bălan. Diagnosticul pozitiv și
diferențial al bolilor inflamatorii intestinale . În volumul: Bolile
inflamatorii intestinale. Sub redacția Carol Stanciu, Anca Trifan, Ioan
Sporea. Ed. „Gr. T. Popa” Iași, 2014.