Dieta Mediteraneana Si Complicatiile Cardiovasculare la Pacientii cu Diabet Zaharat Tip 2
Cuprins
Abrevieri
ADA – American Diabetes Association;
AVC – accident vascular cerebral;
AGM – acizi grași mononesaturați;
Dz – diabet zaharat;
G – glucide;
HbA1c – hemoglobină glicată;
HDLc – high density lipoprotein cholesterol;
IC – insuficiență cardiacă;
ICC – insuficiență cardiacă congestivă;
ICCa – inhibitori ai canalelor de calciu;
IECA – inhibitori ai enzimei de conversie;
IM – infart miocardic;
IMC – indice de masă corporală;
IRC – insuficiență renală cronică;
L – lipide;
LDLc – low density lipoprotein cholesterol;
P – proteine;
TA – tensiune arterială;
TAD – tensiune arterială diastolică;
TAS – tensiune arterială sistolică;
trig. – trigliceride;
TTGO – test de toleranță la glucoză orală;
RC – rata cardiacă;
SRAA – sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
PARTEA GENERALĂ
Importanța dietei mediteraneene asupra complicațiilor cardiovasculare în cazul pacienților diagnosticați cu diabet zaharat tip 2
Diabetul zaharat reprezintă o boală cronică, debilitantă, asociată cu costuri importante. Apariția diabetului zaharat și a complicatiilor acestuia au atât un impact biologic cât și social, economic și politic. Persoanele care suferă de diabet zaharat au o calitate a vieții și o speranță de viață mai scăzută în comparație cu restul populației.
Organizația Mondială a Sănătății estimează că in 2014, 9% din populația totală de adulți (> 18 ani) din lume, suferea de diabet zaharat (1). În anul 2012 aproximativ 1,5 milioane de decese s-au datorat în mod direct acestei patologii iar > 80% din decese au fost înregistrate în țarile cu venituri mici și medii (2). Se estimează că riscul de deces al unui individ diabetic este de câteva ori mai mare față de riscul pe care îl prezintă un nondiabetic (fig.1) (3). Conform unui studiu multinațional (4) 50% dintre persoanele cu Dz au ca și cauză primară a decesului, boala cardiovasculară.
Retinopatia diabetică reprezintă o cauză importantă de orbire (se estimează că 1% din populația persoanelor cu deficiențe severe de vedere are la baza acestei boli, diabetul zaharat) (5).
Din punct de vedere social, cel mai adesea, pacientul cu diabet zaharat va fi marginalizat sau chiar exclus din anumite medii. Prezența complicațiilor, a regimului alimentar strict sau metodele de tratament vor putea duce la absenteism, la o scădere a calității servicilor prestate la locul de muncă sau la izolare în cadrul familei. În plan economic, costurile diabetului sunt enorme, existând posibilitatea ca acestea să se dubleze în cazul apariției complicațiilor sau a spitalizării. Studiile arată că se alocă sume între 2,5-15% din bugetul anual al unei țări doar pentru tratamenul diabetului zaharat și a complicațiilor sale (6).
fig. 1 Riscul de a dezvolta evenimente cardiovasculare pe o perioada de 7 ani
Boala cardiovasculară este principala cauză de morbiditate și mortalitate în cazul indivizilor cu Dz tip 2. Reprezintă totodată, cel mai mare consumator de fonduri alocate diabetului. Când boala cardiovasculară se asociază diabetului zaharat, speranța de viață scade substanțial iar posibilitatea de apariție a unui IM nefatal, unui AVC, a posibilității de a necesita o intervenție coronariană crește exponențial. Costurile asociate medicației cresc substanțial, perioadele petrecute într-un serviciu medical de specialitate se măresc și ele iar pacientul nu se mai poate integra social la fel de ușor (7).
Se estimează că până în 2030, la nivel global, vor exista aproximativ 552 milioane de cazuri de diabet zaharat tip 2, cu o creștere proporțională a complicațiilor și costurilor (8). Putem deduce că măsurile luate în prezent, atât pentru prevenția diabetului zaharat tip 2 cât și pentru complicațiile acestuia nu sunt suficient de eficiente și ca urmare, se cere căutarea de noi abordări.
Este un fapt bine cunoscut că modificările stilului de viață și mai ales ale dietei contribuie semnificativ în evoluția bolilor cronice. Se consideră că cea mai eficientă dietă ce poate fi urmată pentru a avea un stil de viață sănătos este dieta mediteraneană. Ea a fost descrisă inițial de Ancel Keys în anii ‘60 în urma observațiilor sale cum că indivizii din regiunea mediteraneană prezintă mai puține cazuri de boală cardiovasculară comparativ cu restul populației (fig. 2) (9).
fig. 2 Decese datorate bolii coronariene, OMS 1967
Există dovezi, studii epidemiologice care susțin că o complianță crescută la acest tip de dietă este asociată cu un risc mai mic de diabet zaharat tip 2 (10-12). Totuși există relativ puține studii care cercetează legatura dintre dieta mediteraneană și factorii de risc cardiovasculari ai pacienților cu diabet zaharat tip 2. O sistematizare a tuturor rezultatelor reprezentative publicate în literatura de specialitate este capabilă să creeze o vedere de ansamblu și să răspundă la întrebarea “ este într-adevăr dieta mediteraneană, dieta optimă pentru prevenția complicațiilor cardiovasculare în cazul pacienților cu Dz tip 2 ?”.
O intervenție de tipul dietei mediteraneene ar fi mult mai sănătoasă, mai ușor acceptată, mai ieftină și cu mai puține efecte adverse decât alternativele medicamentoase iar eficacitatea mare în reducerea riscului cardiovascular ar aduce multiple beneficii în toate domeniile amintite mai sus.
Stadiul cercetărilor în domeniu
După cum am amintit mai sus, boala cardiovasculară reprezintă principala cauză de morbiditate și mortalitate atunci când vorbim despre pacienți diabetici. De cele mai multe ori, patologiile care coexistă cu Dz tip 2 reprezintă și un factor de risc cardiovascular. Diabetul în sine este un alt factor de risc. Există studii care atestă eficacitatea controlării factorilor de risc în vederea prevenției sau prelungirii intervalului de timp până când această boală devine manifestă. În mod ideal, prevenția tuturor factorilor de risc se realizează simultan (13).
Factorii de risc cardiovasculari ai indivizilor cu Dz tip 2 sunt:
Hiperteniunea;
Dislipidemia;
Obezitatea;
Hiperglicemia;
Alții: fumatul, istoricul familial pozitiv pentru boală coronariană aparută prematur, nefropatia diabetică etc.
Hipertensiunea
Hipertensiunea arterială se definește ca și creșterea cronică a valorilor tensiunii arteriale (TAS ≥ 140 mmHg și/ sau TAD≥ 90 mmHg)(3). Ea reprezintă o problemă importantă datorită simptomatologiei ușoare precum cefalee, tulburări senzoriale ușoare sau crampe ale extremităților ce nu motivează pacientul să se prezinte suficient de repede la medic și are ca urmare stabilirea întârziată a diagnosticului, cel mai frecvent după apariția complicațiilor. Hipertensiunea arterială se clasifică în hipertensiune esențială sau primară și hipertensiune secundară. Se deosebesc hipertensiuni secundare renale, endocrine , neurogene și cardiovasculare. În proporție de aproximativ 80% din cazuri avem de-a face cu hipertensiunea esențială, la baza căreia stă procesul de ateroscleroză. Se diagnostichează mai frecvent după vârsta de 65 de ani și are o frecvență mai crescută la sexul masculin. Hipertensiunea arterială și diabetul zaharat reprezintă doi factori de risc bine cunoscuți pentru apariția și dezvoltarea bolilor cardiovasculare având ca și țintă aceleași organe, cel mai frecvent fiind amintită afectarea arborelui circulator. Hipertrofia ventriculară stângă și boala coronariană sunt boli întâlnite mai des la diabeticii hipertensivi decât la pacienții cu o patologie unică, fie diabet zaharat, fie hipertensiune. Asocierea celor două patologii accelerează scăderea funcției renale, apariția și dezvoltarea retinopatiei diabetice și a bolilor cerebrale. Evoluția și prognosticul hipertensiunii arteriale esențiale se urmăresc îndeosebi pe baza examenului fundului de ochi (14).
Hipertensiunea arterială este cea mai comună comorbiditate a diabetului zaharat, afectând cea mai mare parte a pacienților diabetici. Reprezintă un factor de risc major atât pentru boala cardiovasculară cât și pentru complicațiile microvasculare (14).
Măsurarea TA în cazul pacientului diabetic se face după aceleași reguli care se aplică indivizilor fără patologie metabolică iar dacă valorile măsurate sunt crescute, este necesară reconfirmarea lor într-o altă zi. Cu toate că există studii (15,16) care arată că valorile TA măsurată acasă apreciază mai corect riscul cardiovascular, se recomandă ca tratamentul sa fie instituit pe baza valorilor măsurate în cabinetul medical.
Există studii care arată că TA> 115/ 75 mmHg se asociază cu un risc și mortalitate cardiovasculară crescută iar TAS> 120 mmHg reprezintă un element de prognostic al IRC (17,18).
Este deja un fapt bine cunoscut că o TA< 140/ 80 mmHg aduce beneficii în ceea ce privește complicațiile cardiovasculare (19). În continuare se pune întrebarea dacă valorile < 140/80 mmHg sunt suficiente sau riscul cardiovascular scade proporțional cu valorile TA. Studiul ACCORD (20) vine ca și răspuns la această întrebare utilizând valorile tensionale ale celor 10.251 de subiecti diabetici cu risc cardiovascular mare, împărțiți în doua loturi (un lot în care TA a pacienților se situează în intervalul 130-140 mmHg și un al doilea lot în care TA se află sub 120 mmHg). Efectele urmărite care se modifică, respectiv scad ca și frecvență în grupul indivizilor cu valori tensionale < 120 mmHg sunt RC, AVC fatal și AVC nefatal.
Studiul ADVANCE (21) compară valorile TA sub tratament cu IECA și cu diuretice de tip tiazidic. Se observă o reducere a deceselor dar nu și protecție la nivel cardiovascular.
Alte studii randomizate care testează beneficiile cardiovasculare ale valorilor scăzute ale TAS nu raportează cum că TAS < 130 mmHg aduce vreun câștig. De exemplu, un studiu ce include 6.400 de participanți diagnosticați cu Dz tip 2 și cardiopatie ischemică, compară efectele cardiovasculare a două grupuri, unul în care TAS < 130 mmHg și celălalt cu valoarea TAS în intervalul 130-140 mmHg (22).
O meta- analiză publicată in 2011 (23), formată din studii ce compară grupe de pacienți cu TAS< 130 mmHg și TAS în intervalul 130-140 mmHg arată că în primul grup, riscul de AVC este mai scăzut, mortalitatea se reduce cu 10% dar nu apar modificări în ceea ce privește evenimentele cardiovascualare. Adițional, în grupul cu TAS< 130 mmHg se raportează intensificări ale reacțiilor adverse specifice medicației hipotensoare. Un alt efect observat este că o TAS < 130 mmHg duce la un debut mai tardiv și o evoluție mai lentă a nefropatiei diabetice, reprezentată prin valoarea albuminuriei. Cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări în ceea ce privește celălalte două complicații microvasculare, retinopatia și neuropatia diabetică.
Cu toate că nu există dovezi cum că valorile TAS< 130 mmHg pot influența benefic riscul cardiovascular, s-a demonstrat clar că valorile >140 mmHg sunt periculoase și reprezintă un factor de risc cardiovascular important. Cu toate acestea, pacienților cu o speranță mare de viața sau celor care prezintă un risc crescut de a dezvolta un AVC le este recomandat ca TAS < 130 mmHg. Această recomandare este cu atât mai eficientă cu cât efectul dorit se poate obține cu un minim de medicație și/ sau efectele adverse sunt absente sau nesemnificative.
În ceea ce privește tratamentul HTA la pacienții diabetici, acesta se bazează pe schimbări ale stilului de viață și terapie medicamentoasă. Nu există suficiente studii care să cerceteze rolul anumitor diete și exerciții fizice asupra complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu Dz tip 2 însă studiul DASH (24) efectuat pe pacienți hipertensivi dar nondiabetici arată că schimbările corecte, întreprinse pe termen lung, ale stilului de viață sunt similare ca și efect cu monoterapia farmacologică. Pacienților incluși în acest studiu li se recomandă să reducă consumul de sare (<1,5 g/zi), să consume multe fructe și legume (între 8-10 porții/zi), produse lactate degresate (2-3 porții/zi). Se mai recomandă practicarea regulată de exerciții fizice moderate ca intensitate și reducerea consumului de alcool la doza zilnică recomandată (2 pahare sau echivalentul de vin roșu/zi pentru bărbați și 1 pahar sau echivalentul de vin roșu/zi pentru femei). Un beneficiu suplimentar adus de aceste schimbări ale stilului de viața este îmbunătățirea concomitentă a valorilor TA, a profilului glucidic, lipidic și scăderea în greutate.
Modificările stilului de viață sunt recomandate tuturor pacienților hipertensivi dar nu sunt întotdeauna de ajuns. Dacă valorile TAS ≥140 mmHg și/sau TAD ≥ 80 mmHg, este necesară implementarea terapiei farmacologice.
Clasele de medicamente antihipertensive folosite în prezent sunt: IECA, diureticele, β-blocantele, ICCa și inhibitori ai SRAA. În literatură sunt prezentate multiple studii care le atribuie IECA-urilor rolul de cele mai eficiente antihipertensive (25,26). Aici IECA sunt comparate cu ICCa. Pe de altă parte, există studii care consideră că diureticele tiazidice folosite ca terapie de inițiere sunt mai eficiente decât IECA în controlul HTA (27,28).
Rezultatele studiilor efectuate pe indivizi diabetici prezintă însă și alte rezultate. Se pare că inhibitorii ai SRAA prezintă unele avantaje care îi plasează în fața celorlaltor clase de hipotensive. Două studii (29,30) concluzionează că pacienții cu ICC beneficiază cel mai mult în urma tratamentului cu inhibitori ai SRAA atunci când aceștia sunt comparați cu ICCa. De asemenea, în cazul pacienților diagnosticați cu nefropatie diabetică, inhibitorii SRAA au dovedit un efect preventiv mai bun atunci când au fost comparați cu ICCa (31).
Până acum am prezentat doar studii a căror cercetare se bazează pe tratarea HTA prin monoterapie. Este însă important de menționat că majoritatea pacienților cu HTA necesită o multiplă terapie farmacologică pentru ca valorile TA să poată fi încadrate în intervalele recomandate (19). Studiul ADVANCE (21) demonstrează că o combinație de IECA, reprezentantul folosit fiind Perindopril cu un diuretic tiazidic, Indapamid, reduce semnificativ atât complicațiile microvasculare și macrovasculare cât și mortalitatea de cauză cardiovasculară.
Dislipidemia
Un element cheie în managementul multifactorial al prevenției apariției bolii cardiovasculare la pacienții diabetici este reprezentat de dislipidemie.
Pacienții diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 prezintă un risc de a suferi un eveniment coronarian major similar cu indivizii ce nu suferă de diabet, diagnosticați deja cu o boală cardiovasculară. Mai mult, după un eveniment coronarian acut, incidența insuficienței cardiace congestive și mortalitatea sunt mult crescute la pacienții diabetici (32).
Dislipidemia este, de altfel, un factor de risc bine cunoscut și modificabil împotriva căruia trebuie luate măsuri de prevenție cât mai devreme posibil. De multe ori dislipidemia este prezentă înaintea dezvoltării diabetului zaharat de tip 2 și nu reprezintă doar un factor de risc pentru boala cardiovasculară ci și o cauză a patologiei primare, diabetul de tip 2 (32).
Tabloul tipic al profilului lipidic la pacienții diabetici cuprinde niveluri moderat crescute sau foarte crescute ale trigliceridelor, valori protective scăzute ale HDLc în timp ce LDLc poate fi crescut sau poate avea valori similare cu ale populației generale. Se aproximează că 30- 40% dintre pacienții diabetici înregistrează valori ale trigliceridelor peste 200 mg/dl în timp ce 10% au valori peste 400 mg/dl. LDLc este considerat cel mai exact indicator în ceea ce privește riscul de apariție a bolii cardiovasculare fiind urmat de HDLc ale cărui valori crescute pot să aibă un rol de protecție împotriva procesului de ateroscleroză (32).
Valorile țintă, recomandate pentru pacienții diabetici sunt similare cu cele recomandate indivizilor diagnosticați deja cu o boală cardiovasculară: LDLc trebuie să aibă valori sub 100 mg/dl, în timp ce pacienților diagnosticați atât cu diabet cât și cu boală cardiovasculară le este recomandat ca LDLc să nu depasească 70 mg/dl. Valorile HDLc trebuie să treacă de 40 mg/dl în cazul bărbaților și 50 mg/dl pentru femei. Este recomandat ca trigliceridele să nu depasească 150 mg/dl (32).
Ca și terapie, prima metodă de scădere a valorilor lipidice ce trebuie luată în considerare de către toți indivizii cunoscuți cu dislipidemie este reprezentată de schimbări ale stilului de viață. În primul rând, consumul de grăsimi saturate, acizi grași sub formă “trans” și de colesterol trebuie redus în mare măsură. Se mai recomandă o creștere a aportului de acizi grași omega 3 alături de consumul de fructe și legume bogate în fibre vegetale. La acestea se mai adaugă și recomandarea de a practica regulat activitate fizică de intensitate moderată.
Nu există întotdeauna o indicație pentru tratamentul farmacologic, însă dacă valoarea LDLc se menține peste limita de 100 mg/ dl chiar și după adoptarea unui stil de viață sănătos sau dacă pacienții prezintă multiplii factori de risc cardiovasculari, este recomandată începerea unei terapii medicamentoase.
În cazul pacienților diabetici, terapia farmacologică trebuie asociată unui stil de viață sănătos, indiferent de profilul lipidic, în situația în care aceștia prezintă complicații cardiovasculare sau în cazul în care, deși nu sunt cunoscuți cu boală cardiovasculară, au vârstă de peste 40 ani sau prezintă unul sau mai mulți factori de risc cardiovasculari (istoric familial de boală cardiacă, HTA, dislipidemie, nefropatie sau dacă e fumator).
După cum am menționat anterior, pacienții cu Dz tip 2 prezintă anomalii ale metabolismului lipidic, ceea ce duce la un risc cardiovascular crescut. Există numeroase studii efectuate pe pacienți aflați la risc sau care au dezvoltat deja boala cardiovasculară și care testează efectul statinelor. Meta-analize (33,34) efectuate pe un total de peste 200.000 de indivizi, demonstrează efectul benefic pe care această clasă de medicamente îl are asupra prevenției și progresiei bolii cardiovasculare.
Studii efectuate exclusiv pe pacienți diabetici (35,36) demonstrează că statinele joacă un rol important în prevenția primară și secundară a bolilor cardiovasculare și a deceselor datorate acestei cauze. Printre studiile efectuate exclusiv pe o populație diabetică se numară și o meta- analiză ce include participanți din 14 studii randomizate ce urmăresc riscul cardiovascular la pacienții aflați sub terapie cu statine comparați cu pacienți carora li se administrează tratament placebo. Rezultatele meta- analizei certifică datele prezentate până acum și anume: în grupurile în care s-au administrat statine se identifică o scădere de 9% a mortalității totale și 13% a mortalității de cauză cardiovasculară. Aceste procente se referă la modificările ce apar odată cu scăderea unui mmol/l de LDLc (37). Conform anumitor studii (38,39) nu toată lumea beneficiază în urma tratamentului cu statine. Este foarte important ca raportul dintre efectul terapeutic și efectele secundare să fie atent analizat. Se pare că indivizii cu risc scăzut de a dezvolta boala cardiovasculară nu se numără printre cei care beneficiază de o astfel de terapie, tratamentul cu statine limitându-se astfel la populația cu risc moderat sau crescut de a dezvolta patologie cardiovasculară.
Printre efectele secundare amintite mai sus se numără riscul persoanelor nediabetice aflate sub tratament cu statine de a dezvolta Dz tip 2 (40,41), risc care pentru o persoană diagnosticată deja cu această boală nu este neglijabil. Cu toate acestea, o meta-analiză (34) demonstrează că până și indivizii cu un risc scăzut de a dezvolta boală cardiovasculară prezintă beneficii în ceea ce privește evenimentele vasculare majore cât și decesele de cauză cardiovasculară, fără a crește numărul deceselor de altă cauză. O altă meta-analiză formată din aproximativ 91.000 participanți arată că rata probabilitații pentru un diabet declanșat pe fondul unui tratament cu statine este de 1.09 pentru 4 ani, timp în care se previne un număr de aproximativ 4 ori mai mare de evenimente vasculare (41).
În afară de statine, printre medicamentele hipolipemiante se numără și acidul nicotinic. Cu toate că rezultatele studiilor efectuate pe pacienți nondiabetici (42) arată că fenofibrații sunt utili în prevenția evenimentelor cardiovasculare, studiile efectuate exclusiv pe o populație diabetică arată că aceștia nu au reușit să fie eficienți în a reduce riscul cardiovascular (43).
Până acum toate studiile s-au referit la monoterapie hipolipemiantă însă statinele pot fi administrate împreună cu fibrați sau împreună cu acidul nicotinic. Cu toate că o astfel de asociere este eficientă pe toate fracțiunile lipidice, trebuie luate în considerare și riscurile de a dezvolta rabdomioliză, miozită sau creșteri ale transaminazelor. Un studiu (44) arată că riscul de rabdomioliză este mai mic atunci când statinele sunt asociate cu fenofibrați decât atunci când se administrează în combinație cu gemfibrozil. Totuși, riscul de rabdomioliză este mai mare atunci când se folosesc doze mari de statine sau atunci când pacientul suferă de insuficiență renală.
În studiul ACCORD (45), pacienților diabetici cu risc cardiovascular major li s-a administrat fie doar un tratament cu simvastatin fie o asociere de simvastatin și fenofibrat. Rezultatele au arătat că terapia cu simvastatin este superioară combinației amintite mai sus, pentru că în grupul pacienților tratați cu simvastatin au avut loc un număr semnificativ mai mic de IM nefatale, AVC-uri nefatale și decese de cauză cardiovasculară. Rezultatele acestui studiu indică spre o eventuală heterogenitate legată de sexul pacienților și anume faptul că terapia combinată poate fi benefică pentru sexul masculin și chiar dăunătoare pentru femei. Tot acest studiu arată că terapia combinată poate fi mai eficientă pentru pacienții a caror valori HDLc și ale căror trigliceride se află în afara valorilor de referință.
Pentru majoritatea pacienților diabetici (cu excepția celor care prezintă valori atât de crescute ale trigliceridelor încât se află la risc de a dezvolta pancreatită) prima masură ce trebuie luată este scăderea valorilor LDLc sub 100 mg/dl (46).
Spre deosebire de studiile anterioare, unde terapia hipolipemiantă era comparată cu un placebo, s-au efectuat studii care pun accentual pe valoarea ideală la care ar trebui să se situeze LDLc astfel încât riscul de a dezvolta complicații cardiovasculare să fie minim. Studii efectuate pe pacienți aflați la risc înalt de a dezvolta o patologie cardiovasculară au demonstrat că o scădere a LDLc sub 70 mg/dl este mai eficientă decât obținerea unei valori situate în intervalul 70-100 mg/dl (46).
Cu toate că am demonstat eficacitatea statinelor în micșorarea valorilor LDLc, se pare că există o mare variabilitate la nivel individual, a felului în care funcționează această clasă de medicamente (47). În cazul apariției efectelor adverse, se recomandă ca statina folosită să fie înlocuită cu o altă substanță din aceași clasă. Există studii care demonstrează că o doză mică de statină, administrată de câteva ori pe saptămână poate avea efectele hipolipemiante dorite (48).
În ceea ce privește valorile moderat crescute ale trigliceridelor și/sau cele scăzute ale HDLc se consideră că nu există suficiente motive pentru a se iniția un tratament cu statine. Se recomandă utilizarea unui fibrat sau al acidului nicotinic, considerat foarte eficient în îmbunătățirea valorii HDLc. Utilizat în doze moderate, de maxim 2 g/zi, nu prezintă ca și efecte secundare decât o creștere moderată a glicemiei dar îmbunătățește mult valorile trigliceridelor, LDLc și HDLc (49-51).
Obezitatea
Obezitatea reprezintă un factor de risc major pentru apariția bolii cardiovasculare și se consideră că există o asociere puternică între greutatea unui individ și rezistența organismului său la insulină. Cum majoritatea persoanelor diagnosticate cu diabet zaharat tip 2 sunt supraponderale sau obeze, ele prezintă o multitudine de comorbiditați asociate obezitații.
Un individ supraponderal este definit ca având un indice de masă corporală situat în intervalul 25- 29,9 kg/m2, pe când o persoană este considerată obeză, dacă IMC-ul sau are valori mai mari sau egale cu 30 kg/m2. Un alt indicator important al obezitații îl reprezintă circumferința taliei. Indivizii cu valori peste 88 cm în cazul femeilor și 102 cm pentru bărbați, sunt considerați obezi. Obezitatea poate fi clasificată în obezitate abdominală (androidă) și gluteofemurală (ginoidă). Tipul de obezitate joacă un rol foarte important în viitoarea patologie a pacientului. Obezitatea centrală este un factor puternic determinant al insulinorezistenței și se asociază cu un risc crescut de diabet zaharat, dislipidemie, ateroscleroză, hipertensiune și cancer. Astfel că dacă un individ diabetic prezintă și obezitate, apar asociați mulți dintre factorii de risc ai bolii cardiovasculare (14).
Această patologie constituie o adevarată problemă pentru pacienții diabetici, acestora fiindu-le deosebit de greu să își reducă numărul inițial de kilograme și chiar mult mai dificil să își mențină noua greutate. Rezultatele studiilor efectuate în acest sens demonstrează că scăderea în greutate poate reduce riscul cardiovascular, poate scădea concentrația insulinei și poate chiar crește sensibilitatea la insulină.
În cazul unui pacient cu diabet zaharat tip 2 ce prezintă asociat și obezitate, s-au formulat trei posibilitați prin care pierderea în greutate să poată fi realizată eficient. Prima variantă se referă doar la modificarea stilului de viață și este o recomandare ce stă la baza fiecarui tratament, medicamentos sau chirurgical, pentru o pierdere în greutate vizibilă care să poată fi menținută pe termen lung. Cea de-a doua posibilitate este reprezentată de tratamentul farmaceutic iar ultima se referă la chirurgia bariatrică.
Studiile arată că există o relație de proporționalitate directă între valoarea IMC-ului și riscul de a dezvolta un eveniment cardiovascular fatal sau nefatal (52).
Studiie au aratat că pe lângă rolul asupra mortalitații, obezitatea acționează ca și factor de risc independent asupra cardiopatiei ischemice (53,54). Studiul INTERHEART (55) a identificat o legătură directă între obezitatea abdominală și riscul de IMA. Există studii care descriu că atingerea unei greutăți aflate în intervalul definit ca greutate normală, duce la o scădere cu aproximativ 25% a riscului de a dezvolta cardiopatie ischemică și cu 35% pentru AVC și IC (56). Unele cercetări concluzionează că obezitatea abdominală se află în strânsă legatură cu mortalitatea de orice cauză (57).
Într-un alt studiu (58) s-a urmărit să se afle utilitatea adăugării unor interviuri motivaționale la un program de control al greutații prin schimbări comportamentale la persoanele de sex feminin diagnosticate cu diabet zaharat tip 2. Exista un grup care pe lângă programul de control al greutații prin schimbări comportamentale mai beneficia și de niște interviuri motivaționale individuale și un alt grup căruia i s-au oferit sesiuni individuale de educație medicală ca și placebo. S-au urmărit modificările greutații și valorile hemoglobinei glicate. Rezultatele studiului au arătat că pacientele care au beneficiat de interviurile motivaționale au pierdut mai mult în greutate. Ceea ce a dus la obținerea unor astfel de rezultate este complianța mai mare la metodele prezentate în timpul programului de control al greutații prin schimbări comportamentale. Există și alte studii (59) efectuate pe aceași temă și care prezintă rezultate asemănătoare. La sfârșitul studiului, pacienții din grupul în care se efectuau întâlniri individuale și cursuri despre importanța modificarii stilului de viață, pierderea în greutate a fost în medie de 8,6% în timp ce în celălalt grup pierderea a fost aproximată la 0.7% .
Pentru că rezultatele obținute doar în urma unor intervenții asupra stilului de viată nu aduc întotdeauna rezultatele dorite, următorul pas în încercarea de a preveni apariția bolilor cardiovasculare prin scădere în greutate la persoanele diabetice este terapia farmacologică. O meta-analiză efectuată în anul 2005 (60) a inclus studii randomizate efectuate între anii 1966 și 2004. Studiile au căutat să evalueze eficacitatea farmacoterapiei asupra scăderii în greutate la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Au fost incluse 22 de studii în care se analiza efectul floxetinei, orlistatului și sibutraminei. Greutatea pacienților tratați cu fluoxetina a fost modest redusă, în medie cu 5,1 kg. Tot de o scădere de 5,1 kg au beneficiat și pacienții care se aflau sub tratament cu sibutramină. Diabeticii tratați cu orlistat au înregistrat o scădere medie de 2.0 kg. În ceea ce privește hemoglobina glicată, valorile ei au fost micșorate semnificativ în cazul fluoexitinei și al orlistatului. Așa cum era de așteptat, pacienții au acuzat efecte adverse precum tremor, somnolență și transpirații în urma tratamentului cu fluexitină, tulburări gastro-intestinale pentru orlistat și tahicardie în cazul sibutraminei. În literatură există și studii care evaluează efectul mazindolului, fenmetrazinului și fenterminului, medicamente care duc la o reducere a greutății pacientului dar care însă nu oferă suficiente informații pentru ca acestea să constituie o indicație terapeutică. Pierderea în greutate este totuși modestă iar despre efectele pe termen lung nu se cunosc suficiente date, neexistând informații despre siguranța sibutraminei.
Ca și ultimă variantă terapeutică în încercarea de a aduce un pacient diabetic supraponderal sau obez la o greutate cât mai apropiată de cea ideală, se poate apela la intervenții chirurgicale. Un alt studiu (61) compară controlul glicemic și necesitatea medicației la pacienții cu diabet zaharat tip 2 supuși unei intervenții chirurgicale laparoscopice bariatrice cu pacienții care urmează un tratament convențional de scădere în greutate. S-a urmărit apariția fenomenului de remisie a diabetului ( glicemie á jeun <126 mg/dL și hemoglobină glicată < 6,2%) în lipsa oricărui tratament medicamentos antidiabetic. Remisia diabetului zaharat tip 2 a apărut la 73% dintre indivizii tratați chirurgical și la 13% dintre cei care au avut parte de tratamentul convențional. Remisia diabetului zaharat de tip 2 se atribuie scăderii în greutate și a valorilor hemoglobinei glicate. Nu s-au înregistrat complicații serioase. Ca și concluzie, se poate afirma că indivizii care sunt supuși intervenției chirurgicale au o probabilitate mai mare de a avea parte de remisia bolii datorită pierderii mult mai marcate în greutate în comparație cu terapia clasică.
Studiile prezentate până acum analizează efectul unei intervenții chirurgicale doar pe termen scurt așa că un studiu suedez (62) compară subiecții supuși unei intervenții chirurgicale bariatrice (bandaj fix, gastroplastie verticală cu bandaj sau bypass gastric) cu subiecți tratați convențional. La sfârsitul studiului, dupa 10 ani, s-a constatat că indivizii tratați chirurgical pierduseră mai mult în greutate, fuseseră mai activi fizic și consumaseră mai puține calorii pe durata celor 10 ani. În afara hipercolesterolemiei, toți factorii de risc studiați aveau valori mai avantajoase în grupul chirurgical. Dintre cele trei proceduri chirurgicale folosite, bypass-ul gastric este cea care a dat cele mai bune rezultate.
Majoritatea studiilor indică faptul că în cazul unui pacient diabetic cu diabet zaharat tip 2 și obezitate, o pierdere în greutate între 2-5% din greutatea inițială în primii patru ani de la începerea tratamentului duce la o scădere cuprinsă între 0.2-0.5% a valorii hemoglobinei glicate și glicemiei bazale. Se observă că pierderea în greutate este direct proporțională cu scăderea celor doi parametri amintiți mai sus, aceștia înregistrând scăderi cuprinse între 0.6-1% pentru pierderi ponderale de 5-10% din greutatea inițială. Tot un raport proporțional există și între pierderea în greutate și scăderea valorilor lipidelor și a tensiunii arteriale. Studiile arată că pacienților le este mult mai ușor sa fie complianți pe termen lung daca li se oferă programe individualizate și dacă participă la întâlniri pentru a rămâne motivați. O altă concluzie se referă la faptul că atât în cazul tratamentelor farmacologice cât și celor intervenționale, prognosticul pe termen lung este foarte bun. Chiar dacă după câțiva ani, pacienții înregistrează ușoare câștiguri în greutate, valorile hemoglobinei glicate se mențin mai mici decât cele inițiale (32).
Hiperglicemia
Hiperglicemia se definește ca o creștere peste normal a nivelului glucozei sanguine.
Pacientul diabetic prezintă un risc de aproximativ 3-4 ori mai mare de deces cauzat de o boală cardiovasculară atunci când este comparat cu indivizi nondiabetici. Această afirmație este demonstrată atât de Multiple Risk Factor Interbention Trial (63) cât și de studiile EPIC (64) și ARIC(65).
În literatură există studii (66,67) care indică spre faptul că efectele dăunătoare ale hiperglicemiei apar înainte de dezvoltarea propriu-zisă a diabetului zaharat de tip 2. Unul dintre studii (67) arată cum o valoare a glicemiei á jeun peste 93,6 mg reprezintă un factor de predictivitate al evenimentelor cardiovasculare.
Se consideră că până și o ușoară creștere a glicemiei (fie á jeun fie postprandial) peste normal poate duce la apariția complicațiilor cardiovasculare. Hiperglicemia este implicată în câteva fenomene ce contribuie la procesul de ateroscleroză: creșterea stresului oxidativ, creșterea interacțiunii leucocite-endoteliu și glicozilarea oricărei proteine din organism incluzând lipoproteinele, apolipoproteinele sau factorii coagularii (68). Fluctuațiile glicemiei împreună cu hiperglicemia reprezintă deci un factor declanșator al răspunsului inflamator. Există studii (69) care arată cum inflamația cauzată de o ușoară și de scurtă durată creștere a glicemiei, poate fi prezentă chiar și câteva zile mai târziu. Răspunsul inflamator despre care am amintit anterior, determină creșterea rezistenței la insulină (70), facilitează distrucția celulelor β- pancreatice, ceea ce va duce la înrăutățirea valorilor glicemiei, formându-se astfel un cerc vicios. În literatură sunt prezente cercetări (71,72) care demonstrează cum valorile crescute peste normal ale glicemiei împiedică vasodilatația endotelială și scad perfuzia miocardică.
Până acum am demonstrat că hiperglicemia reprezintă un factor de risc important în dezvoltarea complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu Dz tip 2.
Studiile ACCORD (73), ADVANCE (21) și VADT (74) vin în ajutor pentru a verifica dacă prin menținerea glicemiei între limitele normale, riscul de a dezvolta boala cardiovasculară poate fi diminuat. Toate cele trei mega-studii au inclus pacienți diagnosticați cu Dz tip 2 de peste 8 ani. Cu toate că în grupul în care se țintea pentru valori glicemice aflate în intervalul recomandat, acestea au fost atinse, nu s-au înregistrat modificări în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare. Explicația pentru aceste rezultate ar putea fi data de riscul de a dezvolta hipoglicemii, risc mai înalt pentru indivizii diabetici ce își mențin valorile glicemice sub limita superioară.
O meta-analiză publicată în anul 2009 (75) demostrează o îmbunătățire semnificativă a ratei evenimentelor cardiovasculare (o scădere de 15% a evenimentelor cardiovasculare pentru o diminuare cu 1% a valorii HbA1c) însă fără o reducere a mortalității. Cu toate acestea, se pare că indivizii care beneficiază cu adevarat de pe urma unui control glicemic foarte riguros sunt pacienții recent diagnosticați cu Dz tip 2 care, se pare, se pot bucura de o scădere a ratei mortalității indiferent de cauza ei (76).
Pe de altă parte, studiul UK Prospective Study (77), efectuat pe indivizi diagnosticați recent cu diabet zaharat de tip 2, concluzionează că un control strict al valorilor glicemice nu reprezintă un motiv pentru scăderea ratei evenimentelor cardiovasculare. Excepție face un subgrup de indivizi obezi, care sub un control riguros cu antidiabetice orale prezintă beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare.
Metforminul reprezintă medicația hipoglicemiantă preferată (78), în cazul în care nu există contraindicații, dacă tratamentul corect se inițiază cât mai repede după stabilirea diagnosticului la pacienții pentru care modificarile stilului de viață nu au funcționat.
În cazul în care valorile HbA1c sunt mari (< 9.0%) în momentul diagnosticului, șansa ca aceasta să se încadreze în limitele normale folosind doar monoterapie sunt slabe așa că se recomandă o combinație de două antidiabetice non-insulinice sau chiar insulină (79). În situația în care valorile glicemiei sunt extrem de ridicate (glicemia >300-350 mg/dl sau HbA1c >10.0-12.0%) tratamentul cu insulină trebuie luat în considerare de la început.
O altă situație în care se recomandă folosirea unui al doilea antidiabetic oral se întâlnește dupa aproximativ 3 luni de tratament cu metformin timp în care HbA1c nu poate fi adusă/menținută în intervalul valorilor normale (80,81).
Există câteva antidiabetice care duc la creșterea în greutate, ceea ce poate agrava rezistența la insulină și riscul cardiovascular. Există un studiu (82) care prezintă excepția, demonstrând că tiazolidinediona reușește chiar să scadă rezistența la insulină.
Numeroase studii (83-85) prezintă avantajele adăugării unui al treilea andidiabetic oral non-insulinic la combinația celor două amintite mai sus pentru a obține valorile HbA1c dorite. Trebuie avute însă în vedere efectele adverse și anume hipoglicemia (86), efectele secundare gastrointestinale sau retenția de fluide (87). Celor menționate li se mai adaugă și riscul de fracturi osoase, risc prezent în cazul femeilor aflate la menopauză (88).
Dacă profilul glucidic nu poate fi îmbunătățit cu medicație administrată oral, se recomandă începerea tratamentului cu insulină injectabilă, în formă inițială, o singură doză de insulină bazală, schema urmând să se modifice în funcție de nevoile individuale ale fiecărui pacient.
În ciuda rezultatelor heterogene ale studiilor în domeniu, hiperglicemia este considerată în continuare un factor de risc cardiovascular așa că se recomandă menținerea valorilor glicemice între limitele normale, mai ales de către indivizii recent diagnosticați cu patologie diabetică, manifestând atenție sporită atunci când există situații în care este posibil să se instaleze starea de hipoglicemie.
Probleme rămase neelucidate
Cu toate că la nivel mondial există mai multe recomandări legate de cele mai optime metode ce pot fi folosite în prevenția complicațiilor cardiovasculare, există totuși câteva aspecte care încă nu sunt clare fie din cauză că diversele studii efectuate pe respectivul subiect prezintă rezultate heterogene fie pentru că întrebarea respectivă nu a fost adresată încă de cercetători.
În ceea ce privește hipertensiunea arterială, am menționat anterior că mulți dintre pacienți prezintă o “HTA de halat alb”, constituindu-se astfel un obstacol în calea determinării adevaratei TA a acestora. Cu toate că se recomandă ca tratementul să fie prescris pentru TA măsurată în cabinet, existând posibilitatea supradiagnosticării și administrării unei doze prea mari de antihipertensive decât este nevoie. Tot mai sus am menționat că valori ale TAS <130 mmHg reușesc să scadă mortalitatea în populația studiată însă rata evenimentelor cardiovasculare ramâne neschimbată. Totodată s-a raportat că valori <130 mmHg au un rol benefic asupra nefropatiei diabetice. Apare deci întrebarea despre cum putem să obținem aceste efecte benefice și eventual chiar și scăderea ratei evenimentelor cardiovasculare fără a scădea excesiv de mult TAS sau fără a declanșa o mutitudine de efecte adverse ale hipotensoarelor folosite.
Pentru tratamentul dislipidemiei, clasele de medicamente recomandate sunt reprezentate de statine, fibrați și acid nicotinic. Există cercetări care studiază efectul combinației de statine cu fibrați sau cu acid nicotinic însă în literatură nu există studii care să evalueze beneficiile și riscurile combinațiilor de fibrați cu acid nicotinic pe plan cardiovascular. Cu toate acestea, chiar și în cazul unui tratament corect întreprins, cu o combinație potrivită de medicamente hipolipemiante, riscul rezidual este un element ce nu trebuie sa fie pierdut din vedere. Un subiect ce prezintă interes în acest scop, este dezvoltarea unor terapii țintite în vederea eliminării acestui risc în cazul pacienților tratați cu medicație hipolipemiantă.
Cel mai folosit antidiabetic oral pentru tratamentul hiperglicemiei este metforminul. În cercetările mele efectuate în vederea conceperii acestei teze de licență nu am găsit studii referitoare la complicațiile cardiovasculare, mortalitate și costuri asociate cu acest tratament. De asemenea, în farmacopee apar diferite medicații pentru controlul Dz tip 2, despre care nu există încă suficiente studii efectuate pe loturi foarte mari de pacienți. Pentru că, probabil, farmacogenetica va fi cea pe baza căreia se vor lua deciziile terapeutice în viitor este nevoie de mai multe studii despre alegerile care pot fi făcute de către medici în funcție de fenotipul pacientului.
Concluzie
În concluzie, comparați cu subiecți nondiabetici, toți indivizii care suferă de Dz tip 2 sunt expuși unui risc cardiovascular crescut. Riscul se referă atât la devoltarea evenimentelor cardiovasculare precum boala coronariană, accidentele vasculare cerebrale nefatale sau bolile vasculare periferice cât și la decesele de cauză cardiovasculară. Riscul cardiovascular cuprinde HTA, dislipidemia, obezitatea și hiperglicemia. Toți acesți factori de risc ar trebui evaluați iar după caz, tratați. Pe primul loc și în mod obligatoriu ar trebui să se situeze modificările stilului de viață, indiferent dacă vor constutui un tratament unic sau vor avea doar rolul unei metode adjuvante asociată cu un tratament farmacologic. Ar trebui să se axeze pe scăderea în greutate într-un mod echilibrat și sănătos și pe activitate fizică de intensitate moderată, practicată regulat.
Medicația trebuie recomandată cu atenție, realizându-se un plan personalizat fiecărui pacient, astfel încât să fie eficientă în a îmbunătății valorile factorilor de risc pentru tratamentul căreia e administrată. Nu trebuie însă pierdut din vedere nici faptul că niște valori prea mici ale unor parametrii precum glicemia și TA pot avea efecte la fel de nocive sau chiar mai severe decât ar fi avut în cazul unui control mai slab.
Controlul tuturor factorilor de risc cardiovasculari ai pacienților cu Dz tip 2 presupune un efort comun din partea medicului cât și a pacientului pentru a identifica în mod corect factorii de risc, pentru a întocmi un plan terapeutic care să includă schimbări ale stilului de viață pe care pacientul să le înțeleagă și pe care să fie de acord să le integreze în rutina sa și o terapie medicamentoasă potrivită pentru ca balanța beneficii terapeutice-efecte adverse să se încline în favoarea pacientului.
PARTEA SPECIALĂ
Introducere
Diabetul zaharat tip 2 și boala cardiovasculară
Definiția diabetului zaharat
Diabetul zaharat reprezintă un grup de boli metabolice având ca și manifestare esențială hiperglicemia. Indiferent de cauză, diabetul are o evoluție cronică determinând perturbarea metabolismului glucidic, lipidic, protidic, hidromineral și acidobazic (89).
Criterii de diagnostic
Diagnosticul de diabet zaharat se bazează fie pe valoarea glicemiei á jeun (definită ca absența aportului caloric în ultimele 8 ore), pe glicemia măsurată la 2 ore după administrarea pe cale orala a 75 g glucoză dizolvată în apă, în cadrul testului de toleranță la glucoză orală (TTGO). O a treia metodă de diagnostic, recent introdusă în practică este valoarea HbA1c (90).
O glicemie á jeun ≤ 100 mg/dl se încadrează în valorile normale. În situația în care valorile acesteia se situează în intervalul 100-126 mg/dl se poate afirma că pacientul prezintă o toleranță scăzută la glucoză și un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat iar pentru stabilirea unui diagnostic final se va efectua un TTGO. Dacă valoarea glicemiei pe nemâncate se situează deasupra valorii de 126 mg/dl, pacientul se poate diagnostica cu diabet zaharat. Este necesar ca două examinari consecutive să indice spre aceleași valori pentru ca diagnosticul de diabet zaharat să poata fi stabilit.
În ceea ce priveste TTGO- ul, el se efectuează atunci când există suspiciunea de diabet zaharat dar diagnosticul nu se poate stabili cu certitudine. În cazul în care la 2 ore după administrarea orală de glucoză, valoarea glicemiei se încadrează între 140-199 mg/dl, pacientul prezintă un risc crescut de a dezvolta boala. Dacă glicemia la 2 ore este mai mare de 200 mg/dl, diagnosticul este cu certitudine cel de diabet zaharat (90).
Clasificare
Din punct de vedere clinic, diabetul zaharat se poate clasifica în 4 categorii:
Dz tip 1 sau insulino-dependent (datorat distrucției celulelor pancreatice β);
Dz tip 2 sau insulino-necesitant (datorat unui defect al secreției de insulină, defect apărut pe fondul rezistenței periferice la insulină) ;
Dz datorat altor cauze: defecte genetice ale celulelor β pancreatice, defecte genetice ale acțiunii insulinei, patologii ale pancreasului exocrin, Dz indus chimic sau medicamentos;
Dz gestațional (ce apare pe fondul modificărilor hormonale și metabolice din sarcină) (91).
Diabetul zaharat de tip 2 reprezintă cea mai frecventă formă a bolii. Ea apare ca urmare a creșterii rezistenței periferice la insulină și a scăderii secreției de insulină la nivel pancreatic, cele două mecanisme influențându-se reciproc. Sunt incriminați atât factori genetici cât și factori de mediu. Tipurile specifice de diabet zaharat tip 2 pot fi produse prin deficite genetice ale celulelor beta, deficite genetice ale acțiunii insulinei, pancreatopatii exocrine (tumori, hemocromatoza, pancreatite), endocrinopatii (sindromul Cushing, feocromocitom etc), medicamente sau substanțe chimice precum acidul nicotinic, hormonii tiroidieni, thiazide, alfa interferoni. Mai amintim anumite infecții și anumite forme rare autoimune (91).
Complicații
Complicațiile diabetului zaharat pot fi clasificate ca fiind cronice și acute.
Complicațiile acute includ:
Cetoacidoza diabetică (specifică Dz tip 1) ;
Hiperosmolaritatea hiperglicemică (specifică Dz tip 2).
Complicațiile cronice sunt reprezentate de complicații :
Oftalmologice: retinopatie diabetică proliferativă sau neproliferativă, edem macular, glaucom, cataractă și rubeoza irisului;
Renale: proteinurie, IRC, cetoacidoză tubulară renală;
Gastrointestinale: gastropareză, diaree, constipație;
Genitourinare: cistopatii, disfuncții erectile, candidoză vaginală;
Cardiovasculare: cardiopatie ischemică, ICC, boli vasculare periferice, AVC.
Ale extremităților: deformări ale membrelor inferioare (degete ciocan, degete gheară, hallux valgus) deformări ce în timp pot ajunge să afecteze tot piciorul, ulcerații, amputație;
Dermatologice: infecții (foliculite, furuncule, celulite), necrobioză, ulcere, gangrene, vindecare încetinită;
Dentare: paradontoză (91).
Relația dintre diabetul zaharat de tip 2 și complicațiile sale este foarte complexă. Multe dintre complicații sunt deja prezente la momentul diagnosticului. O parte dintre factorii de risc ai bolii cardiovasculare sunt similari cu factorii de risc ai diabetului și deci sunt și ei prezenți. Asocierea insulinorezistenței, a hiperinsulinismului, dislipidemiei, hipertensiunii arteriale și obezitații abdominale constituie sindromul X metabolic.
Boala cardiovasculară. Procesul de ateroscleroză.
Boala cardiovasculară, încluzând procesul de ateroscleroză și AVC-ul ischemic reprezintă cauza a peste jumate din decese în rândul diabeticilor. Se cunoaște că severitatea și distribuția aterosclerozei la nivelul arterelor mari și mijlocii sunt crescute la pacienții care suferă de diabet zaharat. De asemenea, rolul protector al estrogenilor, prezent la femei dispare, boala coronariană instalându-se mai devreme.
Mecanismul prin care diabetul zaharat promovează apariția aterosclerozei a fost studiat intens în ultimii ani. În prezent se acceptă trei teorii principale:
1.Efectul direct al hiperglicemiei asupra peretelui arterial;
2. Efectele secundare ale terapiei diabetului zaharat;
3.Exacerbarea riscului general al aterosclerozei (dislipoproteinemie, hipertensiune arterială, hipercoagulabilitate).
Dislipoproteinemia din cadrul diabetului zaharat tip 2 se datorează parțial unui defect al lipoproteinlipazei care împiedică scindarea chilomicronilor și deci rezultă într-o hipertrigliceridemie post-prandială. Reprezintă și cauza defectului hepatic de recaptare a particulelor de lipoproteine aterogene rămase post-prandial. În această situație, administrarea unor măsuri care să reducă factorii de risc (antihipertensive, statine, aspirină, bypass gastric) reprezintă indicația majoră.
De-a lungul timpului s-au elaborat multiple teorii cu privire la apariția și dezvoltarea plăcii de aterom. Datorită factorilor genetici și de risc diferiți, acest proces se desfășoară diferit la fiecare individ. Se presupune că procesul de ateroscleroză își are originile în viața intrauterină și începe odată cu apariția tunicii intime a peretelui vascular. Procesul se desfășoară silențios aproximativ 20-30 de ani după care își fac apariția primele semne clinice. Excepție fac cazurile de hipercolesterlemie familială (68).
Factori de risc ai bolilor cardiovasculare
Factorii de risc ai diabetului zaharat sunt parțial suprapuși cu cei ce predispun o persoană la ateroscleroză. Primul dintre ei, hipertensiunea, este constant asociată cu un risc mare de a suferi un infart miocardic. Se consideră că atât hipertensiunea sistolică cât și cea diastolică au o contribuție egală în cadrul procesului de ateroscleroză. Indivizii de sex masculin cu tensiune sistolică peste valoarea de 160 mmHg prezintă un risc de trei ori mai mare decât cei care au o tensiune sistolică normală. Controlul hipertensiunii reduce în mod semnificativ incidența infartului miocardic și al accidentelor vasculare cerebrale.
Nivelul colesterolului sangvin, celui de-al doilea factor de risc se află in strânsă legătură cu dezvoltarea bolilor cardiace. În absența unor patologii metabolice ale lipidelor, valorile colesterolului sanguin se corelează puternic cu cantitatea de grăsime saturată din alimentația individului. Valoarea totală a colesterolului seric nu poate prezice însă riscul dezvoltării cardiopatiei ischemice deoarece colesterolul este transportat atât de lipoproteine aterogene cât și de lipoproteine anti-aterogene. Cu toate acestea, deciziile terapeutice sunt bazate pe valorile LDL colesterolului.
Următorul factor de risc este reprezentat de diabetul zaharat, pacienții diabetici prezentând un risc foarte mare de a dezvolta boli vasculare ocluzive. Cu toate acestea, în comparație cu factori de risc precum hipertensiunea sau dislipidemia, contribuția relativă a intoleranței la glucoză este insuficient definită.
Fumatul, un alt factor de risc, crește drastic riscul pentru a dezvolta un infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic sau anevrism aortic abdominal. Ateroscleroza coronariană și aortică este mult mai severă și extinsă la indivizii fumători, iar efectele sunt legate de doză.
Un alt factor de risc controlabil pentru apariția aterosclerozei este stilul de viață stresant și sedentar. Cardiopatia ischemică apare cu o frecvență mai crescută la aceste persoane dar rolul acestui stil de viață în apariția aterosclerozei nu este încă clar.
Vârsta și sexul masculin sunt puternic corelate cu riscul de a suferi un infarct miocardic, reprezentând probabil o sumă a celorlalți factori de risc.
Alți doi factori de risc pentru dezvoltarea aterosclerozei sunt homocisteinuria, o boală autosomal recesivă în care patologia aterosclerotică apare prematur și are caracter sever. Proteina C reactivă, a cărei prezență la nivelul plăcii aterosclerotice și asocierea nivelurilor ei crescute cu infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral sugerează că inflamația sistemică contribuie la procesul de ateroscleroză.
Studiile seroepidemiologice sugerează că anumiți agenți infecțioși pot contribui la procesul de ateroscleroză. Cei mai studiați agenți sunt Chlamydia pneumoniae si Cytomegalovirus-ul deși in ultimul timp există un interes tot mai crescut pentru Helicobacter Pylori și herpesvirusuri. AND-ul acestor agenți a fost găsit la nivelul plăcii ateromatoase, dar natura asocierilor nu este încă cunoscută (68).
Dieta mediteraneană
Dieta mediteraneană a fost inițial descrisă de Ancel Keys în anii ‘60 în urma observațiilor sale cum că indivizii din regiunea mediteraneană prezintă mai puține cazuri de boală cardiovasculară comparativ cu restul populației. Ea se adresează adulților, necesitând modificări în cazul femeilor însărcinate/care alăptează, a copiilor sau în cadrul anumitor patologii. Reprezintă o dietă complexă, care favorizează anumite grupe alimentare și specifică modalitatea în care alimentele trebuie consumate (crude sau gătite). Se menționează grupele alimentare ce trebuie consumate zilnic, săptămânal și ocazional, indicându-se numărul de serviri în cadrul unei mese. Este promovată hrana vegetală ce trebuie consumată frecvent, în proporție mare. Mâncărurile de origine animală, cele bogate în zaharuri și grăsimi trebuie consumate cu moderație, ocazional.
Există trei grupe alimentare care se recomandă a fi consumate zilnic, în cadrul tuturor celor trei mese. Este vorba despre fructe, legume și cereale. Fructele constituie desertul ideal, indicându-se a fi consumate în 1-2 serviri la o masă. În ceea ce privește legumele, ele trebuie să fie prezente la cel puțin două mese, din care la minim o masă trebuie consumate neprelucrate termic. Se recomandă o varietate cât mai mare de culori pentru o mare diversitate a antioxidanților. Cerealele, sub formă de pâine, paste, orez, couscous etc este de preferat să se consume integrale pentru ca microelemente precum magneziul și fosforul se găsesc doar în această formă. Se recomandă aproximativ 1-2 serviri la o masă.
Alături de cele trei grupe alimentare se recomandă și consumul a 1,5-2 litri de apă. Cantitatea poate varia în funcție de vârstă, activitate fizică, condiții meteorologice și alte circumstanțe personale. Din această categorie fac parte și produsele lactate. Sunt de preferat iaurturile sărace în grăsimi, brânzeturile și alte lactate fermentate. Principala sursă de lipide este constituită de uleiul de măsline, de preferat, extra virgin. Poate fi folosit atât la gătirea mâncării cât și pentru alimentele neprelucrate termic. Se recomandă consumul aproximativ de 5 ml în fiecare zi. Consumul de sare trebuie redus, astfel încât e folositor să se adauge la prepararea mâncării o varietate de condimente, ierburi aromatice, usturoi și ceapă. Nucile și semințele reprezintă o altă sursă importantă de grăsimi nesaturate, de proteine, minerale, vitamine si fibre. Consumul responsabil (un pahar pentru femei și aproximativ două pahare pentru bărbați) de vin sau alte bauturi alcoolice obținute prin fermentare este admis în timpul meselor.
Cea de-a doua categorie, grupele alimentare care se consumă săptămânal, cuprinde peștele (două sau mai multe serviri într-o săptămână), carnea albă (două serviri) și ouăle (între două și patru serviri săptămânale). Carnea roșie, de preferat macră și alte forme de proteine animale procesate trebuie consumate rar (mai puțin de două serviri săptămânale) și în cantități mici. Combinația de leguminoase și cereale (mai mult de două serviri pe săptămână) reprezintă o sursă sănătoasă de proteine și lipide. Tot în această categorie se încadrează și cartofii ( mai puțin de trei serviri săptămânale).
Ocazional se vor consuma mâncăruri bogate în zaharuri și grăsimi. Zahărul, bomboanele, produsele de patiserie, sucurile carbogazoase și îndulcite artificial trebuie consumate în cantități mici, preferabil doar la ocazii speciale (92).
Utilitatea dietei mediteraneene în prevenția bolilor cardiovasculare la pacienții diabetici și importanța unei analize sistematice pe acest subiect
Bolile cardiovasculare reprezintă prima cauză de mortalitate în populația generală și principala complicație a Dz tip 2 care duce la deces (93). Studiile arată că un stil de viață sănătos adoptat la vârste mici și menținut în timpul vieții de adult reprezintă principalul factor protector împotriva bolilor cronice. Se pare că dieta joacă un rol extrem de important în prevenția bolilor cardiovasculare (94). Există o probabilitate mult mai mare ca o dieta și nu doar consumul izolat al unor grupe alimentare sau nutrienți să fie eficientă pe termen lung în prevenția bolilor cardiovasculare (95-97).
Dintre dietele studiate, dieta mediteraneană a fost cea care a prezentat cele mai spectaculoase rezultate, atât pentru prevenția bolilor cardiovasculare cât și a Dz tip 2 așa că este normală presupunerea și propunerea în vederea testării cum că această dietă ar aduce beneficii în vederea reducerii riscului cardiovascular în cazul indivizilor diabetici.
Dieta mediteraneană presupune un consum crescut de fructe, legume, cereale integrale și pește, pune accentul pe folosirea grăsimilor din uleiuri vegetale și descurajează consumul de carne și produse din carne. Dieta cuprinde alimente sărace în grăsimi saturate și încurajează folosirea grăsimilor mononesaturate, despre care se știe că joacă un rol important în scăderea valorilor colesterolului. La acestea se mai adaugă și consumul de variate alimente cu rol cardioprotector. Atât acizii grași mononesaturați care predomină în favoarea celor saturați cât și marea varietate de alimente cardioprotectoare reprezintă elemente ce nu sunt reprezentate ponderal la fel de mult în cazul dietelor de tip “ low-fat”, sărace în grăsimi de orice fel.
Toți pilonii pe care este cladită dieta mediteraneană prezintă un rol protector împotriva aterosclerozei, procesul care se află la baza evenimentelor cardiovasculare.
Cu toate că literatura de specialitate abundă în studii ce testează diferite efecte ale dietei mediteraneene, există relativ puține care să testeze legatura directă între adaptarea unei astfel de diete și complicațiile cardiovasculare ale subiecților diabetici incluși în studiu. O sistematizare a rezultatelor reprezentative publicate în literatură poate ajuta în vederea tragerii unei concluzii și pentru a stabilii exact care sunt factorii de risc cardiovasculari influențați în mod concret de modificările alimentare în stil mediteranean.
Obiective
Definirea temei de cercetare
Scopul acestei analize sistematice este de a evalua efectele dietei mediteraneene asupra complicațiilor cardiovasculare în cazul pacienților cu diabet zaharat tip 2.
Metode
Definirea criteriilor de includere și excludere a studiilor
La începutul studiului s-au stabilit criterii de includere/excludere pe baza cărora studiile luate în considerare pentru a face parte din analiza sistematică au fost triate. Criteriile de includere cuprind condiția ca studiul selectat să fie un studiu randomizat cu grupuri paralele sau studiu de tip cross-over, ca populația studiului să fie formată din adulți diagnosticați cu Dz tip 2. Pentru ca un studiu să poată fi inclus în analiza sistematică, trebuie ca dieta mediteraneană testată să fie comparată fie cu o dietă săracă în grăsimi de tip “low fat”, fie cu dieta standard, nemodificată pe care pacientul o urma și înainte de începerea studiului. Se urmăresc ca cel puțin două dintre rezultatele prezentate să fie parametrii urmăriți de analiza sistematică iar perioada minimă de urmărire să fie de minim patru săptămâni.
Criteriile de excludere cuprind studiile cross-sectionale sau de cohortă, analize sistematice, editoriale, scrisori, studiile efectuate pe pacienți pediatrici sau diagnosticați cu diabet zaharat tip 1 sau gestațional și studii în care dieta urmărită nu corespunde definiției dietei mediteraneene.
Căutarea și selectarea studiilor
Am folosit bazele de date “ Pubmed”, “Cochrane Library ”și “EMBASE” căutând studiile controlate publicate pana in Noiembrie 2014 folosind termenii, “dietă”, “mediteraneană”, “diabet zaharat tip 2” ,“boală cardiovasculară”, fără a aplica restricții de limbă sau dată.
Studiile au fost selectate pe baza criteriilor de includere/ excludere. Studiile care au fost înlăturate pe baza titlului și a abstractului au fost înlăturate fie din cauză că abstractul nu era disponibil, fie din cauză că exista o barieră de limbă. Câteva studii au fost excluse pentru că erau studii de cohortă sau de tip cross-sectional, scrisori, editoriale, meta-analize, pentru că studiul s-a efectuat pe subiecți non-umani, pentru că subiecții nu fuseseră diagnosticați cu Dz sau acesta nu era de tip 2, pentru că intervenția folosită nu era constituită din dieta mediteraneană. O parte din studii prezentau la rezultate alți parametrii decât cei de care această analiză sistematică este interesată. Un singur studiu a fost exclus din cauză că întreg textul articolului nu era disponibil.
Colectarea datelor din studii
Criteriile în funcție de care datele au fost extrase din studii sunt reprezentate de eligibilitate, design, populația inclusă în studiu, numărul de pacienți din fiecare lot, tipul intervenției și efectele studiate.
Cercetările incluse în analiza sistematică sunt reprezentate de studii randomizate cu grupuri paralele sau studii de tip cross-over. Cercetările incluse au fost efectuate în perioada 2003-2014, majoritatea populațiilor fiind formate din subiecți din țări mediteraneene. Populația inclusă în studiu este formată din indivizi de ambele sexe, cu vârste cuprinse între 26-80 ani, diagnosticați cu Dz tip 2. Intervenția studiată este reprezentată de implementarea unei diete mediteraneene la nivelul lotului testat și comparat cu un lot de control care urma fie o dietă hipolipidică (<30% din kcal zilnice provin din lipide) fie cu dieta standard, nemodificată, pe care pacientul o urma și înainte de începerea studiului. Numărul de pacienți incluși în studiu variază ca și dimeniune de la 27 la 280.
Parametrii urmăriți în timpul studiului au fost clasificați în trei categorii: (a) profil glicemic, în care sunt cuprinse glicemia á jeun și hemoglobina glicată; (b) profilul lipidic și controlul valorilor tensionale care include valorile colesterolului total, a trigliceridelor, HDLc, LDLc, TA și (c) controlul greutății reprezentat de IMC. În cazul în care valorile erau prezentate în unități de măsură diferite, acestea au fost convertite în unitățile folosite în România.
Analiza datelor
Principalul efect urmărit de acestă analiză sistematică este exprimat sub forma diferenței mediilor. Pentru efectuarea calculelor statistice am folosit soft-ul de statistică MedCalc versiunea pentru Windows. Datele statistice rezultate au fost reprezentate sub formă de grafice de tip Forest Plot generate de soft-ul mai sus amintit.
Rezultate
Prezentarea rezultatelor
Inițial, în urma căutărilor în cele trei baze de date am găsit 378 studii. 149 de studii au fost considerate duplicate și ca urmare excluse din analiza sistematică. Două sute unu studii au fost excluse pe baza titlului și abstractului. Un singur studiu a fost exclus din cauză că întreg textul articolului nu era disponibil. Restul de 28 de studii au fost citite integral iar pe baza criteriilor de excludere alte 19 studii au fost scoase din analiză. Excluzia s-a bazat atât pe conținut și relevanță cât și pe criteriile de includere/excludere. La sfârșitul procesului de selectare a studiilor, un număr de 9 cercetări efectuate pe un total de 1620 de indivizi au fost incluse în analiza sistematică (fig. 3).
Studii excluse
4.3. Caracteristicile studiilor incluse
4.4. Efectele intervenției
Prima categorie de rezultate, profilul glicemic, cuprinde valorile HbA1c și glicemia á jeun. Opt dintre cele nouă studii incluse în analiza sistematică evaluează valorile HbA1c pe un număr de 1291 de indivizi. Rezultatele arată că atunci când dieta mediteraneană este comparată cu o dietă hipolipidică, valorile HbA1c prezintă o tendință de scădere pe baza efectelor randomizate (diferența mediilor -0.076, 95% CI -0.518 la 0.365). Am găsit, de asemenea un grad înalt de heterogenitate între studii (I2 = 91, 25% cu p< 0.0001).
Schimbările glicemiei á jeun au fost vizate de 5 studii, pe un total de 827 de indivizi. Subiecții care urmau o dietă mediteraneană au prezentat niveluri mai scăzute ale glicemiei á jeun atunci când au fost comparați cu indivizi din grupul de referință, care consumau o dietă săracă în grăsimi (diferența mediilor -0.623 cu 95% CI -0.787 la -0.460). Heterogenitatea efectelor glicemiei á jeun a fost nulă (I2 = 0.00%, p = 0.450).
În ceea ce privește profilul lipidic, rezultatele studiilor analizate indică spre faptul că dieta mediteraneană reduce semnificativ valorile colesterolului total (diferența mediilor -0.411 cu 95% CI: -0.904 la 0.082). Nivelurile colesterolul total au fost urmărite în 6 din cele 9 studii incluse în analiza sistematică pe un numar total de 795 subiecți. Rezultate similare se întâlnesc și în cazul valorilor trigliceridelor și ale HDLc-ului. Nivelurile trigliceridelor au fost studiate în 6 studii pe 991 indivizi în timp ce HDLc a fost studiat pe 1018 subiecți în 7 dintre studiile amintite. Dieta mediteraneană reduce semnificativ valorile trigliceridelor (diferența mediilor -0.391, 95% CI -0.780 la -0.000) crește semnificativ HDLc (diferența mediilor 0.320, 95% CI -0,225 la 0.864). În urma analizei a 5 studii care urmăresc valorile LDLc-ului pe subiecți diabetici se constată că dieta mediteraneană determină scăderi ale acestei fracțiuni și prezintă deci avantaje semnificative față de dieta hipolipidică (diferența mediilor -0.224, 95% CI -0, 571 la 0.123). Heterogenitatea analizei profilului lipidic este relativ mare. În cazul colesterolului total (I2 = 91.53%, p< 0.0001), trigliceridelor (I2 = 89.0%, p< 0.0001), HDLc ( I2 = 94. 28%, p< 0.0001), LDLc ( I2 = 73.71%, p = 0.0043).
Calculele statistice demonstrează efectul benefic al dietei mediteraneene asupra valorilor tensionale. Indivizii care au urmat dieta mediteraneană au înregistrat scăderi ale TAS (diferența mediilor -0.093, 95% CI -0.285 la 0.097) cât și ale TAD (diferența mediilor -0.091, 95% CI -0.196 la 0.093) mai semnificative decât cei care au urmat dieta hipolipidică. În cazul TAD nu a existat heterogenitate (I2 = 0.00%, P = 0.549) iar în ceea ce privește TAS, aceasta a prezentat heterogenitate moderată (I2 = 46.84%, p = 0.11).
În ceea ce priveste IMC-ul, acesta a fost măsurat în 8 studii pe 1536 de subiecți. Rezultatele arată că deși în cazul indivizilor care urmează o dietă mediteraneană se înregistrează o scădere a indicelui de masă corporală, aceasta nu este semnificativ mai mare decât cea înregistrată de subiecții care urmează o dietă săracă în grăsimi (diferența mediilor -0.026, 95% CI -0.212 la 0.159). Heterogenitatea studiilor este relativ mică ( I2 = 22.29%, p = 0.252).
Discuții
Această analiză sistematică include date din toate studiile randomizate, controlate care îndeplinesc criteriile de includere și care evaluează efectul dietei mediteraneene asupra indivizilor cunoscuți cu Dz tip 2. Rezultatele obținute demonstrează că dieta mediteraneană prezintă efecte benefice asupra factorilor de risc cardiovasculari.
Meta-analiza (112) publicată în luna ianuarie 2013 evaluează efectele dietei mediteraneene asupra profilului glucidic și prezintă un rezultat similar cu al acestei analize și anume că dieta în stil mediteranean produce o scădere a valorilor HbA1c. Spre deosebire de această meta-analiză, prezenta lucrare demonstrează că există o legatură și între îmbunătățirea valorilor glicemiei á jeun și dieta mediteraneană.
În ceea ce priveste profilul lipidic si valorile TA prezentul studiu nu face decât să confirme date prezentate deja în literatură (113,114), cum că în proporții diferite, fiecare factor de risc cardiovascular al pacienților diabetici este îmbunătațit de către dieta mediteraneană.
Spre deosebire de meta-analiza mai sus amintită (112) care demonstrează că dieta mediteraneană este eficientă în vederea pierderii în greutate, această analiză sistematică arată că deși în grupul indivizilor care consumă o dietă mediteraneană există modificări ale valorilor IMC-urilor, acestea nu sunt semnificativ mai reduse decât în grupul celor care au o alimentație hipolipidică.
Această analiză sistematică include un numar de 9 studii cu un total de 1620 de indivizi cunoscuți cu Dz tip 2, fiind o analiză sistematică de dimensiuni mari atunci când e comparată cu alte meta-analize elaborate pe aceeași temă (112). Un alt avantaj este includerea exclusivă a indivizilor cu Dz tip 2 în acest fel obținându-se rezultate concludente pentru populația diabetică. Ca și dezavantaje, analiza sistematică nu cuprinde studii care definesc dieta mediteraneană dupa un criteriu comun dar dieta utilizată de fiecare cuprinde toate caracteristicile dominante ale unei diete mediteraneene. Majoritatea studiilor au fost efectuate în regiuni mediteraneene așa că încă nu există suficiente dovezi despre aplicabilitatea acestei diete și în alte zone ale lumii.
Ca și limite în cadrul procesului de căutare a studiilor se poate aminti un singur inconvenient și anume lipsa accesului la baza de date în care era prezentat studiul (102), studiu care deținea toate caracteristicile necesare includerii în această analiză sistematică.
În ceea ce privește aplicabilitatea dovezilor, 8 din cele 9 studii prezentate se desfășoară pe o perioadă relativ scurtă de timp, între 4 săptămâni (104) până la 24 luni (105) și prezintă rezultate benefice statistic semnificative atunci când sunt comparate cu dieta de control. Există însă un studiu (109) ai cărui pacienți au fost evaluați la 8 ani de la începerea cercetării și care deși dupa 6 luni (103) prezentau scăderi importante ale valorilor factorilor de risc cardiovasculari, acestea nu s-au menținut pe termen lung. Până acum, în literatura de specialitate nu există suficiente studii care sa urmăreasca pe termen lung (zeci de ani) efectele dietei mediteraneene pentru a putea confirma că intr-adevăr adoptarea unei astfel de diete prezintă beneficii semnificative, pe termen lung, de protecție împotriva factorilor de risc cardiovasculari prezenți la subiecții diabetici.
Concluzii
În concluzie, această analiză sistematică prezintă suficiente dovezi cum că, dintre dietele studiate, dieta mediteraneană reprezintă cea mai eficientă metodă pentru îmbunătățirea controlului glucidic, lipidic și al tensiunii arteriale cât și pentru controlul greutății, toți factori de risc cardiovasculari. Dieta mediteraneană reprezintă deci o metodă validă și foarte eficientă ce trebuie luată în considerare în cazul fiecarui individ diagnosticat cu diabet zaharat tip 2 în vederea managementului bolii și a complicațiilor sale cardiovasculare.
Se recomandă efectuarea unor studii cu durată mare, de zeci de ani, pentru a se putea confirma că rezultatele benefice de protecție împotriva factorilor de risc cardiovasculari ai pacienților diabetici se mențin pe termen lung. De asemenea, ar trebui efectuate studii în care se cercetează adoptarea unei diete mediteraneene de către subiecți diabetici care locuiesc în alte regiuni ale lumii, în afara celor mediteraneene, a se testa aplicabilitatea, în vederea recomandării adoptării unei astfel de diete la nivel global.
Bibliografie
(1) Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva, World Health Organization, 2012.
(2) World Health Organization. Global Health Estimates: Deaths by Cause, Age, Sex and Country, 2000-2012. Geneva, WHO, 2014.
(3) Roglic G, Unwin N, Bennett PH, Mathers C, Tuomilehto J, Nag S et al. The burden of mortality attributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000.Diabetes Care, 2005, 28(9):2130–2135.
(4) Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia 2001, 44 Suppl 2:S14–S21.
(5) Global data on visual impairments 2010. Geneva, World Health Organization, 2012
(6) American Diabetes Association [Internet]. Washington: The Association; c1995- 2015 [updated October 21, 2013; cited January 10, 2015]. Available from : http://www.diabetes.org/advocacy/news-events/cost-of-diabetes.html?loc=adv-slabnav
(7) World Health Organization [Internet]. Copenhagen: World Health Organization; c2015 [cited January 11, 2015]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs236/en/
(8) Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec;94(3):311-21.
(9) Keys A, Menotti A, Karvonen MJ, Aravanis C, Blackburn H, Buzina R et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol. 1986 Dec;124(6):903-15.
(10) Domínguez LJ, Bes-Rastrollo M, de la Fuente-Arrillaga C, Toledo E, Beunza JJ, Barbagallo M, Martínez-González MA. Similar prediction of total mortality, diabetes incidence and cardiovascular events using relative- and absolute-component Mediterranean diet score: the SUN cohort. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013 May;23(5):451-8.
(11) Koloverou E, Esposito K, Giugliano D, Panagiotakos DMetabolism. The effect of Mediterranean diet on the development of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of 10 prospective studies and 136,846 participants. Metabolism 2014 Jul;63(7):903-11.
(12) Rossi M, Turati F, Lagiou P, Trichopoulos D, Augustin LS, La Vecchia C. Mediterranean diet and glycaemic load in relation to incidence of type 2 diabetes: results from the Greek cohort of the population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Diabetologia. 2013 Nov;56(11):2405-13.
(13) Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30:162–172.
(14) Altman LK, Blumenthal SJ, Bondy PK, Dilts PV Jr., Drossman DA, Faling LJ. Merck Manual [Internet]. New Jersey: Merck &Co., Inc; 2014 [cited Dec 20, 2014]. Available from: http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/diabetes-mellitus-and-disorders-of-carbohydrate-metabolism/diabetes-mellitus-dm
(15) Bobrie G, Gen`es N, Vaur L, Clerson P, Vaisse B, Mallion JM et al. Is “isolated home” hypertension as opposed to “isolated office” hypertension a sign of greater cardiovascular risk?Arch Intern Med 2001;161:2205–2211.
(16) Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation 2005; 111: 1777–1783.
(17) Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R,Collins R. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–1913.
(18) Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16: 434–444.
(19) Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289:2560–2572 ;
(20) Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA et al. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: 1575–1585.
(21) Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L et al. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.
(22) Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, Bavry AA, Denardo SJ, Bakris GL et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA 2010;304: 61–68.
(23) Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH. Blood pressure targets in subjects withtype 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose: observations from traditional and bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation 2011;123:2799–2810.
(24) Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D et al. DASH-Sodium Collaborative Research Group. Effects on blood pressure ofreduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. N Engl J Med 2001;344:3–10.
(25) Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R, Strollo G et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597–603.
(26) Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-652.
(27) ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–2997.
(28) Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as firstline agents. A systematic review and metaanalysis. JAMA 1997;277:739–745.
(29) McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767–771.
(30) Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362:759–766.
(31) Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL et al. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Collaborative Study Group. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann Intern Med 2003;138:542–549.
(32) American Diabetes Association [Internet]. Virginia: The Association; c2019 [cited Jan 20, 2015]. Available from http://care.diabetesjournals.org/content/32/suppl_2/S384.full
(33) Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366:1267–1278.
(34). Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH et al. Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380:581–590.
(35) Knopp RH, d’Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the
Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in noninsulin-
dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006;29:1478– 1485.
(36) Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ et al. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: 685–696.
(37) Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Simes J, Peto R, Armitage J et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterollowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117–125.
(38) Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;(1):CD004816.
(39) Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN, Shah BR, Mamdani MM. Risk of
incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ
2013;346:f2610.
(40) Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, Barzilai N, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care
2009;32:1924–1929.
(41) Sattar N, Preiss D, MurrayHM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735–742.
(42) Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al.; Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410–418.
(43) Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR et al. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861.
(44) Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate 1 statin
versus gemfibrozil 1 any statin. Am J Cardiol 2005;95:120–122.
(45) Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR 3rd, Leiter LA, Linz P et al. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: 1563–1574.
(46) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227–239.
(47) Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan L, Cook NR, Stanton VP Jr, Ridker PM. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction. JAMA 2004;291:2821–2827.
(48) Meek C, Wierzbicki AS, Jewkes C, Twomey PJ, Crook MA, Jones A et al. Daily and intermittent rosuvastatin 5 mg therapy in statin intolerant patients: an observational study. Curr Med Res Opin 2012; 28:371–378.
(49) Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Koprowicz K et al. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255–2267.
(50) Elam MB, Hunninghake DB, Davis KB, Garg R, Johnson C, Egan D et al. Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease. The ADMIT study: a randomized trial. JAMA 2000;284:1263–1270
(51) Grundy SM, Vega GL,McGovern ME, Tulloch BR, Kendall DM, Fitz-Patrick Det al. Diabetes Multicenter Research Group. Efficacy, safety, and tolerability of oncedaily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002; 162:1568–1576.
(52) Ponce-Garcia I, Simarro-Rueda M, Carbayo-Herencia JA, Divisón-Garrote JA, Artigao-Ródenas LM, Botella-Romero F et al. Prognostic value of obesity on both overall mortality and cardiovascular disease in the general population. PLoS One. 2015 May 2010(5):e0127369.
(53) Lee IM, Manson JE, Hennekens CH, Paffenbarger RS Jr. Body weight and mortality. A 27-year follow-up of middle-aged men. JAMA 1993; 270: 2823–2828.
(54) Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C Heath CW Jr. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. N Engl J Med 1999; 341: 1097–1105.
(55) Yusuf S, Hawke n S, Ounpuu S, Bautista L, Franzosi MG, Commerford P, et al. INTERHEART Study Investigators. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 2005; 366: 1640–1649.
(56) Kannel WB, D´Agostino RB, Cobb JL. Effect of weight on cardiovascular disease. Am J Clin Nutr1996; 63(Suppl 3): 419S–422S.
(57) Pischon T, Boeing H, Hoffmann K, Bergmann M, Schulze MB, Overvad K, et al. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe. N Engl J Med 2008; 359:2105–2120.
(58) West DS, DiLillo V, Bursac Z, Gore SA, Greene PG. Motivational interviewing improves weight loss in women with type 2 diabetes.Diabetes Care. 2007 May;30(5):1081-7.
(59) Look AHEAD Research Group, Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, Bray GA, Bright R, Clark JM et al. Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the look AHEAD trial Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1374-83.
(60) Norris SL, Zhang X, Avenell A, Gregg E, Schmid CH, Lau J. Pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD004096.
(61) Dixon JB, O'Brien PE, Playfair J, Chapman L, Schachter LM, Skinner S et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Jan 23;299(3):316-23.
(62) Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B et al. Swedish Obese Subjects Study Scientific Group. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26):2683-93.
(63) Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D and The Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Diabetes, Other Risk Factors, and 12-Yr Cardiovascular Mortality for Men Screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care. 1993 Feb;16(2):434-44.
(64) Khaw KT, Wareham N, Luben R, Bingham S, Oakes S, Welch A et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition (EPIC-Norfolk). BMJ 2001;322:15–18.
(65) Selvin E, Steffes MW, Zhu H, Matsushita K, Wagenknecht L, Pankow J et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010;362:800–811.
(66) Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, Rami T, Brancati FL, Powe NR et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med2004;141:421–431.
(67) Lawes CM, Parag V, Bennett DA, Suh I, Lam TH, Whitlock G et al. Blood glucose and risk of cardiovascular disease in the Asia Pacific region. Diabetes Care 2004;27:2836–2842.
(68) Obesity, diabetes mellitus and the metabolic syndrome. In: Rubin E, Strayer DS, Rubin R, editors. Rubin’s Pathology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012, p. 1081- 98.
(69) El-Osta A, Brasacchio D, Yao D, Pocai A, Jones PL, Roeder RG et al. Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia. J Exp Med 2008;205:2409–2417.
(70) Houstis N, Rosen ED, Lander ES. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. Nature 2006;440:944–948.
(71) Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999;34:146–154.
(72)Scognamiglio R, Negut C, de Kreutzenberg SV, Tiengo A , Avogaro A . Effects of different insulin regimes on postprandial myocardial perfusion defects in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2006;29:95–100.
(73) Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB et al. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559.
(74) William Duckworth, Carlos Abraira, Thomas Moritz, Domenic Reda, Nicholas Emanuele, Peter D et al. Reaven Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009; 360:129-139.
(75) Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss D et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373:1765–1772.
(76) Hill D, Fisher M. The effect of intensive glycaemic control on cardiovascular outcomes. Diabetes Obes Metab. 2010 Aug;12(8):641-7.
(77) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–865.
(78) American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2011.Diabetes Care 2011;34(Suppl. 1):S11–S61.
(79)Simonson GD, Cuddihy RM, Reader D, Bergenstal RM. International Diabetes Center treatment of type 2 diabetes glucose algorithm. Diabetes Management2011;1:175–189.
(80) Blonde L. Current antihyperglycemic treatment guidelines and algorithms for patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2010;123(Suppl.):S12–S18.
(81)IsmailBeigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth S. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med 2011;154:554–559.
(82) Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med2006;355:2427–2443.
(83)Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, ZhuangD, Fineman MS et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005;28:1083–1091.
(84) Roberts VL, Stewart J, Issa M, Lake B, Melis R. Triple therapy with glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin and a thiazolidinedione: results of a 30-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2005;27:1535–1547.
(85) Bell DS, Dharmalingam M, Kumar S, Sawakhande RB. Triple oral fixed-dose diabetes polypill versus insulin plus metformin efficacy demonstration study in the treatment of advanced type 2 diabetes (TrIED study-II). Diabetes Obes Metab2011;13:800–805.
(86) Cryer PE. Severe iatrogenic hypoglycemia in type 2 diabetes mellitus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:4–5.
(87) Loke YK, Kwok CS, Singh S. Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies.BMJ 2011;342:d1309.
(88) Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med2006;355:2427–2443.
(89) Zbranca E, Mogoș V, Leuștean L, Buzdugă C, Gălușcă B, Brănișteanu DD. Diabetul zaharat. In: Endocrinologie. Ghid de diagnostic si tratament in bolile endocrine. Iași: Polirom; 2008. p.445- 465.
(90) American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014;37(Suppl. 1):S81–S90.
(91)Fauci AS. Diabetes Mellitus. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, editors. Harrison’s Manual of Medicine.18th ed. New York: McGraw-Hill; 2013. p.1137- 1144.
(92)Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F et al for the PREDIMED Study Investigators. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013; 368:1279-1290.
(93) Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB et al. Heart disease and stroke statistics-2013 update: A report from the American Heart Association.Circulation. 2013;127:e6–245.
(94) Mozaffarian D, Appel LJ, Van Horn L. Components of a cardioprotective diet: New insights. Circulation. 2011;123:2870–91.
(95) Hu FB. Dietary pattern analysis: A new direction in nutritional epidemiology. Curr Opin Lipidol. 2002;13:3–9.
(96) Appel LJ. Dietary patterns and longevity: Expanding the blue zones. Circulation. 2008;118:214–5.
(97) Franklin BA1, Cushman M. Recent advances in preventive cardiology and lifestyle medicine: a themed series. Circulation. 2011 May 24;123(20):2274-83.
(98) Ciccarone E, Di Castelnuovo A, Salcuni M, Siani A, Giacco A, Donati MB et al. A high-score Mediterranean dietary pattern is associated with a reduced risk of peripheral arterial disease in Italian patients with Type 2 diabetes. J Thromb Haemost 2003 Aug;1(8):1744-52.
(99) Rodríguez-Villar C1, Pérez-Heras A, Mercadé I, Casals E, Ros E Comparison of a high-carbohydrate and a high-monounsaturated fat, olive oil-rich diet on the susceptibility of LDL to oxidative modification in subjects with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2004 Feb;21(2):142-9.
(100) Díez-Espino J, Buil-Cosiales P, Serrano-Martínez M, Toledo E, Salas-Salvadó J, Martínez-González MÁ. Adherence to the Mediterranean diet in patients with type 2 diabetes mellitus and HbA1c level. Ann Nutr Metab. 2011;58(1):74-8.
(101) Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90.
(102) Lasa A, Miranda J, Bulló M, Casas R, Salas-Salvadó J, Larretxi I et al. Comparative effect of two Mediterranean diets versus a low-fat diet on glycaemic control in individuals with type 2 diabetes. Eur J Clin Nutr. 2014 Jul;68(7):767-72.
(103) Toobert DJ, Glasgow RE, Strycker LA, Barrera M Jr, Radcliffe JL, Wander RC et al. Biologic and quality-of-life outcomes from the Mediterranean Lifestyle Program: a randomized clinical trial. Diabetes Care. 2003 Aug;26(8):2288-93.
(104) Karantonis HC, Fragopoulou E, Antonopoulou S, Rementzis J, Phenekos C, Demopoulos CA. Effect of fast-food Mediterranean-type diet on type 2 diabetics and healthy human subjects' platelet aggregation. Diabetes Res Clin Pract. 2006 Apr;72(1):33-41.
(105) Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I et al. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):229-41.
(106) Esposito K, Maiorino MI, Ciotola M, Di Palo C, Scognamiglio P, Gicchino M et al. Effects of a Mediterranean-style diet on the need for antihyperglycemic drug therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009 Sep 1;151(5):306-14.
(107) Elhayany A, Lustman A, Abel R, Attal-Singer J, Vinker S. A low carbohydrate Mediterranean diet improves cardiovascular risk factors and diabetes control among overweight patients with type 2 diabetes mellitus: a 1-year prospective randomized intervention study. Diabetes Obes Metab. 2010 Mar;12(3):204-9.
(108) Itsiopoulos C, Brazionis L, Kaimakamis M, Cameron M, Best JD, O'Dea K et al. Can the Mediterranean diet lower HbA1c in type 2 diabetes? Results from a randomized cross-over study. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011 Sep;21(9):740-7.
(109) Toobert DJ, Strycker LA, King DK, Barrera M Jr, Osuna D, Glasgow RE. Long-term outcomes from a multiple-risk-factor diabetes trial for Latinas: ¡Viva Bien!. Transl Behav Med. 2011 Sep;1(3):416-426.
(110) Timar R, Timar B , Horhat F, Oancea F. The impact of Mediterranean diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetic patients. Journal of Food, Agriculture &Environment 2013;11(3,4):561-563.
(111)Esposito K, Maiorino MI, Petrizzo M, Bellastella G, Giugliano D. The effects of a Mediterranean diet on the need for diabetes drugs and remission of newly diagnosed type 2 diabetes: follow-up of a randomized trial. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1824-30.
(112) Ajala O, English P, Pinkney J. Systematic review and meta-analysis of different dietary approaches to the management of type 2 diabetes. Am J Clin Nutr 2013 Mar;97(3):505-16.
(113) Georgoulis M, Kontogianni MD, Yiannakouris N. . Mediterranean diet and diabetes: prevention and treatment. Nutrients. 2014 Apr 4;6(4):1406-23.
(114) Esposito K, Giugliano D. Mediterranean diet and type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Mar;30 Suppl 1:34-40.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Dieta Mediteraneana Si Complicatiile Cardiovasculare la Pacientii cu Diabet Zaharat Tip 2 (ID: 120839)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.