DICIPLINA DE BIOFIZICĂ ȘI FIZICĂ MEDICALĂ MEDICINĂ NUCLEARĂ [302808]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „GR.T.POPA”, [anonimizat] a celulei neoplazice

Coordonator științific:

Prof. Dr. Ștefănescu Cipriana

Autor:

Tudose Andrei

Iași

Septembrie 2017

CUPRINS

INTRODUCERE……………………………………………………………………………………………………………5

PARTE GENERALĂ

CAPITOLUL I : CELULA MALIGNĂ…………………………………………………………………………..7

Istoricul neoplaziilor maligne…………………………………………………………………………………………….7

Definiția neoplaziilor………………………………………………………………………………………………………..8

Epidemiologie………………………………………………………………………………………………………………….9

Cauze determinante ale bolii maligne………………………………………………………………………………..10

Clasificarea neoplaziilor………………………………………………………………………………………………….11

Semne distinctive ale celulei maligne………………………………………………………………………………..11

Stadializarea proceselor neoplazice ………………………………………………………………………………….13

CAPITOLUL II : [anonimizat]………15

Fenotipul celulei maligne ……………………………………………………………………………………………… 16

Particularități morfologice ……………………………………………………………………………………………. 18

Schimbările funcționale ………………………………………………………………………………………………… 20

Dezvoltarea clonală ……………………………………………………………………………………………………… 21

Metabolismul celulei canceroase …………………………………………………………………………………… 22

Proliferarea și migrarea ………………………………………………………………………………………………… 23

Oncogenele ………………………………………………………………………………………………………………… 24

Proto-oncogene …………………………………………………………………………………………………………… 25

Mutații multiple în celulele canceroase …………………………………………………………………………… 25

Epigenetica …………………………………………………………………………………………………………………..27

CAPITOLUL III : PRINCIPII IMAGISTICE FUNCȚIONALE ȘI MOLECULARE……28

Imagistica funcțională …………………………………………………………………………………………………… 29

Imagistica moleculară …………………………………………………………………………………………………….32

[anonimizat] …………………….. 33

Scintigrafia ………………………………………………………………………………………………………………….. 33

Tomografia computerizată cu emisie fotonică unică SPECT ……………………………………………… 35

Tomografia prin emisie de pozitroni PET ………………………………………………………………………. 36

Principii ale imagisticii PET în studiul neoplaziilor ………………………………………………………….. 41

Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară…………………………………………………………………….43

CAPITOLUL IV : RADIOIZOTOPI ȘI RADIOFARMACEUTICE ONCOLOGICE…….45

Generalități ………………………………………………………………………………………………………………….. 46

Mecanisme biofizice de fixare sau de captare a radiofarmaceuticelor …………………………………. 47

Technețiu și compuși technețiați …………………………………………………………………………………….. 50

Iodul și compușii iodați …………………………………………………………………………………………………. 55

Indiu (111In) pentetreotid ………………………………………………………………………………………………. 58

Galiu (67Ga) …………………………………………………………………………………………………………………. 58

Fluor (18F) …………………………………………………………………………………………………………………… 59

Fludeoxyglucoza (18F-FDG) ………………………………………………………………………………………….. 59

PARTE PERSONALĂ

IPOTEZA DE LUCRU………………………………………………………………………………………………… 62

MATERIALE ȘI METODE ……………………………………………………………………………………….. 62

Lotul de studiu …………………………………………………………………………………………………………….. 62

Mijloace tehnice …………………………………………………………………………………………………………… 63

Cazuri clinice, rezultate și discuții ………………………………………………………………………………….. 65

CONCLUZII………………………………………………………………………………………………………………..92

BIBLIOGRAFIE…………………………………………………………………………………………………………..93

Introducere

Imagistica medicală ocupă o poziție cardinală atât în stabilirea diagnosticului cât și în evaluarea progresiei neoplaziilor. Din abordarea multidisciplinară a pacientului oncologic nu poate lipsi astăzi evaluarea imagistică. Progresul tehnicilor folosite și în special a celor de imagistică funcțională și moleculară, a cunoscut o adevărată explozie în ultimii ani, fiind mai precise și mai utile în diagnosticarea prococe a stadiului proceselor neoplazice, spre beneficiul pacientului.

Medicina nucleară se află într-o perioadă de evoluție uimitoare, atât în domeniul mijloacelor tehnologice disponibile, reprezentate de aparate extrem de performante, cât și în sfera radiofarmaceuticelor, unde cercetările din domeniu au căpătat o anvergură extraordinară.

Această lucrare își propune realizarea unui review al literaturii de specialitate, unei analize detaliate a tehnicilor și mijloacelor de imagistică funcțională-moleculară utilizate în prezent în lume și studiul implementării cu succes a acestora în practica serviciului de Medicină Nucleară din cadrul Spitalului Universitar Județean de Urgențe ”Sfântul Spiridon” Iași.

Partea generală începe cu descrierea în ansamblu a neoplaziilor și sublinierea locului central ocupat de această afecțiune, denumită comun ”cancer”, în rândul morbidităților cu care se confruntă la ora actuală omenirea. Apoi sunt descrise metodele de imagistică utilizate în prezent în diagnosticul proceselor neoplazice prin intermediul medicinei nucleare, continuând cu domeniul radiofarmaceuticelor descriindu-le particularitățile și utilizarea clinică a acestora în prezent.

Partea personală cuprinde un studiu retrospectiv asupra eficienței utilizării în practica medicală curentă a serviciului de Medicină Nucleară din cadrul spitalului Universitar Clinic de Urgențe ”Sf. Spiridon”, Iași a radiofarmaceuticelor disponibile în prezent. Am studiat pacienți cu diverse procese neoplazice care au fost trimiși către serviciul de medicină nucleară atât în vederea stabilirii unui diagnostic cât și in evaluarea progresiei afecțiunii și decelarea metastazelor. Am urmărit demonstrarea importanței și eficienței evaluării neoplaziilor, surprinse în diverse stadii, folosind imagistica funcțională și utilizând radiofarmaceuticele adecvate.

Sunt convins că acest domeniu nu poate în viitor cunoaște decât o dezvoltare și mai spectaculoasă, că tehnicile imagistice prezentate vor fi implementate pe o scară mai largă în sistemele de sănătate mondiale, scăzând astfel costurile explorărilor și că cercetările conduse, pe lângă perfecționarea aparatelor, vor duce la descoperirea radiofarmaceuticului ideal.

CAPITOLUL I

CELULA MALIGNĂ

Istoricul neoplaziilor maligne

Boala neoplazică a fost descoperită timpuriu în istoria umană. Cea mai veche înregistrare scrisă despre cancer datează din anul 1600 î.Hr. fiind consemnată într-un Papirus egiptean și descrie cancerul de sân. In Mesopotamia antică acesta este amintit în codul lui Hammurabi. Hipocrate din Kos (aproximativ 460 î.Hr. – 370 î.Hr.) a descris mai multe tipuri de cancer, referindu-se la acestea prin cuvântul grecesc karkinos (crab). Această denumire provine de la aspectul unei tumori maligne solide. Galen a afirmat despre cancerul de sân că este numit astfel datorită asemănării imaginate cu un crab, dat de prelungirile laterale ale tumorii și a vaselor de sânge adiacente dilatate. Celsus (aproximativ 25 î.H. – 50 î.Hr.) a tradus carcinos în limba latină, de asemenea având sensul de crab și a recomandat intervenția chirurgicală ca și tratament.

Concepțiile lui Hipocrate și Galen sunt preluate, după căderea Imperiului Roman, de către școlile bizantine, persane și arabe. Medicul împăratului bizantin Iustinian, Aetius din Amideea, întocmește o descriere excelentă a carcinomului uterin, considerat atunci incurabil. Rufus din Efes descrie cancerele cutanate și melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali Ibn Sina, cărturar persan mai cunoscut sub numele latinizat Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumentală numită „Al-Qānūm” („Canon”), ce însumează principiile medicinei greco-arabe care cuprinde toate cunoștințele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.

În timpul secolului al XVI-lea, când teoria umorilor corporale predomina, se credea că un exces de bilă neagră provoacă procesul malign. Cunoscutul anatomist Andreas Vesalius a căutat cu sârguință această biliară neagră și, în cele din urmă, a renunțat la această teorie atunci când nu a reușit să o găsească. Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de către M. Malpighi (1628-1694) deschizând o perioadă nouă în cercetarea cancerului. Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de către Peyriche la Academia din Lyon, sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer?” Cancerul, ca boală degenerativă, este descris și în lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), „Recherches sur la nature et guerison des cancers”.

În 1838, un botanist numit Matthias Schleiden și Theodor Schwann, un fiziolog, au propus că toate lucrurile vii sunt compuse din unități fundamentale numite celule punând bazele teoriei celulare. La puțin timp după introducerea acestei idei, Virchow ("părintele" patologiei) a sugerat că celulele puteau apărea numai din alte celule și că o creștere ar putea fi doar rezultatul hipertrofiei sau al hiperplaziei. Virchow a studiat cancerele sub microscop și a recunoscut hiperplazia într-o formă extremă pe care a numit-o "neoplazie" formulând astfel concepțiile moderne asupra histogenezei cancerului.

Dovezile s-au acumulat pentru a susține această idee a cancerului ca rezultat al unei divizări necontrolate a celulelor, dar cauza rămânea necunoscută. Cele mai vechi indicii au provenit din observațiile epidemiologice. De exemplu, dr. Percival Pott, un chirurg englez, a raportat despre apariția neobișnuită a cancerului scrotal la bărbații care au muncit la coșurile de fum. El a speculat că funinginea, gudronul și murdăria la care au fost cronic expuși poate juca un rol. Un alt englez, John Hill, a avertizat că utilizarea excesivă a tutunului sau a tutunului de mestecat ar putea duce la cancer nazal sau cancer la nivelul gurii, limbii sau buzelor. Marele chirurg John Hunter a dezvoltat tehnici de îndepărtare chirurgicală a tumorilor și a observat că incidența cancerului creștea odată cu vârsta.

Secolul XIX este marcat de descoperirile lui Röntgen și ale soților Curie, ce au condus la nașterea radiodiagnosticului și a radioterapiei, precum și cercetările lui Beatson, ce efectuează prima ovarectomie ca metodă de hormonoterapie în cancerul mamar (1895).

Cu toate acestea, de abia in ultimele trei decenii ale secolului XX, originea biologică a cancerelor a început să fie dezvăluită. După anul 2000, odată cu finalizarea proiectului „Genomul uman”, se deschide o nouă eră în cercetarea cancerului prin descoperirea metodelor de măsurare a expresiei a mii de gene tumorale. În ultima decadă, progresele majore în genetica, biologia și capacitatea de a caracteriza cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunități pentru un diagnostic mai precis și mai timpuriu, ameliorarea tratamentelor existente și accelerarea dezvoltării noilor terapii moleculare țintite – mult mai selective și mai puțin toxice decât chimioterapia convențională – deschizând drumul medicinei individualizate

Definiția neoplaziilor

„Cancer” este un termen „umbrelă” folosit pentru a descrie o familie mare de boli care implică o creștere anormală a celulelor cu potențialul de a invada sau de a se răspândi în alte părți ale corpului. Ele formează un subset de neoplasme. Un neoplasm sau o tumoră, este un grup de celule care au suferit o creștere nereglementată și vor forma adesea o masă unitară, dar pot fi distribuite și difuz. Sunt cunoscute peste 100 de tipuri de cancer care afectează omul. Progresia de la celulele normale la celulele care pot forma o masă detectabilă la cancer implică mai mulți pași cunoscuți ca progresia malignă.

Una dintre cele mai populare definiții a fost formulată de eminentul oncolog britanic R. A. Willis în 1951: „O masă anormală de țesut a cărei creștere se produce în exces față de normal, este necontrolată și neconcordantă cu cea a țesuturilor normale, și care continuă în același mod progresiv chiar după încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiția pune accentul pe una din caracteristicile esențiale ale fenotipului malign, autonomia (independența față de stimulii fiziologici de creștere), deși tumorile rămân totuși dependente de organismul-gazdă prin nutriție și aport sangvin.

În ciuda aspectelor clinico-patologice foarte diverse, toate cancerele prezintă mai multe trăsături similare, fapt care sugerează că leziunile moleculare ce conduc la transformarea malignă și progresie sunt rezultatul unor alterări genetice comune, dar nu identice; în consecință, cancerul reprezintă o boală a expresiei anormale a genelor.

Epidemiologie

În anul 2008, au fost diagnosticate aproximativ 12,7 milioane de cazuri de neoplazii (excluzând procesele tumorale non-melanom ale pielii și alte cancere neinvazive), iar în anul 2010 aproape 7.98 milioane de persoane au decedat datorita unei forme de cancer. Cancerele sut responsabile pentru aproximativ 13% din totalitatea deceselor. Cele mai frecvente sunt cancerul pulmonar (1,4 milioane de decese), cancerul gastric (740 000), cancerul hepatic (700 000), cancerul colorectal (610 000) și cancerul de sân (460 000). Acest lucru face ca acesta să fie principala cauză a decesului în lumea dezvoltată și cea de-a doua cauză în țările în curs de dezvoltare (unde apar peste jumătate din cazuri).

Decesele cauzate de boala malignă au fost de 5,8 milioane în 1990. Acestea au crescut în primul rând datorită speranței de viață mai lungi și a schimbărilor stilului de viață în țările în curs de dezvoltare. Cel mai semnificativ factor de risc pentru dezvoltarea cancerului este vârsta. Deși este posibil ca acesta să ”lovească” la orice vârstă, majoritatea pacienților cu un cancer invaziv au peste 65 de ani. Potrivit cercetătorului, Robert A. Weinberg, "Dacă am trăi suficient de mult, mai devreme sau mai târziu am avea cancer." Asocierile dintre îmbătrânire și cancer sunt atribuite imunosenecenței. Efectul îmbătrânirii asupra cancerului este datorat unor factori precum deteriorarea ADN-ului, inflamația care îl promovează, factori precum îmbătrânirea vasculară și modificările endocrine care îl inhibă.

Unele tipuri de neoplazii cu creștere lentă sunt deosebit de frecvente, dar de cele mai multe ori nu sunt letale. Studiile de autopsie din Europa și Asia au arătat că până la 36% dintre persoane au cancer tiroidian nediagnosticat și aparent inofensiv în momentul decesului și că 80% dintre bărbați dezvoltă cancer de prostată până la vârsta de 80 de ani.

Cele mai frecvente tipuri de cancer ale copilului sunt leucemia (34%), tumorile cerebrale (23%) și limfoamele (12%). În Statele Unite, cancerul afectează aproximativ 1 din 285 de copii. Rata cancerului la copii a crescut cu 0,6% pe an între 1975 și 2002 în Statele Unite și cu 1,1% pe an între 1978 și 1997 în Europa deși mortalitatea datorată cancerului la copil a scăzut la jumătate din 1975 în Statele Unite. În 2003, în România au fost înregistrate 58.251 de cazuri noi (268,02 la 100.000 de locuitori) față de 40.317 (177,37 la 100.000 de locuitori) în 1994 și 43.330 decese prin cancer (199,37 la 100.000 de locuitori) față de 36.519 (60,66 la 100.000 de locuitori) în 1994

Cauze determinante ale bolii maligne

Majoritatea cazurilor de neoplazii, aproximativ 90-95% din cazuri, se datorează factorilor de mediu. Restul de 5-10% se datorează genelor moștenite. Mediul, așa cum este el denumit, este reprezentat de orice cauză care nu este moștenită genetic, cum ar fi stilul de viață, factorii socio-economici și comportamentali sau poluarea. Factorii obișnuiți de mediu care contribuie la decesele cauzate de cancer includ tutunul (25-30%), dieta și obezitatea (30-35%), infecțiile (15-20%), radiațiile (atât ionizatoare și neionizante, până la 10% Stresul, lipsa activității fizice și poluarea.

Tabel 1. Aprecierea procentuală a numărului total de decese atribuite cancerului, în funcție de agentul cauzal al acestuia (Harvard Center for Cancer Prevention)

Clasificarea neoplaziilor

Cancerul este clasificat în funcție tipul de celulă cu care celulele tumorale se aseamănă și, prin urmare, se presupun a fi originea tumorii. Aceste tipuri includ:

Carcinomul: Cancerul derivat din celulele epiteliale. Acest grup include multe dintre cele mai frecvente forme de cancer și include aproape toate cele din sân, prostată, plămân, pancreas și colon.

Sarcomul: Cancerul care provine din țesutul conjunctiv (adică os, cartilaj, grăsime, nerv), fiecare dintre care se dezvoltă din celulele originare din celulele mezenchimale din afara măduvei osoase.

Limfomul și leucemia: Aceste două clase apar din celule hematopoietice care părăsesc măduva și tind să se maturizeze în ganglionii limfatici și, respectiv, în sânge.

Tumoarea celulelor germinative: Cancerul derivat din celulele pluripotente, cel mai adesea găsit în testicul sau ovar (seminom și, respectiv, disgerminom).

Blastomul: cancere derivate din celule "precursor" imature sau țesut embrionar.

Semne distinctive ale celulei maligne

Toate celulele tumorale prezintă cele șase semne ale cancerului. Aceste caracteristici sunt necesare pentru a produce o tumoare maligna. Acestea includ:

Creșterea și divizarea celulelor fără semnale adecvate – Susținerea semnalizării proliferative

Creștere și diviziune continuă chiar și sub semnale contrare – Evitarea semnalelor supresoare ale creșterii

Evitarea morții celulare programate (Apoptozei)

Număr nelimitat de diviziuni celulare – Permiterea „imortalității” replicative

Promovarea formării vaselor de sânge – Inducerea angiogenezei

Invazia țesuturilor și formarea metastazelor

Fig. 1 Semnele distinctive ale cancerului (nr.bibl)

Aceste semnele distinctive (hallmarks) ale cancerului sunt capabilități funcționale dobândite care permit celulelor canceroase să supraviețuiască, să prolifereze și să disemineze; Aceste funcții sunt dobândite în diferite tipuri de tumori prin mecanisme distincte și la diferite momente în cursul genezei acestora. Achiziția lor este posibilă prin două caracteristici de activare. Cea mai proeminentă este dezvoltarea instabilității genomice în celulele canceroase, care generează mutații aleatorii, inclusiv rearanjamente cromozomiale; Printre acestea se numără schimbări genetice rare care pot orchestra capabilitățile distinctive. O a doua caracteristică de activare implică starea inflamatorie a leziunilor premaligne și a celor maligne care este condusă de celulele sistemului imunitar, care servește la promovarea progresiei tumorii prin diferite mijloace. Cu toate acestea, alte atribute distincte ale celulelor canceroase au fost propuse ca fiind importante din punct de vedere funcțional pentru dezvoltarea cancerului și, prin urmare, ar putea fi adăugate la lista semnelor distinctive de bază. Două astfel de atribute sunt deosebit de convingătoare. Primul implică o reprogramare majoră a metabolismului energetic celular pentru a susține creșterea și proliferarea celulară continuă, înlocuind programul metabolic care funcționează în cele mai multe țesuturi normale și combinând operațiile fiziologice ale celulelor asociate. Al doilea presupune evaziunea activă a celulelor canceroase de la atacul și eliminarea de către celulele sistemului imun; Această capacitate evidențiază rolurile dihotomice ale unui sistem imunitar care antagonizează dar și îmbunătățește dezvoltarea tumorii și progresia acesteia. Ambele capabilități facilitează dezvoltarea și progresul multor forme de cancer uman și, prin urmare, pot fi considerate a fi semne distinctive emergente ale cancerului. Aceste caracteristici de activare și semne distinctive emergente sunt ilustrate în Figura 2.

Figura 2. (nr. Bibl)

Stadializarea proceselor neoplazice

Stadializarea cuantifică amploarea unei neoplazii: cât de mare este tumora și dacă aceasta s-a răspândit în organism. Cunoașterea stadiului vă ajută medicul: Să înțeleagă gravitatea și șansele de supraviețuire, să planifice cel mai bun tratament, să identifice studiile clinice care pot fi opțiuni de tratament. Un cancer este întotdeauna stadializat la momentul la care a fost diagnosticat, chiar dacă se înrăutățește sau se răspândește. Informații noi despre modul în care a evoluat cancerul în timp se adaugă la stadiul inițial.

Există multe sisteme de stadializare. Unele, cum ar fi sistemul TNM, sunt utilizate pentru mai multe tipuri de boli neoplazice. Altele sunt specifice doar unui anumit tip. Cele mai multe sisteme includ informații despre: Unde este localizată tumora în organism, tipul celular (spre exemplu, adenocarcinomul sau carcinomul cu celule scuamoase), dimensiunea tumorii, răspândirea în ganglionii limfatici din apropiere, răspândirea într-o altă parte a corpului, gradul tumorii, (se referă la modul în care arată creșterea anormală a celuleor canceroase și cât de probabil este ca tumora să crească și să se răspândească).

Sistemul TNM este cel mai utilizat sistem de stadializare a cancerului. Majoritatea spitalelor și centrelor medicale utilizează sistemul TNM drept principala lor metodă de raportare a bolii maligne. Exemplele de cancere cu diferite sisteme de stadializare includ tumorile creierului și ale măduvei spinării, precum și cancerele hematologice.

T – se referă la dimensiunea și amploarea tumorii principale numită de obicei tumoră primară.

TX: tumora principală nu poate fi măsurată.

T0: tumora principală nu poate fi găsită.

T1, T2, T3, T4: se referă la dimensiunea și / sau extinderea tumorii principale. Cu cât este mai mare numărul după T, cu atât este mai mare tumora sau cu cât a crescut mai mult în țesuturile din apropiere. T poate fi divizat în continuare pentru a oferi mai multe detalii, cum ar fi T3a și T3b.

N – se referă la numărul de ganglioni limfatici din apropiere afectați.

NX: Extensia în ganglionii limfatici din apropiere nu poate fi măsurată.

N0: Nu există extensie în ganglionii limfatici din apropiere.

N1, N2, N3: Se referă la numărul și localizarea ganglionilor limfatici care conțin celule neoplazice. Cu cât este mai mare numărul după N, cu atât mai mulți ganglioni limfatici sunt afectați.

M – se referă la metastazare, diseminarea la distanță din tumora primară în alte părți ale corpului.

MX: Metastazele nu pot fi măsurate.

M0: Nu există metastaze în organism.

M1: Metastazele sunt prezente în alte părți ale corpului.

Alte moduri de descriere

Sistemul TNM ajută la descrierea detaliată a extinderii procesului neoplazic. Cu toate acestea, pentru multe tipuri de cancer, combinațiile TNM sunt grupate în cinci etape mai puțin detaliate.

Stadiul 0: Sunt prezente celule anormale, dar nu s-au răspândit în țesutul din apropiere. De asemenea, numit carcinom in situ sau CIS. CIS nu este stadiu malign, dar poate deveni malign.

Stadiul I, stadiul II și stadiul III se referă la gradul răspândirii tumorii în țesuturile din apropiere.

Stadiul IV: descrie boala malignă care s-a răspândit deja în părți îndepărtate ale corpului.

Un alt sistem de stadializare care este utilizat pentru toate tipurile de neoplazii, grupează procesul malign într-una din cele cinci categorii principale.

In situ – Sunt prezente celule anormale, fără extensie în țesutul din apropiere.

Localizat – tumora este limitată la locul de origine, fără nici un semn de extensie.

Regional – Tumora s-a extins la ganglionii limfatici, țesuturile sau organele din apropiere.

Distant – Neoplazia a evoluat răspândindu-se în părți îndepărtate ale corpului.

Unknown – Nu există suficiente informații pentru a afla etapa.

CAPITOLUL II

FENOTIPUL CELULEI MALIGNE – MARKERI CELULARI

Fenotipul celulei maligne

Celulele canceroase au un fenotip caracteristic care le distinge de omologii lor benigni, incluzând un metabolism intermediar alterat și o proliferare crescută.

Tabel 2. Caracteristicile tumorilor benigne / maligne

Neoplazia malignă este fundamental o boală a reglementării creșterii țesuturilor. Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă canceroasă, genele care reglează creșterea și diferențierea celulelor trebuie modificate. Schimbările genetice și epigenetice pot apărea la multe niveluri, de la câștigul sau pierderea cromozomilor întregi, până la o mutație care afectează o singură nucleotidă a ADN-ului sau la inhibarea sau activarea unui microARN care controlează exprimarea a 100 până la 500 de gene. Există două categorii largi de gene care sunt afectate de aceste schimbări. Oncogenele pot fi gene normale care sunt exprimate la niveluri necorespunzătoare de mari sau gene modificate care au proprietăți noi. În ambele cazuri, exprimarea acestor gene promovează fenotipul malign al celulelor canceroase.

Este cunoscut faptul că orice tip de neoplazie prezintă o instabilitate genomică și un fenotip mutant. ADN-ul care codifică proteinele din nucleu este de aproximativ 1,5% din ADN-ul genomic total. În interiorul acestui ADN care codifică proteine ​​(numit exomul), un cancer al sânului sau al colonului poate avea aproximativ 60 până la 70 mutații de modificare a proteinei. Totuși, numărul mediu de mutații ale secvenței ADN din întregul genom (inclusiv regiunile care nu codifică proteinele) într-o probă de țesut de cancer mamar este de aproximativ 20 000. Într-o probă de țesut mediu de melanom (unde melanoamele au o frecvență mai mare a mutației exomului), numărul total de mutații ale secvenței ADN este de aproximativ 80 000. Aceste frecvențe înalte ale mutațiilor din secvențele nucleotidice totale din cadrul cancerelor sugerează o deficiență în repararea ADN-ului.

Particularități morfologice

Deoarece într-o anumită celulă se acumulează mutații, există o pierdere progresivă a reglării ciclului celular, diferențierea și aderența celulă-celulă și interacțiunea. Aceste modificări sunt însoțite de anomalii progresive în morfologia (aspectul) celulelor. Uneori, modificările în aspectul celular sau numărul lor sunt răspunsuri normale la stresul fiziologic. De exemplu, eșecul de a exercita un mușchi va duce la atrofie, în timp ce exercitarea repetată produce hipertrofie. Creșterea numărului de celule poate fi, de asemenea, răspunsul temporar la stresul unui anumit tip. De exemplu, presiunea asupra aspectului ulterior al piciorului poate avea ca rezultat un calus. Aceasta ar fi caracterizată ca hiperplazie, în care există o creștere a numărului de celule, dar morfologia celulelor și relația lor una cu cealaltă rămâne normală. Hiperplazia este un răspuns normal la un stimul specific, iar celulele unei creșteri hiperplastice rămân supuse unor mecanisme normale de control reglementar. Pe de altă parte, displazia este un termen folosit de patologi pentru a descrie un spectru de anomalii care indică o stare precanceroasă. Când displazia este prezentă, există o proliferare anormală, iar celulele au un aspect distinct anormal și variabil; Celulele variază în funcție de formă și de mărime și există dovezi că interacțiunea celulă-celulă s-a deteriorat, ducând la apariția dezorganizată a țesutului. Displazia poate reveni la hiperplazie, dar poate deveni și ea malignă. Prin urmare, displazia trebuie monitorizată sau tratată cu atenție.

Din punct de vedere morfologic, celula canceroasă este caracterizată printr-un nucleu mare, având dimensiuni și forme neregulate, nucleele sunt proeminente, citoplasma este rară și intens colorată sau, dimpotrivă, este palidă. Nucleul celulelor neoplazice joacă prin modificările sale un rol principal în evaluarea malignității tumorale. Modificările se referă la suprafața, volumul, raportul nucleu / citoplasmă, forma și densitatea, precum și structura și omogenitatea. Caracteristicile ultrastructurale sunt legate de segmentarea nucleului, invaginările, modificările în cromatină, cum ar fi reducerea heterocromatinei, creșterea granulelor interchromatinice și perichromatinice, creșterea porilor membranei nucleare sau formarea incluziunilor.

Citoplasma suferă de asemenea schimbări. Apar noi structuri sau dispar structuri normale. Acumularea ARN-ului ribozomal și mesager în citoplasmă o face bazofilă. Celulele maligne au o cantitate mică de citoplasmă, frecvent cu vacuole.

Reticulul endoplasmic rugos are aspectul unei structuri simplificate. Materialul filamentos amorf, granular, se poate acumula în cisterne. Fragmentarea și degranularea sunt frecvent întâlnite, cu întreruperea conexiunilor dintre reticulul endoplasmatic rugos și mitocondrii. Scăderea reticulului endoplasmic rugos din celulele tumorale apare concomitent cu o creștere a ribozomilor liberi și a polizomilor, ceea ce arată o producție sporită de proteine necesare pentru procesul de creștere celulară. Reticulul endoplasmatic neted este, în timpul fazei de inițiere, hiperplastic, fără a fi corelat cu hiperactivitatea funcțională. În alte faze maligne, reticulul endoplasmatic neted suferă o reducere. Aparatul Golgi aflat în celulele maligne este în general slab dezvoltat, ceea ce implică o corelație pozitivă cu lipsa diferențierii celulelor tumorale. Celulele care au pierdut complet diferențierea prezintă sporadic un aparat Golgi. Diminuarea volumului mitocondriilor odată cu dezvoltarea tumorii. Mitochondria prezintă o variabilitate ridicată a formei și a volumului, iar uneori pot fi observate mitocondriile uriașe. Modurile anormale de glicoliză apar în membranele mitocondriale, cunoscute în literatură ca "fenomen Warburg". Glicogenul în cantități mari este o caracteristică a malignității, în special în ficat și rinichi.

Membrana celulară joacă un rol extrem de important în procesul de malignizare. Modificările moleculare de suprafață, asociate cu malignitatea, sunt capabile să influențeze evoluția unei tumori, precum și reacțiile gazdei la leziune. Proteinele și carbohidrații care acționează ca enzime și ca receptori de suprafață pot, de asemenea, suferi modificări. Creșterea sau diminuarea numărului de receptori de suprafață, schimbarea sensibilității celulare la mecanismele de reglare ale gazdei; Modificări structurale ale proteinelor sau ale receptorilor de suprafață care nu mai reacționează cu ligandul corespunzător; Prezența de noi molecule de suprafață, caracteristice țesutului embrionar, care sunt ascunse la suprafața celulelor adulte.

Moleculele de suprafață anormale sunt capabile să acționeze ca antigene și sunt recunoscute de mecanismele de apărare umorală și celulară. În consecință, celulele tumorale sunt acoperite cu complexe imune, care permit complementului să distrugă celulele acoperite de anticorpi și permite fagocitelor să atace celulele opsonizate.

Celulele maligne își modifică conținutul de enzime, cum ar fi reducerea fosfatazei acide sau alcaline. Modificările apar în relația dintre zaharuri și acidul sialic din glicolipide și glicoproteine ​​și, de asemenea, încărcarea negativă a suprafeței celulare. Membrana citoplasmatică a celulelor maligne favorizează transportul accelerat al substanțelor nutritive, în special a zaharurilor și a aminoacizilor.

Suprafața celulelor maligne afișează antigene de diferențiere care exprimă o dezvoltare a celulelor canceroase și a antigenelor specifice tumorii, care apar odată cu transformarea oncogenă, prin schimbarea programului genetic al celulei. Distribuția receptorilor în celulele maligne este modificată, ceea ce modifică comportamentul aglutinării celulare. Pe suprafața celulei există proteaze specifice de suprafață care sunt responsabile de capacitatea de aglutinare a celulelor sub acțiunea lectinelor. Prin pierderea inhibiției de contact, celulele tumorale dobândesc, de asemenea, autonomie metabolică, favorizând atât proliferarea, cât și mișcarea lor. Pe suprafața celulelor maligne apar microvilii atipici, pseudopodele și veziculele cu echipamente enzimatice extrem de active.

Au fost găsite diferențe între celulele de la periferie și cele din centrul tumorilor. Populația celulară din centrul tumorii are legături intercelulare normale, cu prezența desmosomilor și a complexelor joncționale, în timp ce acestea sunt absente sau reduse la periferie. În zonele cu ritm invaziv ridicat, celulele sunt complet detașate de masa tumorală, iar interconexiunile dispar cu totul .

Pierderea membranei bazale este considerată un criteriu fundamental al diferențierii morfologice și biologice între tumorile benigne și maligne. Membrana bazală în celulele maligne își modifică structura și / sau rapoartele între diferite componente, cum ar fi: colagenul de tip IV, laminină, proteoglicanul heparan sulfat și fibronectină. Celulele neoplazice secretă colagenază de tip IV care distruge colagenul de tip IV, ceea ce facilitează metastazarea prin liza membranelor bazale din sângele și vasele limfatice. Astfel, celulele maligne sunt diseminate, dar pot, de asemenea, să părăsească vasele și să implanteze în alte țesuturi și organe, cu formarea de metastaze.

Schimbările funcționale

Schimbările funcționale ale celulelor neoplazice determină formarea și eliminarea: factorilor de creștere, a hormonilor, molecule similare hormonilor, enzime litice (colagenază, catepsină și activator de plasmogen) ce favorizează mobilitatea sporită și diseminarea celulei neoplazice.

Conform Carr și Underwood (1974), celulele tumorale stimulează următoarele fenomene:

reacția limfoireticulară, cu invazia limfocitelor, macrofagelor, celulelor limfo-reticulare, celulele imunologice active;

reacția vasculară, cu proliferarea celulelor endoteliale și formarea de noi capilare;

reacția fibroasă, cu proliferarea fibroblastelor și depunerea colagenului;

reacția inflamatorie, cu infiltrație polimorfonucleară (neutrofile și eozinofile).

În timpul dezvoltării sale, tumora malignă are nevoie de țesutul gazdă pentru a supraviețui și a crește. Ca parte a reacției non-imunologice de apărare, un rol special îl joacă macrofagele activate, care sunt strâns legate de limfocitele T. Unii mediatori biochimici și reactivii chimici sunt capabili să distrugă celulele tumorale non-imunologic sau să inhibe creșterea acestora. În cazul regresiei unei tumori, activitatea fagocitară și ucigașă a macrofagelor crește. În anumite neoplasme s-au găsit regresii spontane.

Răspunsul celular imunologic controlează prin mecanismele sale creșterea celulelor maligne. Există procese complexe cu efecte imunodepresive specifice și nespecifice. Factorii imunologici se presupune că elimină rapid celulele maligne, înainte de apariția manifestărilor clinice.

Dezvoltarea clonală

La fel cum o populație de animale suferă o evoluție, o populație de celule necontrolată poate, de asemenea, să sufere evoluție. Acest proces nedorit se numește evoluție somatică și este modul în care apare cancerul și devine malign. Cele mai multe modificări ale metabolismului celular, care permit celulelor să crească într-o manieră dezordonată, conduc la moartea celulelor. Cu toate acestea, odată ce cancerul începe, celulele canceroase suferă un proces de selecție naturală: cele câteva celule cu modificări genetice noi care sporesc supraviețuirea sau reproducerea lor continuă să se înmulțească și în curând vin să domine tumora în creștere, deoarece celulele cu schimbări genetice mai puțin favorabile sunt înnăbușite. Acesta este exact modul pentru care agenții patogeni, cum ar fi MRSA, pot deveni rezistenți la antibiotice (sau cum poate HIV să devină rezistent la medicamente), și același motiv pentru care dăunătorii culturilor pot deveni rezistenți la pesticide. Această evoluție este motivul pentru care recidivele cancerului vor avea celule care au dobândit rezistență la medicamentele îndreptate împotriva lor (sau, în unele cazuri, rezistență la radiații din radioterapie).

În timp ce modificările genetice și epigenetice ale genelor supresoare tumorale și oncogene schimbă comportamentul celulelor, aceste modificări, în cele din urmă, duc la apariția cancerului prin efectele lor asupra populației celulelor neoplazice și a micromediul lor. Celulele mutante din neoplasme concurează pentru spațiu și resurse. Astfel, o clonă cu o mutație într-o genă supresoare tumorală sau oncogenă se va extinde numai într-un neoplasm dacă această mutație dă clonei un avantaj competitiv față de celelalte clone și celule normale din micromediul său. Astfel, procesul de carcinogeneză este în mod oficial un proces al evoluției darwiniste, cunoscut sub numele de evoluție somatică sau clonală. În plus, în lumina mecanismelor darwiniste de carcinogeneză, sa susținut că diferitele forme de cancer pot fi clasificate ca fiind pubertariene și gerontologice. Cercetarea antropologică se desfășoară în prezent în domeniul cancerului ca proces natural evolutiv, prin care selecția naturală distruge fenotipurile inferioare din punct de vedere ecologic, sprijinind în același timp altele. Conform acestei teorii, cancerul vine în două tipuri distincte: de la naștere până la sfârșitul pubertății (aproximativ 20 de ani) și de la mijlocul vieții până la moarte (aproximativ 40+ ani).

Metabolismul celulei canceroase

Modificări majore apar în metabolismul energetic, în special în ceea ce privește utilizarea glucozei. Producția de energie cu cea mai mare eficiență în celule se realizează prin glicoliză în ciclul acidului tricarboxilic (ciclul TCA al ciclului Krebs), unde se obțin 36 molecule de ATP pentru fiecare moleculă de glucoză. Acest metabolism se realizează prin utilizarea oxigenului și reprezintă calea principală de producere a energiei, în majoritatea celulelor.

Celulele canceroase prezintă anomalii ale glicolizei și ale ciclului acidului tricarboxilic (TCA). Celula canceroasă este caracterizată în special prin utilizarea slabă a oxigenului și utilizarea masivă a glucozei, care este exclusiv transformată în acid lactic. În consecință, celulele maligne preiau din sânge o cantitate de glucoză de 5-10 ori mai mare comparativ cu celulele normale și produc o cantitate corespunzătoare de acid lactic care va fi reciclată și schimbată înapoi în glucoză în ficat. Celulele tumorale se comportă ca un parazit metabolic pentru organism sau își scurg energia.

Glicoliza este mijlocul dominant de producere a energiei în celulele canceroase, chiar și în prezența oxigenului, conducând la creșterea producției de lactat. Acest fenomen, raportat inițial de biochimistul Otto Warburg (după care este numit) și grupul său în anii 1920, apare din cauza necesității de a controla starea redox în celulă și de a obține baza de carbon pentru sinteza macromoleculară. Procesele metabolice sunt de asemenea modificate în celula canceroasă, incluzând sinteza lipidică și anapleroza dependentă de glutamină. Moleculele de transducție a semnalului și expresia genelor sunt regulatori ai multor căi. De exemplu, 3-kinaza fosfatidilinozitol (PI3K) și Akt reglează absorbția și metabolizarea glucozei, iar oncogenele factorului-1a (HIF-1α), RAS și MYC induse de hipoxie sunt alți mediatori ai metabolismului. Proteina supresoare tumorală p53 stimulează gena care codifică sinteza enzimelor de oxidază citocrom-C; În consecință, scăderea p53 determină inhibarea fosforilării oxidative mitocondriale. Overexpresia proteinei HK-II și activitatea enzimatică crescută sunt evenimente frecvente în tumorile cu creștere rapidă, slab diferențiate (uneori ca eveniment precoce). Mecanismele moleculare subiacente includ supraexprimarea genei HK, transcripția genei crescute, duplicarea genelor și amplificarea și activarea promotorului. În contrast cu multe țesuturi normale, în celula canceroasă, HK se leagă de canalele din membrana mitocondrială exterioară (canalele anionice dependente de tensiune [VDAC]). Prin aceasta, hexokinaza (1) are acces rapid la adenozin trifosfat generat de mitocondri (ATP); (2) este protejat împotriva inhibării feedback-ului cu glucozo-6-fosfat, precum și împotriva degradării proteolitice; Și (3) poate inhiba eliberarea citocromului C indusă de Bax și apoptoza. În mod inerent, legarea HK-II la VDAC în membrana mitocondrială exterioară este mărită prin supraexprimarea Akt18 prin reglarea negativă a activității glicogen sintetazei kinaza-3-p GSK-3-β). În schimb, inhibarea Akt conduce la activarea GSK-3-β și fosforilarea VDAC. HK-II nu este în măsură să se lege de aceste VDAC fosforilați și, prin urmare, se disociază de mitocondrii. Akt poate promova, de asemenea, glicoliza indirect prin efectul său represiv asupra oxidării acizilor grași, eliminând astfel o cale alternativă potențială pentru producerea de energie în celula canceroasă. La unele afecțiuni maligne s-au identificat alte enzime oncogene, cum ar fi fumarat hidrataza (în leiomiosarcoame ) și succinat dehidrogenază (în paragangliom). Defectele acestor enzime duc la acumularea de fumarat și succinat cu o supraexprimare ulterioară a HIF-1α, care promovează vascularizarea tumorilor și creșterea glicolizei. În mod similar, 70% din glioame au mutații în enzime dehidrogenază izocitrat (IDH-1 și IDH-2), sugerând rolul lor posibil în dezvoltarea și progresia cancerului.

Metabolismul modificat contribuie la creșterea biosintezei nucleotidelor, proteinelor, fosfolipidelor și a acizilor grași și inhibă apoptoza prin neutralizarea speciilor reactive de oxigen prin producerea de nicotinamidă adenin dinucleotid fosfat (NADPH) . Cu toate acestea, metaboliții toxici, cum ar fi lactatul și unele nucleotide, trebuie eliminate.

Proliferarea și migrarea

Proliferarea și migrarea celulelor neoplazice dintr-o tumoare este imprevizibilă. Mișcarea celulelor neoplazice începe cu formarea pseudopodelor cytoplasmatice neregulate, care se infiltrează prin membrana bazală. Între gradul de diferențiere a unei tumori, pe de o parte, și creșterea ei invazivă, pe de altă parte, există o corelație, ceea ce înseamnă că procesele de diferențiere inhibă capacitatea de mișcare a celulei.

Locomoția activă a unei celule maligne implică dizolvarea enzimatică a țesutului gazdă din jur, în special a matricei interstițiale. La începutul invaziei, apare o slăbire a matricei interstițiale a țesutului gazdă, prin apariția unui edem. Edemul este explicat de o permeabilitate mai mare a capilarelor și de lipsa vaselor limfatice cu rol de drenaj în interiorul și în proximitatea tumorii.Volumul fluidului interstițial facilitează localizarea celulelor. Odată cu creșterea invazivă, distrugerea țesutului gazdă, apare liza reală, care este parțial provocată de procesele enzimatice și parțial de atrofia prin presiunea exercitată de țesutul tumoral.

Celulele maligne care cresc invaziv au capacitatea de a se deplasa, de a produce factori litici și de a fagocita țesutul gazdă. Se dezvoltă în special în spațiile preexistente, dar poate crea și spații noi, prin distrugerea țesutului înconjurător. Între citokinaze și capacitatea de invadare a celulelor există corelații negative, celulele având în anumite faze un comportament proliferativ, iar în alte faze un comportament invaziv. Celulele invadatoare au un continut mai mare de filamente actinice si formeaza enzime de descompunere ale activatorului de plasminogen, colagenază, elastază și a proteoglicanului. Enzimele proteolitice sunt secretate atât de celulele maligne, cât și de anumite celule ale țesutului gazdă, cum ar fi: celule endoteliale, fibroblaste, macrofage, mastocite și limfocite.

Oncogenele

Oncogenele promovează creșterea celulelor printr-o varietate de moduri. Multe pot produce hormoni, un "mesager chimic" între celulele care încurajează mitoza, efectul căruia depinde de transducția semnalului țesutului sau a celulelor care primesc. Cu alte cuvinte, atunci când se stimulează un receptor hormonal pe o celulă receptor, semnalul este condus de la suprafața celulei la nucleul celular pentru a efectua o anumită modificare a reglării transcripției genetice la nivelul nuclear. Unele oncogene fac parte din sistemul de transducție a semnalului însuși sau receptorii de semnal din celulele și țesuturile în sine, controlând astfel sensibilitatea la hormoni. Oncogenele produc de multe ori mitogene sau sunt implicate în transcrierea ADN-ului în sinteza proteinelor, ceea ce creează proteinele și enzimele responsabile pentru producerea celulelor și produselor biochimice care utilizează și interacționează cu acestea.

Mutațiile în proto-oncogene, care sunt omologii, în mod normal, în stare de repaus, oncogenelor, își pot modifica expresia și funcția, crescând cantitatea sau activitatea proteinei produsului. Când se întâmplă acest lucru, proto-oncogenele devin oncogene, iar această tranziție afectează echilibrul normal al reglementării ciclului celular în celulă, făcând posibilă o creștere necontrolată. Șansele de cancer nu pot fi reduse prin eliminarea proto-oncogenelor din genom, chiar dacă acest lucru ar fi posibil, deoarece ele sunt esențiale pentru creșterea, repararea și homeostazia organismului. Numai atunci când devin mutante semnalele de creștere devin excesive.

Una dintre primele oncogene care urmează să fie definite în cercetarea cancerului este oncogena ras. Mutațiile din familia Ras de proto-oncogene (care cuprind H-Ras, N-Ras și K-Ras) sunt foarte frecvente, fiind găsite în 20% până la 30% din toate tumorile umane. Ras a fost identificat inițial în genomul virusului sarcomului Harvey, iar cercetătorii au fost surprinși de faptul că nu numai că această genă este prezentă în genomul uman, dar, de asemenea, atunci când este ligat la un element de stimulare, poate induce cancer în culturile de celule

.

Proto-oncogene

Proto-oncogene promovează creșterea celulelor într-o varietate de moduri. Multe pot produce hormoni, "mesageri chimici" în celule care încurajează mitoza, efectul căreia depinde de transducția semnalului primit al țesutului sau a celulelor. Unele sunt responsabile de sistemul de transducție a semnalului și de receptorii de semnal din celulele și țesuturile în sine, controlând astfel sensibilitatea la hormoni. Ei produc adesea mitogeni sau sunt implicați în transcrierea ADN-ului în sinteza proteinelor, care creează proteinele și enzimele, este responsabil de producerea produselor biochimice cu care interacționează și care le utilizează.

Este important de remarcat faptul că o gena care posedă un rol de promovare a creșterii poate crește potențialul carcinogen al unei celule, cu condiția ca toate mecanismele celulare necesare care permit creșterea să fie activate. Această condiție include și inactivarea genelor supresoare tumorale specifice. Dacă condiția nu este îndeplinită, celula poate înceta să crească și poate să moară. Acest lucru face ca cunoașterea stadiului și a tipului de celule canceroase care cresc sub controlul unei anumite oncogene să fie esențială pentru dezvoltarea strategiilor de tratament.

Mutații multiple în celulele canceroase

În general, mutațiile în ambele tipuri de gene sunt necesare pentru apariția cancerului. De exemplu, o mutație limitată la o oncogenă ar fi suprimată prin controlul mitozei normale și a genelor supresoare tumorale, ipotetizate mai întâi de Knudson. O mutație a unei singure gene supresoare tumorale nu ar cauza nici un cancer, datorită prezenței multor gene "de salvare" care îi dublează funcțiile. Numai atunci când suficiente proto-oncogene au suferit mutații în oncogene și suficiente gene supresoare tumorale au fost dezactivate sau deteriorate, semnalele de creștere ale celulelor copleșesc semnalele de reglare, creșterea celulelor scapă rapid de sub control. Adesea, deoarece aceste gene reglementează procesele care împiedică cele mai multe deteriorări ale genelor în sine, rata mutațiilor crește odată cu îmbătrânirea, deoarece daunele ADN formează o buclă de feedback.

Mutația genelor supresoare tumorale care sunt transmise următoarei generații nu numai a celulelor, ci și descendenților acestora, poate determina probabilitatea crescută de moștenire a cancerelor. Membrii din aceste familii au crescut incidența și au diminuat latența tumorilor multiple. Modul de moștenire al genelor supresoare tumorale mutante este acela că membrul afectat moștenește o copie defectă de la un părinte și o copie normală de la celălalt. Deoarece mutațiile în supresoarele tumorale acționează într-o manieră recesivă (rețineți totuși că există excepții), pierderea copiei normale creează fenotipul cancerului. De exemplu, persoanele care sunt heterozigote pentru mutațiile p53 sunt adesea victime ale sindromului Li-Fraumeni și cele care sunt heterozigote pentru mutațiile Rb dezvoltă retinoblastom. În mod similar, mutațiile genei APC legată de cancerul de colon adenopolipozic, determină mii de polipi în colon în perioada tinereții, în timp ce mutațiile în BRCA1 și BRCA2 duc la debutul precoce al cancerului de sân.

Dezvoltarea cancerului a fost propusă în 1971 pentru a depinde de cel puțin două evenimente mutaționale. În ceea ce a devenit cunoscută ca ipoteza ”celor două lovituri” a lui Knudson, o mutație moștenită într-o genă supresoare tumorală ar cauza cancer doar dacă un alt eveniment de mutație a apărut mai târziu în viața organismului, inactivând cealaltă alelă a genei supresoare tumorale.

De obicei, oncogenele sunt dominante, deoarece conțin mutații cu câștig de funcție, în timp ce supresoarele tumorale sunt recesive, deoarece conțin mutații cu pierdere de funcție. Fiecare celulă are două copii ale aceleiași gene, una de la fiecare părinte și, în majoritatea cazurilor, obținerea mutațiilor funcționale într-o singură copie a unei anumite proto-oncogene este suficientă pentru a face ca respectiva genă să fie o oncogenă adevărată. Pe de altă parte, pierderea mutațiilor funcționale trebuie să se întâmple în ambele copii ale unei gene supresoare tumorale pentru a face ca genele să fie complet nefuncționale. Cu toate acestea, există cazuri în care o copie mutantă a unei gene supresoare tumorale poate face ca copia de tip sălbatic să fie nefuncțională. Acest fenomen se numește efectul ”dominantei negative” și se observă în multe mutații p53.

Cel de-al doilea model al lui Knudson a fost recent provocat de mai mulți anchetatori. Inactivarea unei alele a unor gene supresoare tumorale este suficientă pentru a provoca tumori. Acest fenomen se numește haploinsuficiență și a fost demonstrat de o serie de abordări experimentale. Tumorile cauzate de haploinsuficiență au, de obicei, o vârstă mai târzie de debut în comparație cu cele de către un proces de două lovituri.

O nouă idee anunțată în 2011 este o versiune extremă a mutațiilor multiple, numită cromotripsă de către susținătorii ei. Această idee, care afectează doar 2-3% din cazurile de cancer, deși până la 25% din cancerele osoase, implică distrugerea catastrofală a unui cromozom în zeci sau sute de bucăți și alipirea sa ulterioară incorectă. Această rupere are probabil loc atunci când cromozomii sunt compactați în timpul diviziunii celulare normale, însă declanșatorul de rupere nu este cunoscut. În cadrul acestui model, cancerul apare ca rezultat al unui singur eveniment izolat, mai degrabă decât acumularea lentă a mutațiilor multiple.

Epigenetica

Epigenetica este studiul reglării expresiei genelor prin modificări chimice, non-mutaționale ale structurii ADN. Teoria epigeneticii în patogeneza cancerului este aceea că schimbările non-mutaționale ale ADN-ului pot duce la alterarea expresiei genei. În mod normal, oncogenele sunt silențioase, de exemplu, datorită metilării ADN. Pierderea acelei metilări poate induce expresia aberantă a oncogenelor, ceea ce duce la patogeneza cancerului. Mecanismele cunoscute de schimbare epigenetică includ metilarea ADN și metilarea sau acetilarea proteinelor histonice legate de ADN-ul cromozomial la locații specifice. Clasele de medicamente, cunoscute sub numele de inhibitori ai HDAC și inhibitori de metiltransferază ADN, pot re-regla semnalarea epigenetică în celula canceroasă.

Epimutările includ metilări sau demetilări ale insulelor CpG ale regiunilor promotor ale genelor, care au ca rezultat represiunea sau de-represiunea, respectiv a expresiei genei. Epi-mutațiile pot apărea, de asemenea, prin acetilare, metilare, fosforilare sau alte modificări ale histonelor, creând un cod histon care reprimă sau activează expresia genică. Astfel epimutațiile histonice pot fi factori epigenetici importanți în cancer. În plus, epimutațiile carcinogenice poate să apară prin modificări ale arhitecturii cromozomiale cauzate de proteine ​​cum ar fi HMGA2. O altă sursă de epimutație se datorează creșterii sau scăderii exprimării microRNAs (miRNAs). De exemplu, expresia suplimentară a miR-137 poate determina downregularea expresiei a 491 de gene, iar miR-137 este silențioasă epigenetic în 32% din cazurile de cancer colorectal.

Celulele stem canceroase

Un nou mod de abordare a carcinogenezei vine din integrarea ideilor dezvoltării biologiei în studiul oncologiei. Ipoteza celulelor stem canceroase propune ca diferite tipuri de celule într-o tumoare eterogenă să apară dintr-o singură celulă, denumită ”celula stem canceroasă”. Celulele stem canceroase pot apărea din transformarea celulelor stem adulte sau a chiar a celulelor diferențiate dintr-un organism. Aceste celule persistă ca o subcomponentă a tumorii și păstrează proprietățile cheie ale celulelor stem. Acestea dau naștere la o varietate de celule, sunt capabile de auto-reînnoire și de controlul homeostatic. În plus, recidiva cancerului și apariția metastazelor sunt, de asemenea, atribuite acestor celule. Ipoteza celulelor stem canceroase nu contrazice conceptele anterioare ale carcinogenezei, acest mecanism a fost propus ca și contribuind la eterogenitatea tumorii.

CAPITOLUL III

PRINCIPII IMAGISTICE FUNCȚIONALE ȘI MOLECULARE

Medicina nucleară este o specialitate medicală care implică administrarea de substanțe radioactive în diagnosticul și tratamentul bolilor. Medicina nucleară, într-un anumit sens, este "radiologia făcută în interior" sau "endoradiologia" deoarece înregistrează radiații care sunt emise din interiorul corpului spre deosebire de radiația generată de surse externe, cum ar fi razele X. În plus, imagistica nucleară diferă de radiologia standard, deoarece accentul nu se pune pe anatomia imagistică, ci pe funcție și din acest motiv, se numește o modalitate de imagistică funcțională.

Imagistica funcțională

Imagistica funcțională (numită și fiziologică) este o tehnică de imagistică medicală ce detectează si măsoară schimbări în metabolism, fluxul sangvin, compoziția chimică regională și absorbție. Prin contrast cu imagistica structurală, cea funcționlă se concentrează asupra activității fiziologice specifice unui țesut sau a unui organ. Acest lucru este posibil folosind un trasor ce reflectă distribuția spațială în organism. Folosind proporțiile adecvate medicul de medicină nucleară poate astfel determina intensitatea reală a proceselor ce au loc în organism pentru a evalua riscul sau extinderea anumitor boli.

În imagistica medicinii nucleare, produsele radiofarmaceutice sunt administrate intern, de exemplu, intravenos sau oral. Apoi, detectorii externi (camerele gama) captează și formează imagini din radiațiile emise de produsele radiofarmaceutice.

O gamma-cameră, numită și cameră de scintilație sau cameră Anger, este un dispozitiv folosit pentru a imagina radioizotopi care emit radiații gamma, o tehnică cunoscută sub denumirea de scintigrafie. O cameră gama este alcătuită din unul sau mai multe planuri cristaline plane (sau detectori) cuplate optic la o serie de tuburi fotomultiplicatoare într-un ansamblu cunoscut sub numele de "cap", montat pe un suport. Acesta este conectat la un sistem informatic care controlează funcționarea camerei și achiziționează și stochează imaginile. Construcția unei camere gama este uneori cunoscută ca o construcție a radiațiilor compartimentale.

Sistemul acumulează evenimente, numărul de fotoni gamma, care sunt absorbiți de cristalul din cameră. De obicei, se utilizează un cristal mare de iodură de sodiu cu dopaj de taliu într-o carcasă ușoară închisă. Această metodă de captare extrem de eficientă pentru detectarea radiațiilor gamma a fost descoperită în 1944 de către Sir Samuel Curran, în timp ce lucra la Proiectul Manhattan de la Universitatea California din Berkeley. Laureat al premiului Nobel, Robert Hofstadter, a lucrat și el la această tehnică în 1948.

Hal Anger a dezvoltat prima cameră gamma în 1957. Designul său original, este încă utilizat pe scară largă astăzi. Camera Anger utilizează seturi de fotomultiplicatoare cu tuburi vidate (PMT). În general, fiecare tub are o față expusă de aproximativ 7,6 cm în diametru, iar tuburile sunt dispuse în configurații hexagonale, în spatele cristalului. Circuitul electronic care leagă fotodetectoarele este cuplat astfel încât să reflecte coincidența relativă a fluorescenței luminoase detectată de setul de detector hexagonal. Toate PMT-urile detectează simultan același blitz de lumină în grade diferite, în funcție de poziția lor față de evenimentul individual real. Astfel, localizarea spațială a fiecărui flash de fluorescență este reflectată ca un model de tensiuni în cadrul rețelei de interconectare.

Localizarea interacțiunii dintre raza gamma și cristal poate fi determinată prin procesarea semnalelor de tensiune de la fotomultiplicatori; Altfel spus, locația poate fi găsită prin evaluarea poziției fiecărui tub fotomultiplicator prin puterea semnalului său și apoi prin calcularea unei poziții medii din pozițiile evaluate. Suma totală a tensiunilor de la fiecare fotomultiplicator, măsurată printr-un analizor de înălțime a pulsului este proporțională cu energia interacțiunii razei gama, permițând astfel o discriminare între diferiți izotopi sau între fotoni imprăștiați sau direcți

Cristalul scintilează ca răspuns la radiațiile gamma incidente. Atunci când un foton gamma părăsește pacientul (care a fost injectat cu o substanță radioactivă), acesta lovește un electron eliberat de un atom de iod din cristal și se produce o lumină slabă atunci când electronul dislocat ajunge din nou într-o stare de energie minimală. Fenomenul inițial al electronului excitat este similar cu efectul fotoelectric și (în special cu razele gamma) efectul Compton. După producerea blițului de lumină, acesta este detectat. Tuburile fotomultiplicatoare (PMT) din spatele cristalului detectează semnalele fluorescente (evenimente) și un computer calculează suma evenimentelor. Calculatorul reconstruiește și afișează o imagine bidimensională a densității evenimentelor dintr-un anumit spațiului pe un monitor. Această imagine reconstruită reflectă distribuția și concentrația relativă a elementelor trasorului radioactiv prezent în organele și țesuturile înregistrate.

Fig.4 Elementele unei Gamma-camere

Pentru a obține informații spațiale despre emisiile de raze gama de la un subiect (de exemplu, celulele musculare cardiace ale unei persoane care au absorbit un agent radiofarmaceutic injectat intravenos, de obicei, thallium-201 sau technețiu-99m), este necesară o metodă de corelare a detecției fotonilor cu punctul lor de origine. Metoda convențională este plasarea unui colimator peste matricea cristalină de detectare. Colimatorul constă intr-o placă groasă de plumb, de obicei de 25 până la 75 de milimetri , cu mii de găuri prin aceasta. Găurile individuale limitează fotonii care pot fi detectați de cristal la un con; Punctul conului se află în centrul liniei mediane a fiecărui orificiu și se extinde de la suprafața colimatorului spre exterior. Cu toate acestea, colimatorul este, de asemenea și una dintre sursele de estompare ale imaginii; Plumbul nu atenuează în totalitate fotonii gamma incidenți, putând exista de asemenea și o comunicare între găuri.

Spre deosebire de o lentilă, așa cum este folosită în camerele cu lumină vizibilă, colimatorul atenuează cei mai mulți (> 99%) dintre fotonii incidenti și, astfel, limitează foarte mult sensibilitatea sistemului de camere. Cantități mari de radiații trebuie să fie prezente astfel încât să asigure o expunere suficientă pentru ca sistemul să detecteze puncte de scintilație suficiente pentru a forma o imagine.

Au fost propuse și testate alte metode de localizare a imaginii (pinhole, colimator slat rotativ), cu toate acestea, nici unul nu a intrat în uz de rutină pe scară largă.

Cele mai bune modele de sisteme actuale ale camerelor pot diferenția două surse punctuale diferite de fotoni gamma localizați între 6 și 12 mm, în funcție de distanța dintre colimator, tipul de colimator și de radionuclidul utilizat. Rezoluția spațială scade rapid la distanțe mari față de cameră. Acest lucru limitează precizia spațială a imaginii calculatorului: este o imagine neclară alcătuită din multe puncte de scintilație detectate, dar nu precis localizate. Aceasta este o limitare majoră pentru sistemele de imagistică a mușchiului cardiac; Cel mai gros perete muscular al inimii normale, al ventriculului stâng este de aproximativ 1,2 cm și cea mai mare parte a mușchiului ventriculului stâng este de aproximativ 0,8 cm. Acesta se deplasează mereu și o mare parte din acesta depășește 5 cm față suprafața colimatorului. Pentru a compensa, sistemele de imagini mai bune limitează numărarea scintilațiilor dintr-o etapă a ciclului cardiac, tehnică numită gating, cu toate acestea, aceasta limitează și mai mult sensibilitatea sistemului.

Imagistica moleculară

Imagistica moleculară a apărut la începutul secolului XXI ca o disciplină la intersecția dintre biologia moleculară și imagistica in vivo. Aceasta permite vizualizarea funcției celulare și urmărirea procesului molecular în organismele vii fără a le perturba. Posibilitățile multiple și numeroase ale acestui domeniu sunt aplicabile diagnosticării bolilor precum cancerul, bolile neurologice și cardiovasculare. Această tehnică contribuie, de asemenea, la îmbunătățirea tratamentului acestor afecțiuni prin optimizarea testelor preclinice și clinice ale noilor medicamente. De asemenea, se așteaptă ca acestea să aibă un impact economic major datorită diagnosticului mai timpuriu și mai precis al bolilor. Imagistica moleculară și funcțională a preluat o nouă direcție de la descrierea genomului uman. Noile căi în cercetarea fundamentală, precum și în cercetarea aplicată și industrială, fac ca sarcina oamenilor de știință să fie mai complexă.

Imagistica moleculară diferă de imagistica tradițională prin faptul că biomarkerii sunt folosiți pentru a capta imaginea unor ținte sau a unor căi particulare. Biomarkerii interacționează chimic cu mediul înconjurător și influențează imaginea în funcție de modificările moleculare care apar în zona de interes. Acest proces este semnificativ diferit de metodele anterioare de imagistică care au reprezentat în primul rând diferențe în calități, cum ar fi densitatea sau conținutul de apă. Această abilitate de a ilustra modificările moleculare fine, deschide un număr incredibil de posibilități interesante pentru aplicarea medicală, inclusiv detectarea precoce și tratamentul bolilor precum și dezvoltarea farmaceutică de bază. În plus, imagistica moleculară permite teste cantitative, conferind un grad mai mare de obiectivitate studiului acestor zone.

Multe domenii de cercetare se desfășoară în domeniul imaginilor moleculare. În prezent, multe cercetări sunt centrate pe detectarea a ceea ce este cunoscut ca o stare de „preboală” sau a stărilor moleculare care apar înainte ca simptomele tipice ale unei boli să fie detectate. Alte căi importante ale cercetării sunt imagistica expresiei genetice și dezvoltarea de biomarkeri noi.

Există multe modalități diferite care pot fi utilizate pentru imagistica moleculară neinvazivă. Fiecare are punctele forte și punctele slabe diferite, iar unele sunt mai abilitate pentru mai multe ținte decât altele.

Tehnici de imagistică funcțională – moleculară utilizate in medicina nucleară

Scintigrafia

Scintigrafia este o metodă imagistică în medicina nucleară, în care radioizotopii atașați la medicamente (radiofarmaceutice) sunt administrate intern, captate de către un anumit organ sau țesut și radiația gamma emisă este capturată de un detector extern (gamma-cameră) pentru a forma imagini bidimensionale. Spre deosebire de aceasta, tomografia cu emisie de pozitroni (SPECT) și tomografia cu emisie de pozitroni (PET) formează imagini tridimensionale și, prin urmare, sunt clasificate ca tehnici separate de scintigrafie, deși folosesc camerele gamma pentru detectarea radiațiilor interne.

Utilizare în funcție de organe și sisteme

Sistem biliar (colescintigrafie)

Scintigrafia sistemului biliar se numește colescintigrafie și se face pentru a diagnostica obstrucția conductelor biliare printr-o piatră biliară (colelitiază), o tumoare sau altă cauză. De asemenea, poate diagnostica bolile vezicii biliare, de ex. Scurgeri biliare prin fistule. În colescintigrafie, substanța radioactivă injectată este preluată de ficat și secretă în bilă. Produsul radiofarmaceutic intră apoi în canalele biliare, în vezica biliară și în intestine. Camera gamma este plasată pe abdomen pentru a ilustra aceste organe.

Scintigrafia pulmonară

Scintigrafie pulmonară evaluează eficient cancerul pulmonar. Cea mai obișnuită indicație pentru scintigrafia pulmonară este însă diagnosticarea emboliei pulmonare, de ex. cu o scanare de ventilație / perfuzie. Indicațiile mai puțin frecvente includ evaluarea transplantului pulmonar, evaluarea preoperatorie, evaluarea șunturilor dreapta / stânga. În faza de ventilație a unei scanări de ventilație / perfuzie, un xenon radionuclidic gazos sau DTPA de technețiu într-o formă de aerosol (sau în mod ideal folosind Technegas, un radioaerosol inventat în Australia de Dr. Bill Burch și Dr Richard Fawdry) este inhalat de către pacient printr-o mască care acopera nasul și gura. Faza de perfuzie a testului implică injectarea intravenoasă a albuminei macroactive agregate de technețiu radioactiv (Tc99m-MAA). O camera gama capteaza imaginile pentru ambele faze ale studiului.

Scintigrafia osoasă

De exemplu, ligandul metilen-difosfonat (MDP) poate fi preferențial preluat de os. Prin atașarea chimică a technețiului-99m la MDP, radioactivitatea poate fi transportată și atașată la os prin intermediul hidroxiapatitei în scop imagistic. Orice funcție fiziologică crescută, cum ar fi o fractură la nivelul osului, va însemna de obicei o concentrație crescută a markerului.

Scintigrafia miocardică

Un test de stres cu taliu este o formă de scintigrafie, unde cantitatea de taliu-201 detectată în țesuturile cardiace se corelează cu aportul de sânge din țesuturi. Celulele cardiace viabile au pompe de schimb ionic normale Na + / K +. Thallium leagă K + și este transportat în celule. Exercițiul fizic sau dipiridamolul induce vasodilatația arterelor coronare normale. Aceasta produce furt coronarian din zonele de ischemie în care arterele sunt deja dilatate la maxim. Zonele de infarct sau țesut ischemic vor rămâne "reci". Taliu, pre-și post-stres poate indica zonele care pot beneficia de revascularizarea miocardică.

Scintigrafia paratiroidiană

Tc99m-sestamibi este utilizat pentru a detecta adenoamele paratiroidiene. Tc99m-sestamibi este absorbit mai repede de o glandă paratiroidă hiperfuncțională decât de o glandă paratiroidă normală. Aceasta depinde de câteva caracteristici histologice ale glandei paratiroide anormale. Imagistica Sestamibi este corelată cu numărul și activitatea mitocondriilor din celulele paratiroidiene, astfel încât adenoamele paratiroidiene ale celulelor oxifilice au o aviditate foarte mare pentru sestamibi, în timp ce adenoamele paratiroidiene ale celulelor principale nu au aproape nicio calitate a imaginii cu sistambi. Unii cercetători au încercat, de asemenea, să cuantifice sau să caracterizeze capacitățile imagistice ale glandelor paratiroide prin expresia genei MDR. Aproximativ 60% din adenoamele paratiroidiene pot fi înregistrate prin scanarea sestamibi. Distribuția naturală a cauzalității etiologice pentru hiperparatiroidismul primar este de aproximativ 85% adenoame solitare, 10-15% hiperplazie difuză și 1% cancer.

Scintigrafia Tiroidiană

Pentru a detecta funcția tiroidiană sau metastazele, în general se utilizează izotopii iod-131 sau technețiu-99m și în acest scop izotopul de iodură nu trebuie atașat la altă proteină sau moleculă, deoarece țesutul tiroidian captează iodul liber activ. Testul de absorbție a iodului radioactiv sau testul RAIU este un tip de scanare utilizat în diagnosticul problemelor tiroidiene, în special hipertiroidismul. Este complet diferită de terapia cu iod radioactiv (terapia RAI), care utilizează doze mult mai mari pentru a distruge celulele canceroase. Testul RAIU este, de asemenea, utilizat ca urmare a terapiei RAI pentru a verifica dacă nu au supraviețuit celulele tiroidiene, care ar putea fi încă canceroase.

Pacientului îi este administrat un radioizotop de iod sub formă de capsulă sau lichid, iar absorbția acestui radiotrasor de către tiroidă este studiată după 4-6 ore și după 24 de ore cu ajutorul unui scintigrafiei. Doza este de obicei de 0,15-0,37 MBq (4-10 μCi) de iodură de sodiu 131 I sau de 3,7-7,4 MBq (100-200 μCi) de iodură de sodiu 123I.

Absorbția normală este cuprinsă între 15 și 25%, dar acest lucru poate fi scăzut dacă, între timp, pacientul a mâncat alimente bogate în iod, cum ar fi produsele lactate și fructele de mare. Absorbția scăzută sugerează tiroidită, o absorbție ridicată sugerează boala lui Graves și inegalitatea în absorbție sugerează prezența unui nodul. 123I are un timp de înjumătățire mai scurt decât 131I (o jumătate de zi față de 8,1 zile), astfel încât utilizarea lui 123I expune organismul la o doză de radiație mai mică, având unui timp mai scurt pentru a evalua imaginile scanate întârziate. În plus, 123I emite radiații gamma, în timp ce 131I emite radiații gamma și beta.

Scintigrafia sistemelor renale și urinare

Exemple sunt scanările cu galiu, scanările cu celule albe din sânge marcate cu indiu, scanarea cu iobenguane (MIBG) și scanările cu octreotidă. Scanarea MIBG detectează țesutul adrenergic și astfel poate fi utilizat pentru a identifica localizarea tumorilor cum ar fi feocromocitomomii și neuroblastoamele.

Teste funcționale

Anumite teste, cum ar fi testul Schilling și testul de respirație cu uree, utilizează radioizotopi, dar nu sunt utilizate pentru a produce o imagine specifică.

Tomografia computerizată cu emisie fotonică unică SPECT

Efectuarea unei tomografii computerizate cu emisie fotonică (SPECT sau, mai puțin frecvent, SPET) este o tehnică imagistică tomografică ce utilizează razele gamma. Este foarte asemănătoare tehnicii planare din medicina nucleară convențională (scintigrafia) și utilizează o cameră gamma. Cu toate acestea, este capabilă să furnizeze informații adevărate 3D. Aceste informații sunt în mod tipic prezentate ca secțiuni transversale prin pacient, dar pot fi reformatate sau manipulate în mod liber, după cum este necesar. O scanare SPECT monitorizează nivelul activității biologice în fiecare loc din regiunea 3-D analizată. Emisiile din radionuclizi indică cantități de flux sanguin în capilarele regiunilor imaginate. În același mod în care o rază X este o vedere 2-dimensională (2-D) a unei structuri tridimensionale, imaginea obținută de o cameră gamma este o vedere 2-D a distribuției 3-D a unui radionuclid.

Imagistica SPECT se realizează utilizând o cameră gamma pentru a obține mai multe imagini 2-D (numite și proiecții), din mai multe unghiuri. Un computer este apoi utilizat pentru a aplica un algoritm de reconstrucție tomografică la proiecțiile multiple, obținând un set de date 3-D. Acest set de date poate fi apoi manipulat pentru a arăta felii subțiri de-a lungul oricărei axe ale corpului, similar cu cele obținute prin alte tehnici tomografice, cum ar fi imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), tomografie computerizată cu raze X (CT), sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET).

Pentru a obține imagini SPECT, camera gamma este rotită în jurul pacientului. Proiecțiile sunt obținute în anumite puncte în timpul rotației, de obicei la fiecare 3-6 grade. În majoritatea cazurilor, o rotație completă de 360 ​​de grade este folosită pentru a obține o reconstrucție optimă. Timpul necesar obținerii fiecărei proiecții este de asemenea variabil, dar este tipic 15-20 secunde. Aceasta oferă un timp total de scanare de 15-20 de minute. Aparatele cu mai multe capete pot oferi o achiziție accelerată.

Tehnica necesită livrarea unui radioizotop (radionuclid) care emite raze gamma, în mod normal, prin injectarea în sânge. În mod ocazional, radioizotopul este un ion simplu dizolvat, cum ar fi un izotop de galiu (III). Totuși, de cele mai multe ori, un marker radioactiv este atașat la un ligand specific pentru a crea un radiofarmaceutic, ale cărui proprietăți îl leagă de anumite tipuri de țesuturi. Această ”căsătorie” îi permite acestuia să fie purtat și legat la un loc de interes în organism, unde concentrația de ligand este văzută de o cameră gamma.

Anumite achiziții cardiace sunt posibile cu SPECT, la fel ca în cazul tehnicilor plane de imagistică, cum ar fi Multi Gated Acquisition Scan (MUGA). Declanșată prin electrocardiogramă (EKG) pentru a obține informații diferențiate despre inimă în diferite părți ale ciclului său, SPECT miocardic poate fi utilizat pentru a obține informații cantitative despre perfuzia miocardică, grosimea și contractilitatea miocardului în diferite părți ale ciclului cardiac și de asemenea, pentru a permite calcularea fracției de ejecție a ventriculului stâng, a volumului bătaie și a debitului cardiac.

Tomografia prin emisie de pozitroni – PET

Conceptul de tomografie de emisie și de transmisie a fost introdus de David E. Kuhl, Luke Chapman și Roy Edwards la sfârșitul anilor 1950. Munca lor a dus mai târziu la proiectarea și construirea mai multor instrumente tomografice de la Universitatea din Pennsylvania. Unul dintre factorii cei mai importanți pentru dezvoltarea imaginisticii cu pozitroni a fost dezvoltarea produselor radiofarmaceutice. În special, dezvoltarea 2-fluorodeoxi-D-glucozei marcată (2FDG) de către grupul Brookhaven, sub îndrumarea lui Al Wolf și Joanna Fowler, a fost un factor major în extinderea domeniului imagisticii PET. Compusul a fost administrat mai întâi la doi voluntari umani obișnuiți de către Abass Alavi în august 1976 la Universitatea din Pennsylvania. Imaginile creierului obținute cu un scaner nuclear obișnuit (non-PET) au demonstrat concentrația de FDG în acel organ. Mai târziu, substanța a fost utilizată în scannerele PET dedicate, pentru a obține procedura modernă. Scanerul PET-CT, atribuit Dr. David Townsend și Dr. Ronald Nutt, a fost numit de revista TIME invenția medicală a anului 2000.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este o tehnică de imagistică funcțională a medicinii nucleare care este utilizată pentru a observa procesele metabolice în organism. Sistemul detectează perechi de raze gamma emise indirect de un radionuclid emisiv de pozitroni (trasor), care este introdus în organism pe o moleculă biologic activă. Imaginile tridimensionale ale concentrației trasorilor în interiorul corpului sunt apoi construite prin analiza computerizată. În scanerele PET-CT moderne, imagistica tridimensională este adesea realizată și cu ajutorul unei scanări CT cu raze X efectuate pe pacient în timpul aceleiași sesiuni, în aceeași aparat.

Dacă molecula biologic activă aleasă pentru PET este fludeoxiglucoza (FDG), un analog de glucoză, concentrațiile de trasor imaginate vor indica activitatea metabolică a țesutului, deoarece aceasta corespunde absorbției regionale a glucozei. Utilizarea acestui trasor pentru a explora posibilitatea apariției metastazelor canceroase este cel mai frecvent tip de scanare PET în îngrijirea medicală standard (90% din scanările curente). Cu toate acestea, deși pe o bază minoritară, mulți alți markeri radioactivi sunt utilizați în PET pentru a imagina concentrația tisulară a altor tipuri de molecule de interes. Unul dintre dezavantajele scanerelor PET este costul lor de operare.

Schimbarea fluxului sanguin regional în diferite structuri anatomice (ca măsură a emițătorului de pozitron injectat) poate fi vizualizată și cuantificată relativ cu o scanare PET. Imaginile PET sunt cel mai bine realizate folosind un scaner PET dedicată. Cu toate acestea, este posibil să se obțină imagini PET utilizând o cameră convențională cu două capete gamma echipată cu un detector de coincidență. Calitatea PET-ului cu gama-cameră este considerabil mai mică, iar achiziția este mai lentă. Cu toate acestea, pentru instituțiile cu cerere redusă pentru PET, acest lucru poate permite imagistica la fața locului, în locul trimiterii pacienților la un alt centru sau bazându-se pe o vizită a unui scaner mobil.

PET este un instrument medical și de cercetare. Se utilizează intens în oncologia clinică și pentru diagnosticarea clinică a anumitor patologii ale creierului, cum ar fi cele care cauzează diverse tipuri de demențe. PET este, de asemenea, un instrument important de cercetare pentru a cartografia creierul uman normal și funcția inimii și pentru a susține dezvoltarea de noi medicamente.

PET este, de asemenea, folosit în studiile preclinice care utilizează animale, caz în care permite investigări repetate asupra acelorași subiecți. Acest lucru este deosebit de important în cercetarea în domeniul cancerului, deoarece are ca rezultat o creștere a calității statistice a datelor (subiecții pot acționa ca un control propriu) și reduc substanțial numărul de animale necesare pentru un anumit studiu.

Scanarea PET este neinvazivă, dar implică expunerea la radiații ionizante. 18F-FDG, care este acum radiotrasorul standard utilizat pentru imagistica PET are o doză eficientă de radiație de 14 mSv. Cantitatea de radiații cuprinsă în 18F-FDG este similară cu cea a unei doze primite petrecând un an în orașul american Denver, Colorado (12,4 mSv / an). Pentru comparație, dozele de radiații pentru alte proceduri medicale variază de la 0,02 mSv pentru o radiografie toracică și de 6,5-8 mSv pentru o scanare CT a toracelui. Limita maximă a dozei ocupaționale pentru lucrătorii din domeniul energiei nucleare din SUA este de 50mSv / an. Pentru scanarea PET-CT, expunerea la radiații poate fi substanțială – în jur de 23-26 mSv.

Figura 6. Procedura de achiziție si reconstrucție PET

Imaginea ilustrează principiile de procesare a imaginii a unui tomograf cu emisie de pozitroni utilizat în mod obișnuit în diagnosticarea cancerului. În timpul procesului de anihilare sunt emiși doi fotoni în direcții diametral opuse. Acești fotoni sunt înregistrați de scaner imediat ce ajung la inelul detectorului. După înregistrare, datele sunt transmise unei unități de procesare care decide dacă două evenimente înregistrate sunt selectate ca un eveniment de coincidență. Toate coincidențele sunt transmise unității de procesare a imaginii unde datele finale ale imaginii sunt produse prin proceduri matematice de reconstrucție a imaginilor.

Domeniile de utilizare ale PET

Oncologie

Scanarea cu fluorodeoxiglucoză (FDG), denumită FDG-PET, este utilizată pe scară largă în oncologia clinică. Acest marker este un analog de glucoză care este preluat de celulele care utilizează glucoză și este fosforilat de hexokinază (a cărei formă mitocondrială este crescută în cazul tumorilor maligne cu creștere rapidă). O doză tipică de FDG utilizată într-o scanare oncologică are o doză efectivă de radiație de 14 mSv. Deoarece atomul de oxigen care este înlocuit cu F-18 pentru a genera FDG este necesar pentru următoarea etapă a metabolismului glucozei în toate celulele, nu apar reacții suplimentare în FDG. În plus, majoritatea țesuturilor (cu excepția notabilă a ficatului și a rinichilor) nu pot elimina fosfatul adăugat de hexokinază. Aceasta înseamnă că FDG este prins în orice celulă care o captează, până când se descompune, deoarece zaharurile fosforilate datorate încărcării lor ionice nu pot ieși din celulă. Acest lucru are ca rezultat o radiomarcare intensă a țesuturilor cu absorbție ridicată de glucoză, cum ar fi creierul, ficatul și cele mai multe tipuri de cancer. Ca rezultat, FDG-PET poate fi utilizat pentru diagnosticarea, stadializarea și monitorizarea tratamentului cancerelor, în special în limfomul Hodgkin, limfom non-Hodgkin și cancer pulmonar.

Cativa alti izotopi si radiotraceri sunt introdusi lent in oncologie pentru scopuri specifice. De exemplu, metomidat marcat cu 11C, a fost utilizat pentru a detecta tumori de origine adrenocorticală. De asemenea, FDOPA PET-CT, în centrele care o oferă, sa dovedit a fi o alternativă mai sensibilă la găsirea și localizarea feocromocitomului decât la scanarea MIBG.

Neuroimagistica

Scanarea PET a creierului uman bazează pe ipoteza că zonele cu radioactivitate ridicată sunt asociate cu activitatea creierului. Ceea ce este măsurat efectiv în mod indirect este fluxul de sânge către diferite părți ale creierului, care, în general, se crede a fi corelat și a fost măsurat utilizând oxigenul-trasor-15. Cu toate acestea, datorită perioadei de înjumătățire de 2 minute, O-15 trebuie să fie transmis direct de la un ciclotron medical pentru astfel de utilizări, ceea ce este dificil. În practică, deoarece creierul este, în mod normal, un utilizator rapid de glucoză și din moment ce patologiile creierului, cum ar fi boala Alzheimer, scad foarte mult metabolismul creierului atât glucoză, cât și oxigen în tandem, FDG-PET standard al creierului, Să fie utilizat cu succes pentru a diferenția boala Alzheimer de alte procese de dementare și, de asemenea, pentru a stabili diagnosticul precoce al bolii Alzheimer. Avantajul FDG-PET pentru aceste utilizări este disponibilitatea sa mult mai mare. Imagistica PET cu FDG poate fi, de asemenea, utilizată pentru localizarea focalizării convulsiilor: Un focar de criză va apărea ca hipometabolic în timpul unei scanări interictale. Au fost elaborați mai mulți radiotrasori pentru PET care sunt liganzi pentru subtipurile neuroreceptor specifice cum ar fi [11C] racloprida, [18F] falidprida și [18F] desmetoxifaliprida pentru receptorii dopaminergici D2 / D3, [11C] McN 5652 și [ DASB pentru transportatorii de serotonină, [18F] Mefway pentru receptorii 5HT1A ai serotoninei, [18F] Nifen pentru receptorii acetilcolinei nicotinice sau substraturile enzimatice (de exemplu, 6-FDOPA pentru enzima AADC). Acești agenți permit vizualizarea grupurilor de neuroreceptori în contextul unei pluralități de boli neuropsihiatrice și neurologice.

Neuropsihologie / Neuroștiințe cognitive: Examinarea legăturilor dintre procesele psihologice specifice sau tulburările și activitatea creierului.

Psihiatrie: numeroși compuși care se leagă selectiv de neuroreceptorii care prezintă interes în psihiatria biologică au fost radiomarcați cu C-11 sau F-18. Radioligandii care se leagă la receptorii dopaminergici (receptorul D1, [13] D2, transportorul de recaptare [15]), receptorii de receptori ai serotoninei (5HT1A, 5HT2A, receptorul opioidului) și alte site-uri s-au utilizat cu succes în studii cu subiecți umani. Au fost realizate studii care examinează starea acestor receptori la pacienți în comparație cu loturi martor în schizofrenie, abuzul de substanțe, tulburările de dispoziție și alte stări psihiatrice.

Chirurgie stereotactică și radiochirurgie: Chirurgia ghidată prin imagistică PET facilitează tratamentul tumorilor intracraniene, malformațiilor arteriovenoase și altor afecțiuni tratabile chirurgical.

Cardiologie

Studiul cardiologiei, aterosclerozei și bolilor vasculare: în cardiologia clinică, FDG-PET poate identifica așa-numitul "miocard hibernant", dar eficacitatea costurilor sale în acest rol față de SPECT este neclară. Imagistica FDG-PET a aterosclerozei pentru detectarea pacienților cu risc de accident vascular cerebral este, de asemenea, fezabilă și poate ajuta la testarea eficacității unor noi terapii anti-ateroscleroză.

Boli infecțioase

Infecțiile descoperite cu ajutorul tehnologiilor de imagistică moleculară pot îmbunătăți diagnosticul și urmărirea tratamentului. PET a fost utilizat pe scară largă pentru a imagina infecțiile bacteriene clinic prin utilizarea fluorodeoxiglucoză (FDG) pentru a identifica răspunsul inflamator asociat infecției.

Recent, au fost dezvoltate trei diferiți agenți de contrast PET pentru a imagina infecții bacteriene in vivo: [18F] maltoză, [18F] maltohexaoză și [18F] 2-fluorodeoxisorbitol (FDS) FDS are, de asemenea, avantajul suplimentar de a fi capabil să vizeze numai Enterobacteriaceae.

Farmacocinetică

În studiile preclinice, este posibilă radiomarcarea unui medicament nou și injectarea acestuia în animale. Astfel de scanări sunt denumite studii de biodistribuție. Absorbția medicamentului, a țesuturilor în care se concentrează și eliminarea acestuia poate fi monitorizată cu mult mai rapidă și mai eficientă decât metoda veche de ucidere și disecție a animalelor pentru a descoperi aceleași informații.

Imagistica animalelor mici de laborator

Tehnologia PET pentru imagistica animalelor mici: a fost construit un tomograf pe bază de PE care este suficient de mic pentru ca un șobolan complet conștient și mobil să poată purta pe cap în timp ce se plimba în jur. Acest animal RatCAP (animal PET de șobolani) permite scanarea animalelor fără efecte confuze ale anesteziei. Scanerele PET concepute special pentru imagistica rozătoarelor, deseori denumite microPET, precum și scanere pentru primatele mici sunt comercializate pentru cercetarea academică și farmaceutică. Scanerele se bazează pe microscintilații în miniatură și pe fotodiode amplificatoare în avalanșă (APD), deși un nou sistem recent inventat utilizează fotomultiplicatoare de siliciu cu un singur chip.

Imagistica musculo-scheletică

PET-ul sa dovedit a fi o tehnică fezabilă pentru studierea mușchilor scheletici în timpul exercițiilor de mers. Unul dintre principalele avantaje ale utilizării PET-ului este faptul că poate oferi și date de activare musculară despre mușchii mai profunzi, cum ar fi vastus intermedialis și gluteus minimus, în comparație cu alte tehnici de studiere a mușchilor cum ar fi electromiografia, care poate fi utilizată numai pe mușchii superficiali. Un dezavantaj clar este totuși faptul că PET nu oferă nicio informație despre activarea musculară, deoarece trebuie măsurată după terminarea exercițiului. Acest lucru se datorează timpului necesar pentru ca FDG să se acumuleze în mușchii activi.

Principii ale imagisticii PET în studiul neoplaziilor

Efectul Warburg

În clinică, efectul Warburg poate fi imaginat folosit FDG în PET. De remarcat, în multe afecțiuni maligne există o relație între intensitatea absorbției FDG și agresivitatea tumorii. Absorbția FDG depinde de transportorii de glucoză (GLUT); GLUT-1 și -3 sunt supraexprimate în multe tipuri de cancer. În celulă, FDG este fosforilată de hexokinază (HK) la FDG-6-fosfat. HK-II este izoforma găsită în cele mai multe tipuri de cancer. De remarcat, multe tipuri de cancer prezintă o corelație între expresia HK și absorbția FDG în imagistica PET. Declinul rezultat în glicoliză, care poate fi de asemenea imaginat prin PET, este asociat cu o creștere a morții celulare indusă de chimioterapie. În practica clinică, este posibil să se profite de unele dintre anomaliile metabolice menționate mai sus și să se utilizeze pentru imagistica celulei canceroase și a micromediului acesteia. FDG este acum cel mai frecvent utilizat marker în tomografia cu emisie de pozitroni în practica clinică la nivel mondial, reprezentând peste 90% din toate studiile PET. Spre deosebire de glucoză, fracția de FDG care nu este absorbită de țesuturi va fi excretată prin rinichi (traseul predominant de excreție pentru mulți alți radiotrasori este sistemul hepatobilar), ceea ce duce la un contrast îmbunătățit al imaginii între tumoare și țesuturile normale. FDG este preluat în celule de aceeași familie GLUT de molecule de transport ca glucoza normală și este apoi fosforilat de hexokinază la FDG-6-fosfat. Cu toate acestea, spre deosebire de glucoza nemarcată, FDG-6-fosfatul nu intră în alte procese metabolice, cum ar fi glicoliza, șuntul monofosfatului de hexoză sau sinteza glicogenului. Astfel, din motive practice, FDG este blocat metabolic în celulă. Expresia și activitatea HK-II sunt în general considerate etapa de limitare a vitezei. De remarcat, efectul Warburg promovează supraviețuirea și agresivitatea biologică a celulelor canceroase. În consecință, există o corelație înaltă între absorbția FDG și agresivitatea biologică în multe cancere umane

Proliferarea celulară și apoptoza

Creșterea nerestricționată a celulelor canceroase necesită ADN, pentru care timidina este un bloc esențial. Pentru imagistica PET, se folosește analogul de timidină 18F-3'deoxi-3'-flurotimidină (FLT). FLT este fosforilat intracelular cu timidin kinaza-1 (TK-1) și intră în calea de salvare, dar nu este încorporată în ADN. Cu toate acestea, deoarece activitatea TK-1 și încorporarea în ADN sunt legate în majoritatea situațiilor, există o bună corelație între markerii tisulari ai proliferării și intensitatea absorbției FLT in vitro și in vivo. Absorbția FLT se corelează bine cu expresia ki-67, un marker de țesut al proliferării celulare, și schimbările precoce ale absorbției FLT pot fi un marker al tratamentului eficient la pacienții supuși chimioterapiei. FLT este preluat avid în măduva osoasă, iar metaboliții FLT sunt acumulați în ficat. Astfel, biodistribuția FLT în organele normale este foarte diferită de cea a FDG. Deoarece intensitatea absorbției în celulele canceroase și, prin urmare, sensibilitatea pentru detectare este în general mai mică pentru FLT decât pentru FDG, FLT nu este un agent pentru detectarea cancerului, ci mai degrabă pentru măsurarea proliferării și a răspunsului la tratament.

Hipoxia

Tumorile solide au tendința de a depăși aprovizionarea cu sânge și de a deveni hipoxice, ceea ce le face rezistente la radiații și chimioterapie. Din acest motiv, radioterapeuții au căutat mult timp o metodă neinvazivă de evaluare a gradului de hipoxie tumorală. Hipoxia poate fi, de exemplu, înregistrată cu nitroimidazoli marcați, de exemplu, 18F-fluoromizonidazol (FMISO) sau 18F-FAZA (18F-fluroazomicarabinosidă) Acest lucru poate fi util în ghidarea utilizării sensibilizatoarelor la radiații la pacienții cu tumori hipoxice sau la stimularea dozei de radiații către sub-volumele hipoxice.

Transportul de amino acizi

Transportul de aminoacizi de tip L este puternic sus-reglementat în majoritatea cancerelor umane și, astfel, aminoacizii marcați pot servi drept markeri PET pentru imagistica cancerului. Cele mai multe date sunt raportate pentru tumorile cerebrale și cancerul de prostată.Agenții studiați includ acidul 18F-fluorociclobutan-1-carboxilic (FACBC) 62 și fluoroetiltirozina (FET)

Androgenii și Expresia Receptorului de Estrogen

Terapia vizată pentru tumorile sensibile la stimulare endocrină (sân, prostată) necesită cunoașterea dacă și în ce măsură receptorul vizat este prezent, indiferent dacă este activ din punct de vedere funcțional și dacă activitatea sa este critică pentru progresia tumorii. 18F-estradiol și 18F-fluoro-dihidrotestosteron (FDHT) au apărut ca markeri PET folositori în aceste setări

Simportul de iodură de sodiu

Direcționarea moleculelor cheie în celulele canceroase cu ajutorul compușilor radiomarcați este un concept în curs de dezvoltare. Se speră că probabilitatea de răspuns poate fi anticipată prin calcularea dozei de radiații care poate fi livrată. De exemplu, PET cantitativ cu 124I poate fi utilizat pentru a determina doza si distributia dozei pentru tratamentul ulterior cu beta-emitatorul 131I in cancerul tiroidian.

Imagistica receptorului2 oncogen al factorului de creștere epidermal uman(HER-2)

La unele tipuri de cancer de sân, supraexpresia oncogenă a receptorului 2 al factorului epidermal uman (HER-2) determină creșterea producției receptorului factorului de creștere ERBB-2, care poate fi imaginat cu un fragment de anticorpi marcat cu 68G-trastuzumab. , Acest agent se leagă rapid la receptor și nivelul de legare este proporțional cu nivelul expresiei receptorilor. De notat, modificările numărului receptorului pot fi cuantificate folosind această tehnică. Se speră că această tehnică ne va permite să determinăm eficiența răspunsului la medicamente mai rapid decât în cazul altor teste imagistice.

Imagistica expresiei genice

În imagistica expresiei genice, se folosește o genă reporter, care are o acțiune selectivă pentru a concentra sau localiza un substrat (substratul reporterului) atunci când gena este activă. Un exemplu clasic este utilizarea genei herpes simplex thymidine kinase (HSV-TK), care se introduce în ADN-ul celulei transfectate și devine activată sub controlul unui promotor activ constitutiv (întotdeauna activ). Radiotrasorul 124I-FIAU (1- (2'-deoxi-2'-fluoro-p-D-arabinofuranozil-5-iodouracil) și mulți alții servesc ca substraturi reporter pentru exprimarea imaginii genei. Numai celulele transfectate vor fosforila și reține agentul. Imagistica PET a expresiei genei a fost utilizată în studiile pilot la om după injectarea vectorului intratumoral în leziuni ale creierului sau ficatului. Este posibil ca imagistica exprimării genelor să fie utilizată din ce în ce mai mult în clinica pentru a monitoriza terapia genică sau terapia cu celule stem sau celule imunocompetente.

Imagistică prin rezonanță magnetică

De la inceputul dezvoltarii sale in anii 1970 si 1980, RMN sa dovedit a fi o tehnica extrem de versatila imagistica. RMN este utilizat pe scară largă în spitale și clinici pentru diagnosticul medical, stadializarea bolilor și monitorizarea fără a expune organismul la radiații ionizante. Imagistica prin rezonanță magnetică este o tehnică medicală de imagistică utilizată în radiologie pentru a forma imagini atât ale anatomiei cât și ale proceselor fiziologice ale corpului. Scanerele RM folosesc câmpuri magnetice puternice, unde radio și gradiente de câmp pentru a genera imagini ale organelor.

RMN nu implică raze X, ceea ce o deosebește de tomografia computerizată (CT). Deși pericolele expunerii la raze X sunt acum controlate în cele mai multe contexte medicale, RMN-ul poate fi încă văzut superior CT în acest sens.

IRM poate furniza informații diferite de diagnostic în comparație cu CT. Pot exista riscuri și disconfort asociate scanărilor IRM. Comparativ cu CT, examinările RMN durează de obicei mai mult, sunt mai puternice și, de obicei, necesită ca subiectul să intre într-un tub îngust, limitat. În plus, persoanele cu anumite implanturi medicale sau alte tipuri de metal care nu pot fi detașate corpului ar putea să nu poată fi supuse unei examinări RMN în siguranță.

RMN se bazează pe știința rezonanței magnetice nucleare. Anumiți nuclei atomici sunt capabili să absoarbă și să emită energie de frecvență radio atunci când sunt plasați într-un câmp magnetic extern. În RMN-ul clinic și de cercetare, atomii de hidrogen sunt adesea utilizați pentru a genera un semnal detectabil de frecvență radio care este recepționat de către antene în imediata apropiere a anatomiei examinate. Atomii de hidrogen există în mod natural în oameni și în alte organisme biologice în abundență, în special în apă și grăsimi. Din acest motiv, cele mai multe scanări RMN vizează, în esență, localizarea apei și a grăsimilor în organism. Impulsurile undelor radio excita tranziția energiei nucleare de spin, iar gradientele câmpului magnetic localizează semnalul în spațiu. Prin modificarea parametrilor secvenței de impuls, se pot genera contraste diferite între țesuturi pe baza proprietăților de relaxare ale atomilor de hidrogen din acestea.

IRM are avantajul de a avea o rezoluție spațială foarte mare și este foarte utilizată în imagistica morfologică și imagistică funcțională. IRM are însă mai multe dezavantaje. În primul rând, RMN are o sensibilitate care, în comparație cu alte tipuri de imagistică, poate fi foarte limitată. Această problemă rezultă din faptul că diferența dintre atomii în stare de energie înaltă și starea de energie redusă este foarte mică. De exemplu, la 1,5 T, o intensitate tipică a câmpului pentru RMN clinic, diferența dintre starea de energie înaltă și cea scăzută este de aproximativ 9 molecule la 2 milioane. Îmbunătățirile pentru creșterea sensibilității la RM includ creșterea intensității câmpului magnetic și hiperpolarizarea optică, polarizare nucleară dinamică sau polarizare indusă de parahidrogen. Există, de asemenea, o varietate de scheme de amplificare a semnalului bazate pe schimb chimic, care măresc sensibilitatea.

Pentru a obține imagistica moleculară a biomarkerilor utilizând RMN, sunt necesari agenți de contrast orientați, cu specificitate ridicată și relaxivitate ridicată (sensibilitate). Până în prezent, multe studii au fost dedicate dezvoltării de agenți de contrast vizați-RMN pentru a realiza imagistica moleculară prin RM. În mod obișnuit, au fost aplicate peptide, anticorpi sau liganzi mici și domenii de proteină mică, cum ar fi agenți HER-2, pentru a atinge ținta. Pentru a spori sensibilitatea agenților de contrast, aceste fragmente de țintire sunt, de obicei, legate de agenți de contrast MRI cu încărcături utile sau de agenți de contrast MRI cu relaxivități ridicate. În special, dezvoltarea recentă a particulelor de microni de oxid de fier (MPIO) a permis atingerea unor niveluri de sensibilitate fără precedent pentru a detecta proteinele exprimate de artere și vene.

CAPITOLUL IV

RADIOIZOTOPI ȘI RADIOFARMACEUTICE ONCOLOGICE

Generalități

Un trasor radioactiv, denumit uneori și o etichetă radioactivă este un compus chimic în care unul sau mai mulți atomi au fost înlocuiți cu un radioizotop astfel încât, în virtutea descompunerii sale radioactive, acesta poate fi utilizat pentru a explora mecanismul reacțiilor chimice prin urmărirea căii pe care radioizotopul o urmează, de la reactanți la produse. Radioizotopii hidrogenului, carbonului, fosforului, sulfului și iodului au fost utilizați pe larg pentru a urmări calea reacțiilor biochimice. Un trasor radioactiv poate fi, de asemenea, utilizat pentru a urmări distribuția unei substanțe într-un sistem natural cum ar fi o celulă sau țesut sau pentru urmărirea fluxului de fluid. Analizoarele radioactive formează baza unei varietăți de sisteme de imagistică, cum ar fi PET sau SPECT.

Izotopii unui element chimic diferă numai în numărul de masă. De exemplu, izotopii hidrogenului pot fi 1H, 2H și 3H. Atunci când nucleul atomic al unui izotop este instabil, compușii care conțin acest izotop sunt radioactivi. Tritiul este un exemplu de izotop radioactiv.

Principiul care sta la baza utilizării trasorilor radioactivi este acela că un atom dintr-un compus chimic este înlocuit de un alt atom, de același element chimic. Totuși, atomul de substituție este un izotop radioactiv. Acest proces este deseori denumit etichetare radioactivă. Puterea tehnicii se datorează faptului că descompunerea radioactivă este mult mai energică decât reacțiile chimice. Prin urmare, izotopul radioactiv poate fi prezent în concentrație scăzută și prezența sa detectată de detectoare sensibile de radiație, cum ar fi contoarele Geiger și sondele de scintilație. George de Hevesy a câștigat Premiul Nobel pentru Chimie din 1943 "pentru lucrarea sa privind utilizarea izotopilor ca markeri în studiul proceselor chimice".

Radiizotopii utilizați în mod obișnuit au timpul de înjumătățire scurt și astfel nu apar în natură. Ei sunt produși prin reacții nucleare. Unul dintre cele mai importante procese este absorbția unui neutron de către un nucleu atomic, în care numărul de masă al elementului în cauză crește cu 1 pentru fiecare neutron absorbit. Iradierea neutronică se efectuează într-un reactor nuclear. Cealaltă metodă principală folosită pentru a sintetiza radioizotopi este bombardarea cu protoni. Protonul este accelerat la energie înaltă, fie într-un accelerator liniar, fie într-un ciclotron.

Produsele radiofarmaceutice medicale sunt un grup de medicamente care prezintă radioactivitate. Produsele radiofarmaceutice pot fi utilizate ca agenți diagnostici și terapeutici. Radiofarmacologia este ramura farmacologiei care se specializează în acești agenți.

Grupul principal al acestor compuși sunt radiotrasorii utilizați pentru a diagnostica diverse disfuncții în țesuturile corpului. Deși nu toți izotopii medicali sunt radioactivi, produsele radiofarmaceutice sunt cele mai vechi și încă cele mai frecvente utilizate astfel de medicamente.

Radioizotopii utilizați în medicina nucleară sunt, în cea mai mare măsură, radioizotopi artificiali. Metodele de obținere ale acestora includ, îndeosebi, generatorul și acceleratorul de particule (ciclotronul).

Radioizotopii produși în ciclotron depind de particula accelerată (iradiantă), de energia acesteia precum și de nucleul iradiat (țintă). Acest mod de producere este limitat prin costul ridicat și, de asemeni, prin faptul că radioizotopii produși au un timp de înjumătățire foarte scurt și, deci, nu pot fi transportați și utilizați departe de locul producerii, deoarece radioactivitatea lor scade foarte repede.

Când elemente stabile, țintă, sunt iradiate plasându-le în calea fascicului emergent de particule accelerate sau în calea fasciculului intern, la o anumită rază a acestuia are loc o reacție nucleară. Energia cedată nucleelor poate duce la o emisie corpusculară (a, p) însoțită de o emisie noncor- pusculară, energetică (y), sub forma căreia se disipă energia de excitare rămasă, insuficientă pentru emisia unei a doua particule nucleare.

Mecanisme biofizice de fixare sau de captare a radiofarmaceuticelor

Clasificarea mecanismelor biofizice de localizare a radiofarmaceuticelor

Radiofarmaceuticele disponibile la ora actuală au proveniențe și structuri suficient de eterogene. Ca urmare, procesele de fixare sau localizare la nivelul structurilor investigate sunt diverse și uneori insuficient cunoscute, astfel încât nu pot fi grupate într-o clasificare generală unică și unanim acceptată. Sunt posibile o serie de clasificări dintre care cea mai utilă este în relație cu mecanismul biofizic de localizare a moleculei marcate la nivelul structurii de vizualizat. în esență, acest mecanism poate fi de captare celulară sau de fixare pe o anumită structură.

Clasificarea acestora se poate elabora după mai multe criterii.

Clasificarea în funcție de gruparea la care se leagă radioizotopul (fig.lll.1):

radioizotop izolat (ex.: 99mTc, 201TI, 123l)

radioizotop legat de o moleculă (ex.: 99mTc MDP)

radioizotop legat de un hormon (ex.: 111ln pentetreotid)

radioizotop legat de un anticorp (ex.: 99mTc lgG2A murin)

radioizotop legat de o particulă coloidală (ex.:99mTc MAA).

Clasificarea istorică, în funcție de tipul de emisie:

radiotrasori tradiționali sau pentru scintigrafia “convențională" (201TI, 99mTc și molecule marcate cu 99mTc, izotopi radioactivi ai iodului etc.)

radiofarmaceutice PET: studiate (18FFDG, 11C metionină, 11C timidină, 18F fluoroestradiol etc.), radiofarmaceutice de perspectivă (18F oligo- nucleotide, aptameri), radiofarmaceutice “non standard” (64Cu, 124l etc).

Clasificarea după specificitate:

radiotrasori nespecifici, cum ar fi: citratul de 67Ga, 99mTc MIBI

radiotrasori specifici, cum ar fi: analogi hormonali (1311 MIBG, iodo- -estradiol), trasori ai unor receptori (111ln pentetreotid), anticorpi mono- clonali.

Clasificări particulare în cazul unor boli distincte, de exemplu în scintigrafia tumorală

Clasificarea în funcție de modul de producere:

în ciclotron (exemple: 18F, 11C, 13N, 150)

în generator (exemple: 99mTc, 68Ga, 82Rb)

în reactor: radioizotopii obținuți în reactor nu sunt folosiți direct în medicina nucleară.

Clasificarea în relație cu mecanismul biofizic de localizare a radio- farmaceuticului

Mecanisme de captare celulară a radiofarmaceuticelor:

transport membranar pasiv, dependent de gradientul electrochimie (ex.: 99mTc isonitrili)

transport activ prin intermediul unor pompe, ATP dependente (ex.: 201TI)

transport mediat de un receptor membranar (ex.: 67Ga)

transport prin difuziune facilitată de un transportor proteic (ex.: 18F FDG).

Mecanisme de fixare a radiofarmaceuticuiui ia nivel tisular.

Unele dintre mecanismele de fixare sunt fenomene fizice (de exemplu fenomenul de adsorbție pe cristalele de hidroxiapatită, în cazul derivaților fosfonați marcați cu 99mTc, în scintigrafia osoasă). Altele reprezintă fenomene de acumulare tisulară prin disrupția patologică a unor bariere tisulare (de exemplu BHE). în unele cazuri se produce acumulare tisulară prin vascularizație crescută etc.

Fig. 10. Mecanisme de captare celulară a radiofarmaceuticelor

Radiofarmaceutice utilizate in oncologie

Technețiu și compuși technețiați

Technețiu-99m pertechnetat (99mTcO4-)

99mTc este un izomer nuclear metastabil de technețiu-99 (el însuși un izotop de technețiu), utilizat anual în zeci de milioane de proceduri medicale de diagnosticare, fiind cel mai frecvent utilizat radioizotop medical.

Technețiu-99m este folosit ca un marker radioactiv și poate fi detectat în organism de către camerele gamma. Este bine adaptat rolului, deoarece emite raze gamma ușor de detectat, cu o energie fotonică de 140 keV (având aproximativ aceeași lungime de undă ca și cele emise de echipamentul de diagnosticare cu raze X). Timpul său de înjumătățire pentru emisia gamma este de 6.0058 ore (93,7% se descompune la 99Tc în 24 de ore). Timpul de înjumătățire relativ scurt al izotopului și timpul de înjumătățire biologic de aproximativ o zi (în funcție de activitatea și metabolismul uman) permite folosirea sa pentru proceduri de scanare care colectează rapid datele, dar mențin expunerea totală la radiații a pacientului scăzută. Aceste caracteristici fac ca izotopul să fie adecvat numai pentru diagnosticare, și niciodată pentru utilizare terapeutică.

Technețiu-99m a fost descoperit ca produs al bombardării molibdenului în ciclotron. Această procedură a produs molibden-99, un radionuclid cu un timp de înjumătățire mai lung (2,75 zile), care se descompune la Tc-99m. În prezent, molibdenul-99 (Mo-99) este utilizat comercial ca sursă ușor de transportat de Tc-99m utilizată medical. La rândul sau, Mo-99 este de obicei creat prin fisiunea uraniului puternic imbogățit in reactoarele nucleare de cercetare din mai multe țări.

Tc-99m se descompune în principal prin emisia gamma în proporție de 88%. (99mTc → 99Tc + γ) Aproximativ 98,6% din aceste descompuneri au ca rezultat raze gamma cu o energie de 140,5 keV iar restul de 1,4% sunt la o gamă de energie puțin mai ridicată de 142,6 keV. Acestea sunt radiațiile care sunt preluate de o cameră gamma când 99mTc este folosit ca un trasor radioactiv pentru imagistica medicală. Emisia gamma pură este modul de dezintegrare dorit pentru imagistica medicală, deoarece alte particule depozitează mai multă energie în corpul pacientului (doza de radiație) decât în ​​aparat. Metoda tranziției izomerice metastabile este singurul mod de dezintegrare nucleară care abordează emisia gamma pură.

Generatorul de 99mTc

Majoritatea generatoarelor comerciale 99Mo / 99mTc utilizează cromatografia pe coloană prin schimb ionic (eluție), în care 99Mo sub formă de molibdat, MoO42- este adsorbit pe oxid de aluminiu (Al2O3). Când Mo-99 se descompune, formează pertechnetat TcO4. Se trece o soluție salină obișnuită sterilă prin coloana de 99Mo imobilizat, eluând 99mTc solubil, rezultând o soluție salină conținând 99mTc sub formă de pertechnetat, cu sodiu drept cation de contrabalansare.

Soluția de pertechnetat de sodiu poate fi apoi adăugată într-o concentrație adecvată la medicamentul specific pentru organe care trebuie utilizat sau pertechnetatul de sodiu poate fi utilizat direct fără etichetarea farmaceutică pentru proceduri specifice care necesită numai 99mTc04- ca radiofarmaceutic primar. Un procent mare de 99mTc generat de un generator 99Mo / 99mTc este produs în primele 3 perioade de înjumătățire parțială sau aproximativ o săptămână.

Technețiu (99mTc) metilen difosfonat (MDP)

Technețiul (99mTc) – acid medronic (MDP) este un produs farmaceutic utilizat în medicina nucleară pentru a localiza metastazele osoase, precum și alte afecțiuni care pot modifica transformarea naturală a osului, prin scintigrafie osoasă .

Medicamentul este un complex de acid medronic, cel mai simplu bifosfonat. Fosfații și fosfonații sunt compuși ai căror structură permite localizarea avidă a acestora în os, fiind folosiți în scintigrafia osoasă. Din punct de vedere chimic, difosfonații sunt alcătuiți din două resturi de acid fosforic legate între ele printr-un atom de carbon. Legătura P-C-P, prezentă în molecula fosfonaților, nu este hidrolizată enzi- matic, in vivo, de către fosfatază, spre deosebire de legătura P-O-P, prezentă în molecula fosfaților, care este hidrolizată de fosfatază. Ca urmare, compușii fosfonați sunt mai stabili in vivo decât fosfații, ceea ce îi face și mai utilizați în scintigrafia osoasă.

Fabricarea 99mTc-MDP trebuie preparat într-o radiofarmacie. Acesta este de obicei furnizat ca un "kit rece" la care se adaugă 99mTc radioactiv produs intr-un generator. Compoziția kiturilor poate varia între furnizori, dar conținutul include în mod obișnuit acidul medronic, dihidratul de clorură de staniu și, uneori, acidul ascorbic. Pertechnetatul, eluat din generator, se adaugă la fiola din kit. Eficiența etichetării, care indică cât de mult 99mTc rămâne în formă de pertechnet, și nu legată de MDP, poate fi măsurată utilizând cromatografia.

Technețiu (99mTc) hidroxi metilen difosfonat (HDP)

Hidroxi-metilen-difosfonatul (HMDP sau HDP)-99mTc se leagă într-un procent mai mare decât 99mTc MDP la nivelul țesutului osos; la fel și hidroxietiliden- -difosfonatul (editronat HEDP)-99mTc, dar contrastul dintre regiunile normale și patologice ale scheletului nu diferă în mod substanțial.

Technețiu (99mTc) pirofosfat (PYP)

Pirofosfatul 99mTc, format prin condensarea a două molecule de ortofosfat, este cel mai cunoscut membru al acestei clase (fosfați și fosfonați), și printre primii compuși utilizați în scintigrafia osoasă. Diferența dintre PYP și MDP este dată de procentul captării osoase și contrastul dintre osul normal și țesuturile moi, mai scăzute în cazul PYP. Acest contrast crește, însă, între zonele patologice și cele normale ale osului.

Kiturile de MDP, HDP, PYP sunt disponibile de la diferite firme producătoare. Compoziția kitului variază de la o firmă la alta în ceea ce privește cantitatea de agent de chelare și cantitatea de ioni stanoși. Toți difosfonații sunt agenți de chelare slabi și tind să se degradeze în timp, producând impurități de pertechnetat liber 99mTc04‘în prezența oxigenului.

Radiomarcarea difosfonaților se face prin adăugarea, în flaconul cu moleculă vectoare liofilizată, a unui volum de 1-5 ml de soluție 99mTc pertechnetat cu o activitate de 1,11 – 2,96 GBq (30-80 mCi), urmată de agitare timp de 2 minute. Randamentul de marcare trebuie să fie peste 95% pentru ca radiofarmaceuticul să poată fi utilizat. Temperatura de stocare pentru cele mai multe kituri este între 15 și 25°C, atât înainte cât și după radiomarcare. Perioada de stocare după marcare este de 6 ore, cu excepția kitului de HDP care poate fi utilizat timp de 8 ore

Technetium (99mTc) sestamibi

Technețiu (99mTc) sestamibi (INN) (denumirea comercială Cardiolit) este un agent farmaceutic utilizat în imagistica medicinii nucleare. Medicamentul este un complex de coordonare alcătuit din technețiu-99m legat la șase liganzi (grupul-6) metoizobutilizonitril (MIBI). O scanare a unui pacient care utilizează MIBI este cunoscută în mod obișnuit ca o "scanare MIBI".

Sestamibi este utilizat în principal pentru imagistica miocardului. Se utilizează, de asemenea, în investigarea hiperparatiroidismului primar pentru identificarea adenoamelor paratiroidiene, pentru chirurgia radioghidată a paratiroidelor și pentru investigarea cancerului de sân.

Țesutul mamar malign concentrează MIBI 99mTc într-o măsură mult mai mare decât o formațiune benignă. Ca atare, este posibilă o caracterizare detaliată a anomaliilor prezente. Scintimamografia are o mare specificitate pentru neoplasmul mamar și are o sensibilitate de 66% (bazată pe biopsie pozitivă) în comparație cu mamografia clasică și ecografie cu o sensibilitate de doar 29% (bazată pe biopsie pozitivă).

Mai recent, se administrează doze mai mici de 99mTc sestamibi (aproximativ 150-300 MBq sau 4-8 mCi) pentru scanările cu Molecular Breast Imaging (MBI), ceea ce are ca rezultat o sensibilitate ridicată (91%) și o specificitate ridicată (93%) Cu toate acestea, detectarea procesului neoplazic are un risc mare de a provoca el însuși o neoplazie, ceea ce face ca aceasta tehnică să nu fie adecvată pentru screening-ul general al cancerului de sân la pacienți.

Deoarece se crede că chiar și mici doze de radiații ionizante prezintă un risc de a provoca cancer, MBI este de obicei limitat la femeile cu țesut dens de sân, ceea ce duce adesea la mamografii neconcludente. Cercetatorii continua sa isi dedice timpul pentru imbunatatirea tehnologiei, modificarea parametrilor de scanare si reducerea dozei la pacienti.

Radiofarmaceuticul se poate utiliza într-un interval de 6 ore din momentul preparării. Verificarea marcării realizate trebuie efectuată de fiecare dată, procentul de moleculă marcată trebuind să fie peste 90% pentru a permite utilizarea.

Technetium (99mTc) tetrofosmin

Technețiu (99mTc) tetrofosminul este utilizat în principal în imagistica nucleară cardiacă dar sa dovedit a fi foarte versatil pentru o gamă largă de procese neoplazice. Este folosit pentru a investiga procesele tumorale cerebrale, precum și alte tumori ale capului si gâtului, neoplasmul mamar și neoplasmul pulmonar. Se vinde sub marca Myoview. Radioizotopul, technețiu-99m, este chelat de doi liganzi 1,2-bis [di- (2-etoxietil) fosfino] etan care aparțin grupului de difosfine și care sunt denumiți tetrofosmin. Aproximativ 66% din doza totală injectată se excretă în 48 de ore după injectare (40% urină, 26% fecale)

Doza recomandată de tetrofosmin Tc-99m este cuprinsă între 5 și 33 mCi (185-1221 megabequereli). În mod normal, preluarea imaginilor începe la 15 minute după injectare.

Technețiul (99mTc) tilmanocept

Technețiul (99mTc) tilmanocept (denumirea comercială Lymphoseek) este un agent radiofarmaceutic utilizat pentru diagnosticul imagistic al ganglionilor limfatici. Se utilizează pentru a localiza ganglionii limfatici care pot drena tumori și pentru a asista medicii în localizarea acestora pentru îndepărtarea lor în timpul intervenției chirurgicale.

Technetium (99mTc) arcitumomab

Technețiu (99mTc) arcitumomab (denumirea comercială CEA-Scan) este utilizat pentru imagistica diagnostică a cancerelor colorectale. Fiind imunoconjugat, se compune din fragmentul Fab 'al unui anticorp monoclonal și radionuclidul technețiu-99m. Înainte de aplicare este reconstituit cu o soluție de agent radioactiv pertechnetat de sodiu (99mTc) de la un generator.

Arcitumomab recunoaște antigenul carcinoembrionic (CEA), antigen exagerat exprimat în 95% din cazurile de cancer colorectal. În consecință, anticorpul se acumulează în astfel de tumori împreună cu radioizotopul, care emite fotoni. Printr-o singură tomografie computerizată cu emisie fotonică (SPECT), pot fi obținute imagini de înaltă rezoluție care prezintă localizarea, remisia sau progresia și metastazele tumorii

Iodul și compușii iodați

Iod (131I)

Iodul 131 este un radioizotop important al iodului descoperit de către Glenn Seaborg și John Livingood în 1938 în cadrul Universității din California, Berkeley. Acesta joacă un rol major ca izotop radioactiv prezent în produsele de fisiune nucleară și a contribuit semnificativ la pericolele pentru sănătate provocate de testarea bombelor atomice în aer liber în anii 1950 și de către dezastrul de la Cernobîl, precum și o mare parte din pericolul de contaminare în primele săptămâni din criza nucleară de la Fukushima. Acest lucru se datorează faptului că I-131 este un produs de fisiune major de uraniu și plutoniu, care cuprinde aproape 3% din totalul produselor de fisiune (în greutate). Timpul său de înjumătățire este de aproximativ opt zile. Emisiile primare ale degradării 131I sunt electroni cu o energie maximă de 606 keV (89%) și raze gamma 364 keV (81%). Degradarea beta produce, de asemenea, un antineutrino, care implică cantități variabile de energie de dezintegrare beta. Electronii, datorită energiei medii ridicate, au o penetrare de țesut de 0,6 până la 2 mm

Datorită modului său de dezintegrare beta, iodul-131 este notabil pentru provocarea mutațiilor și decesului celulelor în care pătrunde și a celulelor invecinate până la câțiva milimetri distanță. Din acest motiv, dozele mari de izotop sunt uneori mai puțin periculoase decât dozele mici, deoarece acestea tind să afecteze țesuturile tiroidiene care altfel ar deveni canceroase ca rezultat al radiației. De exemplu, copiii tratați cu doze moderate de I-131 pentru adenoamele tiroidiene au avut o creștere detectabilă a cancerului tiroidian, dar copiii tratați cu o doză mult mai mare nu au făcut-o.

De asemenea, majoritatea studiilor cu doze foarte mari de I- 131 pentru tratamentul bolii Graves nu au reușit să găsească nicio creștere a incidenței cancerului tiroidian, chiar dacă există o creștere liniară a riscului de cancer tiroidian cu absorbția I-131 la doze moderate. Astfel, iodul-131 este din ce în ce mai puțin folosit în doze mici în utilizarea medicală (în special la copii), dar din ce în ce mai mult se utilizează numai în doze de tratament mari și maxime, ca o modalitate de ucidere a țesuturilor țintă. Acest lucru este cunoscut sub numele de "utilizare terapeutică". Dozele de iod 131 mai mici decât cele utilizate în procedurile terapeutice medicale sunt presupuse de unele studii ca fiind cauza principală a incidenței crescute a cancerului tiroidian ca urmare a contaminării nucleare accidentale, care apare la mai mulți ani după expunere.

Iodul-131 poate fi "văzut" prin tehnicile de imagistică ale medicinii nucleare (ori de câte ori este administrat pentru utilizare terapeutică. Aproximativ 10% din energia sa este datorată radiațiilor gamma. Cu toate acestea, din moment ce celelalte 90% din radiații (beta) cauzează deteriorarea țesutului, fără a contribui la capacitatea de a ”vedea” izotopul, sunt preferați și alți radioizotopi mai puțin dăunători ai iodului, cum ar fi iodul-123. În situațiile în care este necesară numai imagistica nucleară. Izotopul I-131 este încă ocazional utilizat pentru lucrări de diagnosticare pură, datorită costurilor sale reduse comparativ cu alți izotopi. Dozele foarte mici de imagistică medicală de I-131 nu au arătat nici o creștere a incidenței cancerului tiroidian.

Disponibilitatea ”low-cost” a I-131, la rândul său, se datorează ușurinței relative de a crea I-131 prin bombardarea cu neutroni a telurului natural într-un reactor nuclear, apoi se separă I-131 prin diverse metode simple. Prin contrast, alți izotopi de iod sunt de obicei creați prin tehnici mult mai costisitoare, (ex: iradierea capsulelor cu gaz xenon sub presiune în reactor).

Iod (123I)

Iodul-123 este un izotop radioactiv al iodului utilizat în imagistica medicinii nucleare, incluzând tehnicile SPECT și PET-CT. Timpul de înjumătățire al izotopului este de 13,22 ore; Degradarea prin captură de electroni către telul-123 emite radiații gamma cu o energie predominantă de 159 keV (folosită în principal pentru imagistică). Izotopul este aplicat tipic ca iodură-123, forma anionică.

Iodul-123 este produs într-un ciclotron prin iradierea cu protoni a xenonului într-o capsulă, eluat apoi cu hidroxid de sodiu diluat într-o reacție de disproporționare a halogenului. Iodul-123 este furnizat de obicei ca iodură și hipodioză (OI-) în soluție de hidroxid de sodiu diluată, la o puritate izotopică ridicată. I-123 pentru aplicații medicale a fost, de asemenea, produs la Laboratoarele din Oak Ridge prin bombardarea protonilor în ciclotron a 80% telur-123 îmbogățit izotopic.

I-123 este cel mai potrivit izotop de iod pentru studiul diagnostic al bolilor tiroidiene și are avantaje pentru diagnosticarea imagistică a neoplasmului tiroidian și a metastazelor cancerului tiroidian.. Timpul de înjumătățire este ideal pentru testul de absorbție a iodului de 24 de ore și Energia fotonului, 159 keV, este ideală pentru detectorul de cristal NaI (iodură de sodiu) al camerelor gama actuale. Povara de radiații pentru tiroidă este mult mai mică (1%) decât cea a 131I.

123I este furnizat ca iodură de sodiu (NaI), uneori în soluție bazică în care a fost dizolvată ca element liber. Aceasta se administrează unui pacient în formă de capsulă, prin injecție intravenoasă sau (mai puțin frecvent) într-o soluție buvabilă. Dozarea poate varia; O doză mică poate începe la 11,1 MBq [300 μCi], ajungând de obicei la o cantitate de 2-4 mCi. Doza de iod radioactiv 123I este în mod obișnuit tolerată de indivizi care nu pot tolera medii de contrast care conțin doze mai mari de iod, cum ar fi cele utilizate în scanarea CT, pielograma intravenoasă (IVP) și proceduri similare de diagnosticare a imaginii. Iodul nu este un alergenic.

123I este, de asemenea, utilizat ca etichetă în alte produse radiofarmaceutice imagistice, de exemplu mitodiobenzilguanidină (MIBG) și ioflupan.

Iod (131I și 123I) MIBG

Iobenguane, cunoscut și ca meta-iodobenzilguanidina, sau MIBG (denumirea comercială Adreview) este un produs radiofarmaceutic, o moleculă radiomarcată similară cu noradrenalina. Radioizotopul iodului utilizat pentru etichetare poate fi iodul-123 (numai pentru scopuri imagistice) sau iodul-131 (utilizat atunci când este dorită distrugerea țesutului, uneori fiind folosit și pentru imagistică)

Radiofarmaceuticul se localizează în țesutul adrenergic și astfel poate fi utilizat pentru a identifica procese tumorale, cum ar fi feocromocitomomul și neuroblastoamele. I-131 se poate utiliza, de asemenea, pentru eradicarea celulelor tumorale care prelucrează și metabolizează norepinefrina.

Blocarea tiroidiană cu iodură de potasiu (nonradioactivă) este indicată pentru scintigrafia cu iobenguan. Aceasta inhibă în mod competitiv absorbția de iod radioactiv în tiroidă și minimizează riscul de ablație tiroidiană (în cazul I-131). În consecință, riscul de carcinogeneză este redus. Iobenguanul disponibil pe piață este marcat cu iod-123, iar etichetarea produsului recomandă administrarea de iodură de potasiu o oră înainte de administrarea produsului radiofarmaceutic pentru toate grupele de vârstă.

Indiu (111In) pentetreotid

O scanare cu octreotid este un tip de scintigrafie folosit pentru a localiza tumori carcinoide, neuroendocrine pancreatice și sarcoidoza. Octreotidul, care este similar ca structură cu somatostatina, este radiomarcat cu indiu-111 și este injectat pacientului. Octreotidul radioactiv se atașează de celulele tumorale care au receptori pentru somatostatină. Se mai numește și scintigrafia receptorului somatostatinei și SRS.

S-a raportat că scanarea cu octreotidă are o sensibilitate între 75% și 100% pentru detectarea tumorilor neuroendocrine pancreatice.

Indium (111In) capromab pendetid

Indium (111In) capromab pendetid (denumirea comercială Prostascint) este utilizat pentru a imagina amploarea cancerului de prostată. Capromab este un anticorp monoclonal murin care recunoaște antigenul membranar specific prostatic (PSMA) din celulele cancerului de prostată și țesutul normal de prostată. Este legată de pendetidă, un derivat al DTPA. Pendetidul acționează ca agent de chelare pentru indiu-111.

Galiu (67Ga)

Scanarea cu galiu utilizează fie 67Ga (denumire comerciala: Neoscan) sau 68Ga pentru a obține imagini ale unui anumit tip de țesut. Sunt utilizate săruri de galiu cum ar fi citratul de galiu și azotatul de galiu. Forma de sare nu este importantă, deoarece galliul liber dizolvat este activ. Ambii izotopi au mecanisme de preluare similare. Emisia gamma a galliului 67 este înregistrată de o cameră gamma, în timp ce emisia de pozitroni de scanare a galiului 68 este înregistrată prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET).

Galiul este preluat de tumori dar și de inflamații și infecții acute și cronice,

În trecut, scanarea cu galiu a fost standardul de aur pentru stadializarea limfomului malign, până când a fost înlocuită cu PET utilizând fludeoxiglucoză (FDG).

Doza uzuală de injectare este de aproximativ 150 de megabequreli. În mod obișnuit, imagistica nu se efectuează mai devreme de 24 de ore. Imagistica întârziată poate fi obținută chiar și după o săptămână sau mai mult după injectare. "Organul țintă" (care primește cea mai mare doză de radiație) este colonul. 10% până la 25% din doza de galiu-67 se excretă în 24 de ore după injectare (majoritatea se excretă renal). După 24 de ore, calea principală de eliminare este prin materii fecale.

Fluor (18F)

Fluorul-18 este un radioizotop important în industria radiofarmaceutică, folosit în principal pentru a sintetiza fluorodeoxiglucoză (FDG) pentru utilizarea în tomografia cu emisie de pozitroni. Importanța sa se datorează atât timpului său de înjumătățire scurt (20 de minute), cât și a emisiei de pozitroni atunci când se descompune. Acesta emite pozitroni în proporție de 97% degradarea producând oxigen stabil 18. F-18 este fabricat utilizând fie un ciclotron, fie un accelerator de particule liniar pentru a bombarda o țintă, de obicei de oxigen pur sau îmbogățit cu 18 protoni de energie înaltă (de obicei protoni de 18 MeV). Fluorul produs este sub forma unei soluții apoase de fluorură F-18, care este apoi utilizată în sinteza chimică a produsului radiofarmaceutic.

Fludeoxyglucoza (18F-FDG)

Fludeoxiglucoza (FDG) din punct de vedere chimic, este 2-deoxi-2- (18F) fluoro-D-glucoză, un analog de glucoză, cu radionuclidul fluoruronic emițător de pozitroni.

Absorbția 18F-FDG în țesuturi este un marker pentru consumul de glucoză, care, la rândul său, este strâns corelată cu anumite tipuri de metabolism tisular (spre exemplu cel specific celulei neoplazice). După ce se injectează 18F-FDG pacientului, un scanner PET poate forma imagini bidimensionale sau tridimensionale ale distribuției 18F-FDG în interiorul corpului.

De la dezvoltarea sa în anul 1976, 18F-FDG a avut o influență profundă asupra cercetării în neuroștiințe. Descoperirea ulterioară din 1980 a faptului că 18F-FDG se acumulează în tumori subliniază evoluția PET-ului ca un instrument clinic major în diagnosticarea cancerului. 18F-FDG este acum radiotracerul standard utilizat pentru neuroimagierea PET și managementul bolnavilor de cancer.

18F-FDG, este preluat de celulele care utilizează intens glucoză, cum ar fi neuronii, adipocitele maro și celulele canceroase, unde fosforilarea împiedică eliberarea din nou a glucozei din celulă după ce a fost absorbită . Gruparea 2-hidroxil (-OH) prezentă în glucoza normală, necesară pentru glicoliză suplimentară, lipsește din FDG. Astfel radiofarmaceuticul nu poate fi metabolizat în continuare în celule. 18F-FDG-6-fosfatul format atunci când 18F-FDG intră în celulă nu poate părasi celula înainte de decăderea radioactivă. Ca urmare, distribuția 18F-FDG este o reflectare bună a distribuției absorbției de glucoză și a fosforilării de către celulele din organism.

Aproximativ 75% din activitatea fluorului-18 rămâne în țesuturi și este eliminată cu un timp de înjumătățire de 110 minute. Molecula poate fi în curând metabolizată la dioxid de carbon și apă, după ce transmutarea nucleară a fluorului la oxigen încetează. O altă fracțiune de 18F-FDG, care reprezintă aproximativ 20%, este eliminată renal după două ore, cu un timp de înjumătățire rapid de aproximativ 16 minute (imagistica sistemului de colectare renală și a vezicii urinare într-o scanare PET obișnuită).

In imagistica PET, 18F-FDG este utilizată pentru evaluarea tumorilor în oncologie, unde se efectuează o scanare PET 18F-FDG statică și absorbția tumorii 18F-FDG este analizată în termeni de valoare standardizată (SUV). 18F-FDG este preluat de celule fosforilate de hexokinază (a căror formă mitocondrială este crescută în cazul tumorilor maligne cu creștere rapidă) și reținută de țesuturi cu activitate metabolică ridicată, cum ar fi cele mai multe tipuri de tumori maligne. Ca rezultat, FDG-PET poate fi utilizat pentru diagnosticarea, stabilirea și monitorizarea tratamentului cancerelor, în special în cazul bolii Hodgkin, limfomului non-Hodgkin, cancerului colorectal, cancerului mamar, melanomului și cancerului pulmonar.

În cazul aplicațiilor de scanare corporală în căutarea unei boli tumorale sau metastatice, o doză de 18F-FDG în soluție (de obicei 5 până la 10 mCi sau 200 până la 400 MBq) este de obicei injectată rapid intravenos, într-un pacient care nu a consumat nimic timp de cel puțin 6 ore și care are un nivel scăzut al glicemiei. (Aceasta este o problemă pentru unii diabetici, de obicei centrele de scanare PET nu vor administra izotopul la pacienții cu niveluri ale glicemiei peste 180 mg / dl = 10 mmol / l și acești pacienți trebuie reprogramați). Pacientul trebuie apoi să aștepte aproximativ o oră pentru ca zahărul să se distribuie și să fie preluat în organe care utilizează glucoza – un timp în care activitatea fizică trebuie menținută la un nivel minim, pentru a minimiza absorbția glucozei radioactive în mușchi (acest lucru cauzează artefacte nedorite în scanare, interferând cu lectura, mai ales atunci când organele de interes sunt în interiorul corpului sau în interiorul craniului). Apoi, pacientul este plasat în scanerul PET pentru o serie de una sau mai multe scanări, care pot dura de la 20 de minute până la o oră (adesea doar aproximativ un sfert din lungimea corpului poate fi înregistrată simultan).

PARTE PERSONALĂ

IPOTEZA DE LUCRU

Această lucrare are drept scop realizarea unui studiu retrospectiv prin explorare imagistică asupra eficienței utilizării în practica medicală curentă a serviciului de medicină nucleară și biofizică medicală din cadrul spitalului Universitar Clinic de Urgențe Sf. Spiridon, Iași a radiofarmaceuticelor disponibile în prezent. Am studiat pacienți cu diverse procese neoplazice care au fost trimiși către serviciul de medicină nucleară atât în vederea stabilirii unui diagnostic cât și in evaluarea progresiei afecțiunii și decelarea metastazelor. Am urmărit demonstrarea importanței și eficienței evaluării neoplaziilor, surprinse în diverse stadii, folosind imagistica funcțională și utilizând radiofarmaceuticele adecvate.

MATERIALE ȘI METODE

Lotul de studiu

Lotul de studiu cuprinde 7 pacienți dintre care 4 aveau un diagnostic anterior de neoplasm în momentul efectuării investigațiilor. Vârstele pacienților sunt cuprise intre 52 și 72 de ani, media fiind de 63,2 ani. Raportul pe sexe este de 1,(3) / 1 , predominând sexul feminin. In lot au fost incluși pacienții care s-au adresat clinicii de medicină nucleară, îndrumați din servicii de endocrinologie, oncologie sau chirurgie generală.

Criteriile de includere în studiu au fost:

Prezența unui proces neoplazic diagnosticat anterior sau trimiterea către stabilirea unui diagnostic de neoplazie;

Prezența leziunilor evidențiate anterior prin radiografie sau ecografie;

Utilizarea pentru captarea imaginilor a unor radiofarmaceutice cu proprietăți fizico-chimice adecvate studiului cazului și cu efecte secundare reduse.

Criteriile de excludere luate în calcul au fost reprezentate de:

Pacienți care nu pot rămâne imobili în decubit dorsal timp de minim 10 minute (lucru care ar face imposibilă achiziția de imagini scintigrafice)

Graviditate sau alăptare

Pacientul este cunoscut ca fiind alergic la un radiofarmaceutic

Tuturor pacienților din lot le-a fost explicată procedura pe care urmau să o efectueze și au semnat consimțământul informat, dânduși astfel acordul pentru investigație; de asemenea pacienților li s-a cerut acordul sa participe, sub anonimat, în acest studiu.

Mijloace tehnice

Toate imaginile au fost obținute prin scintigrafie plană. Matricea de achiziție a imaginilor a fost de 128 x 128 sau 254 x 254. Pentru o mai bună vizualizare a formațiunilor au fost aplicate filtre de frecvență scanărilor tiroidiene în vederea reducerii zgomotului de asemenea imaginilor le-a fost atribuit un spectru de culoare în vederea îmbunătățirii contrastului.

Aparatele folosite au fost Philips Axis System Double Head Camera împreună cu un colimator de tip Pinhole pentru scanările tiroidiene

Fig.5 Aparatul Philips Axis cu două gamma camere al clinicii de Medicină Nucleară a Spitalului Sf. Spiridon Iași

Siemens E.cam Dual-Detector Multiangle + Cardiac, cu două gamma camere și unghi variabil, tipul de colimator folosit fiind High Resolution Parallel, pentru scanările osoase.

Fig 5. Imaginea de prezentare a aparatului Siemens E.cam Dual-Detector Multiangle + Cardiac

Izotopul radioactiv folosit în toate achizițiile este 99mTc, sub formă de pertechnetat (99mTcO4-) pentru achiziția imaginilor tiroidiene sau împreună cu radiofarmaceutic sub formă de 99mTc-HDP (hidroxi-metilen-difosfonat) pentru scanările osoase. Soluția a fost injectată intravenos folosind o seringă cu protecție de plumb. Imaginile au fost achiziționate la 10 minute după administrare, timp de 10 minute sau pana la 1 milion de impulsuri fiind apoi procesate, filtrate și analizate în clinică.

Dozele radioctive utilizate s-au încadrat în intervalul 3mCi (111MBq) – 22mCi (790MBq), cu o medie de 3,83 mCi pentru imagistica tiroidei și 20mCi pentru scintigrafia osoasă.

Cazuri clinice, rezultate și discuții

Cazul nr. 1

Pacienta O.M. sex feminin, în vârstă de 60 de ani, mediul urban, alergică la penicilină (declarativ)

Diagnostic de trimitere:

Hiperparatiroidie primară

Tiroidită autoimună

Hipotiroidie subclinică

Motivele internării:

Reevaluare condiție preexistentă

Antecedente heredo-colaterale:

Mama decedată la 62 de ani – patologie pulmonară, HTA

Tatăl decedat la 84 de ani

Frate decedat la 54 de ani – patologie cardio-vasculară

Soră decedată la 54 de ani – patologie cardio-vasculară

2 copii aparent sănătoși

Antecedente personale patologice:

Colecistectomie – 2001

Poliartrită reumatoidă – 2009

Osteoporoză – 2011

HTA (TAS max = 180 mmHg) – 2013

Tiroidită autoimună – 2016

Condiții de viață și de muncă: nefumătoare și neconsumatoare de alcool

Examen clinic general:

Talia 145 cm

Greutatea 67 kg

Tegumente și mucoase: normal colorate și hidratate

Sistem musculo-adipos: normal reprezentant, muscular normotrof, normoton, normokinetic

Sistem ganglionar limfatic: superficial nepalpabil

Sistem osteo-articular: artralgii articulare interfalangiene proximale deget II mâna dreaptă și V mâna stângă, poliartrită reumatoidă

Aparat respirator: torace normal conformat, sonoritate normală, murmur vezicular fiziologic

Aparat cardio-vascular: TA 120/80 mmHg, puls 68bpm, zgomotele cordului ritmice, stetacustic fără sufluri supraadăugate

Aparat digestiv: abdomen nedureros mobil cu respirația, ficat la rebord, splina nepalpabilă, tranzit fiziologic

Aparat urogenital: loje renale nedureroase, micțiuni fiziologice, urină normocromă

Sistem nervos: reflexe prezente bilateral, conștientă, cooperantă, orientată temporo-spațial

Examen de laborator

Sânge:

TSH=6,44 µIU/mL

FT4=0,994 ng/mL

PTH= 88,86 pg/mL

Glicemie=131 mg/dL

HbA1C=7,4%

Uree=26 mg/dL

Creatinina=0,69 mg/dL

Prot. totale=7,61 g/dL

Colesterol= 226 mg/dL

TGP=39 U/L

TGO=28 U/L

FAL=58 U/L

Na=138 mmol/L

K=417 mmol/L

Ca total=10,09 mg/dL

Mg= 1,93mg/dL

P= 2,84 mg/dL

Urină

Albumina – negativ

Glucoză – negativ

Floră bateriană prezentă

Calciurie= 345,5 mg/24h

Ecografie tiroidiană

LTD=1,58×3,97x,2,03 (6,67 mL)

In LTD nodul N1=0,83×0,89×0,76 (0,21mL)

LTS=1,67×4,1×2,04 (8,19 mL)

Es intens hipoecogena cu septuri hiperecogene

Evaluare DXA

Scor T- 4,8 = osteoporoză tip mixt hiperalgică

Alte observații

DZ tip II

Microlitiază renală bilateral

Tratament actual cu LEFLUNOMID 20mg/zi,

Scintigrama tiroidiană cu 99mTcO4-

Examinarea tiroidiana efectuata a pus in evidenta prezența glandei tiroide cu topografie normală. Lobul tiroidian drept are conturul șters și distribuția de 99mTcO4 foarte neomogenă pe un fond de hipofixare globală.

Formațiunea nodulară de la nivelul lobului drept din jumătatea lobară inferioară, este afixatoare de radiofarmaceutic.

Lobul tiroidian stâng are conturul bilobat, rotunjit la poli. Captarea de radiofarmaceutic este moderat neomogenă fără a se vizualiza zone de fixare patologică.

Aspectul scintigrafic pune problema unui diagnostic diferețial între o formațiune nodulară de origine tiroidiană și un adenom paratiroidian inferior drept.

Cazul nr. 2

Pacienta P.A. sex feminin, în vârstă de 64 de ani, mediul urban

Diagnostic de trimitere:

Gușă multinodulară

Tiroidită autoimună

Motivele internării:

Evaluare scintigrafică

Antecedente heredo-colaterale:

Nesemnificative clinic

Antecedente personale patologice:

Gușă multinodulară – 2010

Tiroidită autoimună – 2011

Condiții de viață și de muncă: nefumătoare și neconsumatoare de alcool

Examen clinic general:

Talia 167 cm

Greutatea 90 kg

Tegumente și mucoase: normal colorate și hidratate

Sistem musculo-adipos: bine reprezentant, obezitate grad I, muscular normotrof, normoton, normokinetic

Sistem ganglionar limfatic: superficial nepalpabil

Sistem osteo-articular:  integru, mobilitate normală

Aparat respirator: torace normal conformat, sonoritate normală, murmur vezicular fiziologic

Aparat cardio-vascular: TA 140/90 mmHg, puls 75 bpm, zgomotele cordului ritmice, stetacustic fără sufluri supraadăugate

Aparat digestiv: abdomen nedureros mobil cu respirația, ficat la rebord, splina nepalpabilă, tranzit fiziologic

Aparat urogenital: loje renale nedureroase, micțiuni fiziologice, urină normocromă

Sistem nervos: reflexe prezente bilateral, conștientă, cooperantă, orientată temporo-spațial

Examen de laborator

Sânge:

TSH=8 µIU/mL

Ecografie tiroidiană

In LTD nodul N1 cu diametrul maxim de 6,5mm cu microcalcificare lamelară

Istm =2,14 cm grosime

Conglomerat nodular hipoecogen cu multiple calcificări lamelare cu diametrul antero-posterior de 4,6 cm

Evaluare DXA

Scor B= -1,7

Alte observații

Tratament actual cu EUTHYROX 100 µg/zi timp de aproximativ 15 ani

Scintigrama tiroidiană cu 99mTcO4-

Examinarea scintigrafică efectuată cu 99mTcO4- a pus în evidență prezența glandei tiroide cu topografie relativ normală.

Captarea tiroidiană globală de radiofarmaceutic este crescută. Distribuția 99mTcO4- este neomogena, conglomeratul nodular istmic fiind intens și neomogen fixator de radiofarmaceutic.

Conturul lobar este regulat și captarea de radiofarmaceutic discret neomogenă, Nodulul descris ecografic în lobul drept este izofixator comparativ cu restul țesutului lobar.

Cazul nr. 3

Pacienta D.E. sex feminin, în vârstă de 72 de ani, mediul rural

Diagnostic de trimitere:

Gușă nodulară cu copresiune

Motivele internării:

Apariția unei formațiuni de aproximativ 5 cm latero-cervical drept de aproximativ o lună

Antecedente heredo-colaterale:

Mama decedată la 57 de ani – sepsis

Tatăl decedat la 55 de ani – AVC

Copii aparent sănătoși

Antecedente personale patologice:

HTA grad II

Litiază biliară

Litiază renală operată (1999)

Cardiopatie ischemică

Spondilartrozălombo-sacrată decompensată algic

Condiții de viață și de muncă: nefumătoare și neconsumatoare de alcool, pensionară

Examen clinic general:

Talia 151cm

Greutatea 89 kg

Tegumente și mucoase: zone depigmentate la nivelul feței

Sistem musculo-adipos: bine reprezentant, obezitate grad II, muscular normotrof, normoton, normokinetic

Sistem ganglionar limfatic: superficial nepalpabil

Sistem osteo-articular: integru, mobilitate normală

Aparat respirator: torace globulos, sonoritate normală, murmur vezicular fiziologic

Aparat cardio-vascular: TA 130/85 mmHg, puls 88bpm, zgomotele cordului ritmice, stetacustic fără sufluri supraadăugate

Aparat digestiv: abdomen mărit de volum pe seama țesutului adipos în exces, nedureros mobil cu respirația, ficat la rebord, splina nepalpabilă, tranzit constipație alternând cu diaree

Aparat urogenital: loje renale nedureroase, micțiuni fiziologice, urină normocromă

Sistem nervos: reflexe prezente bilateral, conștientă, cooperantă, orientată temporo-spațial

Examen de laborator

Sânge:

TSH=3,5 µIU/mL

FT4=0,988 ng/mL

PTH= 69,92 pg/mL

Glicemie=107 mg/dL

Uree=50 mg/dL

Creatinina=0,99 mg/dL

Prot. totale=7,11 g/dL

Colesterol= 191 mg/dL

TGL=128 mg/dL

TGP=39 U/L

TGO=19 U/L

FAL=78 U/L

K=4,2 mmol/L

Ca total=9,74 mg/dL

Mg= 2,12mg/dL

P= 3,65 mg/dL

Urină

Albumina – negativ

Glucoză – negativ

Floră bateriană prezentă

Leucocite=697.9/µL

Rx coloană lombo-sacrată, șold stâng

Osteofite marginale difuze, moderată poziție de postero-listezis a vertebrei L5, îngustare artrozică coxo-femurală stângă, calcificări ligamentare periarticulare, osteoporoză

Ecografie tiroidiană

LTD=4,23×5,09×3,76 (42,38 mL) nodul N1 – contur net, structură neomogenă cu calcificări grosiere la interior, cu semnal Doppler central și periferic la interior

Istm: diametru antero-posterior=6mm, omogen

LTS=1,9×1,6×3,1ocupat de nodul hipoecogen N2 cu intensă vascularizație intranodulară, cu microcalcificări, contur net, halou periferic

Adenopatii latero-cervicale drepte de aproximativ 10 mm

Scintigrama tiroidiană cu 99mTcO4-

Parenchim tiroidian deviat in 1/2 dreaptă fata de axa mediana.

LTD poziționat în dreapta axei mediene (împins de formațiunea menționata ecografic în 1/2 dreaptă; distribuția radio farmaceuticului relativ omogenă.

LTS având contur rotunjit în 1/2 superioară, lobul apare în ansamblul său mai hiperfixator comparativ cu LTS.

Concluzie: Formațiunea hipoecogena ecografic din 1/2 dreaptă cervicolaterala nu fixeza 99mTc-pertechnetat.

Cazul nr. 4

Pacienta D.G. sex feminin, în vârstă de 52 de ani, mediul urban, plurialergică

Diagnostic de trimitere:

Neoplasm mamar stâng operat (2009, 2016)

Motivele internării:

Evaluare imagistică de specialitate

Antecedente personale patologice:

HTA

DZ tip II

Hipotiroidie

Dislipidemie mixtă

Mastectomie radicală sân stâng – Maden (2009)

Șoc anafilactic (anestezie generală)

Excizia adenopatiei bazei axilei stângi (2016)

Condiții de viață și de muncă: nefumătoare și neconsumatoare de alcool

Examen clinic general:

Talia 167 cm

Greutatea 94 kg

Tegumente și mucoase: normal colorate și hidratate

Sistem musculo-adipos: bine reprezentant, obezitate grad II, muscular normotrof, normoton, normokinetic

Sistem ganglionar limfatic: superficial nepalpabil

Sistem osteo-articular: integru, mobil

Aparat respirator: torace normal conformat, sonoritate normală, murmur vezicular fiziologic

Aparat cardio-vascular: TA 140/90 mmHg, puls 88bpm, zgomotele cordului ritmice, stetacustic fără sufluri supraadăugate

Aparat digestiv: abdomen nedureros mobil cu respirația, ficat la rebord, splina nepalpabilă, tranzit fiziologic

Aparat urogenital: loje renale nedureroase, micțiuni fiziologice, urină normocromă

Sistem nervos: reflexe prezente bilateral, conștientă, cooperantă, orientată temporo-spațial

Examen de laborator

Sânge:

TSH=5,84 µIU/mL

FT4=1,37 ng/mL

FT3=3,96 pg/mL

Glicemie=210 mg/dL

Uree=36 mg/dL

Creatinina=0,9 mg/dL

TGP=54 U/L

TGO=40 U/L

FAL=146 U/L

Rezerva alcalină=23,1 mmol/L

Na=139 mmol/L

K=4,2 mmol/L

Cl=103 mmol/L

Bilirubina directă =0,17 mg/dL

Bilirubina totală =0,5 mg/dL

PT(sec)= 9,7s

INR=0,89

Ap(%)= 126%

Hb=13,7 g/dL

HCT=39,6%

Urină

Densitate 1030

pH=5

Albumina – negativ

Glucoză +

Bilirubină – negativ

Urobilinogen – negativ

Corpi cetonici – negativ

Nitriți – negative

Eritrocite – rare (4)

Leucocite – rare (8)

Frecvente cristale de acid uric

Explorare CT toracic (11.2016)

Tiroida aparent în limite normale.

Glanda mamară stângă absentă chirurgical, fără semne de recidivă tumorală locală.

Cicatrice axilară stângă de aspect normal.

ADP axilar inferior stâng de 12mm cu caracter activ.

MicroADP de 6-8mm axilar drept.

Absenta ADP cu caracter tumoral la nivel mediastinal.

Trahee, arbore bronșic principal de aspect normal.

La nivelul parenchimului pulmonar două leziuni nodulare de 10mm segment 5 LMD placat pe pleura parietală si de 6mm segment 6 LID. Leziunile sunt sugestive pentru determinări secundare. Evoluție staționară. Fără apariția de noi leziuni secundare.

Ficat moderat sporit în dimensiuni, omogen, minim steatotic, fără prezență de leziuni secundare.

CBP, VP, colecist de aspect normal.

Splină, suprarenale de aspect normal, în stânga cu prezența unui chist de 10-12mm pe brațul

intern cu aspect de adenom.

Absenta leziunilor secundare osoase.

Ecografie abdominală (12.2016)

Aerocolie important. Ficat LDH 180mm, LHS 93mm intens steatozic, apparent omogen. Colecist fără calculi VP, CBP nedilatate, pancreas microlitiazic, RD aspect normal, fără distensie pielocaliceală, RS normal, chist mediorenal 10mm. Splina parțial vizibilă omogenă. Fără lichid liber intraperitoneal.

Diagnostic histopatologic

Macroscopie:

Piesa de rezecție: Fragment tesut adipos de 5,5/6/1,5 cm cu lambou cutanat de 4/0,8 cm ce prezintă o formațiune nodulară cu axul lung de 2,5 cm, gri-albicioasă.

Microscopie:

Fragmentul examinat prezintă o proliferare tumorală cu arhitectura trabeculară, tisulară și redusă diferențiere tubulară. Celulele tumorale prezintă pleomorfism cito-nuclear moderat, nuclei veziculoși, unii nucleolați, redusă citoplasmă eozinofilă și limite imprecise, activitate mitotică redusă (12 mitoze/10 HPF). Procesul tumoral asociază stroma desmoplazică. Moderat infiltrat inflamator limfo-plasmocitar. Se mai constată invazie perineurală și aspecte sugestive pentru embolii tumorale în spațiile limfo-vasculare, izolate structuri limfoide în periferie, fără identificarea elementelor arhitecturale caracteristice unui limfonodul

Imunohistochimic

Receptor Estrogen: Scor procentual=10% (2) ; Scor intensitate=1

Receptor Progesteron: Scor procentual=0 ; Scor intensitate=0

HER 2-neu: 2+ (echivoc)

Ki-67: pozitivîn 40% din celulele tumorale în ariile cele mai active

Ecaderin : pozitiv

Aspectele histopatologice identificate completate de cele imunohistochimice sunt compatibile în context clinic și imagistic cu o metastază limfonodală de carcinom NST de glandă mamară.

Scintigrama tiroidiană cu 99mTc-HDP

Pacienta cu antecedente de neoplasm mamar operat, chimio, radio si hormonotratat (2009) cu recidiva operata in decembrie 2016, este trimisa pentru evaluare scintigrafica.

Examinarea scintigrafica a scheletului, efectuata cu 99mTc-HDP a pus in evidenta prezenta unui situs mic hiperfixator de radiofarmaceutic la nivelul corpului sternal. Având in vedere intervenția chirurgicala recenta este dificil de apreciat substratul etiologic, fara a se putea exclude cu certitudine cel metastatic.

In restul scheletului nu se evidențiază prezenta altor situsuri susceptibile a avea etiologie metastatica.

Hiperfixare de tip artrozic la nivelul coloanei dorsale.

CONCLUZII:

Situs unic sternal, posibil cu etiologie metastatica pentru care se recomanda control scintigrafic la 6-8 luni, la indicația medicului oncolog.

Cazul nr. 5

Pacient B.N. sex masculin, în vârstă de 59 de ani, mediul urban

Diagnostic de trimitere:

Neoplasm gastric operat

Motivele internării:

Evaluare imagistică de specialitate

Antecedente heredo-colaterale:

Nesemnificative clinic

Antecedente personale patologice:

Neoplasm gastric operat (03.2016)

Condiții de viață și de muncă: nefumător și consumatoar ocazional de alcool (declarativ)

Examen clinic general:

Talia 176 cm

Greutatea 76 kg

Tegumente și mucoase: normal colorate și hidratate

Sistem musculo-adipos: normal reprezentant, muscular normotrof, normoton, normokinetic

Sistem ganglionar limfatic: superficial nepalpabil

Sistem osteo-articular: integru, mobil

Aparat respirator: torace normal conformat, sonoritate normală, murmur vezicular fiziologic

Aparat cardio-vascular: TA 120/80 mmHg, puls 70bpm, zgomotele cordului ritmice, stetacustic fără sufluri supraadăugate

Aparat digestiv: abdomen nedureros mobil cu respirația, ficat la 2-3cm sub rebord, splina nepalpabilă, tranzit fiziologic

Aparat urogenital: loje renale nedureroase, micțiuni fiziologice, urină normocromă

Sistem nervos: reflexe prezente bilateral, conștient, cooperant, orientat temporo-spațial

Examen de laborator

Sânge:

Glicemie=90 mg/dL

Uree=26 mg/dL

Creatinina=0,68 mg/dL

TGP=89 U/L

TGO=75 U/L

Na=139 mmol/L

K=4,2 mmol/L

Ca total=9,2 mg/dL

Mg= 1,6mg/dL

Hb= 11,2 g/dL

Markeri tumorali

CEA 369 ng/mL

interval biologic de referință:

pentru fumători

Bărbați <6,2 ng/mL

Femei <4,9 ng/mL

pentru nefumători

Bărbați <3,4 ng/mL

Femei <2,5 ng/mL

Urină:

Denstitate= 1015

pH= 5,5

Albumina – negativ

Glucoză – negativ

Examen CT – abdomen (02.2016)

Pacient diagnosticat endoscopic cu tumoră gastrică antrală. Stomac mult destins, cu stază gastrică și resturi alimentare, prezintă la nivel antropiloric, aparent cu extensie pe porțiunea inițială a duodenului, perete cu grosime crescută, neregulat, circuimferențial (maxim 21,4mm), ce îngustează foarte mult lumenul digestiv.

Coleclist cu conținut lichidian redus, dismorfic, dublu cudat, fără imagini sugestive pentru calculi radio-opaci.

Ficat cu dimensiuni crescute (diametrul antero-posterior al lobului drept 192 mm), cu densitate scăzută difuz pe secțiunile native, prezintă la nivelul segmentului V o imagine rotundă, hipodensă spontan, bine delimitată, aparent neiodofilă, de aproximativ 6,5mm (prea mică pentru a putea fi corect caracterizată din punct de vedere tomodensitometric).

Vena portă, căi biliare intra și extrahepatice nedilatate.

Splină, glande suprarenale cu aspect normal.

Pancreas cu diametre reduse global, fără priză patologică de substanța de contrast.

Rinichi cu dimensiunii și poziție normale, secreție și excreție prezente în limite normale de timp, simetric, bilateral, rinichiul stâng conține pe valva anterioară un chist cortical de aproximativ 19/18,4mm.

Fara adenopatii retroperitoneale.

Fără lichid liber sau colecții fluide patologice la nivel abdominal.

Fără modificări CT sugestive pentru determinări secundare osoase la nivelul elementelor scheletice din volumul scanat.

Diagnostic histopatologic

Stroma hiperemică și inflamatorie cronică activă, prezintă un focar cu celule atipice cu aspect în “inel cu pecete”

Scintigrama tiroidiană cu 99mTcO4-

Pe scintigrama osoasa corp întreg se observă multiple situsuri hiperfixatoare la nivelul:

craniului

coloanei vertebrale

sternului si coastelor

bazinului

extremităților superioare ale humerusului si femurului bilateral

CONCLUZII

Argumente scintigrafice în favoarea diagnosticului de diseminare osoasă secundară. Control scintigrafic la indicația medicului curant și în relație cu tratamentul efectuat.

Cazul nr. 6

Pacient C.I. sex masculin, în vârstă de 70 de ani, mediul urban

Diagnostic de trimitere:

Neoplasm Bronho-pulmonar

Cardiopatie dilatativă

Aritmie extrasistolică ventriculară

HTA grad III

Polineuropatie periferică

Motivele internării:

Evaluare imagistică de specialitate

Antecedente personale patologice:

Limfom (1986) nedocumentat – operat

Insuficiență mitrală degenerativă moderat severă

Insuficiență cardiacă cronică clasa II NYHA

Cardiomiopatie dilatativă

HTA esețială grad III

Fibrilație atrială permanentă (1995)

Ateromatoză aortică

Hipertensiune pulmonară ușoară

Condiții de viață și de muncă:

fost fumător 50 PA în sevraj de aproximativ 14 ani

expunere profesională la noxe toxice respiratorii (formaldehidă) timp de 35 de ani

consumator ocazional de alcool (declarativ)

Examen clinic general:

Talia 170 cm

Greutatea 70 kg

Tegumente și mucoase: normal colorate și hidratate

Sistem musculo-adipos: normal reprezentant, muscular normotrof, normoton, normokinetic

Sistem ganglionar limfatic: superficial nepalpabil

Sistem osteo-articular: integru, mobil

Aparat respirator: torace normal conformat, excursii costale simetrice, amplitudine normală, raluri crepitante bazale posterioare bilateral

Aparat cardio-vascular: TA 150/90 mmHg, puls 85bpm, suflu sistolic în focarul mitralei

Aparat digestiv: abdomen nedureros mobil cu respirația, ficat la rebord, splina nepalpabilă, tranzit fiziologic

Aparat urogenital: loje renale nedureroase, micțiuni fiziologice, urină normocromă

Sistem nervos: reflexe prezente bilateral, conștient, cooperant, orientat temporo-spațial

Examen de laborator

Sânge:

Glicemie=120 mg/dL

Uree=56,5 mg/dL

Creatinina=1,13 mg/dL

TGP=34,5 U/L

TGO=27,9 U/L

GGT=24 U/L

FAL=58 U/L

LDH=392 U/L

Na=141 mmol/L

K=3,9 mmol/L

Cl=105 mmol/L

Bilirubina directă =0,46 mg/dL

Bilirubina totală =1,55 mg/dL

CRP=1,7 mg/L

PT(sec)= 12,2s

APTT=26,9s

Ap(%)= 76,6%

Fibrinogen=366,5 mg/dL

D-dimeri=0,27 mg/L

Hb=14,2 g/dL

HCT=42,6%

VSH=25 mm/h

VEM=110 FL

HEM(MCH)=37,2 pg

CHEM(MCHC)=33,8 g/dL

NTproBNP=1130 pg/mL

Examinare CT toracică

Arhitectură pulmonară modificată prin existența a două formațiuni nodulare localizate la nivelul segmentului inferior al lingulei, bine delimitate, dimensiuni de 27/16 mm și 11/8 mm, în vecinătatea pleurei parietale laterale, pe un fond de desen pulmonar cu aspect de sticlă mată, fără priză semnificativă de contrast post CIV;

Bronșii discret dilatate unele cu aspect cilindric, altele moniliform localizate la nivelul segmentului anterior al LSD, segmentului inferior al lingulei, segmentul lateral al LMD și segmentele bazale ale LID si LIS;

Bule de emfizem subpleurale infracentimetrice; rarefacția desenului pulmonar la nivelul LSS – emfizem pulmonar; arii alternante de desen pulmonar normal cu desen pulmonar cu aspect de sticlă mată pedominent bazal bilateral.

ADP mediastinale cu următoarele localizări și dimensiuni:

paratraheal drept superior, inferior și prevascular – infracentimetrice

fereastra aorto-pulmonară 13/15 mm, 17/12 mm și infracentimetrice

precarinar 11/10 mm

hilar drept 18/11 mm

interlobar drept 15/11 mm

hilar stâng 13/ 9 mm

interlobar stâng 14/10 mm

paracardial 22/ 17 mm

Importante plăci fibrocalcare localizate la nivelul pereților aortei ascendente, crosei aortei și a aortei descendente, arterei coronare stângi – ateromatoza aortica. Aorta sinuoasă. Minimă dilatație de tip sacciform a crosei aortice – diametrul transvers 3.9 cm.

Atriul stâng mărit de volum. GSR stângă cu aspect multinodular prezintă pe brațul extern doi noduli cu dimensiuni de 11/9 mm și 8/10mm și un altul pe brațul intern de 14/12 mm.

Absența lichidului liber in cavitatea pleurală.

Calcificare cu dimensiuni de 14/9 mm localizată între diafrgagm și segmentul VII hepatic

Diagnostic histopatologic

Puncție traheobronșică ac fin

Microscopie: Cell-block în care se remarcă rare microcuiburi de celule cu atipie cito-nucleară redusă, relativ monomorfe și plaje reduse de necroză

IHC (31501)

CK7 – pozitiv in celulele tumorale.

p63 – moderat pozitiv in celulele tumorale.

TTF1 – negativ.

Synaptofizina, CD68, CD45 – negativ.

Ki67 – pozitiv in unele celule tumorale.

Diagnostic AP: Cell-block malign în favoarea unui carcinom scuamocelular.

Metastază coapsa stângă

Macroscopie : piesa de rezectie: fragment cutanat, marcat, de 8,3/4,8/3 cm. Pe secțiune se constată o formațiune tumorală nodulară de 2.7/2.1/1.6 cm albicioasă, relativ bine delimitată, consistență crescută, ce bombează planul cutanat. Cea mai apropiată margine de rezecție este de 0,8 cm ora 6. Planul profund este situat la 1,1 cm de formațiunea tumorală.

Mircroscopie : fragment cutanat ce prezintă dermo-hipodermic infiltrație de carcinom scuamocelular moderat diferențiat cu cheratinizare focală, moderată stromă desmoplazica, discret infiltrat limfocitar asociat și izolate focare de necroză. Limitele de excizie sunt situate în tesut sănătos în toate planurile, versantul cel mai apropiat fiind situat la aproximativ 8 mm de ora 12.

Scintigrama tiroidiană cu 99mTcO4-

Pacient diagnosticat cu neoplasm bronhopulmonar, neoperat, chimiotratat, este trimis pentru evaluare scintigrafică.

Examinarea scintigrafică osoasă a scheletului a pus în evidență prezența de situsuri de hiperfixare osoasă patologică localizate la nivelul:

omoplatului drept și stâng;

arcurilor costale stângi anterolaterale (C4, C7, C8, C9) și posterioare drepte ale coastelor C5, C6, C8;

creasta iliacă anterosuperioară stângă;

treimea medie a diafizei femurale bilateral;

stern – la nivelul corpului sternal se vizualizează o zonă fotopenica cu lizereu hiperfixant- aspect scintigrafic de metastază osteolitică.

Concluzie: Diseminări osoase metastatice prezente.

Cazul nr. 7

Pacient C.V. sex masculin, în vârstă de 66 de ani, mediul urban

Diagnostic de trimitere:

Neoplasm de prostată

Motivele internării:

Reevaluare condiție preexistentă

Antecedente heredo-colaterale:

Nesemnificative

Antecedente personale patologice:

Diabet zaharat tip II fără complicații

Neoplasm de prostată

Anemie secundară procesului neoplazic

Condiții de viață și de muncă: nefumător și neconsumator de alcool

Examen clinic general:

Talia 187 cm

Greutatea 102 kg

Tegumente și mucoase: normal colorate și hidratate

Sistem musculo-adipos: bine reprezentant, muscular normotrof, normoton, normokinetic

Sistem ganglionar limfatic: superficial nepalpabil

Sistem osteo-articular: integru, mobilitate normală

Aparat respirator: torace normal conformat, sonoritate normală, murmur vezicular fiziologic

Aparat cardio-vascular: TA 130/90 mmHg, puls 64bpm, zgomotele cordului ritmice, stetacustic fără sufluri supraadăugate

Aparat digestiv: abdomen nedureros mobil cu respirația, ficat la rebord, splina nepalpabilă, tranzit fiziologic

Aparat urogenital: loje renale nedureroase, micțiuni fiziologice, urină normocromă

Sistem nervos: reflexe prezente bilateral, conștient, cooperant, orientat temporo-spațial

Examen de laborator

Sânge:

Glicemie=145 mg/dL

Uree=31 mg/dL

Creatinina=0,67 mg/dL

TGP=37 U/L

TGO=25 U/L

Na=138 mmol/L

K=4,1 mmol/L

Ca total=11,2 mg/dL

Mg= 2,43mg/dL

Hb=11,5 g/dL

Antigen specific prostatic

PSA=934 ng/mL

Interval de referință

Sub 40 de ani <1,4 ng/mL

40-50 ani <2,0 ng/mL

50-60 ani <3,1 ng/mL

60-70 ani <4,1 ng/mL

Peste 70 de ani <4,4 ng/mL

Urină

Densitate= 1017

pH=5,8

Albumina – negativ

Glucoză – negativ

Explorare IRM

Protocol efectuat: IRM pelvis nativ și postcontrast

Vezică urinară în repleție cu pereți normali. Prostata – marită în toate diametrele 63/60/60mm (a-p/lat/s-i), cu aspect neomogen, la nivelul zonei centrale, paramedian drept unde se evidențiază o arie difuză, nesistematizată de aproximativ 26/14 în hipersemnal T2 și hiposemnal T1, extinsă și la nivelul lobului stâng. Postcontrast se evidențiză o creștere moderată a semnalului și heterogenă. Nu se evidențiază modificări de semnal la nivelul capsulei prostatice, veziculelor seminale, pereteulul inferior al vezicii urinare si grăsimii periprostatice.

Adenopatie de 15mm pe traiectul vaselor iliace interne.

Protocol efectuat: IRM coloana cervico-dorso-lombară nativ și postcontrast

Absența tasărilor vertebrale. Scolioză dorsală dextroconvexă.

Hernii intraspongioase etajate dorso-lombare.

La nivelul pediculului și procesului transvers stâng al T11 leziune în hiposemnal T1 și T2 cu priză de contrast – aspect sugestiv IRM pentru o leziune secundară octeocondensantă.

Aspect neomogen al corpilor vertebrali sacrali cu arii în hiposemnal, T1, T2 și priză de contrast heterogenă, aspect suspect pentru leziuni secundare.

Modificări degenerative etajate, mai importante la nivel lombar L4-L3 cu protruzie discală postero-paramedian dreaptă de 5 mm si postero-laterală stângă de 5,5 mm, fără stenoza de sac dural, posibil în contact foraminal cu rădăcină L5 stângă.

Concluzie:Modificări de semnal patologic nativ și postcontrast la nivelul pediculului și arcului lateral stâng vertebral T11 și a corpilor vertebrali sacrați – aspect IRM sugestiv pentru determinări secundare – de corelat cu examenul scintigrafic.

Scintigrama tiroidiană cu 99mTcO4-

Examinarea scintigrafică osoasă a scheletului a pus în evidență prezența de situsuri de hipercaptare osoasă patologică susceptibile a avea origine metastatică.

Situsurile sunt localizate la nivelul scheletului axial și apendicular.

Arii focale de hiperfixare la nivelul capului humeral drept, arcurilor costale, vertebrei D11 și a bazinului, care în context clinic pledează pentru determinări secundare osoase.

Concluzie: Diseminări osoase metastatice prezente. Control scintigrafic la indicația medicului curant.

CONCLUZII

Scintigrafia, alături de celelalte metode imagistice structurale și funcționale are un rol foarte important în practica medicală curentă. În abordarea multidisciplinară a neoplaziilor imagistica funcțională, coroborată cu alte metode de explorare imagistică, biochimică sau histopatologică, dezvăluie detalii indispensabile despre procesele tumorale și ghidează atât diagnosticul cât și terapia. Metoda are costuri reduse și este mult mai ușor de implementat comparativ cu alte tehnici de imagistică funcțională.

Folosind 99mTc pertechnetat s-a demonstrat o mare sensibilitate în depistarea nodulilor tiroidieni (peste 92% conform studiilor din literatură) iar cu ajutorul 99mTc-HDP pot fi reperate metastazele osoase ale unor tumori primare cu punct de plecare stabilit.

Radiofarmaceuticul utilizat are o importanță majoră în determinarea unui diagnostic corect. În funcție de patologia pacientului se alege substanța potrivită pentru a obține imagini cât mai clare și mai specifice și pentru a minimiza probabilitatea obținerii unor rezultate fals negative, caz în care se poate apela la un al doilea radiofarmaceutic.

99mTc pertechnetat a evidențiat în studiul prezentat prezența atât a nodulilor tiroidieni hiperfixatori, cât si a celor hipo- și afixatori, dovedind eficiența acestui radiofarmaceutic în explorarea imagistică a tiroidei.

99mTc-HDP a pus în evidență prezența metastazelor osoase de diferite dimensiuni și la diferite nivele ale organismui, dovedindu-și de asemenea eficiența pentru acest tip de explorare.

99mTc este un radioizotop cu proprietăți dezirabile în domeniul medical pentru scopuri imagistice datorită emiterii de radiații aproape exclusiv în spectrul gamma și a duratei sale de înjumătățire scurte, menținând astfel nivelul scăzut de radiații absorbite de pacient.

În stadiile tardive ale neoplaziilor evaluarea scintigrafică oferă o imagine completă și de ansamblu asupra diseminării procesului tumoral. Metastazele pot fi astfel decelate chiar și atunci când prezintă dimensiuni reduse.

BIBLIOGRAFIE

"Cancer Fact sheet N°297". World Health Organization. February 2017. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

"Defining Cancer". National Cancer Institute. Updated: February 9, 2015 https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer

Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "The hallmarks of cancer".  57–70

Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). "Hallmarks of cancer: the next generation".

Wayne W. LaMorte (May 2016) ”The Biology of Cancer”. Boston University School of Public Health

Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D (February 2011). "Global cancer statistics"

Fraumeni, Joseph F.; Schottenfeld, David; Marshall, James M. (2006). Cancer epidemiology and prevention. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press.

Ward EM, Thun MJ, Hannan LM, Jemal A (September 2006). "Interpreting cancer trends". Annals of the New York Academy of Sciences.

Miron L. 2000 Oncologie generală. Editura Egal Bacău

Oncologie generală – curs pentru studenți. Bild E, Miron L. 2001 Litografia UMF “Gr. T. Popa” Iași

Oncologie Generală Miron L, Marinca M. ediția IIa, Editura „ Gr.T. Popa” Iași 2012., ISBN 978-606- 544-092-0

"Cancer staging". National Cancer Institute. January 2013 https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/staging

Baba AI, Câtoi C Comparative Oncology Bucharest: The Publishing House of the Romanian Academy; 2007. ISBN-10: 973-27-1457-3

Dahmani Omar, Belcaid Amal, El Azzouzi Ouafa, El Hami Hayat La cellule cancereuse :proprietes et morphologie

Devita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho R, Weinberg RA DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 16. Mai 2011 9th Edition published by Wolters Kluwer

Knudson AG (November 2001). "Two genetic hits (more or less) to cancer". Nature Reviews. Cancer.

Kanwal R, Gupta S (April 2012). "Epigenetic modifications in cancer". Clinical Genetics.

Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, Yang F, Bignell GR, Mudie LJ, et al. (January 2011). "Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development".  The New York times (10 January 2011).

Dalerba P, Cho RW, Clarke MF (2007). "Cancer stem cells: models and concepts". Annual Review of Medicine.

Ștefănescu C, Rusu V (2008) Biophysics and medical physics: an introduction. Editura Tehnopress, Iași 2008

Ștefănescu C, Rusu V (2007) De la fizica și biofizica radiofarmaceuticelor la imagini funcționale și moleculare. Editura Tehnopress, Iași 2007

Khalil, Magdy M. (2010). "Elements of Gamma Camera and SPECT Systems". Basic sciences of nuclear medicine. Heidelberg: Springer.

Anger, Hal O. (1958). "Scintillation Camera". Review of Scientific Instruments

D. Boulfelfel, R.M. Rangayyan, L.J. Hahn, R. Kloiber, Restoration of Single Photon Emission Computed Tomography Images". Retrieved 10 January 2016

Bailey, D.L; D.W. Townsend; P.E. Valk; M.N. Maisey (2005). Positron Emission Tomography: Basic Sciences. Secaucus, NJ: Springer-Verlag.

Luster M; Karges W; Zeich K; Pauls S; et al. (2010). "Clinical value of 18F-fluorodihydroxyphenylalanine positron emission tomography/computed tomography (18F-DOPA PET/CT) for detecting pheochromocytoma". Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging.

Rennie M (1999). "An introduction to the use of tracers in nutrition and metabolism". Proc Nutr Soc.

Uematsu T1, Yuen S, Yukisawa S (2005) Comparison of FDG PET and SPECT for detection of bone metastases in breast cancer. AJR Am J Roentgenol. 2005 Apr;184(4):1266-73

Rhodes DJ, Hruska CB, Phillips SW, Whaley DH, O'Connor MK (January 2011). "Dedicated dual-head gamma imaging for breast cancer screening in women with mammographically dense breasts.". Radiology. 258 (1): 106–18. PMID 21045179. doi:10.1148/radiol.10100625

Ali S. Arbab; Kiyoshi Koizumi;Takao Arai; Keiji Toyama; Tsutomu Araki Application of Tc-99m-tetrofosmin as a tumor imaging agent: Comparison with Tl-201 Annals of Nuclear Medicine June 1996, Volume 10, Issue 2, pp 271–274

Kwekkeboom, DJ; Krenning, EP (April 2002). "Somatostatin receptor imaging.". Seminars in nuclear medicine. 32 (2): 84–91. PMID 11965603. doi:10.1053/snuc.2002.31022

"I-131 Fact Sheet" (PDF). Nordion. August 2011. Retrieved 2010-10-26

Narra VR, Howell RW, Harapanhalli RS, Sastry KS, Rao DV (December 1992). "Radiotoxicity of some iodine-123, iodine-125 and iodine-131-labeled compounds in mouse testes: implications for radiopharmaceutical design". J. Nucl. Med. 33 (12): 2196–201. PMID 146051

Kelloff GJ, Hoffman JM, Johnson B, Scher HI, Siegel BA, Cheng EY, Cheson BD, O'shaughnessy J, Guyton KZ, Mankoff DA, Shankar L, Larson SM, Sigman CC, Schilsky RL, Sullivan DC (2005). "Progress and promise of FDG-PET imaging for cancer patient management and oncologic drug development.". Clin Cancer Res. 11: 2785–2808

"Fludeoxyglucose drug information". Retrieved 30 June2009.

Magnetic Resonance, a critical peer-reviewed introduction". European Magnetic Resonance Forum. Retrieved 17 November 2014.

Shenghui, Xue; Jingjuan Qiao; Fan Pu; Mathew Cameron; Jenny J. Yang (17 Jan 2013). "Design of a novel class of protein-based magnetic resonance imaging contrast agents for the molecular imaging of cancer biomarkers.". Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 5 (2): 163–79. PMID 23335551. doi:10.1002/wnan.1205.