Diagrame de Faza Pentru Sisteme Ternare

=== -829-teza ===

INTRODUCERE

Omenirea este familiară cu diferite faze ale materiei și tranziții de faze încă
din antichitate. De exemplu, gheață-apă-abur: gheața este un solid cu o
rigiditate caracteristică, apa este lichidă și curge ca alte lichide, aburul este un gaz, la fel ca alte gaze. Tranziția de fază de la apă lichidă la abur a dat naștere la o mare descoperire a motorului cu aburi de către T. Homas Newcomen în 1712.

Omul este, deci, capabil de a utiliza în practică, pentru progresul umanității, marele potențial al legilor fundamentale ale materialelor și transformările lor.

O tranziție de fază este o schimbare bruscă într-un sistem, schimbare care are loc într-un interval mic. Pentru tranzițiile de fază termodinamice, variabilele de control tipice sunt variabile intensive de temperatură, presiune sau câmp magnetic. Tranzițiile de fază termodinamice în materiale condensate, apar atunci când există o singularitate în funcția de energie liberă a materialului sau într-unul din derivatele funcției de energie liberă. Scopul acestei lucrări de licență este de a prezenta importanța deosebită a acestor compuși, prin descrierea proprietăților fizico-chimice ale polimerilor și prin indicarea câtorva dintre multiplele lor aplicații medico-farmaceutice. De asemenea, lucrarea oferă o prezentare amplă a fenomenelor de tranziție de fază din punct de vedere fundamental.

Am ales această temă întrucât tranzițiile de fază se produc permanent atât la suprafața terestră, cât și în atmosferă. De aceea este important să cunoaștem care sunt aceste procese, în ce condiții pot avea loc, care sunt factorii ce influențează desfășurarea lor, respectiv în ce condiții se poate realiza echilibrul a două sau mai multe faze. Pentru bilanțul energetic al sistemului Pământ-atmosferă, este de asemenea necesar să cunoaștem modul în care anumite tranziții de fază ale apei pot influența un astfel de bilanț.

Lucrarea este divizată în trei capitole:

Capitolul I: Tranziții de fază

Capitolul II: Caracterizarea și semnificația stării amorfe în sisteme farmaceutice. Polimorfism

Capitolul III: Diagrame de fază pentru sisteme ternare

Cercetarea polimorfismului și a tranziților de fază a medicamentelor este un pas important în orice studiu, deoarece polimorfismul poate avea o influență considerabilă asupra proprietăților semiconductoare care pot modifica comportamentul biofarmaceutic și tehnologic al medicamentului. Polimorfii sunt forme cristaline diferite ale unui medicament care ar putea avea diferite proprietăți fizico-chimice și acțiuni biologice. Polimorfismul provine din cuvintele grecești: poly = mulți și morphe = formă. Astfel este definit faptul că o substanță poate exista sub forma a două sau mai multe faze cristaline care au diferite conformații ale moleculelor din rețeaua cristalină.

Studiul tranzițiilor de fază este o parte esențială a procesului de dezvoltare a medicamentelor. Acest lucru se datorează faptului că proprietățile farmaceutice pot fi afectate formele ce există în produsul final. De exemplu, din moment ce polimorfii sunt în diferite stări de energie (inclusiv formele metastabile), solubilitatea poate fi afectată, ceea ce poate avea un impact asupra biodisponibilității. Interconversia de la o formă de depozitare mai solubilă la o formă mai puțin solubilă poate să apară în timpul fabricării medicamentului pur, în timpul procesului de formulare și după un timp îndelungat, schimbând astfel proprietățile farmaceutice active ale produsului final.

Stabilitatea chimică este diferită pentru formele polimorfe, faza amorfă fiind deosebit de instabilă comparativ cu o formă cristalină. Cristalele metastabile (sau amorfe) pot fi formate în timpul procesului de fabricație, reducând stabilitatea chimică așteptată a ingredientului farmaceutic activ, adică termenul de valabilitate. Alte proprietăți pot fi, de asemenea, afectate, inclusiv dimensiunea finală a particulelor, formarea de solvați nedoriți, compresibilitate etc.

Multe industrii, cum ar fi cea a produselor alimentare, agrochimice și farmaceutice, se confruntă frecvent cu prezența multiplilor polimorfi cristalini. Acest lucru generează diferite proprietăți fizico-chimice ale solidului, proprietăți care au posibile consecințe asupra prelucrării, stabilității fizico-chimice a substanței active singură sau în formulările sale. De exemplu, în 1998, Ritonavir Abbott, comercializat pentru tratamentul SIDA ca Norvir, care a dezvoltat probleme cu noua formă mai puțin solubilă și stabilă și care a avut proprietăți fizico-chimice diferite decât forma înregistrată de FDA (US Food and Drug Administration).

Capitolul I: TRANZIȚII DE FAZĂ

1.1 Introducere

Prin fază înțelegem o porțiune dintr-un sistem care prezintă aceeași compoziție și aceleași proprietăți fizice în toate punctele sale. Altfel spus, faza este o parte omogenă a unui sistem termodinamic separată printr-o suprafață bine precizată de celelalte părți ale sistemului. O fază poate fi formată dintr-un singur tip de molecule (vaporii unui lichid, un gaz etc.) sau din mai multe tipuri de molecule dacă amestecul este omogen până la nivel molecular (soluția nesaturată de zahăr în apă, cositor – o soluție solidă de Cu și Zn etc.)

Trebuie precizat că faza nu trebuie confundată cu starea de agregare. De exemplu, fierul se poate găsi în diferite faze solide, în funcție de structura cristalină. De asemenea, carbonul are două faze distincte, diamantul și grafitul, care au proprietăți fizico-chimice diferite.

Trecerea substanțelor dintr-o fază în alta se numește transformare de fază sau tranziție de fază. Exemple de transformări de fază: trecerea dintr-o stare de agregare în alta, dintr-o formă cristalină în alta, din conductor în supraconductor, dintr-o stare în care substanța are proprietăți feromagnetice într-o stare în care ea are proprietăți paramagnetice.

După modul în care au loc, transformările de fază se pot clasifica în:

* Transformări de ordinul I, din care fac parte transformările care se produc la o anumită temperatură, cu absorbție sau cedare de căldură numită căldură latentă. Din acest tip fac parte transformările: vaporizarea-condensarea, topirea-solidificarea, sublimarea-desublimarea, transformările polimorfe etc.

* Transfomările de ordinul II, din care fac parte transformările care se produc pe un anumit interval de temperatură, în care absorbția sau degajarea de căldură au loc odată cu creșterea sau scăderea temperaturii. De fapt, transformările de fază de speța a II-a sunt legate de fenomenele de ordonare în cristale. Astfel, în zona de temperatură unde are loc transformarea sunt în contact două faze cristaline, una dezordonată, stabilă la temperatură mai înaltă și alta mai ordonată, stabilă la temperatură mai mică.

În acest capitol vom prezenta numai câteva transformări de fază de ordinul I și anume: tranziția vapori-lichid, lichid-solid și vapori-solid.

1.2. Vaporizarea

Trecerea unei substanțe din faza lichidă în faza de vapori se numește vaporizare. Există mai multe modalități de vaporizare a unui lichid în funcție de condițiile în care se face experimentul: vaporizare în vid, în atmosferă gazoasă, la suprafața lichidului și vaporizarea în toată masa lichidului.

Cantitatea de căldură necesară pentru a vaporiza la temperatură constantă o unitate de masă dintr-un lichid se numește căldură latentă specifică de vaporizare.

1.2.1. Vaporizarea în vid

Introducând pe rând mici cantități dintr-un lichid (de exemplu eter) în camera barometrică (Figura 1) se constată că vaporizarea în vid se face instantaneu și presiunea crește (înălțimea coloanei de mercur scade) până când apar vaporii saturați, adică lichidul rămâne deasupra mercurului fără să se mai evapore, presiunea atingând o valoare maximă și constantă, pentru temperatura experimentului, numită presiunea vaporilor saturați.

Figura 1. Cameră barometrică.

Pentru a observa independența presiunii vaporilor saturați de cantitatea de lichid cu care ei sunt în echilibru, se va realiza următorul experiment (Figura 2): inițial într-un cilindru cu piston se găsesc vapori saturanți (în echilibru cu lichidul). Experiența a arătat că ridicarea pistonului în sus (creșterea volumului ocupat de vapori) nu conduce la modificarea presiunii pm, în sensul că înălțimea lichidului h în tubul în formă de U este aceeași, până când la un moment dat, vaporii devin nesaturați (dispare lichidul) și acești vapori se comportă aproximativ ca un gaz ideal care se supune legii Boyle-Mariotte.1

Figura 2. Cilindru cu vapori saturați.

Dacă se reprezintă grafic dependența presiunii vaporilor în funcție de volum pentru diferite temperaturi, se obțin așa-numitele izoterme ale lui Andrews pentru gazul real (Figura 3).

Figura 3. Izoterme Andrews.

Dacă experimentul se face invers, adică se micșorează volumul, atunci procesul de condensare se poate obține doar sub o anumită temperatură, numită temperatură critică, TC. Pentru temperaturi mai mari decât aceasta, agitația termică a moleculelor este atât de intensă, încât nici la presiuni mari nu se pot forma acele legături stabile între molecule. La T > TC substanțele se află numai în stare de gaz, caracterizat printr-o dezordine completă a moleculelor.

1.2.2. Vaporizarea în atmosferă gazoasă

Dacă vaporizarea unui lichid se face într-un vas închis în care se găsește un gaz, se constată că aceasta se face mai lent decât în vid și presiunea vaporilor saturați are aceeași valoare ca și atunci când vaporizarea s-a făcut în vid. Presiunea totală a amestecului este egală cu suma presiunilor parțiale ale gazului și vaporilor.

1.2.3. Evaporarea

Vaporizarea unui lichid prin suprafața sa liberă, într-o atmosferă nelimitată se numește evaporare. Procesul de evaporare are loc neîntrerupt, presiunea vaporilor tinzând spre presiunea de saturație, pe care de fapt nu o atinge, deoarece moleculele lichidului migrează neîntrerupt spre straturile superioare ale atmosferei. Viteza de evaporare este dată de expresia:

,

unde S este suprafața liberă a lichidului, pm este presiunea vaporilor saturanți, iar p este presiunea vaporilor existenți în atmosferă, p0 este presiunea atmosferei de deasupra lichidului, iar C o constantă ce depinde de temperatură.

Dacă mediul ambiant este saturat cu vapori (p = pm), evaporarea nu are loc (v = 0). Evaporarea în vid (p0 = 0) se face instantaneu (v ). Pentru ca evaporarea să aibă loc, trebuie ca p < pm, dar și ca p0 > pm, deoarece în caz contrar lichidul începe să fiarbă.

Lichidele care au viteză mare de evaporare se numesc volatile, acestea avînd valori mari ale presiunii vaporilor saturanți (pm). Deoarece presiunea vaporilor saturați crește cu temperatura, rezultă că evaporarea se intensifică odată cu încălzirea lichidului.

1.2.4. Fierberea lichidelor

Fierberea reprezintă procesul de vaporizare în tot volumul lichidului. În acest proces un rol deosebil îl joacă bulele de gaz care se formează pe impuritățile solide aflate în lichid, sau pe pereții vasului care conține lichidul. Condiția care trebuie îndeplinită pentru ce fierberea să aibă loc este ca presiunea vaporilor saturanți ai lichidului să devină cel puțin egală cu presiunea exercitată din exterior asupra lichidului:

pm pext

Această condiție se poate realiza în diverse moduri. Dacă presiunea pext este constantă, prin ridicarea temperaturii crește pm și la îndeplinirea relației de mai sus lichidul fierbe. O altă metodă ar consta în coborârea presiunii exterioare pext și menținerea în condiții constante a temperaturii. De exemplu, dacă într-un vas cu apă se evacuează aerul, apa începe să fiarbă chiar și la temperatura camerei. Desigur că apa care fierbe la presiune scăzută nu posedă proprietățile obișnuite ale apei fierte la presiunea atmosferică.

Fierberea are loc după următoarele legi:

Temperatura la care fierbe un lichid, numită temperatură de fierbere, se menține constantă în timpul procesului și depinde de presiunea exterioară.

Temperatura de fierbere depinde de natura lichidului. De exemplu, la p0 = 736 torr, tfierbere are valorile: Al 1800 0C, Cu 2300 0C, apa 100 0C. Trebuie menționat că pentru a avea loc fierberea lichidelor este indispensabilă prezența bulelor de gaz, care o mijlocesc. Dacă într-un lichid lipsesc bule de gaz, lichidul poate să nu fiarbă, chiar dacă este încălzit până la temperatura de fierbere corespunzătoare unei anumite presiuni. Un astfel de lichid se numește supraîncălzit, iar dacă în el se introduc mici particule solide, care permit formarea bulelor de gaz, lichidul începe să fiarbă violent și temperatura lui coboară la temperatura de fierbere.

1.2.5. Lichefierea gazelor

Lichefierea este transformarea de fază inversă vaporizării.

Pentru ca un gaz să poată fi lichefiat, acesta trebuie să se afle la temperaturi mai mici decât temperatura critică, TC, dar și presiuni mai mari decât cea corespunzătoare punctului triplu (pt).

Există o serie de gaze ale căror temperaturi critice sunt destul de ridicate în raport cu temperaturile obișnuite (Cl2: 144 0C, CO2: 31,1 0C) și deci, printr-o simplă comprimare pot fi lichefiate.

Există însă unele gaze cu temperaturi critice scăzute (O2: -118,8 0C, N2: -267,9 0C, H2: -239,9 0C). Pentru a lichefia astfel de gaze, ele trebuiesc mai întâi răcite sub TC și apoi comprimate.

1.2.6. Teoria microscopică a transformării gaz-lichid

Prin vaporizare, distanța dintre molecule crește de la o valoare apropiată de poziția de echilibru (d0) până la o valoarea mai mare decât raza de acțiune moleculară (R0). Prin această distanțare fiecare moleculă își crește energia potențială de la -Ep0 la zero, adică cu cantitatea /Ep0/. Energia furnizată unui lichid sub formă de căldură servește în primă fază, la mărirea energiei cinetice a moleculelor, până când se ajunge la temperatura de vaporizare, caz în care temperatura rămâne constantă. Din acest moment căldura va determine creșterea energiei potențiale, adică învingerea forțelor de coeziune dintre molecule.

În Figura 4 este reprezentată variația energiei potențiale a unei molecule în raport cu alta.

Figura 4. Variația energiei potențiale.

Prin teoria cinetico-moleculară se pot explica și celelalte aspecte legate de transformarea gaz-lichid, cum ar fi: dependența temperaturii de fierbere de presiunea externă, a temperaturii critice de tipul substanței, imposibilitatea lichefierii gazelor la T < TC etc.

In timpul vaporizării energia internă a unui sistem crește. La presiune constantă, pentru a se vaporiza, lichidul primește căldură și efectuează un lucru mecanic, deoarece volumul său este mai mare în faza gazoasă decât în starea lichidă, dar întotdeauna Q > L. Din principiul I rezultă:

Evap= Q – L V – pVV = V – RT > 0.

Prin condensare, energia internă scade.

1.3. Topirea și solidificarea

Procesul de trecere a unui corp din fază solidă în fază lichidă se numește topire. Procesul invers se numește solidificare. Din punctul de vedere al structurii lor, corpurile se împart în două categorii: amorfe și cristaline. Topirea corpurilor amorfe (sticla, ceara, smoala) nu are loc la o temperatură constantă, ci pe un interval de temperatură. Mai întâi corpul se înmoaie și apoi devine o pastă vâscoasă, ca mai apoi, la o temperatură mai mare, să devină lichid cu vâscozitate mică.

La topirea corpurilor cristaline se constată că temperatura rămâne constantă, dacă presiunea nu se modifică (Figura 5).

Figura 5. Topirea corpurilor cristaline.

1.4. Sublimarea și desublimarea

Trecerea substanței solide direct în vapori se numește sublimare (Figura 6), iar procesul invers, desublimare. De exemplu, naftalina, camforul, iodul, sulful, bromul, la temperaturi și presiuni obișnuite se vaporizează fără a se topi. În principiu, orice substanță poate sublima, doar că la unele presiunea de vapori este mică. Dacă vaporii proveniți din procesul de sublimare sunt în echilibru dinamic cu solidul din care au provenit, ei se numesc vapori saturanți.

Figura 6. Diagrama de sublimare.

Fiecare punct de pe această curbă reprezintă o stare bifazică solid-vapori. Curba este limitată la un capăt de punctul triplu t și la celălalt tinde spre 0 K. Fenomenul de sublimare are loc numai dacă lipsește faza lichidă, deci la presiuni mai mici decât pt. De exemplu, naftalina are punctul triplu la o temperatură mai mare decât temperatura obișnuită și, de aceea, în condițiile p0 și t = 200C ea sublimează. Dacă temperatura crește, ea se va topi și apoi se va evapora.

Din punct de vedere molecular, energia primită sub formă de căldură servește la distrugerea rețelei cristaline a solidului.2

1.5. Condițiile de echilibru între două faze

Porțiunea omogenă a sistemului, care definește faza, este delimitată de restul sistemului prin suprafețe de separare, pe care diverse mărimi de material (densitatea, indicele de refracție etc.) suferă discontinuități. Prin componentă se înțelege fiecare compus chimic ce intră în alcătuirea sistemului. Două faze de contact sunt în echilibru dacă au aceeași temperatură T1 = T2 (echilibru termic), au aceeași presiune P1 = P2 (echilibru mecanic) și același potențial chimic μ1 (P, T) = μ2 (P, T). Ultima relație rezultă din condiția de maxim al entropiei la echilibru. Pentru un sistem închis, schimbul de substanță nu poate avea loc decât între fazele 1 și 2, astfel că numărul total de moli este constant:

Entropia fiind o mărime aditivă, S = S1 + S2, condiția de maxim este:

Din diferențiala energiei interne:

se obține diferențiala entropiei:

Din această relație rezultă:

Deoarece echilibrul dintre faze este caracterizat de aceeași temperatură, condiția de maxim al entropiei devine:

În cazul unui sistem cu f faze și c componenți, ultima condiție se scrie sub forma:

Fiecare linie are f − 1 relații de egalitate, deci în total sunt c(f − 1 ) ecuații.

Regula fazelor

Regula fazelor determină varianța, adică numărul de parametri independenți ai unui sistem cu f faze și c componente. Deci varianța este numărul de variabile necesare și suficiente pentru a determina echilibrul sistemului, fără a schimba natura (specia) corpului. Fracția molară a componentei i este:

Temperatura, presiunea, împreună cu cf variabile care corespund fracțiilor molare ale celor c constituienți în fiecare din cele f faze, dau în total 2 + c f parametri. Nu toți acești parametri sunt independenți, deoarece există c(f −1) relații care exprimă egalitatea potențialelor chimice ale fazelor. În plus, în fiecare fază suma fracțiilor molare este egală cu unitatea și, deci, există f astfel de relații. Numărul parametrilor independenți sau varianța va fi deci:

Dacă între componente au loc r reacții chimice, numărul componentelor independente devine c − r , astfel că în acest caz în expresia varianței înlocuim c cu c − r:

1.6. Ecuația Clausius-Clapeyron

În cazul unui sistem bifazic (f = 2) cu o singură componentă (c = 1), varianța v = 2 + c − f = 1. Pentru o anumită valoare a temperaturii celor două faze, rezultă o anumită presiune și invers. În acest caz relația lui Gibbs-Duhem devine:

sau:

Introducând entropia molară și volumul molar:

se obține:

Din această relație rezultă:

Derivând în raport cu temperatura ambii membri ai relației care exprimă condiția de echilibru, se obține:

Se va ține seama de faptul că presiunea nu este o variabilă independentă, ci depinde de temperatură. Astfel:

Folosind relațiile de mai sus, se obține:

Discontinuitatea entropiei în tranzițiile de fază de ordinul I (procese reversibile care au loc între două faze ale unei componente și sunt caracterizate prin discontinuitatea volumului masic și a entropiei masice) implică o cantitate de căldură caracteristică tranziției:

Căldura latentă molară va fi:

Înlocuind în relația (22) rezultă ecuația lui Clausius-Clapeyron:

Ecuația Clausius-Clapeyron exprimă variația presiunii cu temperatura de-a lungul curbei de echilibru a fazelor în planul (P, T) . Forma reciprocă a acestei ecuații

determină variația temperaturii de tranziție de la o fază la alta.

Ca aplicație, se va analiza apa, considerând faza 2 ca fiind faza gazoasă, iar faza 1 faza lichidă. Deoarece volumul molar al gazului V2 este întotdeauna mai mare decât al lichidului, iar la transformarea lichidului în vapori sistemul absoarbe căldură, deci qL > 0, temperatura de fierbere crește la creșterea presiunii (dT/dP > 0). Deci presiunea și temperatura variază în același sens. Astfel, la presiune mai mică decât o atmosferă apa fierbe la o temperatură mai joasă decât 100 °C. Dacă presiunea crește, atunci temperatura de fierbere trebuie să crească, astfel că o anumită cantitate de vapori trece în lichid, ceea ce duce la micșorarea presiunii, adică sistemul se opune scoaterii sale din starea de echilibru (principiul lui Le Chatelier). Dacă faza 2 este faza lichidă și faza 1 este faza solidă, atunci la topirea gheții qL > 0 dar V2< V1, deoarece volumul gheții este mai mare decât cel al apei lichide și deci dT/dP < 0 , adică temperatura și presiunea variază în sens opus. Astfel, aplicând gheții o presiune mai mare decât o atmosferă, ea se topește la o temperatură mai joasă decât 0 0C.

Varianța unui sistem cu 3 faze (f = 3) și o singură componentă (c = 1) este v = 2 + c − f = 0, adică nu există decât o singură stare (punctul triplu) în care cele trei faze (solidă, lichidă și gazoasă) pot coexista în echilibru. Diagrama de fază are forma din Figura 7. 3

Punctul triplu al apei are temperatura de 273,16 K și presiunea de 4,58 mm Hg (torr). În tot timpul topirii, temperatura sistemului gheață – apă rămâne constantă (temperatura normală de topire este 273,15 K). Și în timpul procesului de evaporare temperatura sistemului apă – vapori de apă rămâne constantă (temperatura normală de fierbere este 373,15 K).

Figura 7. Diagrama echilibrului de fază pentru apă.

Pentru T > 647,3 K și p > 218,3 atm nu se poate face distincție între starea lichidă și starea gazoasă, astfel că trecerea din vapori de apă în lichid se face în mod continuu (curba punctată). Când faza gazoasă are o presiune egală cu cea de echilibru, se spune că faza este saturată.

Capitolul II: CARACTERIZAREA ȘI SEMNIFICAȚIA STĂRII AMORFE

ÎN SISTEME FARMACEUTICE. POLIMORFISM

2.1. Introducere

În timpul stadiului final de dezvoltare a unei proceduri de sinteză pentru o entitate nouă de medicament, un mare accent este pus pe obținerea de material de înaltă puritate și reproductibilitate în ceea ce privește proprietăți fizice, chimice și biologice. Se depun toate eforturile pentru a asigura un grad ridicat de cristalinitate, în care moleculele au ambalare moleculară regulată și bine definită, iar accentul este, de asemenea, pus pe proprietatea compusului de a exista în formă polimorfă sau cristal dizolvat.4 Aceste forme pot avea diferite proprietăți termodinamice (de exemplu: temperatură, presiune de vapori, solubilitate, topire) și este necesară cunoașterea existenței lor pentru a anticipa schimbările spontane ale proprietăților solidului în timpul depozitării și / sau manipulării materialului. De asemenea, este posibil ca la izolare să fie obținut materialul într-o stare total sau parțial amorfă.5 Cele mai frecvente patru mijloace prin care caracterul amorf este indus într-un solid sunt prezentate în Figura 8. Acestea sunt: condensarea din stare de vapori, suprarăcirea topiturii, activarea mecanică a unei mase cristaline (de exemplu, în timpul măcinării) și precipitarea rapidă din soluție (de exemplu, în timpul de uscare prin congelare sau uscare prin pulverizare).

Caracterul amorf este comun moleculelor polimerice utilizate ca excipienți și peptidelor și proteinelor ​​mari utilizate ca agenți terapeutici și poate să apară, de asemenea, în molecule organice și anorganice mici. Când un sistem este format din mai multe componente, ca și în formulările farmaceutice, este posibil ca soluțiile amorfe pe bază de semiconductori să poată forma analogi ai soluțiilor lichide. Vaporii de apă pot fi, de asemenea, absorbiți de un solid amorf, pentru a forma o soluție solidă amorfă.

Figura 8. Diagrama schematică a celor mai comune modalități în care caracterul amorf

este indus într-un sistem farmaceutic.

Raza care există în mod normal într-un material cristalin nu există în stare amorfă și poziția de molecule una față de alta este mai aleatoare decât în stare lichidă. In Figura 9 este reprezentată schematic entalpia (H) sau volumul specific (V) al unei substanțe solide în funcție de temperatura acesteia. Pentru un material cristalin la temperaturi foarte joase se va observa o creștere mică în entalpie și volum în funcție de temperatură, ceea ce indică o anumită capacitate de căldură (Cp) și coeficient de dilatare termică (R). Există o discontinuitate atât în H și V la temperatura de topire (Tm) reprezentând faza de tranziție de ordinul I la stare lichidă. După răcirea rapidă a topiturii, valorile H și V pot urmări linia de echilibrul a lichidului dincolo de temperatura de topire într-o regiune de lichid suprarăcit. Prin răcire, în continuare, este observată o schimbare de pantă, de obicei la o temperatură caracteristică cunoscută ca temperatură de tranziție vitroasă (Tg). La temperatura Tg proprietățile materialului sticlos deviază de la cele ale lichidului suprarăcit la echilibru pentru a da o stare de neechilibru cu H și V mai mari decât cele ale lichidului suprarăcit.

Ca rezultat al energiei sale interne mai mari (de exemplu ≈ 25 kJ · mol-1 pentru cefalosporine6), faza amorfă este caracterizată de o îmbunătățire a proprietăților termodinamice comparativ cu starea cristalină (de exemplu: solubilitatea, presiunea de vapori) și de o mișcare moleculară mai mare. Este de așteptat, de asemenea, ca sistemele amorfe să prezinte reactivitatea chimică mai mare și să arate unele tendința de a cristaliza spontan, eventual la viteze diferite, mai jos și mai sus de Tg.7 Din punct de vedere farmaceutic, aceasta este o situație interesantă. Energia internă mare și volumul specific al stării amorfe comparativ cu starea cristalină pot duce la dizolvarea sporită și la biodisponibilitate, dar pot crea, de asemenea, și posibilitatea ca în timpul prelucrării sau depozitării starea amorfă să se poată converti spontan la starea cristalină.8

Figura 9. Mobilitatea moleculară a materialelor amorfe în funcție de

temperatura normalizată mai sus de Tg.

2.2. Definirea și descrierea stării amorfe

Răcirea rapidă a unui lichid sub punctul său de topire (Tm) poate conduce la o stare amorfă cu caracteristicile structurale ale unui lichid, dar cu o vâscozitate mult mai mare (Figura 9). Entalpia și volumul se modifică imediat mai jos de Tm și nu prezintă nici o discontinuitate cu cele observate mai sus de Tm. Se consideră această stare amorfă a fi o stare de echilibru a lichidului suprarăcit. Această stare amorfă este, de asemenea, numită "stare de cauciuc", datorită proprietăților macroscopice ale solidelor amorfe din această regiune. Se poate caracteriza mai departe această stare prin luarea în considerare a vitezei și gradului de mișcări moleculare. Mărimea medie de timp corespunzătoare mișcărilor moleculare într-un lichid suprarăcit este, de obicei, mai mică decât 100 s, iar vâscozitatea este de obicei cuprinsă între 10-3 și 1012 Pa·s. Ambele proprietăți sunt puternic dependente de temperatură. 9-13 Răcirea lichidului suprarăcit reduce mobilitatea moleculară a materialului la un punct în care materialul este cinetic incapabil să atingă echilibrul în intervalul de măsurare, deoarece își pierde energia termică. Acest fapt determină o schimbare a temperaturii în funcție de entalpie și volum. Temperatura la care se întâmplă acest lucru este observată experimental ca fiind temperatura de tranziție vitroasă (Tg). Sub Tg materialul este "cinetic înghețat" într-o stare sticloasă, termodinamic instabilă, atât la lichidul de echilibru cât și la faza cristalină și orice reducere a temperaturii are un efect mic asupra structurii sale. Mișcările moleculare în sticlă apar, de obicei, pe o perioadă mai mare de 100 s, iar vâscozitățile sunt de obicei mai mari de 10-3 și 1012 Pa·s. 9-13

Multe dintre proprietățile fizice ale materialelor amorfe sticloase (de exemplu, coeficientul de dilatare termică) sunt diferite de cele care corespund lichidului suprarăcit deasupra temperaturii Tg.

Această temperatură critică este cunoscută ca și temperatura Kauzmann (Tk) și marchează limita inferioară a tranziției vitroase (Tg) și punctul în care entropia sistemului ajunge la zero. Studiile experimentale ale tranziției vitroase sunt complicate de existența a numeroase moduri diferite de mișcare moleculară în majoritatea sistemelor (de exemplu, de rotație sau de translație), schimbări în mărimea și tipurile de variații de temperatură și cuplarea mișcărilor moleculare. Se poate spune cu siguranță că la temperatura Tg, timpul mediu de relaxare molecular asociat cu mișcări predominant moleculare este de aproximativ 100 s, iar temperatura Tg poate să varieze odată cu încălzirea experimentală și cu vitezele de răcire. Experimental, temperatura de tranziție vitroasă este influențată de alegerea tehnicii folosite pentru a o măsura, din cauza sensibilităților diferite de tehnici disponibile pentru diferite tipuri și viteze de mișcări moleculare.

Dependența de temperatură a mișcărilor moleculare determină în mod direct multe proprietăți fizice importante ale materialelor amorfe, inclusiv locația, temperatura de tranziție vitroasă și ușurința de formare a sticlei. Această dependență de temperatură este descrisă cel mai frecvent folosind empiric ecuația Vogel-Tammann-Fulcher (VTF):

unde: τ este timpul de relaxare moleculară, T – temperatura și τ0, D ,T0 sunt constante.Valoarea T0 în ecuația VTF corespunde temperaturii teoretice Kauzmann (Tk), și τ0 poate fi corelat cu constanta de timp de relaxare a materialului. Când τ0 este 0 se obține ecuația Arrhenius, iar D este direct proporțională cu energia de activare pentru mișcare moleculară. Când T0 este mai mare decât 0, există o energie de activare aparentă dependentă de temperatură. Ecuația Williams-Landel-Ferry (WLF) ce descrie dependența temperaturii de vâscozitate (η) în polimeri situați mai sus de Tg este un caz special al ecuației VTF:

unde ηg este vâscozitatea medie la temperatura Tg și C1 și C2 sunt constante. Această ecuație poate fi derivată din principiul întâi bazat pe teoria polimerilor cu volum liber. Constantele C1 și C2 se dovedesc a fi comune pentru o serie de polimeri și sunt echivalente cu DT0/(Tg-T0) și (Tg- T0) respectiv, în ecuația VTF. Ecuația WLF a fost demonstrată pentru a potrivi datele de vâscozitate pentru mai multe molecule organice mici folosind constantele universale, ceea ce e util pentru prezicerea comportamentului de relaxare sau mobilitate moleculară ale solidelor amorfe cu proprietăți farmaceutice. Cu toate acestea, este important să se recunoască că acest lucru nu este întotdeauna la fel și astfel de predicții nu pot fi mereu corecte.14

Sistemele amorfe pot fi clasificate în funcție de mărimea, temperatura, dependența energiei de activare pentru mișcări moleculare din apropierea și mai sus de temperatura Tg în lichidele suprarăcite în "puternice" sau "fragile". Un lichid puternic prezintă de obicei schimbari Arrhenius, cum ar fi în mobilitatea moleculară, dependentă de temperatură și o schimbare relativ mică în cantitatea de căldură la Tg. Proteinele sunt exemple bune de formatori puternici de sticlă, modificările lor în intervalul de căldură de la Tg adesea fiind atât de mici încât nu pot fi detectate cu ajutorul tehnicilor calorimetrice standard.

Un lichid suprarăcit fragil are o dependență de temperatură mult mai puternică decât mobilitatea moleculară în apropierea Tg și o schimbare relativ majoră în capacitatea termică la temperatura Tg și va fi format de obicei din molecule legate necovalent (de exemplu, etanol). Valoarea T0 în ecuația VTF este legată și de fragilitatea sistemului astfel: dacă diferența (Tg – T0) > 50 formatori puternici de sticlă, iar dacă (Tg – T0) < 50 pentru materiale fragile. Pentu a reprezenta materialele clasificate în funcție de raportul putere / fragilitate, se reprezintă grafic mobilitatea moleculară (sau vâscozitatea) în funcție de temperatura normalizată la temperatura de tranziție vitroasă (Figura 10). 15

O regulă importantă pentru a determina fragilitatea fără calculele timpului de relaxare a fost propusă pe baza mărimilor relative de topire și de tranziție vitroase – puternic: Tm / Tg > 1.5 și fragil: Tm / Tg < 1,5 (Tabela I).

Tabela I. Mărimile unor proprietăți fizice ale unor materiale farmaceutice amorfe.16

Mm – masă moleculară; Tg – temperatură de tranziție vitroasă; Tm – temperatură de topire; ρ – densitate

Figura 10. Model de difracție cu raze X pentru lactoza în fază cristalină (sus)

și în fază amorfă (jos).

Proprietățile vitroase la echilibru sunt determinate de condițiile de formare, astfel încât se poate presupune că există mai multe forme sticloase metastabile mai jos de Tg (Figura 9) și forme sticloase polimorfe care se transformă prin intermediul tranzițiilor de ordinul I. Ca urmare a acestui fapt, dependența de temperatură a mișcărilor moleculare sub temperatura de tranziție vitroasă este determinată de condițiile în care sticla a fost formată. Această dependență de temperatură nu este la fel de mare ca și cea mai sus de temperatura Tg și e mult mai lineară. Unii autori propun o relație Arrhenius. Aceste propuneri moleculare apar mai jos de Tg, iar consecințele relaxării sau "îmbătrânirii" materialelor sticloase au fost pe larg raportate. De exemplu, Guo a descris efectele comprimatelor filmate asupra filmului de acoperire cu apă și dizolvarea, iar Byron și Dalby au studiat efectele îmbătrânirii asupra permeabilității filmelor confecționate din polivinil alcool asupra unui medicament solubil în apă.

Efectele îmbătrânirii sunt adesea dăunătoare, dar ele pot fi folosite pentru a îmbunătăți performanța unui produs cu un tratament specific de "recoacere". Această strategie este deosebit de utilă atunci când cantități mici de substanțe cu caracter amorf au fost introduse neintenționat într-un sistem de procesare de înaltă energie. Mărimea timpului mișcărilor moleculare într-un material vitros este mult mai lungă decât deasupra Tg (τ >> 100 s) și necesită diferite tehnici experimentale pentru studierea sa. În aproape toate cazurile, procesele de relaxare moleculare care au loc în material vitros urmează o funcție nonexponențială.17Această funcție a fost studiată pe larg și modelată și pare să fie rezultatul unei microstructuri eterogene în cadrul materialului vitros care conduce la o distribuție de tipuri și ritmuri de mișcare moleculară, în orice condiții date de timp și temperatură. Formula exponențială empirică Kohlrausch-Williams- Watts (KWW) este cea mai des folosită pentru a descrie distribuția mișcărilor moleculare:

unde Φ(t) este gradul de relaxare la momentul t, τ = timpul mediu de relaxare moleculară și β este o constantă. O unitate β corespunde unui timp singur de relaxare cu un comportament exponențial.

Cu cât e mai mică valoare lui β, cu atât mai mult distribuția de mișcări moleculare se abate de la o singură exponențială. S-a dovedit că β ar corespunde raportului rezistență / fragilitate al materialului deasupra temperaturii Tg, dar nici o relație similară nu a fost încă stabilită sub Tg. Dacă se introduc datele în funcția KWW, este posibil să se determine timpul de relaxare moleculară medie (τ) și constanta β pentru orice material sticlos.18 O metodă generală bine definită în ceea ce privește dependența de temperatură a mișcărilor moleculare ar fi de mare folos pentru materialele farmaceutice, dar nu a fost încă dezvoltată din cauza complexității stării sticloase.17-18

Cea mai importantă întrebare referitoare la sistemele farmaceutice amorfe este: la ce temperatură mișcările moleculare responsabile pentru instabilitatea fizică și chimică își încetează activitatea în sistemului respectiv? Cercetările au sugerat că această limită de temperatură mai scăzută ar putea corespunde temperaturii Kauzmann (TK). Pentru mai multe forme farmaceutice sticloase s-a raportat timpul mediu de relaxare molecular în funcție de temperatură. Temperatura de mobilitate moleculară, neglijabilă în timpul unui termen de valabilitate de 3 ani, a variat cu metoda utilizată pentru a evalua mișcările moleculare și, de asemenea, cu identitatea formatorului de stare sticloasă. Deoarece încă nu există nici un mijloc sigur de a prezice temperatura mobilității moleculare neglijabile în solidele amorfe, este necesară o abordare conservatoare atunci când se stabilesc condițiile de depozitare și prelucrare pentru sistemele farmaceutice amorfe.19

Sistemele amorfe au un comportament dependent de presiunea constantă și de compoziție. Efectele de presiune asupra materialelor amorfe nu au fost pe larg studiate, dar sunt susceptibile de a fi semnificative cu efectele asupra împachetării moleculare ce modifică temperatura de tranziție vitroasă, comportamentul de expansiune termică, precum și rezistența / fragilitatea unui lichid suprarăcit. Din punct de vedere practic, temperatura de rigidizare a unui sistem care conține componente volatile poate fi experimental accesibilă doar la presiuni ridicate. Efectele de plastifiere importante ale vaporilor de apă absorbiți în polimerii amorfi au fost recent realizate datorită progreselor metodelor de manipulare care permit probelor de diferite concentrații de apă să fie sigilate la temperatura ambiantă și apoi încălzite prin temperatura Tg fără pierderea vaporilor de apă absorbiți. 20

Proprietățile unei soluții amorfe sticloase preparate prin liofilizare sunt susceptibile de a fi diferite de cele ale aceluiași sistem elaborat la o presiune ambiantă, deoarece presiunea redusă într-o cameră de liofilizare va afecta structura compusului amorf care se formează și, de asemenea, compoziția soluției prin procesele de uscare primare și secundare. Angell a constatat că, în soluții apoase, fragilitatea soluției suprarăcite este dependentă de cantitatea de substanță dizolvată în soluție. Din datele limitate disponibile se poate concluziona că unele soluții apoase suprarăcite devin mai puternice pe măsură ce devin mai diluate (de exemplu, zaharurile), în timp ce altele devin mai fragile (de exemplu, electroliții, sărurile).21 Tipul de comportament observat pare a fi legat de numărul de legături de hidrogen realizate în soluția apoasă. Fragilitatea acestor sisteme mixte poate fi, de asemenea, legată de comportamentul lor ideal de amestecare. Cea mai simplă și de încredere abordare pentru a fi utilizată în cazul materialelor farmaceutice amorfe pare a fi o ecuație modificată Gordon-Taylor care se bazează pe teorii de volum libere cu unele ipoteze simplificatoare. Pentru amestecurile de două componente simple se poate scrie:

unde Tg este temperatura de rigidizare, w1 și w2 sunt fracțiile de masă ale componentelor 1 și 2, iar K poate fi calculată din densitățile ρ și temperaturile de tranziție vitroasă (Tg) ale componentelor:

Teoriile soluțiilor simple pot fi, de asemenea, folosite pentru a descrie sistemele farmaceutice și pentru a oferi o înțelegere calitativă asupra factorilor importanți care reglementează tranziția vitroasă în aceste sisteme. De exemplu, este posibil ca în cazul amestecării unei macromolecule (în cantități mici) cu o moleculă mică amorfă, să se introducă un volum liber în exces în sistem, datorită dimensiunii sale moleculare mult mai mari. În această situație, temperatura de tranziție vitroasă a amestecului nu va fi, probabil, crescută la fel de mult ca cea presupusă de teorie. Adăugarea unor concentrații reduse dintr-o moleculă mică la un sistem macromolecular amorf va perturba mai puțin sistemul.22 Ambele materiale vor contribui la volumul liber total al amestecului, iar în acest caz predicțiile ecuațiilor de amestecare sunt destul de exacte pentru cel puțin primele schimbate 50 K în temperatura Tg. Acest lucru este foarte important, întrucât explică efectele semnificative asupra plastifierii materialului farmaceutic sticlos prin prezența unor niveluri foarte scăzute de contaminanți cu greutate moleculară mică sau aditivi (inclusiv vaporii de apă), în timp ce adăugarea unor concentrații mici de aditivi cu masă moleculară ridicată are adesea efect de plasticizare minim.23

Sistemele parțial ordonate au fost în mod tradițional descrise utilizând fie modele de "o fază" sau "două faze" . În modelul cu două faze, se presupune că materialul este 100% amorf sau 100% cristalin și coexistă alături de un amestec molecular.23Acest tip de sistem poate fi simulat într-o oarecare măsură, prin punerea în amestecuri fizice de referință de material cristalin și amorf. Modelul “o fază” este format din domenii care sunt parțial cristaline și în care moleculele au format o structură semiordonată ca urmare a limitării în mișcarea lor în timpul cristalizării. Modelul “o fază” pare a fi mai potrivit decât modelul cu "două faze", dar ridică multe întrebări la care nu se pot găsi ușor răspunsuri prin studierea amestecurilor cristaline de referință și a materialelor amorfe. În sistemele metalice există, de asemenea, o stare cunoscută ca "fază nanocristalină", care are proprietăți intermediare între cele amorfe și cristaline și conceptul de cristale de "sticlă" sau "plastic". În mod evident, capacitatea de a distinge starea cristalină de cea amorfă dintr-un material și de a cuantifica o singură fază în prezența celeilalte este critică pentru producerea cu succes a noilor sisteme farmaceutice amorfe.24

2.3. Caracterizarea stării amorfe

La trecerea în stare lichidă suprarăcită sau în stare vitroasă este posibil să se observe schimbări într-o multitudine de proprietăți fizice ale materialului, inclusiv densitate, vâscozitate, capacitatea de căldură, difracție cu raze X și comportament de difuzie. Tehnicile care măsoară aceste proprietăți (direct sau indirect) pot fi folosite pentru a detecta prezența unui material amorf (sticlă sau cauciuc), iar unele dintre aceste metode sunt suficient de sensibile pentru a permite cuantificarea cantității de molecule ordonate sau dezordonate (conținut amorf) într-un sistem parțial cristalin.

Deoarece nu există nici o rază moleculară tridimensională prezentă în starea amorfă, difracția de radiații electromagnetice (de exemplu, raze X) este neregulată, comparativ cu cea din starea cristalină. Tehnicile de difracție reprezintă metoda cea mai sigură de detectare și cuantificare a mișcărilor moleculare în orice sistem și, convențional, toate tehnicile de difracție (cu unghi mare sau unghi mic) au fost folosite pentru a studia starea de funcționare în sisteme farmaceutice. Specificitatea și informația cantitativă corectă oferită de aceste tehnici nedistructive le face alegeri de primă linie pentru studierea materialelor farmaceutice parțial cristaline. Măsurarea în unghi mic cu raze X a fost utilizată pentru a studia subtil structura (densitatea) modificărilor în polimeri, în stare sticloasă, iar neutronii răspândiți câștigă o utilizare mai largă în caracterizarea distanței scurte bidimensionale în materiale amorfe.25

Aranjamentul neregulat de molecule în stare amorfă, de obicei, face ca acestea să fie distanțate mai mult decât într-un cristal, astfel încât volumul specific să fie mai mare și densitatea mai mică decât cea a cristalului, de aceea spunem că există un "volum liber" mai mare (Figura 2). Măsurători foarte precise ale volumului sau densității sunt dificil de realizat, iar amploarea diferențelor implicate sunt destul de mici (Tabela II), astfel încât aceste determinări nu sunt o metodă de primă alegere pentru caracterizarea sistemelor farmaceutice amorfe. Utilizarea picnometrului cu gaz pentru cuantificarea conținutului amorf al sistemelor farmaceutice parțial cristaline a fost descrisă de Saleki-Gerhardt și precizia obținută a fost de aproximativ 10%. Deplasarea lichidului din picnometru a fost, de asemenea, utilizată pentru a determina cristalinitatea mai multor probe de amidon. Această abordare s-a dovedit a fi utilă pentru a determina cristalinitatea multor probe.

Tehnici cristaline exacte sunt utilizate pe scară largă pentru studiul sistemelor farmaceutice – polimeri amorfi; cu toate acestea, metodele necesită mult timp și sunt destul de greu efectuate și deci nu ar fi adecvate pentru utilizarea de rutină.

Proprietatea cea mai caracteristică a stării amorfe este vâscozitatea (aproximativ < 1012Pa ·s mai sus de Tg și > 1012 Pa·s mai jos de Tg).26 Volumul liber și dezorganizarea moleculară a unui material amorf este mai mare în comparație cu omologul său în stare cristalină iar proprietățile mecanice ale sistemelor amorfe (vâscozitate, modul de elasticitate) sunt mult mai mari pentru un lichid decât pentru un solid. În unele lichide suprarăcite a fost observată o abatere de la relația Stokes-Einstein între vâscozitate și rata de difuzie (sau mobilitate moleculară). Această abatere poate fi cauzată de decuplarea anumitor moduri de mișcare moleculară în stare amorfă. Metodele care sunt utilizate pentru a măsura vâscozitatea materialelor amorfe sunt destul de specializate și includ îndoirea tijei sau fibrei curbate sub Tg și a pendulului de torsiune care se încadrează mai sus de Tg. Experimental astfel de măsurători sunt posibile doar într-un laborator de cercetare special echipat.

Procesele controlate de difuzie (cum ar fi transportul gazului, autodifuzie, cristalizare, unele reacții chimice) care sunt strâns legate de vâscozitatea matricei amorfe, au fost subiectul a numeroase studii efectuate pe materiale amorfe sticloase și elastice. Ca urmare a volumului liber mai mare în materialele amorfe, procesele de transport prin difuzie sunt de obicei mult mai rapide și izotrope decât în cristale. Acest fenomen poate fi utilizat pentru a identifica temperatura de tranziție vitroasă în unele sisteme amorfe. Sensibilitatea proceselor de trecere la fracțiuni ordonate în materialul cristalin n-a fost încă clar definită, deși se pare că domeniile ordonate pot încetini rata de difuzie. Există o conexiune între vâscozitatea unui sistem amorf și rata de difuzie în cadrul acestuia. Binecunoscutele modele teoretice dezvoltate pentru starea lichidă nu sunt direct aplicabile sistemelor amorfe, dar modelele derivate pentru sistemele amorfe sunt numeroase, cel mai popular fiind bazat pe teoriile termodinamice de volum liber și polimeri. Este foarte dificil de a face predicții generale despre comportamentul de difuzie în sistemele amorfe din cauza numărului mare de variabile specifice ale sistemului care pot avea un efect asupra proprietăților de transport. 27

Este posibil să se clasifice ratele de difuzie în ordinea: lichid> cauciuc> sticlă> cristal, presupunând că toți ceilalți factori sunt aproximativ egali.

Proprietățile de transport ale materialelor farmaceutice amorfe sunt importante, deoarece ele pot fi explorate pentru a controla eliberarea medicamentului în forme de dozare cu eliberare modificată (de exemplu, plasturi transdermici). Metodele folosite pentru a studia fenomenele de transport în sistemele farmaceutice amorfe includ celule de difuzie, aparate RMN și simulări dinamice moleculare. Utilizarea de sonde moleculare (de exemplu, fluorescente sau fosforescente) pentru a determina proprietățile fizice ale materialelor amorfe este din ce în ce mai frecventă. În acest caz, exactitatea datelor obținute se bazează pe alegerea unei sonde care nu modifică proprietățilele materialului amorf în timp. Apa, de exemplu, va plastifia materialul mai amorf și mobilitatea proprie nu este în mod necesar afectată de împrejurimile sale amorfe, de aceea se face de obicei, o sondă foarte slabă pentru sistemele amorfe. Studiile pe sonda fosforescentă la temperaturi diferite, cu zaharoză amorfă, au demonstrat modificări ale mobilității sondei în jurul tranziției de sticlă calorimetrică de zahăr și concluziile similare au fost raportate cu sistemele apă-zaharoză, glicerol-apă și oligozaharide-apă-malț folosind spectroscopie de spin.

Probele tehnice au avantajul de a furniza informații la nivel molecular despre starea unui material amorf dar cauza naturii lor indirecte necesită atenție considerabilă în execuție și expertizarea lor în interpretarea datelor. Tehnicile spectroscopice sunt valoroase pentru caracterizarea sistemelor amorfe din cauza rezoluției lor structurale mari. Sistemele farmaceutice amorfe au fost descrise cu ajutorul rezonanței magnetice nucleare (RMN), Raman, infraroșu (IR) și rezonanței de spin electronic (VSH). Aceste metode pot fi utilizate pentru: determinarea temperaturii de tranziție vitroasă, cuantificarea conținutul amorf în procente și, de asemenea, pentru determinarea timpilor medii de relaxare moleculari în funcție de temperatură. Interpretarea datelor spectroscopice este, adesea, destul de complexă. Probele de la pudre simple sau soluțiile pot fi studiate folosind aceste tehnici nedistructive, iar acest lucru le face deosebit de utile pentru caracterizarea sistemelor farmaceutice. Relaxarea dielectrică și spectroscopia mecanică dinamică au fost, de asemenea, utilizate pe scară largă pentru a studia materiale farmaceutice amorfe. Aceste tehnici sunt deosebit de sensibile la fenomenele de tranziție vitroasă și la tranzițiile termice secundare. Folosind aceste tehnici pot fi măsurate mișcările moleculare ale unor anumite grupuri structurale. Tehnicile sunt aplicate ușor la sisteme farmaceutice simple.28

De asemenea, metodele de analiză termică au fost utilizate pe scară largă pentru caracterizarea sistemelor farmaceutice amorfe și au fost publicate mai multe evaluări complete de utilizare a lor. Cel mai des întâlnite tehnici analitice termice sunt pur și simplu folosite pentru a determina temperatura de tranziție vitroasă a unui medicament amorf și a excipienților. De exemplu, Porter și Ridgway au folosit calorimetria cu scanare diferențială (DSC) pentru a determina temperatura de tranziție vitroasă a mai multor polimeri cu acoperire enterică. Temperatura de tranziție vitroasă din amestecuri de materiale amorfe (de exemplu, un agent de acoperire cu film și cu un plastifiant) a fost, de asemenea, determinată în funcție de compoziție și de regiunile miscibilității identificate în amestec.

Metodele de analiză termică pot fi, evident, utilizate pentru a determina proprietățile termodinamice fundamentale (de exemplu, capacitatea de caldură, modificări de entalpie) ale stării amorfe. Capacitatea termică a unui material amorf este întotdeauna mai mare decât cea din starea sa în formă cristalină, și o modificare a capacității de căldură cu temperatura definește temperatura sa de tranziție sticloasă calorimetrică Această schimbare în capacitatea termică la temperatura de tranziție vitroasă (Δ Cp) poate fi legată de fragilitatea materialului amorf. Sticla este considerată a fi înghețată într-o stare instabilă în mod normal, dar pe timp mai lung se va relaxa încet înapoi la starea lichidă suprarăcită metastabilă. Schimbările de entalpie asociate cu acest proces pot fi măsurate cu ajutorul DSC și utilizate pentru a determina mediile moleculare de relaxare (τ) pentru materiale sticloase. Astfel de procese de relaxare pot fi, de asemenea, studiate prin analiza termomecanică (TMA) pentru unele configurații de probă.

Cristalizarea din starea amorfă poate fi indusă prin tehnici termoanalitice pentru a produce o schimbare exotermă a cărei mărime este cantitativ legată de gradul de cristalizare la care apare. Acest lucru poate fi utilizat pentru a determina procentele de cristalinitate ale unei probe parțial amorfe când condiția de cristalizare totală este cunoscută. Pot fi, de asemenea, folosite metode analitice termice pentru a studia contribuțiile proceselor de creștere a cristalelor la rata globală de cristalizare. Influențele variabilelor experimentale utilizate în metodele de analiză termică (de exemplu, dimensiunea eșantionului, rata de încălzire, rata de răcire) în raport cu rezultatele obținute în materiale amorfe au fost pe larg studiate și pot avea efecte profunde asupra tipului și calității datelor obținute. Utilizarea tehnicilor de analiză termică mai sofisticate, cum ar fi DSC (Figura 11) și metodele actuale stimulate termic, au un mare merit în caracterizarea stării amorfe.

Figura 11. Tranziția vitroasă a polivinilpirolidonei reprezentând în DSC punctul de start

și de mijloc al tranziției, schimbarea cantității de căldură la Tg (ΔCp) și

entalpia de relaxare endotermă (ΔH). 28

Absorbția de vapori de către materialele farmaceutice amorfe și cristaline este destul de diferită și, prin urmare, poate fi utilizată pentru a face deosebire între aceste materiale. De obicei, materialele cristaline adsorb vaporii în cantități mici, la suprafețele lor sau în cantități stoechiometrice mai mari, pentru a forma solvați. In contrast, materialele amorfe adsorb vapori în cantități relativ mari. Absorbția de vapori în sistemele amorfe sticloase și elastice a fost studiată pe larg experimental, în special pe polimeri. Modelele aplicabile materialelor farmaceutice se bazează pe teorii cu soluții care să își asume interacțiuni specifice între absorbant și sorbat. Materiale amorfe asemănătoare cauciucului, de obicei, absorb cantități de vapori considerabil mai mari decât cele din sticlă, iar acest fenomen poate fi utilizat pentru a identifica starea amorfă. Mulți sorbenți plastifiază materialul amorf pe care îl absorb și, astfel, există o presiune parțială a vaporilor în compoziția sistemului corespunzător la temperatura ambiantă. Efectele temperaturii asupra absorbției de vapori tind să fie mici, de obicei, cu un nivel crescut de absorbție și un nivel scăzut al temperaturii. Absorbția vaporilor de apă a fost fenomenul cel mai utilizat în studiul unor droguri amorfe și excipienți, iar tehnicile predominant utilizate au fost metodele gravimetrice ca microbalanța la vid. 29

Sensibilitatea tehnicilor de absorbție de vapori de apă de către materialul amorf este de ordinul a câtorva procente în greutate; de aceea, aceste tehnici sunt metode preferate pentru studierea sistemelor farmaceutice care conțin niveluri scăzute (<10%) de material amorf. Efectele plastifierii de către vaporii de apă asupra materialelor farmaceutice amorfe pot fi nedorite, ca de exemplu tranzițiile de fază spontane și colaps liofilizat. Tehnicile izotermice microcalorimetrice pot fi utilizate în asociere cu metodele de absorbție de vapori de apă pentru a studia astfel tranzițiile de fază ale stării amorfe. Influența aditivilor asupra cineticii amorfe la tranziția de fază cristalină din lactoză s-a stabilit că, conduce la stabilizarea fizică a medicamentelor amorfe. De obicei conținutul amorf al unui material parțial cristalin poate fi cuantificat și i se pot determina entalpiile de absorbție și de cristalizare (Tabela II).

Microcalorimetria are avantajul unei mari sensibilități termice, care poate fi foarte utilă pentru studierea tranzițiilor secundare slabe în sistemele amorfe, cum ar fi proteinele. Ea are dezavantajul de a fi chimic nespecifică, și, astfel, procesele care au loc în calorimetru trebuie verificate independent folosind alte tehnici analitice. Instrumentele microcalorimetrice sunt disponibile pe scară larg, și multe grupuri de cercetare și dezvoltare farmaceutice folosesc tehnica de rutină pentru a studia materialele amorfe.

Fără capacitatea de absorbție a vaporilor de apă, microcalorimetria poate fi folosită într-un mod non-izoterm pentru a detecta fenomene de rigidizare și tranziții secundare în solide farmaceutice amorfe.

Tabela II. Conținutul de apă și temperatura de tranziție vitroasă a fracțiunii amorfe

a unei probe de zahăr, parțial cristalină, conținând diferite cantități de apă

Cantitatea totală Conținut amorf Conținutul de apă Temperatura

de apă a fracției amorfe de tranziție vitroasă

0.0 100 0 74

0.1 5.0 2 47

2.5 4 26 1.0 10 -17

0.5 5.0 10 -17

2.5 20 -52

2.4. Semnificația farmaceutică a stării amorfe

Pentru a lua în considerare unele exemple importante ale stării amorfe în determinarea proprietăților stării solide ale produselor farmaceutice, vor fi prezentate trei domenii largi: de cristalizare, de degradare chimică, precum și răspunsuri mecanice la stres (de exemplu, decompresia pulberii în tabletare). În toate aceste cazuri, un factor critic este viteza la care moleculele în stare solidă sunt supuse mișcărilor de rotație sau de translație. Mobilitatea moleculară se modifică semnificativ odată cu temperatura, concentrația de aditiv și conținutul de apă, în special în vecinătatea temperaturii Tg. Provocarea finală este de a raporta intervalele de timp necesare pentru diverse procese fizice și chimice ale stării solide la intervalele de timp preconizate pentru mobilitatea moleculară în orice condiții de mediu. 30

2.4.1. Cristalizarea: Întrucât moleculele în stare amorfă sunt considerate, din punct de vedere termodinamic, metastabile în stare cristalină, potențialul de cristalizare în timpul manipulării și depozitării este mereu prezent. Există dovezi care arată că o astfel de cristalizare poate fi responsabilă pentru fenomene, precum postcomprimarea, colaps liofilizat și agregarea particulelor în pulberea uscată din inhalatori. Este important să se anticipeze condițiile care dau naștere acestor cristalizări și să fie inhibate dacă se dorește acest lucru.

Cristalizarea din stare amorfă este reglementată, în primul rând, de aceiași factori care determină și cristalizarea din topitură. Prin urmare, putem ilustra factorii importanți care trebuie luați în considerare cu respectarea ecuațiilor generale de nucleație omogenă din topitură. Rata de nucleație I este exprimată prin relația:

I = Aexp – (ΔGa+ ΔG*) / kT

unde ΔGa este energia de activare a transportului între interfața nucleu – matrice amorfă, ΔG*= schimbarea de energie liberă pentru formarea unui nucleu critic cu raza r, A este o constantă, k este constanta Boltzmann, iar T este temperatura absolută. In cazul unui nucleu sferic se poate demonstra că:

ΔG* = 16ΠΔg3 / 3ΔGv3

unde ΔGv reprezintă diferența dintre energia liberă pe unitate de volum între forma cristalină și amorfă, (Gc – GL) și Δg este energia interfacială liberă pe unitate de arie la interfața nucleu-fază amorfă:

ΔGv = Gc – GL ≈ – (ΔHf)(ΔTr)

în care Hf = căldura de fuziune, ΔTr = (1–Tc/Tm) = gradul de suprarăcire, Tm = temperatura de topire și Tc = temperatura de cristalizare. 31

Din aceste ecuații se poate observa că pentru orice sistem amorf temperatura la care nucleația optimă și de cristalizare trebuie să aibă loc, va depinde în primul rând de gradul de răcire bruscă sub temperatura Tm și unde temperatura se află în raport cu Tg. Cu cât este mai aproape de Tg, cu atât mai mare este gradul de subrăcire și scade mobilitatea moleculară. După cum este descris de Jolley și prezentat schematic în Figura 12, tendința sporită de suprarăcire cauzată de scăderea temperaturii și vâscozitate crescută (care însoțește această reducere a temperaturii) ar trebui să dea naștere la o rată maximă de cristalizare la temperatura cuprinsă între Tg și Tm. Intr-adevar, o scanare DSC neizotermă de zaharoză amorfă (Figura 12) prezintă o reacție exotermă de cristalizare undeva între Tg și Tm. De asemenea, a fost demonstrat că temperatura de cristalizare pentru zaharuri amorfe este redusă prin prezența apei absorbite direct proporțional cu efectele de plastifiere de apă de pe Tg și crescută prin încorporarea de aditivi deasupra Tg, demonstrând încă o dată importanța mobilității moleculare în acest proces. Acest lucru a dus la o concluzie generală prin care cristalizarea din starea amorfă peste măsurile practice de timp poate fi prevenită prin menținerea temperaturii de funcționare sub Tg prin reducerea conținutului de apă sau prin ridicarea Tg a sistemului cu ajutorul aditivilor. Dacă o cantitate mică de structură amorfă este introdusă într-o probă cristalină prin procesare și acest lucru este considerat a fi nedorit, creșterea temperaturii peste valoarea Tg sau expunerea probei la o umiditate relativă ridicată, pentru a reduce Tg, poate conduce proba înapoi la o stare complet cristalină.

Figura 12. Scanare DSC de zaharoză ce urmărește temperatura de tranziție vitroasă (Tg),

exoterma de cristalizare (Tc, ΔHc) și endoterma de topire (Tm, ΔHm).

O întrebare importantă în ceea ce privește cristalizarea este: la ce temperatură scăzută trebuie să fie depozitată o probă amorfă pntru a avea 3-5 ani de valabilitate? În studiile recente cu indometacin amorf uscat, având o valoare Tg de aproximativ 50 °C, s-a arătat că a avut loc cristalizarea completă în câteva săptămâni, la temperaturi de 20 °C, dar odată cu reducerea temperaturii frigiderului, perioada de stabilitate a crescut cu un an sau chiar mai mult. O analiză a timpilor de relaxare pentru indometacin, mai jos de a ssa temperatură Tg, folosind măsuratori de relaxare entalpică și o potrivire a acestor date în ecuația VTF a demonstrat o valoare egală cu aproximativ 267 °C. Presupunând că aceasta corespunde temperaturii la care, în esență, toate mișcările moleculare importante ar înceta, s-a ajuns la concluzia că păstrarea în congelator (<267 °C) trebuie să asigure cel puțin 3-5 ani de stabilitate.

Un mijloc alternativ de stabilizare a unui medicament amorf ar fi creșterea Tg prin solidificarea cu un formator de sticlă înalt cum ar fi polivinilpropilenul.

2.4.2. Reactivitatea chimică: Degradarea chimică a medicamentelor în stare solidă, în special la temperaturi ridicate și umiditate relativă, este destul de comună celor care prezintă sensibilitate de degradare, atunci când se află în soluție. Probabil, în stare amorfă moleculele care reacționează au un volum liber și o mobilitate moleculară suficientă pentru a reacționa. Este de așteptat, la o comparare a vitezelor de reacție dintre formele cristaline și amorfe ale unui medicament în condiții identice, să se descopere viteze mai mari în formele amorfe decât în formele cristaline, iar acest lucru a fost dovedit în cazul multor sisteme farmaceutice. Există posibilitatea ca o reacție deosebită în stare solidă să necesite un nivel ridicat de specificitate de poziție între speciile reactive și să aibă loc cel mai ușor într-o stare cristalină extrem de ordonată. În astfel de cazuri, reactivitatea în stările amorfe sau lichide s-ar reduce în comparație cu cea în stare cristalină. In cazul insulinei, s-a raportat că unele căi de degradare apar mai clar în stare amorfă în timp ce într-o reacție deosebită, care necesită o poziționare specifică, starea cristalină este mai reactivă. 32

Dacă mobilitate moleculară sporită în stare amorfă este factorul major în controlul vitezelor de reacție, este de așteptat ca din dependența de reactivitate a volumului liber să rezulte o ecuție cinetică non-Arrhenius. Astfel, o ecuație care combină energia de activare cu volumul liber are forma:

unde k este constanta de viteză, A' = factor pre-exponențial, Ea = energia de activare, Vf = volum liber, V* = volum liber critic pentru mobilitatea moleculară. Pentru sistemele cu Vf mare (mult peste Tg sau în stare lichidă) constanta de viteză ar trebui să urmeze cinetica Arrhenius, în timp ce la temperaturi mai scăzute și mai aproape de valoarea Tg, volumul liber ar trebui să fie un factor important. Ca exemplu, se poate lua în considerare un studiu recent de degradare a indometacinului în stare lichidă (mai sus de temperatura Tm) și chiar sub Tm în stare amorfă (aproximativ 100 °C peste Tg), în cazul în care s-a demonstrat că constantelor de viteză li se potrivesc ecuația Arrhenius fără discontinuitate, întrucât proba s-a schimbat de la solid amorf la topitură. În cazul în care factorii de volum liber sunt importanți, este de așteptat ca efectele temperaturii asupra vitezelor de relaxare să aibă o comportare non-Arrhenius, așa cum se reflectă în ecuațiile VTF sau WLF descrise mai devreme. În funcție de fragilitatea stării amorfe, apar abateri de la comportamentul Arrhenius, mai mari sau mai mici. Situația este complicată de faptul că orice sistem studiat într-un interval limitat de temperaturi va prezenta liniaritate aparentă pe un grafic Arrhenius. Prin urmare, pentru a testa dependența de temperatură în astfel de sisteme amorfe, cel mai bine este să se folosească un domeniu de temperatură cât mai larg în care există posibilitatea de a lucra în vecinătatea Tg, unde efectele volumului liber se schimbă în mod semnificativ. O astfel de situație pare să existe în cazul reacției enzimatice de la reducerea zaharurilor și aminelor, unde s-a demonstrat că vitezele de reacție se corelează cu T – Tg, într-un număr de cazuri. Roy și colab. au măsurat vitezele a trei tipuri diferite de degradare chimică pentru probele liofilizate de alcaloid și au arătat o corelare foarte bună a vitezelor de reacție cu diferența T – Tg pentru două temperaturi și trei conținuturi de apă (valori diferite ale Tg). Este important să se recunoască faptul că unele reacții în stare amorfă pot avea loc la temperatură sub Tg și că incercarile de a reduce cinetica de reacție la scara Tg pot fi nepotrivite. În astfel de cazuri, valoarea T0 în ecuația VTF poate fi semnificativă din punct de vedere fizic. Multe alte studii propun o gamă largă de temperaturi și modele variate necesare pentru abordarea acestei probleme importante, pentru prezicerea comportamentului cinetic al acestor sisteme farmaceutice.

2.4.3. Proprietăți mecanice: În prelucrarea și manipularea produselor farmaceutice solide există anumite situații în care proprietățile reologice sau mecanice sunt critice pentru industrializarea produsului, stabilitatea și performanța sa. De obicei, materialele mai cristaline tind să prezinte un nivel ridicat de elasticitate și fragilitate la expunerea unui stres extern. Prin contrast, moleculele în stare amorfă tind să prezinte grade variate de vâscoelasticitate, în funcție de temperatura raportată la Tg. Un astfel de comportament vâscoelastic oferă solidelor capacitateaa de a curge în condiții de stres mecanic și de a oferi o serie de funcționalități importante excipientului. Descărcarea tensiunilor mecanice prin flux este importantă în formarea legăturilor din pulberea de comprimat și pentru a preveni eșecul mecanic al stratului de film polimeric din cauza stresului de relaxare. Folosirea plastifianților, inclusiv apa, pentru a reduce temperatura Tg a polimerilor celulozici și acrilici utilizați în acoperirea cu film se bazează pe acest principiu, așa cum este utilizarea lactozei uscate prin pulverizare (aproximativ 15% conținut amorf) sau a celulozei microcristaline (aproximativ 30 % conținut amorf), ca și excipienți de comprimare directă. 33 Pentru a arăta importanța stării amorfe în aceste situații menționate, ar trebui să fie subliniat faptul că, conținutul de apă în astfel de excipienți de comprimare directă trebuie să se afle la un anumit nivel pentru a oferi proprietăți optime de compresie. De exemplu, un nivel critic de aproximativ 4-6% apă asigură o schimbare semnificativă în proprietățile vâscoelastice ale celulozei microcristaline și este nivelul sub care proprietățile de compactare directe sunt pierdute. În mod similar, uscarea prin pulverizare a zaharozei cristaline (cu 3% maltodextrină) produce un material cu proprietăți de comprimare directă dependent în mare măsură de apa din maltodextrină, probabil din cauza efectelor sale asupra plastifierii componentei amorfe.

2.5. Strategii de lucru cu sisteme farmaceutice parțial amorfe

Se consideră o entitate nouă un medicament sau excipient care conține particule neregulate care nu sunt birefringente sub lumină polarizată. Materialul prezintă, de asemenea, o absorbție de apă nestoechiometrică, mai mare decât cea pentru adsorbția pe o suprafață cristalină (de exemplu, mai mare decât 0,01%) și la expunerea la temperatură ridicată și umiditate relativă pare să fie supus degradării chimice într-un mod similar cu comportamentul său în soluție sau în topitură. Aceste caracteristici ar trebui să sugereze că materialul poate avea caracter amorf considerabil. În acest moment, ar trebui verificată istoria proceselor utilizate pentru prepararea materialului: cum a fost cristalizat, măcinarea lui ar fi putut conduce la crearea caracterului amorf, au existat aditivi de prelucrare sau condiții care ar fi stabilizat sau favorizat starea amorfă? Pentru a evalua în continuare caracteristicile acestui sistem se pot lua în considerare două abordări. În primul rând, se pot prezice proprietățile unei stări amorfe bazate pe caracteristicile eșantionului "cristalin" și, în al doilea rând, se poate încerca pregătirea unei forme complet amorfe de droguri și se pot efectua măsurători directe ale proprietăților sale. 34

În primul caz, se măsoară temperatura de topire a cristalului (Tm). Acest lucru poate fi apoi utilizat pentru a estima temperatura de tranziție vitroasă și se bazează pe faptul că raportul mediu al temperaturii de topire la temperatura de tranziție vitroasă (Tm / Tg) în grade Kelvin (pentru materiale farmaceutice) este de aproximativ 1. O predicție a fragilitatății materialului amorf, ar putea fi făcută din estimarea ΔCp și valorile Tm / Tg și din această cunoaștere o evaluare mai precisă a dependenței mobilității moleculare de temperatură. Presupunând comportamentul ideal, efectul de plastifiere a vaporilor de apă absorbiți (sau alt aditiv / penetrant) pe materialul amorf poate fi estimat folosind reguli simple de amestecare. Aceasta ar trebui să permită determinarea conținutului de plastifiant critic la care are loc tranziția sticlei la cauciuc. Dacă este posibil să se obțină un eșantion pur amorf, se poate efectua caracterizarea directă a acestei forme. Probele de referință amorfe pot fi produse prin stingerea la rece a topiturii în azot lichid, liofilizare sau uscare prin pulverizare. Tehnici utile pentru evaluarea solidelor amorfe, cu excepția măsurării cu raze X pentru evaluarea lipsei de cristalinitate, cele mai utile sunt tehnicile calorimetrice de scanare diferențială și analiză de absorbție a vaporilor de apă. Din acești parametri, caracterizarea materialului amorf poate fi efectuată detaliat. Absorbția de vapori de apă de către materialul amorf trebuie măsurată ulterior, la temperatura camerei, pe o gamă largă de umidități relative. Utilizarea unei microbalanțe de absorbție ar trebui să permită astfel de măsurători să fie efectuate cu doar câteva miligrame de material. Dacă apa absorbită în solid este capabilă de a provoca cristalizarea într-un timp scurt, acest lucru va fi reflectat de o pierdere spontană de apa absorbită la umiditatea critică relativă. Acest lucru va da un indiciu despre conținutul de apă (sau umiditate) necesar pentru a elimina conținutul amorf din orice probă sau sub ce conținut de apă trebuie să se stocheze probele amorfe, pentru a evita cristalizarea. Aceste experimente pot fi urmate de măsurători mai precise ale temperaturii Tg și ale conținutului de apă prin DSC pentru a oferi indicații mai exacte asupra modului cum apa ar putea acționa ca un plastifiant și asupra conținutului de umiditate relativă necesar pentru a induce tranziția sticlei la cauciuc la temperatura ambiantă. Astfel, de la simple calcule și măsurători, este posibil să se determine multe dintre proprietățile fizice ale formei amorfe ale unui material nou și se poate evalua comportamentul într-o anumită formă de dozare farmaceutică.

2.6. Concluzii

Având în vedere importanța stării amorfe în sistemele farmaceutice trebuie să ne îndreptăm atenția către două situații principale. În primul rând, un material poate exista intrinsec în stare amorfă sau poate fi transformat intenționat în stare amorfă și se dorește să se profite de proprietățile sale unice fizico-chimice. În aceste condiții, de obicei, dorim să dezvoltăm strategii pentru a preveni instabilitatea fizică și chimică a probei amorfe. În al doilea caz, avem de-a face cu un material cristalin care a fost transformat accidental în stare amorfă în timpul prelucrării. Acest tip de caracter amorf, de obicei, există în principal la suprafețele unor nivele care nu pot fi ușor de detectat și are potențialul de a produce schimbări nedorite în proprietățile fizice și chimice ale sistemului. În acest caz este de dorit ca porțiunile amorfe ale solidului farmaceutic să fie trecute înapoi în starea cristalină, mai stabilă din punct de vedere termodinamic. 35

Starea amorfă este critică în determinarea comportamentului și proprietăților multor formulări farmaceutice. Printr-o apreciere a proprietăților amorfe, este posibil să se definească mijloacele cu care să se lucreze în astfel de sisteme farmaceutice dezordonate molecular.

Capitolul III: DIAGRAME DE FAZĂ PENTRU SISTEME TERNARE

3.1. Trasarea curbei de miscibilitate pentru un sistem ternar

3.1.1. Considerații teoretice

Aplicând legea fazelor pentru un sistem cu c = 3 componenți, monofazic (f = 1), în care nu se produce nici o reacție chimică (r = 0), se obține că varianța sistemului are valoarea:

v = (c – r) + 2 – f = (3 – 0) + 2 – 1 = 4

Cei patru parametri independenți intensivi sunt: temperatura T, presiunea p și doi parametri de compoziție (de exemplu: fracțiile molare a doi componenți, pentru că fracția molară a celui de-al treilea component rezultă prin scădere din unitate).

Dacă numărul de faze din sistem este mai mare, atunci varianța acestuia scade, iar când varianța devine zero (l = 0) se obține numărul maxim de faze pe care le poate forma sistemul (fmax = 5). In această situație sistemul este invariant.

Din cele de mai sus rezultă că varianța maximă a sistemelor ternare este l = 4.

Pentru reprezentarea grafică a proceselor care au loc în sistem ternar, la T = cst și p = cst, se folosește triunghiul lui Gibbs, Figura 13. Acesta este un triunghi echilateral, în care latura se consideră egală cu unitatea, fiind egală cu suma fracțiilor molare ale celor trei componenți, . In vârfurile triunghiului se găsesc componenții puri, încât , , . Pe oricare dintre laturile triunghiului sistemul este binar, iar fracția molară se modifică între zero și unitate.

Figura 13. Triunghiul lui Gibbs pentru sisteme ternare.

Un punct M aflat în interiorul triunghiului reprezintă o soluție ternară. Este cunoscut faptul că, pentru orice poziție a punctului M în interiorul triunghiului, suma paralelelor la cele trei laturi ale triunghiului este egală cu latura, deci cu unitatea: Ma + Mb + Mc = 1. Rezultă că fracțiile molare ale celor trei componenți vor avea valorile:

; ; .

Dacă punctul M se află în apropierea vârfului A, atunci în soluție va predomina componentul A, iar ceilalți doi componenți B și C vor avea concentrații mici. Situația va fi echivalentă când punctul M se află în apropierea vârfului B (predomină componentul B), respectiv a vârfului C (predomină componentul C).

Dacă punctul M se află în centrul de masă al triunghiului (punctul de intersecție al înălțimilor, medianelor, mediatoarelor sau bisectoarelor), atunci amestecul este echimolecular, încât .

Un punct M aflat pe dreapta bc, paralelă cu latura BC a triunghiului (Figura 14), corespunde unei soluții ternare în care , modificându-se doar proporțiile celor doi componenți, adică xB și xC, în funcție de poziția punctului M pe dreapta bc.

Figura 14. Proprietățile triunghiului Gibbs.

Analog se discută celelalte două situații echivalente, cu (pe o paralelă la latura AC) și respectiv (pe o paralelă la AB). Pe baza acestei proprietăți se obține grafic, în interiorul triunghiului, punctul corespunzător unei soluții de compoziție cunoscută.

Curbe de miscibilitate

Dacă componenții B și C prezintă o miscibilitate limitată, iar componentul A este total miscibil cu componentul B și cu componentul C, atunci în planul triunghiului Gibbs apare o curbă de miscibilitate, b1Kc1, denumită curbă binodală (Figura 15).

Figura 15. Curbă de miscibilitate în sistem ternar.

In interiorul acestei curbe sistemul este bifazic, iar în exteriorul acesteia sistemul este monofazic, adică cei trei componenți sunt total miscibili.

In punctul K (punct critic) sistemul devine omogen.

Dacă componenții A și B sunt parțial miscibili, atunci apare încă o curbă similară de miscibilitate pe latura AB, iar dacă sunt parțial miscibili și componenții A și C, atunci apare și cea de-a treia curbă de miscibilitate pe latura AC. In unele situații, curbele de miscibilitate se contopesc, formând "domenii de coalescență".

In toată discuția de mai sus s-a considerat că procesele au loc izoterm – izobar (T = cst, p = cst). Dacă se lucrează la p = cst, dar la o temperatură din ce în ce mai mare, se constată că frecvent curba de miscibilitate se îngustează, deoarece solubilitatea reciprocă a celor trei componenți crește cu temperatura. 36

3.1.2. Parte experimentală

O curbă de miscibilitate de tipul indicat în Figura 15 apare în sistemul ternar apă-toluen-etanol (Anexa 1).

Solubilitatea în sistemul binar apă – toluen, la diferite temperaturi, este dată în Tabela 3.

Tabela 3. Solubilitatea la diferite temperaturi

Datele din tabelă arată că apa și toluenul sunt practic nemiscibile.

Formând un amestec binar H2O – C6H5CH3 de compoziția punctului a, se constată apariția a două faze, care la t = 20 0C au compozițiile indicate în tabela de mai sus.

Dacă la acest amestec eterogen se adaugă etanol în porțiuni mici (titrare), se constată apariția a două faze conjugate, iar evoluția sistemului se face după dreapta a b. In tot acest timp sistemul este eterogen (opalescent). In punctul b sistemul devine omogen, iar soluția "se limpezește".

In 8 pahare Erlenmeyer, uscate și numerotate, se pregătesc probele conținând apă distilată și toluen în proporțiile date în Tabela 4.

Tabela 4. Volume ale componentelor sistemului ternar

Fiecare probă se va “titra” cu alcool etilic până când sistemul devine omogen, iar soluția se limpezește.

3.1.3. Prelucrarea datelor experimentale

Folosind datele experimentale obținute, se vor calcula compozițiile corespunzătoare punctelor de pe curba binodală, exprimate în fracții molare. Rezultatele obținute sunt trecute în Tabela 5.

Tabela 5. Fracțiile molare ale componenților sistemului ternar

Apoi se vor reprezenta grafic aceste puncte în triunghiul Gibbs (Anexa 1), obținându-se curba binodală, care separă domeniul omogen de cel eterogen. Triunghiul Gibbs se va trasa pe o coală de hârtie, considerând latura egală cu 10 cm.

3.2. Diagrama de faze a unui sistem ternar conținând apă și două săruri

3.2.1. Considerații teoretice

Un sistem ternar având c = 3 componenți, f = 1 fază, în care nu se produce nici o reacție chimică (r = 0), are varianța maximă v = 4:

v = (c – r) + 2 – f = (3 – 0) + 2 – 1 = 4

Cei patru parametri care pot lua valori arbitrare sunt: temperatura T, presiunea p și doi parametri de compoziție (de exemplu: fracțiile molare sau procentele masice a doi componenți), deoarece pentru al treilea component fracția molară rezultă prin scădere din unitate, iar procentul molar prin scădere din 100.

Dacă procesul are loc izoterm – izobar, atunci rămân numai cele două variabile de compoziție.

Pentru a reprezenta grafic procesele izoterm – izobare, care au loc în aceste sisteme, se folosește triunghiul lui Gibbs (Figura 16).

Figura 16. Diagrama de faze a unui sistem ternar

format din apă (A) și sărurile B, C.

Se consideră sistemul ternar format din apă (A) și sărurile B și C.

Pentru simplificare se va admite că cele două săruri nu formează cristalohidrați și nu dau săruri duble. Exemplu de asemenea sisteme:

H2O – NaClO3 – KClO3; H2O – NaNO2 – NaNO3;

H2O – NaNO3 – Pb(NO3)2; H2O – NaCl – KCl ș. a.

Se știe că vârfurile triunghiului corespund componenților puri, iar pe laturi avem sisteme binare. Orice punct din interiorul triunghiului corespunde unui sistem ternar.

Dacă în apă se adaugă o cantitate mică de sare B, se obține o soluție diluată (punctul L), sistemul fiind monofazic. Continuând să adăugăm sare, la un moment dat se atinge saturația (punctul S). Dacă se adaugă în continuare sare, atunci aceasta va forma "corpul de fund" (punctul M), sistemul fiind în acest caz bifazic, în sensul că soluția saturată este în echilibru cu “corpul de fund” (sarea B).

Experiența arată că solubilitatea sării B este influențată de prezența celei de a doua sări C. Adăugând cantități tot mai mari din sarea C, solubilitatea sării B se modifică după curba ST. Pe această curbă se găsesc în echilibru soluția lichidă tricomponentă și faza solidă formată numai din cristale de sare B.

In punctul triplu T soluția devine saturată în ambele săruri, fiind formată din două faze solide (cristale de sare B + cristale de sare C) și o fază lichidă (soluția saturată).

Intr-un mod asemănător, curba RT reprezintă variația solubilității sării C cu adaosul de sare B. In domeniul ASNTR sistemul este monofazic, fiind format din soluția lichidă a ambelor săruri.

Aplicând legea fazelor se obține:

v = (c – r) + 2 – f = (3 – 0) + 2 – 1 = 4.

Deci, sistemul este patruvariant. Dacă doi parametri se păstrează constanți, de exemplu temperatura și presiunea, atunci v = 2. Aceasta înseamnă că se pot modifica arbitrar doi parametri de compoziție fără ca numărul de faze să se schimbe.

Pe curbele de solubilitate ST și RT apare în plus o fază, iar varianța scade cu o unitate, sistemul fiind trivariant. La temperatură și presiune constante sistemul devine monovariant, adică solubilitatea sării B este influențată de concentrația sării C și invers.

In punctul triplu T sunt trei faze în echilibru:

soluție saturată cristale de sare B cristale de sare C.

Varianța sistemului este:

v = (c – r) + 2 – f = (3 – 0) + 2 – 3 = 2.

Dacă temperatura și presiunea sunt constante sistemul este invariant, ceea ce înseamnă că proporția celor trei componenți este bine precizată. In schimb, dacă se modifică temperatura, atunci se modifică și coordonatele punctului T.

Datele de mai jos, pentru sistemul ternar H2O – NaNO2 – NaNO3, confirmă acest lucru.

Au fost subliniate coordonatele corespunzătoare punctului triplu T.

In triunghiul curbiliniu BST sunt două faze în echilibru:

soluție saturată cristale de sare B.

De exemplu: un sistem eterogen de compoziția punctului P se scindează în două faze în echilibru: soluția lichidă de compoziția punctului N și cristale pure de sare B (compoziția punctului B). Segmentul BN se numește "linie nodală". De asemenea, segmentul BO este o altă linie nodală. Există o infinitate de linii nodale care converg spre punctul B. Fiecare linie nodală indică compozițiile celor două faze în echilibru.

Analog se discută triunghiul curbiliniu RTC, unde vor fi în echilibru soluția lichidă saturată și cristalele pure de component C.

In triunghiul BTC sistemul este eterogen, format din două faze solide, cristale pure de sare B + cristale pure de sare C.

In toată discuția de mai sus s-a neglijat faza de vapori, care însoțește automat soluția lichidă. De exemplu, în punctul T sunt, de fapt, patru faze în echilibru:

fază de vapori saturațisoluție lichidă saturatăcristale de sare Bcristale sare C.

Legea fazelor arată că sistemul este monovariant, adică coordonatele punctului T sunt dependente, de exemplu, de temperatură, pentru că presiunea exterioară de vapori este determinată de valoarea temperaturii.

Se consideră un sistem eterogen binar de compoziția punctului D, format dintr-un amestec de cristale pure ale celor două săruri. Adăugând apă în cantități mici și agitând, apare soluția saturată de compoziția punctului T, care va fi continuu în echilibru cu cristalele celor două săruri (“corp de fund”).

Când adaosul de apă corespunde punctului F, atunci corpul de fund are compoziția punctului E, iar soluția lichidă are compoziția punctului T. Se observă că, în acest caz, corpul de fund este mai bogat în componentul B, iar soluția lichidă este mai bogată în componentul C.

In punctul G cristalele sării C s-au dizolvat total, iar corpul de fund este constituit numai din cristalele sării B. Adăugând în continuare apă, în momentul în care compoziția sistemului eterogen ajunge în punctul H, concentrația soluției lichide corespunde punctului O, corpul de fund fiind constituit tot din cristale pure ale sării B. Dacă se mai adaugă apă, atunci în punctul N sistemul devine omogen, încât ultimele cristale ale sării B se vor dizolva. Adăugând încă apă, soluția lichidă se diluează (procesul N A).

Asemănător se discută situația în care punctul D este în apropierea punctului C, amestecul eterogen solid inițial fiind mai bogat în cristale ale sării C. De această dată, adăugând apă, corpul de fund sărăcește în cristalele sării B ș. a. m. d.

Procedând invers, prin evaporare, plecând de la o soluție diluată de compoziția punctului I, datorită evaporării soluția se concentrează continuu (procesul I N). In punctul N apar primele cristale pure de sare B. Evaporând încă, se vor depune numai cristale ale sării B, iar concentrația soluției lichide se va modifica după curba N T. Astfel, compoziția sistemului eterogen, care pierde continuu apă, va urma după curba N G.

Depunerea numai de cristale pure ale sării B, prin procesul de evaporare N G, explică formarea zăcămintelor de diverse săruri pure (NaCl), prin evaporarea apelor marine.

Dacă se continuă procesul de evaporare, G F D, atunci se depun concomitent cristale ale ambelor săruri, formând corpul de fund, care este tot timpul în echilibru cu soluția saturată de compoziția punctului T.

In situația în care una dintre săruri (sau ambele) formează cristalohidrați sau dacă cele două săruri formează o combinație intermediară (cristale mixte sau sare dublă etc.), atunci diagrama de faze devine mai complicată.

3.2.2. Mod de lucru

In această lucrare va fi trasată diagrama de faze pentru sistemul ternar H2O – NaClO3 – KClO3, caz în care cele două săruri nu formează cristalohidrați, săruri duble sau cristale mixte, încât diagrama de faze este similară cu cea discutată anterior (Figura 16).

Pentru obținerea datelor experimentale se procedează astfel:

Se cântăresc la balanța analitică masele de NaClO3 și KClO3 indicate în Tabela 6.

Tabela 6. Masele componentelor amestecului ternar

Cele două săruri trebuie să fie uscate și de puritate analitică. Ele se amestecă, apoi, și se introduc în 7 pahare Erlenmeyer de 50 ml, numerotate, curate și uscate.

– In fiecare probă se introduce un volum de 12 ml apă distilată, se agită continuu (eventual agitare magnetică), după care dintr-o biuretă se adaugă în cantități mici apă distilată până la dizolvarea totală a amstecului de săruri. In acest moment s-a atins un punct de pe curba de solubilitate, ale cărui coordonate se pot calcula cu ușurință.

Observație: Trebuie lucrat cu grijă, adăugând apa în porțiuni mici și agitând continuu, așteptând de fiecare dată după adăugarea unei porțiuni câteva minute pentru ca echilibrul să se atingă.

3.2.3. Prelucrarea datelor experimentale

Se va calcula masa apei folosite ( = 0,9982 g/cm3) și se va trece în tabela de mai sus. Se va afla, apoi, compoziția soluției lichide saturate.

Rezultatele obținute se vor trece într-o tabelă de forma următoare (Tabela 7):

Tabela 7. Compoziția soluțiilor

Pentru obținerea diagramei de faze se desenează pe o coală de hârtie un triunghi echilateral, cu latura de 10 cm, în care se trasează mai întâi curbele de solubilitate ST și RT și apoi diagrama de faze (Anexa 2). 36

CONCLUZII

Tranzițiile de fază sunt critice în determinarea proprietăților fizice și chimice ale stării solide a multor forme de dozare farmaceutice. Există metode precise și exacte adecvate pentru studierea și caracterizarea materialelor farmaceutice în toate configurațiile lor, inclusiv formele de dozare finale. Ca orice metodă științifică, este preferată utilizarea mai multor tehnici complementare care măsoară proprietățile cele mai relevante pentru sistemul studiat. Diferența cea mai notabilă dintre tehnicile descrise este în capacitatea lor de a cuantifica cantitatea de ordine sau dezordine din sistemele în care au loc tranziții de fază și, de asemenea, în capacitatea lor de a monitoriza procesele la nivel molecular pe un domeniu larg de temperaturi (în mod ideal, deasupra și sub temperatura Tg).

De obicei, cercetătorul din domeniul farmaceutic care se ocupă de utilizarea medicamentelor și excipienților în forme de dozare solide trebuie să monitorizeze acei factori care influențează producerea, stabilitatea, biodisponibilitatea și performanța terapeutică. Deși în majoritatea cazurilor, medicamentele ajung la stadiul de dezvoltare în formă cristalină, există situații în care acestea există într-o formă parțial sau complet amorfă. În unele cazuri, poate fi pur și simplu imposibil să se cristalizeze materialul prin tehnicile de cristalizare disponibile. Prelucrarea (de exemplu, mărunțirea, liofilizarea, granularea, uscarea) ar putea introduce un nivel corespunzător de structură chimică într-un material puternic cristalin, în mod intenționat pentru a îmbunătăți proprietățile biofarmaceutice ale produsului. De exemplu, pentru un medicament cristalin cu solubilitate foarte slabă, formarea unui amestec amorf cu un aditiv solubil în apă poate reprezenta o oportunitate de a consolida dizolvarea și poate biodisponibilitatea. În plus, mulți excipienți ajung la formulator într-o stare parțial sau total amorfă (de exemplu, celuloza microcristalină, amidonul, polivinilpirolidona), precum și alți excipienți pot fi prelucrați amorf în mod intenționat pentru a îmbunătăți funcționalitatea (de exemplu, lactoza uscată prin pulverizare).

Produsele farmaceutice rareori există ca fază 100 % cristalină sau 100% amorfă; de aceea este necesar să se ia în considerare modul în care sistemele cristaline sau amorfe se comportă. Coexistența a două stări termodinamic diferite ale unui material va duce, probabil, la eterogenitate structurală semnificativă măsurabilă și la variațiile proprietăților fizice. Prezența unei faze în alta poate acționa ca un focar pentru tranziții de fază spontane, cum ar fi cristalizarea. În plus, așa cum fiecare fază este strâns dispersată în cealaltă, ele nu pot fi total independente de comportamentul lor. De exemplu, dispersia de medicament cristalin într-un purtător amorf s-a raportat că modifică temperatura de rigidizare a fazei amorfe. Pentru macromolecule pot exista chiar molecule care fac parte din ambele structuri (cristaline și amorfe) care leagă fizic cele două regiuni împreună.

Procesele moleculare care contribuie la tranzițiile de fază sunt, în prezent, obiectul unor cercetări și dezbateri intense. Modificarea proprietăților termodinamice (de exemplu: căldura specifică, volumul), observată în timpul răcirii sau reîncălzirii sistemului studiat, este cauzată de o tranziție de fază termodinamică.

BIBLIOGRAFIE

www.emiliapausan.pbworks.com/f/Transformari_faza_generalitati

https://laurmb10cwiki.wikispaces.com/…/Transformari+de+Faza

Emilia Amzoiu, Chimie fizică, în curs de publicare

Roy, R. J. Non-Cryst. Solids 1970, 3, 33-40.

Byrn, S. R. Solid state chemistry of drugs; Academic Press: Nen York, 1982.

Pikal, M.; Lukes, A.; Lang, J.; Gaines, K. J. Pharm. Sci. 1978,

Huttenrauch, R. Acta Pharm. Technol., Suppl. 1978, 6, 55-127.

Yoshioka, M.; Hancock, B. C.; Zografi, G. J. Pharm. Sci. 1994,

Mansfield, M. J. Chem. Phys. 1995, 103, 8124-8129.

Angell, C. A. Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A. 1995, pag 92, 6675-6682.

Ediger, M. D.; Angell, C. A.; Nagel, S. R. J. Phys. Chem. 1996

Mansfield, M. L. In The glassy state in foods; Blanshard, J. M. V., Lillford, P. J., Eds.; Nottingham University Press: Loughborough, 1993; pag 103-122.

McKenna, G. B. In Comprehensive Polymer Science; Booth, C., Price, C., Eds.; Pergamon Press: New York, 1989; pag 311-362.

Mayes, A. M. Macromolecules 1994, 27, 3114-3115.

Stahl, P. H., Wermuth, C.G. (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH,Weinheim (2002).

Morris, K. R. in Polymorphism in Pharmaceutical Solids (ed. Brittain, H.G.), Marcel Dekker, New York (1999) pag. 125–181.

Griesser, Ulrich J., Stowell, J. G. in Pharmaceutical Analysis, (eds. Lee, David C., Webb, Michael L.), Blackwell Publishing Ltd., Oxford (2003).

Stahly, G. P., at the American Chemical Society ProSpectives Polymorphism in Crystals: Fundamentals, Predictions and Industrial Practice, Tampa, FL, Feb 23–26

Pikal, M. In Peptide and protein drug delivery; Lee, V. H., Ed.; Marcel Dekker: New York, 1996. Senapati, U.; Varshneya, A. K. J. Non-Cryst. Solids 1996, 197, 210-218.

Mandelkern, L. Crystallization of polymers; McGraw-Hill: New York, 1964.

Martinez, M.N., Amidon, G. L., J. Clin.Pharmacol., 42 (2002) 620–643.

Yoshioka, M.; Hancock, B. C.; Zografi, G. J. Pharm. Sci. 1995, 84, 983-986.

Giron, D. Acta Pharm. Jugosl. 1990, 40, 95-157.

Porter, S. C.; Ridgway, K. J. Pharm. Pharmacol, 35, 341- 344.

Sakellariou, P.; Rowe, R. C. J. Macromol. Sci., Pure Appl. Chem. 1994, A31, 1201-1208.

Han, J.; Gee, R. H.; Boyd, R. H. Macromolecules 1994

Craig, D. Q. M. Drug. Dev. Ind. Pharm. 1992

Lordi, N.; Shiromani, P. Drug. Dev. Ind. Pharm., 10, pag 729-752 Mandelkern, L. Crystallization of polymers; McGraw-Hill: New York, 1964.

Bossler MM, Schulz RC. Kolloid. Z., Z. Polymere 1970;

Hofer, K.; Astl, G.; Mayer, E.; Johari, G. P. J. Phys. Chem. 1991,95, 10777-10781.

Senapati, U.; Varshneya, A. K. J. Non-Cryst. Solids 1996, pag 197,210, 218

Van Krevelen, D. W.; Hoftyzer, P. J. Properties of polymers: their estimation and correlation with chemical structure, 2nd ed.; Elsevier: Amsterdam, 1976

Tabibi, S. E. Water vapor adsorption by compressible sugar and its effect on powder compressibility. Ph.D. Thesis, University of Maryland, Baltimore, MD, 1982

Buera, M. P.; Karel, M. Food Chem. 1995, 52, 167-173.

Sukenik, C. N.; Bonapace, J. A. P.; Mandel, N. S.; Bergman, R. G.; Lau, P.-Y.; Wood, G. J. Am. Chem. Soc. 1975, pag 97

Amzoiu E., Lucrări practice de Chimie – Fizică pentru farmaciști, Editura Medicală Universitară, Craiova, 174 pag., 2010.

ANEXĂ

Curba de miscibilitate pentru sistemul ternar apă-toluen-etanol

Diagrama de faze a unui sistem ce conține apă și două săruri