„DIAGNOSTICUL, TRATAMENTUL ȘI PROGNOSTICUL TUMORILOR UROTELIALE ÎNALTE” COORDONATOR ȘTIINȚIFIC Prof. Univ. Dr. Dan Mischianu ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC… [302600]

Licență

„DIAGNOSTICUL, TRATAMENTUL ȘI PROGNOSTICUL TUMORILOR UROTELIALE ÎNALTE” COORDONATOR ȘTIINȚIFIC Prof. Univ. Dr. Dan Mischianu ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC… [302600]

Byadmin ianuarie 1, 2024

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„CAROL DAVILA”, BUCUREȘTI

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

„DIAGNOSTICUL, TRATAMENTUL ȘI PROGNOSTICUL TUMORILOR UROTELIALE ÎNALTE”

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC

Prof. Univ. Dr. Dan Mischianu

ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC

Conf. Univ. Dr. Ovidiu Bratu

ABSOLVENT: [anonimizat]-Iulia Palade

București

2019

[anonimizat], [anonimizat]. Descrise pentru prima dată de Rayer în anul 1842 în celebrul „Traité des maladies des reins et des altérations de la sécrétion urinaire etudiées en elles-mêmes et dans leurs rapports avec les maladies des uretères, [anonimizat], de l'urèthre, etc.”, [anonimizat], care, [anonimizat].

[anonimizat] 7% [anonimizat] o gravitate evolutivă deosebită. Am ales abordarea acestei teme în prezenta lucrare de licență deoarece consider că diagnosticarea și tratarea precoce a acestora imprimă un impact major asupra prognosticului și supraviețuirii pacientului. [anonimizat], [anonimizat] a pacientului scăzând substanțial. Așadar, printre avantajele diagnosticului precoce se numără:

[anonimizat]. [anonimizat], prevenție secundară și prevenție terțiară.

Conform definiției Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), prevenția primară constă în „depistarea pacienților înainte de declanșarea bolii”. Astfel, scopul acesteia e reprezentat de scăderea frecvenței cancerelor prin identificarea și suprimarea factorilor de risc. [anonimizat], cafeaua, ciclofosfamida, agenții folosiți în industria petrochimică și cea a plasticului.

Prevenția secundară presupune tratamentul unor leziuni precanceroase sau a [anonimizat], a căror eradicare poate suprima evoluția spre neoplazie invazivă și metastazantă. [anonimizat] o [anonimizat] o sensibilitate de peste 90%.

[anonimizat] a bolii metastatice după terapia inițială cu intenție curativă prin chirurgie și chimioterapie. În ceea ce privește tumorile uroteliale înalte s-a constatat că administrarea postoperatorie a unei singure doze de mitomicină intravezical reduce riscul de apariție a tumorilor vezicale în primul an după nefroureterectomia radicală.

[anonimizat], a tumorilor uroteliale înalte sunt cruciale diagnosticarea și instituirea imediată a tratamentului corespunzător.

Astfel, pentru a aborda aspectele menționate mai sus, lucrarea este structurată în două părți: partea generală și partea specială.

Partea generală conține fundamente teoretice referitoare la embriologia, anatomia, histologia și fiziologia calicelor, pelvisului renal și ureterelor. De asemenea, această primă parte cuprinde și succesiunea de pași ce trebuie urmați din momentul apariției primului simptom până la diagnosticarea și tratarea bolii.

Partea specială cuprinde capitole în care sunt prezentate contribuțiile personale la tema de cercetare respectiv scopul și obiectivele, materialele și metoda de lucru, rezultatele, discuțiile și concluziile generale ale studiului.

PARTEA GENERALĂ

Noțiuni generale despre sistemul pielocaliceal și despre uretere

1.1 Embriologie

Din punct de vedere funcțional, sistemul urogenital este divizat în două componente complet diferite: sistemul urinar și sistemul reproducator. Însă, din punct de vedere anatomic și embriologic cele două sunt intim îmbinate. Ambele se dezvoltă din creasta mezodermală (mezodermul intermediar) de-a lungul peretelui posterior al cavitații abdominale, inițial ductele excretorii ale ambelor aparate aparținând unei cavități comune, numită cloacă [1].

În timpul vieții intrauterine la om, într-o secvență cranio-caudală de dezvoltare a rinichiului se deosebesc trei sisteme renale: pronefros, mezonefros si metanefros [1].

Ductele colectoare ale rinichiului permanent (numit și metanefros) se dezvoltă din mugurele ureteral (o excrescență a ductului mezonefric în apropierea intrării sale în cloacă). Acesta pătrunde în țesutul metanefric care se mulează peste capătul său distal. Într-o fază ulterioară, mugurele se dilată formând pelvisul renal primitiv, imediat după, bifurcându-se într-o porțiune craniană și una caudală, adică în viitoarele calice mari. Fiecare calice în parte, pe măsură ce pătrunde în țesutul metanefric, formează doi muguri noi care continuă să se dividă până la mai mult de douăsprezece generații de tubi. Tubii ordinului secund cresc și îi absorb pe cei ai generației trei și patru formând calicele mici. În cele din urmă, tubii colectori de la generația a cincea încolo se alungesc semnificativ și converg către calicele minore, formând piramidele renale [2].

Fig. 1 Pătrunderea mugurelui ureteral în blastemul (mezodermul) metanefric

(Reproducere după: Langman’s Medical Embryology – Jan Langman; Lippincott Williams & Wilkins 2014)

Așadar, din mugurele ureteral iau naștere ureterul, pielonul, calicele mari și cele mici și între unul și trei milioane de tubi colectori [2].

Fig. 2 Dezvoltarea pelvisului renal, calicelor și tubilor colectori ai metanefrosului la 6 săptămâni (A), la sfârșitul săptămânii a 6-a (B), la 7 săptămâni (C) și la nou-născut (D)

(Reproducere după: Langman’s Medical Embryology – Jan Langman; Lippincott Williams & Wilkins 2014)

1.2 Anatomie

Sistemul pielocaliceal

Sistemul pielocaliceal este format din bazinet și calice (mari și mici) [3].

Calicele mici sunt tuburi musculo-membranoase, 6-12 la număr, baza fiecărui calice mic fiind inserată în jurul unei papile renale (prin intermediul unui fund de sac numit fornix caliceal), vârfurile unindu-se formând calicele mari [3].

Calicele mari sunt formațiuni musculo-membranoase, 2-3 la număr, formate prin unirea a 2-4 calice mici. Atât calicele mari cât și cele mici prezintă o suprafață internă (urinară) și o suprafață externă (sinusală), înconjurată de prelungirea intrasinusală a grăsimii perirenale unde vasele renale se află [3].

Bazinetul reprezintă tot o formațiune musculo-membranoasă, cu aspect de pâlnie turtită antero-posterior, care se formează prin unirea calicelor mari. Acesta prezintă o față posterioară, o alta anterioară, o bază în care se deschid calicele mari și un vârf în continuarea căruia se află ureterul. Bazinetul este împărțit de hilul renal într-o porțiune intrasinusală (în care dinspre anterior spre posterior apar ramurile segmentare ale venei renale, ale arterei renale și ale bazinetului) și într-o porțiune extrasinusală care posterior e neacoperită de vase (fiind față de acces chirurgical) având raporturi cu grăsimea perirenală, pararenală și cu mușchiul psoas iar anterior cu fascia de coalescență duodeno-pancreatică Treitz, cu duodenul descendent (în partea dreaptă) și cu fața posterioară a corpului pancreasului (în partea stângă) [3].

Fig. 3 Rinichiul drept secționat în mai multe planuri cu expunerea parenchimului și a pelvisului renal

(Reproducere după: Atlas of Human Anatomy-Frank H. Netter, 3rd edition)

Vascularizația:

Arterială: ramuri colaterale sau segmentare ale arterei renale

Venoasă: plexurile venoase prepielic și retropielic

Limfatică: ganglioni limfatici latero-aortici [4].

Inervația e reprezentată de ramuri din plexul renal [4].

Ureterul

Ureterul, organ pereche retroperitoneal, e un conduct fibromuscular care se întinde de la joncțiunea pieloureterală până la ostiul ureteral de pe peretele posterior al vezicii urinare. Are o lungime între 25-35 centimetri la adult (ureterul drept fiind mai scurt cu 1 centimetru față de cel stâng) și un diametru interior între 3-9 milimetri cu următoarele trei strâmtori: superioară la nivelul joncțiunii pieloureterale, mijlocie, la încrucișarea cu vasele iliace și inferioară corespunzătoare joncțiunii ureterovezicale. Acestea sunt de o importanță clinică considerabilă întrucât în contextul unor intervenții urologice endoscopice sunt cele mai predispuse la perforații; de asemenea reprezintă cele mai frecvente locuri de impactare a calculilor ureterali [3].

Ureterului i se descriu în general două părți: abdominală (de la pelvisul renal până la strâmtoarea superioară a bazinului) subîmpărțită fiind de creasta iliacă într-un segment lombar și unul iliac (subîmpărțire folosită în prezent pentru descrierea localizării calculilor ureterali) și o parte pelvină situată în întregime în pelvis [3].

Luând ca reper osul sacru, ureterul mai poate fi împărțit în proximal (de la bazinet la marginea superioară a sacrului), mijlociu (până la marginea inferioară a osului sacru) și distal (de la marginea inferioară a osului sacru până la vezica urinară) în vederea standardizării descrierii radiologice și a opțiunilor terapeutice [3].

Raporturile ureterului sunt mediate de către fascia ureterală, o condensare a țesutului conjunctiv retroperitoneal [4].

Astfel, porțiunea abdominală, posterior are raporturi cu: mușchiul psoas, nervul genito-femural și cu apofizele transverse lombare. Anterior, aceasta are raport pe partea dreaptă cu vasele gonadale care la nivelul vertebrei L4 încrucișează ureterul. Prin intermediul peritoneului parietal ureterul abdominal are raport cu duodenul, cu fascia de coalescență retrocolică Told I în care sunt cuprinse vasele colice, cu ansele intestinale ileale și cu rădăcina mezenterului. Pe partea stângă, tot anterior, se stabilesc raporturi cu vasele gonadale iar prin intermediul peritoneului parietal cu fascia retrocolică Toldt II în care sunt cuprinse vasele colice stângi și vena mezenterică inferioară, cu ansele intestinale jejunale și cu rădăcina mezocolonului sigmoid [3].

Medial, ureterul drept stabilește raporturi cu flancul drept al venei cave inferioare, cu nodulii limfatici juxtacavi și cu lanțul simpatic paravertebral lombar. Pe partea stângă, ureterul are raport cu arcul vascular Treitz, cu flancul stâng al aortei abdominale, cu nodulii limfatici lateroaortici, cu lanțul simpatic paravertebral stâng [3].

Lateral, dinspre superior spre inferior, are raporturi: cu polul inferior al rinichiului, cu colonul ascendent (în dreapta), colonul descendent (în stânga) și cu vasele gonadale [3].

În porțiunea pelvină, anterior de artera și vena iliacă comună trece ureterul și merge apoi de-a lungul arterei iliace interne, pe marginea inferioară, traversând ramurile anterioare ale acesteia [3].

Ureterul terminal, la femei, are traiect descendent lateral de colul uterin fiind intersectat anterior de vasele uterine. La bărbați, acesta e încrucișat anterior de canalul deferent iar locul de intrare în peretele vezicii urinare se află în vecinătatea polului superior al veziculei seminale [3].

Fig. 4 Segmentul pelvin profund al ureterului la femeie; aspect lateral

(Reproducere după: Colour Atlas of Urologic Surgery – Abraham T.K. Cockett, Ken Koshiba; Williams & Wilkins 1996)

Fig. 5 Regiunea prostato-vezicală; vedere posterioară

(Reproducere după: Colour Atlas of Urologic Surgery – Abraham T.K. Cockett, Ken Koshiba; Williams & Wilkins 1996)

Vascularizația:

Arterială: ramuri din artera renală (ureterul proximal), ramuri din artera gonadală, aortă, arterele colice, iliace comune, hipogastrice (ureterul mijlociu) și din artera vezicală superioară, vezicală inferioară, artera rectală medie, artera uterină și vaginală (ureterul distal)

Această bogată vascularizație arterială permite formarea unei rețele anastomotice foarte importantă din punct de vedere chirugical întrucât mobilizarea și izolarea unei porțiuni de ureter nu afectează aprovizionarea sangvină a acestuia.

Venoasă: sângele drenează în venele care corespund arterelor

Limfatică: ganglionii paracavi și interaorticocavi (ureterul abdominal drept), în ganglionii paraaortici stângi (ureterul abdominal stâng), în ganglionii iliaci interni, externi și comuni (ureterul pelvin) [3].

Inervația:

plexuri ce însoțesc vasele gonadale (ureterul superior)

ramuri din plexurile hipogastric și pelvin (ureterul pelvin) [3].

1.3 Histologie

Calicele mici și mari, bazinetul, ureterul și vezica urinară au aceeași structură histologică: mucoasă formată dintr-un epiteliu de tranziție și din lamina proprie (care conține țesut conjunctiv dens și lax), o tunică musculară netedă care înconjoară lamina proprie, în continuarea acestora găsindu-se o membrană adventicială [5].

Structura internă a ureterului

Mucoasa este alcatuită din uroteliu (epiteliu de tranziție) și din lamina proprie (corion). Uroteliul conține între 3-10 straturi celulare împărțite de la suprafață spre profunzime în stratul celulelor superficiale “în umbrelă”, stratul celulelor intermediare “în rachetă” și stratul bazal. Celulele tuturor straturilor ajung până la membrana bazală ceea ce înseamnă că de fapt epiteliul este pseudostratificat. În funcție de distensia ureterului, celulele superficiale își pot schimba forma devenind pavimentoase în timpul peristaltismului astfel încât să permită trecerea urinei [4]. Corionul e format din țesut conjunctiv dens, abundent în fibre elastice și de colagen [6].

Tunica musculară prezintă un aranjament neregulat al musculaturii netede, respectiv două straturi (unul intern din fibre longitudinale și unu extern din fibre circulare) la nivelul ureterului proximal și trei straturi (intern longitudinal, mijlociu circular, extern longitudinal) în vecinătatea vezicii urinare. La nivelul porțiunii intramurale, apare un singur strat, gros, de fibre dispuse longitudinal [6].

Tunica adventicială este subțire, formată din țesut conjunctiv lax cu vase de sânge, nervi, adipocite [6].

Fig. 6 Imagine de microscopie optică pe care se observă structura peretelui ureteral. Colorație PT. Amplificare joasă.

( Reproducere după: Junqueira Basic Histology 11th Edition 2005)

1.4 Fiziologie

Urina se formează continuu în rinichi, trece prin tubii contorți, ansa Henle, tubii colectori și ajunge la nivelul calicelor și bazinetului. De aici se scurge prin uretere până în vezica urinară, de unde e eliminată discontinuu la exterior, prin uretră, prin actul micțiunii [7].

Datorită musculaturii netede din perete, ureterele au capacitatea de a se contracta și relaxa. Contracțiile peristaltice sunt inițiate de celulele pacemaker din pelvisul renal, au direcție cranio-caudală asigurând astfel fluxul urinar. Sistemul nervos autonom prin existența plexurilor intramurale modulează peristaltica ureterală astfel: fibrele nervoase parasimpatice stimulează mișcările ureterale în timp ce fibrele nervoase simpatice au, în general, acțiune relaxantă asupra musculaturii ureterelor [7].

Distensia ureterală moderată aparută în urma creșterii presiunii intratubulare reprezintă factorul princeps de stimulare a mișcărilor corespunzătoare undelor peristaltice cu rol în propulsarea urinei prin uretere. În același timp, în ortostatism, gravitația e încă un factor important pentru progresia urinei spre vezica urinară [7].

Etiopatogenia tumorilor uroteliale înalte

2.1 Epidemiologie

Tumorile uroteliale înalte sunt leziuni maligne care se dezvoltă la nivelul mucoasei caliceale, bazinetale și ureterale. Se întâlnesc într-o proporție de aproximativ 7% din totalitatea neoplaziilor uroteliale, dintre ele 82-90% sunt neoplazii cu celule tranziționale, aproximativ 10% sunt epidermoide sau cu celule scuamoase și în jur de 1% sunt adenocarcinoame. Raportul bărbați-femei este de 3:1 iar frecvența afecțiunii e mai mare după 60 ani. În ceea ce privește topografia, calicele și bazinetul se constată a fi cel mai frecvent afectate (66%), apoi ureterul (34%), treimea distală fiind mai des afectată [8].

Incidența estimată a tumorilor de câmp urotelial este de 1,2 cazuri la 100000 locuitori pe an în Europa. În ultimii 30 de ani, incidența tumorilor de bazinet nu a înregistrat modificări semnificative în timp ce frecvența localizărilor ureterale a crescut de-a lungul timpului. Stadiile avansate local și cele cu grad înalt sunt mai frecvente în momentul diagnosticului [9].

2.2 Etiopatogenie

Un factor de risc reprezintă orice condiție care crește riscul de a dezvolva o anumită boală, inclusiv cancer. Fiecare tip de cancer este asociat cu diferiți factori de risc. Fumatul, de exemplu, face parte din categoria celor modificabili iar alții precum istoricul familial sau vârsta reprezintă factori de risc nemodificabili. Cu toate acestea, prezența unuia sau a mai multor factori de risc nu garantează dobândirea bolii cum nici prezența afecțiunii nu presupune existența unor factori de risc cunoscuți [10].

Cu toate astea, cunoașterea factorilor de risc este importantă pentru controlul acestora în vederea prevenirii apariției patologiei neoplazice.

Fumatul este factorul de risc major în procesul de dezvoltare al cancerului urotelial înalt cu celule tranziționale, crescând riscul de apariție al acestuia de mai mult de 3 ori. Estimările apreciază faptul că fumatul este răspunzător pentru 70% dintre cancerele uroteliale înalte la bărbați și 40% la femei [11].

Consumul de cafea crește ușor riscul apariției cancerului urotelial înalt, acest lucru fiind observat la persoanele care consumă mai mult de 7 cești de cafea pe zi [11].

Un alt factor de risc pentru malignitatea urotelială înaltă este excesul de analgezice. E independent și sinergic cu necroza papilară renală. Expunerea pe termen lung, în special la fenacetină induce o nefropatie care crește riscul tumorilor uroteliale înalte cu celule tranziționale până la 70% (capilaroscleroza fiind constatarea patognomonică a abuzului de analgezice și găsindu-se la 15% dintre pacienții cu tumori uroteliale înalte) [11].

La polul opus, Shih et al au demonstrat o scădere a riscului de apariție a cancerelor uroteliale înalte în urma consumului de antiinflamatoare nonsteroidiene nonaspirină la acei pacienți care au renunțat la fumat cu cel puțin 10 ani în urmă [12].

Expunerea profesională la anumite substanțe chimice numite amine aromatice folosite în industria petrochimică, a plasticului, a vopselelor, a țesuturilor din bumbac a fost asociată cu creșterea riscului de neoplazii uroteliale înalte [13].

Infecțiile cronice și calculii din tractul urinar pot predispune la apariția tumorilor uroteliale înalte de tipul carcinoamelor scuamoase și mai puțin obișnuit, de tipul adenocarcinoamelor [11].

Ciclofosfamida este un chimioterapic folosit în tratamentul neoplaziilor hematologice, al unor tumori solide sau al unor afecțiuni reumatologice. Agentul cauzator al dezvoltarii cancerelor uroteliale înalte se pare că ar fi un metabolit al ciclofosfamidei, acroleina. Tumorile asociate ciclofosfamidei tind să fie de grad înalt [11].

Tumorile uroteliale înalte cu celule tranziționale sunt asociate cu nefropatia balcanică, o nefrită interstițială degenerativă aparută în urma consumului de acid aristolochic (conținut de unele plante din Balcani). Tumorile asociate acestei patologii sunt, în general, de grad scăzut, multiple și bilaterale în contrast cu carcinoamele tranziționale de alte etiologii [13].

Carcinoamele tranziționale sunt asociate cu sindromul Lynch tip II (carcinom colorectal nonpolipozic ereditar), sindrom caracterizat de debutul precoce al tumorilor nonpolipozice la nivelul colonului proximal, de numeroase tumori colonice sincrone și metacrone și tumori extracolonice [11].

2.3 Distribuție tumorală. Anatomie patologică. Stadializare

Localizare și distribuție tumorală

Tumorile uroteliale se găsesc cu o frecvență de două până la patru ori mai mare la nivelul bazinetului renal decât la nivelul ureterelor. Localizările ureterale distale apar în 73% dintre cazuri pe când cele ureterale proximale în 27% dintre cazuri [8].

Sunt bilaterale sincrone în 1,5% dintre situații și bilaterale metacrone în aproximativ 7% dintre cazuri. La pacienții cu neoplasm vezical în antecedente, într-o proporție de 2-4% pot aparea ulterior tumori ale aparatului urinar superior. Însă, riscul de a dezvolta neoplasme vezicale la pacienții cu istoric de tumori uroteliale înalte e semnificativ mai mare, incidența fiind estimată la 20-48%. Deși a fost remarcată și o recurență tardivă, majoritatea acestor tumori vezicale apar în primul an după nefroureterectomie [8].

După operația conservatoare, incidența neoplasmului urotelial ipsilateral ajunge până la 30%, în timp ce după nefroureterectomia subtotală, a fost raportată o incidență a neoplasmului urotelial pe bontul restant în 19-48% dintre cazuri [8].

Anatomie patologică

Din punct de vedere macroscopic, tumorile uroteliale pot apărea ca tumori papilare, cu bază de implantare largă, sesile, cu franjuri scurte. Pe secțiune pot apărea în totalitate solide sau pot prezenta anumite zone ferme. De obicei sunt unice. Se pot prezenta însă și multicentric (până la 50% dintre tumorile ureterale) [14].

Fig. 7 Aspecte macroscopice de tumori uroteliale înalte (a-d)

(Reproducere după: Tratat de urologie, 2008)

Microscopic, tumorile uroteliale pielocaliceale (reprezentând 90% dintre tumorile uroteliale înalte) sunt formate din celule tranziționale, bine diferențiate. Atunci când tumorile au dimensiuni crescute, se pot evidenția zone de carcinom nediferențiat ceea ce sugerează un potențial invaziv mare cu posibilitatea de penetrare a peretelui căii urinare, cu invazie ganglionară sau cu metastaze hematogene [14].

Carcinomul epidermoid sau scuamos (reprezentând aproximativ 10% dintre tumorile uroteliale înalte) prezintă agresivitate evolutivă crescută. Se asociază adesea cu malformații de căi urinare superioare și cu litiaza urinară [14].

Mai rar, prin metaplazia glandulară a uroteliului pot apărea adenocarcinoame ale bazinetului renal [14].

Fig. 8 Aspecte microscopice de tumori uroteliale înalte (HEx10, HEx20, HEx40) (a-d)

(Reproducere după: Tratat de urologie, 2008)

Până în 2004, a fost utilizată clasificarea Organizației Mondiale a Sănătații (OMS) privind gradul de diferențiere celulară (grading-ul histologic, G) cu subdiviziuni de la G1 la G4, aceasta din urmă nepăstrându-și caracteristicile tisulare comune cu ale epiteliului de bază [15].

Grading-ul tumoral, pe baza clasificării OMS din 2014 este următorul:

Gradul 1- neoplazia urotelială papilară cu potențial malign scăzut

Gradul 2- carcinomul de grad scăzut

Gradul 3- carcinomul de grad înalt [15].

Stadializare. Clasificarea TNM 2017 a tumorilor uroteliale înalte

Tabel I Clasificarea TNM a tumorilor uroteliale înalte

( Tabel preluat de pe European Association of Urology)

Adăugarea literei “p” înainte de simbolurile TNM reprezintă certificarea prin examen anatomopatologic al stadializării [8].

Pentru tumorile pelvice renale, infiltrarea microscopică a parenchimului renal sau grăsimii perirenale (pT3a) apare ca entitate distinctă cu un prognostic mai bun decât infiltrarea macroscopică ale acelorași structuri (pT3b) [15].

Fig. 9 Stadializarea tumorilor uroteliale înalte după elementul T

(Reproducere după: American Journal of Roentgenology, June 2009)

Tabel II Stadializarea leziunilor tumorale

(Adaptat de Greene LF, Page DL, Fleming D et al.: American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, 6th Edition, New York, 2002)

Evoluție naturală

Căile prin care tumorile uroteliale înalte pot disemina sunt următoarele: extensia directă, invazia limfatică și invazia vasculară. Extensia directă se realizează prin invazia celorlalte straturi ale peretelui pielocaliceal sau ureteral, apoi a structurilor anatomice învecinate (rinichi, grăsime periureterală sau perirenală). Diseminarea pe calea limfatică depinde de localizarea tumorii primare, cel mai frecvent fiind invadați ganglionii paraaortici, paracavi, pelvini. Mai rară este diseminarea pe calea venoasă asociindu-se un prognostic nefavorabil atunci când are loc extensia în vena renală și vena cavă inferioară. Organele metastazate hematogen mai frecvent sunt: plămânii, oasele, ficatul [8].

Prin mapping-ul ureteral al pieselor de nefroureterectomie, unii cercetători au demonstrat că există anumite anomalii ale întregului câmp urotelial concomitent cu stabilirea diagnosticului de neoplasm urotelial înalt. Totodată a fost demonstrat faptul că gradul de modificări patologice e direct proporțional cu gradingul leziunii primare. Toate aceste informații pot reprezenta o explicație pentru incidența crescută a recidivelor uroteliale pe bontul restant ureteral. Astfel se poate discuta despre un mecanism de diseminare epitelială [8].

Abordarea diagnostică a tumorilor uroteliale înalte

3.1 Hematuria de cauză tumorală

Hematuria e definită de prezența eritrocitelor în urină, acestea putând proveni de la orice nivel al tractului urinar. Deși în sine nu e o condiție amenințătoare de viață, sunt situații când poate semnala prezența unor afecțiuni grave [16].

Tipuri de hematurie:

Hematuria macroscopică este vizibilă cu ochiul liber, asta pentru că modifică aspectul urinei, aceasta devenind roșie, roșu-purpuriu, roșu-maroniu [16].

Hematuria microscopică se referă la prezența a minimum 5 eritrocite/ câmp microscopic deși urina apare colorată normal; la peste 15 eritrocite/ câmp se discută despre o microhematurie puternică [17].

Semnele și simptomele hematuriei

Pentru o bună apreciere a prezenței hematuriei e nevoie de o anamneză amănunțită și de un examen clinic complet astfel încât să se poată diferenția hematuria glomerulară de cea extraglomerulară. Pot fi luate în calcul următoarele situații:

Prezența cheagurilor de sânge în urină sugerează o cauză extraglomerulară

Febra, durerea abdominală, disuria, polakiuria și enurezisul la copilul mare pot orienta diagnosticul către o infecție de tract urinar

Edemele periorbitale, creșterea în greutate, oliguria, urină închisă la culoare și hipertensiunea pot sugera o cauză glomerulară

Hematuria de cauză glomerulară este nedureroasă

O infecție faringiană sau cutanată recentă ridică suspiciunea unei glomerulonefrite poststreptococice

Durerile articulare, eritemul cutanat și febra prelungită la adolescenți pot indica o boală colagenică vasculară

Eritemul cutanat și artrita se pot întâlni în purpura Henoch- Schönlein sau în lupusul eritematos sistemic

Antecedentele heredo-colaterale pot fi sugestive pentru prezența sindromului Alport, urolitiazei, bolii polichistice renale [18].

Diagnostic diferențial

Modificări de culoare

Sunt situații în care modificarea culorii urinei se poate confunda cu hematuria, însă la examenul microscopic nu se observă prezența eritrocitelor în urină; situațiile cu pricina sunt: ingestia anumitor alimente (coacăze, mure), mioglobinuria, porfirinuria, alcaptonuria, melanuria, ingestie de rifampicină, metronidazol, fenitoină, levodopa, metildopa, fenotiazide [19].

Hematurie glomerulară

Culoarea brună a urinei, evidențierea eritrocitelor dismorfice la examenul microscopic al sedimentului împreună cu proteinuria sugerează o hematurie glomerulară. Aceasta poate apărea în următoarele afecțiuni: sindromul Alport, nefropatia IgA, lupus eritematos sistemic, diverse forme de glomerulonefrită, endocardita bacteriană subacută [18].

Hematuria extraglomerulară

Urina de culoare roz-roșiatică, prezența cheagurilor de sânge dar și de eritrocite eumorfe la examenul microscopic indică o cauză extraglomerulară. Astfel, în febră, infecții de tract urinar, urolitiază, coagulopatii, ingestie de medicamente (antiinflamatoare nonsteroidiene, anticoagulante, ciclofosfamidă), tumori uroteliale înalte, tumori vezicale, tumori de prostată cauza hematuriei este extraglomerulară [18].

3.2 Tabloul clinic al tumorilor uroteliale înalte

Tumorile caliceale, bazinetale și ureterale sunt descoperite incidental de cele mai multe ori atunci când sunt urmăriți pacienții cu tumori vezicale. Sunt asimptomatice aproximativ 29% dintre cazuri, pacienții simptomatici având la prezentare semne de obstrucție urinară sau hematurie macroscopică [8].

Hematuria este principalul semn inițial al tumorilor uroteliale înalte. Aceasta apare la peste 75% dintre pacienți și poate fi macroscopică sau microscopică [11].

Durerea lombară (prezentă la 20% dintre pacienți) apare ca urmare a obstrucției tractului urinar de către tumoră cu distensia graduală în amonte al acestuia. În condițiile obstrucției cu un cheag de sânge a sistemului uretero-pielo-caliceal prin creșterea bruscă a presiunii intracavitare apare durerea colicativă [11].

În 10-20% dintre cazuri se poate palpa o masă tumorală în flanc sau lombar [11].

Scăderea în greutate, anorexia, astenia fizică sunt simptome care indică un stadiu avansat al bolii, în jur de 10% dintre pacienți prezentându-se cu această simptomatologie [11].

Din cele prezentate mai sus rezultă că examenul obiectiv al pacienților cu tumori uroteliale înalte nu furnizează foarte multe date care să orienteze diagnosticul.

3.3 Investigații de laborator

Analizele de laborator uzuale sunt necesare fiecărui pacient care se prezintă cu tumori uroteliale înalte pentru evaluarea statusului biologic general. Astfel, majoritatea pacienților prezintă hematurie macroscopică sau microscopică. Pot prezenta, de asemenea, anemie ca urmare a pierderii de sânge în urină sau consecutiv sindromului de impregnare neoplazică. Piuria și bacteriuria pot aparea odată cu infectarea formațiunii tumorale sau a urinei stagnate în amonte de obstacol [20].

Pentru evaluarea imunologică și biochimică, mai mulți markeri au fost studiați, dar s-a constatat că niciunul nu conduce către un diagnostic precis. Antigenul carcinoembrionar prezintă niveluri mai ridicate decât în mod normal însă nu este specific carcinoamelor uroteliale înalte [8].

Citologia urinară este utilă în urmărirea pacienților cu tumori de tract urinar superior sau inferior. Atunci când citologia e pozitivă dar nu există leziuni neoplazice vezicale se ridică suspiciunea unor leziuni asimptomatice de tract superior. Sensibilitatea citologiei urinare pentru diagnosticarea carcinomului in situ este de peste 90% (dar din nefericire dă rezultate fals negative în proporție de 65% pentru diagnosticarea tumorilor uroteliale înalte) și 96% în cazul celor cu grad de malignitate scăzut. Se poate realiza citologie urinară prin lavaj ureteral selectiv pentru detecția carcinomului in situ de tract urinar superior (cu acuratețe 80%). Pentru analiza conținutului ADN a celulelor tumorale tranziționale se utilizează două metode: flowcitometrie și tehnici în fluorescență cantitative. Acestea identifică ADN-ul anormal și stabilesc criteriile de prognostic privind progresia afecțiunii și supraviețuirea [8].

Hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) poate fi efectuată folosind markeri pentru genele modificate de pe cromozomii 3, 7, 17 și 9p21. FISH (UroVysion) este un test util pentru detectarea tumorilor de grad scăzut ale tractului urinar conferind o sensibilitate mai mare decât citologia sau alte teste [21].

3.4 Investigații imagistice

Investigațiile imagistice ajută la evaluarea stării morfo-funcționale a aparatului urinar furnizând totodată informații cu privire la formațiunea tumorală, prezența adenopatiilor sau a metastazelor.

Ecografia este o metodă de evaluare non-invazivă a tractului urinar superior fără a depinde de funcția renală. Aceasta poate evidenția distensia sistemului pielo-caliceal ca urmare a obstrucției date de tumoră sau de cheaguri de sânge, poate diagnostica prezența tumorii uroteliale ca o zonă hipoecogenă în interiorul caii urinare, poate chiar oferi informații despre prezența adenopatiilor tumorale sau a eventualelor metastaze [8].

Fig. 7 Aspect ecografic- tumoră urotelială bazinetală

(Imagine preluată din: Tratat de urologie, Ediția 1, 2008)

În ceea ce privește detectarea carcinoamelor cu celule tranziționale ale pelvisului renal, ecografia prezintă limitări importante întrucât tumora e frecvent ușor hiperecoică în raport cu parenchimul renal din apropiere putând fi ascunsă deci de grăsimea hiperecoică a sinusurilor

renale. De asemenea, tumorile uroteliale mici, non-obstructive pot fi imposibil de diferențiat de fragmentele papilare sau de cheagurile de sânge [22].

Pentru a evalua gradul infiltrației tumorale se folosește ecografia intraluminală (într-un cateter ureteral e plasat un transducer de 20 MHz care avansează retrograd prin uretere sub control fluoroscopic). În acest mod, se aduc informații despre mărimea, localizarea și de gradul infiltrării tumorale. Poate face și diagnostic diferențial cu alte cauze de defecte de umplere date de calculi, cheaguri, bule de aer [8].

Urografia intravenoasă (UIV) este o metodă radiologică de investigație a morfo-funcționalității aparatului urinar care urmează, de obicei, unei radiografii renovezicale simple (RRVS). Are un grad de invazivitate mai mare decât al ecografiei întrucât necesită injectarea unei substanțe de contrast, aceasta din urmă fiind excretată de către rinichi, crescând astfel acuratețea radiografiei. Efectuarea UIV trebuie să se efectueze cu precauții în cazul pacienților tratați cu metformină, la cei cu valori ale creatininei peste 2 mg% sau la cei alergici la substanțe iodate [23].

Tumorile uroteliale pielocaliceale de tip infiltrativ, din punct de vedere urografic determină o funcție renală absentă sau diminuată. Aceste tumori pot determina, de asemenea, apariția unor stricturi infundibulare cu hidrocalix și amputație caliceală. Când aceste neoplasme invadează calicele, la UIV se pot observa defecte de umplere caliceală [23].

Tumorile ureterale se pot prezenta sub două forme: papilară și infiltrativă. Forma papilară se prezintă ca o extensie în lumenul ureteral, la examenul UIV observându-se un defect de umplere neregulat, transparent (făcându-se diagnostic diferențial cu litiaza și cheagurile de sânge), distal de formațiunea tumorală ureterul fiind dilatat „în cupă”, aspect cunoscut sub numele de „semnul lui Bergam”. Această formă reprezintă 2/3 dintre neoplasmele cu celule tranziționale. Forma infiltrativă e stenozantă determinând constricția lumenului. Astfel, UIV va pune în evidență o stenoză cu margini neregulate care antrenează distensia ureterului supraiacent [23].

Fig. 8 Imagine lacunară la nivelul polului inferior al calicelui drept- aspect UIV (săgeți) Stenoză ureterală malignă stangă- aspect UIV (vârf de săgeată)

(Imagine preluată din: American Journal of Roentgenology, June 2009)

Ureteropielografia retrogradă (UPR) constă în introducerea unei substanțe radioopace în ureter sub control fluoroscopic cu ajutorul unei sonde ureterale introdusă în orificiul ureteral respectiv. UPR e utilizată în cazul pacienților cu insuficientă renală, la cei la care UIV nu a putut evidenția morfologia aparatului urinar în totalitate sau în caz de rinichi mut urografic. UPR vine, deci, în completarea evaluarii urografice în ceea ce privește delimitarea leziunii canceroase [8].

Pielografia anterogradă percutană nu e recomandată. Prin puncția bazinetului există riscul însămânțării tumorale al traiectului de puncție. Aceasta se realizează numai în situațiile în care celelalte investigații nu au stabilit cu certitudine diagnosticul [8].

Tomografia computerizată (CT) poate diferenția un calcul radiotransparent, o necroză papilară, un cheag de sânge de o tumoră urotelială înaltă (toate putând avea același aspect UIV). De asemenea, se folosește la stadializarea tumorală [8].

În urma introducerii substanței de contrast, patologiile mai sus enunțate au o încărcare cu contrast diferită. Astfel, densitățile acestora sunt:

calculii urici >200 unități Hounsfield (UH)

necroza papilară 20-40 UH

cheagurile de sânge proaspete 80 UH

cheagurile de sânge vechi 40 UH

tumorile uroteliale înalte 60-80 UH [8].

Atunci când tumora urotelială pielocaliceală invadează parenchimul renal marginile tumorale apar prost delimitate iar grăsimea sinusală dispare. În cazul tumorii uroteliale ureterale, determinarea extensiei neoplazice are o sensibilitate și o specificitate în jur de 70%, pe când determinarea extensiei ganglionare se face cu o sensibilitate și specificitate de aproximativ 90% [8].

Fig. 9 Formațiune tumorală bazinetală dreaptă (*) cu invazie în grăsimea perirenală de-a lungul vaselor renale (săgeată)- aspect CT

(Imagine preluată din: American Journal of Roentgenology, June 2009)

Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este folosită pentru pacienții care au contraindicație de CT din cauza radiațiilor sau substanței de contrast iodate. Cu toate astea, utilizarea IRM cu gadolinium trebuie limitată în cazul pacienților cu insuficiență renală (atunci când clearence-ul creatininei <30 mL/min) din cauza riscului de fibroză sistemică nefrogenă. Sensibilitatea și specificitatea sunt comparabile cu cele ale CT [8].

Cistoscopia trebuie facută obligatoriu chiar dacă diagnosticul de tumoră urotelială înaltă este cert pentru că există riscul dezvoltării unor tumori vezicale metacrone sau sincrone de 20-48% la acești pacienți [8].

Biopsia prin periere a leziunilor uroteliale de la nivelul tractului urinar superior se face cu ajutorul unui ghid metalic (care într-unul din capete are o perie fină) trecut printr-un cateter ureteral până la locul defectului de umplere. Peria se mișcă ușor la nivelul leziunii, sub control fluoroscopic, fiind apoi îndepărtată și dată pentru examen citologic. Atunci când această procedură este efectuată corect, sensibilitatea și specificitatea ajung la 100%. Complicațiile în urma efectuării biopsiei apar rar implicând durere în flanc și hematurie [8].

Ureteroscopia

Noțiuni generale

Ureteroscopia e definită ca o endoscopie a tractului urinar superior; aceasta se efectuează cu ajutorul unui endoscop care trece progresiv prin uretră, vezică urinară ajungând apoi direct în tractul urinar superior. Indicațiile pentru ureteroscopie s-au extins de la efectuarea endoscopiei în scop diagnostic la aceea a practicării a diferite terapii minim invazive precum litotripsia endoscopică, tratamentul tumorilor uroteliale înalte, incizia stricturilor ureterale, repararea obstrucției joncțiunii utereopelvine. Iar odată cu îmbunătățirea instrumentarului și a tehnicii intervenționale, rata complicațiilor asociată ureteroscopiei a scăzut semnificativ [24].

Indicațiile ureteroscopiei în scop diagnostic:

defect de umplere la examinarea UPR sau CT cu citologie urinară negativă

determinarea etiologiei unei obstrucții ureterale

localizarea sursei în caz de hematurie esențială unilaterală

determinarea cauzei unei citologii urinare pozitive

evaluarea unei leziuni ureterale

supravegherea pacienților cu antecedente personale de malignități uroteliale [24].

Indicațiile terapeutice ale ureteroscopiei:

litotripsie endoscopică

endopielotomie retrogradă

incizia stricturilor ureterale

tratamentul leziunilor diverticulare caliceale

tratamentul tumorilor uroteliale înalte

tratamentul tumorilor benigne uroteliale și a leziunilor sângerânde [24].

Contraindicațiile ureteroscopiei atât diagnostice cât și terapeutice vizează în principal infecțiile urinare netratate și diatezele hemoragice necorectate înainte de efectuarea ureteroscopiei [24].

Ureteroscopia ca modalitate de diagnostic a tumorilor uroteliale înalte

Utilizând ureteroscoape rigide sau flexibile, tumorile aparatului urinar superior pot fi direct diagnosticate și biopsiate. Din practica de zi cu zi rezultă că biopsiile profunde nu sunt necesare pentru că gradingul tumoral e cel mai important în luarea unei decizii terapeutice în cazul neoplasmelor uroteliale înalte. Sensibilitatea investigației pentru diagnosticul tumorilor pielice este de 86% iar pentru cele ureterale ajunge la 90% [8].

Fig. 10 Tumoră urotelială de pelvis renal stâng de 2 cm-vedere ureteroscopică (A) -pielogramă intravenoasă (B) –CT (C)

((Imagine preluată din: European Urology Supplements 6, 2007)

3.5 Evaluarea leziunilor metastatice

Pentru evaluarea imagistică a metastazelor pulmonare provocate de tumorile uroteliale înalte se recomandă efectuarea unei radiografii pulmonare completată ulterior, dacă e necesar, de un examen CT toracic. Pentru eventualele metastaze hepatice sau în cazul invaziei organelor adiacente tumorii primitive se recomandă efectuarea unui CT abdominal iar pentru evidențierea determinarilor secundare osoase poate fi utilă scintigrafia osoasă [8].

3.6 Diagnosticul diferențial

Cele mai frecvente patologii cu care se face diagnosticul diferențial al tumorilor pielocaliceale sunt:

Tumorile renale parenchimatoase

Litiază radiotransparentă

Hidronefroză congenitală sau aparută în urma unor compresii extrinseci

Tuberculoza urogenitală [8].

Investigațiile imagistice corelate cu semiologia aferentă fiecărei afecțiuni reușesc să orienteze diagnosticul de leziune [8].

Prognostic

Tumorile uroteliale înalte care invadează peretele muscular au, de obicei, un prognostic nefavorabil. Supraviețuirea la 5 ani este <50% pentru pT2/ pT3 și <10% pentru pT4. Principalii factori de prognostic se regăsesc în următoarea schema [15].

IMC= indice de masă corporală

ASA= American Society of Anesthesiologists

4.1 Factori preoperatori de prognostic

Vârsta și sexul

Vârsta este unul dintre cei mai importanți predictori demografici ai supraviețuirii în cazul tumorilor uroteliale înalte. Vârsta înaintată la momentul nefroureterectomiei radicale (RNU) este independent asociată cu o supraviețuire scăzută. Însă mulți pacienți în vârstă pot fi tratați prin RNU, sugerând că vârsta singură este un indicator inadecvat al rezultatului. Deci, în ciuda asocierii sale cu supraviețuirea, vârsta singură nu ar trebui să împiedice o abordare curativă [15].

Sexul nu mai este considerat factor de prognostic independent în ceea ce privește mortalitatea prin carcinoame uroteliale înalte [25].

Etnicitatea

Conform unui studiu retrospectiv internațional realizat de Matsumoto K. et al etnicitatea și rasa nu au reprezentat predictori independenți în ceea ce privește recurența bolii sau mortalitatea prin tumori uroteliale înalte deși au existat diferențe majore între caracteristicile clinico-patologice ale pacienților caucazieni și cele ale pacienților japonezi [26].

Fumatul

Statusul de fumător în momentul diagnosticului crește riscul recurenței bolii și mortalității după RNU. Este o relație stransă între fumat și prognostic, de aceea, renunțarea la fumat îmbunătățește evoluția ulterioară a pacientului [15].

Localizarea tumorii

Semnificația prognostică a localizării bazinetale sau ureterale a carcinoamelor uroteliale înalte este controversată. Studiul realizat de Hendrik Isbarn et al a arătat că deși tumorile pelvisului renal prezintă stadii T și N mai avansate la nefroureterectomie comparativ cu tumorile ureterale, după ajustarea acestor variabile, localizarea tumorală nu reprezentă un predictor independent al mortalității specifice bolii [27].

Întârzierea chirurgicală

O întârziere între diagnosticul unei tumori invazive și îndepărtarea chirurgicală a acesteia poate crește riscul de progresie al bolii. Odată luată decizia privind efectuarea RNU, procedura ar trebui efectuată în termen de 12 săptămâni [15].

Alte comorbidități

Scorul ASA se corelează cu supraviețuirea specifică cancerului după RNU și cu o calitate a vieții scăzută. Obezitatatea afectează în mod negativ prognosticul cancerelor uroteliale înalte [15].

În cadrul studiului retrospectiv realizat de Takeshi Azuma în aprilie 2014, raportul neutrofile/limfocite (NLR- neutrophil-lymphocyte ratio) preoperator s-a dovedit a fi un marker de prognostic independent în ceea ce privește supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu tumori uroteliale înalte. Astfel, rata de supraviețuire la 5 ani pentru un NLR < 2,5 este de 81,4% în timp ce pentru un NLR ≥ 2,5 este de 29,4% [28].

Totodată, rezultatele unui studiu efectuat pe 104 pacienți diagnosticați cu tumori uroteliale înalte au arătat că diametrul tumoral și gradul de hidronefroză influențează semnificativ prognosticul. De asemenea, cele două se corelează cu stadiul patologic T. Astfel, dintre cei 57 pacienți cu hidronefroză grad 3-4, invazie tumorală a fost gasită la 49 de pacienți (86%) iar dintre cei 64 pacienți cu diametrul tumoral mai mare de 1,5 cm, 51 au prezentat tumoră invazivă (79,7%) [29].

4.2 Factori postoperatori de prognostic

În cadrul unui studiu realizat de Li CC et al s-a constatat că stadiul tumoral reprezintă principalul factor de prognostic atât pentru recurența locală cât și pentru supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu tumori uroteliale înalte tratați prin nefroureterectomie radicală [30].

Invazia ganglionilor limfatici

Metastazele limfatice și extensia extraganglionară sunt puternici predictori ai supraviețuirii în cazul neoplasmelor uroteliale pielo-ureterale. Disecția ganglionului limfatic în momentul RNU permite stadializarea optimă a tumorii însă rolul curativ al disecției acestuia rămane discutabil [15].

Invazia limfovasculară a fost prezentă la aproximativ 20% dintre pacienții cu tumori uroteliale înalte tratați prin RNU în cadrul unui studiu multicentric realizat de Novara G. et al, constituind astfel un predictor independent al supraviețuirii pe termen lung al acestor pacienți [31].

Marginile chirurgicale pozitive după RNU reprezintă un factor important pentru recurența bolii [15].

Alți factori

Necroza tumorală extinsă (>10% din suprafața tumorii) s-a dovedit a fi o variabilă histologică suplimentară cu o influență independentă asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu carcinoame uroteliale înalte [32].

Studiul care a inclus 754 de pacienți diagnosticați cu tumori uroteliale înalte și tratați prin RNU realizat de Fritsche HM et al în 2012 a demonstrat că arhitectura tumorală reprezentă un puternic predictor în ceea ce privește supraviețuirea pe termen lung a acestora. Formațiunile tumorale sesile macroscopice au fost prezente la 20% dintre pacienți asociind un grad tumoral înalt, un stadiu avansat al bolii, invazie limfovasculară și metastaze în nodulii limfatici. Astfel, în cazul formațiunilor tumorale papilare supraviețuirea la 2 ani a fost de 90% față de 66% în cazul arhitecturii tumorale sesile [33].

Supraviețuirea la 5 ani în funcție de stadiul tumoral

Tabel III Supraviețuirea la 5 ani în funcție de stadiul tumoral [11]

4.3 Markeri moleculari

Numeroase studii au investigat valoarea prognostică a mai multor markeri moleculari implicați în fenomene precum adeziune celulară, angiogeneză, proliferare celulară, apoptoză și reglare a ciclului celular [34].

În ceea ce privește adeziunea celulară, analiza imunohistochimică a arătat că pierderea expresiei caderinei-1 e asociată cu un risc crescut al recurenței bolii și al mortalității globale în cazul pacienților cu carcinoame uroteliale înalte. Expresia moleculei CD24 a fost asociată cu stadii tumorale avansate, cu grade tumorale înalte, cu invazie limfovasculară și cu un pattern tumoral infiltrativ. Cu toate acestea, impactul prognostic al expresiei CD24 nu a fost definitiv identificat. Expresia factorului 1α indus de hipoxie (o proteină implicată în angiogeneză) a fost asociată cu recurența tumorală și cu mortalitatea globală iar un nivel ridicat al expresiei antigenului KI-67 (marker al proliferării celulare) a fost asociat cu gradul și stadiul tumoral [34].

Acumularea nucleară a p53 și p63 (proteine implicate în reglarea ciclului celular) prezintă valoare prognostică în cazul pacienților cu tumori uroteliale înalte iar pentru proteinele implicate în apoptoză (bcl-2 și survivina) s-au raportat asocieri cu stadiul tumoral [34].

Expresia EGFR (epidermal growth factor receptor) a fost studiată la pacienții diagnosticați cu tumori uroteliale înalte și s-a constatat asocierea acesteia cu boala avansată și cu diferențierea scuamoasă și/sau glandulară metaplazică. Aceste constatări sugerează că expresia EGFR are o valoare prognostică semnificativă, demonstrându-se că tumorile cu diferențiere metaplazică sunt mai rezistente la chimioterapie sau radioterapie decât cele fără diferențiere metaplazică [35].

Citologia urinară pozitivă e înalt sugestivă pentru prezența tumorilor uroteliale înalte atunci când cistoscopia este normală. Dar în general, citologia este mai puțin sensibilă pentru carcinoamele uroteliale înalte decât pentru tumorile vezicale, chiar în condițiile prezenței leziunilor de grad înalt, de aceea, în mod ideal citologia ar trebui efectuată in situ (în cavitățile renale). Detecția anomaliilor moleculare urinare prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) a fost sugerată pentru depistarea precoce și pentru supravegherea tumorilor uroteliale înalte, însă rezultatele sunt încă preliminare [34].

În unele cazuri, tumorile uroteliale înalte apar asociate cu cancerul colonic non-polipozic ereditar (HNPCC), o afecțiune cauzată de o mutație a liniei germinative la nivelul genelor care intervin în repararea erorilor apărute la nivelul materialului genetic în timpul procesului de replicare- MMR „mismatch repair genes”. Alterarea funcției acestor gene are drept consecință esențială apariția unor substituții nucleotidice sau inserția ori deleția unor scurte unități repetitive din constituția microsateliților, fenomen cunoscut drept instabilitatea microsateliților. Aceasta se găsește însă la doar 16% dintre pacienții cu risc crescut diagnosticați cu tumori uroteliale înalte [34].

În cadrul unui studiu retrospectiv mic (130 pacienți cu tumori uroteliale înalte tratați prin RNU) s-a constatat că prezența unor niveluri ridicate de proteină C reactivă preoperator se asociază cu o supraviețuire mai mică a pacienților [36].

Abordarea terapeutică a tumorilor uroteliale înalte

Abordarea terapeutică a tumorilor pielocaliceale și ureterale ține cont de stadiul și grading-ul tumoral, de localizarea și multiplicitatea tumorală dar și de starea morfo-funcțională a celuilalt rinichi.

5.1 Terapia medicamentoasă

În cazul tumorilor uroteliale înalte, terapia medicamentoasă presupune tratamente topice și sistemice. Agenții chimioterapici topici eliberați prin instilare în sistemul pielocaliceal sunt: bacilul Calmette- Guérin (BCG- formă atenuată de Mycobacterium tuberculosis) și mitomicina C. Aceștia pot fi administrați fie percutanat, fie printr-o abordare retrogradă cu ajutorul unui cateter ureteral [11].

Pentru carcinoamele cu grad înalt, terapia locală de instilare este cea mai potrivită soluție atunci când chirurgia radicală reprezintă contraindicație absolută sau relativă (la pacienții cu localizare bilaterală a bolii și/sau cu funcție renală limitată) [11].

Eficacitatea acestor agenți chimioterapici în ceea ce privește scăderea ratelor de recurență, întârzierea progresiei tumorale, îmbunătățirea ratelor de supraviețuire la pacienții cu tumori de tract urinar superior nu a fost ferm stabilită [11].

Chimioterapia sistemică este rezervată, de obicei, pacienților cu boală metastatică [11].

Carcinomul superficial și carcinomul in situ

Tratamentul cu BCG poate fi folosit cu tentă curativă în cazul carcinoamelor in situ la pacienții care nu sunt candidați chirurgicali. Rata de recurență însă e de aproximativ 50% [37].

Tratamentele topice adjuvante includ instilația retrogradă sau percutanată a mitomicinei C. Keeley și Bagley au raportat utilizarea mitomicinei administrată retrograd la 19 pacienți, ei observând o rată de recurență de 54% la o urmărire medie de 30 de luni, pregresia bolii nefiind prezentă la niciun pacient [38].

De asemenea, s-a observant că după administrarea unei singure doze intravezicale postnefroureteretomie de mitomicină C riscul de apariție a unei tumori vezicale a fost redus cu 40% în primul an după operație [39].

Eficiența și siguranța doxorubicinei administrată ca terapie adjuvantă în perfuzie continuă au fost observate la un număr mic de pacienți. Dintre cei 10 pacienți evaluați, 50% nu au prezentat recidive la 4-53 de luni, nefiind evidențiate nici toxicități legate de tratament [11].

Tumora invadantă în musculară (T2) și tumora local avansată (T3, T4)

Curele de chimioterapie MVAC (metotrexat, vinblastină, adriamicină, cisplatină) au fost folosite atât în tratamentul neoadjuvant cât și în cel adjuvant în cazul pacienților cu tumori uroteliale înalte. Combinarea celor două oferă un avantaj modest în ceea ce privește supraviețuirea iar dozarea optimă e adesea limitată din cauza toxicității severe [11].

Combinarea gemcitabinei cu cisplatina generează rate de răspuns și rate de supraviețuire similare cu cele ale MVAC, dar cu o toxicitate mai mică. Gemcitabina cu cisplatina este acum considerată terapie de primă linie [11].

Utilizarea și potențialele beneficii ale ambelor chimioterapii adjuvante și neoadjuvante sunt în mare parte extrapolate din datele referitoare la cancerul vezicii urinare și din studiile mici referitoare la tumorile uroteliale înalte. Studiile recente au arătat că utilizarea chimioterapiei adjuvante nu a ameliorat supraviețuirea pe termen lung, precizându-se faptul că pacienții acceptați în studiu prezentau grad înalt de boală. Utilizarea chimioterapiei adjuvante este limitată și de insuficiența renală postnefroureterectomie [11].

Pe de altă parte, chimioterapia neoadjuvantă s-a dovedit a avea beneficii în ceea ce privește supraviețuirea pe termen lung în cadrul a două studii retrospective. Urakami et al au concluzionat faptul că răspunsul clinic al tumorii la chimioterapia neoadjuvantă reprezintă un predictor al supraviețuirii pacienților cu tumori uroteliale metastazate ganglionar tratate prin chirurgie [40].

Într-un studiu retrospectiv de cohortă realizat de Porten et al pacienții tratați cu chimioterapie neoadjuvantă au avut o supraviețuire la 5 ani de 90% comparativ cu 58% în lipsa acesteia [41].

Rezultatele acestor studii non-randomizate reprezintă dovezi care susțin faptul că terapia neoadjuvantă aduce beneficii asupra supraviețuirii pe termen lung, asta până când vor fi disponibile datele celor două studii prospective aflate în curs de desfășurare în prezent (NCT02412670 și NCT01261728) [11].

Radioterapia nu mai este relevantă, nici singură, nici ca adjuvant la chimioterapie [15].

Tumora metastazată și cu ganglioni infiltrați

Așa cum menționam mai sus, combinația gemcitabină- cisplatină a înlocuit MVAC, care era considerat cândva tratamentul standard. Cu toate astea, nu există nicio dovadă solidă care să susțină utilizarea chimioterapiei sistemice în boala metastatică. Acest lucru este atribuit rarității carcinoamelor uroteliale înalte metastazate dar și absenței studiilor prospective din acest moment [42].

În plus, aproximativ 50% dintre pacienții cu boală metastatică nu sunt candidați pentru terapia bazată pe cisplatină [43].

Criteriile de excludere pentru chimioterapia bazată pe cisplatină sunt:

Status de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2

Clearance-ul creatininei < 60 mL/min

Gradul 2 audiometric de pierdere a auzului

Neuropatia periferică de grad 2 sau mai mare

Insuficiența cardiacă clasa III NYHA (New York Heart Association) [43].

La pacienții cu funcție renală limitată, opțiunile chimioterapice sunt și ele limitate însă pot consta în următoarele combinații:

Gemcitabină și carboplatină- rata generală de răspuns fiind de 41% cu o supraviețuire medie de 9 luni

Metotrexat, carboplatină și vinblastină- rata generală de răspuns fiind de 30% cu o supraviețuire medie de 8 luni

Gemcitabină și cisplatină administrate la fiecare 2 săptămâni (doză divizată)- cu o supraviețuire globală de 8,5 luni [11].

De Santis et al au realizat primul studiu randomizat de faza II/ III care compară două regimuri de chimioterapie pe bază de carboplatină (gemcitabină și carboplatină versus metotrexat, carboplatină și vinblastină) la pacienții cu cancer urotelial care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu cisplatină. Rezultatele nu au arătat diferențe semnificative în ceea ce privește eficacitatea celor două regimuri chimioterapice [44].

5.2 Tratamentul chirurgical

Potrivit ghidurilor Asociației Europene de Urologie (EAU), managementul conservator este adecvat tumorilor uroteliale înalte cu risc scăzut. Indicațiile EAU privind riscul scăzut al acestor tumori se referă la:

Tumoră unifocală

Dimensiunea tumorii < 1 cm

Tumoră de grad scăzut (conform citologiei sau biopsiei)

Fără leziuni infiltrative pe urografia CT [11].

Recomandările de tratament pentru aceste tumori cu risc scăzut sunt următoarele:

Laserul trebuie folosit în tratamentele endoscopice

Ureteroscopia flexibilă este preferabilă ureteroscopiei rigide

O abordare percutană poate fi folosită în cazul tumorilor caliceale de grad scăzut pentru care tratamentul ureteroscopic nu e potrivit; însă, aceasta abordare e folosită mai rar datorită progreselor în ceea ce privește echipamentul

Ureteroureterostomia este indicată tumorilor noninvazive, de grad scăzut ale ureterului proximal sau mijlociu atunci când acestea nu pot fi îndepărtate complet prin endoscopie

Ureterectomia distală completă și neocistostomia sunt indicate în cazul tumorilor noninvazive, de grad scăzut ale ureterului distal când acesta nu poate fi îndepărtat complet prin endoscopie și de asemenea, tumorilor de grad înalt, local invazive [11].

Nefroureterectomia totală asociată cu cistectomia perimeatică este considerată terapia standard pentru pacienții cu tumori uroteliale înalte voluminoase, pentru cei cu boală invazivă regional și pentru cei cu leziuni de grad înalt sau stadiu avansat [11].

Ureterectomia segmentară cu reimplantare ureterală este indicată pacienților cu tumori ureterale distale, în general de stadiu precoce și grad scăzut. Din nefericire, din cauza multifocalității carcinoamelor uroteliale înalte, rata de recidivă ipsilaterală e de 25% [11].

Nefrectomia parțială pentru tumorile uroteliale înalte cu risc scăzut reduce morbiditatea asociată cu intervenția chirurgicală radicală, fără a compromite rezultatele oncologice sau funcția rinichiului. Această procedură trebuie luată în considerare în toate cazurile de cancere uroteliale ale pelvisului renal cu risc scăzut, indiferent de starea rinichiului contralateral. În plus, poate fi luată în discuție la pacieții cu insuficiență renală gravă sau cu rinichi solitar [15].

5.2.1 Nefroureterectomia totală deschisă

Operația presupune îndepărtarea rinichiului și ureterului cu efectuarea unei cistectomii perimeatice și a unei limfodisecții loco-regionale. Acest lucru este posibil prin realizarea a una sau a două incizii. În cazul în care leziunea este localizată la nivelul ureterului, timpii operatori se pot inversa realizându-se mai întâi excizia ureterală. Limfodisecția loco-regională este practicată atât în scop terapeutic cât și pentru stadializarea tumorii [8].

Fig. 11 Piese de nefroureterectomie totală. Tumoră urotelială la nivelul ureterului subjoncțional

(Imagine preluată din: Tratat de urologie, Ediția 1, 2008)

Nefroureterectomia totală prin incizie unică

Toracele pacientului e ridicat și apoi rotit la 30-45o, pelvisul rămânând la orizontală. Ulterior, pacientul se cateterizează uretrovezical. Incizia se face de-a lungul coastei XI, de la linia axilară posterioară coborând spre spina iliacă anterosuperioară apoi spre simfiza pubiană. Dacă tumora are dimensiuni mari incizia se poate face de-a lungul coastei X sau IX, utilizându-se un abord extrapleural (în condițiile exciziei coastei XI) sau un abord transpleural (în condițiile exciziei coastei X sau IX). Diafragmul se secționează cu prezervarea nervului frenic [20].

După secționarea mușchilor latissimus dorsi, dințat, oblici extern și intern și apoi cel transvers se va mobiliza peritoneul anterior făcându-se disecția în planul avascular dintre peritoneu și fascia Gerota pentru menținerea permanentă a căii extraperitoneale. Se va face apoi disecția venei renale cu ligatura și secționarea colateralelor acesteia (vena centrală a suprarenalei și vena gonadică). Acest lucru nu e necesar în partea dreaptă. După izolarea arterei renale se va face o dublă ligatură a capătului proximal al acesteia urmată apoi de o ligatură simplă a venei renale [8].

A. B.

Fig. 12 Izolarea elementelor pediculului renal (A). Disecția polului superior și a planului

posterior (B)

(Imagine preluată din: Tratat de urologie, Ediția 1, 2008)

Ulterior, se va face disecția planului posterior menținându-se planul psoasului și al diafragmului, continuându-se inferior de-a lungul vaselor mari abdominale, făcându-se ligatura ramurilor lombare, în partea dreapă ligaturându-se vena gonadică. Interaortocav, după identificare se va ligatura cisterna Chili, aflată imediat sub artera renală dreaptă [8].

Limfodisecția se va face inferior până la bifurcația vaselor mari abdominale, medial până la vena gonadică pe partea dreaptă (în cazul tumorilor de pe stânga) și până la artera mezenterică inferioară (în cazul tumorilor de pe dreapta) [8].

Fig. 13 Limita limfodisecției

(Imagine preluată din: Tratat de urologie, Ediția 1, 2008)

În pelvis, intervenția se continuă cu disecția ureterului, cu identificarea arterei vezicale superioare, cu ligatura și secționarea acesteia. Se realizează și la acest nivel limfodisecția iliacă obturatorie, internă și externă. Se va ligatura ureterul juxtavezical, urmând apoi să se practice cistectomia perimeatică cu extragerea piesei de nefroureterectomie totală. Se va verifica hemostaza, se va face un drenaj dublu pelvin și lombar, intervenția încheindu-se cu parietorafia anatomică [8].

Nefroureterectomia totală prin două incizii

Această intervenție folosește abordul renal, incizia fiind lombară făcându-se rezecția coastei XII sau XI. Peritoneul se va mobiliza anterior, făcându-se apoi nefrectomia perifascială urmându-se aceleași etape ca în cazul nefroureterectomiei printr-o incizie. După limfodisecție se va realiza disecția ureterului până la nivelul arterei și venei iliace [8].

Într-o etapă următoare se izolează rinichiul, ganglionii regionali, ureterul disecat într-un câmp Mikulicz, lomba închizându-se după ce e drenată. Are loc repoziționarea pacientului în decubit dorsal cu draparea acestuia pentru o incizie mediană pubosubombilicală sau pentru o incizie Gibson. Se vor inciza mușchii oblici extern și intern, mușchiul transvers, se va mobiliza medial peritoneul, făcându-se posibilă evidențierea ureterului la artera și vena iliacă. În câmpul operator se va aduce piesa de nefroureterectomie disecată anterior iar pentru restul disecției ureterului procedându-se la fel ca la nefroureterectomia printr-o singură incizie [8].

5.2.2 Nefrectomia parțială

Din cauza existenței unui risc foarte mare ca tumora urotelială înaltă să recidiveze la nivelul sistemului colector restant, nefrectomia parțială nu este de obicei indicată. Înainte de operație, aparatul urinar superior al pacientului este investigat imagistic, radiologic și endoscopic [45].

Abordul chirurgical e clasic, se practică lobotomie cu rezecția coastei XII sau XI, în funcție de poziția rinichiului. După expunerea renală se realizează izolarea arterei și venei renale. De asemenea, se va izola și rinichiul de celelalte organe retroperitoneale scăzându-se temperatura renală prin dispunerea perirenală de gheață sterilă. Urmează clamparea vasculară și incizia capsulei renale. Se va practica disecția parenchimului renal cu deschiderea sistemului colector realizându-se în definitiv nefrectomia parțială. Într-o etapă ulterioară se suturează sistemul colector și vasele parenchimatoase ce se pot individualiza. Se declampează vasele renale. Cu ajutorul unei sonde Cook sau a unei sonde de nefrostomie se va face drenajul cavităților renale. Zona de secțiune va fi plombată cu grăsime perirenală, va fi drenată lomba, ultimul pas al intervenției chirurgicale fiind reprezentat de parietorafia anatomică [45].

5.2.3 Ureteroureterostomia

Ureterectomia segmentară este indicată tumorilor noninvazive ale ureterului proximal sau mijlociu care nu pretează pentru îndepărtarea endoscopică. De asemenea, mai e indicată în cazul tumorilor invazive sau de grad înalt în care prezervarea renală este necesară. Trebuie acordată o atenție aparte realizării exciziei tumorale în condiții de securitate oncologică păstrându-se totodată posibilitatea mobilizării ureterului în vederea realizării unei anastomoze ureteroureterale fără tensiune [45].

Intervenția chirurgicală debutează cu o incizie în flanc de-a lungul coastei XII, ceea ce oferă acces la ureterul proximal și mijlociu. Abordul ureterului este extraperitoneal, realizându-se identificarea, izolarea și mobilizarea acestuia în vederea asigurării unei anastomoze ureteroureterale fără tensiune. Este de precizat faptul că la disecția ureterului e necesară prezervarea adventicei ureterale, aceasta asigurând vascularizația longitudinală a ureterului. Zona tumorală se identifică prin palpare, ureterul se ligaturează 1-2 cm deasupra și dedesubtul zonei tumorale suspectate urmând apoi a fi excizată în condiții de securitate oncologică. După limfadenectomia regională, ambele capete ureterale sunt spatulate și anastomozate cu fire separate 4-0 resorbabile. Se plasează un stent dublu J înainte de finalizarea anastomozei. Se încearcă apoi refacerea planului grăsos periureteral. Într-o ultimă etapă se face drenajul plăgii și parietorafie anatomică [45].

5.2.4 Ureterectomia distală și ureterocistoneostomia

Pacienții diagnosticați cu tumori uroteliale de ureter distal pot beneficia de ureterectomie distală cu reimplantare ureterovezicală. Printr-o incizie subombilicală mediană sau printr-o incizie Gibson se face accesul la ureterul distal urmând ca porțiunea de ureter afectată să fie excizată împreună cu ureterul intramural. Ulterior, va fi mobilizat ureterul proximal (în timpul disecției acestuia prezervându-se circulația adventiceală) în vederea realizării unei anastomoze ureterovezicale fără tensiune. Acesta poate fi realizată folosindu-se o abordare extravezicală sau una intravezicală dezbătându-se însă faptul dacă anastomoza să permită reflux sau nu. Beneficiile unei anastomoze care nu permite reflux include limitarea infecției la nivelul tractului urinar inferior dar și posibilitatea teoretică de a evita însămânțarea tumorală a tractului urinar superior. Pe de altă parte, anastomoza care determină reflux permite o supraveghere mai ușoară a tractului urinar superior [45].

Dacă trebuie excizat un segment lung al ureterului distal și anastomoza fără tensiune nu poate fi realizată printr-o ureteroneocistostomie simplă, corectarea unor defecte ureterale mai mari de 5 cm poate fi obținută folosind tehnica “psoas bladder hitch”( lipirea peretelui posterior al vezicii urinare la mușchiul psoas) sau tehnica “Boari flap” (tubulizarea unui lambou din vezica urinară pentru a permite extinderea de la vezică până la orificiul ureteral) [46].

Fig. 14 Tehnica “psoas bladder hitch”

(Imagine preluată din: Ureteroneocystostomy, Medscape, 2016)

Fig. 15 Tehnica “Boari flap”

(Imagine preluată din: Ureteroneocystostomy, Medscape, 2016)

5.2.5 Nefroureterectomia laparoscopică

Indicațiile și principiile chirurgicale oncologice pentru nefroureterectomia laparoscopică sunt similare cu cele ale nefroureterectomiei deschise [11].

Toate tehnicile laparoscopice implică două componente distincte în cadrul procedurii: nefrectomie și ureterectomie proximală pe de o parte și excizia ureterului distal cu extragerea intactă a piesei pentru o stadializare cât mai precisă pe de altă parte. Nefrectomia este elementul cheie al nefroureteretomiei, atât în cadrul abordării deschise sau în cadrul celei laparoscopice (simple, asistate manual sau robotic). Operația poate fi efectuată extraperitoneal sau transperitoneal, în funcție de comorbiditățile pacientului, intervențiile chirurgicale abdominale anterioare și nu în ultimul rând de dorința chirurgului și a pacientului. Ulterior, practica standard presupune îndepărtarea întregului ureter ipsilateral inclusiv a porțiunii sale intramurale cât și a unei porțiuni de 1 cm din vezica urinară. In mod ideal, întreaga piesă ar trebui extrasă în bloc pentru a evita diseminarea tumorală [47].

Deși abordarea deschisă a fost considerată în mod tradițional procedura standard, aceasta a fost asociată cu o morbiditate considerabilă. Prin urmare, mai multe tehnici minim-invazive au evoluat în așa manieră încât morbiditatea să se reducă dar principiile oncologice standard să se păstreze [47].

Așadar, pacientul va fi așezat în decubit lateral, cu șoldul și umărul rotate aproximativ 200. Înainte de insuflarea abdomenului se introduce un cateter Foley [8].

După insuflarea acestuia se va insera un trocar ombilical pentru cameră de 11 mm. Un al doilea trocar, tot de 11 mm va fi plasat la 2 cm sub rebordul costal pe linia medioclaviculară, pe aceeași linie dar la 4 cm subombilical fiind introdus un al treilea trocar de 5 mm. Următorul trocar, de 5 mm va fi plasat la vârful coastei XII, pe linia axilară anterioară, ultimul dintre ele va fi introdus pe aceeași linie, la 5 cm sub cel de-al patrulea [8].

De-a lungul liniei Toldt, se va secționa peritoneul posterior (se va face inclusiv disecția unghiului hepatic sau splenic), se va realiza decolarea colică cu expunerea ulterioară a fasciei Gerota. Urmează izolarea vaselor gonadice la locul de intersecție cu ureterul. Acesta va fi urmărit prin disecție ascendentă până la nivel renal, unde tot prin disecție se vor evidenția artera și vena renală. În funcție de preferințele chirurgului, arterial vor fi plasate clipuri autostatice sau se va face sigilare vasculară iar venos se vor folosi clipuri, „EndoGia”, fire resorbabile sau se va face sigilare vasculară în vederea deconexiunii vasculare [8].

Se va izola rinichiul împreună cu glanda suprarenală. Următorul pas e reprezentat de introducerea unui alt trocar, de 12 mm, la mijlocul distanței dintre pubis și ombilic, prin acesta introducându-se un stapler „EndoGia” cu care se va face sigilarea tranșeelor vezicale rămase în urma disecției ureterului juxtavezical. Piesa de nefroureterectomie va fi introdusă într-o „Endobag” și va fi ulterior extrasă printr-o incizie [8].

Nefroureterectomia deschisă versus nefroureterectomia laparoscopică

În urma realizării unui review sistematic și a unei metaanalize de către Liu Feng et al în 2018, nefroureterectomia laparoscopică a fost asociată cu un timp operator mai lung, cu un timp de spitalizare mai scurt, cu o pierdere de sânge mai mică și cu o rată de transfuzii, de asemenea, mai mică. Rezultatele în ceea ce privește apariția complicațiilor minore, majore și totale au fost similare în cazul ambelor abordări [48].

Conform unui review realizat de Jens J.Rassweiler et al în 2004 privind abordările laparoscopice și deschise în cazul tumorilor uroteliale înalte s-a constatat că rata recurenței vezicale, a recurenței locale sau a metastazelor la distanță nu prezintă diferențe considerabile în urma folosirii chirurgiei deschise sau laparoscopiei. Rata de supraviețuire la 5 ani s-a dovedit a fi de 81,2% în loturile de pacienți care beneficiaseră de laparoscopie și de 61% în loturile în care se optaseră pentru chirurgie deschisă [49].

5.2.6 Tratamentul ureteroscopic

În cazul în care nefroureterectomia ar impune începerea dializei pacientului (rinichi solitar, insuficiență renală, tumori uroteliale înalte bilaterale), o abordare conservatoare inițial prin tehnici minim invazive (ureteroscopie sau abord percutanat) ar putea fi luată în considerare [50].

Indicațiile tratamentului ureteroscopic pentru tumorile uroteliale înalte includ insuficiența renală, rinichi solitar functional, tumori bilaterale, comorbidități care contraindică chirurgia deschisă și nu în ultimul rând preferința pacientului [50].

Tratamentul ureteroscopic și abordul percutanat reprezintă două tehnici alternative iar în alegerea uneia dintre ele se ține cont de dimensiunea, localizarea și multifocalitatea leziunii. În general, leziunile mici (<15 mm), accesibile (ureterale, pelvice renale și caliceale superioare) se tratează ureteroscopic deoarece integritatea tractului superior este menținută. Pe de altă parte, în cazul leziunilor mai mari sau mai puțin accesibile (caliceale inferioare) se poate opta pentru abordul percutanat. Deși recurența tumorală la nivelul tractului urinar reprezintă o preocupare, diverse studii indică faptul că incidența e scăzută, tehnica retrogradă fiind de preferat în cazul optării pentru tratamentul conservator [50].

Tratamentul ureteroscopic al tumorilor uroteliale înalte nu e considerat adecvat în cazul pacienților cu grad tumoral înalt, cu leziuni invazive sau cu leziuni circumferențiale (din cauza riscului formării ulterioare a unei stricturi ureterale) [50].

Așadar, odată cu vizualizarea leziunii se pot folosi pensele de biopsie sau coșulețele endoscopice în vederea diagnosticării cât mai precise a tumorilor uroteliale înalte. Specificitatea biopsiei în detectarea tumorii variază de la 75% la 92%. Laserul Ho/YAG a fost, de asemenea, promovat în managementul carcinoamelor uroteliale înalte întrucât produce coagulare și ablație tumorală până la o adâncime de 0,4 mm. La sfârșitul procedurii, e necesară obținerea unei biopsii a bazei tumorale pentru evaluarea invaziei anterioare ablației cu laser. În același timp, citologia poate fi obținută prin aspirare sau spălare cu soluție salină înainte și după ablația tumorală. Utilizând aceste tehnici, acuratețea grading-ului tumoral poate ajunge la 97%. Ulterior, un stent ureteral este montat, pacientul putând fi externat în următoarea zi dacă sângerarea rămane minimă [50].

Multiple studii au arătat siguranța și eficacitatea tratamentului ureteroscopic pentru pacienții cu tumori uroteliale înalte. În general, rata de recurență a leziunilor tumorale la nivelul tractului urinar superior a fost de 34%. Riscul de recurență vezicală a fost de 36%, adică superior față de incidența de 25-30% la pacienții la care s-a optat pentru nefroureterectomie.

În 16% dintre cazuri s-a efectuat nefroureterectomia pentru managemantul recidivelor locale suspecte sau în cazul progresiei bolii [50].

Incapacitatea de a rezeca complet carcinoamele uroteliale înalte, în ciuda efectuării a multiple ureteroscopii, poate să apară la 32% dintre pacienți. Cei cu tumori de grad scăzut au șanse mai mari de rezecție tumorală completă comparativ cu pacienții care prezintă tumori de grad înalt (76% vs. 40%). Rezultate similare favorabile în ceea ce privește tratamentul ureteroscopic al tumorilor uroteliale înalte de grad scăzut au fost raportate și de Martinez-Pineiro. S-a raportat, de asemenea, o probabilitate mai mică de rezecție completă (36%) și o rată de recurență mai mare (50%) la pacienții cu tumori mai mari de 1,5 cm în comparație cu pacienții cu tumori mai mici de 1,5 cm (91% și respectiv 25%). Într-un review realizat de Tawfiek și Bagley, rata de recurență locală a fost similară pentru tumorile pelvisului renal (33%) și pentru tumorile ureterale (31%). Rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 100% pentru pacienții cu tumori de grad 1, 80% pentru cei cu tumori de grad 2, respectiv 60% pentru cei cu tumori de grad 3 [50].

Așadar, următoarele considerații tehnice ar trebui avute în vedere în cazul tratamentului ureteroscopic al tumorilor uroteliale înalte:

Obținerea unui țesut adecvat în timpul primei biopsii pentru diagnosticarea și stadializarea precisă a tumorii

Minimalizarea riscului de formare a stricturilor prin folosirea mai degrabă a laserului decât prin prin folosirea dispozitivelor electrochirurgicale mai penetrante (în timpul

ablației tumorilor ureterale)

Drenarea vezicii urinare cu un cateter pentru îmbunătățirea fluxului și vizibilității, care ar putea fi limitate în prezența sângerării

Facilitarea rezecției prin încetinirea ritmului respirator al pacientului, ceea ce reduce mișcarea și stabilizează câmpul operator în timpul rezecției și ablației [11].

Fig. 16 Tehnici de ablație a tumorilor de tract urinar superior: rezecție cu coșuleț (A), foto vaporizare laser (B) și pensă de biopsie (C)

(Imagine preluată din European Urology Supplements 6/2007)

5.2.7 Abordul percutanat

Un număr mare de studii de caz publicate în literatura de specialitate a confirmat siguranța și eficacitatea tratamentului percutanat în cazul pacienților cu tumori uroteliale înalte de grad scăzut și stadiu precoce. Avantajele abordului percutanat constau în utilizarea unor instrumente cu calibru mai mare, oferirea unei vizibilități mai bune, rezecția completă a unor tumori mari, realizarea unor biopsii mai profunde și o mai bună stadializare tumorală. De asemenea, accesul percutanat facilitează efectuarea unei proceduri ulterioare dar și folosirea unei terapii adjuvante topice [51].

Complicațiile acestui tip de abord includ necesitatea transfuziei sangvine <20% dintre cazuri, obstrucția pielo-ureterală cauzată de strictura de la acel nivel, leziuni ale organelor învecinate sau leziuni pleurale. Cu toate acestea, rata complicațiilor se menține scăzută [51].

Potențialele dezavantaje în ceea ce privește abordul percutanat se referă la morbiditatea crescută și preocuparea legată de însămânțarea tumorală a spațiului perinefretic și a traiectului de nefrostomie [50].

Așadar, abordul percutanat al rinichiului implică menținerea nefrostomei timp de 7 zile pentru maturarea și sigilarea traiectului împotriva unei posibile însămânțări tumorale. După această perioadă se va face dilatarea tractului, inspecția cavităților renale, biopsierea tumorii, excizia prin electrorezecție sau prin laser [8].

Fig. 17 Abordul percutanat al unei tumori uroteliale înalte

(Imagine preluată din: Tratat de urologie, Ediția 1, 2008)

Acest tip de abordare a arătat rate de recurență și de supraviețuire a pacienților cu tumori de grad scăzut (gradul 1-2) de 26%-28%, respectiv 96%-100%. Rouprêt et al au comparat pacienții care au beneficiat de nefroureterectomie cu cei care au primit tratament ureteroscopic sau percutanat și nu s-au observat diferențe semnificative statistic referitoare la rata de supraviețuire la 5 ani ale celor două grupuri de tratament (84%, 80,7% și 80%) [51].

De obicei, o a doua examinare este efectuată la câteva zile după procedura inițială, orice leziune tumorală fiind tratată. Se poate administra tratament adjuvant intracavitar (BCG sau mitomicină) la 2 săptămâni după rezecție, presupunând că nefrograma pacientului este normală [51].

Nefroureterectomia radicală versus tratamentul endoscopic

Un studiu retrospectiv realizat în 2008 pe 108 pacienți a arătat că rata de supraviețuire la 5 ani a pacienților cu grad tumoral scăzut este statistic similară în urma tratării acestora endoscopic sau prin nefroureterectomie imediată (86,2% respectiv 87,4%) [52].

Silberstein et al într-un studiu din 2012, au arătat că deși rezultatele oncologice au fost similare, o scădere semnificativ mai mare a ratei de filtrare glomerulară s-a observat la pacienții tratați prin nefroureterectomie comparativ cu cei tratați endoscopic [53].

5.3 Monitorizarea postoperatorie

După ce sunt declarați „tumor‐free”, pacienții trebuie să fie urmăriți în primul an la fiecare 3 luni, luându-se în considerare modelul carcinoamelor tranziționale vezicale care sugerează că după rezecție, majoritatea recurențelor apar în primul an [8].

Protocolul de urmărire al pacienților după tratamentul chirurgical include atât metode generale precum anamneza, examen clinic, citologie urinară (un marker specific carcinoamelor uroteliale înalte- gena Hmsh2, cistoscopie) cât și investigații specifice precum UIV, CT, ecografie, UPR, ureteroscopie, nefroscopie, respectiv ureteropieloscopie [8].

Examen clinic și citologie urinară (doar pacienților cu grading înalt), cistoscopie:

Trimestrial în primul an

Bianual în al doilea și al treilea an

Anual în continuare

UIV/ UPR al rinichiului contralateral

Anual

Endoscopie a căii urinare ipsilaterale (pacienților care au beneficiat de tratament conservator)

Bianual în primii ani

Anual în continuare

Examinarea metastatică (se face tuturor pacienților cu risc crescut de progresie tumorală: grad tumoral înalt, tumoră infiltrativă)

Examen clinic, enzime hepatice, radiografie cardio-pulmonară

trimestrial în primul an

bianual în al doilea și al treilea an

anual în al patrulea și al cincilea an

evaluarea uroteliului în continuare

CT/RMN abdominal și pelvian

Bianual în primul și al doilea an

Anual în al treilea, al patrulea și al cincilea an

Scintigramă osoasă (pacienților simptomatici sau care au fosfataza alcalină serică crescută) [8].

PARTEA SPECIALĂ

Scop și obiective

Scopul studiului de față se bazează pe aducerea în prim plan a cunoștințelor referitoare la tumorile uroteliale înalte astfel încât să faciliteze recunoașterea precoce a bolii (coroborând datele clinice cu cele imagistice), instituirea unei terapii prompte și eficiente dar și stabilirea ratelor de recidivă și de supraviețuire prin urmărirea pacienților pe o perioadă de 5 ani.

Obiectivele studiului au fost:

Structurarea pacienților din punct de vedere demografic (vârstă, sex, mediu de rezidență)

Inventarierea factorilor de risc

Evidențierea localizării și distribuției tumorale cel mai frecvent întalnite

Evidențierea formelor histopatologice, stadializării și grading-ului cel mai frecvent diagnosticate

Studierea metodelor de diagnostic și a celor de tratament utilizate

Analiza ratei de recidivă tumorală și a ratei de supraviețuire la 5 ani a pacienților

Materiale și metodă

S-a efectuat un studiu retrospectiv, descriptiv, pe un lot de 118 pacienți diagnosticați cu tumori uroteliale înalte, tratați în Clinica de Urologie a Spitalului Universitar de Urgență Militar Central „Dr. Carol Davila”, București, în perioada ianuarie 2009- ianuarie 2014. Perioada de urmărire a pacienților a fost de 5 ani (2014-2019).

Datele au fost obținute din foile de observație ale pacienților aflate în arhiva spitalului și din biletele acestora de externare. Variabilele astfel colectate au fost: data internării, vârsta, sex, mediul de rezidență, semne și simptome clinice, metoda de diagnostic, rezultatul examenului anatomopatologic, metoda de tratament, prezența recidivelor și supraviețuirea la 5 ani de la diagnostic și tratament a pacienților.

Criteriile de includere:

Pacienți cu diagnostic histopatologic de carcinom urotelial înalt

Pacienți care conform anamnezei prezentau factori de risc implicați în etiopatogenia tumorilor uroteliale înalte

Pacienți cu hematurie

Criteriile de excludere:

Pacienți cu neoplazii primare cu alte localizări

Pacienți diagnosticați în antecedente cu neoplazii și cu determinări secundare la nivelul sistemului pielo-caliceal sau la nivelul ureterelor

Ulterior, datele au fost centralizate într-o bază de date Microsoft Office Excel, analizate și prelucrate folosind statistica descriptivă. Corelații între anumite variabile (de exemplu: tipul de tratament), recidiva tumorală și supraviețuirea la 5 ani au fost efectuate folosind coeficientul de corelație Pearson. Nivelul acestuia de semnificație a fost stabilit a fi mai mic de 0,05. Prezentarea rezultatelor s-a făcut sub formă de tabele și reprezentări grafice de tip diagramă de structură tip cerc, diagramă în coloane, diagramă în coloane duble, diagramă cu structură inelară, diagramă cu bare.

Rezultate

Pacienții incluși în studiu au avut vârste cuprinse între 35 și 90 de ani cu o medie de 64 de ani. Aceștia au fost grupați pe 5 categorii de vârstă astfel: 2,54% dintre pacienți au avut vârste sub 45 de ani, 16,10% au aparținut intervalului 45-54, 30,51% au avut vârste cuprinse între 55 și 64 de ani, 38,98% s-au situat în intervalul 65-74 iar 11,86% au avut vârste peste 75 de ani.

Fig. 18 Distribuția lotului de pacienți pe categorii de vârstă

Dintre cei 118 pacienți din cadrul studiului, 89 au fost de sex masculin (75,42%) și 29 au fost de sex feminin (24,58%), rezultând un raport bărbați/femei de 3:1.

Fig. 19 Distribuția pe sexe a pacienților

În funcție de mediul de rezidență, 78 dintre pacienți (66,10%) locuiau în mediul urban, restul de 40 (33,90%) locuiau în mediul rural. Adresabilitatea la medic mai scăzută a pacienților din mediul rural ar putea fi pusă pe seama unui nivel educațional sanitar mai mic al populației cât și pe seama unor posibilități materiale reduse.

Fig. 20 Distribuția pacienților în funcție de mediul de rezidență

În ceea ce privește prezența factorilor de risc, fumatul contribuie în mod evident la apariția carcinoamelor uroteliale înalte, acesta întâlnindu-se la 79 de pacienți (66,95%) din cei 118. Factorii ocupaționali s-au regăsit la 13 pacienți (11,02%) întrucât 9 dintre aceștia au lucrat în industria chimică (7,63%), 5 în industria textilelor (4,24%), 1 în industria petrolului (1,69%) și 1 în tipografie (0,85%). Ciclofosfamida a fost folosită în tratarea a 6 pacienți cu lupus eritematos sistemic (5,08%), a 4 pacienți cu leucemie (3,39%) și a 2 pacienți cu limfom Hodgkin (1,69%). De asemenea, 5 pacienți erau diagnosticați cu nefropatie balcanică (4,24%) iar alți 2 aveau antecedente familiale de sindrom Lynch II (1,69%). În cele din urmă, 3 dintre pacienți prezentau în antecedentele personale administrare îndelungată, în doze mari a analgezicelor (2,54%).

Tabel IV Repartiția factorilor de risc

Fig. 21 Distribuția pacienților după factorul de risc

Referitor la fumat, se constată că 56,78% dintre bărbați și 9,32% dintre femei prezintă acest factor de risc.

Fig. 22 Repartiția fumătorilor pe sexe

Tumorile uroteliale înalte, cel mai frecvent au fost localizate la nivelul pelvisului renal, la 67 pacienți (56,78%), apoi la nivelul ureterului, la 36 pacienți (30,51%), la 15 dintre pacienți (12,71%) existând localizare multiplă (ureter și bazinet). Localizarea tumorală la nivelul ureterului a fost următoarea: 58, 33% la nivelul treimii distale (21 pacienți), 16,67% la nivelul treimii medii (6 pacienți) și 25% la nivelul treimii proximale a ureterului (9 pacienți).

Fig. 23 Repartiția tumorilor în funcție de localizare

Fig. 24 Repartiția tumorală în funcție de localizarea ureterală

În 77,97% dintre cazuri (92 pacienți) tumorile au fost unifocale, în 17,80% dintre cazuri (21 pacienți) au fost bifocale și în 4,24% dintre cazuri (5 pacienți) acestea au fost multifocale.

Fig. 25 Repartiția tumorilor în funcție de număr

Carcinoamele uroteliale înalte au fost descoperite pe partea stângă la 56 de pacienți (47,46%), pe partea dreaptă la 53 de pacienți (44,92%) și bilateral la 9 pacienți (7,63%).

Fig. 26 Distribuția tumorală

Din punct de vedere clinic, principala manifestare care a alarmat pacienții a fost hematuria. 88 de pacienți s-au confruntat cu aceasta (74,58%), 23 de pacienți au acuzat durere abdominală joasă sau în flanc (19,49%) iar la alți 3 s-a putut palpa la examenul clinic o masă tumorală în flanc (2,54%). 4 dintre pacienți au fost asimptomatici (3,39%), aceștia prezentându-se la medic pentru un control de rutină.

Fig. 27 Repartiția pacienților în funcție de tabloul clinic

În urma efectuării examenului anatomopatologic, tumorile uroteliale înalte au fost grupate în carcinoame cu celule tranziționale în 85,59% dintre cazuri (101 pacienți), în carcinoame

epidermoide în 13,56% dintre cazuri (16 pacienți) și în adenocarcinoame în 0,85% dintre cazuri (1 singur pacient).

Fig. 28 Distribuția tumorală în funcție de tipul histopatologic

În funcție de stadiul tumoral, neoplasmele uroteliale înalte au fost repartizate astfel:

stadiul 0a/is 5,93% (7 pacienți)

stadiul I 21,19% (25 pacienți)

stadiul II 26,27% (31 pacienți)

stadiul III 24,58% (29 pacienți)

stadiul IV 22,03% (26 pacienți)

Fig. 29 Distribuția tumorilor uroteliale înalte în funcție de stadializare

Raportat la grading-ul tumoral, tumorile uroteliale înalte diagnosticate la cei 118 pacienți au fost clasificate astfel:

7,63% G1 (9 cazuri)

50% G2 (59 cazuri)

42,37% G3 (50 cazuri)

Fig. 30 Distribuția tumorilor uroteliale înalte în funcție de grading-ul tumoral

Tratamentul standard aplicat majorității pacienților a fost nefroureterectomia totală asociată cu cistectomie perimeatică. 91 de pacienți (77,12%) au beneficiat de această intervenție. 9 pacienți (7,63%) cu tumori ureterale distale au fost tratați prin ureterectomie segmentară cu anastomoză termino-terminală după ce au fost excluse eventuale tumori uroteliale supraiacente. Tratamentul ureteroscopic s-a efectuat unui număr de 5 pacienți (4,24%), restul de 13 pacienți (11,02%) au fost tratați chimioterapic și radioterapic din cauza multiplelor comorbidități (5 pacienți- 4,25%), din cauza stadiului tumoral avansat (6 pacienți- 5,08%) sau din cauza faptului că pacienții au refuzat tratamentul chirurgical (2 pacienți-1,69%).

Fig. 31 Distribuția pacienților în funcție de tratamentul aplicat

Fig. 32 Distribuția tratamentului adjuvant

Celor 91 de pacienți cărora li s-a realizat nefroureterectomie totală cu cistectomie perimeatică, stadializarea pT a leziunilor neoplazice a fost:

pTa/is- 6,59% (6 pacienți)

pT1- 31,87% (29 pacienți)

pT2- 28,57% (26 pacienți)

pT3- 27,47% (25 pacienți)

pT4- 5,49% (5 pacienți)

Fig. 33 Distribuția tumorală în funcție de stadiul pT la pacienții la care s-a efectuat nefroureterectomie totală cu cistectomie perimeatică

Grading-ul tumoral al acestor pacienți a rezultat a fi: G1 în 8,79% dintre cazuri (8 pacienți), G2 în 51,65% dintre cazuri (47 pacienți) și G3 în 39,56% dintre cazuri (36 pacienți).

Fig. 34 Distribuția tumorală în funcție de grading-ul tumoral la pacienții la care s-a efectuat nefroureterectomie cu cistectomie perimeatică

Stadializarea pT a tumorilor uroteliale înalte localizate la nivelul ureterului distal și tratate prin ureterectomie segmentară cu anastomoză termino-terminală a fost după cum urmează:

pTa/is- 11,11% (1 pacient)

pT1- 44,44% (4 pacienți)

pT2- 44,44% (4 pacienți)

pT3 și pT4- nu au fost descoperite tumori în aceste stadii

Fig. 35 Distribuția tumorală în funcție de stadiul pT la pacienții la care s-a efectuat ureterectomie segmentară cu anastomoză termino-terminală

Grading-ul tumorilor tratate prin ureterectomie segmentară cu anastomoză termino-terminală a fost: G1 la 1 pacient (11,11%), G2 la 4 pacienți (44,44%) și G3 tot la 4 pacienți (44,44%).

Fig. 36 Distribuția tumorilor în funcție de grading-ul tumoral la pacienții la care s-a efectuat ureterectomie segmentară cu anastomoză termino-terminală

Pacienții au fost urmăriți postoperator pe o perioadă de 5 ani iar 53 dintre aceștia (44,92%) au fost diagnosticați cu recidive tumorale. 27 pacienți (50,94%) au prezentat recidive la nivelul vezicii urinare, alți 7 pacienți (13,21%) au fost diagnosticați cu recidive retroperitoneale iar la 4 pacienți (7,55%) recidivele au fost găsite la nivelul ureterului ipsilateral sau contralateral. 15 pacienți (28,30%) au prezentat recidive la distanță, respectiv la nivel hepatic, pulmonar, ganglionar sau osos.

Fig. 37 Distribuția recidivelor tumorale

Privitor la vârsta pacienților incluși în studiu, dintre cei cu o vârstă mai mică de 70 de ani la momentul diagnosticării tumorilor, 21,33% au prezentat recidive tumorale în timp ce la pacienții cu o vârstă mai mare de 70 de ani, recidivele au apărut în 86,05% dintre cazuri ceea ce înseamnă că din numărul total al pacienților cu recidive tumorale, 16 dintre aceștia (30,19%) au avut sub 70 de ani și 37 (69,81%) au avut vârsta peste 70 de ani.

Fig. 38 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de vârsta pacienților la momentul diagnosticului

Dintre pacienții de sex masculin, 49,44% au prezentat recidive tumorale iar dintre cei de sex feminin aproximativ 31%. Astfel, dintre cei 53 de pacienți cu recidive tumorale, 44 sunt bărbați (83,02%) și 9 sunt femei (19,98%).

Fig. 39 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de sex

Raportat la principalul factor de risc al acestei patologii, 53,16% dintre fumători au dezvoltat recurențe tumorale în timp ce doar 28,21% dintre nefumători au fost diagnosticați cu recidive. Asta înseamnă că dintre cei 53 de pacienți cu recidive tumorale, 79,25% (42 pacienți) erau fumători și 20,75% (11 pacienți) erau nefumători.

Fig. 40 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de statusul fumător/ nefumător de la momentul diagnosticului

Referitor la simptomatologia prezentă la internare a rezultat că recurențele tumorale au fost prezente la 42,05% dintre pacienții internați cu hematurie, la 65,22% dintre pacienții cu durere abdominală joasă sau în flanc și la 25% dintre pacienții asimptomatici.

Fig. 41 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de simptomatologia pacienților prezentă la internare

În urma analizei localizării inițiale a tumorilor uroteliale înalte ale pacienților, 40,30% dintre cei cu tumori la nivelul bazinetului, 58,33% dintre pacienții cu tumori ureterale, 33,33% dintre pacienții cu localizare multiplă tumorală, atât la nivelul ureterului cât și al bazinetului au prezentat recidive tumorale. În ceea ce privește localizarea ureterală, recidivele au fost găsite la 42,86% dintre pacienții cu tumori la nivelul treimii distale, la 88,89% dintre cei care prezentau carcinoame la nivelul treimii proximale și la 66,67% dintre pacienții cu tumori în treimea medie ureterală.

Fig. 42 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de localizarea inițială a tumorilor

Recidivele tumorale au fost diagnosticate la 14,29% dintre pacienții cu tumori pTa/is, la 36,36% dintre pacienții cu tumori pT1, la 74,19% dintre cei cu tumori pT2, la 24% dintre cei care prezentau carcinoame pT3 și la 50% dintre pacienții cu tumori pT4.

Fig. 43 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de stadiul pT

În funcție de stadiul tumoral, 14,29% dintre pacienții cu tumori stadiul 0a/is, 24% dintre cei cu tumori stadiul I, 45,16% dintre cei cu tumori stadiul II, 51,72% dintre pacienții cu tumori stadiul III și 65,38% dintre pacienții cu stadiul IV au dezvoltat recidive tumorale în perioada de urmărire.

Fig. 44 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de stadializarea tumorală

În ceea ce privește grading-ul tumoral, 33,33% dintre pacienții cu tumori G1, 45,76% dintre pacienții cu tumori G2 și 46% dintre cei cu tumori G3 au prezentat ulterior recidive tumorale.

Fig. 45 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de grading-ul tumoral

În ceea ce privește metoda de tratament, în cazul tratamentului chirurgical radical, recidivele tumorale au fost găsite la 39,56% dintre pacienți. La cei pentru care s-a optat pentru chirurgie conservatoare, recidivele au fost descoperite în 57,14% dintre cazuri. În cazul pacienților tratați prin altă metodă (chimioterapie, radioterapie), recidivele tumorale au apărut în 69,23% dintre cazuri.

Fig. 46 Distribuția recidivelor tumorale în funcție de tratamentul aplicat

În cadrul lotului de pacienți tratați prin nefroureterectomie totală cu cistectomie perimeatică, recidivele tumorale au avut următoarea distribuție: vezică urinară în 24,18% din cazuri (22 pacienți), retroperitoneu în 4,40% din cazuri (4 pacienți), ureter contralateral în 1,10% din cazuri (1 pacient) și la recidive la distanță în 9,89% din cazuri (9 pacienți).

Lotul de pacienți pentru care s-a efectuat ureterectomie segmentară cu anastomoză termino-terminală a prezentat recidive tumorale astfel: 3 pacienți la nivelul vezicii urinare (21,43%), 3 pacienți la nivelul ureterului ipsilateral (21,43%) și doar 2 pacienți au prezentat recidive la distanță (14,29%).

Fig. 47 Distribuția recidivelor tumorale la pacienții tratați prin tratament radical, conservator și prin alte tratamente

Metastazele la distanță au fost localizate la nivel pulmonar în 20% dintre cazuri (3 pacienți), la nivel osos în 26,67% dintre cazuri (4 pacienți), la nivel ganglionar în 13,33% dintre cazuri (2 pacienți) și la nivel hepatic în 40% dintre cazuri (6 pacienți).

Fig. 48 Distribuția metastazelor tumorale

Tabel V Analiza tipului de tratament ca potențial factor de prognostic pentru recidiva tumorală

Analizând statistic variabila reprezentată de tipul de tratament aplicat pacienților cu tumori uroteliale înalte (p= 0,0257) se poate considera factor de prognostic semnificativ pentru recidiva acestor tumori.

Din totalitatea pacienților incluși în studiu, la cinci ani de la diagnosticarea tumorilor uroteliale înalte au supraviețuit 41,53% dintre aceștia (49 pacienți). 28,81 % dintre pacienți au decedat din cauză oncologică (34 pacienți), 7,63% dintre pacienți au decedat dintr-o cauză nononcologică (9 pacienți) iar 22,03% dintre pacienți au fost pierduți din vedere de-a lungul timpului (26 pacienți).

Fig. 49 Supraviețuirea pacienților la 5 ani de la diagnosticul tumorilor uroteliale înalte

Privitor la vârsta pacienților la momentul diagnosticului, supraviețuirea la cinci ani a fost de 48% în rândul pacienților cu vârsta mai mică de 70 de ani și de 30,23% în rândul celor cu vârsta mai mare de 70 de ani.

Fig. 50 Supraviețuirea la 5 ani în funcție de vârstă

La 5 ani supraviețuiau 37,08% dintre pacienții de sex masculin și 55,17% dintre cei de sex feminin. Iar dintre cei 49 de pacienți care au supraviețuit, 67,35% erau bărbați (33 pacienți) și 32,65% erau femei (16 pacienți).

Fig. 51 Supraviețuirea la 5 ani în funcție de sex

În cazul pacienților care la internare acuzau durere abdominală joasă sau în flanc, supraviețuirea la 5 ani a fost de 52,17% (12 pacienți), pe când în cazul pacienților cu hematurie, supraviețuirea la 5 ani a fost mai mică, de 38,64% (34 pacienți). Totodată, a rezultat că supraviețuirea la 5 ani a pacienților asimptomatici a fost de 75% (3 pacienți).

Fig. 52 Supraviețuirea la 5 ani în funcție de simptomatologia prezentă la internare

În ceea ce privește supraviețuirea în funcție de pT, aceasta a fost de 100% pentru pTa/is (7 pacienți), de 57,58% pentru pT1 (19 pacienți), de 45,16% pentru pT2 (14 pacienți), de 36% pentru pT3 (9 pacienți) și de 0% pentru pT4.

Fig. 53 Supraviețuirea la 5 ani în funcție de stadiul pT

Privitor la stadiul tumoral, s-a observant că supraviețuirea la 5 ani a fost de 100% pentru stadiul 0a/is (7 pacienți), de 88% pentru stadiul I (22 pacienți), de 51,61% pentru stadiul II (16 pacienți), de 13,79% pentru stadiul III (4 pacienți) și de 0% pentru stadiul IV.

Fig. 54 Supraviețuirea la 5 ani în funcție de stadializarea tumorală

La 5 ani de la diagnostic au supraviețuit 100% dintre pacienții cu G1 (9 pacienți), 45,76% dintre cei cu G2 (27 pacienți) și 26% dintre pacienții cu G3 (13 pacienți).

Fig. 55 Supraviețuire la 5 ani în funcție de grading-ul tumoral

Pentru pacienții a căror tumori au fost localizate la nivelul bazinetului, supraviețuirea la 5 ani a fost de 43,28%, pentru tumorile cu localizare multiplă a fost de 26,67%, pentru cele localizate la nivelul treimii proximale a ureterului a fost de 33,33%, același procent și pentru cele găsite la nivelul ureterului mijlociu iar în cazul tumorilor localizate în treimea distală a ureterului, supraviețuirea a fost de 52,38%.

Fig. 56 Supraviețuirea la 5 ani în funcție de localizarea tumorală

S-a constatat că în urma optării pentru tratamentul chirurgical radical, supraviețuirea la 5 ani a fost de 47,25% (43 pacienți) iar în urma instituirii tratamentului conservator, supraviețuirea a fost de 42,86% (6 pacienți). Supraviețuirea pacienților tratați prin chimioterapie și radioterapie a fost de 0%. Din totalul de 49 de pacienți supraviețuitori la 5 ani de la tratament, 87,76% proveneau din lotul pacienților tratați prin chirurgie radicală și doar 12,24% proveneau din lotul celor tratați prin chirurgie conservatoare.

Fig. 57 Supraviețuirea la 5 ani în funcție de tratamentul aplicat

Tabel VI Analiza tipului de tratament ca potențial factor prognostic pentru supraviețuirea la 5 ani

Din analiza statistică a potențialului factor de prognostic pentru supraviețuirea la 5 ani a pacienților care prezintă carcinoame uroteliale înalte a reieșit faptul că tipul de tratament aplicat (p= 0,02) poate fi considerat factor de prognostic semnificativ pentru supraviețuire întrucât indicele Pearson are valori mai mici decât 0,05.

Discuții

În ceea ce privește literatura de specialitate, pe această temă au fost realizate diverse articole, analize și metaanalize, tumorile uroteliale înalte fiind abordate din punct de vedere demografic, diagnostic, terapeutic și nu în ultimul rând, din perspectiva evoluției și supraviețuirii. Astfel că am raportat acest studiu la alte studii din literatura de specialitate pe care le-am considerat relevante și pe care le-am prezentat în prima parte a lucrării.

În studiul de față au fost incluși 118 pacienți, dintre care 89 bărbați și 29 femei. Aceștia reprezintă pacienții care s-au prezentat în cadrul Clinicii de Urologie a Spitalului Universitar de Urgență Militar Central „Dr. Carol Davila”, București, pe parcursul a 5 ani de zile în vederea diagnosticării și tratării tumorilor uroteliale înalte. Ulterior, pe parcursul următorilor 5 ani, a fost observată evoluția bolii la fiecare pacient în parte. Se poate remarca faptul că tumorile uroteliale înalte predomină la sexul masculin, cu un raport bărbați-femei de 3:1.

Pacienții au fost grupați în funcție de mai multe criterii, categoria de vârstă fiind una dintre acestea. Astfel, s-a observat că neoplasmele uroteliale înalte au fost diagnosticate cel mai frecvent la pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani (38,98%). Pe de altă parte categoria de vârstă 35-44 ani a fost cea mai puțin afectată (2,54%). Ar fi de menționat că pacienții incluși în studiu au avut vârste cuprinse între 35 și 90 de ani, media de vârstă fiind de 64 ani.

În ceea ce privește mediul de rezidență, cei mai mulți pacienți diagnosticați cu tumori uroteliale înalte proveneau din mediul urban (66,10%). Acest lucru ar putea fi explicat prin adresabilitatea la medic mai mică a oamenilor din mediul rural ca urmare a posibilităților materiale limitate sau a educației sanitare mai scăzute. De asemenea, diferența dintre stilurile de viață ale oamenilor din cele două medii ar putea explica această disproporție.

Factorii de risc au fost de asemenea analizați în cadrul studiului. Este cunoscut faptul că fumatul este factorul de risc major implicat în apariția tumorilor uroteliale iar rezultatele studiului de față relevă că 66,95% dintre participanți au fost fumători. Au fost depistați și alți potențiali factori de risc în rândul pacienților cum ar fi factorii ocupaționali (14,41% dintre cazuri) prin expunerea la noxele din industria petrolului, a textilelor, din cea chimică.

În ceea ce privește topografia, cel mai frecvent, tumorile au avut localizare bazinetală (56,78%), urmate fiind de cele cu localizare ureterală (30,51%), treimea distală fiind cel mai des afectată. Rezultatele examenului anatomopatologic au relevat predominanța neoplaziilor cu celule tranziționale, diagnosticate în peste 85% dintre cazuri.

În momentul diagnosticului, tumorile uroteliale înalte se găsesc într-un procent ridicat în stadii avansate local, cel mai frecvent în stadiul II (26,27%), în stadiul III (24,58%) sau în stadiul IV (22,03%). Majoritatea au fost carcinoame de grad scăzut G2 (50%) și de grad înalt G3 (42,37%).

În rândul pacienților participanți la studiu, majoritatea s-au prezentat la medic cu hematurie (în 74,58% dintre cazuri) sau acuzând durere abdominală joasă sau în flanc (în 19,49% dintre cazuri). Un număr mult mai mic de pacienți s-a prezentat cu masă tumorală palpabilă sau fiind asimptomatici (2,54%, respectiv 3,39% dintre cazuri).

Deși tratamentul tumorilor uroteliale înalte s-a îmbunătățit odată cu progresul tehnologiei, evoluând de la nefroureterectomii totale deschise la cele prin abord laparoscopic sau la cele ureteroscopice, și în prezentul studiu, metoda de elecție aplicată majorității pacienților a fost nefroureterectomia totală cu cistectomie perimeatică, în 77,12% dintre cazuri. Pacienții care au prezentat carcinoame la nivelul ureterului distal au beneficiat de ureterectomie segmentară cu anastomoză termino-terminală (7,63% dintre cazuri). În cazul unor pacienți cu insuficiență renală sau cu rinichi unic chirurgical s-a optat pentru tratament ureteroscopic (4,24% dintre cazuri). Tratamentul chimioterapic a fost administrat în scop paleativ pacienților în 11,02% dintre cazuri.

Urmărirea postoperatorie a pacienților a evidențiat o rată mare a recidivelor tumorale, acestea fiind diagnosticate în 44,92% dintre cazuri. Cea mai frecventă localizare a recurențelor tumorale a fost reprezentată de vezica urinară (50,94% dintre cazuri). Recidive tumorale au fost găsite și retroperitoneal (în 13,21% dintre cazuri), la nivelul ureterului ispilateral sau contralateral (în 7,55% dintre cazuri) sau la distanță (28,30% dintre cazuri).

Supraviețuirea la 5 ani a pacienților din cadrul studiului a fost mică, de doar 41,53%, decedând din cauze oncologice 28,81% dintre pacienți și din cauze nononcologice 7,63% dintre aceștia. Un număr semnificativ de pacienți au fost pierduți din vedere de-a lungul timpului, reprezentând 22,03% dintre cazuri.

Din analiza statistică efectuată cu ajutorul coeficientului de corelație Pearson a rezultat că atât stadiul tumoral cât și tipul de tratament aplicat pacienților cu tumori uroteliale înalte pot fi considerați factori de prognostic semnificativi atât pentru recurența tumorală cât și pentru supraviețuirea pe termen lung a acestor pacienți.

Concluzii

În urma analizei în detaliu a lotului de pacienți inclus în studiu s-au pus în evidență următoarele concluzii:

Datele demografice și epidemiologice referitoare la pacienții din cadrul studiului sunt în concordanță cu datele din literatura de specialitate întrucât s-a arătat că tumorile uroteliale înalte apar cu precădere în decada a șasea de viață, cel mai afectat fiind sexul masculin.

Factorul de risc comun pacienților incluși în studiu este fumatul sugerând rolul major pe care îl joacă în etiopatogenia tumorilor uroteliale înalte; date din literatura de specialitate vin și susțin această idee.

Hematuria reprezintă principala manifestare clinică pentru care pacientul se prezintă la medic.

Conform rezultatelor studiului, tumorile uroteliale înalte sunt mai frecvent localizate la nivelul pelvisului renal decât la nivelul ureterului (unde treimea distală este cel mai des interesată).

Mai mult de 85% dintre tumorile uroteliale înalte diagnosticate au fost carcinoame tranziționale (conform examenului histopatologic de certitudine). La momentul diagnosticului, cei mai mulți pacienți prezentând tumori în stadiile II sau III, cu grading tumoral G2 sau G3.

Tratamentul tumorilor uroteliale înalte se indică în funcție de localizarea, stadiul și grading-ul tumoral. Nefroureterectomia totală cu cistectomie perimeatică rămâne metoda de elecție efectuată majorității pacienților; aceasta oferă rezultatele cele mai bune în ceea ce privește rata recidivelor și rata supraviețuirii la 5 ani.

Prognosticul tumorilor uroteliale înalte la 5 ani de la diagnostic este influențat major de stadializarea, grading-ul și tratamentul aplicat.

Bibliografie

[1] T.W. Sadler, „Urogenital system” în „Langman's Medical Embryology”, 9th Edition,

Lippincott Williams & Wilkins, 2004, p. 321

[2] T.W. Sadler, „Urogenital system” în „Langman's Medical Embryology”, 12th Edition,

Lippincott Williams & Wilkins, 2012, p. 233

[3] G. G. I. Sinescu, „Anatomia și embriologia aparatului urogenital” în „Tratat de urologie”

București, Editura Medicală, 2008, p. 14-23

[4] F. M. Filipoiu, C. Cristescu, D. Mihalea, A.T. Ispas „Anatomia aparatului urinar” în „Anatomia omului- Aparatul urinar, Spațiul retroperitoneal”, București, Editura Universitară „Carol Davila”, 2005, p. 110-114

[5] J. C. Luiz Carlos Junqueira, „The Urinary System” în „Basic Histology: Text & Atlas / Edition 11”, McGraw-Hill Companies, 2005, p. 389-390

[6] R. L. S. T. Clark Brelje „Atlas of Human Histology”, 2004, 2008, 2014. [Interactiv]. Available: http://www.histologyguide.com/slideview/MH-146-ureter/16-slide-1.html?x=0&y=0&z=-1&page=1. [Accesat 22 November 2018]

[7] I. Haulică, „Fiziologia căilor urinare” în „Atlas de fiziologie”, București, Editura Medicală, 2007, p. 613-614

[8] G. G. I. Sinescu, „Tumorile de câmp urotelial înalt” în „Tratat de urologie”, București, Editura Medicală, 2008, p. 1917-1941

[9] Ouzzane A, Rouprêt M, Leon P, Yates DR, Colin P, „Epidemiology and risk factors of upper urinary tract tumors: literature review for the yearly scientific report of the French National Association of Urology”, 8 Aug 2014 [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25158329. [Accesat 26 November 2018]

[10] „Bladder Cancer Risk Factors”, American Cancer Society, 26 January 2016 [Interactiv]. Available: https://www.cancer.org/cancer/bladder-cancer/causes-risks-prevention/riskfactors.html. [Accesat 26 November 2018]

[11] David F Jarrard, „Urothelial Tumors of the Renal Pelvis and Ureters”, 18 September 2016. [Interactiv]. Available: https://emedicine.medscape.com/article/452449-overview#a7 [Accesat 26 November 2018]

[12] Shih C et al, „Long-term NSAID use and incident urothelial cell carcinoma in the VITamins and Lifestyle (VITAL) study”, November 2013. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22795502 [Accesat 26 November 2018]

[13] „Risk factors for renal pelvis and ureter cancer”, Canadian Cancer Society, [Interactiv]. Available: http://www.cancer.ca/en/cancer-information/cancer-type/renal-pelvis-and-ureter/risks/?region=on [Accesat 26 November 2018]

[14] G. G I. Sinescu, „Tumorile uroteliale înalte” în „Urologie-Curs pentru studenți”, București, Editura Universitară „Carol Davila”, 2013, p. 138-139

[15] M. Rouprêt et al, „Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinoma” în European Association of Urology, Available: http://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma/#4 [Accesat 12 December 2018]

[16] A. S. Feldman, „Patient education: Blood in the urine (hematuria) in adults (Beyond the Basics)”, 16 August 2018. [Interactiv]. Available: http://www.uptodate.com/contents/blood-in-the-urine-hematuria-in-adults-beyond-thebasics [Accesat 12 December 2018]

[17] D. Manski, „Hematuria and Microhematuria: Blood in Urine”, 3 November 2018. [Interactiv]. Available: http://www.urology-textbook.com/hematuria.html. [Accesat 12 December 2018]

[18] M. D. P. M. Sanjeev Gulati, „Hematuria”, 26 June 2017. [Interactiv]. Available: https://emedicine.medscape.com/article/981898-overview#a1. [Accesat 12 December 2018]

[19] G. G. I. Sinescu, „Examenul clinic al aparatului urogenital” în „Tratat de urologie”, București, Editura Medicală, 2008, p. 136-137

[20] Nicolae Angelescu, „Tumorile uroteliale înalte” în „Tratat de Patologie Chirurgicală”, București, Editura Medicală, 2003, p. 2767-2844

[21] Luo B et al, „Utility of fluorescence in situ hybridization in the diagnosis of upper urinary tract urothelial carcinoma”, March 2009. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19215789 [Accesat 12 December 2018]

[22] Rohit Sharma, Frank Gaillard et al., „Transitional cell carcinoma (renal pelvis)” în Radiopaedia , Available: https://radiopaedia.org/articles/transitional-cell-carcinoma-renal-pelvis?lang=us [Accesat 12 December 2018]

[23] G. G. I. Sinescu, „Explorarea imagistică a aparatului și genital masculin” în „Tratat de urologie”, București, Editura Medicală, 2008, p. 231-236

[24] Michael Grasso, „Uretereoscopy”, 18 June 2018. [Interactiv]. Available: https://emedicine.medscape.com/article/451329-overview#showall [Accesat 13 December 2018]

[25] Lughezzani G. et al, „Gender-related differences in patients with stage I to III upper tract urothelial carcinoma: results from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database”, February 2010. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19962727 [Accesat 15 December 2018]

[26] Matsumoto K. et al, „Racial differences in the outcome of patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract: an international study”, October 2011. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21507184 [Accesat 15 December 2018]

[27] Hendrik Isbarn et al, „Location of the Primary Tumor is Not an Independent Predictor of Cancer Specific Mortality in Patients With Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma” în The Journal of Urology, Volume 182, Issue 5, November 2009, p. 2177-2181. [Interactiv]. Available: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022534709017649 [Accesat 15 December 2018]

[28] Takeshi Azuma et al, „Preoperative Neutrophil-Lymphocyte Ratio as an Independent Prognostic Marker for Patients With Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma” în Clinical Genitourinary Cancer, Volume 11, Issue 3, September 2013, p. 337-341. [Interactiv]. Available: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1558767313000499 [Accesat 15 December 2018]

[29] Kang Su Cho et al, „Grade of Hydronephrosis and Tumor Diameter as Preoperative Prognostic Factors in Ureteral Transitional Cell Carcinoma” în Urology, Volume 70, Issue 4, October 2007, p. 662-666. [Interactiv]. Available: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090429507017852 [Accesat 15 December 2018]

[30] Li CC et al, „Significant predictive factors for prognosis of primary upper urinary tract cancer after radical nephroureterectomy in Taiwanese patients”, November 2008. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18243511 [Accesat 16 December 2018]

[31] Novara G et al, „Prognostic role of lymphovascular invasion in patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract: an international validation study”, June 2010. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20071073 [Accesat 16 December 2018]

[32] Langner C et al, „Tumor necrosis as prognostic indicator in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract”, September 2006. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16890651 [Accesat 16 December 2018]

[33] Fritsche HM et al, „ Macroscopic sessile tumor architecture is a pathologic feature of biologically aggressive upper tract urothelial carcinoma”, September 2012. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20933445 [Accesat 16 December 2018]

[34] Thomas F. Chromecki et al, „Prognostic factors for upper urinary tract urothelial carcinoma” în Nature Reviews Urology, Volume 8, p. 440-447, July 2011. [Interactiv]. Available: https://www.researchgate.net/publication/51466102_Prognostic_factors_for_upper_urinary_tract_urothelial_carcinoma [Accesat 17 December 2018]

[35] Leibl S et al, „EGFR expression in urothelial carcinoma of the upper urinary tract is associated with disease progression and metaplastic morphology”, January 2008. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18254777/ [Accesat 17 December 2018]

[36] Kazutaka Saito et al, „The impact of preoperative serum C‐reactive protein on the prognosis of patients with upper urinary tract urothelial carcinoma treated surgically”, May 2007. [Interactiv]. Available: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1464-410X.2007.06934.x [Accesat 17 December 2018]

[37] Hayashida Y et al, „Long-term effects of bacille Calmette-Guérin perfusion therapy for treatment of transitional cell carcinoma in situ of upper urinary tract”, June 2004. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15183955 [Accesat 19 December 2018]

[38] Keeley FX Jr1, Bagley DH, „Adjuvant mitomycin C following endoscopic treatment of upper tract transitional cell carcinoma”, December 1997. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9366315 [Accesat 19 December 2018]

[39] O'Brien T et al, „Prevention of bladder tumours after nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinoma: a prospective, multicentre, randomised clinical trial of a single postoperative intravesical dose of mitomycin C (the ODMIT-C Trial)”, October 2011. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21684068 [Accesat 19 December 2018]

[40] Urakami S et al, „Clinical response to induction chemotherapy predicts improved survival outcome in urothelial carcinoma with clinical lymph nodal metastasis treated by consolidative surgery”, December 2015. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25953680 [Accesat 20 December 2018]

[41] Porten S et al, „Neoadjuvant chemotherapy improves survival of patients with upper tract urothelial carcinoma”, 15 June 2014. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24633966 [Accesat 20 December 2018]

[42] Audenet F et al, „The role of chemotherapy in the treatment of urothelial cell carcinoma of the upper urinary tract (UUT-UCC)”, May 2013. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20884249 [Accesat 20 December 2018]

[43] Galsky MD et al, „Treatment of patients with metastatic urothelial cancer "unfit" for Cisplatin-based chemotherapy”, 10 June 2011. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21555688 [Accesat 20 December 2018]

[44] De Santis M et al, „Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986”, 10 January 2012. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22162575 [Accesat 21 December 2018]

[45] Armine K. Smith et al, „Urothelial Tumors of the Upper Urinary Tract and Ureter” în Campbell-Walsh Urology, 4th volume, p. 1385-1386

[46] Pamela I Ellsworth, „Ureteroneocystostomy”, 13 January 2016. [Interactiv]. Available: https://emedicine.medscape.com/article/1893904-overview#a1 [Accesat 13 January 2019]

[47] Chad R Tracy, „Robotic-Assisted Laparoscopic Nephroureterectomy”, 29 November 2016 [Interactiv]. Available: https://emedicine.medscape.com/article/2036769-overview#a5 [Accesat 13 January 2019]

[48] Liu Feng et al, „Laparoscopic versus open nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma: A systematic review and meta-analysis, Medicine”, August 2018. [Interactiv]. Available: https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2018/08310/Laparoscopic_versus_open_nephroureterectomy_for.24.aspx [Accesat 15 January 2019]

[49] Jens J.Rassweiler et al, „Laparoscopic Nephroureterectomy for Upper Urinary Tract Transitional Cell Carcinoma: Is it Better than Open” în European Urology, Volume 46, December 2004. [Interactiv]. Available: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283804004063 [Accesat 15 January 2019]

[50] Olivier Traxer, „Ureteroscopic Management of Patients with Upper Tract Transitional Cell Carcinoma” în European Urology Supplements 6, 2007. [Interactiv]. Available: http://eu-acme.org/europeanurology/upload_articles/traxer.pdf [Accesat 24 January 2019]

[51] Bo Yang, Weibing Sun, „Percutaneous nephroscopic resection of pyelocaliceal transitional cell carcinoma in solitary kidney”, January-March 2014. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963355/ [Accesat 26 January 2019]

[52] Lucas SM et al, „Conservative management in selected patients with upper tract urothelial carcinoma compares favourably with early radical surgery”, July 2008. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18341624 [Accesat 28 January 2019]

[53] Silberstein JL et al, „Renal function and oncologic outcomes of parenchymal sparing ureteral resection versus radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma”, February 2012. [Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22177163 [Accesat 28 January 2019]

Copyright Notice

© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.

Acest articol: „DIAGNOSTICUL, TRATAMENTUL ȘI PROGNOSTICUL TUMORILOR UROTELIALE ÎNALTE” COORDONATOR ȘTIINȚIFIC Prof. Univ. Dr. Dan Mischianu ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC… [302600] (ID: 302600)

Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.

„DIAGNOSTICUL, TRATAMENTUL ȘI PROGNOSTICUL TUMORILOR UROTELIALE ÎNALTE” COORDONATOR ȘTIINȚIFIC Prof. Univ. Dr. Dan Mischianu ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC… [302600]

Copyright Notice

SEPARATION AND IDENTIFICATION OF FLAVONOIDS FROM MATRICARIA CHAMOMILLA BY TLC. [615907]

Type of the Paper (Article) Special Issue 3D Reconstruction and Data Analysis: Cutting-Edge Techniques for [303969]

Cystic fi brosis14 [609117]

Studiu De Retrogastronomie Part1 [303264]

Dr Michael Vaughan The Post -Westphalian State Page 1 [601080]

Just Transition in Coal and Carbon Intensive Regions: the case of Jiu Valley, Romania. [308915]

Copyright Notice

Similar Posts