Diagnosticul sitratamentul staturii [630553]

Diagnosticul sitratamentul staturii
mici la copil
Dr. Camelia Procopiuc -Departament
Endocrinologie Pediatrică Institutul Național
de Endocrinologie „CI Parhon” BucureștiProiect Endo MIP

1. Sindroame definite clinic cu anomalii cromozomiale:
•Sindrom Turner și insuficiența SHOX
•Sindrom Down
•Trisomia 18 (sindrom Edward)
•Trisomia 13 (sindrom Patau )
2. Sindroame definite clinic fără anomalii cromozomiale
cunoscute:
•Sindrom Noonan
3. Tulburări de imprinting genetic
•Sindrom Silver -Russell
•Sindrom Prader -Willi
4. IUGR și SGA
•nanisme primordiale
5. Displaziile scheletaleTulburar ileprimar ealecreșterii

1 Sindromul TurnerA.Tulburar ileprimar ealecreșterii
1.Sindroame definite clinic cu anomalii cromozomiale

Absența totală sau parțială a cromozomului X
(sau Y) implica haploinsuficiența genei
SHOX din regiunea pseudoautosomală din
brațul scurt al acestor cromozomi.

Trăsături ale deficitului de genă SHOX
Sindrom Turner :
-scurtarea metacarpianului IV
-boltă palatina ogivală
-cubitus valgus
-genum valgumAlte sindroame:
-deformația Madelung

Fenotip Turner
Cariotip 45 xo
Haploinsuficienta
genă SHOX –

Sindromul DownA Tulburar ileprimar ealecreșterii
1.Sindroame definite clinic cu anomalii cromozomiale

-Trisomia 21, cea mai comună
anomalie cromozomială
-Au facies caracteristic si retard
mental
-Talia finală este cu cel puțin 20 cm
mai mică decât normalul
-10-20% au GHD din cauza
dereglărilor hipotalamice și/sau
obezității
–
-Coexistența bolilor tiroidiene si a
bolii celiace accentuează deficitul
de înălțime

Sindromul NoonanA Tulburar ileprimar ealecreșterii
2..Sindroame definite clinic fara anomalii cromozomiale
cunoscute

Mutațiile din cadrul sindromului Noonan
-este un sindrom provocat de mutații multiple ale unor gene diferite
-există cel puțin 5 subtipuri descrise ale acestui sindrom
-cea mai comună mutație (50% din cazuri) este mutația
supraactivatoare a genei PTPN11:
-este o genă ce codifică pentru o tirozin -fosfatază SHP2
-SHP2 este implicata în multiple căi de semnalizare, între care si
cea a GH -R
-rolul SHP2 este de a inhiba semnalizarea prin GH -R
-astfel, mutația PTPN11 duce la inhibarea semnalizării prin GH -R
ceea ce se traduce printr -un grad de rezistență la GH

3. Sindroame legate de tulburările de
imprinting geneticA Tulburar ileprimar ealecreșterii

Sindromul Silver -Russell
-Sindrom genetic în cadrul căruia s -a descris existența a
două copii ale cromozomului 7 matern (disomie
uniparental ă)
-S-a demonstrat hipermetilarea (amprentarea) genei
IGF-2 → scăderea expresiei sale ceea ce determină
boala
-Clinic:
-greutate mică la naștere
-creștere deficitară postnatală
-inapetență severă de la naștere
-anomalii faciale: frunte înaltă și față triunghiulară
-hemihipertrofie
-clinodactilie
-pubertate precipitată
-talia finala: -3 spre -4 DS
-Pacienții răspund la tratament cu hormon de creștere și
intră in recomandarea generală de terapie a copilului
SGA

Sindromul Prader -Willi
-Sindrom genetic in cadrul căruia există fie:
-disomia uniparentală maternă a cz15 cu imprinting -ul
unei regiuni critice 15q11.2 -q.13(25%)
-deleția paternă a cz 15 în regiunea critică (75%)
-Diagnosticul de sindrom Prader -Willi este pus pe baza
unor scoruri obținute prin notarea unor criterii majore si
minore, scorul minim fiind:
-5 până la 3 ani
-8 peste 3 ani

▪Studiile relevă disfuncții neurosecretorii ale regiunii hipotalamo –
hipofizare ceea ce duce la :
➢statură mică
➢răspuns scăzut GH la testele farmacologice de stimulare
–obezitatea poate da răspuns fals pozitiv
➢răspuns scăzut la testul GH -RH comparativ cu martorii
obezi
➢vârsta osoasă întârziată/ normală comparativ cu martorii
obezi
➢decelerarea curbei creșterii după 3 ani, media înălțimii lor
fiind pe percentila 3 a martorilor obezi
➢prezența extremităților mici și a dispoziției țesutului gras
amintește mai degrabă de GHD decât de obezitatea non –
sindromică
➢hipogonadism hipogonadotrop

4.Copilul mic pentru vârsta gestațională
(SGA)A Tulburar ileprimar ealecreșterii

•Nou-născuții SGA sunt cei care au greutatea, lungimea
sau ambele ≤ -2DS față de copiii de aceeași vârstă
gestațională și același sex (ceea ce corespunde
percentilei 2,3).
•SGA este un diagnostic pus la naștere
•SGA ≠ IUGR
•Întârzierea de creștere intrauterină (IUGR) este un
diagnostic prenatal –sugerează o patologie de bază care
împiedică fătul să atingă potențialul său de creștere.
•Cele două situații se pot, însă, suprapune!

Cauze pentru eșecul creșterii compensatorii
postnatale
-Copiii SGA:
-nu sunt GH deficienți dupa criteriile standard, dar pot
avea anomalii în pattern -ul secreției GH pe 24h
-pot avea niveluri scăzute de IGF -I și IGF -II
-la unii pot exista deleții ale genei IGF -I (IUGR născuți
SGA)
-pot avea IGF -I bioinactiv
-pot prezenta rezistență la IGF -I (de receptor sau post –
receptor)

5. Displaziile scheleticeA Tulburar ileprimar ealecreșterii

-Grup heterogen clinic și genetic de boli ale osului și/sau
cartilajului de creștere, caracterizat prin anomalii în creștere,
dezvoltare și/sau deformări ale scheletului
-3 subgrupe :
-osteodisplazii → anomalii ale densității minerale osoase
-osteopenia
-osteoscleroza
-condrodisplazii
-anomalii genetice ce afectează cartilajul de creștere
cu scăderea creșterii lineare și statură mică
dizarmonică
-disostoze
-malformații ale unui singur os

-Clasificarea radiologică:
-displazia epifizară –deformări ale epifizei (mici, neregulate
etc.)
-displazia metafizară –deformări metafizare (lărgite,
neregulate etc.)
-osteodisplazie –diafize cu lărgire, îngroșarea corticalei,
expansiunea canalului medular
-spondilodisplazii : vertebre plate sau de formă neregulată
-displazii combinate :
-spondilo -epifizară
-spondilo -epifizo -metafizară
A + D –aspect normal
B + D –displazie epifizară
C + D –displazie metafizară
B + E –displazie spondilo -epifizară
C + E –displazie spondilo -metafizară
B + C + E –d spondilo -epifizo -metafizară

•mutația activatoare a FGF -R3 la Glicina 380
(rol fiziologic ca reglator negativ al creșterii
cartilajului) -in zona proliferativa a cartilajului
de crestere
•forma homozigotă –incompatibilă cu
viața
•forma heterozigotă –acondroplazia :
•talie medie adulta –băieți 131 cm,
fete 124cm
•bose frontale, hipoplazia
viscerocraniului
•pot avea hidrocefalie
•lordoză
•pot avea compresie medulară
cervicală
•pot avea foramen magnum mică
•genum varum
•mână în trident
•se poate trata prin anticorpi blocanți
ai FGF -R3 sau PTHrP

Tulburarea de cre ștere primară Elemente
diagnostice cheie
-Trăsături dismorfice specifice și/sau retard mintal = statură mică
sindromică
-Greutate și/sau lungime mică la naștere = IUGR fără recuperarea creșterii
-Disproporții ale corpului
-picioarele < trunchiul = displazii scheletale
-trunchiul < picioarele = tulburări ale metabolismului osos
displazia spondilo -epifizară
boli de stocare lizozomală
-hipogonadism = sd. Turner
sd. Prader -Willi
-Caracteristicile radiologice ale scheletului în:
-sd. Tuner
-mutațiile genei SHOX
-displazii scheletale
Cariotip

B.Tulburare secundar ăde creștere
Statura proportionata
Tulburari ax GH -IGF1
-Deficitul deGH izolat
-Panhipopituitarismul
-Rezistenta la GH
Hipercorticismul
HipotiroidismulGreutate adecvată
taliei/relativ supraponderal
Boli endocrineSubponderali
•Boli sistemice
•Respiratorii (AB, fibroza chistică )
•Cardiovasculare ( malf . cong .)
•Renale (IRC)
•Gastrointestinale ( b.Celiacă , b.
Crohn )
•Nutriționale (rahitism, MPC, DZ 1 )
•Musculoscheletale (ARJ)
•Infecțioase (HIV,TBC)
•Hematologice (leucemii, limfoame)
•Neurologice (tumori)
•Nanismul psihosocialStatura
dizarmonica
•Pseudohipopar
atiroidismul
•Rahitismul

B1 Boli endocrine :
B1.1. -Defecte ale axei GH-IGF1
B1.2. -Hipotiroidism
B1.3. -Pseudohipoparatiroidism
B1.4. -Sindrom Cushing
B1.5. -Pubertate precoce
B1.6. -RahitismeB Tulburări secundare ale creșterii
mici (conform ESPE)

B Tulburări secundare ale creșterii
B2. Boli non-endocrine :
B2.1. -Aport nutrițional insuficient (malnutriție )
B2.2. -Boli sistemice :
• Respiratorii (AB, fibroza chistică )
• Cardiovasculare (malf . cong .)
• Renale (IRC)
• Gastrointestinale (b.Celiacă , b. Crohn )
• Nutriționale (rahitism, MPC, DZ 1 )
• Musculoscheletale (ARJ)
• Infecțioase (HIV,TBC)
• Hematologice (leucemii, limfoame)
• Neurologice (tumori)

B1.1 -Statura mică
datorată defectelor axei GH –IGF 1

Factorii de transcripție și moleculele de semnalizare
implicate în dezvoltarea hipofizei anterioare
s 8
s 13
s 9
s 12
s 5

-La toate v ârstele, GH este secretat pulsatil, intermitent -pattern det erminat de interac țiunea
reciproc ăa peptidelor hipotalamice -GHRH și SRIF .Pulsurile apar la 3 -4 ore și dureaz ă1-2 ore.
-Ritm crcadian -secreția maxim ăapare în timpul nop ții,în spec ialla începutul somnului cu unde
lente .
-Dimorfism sexual al pattern -ului secr etor -la băieți pulsuri mai mici ziua și mai mari noaptea, la
fete variații diurne mai mici cu pulsuri mai frecvente
-La pubertate ,secreția deGH cre ște de 2 -3 ori predominant prin cre șterea cant ității de GH
eliberat ăcu fiecare episod secretor. Aceasta, împreun ăcu cre șterea cantit ății de hormoni sex uali,
determină saltul de cre ștere pubertar .Secre ția de GH

GH(22 Kd) –polipeptid cu un singur lanț de 191 aminoacizi și 2 punți
disulfidice

Reglarea secreției GH
Semnale
metabolice și externe :
Declanșatori importanți în eliberarea
GH
-hipoglicemia ;
-exercițiu l fizic ;
-stressul fizic și psihic ;
-aportul crescut de proteine (mediat
de aminoacizi );
-somnul.
-sist.alfa -adrenergic sidopaminergic
Inhibitori aieliberarii GH
-hiperglicemia ;
-infuzia de glucoza ;
-AGL crescuți ;
-DZ tip 2 cu obezitate si rezistență la
insulina ;
-obezitatea ;
-leptina ;
-sistemul beta -adrenergic

AXA GH -IGF1
Ghcircula legat de o proteina de legare –
GHBP care reprezinta sidomeniul
extracelular al receptorului GH (GHR)
-dupa cuplarea GH cu GHR hepatic –
sinteza IGF1
-IGF1 circula legat de proteinele de legare
–IGFBP cuplandu -se cu receptorul IGF1
(IGF1R)

AXA GH -IGF1
•IGF1 important în creșterea fetală (nu este dependent de GH
ci de alimentația și metabolismul mamei)
•creștere gradat ăa concentra țiilor serice în copil ăriecu
atingerea concentra țiiloradulte la debutul maturiz ării
sexuale
•la pubertate conc entrație de 2 -3 orimai mare decât la
adul ți
•sursa majoră a IGF1 circulant este ficatul
•statusul nutrițional și imunologic, unii hormoni -rol major în
producerea de IGF -1

AXA GH -IGF1
Acțiuni GH independente de IGF -1 ;
-crește rezistența la insulină ;
-stimulează :
lipoloza ;
transportul de aminoacizi în mușch i
Actiuni GH prin IGF1 :
-asigura proliferarea condrocitelor
din cartilajul de crestere casi
maturizarea acestora

Creșterea este rezultatul diferen țierii
celulelor precursoare, urmat ăde
expansiunea clonal ă.
Ipoteza efectorului dual –GH
promovez ădirect diferen țierea
celulelor precursoare și dezvolt ă
responsivitatea la IGF1. Expansiunea
clonal ăa celulelor diferen țiate este
apoi mediat ăprin produc ția local ăde
IGF1 ca r ăspuns la GH .
⇓
Abilitatea peptidelor IGF de a lucra
nu numai ca hormoni care sunt
transporta ți prin s ânge dar și ca
factori de cre ștere paracrini sau
autocrini

Cauze endocrine destatura mica
-AXA GH -IGF1 -Deficitul de GH

Deficitul de hormon de creștere –GHD/deficit secundar de IGF -1
I Idiopatic
II Congenital
-Genetic (HESX1, PROP1, POU1F1, LHX3, LHX4, GHRHR, GH)
-Asociat cu sindroame sau malformații cerebrale ori faciale ex.: SOD, empty sella etc.
-Asociat cu infecții prenatale ex.: rubeola
III Dobândit (craniofaringiom , alte tumori hiopfizare –germinom , hamartom )
-Traumatisme craniene
-Infecții ale SNC
-Boli granulomatoase ex.: histiocitoza
Rezistența la GH -GHI/ deficit primar de IGF1
-Anomalii ale receptorului hormonului de creștere (GHI –sindrom Laron
-Anomalii ale căilor de semnalizare GH (defect de STAT5b)
-Deficit de ALS
-Deficit de IGF -1
-Rezistența la IGF ( defecte ale IGF1R, defecte postreceptor )Defecte ale axei GH -IGF1

Cauzele deficitului de GH (GHD/SIGFD)
I IDIOPATIC
Izolat –IGHD
-celmai frecvent ; 44% dintre pacien ții trata țicu rhGH
-clinic –de obicei forme ușoare
-patogenia precis ă–necunoscut ă(posibil corelat cu sinteza saueliberarea GHRH)
Combinat cu alte deficite hormonale hipofizare –CPHD
-se manifest ăde obicei dela naștere cu: hipoglicemie (deficit de ACTH șiGH), icter
colestatic (def. de cortizol ), micropenis (deficit prenatal de LH). Hipotiroidismul poate
săapar ămai târziu.
-urgen țămedica lăneonatal ă
-posibil ărelațiecauzal ăîntre complica țiilegesta ționale /perinatale șihipopituitarism
“Idiopatic ”= nu s -au identificat (încă)leziuni hipotalmo /hipofizare
-dezvoltarea tehnologiilor de imagistic ăcerebral ăîn unele cazuri de deficit
idiopatic izolat saumultiplu de GH au fost găsite diferite anomalii : neurohipofiza
ectopic ă, hipofiza anterioara mică, tijasubțiatăsauîntrerupt ăetc.

Cauzele deficitului de GH (GHD/SIGFD)
II GENETIC
-descrise în familii cu mai mul ți membri afecta ți. În popula ția general ăsunt foarte rare .
Deficit izolat de GH:
Defecte ale genei GH
➔Tipul IA -AR, concentr ații serice de GH nedetectabile, apari ția de anticorpi la
tratamentul cu GH exogen ;cea mai sever ăform ăde deficit de GH ;majoritatea au dele ții
mari ale genei dar și microdele ții.
➔Tipul IB –AR, GH sc ăzut;răspuns la trat ament cu GH ;clinic mai pu țin sever dec ât IA;
mutații ale genei GH sau GHRHR .
➔Tipul II -AD, GH sc ăzut;răspuns la tratament cu GH; muta ții ale genei GH .
➔Tipul III -XL, GH sc ăzut;răspuns la tratament cu GH; deleții în reg Xp22.3 sau
microduplica ții Xq13.3 -q21.2 -unii asociaz ăși hipogamaglobulinemie -înistoric infec ții
bacteriene recurente -pneumonii, otite medii .
GH biologic inactiv (sdr Kowarski) 17q22 -24 -scăderea activit ății biologice a GH .Produc
GH imunoreactiv la testele de stimulare dar nu și IGF -1.
Muta ții ale genei GHRH și GHRHR -au fost descrise în unele comunit ăți rurale cu
inciden țămare a consanguinit ății. Determin ădeficit sever izolat de GH.

Cauzele deficitului de GH (GHD/SIGFD)
II GENETIC
Deficite hormonale hipofizare combinate (CPHD) nonsindromice
➔POU1F1 –AR,AD; def de GH, TSH, PRL, hipofiza ant erioară micăsau normal ăfărăanomalii
extrahipofizare
➔PROP1 –AR; def de GH, TSH, PRL LH, FSH și ACTH; morfologia hipofiz ei este variabila. -uneori
lărgire a hipofizei devreme în copil ărie care apoi involueaza. ă.
Deficite hormonale hipofizare combinate (CPHD) sindromice
➔HESX1 –AR,AD; displazia septo -optic ă-în forma complet ă-hipoplazia/absen ța nervului
optic/chiasma optica ±agenezia/hipopl azia de septum pellucidum și/sau corpus callosum.
➔LHX3 –AR; hipopituitarism și anomalii ale gâtului (coloana cervicală scurtă și rigidă cu limitarea
rotației capului și a mișcărilor trunchiului).
-LHX4 –AD; hipopituitarism și anomalii cerebeloase -hipolazie de hipofiz ă ant erioar ă, absența
tijei, șa turcă prost formată, amigdale cerebeloase punctate.
➔SOX3 –XL –hipopit uitarism și ret ardmintal -(duplicații Xq26 -q27) -hipoplazia hipofizei
anterioare, infundibulară, hipofiza posterioară ectopică, anomalii de corpus callosum
➔GU2 –AD –holoprozencefalie și defecte multiple de linie mijlocie.
➔SOX2 –AD -hipopit uitarism și defecte severe ale ochiului -anoftalmie sau microoftalmie,
dificult ăți de învățare, atrezie esofagiană, anom aliigenitale.
➔PITX2 –AD –sindromul Rieger -anomalii ale camerei ant erioare a ochiului, hipopl azie dentară,
retardmintal.

Cauzele deficitului de GH (GHD/SIGFD )
III DOB ÂNDIT
1Tumori
-Craniofaringiom, germinom, gliom optic, hamartom, disgerminom, chiste arahnoide,
metastaze tumorale (foarte rar, de la carcinom nasofaringian sau boal ă Hodgkin).
2 Radioterapie
-Pentru tumori ale SNC; iradiere SNC pentru malignități hematologice și transplant de
măduvă osoasă.
3 Traumatisme ale capului
4 Inflamații/infecții
-Meningită, encefalită, abcese hipofizare, sarcoidoză, TBC, hipofizită autoimună
5 Infiltrații
-Boli granulomatoase (histiocitoza); depuneri de fier (hemocromatoza), talasemia și
alte boli care necesită transfuzii cronice
6 Deprivare psihosocială

⇦Retard sever al creșterii (talia
adultă = -5,1 DS) secundar
chimioterapiei și iradierii pentru
transplant de măduvă în LAL
comparativ cu înălțimea fratelui
geamăn donatorRadioterapieCauzele deficitului de GH (GHD/SIGFD )
DOB ÂNDIT

VI Deprivare psihosocială
Blizzard (1992) –2 tipuri
-tipul 1 -copii sub 3 anicu eșecal
creșterii de cauz ănonorganic ă
-tipul 2 –copii mai mari cu statur ămică
-,,statura micăhiperfagic ă” –au
comportament anormal –hiperfagie ,
polidipsie , eșecal creșterii,
insuficien țăde GH, rezisten țăla
terapia cu GH
-modific ările sunt reversibile la mutarea
copilului într-un mediu favorabilCauzele deficitului
de GH (GHD/SIGFD)
DOB ÂNDIT

Tabloul clinic variaz ăfunc ție de:
-etiologie
-asocierea/nu cu alte deficite hormonale hipofizare
-momentul apari ției
-severitatea
Diagnosticul –dificil, cu excep ția formelor severe
Frecven ța –1/400 0–1/20000
-Gr.la na ștere -în limite normale
-Lungimea la na ștere -poate fi u șor redus ă(cu 10% din
normal)
-Semnele neonatale –hipoglicemie, icter prelungit,
micropenis, testiculi necobor âți
-Creșterea postnatal ă-viteza de cre ștere scazut ă,
devenind și mai evident ăcu vârsta
-Propor țiile scheletului sunt normale –se coreleaz ămai
bine cu v ârsta osoas ă
-Vârsta osoas ă-întârziat ă((60% din varsta
cronologica), dar mai avansat ăcomparativ cu v ârsta
înălțimii Tabloul clinic in GHD
Băiat de 5 ani cu deficit sever de GH (9 3cm)

-Raport Gr/înălțime –crescut cu adipozitate
de tip infantil (obezitate truncala )
-Musculatura slab dezvoltat ă, hipotonie ,
retard motor
-Creșterea oaselor fețeiîncetinit ă-bose
frontale , hipoplazia etajului mijlociu al fețeinas
mic,imaturitate facial ă, denti țieîntârziat ă
-Voce sub țire
-Păr –rar,subțire, piele îmbătrânită
prematur , creșterea unghiilor încetinit ă
-Băieții –micropenis darhipogenitalismul
sever este sugestiv pentru deficit de GT
-Pubertate -întârziat ă
-Func ția sex uală șifertilitatea normale
-Netrata ți–talie final ă130 –140 cm
Obezitate relativă și micropenis în deficit izolat de GHTabloul clinic

Elemente cheie din istoric șiexamenul fizic care pot indica GHD
1 la nou-născut : hipoglicemie , icter prelungit , microfalus sautraumatisme la
naștere
2 iradiere cranian ă
3 traumatisme craniene sauinfec ții ale SNC
4 consanguinitate și/saualțimembri aifamiliei afectați
5 anomalii craniofaciale de liniemijlocie
-Criteriile pentru începerea imediat ăainvestiga țiilor sunt :
1statură mică severă (< -3DS)
2înălțimea -< -1,5 DS față de talia medie parentală
3înălțimea -< -2 DS șiviteza de creștere în < -1DS fațăde media pentru
vârsta cronologică , sauo scădere a DS pentru înălțime cu mai mult de 0,5
de-a lungul unui an la copii cu vârsta de peste 2 ani.
4înabsența staturii mici, o viteză de creștere <-2 DS de -alungul unui an sau
<-1,5 DS susținut de-a lungul a 2 ani
5semne care indică leziuni intracraniene
6semne de MPHD
7simptome neonatale șisemne de GHD

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica –teste
endocrine –
•Dozare TSH, fT4,
•Dozare GH, IGF1,
•Dozare cortizol plasmatic
•Teste de stimulare a secreției de GH
•Test de generare a IGF1
•Imagistică centrală (RMN/CT –defecte de linie mediană,
hipoplazie hipofizară, întrerupere tijă hipofizară, boli
infiltrative , afecțiuni tumorale etc)

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica –PARACLINIC
•Radiografie mână
nondominantă /pumn
comparativ,
•radiografie șa turcă
•Vârsta osoasă <vârsta
cronologică

Teste de stimulare asecreție iGH
•Evaluarea produc țieihipofizare de GH -dificil ă(secre ție
pulsatil ădeGH)
•Între pulsuri ,concentra țiade GH este foarte scăzută(sub
limita de detectare ) => m ăsurarea la întâmplare a GH este
inutil ă=> teste de provocare (stimulare ).
•Scopul testelor de stimulare -analizeaz ănivelul maxim de
GH care poate fi eliberat carăspuns la stimuli
•Concentrație GH >7ng/ml în test exclude deficitul de GH.

Stimul DozăEșantioane
(min ute) GH,
cortizo l,
glucozăComentarii
/complic ațiiContraindic ații
Insulină (IV)0,10 -0,15 UI/kg <
în hipopituitarism0, 30, 45, 60, 90,
120Hipoglicemie, necesită
supraveghere medicalăEpilepsie șivârstă
sub 2 ani
Glucagon (IM
sau IV)20 microg/kg
(max 1 mg)0, 30, 60, 90,
120, 150, 180Grețuri, vărsături, dureri
abdominale hipoglicemie, în
special la copii miciFeocromocitom,
Hiperinsulinism
Epilepsie la copiii
mici
Arginină
(IV) (aminoacid0,5 g/kg
(max 30 g)
10% arginină HCl în
NaCl 0,9% în 30 min0, 15, 30, 45, 60,
90, 120Iritații la locul inj ecție i, rareori
vărsături
Clonidină
(PO) (stimulare
alfa-adrenergica )0,15mg/m2 0, 30, 60, 90,
120, 150Oboseală, hipotensiune
posturală
Levodopa
(PO) (stimul.dop
aminergica )< 15 kg 125 mg
15 -30 kg 250 mg
> 30 kg 500 mg0, 30, 60, 90, 120Grețuri, rareori vărsături, vertij,
oboseală, dureri de cap
GHRH (IV)1 microg/kg diluat
în 10 ml NaCl 0,9%0, 5, 15, 30, 60,
90, 120Roșeață moderată a f eței

Diagnosticul deficitului de GH
Markerii serici aisecreției de GH
•IGF-1 șiIGFBP3 serice = peptide cereflectă statusul secretor
al GH cu condiția careceptorul GH săfuncționeze normal
•avantaj -circulă înserînconcentr ațiimari ,nivele constante
de-a lungul zilei
•forme severe de GHD -nivele scăzute ;uneori valori normale
în pofida deficit GH
Diagnostic pozitiv de deficit GH
•Un test pozitiv și valoare scăzută IGF1 sau
•2 teste de stimulare pozitive

Baza diagnosticului GHD = auxologia cu documentarea aten tă a înălțimilor serial și a
vitezei de creștere
copiii mici dar cu viteză normală de creștere nunecesită evaluarea secreției de GH
copiii cu decelerare documentată a creșterii + răspuns normal al GH la testele de
stimulare + nivele scăzute IGF -1 și IGFBP3 = GHI sau GH biologic inactiv
copiii cu istoric de iradiere a craniului, scăderea vitezei de creștere, răspuns normal al
GH la testele de stimulare și nivele scăzute de IGF -1și IGFBP3 = GHD (disfuncție
neurosecretorie)
evidențierea unei secreții hipofizare anormale de GH alertează medicul pentru
posibilitatea unei tumori intracraniene si a potențialului pentru alte deficite hormonale.
posibilitatea unei disfuncții hipotalamo -hipofizare -la copiii cu decelerare a creșterii,
în particular la cei cu procese patologice intracraniene cunoscute (tumori, iradiere,
malforma ții, infec ții, traume nistagmus, orbire)Diagnosticul deficitului de GH

Cauze endocrine de statura mica
-AXA GH -IGF1 –Rezistenta la GH -deficitul de IGF1

Cauze endocrine de statura mica
-AXA GH -IGF1 –rezistența la GH -deficitul de IGF1
A. Congenitală (AR) –mutație a
receptorului de GH (sindromul
Laron ), mutație postreceptor ,
mutație genă IGF1
B. Dobândită
– Malnutriția
– Stările catabolice
Sindromul Laron
• Hipostatură din primii ani de viață
• Facies particular
• Hipoglicemii
• Netratați –123-139 cm

Cauze endocrine destatura mica
-AXA GH -IGF1 –rezistența la GH -deficitul de IGF1
•Paraclinic
•Vârsta osoasă <vârsta cronologică
➢Valori mici ale IGF1, IGFBP3
➢Valori mari ale GH bazal
➢Administrarea timp de câteva zile a rhGH nu va
conduce la creșterea valorilor IGF1

Cauze endocrine de statura mica -AXA GH –
IGF1 -rezistența la IGF1
IGF1 insensitivity

-AXA GH -IGF1 –rezistența la IGF1
•Cazuri rare ;
•Mutații ale receptorului IGF1 ;
•Lungime mică de la naștere, microcefalie, fără recuperarea
deficitului de talie postpartum ;
•Fără hipoglicemii, fără retard mental;
•IGF1 normal/crescut; GH normal/crescut ;
•Tratament incert

Cauze endocrine de statura mica
-AXA GH -IGF1 –rezistența la IGF1
Pigmeii africani Efe-insensibilitate extremă învitro la efectele IGF-1 de stimulare a
creșterii (defecte de receptor /postreceptor IGF-1?)

Alte cauze endocrine de statura mica
B1.2. -Hipotirodismul congenital/dobândit
Nanism tiroidian -foarte rar
↔ screening neonatal pentru
mixedem
•Absența nucleilor de
osificare tibie la naștere
•Vârsta osoasă mult mai
mică decât vârsta
cronologică
•Semne, simptome asociate
de insuficiență tiroidiană

Alte cauze endocrine de statura mica
B1.3. -pseudohipoparatiroidism
•obezitate, facies rotund
•brahidactilie , scurtare
meta carp 4 -5
•retard psihic
•Mutație inactivatoare a
subunității Gs αa proteinei G,
cuplate cu rec. pt. hormonii
polipeptidici (PTH)

Alte cauze endocrine de statura mica
Hipercorticismul exo/endogen
–oprirea , nu doar încetinirea
creșterii prin acțiune directă pe
cartilajul de creștere
Rahitismul

B Tulburări secundare ale creșterii
B2. Boli non-endocrine :
B2.1. -Aport nutrițional insuficient (malnutriție )
B2.2. -Boli sistemice :
• Respiratorii (AB, fibroza chistică )
• Cardiovasculare (malf . cong .)
• Renale (IRC)
• Gastrointestinale (b.Celiacă , b. Crohn )
• Nutriționale (rahitism, MPC, DZ 1 )
• Musculoscheletale (ARJ)
• Infecțioase (HIV,TBC)
• Hematologice (leucemii, limfoame)
• Neurologice (tumori)

B2.-Boli non-endocrine cu statura mică
Statura mică în bolile sistemice este determinată de :
➢Afectarea axului GH -IGF1 (ex. IL6 în bolile
inflamatorii cr.)
➢Malnutriția asociată
➢Stările catabolice asociate
➢Dezechilibre hidro -electrolitice și acido -bazice
➢Terapia glucocorticoidă
➢Singura cu indicație de terapie –insuficiența renală
cronică

INDICATIILE TERAPIEI CU rhGH
•Tratamenul cu Somatropinum este indicat la copii cu
hipostatura din urmatoarele cauze :
1. Deficit de GH
2. Sindrom Turner și copii cu deficitul genei SHOX
3. Copii nascuti SGA care pana la varsta de 4
aninu au recuperat deficitul statural ( include și
sindromul Silver Russell )
4. Sindromul Prader Willi
5. Insuficiența Renală Cronică

REGULI DE ADMINISTRARE ALE TERAPIEI CU
SOMATROPINUM (1)
•Terapia trebuie initiata sisupravegheata de catre un
endocrino -pediatru /endocrinolog cu expertiza in
terapia tulburarilor de crestere la copil .
•Alegerea produsului vafiindividualizata tinand cont de
particularitatile cazului , de forma de manipulare si
administrare , de evaluarea aderentei la terapie .
•Dozele administrate difera in functie de diagnostic, se
calculeaza in functie de greutate sise corecteaza
periodic in functie de: raspunsul clinic, valorile IGF 1,
stadiul pubertar .

REGULI DE ADMINISTRARE ALE TERAPIEI CU
SOMATROPINUM (2)
•Tratamentul cu Somatropinum se vaintrerupe in una din
urmatoarele situatii :
-viteza de crestere se mareste cu mai putin de 50% fata de
valorile pretratament in cursul primului an de tratament .
-se atinge talia finala ( inchidere cartilaje de crestere )
-viteza de crestere in ultimul an este < 2,5 cm
-exista probleme insurmontabile privind aderenta la terapie .

Tratamentul cu Somatropinum -DEFICITUL de GH
Reprezint ăindic ațiainițialăa terapiei cu rhGH .
Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ *:
a. Criteriul auxologic -deficitul statural > -2,5 DS sau
•Talie între -2 DS și -2,5 DS și accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7
DS/ 2 ani sau cu 1 DS/interval nedefinit
sau
• Talie între -2 si -2,5 Dsși talie mai mică cu 1,6 DS sub talia țintă genetic
b. Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere față de vârsta cronologică
c. Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreției
GH
•sau 1 test negativ și o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a
normalului pentru vârstă
•In cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH .
d. Primingul este obligatoriu la fete ≥13 ani și la băieți ≥ de 14 ani dacă nu sunt prezente
semnele clinice / hormonale de debut pubertar

*EXCEPȚII/SITUAȚII PARTICULARE:
➢Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără
creștere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.a .
➢la aceasta categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va
iniția după minim 1an de la momentul stabilirii statusului de
vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și
de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al
oncologului și/sau neurochirurgului.
➢Pacienții cu deficit de GH dobândit postoperator si/sau
postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a
deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a
normalului pentru vârsta și sex sau daca asociază minim un alt
deficit hipofizar. Tratamentul cu Somatropinum -DEFICITUL de GH

➢Nou -născuții **, sugarii si copiii mici (1 -3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit
congenital de GH (hipoglicemii persistente și/sau recurente la care au fost excluse
toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală
sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) și/sau
coexistența a cel puțin încă unui deficit de hormoni hipofizari) –pot beneficia de
terapia cu Somatropinum fără testarea in dinamică a secreției .
➢** La nou născut cu vârsta <7 zile este nevoie și de o valoare GH< 5 ng/ml .
➢Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH -IGF1 și are aceeași
indicație de principiu dacă îndeplinește concomitent toate următoarele condiții:
a. au statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex;
b. statură mai mică de 2 DS față de talia medie parentală exprimată în DS;
c. au VO normală sau întârziată față de vârsta cronologică;
d. au IGF 1 normal saumai mic pentru vârstă ;
e. fără istoric de boli cronice, cu status nutrițional normal (IMC ≥ -2 DS pentru vârstă și
sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creșterii Tratamentul cu Somatropinum -DEFICITUL de GH

I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom
Turner și copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleție completă
sau mutații).
Următoarele CRITERII TREBUIE INDEPLINITE CUMULATIV:
a) Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie;
b) Se recomanda inițierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani
de vârstă), deîndată ce există dovada falimentului creșterii (talie sub -1,8 DS fata de
media populației normale) și părinții/aparținătorii sunt informați în legătură cu riscurile
și beneficiile acestei terapii;
c) Se recomanda introducerea la o vârstă adecvată (11 -12 ani) a terapiei cu hormoni
sexuali pentru sindromul Turner; deleția unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu
este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca și insuficiență ovariană primară;
d) La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenței cromozomului Y în întregime sau
fragmente (evidențiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică
înainte de începerea tratamentului. Prezența la examenul clinic a unor semne de
masculinizare/virilizare impune precauție și consultarea unui centru de genetică
moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic . Tratamentul cu Somatropinum –Sindrom Turner

I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală
cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp S.C) cu condiția să
îndeplinească toate condițiile de mai jos:
a. talie ≤ -2 DS;
b. criteriile de velocitate descrise la 1.1.a;
c. status nutrițional optim;
d. anomaliile metabolice minimizate;
e. terapia steroidă redusă la minim .
În timpul terapiei este obligatoriu:
a. Asigurarea unui aport caloric adecvat și a unui aport proteic optim;
b. Corectarea anemiei;
c. Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l);
d. Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5
ori față de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 și
PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 -4);
e. Administrare de derivați de vitamina D. Tratamentul cu Somatropinum –Boala renala cronică

I.1.4. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii:
a. Au greutatea la naștere sub 2 SD sau/si lungimea sub 2 SD raportat la valorile
normale corespunzătoare vârstei gestaționale
b. Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS;
c. Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică;
d. Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă.
Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o forma de nanism SGA și are aceeași
indicație de principiu.
Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic
molecular sau clinic conform criteriilor Netchine -Harbison -după efectuarea
diagnosticului diferențial).
Considerații de terapie:
-Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician,
pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);
-Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;
-Copiii cu SRS cu vârstă mai mica de 4 ani pot fi avuți in vedere pentru terapia cu
Somatropinum în cazuri selectate și cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din
medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);
-Se recomandă temporizarea inițierii terapiei până la corectarea deficitului caloricTratamentul cu Somatropinum –copiii mici pentru vârsta gestațională (SGA )

EFECTELE ADVERSE ALE TERAPIEI CU rhGH
•Efectele adverse sunt rare siminore
•Pseudotumor cerebri (HTIcr idiopatica ) , manifestata prin cefalee ,
ameteli , ataxie , tulburari de vedere . Posibil cauzate de modificarea
dinamicii fluidelor in SNC.
•Epifizioliza de cap femural . Se intalneste in populatia generala cu o
incidenta variind inttre 2-142 cazuri /100000. Nu este cert atribuita
terapiei cu rhGH daraparitia acuzelor de durere de sold, genunchi ,
schiopatat , trebuie tratate cu atentie
•Accentuarea cresterii nevilor , ginecomastie , accentuarea scoliozei
saucifozei , hipertrofie amigdale sitesut adenoid, edeme , artralgii ,
mialgii , sindrom de tunel carpian , reactii locale,
.

EFECTELE ADVERSE ALE TERAPIEI CU rhGH
•Rezistenta la insulina apare la pacientii in tratament
dar nu duce la aparitia DZ. Este reversibila la oprirea
terapiei.
•Toti pacientii care primesc terapie cu GH trebuie
atent monitorizati pantru efecte adverse si aparitia
lor impune fie reducerea dozelor fie oprirea
temporara/ definitiva a terapiei.

EFECTELE ADVERSE ALE TERAPIEI CU rhGH
•Rezistenta la insulina apare la pacientii in tratament
dar nu duce la aparitia DZ. Este reversibila la oprirea
terapiei.
•Toti pacientii care primesc terapie cu GH trebuie
atent monitorizati pantru efecte adverse si aparitia
lor impune fie reducerea dozelor fie oprirea
temporara/ definitiva a terapiei.