DIAGNOSTICUL ȘI MANAGEMENTUL TUMORILOR VASCULARE APARȚINÂND ȚESUTULUI CUTANAT ȘI SUBCUTANAT ȘI AL SINDROMULUI ASOCIAT PROTEUS [304345]

Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” București

TEZĂ DE DOCTORAT

DIAGNOSTICUL ȘI MANAGEMENTUL TUMORILOR VASCULARE APARȚINÂND ȚESUTULUI CUTANAT ȘI SUBCUTANAT ȘI AL SINDROMULUI ASOCIAT PROTEUS

Conducător Științific:

Prof. Univ. Dr. Gheorghe Burnei

Doctorand: [anonimizat]. Maria Delia Popescu

București

2017

Cuprins

Abrevieri………………………………………………………………………………………..5

Introducere………………………………………………………………………………………6

I. Partea generală…………………………………………………………………………………………………………..7

1.1 Istoria hemangioamelor infantile în literatura de specialitate…………………………….7

1.2 Epidemiologia hemangioamelor…………………………………………………………………………….9

1.2.1 Conceptul de hemangiom…………………………………………………………………………………..9

1.2.2 Fiziopatologia Hemangioamelor Infantile………………………………………………………10

1.2.2.1 Teoria placentară………………………………………………………………………………….10

1.2.2.2 [anonimizat]…….11

1.2.2.3 Teoria proliferării induse de hipoxie………………………………………………………..11

1.2.2.4 Teoria celulelor endoteliale progenitoare (EPCs)………………………………………12

1.2.3 Factori de risc în apariția hemangioamelor………………………………………………………12

1.2.4 Sindroame asociate HI…………………………………………………………………………………14

1.3 Clasificarea anomaliilor vasculare și hemangioamelor…………………………………………….16

1.3.1 Actuala clasificare ISSVA a anomaliilor vasculare…………………………………………..17

1.3.2 Clasificarea Hamburg……………………………………………………………..17

1.3.2.1 Stadiul sau tipul hemangiomului…………………………………………………………….19

1.3.2.2 Localizarea și numărul hemangioamelor………………………………………………….21

1.3.2.3 Tipul de proliferare și complicațiile posibile…………………………………………….24

1.4 Diagnosticul Hemangioamelor infantile………………………………………………..25

1.4.1 Istoricul medical al pacientului……………………………………………………………………..25

1.4.2 Aspectele clinice și stadiile de dezvoltare ale Hemangioamelor……………………26

1.4.2.1 Etapa prodromală…………………………………………………………………………………27

1.4.2.2 Etapa de debut……………………………………………………………………………………..27

1.4.2.3 Etapa de proliferare………………………………………………………………………………27

1.4.2.4 Etapa de maturare…………………………………………………………………………………28

1.4.2.5 Etapa de regresie…………………………………………………………………………………..29

1.4.3 Efectuarea examenului fizic………………………………………………………………………….31

1.4.4 Investigații paraclinice…………………………………………………………….32

1.4.5 Complicațiile HI………………………………………………………………………………………….35

1.4.6 Diagnosticul diferențial al HI………………………………………………………………………..37

2. Principii de tratament ale HI……………………………………………………………………………………..39

Indicații de debut ale tratamentului………………………………………………………………………39

Proceduri locale………………………………………………………………………………………………..40

Crioterapia…………………………………………………………………………………………………40

Terapia laser………………………………………………………………………………………………40

Radioterapia………………………………………………………………………………………………42

Proceduri mecanice…………………………………………………………………………………….42

Scleroterapie………………………………………………………………………………………………42

Tratament medicamentos…………………………………………………………………………….43

Terapia corticosteroidă………………………………………………………………………………..43

Propranolol………………………………………………………………………………………………..44

Alte substanțe medicamentoase…………………………………………………………………….44

Tratamentul chirurgical……………………………………………………………………………………..45

Indicații ale tratamentului chirurgical…………………………………………………………….45

Tehnica chirurgicală……………………………………………………………………………………46

Îngrijirea postoperatorie………………………………………………………………………………46

3. Sindromul Proteus……………………………………………………………………………………………………47

Definiție și Istoric……………………………………………………………………………………………..47

Etiologie………………………………………………………………………………………………………….48

Caracteristici clinice………………………………………………………………………………………….48

3.3.1 Sistemul osos……………………………………………………………………………………………..49

3.3.2 Leziuni cutanate………………………………………………………………………………………….51

3.3.3 Malformații vasculare………………………………………………………………………………….52

3.3.4 Modificări ale țesutului adipos………………………………………………………………………52

3.3.5 Fenotipul facial…………………………………………………………………………………………..53

3.3.6 Tumori………………………………………………………………………………………………………53

3.3 Criterii de diagnostic…………………………………………………………………………………………..54

3.4 Diagnostic diferențial………………………………………………………………………………………….54

3.6 Evoluția naturală a bolii………………………………………………………………………………………56

3.7 Ghid de evaluare a pacientului……………………………………………………………………………..56

3.8 Tratament………………………………………………………………………………………………………….56

II. Partea specială………………………………………………………………………………………………………..58

4.1 Introducere în studiul hemangioamelor infantile…………………………………………………….58

4.1.1 Motivația proiectului……………………………………………………………………………………58

4.1.2 Obiectivele generale…………………………………………………………………………………….59

4.2 Metodologia generală a cercetării…………………………………………………………………………59

4.2.1 Prelucrarea statistică a datelor……………………………………………………………………….61

4.2.2 Computer Asisted Diagnosis (CAD) ……………………………………………………………..63

4.3 Pacienți și metode………………………………………………………………………………………………73

4.3.1 Criterii de includere……………………………………………………………………………………..74

4.3.1.1 Vârsta și sexul pacienților………………………………………………………………………74

4.3.1.2 Diagnosticul clinic………………………………………………………………………………..77

4.3.1.3 Diagnosticul paraclinic………………………………………………………………………….81

4.3.1.3.1 Investigații de laborator………………………………………………………………….81

4.3.1.3.2 Investigații imagistice…………………………………………………………………….82

4.3.1.4 Algoritmul terapeutic……………………………………………………………………………87

4.3.1.4.1 Supraveghere………………………………………………………………………………..89

4.3.1.4.2 Tratament medicamentos – Propranolol…………….…………………..90

4.3.1.4.3 Scleroterapie – Bleomicină…………………………..………………….95

4.3.1.4.4 Excizie chirurgicală…………………………..…………………………98

4.3.2 Criterii de excludere…………………………………………………………………………………..100

4.4 Rezultatele studiului…………………………………………………………………………………….….101

4.4.1 Durata efectuării tratamentului și numărul de prezentări………………………….101

4.4.2 Etiopatogenia HI introduse în lotul de studiu…………………………………………….104

4.4.3 Investigațiile de laborator…………………………………………………………114

4.4.4 Evoluția tumorilor vasculare în funcție de metoda de tratament (comparativ pentru cele 3 tipuri de loturi)…………………………………………………………………………115

4.4.5 Influența tratamentului cu Propranolol asupra tensiunii arteriale și alurii ventriculare……………………………………………………………………………..……125

4.4.6 Gradul de satisfacție general al aparținătorilor…………………………….……..129

4.5 Discuții și concluzii……………………………………………………………………131

5. Sindromul Proteus…………………………………………………………………………135

6. Concluzii…………………………………………………………………………………. 140

Bibliografie…………………………………………………………………………………. 141

Abrevieri

HI Hemangiom infantil

CAD Computer assisted diagnosis (diagnoză asistată de computer)

RI Regiune de interes

TAS Tensiune arterial sistolică

TAD Tensiune arterial diastolică

AVAlură ventriculară

TA Tensiune arterială

Introducere

În acest moment patologia Hemangioamelor Infantile este foarte puțin studiată și nu există niciun protocol bine definit pentru a urmări în timp sau a trata această afecțiune. Până la începutul anilor ‘80 nomenclatura descria atât tumorile vasculare cât și malformațiile, ca “semne vasculare din naștere”.

În 1982 s-a realizat prima clasificare a anomaliilor vasculare prin separarea lor in hemangioame și malformații. Factorul cheie a acestei separări a fost observarea unei faze de proliferare accentuată a tumorilor vasculare urmată de alta de involuție. Odată cu această clasificare, s-a înființat și Societatea Internațională de Studii a Anomaliilor Vasculare (ISSVA) care, în 1996, înlocuiește termenul de hemangioame cu cel de tumoră vasculară și propune observarea unei diferențe clare între tumorile vasculare și malformațiile vasculare.

Proiectul de cercetare propus intenționează ca bazându-se pe date clinice, strânse prin observații clinice seriate, corelate cu date imagistice, să dezvolte un algoritm de tratament care să prezică cu acuratețe rezultatele finale cele mai bune din punct de vedere estetic și funcțional pentru un anumit tip de tumoră vasculară.

Pentru a realiza aceasta se vor folosi și/sau dezvolta metode moderne de prelucrare a imaginilor medicale și algoritmi inteligenți de ajutor în diagnostic (CAD). Sistemul va integra informația medicală rezultată în urma observațiilor clinice și va încorpora metode statistice și/sau metode computaționale de inspirație naturală (e.g. dinamica neliniară, rețele celular neuronale, rețele neuronale artificiale) pentru corelarea acestor informații cu cele rezultate din prelucrările de imagini. Pe baza acestor corelații se va stabili un mecanism de predicție a evoluției hemangioamelor cu ajutorul căruia se va stabili metoda optimă de intervenție terapeutică. Medicii de familie, neonatologii, pediatrii sau chirurgii pediatri, folosind acești algoritmi medicali vor putea încă de la primul contact cu pacientul să ia o decizie terapeutică adecvată și care ar avea cele mai multe șanse să fie atitudinea cea mai bună pentru respectivul tip de HI. Astfel, se dorește implementarea unei noi metode de prevenție a unor complicații desfigurante atât estetic, cât și funcțional prin stabilirea cu exactitate a tipului de metodă intervențională ce trebuie aplicată la momentul oportun.

Partea Generală

1.1. Istoria hemangioamelor infantile în literatura de specialitate

Tumorile vasculare au fost primele forme de anomalii vasculare descrise în literatură de specialitate [1]. În secolul al XVI medicul personal al regelui Francisc I al Franței a descris la un soldat, prezența la nivelul scalpului a unor “varice enorme”. Cazul a fost considerat inoperabil din cauza pericolului hemoragic important [2]. În 1628 cercetatorul William Harvez a publicat în Frankfurt Germania, prima carte care descrie sistemul vascular și principiile circulației sangvine, “Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus” [3]. Această descoperire a facut posibilă înțelegerea și descoperirea principiilor unei circulații anormale, primele fiind descrise fistulele arterio venoase. Între anii 1700 și 1830 au fost prezentate în diverse lucrări diagnosticul și multiplele încercari de tratament ale anomaliilor vasculare, în principal cele care aparțineau de membre sau trunchi. Formațiunile situate la nivelul extremității superioare erau considerate dificil de tratat [4].

Secolul al XIX – lea a îmbogățit literatura de specialitate cu multiple cazuri, denumite dilatații venoase superficiale sau conform lui Bockenheimer, teleangiectazii difuze [5]. Primul caz de asociere a unei anomalii venoase cu hipertrofia somatică a unui membru, a fost publicat de către Geoffroz – Saint – Hilaire în 1832 într-un capitol al tetralogiei “Histoire generale et particuliere des anomalies de l’organisation chez l’homme et les animaux” [6]. În 1869 Trelat și Monod folosesc cazul unui pacient ce asociază patologia dilatațiilor vasculare cu hipertrofie a sistemului osos și apariția unor formațiuni cutanate denumite nevi pigmentari, pentru a susține teoria de formare congenitală a patologiei în baza unei staze venoase importantă [7]. 31 de ani mai târziu același concept este demonstrat de către cei doi neurologiști francezi, Klippel și Trenaunay care consideră cauza apariției modificărilor ca fiind legată de prezența unei infecții la nivelul embrionului în primele săptămâni de viață intrauterină. În cadrul aceleiași lucrări autorii descriu formele subclinice ale patologiei și susțin implicarea doar a vaselor capilare și venoase, exculzând partea arterială [8].

Începutul secolului XX se distinge prin multiple cercetări și publicații privind anomaliile vasculare și sindroamele asociate lor, caracteristica principală fiind o evaluare prin date clinice a pacienților din cauza lipsei metodelor tehnologice de diagnostic. Între 1907 și 1918 F. Parker Weber a publicat multiple cazuri de displazii vasculare denumite empiric “haemangiectactic hypertrophy of the limbs”[9][10].

Anul 1923 aduce în actualitate prima metodă tehnologică de diagnostic a patologiei anomaliilor vasculare, prin implementarea de către francezi și germani a arteriografiei. Sincard și Forestier folosesc pentru procedură injectarea de Lipiodol [11] iar Berberich și Hirsch bromură de stronțiu [12]. Următorul pas în investigațiile paraclinice ale patologie vasculare este folosirea câțiva ani mai târziu a flebografiei de către Servelle [13].

În anul 1932 De Takats aduce o contribuție importantă în înțelegerea anomaliilor vasculare prin diferențierea dintre malformațiile arterio venoase și restul defectelor vasculare, dar fără să precizeze prezența distinctă a hemangiomelor, acestea fiind incluse în cadrul ultimei patologii [14]. În 1940 Ewing publica o lucrare în care considera hemangioamele ca fiind formațiuni tumorale vasculare, diferite de malformațiile vasculare [15].

În 1957 Oliver face distincția între cele două tipuri de „angioame”, unele superficiale și altele aflate “în adâncime”[16].

În paralel cu patologia venoasă, o parte din cercetători studiază așa numita “displazie limfatică”. Aceasta este corect descrisă încă din anul 1877, când Wegener a împărțit limfangioamele în simple, cavernoase și chistice, clasificare acceptată și în prezent [17] [18].

În 1965 Malan publică mai multe lucrări în care încearca să clarifice problemele de clasificare, diagnostic și tratament ale anomaliilor vasculare, iar în anul 1974 tipărește prima monografie bazată pe raportarea a 451 de cazuri[19]. Alte monografii au fost publicate anterior de către Holman, Belov și Giampalmo dar au fost puțin mediatizate din cauza limbilor de tipărire, italiană și bulgară [20]. În 1988, Mulliken și Young clarifică în lucrarea lor diferența între malformațiile vasculare și hemangioame[21].

Pe parcursul anilor, tratamentul chirurgical a fost folosit de marea majoritate a cercetătorilor dar nu s-a ajuns la o sistematizare a acestuia. Embolizarea este folosită ca și variantă terapeutică, din anul 1930, de către Brooks [22]. Tehnica a fost actualizată și îmbunătățită odată cu dezvoltarea tehnologică a cateterismului și a substanțelor implicate în embolizare. Yakes propune încercarea de ocluzare a vaselor sangvine prin injectarea alcoolului pur intralezional [23].

Cei mai importanți cercetători ai anomaliilor vasculare au fost pe parcursul anilor englezul Anthony Young și americanul John Mulliken. Societatea Internațională de Studiu a Anomaliilor Vasculare (ISSVA), a fost fondată în Denver în 1992. Ideea de înființare a societății s-a conturat în timpul unei workshop internațional de anomalii vasculare ce a avut loc în Amsterdam 1990. ISSVA reprezintă o concretizare a multiplelor întâlniri bienale organizate de cei doi cercetători, care au avut loc încă din anul 1076. Scopul acestei asociații este să promoveze la nivel național și internațional cercetarea clinica și științifică a tuturor aspectelor legate de anomaliile vasculare [24].

1.2 Epidemiologia hemangioamelor

1.2.1 Conceptul de hemangiom

Hemangiomul reprezintă formațiunea tumorală cel mai frecvent întâlnită la sugar și copilul mic a cărei incidență este dificil de cuantificat din cauza perioadei destul de prelungite pe parcursul căreia se poate manifesta. Ultimele date ale American Pediatric Society prezintă un procent de aproximativ 5% incidență a hemangioamelor infantile la sugarii născuți pe teritoriul Statelor Unite ale Americii, până în vârsta de 3 luni [1]. O lucrare recent prezentată consideră un procent de 2,6% a incidenței tumorilor vasculare la sugarii până în 6 săptămâni în Australia. Această diferență de procentaj este explicată datorită diversității mari a unor factori epidemiologici [2].

În literatura de specialitate cel mai frecvent hemangioamele infantile sunt prezentate ca tumori benigne vasculare care au specificul că nu sunt prezente de la naștere în marea majoritate a cazurilor, dar se manifestă până în jurul vârstei de 3 săptămâni.

Înainte de 1980 denumirea sub care erau descrise hemangioamele constau în semne vasculare din naștere. Acest termen generic era folosit din cauza lipsei de date privind o clasificare a anomaliilor vasculare și neînțelegerea istoriei naturale a acestora [3]. Aceste ambiguități au fost clarificate de către Mulliken și Glowacki în 1982, care au propus o clasificare biologică adecvată a anomaliilor vasculare. Aceasta se sprijină pe trei noțiuni importante, aspectul clinic, substratul celular și istoria naturală a hemangioamelor. Unul din cele mai importante aspecte prezentate în această clasificare este prezența celor două faze ale hemangioamelor, proliferare urmată de involuție lentă [2] [3].

Bazându-se pe clasificarea celor doi cercetători, ISSVA a propus în 1996 o îmbunătățire a acesteia. O distincție clară a fost trasată între tumorile vasculare care sunt caracterizate la nivelul celular de o proliferare a celulelor endoteliale și malformațiile vasculare care sunt considerate adevărate erori ale angiogenezei [3].

1.2.2 Fiziopatologia Hemangioamelor Infantile

Hemangioamele infantile sunt tumori vasculare benigne caracterizate prin prezența unui număr mare de celule endoteliale care sunt asociate cu markerii histochimici GLUT- 1, aceștia găsindu-se și pe suprafața vaselor sangvine placentare. Profilul imunohistochimic al hemangioamelor infantile le diferențiază de alte anomalii vasculare sau tumori [4].

La începutul perioadei de proliferare a hemangioamelor celulele endoteliale se multiplică rapid dar au un aspect microscopic dezordonat. Pe parcursul existenței lor acestea încep să formeze lacune și canale vasculare pline de celule sangvine. Hemangioamele capătă o arhitectură lobulară pe măsură ce proliferarea încetinește și începe perioada de regresie. Se constată creșterea numărului de celule mastocitare pe măsură ce involuția avansează [5].

Fiziopatologia hemangioamelor nu a fost complet elucidată din cauza unicității istoriei naturale ale acestora și a imunohistochimiei. Există mai multe teorii cu privire la apariția acestor tumori vasculare.

1.2.2.1 Teoria placentară

Una din ipotezele etiologiei hemangioamelor sugerează apariția celulelor endoteliale prin “embolizare” de la nivelul placentei. În anul 2000, North publică un articol în care se prezintă multiplele asemănări din punct de vedere imunohistochimic între structura placentei și cea a hemangioamelor infantile [5].

Această teorie este susținută și de similaritatea ciclului de viață a celor doua structuri, perioadă rapidă de proliferare urmată de staționare și involuție [11].

Alți cercetători au comparat structura genetică a placentei și a hemangioamelor, cu cea a altor anomalii vasculare și a țesuturilor normale, demonstrănd astfel asemănarea dintre cele două.

În 2003 Warner și North prezintă o lucrare în care demonstrează tendința hemangioamelor faciale de a se dezvolta de-a lungul liniilor de fuziune ale placodelor faciale ale embrionului [4] [12].

Ținând seama de descoperirile anterioare o parte dintre cercetători consideră hemangioamele infantile ca fiind “metastaze benigne” cu punct de vedere placentar sau cu origine din alte straturi celulare care se dezvoltă în zone caracterizate printr-o oxigenare diminuată a țesuturilor [6].

1.2.2.2 Teoria mutației somatice sau hiperreactivității unor celule endotelial-like

Teoria Takahashi prezintă ipoteza în care pe parcursul celui de-al treilea trimestru de viață intra uterină, celulele endoteliale imature (endotelial–like) coexistă cu pericitele imature și își păstrează o capacitate proliferativă ridicată pentru o anumită perioadă postnatal [7] [13] [9]. Aceasta coincide cu faza de apariție și proliferare rapidă a hemangioamelor infantile. Mai multe peptide angiogenice, cum ar fi factorul de creștere al fibroblaștilor β, factorul de creștere vascular endotelial și antigenul de proliferare nuclear al celulelor, determină proliferarea acestor celule imature și dezvoltarea hemangiomului. Sub influența mastocitelor, a mai multor tipuri de celule mieloide si a inhibitorilor de metaloproteinaze, celulele endoteliale se diferențiază și își întrerup procesul de proliferare prin inducerea senescenței [13] [8].

1.2.2.3 Teoria proliferării induse de hipoxie

Substratul acestei teorii consideră proliferarea celulelor endoteliale ca o metodă de homeostazie în încercarea de a normaliza hipoxia tisulară. Acest fenomen nu este limitat doar la hemangioamele infantile, el este considerat valabil în cazul proliferării vasculare în general [8] [14].

Dovada imunohistochimică care susține această teorie este prezența GLUT-1 la nivelul țesutului hemangioamelor, un important senzor pentru hipoxie [15][16].

Greutatea mai mică la naștere, vârsta maternă avansată și un procent mai crescut de asociere cu retinopatia prematurului, reprezintă factori epidemiologici ce susțin implicarea hipoxiei în apariția hemangioamelor infantile [2] [15].

1.2.2.4 Teoria celulelor endoteliale progenitoare (EPCs)

Celulele endoteliale progenitoare sunt celule stem cu origine vasculară care au capacitatea de a contribui postnatal la proliferarea structurilor vasculare. Dintre acesta, celulele care prezintă pe suprafața lor markerii CD34+, CD133+ au fost observate mult mai frecvent în țesutul hemangioamelor infantile [17]. Pentru testarea acestei teorii, în anul 2008 Khan a reușit să inducă apariția unor hemangioame infantile la șoareci prin injectarea acestora cu celule endoteliale precursoare CD133+ [9] [18].

1.2.3 Factori de risc în apariția hemangioamelor

Adevărata incidență a HI este dificil de determinat din cauza unor metodologii limitate a studiilor din literatură [1]. Termenul de hemangiom este greșit folosit de către multe cadre medicale neavizate care descriu sub această denumire alte leziuni vasculare ducând astfel la colectarea unor date demografice greșite. Cel mai frecvent, „petele în vin de porto”, malformațiile venoase și arteriale sau angioamele tufoase sunt confundate ca și diagnostic cu HI [18]. În literatura de specialitate găsim studii multicentrice efectuate prospectiv atât de către medicii de specialitate pediatrică, chirurgi sau interniști dar și de către dermatologi. Toate aceste studii concluzionează că erorile de strângere și procesare a datelor se referă la diagnosticul HI, a căror definiție nu a fost complet elucidată, proiectarea studiului, și selecția lotului de populație.

Kilcline și Frieden, în lucrarea lor publicată în 2008, consideră incidența HI ca fiind de 4-5% la vârsta de 5 săptămâni de viață [1].

Un important studiu multicentric prospectiv a fost publicat în Statele Unite ale Americii în 2007 de către Haggstorm, cuprinzând 1058 copii cu HI diagnosticate conform crtieriilor de moment ale definiției. Principalele concluzii ale lucrării sunt că HI sunt întâlnite mai frecvent la sexul feminin, rasa albă, prematuri, nou născuții cu o greutate mică la naștere, proveniența din sarcini multiple, mamele cu o vârstă avansată, placentă previa sau preeclampsie în cursul travaliului [19].

Cercetătorii consideră vârsta de 3 luni ca fiind ideală în privința primului consult de specialitate deoarece se consideră că în aceasta perioadă aproape toate HI se manifestă.

În ceea ce privește rasa pacienților afectați, HI apar la toate rasele dar cel mai frecvent la cea caucaziană. Populația cu cel mai mare număr de copii afectați de această patologie este cea din Singapore [18]. În cadrul studiului prezentat anterior datele statistice prezintă un procent de 68.9% frecvență la populația caucaziană, 14.4 % hispanici și doar 2,8% la afro-americani [19].

Literatura de specialitate consideră o frecvență mai mare a HI la sexul feminin, cauza fiind încă neelucidată, probabil datorată diferențelor hormonale. Haggstorm publică o statistică de 2.4:1.0 în favoarea pacientelor de sex feminin [19].

Un alt factor care influențează apariția hemangioamelor infantile naștere este considerată o greutate mică la naștere a nou născutului. Aceasta este în general asociată și cu prematuritatea sau poate fi într-un context de deficit de creștere al fătului. Tabelul I prezintă incidența HI în populația de nou născuți a studiului Haggstorm în funcție de greutatea la naștere. În cadrul aceleiași publicații cercetătorii datele prezintă un procent de 20% din nou născuții cu HI au o vârstă de gestație sub 37 săptămâni iar 5.7 % sub 32 săptămâni [19].

Tabel I.1. Greutatea la naștere a pacienților cu HI din strudiul Haggstorm

Un alt posibil factor implicat în apariția HI este considerat biopsia de vilozități coriale, 3.5% dintre pacienții studiului suferind o astfel de intervenție pe sarcinii. Amniocenteza sau alte proceduri de diagnostic ce se efectuează asupra fătului în viața intrauterină nu au fost considerate ca și factori de risc.

Un alt studiu al unei echipe de cercetători din Boston, în 2008, consideră o incidență mare, de 37.6 % a antecedentelor obstetricale (vârsta maternă avansată, sarcini multiple, biopsia de vilozități coriale) la un număr de 252 de pacienți ce prezintă HI iar patologia perinatală (placenta previa și preeclampsia) la 4.3% din cazuri [20].

Transmiterea ereditară a HI și a malformațiilor vasculare este documentată de către Blei, încă din anul 1998 studiind cazurile a 6 familii, și e considerată autozomal dominantă iar locusul a fost identificat la nivel 5q 31 – 33 [21]. Totuși apariția HI este considerată sporadică iar cercetările care au inclus familii de gemeni monozigoți și bizigoți nu au demonstrat o incidență diferită față de cea statistic prezentată anterior [22].

1.2.4 Sindroame asociate HI

În anul 2002 Chiller și colaboratorii au propus o nouă clasificare clinică a HI, acestea fiind împărțite în: localizate, segmentare, nedeterminate și multifocale [23]. Clasificarea folosită anterior de către cadrele medicale se baza doar pe gradul de afectare al țesuturilor repartizând hemangioamele în superficiale, profunde și mixte.

Una din cele mai importante complicații asociate cu prezența HI segmentare este sindromul PHACE. Acesta a fost descris în anul 1996 de către Frieden și descrie o afectare neurocutanată a organismului. Acronimul se referă la o patologie ce implică prezența unor HI pe o suprafață mare cu aspect segmentar însoțite de una sau mai multe din: malformații ale fosei craniene posterioare, coarcație de aortă sau alte defecte cardiace, anomalii oculare și defecte de dezvoltare ale peretelui ventral (defecte sternale sau ale rafeului supraombilical) [24].

Etiologia și patogenia PHACE este încă neelucidată. Afectarea predominantă a sexului feminin sugerează o posibilă implicare a unei patologii cromozomiale X-linkată care determină o posibilă letalitate la feții de sex masculin. Predominanța sindromului este de 9:1 în defavoarea sexului feminin. Nu a fost raportat nici un caz de PHACE de natură ereditară [19].

Incidența acestui sindrom nu este cunoscută și este considerat o patologie neobișnuită dar nu rar întâlnită. Studii recente denotă o frecvență mai mare a acestuia față de sindromul Sturge Weber, a carui incidență și patologie sunt mult mai bine cunoscute [25].

Ultimele studii denotă o incidență de 2% până la 3% a PHACE în lotul general de pacienți cu HI, și 20% frecvență la copii ce prezintă HI segmentale la nivelul faciesului. În cadrul unui studiu recent asupra pacienților ce prezintă HI faciale pe suprafețe mari, 31% dintre pacienți au întrunit criteriile de a fii încadrați în cadrul sindromului PHACE [26]. Aceste criterii sunt rezumate în tabelul nr.II [28].

Statisticile recente denotă o frecvență de 98% a HI segmentale faciale sau la nivelul scalpului în lotul pacienților cu PHACE. Doar 2% din cazuri asociază prezența unor tumori vasculare la nivelul altor segmente anatomice sau absența acestei patologii. Anomaliile de structură și vascularizație cerebrală sunt cele mai frevente manifestări extracutanate ale acestui

Tabelul I.2. Anomalii prezente în Sindromul PHACES [28]

sindrom și reprezintă totodată cea mai importantă sursă de de morbiditate și mortalitate. Tendința este de stabilizare neurologică a acestor pacienți odată cu înaintarea în vârstă. Patologia cardiacă cea mai întâlnită este coarcația de aortă, iar afectarea sistemului ocular este considerată rară în aceste cazuri și se manifestă mai ales prin microoftalmie sau hipoplazie de nerv optic [27].

În ceea ce privește investigațiile paraclinice recomandate, literatura de specialitate recomandă pentru pacienții ce prezintă HI faciale ce depășesc ca și diametru 5 cm, efectuarea de RMN cerebral pentru structură și însoțit de arteriograma, pentru studierea vascularizației cerebrale. Alte investigații sunt necesare pentru evaluarea sistemului cardio vascular și examen oftalmologic [28].

Există multiple limite metodologice ale tuturor studiilor efectuate în literatura de specialitate, acestea fiind recunoscute de către autori, și care nu permit o evaluare reală a incidenței HI, sau a factorilor etiologici care duc la apariția acestora.

1.3 Clasificarea anomaliilor vasculare și hemangioamelor

ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies a fost înființată în 1992 având ca scop o mai bună înțelegere a acestei patologii și mai ales a managementului ei folosind o colaborare internațională necesară pentru unificarea informației științifice. Întâlnirile societății sunt organizate odată la 2 ani [29].

O reală problemă apărută pe parcursul anilor a fost unifcarea terminologiei ce descrie această patologie vasculară. Acest obstacol a fost determinat de implicarea a numeroase specialități în diagnosticul și tratamentul anomaliilor: pediatrii, dermatologi, chirurgie pediatrii, radiologi, anatomopatologi etc. Nomenclatura variază de la termenul medical de „angioame” la acela cologvial ce descrie „pete din naștere”. În urma unor îndelungate discuții în 1996, s-a ajuns la decizia de a abandona această nomenclatură învechită[30]. Sfera mare a anomaliilor vasculare a fost împărțită în tumori vasculare, din a cărie sferă fac parte și hemangioamele infantile, și malformațiile vasculare. Diferențierea între aceste două entități a fost stabilită de Mulliken și Glowacki publicată în 1982 și se bazează pe manifestările clinice, modificările radiologice, aspectul anatomopatologic și mai ales evoluția biologică a patologiei (Tabel III)[30].

Tabelul I.3. Prima clasificare ISSVA dupa criterii biologice a anomaliilor vasculare

Tumorile vasculare se dezvoltă prin hiperplazie celulară, în cazul hemangioamelor infantile fiind vorba de o creștere în numărul celulelor endoteliale. În contrast, malformațiile vasculare sunt considerate adevărate defecte localizate ale procesului de angiogeneză, care apar în urma unor disfuncții de reglare a embriogenezei și vasculogenezei. O bună diferențiere între hemangioamele infantile și malformațiile vasculare este importantă și esențială în vederea stabilirii unui plan de management și tratament a acestor afecțiuni [31].

În cadrul patologiei de tumori vasculare, hemangioamele infantile sunt cele mai frecvente și sunt considerate tumori embrionale ce proliferează posibil de la nivelul celulelor stem din placentă sau din celule asemănătoare cu acestea și au caracteristica de GLUT -1 pozitive. Hemangioendotelioamele fac parte din sfera mare a tumorilor vasculare dar sunt diferite de hemangioamele infantile și au carcteristica de GLUT-1 negative [32]. Aceste două entități prezintă caracteristici clinice comune și trebuie atent diferențiate de malformațiile vasculare.

1.3.1 Actuala clasificare ISSVA a anomaliilor vasculare

În cadrul workshopului din 20 Aprilie 2014 susținut în Melbourne, Australia, ISSVA a decis următoarea clasificare a anomaliilor vasculare și subclasificarea tumorilor și malformațiilor vasculare (Tabelul IV). Se precizează că această împărțire nu cuprinde toate formele cunoscute de anomalii vasculare, existând anumite tipuri rare “dermatologice” descrise în atlasele de specialitate [33].

Tumorile vasculare sunt clasificate în funcție de gradul lor de agresivitate în: benigne, borderline și maligne, pe când malformațiile vasculare sunt în continuare împărțite după tipul de sistem vascular afectat și fluxul prezent la nivelul leziunii [33].

1.3.2 Clasificarea Hamburg

Hemangioamele infantile trebuie calsificate conform etapei de dezvoltare, tipul de creștere, aspectul clinic și apartenența anatomică. La rândul lor, hemangioendotelioamele sunt împărțite urmărind progresul acestora, tipul de creștere, aspectul clinic, zona anatomică pe care o afectează dar și originea vasculară predominantă și tipul de defect embriologic ce a dus la apariția lor [34].

Tabelul I.4. Clasificarea 2014 ISSVA a anomaliilor vasculare

Conform ISSVA, plecând de la trasăturile comune ale anomaliilor vasculare orice clasificare trebuie să răspundă la trei mari întrebări: Care? Unde? Cum? Clasificarea Hamburg a devenit standard pentru malformațiile vasculară dar sunt mulți cercetători care consideră că aceasta trebuie aplicată și pentru hemangioamele infantile și alte tipuri de tumori vasculare [34]. Următorul tabel permite o mai bună cunoaștere a acestor două entități, hemangioamele infantile și hemangioendotelioamele precum și compararea lor cu malformațiile vasculare. (Tabel V) [36].

1.3.2.1 Stadiul sau tipul hemangiomului

Analizând tipul de clasificare Hamburg, hemangioamele infantile răspund la întrebarea “Ce?” prin împărțirea acestora în cele 5 stadii de dezvoltare. Acestea se deosebesc unele de altele în principal prin aspectul lor clinic dar și radiologic.

Stadiul I, prodromal, cuprinde perioada de la naștere până în jurul vârstei de 1 – 2 luni. Hemangioamele infantile au caracteristica de a nu fi prezente întotdeauna, iar jumătate se deosebesc sub forma unor leziuni precursoare cum sunt teleangiectaziile circumscrise sau petele “în vin de Porto”.

Stadiul II, sau faza inițială de dezvoltare a hemangioamelor reprezintă o etapă de tranziție a patologiei în care schimbările majore se referă la textura epidermei care se îngroașă și își pierde elasticitatea. Aceasta se întinde de la 1 luna la 2 3 luni și nu este recunoscută ca de sine stătătoare în multe compendii de specialitate.

Stadiul III, proliferarea apare în perioada de la 3 luni la 9 luni, cu un maxim de dezvoltare în jurul vârstei de 6 luni. În această etapă hemangioamele au o dezvoltare accelerată și necesită intervenție terapeutică pentru a evita apariția complicațiilor sau a unor sechele desfigurante [36].

Stadiul IV este acela de maturare a leziunilor și este altă perioadă nerecunoscută ca și independentă de către mulți autori. Dimensiunile hemangioamelor rămân relativ constante și faza de proliferare se încheie. Această etapă se întinde între 9 și 12 luni [36].

Stadiul V, acela de regresie a patologiei se întinde pe o perioadă lungă de timp în absența unui tratament adecvat. Se consideră că regresia normală, fără intervenție externă, a unui hemangiom este de 10% în fiecare an. 50% dintre leziuni involuează total până în jurul vârstei de 5 ani, 70% până la 7 ani și 90% la 9 ani [36].

Tabel I.5. Clasificarea anomaliilor vasculare folosind sistemul Hamburg de întrebări

1.3.2.2 Localizarea și numărul hemangioamelor

Pentru a răspunde la întrebarea legată de “unde?” trebuie să detaliem trei componente: apartenența de organ, numărul și localizarea.

În cazul hemangioamelor apartenența de organ este cel mai frecventă la nivelul țesutului cutanat și subcutanat, motiv pentru care am și ales această patologie pentru studiu. Mucoasele, submucoasele mai ale ale cailor urinare, sistemului digestiv și zonei urogenitală pot fii afectate de către tumorile vasculare iar dintre organele parenchimatoase cel mai des întâlnite sunt hemangioamele hepatice multiple. Ca și o trăsătură care le diferențiază, hemangioendotelioamele sunt mai frecvente la nivelul țesuturilor moi, în detrimentul zonei cutanate. Pleura, peritoneul sau plămânii reprezintă locuri de elecție pentru hemangioendotelioame, dar diagnosticul acestora trebuie totuși confirmat prin examen bioptic [32].

În ultimii ani hemangioamele infantile ce aparțin țesutului cutanat și subcutanat au fost împărțite în trei categorii, în funcție de gradul lor de afectare al dermului: superficiale, profunde și mixte. Cele mai frecvente sunt hemangiaomele infantile superficiale [23].

Din punct de vedere al numărului, cei mai mulți copii prezintă un singur hemangiom. Există o minoritate de cazuri cu localizări multiple ale tumorilor vasculare. În cazul în care numărul acestora depășește 3 leziuni se consideră necesară o aprofundare a investigațiilor clinice și imagistice pentru a indentifica prezența unor posibile hemangioame de organe parenchimatoase, în primul rând hepatice. De asemenea s-a constatat posibilitatea ca formațiunile tumorale să se evidențieze în perioade diferite ale vieții și să aiba un ritm de dezvoltare diferit [35].

În literatură se regăsesc două tipuri de tumori vasculare benigne atipice. Hemangiomatoza benignă diseminată caracterizată prin apariția bruscă, pe parcursul ca câtorva zile, a unor multiple hemangioame intracutanate, de dimensiuni foarte reduse și care au o etapă de proliferare scurtă. Acestea nu necesita instituirea unui tratament în absența altor patologii asociate. Mai rar întâlnită este hemangiomatoza neonatală agresivă care asociază prezența leziunilor cutanate cu aceea a hemangioamelor la nivelul tractului gastrointestinal sau hepatice.

Fig 1.1. Hemangiom profund de coapsă Fig 1.2. Hemangiom profund de coapsă

Ambele tipuri de tumori vasculare sunt considerate leziuni primare, solitare, de mari dimensiuni [36].

Stadiul și numărul hemangioamelor sunt considerate elemente esențiale pentru stabilirea unui diagnostic. Stabilirea unui plan de management terapeutic al patologiei este puternic influențată de localizarea tumorilor vasculare. Aceasta, împreună cu tipul de proliferare determină apariția celor mai importante complicații estetice sau funcționale. Uneori localizarea determină instituirea unui tratament riscant în vederea diminuării morbidității patologiei.

Hemangioamle pot fi împărțite în funcție de importanța complicațiilor asociate zonei de localizare. Se constată că dintre hemangioamele ce afectează țesutul cutanat și subcutanat, cele din zona facială esunt cele mai predispuse la apariția unor complicații majore, iar tumorile vasculare de la nivelul trunchiului și extremităților sunt considerate cele mai “benigne” [37].

Hemangioamele de la nivelul zonei oculare (pleoapă, peri/intraocular) pot determina apariția ireversibilă a ambliopiei, anizometropiei, astigmatismului, însoțite de instalarea unei cataracte primare [37].

Aceeași patologie localizată la nivelul zonei nazale duce la o posibilă obstrucție a căilor respiratorii sau sechele estetice în momentul în care este afectată structura anatomică. Hemangioamele periorale pot împiedica alimentația normală a copilului sau pot duce la deformări ireversibile ale buzelor, maxilarului și dinților. Atunci când se constată o implicare și a mucoasei bucale sunt necesare investigații suplimentare ale tractului gastro intestinal [36].

Urechea este considerată una dintre cel mai greu de tratat localizări. La acest nivel hemangioamele determină o îngroșare a tuturor dimensiunilor determinând hipertrofie și

Tabelul I.6. Clasificarea hemangioamelor în funcție de gradul de risc al complicațiilor asociate localizării [35]

totodată distrugerea cartilajului. Malformațiile întâlnite la acest nivel predispun pacientul la apariția unor infecții locale sau la surditate secundară. Pentru a evita aceste complicații importante se recomandă un examen otoscopic de rutină.

Restul hemangioamelor faciale sunt importante în funcție de dimensiunile lor și ritmul de creștere. Ele pot determina ptoză palpebrală sau chiar asimetrie facială desfigurantă și necesită instituirea unui tratament înainte de a se permanentiza modificările [37].

Hemangioamele zonei perianale și anogenitale au un risc crescut de ulcerație și pot duce frecvent la apariția unor complicații: sângerare, infecție, durere sau dermatită locală. Tratamentul acestei localizări este de lungă durată și îmbină terapia sistemică cu cea locală.

Anumite lucrări de specialitate au hotărât crearea unui scor terapeutic în funcție de toți factorii descriși anterior și in funcție de care se decide planul de manageriere al patologiei [37].

1.3.2.3 Tipul de proliferare și complicațiile posibile

Ca și răspuns la întrebarea “cum?” cercetătorii studiază tipul de proliferare a hemangiomului și posibilele complicații locale ale acestora. Tumorile vasculare care sunt localizate la nivelul trunchiului sau extremităților și au o dezvoltare lentă nu prezintă complicații ce necesită aprofundare. Hemangioamele infantile rapid evolutive și infiltrative cel mai frecvent sunt însoțite de apariția ulcerațiilor primare, care secundar determină sângerări, durere și sepsis local [35].

Chiller propune o nouă clasificare clinică a hemangioamelor care le împarte în patru grupuri: localizate, segmentale, nedeterminate și multifocale [23]. Localizate sunt acele hemangioame care se dezvoltă dintr-un singur focar și se limitează la o anumită zonă bine delimitată și care nu cuprinde toată zona anatomică din care face parte. Hemangioamele segmentale sunt formațiuni unice sau un grup de formațiuni aparținând unei regiuni sau unei părți semnificative din acel teritoriu și care au aspectul unei “plăci”. Tumorile vasculare nedeterminate sunt cele care nu pot fi încadrate în nici una din categoriile anterioare. În cazurile ce prezintă mai mult de 10 hemangioame infantile denumirea este de multifocale [36].

În funcție de apariția complicațiilor se pot distinge pentru hemangioamele capului și gâtului asocierea cu două tipuri de sindroame: PHACES și PELVIS [38]. Prima entitate a fost discutată pe larg în capitolul anterior. Sindromul PELVIS este descris prin asocierea hemagioamelor de la nivelul extremității superioare cu diverse malformații urogenitale sau anale și în unele cazuri cu spina bifida oculta. În momentul în care suspicionăm unul din aceste sindroame este necesară o aprofundare a diagnosticului în vederea evitării unor complicații permanente ulterioare [39].

Alte complicații posibile în cazul hemangioamelor infantile cu un tip de proliferare accentuat și o suprafață afectată mare, sunt: ulcerația, hemoragia, sepsisul local dar și apariția insuficienței cardiace în cazul unei coagulopatii consumptive [40].

1.4 Diagnosticul Hemangioamelor infantile

Hemangioamele sunt cele mai comune formațiuni tumorale ale sugarului și copilului mic, cu o frecvență de 4-10% la rasa caucaziană. Preponderența este mai mare la sexul feminin iar frecvența crește și mai mult în cazul hemangioamelor “problematice” sau care sunt asociate cu anomalii de structură. Aceste au un risc mult mai mare de a dezvolta în viitor sechele estetice și funcționale importante, mai ales asociate cu sexul feminin. O altă caracteristică care influențează aspectul clinic al hemangioamelor și diagnosticul acestora este prezența acestora mai crescută în rândul copiilor prematuri.

Diagnosticul hemangioamelor infantile este important în vederea stabilirii unui management terapeutic adecvat și diferențierii de patologia malformațiilor vasculare, atât de asemănătoare cu cea a tumorilor vasculare. Având în vedere că această patologie este urmărită și tratată prin eforturile unite a mai multe specialității este de o reală importanță stabilirea unei terminologii medicale comune.

Diagnosticul hemangioamelor infantile se efectuează prin luarea în considerare a istoricului medical al pacientului, aspectele clinice ale formațiunii și investigațiile imagistice [41] [40].

1.4.1 Istoricul medical al pacientului

În momentul întocmirii unei fișe medicale, în cazul pacienților cu hemangioame infantile, informațiile sunt colectate de la aparținători. Acestora trebuie să li se adreseze două întrebări importante și esențiale pentru diferențierea între tumorile vasculare și malformațiile vasculare.

“Când ați observat pentru prima oară leziunea, a fost prezentă de la naștere?” este prima dintre ele și este importantă pentru efectuarea unui diagnostic diferențial cu malformațiile vasculare și cu hemangioamele congenitale, care sunt întotdeauna prezente la naștere. Cea mai mare parte a hemangioamelor infantile apar în primele 2 săptămâni, dar această perioadă are o variabilitate mare. Leziunile subcutanate pot fi observate abia după câteva luni, în timpul perioadei de proliferare. 30% până la 50% din sugari prezintă leziuni precursoare cum ar fi, teleangiectazii, o pată maculară roșie sau aspectul unei echimoze în curs de remitere.

“Cum a evoluat leziunea, a crescut proporțional cu dezvoltarea copilului sau neproporțional?” Din cauza celor 5 faze diferite de evoluție ale hemangioamelor acestea prezintă o creștere disproporționată față de cea a copilului. Faza de proliferare ce are loc în medie între luna a 6 a și a 9 a de viață a pacientului determină o dezvoltare mult accelerată a formațiunii, urmată de o lungă perioadă de involuție și uneori regresie totală. Malformațiile vasculare au un tip de dezvoltare proporțională cu a copilului și nu prezintă cele 5 etape de evoluție ale tumorilor vasculare. De asemenea malformațiile nu involuează spontan niciodată și necesită tratament de specialitate indiferent de momentul în care le diagnosticăm. Hemangioamele congenitale sunt prezente de la naștere, complet formate și nu au un proces de dezvoltare postnatală. Hemangioamele congenitale cu involuție rapidă, după cum sugerează și denumirea, regresează rapid după naștere și aproape total până la vârsta de 1 an. Hemangioamele congenitale fără involuție își pot micșora dimensiunile sau se pate modifica textura dermului, fără însă să prezinte o regresie totală [40] [34].

Datele pacienților trebuie colectate în evoluție și în funcție de tratamentul instituit iar controalele sunt la 1 sau 2 luni maxim.

1.4.2 Aspectele clinice și stadiile de dezvoltare ale Hemangioamelor

Prezentarea hemangioamelor este variabilă în funcție de dimensiuni, extinderea leziunii și morfologie. În cazul tumorilor vasculare care afectează dermul superficial constatăm denivelarea reliefului anatomic. Pielea își pierde din laxitate, devine îngroșată, boselată și capătă o culoare purpurie. Hemangioamele subcutanate se evidențiaza prin o denivelare de mici dimensiuni, pielea are o culoare albăstruie și oferă senzația de transparență.Temperatura zonei este mai crescută și afectează dermul profund

În literatura de specialitate cel mai des este întâlnită prezentarea hemangioamelor în cele 3 stadii de evoluție, prodromal, proliferare și involuție. O parte însă din cadrele medicale susțin existența a încă două etape, scurte ca și perioadă de timp, faza inițială și cea de maturație. Aceste faze se corelează cu aspectul clinic al hemangioamelor [2][3].

1.4.2.1 Etapa prodromală

Hemangioamele infantile sunt vizibile la aproximativ 2 saptamâni postpartum și sunt caracterizate de prezența unor leziuni precursoare: teleangiectazii circumscrise, zone maculare roz sau roz- albăstrui sau un aspect asemănătoar cu “petele de vin de Porto”. În multe dintre cazuri aceste leziuni precursoare sunt nedetectabile din cauza tulburărilor hemodinamice normale penru nou nîscut la naștere, hiperbilirubinemie și un hematocrit crescut. În acest stadiu investigațiile imagistice, cum ar fi Ecografia Doppler pot evidenția manifestări care să ne îndrume către un diagnostic pozitiv. Tipic este aspectul tegumentul de două straturi [3] [42].

1.4.2.2 Etapa de debut

Denumită și perioada inițială a hemangioamelor reprezină momentul în care evoluția acestora determină observarea de către aparținători a patologiei. Aceasta apare după primele două săptămâni de viață și în funcție de tipul de creștere al hemangiomului, acestea se pot limita la o arie mică de țesut și sunt bine demarcate sau în cazul celor infiltrative, difuzează în țesuturile imediat adiacente. Tumorile vasculare localizate sunt protruzive, colorația este roșiatică cu o tonalitate strălucitoare a tegumentului. Acest tip de hemangioame sunt mult mai usor de remarcat de către aparținători decât tipul infiltrativ. În această etapă ecografia Doppler nu ne este de un real folos pentru că nu se pot diferenția structurile vasculare diferite din cadrul leziunii iar aspectul tegumentului cu două straturi dispare.

1.4.2.3 Etapa de proliferare

Această perioadă de creștere importantă a tumorilor vasculare începe în jurul vârstei de 2 luni, cu un maxim în jurul celei de 6 luni și se poate întinde până la 9 luni. Pe parcursul acestei perioade, hemangioamele localizate la nivel cutanat vor avea o dezvoltare inconstantă prin creșterea dimensiunilor exofitic, la suprafața tegumentului, endofitic, în profunzimea dermului sau printr-o combinație a celor două tipuri.

În timpul acestei etape, creșterea este rapidă iar pacienții au nevoie de o supraveghere medicală atentă și înregistrarea dimensiunilor formațiunii tumorale. Există puțini indicatori care să prezică volumul final al hemangiomului sau timpul necesar pentru o involuție totală.

Contrar hemangioamelor superficiale, cele profunde sunt evidențiate mai târziu în cursul vieții și etapa de proliferare se întinde pe o perioadă mai lungă. Cele două tipuri de hemangioame pot să coexiste și poartă denumirea de mixte. În cadrul acestora dezvoltarea poate să apară diferit în funcție de dimensiunile inițiale.

Diagnosticul poate fi stabilit și cu ajutorul ecografiei Doppler. Se observă creșterea numărului de capilare pornind dinspre margine spre centru, proces denumit hipercapilarizare. Cu cât semnalul Doppler este mai intens cu atâta consideram faza de proliferare mai puternică. Până în prezent ultrasonografia este singura metodă viabilă de a verifica activitatea și agresivitatea formațiunilor tumorale. În cadrul aceleiași leziuni putem constata coexistența zonelor hiperecogenice, care denotă regresia formațiunii cu zone hipoecogenice, specifice proliferării [3] [42].

Din cauza creșterii mult prea rapide a anumitor formațiuni tumorale, sistemul de hipercapilarizare este depășit și determină apariția unor zone neirigate care se ulcerează cu ușurință.

1.4.2.4 Etapa de maturare

Această fază continuă evoluția hemangioamelor după ce etapa accelerată de proliferare se sfârșește. În cazul tumorilor vasculare superficiale se constată doar încetarea procesului de creștere, cu modificarea culorii de la roșu aprins la apariția unor mici pete gri la suprafață. Hemangioamele profunde scad ca și dimensiuni, nu mai prezintă aspectul bombat al formațiunii iar tegumentul de suprafață își reia cutele specifice [43].

Ecografia Doppler ne prezintă o scădere a microcirculației față de faza anterioară și apariția așa numitelor vene de drenaj, cu un aspect vertical față de suprafață. În cazul unei excizii chirurgicale în această fază a evoluției, anatomia patologică constată existența unor vene de calibru crescut cu un singur strat de endoteliu la suprafață. Denumirea acestora este de “hemangiom cavernos”. În cadrul acestei etape putem constata apariția complicațiilor de ulcerare ale formațiunii tumorale [42] [44].

1.4.2.5 Etapa de regresie

Această fază de evoluție a hemangioamelor debutează dupa împlinirea primului an de viață, și marchează încetinirea creșterii leziunii, care are o dezvoltarea armonioasă odată cu pacientul.

Aceasta se încheie în multe din cazuri până la vârsta de 5 – 7 ani, cu o medie de 6 ani la cei mai mulți pacienți. Hemangioamele superficiale localizate au o involuție mai rapidă decât cele profunde sau cele difuz infiltrative. Rata de regresie nu este legată de aspectul, profunzimea sau dimensiunile hemangiomului și nici de localizare sau sexul pacientului. Ultimul aspect care dispare este culoarea, care se normalizează până la vârsta de 7 ani.

Semnele clinice tipice de apariție a regresiei sunt reprezentate de culoarea tegumentului a carui nuanță de roșu se modifică spre o culoare mai deschisă, tipic pornind dinspre centrul formațiunii spre periferie. La palpare tegumentul devine moale, fără zone de indurație.

Ecografia Doppler cât și cea simplă este necesară și în această etapă și documentează rata de involuție a leziunilor. Aspectul ecografic este de zone hiperecogene multiple care reprezintă expresia imagistica a transformării fibro-lipomatoasă a formațiunii tumorale. Vase largi de drenaj, ce au un aspect al peretelui normal, sunt observate în apropierea formațiunii și pot să fie descoperite pentru o perioadă lungă de timp în cadrul etapei de involuție [1] [3] [42] [43].

Statisticile denotă o revenire a tegumentului la aspectul normal în cadrul a cel puțin 50% dintre pacienți. Hemangiaomele de dimensiuni mici care nu au determinat alterarea anatomiei țesuturilor înconjurătoare, au mari șanse să se încadreze în cadrul tumorilor cu involuție totală, fără leziuni restante. Formațiunile tumorale de dimensiuni mari pot prezenta ca și leziuni restante talengiectazii, zone de țesut atrofic ce rezultă prin distrugerea fibrelor elastice ale dermului (anetoderma), tegumen de aspect cudat, hiper sau hipopigmentări, noduli de aspect fibrolipomatos subcutanați. Dacă în cursul evoluției au existat zone de ulcerație putem observa apariția unei decolorări gălbuie a tegumentului și a unor zone cicatriciale. Formațiunile tumorale localizate la nivelul scalpului sau sprâncenelor, foarte des distrug foliculii piloți și determină apariția fenomenului de alopecie.

Literatura accentuează asupra imposibilității de a prezice evoluția unui hemangiom doar în funcție de dimesniuni și aspect. Uneori o leziune superficială localizată și cu un volum mic poate determina o alterare ireversibilă a țesutului afectat, pe când un hemangiom de dimensiuni mari și infiltrativ poate involua total. Importantă este urmărirea acestor formațiuni și insituirea unui management terapeutic adecvat perioadei de evoluție și aspectului clinic în vederea evitării sechelelor funcționale și estetice. Tabelul V evidențiază pe scurt o corelare între aspectul clinic al leziunii și imagistica Doppler care se poate efectua [42] [43].

Tabelul I.7. Clasificarea hemangioamelor infantile în funcție de etapele de evoluție și corelarea cu Ultrasonografia Doppler

1.4.3 Efectuarea examenului fizic

Există mai multe elemente esențiale care trebuie respectate în momentul examinării pentru prima oară a unui pacient ce prezintă un posibil hemangiom infantil. Relația cu membrii familiei este esențială, având în vedere vârsta medie de prezentare a acestora la primul consult. Elementele care trebuie urmărite în cadrul consultului sunt:

Crearea unui dialog deschis între familie și doctorul curant

Confirmarea diagnosticului

Documentarea fotografică a leziunii

Efectuarea altor investigații imagistice sau de laborator în vederea stabilirii dimensiunilor reale ale leziunii și infirmarea sau confirmarea unor anomalii asociate

Stabilirea necesității unui plan de management terapeutic

Părinții unui copil ce prezintă o tumoră vasculară, indiferent de dimensiunile sau localizarea acesteia sunt speriați și au nevoie de un diagnostic rapid și de stabilirea unui plan de management terapeutic. Cadrele medicale trebuie să pună la dispoziția familiei informații medicale pentru a evita orice sentiment de vină al mamei și al aparținătorilor. De asemenea trebuie specificată părinților lipsa de confirmare genetică a acestei patologii ceea ce înseamna un risc scăzut al aceleiași familii de a avea un alt copil prezentând aceeași patologie.

Confirmarea diagnosticului are loc în momentul vizualizării leziunii și încadrări acestei în categoria de anomalii vasculare. Diferențierea ulterioară între cele două tipuri de leziuni se va efectua prin completarea examenului fizic cu investigații paraclinice și totodată datele vor fi completate în cadrul fiecarei examinari. Elementele care trebuie urmărite la prima întâlnire cu pacientul sunt: localizarea HI, numărul acestora, dimensiunile inițiale ale leziunii, colorația formațiunii tumorale și prezența eventuală a unor complicații locale. Aceste aspecte vor fi înregistrate la fiecare examinare succesivă.

În momentul examinării leziunii recomandările experților sunt de a efectua și înregistrarea fotografică pentru o evaluare comparativă ulterioara. Se observa dimensiunea (lungime, lațime, înălțime) și culoarea formațiunii tumorale. Pentru cele aflate la nivelul țesutului subcutanat dimensiunea aproximativă va fi determinată prin examene complementare imagistice. Dimensiunea finală a unei formațiuni tumorale vasculare este infulențată de durata perioadei de dezvoltare și de viteza de creștere a hemangiomului. Dintre cele două, viteza de creștere este cea mai importantă deoarece perioada de dezvoltare este constantă la majoritatea pacienților.

Recomandările ghidurilor internaționale sunt de a completa examinarea clinică a fiecarui pacient prin indicarea unor proceduri imagistice, cel mai frecvent ulrasonografie de părți moi sau examen RMN/CT. În urma tuturor acestor etape se pate lua o decizie în privința planului terapeutic care trebuie propus aparținătorilor și discutat cu aceștia [45] [46] [47].

1.4.4 Investigații paraclinice

Cele mai des folosite investigații paraclinice sunt: ecografia cu frecvență înaltă și ecografia Doppler. Pentru anumite cazuri speciale se recomandă Rezonanța Magnetică Nucleară care determină cu acuratețe dimensiunile formațiunii și totodată diferențiază HI de alte tipuri de formațiuni tumorale. Marea majoritate a tumorilor vasculare au aspectul tipic de formațiuni de suprafață, reliefate, culoare roșiatică și care se modifică odată cu dezvoltarea copilului. Pentru acest gen de patologie investigațiile paraclinice sunt indicate doar la debutul unei terapii și ca și element de control în momentul terminării atitudinii terapeutice. HI cu aspect netipic, care aparțin parțial sau total țesutului subcutanat sunt mai dificil de exminat și un diagnostic diferențial cu alte patologii, malformații vasculare sau tumori de țesuturi moi, este dificil de efectuat. Pentru această categorie examinarea clinică este completată de ecografie simplă și Doppler.

Ecografia simplă, denumită și de „nuanțe de gri”, poate măsura în marea majoritate a cazurilor, lungimea, lățimea și profunzimea leziunii. Din punct de vedere al ecogenității se împart în zone hipoecogene și hiperecogene iar vascularizația acestora poate fi observată dacă vasele din interiorul formațiunii sunt de calibru crescut. Arhitectura HI poate să fie de tip omogen sau heterogen în funcție de numărul de vase prezente și intricate în structura normală a țesutului subcutanat local. Literatura de specialitate descrie aspectul tipic al tumorilor vasculare ca fiind multiple extensii la nivelul țesutului subcutanat și cutanat cu o sursă de vascularizație evidențiată.

Ecografia Doppler se folosește pentru a scana întreaga leziune și se restrânge examinarea la o arie de 1cm2 (arie de interes) cu măsurarea locală a densității vaselor. HI sunt împărțite în:

Densitate vasculară scăzută sau rară– mai puțin de 2 vase sangvine /cm2

Densitate vasculară medie sau moderată – 2 până la 4 vase /cm2

Densitate vasculară crescută sau numeroasă – mai mult de 5 vase /cm2

Examinarea Doppler este continuată prin evaluarea fluxului vascular venos și arterial și căutarea unor eventuale șunturi. În cazul diagnosticului de HI se constată și o rezistență arterială scăzută cu o viteză crescută a fluxului venos [42] [43] [48].

În acest moment al tehnologiei medicale ecografia Doppler este foarte importantă pentru alegerea celei mai bune metode terapeutice și totodată evaluarea progresului formațiunii tumorale de-a lungul întregii perioadei de tratament. Totodata ecografia poate dicta întreruperea tratamentului dacă se constată sfârșitul perioadei de proliferare sau debutul celei de involuție.

Fig. 1.3. HI regiune frontală faza de proliferare

Alte metode imagistice ce pot fi folosite pentru o evaluare mai bună a HI sunt reprezentate de examanul CT și RMN. Actual ghidurile internaționale descurajează folosirea examinării CT deoarece are o sensibilitate mult mai scăzută în vederea diferențierii formațiunilor aparținând țesuturilor moi și totodata este iradiantă. Aceasta este folosită în continuare pentru cazurile în

care se suspicionează o asociere de hemangioame viscerale mai ales la nivelul zonei capului și gâtului sau organelor intraabdominale. [49][50]

Standardul actual pentru a minimiza expunerea la radiații și a analiza minuțios aspectul formațiunilor tumorale vasculare, este reprezentat de examenul RMN. Acesta precizează cu acuratețe diagnosticul, dimensiunile formațiunii, fezabilitatea unei intervenții chirurgicale și

Fig. 1.4. Ecografie simplă HI scalp

Fig. 1.5. Aspect ecografie Doppler HI scalp

mai ales modalitatea de vascularizare a tumorii vasculare. În cadrul unei examinări RMN standard al unui HI se înregistrează volumul leziunii, structura chistica a acestuia, prezența fleboliților, lobulația, septurile intralezionale, prezența sau absența edemului local, localizarea leziunii sau tipul de flux, crescut sau scăzut. Un alt aspect care poate fi evidențiat în cadrul examinării este faza de evoluție a HI ce se diferențiază în funcție de hiposemnalul sau hipersemnalul T1 și T2. RMN-ul este de elecție în cazurile pacienților ce asociază HI cu sindromul PHACE și pentru efectuarea unui diagnostic diferențial cu alte malformații venoase sau limfatice. [47][43][49]

1.4.5 Complicațiile HI

Literatura de specialitate descrie apariția complicațiilor la nivelul HI într-un procent de 33% din pacienții diagnosticați cu tumori vasculare până în vârsta de 1 an. Cel mai frecvent aceste complicații au loc în cursul primului an de viață iar ca și factori predictivi sunt considerați dimensiunea, localizarea și rata de proliferare a acestor formațiuni care influențează morfologia normală. Recunoașterea acestor factori de risc și mai ales anticiparea acestor complicații este crucială pentru stabilirea unei atitudini terapeutice adecvate.

Ulcerarea formațiunii tumorale

Este cea mai frecventă complicație descrisă în literatură cu o incidență de 33% și care

include și pericolul de suprainfecție bacteriană a plagii nou formate. Ulcerația afectează de asemenea calitatea vieții pacientului din cauza senzației de durere și poate determina dificultăți de respirație, alimentație, mobilitate a memebrelor sau chiar acuze dureroase în momentul defecației și urinării.

Patogenia ulcerației este incomplet elucidată dar ținând cont că apare cel mai frecvent în urma unui traumatism local, chiar sub formă de fricțiune, procesele de ischemie și necroză sunt incriminate sau în cazul unei perioade de proliferare accelerată volumul formațiunii tumorale poate să depășeasca posibilitatea de vascularizare și oxigenare a traiectelor vasculare ducând la apariția leziunilor de suprafață. Anumite localizări ale HI, zona genito-anală, buză, extremități, sunt zone unde constatăm mai frecvent apariția acestei complicații. HI care au componenta de suprafață mai largă, sau cu dimensiuni mult crescute sunt de asemenea afectate de această complicație.

Din punct de vedere clinic, zona unde o să apară o viitoare ulcerație devine cu un tegument subțiat și capătă rapid o culoare albicioasă ce trebuie diferențiată de cea care apare în timp în urma tratamentului efectuat.

Tratamentul local constă în produse ce grăbesc cicatrizarea și păstrează zona afectată cât mai protejată de infecții bacteriene. Instituirea tratamentului local cu Propranolol are un efect benefic reducând semnificativ rapid dimensiunile leziunii și ameliorând simptomatologia dureroasă. [3][51]

Hemoragia locală

Se poate produce în urma ulcerării HI sau a unui traumatism local. Această complicație este cea mai temută de către părinți dar din fericire și ce mai rară. Tratamentul local prin compresie rezolvă cel mai frecvent acest tip de complicație și foarte rar poate ajunge să pună viața în pericol necesitând tratament chirugical de urgență sau transfuzii sangvine. Datele din literatură descriu un procent de 41% de accidente hemoragice la HI afectate de zone de ulcerație.

Suprainfecția bacteriană a tumorii vasculare

Apare extrem de rar dacă zona afectată de ulcerații este îngrijită corespunzător.

Afecțiuni obstructive

Acestea se pot constata pentru HI localizate la nivelul unor zone dificil de tratat și investigat:

HI perioculare pot determina dificultăți de vedere din cauza zonei afectate și a dimensiunilor în creștere ale formațiunilor. Cea mai frecventă complicație oculară este ambliopia, urmată de astigmatism, miopie, strabism sau chiar cecitate prin ocluzie palpebrală. Frecvența de apariție a ambliopiei la pacienții cu HI perioculare variază în multiple studii de la 73% la 30%, aceste procente variind in funcție de vârsta instituirii tratamentului. Tratamentul actual este de instituire a medicației corticosteroidiene sau a Propranololului.

HI nazale sau cele aparținând „zonei de barbă” (preauricular, mandibulă, bărbie, buză inferioară și regiunea anterioară a gâtului) pot determina direct sau prin asocierea cu alte HI (subglotic) ale căilor aeriene, dificultăți respiratorii.

HI periauriculare, pot determina prin creșterea excesivă scădrerea acuității auditive prin fenomene obstructive, sau fenomene inflamatorii, otite.

Complicații estetice (desfigurante)

Aceste apar mai ales în cazul HI de la nivelul capului, gâtului sau zona mamelonară mai ales la pacientele de sex feminin și pot determina o afectare a calității vieții din cauza formațiunilor tumorale existente sau a sechelelor postterapeutice. Insituirea cât mai devreme a unei terapii previne apariția acestei complicații sau reduce riscul unor leziuni restante importante .[3] [47] [48]

1.4.6 Diagnosticul diferențial al HI

Principala problemă a HI este diagnosticul diferențial cu celelalte tipuri de anomalii vasculare, dar mai ales cu malformațiile vasculare. În literatura de specialitate este destul de fecvent folosită expresia “nu toate HI arată precum căpșunile și nu toate căpșunile sunt HI”, care descrie perfect importanta problemă de a stabili cu certitudine diagnosticul unei formațiuni tumorale, de preferință înaintea instituirii oricărei forme de tratament (tabel I.8.).

Diagnosticul diferențial se efectuează prin examenul clinic al pacientului și se completează cu investigații imagistice sau chiar biopsie a formațiunii tumorale în orice caz de posibilă malignitate.

Principalul diagnostic diferențial și cel mai frecvent întâlnit se efectuează cu malformațiile vasculare și este în principal clinic (Tabel I.9 ) și prin ultrasonografie Doppler. [2] [3] [49]

Tabel I.8. Diagnosticul diferențial al HI

Tabel I.9. Diagnosticul diferențial al HI cu Malformațiile vasculare

Principii de tratament ale HI

2.1 Indicații de debut ale tratamentului

Așa cum s-a precizat în capitolele anterioare unul din principalele aspecte ale HI este

involuția spontană a acestora dupa oprirea fazei de proliferare. Această etapă naturală de evoluție a formațiunilor tumorale vasculare ar trebui sa fie un argument în favoarea unei atitudini terapeutice conservatoare, de supraveghere și așteptare. Începerea oricărui tip de tratament trebui amânată până la sfârșitul fazei de proliferare, conform indicațiior actuale a ISSVA pentru hemangioamele de dimensiuni mici, limitate la zone neproblematice, fără complicații locale și la care nu se constată o tendință de proliferare rapidă și excesivă. Controlul pe parcursul perioadei de așteptare poate să fie unic clinic în cazul HI cutanate și clinic asociat cu investigații paraclinice pentru formațiunile subcutanate a căror dezvoltare poate să treacă neobservată la o examinare simplă. Excepție de la această regulă sunt:

Hemangioamele zonei faciale (periorbital, perioral, zona urechilor, buzelor sau nasului)

Hemangioamele zonei ano genitale (vulvă, anus, uretră, penian) sau mamare

Hemangioame la nivelul degetelor de la maini (dificultăți tactile) sau picioare (dificultăți de mers)

HI ce prezintă o proliferare accelerată, difuză și infiltrativă, indiferent de regiunea afectată

HI care se găsesc deja într-o fază de regresie nu necesită tratament decât pentru cazurile ce prezintă complicații locale sau tratamentul final al leziunilor restante după încheierea procesului de involuție.

Literatura de specialitate ne indică ca și principii terapeutice pe care trebuie să le urmărim în cadrul terapiei, următoarele:

Oprirea perioadei de proliferare este cel mai important deziderat, scade riscul de complicații și reduce perioada de efectuare a tratamentului per total

În cazul HI de dimensiuni importante de la prima examinare, pe langă oprirea proliferarii se recomada și grăbirea regresiei

Pe tot parcursul perioadei de urmarire a pacientului trebuie să se țină seama de estetică și funcționalitate. Sechelele de ambele tipuri trebuie mai întâi prevenite și în caz că se produc trebuie tratate

Cu cât mai devreme se încheie perioada de proliferare cu atât va fi mai bun rezultatul după regresie

Tratamentul HI poate fi împărțit în trei tipuri de proceduri majore: tratament local, tratament medicamentos, proceduri chirurgicale. [52] [50][51]

2.2 Proceduri locale

Acestea determină mai multe tipuri de modificări la nivelul HI. Unele determină distrugere și înlăturarea directă a țesutului asupra căruia s-a aplicat procedura, urmată de un proces inflamator local ce produce apoptoză secundară cu distrugerea celulelor endotelio vasculare. Unele proceduri locale au doar o implortanță istorică în acest moment (scarificarea hemangioamelor prin laser terapie) și nu mai sunt recomandate pentru nici un tip de anomalii vasculare [51].

2.2.1 Crioterapia

Crioterapia este folosită exclusiv în cazul HI de suprafață și fără dimensiuni importante (diametrul maxim de 1 cm), din cauza complicațiilor locale care se dezvoltă prin afectarea epidermului în timpul procedurii. Ea se poate efectua electric sau folosind nitrogen lichid iar compicațiile imediate se referă la degerături severe cu apariția flictenelor sau complicații tardive prin evidențierea unor zone de hipopigmentare cel mai frecvent, atrofii sau chiar cicatrici restante [3] [78].

2.2.2 Terapia laser

Principalul avantaj al acestei tehnici este posibilitatea de a păstra intact țesutul epitelial prin limitarea timpului de expunere și totodată tratarea cu diverse produse de răcire a zonei de lucru. Laserterapia se efectuează în cazul unor HI ce prezintă o creștere excesivă și accelerată sau pentru formațiunile cu o regresie lentă și târziu în cursul vieții. Este important de precizat ca efectul Laser terapiei nu determină o distrugere a țesutului vascular tumoral dar induce regresia acestuia. Din această cauză poate fi efectuată la nivelul unor zone dificil de abordat și are avantajul că nu lezează țesutul cutanat și subcutanat din jurul său. Patogenia se bazează pe producerea unui proces inflamator determinat de absorbția intravasculară a fascicolului luminos, urmată de obstruarea vaselor sanguine (nu coagularea definitivă).

Există mai multe tipuri de lasere adecvate ale căror setări sunt adecvate pentru tratarea HI, denumite sisteme de laser superselective. În funcție de proprietățile specifice ale țesutului receptor și lungimea de unde a fasciculului luminos, se produce fenomenul de absorbție specifică, care determină la rândul lui procesul inflamator și obstruarea vaselor sangvine. Dacă timpul de expunere este lung, absorbția specifică va fi crescută. Un timp de expunere scurt detemină în mod evident o absorbție specifică scăzută.

Dintre complicațiile locale imediate care pot să survină cele mai importante sunt flictenele sau escarele (necesită un sistem de răcire a zonei de lucru) sau apariția unei pigmentări de culoare albastru închis a tegumentului (dispare în primele 14 zile). Complicații tardive sunt cosiderate cicatricile post laser terapie care apar cu o frecvență de 1% din cazuri. []

Procedurile se pot efectua sub anestezie generală sau locală, în funcție de vârsta pacientului și zona de interesare a HI. [70][71][72][73][74]

FLPD laser (Flash Lamp Pumped Pulse Dye Laser) este eficient în cazul HI cu o grosime mai mica de 2 mm, fără componentă subcutanată și tratamentul se efectuează în primele stadii de evoluție ale tumorilor vasculare. Necesită sistem de răcire atașat.

KTP laser (Frequency Doubled Nd:YAG Laser) are atasat un cristal de fosfat de potasiu care dublează lungimea de undă aproape infraroșie și crește eficacitatea. Nu necesită sistem de răcire.

Pulse Nd: YAG Laser nu prezintă cristalul atașat iar radiația aproape infra roșie ajunge la nivelul tegumentului. Pentru a evita leziunile descrise anterior se scade timpul de expunere la fiecare fascicul luminos, limitându-se astfel absorbția specifică dar și profunzimea la care ajunge radiația. Necesita sistem de racire pentu a evita complicațiile locale.

Cw-Nd:YAG (continuous Wave Laser) funcționează pe principiul unui timp de expunere la fasciculul de radiație îndelungat. Împreuna cu laserul cu argon acesta este cel mai frecvent folosit pentru terapia HI. Este util pentru toate anomaliile vasculare și este eficient și în cazul leziunilor aflate în profunzime. Necesită sistem de răcire al tegumentului zonei de lucru.

2.2.3 Radioterapia

Această metodă se aseamănă cu laserterapia din punct de vedere al patogeniei, produce un proces inflamator ce induce oprirea proliferării și grăbește remisia. Nu afectează stratul epidermic al tegumentului și are un efect important și rapid asupra țesuturilor cu un grad crescut de proliferare. Din cauza riscului crescut de carcinogeneză, actual metoda este descrisă doar din interes istoric.[75][72]

2.2.4 Proceduri mecanice

Sunt reprezentate de ligatură sau embolizarea surselor de vascularizație ale formațiunii tumorale. Modelul de la care s-a încercat această metodă de tratament se refera la întreruperea vascularizației formațiunilor tumorale maligne. Această procedură nu are rezultate bune pentru HI din cauza proliferării accentuate, specifică acestei patologii, și care permite refacerea rapidă a unor colaterale care suplinesc vascularizația oprită anterior.

2.2.5 Scleroterapie

Principiul pe care se bazează scleroterapia ca și metodă de tratament a HI, este reprezentată de același proces inflamator care determină regresia formațiunilor tumorale. Principalele substanțe cu care se pot realiza injectările sunt: alcool absolut, doxiciclină, corticosteroizi, OK432 sau Bleomicina.

Injectările de corsticosteroizi intralezionali trebuie realizate exclusiv pentru HI cu localizări la nivelul vârfului nasului, obraz, buză, pleoapă și numai dacă acestea au dimensiuni reduse și sunt bine diferențiate. Scopul este de a încetini creșterea și reducerea riscului de sechele funcționale sau estetice. Cea mai frecventă complicație care poate să apară este ulcerarea zonei unde s-a produs injectarea sau atrofia zonei tratate care este temporară. Toate substanțele se injectează încet, diluate cu ser fiziologic și sunt necesare 3 până la 5 ședințe la o diferență de cateva săptămâni.

În cadrul studiului nostru principal am folosit scleroterapia prin injectare de Bleomicină și procedura v-a fi descrisă în partea specială [54] [53] [55] [69].

2.2.6 Tratament medicamentos

Actual această metodă de tratament este cea mai folosită abordare a HI. Medicamentele citotoxice care se foloseau înainte de perioada propranololului erau prima linie de tratament în cazul HI ce prezentau risc de sechele funcționale sau estetice importante sau susceptibile la apariția unor complicații de ulcerație, hemoragie, durere importantă sau chiar suprainfectare a zonei afectate.

2.2.7 Terapia corticosteroidă

Folosirea medicației corticosteroidă pentru tratarea HI a reprezentat multă vreme prima opțiune terapeutica în abordarea HI care din cauza localizării sau ratei de proliferare avansate necesitau instituirea unei terapii. Efectul corticosteroizilor a fost descoperit întâmplător în anii 1960 prin tratarea unor copii care sufereau de trombocitopenie și concomitent prezentau și HI.

Fiziopatologia încă nu este complet elucidată dar ipotezele sunt de inducere a apoptozei la nivelul celulelor tumorilor vasculare sau de inhibiție a angiogenezei.

Prednisonul a fost folosit ca și medicație de primă intenție în cazul HI cu o rată de proliferare accentuată și s-a încercat stabilirea unui protocol de administrare care să obțină rezultatele cele mai eficiente. Dozele de administrarea sunt între 1 -5 mg/kg corp pentru diverse perioade de timp. Unele cadre medicale recomandă debutul terapiei la o doză de 3mg/kg corp, menținerea acesteia pe o perioadă de câteva săptămâni și creșterea succesivă a cantității. Altă abordare sugerează eficiența maximă dacă se instituie direct doza maximă de 5mg/kg corp și se menține până la primele semne de inducere a regresiei HI, urmând scăderea progresivă a cantității.

Posibile reacții adverse sunt apariția hipertensiunii, tulburări de natură comportamentală, tulburări de creștere, afectare gastrică sau chiar dezvoltarea unui posibil sindrom Cushing, imunosupresie cu creșterea riscului de infecții sau diabet zaharat secundar. Pentru a evita aceste complicații se recomndă reevaluarea pacientului la 2, 3 săptămâni, inclusiv prin examene de laborator care să infirme posibile diagnostice. [58][59][60][61][62]

2.2.8 Propranolol

Încă din anul 2008 o cercetătoare franceză a descris efectul medicamentului β blocant, Propranolol, asupra HI, descoperit întâmplător în cursul tratării altor afecțiuni la sugari. O mare parte din clinicile internaționale au introdus ca și primă metodă de tratament cea farmacologică, deși este recunoscut pe plan mondial că nu s-a descoperit exact modalitatea de acțiune a acestui medicament asupra HI. Propranololul produce vasoconstricție cu reducerea fluxului sangvin la nivelul leziunii și involuție lentă a formațiunii, este inhibitor al angiogenezei oprind creșterea și induce apoptoză la nivelul celulelor endoteliale reducând în dimensiuni hemangiomul.

În România terapia cu Propranolol a fost introdusă din anul 2010 cu rezultate încă în curs de cuantificare. Doza terapeutică este de 2 mg/kg și se adresează în principal HI cu dimensiuni mari, leziuni multiple și cele ce prezintă complicații cu risc estetic și funcțional sau cele cu o rată de prolifereare importantă. Concentrația poate fi mărită pâna la un nivel de 3 mg/kg corp de Propranolol distribuit in 3 sau 4 doze separate.

Anterior de instituirea tratamentului pacientul este supus unui examan EKG, consult cardiologic, analize de laborator, ce vor fi repetate periodic pe parcursul tratamentului pentru a se evita posibilele reactii adverse. Acestea pot fi somnolență accentuată pe parcursul a 3-7 zile după ajustarea dozei, reflux gastro esofagian, rush alergic, hipoglicemie, astm bronșic și hipotensiune arterială.[54] [55]

2.2.9 Alte substanțe medicamentoase

Vincristina a fost flolsită o lungă perioadă în cazul HI rezistente la corticoterapie și care necesitau o intervenție terapeutică. Acest medicament este un alkaloid natural extras din frunzele Cathanthus Roseus care are principala acțiune în a inhiba fenomenul de mitoză . Este folosit și ca tratament adjuvant pentru malignități.

Doza de administrare este de 0,05mg/kg corp intravenos săptămânal la debutul terapiei, urmată în funcție de răspunsul observat de creșterea perioadei de administrare. Este foarte eficientă pentru pacienții ce prezină HI asociate cu sindromul PHACES sau Kasabach Meritt.

Ca și reacții adverse Vincristina poate determina afectare neurologică cu neuropatii temporare senzitive și motorii la nivel periferic sau nauropatie autonomă ce se prezintă cu ileus, dureri abdominale consecutive și constipație. [63][64][56][66][65]

Interferon alfa se poate administra în cazul pacienților cu rezistență la terapia corticosteroidă și acționează ca și inhibitor al angiogenezei. Se administrează subcutan zilnic în doză de 1-3 x106 unități /m2 de suprafață coroporală, dar a fost abandonat ca si tratament în urma multiplelor reacții adverse, dintre care cele mai importante fiind neurotoxicitate cu apariția de diplegie spastică în 20% din cazuri. [57][68]

Tratamentul chirurgical

Indicația tratamentului chirurgical este limitată și umbrită în acest moment de apariția nouă a tratamentului cu Propranolol. Din cauza posibilelor complicații intraoperatorii și rezultatelor estetice imperfecte, se încearcă limitarea acestei metode terapeutice la excizia leziunilor restante după perioada de regresie a HI. Aparținătorii sunt în general reticenti la acest tip de terapie, și rămâne una din ultimele opțiuni de management a HI.

2.3.1 Indicații ale tratamentului chirurgical

Principala indicație a exciziei chirurgiale este petru țesuturile restante post involuție a HI. De principiu chirurgia nu este o variabilă de luat în seamă în cursul perioadei de proliferare decât în anumite cazuri bine definitivate.

Dimensiuni mari ale HI localizat în zone neimportante din punct de vedere estetic

Perioadă de proliferare foarte intensă și rapidă

HI palpebrale pentru a evita o sechelă funcțională

Hemangioamele cu baza mică de implantare și aspect pediculat

HI la nivelul nasului care pot determina prin creștere modificări ale septului nazal

Pentru tratarea unor complicații, ulcerații sau hemoragie locală

Tehnica chirurgicală

Intraoperator sunt două aspecte de mare impotantă care se urmăresc: obținerea unui rezultat estetic cât mai muțumitor și excizia în totalitate a formațiunii cu minimă pierdere de sânge.

Pentru HI de dimensiuni mai mari de 3 cm se propune excizia lenticulară a formațiunii, cu sutura în linie dreptă a plagii restante. Pentru reducerea riscului hemoragic s-a insituit tehnica de hmostază prin compresie și cu ajutorul unei clame speciale, dar și injectarea circulară în jurul leziunii a unei soluții normal saline.

Pentru Hi de mici dimensiuni se recomandă o incizie circulară și sutura cu fir intradermic. Rezultatele estetice sunt favorabile și foarte des se recomandă folosirea ambelor metode, cu asigurarea unei hemostaze eficiente și introducerera unui tub de dren ca și martor în postoperatorul imediat. [3][76][77]

Îngrijirea postoperatorie

Indicația este de a nu efectua această procedură decât în cazurile importante, rezistente la tratamentul medicamentos și care necesită tratament de urgență sau ca și metodă adjuvantă. Riscul hemoragic postoperator este asigurat prin introducerea unui tub de drenaj, martor, la nivelul marginilor plăgii. Suprainfectia, dehiscența marginilor sau necesitatea unei a doua inrervenții de corecție sunt complicații ce pot apărea în mod normal pe parcursul tratamentului chirugical.

Sindromul Proteus

3.1 Definiție și Istoric

Patologie complexă caracterizată prin creșterea disproporționată, asimetrică a unor segmente corporale și care afectează în mod special sistemul osos. Este una dintre cele mai rare entități medicale cunoscute și totodată din cauza lipsei de informare, frecvent supradiagnosticat.

Primul caz recunoscut cu un posibil diagnostic de Sindrom Proteus, a fost celebrul Josep Merrick (1862- 1890) supranumit, datorită aspectului său fizic, “omul elefant”[79]. Scheletul ce prezintă numeroase malformații monstruase este afișat în incinta muzeului Spitalului Regal din Londra.

În 1979 geneticienii Michael Chohen Jr. și Hyden au delimitat pentru prima oară patologia, din grupul mare al “sindroamelor de supracreștere” (overgrowth syndroms) [80]. Hans Rudolf Wiedeman, în 1983 a denumit sindromul după numele zeului cu puteri de oracol, din mitologia grecească, Proteus [81]. Conform lui Homer această zeitate acvatică era capabilă de metamorfoză pentru a evita să răspundă întebărilor nedorite ale muritorilor. În limba greacă adjectivul „protean” are conotația de „versatil”, „mutabil” sau „capabil să asume diferite forme” și a inspirat denumirea sindromului.

O nouă abordare asupra etiologiei sindromului Proteus a venit în anul 1987 din partea geneticianului Happle care a explicat multitudinea de variații fenotipice și incidența sporadică a patologiei prin emiterea ipotezei unei mutații postzigotice ce determină mozaicism somatic [82] [83].

Sindromul are o largă variabilitate a caracteristicilor clinice și este dificil de diagnosticat. Criteriile de diagnostic și algoritmul de evaluare al pacienților au fost stabilite de către Biesecker în anul 1999 și completate de Turner în 2004. Numărul pacienților confirmați cu sindrom Proteus s-a redus considerabil până la 96 de cazuri [82].

În iulie 2011, o echipă de cercetători de la National Institute of Health (USA) condusă de Leslie Biesecker, a confirmat că baza genetică ce produce mutația responsabilă pentru apariția acestui sindrom de supracreștere, Proteus, rezidă într-o mutație punctiformă la nivelul genei AKT1 [87]. În prezent dintre instituțiile și fundațiile care se ocupă de studiul acestei entități medicale extrem de rare se numără National Institute of Health (USA), National Human Genome Research Institute (USA), National Organisation for Rare Diseases (NORD) și Proteus Syndrom Foundation (USA/UK)

3.2 Etiologie

Incidența acestei entități medicale extrem de rare este de 1:1.000.000 de nașteri cu prevalență a sexului masculin de 1,9:1.

Cauza apariției Sindromului Proteus nu este cunoscută și nu se incrimineaza nici un factor de mediu. Mutația apare la nivelul ADN-ului după momentul fecundării și are caracteristica de mozaicism somatic. Mozaicismul somatic se caracterizează prin prezența mutației doar la nivelul anumitor celule ale organsimului restul fiind normale genetic, ceea ce duce la apariția modificărilor clinice doar în anumite segmente anatomice. Cu căt mutația apare mai târziu după momentul fecundației, cu atât clinica va fi mai puțin severă. Secvența greșită a ADN-ului se găsește la nivelul genei AKT1, responsabilă de producerea unei proteine ce declanșează procesul de dezvoltare celulară. Această proteină, prin interacția cu numeroase altele, controlează creșterea, diviziunea, stagnarea și moartea celulară normală. Ca urmare a “mutației activatoare” proteina aberantă nou formată va determina o creștere și diviziune anormală a celulelor și totodată previne moartea celulară naturală [87].

Caracteristici clinice

Mozaicismul somatic, produce modificări ale ADN-ului doar la o parte dintre celulele organismului, și determină din punct de vedere clinic o mare variabilitate a manifestărilor și a segmentelor anatomice afectate. Severitatea simptomatologiei și numărul de segmente anatomice afectate depinde de momentul când apare mutația genei AKT1. Dacă aceasta se produce imediat după procesul de fecundație, mozaicismul somatic va determina apariția unui număr crescut de celule afectate și în consecință a unor modifcări somatice importante.

Proteus face parte din clasa mare a “sindroamelor de supracreștere”. După cum reiese și din denumire, pricipala caracteristică este aceea de hiperplazie a diverselor tipuri de țesuturi derivate din celulele germinale: osos, subcutanat, cutanat sau la nivelul diverselor viscere. Clinica este prezentă încă de la naștere la 17,5% din pacienți [88]. Copii afectați de această patologie aparent sunt normali la naștere sau prezintă o mică asimetrie, evoluția bolii fiind rapid progresivă în cursul copilăriei, cu o posibilă perioadă de platou la vârsta adolescenței. Moartea prematură este rar întâlnită.

Hipertrofia diverselor tipuri de țesuturi, caracteristica principală a sindromului Proteus, trebuie să fie totodată disproporționată, asimetrică, progresivă, definitivă și desfigurantă (Figura 7.1) [88].

3.3.1 Sistemul osos

Malformațiile sistemului osos sunt cele mai frecvente și evidente manifestări ale sindromului Proteus. De la naștere pacientul poate să prezinte, sau nu, o ușoară asimetrie osoasă. Aceasta va avea o evoluție progresivă și accelerată pe parcursul copilăriei.

Fig 3.1 Algoritm de diagnostic a hipertrofiei în Sdr. Proteus (modificat după [88])

Tipuri de modificări ale sistemului osos în sindromul Proteus

Proliferări ale țesutului osos cu calcificări și prezența unor margini osoase anormale

Cea mai importantă caracteristică a sindromului Proteus și care o diferențiază de restul sindroamelor de supracreștere, este distorsionarea și dezorganizarea suprafețelor osoase. Aceste modificări urmate de o progresie rapidă a evoluției sunt criterii importante de diagnostic diferențial a sindromului [6].

Diformitățile coloanei vertebrale sunt frecvent întâlnite în cadrul acestei patologii și sunt prezente încă din copilărie. Evoluția lor este progresivă cu formarea unor corpuri vertebrale asimetrice și apariția scoliozei, hiperlordozei sau megaspondilodisplaziei [11]. Aceasta apare din cauza creșterii accentuate a corpurilor vertebrale cervicale și determină o hiperextensie a coloanei cervicale superioare cu hiperflexie a coloanei cervicale inferioare și o reducere a mobilității gâtului.

Prezența unor calcificări la nivelul țesutului conjunctiv

Hiperostoze cu invazie a spațiului articular

Proliferarea țesutului osos determină protruzia acestuia înspre spațiul articular, cu limitarea în timp a mișcărilor normale ale segmentului coroporal.

Hiperostoze ale craniului

Frecvent apar calcificări ale zonelor frontotemporale și parietooccipitale și mai rar deformări ale punții nazale, canalului auditiv extern sau a inserțiilor alveolelor dentare. Aceste modificări sunt responsabile de aspectul desfigurant al acestei patologii și de impactul social important asupra pacienților.

Structură osoasă anormală

Structurile osoase afectate pot să prezinte microscopic un cortex subțire cu un sistem trabecular dezorganizat și frecvente zone de demineralizare. Aspectul sugestiv este de osteoporoză sau osteopenie. Studiile efectuate au concluzionat, contrar tuturor acestor modificări, că forța osoasă a acestor pacienți nu este afectată și nu prezintă un risc mai mare de fracturi [89].

Hipertrofie a oaselor lungi

Macrodactilia este cea mai frecventă și evidentă modificare osoasă la un pacient afectat de sindromul Proteus. Ea poate să fie însoțită de prezența clinodactiliei, sindactiliei sau polidactiliei. Imagistica medicală, dintre care cea mai însemnată este radiografia simplă, are un rol foarte important pentru diagnosticul si urmărirea leziunilor osoase.

Fig. 3.2 Macrodactilie, polidactilie picior drept și scurtare membru inferior stâng

Tabel III.1 Modificări osoase frecvente în Sindromul Proteus [84]

3.3.2 Leziuni cutanate

Țesut conjunctiv cerebriform

Prezența acestui tip de țesut este suficientă pentru a pune diagnosticul de sindrom Proteus. Tegumentul zonei afectate are textură rugoasă, reliefat și aspect asemănător circumvoluțiunilor cerebrale. Din punct de vedere histopatologic țesuturile prezintă un exces de colagen la nivelul leziunii. Se localizează cel mai frecvent la nivel plantar și palmar [88]. Foarte rar apare la nivelul toracelui, zonei nazale, abdomenului sau degetelor. Leziunea are un caracter progresiv și desfigurant.

Nevi epidermici liniari

Acest tip de leziune cutanată este prezentă de la naștere și poate să afecteze orice segment corporal. Macroscopic leziunea este de culoare roșie-maronie, bine delimitată, ușor reliefată cu tegument de textură rugoasă. Pot să apară concomitent pe mai multe segmente anatomice cu o dispoziție asimetrică. Histopatologic este prezentă acantoză însoțită de hiperkeratoză [88].

Alte leziuni cutanate asociate cu sindromul Proteus sunt hipopigmentări și hipoplazii tegumentare.

3.3.3 Malformații vasculare

Acestea pot fi de tip capilar, venos sau limfatic sau cu comunicare între mai multe tipuri de malformații vasculare. Se vor dezvolta direct proporțional odată cu creșterea pacientului.

3.3.4 Modificări ale țesutului adipos

Lipoamele reprezintă tumori benigne cu celule adipoase mature ce pot să apară la nivelul țesutului subcutanat, viscerelor sau mai rar prin extensie la nivelul stratului muscular. Ca și număr pot fi simple sau multiple cu aspect încapsular sau neîncapsulate. Diagnosticul diferențial cu celelalte neregularități ale țesutului adipos se efectuează după examenul biopsic.(Fig. 7.3)

Hipoplazia țesutului adipos se caracterizează prin diminuarea cantității de celule grăsoase sau chiar absența acestora. Frecvent apare la nivelul trunchiului sau membrelor și determină o reliefare accentuata a sistemului osos subiacent.

Hiperplazia țesutului adipos are ca și sediu de elecție membrele inferioare și se constată prin comparație în urma unei investigații RMN.

Depozite adipoase localizate sau hiperplazie adipoasă parțială putem observa mai ales la nivelul stratului muscular și crește direct proporțional cu creșterea copilului.(fig. 6) [88]

Fig. 3.3 Lipomatoza intraabdominala Fig. 3.4 Depozit adipos localizat fesier

3.3.5 Fenotipul facial

Se întâlnește la pacienții ce prezintă retard psihic asociat sindromului Proteus. Imaginea generală este aceea de “gura larg deschisă”. Se constată dolicocefalie, structuri faciale alungite, ptoză palpebrală cu aspect de „ochi mongoloizi”, punte nazală joasă, narine largi și orientate anterior [88].

3.3.6 Tumori

Pacienții afectați de sindromul Proteus pot să dezvolte pe parcursul vieții una sau mai multe tipuri de tumori. (Tabelul 2.)

Tabel III.2 Tipuri de tumori întâlnite în Sindromul Proteus

Alte manifestări ale Sindromului Proteus:

Sistemul Nervos Central (hidrocefalie,atrofie corticală, convulsii, retard psihic etc.)

Manifestări oftalmologice (strabism, chist epibulbar)

Malformații renale (chiste renale, hidronefroză, nefromegale, diabet nefrogenic)

Splenomegalie și hipertrofie de timus

Boală chistică pulmonară („plămân de burete”) [85]

Criterii de diagnostic

Diagnosticul de sdr Proteus a fost efectuat prin evaluarea unor criterii clinice bine stabilite până la descoperirea mutației genei AKT1. Chiar și în țările dezvoltate socio-economic, căutarea acestei modificări genetice, prezintă un cost crescut de execuție. Ea nu se efectuează decât la pacienții ce întrunesc criteriile clinice pentru sindromul Proteus. Aceste criterii sunt împărțite pe categorii generale și specifice. Pentru a se încadra în diagnosticul de sindrom Proteus pacienții trebuie să întrunească toate cele 3 criterii generale și un număr exact de criterii specifice. (Tabelul VII.3)

Diagnostic diferențial

Cuprinde o gamă foarte largă pentru fiecare dintre leziunile prezentate anterior și se stabilește pe baza asocierii dintre criteriile clinice și prezența mutației genetice la nivelul genei AKT1.

Tabelul III.4 Diagnosticul diferențial al Sindromului Proteus

Tabelul III.3 Criterii de diagnostic clinic al sindromului Proteus (adaptat după [84])

3.6 Evoluția naturală a bolii

Debutul patologiei poate fi observat de la naștere prin prezența unei ușoare asimetrii, nevi cutanați liniari sau malformații vasculare. După vârsta de 6 luni apare o accelerare a simptomatologiei, urmată de o perioadă de platou la vârsta adolescenței. Moartea prematură poate să survină din cauza unor complicații postoperatorii, embolismului pulmonar sau complicațiilor respiratorii.

3.7 Ghid de evaluare a pacientului

În momentul prezentării la medic al unui pacient suspectat de sindrom Proteus, debutul oricărei examinări trebuie să fie prin efectuarea unor fotografii clinice. Acest tip de investigații imagistice vor fi repetate cu ocazia fiecărui control pe parcursul anilor pentru a ușura observarea modificărilor progresive. De asemenea la prima evaluare se recomadă un control minuțios radiologic al tuturor segmentelor anatomice urmate în timp de radiografii de control țintite asupra zonelor afectate. Pentru acuratețe se poate efectua RMN a tuturor leziunilor iar în cazurile asimptomatice doar la nivelul abdomenului și toracelui.

Pentru urmărirea modificărilor ce apar la nivelul coloanei vertebrale, de foarte mare utilitate este Tomografia Computerizată cu reconstrucție 3D pentru măsurarea ușoară a unghiurilor interesate. În cazul în care remarcăm inegalități între membre se recomandă efectuarea unei topograme pentru o măsurătoare exactă.

Pentru confirmarea diagnosticului de sindrom Proteus, ideal ar fi să putem efectua studiu genetic al fiecărui pacient ce întrunește criteriile clinice.

3.8 Tratament

Anticoagulantele reprezintă singurul tratament medicamentos recomandat pentru pacienții diagnosticați cu sindrom Proteus. Ultimele studii ne arată că acest tip de terapie nu trebuie efectuată decât în cazul unei suspiciuni de tromboză venoasă profundă sau trombembolism pulmonar și totodată ca și tratament anticoagulant perioperator. În urma efectuării unui tratament cronic nu s-a constatat nici un beneficiu real. Deasemenea este de preferat supravegherea pacienților prin efectuarea testelor de coagulare periodic și a unui consult cardiologic.

Stabilirea necesității efectuării unei intervenții operatorii și alegerea momentului oportun, reprezintă un subiect îndelung discutat de către specialiști. Tratamentul chirurgical se adresează patologiei tumorale, malformațiilor vasculare și cel mai frecvent modificărilor osoase. Este necesară punerea în balanță a păstrării calității vieții pacientului în defavoarea riscului important de moarte prematură prin complicații cardiovasculare. Pacienții afectați de sindromul Proteus prezintă risc crescut de tromboze venoase profunde și embolie pulmonară. Din cauza acestei patologii foarte des se decide temporizarea unei intervenții chirurgicale până la momentul când limitarea funcționalității sau creșterea în exces a anumitor segmente anatomice, au devenit îngrijorătoare.

Pentru o hipertrofie de oase lungi cu diferență importantă între membre, cel mai frecvent se poate apela la epifiziodeză temporară pentru pacienții aflați înainte de pubertate și epifiziodeză definitivă pentru adolescenți sau adulți. Ca și ultim remediu, extrem, se poate efectua amputația urmată de protezare.

În cursul evoluției naturale a patologiei se recomandă colaborarea între specialități în vederea stabilirii unui diagnostic și unui ghid de evaluare. Se recomandă urmărirea pacientuli de către o echipă multidisciplinară formată din ortoped și chirurg pediatru, dermatolog, pediatru, genetician și nu în ultimul rând psiholog. În întreaga lume s-au format numeroase grupuri de suport pentru pacienții și familiile acestora ce oferă îndrumarea și suportul psihoafectiv mult dorit. [90][91]

Partea specială

4.1 Introducere în studiului hemangioamelor infantile

În practica clinică uzuală actuală, evoluția unui hemangiom este estimată doar prin simpla măsurare cu o riglă a dimensiunilor leziunii în timpul examenelor clinice periodice. Posibila intrare în faza de regresie, precum și gradul de regresie este estimat doar prin inspecția vizuală a zonei afectate și notarea procentului de suprafață care a devenit mai estompat, față de restul hemangiomului ce este încă roșiatic. Bineînțeles, acest mod de urmărire a evoluției este total imprecis, deoarece pot apărea erori de măsură, iar estimarea procentului de regresie este foarte subiectivă.

4.1.1 Motivația proiectului

În acest moment nu există nici o modalitate de a putea prezice modul în care va evolua în timp un hemangiom infantil, din punct de vedere clinic și al complicațiilor ce pot să apară. Mai mult decât atât, nu există caracteristici binecunoscute ce pot afecta viteza de involuție a hemangioamelor infantile și pot prezice încheierea evoluției sale, lucru care subliniază necesitatea stringentă a unei metode de detecție și predicție în acest domeniu.

Diagnosticul de hemangiom se pune în cele mai multe cazuri în urma examinării clinice. Scopul principal al investigării imagistice a hemangioamelor îl reprezintă confirmarea diagnosticului, caracterizarea leziunilor și determinarea fazei bolii (proliferare sau regresie). În conformitate cu clasificarea ISSVA, cele mai utilizate tehnici imagistice sunt ecografia Doppler și rezonanța magnetică (RMN), ambele fiind neinvazive. Pentru studiul nostru examinarea RMN nu a putut fi efectuată decât în foarte puține cazuri astfel încât nefiind relevantă ca și date nu a fost introdusă în cercetare.

În cadrul proiectului am beneficiat de susținerea și ajutorul unei echipe de cercetători din cadrul Universității Politehnice București. Datele pe care le-am înregistrat au fost transmise pentru procesare echipei de ingineri care folosind sistemul CAD (computer assisted diagnosis) au putut cuantifica evoluția exactă a fiecarui HI de la fiecare pacient studiat.

4.1.2 Obiectivele generale

Proiectul intenționează, ca și obiectiv principal, să formuleze o bază atât pentru standardizarea diagnosticului hemangiomului pornind de la imagini clinice și radiologice cât și pentru alegerea metodelor de tratament optime pentru un anumit tip de leziune. Rezultatul dorit este acela de a reuși rezolvarea din timp a formațiunilor care lăsate netratate ar putea evolua spre sechele funcționale și estetice importante.

Algoritmul pe care intenționăm să îl dezvoltăm ne va putea prezice care este cea mai bună metodă de tratament pentru un anumit tip de hemangiom.

Ca și obiectiv secundar, după popularizarea acestui algoritm, neonatologii, medicii de familie, pediatrii sau chirurgii pediatri vor reuși să stabilească diagnosticul și managementul tumorilor vasculare fără a mai fi nevoie de investigații radiologice suplimentare și fără să aplice mai multe metode de tratament, uneori traumatizante pentru copil și părinți, căutând rețeta potrivită pentru succesul terapeutic. Astfel se vor reduce per total cheltuielile alocate pentru fiecare caz în parte și implicit și numărul de zile de spitalizare.

4.2 Metodologia generală a cercetării

Studiul este de tip analitic prospectiv, cu un număr de 94 de pacienți încluși, care s-au adresat pentru diagnostic și tratament Clinicii de Chirurgie Pediatrică a Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii Maria Sklodovska Curie din București în perioada 2012 -2015. Pacienții au fost trimiși de către medici de familie, dermatologi, neonatologi sau ginecologi. Unele cadre medicale din aceste categorii au beneficiat de informarea noastră prealabilă asupra patologiei HI ce a fost efectuată prin elaborarea unei broșuri informative distribuită în anumite unități sanitare (Figura 4.1 și Figura 4.2).

Au existat mai multe etape prin care s-a trecut de-a lungul proiectului:

Colectarea datelor:

Introducerea pacienților în studiu prin acordarea a câte un număr pentru asigurarea confidențialității

Datele examenului clinic se înregistrează pe categorii, iar fiecare variantă se adnotează cu un număr

Datele examenelor paraclinice de laborator și imagistice (ecografie simplă și Doppler)

Includerea pacientului într-o categorie terapeutică (medicamentos, scleroterapie, chirurgical, așteptare)

Includerea rezultatelor primite de la echipa Universității de Politehnică București

Date legate de satisfacția aparținătorilor privind metoda de tratament aleasă

Următoarea etapă a reprezentat introducerea datelor într-un tabel Excel care are următoarele categorii: lotul de integrare pentru cei cu o singura tumoră vasculară, lotul de integrare a celui de-al doile HI în cazul în care există, vârsta la examinare, numărul de examinări, vârsta de gestație, antecedente prenatale, greutatea la naștere, sexul, analize de laborator, patologie asociată, numărul de HI și grupul de apartenență, tipul HI, regiunea anatomică de apartenență, doza de Propranolol, procentul de modificare al dimensiunilor și culorii față de examinarea anterioară, procentul de modificare a profunzimii descrisă ecografic, și cele 3 întrebări adresate aparținătorilor cu privință la metoda de tratament aleasă.

Fig 4.1 Broșură informativă – față

Fig 4.2 Broșură informativă – verso

4.2.1 Prelucrarea statistică a datelor

Analiza statistică a fost facută cu ajutorul softului de statistică STATA 13/MP.

În cazul mărimilor cantitative (continue) au fost calculate media aritmetică, abaterea standard, valorile minimă și maximă. Pentru mărimile calitative – ordinale si nominale – au fost calculate frecvențele absolute (numărul de apariții) și frecvențele relative exprimate în procente.

Mărimile calitative au fost comparate cu ajutorul testului Chi pătrat. Compararea mărimilor cantitative a fost făcută cu ajutorul testului t-Student atunci când au fost comparate două grupe, și cu ajutorul testului de analiză de varianță ANOVA unidimensională atunci când au fost comparate mai multe grupe. În cazul analizei ANOVA, dispersiile intra-grupe au fost testate cu ajutorul testului Bartlett care este un test tip Chi pătrat adaptat.

Atunci când facem o comparație statistică sau o analiză statistică avansată (regresie, analiză multivariată) pornim de la o ipoteza nulă si una alternativă. Ipoteza nulă notată H0 este considerată implicit adevărată. Ipoteza nulă H0 afirmă că nu exista diferențe – intre mediile, abaterile standard, frecvențele din grupe sau în cazul altor indicatori care descriu cele două sau mai multe populații, grupuri, tratamente sau măsurători.

Ipoteza nulă spune că de fapt toate grupurile studiate sunt caracterizate de aceiași parametri. Exemplu: atât martorii (considerati sănătoși), cât și cei bolnavi prezintă aceleași date la investigație; așadar pe baza datelor existente nu putem diferenția între bolnavi și sănătoși.

Ipoteza alternativă notată H1 sau HA încearcă să contrazică ipoteza nulă și afirmă că da, există diferențe sau că există relații evidente între parametri investigați. Ipoteza alternativa spune grupurile studiate prezintă anumite diferențe; ca există anumiți parametri care diferă între cele două grupe, că există date pe baza cărora se putem să facem diferența între bolnavi și sănătoși.

Comparația (analiza) statistică se bazează pe principul reducerii la absurd. De fapt se dorește să se contrazică ipoteza nulă, adică să se demonstreze că ipoteza nulă este falsă, și să se accepte ipoteza alternativă ca fiind adevărată.

Scopul testelor statistice, a metodelor avansate de analiză statistică este să verifice ipoteza nulă H0 pentru a vedea dacă este sau nu adevărată. Dacă se reușește să se demonstreze că ipoteza nulă este neadevarată (falsă), aceasta este respinsa și se acceptă ipoteza alternativa H1 ca fiind adevărată. În acest caz se afirmă că există o diferență sau asociație semnificativă statistic între mărimile cercetate. Dacă testul arată că H0 este adevărată, se respinge ipoteza alternativă H1 ca fiind falsă și se afirmă că nu s-au găsit diferențe (asociații) semnificative statistic.

Din judecata de mai dus decurg două tipuri de erori:

Eroarea de tipul I: concluzie fals-pozitivă – când se respinge H0 care este de fapt adevărată și se acceptă H1 care este falsă.

Eroarea de tipul II: concluzie fals-negativă – când se respinge H1 a care este de fapt adevărată și acceptă H0 care este falsă.

Nici una din aceste erori nu poate fi evitată în totalitate.

Probabilitatea comiterii erorii de tipul I se notează cu α și se numește nivelul de semnificație statistică. Valoarea maximă admisibilă în medicină și biologie pentru riscul comiterii erorii de tipul I este α = 0.05 adică sub 5%.

Pragul de semnificație statistică notată cu p trebuie să satisfacă relația P α, de unde rezultă că pragul de semnificație statistică este P 0.05.

Testul Chi patrat este un test neparametric utilizat în cazul datelor cu distribuție necunoscută (date calitative). Acest test compară frecvențele observate cu frecvențele așteptate sau teoretice. Testele neparametrice din familia Chi pătrat se utilizează pentru datele prezentate sub forma de tabele de frecvențe (minim 2 2). Testul ține seama de numărul de categorii de comparat prin gradele de libertate. În aceste caz:

Ipoteza nulă H0: frecvențele observate nu diferă de frecvențele așteptate

Ipoteza alternativă H1: frecvențele observate diferă de frecvențele așteptate.

Testul t-Student este un test utilizat pentru date măsurabile (numerice) cu distribuție normală (gaussiana) și comparare a mediilor a două grupe independente. Testul ține seama de mărimea celor doua grupe prin gradele de libertate.

Ipoteza nulă H0: μ1 = μ2 (mediile sunt egale statistic)

Ipoteza alternativă H1: μ1 μ2 (mediile sunt diferite statistic).

Abaterile standard se consideră necunoscute. Testul are variante pentru abateri standard egale și pentru abateri standard diferite.

Analiza de varianță ANOVA este un test de comparație între mai multe grupe de date numerice. Este un test complex care intră în categoria de modelare. Modelul unidimensional testează date numerice ale mai multor grupe alcatuite după un singur criteriu: exemplu caracteristicile ecocardiografice în funcție de cele trei grupe: martori și două grupe de HVC. Testul compara mediile și varianțele grupelor formate prin combinațiile criteriilor (intra si inter grupe). Se formulează H0 și H1 atât pentru modelul în ansamblu, cât și pentru fiecare criteriu în parte.

Ipoteza nulă H0: Mediile grupelor formate sunt diferite între ele.

Ipoteza alternativă H1: Toate mediile sunt egale.

Pentru decizie se folosește testul F cu diferite grade de libertate în funcție de model.

4.2.2 Computer Asisted Diagnosis (CAD)

Progresele înregistrate în domeniul științei calculatoarelor și al inteligenței artificiale au un impact direct asupra interpretării imaginilor medicale, diagnoza asistată de calculator (CAD) fiind pe cale să devină parte a rutinei clinice în tot mai multe domenii ale practicii medicale. Diagnoza asistată de calculator urmărește să furnizeze un răspuns oferit de computer că o a doua opinie venită în ajutorul medicului în scopul detecției anomaliilor și a cuantificării progreselor bolii. În cazul caracterizării leziunilor, erorile de interpretare ale medicului pot surveni datorită structurilor anatomice complexe, deosebirilor specifice între malformații vasculare și HI și, în ultimă instanță, abilităților acestuia. Sistemele CAD urmăresc să ușureze etapele de detecție și caracterizare a leziunii prin sporirea capacităților medicului și reducerea timpului necesar unui diagnostic precis.

Arhitectura uzuală a unui sistem CAD cuprinde 4 module principale pentru: 1) achiziția și pre-procesarea imaginii; 2) detecția regiunii de interes; 3) extragerea și selecția trăsăturilor și 4) Evaluarea și clasificarea regiunii de interes detectate.

Scopul pre-procesării imaginilor este de a le aduce într-un format standard astfel încât să poată fi dezvoltat un algoritm de calculator aplicabil unei game largi de imagini de intrare cu diferite calități. De asemenea, pre-procesarea imaginilor presupune îmbunătățirea calității acestora prin filtrarea zgomotului, îmbunătățirea muchiilor structurilor ce apar în imagine, reducerea artefactelor și îmbunătățirea contrastului imaginii. Această etapă este de o importanță deosebită deoarece rezultatul etapelor următoare (definirea regiunii de interes și extragerea trăsăturilor) depind de calitatea imaginii utilizate.

Detecția regiunii de interes presupune utilizarea unor metodologii manuale, semi-automate (unde medicul interacționează cu sistemul) sau automate care implică folosirea unor tehnici de detecție a marginilor leziunii sau a unor tehnici de segmentare.

Extragerea de trăsături se referă la diferite elemente cantitative ce pot fi derivate din imagine și sunt folosite de obicei pentru a lua o decizie referitoare la patologia unei structuri sau țesut (de exemplu, culoare, textură, simetrie, margini, regularitate etc.). Odată ce aceste trăsături au fost extrase este esențială găsirea unei submulțimi a celor mai potrivite dintre acestea care să conducă la îmbunătățirea preciziei de clasificare și la reducerea complexității generale. Metodele de selecție a trăsăturilor utilizează strategii de căutare, care sunt împărțite în trei categorii: exhaustive, euristice sau non-deterministe.

Trăsăturile selectate sunt folosite apoi pentru clasificarea leziunii în categoria potrivită, folosind o schemă potrivită de luare a deciziilor. Pentru a antrena un clasificator este necesară colectarea a mai multor imagini a HI împreună cu examinările ecografice simple și Doppler ale lor și stocarea într-o bază de date. Această colecție de imagini va servi ca bază de date de referință, conținând cazuri cu patologii cunoscute ce pot fi consultate de către medici.

Evoluția hemangiomului procesată CAD

Urmărirea evoluției hemangiomului este importantă pentru deciziile ce se vor lua privind tratarea acestuia. Evoluția hemangiomului se manifestă prin modificarea dimensiunii și a culorii lui. Progresul bolii se manifestă prin creșterea ariei și prin intensificarea culorii hemangiomului; în cazul regresiei bolii, suprafața hemangiomului se micșorează iar culoarea lui se atenuează. Pentru a aprecia modul de evoluție a bolii în cazul unui pacient, pe baza unei perechi de fotografii luate la momente diferite de timp, s-a propus o metodă care să evalueze schimbările produse atât în dimensiunea cât și în intensitatea culorii hemangiomului.

În figura 4.3 este prezentată schema logică a operațiilor efectuate asupra fiecărei imagini înaintea efectuării comparației celor două caracteristici pentru două momente de timp diferite:

Segmentarea regiunii de interes (RI)

Calculul ariei hemangiomului (cm2)

Calculul roșeții relative a hemangiomului față de pielea înconjurătoare

Pe baza celor celor două caracteristici extrase pentru fiecare imagine din perechea de imagini se apreciază evoluția în timp atât a roșeții relative cât și a suprafeței hemangiomului respectivului pacient. Având evoluțiile legate de suprafața și de roșeața relativă, pe baza unui sistem cu logică fuzzy se apreciază evoluția hemangiomului: staționar, involuție sau progress.

Fig 4.3 Schema logică pentru detecția roșeții relative și a ariei HI

Segmentarea regiunii de interes

Calculul ariei hemangiomului se face pe baza rezultatului obținut cu metoda FCM (Fuzzy C- means). Segmentarea automată pentru toate metodele implementate de noi pornește de la regiunile de interes (RI) definite, iar performanța algoritmilor este evaluată în raport cu măștile de referință obținute prin etichetarea manuală a pixelilor.

FCM este o metodă de clustering, care permite fiecărui pixel al imaginii să aparțină la două sau mai multe clustere printr-o funcție de apartenență. Algoritmul FCM se bazează pe optimizarea iterativă a următoarei funcții obiectiv:

unde: m se numește “indice fuzzy”, m[1,∞], uij este gradul de apartenență al pixelului xi la clusterul j, iar cj este centrul clusterului. La fiecare iterație a FCM se actualizează atât gradul de apartenență uij cât și centrul clusterului cj, și se recalculează funcția obiectiv.

Procesul iterativ se oprește când valoarea minimă J este atinsă. În cazul nostru, metoda a fost aplicată pe planul a* din spațiul de culoare L*a*b*, pentru regiunea selectată. După segmentarea cu FCM, toți pixelii aparținând clasei cu media cea mai mare au fost considerați pixeli de hemangiom. Un exemplu de segmentare folosind metoda FCM este prezentat în Fig 4.4

Fig 4.4 RI și rezultatul segmentării cu FCM

Calculul dimensiunii ariei unui pixel de hemangiom

Determinarea dimensiunii unui pixel de hemangiom (în cm2) este necesară în vederea determinării ariei întregului hemangiom pentru a transforma aria exprimată în pixeli (arie cunoscută în urma segmentării) în arie exprimată în centimetri pătrați. În plus, calculul ariei este necesar la compararea dimensiunii ariei hemangiomului la momente diferite de timp. În vederea calculului ariei unui pixel de hemangiom este necesar ca imaginea să conțină o riglă lângă hemangiom (Fig 4.5).

Fig 4.5 Selectarea lungimii de 1cm (punctele roșii)

Pentru a putea face calculul, utilizatorul trebuie să selecteze prin două click-uri lungimea de un centimetru. Se extrage apoi parametrul d care este dimensiunea în pixeli pentru un centimetru. Rezultă de aici că aria unui pixel de hemangiom este: cm2. Din segmentarea regiunii de interes se determină numărul N de pixeli de hemangiom. Aria hemangiomului în cm2 va fi:

Calculul roșeții relative a hemangiomului față de piele

Fiecare regiune de interes (RI) este mai întâi segmentată utilizând algoritmul Fuzzy C-means cu două clase. Funcțiile de apartenență conțin gradele de apartenență ale fiecărui pixel la fiecare clasă. Valoarea 0 sau 1 indică neapartenența, respectiv totala apartenență a unui pixel la o clasă. Gradele între 0 și 1 indică apartenența parțială a unui pixel la o clasă. În scopul descreșterii riscului de a obține o falsă clasificare a unui pixel ca fiind de hemangiom sau de piele, se utilizează praguri de valori mai mari decât valoarea implicită: un pixel e declarat ca fiind de hemangiom dacă gradul lui de apartenență la clasa hemangiom este mai mare decât 0.6, iar un pixel e declarat ca fiind de piele dacă gradul lui de apartenență la clasa piele este mai mare decât 0.95. Pixelii care nu satisfac nici unul dintre aceste criterii sunt trecuți într-o a treia clasă (Figura 4.6). [92][93][94][95][96]

Pentru aprecierea intensității roșeții hemangiomului, deoarece imaginile pot fi făcute în condiții de iluminare diferite, vom utiliza roșeața relativă calculată ca diferența între roșeața hemangiomului și roșeața pielii înconjurătoare.

Figura 4.6 a) Imaginea originală; b) Regiunea de interes (RI); c) Regiunea de interes segmentată prin folosirea FCM

d) galben = pixeli de non-hemangiom (folosiți la calculul roșeții relative), turcoaz = pixeli de hemangiom (folosiți la calculul roșeții relative), albastru = pixeli excluși de la calculul roșeții.

Roșeața fiecărei clase (hemangiom și non hemangiom) este calculată cu formula:

unde S este suprafața pentru care se calculează caracteristica de tip roșeață iar sunt valorile canalelor R, G, B ale unui pixel din această suprafață. Se calculează astfel o valoare a intensității roșeții pentru hemangiom și una pentru piele (non-hemangiom).

Caracteristica de roșeață relativă este calculată ca diferența dintre roșeața zonei de hemangiom și roșeața zonei de piele înconjuratoare (non-hemangiom).

Decizia automată a evoluției hemangiomului folosind logica fuzzy

În Figura 4.7 este reprezentată schema logică a sistemului de detecție și evaluare a evoluției hemangiomului pe baza unui sistem cu logică fuzzy bazat pe doi parametri: suprafața și roșeața relativă.

Fig 4.7 Schema logică a sistemului automat de monitorizare a hemagiomului folosind sistemul cu logica fuzzy bazat pe doi parametrii: aria și roșeața

Utilizând pentru fiecare imagine perechea de caracteristici (roșeața relativă și aria) vom calcula evoluția în timp a intensității roșeții și evoluția dimensiunii ariei pentru fiecare pacient. Aceste două mărimi sunt utilizate într-un sistem cu logica fuzzy pentru a aprecia evoluția bolii. Sistemul cu logică fuzzy utilizează funcții de apartenență. O funcție de apartenența este o curbă care definește modul în care fiecarui punct al spațiului de intrare îi este alocată o valoare a gradului de apartenența intre 0 și 1. Primul pas este de a aloca fiecărei intrări gradul ei de apartenență la fiecare mulțime fuzzy prin funcția de apartenență. Intrarea este întotdeauna o valoare în intervalul [-100%, 100%] (deoarece parametrii de intrare, aria și roșeața relativă, reprezintă valori procentuale). În cazul nostru sunt 2 date de intrare: aria și roșeața relativă. Pentru fiecare dată de intrare sunt 3 funcții de apartenență: descreștere, staționaritate și creștere.

Funcția de apartenență optimă pentru fiecare mulțime fuzzy este găsită printr-un proces de încercare și eroare (trial and error process). În procesul de recunoaștere, sistemul fuzzy, prin utilizarea funcțiilor de apartenență de intrare, calculează gradele de recunoaștere atât pentru arie cât și pentru roșeața relativă. Intrările sunt procesate de sitemul fuzzy logic pe baza unor reguli fuzzy bine definite. În cazul nostru, regulile sunt:

1. dacă (aria descrește) și (roșeața descrește) atunci (output1 regresează)

2. dacă (aria descrește) și (roșeața este staționară) atunci (output1 regresează)

3. dacă (aria descrește) și (roșeața crește) atunci (output1 este staționară)

4. dacă (aria crește) și (roșeața descrește) atunci (output1 este staționară)

5. dacă (aria crește) și (roșeața este staționară) atunci (output1 progresează)

6. dacă (aria crește) și (roșeața crește) atunci (output1 progresează)

7. dacă (aria este staționară) și (roșeața descrește) atunci (output1 este staționară)

8. dacă (aria este staționară) și (roșeața este staționară) atunci (output1 este staționară)

9. dacă (aria este staționară) și (roșeața crește) atunci (output1 progresează)

Corespunzător, pentru fiecare dată de ieșire, trei funcții de apartenență vor fi definite ca: regres, staționaritate și progress.

În testele efectuate de noi am evaluat patru aspecte: A) evoluția dimensiunii suprafeței hemangiomului care poate fi: descrescătoare, crescătoare, staționară; B) evoluția roșeții relative a hemangiomului față de piele, care poate fi: intensificată, atenuată sau staționară; C) evoluția hemangiomului pe baza modificării suprafeței și a roșeței relative care poate fi: regres, progres, staționaritate și D) potrivirea automată a suprafeței hemangiomului. Pentru punctele A, B și C am utilizat ca referință deciziile medicale survenite în urma examanelor clinice.

Înregistrarea imaginilor succesive

În secțiunea anterioara am stabilit că evoluția și monitorizarea hemangioamelor este bazată pe cei doi parametri: suprafață și nivelul de roșeață – redness. Însă, este de asemena utilă pentru înțelegerea modului în care se modifică/evoluează hemangiomul suprapunerea regiunilor la două momente de timp. De aceea, ariile hemagioamelor vor necesita re-scalarea, pentru consecvența comparației, și rotatia, în scopul de a avea aceeași orientare a regiunilor.

Rezultatele segmentării

Pentru a putea evalua performanțele algoritmilor de segmentare, pentru fiecare RI s-au calculat parametrii True Negative (TN), True Positive (TP) și scorul global (Overall score) folosind ecuațiile următoare:

Figura 4.8 a) RI; b) RI segmentat manual; c) rezultat cu FCM;

roșu = pixeli de hemangiom corect clasificați (TP)

albastru = pixeli de nonhemangiom clasificați ca hemangiom

verde = pixeli de hemangiom clasificați ca non-hemangiom

negru = pixeli de non-hemangiom clasificați ca non-hemangiom(TN)

Rezultatele monitorizării

Rezultate ale evoluției redness-ului hemangiomului

Au fost utilizate multiple perechi pentru a stabili evoluția hemangiomului din punct de vedere al parametrului redness. Pentru a putea stabili cum se schimbă redness-ul între două momente succesive de timp, s-a calculat evoluția relativă a redness-ului conform ecuației:

unde dR1 și dR2 au fost calculate pentru fiecare pereche în parte, conform formulei anterioare. Empiric au fost alese următoarele praguri:

dacă atunci redness-ul crește

dacă atunci redness-ul descrește

dacă atunci redness-ul este staționar

Pentru toate perechile de imagini, evoluția redness-ului a fost corect estimată pentru 86.08% din cazuri și pentru evoluția ariei, rezultatul a fost de 83.33%.

Rezultate ale evoluției ariei hemangiomului

Pentru fiecare pereche s-a calculat o creștere procentuală folosind formula:

unde și reprezintă ariile hemangioamelor exprimate în cm2. Empiric au fost stabilite următoarele reguli:

dacă atunci aria descrește

dacă , atunci ariaeste staționară

dacă , atunci aria crește

Folosind aceste reguli s-a obținut un scor de estimare a evoluției suprafeței hemangiomului de 87.5%. In Tabelul IV.1 sunt rezultatele obținute pentru cele 10 seturi de imagini ca și exemplu pentru modul în care au fost procesate datele la final. Rezultatele obținute cu metodele propuse au fost comparate cu diagnosticul medicului, iar procentele de regresie, staționare sau progres au fost procesate de sistemul statistic folosit ulterior. [100]

Tabel IV.1. Exemplu de rezultate ale estimării ariei și redness-ului

Dintre provocările tehnice care pot apărea cea mai importantă este reprezentată de calitatea proastă a imaginilor digitate sau a înregistrărilor video. Această problemă poate să apară în principal din cauza pacienților. Reamintim că studiul are ca participanți sugari și copii mici a căror capacitate de complianță la cerințele logistice de recoltare a înregistrărilor este mult limitată. Agitația pacientului în timpul examinării clinice și a investigațiilor imagistice poate duce la imagini neclare, secvențe video neadecvate și înregistrări termografice și ecografice inexacte. O măsură de diminuare a acestui impediment va consta în colaborarea strânsă cu aparținătorii pacienților, un schimb permanent de informații cu aceștia. Provocarea va fi rezolvata și prin centralizarea unui număr suficient de cazuri medicale si a imaginilor asociate. Numărul de imagini recoltate pentru fiecare perioadă studiată trebuie să fie îndeajuns de mare pentru a putea alege datele cele mai relevante care vor fi trimise spre procesare.[97][98][99]

4.3 Pacienți și metode

Foarte important pentru efectuarea unui studiu de calitate este colectarea datelor de la pacienții care urmează indicațiile medicale și se prezintă la urmăririle successive pe care le recomandăm. Lotul de pacienți a fost format pe o perioada de 4 ani (2012-2015) dar doar o parte din aceștia au putut fii introduși propriuzis în statistica datelor. Limitarea studiului depinde de tipul de leziune, dacă a putut fii cuantificat sau nu, de disponibilitatea pacienților de a venii la controalele regulate propuse și în final și de disponibilitatea cadrelor medicale pentru efectuatea investigațiilor de laborator și imagistice. Toți acești factori au dus în final la stabilirea unui lot de lucru de 94 de pacienți a căror date au fost prelucrate cu ajutorul echipei de ingineri de la UPB și a programelor de statistică.

4.3.1 Criterii de includere

Scopul studiului este de a descoperi o modalitate de predicție a evoluției HI în funcție de zona afectată și tratamentul pe care îl urmează pacientul. Studiul nostru include HI care aparțin tuturor zonelor corporale, unele dintre ele fiind dificil de cuantificat în cursul examinarilor sucesive efectuate dar foarte importante pentru a demonstra importanța evaluarii metodelor de tratament propuse. Astfel, s-a ales împărțirea cazurilor în 4 loturi de lucru. Acestea se deosebesc în funcție de tipul de tratament care le-a fost recomadat: tratament medicamentos, scleroterapie intralezională, excizie chirurgicală sau nici o atitudine terapeutica, “watch and wait”. Prin urmărirea evoluție pacienților incluși în aceste loturi de lucru o să putem prezice pe viitor care este cea mai bună metodă terapeutică, de ales de la început, pentru un anumit tip de tumori vasculare.

4.3.1.1 Vârsta și sexul pacienților

În funcție de zona pe care o afectează HI, dimensiunile acestora și disponibilitatea aparținătorilor, am consultat pacienți începând de la câteva săptămâni de viață, până la 11 ani. Pentru pacienții care au avut o vârsta foarte mica în momentul prezentării la medic, și dacă tipul de leziune o permite, am încercat amânarea oricărei opțiuni terapeutice, la cererea părinților dar și pentru a observa tipul de perioadă de proliferare a fiecărei tumori vasculare și pentru a aștepta o creștere în greutate a copilului care să permită o mai mare libertate de opțiuni terapeutice.

Au existat cazuri pentru care tratamentul medicamentos a fost început de la primul consult la vârsta de 1 lună și încă 8 cazuri de pacienți cu vârsta între 1 lună și 2 luni. Aceștia prezentau HI voluminoase la nivelul zonei cefalice sau la zona ano genitală, cu risc crescut de sechele funcționale și estetice sau complicații locale imediate.

Tabelul IV.2 Vârsta și sexul pacienților la includerea în studiu

La includerea în studiu 93 de copii au avut vârstele între 1 luna și 26 de luni (2.2 ani); doar o fetiță a fost de 132 de luni (11 ani).

Concluzia tabelului IV.2 este că vârsta la includere în studiu nu a fost diferită pentru populția de sex feminin față de cel masculin (Fig 4.9).

De asemenea prin prelucrarea statistică se constată că jumătate din pacienții incluși în studiu au avut vârsta de debut a terapiei sub 5 luni (47 copii) și 75% din ei sunt în centila mai mică de 9 luni (Tabelul IV.3).

Tabelul IV.3 Distribuția vârstelor copiilor în funcție de centile

Fig 4.9 Vârsta medie a copiilor la includerea în studiu

Fig 4.10 Vârsta mediană a copiilor la includerea în studiu

Figura 4.10 relevă că 50% dintre pacienți au avut vârsta de includere în studiu mai mare decât mediana vârstei, aceasta fiind 5 luni.

Fig 4.11 Distribuția pe sexe a lotului de lucru

Confirmând datele din literatură, distribuția pe sexe a pacienților incluși în lotul de lucru a fost de 72.2% în favoarea celui feminin și doar 29.8 % sexul masculin (Fig 4.11).

4.3.1.2 Diagnosticul clinic

Pacienții introduși în studiu au fost repartizați în 4 loturi de lucru: tratament medicamentos (Propranolol), scleroterapie cu Bleomicină, excizie chirurgicală și urmărire.

Indiferent de vârsta de prezentare la primul consult și de metoda de tratament pe care am ales-o de comun acord cu părinții, am format un protocol de investigații necesar pentru evaluarea pacientului la debut sau pe parcursul fiecarei etape de tratament.

În general preferăm ca protocolul de studiu să cuprindă următoarele considerente: pacienți cu vârsta peste 3 luni, greutatea în momentul debutului tratamentului de 5 kg sau mai mult și care să nu prezinte afecțiuni cardio vasculare importante.

Screeningul necesar înainte de introducerea terapiei cuprinde:

Examen clinic complet insistând asupra sistemului cardio-respirator

Analize de laborator (HLG, probe de coagulare, glicemie, uree)

Electrocardiogramă și ecocardiogramă

a b c

d e f

g h

Fig 4.12 Tipuri de HI introduse în studiu a) hemifacies drept b) toracic anterior

c) palmar d) scalp e) vulvar drept f) frontal stang g) antebraț h) buza inferioara și nazal

Ultrasonografie abdominală și de părți moi a zonei afectate

Recoltarea datelor fotografice inițiale

Datele fotografice au fost recoltate folosind același dispozitiv performant fotografic și încercând să se păstreze cât mai constante condițiile mediului înconjurător (intensitate luminoasă, echilibru lumină artificială vs naturală) și distanța de la care s-au efectuat fotografiile (Fig 4.12). Pentru mărirea acurateței s-au efectuat și înregistrări video. În cazul HI ce afectează o arie foarte întinsă de tegument s-a decis, de comun acord cu echipa de procesare a datelor, alegerea unei zone reprezentative care va fi studiată și înregistrată în cadrul fiecărei examinări. Această alegere a fost comunicată și cadrelor medicale care efectueaza examinarea ecografică.

Ca și examinare clinică este foarte importantă stabilirea unei legături cu aparținătorii pacienților și adresarea acestora a două întrebări fundamentale:

Leziunea a fost prezentă de la naștere sau a apărut în primele săptămâni?

A crescut proporțional cu creșterea copilului sau mult mai rapid?

Primind răspunsul la aceste două întrebări putem efectua un diagnostic diferențial, clinic, cu malformațiile vasculare, care sunt cel mai frecvent confundate cu tumorile vasculare și au o atitudine terapeutică cu totul diferită.

Din istoricul pacientului mai reținem următoarele elemente: antecedentele prenatale (vârsta înaintată a mamei, sarcini multiple, placenta previa, preeclampsie, biopsie de vilozități coriale pe parcursul sarcinii), vârsta de gestație (în săptămâni), greutatea la naștere.

Odată cu înregistrările video și fotografice efectuăm și examinarea clinică a leziunii constatând și măsurând dimensiunile acesteia, reliefarea, culoarea (gradul de roșeață) și posibilele complicații locale care pot apărea.

Aceste complicații locale sunt încadrate în altă categorie notată pentru datele statistice, denumită patologia asociată. Din aceasta fac parte ulcerarea, obstrucția de căi aeriene, obstrucția zonei oculare, obstrucție de canal auditiv, patologie cardiacă asociată, dificultăți de mers, dificultăți de alimentare. Toate aceste complicații depind de zona afectată de formațiunea tumorală și de rata de proliferare.

O altă categorie notată pentru datele statistice este tipul de HI: localizat, segmental, nedeterminat sau multifocal. Diferența dintre acestea a fost prezentată în capitolul destinat din partea generală.

Hemangioamele infantile se pot clasifica în funcție de gradul de reliefare și profunzime în superficiale, profunde și mixte.

Mai există o categorie de pacienți care prezintă mai multe tumori vasculare în diferite zone anatomice. Această categorie, numărul de hemangioame, a fost cuantificată separat ca și regiune corporală afectată și evoluție a tratamentului. S-au efectuat aceleași tipuri de investigații și la hemangiomul numărul 2 ca și la cel prezentat anterior.

Totodată în cursul examenului clinic realizăm și încadrarea pacientului într-una din zonele anatomice studiate, care vor fi cuantificate în programul Excel. Aceste zone sunt: cap (scalp, frontal, zona nazală, zona ocular, obraz, zona auriculară, buze, hemifacies), torace anterior și posterior, abdomen, gât, zona ano genital, membre superioare și inferioare. Această repartiție pe zone anatomice va fi foarte importantă pentru stabilirea unei corelații cu eficiența fiecărui tip de tratament aplicat.

Toate categoriile și subcategoriile enumerate anterior au fost cuantificte și întroduse într-un tabel Excel pentru a putea fi prelucrate statistic (Figura 4.13).

Controlul și înregistrarea datelor fotografice și imagistice se face la 1 lună sau mai devreme în cazul unor modificări pozitive sau negative spectaculoase.

Fig 4.13 Categoriile și subcategoriile datelor introduce în programul Excel

Trebuie precizat că nu toți pacienții care prezintă HI au putut fi introduși în studiu din cauza localizării unora dintre leziuni la nivelul unor zone anatomice dificil de cuantificat atât clinic cât și ecografic.

Toate aceste nu pot fi măsurate cu exactitate nici clinic dar nici folosind ultrasonografia, dar avem speranța că vor beneficia de rezultatele studiului din punct de vedere al apartenenței la o zonă coroprală.

În vederea efectuării tuturor acestor investigații cât și pentru supravegherea debutului de tratamentului cu Propranolol sau Bleomicină se recomadă o internare a pacientului de minim 3 zile. Aceștia vor fi monitorizați cu atenție din punct de vedere al tensiunii arteriale și alurii ventriculare de la debutul terapiei și pe măsură ce doza de Propranolol se modifică.

În continuarea examenului clinic efectuat de noi ca și chirurgi pediatrii se efectuează consult cardiologic pentru evitarea suprapunerii unei patologii cardiace care să influențeze atitudinea terapeutică aleasă. În cadrul examenului clinic cardiologic se urmărește funcția cardiacă, funcția pulmonară și mai ales ritmul cardiac. De asemenea se măsoară tensiunea arterială și alura ventriculară înainte de instituirea oricărui tratament.

Indicațiile pentru introducerea tratamentului medicamentos încă din cursul examinării clinice sunt acelea de afectare oculară, compromitere a căilor respiratorii cu sindrom obstructiv, prezența unor complicații ulcerative sau a altor complicații funcționale.

4.3.1.3 Diagnosticul paraclinic

4.3.1.3.1 Investigații de laborator

Înainte de debutul oricărei variante de tratement se recomadă o internare de 2 până la 3 zile pentru monitorizarea cardiacă și investigații de laborator și paraclinice.

Din investigațiile de laborator necesare pentru evaluarea tumorilor vasculare utile sunt:

Hemoleucograma

Teste de coagulare

Glicemie

Uree și creatinină serică

Acești parametrii ne permit evaluare în cazul unor complicații apărute ulterior, hemoragie locală, hipogligemie determinată de tratamentul medicamentos sau afecțiuni renale care apar rar ca efecte adverse ale tratamentului cu Bleomicina.

4.3.1.3.2 Investigații imagistice

Ecografia simplă și Doppler sunt esențiale pentru confirmarea diagnosticului de HI și totodată pentru stabilirea fazei de evoluție a acestora. Profunzimea este cel mai important aspect pe care l-am cuantificat din punct de vedere ecografic și împreună cu roșeața și dimensiunile hemangiomului au fost date de referință prelucrare de sistemul CAD.

Pentru HI de dimensiuni crescute s-a decis alegerea unei zone de lucru care este evaluată din punct de vedere clinic și paraclinic la fiecare examinare. Această zonă a fost denumită aria de interes.

Elementele studiate în cadrul unui examen paraclinic:

Profunzimea ariei de interes

Distribuția semnalului vascular arterial și venos

Ecografia Doppler poate diferenția etapele de dezvoltare ale HI, pune indicația de debut al unui tratament și aceea de oprire al terapiei.

Pentru a exemplifica modalitatea de diferențiere între diversele faze de evoluție ale HI am atașat capitolului câteva cazuri cu comparații de examene clinice și ecografice simple și Doppler.

Caz I

Formațiune tumorală ușor reliefată, eritemoatos violacee, cu tegumente de suprafață de textură rugoasă, bine delimitată de epidermul normal, nedureroasă la palpare sau spontan. Nu prezintă zone de ulcerație sau sângerări la suprafață. Se constată prelungirea formațiunii spre zona interfesieră și sfincterul anal. Ecografic profunzimea HI variază în funcție de zona studiată cu transductorul de suprafață, iar semnalul vascular variază mult în intensitate și tipologie (arterial/venos) în funcție de gradul de agitație a pacientului. Pacientul este introdus în lotul de tratament medicamentos (Fig 4.14 și Figura 4.15).

După o lună de tratament pacientul a revenit pentru o nouă examinare cu ocazia căreia s-a observat clinic o ameliorare a coloritului tegumentar cu transformarea înspre alb a anumitor zone de suprafață ale HI și o modificare, subiectivă, a texturii tegumentului spre o consistență mai moale. Ecografic, se constată o prevalență spre periferia formațiunii tumorale a circulației de drenaj venoasă ceea ce indică debutul fazei de regresie a acestui HI (Figura 4.16).

a b

Fig 4.14 Aspecte clinice ale formațiunii tumorale vasculare la nivel fesier stâng

a b

Fig 4.15 Aspect a) ecografic simplu și b) ecografie Doppler

a b

Fig 4.16 a) aspect clinic HI b) aspect ecografie Doppler HI la o lună de tratament

Caz II

a b

c

Fig 4.17 Imagini a) clinice ale HI frontal b) ecografice simple c) ecografie Doppler

Formațiune tumorală subcutanată situată frontal median, cu tegument de suprafață minim modificat ca și culoare sau textură. Formațiunea este aderentă de planurile profunde și superficiale și nedureroasă la palpare sau spontan. Nu constatăm zone de ulcerație de suprafață sau sângerări. Ecografic formațiunea se întinde în profunzime până în aproierea osului frontal, este bine delimitată, iar examinarea Doppler relevă absența semnalului vascular în centrul formațiunii și prezența lui spre margine. Indicația este de fază de regresie a HI. Se instituie tratament cu Propranolol (Figura 4.17).

Caz III

Formațiune tumorală subcutanată, cu tegumente de suprafață usor eritematoase fară modificari de textură, bine delimitată, aderentă de planurile superficiale și profunde și care prin transparență prezintă structuri vasculare importante . Ecografic se constată o formațiune tumorală bine delimitată ce prezintă semnal vascular accentuat atât venos cât și arterial atât în centru, cât și la periferie, ceea ce o situează într-o fază de maturație a HI (Fig 4.18). La insistențele familiei se practică excizia chirurgicală a formațiunii.

a b

Fig 4.18 HI zonă laterocervicală stângă a) aspect clinic b) ecografie Doppler

a b

Fig 4.19 HI la nivelul pleoapei inferioare a) aspect clinic b) aspect ecografic

Pleoapă inferioară mult mărită de volum comparativ cu aceeași zonă de partea stângă, prin prezența unei formațiuni tumorale eritematoasă, ce protruzează la manevra de deschidere forțată a fantei palpebrale. Patologia este nedureroasă și nu pare să afecteze funcția vizuală în momentul examinării. Ecografic se constată semnal vascular arterial foarte bine evidențiat la nivel central, ceea ce plasează HI într-o fază de proliferare. Se decide introducerea pacientei în lotul de scleroterapie locală folosind Bleomicina Ecografic se constată semnal vascular arterial foarte bine evidențiat la nivel central, ceea ce plasează HI într-o fază de proliferare (Figura 4.19).

a b

Fig. 4.20 HI plantar drept a) aspect clinic b) aspect ecografic

Formațiunea tumorala de la nivel plantar drept a fost prezentă de la naștere și evoluția ei a fost constantă în timp fără să prezinte perioade de proliferare accentuate. În momentul primei examinări de specialitate se constată formațiune tumorală la nivel plantar drept cu tegument de suprafață eritematos, rugos, nedureros la palpare și spotan. Nu se constată zone de ulcerație sau sângerări. Ecografic formațiunea tumorală nu prezintă semnal vascular și are un aspect de țesut vascular fibrozat ceea ce îl înscrie într-o fază de regresie a HI (Figura 4.20).

Pentru pacienții care prezintă leziuni multiple, de la trei HI sau mai multe, se recomada efectuarea unei examinări atente prin ultrasonografie abdominală întrucât prezintă un risc crescut de asociere cu hemangioamele viscerale, în special hepatice. În cazul pacienților noștri am încercat să efectuăm această investigație pentru fiecare caz, și nu s-a constatat prezența hemangioamelor viscerale.

Pentru cei ce prezită leziunii faciale extinse se încearcă delimitarea în profunzime a HI prin efectuarea de RMN sau CT cerebral. În cadrul lotului meu de pacienți am efectuat CT cerebral doar în două cazuri de HI ce afectează un hemifacies în totalitate și care înglobează și globul ocular, cu rezultate normale care au infirmat extensia patologie intracranian.

4.3.1.4 Algoritmul terapeutic

Cei 94 de pacienți care au fost incluși în studiu au fost împărțiți în 4 loturi diferite în funcție de metoda terapeutică pe care am decis să o urmăm, de comun acord cu aparținătorii.

Astfel 44 dintre pacienți au fost repartizați în grupul tratat medicamentos folosind Proranololul, în cazul a 18 copii s-a efectuat scleroterapie prin injectare de Bleomicină intralezional, 15 cazuri au necesitat excizie chirurgicală iar 17 au fost incluși în lotul celor fară tratament, doar cu supraveghere și control periodic (Fig. 4.21).

Vârsta la includerea în studiu diferă semnificativ statistic între grupurile de tratamente.

Analiza de variantă ANOVA testează eventualele diferențe între vârstele pacienților în funcție de grupul de tratament. Tratamentul cu Propranolol a fost a fost aplicat la copii mai mici, în timp ce excizia chirurgicală s-a folosit mai ales la copii mai mari ca vârstă. Scleroterapia și urmărirea au fost folosite în mod asemănător la copii cu o vărsta de 6-7 luni (Tabelul II.4) (Fig 4.22)

Fig. 4.21 Împărțirea pacienților în loturi de lucru în funcție de tratamentul primit

Tabel IV.4 Tratamentul tumorilor vasculare și vârsta copiilor la includerea în studiu

Fig. 2.22 Vârsta medie a copiilor incluși în grupurile de tratament

Alegerea tipului de tratament adecvat pentru fiecare pacient s-a efectuat în funcție de experiența medicală acumulată până în acel moment, regiunea corporală la nivelul căreia este prezentă leziunea, vârsta pacientului în momentul examinării dar și acordului explicit acordat de către aparținători.

Supraveghere

Tehnica “Watch and wait”, conform ghidurilor internaționale, a fost aplicată pentru un număr de 17 pacienți care au avut vârsta prea mică pentru începerea unui tratament, o fază de proliferare moderată ca și rată de creștere sau aparținătorii și-au negat acordul pentru orice fel de terapie. Aceste cazuri au fost similar chemate la control o dată pe lună pentru a evita avansarea foarte rapidă și bruscă a leziunilor și evitarea astfel a unor complicații estetice și funcșionale importante. În general pacienții acestui lot nu au prezentat o patologie amenințătoare de viață sau cu posibile sechele permanente, ceea ce a permis supravegherea și lipsa oricărui tip de terapie. O parte din aceștia (9) au fost redirecționați către alt tip de terapie dacă s-a constatat o accentuare importantă a dimensiunilor leziunilor.

4.3.1.4.2 Tratament medicamentos – Propranolol

Această opțiune terapeutică este cea mai frecvent folosită în cadrul studiului. Odată ce aparținătorii se conving de lipsa unor complicații majore din cauza administrării de Propranolol tratamentul este ușor de administrat și eficiența este evidentă chiar și pentru cadrele nemedicale.

a b

c

Fig 4.23. HI facial a) la debut b) după 2 luni de Propranolol c) după 7 luni de Propranolol

Figurile 4.23, 4.24 și 4.25 prezintă eficiența tratamentului cu Propranolol într-un timp scurt de la momentul administrării pentru prima oară.

Protocolul de început al tratamentului se aliniază cu cel general. Internam pacientul pe o perioadă de 2-3 zile pe parcursul căreia vom efectua investigații de laborator (HLG, glicemie, teste de coagulare), consultul cardiologic cu ecografie cardiacă și EKG, precum și recoltarea primelor date imagistice și fotografice.

a b c

Fig 4.24 HI facial a) la debut b) la 2 luni de tratament c) la 5 luni de tratament

a b

Fig 4.25 HI retroauricular a) la debutul terapiei b) la 2 luni de terapie

Propranololul este administrat ca pulbere preparată în pliculețe speciale de către farmacia spitalului, substanța de bază fiind sub forma de tablete de 10 mg. Propranolol sub formă de suspensie a fost introdus în urmă cu 2 ani pe piața medicamentoasă din România sub denumirea de Hemangiol, dar în acest moment prezintă un preț de comercializare ridicat ce nu justifică înlocuirea tabletelor.

Vârsta ideală de debut a terapiei este de 3 luni iar schema de tratament pe care am urmat-o este prezentată în figura 4.26.

Fig 4.26 Variante de scheme de tratament Propranolol

Literatura de specialitate ne indică o variantă de tratament cu plecare de la o doză de 1mg/kgc/zi care se păstrează constantă pentru o perioadă de 7 zile, urmată de creșterea valorii la 2mg/kgc/zi tot pe o perioadă de 7 zile și în final 3 mg/kgc/zi pentru timpul necesar continuării tratamentului. Pentru o scurtă perioadă de timp am aplicat acest tip de dozaj al Propranololului și s-a observat o evoluție lent favorabilă a patologiei. Pentru pacienții care s-au prezentat cu leziuni importante ce pot determina importante sechele estetice sau funcționale, asa cum se pot observa in figurile 4.23 și 4.24, am optat pentru a doua variantă de creștere a dozajul, la 24 de ore. S-a observat o regresie mult mai rapidă a leziunilor iar reacțiile adverse au fost controlabile.

Monitorizarea tratamentului cu Propranolol se efectuează după prima doză prin măsurarea AV și TA la fiecare oră în prima zi de tratament, urmată de o perioadă de o zi, măsurarea la 2 ore și în final la externare recomandarea este de monitorizare tensională și a AV o dată pe săptămână sau mai des în cazul constatării de reacții adverse.

Intervalul între doze pe parcursul unei zile este de minim 8 -9 ore dar se poate ajunge și cu administrarea tratamentului la 12 ore pentru pacienții care îl efectuează pe o perioadă mai lungă de timp. De preferință administrarea trebuie să fie efectuată după masă sau în timpul ei pentru a evita hipoglicemia provocată de medicație. De asemenea tot pentru evitarea hipoglicemiei dizolvarea pliculețelor de substanță activă se poate efectua cu Glucoză soluție 5%, și se administrează cu seringa sau lingurița copilului.

Am preferat ca la începutul tratamentului, pe perioada de spitalizare, cadrele medicale (medicii sau asistentele) să administreze doza de Propranolol pentru a da timp aparținătorilor să deprindă modalitatea și să se familiarizeze cu dizolvarea tabletelor.

Tratamentul cu Propranolol se întrerupe doar dacă există o perioadă mai lungă de repaus alimentar, copilul prezintă vărsături (gastroduodenită, boală de reflux gastro esofagian), afecțiuni respiratorii (bronșită, bronșiolită) sau reacții adverse severe. Întreruperea se poate efectua pe o perioadă de 24 de ore fără a determina modificarea dozei administrate în acel moment. Pentru o perioadă mai lungă de 24 de ore, re-dozarea se indică să fie efectuată de la doza minimă de 1 mg/kgc/zi urmând acceeași schemă de creștere ca și inițial.

a b

c d e

Fig. 4.27 HI frontal gigant ulcerat a) vârsta de 2 luni debutul tratamentului cu Propranolol

b) vârsta de 3 luni c) vâsta de 4 luni d) vârsta de 5 luni e) vârsta de 7 luni

S-a constatat un răspuns foarte bun la tratamentul cu Propranolol pentru HI ce prezintă ulcerații sau leziuni cu risc mare de sechele funcționale sau estetice (fig 4.27).

a b c

Fig. 4.28 HI zonă perianală a) la debutul tratamentului b) după 1 lună de tratament c) la 3 luni

a b

Fig 4.29 HI palpebral a) debutul tratamentului cu propranolol; b) după 4 luni de tratament

a b

c

Fig 4.30 HI zonă cervicală a) la debutul tratamentului medicamentos b) la 2 luni de tratament c) la 4 luni de tratament

Eficiența tratamentului cu Propranolol s-a observat și în cazul HI aflate în regiuni anatomice dificil de abordat din punct de vedere chirurgical sau prin scleroterapie, după cum se observă în figurile 4.28, 4.29 și 4.30.

Din sfera reacțiilor adverse severe la administrarea de Propranolol, care sunt în general dependente de doza administrată, enumerăm: bradicardia și hipotensiunea asimptomatică ce se diagnostichează prin măsurări repetate ale AV și TA; hipoglicemia asimptomatică, dificil de evidențiat fără investigații paraclinice; sindroame diareice, cu mai mult de 7/8 scaune apoase pe zi; stare de agitație inexplicabilă a copilului (ușor de confundat cu alte patologii).

4.3.1.4.3 Scleroterapie – Bleomicină

Un lot mai mic de pacienți au fost aceia tratați prin metoda de scleroterpie locală folosind Bleomicina. Aceasta substanță reprezintă un complex antibiotic obținut prin fermentarea Streptomyces Verticillus, folosită cu precădere ca și tratament oncologic (sarcoame, limfoame).

Riscurile de toxicitate pulmoară sau șoc anafilactic sunt mai crescute în cazul asocierii între administrarea de Bleomicină și prezența substanțelor necesare unei anestezii generale, astfel încât în momentul de față scleroterapia se efectuează fără analgezie (Fig 4.31).

Pentru acest lot de lucru condițiile de includere ale pacienților au fost: vârsta mai mare de 3 luni, pacienții să nu prezinte teren atopic ce favorizează reacțiile alergice sau probleme cardio pulmonare.

a b

Fig. 4.31 a) Flaconul de pulbere de Bleomicină b) procesul de scleroterapie intralezională

Se pot efectua un numar de până la 6 injectări intralezionale, la o distanță de minim 7 zile. Doza introdusă nu depășește 2 ml soluție diluată de Bleomicină (1flacon Bleomicină pulbere + 7 ml ser fiziologic + 2 ml Dexametazonă + 1 ml Xilină) și se ajustează în funcție de tipul de HI abordat.

a b

Fig 4.32 HI cervical posterior subcutanat a) înainte de prima injecare de Bleomicină

b) după a 4-a injectare de Bleomicină

Dintre reacțiile adverse importante ce pot apărea în cursul tratamentului cu Bleomicină reținem febră, rush alergic important până la șoc anafilactic sau chiar toxicitate pulmonară, în eventualitatea unor doze importante de substanță cumulate într-o perioadă scurtă de timp.

a b c

Fig. 4.33 HI la nivelul scalpului a) înainte de prima injectare de Bleomicină;

b) după a 3 a injectare; c) după a 5 a injectare

a b

Fig 4.34 HI zonă mamelonară dreaptă a) la debutul tratamentului cu Bleomicnă;

b) după 3 injectări cu Bleomicină

a b c

Fig 4.35 HI coapsă stângă a) la debutul tratamentului cu Bleomicină;

b) după 3 injectări; c) după 6 injectări

Bleomicina a fost un tratament eficient al unor multitudini de HI repartizate în diverse zone anatomice (Fig 4.33, 4.34, 4.35). Ea a fost retrasă de pe piața medicamentoasă internațională în urmă cu 2 ani. Motivația a fost corelarea datelor unor studii cu un grad de toxicitate pulmonară ridicat, astfel încât folosirea scleroterapiei ca și metodă terapeutică a fost întreruptă cu 3 luni înainte de finalizarea acumulărilor de date clinice. În cadrul studiului nostru nu s-a constatat nici o reacție adversă la administrarea de Bleomicină pulbere.

4.3.1.4.4 Excizie chirurgicală

Lotul tratat prin metoda de excizie chirurgicală a inclus pacienții cu HI bine delimitate, la nivelul unor zone de tegument unde există un risc minim de afectare estetică desfigurantă sau acelea care nu au răspuns bine la tratamentul cu Propranolol sau Bleomicină. Riscul anestezico chirurgical din punct de vedere al intervenției este minim și durata de spitalizare nu a depășit 3 zile.

a b

c d

Fig. 4.36 HI excizate chirurgical a) torace anterior b) torace lateral

c) laterocervical stg d) torace anterior

Figura 4.36 exemplifică câteva tipuri de HI care pot și abordate din punct de vedere chirurgical fără un risc crescut de sechele funcționale.

Ca și tehnică chirurgicală, efectuăm o incizie în “felie de pepene” ce circumscrie formațiune tumorală. Se disecă folosind electrocoagularea traiectele vasculare și fibroase de la nivelul țesutului cutant și subcutant, până se constată prezența unui țesut de aspect normal.

a b

Fig 4.37 HI zonă cervicală posterioara a) preoperator b) cicatrice postoperatorie

a b

Fig 4.38 HI fesier drept a) preoperator b) postoperator

Principala complicație a acestui tip de intervenție este vizibilitatea scăzută din cauza sângerării crescute de la nivelul țesutului tumoral vascular. Din instrumentarul chirurgical nu trebuie să lipsească electrocauterul și firele de ligatură. Totodată trebuie să avem în vedere balanța între a exciza prea mult țesut, având un rezultat estetic precar, și lăsarea pe loc a unor porțiuni de formațiune tumorală care poate duce la refacerea în timp a leziunii (Fig 4.37 și 4.38).

Ținem să precizăm că rezultatele estetice imediate ale acestor intervenții chirurgicale nu au fost de cea mai bună calitate din cauza dimensiunilor importante ale HI atât la suprafață dar mai ales în profunzime. Aspectul estetic al cicatricilor v-a fi evaluat la 6 luni și 12 luni cât și gradul de satisfacție al aparținătorilor pentru metoda de tratament aleasă.

4.3.2 Criterii de excludere

Pe parcursul celor 4 ani de recoltare a datelor, numărul de pacienți diagnosticați și tratați pentru HI a fost mult mai mare decât cele 94 de cazuri incluse în datele mele statistice. Motivele pentru care unii pacienți au fost excluși din studiu sunt următoarele:

Apartenența HI la o regiune anatomică dificil de cuantificat clinic (măsurători) sau imagistic (Fig 4.39)

Lipsa de comunicare a cadrelor medicale cu aparținătorii

Neprezentarea pacienților la controalele periodice recomadate

Nerespectarea indicațiilor terapeutice

Imposibilitatea efectuării tuturor investigațiilor paraclinice pentru fiecare examinare a unui caz

Oprirea tratamentului din cauza unei reacții adverse importantă

Oprirea tratamentului din cauza unei patologii asociate ce nu este direct dependentă de metoda de tratament

Tratamentul cu Bleomicină a fost oprit cu 4 luni anterior de terminarea colectării datelor din cauza retragerii de pe piața de medicamente a Bleomicinei

a b

c d

Fig. 4.39 Tipuri de HI neitroduse în studiu a) HI auricular

b) HI limba HI pleoapă inferioară d) HI zonă genitală

,

4.4 Rezultatele studiului

Numărul de pacienți care au fost incluși în studiu la sfărșitul fazei includer a fost de 94 de cazuri. Categoriile de date pe care le-am cuantificat prin metoda statistică dar și ajutați de CAD mi-au oferit o privire de ansamblu asupra etiologiei și fiziopatologiei HI, modalității adecvate de a repartiza un anumit tip de tratament în funcție de tipul de leziune studiată și totodată o privire de ansamblu asupra modului în care aparținătorii acestor pacienți privesc îngrijirile medicale acordate.

4.4.1 Durata efectuării tratamentului și numărul de prezentări

Numărul de prezentări la medic în timpul tratamentului diferă semnificativ statistic în funcție de tratamentul urmat. Durata tratamentului a fost calculată ca timpul scurs între prima și ultima prezentare la medic. Durata tratamentului egală cu zero este în situația în care fie pacientul a avut o singură prezentare la medic, fie durata dintre prima și ultima prezentate a fost mai mică de 1 lună (Tabel IV.4).

Tabel IV.4 Numărul de prezentări la medic în timpul tratamentului tumorilor vasculare în funcție de tipul tratamentului

Se constată un clar dezavantaj în cazul pacienților care au fost tratați medicamentos și care au avut un număr mai mare de prezentări (cu un maxim de 11 în cazul unui copil cu HI la nivelul întregului hemifacies drept) (Fig 4.40).

Durata de desfășurare a tratamentului este strâns legată și de numărul de prezentări a fiecărui pacient inclus în studiu, în acest caz dezavantajul unui perioade mai lungi de terapie fiind tot în cazul pacienților incluși în lotul de Propranol iar cei care apelează la excizia chirurgicală au avut perioada cea mai scurtă de spitalizare și recuperare postoperatorie (Tabel IV.5, Fig 4.41).

Durata medie a tratamentului diferă semnificativ statistic în funcție de tratamentul urmat. Durata tratamentului a fost calculată ca timpul scurs între prima și ultima prezentare la medic. Durata tratamentului egală cu zero este în situația în care fie pacientul a avut o singură prezentare la medic, fie durata dintre prima și ultima prezentate a fost mai mica de 1 luna.

Fig 4.40. Numărul de prezentări la medic în timpul tratamentului tumorilor vasculare în funcție de tratamentul urmat

Tabel IV.5 Durata medie a tratamentului tumorilor vasculare în funcție de tipul tratamentului

Fig 4.41 Durata medie a tratamentului tumorilor vasculare în funcție de tipul tratamentului

4.4.2 Etiopatogenia HI introduse în lotul de studiu

Prin datele furnizate pe aparținători corelate cu examenul clinic s-a încercat confirmarea sau infirmarea datelor prezentate anterior în literatură și modul în care aceste pot influența alegerea tratamentului adecvat cazului.

Tabel IV.6 Vârsta gestațională a copiilor în funcție de tipul tratamentului

Vârsta gestațională a copiilor nu diferă semnificativ între grupurile de tratamente. Nu există o relație semnificativă între vârsta gestațională și tratamentul urmat (Tabel IV.6 Fig 4.42)

Fig. 2.42 Vârsta gestațională a copiilor în funcție de tipul tratamentului

Tabel II.7 Antecedente prenatale în funcție de tipul de tratament urmat de copii

Între antecedentele prenatale și tipul de tratament urmat nu există asociație semnificativă statistică (Tabel IV.7, Fig 4.43).

Un alt factor statistic important este acela al patologiilor asociate HI incluse în studiu, acestea putând fi prezente de la debutul terapiei sau pe parcursul acesteia (tabel IV.8. Fig 4.44)

Tabelul IV.8 Patologii asociate HI

Fig 4.43 Antecedente prenatale în funcție de tratamentul urmat

Fig 4.44 Patologii asociate grupului de HI

Între patologiile asociate bolii și tipul de tratament urmat nu există asociație semnificativă statistic (Tabel II.9, Fig 2.45).

Tabel IV. 9 Patologii asociate în funcție de tipul de tratament urmat de copii

Fig 4.45 Patologii asociate în funcție de tratamentul urmat

Tabel IV.10 Numărul de hemangioame în funcție de tipul de tratament urmat de copii

În cadrul studiului am inclus și pacienți care prezintă mai mult de un HI în momentul examinării. Între numărul de hemangioame și tipul de tratament urmat nu există asociație semnificativă statistic. Un singur copil tratat cu propranolol a prezentat 3 hemangioame (Tabel IV. 10, Fig. 4.46).

Fig. 4.46 Numărul de HI în funcție de tratamentul urmat

Tumorile vasculare incluse în studiu se împart în mai multe grupuri în funcție de apartenența la un anumit strat epidermic. Între grupul hemangiomului și tipul de tratament urmat nu există asociație semnificativă statistic. În cazul pacienților ce prezintă al doilea hemangiom nu s-a putut testa statistic această legătură din cauza numărului insuficient de date. De asemenea un singur caz a prezentat un HI de tip mixt și acesta a fost tratat cu Propranolol (Tabel IV.11, Fig 4.47).

Între tipul hemangiomului, localizat, segmentar, nedeterminat, multifocal și tipul de tratament urmat nu există asociație semnificativă statistic. Pentru cel de-al doile hemagiom nu sunt suficiente date pentru evaluare (Tabel IV.10, Fig 4.48)

Tabel IV. 11 Grupul hemangiomului în funcție de tipul de tratament urmat de copii

Fig 4.47 Grupul hemangiomului în funcție de tratamentul urmat

Tabel IV.12 Tipul hemangiomului în funcție de tratamentul instituit

Fig 4.48 Tipul de hemangiom în funcție de tratamentul urmat

O posibilă asociere între localizare hemngiomului și tipul de tratament urmat de copii este important de urmărit. Localizarea pe corp include: abdomenul, toracele și zona genitală.

Localizarea pe cap include: capul și gâtul. Între localizarea hemangiomului și tipul de tratament urmat nu există asociație semnificativă statistic (Tabel IV.13, Fig 4.50).

Tabel IV.13 Localizarea hemangiomului în funcție de tipul de tratament urmat de copii

Fig 4.49 Grupul, tipul și localizare celui de-al doilea hemangiom în funcție de tratamentul urmat

Fig 4.50 Localizarea hemangiomului în funcție de tratamentul urmat

4.4.3 Investigațiile de laborator

Tabel IV.14 Probe de coagulare în funcție de tipul de tratament urmat de copii

Între probele de coagulare și tipul de tratament urmat nu există asociație semnificativă statistic (Tabel IV.14, Fig 4.51).

Fig 4.51 Probele de coagulare în funcție de tratamentul urmat

4.4.4 Evoluția tumorilor vasculare în funcție de metoda de tratament (comparativ pentru cele 3 tipuri de loturi)

Datele necesare pentru a realiza o comparație între cele 3 metode de tratament (Propranolol, Bleomicină, supraveghere) au fost procesate prin sistemul CAD cu ajutorul echipei de ingineri de la Universitatea Politehnică București și cei 3 indicatori (evoluția dimensiunii, evoluția roșeței și evoluția profunzimii) au fost cuantificați în procente față de examinarea precedentă a pacientului. Scopul este de a urmării care din metode are eficiența maximă în perioada de timp cea mai scurtă. În cazul procentelor, valorile reprezentative sunt mediana și valorile minime și maxime; mediile și abaterile standard nu se pot calcula.

Prima constantă urmărită a fost modificarea dimensiunii.

Tabel IV. 15 Procentul de modificare a dimensiunii hemangiomului 1 față de

examinarea anterioară

Fig 4.52 Procentul de modificare a dimensiunilor HI 1 față de examinarea anterioară – tratament cu Propranolol

Fig. 4.53 Procentul de modificare a dimensiunilor hemangiomului 1 față de examinarea anterioară – Scleroterapie cu Bleomicină

Fig 4.54 Procentul de modificare a dimensiunii hemangiomului 1 față de examinarea anterioară – Urmărire

Table IV.16 Procentul de modificare a dimensiunii hemangiomului 2 față de examinarea anterioară

În cazul hemagiomului 2, pentru 7 cazuri din 8 s-a recurs la tratamentul cu Propranolol iar evoluția acestuia din punct de vedere al dimensiunilor a fost comparativ similară cu cea a hemangiomului 1 (Tabel IV.16, Fig 4.55).

Fig 4.55 Procentul de modificare a dimensiunii hemangiomului 2 față de examinarea anterioară – tratament cu Propranolol

Cuantificarea datelor din punct de vedere al modificării roșeței (redness)

Fig 4.56 Procentul de modificare a culorii (redness) a hemangiomului 1

față de examinarea anterioară – tratament cu Propranolol

Tabel IV.17 Procentul de modificare a culorii hemangiomului 1 față de examinarea anterioară (redness)

Fig 4.57 Procentul de modificare a culorii (redness) a hemangiomului 1 față de examinarea anterioară – scleroterapie cu Bleomicină

Fig 4.58 Procentul de modificare a culorii (redness) a hemangiomului 1 față de examinarea anterioară – Urmărire

Tabel IV.18 Procentul de modificare a culorii hemangiomului 2 față de examinarea anterioară

Fig 4.59. Procentul de modificare a culorii (redness) a hemangiomului 2 față de examinarea anterioară – tratamentul cu Propranolol

Pentru hemangiomul al doile prezent concomitent la unii din pacienți (8 cazuri) se constată o evoluție a rednessului comparabilă cu cea a primului hemangiom evaluat la fiecare caz (Tabel 4.19, Fig.4.59).

Ultimul parametru studiat cu ajutorul CAD, modificarea profunzimii hemangiomului (măsurători imagistice) (Tabelul IV.19, Fig 4.60, 4.61, 4.62)

Tabel IV.19 Procentul de modificare a profunzimii hemangiomului 1 (ecografic)

Fig 4.60 Procentul de modificare a profunzimii (ecografic) a hemagiomului față de examinarea anterioară – Propranolol

Fig.4.61 Procentul de modificare a profunzimii (ecografic) a hemangiomului 1 față de examinarea anterioară – Scleroterapie cu Bleomicină

Fig.4.62 Procentul de modificare a profunzimii (ecografic) a hemangiomului 1 față de examinarea anterioară – Urmărire

4.4.5 Influența tratamentului cu Propranolol asupra tensiunii arteriale și alurii ventriculare

Tensiunea arterială și alura ventriculară reprezină parametrii importanți care influențează foarte mult doza de Propranolo pe care o primesc pacienții în fiecare zi. Ca și reacție adversă severă a tratamentului medicamentos reținem hipotensiunea și bradicardia asimptomatică care nu se decelează decăt prin măsurari succesive ale acestor 2 parametrii

Tensiunea arterială sistolică nu variază semnificativ în functie de lungimea tratamentului cu Propranolol (Tabel IV.20, Fig 4.63). TAD nu variaza semnificativ în funcție de lungimea tratamentului în cazul tratamentului cu Propranolol (Tabel IV.21, Fig 4.64).

Modificările acestor parametrii ramân legați de doza de Propranolol pe care o primește pacientul, dar nu au variații semnificative care să determine oprirea terapiei sau să pună viața în pericol.

Fig. 4.63 Tensiunea arterială sistolică în funcție de prezentarea la medic

Tabel IV.20 Tensiunea arterială sistolică în funcție de prezentarea la medic (durata tratamentului) pentru tratamentul cu propranolol

Fig 4.64 tensiunea arterială diastolică în funcție de prezentarea la medic (durata tratamentului)

Tabel IV.21 Tensiunea arterială diastolică în funcție de prezentarea la medic (durata tratamentului) pentru tratamentul cu propranolol

Tabel IV.22 AV în funcție de prezentarea la medic (durata tratamentului)

AV scade semnificativ statistic în funcție de lungimea tratamentului în cazul tratamentului cu Propranolol (Tabel IV.22, Fig 4.65)

Fig 4.65 AV în funcție de prezentarea la medic (durata tratamentului)

4.4.6 Gradul de satisfacție general al aparținătorilor

Fig 4.66 Eficiența tratamentului aplicat

Fig 4.67 Facilitatea administrării tratamentului

Fig 4. 68 Gradul de satisfacție al metodei

Pentru a putea cuantifica gradul de satisfacție al aparținătorilor în privința metodei de tratament alese, am rugat completarea unor chestionare care să ne ajute pe viitor să gestionăm mai bine această interacțiune.

4.5 Discuții și concluzii

Hemangioamele infantile reprezintă o patologie foarte des întâlnită în practica medicală cu atât mai mult că adresabilitatea față de medicii specialiști este din ce în ce mai crescută în ceea ce privește aceste leziuni. Tratatele de specialitate internaționale care sunt disponibile pentru îmbunătățirea cunoștințelor despre tumorile vasculare sunt în principal publicate de medici dermatologi sau pediatrii, chirurgii pediatrii fiind consultați doar în cazul stabilirii necesității intervenției chirugicale. Astfel, m-am confruntat cu problema de a trata acești pacienți în conformitate cu indicațiile unor medici din afara specialității de mele.

Totodata până în acest moment nu există un protocol național sau internațional de diagnostic și tratament al HI, astfel încât împărțirea pacienților în cele 4 loturi de lucru am efectuat-o bazându-mă pe experiența acumulată în practica mea de zi cu zi și în urma discuțiilor avute cu aparținătorii.

Înainte de a privi rezultatele evidențiate în urma prelucrărilor statistice, viziune mea asupra abordării diverselor tipuri de HI era mult diferită. După o privire de ansamblu asupra capitolului de rezultate concluziile cele mai importante sunt următoarele:

Momentul optim de debut al terapiei pentru marea majoritate a HI nu este perioada după terminarea fazei de proliferare, ci cel mai frcvent în timpul acesteia.

Literatura de specialitate sugerează că cel mai bine este să temporizăm terapia până când pacientul se situează în perioada de regresie și HI și-a încetat creșterea. Conform rezultatelor studiului pentru multe dintre HI așteptarea acelui moment ar însemna o creștere excesivă a leziunii care poate duce la sechele funcționale și estetice importante.

Vârsta optimă de debut a terapiei a fost aceea de 6 luni și nu s-au observat reacții adverse sau complicații a nici uneia din metodele de tratament care să fie legate de acest aspect.

Este mult mai eficient să instituim un tratament unei formațiuni tumorale care este mult mai mică ca și dimensiuni și să nu așteptăm ca ea să ajungă în faza maximă de dezvoltare. Astfel micșorăm și perioada de timp pe care se efectuează tratamentul, numărul de prezentări la medic necesare și limităm consumarea resurselor intraspitalicești.

Nu există nici o asociere clară între vârsta gestațională, antecedentele prenatale, greutatea mică la naștere și diagnosticul de HI. Totodată acești trei factori nu influențează cu nimic modalitatea de alegere a algoritmului de tratament.

Literatura internațională de specialitate ridică suspiciunea unei legături între vârsta gestațională mică, antecedentele prenatale, greutatea mică la naștere și apariția HI. Studiul meu infirmă o legătură sigură între acești factori.

Totodată nu s-a observat nici o diferență de alegere a unui tip de tratament între pacienți considerați prematuri sau cei cu greutate normală la naștere.

Nu există nici o corelație semnificativă între tipul de HI (localizat, segmentar, nedeterminat, multifocal), grupul de HI (superficial, profund, mixt) sau numărul de HI și alegerea unui anumit tip de terapie.

Anterior începerii studiului, și la începuturile acestuia, am plecat cu niște idei preconcepute. HI de tip segmentar, nedeterminat și multifocal erau o indicație aproape clară de tratament medicamentos și contraindicație la excizia chirurgicală. Odată ce am început procedurile de scleroterapie am constatat că aceste HI se pot trata eficient, și într-o perioadă mult mai rapidă, și cu ajutorul acestei metode. Inițial nu am dorit alegerea scleroterapiei pentru a trata HI de tip multifocal dar, la insistețele aparținătorilor, si sub îndrumarea altor cadre medicale am experimentat injectările cu Bleomicină intralezional, rezultatul fiind comparabil cu cel sub tratamentu medicamentos.

Modificările probelor de coagulare nu reprezintă o contraindicație pentru terapia cu Propranolol sau Bleomicină și doar o contraindicație relativă pentru tratamentul chirurgical.

Conform rezultatelor anterioare nu s-a constatat nici o corelație semnificativă între evidențierea unor probe de coagulare modificate și cotraindicarea vreunei metode terapeutice. Chiar și pentru excizia chirurgicală, dacă este vorba de o situație amenințătoare de viață, se poate practica extirparea formațiunii tumorale păstrând regulile de siguranță chirurgicale cu care suntem obișnuiți.

Cea mai eficientă variantă de tratament medicamentos indică creșterea dozelor la 24 de ore, și atingerea unei valori maxime de Propranolol la sfârșitul celei de-a treia zi.

Medicii cardiologi care tratează HI recomandă debutul terapiei cu o doză de 1 mg/kgc/zi care se păstrează pentru o perioadă de 7 zile după care se crește valoarea la 2mg/kgc/zi pentru încă 7 zile și 3mg/kgc/zi la final.

Mulți dintre pacienții incluși în studiu sunt din zone rurale și nu prezintă posibilitatea de a reveni la spital cu copilul o dată la 7 zile pentru creșterea dozei de Propranolol. De asemenea acești pacienți ar necesita o internare pentru supraveghere la fiecare din etapele descrise anterior de creștere a dozei.

Actual schema pe care o folosim, și care și-a arătat la maxim eficiența prin datele prezentate în capitolul anterior, presupune creșterea dozei de Propranolol la 24 de ore distanță. Nu s-au constatat reacții adverse majore folosind acest algoritm.

Doza maximă de Propranolol administrată nu trebuie să depășască valoarea de 2mg/kgc/zi pentru a se constata o eficiență maximă a tratamentului.

Literatura internațională menționează ca și doză maximă aceea de 3 mg/kgc/zi. Din experiența acumulată în cei 4 ani de urmărire a pacienților tratați cu Propranolol nu am constatat creșterea eficienței tratamentului la o doză ce depășește 2 mg/kgc/zi. Totodată s-au înregistrat două cazuri de bradicardie asimptomatică la pacienți la care am crescut doza la aceea de 3mg/kgc/zi.

Nu există nici o corelație între zona anatomică afectată de HI și tipul de tratament pe care il instituim (excepție fiind excizia chirurgicală).

Surprinzător rezultatele statistice prezentate în capitolul anterior nu au arătat o eficiență mai mare a tratamentului cu Propranolol pentru anumite categorii anatomice de HI. La debutul tratamentului concepția mea era ca tumorile vasculare care afectează preponderent zona capului sau zona ano – genitală se tratează cel mai eficient medicamentos. Statistica ne-a arătat că scleroterapia are aceelași tip de eficiență indiferent de zona lezională.

Complicațiile locale de tip ulcerativ și hemoragic se tratează la fel de eficient folosind orice tip de metodă terapeutică.

La începutul proiectului am încercat tratarea complicațiilor locale instituind tratament medicametos de urgență și prin pansamente locale. Odată cu trecerea timpului și forțată de anumite împrejurări am constatat eficiența scleroterapiei locale, dacă este efectuată într-un mod corect, cât și posibilitatea de excizie chirurgicală a leziunii în cazul în care formațiunea o permite și aparținătorii își dau acordul.

Scleroterapia și tratamentul medicamentos sunt la fel de eficiente în tratamentul HI, singura diferență este perioada de timp mai lungă necesară terapiei cu Propranolol.

Din datele prezetate anterior se constată o diferență nesemnificativă a regresiei dimensiunilor, colorației și profunzimii între cazurile tratate cu Propranolol sau Bleomicină.

Din punctul de vedere al aparținătorilor tratamentul cu Propranolol este foarte dificil de administrat dar are eficiența cea mai bună.

Marea majoritate a pacienților tratați au vârsta sub 12 luni, astfel încât orice act medical efectuat, inclusiv imobilizarea copilului câteva secunde pentru efectuarea unor inregistrări fotografice, reprezină o manevră neplăcută pentru pacienți și aparținători. Propranololul poate fi administrat sub două forme, comprimatele de 10 mg sau soluția de Hemangiol. Comprimatele trebuie împărțite cu grijă în funcție de doza necesară, dizolvate în apă, lapte sau soluție de glucoză și administrate oral copiilor. Pe parcursul acestei etape de de prepararea a dozei pot interveni erori numeroase care determină o subdozare a tratamentului sau supradozarea acestuia. Hemangiolul soluție este ușor de administrat dar prețul de comercializare pe piața actuală de medicamente este prohibitiv. Din cele 94 de cazuri incluse în studiu doar 4 pacienți au decis achiziționarea Hemangiolului.

Sindromul Proteus

Introducere

Sindromul Proteus este o patologie complexă care are ca și caracteristică principală o creștere disproporționată, asimetrică a unor segmente corporale, afectând în mod special sistemul osos. Este încadrat în clasa sindroamelor extrem de rare și cadrele medicale au tendița de a îl supradiagnostica, confundând sindroamele de hiperplazie a diverselor țesuturi cu sindromul Proteus. Pentru a evita această confuzie, actual, diagnosticul diferențial se efectuează prin asocierea criteriilor clinice și prezența anomaliei genetice la nivelul genei AKT1.

Pacient și metodă

În Clinica de Ortopedie a Spitalului de Urgență pentru Copii “M.S. Curie” s-au prezentat mai mulți copii care ridicau suspiciunea de Sindrom Proteus. Dintre aceștia doar un singur caz a fost confirmat prin criterii clinice și genetice, denumit pacientul A.L.

A.L. a fost luat în urmărire de la naștere în cadrul clinicii noastre și prezintă următoarele modificări clinice, confirmate și prin examinări imagistice:

hipertrofie congenitală de membru pelvin drept, cu o diferență de lungime de 3 cm;

acumulare fluidă la nivelul peretelui abdominal și toracic dept pe o lungime de 11 cm, diametrul antero posterior de 6.6 cm și aflat la o adâncime de 5.8 cm;

multiple colecții lichidiene neregulat conturate la nivelul dermului și hipodermului peretelui abdominal (Fig.4.1 a)

colecție lichidiană la nivelul fesei stângi dispusă printre fibrele musculare (Fig.4.1 b)

acumulare lichidiană la nivelul scrotului bilateral și canalului inghinal drept

țesut adipos intens dezvoltat la nivelul coapsei, gambei, antepiciorului și degetelor stângi (Fig 4.2)

nevi cutanați liniari la nivelul peretelui toraco abdominal

deget supranumerar picior drept

a b

Fig 4.1 Aspect ecografic a) acumulare lichidiană perete abdominal drept b) acumulare lichidiană fesă dreaptă

Fig.4.2 Hipertrofie de țesut moale și osos a) aspect radiologic b) aspect clinic

Investigații paraclinice (RMN și angio RMN) relevă următoarele modificări importante, care se corelează cu aspectul clinic:

Formațiune limfangiomatoasă la nivelul peretelui abdominal drept 12/3 cm, craniocaudal, de la nivelul domului hepatic până la nivelul crestei iliacă dreptă;

La nivelul flancul drept și în fosa iliacă dreaptă, intraperitoneal, multiple formațiuni chistice cu conținut omogen;

Formațiuni tumorale cu aspect de hemo-limfangioame prezente la nivelul peretelui zonei perirectale, supravezical, în grosimea musculaturii fesiere stângi și la nivelul canalului inghinal drept până în scrot;

Hepato-splenomegalie, cu multiple formațiuni chistice intrasplenice, posibil limfangioame (Fig.4.3 b);

Oasele coapsei, gambei și mai ales picior drept hipertrofiate (Fig.4.3 a);

Dilatație chistică la nivelul gambei drepte de la zona poplitee până la tendonul Achilian cu aspect de limfangiom;

Țesut adipos hipertrofiat la nivelul gambei, piciorului drept și la nivelul piciorului stâng;

a b

Figura 4.3 a) Aspect RMN al hipertrofiei membrului inferior drept; b) Limfangiomatoză intraabdominală și splenică

Stabilirea diagnosticului de sindrom Proteus

S-a efectuat urmând indicațiile ghidurilor internaționale pentru Sindromul Proteus. S-a realizat încadrarea în criteriile clinice prin întrunirea următoarelor elemente:

Cele trei cerințe generale + Două criterii specifice din categoria B

Distribuție mozaicală – Nevi epidermali liniari

Evoluție progresivă – Afectarea a două membre și splenomegalie

Incidență sporadică

Atitudine terapeutică

În urma stabilirii încadrării pacientului în criteriile clinice ale Sindromului Proteus se decide necesitatea efectuării unei intervenții chirurgicale la nivelul membrului inferior drept, atât pentru recoltarea materialului tisular necesar pentru testul genetic, dar și în vederea îmbunătățirii calității vieții prin ameliorarea mișcărilor locomotorii.

Ca și pregătire preoperatorie se efectuează următoarele investigații:

Set complet de analize de laborator (în limite normale) inclusiv grup sangvin și Rh

Consult genetic

Consult cardiologic (ecografie Doppler de vase mari și cardiac)

S-a luat legătura cu National Institute of Health, din Statele Unite ale Americii, centru renumit pentru studiile asupra sindromului Proteus, in vederea efectuării unor analize genetice și pentru confirmarea mutației genei AKT1, aceștia trimițând special un kit de recoltare a materialului bioptic.

Preoperator se constată apariția unor episoade repetate de rectoragii, și se decide efectuarea unei colonoscopii. Aceasta pune dianosticul de hemangiomatoză colonică gneralizată și infirmă posibilitatea oricărui tratament local minim-invaziv.

Tratament chirurgical s-a efectuat sub anestezie generală și a permis puncționarea limfangiomului de la nivelul zonei coccigiene în vederea confirmării diagnosticului imagistic. Incizie pe fața dorsală a gambei drepte cu disecția unei hipertrofii lipomatoase și excizia acesteia. Disecția unui hemolimfangiom care îngloba structuri musculare ale gambei și excizie în bloc a formațiunii (Fig 4.4). Epifiziodeză definitivă la nivelul articulației gleznei. Recoltare de materiale bioptice (piele, țesut adipos, vase, mușchi). Excizia degetului VI supranumerar drept.

Rezultate

Principalul rezultat al tratamentului chirugical a fost reușirea confirmării prin teste genetice și histologice a încadrării pacientului A.L. în spectrul Sindromului Proteus.

Totodată calitatea vieții a fost ameliorată datorită diminuării hipertrofiei la nivelul membrului inferior drept, exciziei degetului supranumerar și opririi hipertrofiei osoase prin epifiziodeza definitivă practicată la nivelul gleznei.

Pentru tratarea hemangiomatozei colonice diagnosticată în cursul examenului colonoscopic, pacientului i se administrează Propranolol tb de 10 mg cu o doză în creștere până la o valoare de 3mg/kgc/zi. După o perioadă de 1 an de tratament, o nouă evaluare colonoscopică observă apariția unor zone de fibroză la suprafața leziunilor colonice, semn că tratamentul este eficient și trebuie continuat.

Fig 4.4 Disecția și excizia “în bloc” a unui hemolimfangiom la nivelul gambei drepte

Discuții

Sindromul Proteus face parte din spectrul sindroamelor rare și extrem de rare astfel încât mă consider extrem de norocoasă și privilegiată având posibilitatea de a participa la diagnosticul, urmărirea și tratamentul multidisciplinal al acestui pacient. Mulțumesc cu această ocazie Profesorului Dr. Gheorghe Burnei care mi-a acordat această oportunitate și care a avut încredere în mine să continui urmărirea acestui pacient din punct de vedere al chirurgiei pediatrice. Tratamentul acestui pacient este abea la început și va necesita de multă atenție de specialite în decursul timpului, pe care i-o voi acorda cu cea mai mare plăcere și mulțumire.

Concluzii finale

Evaluarea și tratarea pacienților afectați de hemangioame infantile reprezintă o adevărată provocare și implică mult efort atât din partea cadrelor medicale care se ocupă de diagnosticul și tratamentul acestei patologii dar și a pacienților și familiilor.

Tratamentul se întinde pe o perioadă lungă de timp, necesită multe reevaluări, multă atenție în privința colectării exacte a datelor pentru fiecare examinare și implică nu numai activitatea mea ca și chirurg pediatru dar și a colegilor mei radiologi, dermatologi, cardiologi sau pediatrii. La finalul acestui studiu o concluzie majoră este importanța creării unei echipe multidisciplinare, antrenată în diagnosticul, tratarea și urmărirea patologiei tumorilor vasculare sau a spectrului mai larg de anomalii vasculare.

Un aspect foarte important este necesitatea stabilirii unei relații de înțelegere și respect cu aparținătorii copiilor afectați de această patologie. În marea majoritate a cazurilor părinții se adresează cadrelor medicale în momentul în care copilul are o vârstă de câteva luni, până la un an. Aceștia trebuie să beneficieze de toate informațiile medicale necesare pentru a putea stabili de comun acord modalitatea cea mai bună de tratament pentru copil dar și o variantă cu care părintele se simte confortabil. Aceștia trebui să înțeleagă toate riscurile legate de oricare dintre metodele de tratament alese și să semneze un formular de consimțământ care să ne perimită atât aplicarea algoritmului terapeutic dar și colectarea de date cu caracter de cercetare medicală.

Concluzia cea mai importantă a studiului efectuat este păstrarea unui echilibru între eficiența tratamentului medical, cu Propranolol și cel de scleroterapie folosind Bleomicina. Rezultatele finale sunt similare iar diferențele constau în timpul mai lung necesar pentru terapia medicamentoasă și procedura de scleroterapie propriuzisă care se efectuează fără anestezie generală.

Cu 4 luni anterior de terminarea colectării datelor, substanța cu care efectuam scleroterapia intralezională, Bleomicină, a fost interzisă de comercializat pe piața medicală națională și internațională. În acest moment nu am gasit un substituent pentru a reîncepe acest tip de procedură, iar Propranololul a ramas indicația de bază pentru tratarea hemangioamelor infantile.

Cu siguranță viitorul cercetării spectrului larg de anomalii vasculare ne va rezerva multe surprize și noi metode terapeutice vor fi introduse în practica uzuală.

Bibliografie

[1] Kilcline C, Frieden IJ. Infantile hemangiomas: how common are they? A systematic review of the medical literature. Pediatr Dermatol. 2008;25(2):168–173

[2] Dickison P, Christou E, Wargon O. A prospective study of infantile hemangiomas with a focus on incidence and risk factors. Pediatr Dermatol. 2011;28(6):663–669

[3] Kanada KN, Merin MR, Munden A, Friedlander SF. A prospective study of cutaneous findings in newborns in the United States: correlation with race, ethnicity, and gestational status using updated classification and nomenclature. J Pediatr. 2012;161(2):240–245

[4] North PE, Waner M, Mizeracki A, Mihm MC Jr. GLUT1: a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas. Hum Pathol. 2000;31(1):11–22

[5] Mihm MC Jr, Nelson JS. Hypothesis: the metastatic niche theory can elucidate infantile hemangioma development. J Cutan Pathol. 2010;37(suppl 1):83–87

[6] Walter JW, North PE, Waner M, et al. Somatic mutation of vascular endothelial growth factor receptors in juvenile hemangioma. Genes Chromosomes Cancer. 2002;33(3):295–303

[7] Yu Y, Flint AF, Mulliken JB, Wu JK, Bischoff J. Endothelial progenitor cells in infantile hemangioma. Blood. 2004;103(4):1373– 1375

[8] Kleinman ME, Greives MR, Churgin SS, et al. Hypoxia-induced mediators of stem/progenitor cell trafficking are increased in children with hemangioma. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(12):2664–2670

[9] Khan ZA, Boscolo E, Picard A, et al. Multipotential stem cells recapitulate human infantile hemangioma in immunodeficient mice. J Clin Invest. 2008;118(7):2592–2599

[10] Drolet BA, Frieden IJ. Characteristics of infantile hemangiomas as clues to pathogenesis: does hypoxia connect the dots? Arch Dermatol. 2010;146(11):1295–1299

[11] Barnés CM, Huang S, Kaipainen A, et al. Evidence by molecular profiling for a placental origin of infantile hemangioma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(52):19097– 19102

[12] Waner M, North PE, Scherer KA, Frieden IJ, Waner A, Mihm MC Jr. The nonrandom distribution of facial hemangiomas. Arch Dermatol. 2003;139(7):869–875

[13] Takahashi K, Mulliken JB, Kozakewich HP, Rogers RA, Folkman J, Ezekowitz RA. Cellular markers that distinguish the phases of hemangioma during infancy and childhood. J Clin Invest. 1994;93(6):2357–2364

[14] Boye E, Yu Y, Paranya G, Mulliken JB, Olsen BR, Bischoff J. Clonality and altered behavior of endothelial cells from hemangiomas. J Clin Invest. 2001;107(6):745–752

[15] Praveen V, Vidavalur R, Rosenkrantz TS, Hussain N. Infantile hemangiomas and retinopathy of prematurity: possible association. Pediatrics. 2009;123(3). Available at: www. pediatrics.org/cgi/content/full/123/3/ e484

[16] Mobasheri A, Richardson S, Mobasheri R, Shakibaei M, Hoyland JA. Hypoxia inducible factor-1 and facilitative glucose transporters GLUT1 and GLUT3: putative molecular components of the oxygen and glucose sensing apparatus in articular chondrocytes. Histol Histopathol. 2005;20(4):1327–1338

[17] Tina S. Chen, Lawrence F. Eichenfield, and Sheila Fallon Friedlander; Infantile Hemangiomas: An Update on Pathogenesis and Therapy; ; Pediatrics 2013;131;99

[18] Kleinman ME, Tepper OM, Capla JM, et al. Increased circulating AC133+ CD34+ endothelial progenitor cells in children with hemangioma. Lymphat Res Biol. 2003;1(4): 301–307

[19] Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, et al. Hemangioma InvestigatorGroup. Prospective study of infantile hemangiomas: demographic, prenatal, and perinatal characteristics. J Pediatr. 2007;150(3):291–294

[20] Cordisco MR, Castro C, Pierini (2008) Hemangioma of infancy: prospective study of 252 patients. 17 th international Workshop on Vascular Anomalies, Boston (abstract)

[21] Blei F, Walter J, Orlow SJ, Marchuk DA . Familial segregation of hemangiomas and vascular malformations as an autosomal dominant trait. Arch Dermatol.1998.134: 718- 722

[22] Cheung DS, Warman ML, Mulliken JB . Hemangioma in twins. Ann Plast Surg.1997. 38(3): 269-274

[23] Chiller KG, Passaro D, Frieden IJ . Hemangioma of infancy: clinical characteristics, morphologic subtypes and their relationship to race ethnicitz and sex. Arch Dermatol. 2002. 139: 1567- 1576

[24] Frieden IJ, Reese V, Cohen D. PHACE syndrome. The association of posterior fossa brain malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta and cardiac defects, and eye abnormalities. Arch Dermatol. 1996;132(3):307–311

[25] Metry DW, Haggstrom AN, Drolet BA, et al. A prospective study of PHACE syndrome in infantile hemangiomas: demographic features, clinical findings, and complications. Am J Med Genet A. 2006; 140(9):975–986 29.

[26] Metry DW, Heyer G, Hess C, et al; PHACE Syndrome Research Conference. Consensus statement on diagnostic criteria for PHACe syndrome. Pediatrics. 2009; 124(5): 1447–1456 30.

[27] Metry DW, Garzon MC, Drolet BA, et al. PHACE syndrome: current knowledge, future directions. Pediatr Dermatol. 2009; 26 (4):381–398

[28] Metry DW, Heyer G, Hess C, et al. Consensus statement on diagnostic criteria for PHACE syndrome. Pediatrics. 2009;124(5):1447-1456

[29] Enjolras O, Mulliken JB. Vascular tumors and vascular malformations (new issues). Adv Dermatol 1997; 13: 375423.

[30] Hand JL, Frieden IJ. Vascular birthmarks of infancy: resolving nosologic confusion. Am J Med Genet 2002; 108: 25764.

[31] MullikenJB, GlowackiJ.Hemangiomas and vascular malformations ininfants and children: a classification based on endothelial characteristics. PlastReconstrSurg1982; 69:41222. 17

[32] Mulliken JB, Young AE, Eds. Vascular Birthmarks: Hemangiomas, & Malformations. Philadelphia: WB Saunders, 1988.

[33] ISSVA Classification of Vascular Anomalies ©2014 International Society for the Study of Vascular Anomalies; Available at "issva.org/classification"; Accessed April 2014

[34] Bischoff J. Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions. Proceedings of a Research Workshop on Infantile Hemangioma. Bethesda Maryland, April 79, 2005. Pediatr Dermatol 2005; 22: 383-406.

[35] Berlien H-P, Cremer H, Djawari D et al (1993/94) Leitlinien zur Behandlung angeborener Gefäßerkrankungen. Pädiatr Praxis 46:87–9

[36] Raul Mattassi, Dirk A. Loose, Massimo Vaghi. Hemangiomas and Vascular Malformations an Atlas of Diagnosis and Treatment. Springer- Verlag Italia S.r.l. Milan, Italy 2009. 9-39

[37] Warner M, North PE, Scherer KA et al (2003) The nonrandom distribution of facial hemangiomas. Arch Dermatology 139:869-875

[38] Burns AJ, Kaplan LC, Mulliken JB (1991) Is there an association between hemangiomas and syndromes with dysmorphic features? Pediatrics 88: 1257-1267

[39] Poteke M, Frommeld T, Berlien H-P (2002) PHACE Syndrome. New views on diagnostic criterias. Eur J pediatr Sur 10:125-129

[40] Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E et al Prospective study of infantile hemangiomas: clinical characteristics predicting complications and treatment. Pediatrics. 2006. 118(3):882-887

[41] Frieden IJ, Haggstrom AN, Drolet BA et al. Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions. Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas, April 7-9, 2005, Bethesda, Maryland, USA, Pediatr Dermatol. 2005. 22(5):383-406

[42] Burrows PE, Laor T, Paltiel H, Robertson RL. Diagnostic imaging in the evaluation of vascular birthmarks, Dermatol Clin.1998. 16:455-488

[43] Tonner PH, Scholz J. Mögliche Lungenembolie nach Embolisation eines Hämangioms mit Fibrinkleber. 1994. Anaesthesist 43:624-627

[44] Chowdri NA, Darzi MA, Fazili Z, Iqbal S. Intralesional corticosteroid therapy for childhood cutaneous hemangiomas. Ann Plast Surg.1994. 33:46-51

[45] Popescu M, Draghici I, Secheli I. Proposal for future diagnosis and management of vascular tunors by using automatic software for image processing and statistic prediction. J. Med and Life. 2015. 8:44-48

[46] Bennett ML, Fleischer AB Jr., Chamlin SL, Frieden IJ. Oral corticosteroid use is effective for cutaneous hemangiomas: an evidence-based evaluation. Arch Dermatol. 2001137:1208-1213

[47] Enjolras O, Breviere GM, Roger G Et al. Vincristine treatment for function- and life-threatening infantile hemangioma. Arch Pediatr.2004. 11:99-107

[48] Dubois J, Hershon L, Carmant L Et al. Toxicity profile of interferon alfa-2b in children: A prospective evaluation. J Pediatr.1999. 135:782-785

[49] Boon LM, MacDonald DM, Mulliken JB Complications of systemic corticosteroid therapy for problematic hemangioma. Plast Reconstr Surg.1999. 104:1616-1623

[50] Haggstrom AN, Lammer EJ, Schneider RA, et al.(2006) Patterns of infantile hemangiomas new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development. Pediatrics 117:698-703

[51] Kim HoJ, Colombo M, Frieden IJ (2001) Ulcerated hemangiomas: Clinical characteristics and response to therapy, J Am Acad Dermatol 44:962-972

[52] Tonner PH, Scholz J. Mögliche Lungenembolie nach Embolisation eines Hämangioms mit Fibrinkleber. 1994. Anaesthesist 43:624-627

[53] Chowdri NA, Darzi MA, Fazili Z, Iqbal S. Intralesional corticosteroid therapy for childhood cutaneous hemangiomas. Ann Plast Surg.1994. 33:46-51

[54] Popescu M, Draghici I, Secheli I. Proposal for future diagnosis and management of vascular tunors by using automatic software for image processing and statistic prediction. J. Med and Life. 2015. 8:44-48

[55] Bennett ML, Fleischer AB Jr., Chamlin SL, Frieden IJ. Oral corticosteroid use is effective for cutaneous hemangiomas: an evidence-based evaluation. Arch Dermatol. 2001137:1208-1213

[56] Enjolras O, Breviere GM, Roger G Et al. Vincristine treatment for function- and life-threatening infantile hemangioma. Arch Pediatr.2004. 11:99-107

[57] Dubois J, Hershon L, Carmant L Et al. Toxicity profile of interferon alfa-2b in children: A prospective evaluation. J Pediatr.1999. 135:782-785

[58] Boon LM, MacDonald DM, Mulliken JB Complications of systemic corticosteroid therapy for problematic hemangioma. Plast Reconstr Surg.1999. 104:1616-1623

[59] Hasan Q, Tan ST, Xu B, Davis PF Effects of five commonly used glucocorticoids on hemangioma in vitro. Clin Exp Pharmacol Physiol.2003. 30:140-144

[60] Sadan N, Wolach B. Treatment of hemangiomas of infants with high doses of prednisone. J Pediatr.1996. 128:141-146

[61] Pope E, Krafchik BR, Macarthur C et al oral versus high-dose pulse corticosteroids for problematic infantile hemangiomas: a randomized, controlled trial. Pediatrics.1997. 119: e1239-e1247

[62] Sloan GM, Reinisch JF, Nichter LS et al (1989) Intralesional corticosteroid therapy for infantile hemangiomas. Plast Reconstr Surg 83:459-467

[63] Gidding CE, Kellie SJ, Kamps WA, de Graaf SS (1999) Vincristine revisited. Crit Rev Oncol Hematol 29:267-287

[64] Herrero HA, Escobosa SO, Acha GT (2007) Successful treatment with vincristine in PHACES syndrome. Clin Transl Oncol 9:262-263

[65] Enjolras O, Wassef M, Mazoyer E et al (1997) Infants with Kasabach-Merritt syndrome do not have “true” hemangiomas. J Pediatr 130:631-640

[66] Sarkar M, Mulliken JB, Kozakewich HP et al (1997) Thrombocytopenic coagulopathy (Kasabach – Merritt phenomenon) is associated with Kaposiform hemangioendothelioma and not with common infantile hemangioma. Plast Reconstr Surg 100:1377-1386

[67] Eskerowitz RA, Mulliken JB, Folkman J (1992) Interferon alfa-2a therapy for life-threatening hemangiomas of infancy. N ENgl J Med 326:1456-1463

[68] Barlow CF, Priebe CJ, Mulliken JB et al (1998) Spastic diplegia as a complication of interferon Alfa-2a treatment of hemangiomas of infancy. J Pediatr 132:527-530

[69] Pienaar C, Graham R, Geldenhuys S, Hudson DA (2006) Intralesional bleomicyn for the treatment of hemangiomas. Plast Reconstr Surg 117:21-226

[70] Tong AKF, Tan OT, Boll J et al (1987) Ultrastructure: effects of melanin pigment on target specificity using a pulsed dye laser (577 nm). J Invest Dermatol 88: 747-752

[71] Poetke M, Philipp C, Berlien HP (2000) Flash-lamp-pumped pulsed dye laser for hemangiomas in inflamacy. Arch Dermatol 136: 628-632

[72] Achauer BM, Vander Kam VM (1989) Capillary hemangiomas (strawberry mark) of infancy: comparison of argon and Nd: YAG laser treatment. Plast Reconstr Surg 84(1):60-69

[73] Ashinoff R, Geronemus RG (1993) Failure of the flash-lamp-pumped pulsed dye laser to prevent progression to deep hemangioma. Pediatr Dermatol 10:77-80

[74] Poetke M, Philipp C, Berlien HP (1997) Ten years of laser treatment hemangiomas and vascular malformations: techniques and results. In: Berlien HP, Schmittenbecher PP (ed) Laser surgery in children. Springer Verlag Berlin, pp 8-91

[75] Urban P, Philipp CM, Poetke M, Berlien HP (2005) Value of colour coded duplex sonography in the assessment of haemangiomas and vascular malformations, Medical Laser Application 20(4):267-278

[76] Amir J, Krikler R, et al. (1986) Strawberry haemangiomas in preterm infants. Pediatr Dermatol 3:331-332

[77] Bauland CG, van Steensel MA, Steijlen PM, et al. (2006) The pathogenesis of hemangiomas: a review. Plast Reconstr Surg 117:29e-35e

[78] Bause H (2004) Kryotherapie lokalisierter klassicher Hämangiome, neues Verfahren mit Peltier-Elementen (-32°C) – Erfahrungsbericht. Monatsschr Kinderheilkd 152:16-22

[79] Tibbles, J. A. R.; Cohen, M. M. (1986), "The Proteus Syndrome: The Elephant Man Diagnosed", British Medical Journal 293 (6548): 683–685, doi:10.1136/bmj.293.6548.683, PMC 1341524, PMID 3092979.

[80] Cohen MM Jr, Hayden PW. 1979.A newly recognized harmartomatons syndrome. In O' Donnell JJ, Hall BD, editors.Penetrance and variability in malformation syndromes. Birth Defects 15 (5B): 291-296.

[81] Wiedemann H-R, Burgio GR, Aldenhoff P, Kunze J, Kaufmann HJ, Schirg E. 1983. The proteus syndrome, partial gigantism of the hands and/or feet, nevi, hemihypertrophy, subcutaneous tumours, macrocephaly, skull anomalies and possible accelerated growth and visceral affections. Eur J. Pediatr 140:5- 12.

[82] Cohen MM Jr. 1993. Proteus syndrome: Clinical evidence for somatic mosaicism and selective review. Am J Med Genet 47: 645-652.

[83] Happle R. Cutaneous manifestation of lethal genes. Hum Genet 1986; 72:280.

[84] Biesecker LG, Happler R, Mulliken JB, et al. Proteus syndrome: diagnostic criteria, differential diagnosis and patient evaluation. Am J Med Genet 1999;84:389-95.

[85] Biesecker LG. The multifaceted challenges of Proteus syndrome. JAMA 2001;285:2240-3.

[86] Lublin M, Scwartzentruber DJ, Lukish J, et al. Principles for the surgical management of patients with Proteus syndrome and patients with overgrowth not meeting Proteus criteria. J Pediatr Surg 2002;37: 1013-20.

[87] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1104017#t=articleDiscussion

[88] Michael Cohen Jr; Proteus Syndrome: An Update.; American Journal of Medical Genetics Part C (Semin. Med. Genet.) 137C:38–52 (2005)

[89] Carlos A. Jamis-Dow, Joyce Turner, Leslie G. Biesecker: Radiologic manifestations of Proteus Syndrome; RadioGraphics Vol 24 July-August 2004, 1051-1068

[90] Draghici I, Popescu M. Sindroame Malformative congenitale rare in chirurgia pediatrica- Sindromul Proteus. Editura litera AVN Chisinau. 74-94

[91] Popescu M, Burnei, Draghici. Proteus Syndrome: a difficult diagnosis and management plan. J Med and Life. 2014. 7:563-566

[92] J. Stoitsis et al., Computer aided diagnosis based on medical image processing and artificial intelligence methods, Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 569 (2006) 591–595, Elsevier.

[93] K. Doi, Computer-aided diagnosis in medical imaging: Historical review, current status and future potential, Computerized Medical Imaging and Graphics 31 (2007) 198–211, Elsevier.

[94] P. Schmid-Saugeon et al., Towards a computer-aided diagnosis system for pigmented skin lesions, Computerized Medical Imaging and Graphics 27 (2003) 65–78, Elsevier.

[95] H. Fujita et al., An Introduction and Survey of Computer-aided Detection/Diagnosis (CAD), Proceedings of the 2010 IEEE International Conference on Future Computer, Control and Communication, pp. 200-205.

[96] Maciej Ogorzałek et al., Modern techniques for computer-aided melanoma diagnosis, in Melanoma, published in Melanoma the Clinic – Diagnosis, Management and Complications of Malignancy, Edited by Prof. Mandi Murph, pp. 63-86, Intech, 2011.

[97] S. Kia et al., Computer-aided diagnosis (CAD) of the skin disease based on an intelligent classification of sonogram using neural network, Neural Computing and Applications, Springer, 2012.

[98] L. Flors et al., MR Imaging of Soft-Tissue Vascular Malformations: Diagnosis, Classification, and Therapy Follow-up, RadioGraphics 2011; 31:1321–1340.

[99] J. Dubois et al. Soft-tissue hemangiomas in infants and children: diagnosis using Doppler sonography. Radiology 1998;171:247–252.

[100] H.J. Paltiel et al. Soft-tissue vascular anomalies: utility of US for diagnosis. Radiology, 2000; 214:747–754.

Mulțumiri,

În primul rând doresc să mulțumesc Domnului Profesor Gh. Burnei, alături de care am profesat în ultimii 10 ani. De la Domnia Sa am învățat o mulțime din tainele științei chirurgiei pediatrice și mi-a inspirat respect pentru specialitatea pe care o profesez.

De asemenea, doresc să mulțumesc Domnului Dr. Ionuț Secheli și Doamnei Dr. Anca Raicu care mi-au insuflat încredere și mi-au oferit ajutor necondiționat pe parcursul anilor de studii doctorale, colectivului spitalului M.S. Curie, alături de care am constituit o adevărată echipă, sub conducerea Domnului Profesor.

Nu în ultimul rând, mulțumesc familiei, care a avut mare înțelegere pentru faptul că meseria m-a forțat să nu fiu alături de ei ori de câte ori și-ar fi dorit să fiu și părinților mei care m-au susținut și mă susțin în continuare necondiționat.

București

2017

* Mențiuni ale lucrării

Proiect cofinanțat din:

Fondul Social European prin Programul Operațional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 – 2013

Investește în oameni!

FONDUL SOCIAL EUROPEAN

Axa prioritară 1: Educația și formarea în sprijinul creșterii economice și dezvoltării societății bazate pe cunoaștere

Domeniul major de intervenție1.5: Programe doctorale și post-doctorale în sprijinul cercetării

Titlul proiectului: Cercetarea doctorală și postdoctorală prioritate a învățământului superior românesc (Doc-Postdoc)

Numărul de identificare al contractului: POSDRU/159/1.5/S/137390

Beneficiar: Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” din București