Diagnosticul Si Managementul Sindromului Hellp

În 1982 Weinstein face cunoscut faptul că există o variantă severă de preeclampsie sau o complicație a acesteia, caracterizată printr-o asociere de trei modificări ale parametrilor biologici, respectiv a valorilor serice ale căror inițiale din limba engleză definesc sindromul HELLP (H- hemoliza, EL- creșterea valorilor enzimelor hepatice, LP- scăderea numărului de trombocite) [1]. Diagnosticul acestei patologii poate fi pus pe baza a celor trei criterii enumerate, vorbind în acest caz despre sindrom HELLP complet, sau în prezența a unul sau două criterii, atunci când ne referim la sindrom HELLP incomplet sau parțial [2]. Prezența acestuia se asociază cu riscuri materno-fetale crescute, ceea ce conferă o importanță majoră managementui său terapeutic, în special alegerea momentului nașterii și modalității acesteia [3]. Este cunoscut faptul că sindromul HELLP se poate manifesta atât antepartum (69%) cât și postpartum (31%) de-a lungul până a 7 zile după naștere. Prezent deopotrivă la gravidele cu preeclampsie sau eclampsie, sindromul HELLP poate apărea și la gravide fără această patologie, situație care îngreunează diagnosticul [4]. Datorită tabloului clinic incert există riscul de formulare a unui diagnostic eronat precum colecistită, hepatită, trombocitopenia autoimună idiopatică, lupus eritematos sistemic [5,6].

În ultima decadă au existat numeroase studii retrospective și observaționale și căteva studii randomizate care au încercat să stabilească cu claritate criteriile de diagnostic, să identifice factorii de risc și să identifice un plan terapeutic pentru pacientele cu acesta patologie. În ciuda acestora, diagnosticul, managementul și complicațiile sindromului HELLP rămân controversate [7].

Scop

Motivația studiului o reprezintă actualizarea criteriilor de diagnostic clinic, paraclinic și diagnostic diferențial al sindromului HELLP în ideea inițierii precoce a conduitei terapeutice. Studiul își propune să evidențieze informațiile dobândite până în prezent referitoare la abordarea terapeutică a unei paciente cu sindrom HELLP, subliniind rata mortalității și morbidității materno-fetale și aspectul controversat al utilizării corticosteroizilor ca metodă de tratament.

Material și Metodă

S-au analizat bazele de date PubMed și Cochrane din ultimii 14 ani referitoare la evoluția rezultatelor studiilor privind sindromul HELLP. S-au analizat rezultatele studiilor clinice și review-urilor realizate în intervalul 2000-2014.

Rezultate

Pentru realizarea obiectivelor prezentului studiu am selectat din datele publicate argumente privind fiziopatologia complexă a sindromului HELLP, tabloul clinic polimorf, de la simplu, inaparent până la evident, zgomotos, diagnosticul de laborator și posibila discrepanță între apariția tabloului cinic și modificările parametrilor biochimici, criteriile de diagnoctic și clasificarea sindromului, diagnosticul diferențial, complicațiile sindromului HELLP, momentul nașterii și modalitatea de naștere, morbiditatea și mortalitatea materno-fetală, managementul terapeutic al pacientelor raportat la vârsta de gestație și momentul nașterii și prognosticul pacientelor cu sindrom HELLP.

Cauza exactă a apariției sindromului HELLP este încă necunoscută, însă se consideră că activarea cascadei coagulării ar fi principalul trigger. Mecanismul fiziopatologic complex explică afectarea viscerală multisistemică, cu precizarea că amploarea și intensitatea manifestărilor clinice poate varia extrem de mult, iar instalarea acestora este progresivă, putând apărea parțial sau complet, antepartum sau postpartum sau recurent la sarcinile ulterioare [8]. Hemoliza, criteriul major ce caracterizează sindromul, este rezultatul anemiei hemolitice microangiopatice ce apare ca urmare a formării rețelei de fibrină prin cascada coagulării, cu fragmentarea și distrucția hematiilor care circulă cu viteză mare la nivelul leziunilor endoteliale ale vaselor mici. Leziunile de la nivelul intimei din peretele arteriolar, disfuncția endotelială și depozitele de fibrină conduc la apariția în circulație a unor eritrocite de aspect modificat, fragmentate – schizocite sau cu formă particulară, mici, cu spiculi – echinocite sau celule Burr. Compensator, în circulația periferica apare un număr crescut de reticulocite, celulele imature încercând să înlociuască distrucția. Aceste modificări ale frotiului de sânge periferic reprezintă un argument pentru dezvoltarea anemiei hemolitice microangiopatice [4]. Toate aceste modificări contribuie la apariția trombocitopeniei prin consumul de plachete la nivelul microcirculației. Hemoliza care se autoîntreține genereaza în circulație cantități mari de LDH și hemoglobină liberă. Hemoglobina libera este transformată în bilirubină neconjugată la nivelul splinei sau este transportata prin intermediul complexului hemoglobină-haptoglobină, care este rapid epurat de către ficat [9,10]. Apar astfel valori plasmatice crescute ale LDH-ului, hemoglobinurie uneori macroscopică cu scăderea valorilor hemoglobinei și haptoglobinei și creșterea bilirubinei indirecte [11].

Creșterea valorilor enzimelor hepatice poate fi un marker de hemoliză și în același timp evidența unei afectări hepatice. În timp ce creșterea nivelului LDH este o marcă a hemolizei, valorile AST și ALT se datorează în principal unei lezări hepatice. Nivelul plasmatic al glutation-S-transferazei (α-GST) poate fi un indicator mai sensibil al afectării hepatice acute, însă nu este încă folosit pe scara largă ca indicator de rutină [12]. Cauza acestei patologii a ficatului se pare a fi de natură ischemică, cu necroză periportală ca și consecință a proceselor mai sus descrise. Sindromul HELLP poate conduce la apariția aunei forme de coagulare intravasculară diseminată cu afectare ischemică multiorganică, dintre care ficatul este primul organ care suferă [4].

Cauzele trombocitopeniei (PLT<150000/mmc) în sarcină sunt multiple și includ trombopenia gestațională (59%), purpura trombocitopenică imună (11%), preeclampsia (10%) și sindromul HELLP (12%) [13]. În cazul preeclampsiei și trombopeniei gestaționale nivelul plachetelor rareori scade sub 100000/mmc, în timp ce acest lucru este frecvent în cazul purpurei trombocitopenice imune și obligatoriu în cazul sindromului HELLP conform definiției Sibai. Scăderea trombocitelor este datorată consumului crescut prin activare și aderare plachetară la endoteliul lezat, rezultând astfel un turnover crescut [14,15].

S-a observat o asociere între deficiența nou-născutului de 3-hidroxiacil-CoA-dehidrogenază cu lanț lung și apariția sindromului HELLP și a steatozei acute gravidice, 80% dintre copiii cu acest deficit fiind născuți din sarcini complicate de una dintre cele două patologii. Acest deficit este unul autosomal recesiv și interfera cu oxidarea acizilor grași, asociindu-se cu mortalitate si morbiditate crescută la copil netratat [16].

Publicațiile atrag atenția asupra faptului că tabloul clinic al sindromului HELLP este variabil de la simplu, inaparent, până la complex, zgomotos, iar modul de instalare poate fi atât progresiv cât si acut. Semnele și simptomele sunt de obicei nespecifice, ele putând aparea și în cazul preeclampsiei/eclampsiei fără sindrom HELLP. De obicei pacientele prezintă durere la nivelul hipocondrului drept sau epigastrului, greață sau vărsături, în procente variind între 30 și 90°% în funcție de studiu, care se datorează în principiu afectării hepatice [4,17,18]. Anterior prezentării la medic majoritatea acuză alterarea stării generale cu un sindrom de malaise apărut cu căteva zile anterior, iar o parte un sindrom pseudo-viral, ce ar trebui să conducă medicul la realizarea unei investigații de laborator complete, incluzând hemoleucograma și enzimele hepatice pentru toatre gravidele în ultimul trimestru cu aceste acuze [7]. Cefaleea este prezentă în 33-61% dintre cazuri, în timp ce tulburările vizuale sunt raportate la 17% dintre paciente, ea fiind de cele mai ulte ori o manifestare a hipertensiunii arteriale [2]. De asemenea există paciente care prezintă simptome cauzate de trombocitopenie, cum sunt sângerările de la nivelul mucoaselor, hematuria, peteșiile sau echimozele. Hipertensiunea arterială este prezentă în majoritatatea cazurilor (82-88%), însă poate fi ușoară (15-50%) sau chiar absentă (12-18%) [1,19]. Cele mai multe paciente prezintă proteinurie, care poate fi absentă în 13% din cazuri.

Tabel 1. Semne și simptome la pacientele cu Sindrom HELLP

K. Esan și colaboratorii raportează într-un articol în 1997 cazul unei gravide secundipare de 34 de ani, normotensivă anterior și pe perioada sarcinii (valoarea maximă a tensiunii arteriale în sarcina fiind 120/80 mmHg), cu valori normale ale analizelor de rutină cu excepția unei ușoare proteinurii la 32 și 40 de săptămâni, ce a dezvoltat la 6 ore postpartum sindrom HELLP. Pacienta a intrat în travaliu spontan si a născut vaginal un făt de 3480g, urmata de o hemoragie postpartum apreciata la 1100 ml prin atonie uterină, tratată cu 1ml de Syntometrine (Ergometrină și Oxitocină) intramuscular și perfuzie intravenoasă cu 20 unități de Oxitocină. Pe toată perioada travaliului tensiunea arterială a fost normală, însă imediat postpartum pacienta a prezentat o valoare de 160/90 mmHg. La 6 ore postpartum a prezentat durere epigastrică și în hipocondrul drept, hiperreflexie și proteinurie ++, cu valoare tensională maximă 200/105 mmHg și scăderea diurezei pâna la 12ml/oră. Investigațiile de laborator au aratat anemie (hemoglobina 7,7 g/dl) și trombocitopenie (PLT 49000/L), însoțite de creșterea semnificativă a enzimelor hepatice, ffind transfuzată cu 3 unități de masă trombocitara. Hipertensiunea arterială a fost menținută sub control prin perfuzie intravenoasă cu Labetalol și a dispărut spontan la 48 ore postpartum, ca în majoritatea cazurilor citate în literatură. Pacienta a fost externată la 5 zile postpartum, iar la controlul de 6 săptămâni tensiunea arteriala a fost 100/65 mmHg și sumarul de urină normal. Acest caz demonstrează dezvoltarea sindromului HELLP la 6 ore postpartum după o sarcină normală la o pacientă normotensivă, având în antecedente o prima sarcină fără patologii, fiind o prezentare extrem de rară (1:22000 cazuri). Deși a fost descris ca putând apărea în primele 7 zile postpartum, sindromul HELLP apare cu frecvența maximă în primele 48 de ore, ca și în acest caz, fiind mai frecvent la multipare [7]. Acest caz atrage atenția asupra urmăririi atente postpartum, având în vedere trendul actual de externare precoce a lăuzelor, existând astfel riscul de dezvoltare a sindromului HELLP la domiciliu. O scădere semnificativă a numărului de trombocite antenatal poate fi un indicator de risc util [1,4].

Criteriile de diagnostic paraclinic sunt variabile și inconstante, hemoliza ca și consecință a anemiei hemolitice microangiopatice, fiind principalul element al sindromului, care se evidențiază printr-un frotiu de sânge periferic cu elemente anormale (schizocite, celule Burr, echinocite), valori crescute ale bilirubinei indirecte, LDH și scăzute ale haptoglobinei și hemoglobinei. LDH-ul prezintă 5 izoforme, dintre care doar 1 și 2 sunt eliberate de hematiile distruse, unii autori sugerând de aceea evaluarea hemolizei prin intermediul celorlalți parametri [20,21,22]. Smulian et al sugereazao valoare mult mai mică a LDH, corespunzătoare cu metoda de laborator utilizată [23]. Există paciente la care nu se evidențiază hemoliză, care fac parte din așa-numitul sindrom ELLP [24,25]. Nici asupra afectării hepatice nu există un consens, valorile AST, ALT și bilirubinei fiind crescute, însă cu limite diferite în funcție de studiu și autor, Visre și Wallenburg utilizând o valoare a ALT>30 U/L ca reper [26]. A treia modificare de laborator, trombocitopenia este o marcă a sindromului HELLP, dar și a altor patologii ale sarcinii menționate anterior. În 1995 Padden și Neiger au propus introducerea D-dimerilor ca test predisctiv pentru dezvoltarea sindromului HELLP [27,28]. Din cauza diferențelor între laboratoare este dificil de stabilit o valoare cut-off peste care acești parametri sunt considerați modificați, de aceea s-a încercat stabilirea valorii de 2 deviații standard ca parametru, sau valoarea dublă față de limita superioară a laboratorului.

Există în prezent două definiții și clasificări ale sindromului HELLP: Tennessee Classfication System și Mississippi-Triple Class System. În primul Sibai a introdus criterii stricte pentru sindromul complet, incluzând hemoliza evidențiată printr-un frotiu de sânge periferic anormal, LDH >600UI/L și bilirubina >1,2 mg/dl, hepatocitoliză cu AST>70 UI/L și trombocitopenie PLT<100000/mmc. Sindromul HELLP parțial este caracterizat de prezență a 1 sau 2 dintre cele 3 anomalii [4,16]. Universitatea din Mississippi dezoltă în 1999 o clasificare în 3 clase, conform gravității sindromului, în funcție de numărul de trombocite. Clasa 1 se caracterizează prin trombocitopenie severă și include: PLT<50000/mmc, LDH>600UI/L și AST>70 UI/L. Clasa 2 are aceleași criterii, însă cu o valoare a trombocitelor mai mare, cuprinsă între 50000-100000/mmc. Clasa 3 este considerata un stadiu de tranziție sau o fază a sindromului HELLPcu posibilitatea de progresie, cuprinzând trombocitopenie ușoară între 100000-150000/mmc, hepatocitoliză ușoară cu AST>40 UI/L și hemoliză cu LDH>600UI/L [29,30].

Tabel 2. Criteriile de diagnostic și clasificare a Sindromului HELLP

Diagnosticul diferențial al Sindromului HELLP include boli acute ca: hepatita virală fulminantă, colangita, colecistita, pancreatita, steatoza gravidică acută, infecția diseminată cu Herpes Simplex sau șocul hemoragic sau septic și afecțiuni cronice cu decompensare acută ca: purpura trompocitopenică imună, sindromul hemolitic uremic, purpura trombotică trombocitopenică, lupusul eritematos sistemic, sindromul antifosfolipidic [5,6,31,32]. Tabloul clinic poate debuta cu afectare gastrointestinală, respiratorie sau hematologică în asociere cu trombopenie și hepatocitoliză și în absența hipertensiunii arteriale sau proteinuriei, ceea cea poate duce la confuzii de diagnostic cu afecțiunile acute menționate.

Tabel 3. Diagnosticul diferențial al Sindromului HELLP

Sindromul HELLP se asociază cu multiple complicații materno-fetale, care apar cu o frecvență de peste 75% atunci când valorile de laborator arată LDH>1400UI/L, AST>150UI/L, ALT>100UI/L și acid uric>7,8 mg/dl [A6]. O remarcă interesantă este aceea că semnele clinice ca cefaleea, tulburările vizuale, greața și vărsăturile, durerea epigatrică se par a fi mai buni predictori ai riscului de complicații comparativ cu parametrii paraclinici [33]. Ruptura spontana a unui hematom subcapsular hepatic este o complicație rară, potențial fatală, care apare în 1-2% dintre cazuri, cel mai recvent în lobul drept, uneori postpartum. Simptomele includ durere brusc instalată în epigastru și hipocondrul drepr cu iradiere posterioară, durere în umărul drept, anemie și hipotensiune. Diagnosticul poate fi pus imagistic prin CT sau RMN [34,35,36]. Rare cazuri de infarct hepatic au fost asociate cu sindromul HELLP la paciente cu sindrom antifosfolipicic, la care s-au mai raportat și tromboză venoasa recurentă și leziuni palmare tegumentare [37]. Cea mai frecventă și gravă complicație maternă o reprezintă decolarea de placentă cu CID și hemoragie severă. Audibert et al raporteaza hemoragia cerebrală la 1,5% dintre cazurile de sindrom HELLP, fapt contrazis de alte studii, însă se pare ca riscul de infarct și hemoragie cerebrală este crescut, persistând câteva săptămâni postpartum [38,39]. Cecitatea bilaterală asociată cu retinopatie este o complicație rară, dar gravă [40]. Hematoamele de perete abdominal și infecția sunt fenomene frecvente la pacientele cu sindrom HELLP după operația cezariană. Coagularea intravasculară diseminată apare ca urmare a activării plachetelor de leziunile endoteliale, hemolizei și afectării hepatice, fiind cel mai frecvent asociată cu abruptio placenta, care crește de aseenea și riscul de insuficiență renala acută, edem pulmonar și necesitatea transfuziei sangvine [41, 42,43]. Paraclinic se întâlnesc produși de degradare a fibrinei (PDF>40mg/L), hipofibrinogenemie<3g/L, trombocitopenie<100000/mmc. CID poate cauza la rândul său complicații ca microangiopatie cu afectare renală, dezlipire de retină, hemoragie intravitreană, hemoragie cerebrală [17].

Sindromul HELLP se asociază cu un risc crescut de mortalitate maternă (1%) și de morbiditate maternă prin edem pulmonar (8%), insuficiență renală acută (3%), CID (15%), decolare de placentă (9%), hemoragie sau infuficiență hepatică (1%), SDRA, sepsis sau stroke (<1%) [2,17]. Ratele acestor complicații variază în funcție de pouplația studiată, criteriile de laborator, afecțiunile asociate (hipertensiune arterială, lupus eritematos), complicațiile obstetricale (abruptio placentae, hemoragie peripartum, eclampsie). Dezvoltarea sindromului HELLP în perioada postpartum crește risul de insuficiență renala acută și edem pulmonar [43,44], iar prezența decolării de placentă asociază risc mare de CID, nececitate de transfuzii, edem pulmonar și IRA [4,42]. Pacientele cu ascita în cantitate mare prezintă risc cardiopulmonar, iar cele cu sindrom complet au asociat o rata mai mare a complicațiilor comparativ cu sindromul incomplet [1]. Accepțiunea generală este ca sindromul HELLP asociază mortalitate și morbiditate crescută, rata mortalității perinatale variind în diverse studii între 7,4-20,4% [7, 26] și fiind mai mare la vâste gestaționale sub 28 săptămâni, în caz de restricție de creștere intrauterină sau abruptio placentae.

Din cauza posibilității deteriorării bruste a stării clinice, pacientele la care sindromul HELLP este suspectat trebuie spitalizate și monitorizate în maternitate. Profilaxia anticonvusivantă cu sulfat de magneziu (6 g doză de încărcare în 20 minute, apoi 2 g pe oră perfuzie continuă) și medicația antihipertensivă (Hidralazină bolus 5 mg repetat la 15-20 minute, Labetalol 20-40 mg intravenos la 10-15 minute sau Nifedipină 10-20 mg oral la fiecare 30 minute) cu menținerea tensiunii arteriale sub valoarea de160/105 mmHg trebuiesc inițiate de urgență [45]. Tensiunea arterială va fi monitoziată la fiecare 15 minute, iar investigațiile paraclinice urmărite vor fi complete, incluzănd frotiu de sânge periferic, LDH, AST, bilirubina, coagulograma, hemoleucograma, creatinina, glicemia, proteinuria. O dată diagnosticul confirmatse va lua decizia referitoare la momentul nașterii [1]. Gravidele cu sarcini mai mici de 35 săptamâni vor fi îndrumate către maternități de gradul trei în cazul în care starea este stabilă, iar după evaluarea mamei va fi realizata cea a fătului prin cardiotocografie și ecografie fetală cu profil Doppler. Se va decide oportunitatea nașterii imediate sau inițierea terapiei corticosteroide cu întârzierea acesteia 48 de ore (Betametazonă 12 mg la 12 ore intramuscular sau Dexametazonă 12 mg la 12 ore intravenos) [45]. Sibai împarte opțiunile de management în trei categorii: la sarcinile peste 34 de săptămâni naștere imediată, naștere în 48 de ore după evaluare, stabilizare maternă și corticoterapie între 27-34 săptamâni și expectativa pentru mai mult de 48-72 de ore la sarcinile mai mici de 27 de săptămâni, corticoterapia fiind folosită, însă foarte variat ca mod de administrare [30,46,47,48].

Deși beneficiul temporizării nașterii este controversat, ideea general acceptată este ca la sarcinile sub 34 de săptămâni să se încerce managementul conservativ într-o maternitate de gradul trei, sub atentă supraveghere, tratament antihiperpensiv, sulfat de magneziu, cotricoizi și monitorizare fetală ecografică și Doppler repetată, pentru ca la orice degradare a stării mamei sau fătului să se intervină chirurgical. In Olanda Viser and Wallenburg practicătemporizarea nașterii la aceste paciente, utilizând expansiune volumică plasmatică și vasodilatatoare,cu monitorizare hemodinamică atentă, fără a recurge la antihipertensive sau corticosteroizi [26], cu rezultate favorabile. Beneficiile prelungirii perioadei de gestație trebuie puse în balanță cu riscurile materno-fetale de complicații (decolarede placentă, IRA, edem pulmonar, CID, mortalitate materno-fetală).

Sibai recomandă operația cezariană electivă înainte de 30 de săptămâni pentru pacientele care nu sunt în travaliu sau cu scor Bischop<5, la feții cu restricție de creștere intrauterină și/sau oligoamnios la peste 32 de săptămâni. Pacientele cu ruptura spontană a membranelor sau cu scor Bishop>5 pot naște vaginal în absența complicațiilor obstetricale, puăndu-se folsi perfuzii ocitocice sau prostaglandine la vârste gestaționale mai mari de 30 de săptămâni. Analgezia metrnă se poate realiza cu opiozi sistemici, infiltrații ,ocale în caz de epiziotomie sau lacerații, blocul rușionos și anestezia epidurală fiind contraindicate, în special la PLT<75000/mmc, având risc de hematom sau sângerare, anestezia generală fiind indicată. O’Brien et all [22] a evaluat impactul glucocorticoizilor asupra ratei de anestezie epidurală și au constatat ca aceasta este îmbunătățită, în special la pacientele care au primit steroizi cu 24 de ore anterior. Corecția tromboctiopeniei anterior nașterii cu 6 unități de masă trombocitarăeste necesară la pacientele cu PLT<40000/mmc, transfuziiile repetate nefiiind necesare din cauza timpului de înjumătățire scurt, iar intraoperator se recomandă a se instala un drenaj subaponevrotic.

Postpartum pacientele cu sindrom HELLP trebuie atent monitorizate ca parametrii vitali, aport de lichide și diureză, indici paraclinici și pulsoximetrie. Riscul de a dezvolta sindromul după naștere persistă 7 zile, fiind maxim în primele 48 de ore, 30% dintre cazuri debutănd postpartum, în timp ce valoarea trombocitelor este de regulă în scădere, cu urmarea unei curbe ascendente începând cu ziua a treia [5]. La aceste paciente există un risc mai mare de a apărea edemul pulmonar și insuficiența renală [44,43]. Anumite studii indică beneficiul utilizării corticosteroizilor antepartum sau postpartum în doze mari în ceea ce privește recuperarea postpartum și perioada spitalizării [5,49], în timp ce altele menționează faptul că această medicație nu a ameliorat severitatea bolii [50]. Medicația antihipertensivă trebuie continuată astfel încât tensiunea arterială să nu depășească 155/105 mmHg, alături de sulfat de magneziu pentru încă 48 de ore postpartum. În caz de diureză redusă datorată afectării renale se menționează utilizarea furosemidului [51], contestat de rezultatele meta-analizei realizate de Sheridan în 2006 [52]. De asemenea, în funcție de caz se va evalua necesitatea administrării de albumină la hipoproteinemia severă, masă eritrocitară la anemia mare sau plasmă proaspătă congelată, plasmafereză sau masă trombocitară în caz de trombocitopenie severă [53,54,55]. Profilaxia CID cu antitrombină sau doze mici de heparină s-a dovedit a avea efecte secundare hemoragice nedorite, incluzând hematoame retroperitoneale , așa încât a fost descurajată [56].

Utilizarea corticosteroizilor antenatal reduce rata complicațiilor și mortalității perinatale la gravidele cu preeclampsie severă, în ceea ce privește sindromul HELLP neexistând suficiente studii pentru a putea afirma acest lucru. Regimurile de administrare acceptate și recomandate pentru maturarea pulmonară fetală sunt Betametazonă 12 mg intramuscular la 24 de ore, 2 doze și Dexametazonă 6 mg intramuscular la 12 ore, 4 doze, având efect mineralocorticoid minim și traversând bariera placentară în concentrație eficientă [57]. Recent Betamentazona a dovedit o eficiență superioară Dexametazonei alături de un profil de siguranță mai bun, raportăndu-se mai puține cazuri de leucomalacie chistică periventriculară [58,59]. Două studii randomizate [60,61] au susținut ideea administrării săptămânale de corticosteroizi la gravidele care rămân cu risc de naștere prematură, însă ambele au ridicat problema complicațiilor fetale pe termen lung datorate steroizilor, cum sunt restricția de creștere, supresia adrenală prelungită și chiar creșterea mortalității în cazul administrării multiple [62,63]. Administrarea Dexametazonei postpartum a fost asociată cu scădreera ratei paraliziei cerebrale la nou-născuți, iar postpartum cu creșterea acesteia [64].

Alternativele de tratament cortocoid în sindromul HELLP includ: schema standard pentru promovarea maturării pulmonare fetale, doze crescute de Dexametazonă ca tratament pentru mamă sau doze repetate pentru reducerea morbidității materne și grabirea recuperării. Beneficiile materne au fost descrise prima data în 1984 și includ diminuarea edemului, inhibarea activării trmbocitare și disfuncției endoteliale și prevenirea anemiei trombotice microangiopatice cu inhibarea producerii de citokine proinflamatorii [11]. Matchaba în 2004 a concluzionat că beneficiile corticoizilor pentru mamă sunt minore clinic, ei neinfluențând mortalitatea, riscul de decolare de placentă, edem pulmonar sau complicații hepatice, ci doar reducând perioada de spitalizare și realizând o creștere mai rapidă a nivelului trombocitelor [65]. Astfel nu putem afirma că există o recomandare fermă de tratament corticoid pentru gravidele cu sindrom HELLP în interes matern [66].

În concluzie la sarcinile cu vârsta gestațională cuprinsă între 24 și 34 de săptămâni cu amenințare de naștere prematură este documentat beneficiul clinic fetal al administrării schemelor unice de corticoizi (2 doze de Betametazonă la 12 ore sau 4 doze de Dexametazonă la 12 ore). Cel mai mare studiu randomizat realizat de Sibai nu a suținut administrarea dozelor mari de Dexametazonă în interes matern, beneficiul steroizilor trebuind pus întotdeauna în balanță cu nașterea imediată care este standardul de aur în aceste cazuri [46,68]. Operația cezariană nu este indicată imediat, însă se recomandă ca nașterea (vaginală sau operație cezariană) să aiba loc în în 24-48 de ore de la ultima doză de corticoid pentru un bebeficiu materno-fetal maxim. Dacă sindromul HELLP apare ls o vârstă gestațională sub 24 de săptămâni se indicătermibarea cursului sarcinii [68].

Dintre terapiile adjuvante ale sindromului HELLP menționăm antitrombina, care spre deosebire de heparină nu pare a avea afecte hemoragice, contrabalansează hipercoagulabilitatea, stimulează producerea de prostaciclină, promovează creșterea fetală, însă nu este suficient studiată [69,70]. Glutationul, care are nivele scăzute în sindromul HELLP, poate scădea tensiunea arteriala, agregarea plachetară și rezistența pe arterele uterine. [71]. Factorul VIIa recombinant reprezintă tratamentul adjuvant al rupturii de hematom subcapsular hepatic, care este o complicație cu incicație chirurgicala imediată (meșaj, lobectomie, embolizare, etc.) [35]. Expunerea fetală la sulfat de magneziu pare a avea un efect neuroprotector, scăzând rata paraliziei cerebrale [72,73].

Nu există studii randomizate comparative între modalitatea de naștere vaginală și prin operație cezariană pentru gravidele cu sindrom HELLP, indicația de naștere, momentul și modul acesteia depinzând mai mult de experiența și tradiția locală, fără a exista un consens general acceptat. Gravidele încadrate în clasa 3 de sindrom HELLP pot aștepta declanșarea naturala a nașterii la termen [74]. Gravidele cu sindrom HELLP moderat (clasa 2) și sever (clasa 1) cu vârsta gestațională peste 34 de săptămâni vor naște imediat după controlul tensiunii arteriale, modalitatea depinzând de scorul Bishop, istoricul obstetrical, starea materno-fetală. Înainte de 34 de săptămâni nașterea va fi aleasă dacă starea maternă se agravează sau apar semne de suferință fetală (tensiunea arterială peste 160/110 în ciuda tratamentului antihipertensiv, agravarea simptomelor clinice, deteriorarea funcției renale, ascită severă, decolare de placentă, oligurie, edem pulmonar, eclampsie), operația cezariană fiind preferată [75]. La sarcinile între 24 și 34 de săptămâni este indicată administrarea schemei de corticosteroizi după stabilizarea maternă (în special tensiune arterială și tulburări de coagulare), urmată de naștere după 24 de ore, alegându-se operația cezariană sub 30 de săptămâni, în caz de oligoamnios sau scor Bishop nefavorabil [48, 76]. Anestezia regională. este indicată dacă numărul trombocitelor depășește 100000/mmc.

Tabel 3. Managementul unei gravide cu sindrom HELLP

Riscul unei gravide cu sindrom HELLP de a dezvolta o formă de hipertensiune gestțională la o sarcină ulterioară este cu aproximativ 20% mai mare comparativ cu gravidele fără antecedente, dar semnificativ mai mare și de naștere preamatură și mortalitate neonatală crescută [30,77].Se recomandă testarea pentru trombofilie la pacientele cu debut brusc precoce al preeclampsiei, incluzând deficitul de proteină S, rezistența proteinei C activate, hiperhomocisteinemia și sindromul antifosfolipic (anticoagulant lupic și anti- cardiolipină) [78]. Sibai recomandă anticoncepționalele orale femeilor cu antecedente de sindrom HELLP, considerându-le o metodă contraceptivă sigură [7].

Concluzii

Sindromul HELLP este o complicație obstetricală ce asociază riscuri majore materno-fetale, al cărei diagnostic diferențial este dificil și complex și ce necesită îngrijiri medicale extensive în maternități de grad 3. În ciuda volumului mare de studii publicate pe această temă există o nevoie urgentă de uniformizare a definiției sindromului și de standardizare a criteriilor de diagnostic și tratament. Clasificările Tennessee și Mississippi pot fi folosite ca referință, fiind supuse comparațiilor.

Analiza ultimelor informații publicate privind abordarea diagnosticului și managementului sindromului HELLP relevă faptul că deși literatura de specialitate este impresionantă subiectul rămâne controversat, iar rezultatele terapiilor de prevenție a instalării sindromului HELLP sunt discutabile.

Progrese în ultimele decade s-au făcut în ceea ce privește managementul sarcinilor peste 34 de săptămâni cu sindrom HELLP, pentru care conduita terapeutică acceptată este nașterea imediată în vedera evitării complicațiilor. Nu există însă până în prezent studii ramdomizate comparative care să evalueze modalitatea de naștere. De asemenea, controverse există în ceea ce privește managementul conservator la anterior vârste de gestație sub de 34 de săptămâni, utilizarea corticosteroizilor, alegerea momentului nașterii și modalitatea acesteia. Între 24 și 34 de săptămâni de gestație se indică administrarea de corticosteroizi după stabilizarea maternă urmate de naștere la 24-48 de ore. Beneficiul matern al corticoizilor pare a fi minim, iar dozele repetate nu sunt recomandate.

Pentru o mai bună înțelegera a fiziopatologie a sindromului HELLP sunt necesare studii ulterioare controlate randomizate atât antepartum, cât și postpartum, care să conducă la descoperirea a noi alternative terapeutice și un management terapeutic optim.

Bibliografie

1. Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. 1982. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:859. doi: 10.1016/j.ajog.2005.02.113. [PubMed] [Cross Ref]

2. Audibert F, Friedman SA, Frangieh AY, Sibai BM. Clinical utility of strict diagnostic criteria for the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol.1996;175:460–464. doi: 10.1016/S0002-9378(96)70162-X. [PubMed] [Cross Ref]

3. Celik C, Gezginc K, Altintepe L, Tonbul HZ, Yaman ST, Akyurek C, Turk S. Results of the pregnancies with HELLP syndrome. Ren Fail. 2003;25:613–618. doi: 10.1081/JDI-120022553. [PubMed][Cross Ref]

4. Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome) Am J Obstet Gynecol. 1993;169:1000–1006. [PubMed]

5. Magann EF, Martin JN., Jr Twelve steps to optimal management of HELLP syndrome. Clin Obstet Gynecol. 1999;42:532–550. doi: 10.1097/00003081-199909000-00009. [PubMed] [Cross Ref]

6. Goodlin RC. Severe pre-eclampsia: another great imitator. Am J Obstet Gynecol. 1976;125:747–753.[PubMed]

7. Sibai BM. The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol. 1990;162:311–316. [PubMed]

8. Haram K, Svendsen E, Abildgaard U (Feb 2009). "The HELLP syndrome: clinical issues and management. A review". BMC Pregnancy Childbirth 9: 8.doi:10.1186/1471-2393-9-8. PMC 2654858. PMID 19245695

9. Marchand A, Galen RS, Van LF. The predictive value of serum haptoglobin in hemolytic disease.JAMA. 1980;243:1909–1911. doi: 10.1001/jama.243.19.1909. [PubMed] [Cross Ref]

10. Wilke G, Rath W, Schutz E, Armstrong VW, Kuhn W. Haptoglobin as a sensitive marker of hemolysis in HELLP-syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 1992;39:29–34. doi: 10.1016/0020-7292(92)90776-F.[PubMed] [Cross Ref]

11. Van Runnard Heimel PJ, Franx A, Schobben AF, Huisjes AJ, Derks JB, Bruinse HW. Corticosteroids, pregnancy, and HELLP syndrome: a review. Obstet Gynecol Surv. 2005;60:57–70. doi: 10.1097/01.ogx.0000150346.42901.07. [PubMed] [Cross Ref]

12. Rath W, Faridi A, Dudenhausen JW. HELLP syndrome. J Perinat Med. 2000;28:249–260. doi: 10.1515/JPM.2000.033. [PubMed] [Cross Ref]

13. Parnas M, Sheiner E, Shoham-Vardi I, Burstein E, Yermiahu T, Levi I, Holcberg G, Yerushalmi R. Moderate to severe thrombocytopenia during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2006;128:163–168. doi: 10.1016/j.ejogrb.2005.12.031. [PubMed] [Cross Ref]

14. Redman CW, Bonnar J, Beilin L. Early platelet consumption in pre-eclampsia. Br Med J. 1978;1:467–469. [PMC free article] [PubMed]

15. Stubbs TM, Lazarchick J, Van Dorsten JP, Cox J, Loadholt CB. Evidence of accelerated platelet production and consumption in nonthrombocytopenic preeclampsia. Am J Obstet Gynecol.1986;155:263–265. [PubMed]

16. Template:Http://www.adhb.govt.nz/newborn/Guidelines/Maternal/MaternalHELLPAndAFLP.htm

17. Martin JN Jr, Rinehart B, May WL, Magann EF, Terrone DA, Blake PG. The spectrum of severe preeclampsia: comparative analysis by HELLP syndrome classification. Am J Obstet Gynecol 1999;180:1373– 84.

18. Rath W, Loos W, Kuhn W, Graeff H. The importance of early laboratory screening methods for maternal and fetal outcome in cases of HELLP syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990;36:43–51.

19. Lopez-Llera M, Espinosa M, DeLeon MD, Linares UR. Abnormal coagulation and fibrinolysis in eclampsia: a clinical and laboratory correlation study. Am J Obstet Gynecol 1976;124:681– 6.

20. Tompkins MJ, Thiagarajah S. HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome: the benefit of corticosteroids. Am J Obstet Gynecol 1999;181: 304–9.

21. O’Brien JM, Milligan DA, Barton JR. Impact of high-dose corticosteroid therapy for patients with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2000;183:921– 4.

22. O’Brien JM, Shumate SA, Satchwell SL, Milligan DA, Barton JR. Maternal benefit to corticosteroid therapy inpatients with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome: impact on the rate of regional anesthesia. Am J Obstet Gynecol 2002;186:475–9.

23. Smulian JC, Shen-Schwarz S, Scorza WE, Kinzler WL, Vintzileos AM. A clinicohistopathological comparison between HELLP syndrome and severe preeclampsia. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2004;16:287–293. doi: 10.1080/14767050400018015. [PubMed] [Cross Ref]

24. MacKenna J, Dover NL, Brame RG. Preeclampsia associated with hemolysis, elevated liver enzymes, and lowplatelets: an obstetric emergency? Obstet Gynecol 1983; 62:751– 4.

25. Weinstein L. Preeclampsia/eclampsia with hemolysis, elevated liver enzymes and thrombocytopenia. Obstet Gynecol 1985;66:657– 60.

26. Visser W, Wallenburg HC. Temporising management of severe pre-eclampsia with and without the HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol. 1995;102:111–117. [PubMed]

27. Padden MO (Sep 1999). "HELLP syndrome: recognition and perinatal management". Am Fam Physician 60 (3): 829–36, 839. PMID 10498110

28. Neiger R, Trofatter MO, Trofatter KF Jr (Apr 1995). "D-dimer test for early detection of HELLP syndrome". South Med J 88 (4): 416–9. doi:10.1097/00007611-199504000-00006. PMID 7716593

29. Giannubilo SR, Tranquilli AL, Santolini C, Prinicipi F, Mancinelli R, Littarru GP. Placental CoQ10 levels in HELLP syndrome. Biofactors. 2005;25:159–163. doi: 10.1002/biof.5520250118. [PubMed][Cross Ref]

30. Martin JN Jr, Rose CH, Briery CM (Oct 2006). "Understanding and managing HELLP syndrome: the integral role of aggressive glucocorticoids for mother and child". Am J Obstet Gynecol 195 (4): 914–34. doi:10.1016/j.ajog.2005.08.044. PMID 16631593

31. Baxter JK, Weinstein L. HELLP syndrome: the state of the art. Obstet Gynecol Surv. 2004;59:838–845. doi: 10.1097/01.ogx.0000146948.19308.c5. [PubMed] [Cross Ref]

32. Sibai BM. Imitators of severe pre-eclampsia/eclampsia. Clin Perinatol. 2004;31:835–852. doi: 10.1016/j.clp.2004.06.007. [PubMed] [Cross Ref]

33. Cavkaytar S, Ugurlu EN, Karaer A, Tapisiz OL, Danisman N. Are clinical symptoms more predictive than laboratory parameters for adverse maternal outcome in HELLP syndrome? Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86:648–651. doi: 10.1080/00016340601185384. [PubMed] [Cross Ref]

34. Wicke C, Pereira PL, Neeser E, Flesch I, Rodegerdts EA, Becker HD. Subcapsular liver hematoma in HELLP syndrome: Evaluation of diagnostic and therapeutic options – a unicenter study. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:106–112. doi: 10.1016/j.ajog.2003.08.029. [PubMed] [Cross Ref]

35. Merchant SH, Mathew P, Vanderjagt TJ, Howdieshell TR, Crookston KP. Recombinant factor VIIa in management of spontaneous subcapsular liver hematoma associated with pregnancy. Obstet Gynecol.2004;103:1055–1058. [PubMed]

36. Gilboa Y, Bardin R, Feldberg D, Bachar GN. Postpartum hepatic rupture and retroperitoneal hematoma associated with HELLP syndrome. Isr Med Assoc J. 2006;8:219–220. [PubMed]

37. Asherson RA, Schamroth-Rapaport N, Skudowitz B, Singh S, Marx D, Miesbach W. Recurrent deep vein thrombosis, ovarian carcinoma and antibodies to mitochondria M5 in a patient with asymptomatic primary "plus" antiphospholipid syndrome: an unusual combination. Clin Exp Rheumatol. 2007;25:890–895. [PubMed]

38. Kittner SJ, Stern BJ, Feeser BR, Hebel R, Nagey DA, Buchholz DW, Earley CJ, Johnson CJ, Macko RF, Sloan MA, et al. Pregnancy and the risk of stroke. N Engl J Med. 1996;335:768–774. doi: 10.1056/NEJM199609123351102. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

39. Osmanagaoglu MA, Osmanagaoglu S, Ulusoy H, Bozkaya H. Maternal outcome in HELLP syndrome requiring intensive care management in a Turkish hospital. Sao Paulo Med J. 2006;124:85–89. doi: 10.1590/S1516-31802006000200007. [PubMed] [Cross Ref]

40. Stewart MW, Brazis PW, Guier CP, Thota SH, Wilson SD. Purtscher-like retinopathy in a patient with HELLP syndrome. Am J Ophthalmol. 2007;143:886–887. doi: 10.1016/j.ajo.2006.12.005. [PubMed][Cross Ref]

41. Sibai BM, Taslimi MM, el-Nazer A, Amon E, Mabie BC, Ryan GM. Maternal-perinatal outcome associated with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets in severe preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1986;155:501–509. [PubMed]

42. Haddad B, Barton JR, Livingston JC, Chahine R, Sibai BM. Risk factors for adverse maternal outcomes among women with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:444–448. doi: 10.1067/mob.2000.105915. [PubMed] [Cross Ref]

43. Drakeley AJ, Le Roux PA, Anthony J, Penny J. Acute renal failure complicating severe preeclampsia requiring admission to an obstetric intensive care unit. Am J Obstet Gynecol. 2002;186:253–256. doi: 10.1067/mob.2002.120279. [PubMed] [Cross Ref]

44. Sibai BM, Ramadan MK. Acute renal failure in pregnancies complicated by hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1682–90.

45. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 102:181–92.

46. Sibai BM. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol. 2004;103:981–991. [PubMed]

47. Gul A, Cebeci A, Aslan H, Polat I, Ozdemir A, Ceylan Y. Perinatal outcomes in severe preeclampsia-eclampsia with and without HELLP syndrome. Gynecol Obstet Invest. 2005;59:113–118. doi: 10.1159/000082648. [PubMed] [Cross Ref]

48. Sibai BM, Mercer BM, Schiff E, Friedman SA. Aggressive versus expectant management of severe preeclampsia at 28 to 32 weeks' gestation: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol.1994;171:818–822. [PubMed]

49. Pridjian G, Puschett JB. Preeclampsia. Part 1: clinical and pathophysiologic considerations. Obstet Gynecol Surv. 2002;57:598–618. doi: 10.1097/00006254-200209000-00023. [PubMed] [Cross Ref]

50. Barrilleaux PS, Martin JN, Jr, Klauser CK, Bufkin L, May WL. Postpartum intravenous dexamethasone for severely preeclamptic patients without hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets (HELLP) syndrome: a randomized trial. Obstet Gynecol. 2005;105:843–848. [PubMed]

51. Ertan AK, Wagner S, Hendrik HJ, Tanriverdi HA, Schmidt W. Clinical and biophysical aspects of HELLP-syndrome. J Perinat Med. 2002;30:483–489. doi: 10.1515/JPM.2002.076. [PubMed][Cross Ref]

52. Ho KM, Sheridan DJ. Meta-analysis of frusemide to prevent or treat acute renal failure. BMJ.2006;333:420. doi: 10.1136/bmj.38902.605347.7C. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

53. Martin JN, Jr, Files JC, Blake PG, Norman PH, Martin RW, Hess LW, Morrison JC, Wiser WL. Plasma exchange for preeclampsia. I. Postpartum use for persistently severe preeclampsia-eclampsia with HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1990;162:126–137. [PubMed]

54. Bayraktaroglu Z, Demirci F, Balat O, Kutlar I, Okan V, Ugur G. Plasma exchange therapy in HELLP syndrome: A single-center experience. Turk J Gastroenterol. 2006;17:99–102. [PubMed]

55. Eser B, Guven M, Unal A, Coskun R, Altuntas F, Sungur M, Serin IS, Sari I, Cetin M. The role of plasma exchange in HELLP syndrome. Clin Appl Thromb Hemost. 2005;11:211–217. doi: 10.1177/107602960501100211. [PubMed] [Cross Ref]

56. Detti L, Mecacci F, Piccioli A, Ferrarello S, Carignani L, Mello G, Ferguson JE, Scarselli G. Postpartum heparin therapy for patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) is associated with significant hemorrhagic complications. J Perinatol. 2005;25:236–240. doi: 10.1038/sj.jp.7211265. [PubMed] [Cross Ref]

57. Anonymous. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes: NIH Consensus Development Panel on the Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes. JAMA 1995;273:413– 8.

58. Whitelaw A, Thoresen M. Antenatal steroids and the developing brain. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000;83:F154–F157. doi: 10.1136/fn.83.2.F154. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

59. Amorim MM, Santos LC, Faundes A. Corticosteroid therapy for prevention of respiratory distress syndrome in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:1283–1288. doi: 10.1016/S0002-9378(99)70630-7. [PubMed] [Cross Ref]

60. Crowther CA, Haslam RR, Hiller JE, Doyle LW, Robinson JS. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:1913–1919. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68846-6. [PubMed] [Cross Ref]

61. Wapner RJ, Sorokin Y, Thom EA, Johnson F, Dudley DJ, Spong CY, Peaceman AM, Leveno KJ, Harper M, Caritis SN, et al. Single versus weekly courses of antenatal corticosteroids: evaluation of safety and efficacy. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:633–642. doi: 10.1016/j.ajog.2006.03.087.[PubMed] [Cross Ref]

62. Banks BA, Cnaan A, Morgan MA, Parer JT, Merrill JD, Ballard PL, Ballard RA. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. North American Thyrotropin-Releasing Hormone Study Group. Am J Obstet Gynecol. 1999;181:709–717. doi: 10.1016/S0002-9378(99)70517-X. [PubMed] [Cross Ref]

63. Banks BA, Macones G, Cnaan A, Merrill JD, Ballard PL, Ballard RA. Multiple courses of antenatal corticosteroids are associated with early severe lung disease in preterm neonates. J Perinatol.2002;22:101–107. doi: 10.1038/sj.jp.7210604. [PubMed] [Cross Ref]

64. Vincer MJ, Allen AC, Joseph KS, Stinson DA, Scott H, Wood E. Increasing prevalence of cerebral palsy among very preterm infants: a population-based study. Pediatrics. 2006;118:e1621–e1626. doi: 10.1542/peds.2006-1522. [PubMed] [Cross Ref]

65. Matchaba P, Moodley J. Corticosteroids for HELLP syndrome in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2004:CD002076. [PubMed]

66. Fonseca JE, Mendez F, Catano C, Arias F. Dexamethasone treatment does not improve the outcome of women with HELLP syndrome: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:1591–1598. doi: 10.1016/j.ajog.2005.07.037. [PubMed] [Cross Ref]

67. Vidaeff AC, Yeomans ER. Corticosteroids for the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP): what evidence? Minerva Ginecol. 2007;59:183–190. [PubMed]

68. Poole JH. Aggressive management of HELLP syndrome and eclampsia. AACN Clin Issues.1997;8:524–538. [PubMed]

69. Mangione S, Giarratano A. The role of antithrombin III in critical patients in obstetrics. Minerva Anestesiol. 2002;68:449–453. [PubMed]

70. Maki M, Kobayashi T, Terao T, Ikenoue T, Satoh K, Nakabayashi M, Sagara Y, Kajiwara Y, Urata M. Antithrombin therapy for severe preeclampsia: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BI51.017 Study Group. Thromb Haemost. 2000;84:583–590. [PubMed]

71. Lees C, Langford E, Brown AS, de BA, Pickles A, Martin JF, Campbell S. The effects of S-nitrosoglutathione on platelet activation, hypertension, and uterine and fetal Doppler in severe preeclampsia. Obstet Gynecol. 1996;88:14–19. doi: 10.1016/0029-7844(96)00070-1. [PubMed][Cross Ref]

72. Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants? Pediatrics. 1995;95:263–269. [PubMed]

73. Schendel DE, Berg CJ, Yeargin-Allsopp M, Boyle CA, Decoufle P. Prenatal magnesium sulfate exposure and the risk for cerebral palsy or mental retardation among very low-birth-weight children aged 3 to 5 years. JAMA. 1996;276:1805–1810. doi: 10.1001/jama.276.22.1805. [PubMed] [Cross Ref]

74. Geary M. The HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104:887–891. [PubMed]

75. Gul A, Cebeci A, Aslan H, Polat I, Ozdemir A, Ceylan Y. Perinatal outcomes in severe preeclampsia-eclampsia with and without HELLP syndrome. Gynecol Obstet Invest. 2005;59:113–118. doi: 10.1159/000082648. [PubMed] [Cross Ref]

76. Tranquilli AL, Giannubilo SR, Tedeschi E, Bezzeccheri V, Suzuki H, Menegazzi M. Placental expression of nitric oxide synthase during HELLP syndrome: the correlation with maternal-fetal Doppler velocimetry.Acta Obstet Gynecol Scand. 2005;84:849–853. doi: 10.1111/j.0001-6349.2005.00756.x. [PubMed][Cross Ref]

77. Ellison J, Sattar N, Greer I. HELLP syndrome: mechanisms and management. Hosp Med. 1999;60:243–249. [PubMed]

78. Dekker G, Robillard PY. The birth interval hypothesis-does it really indicate the end of the primipaternity hypothesis. J Reprod Immunol. 2003;59:245–251. doi: 10.1016/S0165-0378(03)00051-2. [PubMed][Cross Ref]