Diagnosticul Genetic Prenatal ÎN Sarcină

DIAGNOSTICUL GENETIC PRENATAL ÎN SARCINĂ

INTRODUCERE

Aspecte generale legate de sarcină

Sarcina reprezintă o stare fiziologică a femeii, care trebuie urmarită pe tot parcursul acesteia de către medicul obstetrician. În stituațiile în care sarcina nu se mai încadrează în limitele fiziologicului, această sarcină va prezenta un risc ce trebuie depistat prin consultațiile prenatale.

Consultația prenatală se adresează tuturor gravidelor (consultație de tip standard), dar mai ales gravidelor cu risc crescut (consultație diferențiată). Este important ca aceaste consultații sa fie făcute in fiecare trimestru al sarcinii. Se vor efectua lunar în primele două trimestre de sarcină, o data la două săptămâni în ultimul trimestru și săptămânal în ultima lună. În cazul sarcinilor cu risc, conduita se schimbă radical, de la vizita săptămânala până la internare. Ritmul consultațiilor va fi însă adaptat si individualizat pe parcurs, în funcție de constatările efectuate, de vârsta pacientei și problemele din timpul sarcinii. Scopul consultației prenatale este depistarea activă a oricăror probleme apărute în cursul sarcinii si tratarea lor din timp.

Consultația în trimestrul I de sarcină reprezintă prima consultație prenatală. Aceasta urmărește stabilirea diagnosticului de sarcină și depistarea factorilor de risc, medicul examinând gravida (anamneză, examen clinic general, examen obstetrical, investigații paraclinice). Anamneza trebuie să fie completă, începând cu terenul genetic, bolile genetice, malformative existente în familia gravidei. Se vor nota condițiile de viață și de muncă, starea de sănătate generală, iar scopul final al primei consultații este de a selecta cazurile cu risc obstetrical crescut. În cele din urmă se întocmește fișa medicală pentru urmărirea sarcinii si se completează carnetul de sănătate al gravidei. După bilanțul stării de sănătate se apreciază dacă sarcina va fi cu evoluție normal sau va fi o sarcină cu risc.

Consultația în trimestrul al II-lea de sarcină constă în: anamneză, examen clinic general, curba ponderală, măsurarea fundului uterin si a circumferinței abdominale, calcularea vârstei gestaționale, observarea mișcărilor active fetale si bătaile cordului fetal, măsurarea pulsului si a tensiunii arteriale și calcularea coeficientului de risc al nașterii premature.

Consultația în trimestrul al III-lea de sarcină constă în reluarea investigațiilor din trimestrul anterior și urmărește: preverirea patoligiei în sarcină, stabilirea concediului prenatal, calcularea datei probabile a nașterii, precum și pregătirea fizică si psihică pentru naștere.

Patologia sarcinii reprezintă un domeniu de interes în domeniul medical, iar modificările genetice apărute în cadrul sarcinii sunt de o importanță deosebită. Progresele geneticii de-a lungul timpului au avut un impact asupra patologiei umane, metodele de profilaxie, diagnostic si tratament urmând a se construi pe baza acestor principii de genetică. Screening-ul si diagnosticul prenatal utilizează teste care pot detecta o serie de aberații cromozomiale, numerice și structurale. Aberațiile detectabile sunt prezente într-o serie de sindroame întâlnite frecvent: poliploidia și aneuploidia în cadrul afecțiunilor cromozomiale numerice sau aberațiile structurale. Cel mai frecvent sindrom cauzat de o trisomie autozomală este Sindromul Down (Trisomia 21), caracterizat prin prezența cromozomului 21 în triplu exemplar.

Obiectivele consultației prenatale constau în depistarea precoce a bolilor care pot complica evoluția sarcinii. Din acest motiv, screening-ul si diagnosticul prenatal permit pacientei sa ia o decizie în legătură cu sarcina acesteia, punându-se chiar problema continuării sau întreruperii sarcinii.

Diagnosticul prenatal cuprinde un număr de teste care pot confirma sau infirma anomaliile fetale sau genetice. Datorita caracterului invaziv și asocierii cu riscul avortului, aceste teste sunt recomandate numai unui grup selecționat de paciente care prezintă un risc crescut de a concepe feți cu malformații congenitale. Dacă screening-ul prenatal doar ridică suspiciunea pentru o malformație congenitală particulară, diagnosticul prenatal este cel care o confirmă sau o infirmă. Diagnosticul prenatal al anomaliilor genetice si al malformațiilor congenitale îmbunătățește prognosticul prin planificarea unei conduite terapeutice.

Screening-ul se realizează prin determinarea unor markeri serici produși de făt si placentă. Aceste valori împreună cu ecografia de anatomie fetală și datele mamei (istoria genetică din familie, vârsta mamei, vârsta gestațională, factori de risc) vor duce la calcularea riscului. Totuși un test screening negativ nu garantează absența patologiei, la fel cum un test screening pozitiv nu este diagnostic. Diagnosticul bazat pe cariotipul fetal rămâne în continuare tehnica standard a citoganeticii.

Principalul scop al diagnosticului prenatal prin metode invazive este reprezentat de identificarea stării de sănătate genetică a feților, detectarea aneuploidiilor cromozomiale, în vederea alegerii unei decizii corecte pentru produsul de concepție și familie, precum și o promovare a nașterii unor copii sănătoși.

Malformații congenitale

Malformația reprezintă o anomalie morfologică a organismului uman, ce apare din cauza unei tulburări a dezvoltării embrionare.

Studiul malformațiilor congenitale reprezintă un punct de interes pentru sănătatea populațională. Există un număr mare de factori teratogeni care pot determina o frecvență crescută a acestor afecțiuni.

Anomalia morfologică se întâlnește la nivelul unui organ, a unei părți a corpului sau a întregului organism uman.

Gradul de manifestare a malformațiilor depinde de cauzele care le-au provocat și de momentul acționării acestora.

Dacă teratogenul acționează asupra adultului în perioada fertilă și determină o mutație, acesta se poate transmite produsului de concepție sub forma unei anomalii ereditare gonozomale. Modificarea genetică se va putea transmite și la descendenții din generațiile următoare. (factori pregenetici)

Dacă teratogenul acționează după fecundație (factori postgenetici) se disting două tipuri de malformații: adevărată si falsă. În cadrul malformației adevărate sau morfopatia, factorul teratogen acționează asupra embrionului înainte ca dezvoltarea acestuia să fi fost finalizată. În cazul în care factorul teratogen intervine asupra produsului de concepție la finalul dezvoltării, apare malformația falsă sau distorsiune.

Factorii metagenetici sunt acei factori teratogeni care acționeză asupra țesuturilor și organelor și care perturbă procesele de dezvoltare intrauterină: histogeneza, embriogeneza si organogeneza.

Etiopatogenia anomaliilor cromozomiale

Sindroamele cromozomiale sunt consecința unor erori ce survin în diviziunea celulară, denumite anomalii cromozomiale. Aceste erori se produc prin trei mecanisme importante:

distribuția anormală a unuia sau mai multor seturi haploide de cromozomi, numite poliploidii, care generează un dezechilibru genetic letal pentru produsul de concepție;

distribuția anormală a unuia sau mai multor cromozomi, numite aneuploidii, care generează fie un dezechilibru genetic letal în cazul unor tipuri de anomalii;

distribuția anormală a unui segment de cromozom, numite anomalii cromozomiale structurale, care uneori duc la un dezechilibru genetic, cu efecte mai blânde pentru purtător, iar alteori pot fi fără efecte vizibile pentru purtător, dar cu risc genetic pentru descendenți.

Profilaxia anomaliilor cromozomiale

Diagnosticul citogenetic prenatal, a intrat în practică în toate țările cu un nivel de viață ridicat, prin standardizarea analizei cromozomiale prin diverse metode. Conceptul de profilaxie a boliilor genetice s-a impus și în medicina materno-fetală.

Profilaxia bolilor genetice are patru principii: cunoașterea etiologiei bolii, evitarea factorilor de risc, identificarea persoanelor cu risc genetic crescut și diagnosticul precoce al bolii la indivizii afectați.

Profilaxia primară a bolilor genetice urmărește evitarea apariției acestor afecțiuni și se realizează prin două mari direcții de acțiune:

Prevenirea apariției (producerii) și/sau transmiterii (propagării) mutațiilor:

Cunoașterea și evitarea agenților mutageni din mediu ar putea preveni producerea unor mutații. Identificarea agenților mutageni este posibilă prin intermediul unor teste de mutageneză și aceasta permite evitarea lor prin măsuri adecvate de securitate și educație.

Contracepția și/sau fecundarea in vitro. Atunci când unul din membrii cuplului este afectat se poate evita nașterea unui copil bolnav folosind contracepția voluntară, temporară (mecanică, hormonală) sau definitivă (ligatura de trompe/canale deferente). O soluție alternativă este fecundarea in vitro folosind în locul gameților persoanei afectate gameți de la un donator normal.

Reducerea vârstei reproductive sub 35-38 de ani la femei și 45 de ani la bărbați ar putea scădea riscul producerii unor gameți cu anomalii cromosomice (la femei) sau al unor mutații genice (la bărbați).

Transmiterea mutațiilor la descendenți ar putea fi influențată prin: diagnosticul presimptomatic al purtătorilor de mutații dominante (înaintea reproducerii lor), depistarea heterozigoților (purtători de mutații recesive), evitarea căsătoriilor consanguine (care cresc probabilitatea întâlnirii a doi heterozigoți) și acordarea sfatului genetic.

Prevenirea apariției bolii la persoanele cu predispoziție genetică poate fi realizată prin:

cunoașterea factorilor care determină predispoziția genetică la boală;

identificarea rudelor sănătoase ale bolnavilor care moștenesc genele de predispoziție;

evitarea factorilor de mediu care determină transformarea predispoziției genetice în boală.

Profilaxia secundară presupune depistarea precoce a bolii și/sau evitarea complicațiilor sale. Acest lucru este posibil prin următoarele acțiuni:

Prevenirea nașterii unui copil cu genotip anormal – în cuplurile cu risc genetic crescut

Screeningul și diagnosticul prenatal. Screeningul prenatal se realizează de obicei la 12 săptămâni de gestație și mai rar în trimestrul II, la 16 săptămâni – dozând concentrația unor markeri biochimici în serul matern, care se modifică semnificativ în sarcinile cu fetuși prezentând defecte de tub neural deschise, sindrom Down sau alte anomalii congenitale. Diagnosticul prenatal se efectuează prin ecografie fetală, analiza (cromozomică sau moleculară) a celulelor fetale (obținute de obicei printr-o manevră intervențională: biopsie de vilozități coriale, amniocenteză, cordocenteză) sau prin determinări biochimice în lichidul amniotic; se pot obține astfel informații diagnostice importante, în funcție de care se va decide sau nu întreruperea sarcinii.

Prevenirea manifestărilor bolilor genetice sau ale complicațiilor lor la un copil născut cu o boală genetică. Acest obiectiv se realizează prin screening populațional sau familial care permite depistarea precoce, la naștere sau ulterior în cursul vieții, a persoanelor cu genotip anormal fără semne clinice de boală sau cu manifestări incipiente.

Screening-ul neonatal se adresează unor boli monogenice relativ frecvente în anumite populații, care nu pot fi diagnosticate clinic la naștere, au consecințe severe și sunt costisitor de tratat, dacă se intervine tardiv, după apariția manifestărilor clinice; ele trebuie să beneficieze de un tratament care, aplicat presimptomatic ar putea să reducă severitatea bolii. În numeroase țări, screeningul nou-născuților vizează fenilcetonuria și hipotiroidia congenitală.

Screening-ul heterozigoților pentru anumite boli (de exemplu, talasemie, fibroza chistică) în anumite grupuri etnice, precum și screeningul familial al unor persoane cu genotip anormal, permite adoptarea de măsuri profilactice adecvate.

Clasificarea malformațiilor

Pentru a clasifica malformațiile congenitale, se iau in calcul mai multe aspecte precum: forma, structura, creșterea, numărul, poziția oragnelor, întinderea, gradul de complexitate etc. Astfel s-au realizat mai multe clasificări de autori diverși.

Debre clasifică malformațiile în două categorii: bolile ereditare (gametice) și bolile contractate în uter (embriopatii și fenopatii).

Ramsey aduce o clasificare mai amănunțită: lipsa dezvoltării unui organ (agenezie), persistența structurilor tranzitorii (canal arterial), anomalii de poziție (transpoziția vaselor mari), anomalii de fuziune (foramen ovale), reduplicarea structurilor, hipertrofia structurilor.

Fave clasifică malformațiile în funcție de factorii ce le cauzează: malformații produse de agenți chimici, fizici, infecțioși, tulburări metabolice, factori imunologici sau date de vârstă.

Denischi clasifică malformațiile în: malformații cauzate de tulburări în diferențierea tisulară și malformații cauzate de duplicări anormale ale unei zone germinale.

După origine, malformațiile pot fi clasificate în: malformații consecutive unei aberații cromozomiale, consecutive mutației unei singure gene, condiționate de factorii mezologici și malformații complexe.

Malformațiile se pot clasifica în funcție de mai mute criterii:

tipul de cromozomi afectați: boli autozomale și boli gonozomale;

tipul de celule în care sunt localizate anomaliile: somatice și gametice;

momentul ontogenic în care se produc anomaliile: gametice, zigotice, embrionare, fetale, clonale.

Din punct de vedere al mecanismului de producere, anomaliile se pot clasifica în:

malformații prin absență sau lipsă de dezvoltare care pot afecta celule, țesuturi, organe;

malformații prin dezvoltare incompletă sau oprirea din dezvoltare care pot interesa țesuturile, organele sau organismul în totalitate;

malformații prin exagerarea dezvoltării sau creșterea în exces care pot afecta numai organe sau organismul în întregime;

malformații prin lipsa de atrofiere sau persistența unor formațiuni embrionare și fetale.

PRINCIPALELE SINDROAME CROMOZOMIALE

Principala caracteristică a sindroamelor genetice este aceea că toate componentele anormale se leagă de o anumită patogenie.

SINDROAME AUTOZOMALE

Sindromul Down (Trisomia 21) [47,XX/XY,+21] a fost prima anomalie cromozomială descrisă la om, fiind considerată cauza cea mai frecventă a retardului mintal. Frecvența în populația generala este de 1 la 700 nou-născuți, raportul sex feminin:sex masculin este de 1,2:1.

Incidența Sindromului Down la nou-născuți are legătură în primul rând cu vâsta mamei. Riscul de a avea un copil cu Sindrom Down crește cu cât vâsta mamei depășește 35 ani. (Tabelul 1)

Tabelul 1. Incidența Sindromului Down în funcție de vârsta maternă

La naștere speranța de viață este de 16 ani. În 75% din cazuri se poate atinge vârsta de 27 ani.

Cei mai multi copii au retard mintal, cu un coeficient de inteligență cu mult sub limita normală. Un procent de aproximativ 40% dintre cei cu Sindrom Down au malformații cardiace: defect de sept venticular, defect de sept atrial. Mai sunt prezente malformațiile digestive, osoase sau leucemia acuta limfoblastică.

În cadrul ecografiei, un procent de 60-90% din feții cu Sindrom Down vor prezenta modificări descrise ca fiind anomalii majore (defecte structurale) și anomalii minore (markeri). În al doilea trimestru de sarcină se pot evidenția markerii ecografici. Cele mai frecvente modificări sunt: îngroșarea nucală, scurtarea oaselor lungi (humerus, femur), intestinul hiperecogenic, pielectazie renală și focar intracardiac hiperecogen. Absența osului nazal sau osul nazal hipoplazic (mai mic de 2,5 mm) arată un risc de 62% pentru Sindrom Down. Translucența nucală mai mare de 6 mm este primul marker ecografic de detectare.

Tabloul clinic al Sindromului Down este evident de la naștere. Principalele trăsături fenotipice ale Sindromului Down sunt reprezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Fenotipul Sindromului Down (după D.W. Smith)

Sindromul Edwards (Trisomia 18) [47,XX/XY,+18] are o incidență de 1 la 6000-8000 de nou-născuți. Este a doua anomalie autozomală ca frecvență și apare mai mult la sexul feminin, raportul fiind de 1:3.

Ca și în cazul Sindromului Down, riscul pentru Sindromul Edwards este crescut cu cât vârsta mamei este mai mare. Rata de supraviețuire este foarte mică, supraviețuirea medie fiind de aproximativ 5 zile, iar 35-45% din cazuri pot supraviețui până la o săptămână. Un procent de 5-10% supraviețuiesc un an de viață.

Fenotipul Sindromului Edwards

Sindromul Patau (Trisomia 13) [47,XX/XY,+13] are o incidență de 1 la 12 000 de nou-născuți fiind întâlnit mai mult la femei decât la bărbați.

Sindromul Patau poate duce la avort spontan, iar cei care se nasc trăiesc doar câteva zile și doar 5% dintre ei ajung la vârsta de 6 luni.

Fenotipul Sindromului Patau

SINDROAME GONOZOMALE

Sindromul Turner (45, X) reprezintă o anomalie cromozomială ce poate fi întâlnită frecvent în cadrul avorturilor spontane. Boala afectează aproximativ 1/2000-1/5000 dintre nou-născuții de sex feminin. Sindromul Turner este caracterizat prin prezența unui singur cromozom X, iar la 75% din cazui, cromozomul X este de origine maternă.

Fenotipul Sindromului Turner (după D.W. Smith)

Sindromul Triplu X (Trisomia X) (47, XXX) este cea mai frecventă anomalie cromozomială gonozomală, fiind prezentă la 1 din 1 000 de nou-născuți de sex feminin.

Din punct de vedere fizic, pacientele pot prezenta anomalii minore și anume:

dismorfie facială ușoară

epicantus (fante palpebrale mongoloide)

clinodactilie a degetului V

deficit de coordonare a mișcărilor

întârziere în abilitățile motorii: mers, așezat.

hipotonie musculară

Când ajung la vârsta adultă, femeile vor avea o înăltime peste medie (peste 170cm). Dezvoltarea puberală și fertilitatea sunt normale, existând puține cazuri de disfuncții ovariene, amenoree secundară sau menopauză prematură. Au o inteligență normală, dar se pot confrunta cu probleme psihologice, depresie, psihoze sau pot prezenta dificultăți în învățare și întârziere în dezvoltarea limbajului și a vorbirii.

Dezvoltarea trebuie susținută prin stimulare precoce, terapie în vorbire, stimulare motorie prin practicarea sportului și adresare la psiholog. Dacă se aplică aceste măsuri, există șansa pacientelor cu Sindrom Triplu X să ducă o viață normală.

Sindromul Klinefelter (Trisomia XXY) (47, XXY) este ceam mai frecventă anomalie gonozomală la sexul masculin, fiind și cauza cea mai comună de hipogonadism și infertilitate. Incidența Sindromului Klinefelter este 1 la 575-1 000 de nou-născuți de sex masculin.

Pacienții cu Sindrom Klinefelter au un fenotip normal la naștere și în copilărie. În perioada pubertății apar primele semne: hipogonadism, ginecomastie, pilozitate facială și corporală săracă, penis și testicule mici, infertilitate și impotență. Au o înălț, pilozitate facială și corporală săracă, penis și testicule mici, infertilitate și impotență. Au o înălțime peste media normală. Mai sunt prezente problemele emoționale și comportamentale și dificultatea de învățare.

În cadrul terapiei se poate administra testosteron, iar defectele genitale și ginecomastia se pot corecta chirurgical.

Sindromul 47, XYY are o incidență de 1 la 1 000 de nou-născuți.

În general, persoanele cu acest sindrom au o fertilitate normală, dar pot exista și cazuri de hipofertilitate din cauza tulburărilor de spermatogeneză. Pacienții prezintă deficiențe mintale ușoare și comportament agresiv.

SCREENING-UL ȘI DIAGNOSTICUL PRENATAL

SCREENING-UL PRENATAL

Screening-ul prenatal este reprezentat de analiza statistică a rezultatelor unor investigații de rutină ce sunt realizate în timpul sarcinii cu scopul evidențierii probabilității unei anomalii cromozomiale la făt. Se realizează pe baza unor bio-markeri, dar nu se poate stabili un diagnostic de certitudine. Aceste teste sunt folosite pentru identificarea sarcinilor cu risc crescut pentru unele anomalii fetale din cadrul trisomiilor 13, 18 și 21 sau defecte de tub neural. În paralel cu acești markeri biochimici, ecografia prezintă o importanță deosebită pentru a stabili un diagnostic cât mai rapid.

Screening-ul reprezintă un proces de monitorizare a populației pentru a identifica indivizii din populație cu un risc crescut de a dezvolta o anumită afecțiune. Se iau în calcul mai multe teste biochimice, vârsta maternă și examenul ecografic, iar un test de screening pozitiv indică aplicarea unor investigații suplimentare pentru a confirma diagnosticul.

Tipurile de screening prenatal folosite în practica medicală sunt:

Screening pentru defecte de tub neural, Sindromul Down și Sindromul Edwards în primul trimestru de sarcină (Bitest)

Screening pentru defecte de tub neural, Sindromul Down și Sindromul Edwards în al doilea trimestru de sarcină (Triplul si Cvadruplul- test)

Screening-ul integrat serologic și ecografic

SCREENING-UL PENTRU DEFECTE DE TUB NEURAL

Defectele de tub neural reprezintă malformații congenitale ce rezultă din defectul de închidere a tubului neural fetal și sunt reprezentate de: anencefalie, spina bifida și encefalocelul. Frecvența acestor anomalii este de 5 la 1 000 de nașteri și reprezintă o cauză importantă de moarte fetală, neonatală sau de handicap pe viață.

Există o legătură mare între prezența acestor malformații și nivelurile de alfa-fetoproteină serică maternă (AFP-SM). În cazul defectelor de tub neural deschise, o cantitate crescută de AFP se scurge în lichidul amniotic și va duce la o creștere a AFP din lichidul amniotic și a AFP serică maternă. În defectele e tub neural închise nu se va detecta AFP serică maternă.

Alfa-fetoproteina este o glicoproteină cu greutatea moleculară de 70 000 de daltoni, sintetizată în cursul perioadei fetale în tractul gastrointestinal, fical și sacul vitelin.

Screening-ul AFP-SM pentru defectele de tub neural se face între săptămânile 16-18.

DUBLU TEST (SCREENING-UL ÎN PRIMUL TRIMESTRU DE SARCINĂ)

În cadrul screening-ului din primul trimestru de sarcină, acest test utilizează următorii markeri biochimici: PAPP-A, β-HCG și măsurarea ecografică a translucenței nucale. În acest mod se determină un risc pentru trisomiile 18 și 21.

PAPP-A (Proteina plasmatică A asociată sarcinii) este o glicoproteină cu greutatea moleculară de 720 000 de daltoni, ce crește pe tot parcursul sarcinii normale. O scădere semnificativă a nivelului PAPP-A apare în cadrul trisomiilor.

β-HCG (Gonadotropina corionică umană) este crescută în cadrul trisomiei 21 și scăzută pentru trisomiile 18 și 13.

Translucența nucală reprezintă cel mai important marker pentru Sindromul Down și pentru aneuploidii. Se realizează în cadrul ecografiei din primul trimestrul ( lungimea cranio-caudală 45-84 mm), în plan sagital are între 0,5 și 2 mm. Translucența nucală mai poate indica și alte tipuri de anomalii ca: displazii ale scheletului, hernii diafragmatice sau anomalii cardiace. Această metodă prezintă o detecție de 70% pentru Sindromul Down.

TRIPLU TEST ȘI CVADRUPLU TEST (SCREENING-UL ÎN AL DOILEA TRIMESTRU DE SARCINĂ)

TRIPLUL TEST: utilizează dozarea următorilor markeri: Alfa-fetoproteina serică maternă (AFP-SM), Estriolul neconjugat (uE3) și HCG intact.

CVADRUPLUL TEST: se bazează pe dozarea: AFP-SM, HCG, uE3 și a Inhibinei A dimerice.

ECOGRAFIA FETALĂ

Ecografia este cea mai utilizată metodă neinvazivă de vizualizare a fătului. Ecografia nu are niciun risc pentru făt sau mamă și oferă informații importante depre sarcină: vârsta gestațională, sexul și poziția fătului, a cordonului ombilical și a placentei, sarcină unică sau multiplă, precum și evoluția sarcinii sau riscul unor anomalii cromozomiale.

Aspectele ecografice anormale se împart în două categorii:

malformații majore: arată o patologie importantă, de exemplu: anomalii ale feței, cerebrale, digestive, cardiace etc.

malformații minore: nu reprezintă o patologie în sine, dar pot reprezenta semne ale unei patologii de tipul cromozomopatiilor sau defectelor structurale majore, de exemplu: intestin hiperecogenic, pielectazie, fald nucal.

Semne ecografice pentru aneuploidii în primul trimestru de sarcină:

Translucența nucală (NT): reprezintă cel mai puternic marker ecografic pentru Sindromul Down în primul trimestru de sarcină. Este un spațiu plin cu fluid situat sub tegument în regiunea posterioară a gâtului fetal, vizibil între săptămânile 11 și 14 de sarcină (momentul ideal este între săptămâna 10 și 6 zile – săptămâna 13 și 6 zile).

Etiologiile posibile pentru creșterea dimensiunii translucenței sunt:

insuficiența cardiacă secundară anomaliilor

anomalii ale matricei extracelulare

defecte sau întârzieri ale sistemului limfatic.

Translucența nucală se poate măsura atât transabdominal, cât și transvaginal

( CRL între 45-84 mm).

Pragul la care se consideră NT crescută este de 2,5 mm. Peste valoare de 3 mm se vor oferi pacientei teste invazive, deoarece riscul minim de aneuploidie este de 1:6.

O translucență nucală foarte mare cu septuri clar vizibile, ce se extinde pe toată lungimea fătului poartă numele de higroma chistică septată.

Higroma chistică se asociază în peste 50% din cazuri cu aneuploidie, cel mai frecvent cu Trisomia 21, dar si Monosomia X și Trisomia 18.

Osul nazal: absența osului nazal este marker ecografic independent de NT, iar combinarea celor doi markeri detectează Sindromul Down cu o sensibilitate de 84%, cu 1% rezultate fals pozitive.

Evaluarea Doppler a ductului venos Arantius: fluxul inversat în timpul sistolei atriale (unda A negativă) este asociat cu aneuploidii și anomalii cardiace fetale.

Evaluarea regurgitării tricuspidiene: se recomandă a fi folosită doar ca test de linia a doua în cazul unui risc crescut al screening-ului prin test combinat.

Regurgitare tricuspidiană Regurgitare mitrală

Semne ecografice pentru aneuploidii în al doilea trimestru de sarcină:

anomalii cerebrale: anencefalie, encefalocel, microcefalie, hidrocefalie, mielomeningocel, porencefalie, spina bifida

anomalii ale cordului și ale vaselor mari: defecte septale, situs inversus, hiperplazie sau hipoplazie ventriculară

anomalii urogenitale: hidroureter, rinichi polichistici, aplazie sau hipoplazie renală, teratoame, hidronefroză

anomalii toracice: hernie diafragmatică, atrezie esofagiană, chisturi intratoracice

anomalii ale membrelor: polidactilie, clinodactilie, sindactilie, hipoplazia oaselor lungi (femur și humerus)

anomalii digestive și ale peretelui abdominal: absența mușchilor abdominali, atrezia duodenală, stenoza, laparoschizis, omfalocel, chisturi mezenterice, intestin hiperecogenic.

METODE STATISTICE APLICATE ÎN SCREENING-UL PRENATAL

Testele de screening seric prenatal includ:

Determinarea markerilor serici: AFP-SM, uE3, HCG, PAPP-A, β-HCG

Calculul MoM (multiplu de mediană) pentru fiecare marker.

Formula de calcul a MoM este următoarea:

Calculul MoM presupune:

corectarea MoM în funcție de datele clinice materne: greutatea, fumătoare sau nefumătoare, diabet zaharat, etnie

riscul biochimic de Sindrom Down la naștere

riscul de Trisomie 18 la naștere

riscul de defecte de tub neural

Se utilizează următoarele limite de risc (cut-off-uri) pentru definirea unui screening normal:

Sindromul Down: limita de risc: 1/250

Trisomie 18: limita de risc: 1/100

Defecte de tub neural: 2,5 MoM

Rezultatele apar sub forma:

Risc scăzut: valoarea riscului calculat este sub limitele de risc stabilite statistic. Un risc scăzut nu exclude absența unor anomalii cromozomiale numerice.

Risc crescut: valoarea riscului calculat depășește limitele de risc stabilite statistic. Un risc crescut nu stabilește diagnosticul de anomalii cromozomiale, ci recomandă efectuarea unor teste de diagnostic citogenetic în vederea stabilirii statusului produsului de concepție.

TESTE PRENATALE NON-INVAZIVE (TPNI):

Analiza prenatală TPNI reprezintă un test al ADN-ului fetal din sângele matern pentru screening-ul celor mai frecvente aneuploidii fetale ale perechilor de cromozomi 21, 18, 13, X, Y. Pentru efectuarea TPNI se recoltează cel puțin 20 mL de sânge de la mamă, între săptămânile 10-20 de sarcină.

Fig.1: ADN-ul fetal liber circulant în sângele matern

TPNI se recomandă în sarcinile cu risc crescut pentru aneuploidii fetale, când există rezultate anormale pentru bitest, triplu test sau ecografie. Sensibilitatea și specificitatea TPNI pentru cele 5 perechi de cromozomi analizați se află la aproximativ 99%.

Analiza prenatală TPNI este:

sigură, deoarece este un test non-invaziv, deci nu prezintă niciun risc pentru sarcină, ca în cazul procedurilor invazive

facilă, pentru că e suficientă o probă de sânge matern care va conține ADN-ul fetal

rapidă, întrucât analiza poate fi efectuată din săptămâna a 10-a de sarcină, iar rezultatele sunt finalizate în două săptămâni.

Este important de reținut faptul că aceste teste prenatale nu oferă informații despre alte anomalii cromozomiale. Dacă cu ocazia ecografiei de prim trimestru se depistează o NT mai mare de 3,5 mm sau alte anomalii structurale fetale majore (anomalii ale sistemului nervos central, anomalii cardiace, anomalii digestive etc.), riscul pentru ca fătul să prezinte anomalii cromozomiale este crescut, deci în aceste situații se indică metodele de diagnostic invaziv (amniocenteza sau biopsia de vilozități coriale).

Analiza TPNI nu oferă informații despre prezența malformațiilor fetale și nici despre dezvoltarea fătului sau creșterea fetală. Acesta este motivul pentru care evaluarea ecografică trimestrială pentru depistarea eventualelor anomalii fetale și evaluarea creșterii fetale rămân standardul de aur ca și recomandare.

TESTUL PANORAMA

Testul Panorama face parte din categoria NIPT (Non-Invasive Prenatal Test) și reprezintă o analiză utilă în depistarea trisomiilor și monosomiilor. În cadrul acestui test se utilizează o probă din sângele matern pentru a identifica ADN-ul copilului și a căuta anumite anomalii cromozomiale care ar putea afecta sănătatea acestuia. Acest test are rezultate precise și se poate efectua începând cu săptămâna a 9-a de sarcină.

Analiza este recomandată tuturor femeilor însărcinate, în special celor care au depășit vârsta de 35 de ani, celor cu risc crescut de anomalie cromozomială dupa dublu test sau triplu test, femeilor cu sarcini obținute prin fertilizare in vitro, tuturor gravidelor care vor să evite amniocenteza sau biopsia de vilozități coriale. Testul este contraindicat în cazul sarcinilor multiple.

Recent, testul Panorama a fost extins cu screening-ul a 5 sindroame de microdeleții:

Deleția 22q11.2 (Sindromul DiGeorge)

Deleția 1p36

Deleția 5q (Sindromul Cri-du-chat)

Sindromul Prader-Willi

Sindromul Angelman

Studiile au arătat că acest test are o sensibilitate de 93% și o specificitate de 99% pentru fiecare din microdelețiile testate.

Pierderea („deleția”) unei mici părți din cromozom poartă numele de microdeleție. Aceste microdeleții nu pot fi evidențiate prin anomalii ecografice.

TESTUL HARMONY

Testul Harmony este un test prenatal non-invaziv, care analizează ADN-ul fetal din sângele matern și stabilește riscul de aneuploidii fetale, interesând cromozomii 21,18 și 13, precum și analiza cromozomilor sexuali X și Y.

Acest test se realizează prin prelevarea unei probe de sânge de la gravidă cel puțin din săptămâna a 10-a de sarcină. În laborator se va efectua o analiză complexă prin care se va izola ADN-ul fetal din sângele matern și se identifică eventualele anomalii cromozomiale.

Desi acest test oferă informații cu privire la riscul de aneuploidii fetale pentru cromozomii analizați, rezultatele nu sunt de diagnostic și trebuie să fie evaluate în contextul clinic al pacientei și al anamnezei familiale.

Testul Harmony poate fi folosit și pentru aneuploidiile 13, 18, 21 în cazul sarcinilor gemelare și în cazul sarcinilor obținute prin fertilizare in vitro (FIV).

TESTUL NIFTY (Testul Non-Invaziv al Trisomiei Fetale)

NIFTY ( Non-Invasive Fetal Trisomy Test) este un test prenatal sigur, simplu, non-invaziv, fără riscul de pierdere a sarcinii, care detectează anumite condiții genetice încă din a 10-a săptămână de sarcină. Printr-o tehnologie avansată de secvențiere genetică, testul NIFTY se bazează pe examinarea ADN-ului fetal prezent în sângele matern și are o precizie de peste 99,3% pentru depistarea trisomiilor 13, 18, 21 și monosomiilor ( Monosomia X sau Sindromul Turner).

Testul NIFTY poate fi aplicat și în cazul sarcinilor gemelare, dar în cazul sarcinilor multiple de trei sau mai mulți feți acest test nu se poate aplica.

De asemenea, testul NIFTY poate să identifice și sindroamele de microdeleție cum sunt: sindromul Cri-du-chat (caracterizat prin lipsa unui fragment din brațul scurt al cromozomului 5), sindromul de microdeleție 1p36, sindromul de deleție 2q33.1.

Ca și recomandări pentru efectuarea testului NIFTY sunt următoarele:

vârsta maternă peste 35 ani

semne ecografice sugestive pentru anomalii cromozomiale fetale

screening-ul de prim trimestru și al doilea trimestru ce au rezultatul unui risc crescut pentru anomalii cromozomiale

prezența la unul dintre părinți a unei translocații robertsoniene echilibrate care predispune la aneuploidii fetale

paciente care au contraindicație pentru metodele invazive de diagnostic prenatal: placenta praevia, iminență de avort sau infecții cu virusul hepatitic B, virusul hepatitic C și HIV

paciente supuse fertilizării in vitro (FIV) sau care au suferit anterior avort habitual

testul reprezintă o opțiune pentru orice sarcină cu vârsta gestațională peste 10 săptămâni și se exprimă dorința de a se efectua un test neinvaziv pentru depistarea aneuploidiilor fetale.

METODE INVAZIVE DE DIAGNOSTIC PRENATAL

Aceste metode de diagnostic prenatal se folosesc pentru a confirma prezența sau absența unor afecțiuni ale fătului. Diagnosticul prenatal completează screening-ul prenatal și cuprinde metode invazive pentru identificarea unor boli genetice sau anomalii congenitale ale produsului de concepție.

Metodele invazive implică recoltarea unei probe de sânge fetal sau de țesut placentar și efectuarea unor analize biochimice sau genetice. Aceste metode sunt: biopsia de vilozități coriale, amniocenteza și cordocenteza.

BIOPSIA VILOZITĂȚILOR CORIALE

Biopsia vilozităților coriale este o metodă de diagostic folosită la depistarea anomaliilor cromozomiale, ce se face între săptămânile 9 și 12 de sarcină. Această metodă se face sub ghidaj ecografic și constă în recoltarea cu ajutorul unui cateter a unor fragmente de vilozități coriale care au compoziția genetică similară cu cea a țesutului fetal.

AMNIOCENTEZA

Amniocenteza este o metodă invazivă de diagnostic prenatal și este folosită pentru a depista anumite boli genetice. Se face între săptămânile 15 și 18 de sarcină și constă în recoltarea prin puncție transabdominală și sub ghidaj ecografic, a unei probe de 20 mL de lichid amniotic.

Amniocenteza este o procedură invazivă, deci poate prezenta riscuri materne și fetale cum ar fi:

avortul spontan (riscul este de 0,5-1%)

infecția (cu febră)

scurgerea de lichid amniotic

nașterea prematură

sângerarea

leziuni ale fătului (acul poate atinge fătul)

Toate femeile însărcinate care au Rh negativ trebuie să se imunizeze după amniocenteză cu imunoglobuline specifice pentru a face astfel profilaxia anemiei hemolitice de incompatibilitate la făt.

CORDOCENTEZA

Cordocenteza reprezintă recoltarea și testarea de sânge fetal în vederea depistării unor anomalii cromozomiale. Se recomandă să fie făcută între săptămânile 18 și 23 de sarcină. Cordocenteza se face sub control ecografic și se puncționează venele cordonului ombilical de unde se prelevează sânge fetal cu ajutorul unui ac lung.