DEZVOLTAREA ȘI DIFERENȚIEREA SEXUALĂ Se desfă șoară în mai multe etape: 1. Sexul cromozomial . La sexul feminin, pe lângă cei 44 de autozomi regăsim… [616807]

VI. GONADELE

DEZVOLTAREA ȘI DIFERENȚIEREA SEXUALĂ
Se desfă șoară în mai multe etape:
1. Sexul cromozomial . La sexul feminin, pe lângă cei 44 de autozomi regăsim doi heterozomi
identici (XX), în timp ce la sexul masculin cromozomii sexuali sunt diferi ți (XY) . Între
cromozomul X și Y există o marcată discrepanță legată de mărime și de conținutul genic.
Fenomenul de compensare de doză se referă la inactivarea unuia din cei doi cromozomi X
la sexul feminin, fenomen ce poate fi eviden țiat prin testul Barr.
2. Sexul gonadic . Gonada primitivă sau progonada are poten țial dublu, se poate transforma
atât în testicul, cât și în ovar. Gena cheie în diferențierea testiculară este gena SRY ce
codifică o proteină – factorul de determinare testiculară (testis determining facto r). La
formarea testicului (desăvâr șită în săptămâna 7 -8 de via ță intrauterină) participă și genele
SF1, SOX9, WT -1, AMH, iar la cea a ovarului (diferen țierea are loc în săptămâna 10) genele
DAX1 sau WNT4.
3. Etapa sexualizării organelor genitale interne (OGI ). Sub ac țiunea testosteronului și AMH
(hormonului antimullerian) are loc diferen țierea ductului Wolff (din care se formează
epididimul, ductul deferent, veziculele seminale, prostata) și regresia canalului Muller. În
absen ța celulelor Leydig și a celule lor Sertoli, nu se secreta nici testosteron si nici AMH,
ductele Wolff regreseaza și se diferențiaza ductele Muller din care iau naștere trompele
uterine, uterul, por țiunea superioară a vaginului.
4. Etapa sexualizării organelor genitale externe (OGE). Sub ac țiunea testosteronului si mai
ales a dihidrotestosteronului (DHT) se dezvoltă în sens masculin derivatele sinusului
urogenital: fuziunea plicelor uretrale și formarea penisului, dezvoltarea glandului din
tuberculul genital, fuzionarea plicelor genitale pen tru a forma scrotul. În absen ța
androgenilor, OGE vor fi de tip feminin (se formezază vulva, vaginul inferior)
5. Etapa sexualizării neuro -comportamentale . Determină identitatea sexuală,
comportamentul, orientarea sexuala și aspectele cognitive.
6. Etapa sexuali zării pubertare . Odată cu debutul pubertă ții, sub acțiunea hormonior sexuali,
OGE se dezvoltă complet, iar caracterele sexuale secundare (statură, musculatură,
pilozitate, dispozi ția țesutului adipos, tonalitatea vocii) vor desăvărși fenotipul feminin sau
masculin al fiecărui individ.

SINDROMUL TURNER
Sindromul Turner r eprezintă singura monosomie viabilă la om, fiind totodată și una din cele
mai frecvente anomalii cromozomiale umane, apare la aproximativ 1/2500 -1/3000 de non -născuți de
sex feminin.

Manifestări clinice
Prepubertar, diagnosticul se bazează pe semnul cardinal al acestui sindrom, retardul major de
creștere, ce poate atinge –3 DS. Poate fi prezent de la naștere, însă frecvent devine evident după
primii trei ani de via ță. Talia finală a ac estor fetițe în absența Tratamentului cu hormon de creștere nu
depășeșete 145 cm, având și o ușoară tendință la obezitate.
În plus pot să apară, inconstant numeroase anomalii:
o limfedem congenital, ce se poate vizualiza la orice vîrstă, frecvent la na ștere și la
începerea Tratamentului cu estrogeni sau hormon de creștere,
o distanță intermamelonară mare, torace lățit,
o facies triunchiular, cu aspect matur,
o epicantus, uneori ptoză palpebrală, fante palpebrale antimongoloide,
o urechi proeminente, jos inserate, pal at ogival,
o nevi pigmentari frecvenți,
o gât scurt cu pterygium coli (pliu cutanat pe fețele laterale ale gîtului),
o inserție pilară occipitală în formă de trident inversat, foarte joasă,
o cubitus valgus, scurtarea metacarpianului IV,
o malformații renale: rinich i în potcoavă,
o malformații cardiace: valvă aortică bicuspidă, coarctație de aortă, stenoză aortică, HTA.
o la pubertate: absența sau hipodezvoltarea caracterelor sexuale secundare: amastie sau
hipomastie, organe genitale externe de tip infantil, pilozitate a xilară sau pubiană absentă,
amenoree primară cu sterilitate primară
o dezvoltarea neuro -psihică: inteligență normală sau la limita inferioară a normalului, cu
scăderea percepției spațiale și a capacității de abstractizare.
Explorări paraclinice și de labora tor
Testul Barr (analiza cromatinei X) este negativ la cazurile cu monosomie omogenă.
Cariotipul este esențial pentru diagnosticul de certitudine: în 50 -60% din cazuri prezintă o monosomie
omogenă: 45,X; la 25% din cazuri se întîlnesc diferite tipuri de m ozaicism: 45,X/46, XX sau
45,X/46,XX/47,XXX, iar în restul cazurilor sunt evidențiate anomalii structurale ale cromozomului X.
Diagnosticul citogenetic poate fi folosit și pentru diagnosticul prenatal al acestui sindrom.
Estrogeni plasmatici au valori scă zute
Gonadotropinele plasmatice (LH, FSH) au valori ridicate
Ecografia micului bazin – hipoplazia uterină, ovare hipotrofice sau bandelete fibroase.
monitorizare cardiologică (ecografie cardiacă).
Tratament
 Diagnosticul precoce face posibil Tratamentul cu hormon de creștere recombinant
(necesită doze mai mari decât cele folosite la pacienții cu deficit de GH).
 Peripubertar terapia de substituție estro -progestativă.

SINDROMUL KLINEFELTER
Este consecința fenotipică a trisomiei heterozomului X sau a altor polisomii ce implică
cromozomii X. Prevalen ța este de 1 la 500 -600 nou născuți de sex masculin, multe cazuri rămân
nediagnosticate, datorită modificărilor fenotipice reduse și reprezintă principala cauză de infertilitate
sau hipogonadism masculin.
Manif estări clinice
o Prepubertar diagnosticul clinic este dificil, fiind suspectat în unele cazuri datorită staturii înal te,
aspectului gracil sau dificultățiilor școlare.
o La pubertate devine evident următorul fenotip caracteristic:
o statură înaltă, cu membre lu ngi (habitus eunucoid) sau ginoid
o pot prezenta tulburări de învățare cu dislexie, de comportament, cu iritabilitate, imaturitate,
inserție socială dificilă datorită inadaptării psihosociale.
o absența caracterelor sexuale secundare:
– pilozitate facială, axil ară și tronculară absente,
– pilozitate pubiană redusă, inserție pilară pubiană de tip orizontal (triunghiulară),
– dispoziția adipozității de tip ginoid,
– diametrul biacromial mai mic decît cel bitrohanterian,
– masa musculară normală sau scăzută, forța muscu lară constant scăzută,
– vocea cu tonalitate înaltă,
– testicule de dimensiuni mici (2 -3 cm), consistență fermă, nedureroase,
– penis de dimensiuni reduse, putînd fi și dezvoltat normal cu disociație peno –
orhitică,
– criptorhidie, hipospadias – inconstant,
– în 40-60% – ginecomastie bilaterală – riscul cancerului mamar este de 20 de ori
mai mare față de bărbații normali.
– azoospermie ce generează sterilitate primară, definitivă.
Explorări paraclinice și de laborator
o Testul cromatinei X și al cromatinei Y sunt po zitive, fiind evidențiate celule cu unul sau doi
corpusculi Barr. Cariotipul relevă: trisomie X liberă omogenă: 47, XXY în 85% din cazuri;
poate fi evidențiat un mozaic, cel mai frecvent: 46, XY/47, XXY și mai rar alte cariotipuri
48, XXXY sau 49, XXXXY.
o Spermograma evidențiează aspermie, azoospermie , mai rar oligospermie
o Testosteronul plasmatic este de cele mai multe ori scăzut, cu LH normal sau crescut
o FSH mult crescut .
Diagnosticul diferen țial
Se face cu alte cazuri de insuficență orhitică primară sau secundară.
Evolu ție și prognostic
Sindromul Klinefelter se poate asocia cu boli pulmonare cronice (emfizem, bronșită cronică),
tumori mediastinale, varice, boli cerebrovasculare, obezitate, tiroidită autoimună, hipotiroidism, d iabet
zaharat, ulcer pepti c, leucemie, osteoporoză, taurodontism cu apariția de carii precoce.

Tratament – Substituția androgenică se inițiază la vârsta de 11 -12 ani.

PUBERTATEA NORMALĂ

La vârsta adolescen ței are loc maturizarea cognitivă, psiho -socială și biologică a unui ind ivid.
Cele mai evidente transformări biologice în această perioadă sunt reprezentate de cre șterea staturală
și apariția caracterelor sexuale secundare. Totodată au loc și schimbări ale compoziției corporale,
dobândirea capacită ții de reproducere, modificăr ile mineralizării și mărimii oaselor, ale sistemului
cardio -vascular.
În timpul perioadei embrio -fetale, axul hipotalamo -hipofizo -gonadal este activat dar după
naștere, gonadotropii hipofizari scad și rămân inhibați până la pubertate. Această supresie se
realizează la nivel SNC prin inhibiția tonică a generatorului de pulsații a GnRH, aflat în nucleul a rcuat
al hipotalamusului. Glanda hipofiză își menține sensibilitatea pe toată această perioada la GnRH.
Mecanismul inhibitor intrinsec al SNC, răspunzător de blocarea prepubertară a generatorului de
pulsa ții GnRH, se realizează în primul rând prin acidul gamma -amino -butiric (GABA), dar și de
mecanisme dopaminergice, serotoninergice, opioide. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreției
pulsatile a GnRH trad usă în primele faze în creșterea LH la băieți noaptea iar la fete în apariția unei
secreții ciclice de LH și FSH.
Pe lângă hipotalamus există și alte structuri neurale ce sunt implicate în apariția pubertății iar
leptina (sintetizată și secretată în adipo cite) de și nu pare a avea un rol major în declanșarea
pubertă ții, constituie o componentă necesară în dezvoltarea pubertară.
Există descrise stadii caracteristice de dezvoltare pubertară, pentru fiecare sex, care prezintă o
succesiune fiziologică, în limit e cronologice largi. Întreaga perioada durează 4 -5 ani, începe la fete la
vârsta de 9 -10 ani, iar la băie ți între 11 și 12 ani.
La fetițe se monitorizează dezvoltarea sânilor (telarha) corespunzător stadiilor de dezvoltare
pubertară elaborate de Tanner și Marshall: B1 -B5 (figura nr. 2), a pilozității pubiene (pubarha), P1 -P5
(figura nr. 2) și apariția primei menstruații (menarha). Stadiile de dezvoltare a sânilor sunt:
o Stadiul B1: Prepubertar.
o Stadiul B2: Mugure mamar, u șoară reliefare a mamelonului și țesutului mamar; lărgirea
areolei.
o Stadiul B3: Cre șterea în continuare a mugurelui și areolei mamar, fără separarea netă a
conturului lor.
o Stadiul B4: Mamelonul și areola formează un al doilea relief deasupra țesutului mamar
dezvoltat.
o Stadiul B5, matur: Mamelonul este proiectat înainte, areola fiind retrasă în conturul
țesutului mamar și mai dezvoltat.

Figura 2. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru sâni la fete –
Tanner B1 -B5 (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970 )
Pentru părul pubian la sexul feminin avem următoarele stadii de dezvoltare:
o Stadiul P1: Prepubertar, absen ța părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, pu țin ondulate sau drepte la nivelul labilor
mari
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre
pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului dar fără extindere pe fa ța internă a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent dar distribu ție sub formă triunghiulară,
orizontală.
Primul semn de pubertate la fete este telarha, urmată apoi de pubarhă, concomitent cu
dezvoltarea vulvei (orificiul vaginal devine orizontal, labiile cresc, se pigmentează discret,
clitorisul devine erectil). Uterul, vaginul și ovarele cresc în paralel cu dezvoltarea ca racterelor
sexuale secundare iar menarha se instalează în medie la 2,6 ani de la debutul telarhei.
Vârsta de debut a pubertă ții la fete depinde de factori genetici și de mediu (inclusiv diverși
disruptori endocrini). În ultimii ani s -a constatat o reducer e a vârstei de debut a pubertă ții și deci
și a menarhei probabil ca urmare a îmbunătățirii condițiilor de viață și a stării de sănătate.

La băieți se urmărește dezvoltarea testiculară prin determinarea volumului testicular cu
ajutorul unui orhidometru (el ipsoide confecționate din plastic sau lemn cu volum de la 1 la 25 ml),
pilozitatea pubiană – Tanner P1 -P5 (figura 3) și dezvolarea organelor genitale externe, stadiile
Tanner G1 -G5 (figura 4)

Figura 3. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru părul pubian la fete (stânga) și la băieți (dreapta ) –
Tanner P2 -P5, (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970 )

Stadiile de dezvoltare a părului pubian la băie ți sunt:
o Stadiul P1: Prepubertar, absen ța părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, pu țin ondulate sau drepte la baza
penisului,
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre
pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului dar fără extindere pe fa ța internă a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar st adiului precedent dar distribu ție sub formă triunghiulară, se
extinde și pe fața internă a coapselor și pe linia albă spre ombilic.

Figura 4. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru organele genitale externe la băieți -Tanner G1 -G5, (după
Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970 )

Pentru dezvoltarea OGE stadializarea este următoarea:
o Stadiul G1: Prepubertar, penisul și scrotul similar ca dimensiuni cu cele ale copiilor
mici.
o Stadiul G2: Cre șterea în volum a testiculelor (diametrul de 2 cm) și scrotu lui.
Schimbarea texturii acestuia (mai ridată).
o Stadiul G3: Mărirea penisului (în primul rând în lungime). Cre șterea în continuare a
volumului testiculelor (diametrul > 3 cm) și a scrotului.
o Stadiul G4: Cre șterea penisului (în lungime și grosime), formarea glandului.
Creșterea volumului testiculelor (diametrul > 4 cm), scrotul devine pigmentat și
ridat.
o Stadiul G5: OGE de tip adult, testicole cu diametrul > 5 cm.
La băie ți primul semn de pubertate este creșterea în volum a testiculelor urmat apoi de
apari ția pubarhei. Se dezvoltă și prostata și veziculele seminale, apare ejacularea. Treptat apare
pilozitatea axilară, tronculară, facială și creșterea tonalității vocii.
La ambele sexe pe parcursul dezvoltării caracterelor sexuale secundare apare și accelerar ea
creșterii staturale – saltul pubertar, la care contribuie axul GH -IGF1, hormonii tiroidieni și cei
steroidieni gonadali. La fete saltul pubertar începe mai devreme și velocitatea maximă este atinsă
odată cu menarha, în timp ce la băie ți creșterea statur ală pubertară începe mai târziu și se încheie cu
aproximativ 2 ani după cea a fetelor. Estrogenii sunt principalii hormoni ce stimulează maturarea
condrocitelor și osteoblastelor, determinând închiderea cartilajelor de creștere la ambele sexe.
PUBERTATEA P RECOCE

Etiopatogenie
Apariția caracterelor sexuale secundare înainte de 9 ani la băieți și 8 ani la fete poartă
denumirea de pubertate precoce.
Clasificare:
 Pubertate precoce adevărată sau centrală (completă), GnRH dependentă – în situația în
care există o secreție pulsatilă a GnRH și activarea prematură a axului hipotalamo –
hipofizar.
 Pubertate precoce periferică, GnRH independentă – prin secreție autonomă de hormoni
steroizi periferici (gonadali sau suprarenalieni) la ambele sexe.
 Pubertate precoce inco mpletă se referă la situația în care există o dezvoltare parțială a
caracterelor sexuale secundare, este considerată de obicei o variantă de dezvoltare
pubertară normală.

Etiologia pubertății precoce adevărate sau centrale:
1. Idiopatică – apare la 80 -90% din cazuri, este mai frecventă la fetițe. Nu se poate identifica
o leziune sau o cauză a secreției premature pulsatile de GnRH. Poate fi familială.

2. Tumori ale SNC și anomalii ale dezvoltării hipotalamice, cel mai frecvent hamartoame.
Alte leziuni ale SNC: encefalite, abcese craniene, chisturi arahnoidiene, leziuni vasculare,
mielomeningocel, traumatisme, granuloame tuberculoase sau sarcoidiene, hidrocefalie,
iradiere craniană. Aceasta din urmă poate determina asociat deficit de GH.
3. Declanșarea pubertății pr ecoce centrale în cazul expunerii prelungite la hormoni steroizi
periferici, de exemplu în hiperplaziile corticosuprarenaliene virilizante tratate ineficient sau
tardiv.
Manifestări clinice
 dezvoltarea caracterelor sexuale secundare apărute mai devreme, da r în ordinea descrisă la
pubertatea normală. La ambele sexe se va instala gametogeneza.
 creșterea velocității staturale, a dezvoltării somatice și a maturării scheletice, urmată de
închiderea prematură a cartilajelor de creștere și compromiterea taliei fi nale.
 perturbări emo ționale datorită imaturității intelectuale sunt constante.
Explorări paraclinice și de laborator
 Nivelele estradiolului sau testosteronului, LH și FSH bazale pot fi crescute sau normale
 LH peste 6 mUI/ml la 4 ore și E2 peste 60 pg/ml la 24 ore de la administrarea sc a Dipherelin
solubil – sugestiv pentru pubertate precoce adevărată
 Radiografia de mână: vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an.
 Ecografia utero -ovariană la fetițe este obligatorie
 CT sau RMN a regiunii hi potalamo -hipofizare, epifizare și cerebrale având în vedere etiologia
posibil tumorală (mai frecventă la băie ți).
Evoluție, complicații și prognostic
 hipotrofia staturală prin închiderea prematură a cartilajelor de creștere
 dificultăți de ordin psihologic legate de o dezvoltare sexuală prematură.
Tratament
 În formele tumorale – cura chirurgicală ± radio – sau chimioterapie
 analogi (superagoniși) de GnRH – Tratament sigur și eficient în formele de pubertate precoce
centrală. Preparate: Nafarelin, Leuprolid, Tryptorelin (Dypherelin), Histerelin.
Alte opțiuni terapeutice:
 Medroxiprogesteron acetat – are dezavantajul de a produce creștere în greutate, datorită
creșterii apetitului.
 Ciproteron acetat are efect antiandrogenic, antigonadotropic și de tip progestat iv.
 Monitorizarea Tratamentului: urmărirea reducerii ratei de cre ștere, normalizarea steroizilor
sexuali și involuția caracterelor sexuale secundare.

PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ (TARDIVĂ)

Se define ște ca fiind absența declanșării pubertății și apariției cara cterelor sexuale secundare
până la vârsta de 14 ani la băie ți și 13 ani la fete.

 Forma constitu țională este de obicei familială și apare mai frecvent la băieți, se caracterizează
prin debut spontan, dar tardiv, uneori după 16 ani, al pubertă ții, asociat c u întârzierea cre șterii.
 Toate formele de hipogonadism hipogonadotrop și hipergonadotrop prepubertar se vor
manifesta clinic cu pubertate întârziată și vor trebui incluse în diagnosticul diferențial
 Statura mică și vârsta osoasă pot să constituie elemente orientative: în forma constitu țională,
VO este întotdeauna întârziată fa ță de cea cronologică, fiind corespunzătoare vârstei taliei, cu
o rată a cre șterii corespunzătoare VO.
 adrenarha și gonadarha (secreția de hormoni sexuali de la nivel gonadal) sunt a bsente
 imagistica regiunii hopotalamo -hipofizare sau a gonadelor pentru excluderea unor cauze
organice este necesară
 Boli cronice renale, hepatice, administrarea de medicamente, iradierea, anorexia nervosa sau
obezitatea patologică trebuie luate în conside rare înainte de încadrarea în forma
constitu țională, care astfel reprezintă de fapt un diagnostic de excludere.
Tratamentul
 urmărirea periodică și reasigurarea familiei și a pacienților de absența unei cauze organice
 medicamentos (cu testosteron, respectiv estrogeni) timp de 3 -6 luni cu reevaluare.