Despre Lupus.pdf [614360]

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

Prof. Dr. Cristian Băicuș
, clinica
Medicală II, Spitalul clinic Colentina București

Prevalen
ță. Etiologie și patogenie. Prevenție.
Manifestări clinice și de laborator.
Diagnostic și diagnostic
diferențial.
P
ronostic
.

T
ratament.

U
rmărirea
pacienților cu LES.

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală cronică multisistemică autoimună de etiologie necunoscută, cu
manifestări numeroase și evoluție și progn
ostic variabile,
caracterizată print prezența a numeroși autoanticorpi
împotriva u
nor molecule specifice din nucleu (antigene ADN native) și citoplasmă, în asociere cu
autoimunitatea
mediată celular.

Țesuturile și celulele sunt afectate prin intermediul au
toanticorpilor și al complexelor imune.

Prevalența
este de
50/100.000 în populația generală (USA). Prin comparație, prevalența poliartritei reumatoide
este de 800
–
2100/100.000 (de 3
–
9 ori mai frecventă), a artrozei de 68.000/100.000, a BPOC 6000/100.000 ș
i a bolii
coronariene de 4000/100.000.

90% dintre pacienți sunt femei, și cele mai multe paciente sunt tinere; 65% dintre ele au între 16 și 55 de ani, 20%
au sub 16 ani, și 15% peste 55 de ani.

Un studiu făcut în Columbia pe 335 de pacienți cu LES a arăt
at că aproape jumătate (41%) aveau cel puțin încă o
boală autoimună (tiroidită, sindrom Sjogren sau sindrom antifosfolipidic).

Etiologie și patogenie.

LES

este o afecțiune polifactorială
rezultând din interacțiunea terenului genetic cu factorii de mediu
și disfuncția
imună.

Fundalul genetic este demonstrat de faptul că

boala are un risc mult mai mare de apariție la ambii gemeni
monozigoți, decât în cazul celor dizigoți. Există o agregare familială: 5% dintre rudele lupicilor fac boala, iar 10%
fac o altă
boală autoimună. Sunt mai multe gene afectate (între 4 și 8), atât dintre cele de histocompatibilitate, cât și
altele, ducând la un deficit al componentelor C2 și C4 ale complementului.

Factorii de mediu nu sunt cunoscuți, cu excepția radiațiilor ultraviol
ete care pot determina apariția erupțiilor
cutanate (fotosensibilitate), sau chiar declanșarea unui puseu de activitate a bolii. Există medicamente implicate în
apariția lupusului medicamentos (cu manifestări clinice și autoanticorpi diferiți, totuși, de
ai lupusului clasic
–

frecvent implicate erau procainamida și dihidralazina, care nu se mai folosesc, însă practic cele mai multe clase de
medicamente pot declanța lupusul medicamentos, e adevarat foarte rar; numai terapeuticele biologice anti
–
TNFalfa,
fol
osite în tratamentul poliartritei reumatoide, pot declanșa un lupus medicamentos identic celui sistemic, cu ac.
antiADNdc). Cercetările privind factorii infecțioși care ar putea duce la declanșarea bolii (virusuri/retrovirusuri) nu
au dus la vreun rezultat
. Hormonii sexuali par a fi implicați, din moment ce boala apare mult mai frecvent la femei
decât la bărbați (9:1), și la acestea până la menopauză.

Pacienții cu lupus au și un răspuns imun anormal, cu activarea limfocitelor T helper (care stimulează limfo
citele B
în producția de autoanticorpi) și scăderea activității limfocitelor T supresoare și citotoxice.

Prevenția.

Neștiind etiologia, nu avem cum preveni boala. Odată însă boala apărută, trebuie să știm că acești pacienți au risc
crecut de ateroscleroz
ă, motiv în plus pentru renunțarea la fumat și tratamentul hiperlipemiilor și a hipertensiunii.
De asemenea trebuie prevenită (sau tratată, dacă a apărut) osteoporoza la acești pacienți care iau corticosteroizi. În
plus, trebuie evitată expunerea la soare,
care poate duce la apariția puseului de boală la aceste paciente cu
fotosensibilitate.

Manifestări clinice.

Manifestările clinice din LES sunt polimorfe, putând fi afectat orice sistem. Ceea ce spunea Alarçon
–
Segovia
despre vasculite este valabil și în
cazul lupusului, și anume că se aseamănă unui caleidoscop, cu manifestări diferite
de la un bolnav la altul, sau la același bolnav, de la o etapă la alta.

95% dintre pacienți au manifestări sistemice (febră, astenie, scădere ponderală). Tot 95% dintre ei
au manifestări
musculoscheletale: artralgii/mialgii,
artrite
(poliartrită neerozivă), miozită, necroza aseptică de os (pentru aceasta
din urmă, deși lupusul este trecut peste tot ca factor de risc, nu există studii; din acest motiv, nu se știe exact dacă

b
oala este într
–
adevar factor de risc independent, sau pacienții cu lupus fac necroză aseptică din cauza
tratamentului, îndeosebi cu cortizon).

Manifestările cutanate constau în
rash malar
,
rash discoid
, alopecie, vasculită, paniculită. Rash
–
ul malar este o

erupție facială în aripi de fluture =
vespertillo
, care respectă șanțul nazo
–
genian și apare după expunerea la soare
(
fotosensibilitate
), uneori cu mult timp înaintea apariției bolii. Erupția discoidă constă în plăci eritematoase, ușor
infiltrative, dispu
se cel mai frecvent pe față, scalp, gât, uneori torace.

Manifestările hematologice constau în anemie (cel mai frecvent anemie cronică simplă, datorită faptului că lupusul
este o boală inflamatorie, mai rar și specific
anemie hemolitică autoimună
, cu sferoc
ite, LDH crescut și test
Coombs pozitiv; și mai rar, anemie hemolitică microangiopatică în cadrul unei purpure trombotice
trombocitopenice, cu fragmente de hematii (schistocite) pe frotiu și trombocitopenie),
leucopenie
cu
limfopenie
,
mai rar cu neutropeni
e,
trombocitopenie
de asmenea autoimună (cu anticorpi antitrombocitari prezenți) și
splenomegalie, adenopatii. Manifestările neurologice pot fi și ele diverse, cel mai frecvent însă apar disfuncție
cognitivă,
psihoză
și
convulsii
, rar neuropatie.

Manifestă
rile cardiace și pulmonare constau din
pleurezie
,
pericardită
și miocardită, și mult mai rar endocardită
verucoasă, neinfecțioasă Libman
–
Sacks (posibil asociată sindromului antifosfolipidic), coronaropatie inflamatorie
(pe lângă faptul că lupusul este un f
actor de risc independent pentru ateroscleroză), pneumonită, fibroză
interstițială, hipertensiune pulmonară și hemoragie intraalveolară (principalele cauze de hemoragie intraalveolară
sunt bolile autoimune
–
în special lupusul, angeita granulomatoasă Wegen
er și sindromul Goodpasture
–
și una fără
mecanism imun, hemosideroza).

Manifestările renale sunt printre cele mai importante în lupus, în care este afectat glomerulul, așadar avem
proteinurie
(posibil în cantitate mare
–
sindrom nefrotic),
cilindri celula
ri
, hematurie cu origine renală (hematii
decolorate și deformate) și insuficiență renală = creatinină crescută, scăderea clearance
–
ului la creatinină; dintre
toate vasculitele, lupusul este singura în care avem și afectare tubulo
–
interstițială, astfel încâ
t în sediment să apară
și numeroase leucocite, cu scăderea densității urinare.

Manifestările gastrointestinale sunt ceva mai rare și constau în vasculită intestinală cu sângerare sau perforație,
ascită, pancreatită; frecvent acești pacienți pot avea transa
minazele crescute în perioadele de activitate ale bolii.

Pacienții care au și sindrom antifosfolipidic secundar fac tromboze venoase sau arteriale repetate și avorturi.
Afectarea oculară este rară în lupus, cel mai frecvent (15%) apărând un sindrom Sjogren
secundar.

Manifestări de laborator.

Lupusul este o boală inflamatorie, și atunci la acești pacienți găsim modificări de inflamație: VSH crescut, anemie
inflamatorie (normocromă/normocitară la început, hiopcromă/microcitară după un timp, cu sideremie scăz
ută
(fierul este blocat în macrofage) și capacitatea de legare a transferinei scăzută, feritina nu este scăzută); spre
deosebire de alte boli inflamatorii (multe dintre ele reumatologice), proteina C reactivă nu crește în lupus (cu
excepția pacienților la
care există poliserozită sau artrită), și nu avem nici leucocitoză sau trombocitoză reactive
–

dimpotrivă, în această boală ele scad. În plus, mai putem avea transaminaze crescute (în afectarea hepatică, dar și în
cea musculară), deci și LDH, CK.

Celelalte
modificări ce țin de afectarea de organ sunt leucopenie (mai ales prin limfopenie), anemie hemolitică
autoimună, sindrom nefritic sau chiar nefrotic, retenție azotată.

ANA
este un test foarte sensibil, 95
–
98% dintre pacienți îl au pozitiv, așadar în caz d
e negativitate, probabilitatea ca
pacientul să aibă LES este foarte mică, doar 2
–
5% dintre ei nu
–
l au (SnNout, adică dacă un test este foarte sensibil,
în caz de negativitate excludem diagnosticul); în schimb specificitatea este mică, așadar dacă este pozi
tiv, nu
înseamnă neapărat lupus: 10
–
15% din populația normală îl are, însă în titruri mici, la fel ca și rudele celor cu lupus;
el poate fi pozitiv în alte colagenoze (boala mixtă de țesut conjunctiv, sclerodermia, polimiozita/dermatomiozita,
Sjogren, poli
artrita reumatoidă), sau în boli nereumatologice (hepatită autoimună, boala Graves, scleroza multiplă,
endocardi
tă infecțioasă). Dacă ANA sunt pozitivi și suspicionăm un lupus, mergem mai departe cu teste mai
specifice dintre anticorpii antinucleari: anticorpii antiADN
–
dublu catenar (antiADNdc), sau anticorpii antiSm. Dacă
sunt determinați prin imunofluorescență, sp
ecificitatea este de aproximativ 100%, și cum SpPin (adică, dacă un test
foarte specific este pozitiv, punem diagnosticul), dacă sunt pozitivi diagnosticul de lupus este clar în contextul
clinic descris mai sus. Și dacă sunt determinați prin ELISA, cum se
întâmplă tot mai des în ultimul timp,
specificitatea este foarte mare, deși este posibil ca, în cazul unor titruri puțin peste normal, să fie vorba despre
rezultate fals pozitive.

Teoretic, cum ac antiADNdc sunt tot antinucleari, nu este posibil ca ANA să
fie negativ, și antiADNdc pozitiv, din
acest motiv se fac întâi ANA, screening. Totuși, există kit
–
uri ELISA pentru ANA care nu conțin și substrat pentru
antiADNdc, și în acest caz nu putem să ne rezumăm la ANA și, dacă acesta iese negativ, să excludem boa
la, ci
trebuie să facem de la început și antiADNdc. Ca să știm în ce situație ne aflăm, trebuie să întrebăm de la început
laboratorul pentru ce anticorpi au substrat ANA (de obicei este scris și pe buletinul cu rezultatul analizei). O
perioadă bună, cel pu
țin Synevo și Gral determinau ANA fără substrat pentru antiADNdc, și pentru a exclude LES
trebuia să ne asigurăm că și antiADNdc erau negativi, ceea ce dubla, bineînțeles, costul investigației.

Componentele C3 și C4 ale complementului sunt scăzute în puse
ele de boală.

Diagnostic

–
Gândiți
–
vă la lupus la pacienții(ele) tineri(e) cu artralgii, semne generale (febră, oboseală) și semne/simptome de
afectare multiorganică.

–
Majoritatea indivizilor cu anticorpi antinucleari (ANA) nu au LES; un ANA pozitiv în
absența altor criterii clinice
este insuficient pentru diagnostic.

–
Odată ce suspiciunea clinică este înaltă, efectuați testele serologice specifice (antiADNdc, antiSm).

–
Pentru diagnostic, aplicați criteriile ARA (American Rheumatology Association).

Cri
teriile ARA din 1997 (pentru diagnostic este nevoie de 4 din 11), cu formula mnemotehnica MD
–
SOAP
–
BRAIN:

M
alar (rash în vespertillo).

D
iscoid (rash).

S
erozită (pleurezie, pericardită).

O
rale, ulcerații.

A
rtrită.

P
hotosensibilitate (rash, febră după expuner
ea la soare).

B
lood (sânge):

anemie hemolitică autoimună,
leucopenie (
<5000/mm3), limfopenie (<1500/mm3), trombocitopenie (<100.000/mm3).

R
enale: proteinurie (
>500mg/24h),
cilindri celulari.

A
NA.

I
munologie (alți autoanticorpi):

antiADNdc, antiSm, antifos
folipidici (anticardiolipinici, lupus anticoagulant, test serologic pentu sifilis fals pozitiv).

N
eurologice: convulsii sau psihoză.

Criteriile din 2012 sunt mai sensibile pentru că este nevoie tot de 4 pentru a pune diagnosticul, fiind mai multe
decât ce
le dinainte: în loc de rash malar sau discoid avem lupus cutanat acut (în care intră și rash
–
ul malar) sau
cronic (în care intră și rash
–
ul discoid), sunt luate în seamă și ulcerațiile nazale și apar în plus alopecia (care mai
fusese în niște criterii ante
rioare), complement (C3, C4 sau CH50) scăzut și test Coombs direct pozitiv (chiar și în
lipsa anemiei); la criteriile neurologice s
–
au adăugat afectarea neurologică periferică și medulară, iar la anticorpii
antifosfolipidici se adaugă și anti
–
beta2
–
GP1.

Ac
este criterii nu sunt absolut necesare pentru diagnostic, dacă tabloul este clar (de exemplu femeie tânără cu febră,
artrite și/sau nefrită și ac. antiADNdc pozitivi) putem pune diagnosticul fără să așteptăm să apară alte criterii.

Dintre toate semnele și
simptomele, cele care cresc cel mai mult probabilitatea de LES sunt rash
–
ul discoid
(LR=18), rash
–
ul malar (LR=14), convulsii sau psihoză neexplicate (LR=13) și fotosensibilitatea (LR=11), absența
nicuinuia dintre semne nescăzând atât de mult probabilitate
a de LES încât să poată fi folosit pentru excluderea
bolii. Dintre probele de laborator, cel mai mult cresc probabilitatea de LES testul pentru sifilis fals pozitiv
(LR=30), ac. antiSm (LR=28), trombocitopenia (LR=21) și prezența cilindrilor celulari în ur
ină (LR=12), lipsa
niciuneia dintre modificările de laborator neputând exclude boala, cu excepția ANA (LR
–
=0,02).

Diagnostic diferențial

Având în vedere că boala are manifestări atât de diverse, spectrul diagnosticului diferențial este foarte larg.

Practi
c, LES intră în diagnosticul diferențial al oricărei boli febrile (infecții inclusiv tuberculoza, limfoame, febra
de origine necunoscută etc.).

LES întră în diagnosticul diferențial al oricărei artrite sau poliartralgii, miozite, al acneei rozacee (rash ma
lar),
anemii hemolitice autoimune, leucopenii, limfopenii, trombocitopenii, pleurezii sau pericardite, glomerulonefrite,
hemoragii intraalveolare, vasculite și mai rar neuropatii.

De asemenea, la pacientele cu lupus diagnosticat, în cursul evoluției este u
neori dificil de stabilit dacă unele
manifestări sunt datorate bolii, sau tratamentului
–
de exemplu miozita, psihoza, necroza aseptică osoasă pot apărea
și din cauza cortizonului. Mai mult, pacienta cu lupus fiind imunodeprimată atât datorită bolii, cât ș
i tratamentului,
în momentul apariției febrei însoțite de stare generală alterată trebuie făcut rapid diagnosticul diferențial între o
activare a bolii și o infecție supraadăugată, deoarece tratamentul este total diferit: antiinfecțios în cazul infecției,
și
escaladarea trerapiei imunosupresoare în primul caz. Semne de reactivare sunt apariția rash
–
ului, a artritelor,

apariția unor noi afectări de organ (de care trebuie să ne asigurăm că nu sunt de fapt infecții), scăderea
complementului și creșterea titrul
ui ac antiADNdc. În primul rând trebuie să eliminăm o infecție pe baza
anamnezei, examenului clinic, al culturilor (hemo, uroculturi, spută inclusiv pentru bK), imagistică pulmonară,
posibil lavaj bronho
–
alveolar, procalcitonină, PCR (care nu crește în mod
normal in LES), leucocitoză (în puseul de
LES avem mai degrabă leucopenie).

Prognostic

Într
–
o cohortă mare de pacienți cu lupus, supraviețuirea la 5, 10, 15 și 20 de ani de la diagnostic a fost de 95%,
91%, 85% și 78%.

Prognosticul sever al bolii este d
at de afectarea renală, al cărei prognostic este umbrit la rândul său de
hipertensiune, creatinină crescută și scorul de cronicitate al nefritei. Așadar, prognosticul pacientei cu LES depinde
de forma și tratamentul nefritei lupice.

Tratament

Pacienții fă
ră afectare de organ: hidroxiclorochină, AINS, prednison, azatioprină (pentru scăderea dozei de
cortizon).

Afectare de organ vital (
rinichi
, SNC, plămân): tratament de inducție cu cortizon
[
doze în funcție de severitate:
metilprednisolon în puls 1g/zi, 3 z
ile lunar dacă există insuficiență renală acută sau glomerulonefrită cu semiluni,
sau prednison 1mg/kgc o lună, după care se scade) și obligatoriu imunosupresor (ciclofosfamidă iv lunar sau
micofenolat mofetil po zilnic, timp de 6 luni; într
–
un studiu rece
nt, combinația tacrolimus+micofenolat+cortizon a
fost superioară combinației ciclofosfamidă+cortizon(Liu et al, Annals of Internal Medicine 2014)]. Tratamentul de
întreținere se face cu azatioprină sau micofenolat (care din păcate la noi nu este compensat,
și este foarte scump).

Efectele adverse ale cortizonului sunt hipercorticismul iatrogen, infecțiile, hirsutismul, osteoporoza, necroza
ischemică osoasă, cataracta, glaucomul, diabet, miozită, psihoză, ulcer.

Efectele adverse ale imunosupresoarelor: supre
sie medulară, infecții, infertilitate permanentă (sigură după 8g
ciclofosfamidă), toxicitate hepatică (azatioprină, mycofenolat, metotrexat), cistită hemoragică (ciclofosfamidă),
alopecie, risc crescut de cancer.

Urmărirea pacienților cu LES

D
a
că boala es
te ușoară
, stabilă: control la fiecare 3
–
6 luni.

Dacă boala este gravă sau există complicații iatrogene: mai frecvent.

Se monitorizează hemograma, creatinina, sumarul de urină, proteinuria (raportul proteine/creatinină urinare). Dacă
pacientul ia hidroxicl
orochină, este nevoie de examen oftalmologic anual pentru depistarea eventualei afectări
retiniene.

2 studii au arătat că monitorizarea ac antiADNdc și a complementului, cu creșterea dozei de cortizon în cazul
modificării în sensul activării bolii, duce în
cele din urmă la o doză totală mai mică de cortizon decât în cazul
așteptării reactivării clinice a bolii pentru a crește doza.

Bibliografie selectivă

1.

Harrison
’
s Principles of Internal

M
edicine,

19th Edition, McGraw
–
Hill.

2.

UpToDate., Basow, DS (Ed), Walth
am, MA, 2015 (
www.uptodate.com
)

3.

Essential Evidence Plus [Internet]. Hoboken (NJ): John Wiley & Sons, Inc. c2015.
(
http://www.essentialevidenceplus.com
)