Date Epidemiologice Care Dovedesc Interrelatia Dintre Infectia cu Virusul Hepatitic C Si Dezechilibrul Metabolismului Glucidic

DATE EPIDEMIOLOGICE CARE DOVEDESC INTERRELATIA DINTRE INFECTIA CU VIRUSUL HEPATITIC C SI DEZECHILIBRUL METABOLISMULUI GLUCIDIC

METABOLISMUL GLUCIDIC

Stocarea si utilizarea substratelor energetice (glucide, lipide si proteine ) și nivelul glicemiei sunt controlate de insulină si hormonii de contrareglare (glucagon, catecolamine, cortizol, STH, hormonii tiroidieni).

Metabolismul glucidic este constituit din 2 faze: faza anabolica si faza catabolica. ( Fig. 8 ) (de citat sursa de unde ai luat figura)

Pentru realizarea fazei anabolice este necesar ca aportul exogen sa fie mai mare decat necesitatile energetice. Principalul hormon anabolizant este insulina, ce este eliberata ca raspuns la cresterea nivelului seric al glicemiei, aminoacizilor si acizilor grasi liberi, iar substratul metabolic principal este reprezentat de glucoza. (referinta)

Faza anabolica consta in :

captarea celulara a glucozei;

glicoliza, care reprezinta activarea enzimelor caii glicolitice si anume hexokinaza, glucokinaza, fosfofructokinaza si piruvatkinaza; este favorizata utilizarea glucozei ca substrat energetic;

glicogenogeneza, care consta in activarea glicogen-sintetazei si inhibarea fosforilazei.

Pentru realizarea fazei catabolice este necesar ca aportul exogen sa fie mai scazut ca necesitatile energetice. Aceasta situatie apare in inanitie, deficitul de insulina din diabetul zaharat (prin scaderea utilizarii glucozei ), respectiv deficitul absolut de insulina in diabetul zaharat tip I si deficitul relativ de insulina in diabetul zaharat tip II. Hormonii implicati in faza catabolica sunt cei de contrareglare, adica antagonistii insulinei: glucagonul, cortizolul, epinefrina, STH-ul si hormonii tiroidieni, iar substratul metabolic principal este reprezentat de acizii grasi liberi. (referinta)

Faza catabolica consta in:

glicogenoliza, realizata de glucagon si epinefrina;

gluconeogeneza, ceea ce inseamna sinteza de novo a glucozei din lactat, aminoacizi și glicerol, sub efectul glucagonului, cortizolului si STH-ului.

Insulina exercita o actiune esentiala de reglare a productiei hepatice de glucoza prin fenomenul de down regulation al gluconeogenezei.

Insulina este un hormon compus din 2 lanțuri peptidice, lanțul A – cu 21 resturi aminoacidice și lantul B – cu 30 resturi aminoacidice, ce sunt unite între ele prin 2 legături bisulfidice: A7 – B7 și A20 – B19. O a treia legătură disulfurică leagă restul Cys – A6 cu Cys – A11. ( Fig. 9 )

Insulina este sintetizată sub forma precursorului, pre-pro-insulină (Figura 10), de catre celulele β-pancreatice, în insulele Langerhans.

Segmentul pre, N-terminal, are 23 de aminoacizi, reprezinta peptidul semnal hidrofob, care are rolul de a conduce proinsulina si este îndepărtat în cisternele reticulului endoplasmatic. Proinsulina este polipeptidul cu 86 resturi aminoacidice si cuprinde lanțurile A și B ale moleculei virtuale de insulina. Un peptid de legatura face legatura intre capătul N-terminal al lanțului A si capătul C-terminal al lanțului B. Din reticulul endoplasmic, proinsulina este transportată apoi în aparatul Golgi unde este transformată în insulină. Apoi, insulina, o cantitate mica de proinsulina si peptidul C sunt încorporate în granule secretorii și sunt eliberate în circulație.

Secretia de insulina este reglata, in principal de nivelul glicemiei. Astfel, pentru declansarea acesteia, glicemia a jeun trebuie sa fie cuprinsa intre valorile normale de 80–110mg/dl.. Homeostazia glicemiei a jeune este mentinuta printr-un echilibru intre productia hepatica de glucoza si utilizarea acesteia de catre muschi si tesutul adipo

Insulina are functii mai ales in cadrul metabolismului glucidelor, dar si in metabolismele proteic si lipidic. In primul rand, insulina reduce concentratia glucozei in sange si creste permeabilitatea membranei celulare pentru glucide. Insulina participa, de asemenea la transformarea glucozei in glicogen si la depozitarea acestuia la nivel hepatic, stimuleaza lipogeneza si poate accelera sinteza proteinelor la nivel muscular. Hipersecretia de insulina, realizata prin stimulare vagala, creste consumul tisular periferic de glucoza si determina o sinteza excesiva de lipide, la nivel citoplasmatic.

Insulina mediaza anabolismul normal, pentru a carui realizarea este necesara secretia adecvata de insulina ca raspuns la ingestia de alimente. In urma alimentatiei, insulina trebuie legata de receptorul specific de insulina, in tesuturile tinta. Receptorul insulinic este o glicoproteina tetramerica, formata din doua subunitati α si doua subunitati β legate intre ele prin legaturi disulfurice. Subunitatea β este o tirozinkinaza si se activeaza la legarea insulinei de subunitatea α. Tirozinkinaza determina autofosforilarea receptorului insulinic si fosforilari intracelulare ulterioare, care mediaza actiunile multiple ale insulinei. ( Fig. 11 ). Paragraf luat integral de pe medicul meu.com

Fig. 11 Structura receptorului insulinic

Exista mai multi factori care influenteaza variatiile glicemiei., dar cei mai importanti sunt urmatorii:

Abilitatea pancreasului de a secreata insulina, atat in faza de secretie rapida, cat si in faza de secretie bazala );

2. Inhibarea productiei hepatice de glucoza;de catre insulina

3.Abilitatea glucozei de a patrunde in tesuturile insulinodependente( tesut adipos, muschi ) – insulinosensibilitate;

4.Abilitatea glucozei de a patrunde in celule in absenta insulinei(in celula cerebrala, renala precum si in

hematii) – glucozosensibilitate. ( Fig.11 )

In esenta, patogenia diabetului zaharat de tip 2 implica ( Figura 13 ):

-insulinorezistenta in tesuturile periferice (cea mai precoce modificare detectabila)

-cresterea insulinorezistentei si cresterea nivelului insulinemiei

-pierderea posibilitatii pancreasului de a suplini insulinorezistenta , scaderea nivelului insulinemiei si aparitia diabetului zaharat de tip 2 (noninsulinonodependent)

DEZECHILIBRUL METABOLISMULUI GLUCIDIC SI HEPATITA C

Numeroase date din literatura, au demonstrat asocierea epidemiologica intre infectia cronica cu virusul hepatitei C si dezechilibrul metabolismului glucidic

In acest sens, in ultimii 5 ani s-au desfasurat la nivel european peste 260 de studii epidemiologice, care au studiat afectarea hepatică cronică.

Aceste studii au stabilit ca ciroza hepatică este responsabilă de peste 70.000 decese/an, iar cancerul hepatic de peste 47.000 decese/an. Prevalenta in Europa a hepatitei cronice cu virus C variaza intre 0,13-3,26%, a hepatitei cronice cu virus B intre 0,5 – 0,7%, iar a steato-hepatitei non-alcoolice intre 2-44%. La nivel mondial, infectia cu virus C afecteaza aproximativ 3% din populatie.(,) Diabetul zaharat tip 2 este o complicație aparuta in cadrul tuturor bolilor hepatice, mai ales în stadiile avansate ale acestora. Prevalența diabetului zaharat noninsulinodependent in țările dezvoltate este intre 2% si 9,4%, ajungand la 13,4% în Statele Unite ale Amercii, in randul adultilor cu varste cuprinse intre 40 si 74 de ani. (2)

O serie de studii clinice și/sau experimentale sugerează un rol direct al virusului hepatitic C în alterarea metabolismului glucidic.

Primele observații referitoare la faptul că pacienții cu hepatită cronică cu virus C ar prezenta mai frecvent diabet zaharat de tip 2 au fost publicate in 1994, de catre Allison si colaboratorii sai. (Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population.

Allison ME, Wreghitt T, Palmer CR, Alexander GJ

J Hepatol. 1994 Dec; 21(6):1135-9.

)

In câteva studii epidemiologice s-a observat o prevalență mai crescuta a anticorpilor anti-VHC la pacienții cu diabet zaharat fata de populația generală. Astfel, prevalența anticorpilor anti-VHC la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 este în jur de 12%, iar prevalența diabetului zaharat de tip 2 la pacienții cu hepatită cronică cu virus C este în jur de 33%. În ceea ce privește prezenta diabetului zaharat de tip 2 la pacienții cu ciroză hepatică, studiile arată că este de aproximativ 50%(2).

Într-un studiu clinic desfășurat în România, la pacienții cu hepatita cronica cu virus C, prevalența tulburărilor de glicoreglare a fost de 28,86% și a diabetului zaharat de 6,25% (2).

În anul 2011 au fost analizate retrospectiv datele a 6668 de pacienți cu hepatita cronica cu virus C internați la Institutul Național de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice Prof. Nicolae Paulescu, din Bucuresti. In randul pacienților internați cu diabet zaharat tip 2 prevalenta hepatitei C a fost de 2,9% (195 pacienți), iar a hepatitei B de 1,5% (101 pacienți). Ciroza hepatică a fost prezentă la 2,65% dintre pacienți, cauzele cele mai frecvente pentru dezvoltarea acesteia fiind reprezentate de hepatita cronică cu virus C, hepatita cronică cu virus B si hepatopatia alcoolică.

În NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) se indica că persoanele cu varsta peste 40 de ani, cu infecție cronica cu virusul hepatitei C prezintă o probabilitate de a dezvolta diabet zaharat de trei ori mai mare comparativ cu persoanele neinfectate. Studii care să relateze asocierea între infecția cronică cu virusul hepatitei C si dezvoltarea diabetului zaharat tip 1 nu au fost publicate pana in prezent.. In plus, infecția cronica cu virusul hepatitei B nu a crescut riscul pentru dezvoltarea diabetului zaharat tip 2.

De asemenea, reexaminarea la 9 ani a pacienților cu hepatita cronica cu virus C a arătat că infecția în antecedente a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea diabetului zaharat tip 2 la pacientii în vârstă sau cu un indice crescut al masei musculare. In plus, dezvoltarea diabetului zaharat tip 2 la pacienții cu hepatită cronică cu virus C reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular, iar citokinele și chemokinele eliberate in cadrul infectiei sunt implicate în inflamație și în procesele neoplazice.

La pacienții cu hepatită cronică cu virus C, factorii de risc pentru dezvoltarea diabetului zaharat sunt reprezentați de:

varsta peste 40 de ani;

indicele de masa corporala crescut;

antecedentele heredocolaterale de diabet zaharat tip 2;

dislipidemia;

coinfectia HIV;

nivelele crescute ale transaminazelor;

nivelul crescut al feritinei serice;

activarea sistemului TNF-α;

gradul crescut de fibroză;

indicele HAI crescut(2).

Indicele HAI ( histological activity index ) reprezinta scorul combinat pentru prezenta necrozei, inflamatiei si fibrozei hepatice.

Se poate observa deci ca printre acesti factori de risc nu se regasesc si auto-anticorpii caracteristici diabetului zaharat tip 1, reiesind ca hepatita cronica cu virus C se asociază cu apariția diabetului zaharat tip 2 la pacienții cu predispoziție genetică (2) , nu cu diabetul zaharat insulinodependent.

Mecanismele care stau la baza relatiei dintre diabetul zaharat și hepatita cronică cu virus C sunt reprezentate de:

insulinorezistenta si disfunctia β celulara, care reprezinta de altfel principalele elemente fiziopatologice in aparitia diabetului zaharat tip 2;

hiperinsulinemia;

deficitul de insulina sau scaderea secretiei de insulina;

prezența steatozei hepatice, care determina dezvoltarea insulinorezistenței;

inflamația, care determina eliberarea de citokine proinflamatorii;

-distrugerea directa sau autoimuna a celulelor β-pancreatice.

Hepatita cronică cu virus C, in orice faza de evolutie, induce apariția insulinorezistentei. Astfel, s-a observat că pacienții infectați cu genotip 1 pot dezvolta mai frecvent insulinorezistență, in timp ce, cei infectați cu genotip 3 evoluează mai frecvent spre steatoza hepatica, in functie de nivelul viremiei.

Un pacient cu hepatita cronica cu virus C poate dezvolta doua tipuri de insulinorezistenta : metabolica sau indusa viral.

Mecanismele prin care hepatita cronica cu virus C induce insulinorezistenta si creste riscul dezvoltarii diabetului zaharat tip 2 nu sunt pe deplin cunoscute. Progresia fibrozei este recunoscuta ca un factor de inducere a insulinorezistentei si diabetului zaharat tip 2 la pacientii cu boala hepatica avansata. Exista studii care arata ca prevalenta diabetului zaharat tip 2 la pacientii cu hepatita cronica cu virus C si ciroza asociata este de 27%, fata de 17% la pacientii doar cu hepatita si fara ciroza. In ciroza hepatica, insulinorezistenta este determinata de extractia diminuata de insulina, datorita unei disfunctii hepatice celulare si nu datorita hipersecretiei pancreatice. Pancreasul secreta cantitati egale de insulina si peptid C; 50% din cantitatea de insulina fiin degradata de ficat la primul pasaj hepatic, in timp ce peptidul C este degradat in rinichi. Printr-o determinare simultana a insulinei si a peptidului C din sange, s-a aratat ca atat insulinorezistenta crescuta, cat si secretia de insulina determina intoleranta la glucoza la pacientii cu hepatita cronica cu virus C. In plus, s-a demonstrat ca insulinorezistenta se coreleaza chiar si cu o fibroza hepatica usoara ( stadiile O si 1 ) la pacientii infectati cronic cu virusul hepatitei C, comparativ cu lipsa fibrozei la pacientili infectati cronic cu virusul hepatitei B sau la pacientii sanatosi.

Pacienții cu hepatita cronica cu virus C care au dezvoltat diabet zaharat tip 2 au prezentat o afectare hepatică mai severă, conform gradului de citoliză hepatică, și a rezultatelor biopsiei. In plus, sensibilitatea la insulină a pacienților non-diabetici cu hepatita cronica cu virus C prezintă corelații importante cu nivelul aspartat aminotransferazei serice și cu gradul fibrozei.

Este confirmat faptul ca in randul pacienților cu hepatita cronica cu virus C a insulinorezistenta este un predictor independent al gradului de fibroză. De asemenea, terapia antivirala cu interferon este frecvent considerata un factor important de risc în dezvoltarea diabetului zaharat la pacienții cu hepatita cronica cu virus C. Totuși, această asociere este rară și in puținele cazuri in care a aparut diabet zaharat în urma terapiei cu interferon, acesta a fost de tip 1, nu de tip 2. In plus, au aparut si alte manifestări autoimune induse de terapia antivirala

Atât infecția cronică cu virus hepatitic B sau C, cât si consumul cronic de alcool, reprezintă cauze importante de dezvoltare a cirozei hepatice.

Hepatita cronica cu virus C agraveaza sindromul metabolic prin dezvoltarea insulinorezistentei si promovarea obezitatii truncale. In plus, prezenta concomitenta a hepatitei cronice cu virus C si a steato-hepatitei non-alcoolice este asociata intr-o probabiliate crescuta cu diabetul zaharat, hipertensiunea arteriala si/sau hipertrigliceridemia. Modificarile metabolice influenteaza raspunsul la terapia antivirala, insulinorezistenta sau obezitatea, reducand raspunsul virusologic; invers raspunsul la terapia antivirala s-a demonstrat ca amelioreaza insulinorezistenta si imbunatateste functia celulelor β pancreatice. Clinic, aceste date sugereaza ca atentia ar trebui indreptata nu doar catre optimizarea raspunsului la terapia antivirala, ci si la screeningul si tratamentul diferitelor componente ale sindromului metabolic.

Suficiente date epidemiologice sugereaza ca in Statele Unite ale Americii datorita imbatranirii cohortei de pacienti infectati cronic cu virusul hepatitei C, complicatiile infectiei, cum ar fi carcinomul hepatocelular, insuficienta hepatica si mortalitea cauzata de afectiunile hepatice s-au dublat in ultimul deceniu si vor continua sa se inmulteasca in urmatoarele doua decenii.

Concomitent cu acest trend epidemiologic, este in crestere si incidenta obezitatii, diabetului zaharat tip 2, sindromului metabolic si a steato-hepatitei non-alcoolice, toate aceste afectiuni fiind prezente la pacientii cu hepatita cronica cu virus C. Insulinorezistenta joaca un rol central in fiziopatologia acestor afectiuni, prin relatia ei cu infectia cronica cu virus hepatitic C.

In randul pacientilor cu hepatita cronica cu virus C insulinorezistenta poate avea la origine numeroase cauze, rezultand din coexistenta sindromului metabolic cu mecanismele datorate infectiei virale. Aceste mecanisme includ acumularea hepatica crescuta de acizi grasi liberi, efectele virale directe pe semnalizarea insulinei prin interactiunea cu substraturile 1 si 2 ale moleculelor semnal ale receptorului de insulina si procesul inflamator cronic in tesutul adipos si hepatic care contribuie la cresterea nivelului de citokine proinflamatorii TNF-α si IL-6 si la scaderea nivelului de adiponectina.

Insulinorezistenta are un impact documentat pe manifestarile clinice in infectia cronica cu virusul hepatitei C. Aceasta accelereaza progresia fibrozei hepatice, prin activarea celulelor stelate si prin nivele ridicate ale factorului de crestere tisulara. De asemenea, insulinorezistenta este asociata cu dezvoltarea hipertensiunii portale, insuficienta hepatica si prin urmare cu o rata a mortalitatii crescute.

Insulinorezistenta pare sa reprezinte un predictor negativ pentru raspunsul la terapia antivirala cu interferon pegylat si ribavirina, determinand raspunsuri slabe la tratament. Obezitatea contribuie si ea la diminuarea raspunsului la terapia antivirala, datorita riscului crescut al pacientilor obezi de a dezvolta insulinorezistenta, prin scaderea biodisponibilitatii interferonului pegylat si prin fenomenul de up-regulation a supresorului citokinei semnal 3, ce este important pentru semnalizarea interferonului si transcriptia genelor antivirale, necesare pentru eradicarea virala. In plus, date epidemiologice importante, provenind din studii de amploare de tip cohorta si caz-control au sugerat ca insulinorezistenta, sindromul metabolic si diabetul zaharat tip 2 sunt strans asociate cu un risc crescut de dezvoltare al carcinomului hepatocelular si un grad crescut de mortalitate asociata carcinomului la pacientii cu hepatita cronica cu virus C.

Carcinomul hepatocelular este relativ frecvent la nivel mondial, reprezentand peste 5% din totalul cazurilor de cancer si avand o incidență de la 500.000 până la 1.000.000 de cazuri noi/an (,). Incidența diferă după zonele geografice, fiind de 1-10 cazuri/100.000 locuitori/an în țările occidentale, de 10-20 cazuri/100.000 locuitori/an în Extremul Orient și de 20-80 cazuri/100.000 locuitori/an în Africa subsahariană (3). In ultimele decenii s-a observat creșterea incidenței carcinomului hepatocelular în țările dezvoltate, fiind în legătură stransa cu creșterea frecvenței infecției cu virusul hepatitei C.

Factorii de risc pentru carcinomul hepatocelular sunt reprezentati de obezitate, diabet zaharat tip 2 și insulinorezistența. In aceste situații carcinomul reprezintă stadiul terminal al steatohepatitei non-alcoolice non-virale, care la rândul său reprezinta consecința obezității. In 90% din cazurile de obezitate este prezenta si steatohepatita, care poate asocia alte componente ale sindromului metabolic: diabet zaharat tip 2, dislipidemie, hipertensiune arteriala. Insulinorezistența reprezinta principalul element fiziopatologic al încărcării grase a ficatului. Astfel, apariția fibrozei severe are ca factori predictivi independenți obezitatea, prezența diabetului zaharat și vârsta înaintată. Carcinomul hepatocelular aparut pe fond de ciroză criptogenetică are o incidență mai crescută a sindromului metabolic, comparativ cu cel dezvoltat in randul pacienților cu ciroză hepatică de altă etiologie.

Mecanismele prin care insulinorezistenta ar putea creste riscul dezvoltarii carcinomului hepatocelular raman inca neclare si cel mai probabil sunt multifactoriale. Hiperinsulinemia si alterarea semnalului factorului de crestere al insulinei (IGF ) ar putea explica asocierea intre sindromul metabolic si cancer, dupa cum s –a demonstrat in studii ce au aratat ca pacientii diabetici tratati cu metformin, au avut o incidenta mai mica a cancerului recurent. Metforminul ar putea avea proprietati directe anticanceroase, prin activarea caii semnal de catre AMP-kinaza. Principalul efect al activarii AMP-kinazei este reprezentat de faptul ca poate regla progresia ciclului celular si rata de crestere celulara. Insuficienta activare a AMP-kinazei permite cresterea necontrolata a celulelor, facand din AMP-kinaza o tinta atractiva pentru terapia anticanceroasa.

Putem afirma deci ca atat insulinorezistenta cat si diabetul zaharat tip 2 se pot dezvolta in cursul infectiei cronice cu virus hepatitic C si se intalnesc mai frecvent in hepatita cronica cu virus C, comparativ cu hepatita cronica cu virus B.

Insulinorezistenta crescuta din cadrul hepatitei cronice cu virus C este un factor important in relatia cu steatoza hepatica, progresia catre fibroza hepatica si lipsa de raspuns sau diminuarea raspunsului la terapia antivirala cu Peginterferon si ribavirina. ()