Date epidemiologice [307386]

Depresia

Definiție

Depresia poate fi definită ca o [anonimizat], dezinteres, anxietate, autodevalorizare, [anonimizat]: [anonimizat], [anonimizat], [anonimizat], modificarea apetitului și a greutății, [anonimizat], [anonimizat] a răspunde la tratamentele simptomatice.

Date epidemiologice

Se consideră în momentul de față că depresia reprezintă una din cele mai frecvente patologii întâlnite la nivel global. Conform datelor de la Organizația Mondială a Sănătății, [anonimizat], după patologia cardiovasculară.

Datele estimative arată că tulburările depresive se întălnesc la aproximativ 5-12% dintre bărbați și 12-20% dintre femei. Dacă este să ne raportăm la tulburările depresive majore incidența lor este de aproximativ 1 % la bărbați și 3 % la femei, 40 ani fiind vârsta medie pentru ambele sexe, 50 % din cazuri avănd debutul înainte de 40 ani, iar 10 % din cazuri după vârsta de 60 ani. În lucrările de specialitate se discută despre existența riscul genetic care este situat în jurul valorii aproximative de 10-13 % în cazul rudele de gradul I (1).

[anonimizat] 2008, se estima că prevalența episodului depresiv major se situează la aproximativ 9%, iar pe durata întregii vieți în jurul valorii de 21% (2), cifrele fiind estimative deoarece in România încă nu s-au efectuat studii epidemiologice legate de incidența depresiei în rândul populației.

Neurobiologia depresiei

Un pacient: [anonimizat]-emoțional. Funcționarea deficitară a anumitor structuri ([anonimizat], fornixul) are drept urmări modificarea propagării informației la nivelul unor structuri cum sunt lobul temporal și cortexul frontal. [anonimizat], o structură cerebrală cu rol de ”releu” [anonimizat] a noradrenalinei (NA), dopaminei (DA) si serotonină (5HT).

Între hipocamp și structurile amigdaliene apar legături strânse care exercită un control direct în ceea ce privește eficiența neurotransmisiei. În cazul unui pacient: [anonimizat], balanța 5-HT/[anonimizat] o modificare a semnalului de transfer de material genetic a [anonimizat]. [anonimizat]1 și CA3 hipocampale, [anonimizat].

[anonimizat]:

ventriculomegalie (mărirea ventriculilor laterali precum și a ventriculului 3);

[anonimizat] a cel silvian și interemisferic;

vermisul cerebelos se atrofiează;

apare o mărire a rediodensității în structura nucleului caudat , evidențiat prin intermediul CT la pacienții depresivi cu un episod depresiv vechi;

scăderea în volum a nucleilor caudați evidențiată prin studii MRI;

structurile subcorticale sunt alterate, alterarea fiind observată în studii MRI la pacienții ce prezintă un episod depresiv.

Studiile PET și SPECT au evidențiat anumite tulburări funcționale la nivel cerebral:

scăderea fluxului sanguin la nivel cerebral (CBF = cerebral blood flow) și a metabolismului la nivel cerebral (CMR = cerebral metabolic rate);

scăderea utilizării metabolice globale a glucozei și lipsa unei diferențieri de folosire între polul posterior și cel anterior cerebral;

o reducere a activității metabolice în ceea ce privește cortexul prefrontal dorso-lateral (DLPFC), în special în emisfera stângă, fenomen care are o corelație importantă cu scorul înregistrat pe scala HAM-D;

lobul temporal drept înregistrează o creștere a activității;

receptorii 5-HT2 prezintă o densitate înaltă în emisfera dreaptă la nivel frontal, temporal și parietal (1).

Teoriile biochimice și mecanismul depresiei

În ceea ce privește mecanismul episoadelor depresive, au fost elaborate mai multe teorii care au stat și la baza clasificărilor tulburărilor depresive majore.

Una dintre primele teorii este teoria monoaminergică care a plecat de la ideea existenței unei alterări de transmitere la nivelul liniei unuia dintre neurotransmițătorii cerebrali, și anume serotonina (5-HT) sau noradrenalina (NA). Alterarea se referă la o reducere a numărului de neurotransmițători, apărând astfel clasificarea biochimică a episoadelor depresive endogene în funcție de nivelurile scăzute ale neurotransmițătorilor implicați: prin deficit de serotonină sau prin deficit de noradrenalină. O a treia categorie se referă la deficitul de dopamină (DA), cu o incidență mult mai scăzută, în special la o categorie de pacienți cu comorbidități neurologice – de exemplu tulburarea depresivă asociată bolii Parkinson.

O altă ipoteză a mers pe ideea existenței unui dezechilibru între cei doi neurotransmițători, și anume o cantitate scăzută de noradrenalină corelată cu o cantitate crescută de serotonină. Dezechilibrul poate fi explicat prin existența unei competiții la nivelul barierei hematoencefalice între tirozină care este precursorul pentru noradrenalină și triptofan, precursorul serotoninei.

Ipoteza catecolaminergică în episoadele depresive a considerat ca mecanism de bază deficitul noradrenergic la nivelul sistemului limbic, manifestată prin o scădere a eliberării presinaptice de noradrenalină, o sensibilitate crescută postsinaptică corelată cu o sensibilitate scăzută pentru receptorii 2 postsinaptici dar și o scădere a modalităților presinaptice de eliberare a noradrenalinei.

Un alt model biochimic pentru depresie este cel al deficitului neurotransmisiei serotoninergice, serotonina fiind implicată în etiologia depresiei prin faptul că a fost raportat un număr crescut de receptori 5-HT2 la nivelul cortexului frontal la pacienții depresivi cu tendințe suicidale, o curbă 5-HIAA scăzută la nivelul lichidului cefalo-rahidian, precum și un nivel scăzut al presursorului serotoninergic, triptofanul.

Dopamina se consideră că are un rol în etiopatognia depresiei datorită faptului că a fost observat că pacienții cu boala Parkinson prezintă depresiei de tip melancolică, fiind cunoscut faptul ca maladia Parkinson este asociată cu un deficit de dopamină. De asemenea un alt aspect este reprezntat de apariția depresiei post-partum, la trei zile după naștere.

Alte teorii menționează sistemul GABA-ergic (nivelul GABA în LCR si plasmă fiind scăzut la pacienții depresivi), factorii neurotrofici (BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factor), axa hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenală, dar și teoria neuroplasticității.

Sintetizând, etiopatogenia episoadelor depresive implică o multitudine de factori, care pot fi reprezentați astfel, conform Ghidului de farmacoterapie în tulburarea depresivă:

Figura 1: Vulnerabilitatea multiplă implicată în etiopatogenia depresiei (1)

Clinica tulburărilor depresive

Tulburarea depresivă se manifestă printr-o serie de simptome, cele mai importante fiind:

pacienții prezintă pe parcursul aproape a întregii zile o dispoziție deprimantă, această dispoziție deprimantă apărând de cele mai multe ori aproape în fiecare zi, timp de cel puțin doua săptămâni, fără a fi influențată de alți factori;

tulburări de anxietate;

apare o pierdere a interesului și a plăcerii pentru o serie de activități zilnice;

de multe ori pacienții descriu o stare de oboseală, astenie;

o încredere în sine scăzută;

senzație de autoreproș, de vinovăție;

capacitatea de concentrare este scăzută;

gânduri și comportament de tip suicidal;

apar tulburările de somn, manifestate fie prin insmonii, fie printr-o hipersomnie, somnul fiind adesea un somn neodihnitor, superficial;

apare o stare de agitație sau de inhibiție psihomotorie;

pacienții prezintă modificări ale apetitului (scăderea sau creșterea poftei de mâncare), cu modificări de greutate;

tulburări sexuale – scăderea libidoului;

cefalee apărută în condiții de stres sau fără o altă cauză probabilă;

dureri osoase sau articulare la nivelul diverselor segmente ale aparatului locomotor;

constipație (poate fi uneori o consecință a tratamentului cu anumite clase de antidepresive).

În funcție de neurotransmițătorul care este implicat, tulburările depresive pot fi clasificate astfel:

Tulburări depresive datorate deficitului de serotonină, unde depresia poate fi de tip anxios sau de tip ”ostil”. Depresia de tip anxios se caracterizează printr-o stare avansată de neliniște, cu tulburări de somn (insomnie), bulimie și sunt prezente modificări biologice specifice: scăderea limfocitelor T și CD4, un număr scăzut de celule NK, etc. Depresia de tip ”ostil” se manifestă frecvent printr-un comportament cu tendințe suicidale și acte antisociale, precum și tendința spre alcoolism sau toxicomanie; apare o scădere a limfocitelor T și CD4, o limfopenie însoțită de creșterea celulelor polinucleare.

Tulburările depresive datorate deficitului de noradrenalină. Ca și caracteristici predomină inhibiția psihomotorie, scădere în greutate, bradicardie, posibilă deshidratare, insomnie de tip matinal și hipersomnie în timpul zilei, este posibilă apariția deficitului cognitiv; limfocitele T și CD4 sunt uneori ușor scăzute.

Depresia datorată deficitului de dopamină se caracterizează prin apariția tulburărilor de somn (pacienții acuză că se trezesc frecvent iar somnul nu este unul odihnitor), pot apare semne extrapiramidale, iar limfocitele T sunt normale.

Tulburări depresive mixte (deficit de serotonină si noradrenalină sau serotonină si dopamină) unde sunt prezente clinice specifice ambilor neurotransmițători.

Tulburări depresive datorate altor neurotransmițători: de exemplu depresia datorată deficitului de acetilcolină care este des însoțită de prezența deficitului cognitiv sau depresia datorată deficitului de GABA caracterizată prin apariția rezistenței la tratamentele cu antidepresivele clasice.

Figura 2: Neurotransmițătorii implicați in depresie și disfuncționalitățile lor în diferite circuite cerebrale din regiunile corelate cu simptome de diagnostic pentru pacienții depresivi (4)

6. Diagnosticul tulburărilor depresive

În stabilirea diagnosticului de tulburare depresivă dar și pentru evaluarea pacientului depresiv se folosesc o serie de scale, dintre care cele mai uzuale sunt:

HAM-D ( Hamilton Depression Scale);

MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale);

CGI ( Clinical Global Impressions);

GAS (Global Assessment Scale)

Penru stabilirea diagnosticului la pacientul depresiv se vor lua în considerare întotdeauna antecedentele personale fiziologice si personale patologice, antecedentele heredocolaterale, tratamentul anterior (inclusiv psihiatric) precum și dacă urmează vre-un tratament în momentul stabilirii diagnosticului (urmărindu-se durata tratamentului, gradul de răspuns și complianța pacientului la tratament), precum și factorii psihosociali: consumul de alcool, consum de stupefiante, contextul socio-familial.

Diagnosticul de tulburare depresivă stabilit pe baza ICD-10 ( International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) precum și DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) se raportează la simptomele depresiei precizate anterior: dispoziția (deprimantă, tristă), pierderea interesului sau a plăcerii (pacienții nu se mai pot bucura, nu mai sunt atrași de vechile hoby-uri, își pierd interesul pentru majoritatea activităților zilnice), sunt aproape în permanență obosiți, apetitul de cele mai multe ori este redus, apar tulburări de somn (insomnia sau hipesomnia), lentoarea în vorbire, mișcări sau gândire, sentimentul de inutilitate sau chiar idei suicidare, tulburări ale instinctului sexual.

Diagnosticul diferențial se face cel mai frecvent cu următoarele patologi:

schizofrenia și tulburarea schizoafectivă;

demența;

tulburarea bipolară;

tulburările de adaptare la diverse schimbări;

doliul;

tulburarea afectivă care poate să apară după o afecțiune patologică;

tulburare afectivă datorată consumului anumitor substanțe halucinogene, stupefiante, etc;

tulburările de somn;

anxietatea;

Fazele care apar în timpul tratamentului tulburărilor depresive sunt următoarele:

Figura 3: Evoluția tulburărilor depresive (3)

Aceste faze, cunoscute sub numele de ”cei 5 R”, indică posibilele evoluții ale pacientului cu tulburare depresivă corelate cu răspunsul la strategiile terapeutice. Astfel, răspunsul corespunde momentului în care pacienții au o evoluție bună la o anumită linie terapeutică, ajungănd astfel în faza numită remisie când simptomatologia este ameliorată, urmând perioada de recuperare. Recăderile sunt reapariții ale simptomelor tulburărilor depresive la aproximativ 6 săptămâni de la diminuarea simptomelor, iar recurențele sunt definite de apariția unui episod de tulburare depresivă la un interval mai mare de 6 luni de la momentul remisiei.

Medicația antidepresivă

Obiective

Principalele obiective terapeutice în ceea ce privește pacientul depresiv sunt:

scăderea simptomelor episodului depresiv;

reducerea simptomelor legate de anxietate;

prevenirea apariției recidivelor, a recăderilor și recurențelor;

să se obțină o remisiune a episodului depresiv;

tratamentul trebuie să fie sigur și să aibă o tolerabilitate cât mai bună;

evitarea pe cât posibil a modificărilor structurale la nivel cerebral.

Caracteristicile tratamentului antidepresiv

Medicina de-a lungul timpului a încercat sa gîsească cea mai bună solutiție în ceea ce privește tratamentul pacientului cu tulburare depresivă. Antidepresivul care tinde spre ideal se consideră că trebuie sa permită controlul recăderilor, remisiunilor și recurențelor. De asemenea în multe lucrări de specialitate s-a încercat creionarea condițiilor pe care trebuie se le îndeplinească un tratament antidepresiv, atât din punctul de vedere al eficienței cât și al complianței.

Astfel, în alegerea unui tratament antidepresiv trebuie sa urmărim eficiența lui:

în cât mai multe tipuri de depresie (sau toate pe cât posibil);

să poată fi adaptat indiferent de gradul de severitate al episodului depresiv;

administrarea lui să poată fi făcută la toate categoriile de vârstă;

obținerea unui răspuns cât mai rapid (de preferat cu apariția remisiei în timpul episodul acut);

să aibă un raport eficiență/cost cât mai bun.

Complianța pacienților la tratament se ghidează pe baza următoarelor obiective:

o administrare cât mai ușoară (monodoză);

reducerea efectelor adverse;

să influențeze cât mai puțin activitatea cotidiană;

să nu aibă interacțiuni medicamentoase;

în cazul unei supradozări să fie cât mai sigure (1).

Clasificarea medicamentelor antidepresive

Din punctul de vedere al criteriului psihofarmacologic antidepresivele se pot clasifica astfel:

Antidepresive care acționează presinaptic:

La nivelul unui singur neurotransmițător:

SSRI ( Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei) : fluoxetină, sertralină, fluvoxamină, paroxetină, citalopram, escitalopram;

NRI ( Inhibitori de recaptare ai noradrenalinei) : reboxetina;

Acțiune asupra mai multor neurotransmițători:

NSRI ( Inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei): duloxetină, venlafaxină;

NDRI (Inhibitori ai recaptării dopaminei si noradrenalinei): bupropion

Antidepresive care acționează pre și postsinaptic:

Triciclice:

Amine terțiare: imipramină, clomipramină, amitriptilină, trimipramină, doxepină;

Amine secundare: nortriptilină, maprotilină, disipramină, amoxapină;

Tetraciclice: maprotilină, mianserină;

Antidepresive NaSSA ( Noradrenergice si serotonin specifice): mirtazapină;

Antidepresive atipice: tianeptină, trazodonă, aglomelatină, buspironă.

4. Tianeptina

Tianeptina, având denumirea IUPAC sarea de sodiu a acidului [3-clor-6-metil-5,5-dioxo-6,11-dihidro- (c, f) -dibenzo-(Tiazepina) – 11-il) amino] -7 heptanoic, este un medicament a cărui principală utilizare este în tratamentul tulburărilor depresive majore. Studiile ulterioare au arătat că poate fi folosit și în alte patologii, cum ar fi sindromul de colon iritabil sau în astmul bronșic. Principalul efect rămâne însă cel antidepresiv și anxiolitic.

Din punct de vedere al structurii chimice, tianeptina poate fi considerată un antidepresiv triciclic. Cu toate acestea, cercetările ulterioare au demonstrat că prezintă proprietăți farmacologice diferite de cele ale antidepresivelor triciclice, acționând printr-o modificare indirectă a activitații receptorului de glutamat (receptorii AMPA și NMDA), precum și prin eliberarea de BDNF (factor neurotrofic derivat din creier), afectând plasticitatea neuronală (5).

Figura 4. Structura Tianeptinei

Similitudinile structurale cu antidepresivele triciclice (și nu numai) pot fi observate în momentul comparației structurale cu următoarele antidepresive:

Figura 6. Comparația între structura Tianeptinei și diverse antidepresive

Alături de efectul antidepresiv si anxiolitic, precum și de impactul asupra neuroplasticitații, s-a demonstrate că tianeptina este și un agonist al receptorului µ-opioid.

Figura 7. Activitatea Tianeptinei la nivelul receptorilor opioizi (6)

A fost demonstrat că tianeptina există sub forma a doi izomeri, dintre care izomerul levo este cel activ terapeutic și prezintă activitate serotoninergică. Această activitate serotoninergică se manifestă prin creșterea reabsorbției presinaptice a serotoninei.

Principala cale de metabolizare este calea externă; calea metabolică majoră este oxidarea catenei laterale heptanoice. Principalii metaboliți în urină și plasmă sunt acidul pentanoic (MC5) și acidul propionic (MC3) care inhibă oxidarea mitocondrială pe termen scurt și mediu (5).

Tabelul I. Farmacocinetica Tianeptinei

Tianeptina nu suferă efectul metabolizării primul pasaj hepatic, având o biodisponibilitate ridicată. Nu este metabolizată de citocromul P450, ceea ce indică o probabilitate mai mică de interacțiuni medicamentoase.

Prezintă mai multe mecanisme posibile de acțiune:

Crește absorbția Serotoninei (5-hidroxitriptamina; 5-HT) la nivel cerebral și reduce atrofia indusă de stres la nivelul dendritelor neuronale.

Crește concentrațiile extracelulare ale dopaminei la nivel cerebral și de-a lungul traseelor nervoase. De asemenea poate modula mai multe tipuri de receptori dopaminergici .

Se pare că prezintă un efect asupra receptorilor de glutamat, care au un rol important în inversarea deprecierii neuroplasticității, care este adesea asociată cu stresul.

Tratează atât depresia cât și anxietatea, datorită efectelor directe de stimulare atât a AMPA (acid alfa-amino-3-hidroxi 5-metil-4-isoxazolepropionic) și NMDA (N-metil-D-aspartat), avînd proprietăți protectoare asupra memoriei.

Este un agonist al receptorilor μ-opioizi și δ- opioizi, cu efect neglijabil asupra receptorilor κ-opioizi (7).

Clorhidratul de tianeptină, având structura C21H26ClN2O4SCl , conține un inel cu șapte atomi ce prezintă o conformație de tip barcă. Inelele benzenice formează un unghi diedru de 44.44 °. Se formează o legătură de hidrogen intramolecular la nivelul S=O···H-N.  Moleculele sunt legate prin perechi de legături de hidrogen N-H.·O, N-H···CI și O-H···Cl, care sunt consolidate prin interacțiuni tip C-H···O. Dimerii sunt legati prin interacțiuni tip C-H···O și C-H···Cl , formând o rețea bidimensională (8).

Sinteza compusului clorhidrat de tianeptină a fost descrisă de Guzman și colab. in 2010. Preparare se realizează prin ciclizarea acidului fenil benzoic, rezultând o cetonă triciclică care este redusă cu formarea unui compus hidroxilic. Acesta este supus halogenării.

Ulterior au fost elaborate metode îmbunătățite de sinteză, iar structura a fost subiectul multor studii de specialitate.

Figura 8. Schema de sinteză a tianeptinei (9)

Figura 9. Schema de sinteză a tianeptinei (10)

În ceea ce privește structura supramoleculară a clorhidratului de tianeptină, acesta este format din fragmente triciclice și legături de atomi de carbon orientate paralel. Lanțurile de atomi de carbon sunt legate de clorura de amoniu prin legături de hidrogen.

În cadrul uneia dintre metodele de analiză , sarea de tianeptină sodică (0,5 g, 1,09 mmol) a fost dizolvată în 20 ml apă deionizată într-un balon Erlenmeyer și s-au adăugat 3 mmoli de acid clorhidric. Amestecul a fost agitat timp de 6 ore. După 6 ore suspensia a fost filtrată și spalată cu apă rece. Produsul a fost uscat și recristalizat din apă prin evaporare lentă la temperatura camerei. Toți atomii de hidrogen au fost poziționati geometric cu distanțe C-H variind intre 0.93 si 0.97 Å, obtinandu-se urmatoarea structura:

Figura 10. –Structura moleculară a tianeptinei (8)

In ceea ce privește geometria legăturilor de hidrogen, experimental au fost obținute următoarele date:

Tabelul II. Geometria legăturilor de hidrogen (8)

Utilizând un spectrofotometru UV/Visible , s-a încercat determinarea produsului în mai multe forme farmaceutice care conțin tianeptină. Un număr de 20 de tablete, cântărite în prealabil, au fost pulverizate, obținându-se o pudră ce conținea aproximativ 100 mg tianeptină. După dizolvare în alcool izopropilic, filtrare și uscare, au fost urmate două metode: în prima au fost adăugate sulfanilamida, nitrit de sodiu, α naftil amină și etanol, iar în a doua metoda: soluție SNP și acetaldehida. A fost masurată absorbanța la 479, respectiv 555 nm.

Schematic, cele două metode pot fi rezumate astfel:

Figura 11. Schema metodei de analiză M1 (11)

Figura 12. Schema metodei de analiză M2 (11)

Figura 13. Formarea legăturii de hidrogen în forma tianeptina A (stabilă) (12)

Figura 14. Formarea legăturii de hidrogen în forma tianeptina B (instabilă) (12)

S-a determinat dinamica formelor polimorfe în diferite condiții de pH. Prin variația pH-ului două forme polimorfe cristaline au fost izolate. Doi polimorfi sunt forme diferite ale aceluiași compus chimic care au proprietăți distinctive. Un polimorf este un amino-acid carboxilic, iar cealaltă formă polimorfă este un zwitterion. În stare solidă fragmentele de tianeptină sunt legate prin legături de hidrogen. Zwitterionul sa dovedit a fi mai puțin stabil și se transformată în forma acidă. Pe parcursul acestui studiu a fost identificată o formă amorfă.

Există o regiune între valoarile pH-ului 5,50 și 6,59 în cazul în care formele A și B coexistă într-o stare de echilibru între cele două polimorfii. Acest echilibru este dependent de pH și atunci când crește concentrația de ioni de hidrogen, echilibrul se schimbă la stânga și

forma acidă stabilă A din tianeptina predomină. Echilibrul trece la drepta atunci când scade concentrația de ioni de hidrogen și forma B predomină (12).

Figura 15. Echilibrul dinamic al polimorfilor tianeptinei la schimbarea pH-ului (12)

5. Tianeptina – implicațiile clinice

În momentul în care este selectat un tratament antidepresiv la un pacient cu episod depresiv, trebuiesc urmărite mai multe criterii: eficacitatea, toleranța, complianța, riscul de suicid, vârsta pacientului, starea fiziologică și starea patologică. Tianeptina, comform protocoalelor de terapie în depresie face parte din linia I, obțiunea A de tratament (de elecție). Fiind un antidepresiv cu mecanism special de acțiune, prezintă anumite caracteristici unice, care nu se regăsesc la alte clase de antidepresive.

se poate utiliza cu succes în depresia asociată cu alcoolismul, fiind eficientă asupra diferitelor componente ale sindromului de abstinență; farmacocinetica tianeptinei nu este influențată de consumul de alcool

administerarea este posibilă la mai multe tipuri clinice de depresie, inclusiv făra episoade melancolice sau psihotice, îmbunătățind nivelul anxietății (somatică și psihologică) (13);

nu prezintă fenomenul de „sedare”, caracteristic multor clase de antidepresive și nu influențează capacitatea de conducere a autovehiculelor;

apariția tulburărilor sexuale este întâlnită mult mai rar comparativ cu antidepresivele triciclice sau SSRI;

molecula este foarte selectivă și nu reacționează cu alți receptorii în afară de cei responsabili de recaptarea serotoninei; nu afectează recaptarea de dopamină sau norepinefrină și nu se leagă de receptorii 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2, 5-HT- presinaptici, muscarinici si histaminergici; nu are efect aspura receptorilor pentru glutamat, benzodiazepină, imipramină (14);

poate modula procesele inflamatorii: în culturile microgliale pretratate cu tianeptina s-a redus expresia markerilor de activare microgliali (CD40 și MHCII) și producția de citokine pro-inflamatorii (15);

influențează neuroplasticitatea sinaptică, atât în condiții normale cât și în condiții de stres.

Neuroplasticitatea

Creierul uman posedă aproximativ 100 miliarde de neuroni, estimîndu-se că există aproximativ 10.000 de conexiuni la nivel celular. Toate celulele precum și conexiunile existente sunt supuse unui proces permanent de modificare stucturală, fiind cunoscut faptul că scăderea volumului diferitelor arii cerebrale și apoptoza celulelor neuronale este un proces fiziologic ce apare de cele mai multe ori odată cu înaintarea în vârstă, însă și în anumite condiții patologice. De asemnea, este cunoscută capacitatea creierului uman de a se adapta la diverși stimuli proveniți din mediul intern și extern.

Neuroplasticitatea reprezintă capacitatea creierului uman de a se adapta la toate modificările structurale apărute, și este exprimată din punct de vedere celular prin apariția de noi sinapse precum și de noi conexiuni dendritice.

Formarea de noi conexiuni la nivelul neuronilor este un proces care urmează de cele mai multe ori un tipar bine stabilit, ultimele cercetări sugerând că neurogeneza se poate produce și la vârste înaintate la nivelul anumitor zone cum este hipocampul. Alături de apariția de noi neuroni s-a observat dezvoltarea și de noi celule gliale.

La nivelul creierului unei personae adulte apar anumite manifestări la nivel celular și molecular atribuite neuroplasticității:

• Modificări ale expresiei genelor

– activarea anumitor cascade de semnalizare;

– activarea unior factori de transcripție;

– modificări de ordin epigenetic;

– activarea sau inhibarea diferitelor gene;

• Modificări la nivelul transmisiei sinaptice (așa numita plasticitate sinaptică):

– sinaptogeneza;

– modificări ale funcției dendritice

– remodelare sinaptică

– potențarea pe termen lung (LTP)

– depresie pe termen lung (LTD)

• Neurogeneză (16)

Figura 16: Neurogeneza – etape în diferite tipuri de celule, model in vivo (17)

Neuroplasticitatea poate fi influențată de mai mulți factori: stresul, factori genetici, diferite evenimente din viață, mediul înconjurător,diverși agenți farmacologici, hormoni, factori neurotrofici, boli somatice și vârsta. Studiile recente au arătat că depresia se poate asocia cu diferite modificări ale neuroplasticității în diverse arii cerebrale. : hipocamp – regiunea centrală a sistemului limbic, cortexul prefrontal – implicat in reglarea emoțiilor si de asemenea amigdala, depresia fiind asociată cu hiperactivarea amigdalei.

Figura 17: Diferite obiective prin care neuroplasticitate și rezistența celulară pot fi îmbunătățite în depresie (18)

Primele cercetări au arătat că există un mecanism ce permite reglarea conectivității neuronale la nivelul hipocampului, care ar putea explica capabilitatea hipocampul de a juca un rol în stocarea informațiilor. Acest mecanism a fost numit de "potențarea pe termen lung" (LTP) . LTP reprezintă o creștere a unei populații neuronale din hipocamp la un răspuns extracelular obținută prin aplicarea unor anumitor stimuli de înaltă frecvență . Acest fenomen "plastic" a fost observat în girusul dințat. Neurotransmițătorii responsabili pentru transmiterea informației la sinapselor care prezintă LTP sunt aminoacizii excitatori. LTP necesită activarea unei subclase ma receptorilor de aminoacizi excitatori, receptorii N-metil-D-aspartat (NMDA), LTP fiind astfel o formă de plasticitate sinaptică aflată în strânsă dependență de activitate, apărând durabil, rapid, și numai la nivelul impulsurilor stimulate specifice (19).

O serie de factorii genetici, factori legați de neurodezvoltare, episoadele repetate ale anumitor patologi corelate cu creșteri ale glucocorticoizilor, pot contribui la o scădere a rezistenței celulare însoțită de o scădere volumetrică și apariția fenomenului de moarte celulară care este observată în tulburările de dispoziție.

Figura 18: Rezistența celulară în tulburările de dispoziție (20)

O caracteristică des întâlnită la pacienții cu depresie majoră este scăderea în volum a hipocampului, ea apărând în același timp cu primul episod depresiv și fiind corelată cu durataepisodului depresiv. De asemnea, scăderea în volum a cortexului prefrontal precum și a densității neuronilor a fost observată atât în tulburările unipolare cât și în cele bipolare.

Studiile experimentale au demonstrat la pacienții depresivi că remodelarea dendritelor și scăderea neurogenezei în hipocamp pot contribui la scăderea volumului hipocampic. A apărut astfel teoria că depresia poate fi rezultatul unei scăderi a plasticității cerebrale.

Ameliorarea simptomelor la pacienții depresivi prin administrarea de medicamente antidepresive pe termen lung este atribuită restaurării neuroplasticității. Există mai mulți indici de restaurare a plasticității neuronale, unul dintre ei fiind molecula de adeziune celulară neuronală (NCAM). NCAM din punct de vedere chimic este o proteină de suprafață celulară care are în alcătuire cinci Ig-like și două fibronectine de tip III, urmate de un domeniu citoplasmatic variabil care produc două izoforme transmembranare majore (180 și 140 kDa) și o izoformă glicofosfatidil legată de inositolul (120 kDa). Domeniile citoplasmatice ale izoformelor NCAM se leagă la citoscheletul actinei prin legare directă de spectrina și, de asemenea, interacționează cu integrina pentru a activa calea de semnalizare. Interacțiunea homofilă a NCAM promovează legarea Fyn (o tirozin kinazei) și Fak (o kinază de adeziune focusată) și fosforilarea lor, care activează protein kinaza activată Ras-mitogen (MAPK).

Proteina de legare de elementele de răspuns ciclic-AMP (CREB) este supusă procesului de fosforilare, NCAM promovând supraviețuirea și diferențierea neuronilor, creșterea axonului și formarea de sinapse. Dintre cele trei izoforme NCAM, nivelul de expresie al NCAM140 este reglementată de stresul cronic. Dereglarea NCAM140 este implicată în alterările structurale ale hipocampului induse de exposunerea la stres cronic. In plus, NCAM140 are activitate protectoare împotriva stresului oxidativ. Studii recente au arătat că efectul tianeptinei asupra expresiei NCAM140 este unul pozitiv prin creșterea valorilor acesteia, sugerând de asemenea că acest efect poate fi dependent de doză și durata de administrare (21).

Inhibarea sau stimularea receptorilor selective pentru serotonină și noradrenalină induc modificări adaptative ale căilor de semnalizare în aval de receptori, inclusiv modificări încrucișate între căi. De asemenea, mai multe cai sunt activate de canalele de Ca2+.

Figura 19: Cascadele de semnalizare majore implicate în activarea factorului de transcriere CREB și în acțiunea pe termen lung a antidepresivelor (16)

Sunt implicate o serie de gene, a căror transcripție este reglată de CREB: Trk B, tirozin kinaza B; BDNF, factorul neurotrofic derivate din creier; MAPK, protein kinaza activată de mitogen; PKA, protein kinaza A; RSK, ribozomal S6 kinaza; CREB, protein AMPc; AC, adenilat ciclaza; NMDA, Acidul N-metil-D-aspartic; PLC, fosfataza C; Glu, glutamat; PDE, fosfodiesteraza; ATP, adenozin trifosfat; cAMP, adenozin monofosfat ciclic; TH, tirozin hidroxilaza; CREm, cAMP element; CRF, factorul de eliberare a corticotropinei.

Scăderea nivelului factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) favorizează transmisia glutamatergică prin intermediul N-metil-D-aspartat (NMDA) și receptorii non-NMDA, scăzând capacitatea energetică a celulelor, toate acestea sugerând că depresia și stresul pot contribui la un deficit al rezistenței celulare (22).

Figura 20: Neuroplasticitatea și rezistența celulară în tulburările de dispoziție (22)

Reglarea plasticității sinaptice este de asemenea influențată de doi receptori: AMPA și NMDA care mediază transmisia sinaptică rapidă la nivelul SNC. Subunitate GluA1 a receptorului AMPA reprezintă punctul central al plasticității sinaptice, avînd rol în corelarea procesele de memorie și învățare. Tianeptina crește nivelul de fosforilare a GluA1 pe ambele site-ul CaMKII și PKA, care, la rândul lor, fac ca celula să devină mai mai sensibilă față de AMPA (23).

Un alt rol în reglarea neuroplasticității, mai ales la nivelul hipocampului îl are serotonina. O lezare a anumitor nuclei (dorsali și mediali) produce o diminuare a neuronilor serotoninergici care au rolul de a inerva anumite zone din hipocamp cum este girusul dințat, ducând la o reducere a proliferării celulare în zonele menționate.

A fost observat faptul că stresul cronic poate reduce atât numărul de ramificații dendritice (figura 21,a), cît și complexitatea și lungimea dendritelor la nivel cortical, toate acestea afectănd neurogeneza – apare o scădere a producerii de noi neuroni la nivelul girusului dințat ( figura 21, b și c) (24).

Figura 21: Stresul alterează neuroplasticitate la multiple niveluri structural (24)

Figura 22: Căi moleculare majore implicate în neuroplasticitate și afectate de stres, depresie, si tratamentul cu antidepresive (24)

Au fost identificate anumite regiuni are creierului uman unde, în timpul stresului acut, au apărut diverse modificări în ceea ce privește activitatea neuronală: hipocamp, amigdala, sistemul limbic, cortexul cingular anterior, lobul frontal. Modificările se referă în primul rând la aspectul neuronilor noi apăruți, iar cea mai evidentă modificare se înregistrează la nivelul hipocampului (25).

Figura 23: Identificarea regiunilor creierului care arată modificări ale activității în timpul stresului acut (25)

Figura 24: Stresul cronic inhibă neurogeneza . Imagini ale neuronilor din hipocamp (25)

Impactul tianeptinei asupra plasticității

Tianeptina este una dintre cele mai studiate molecule antidepresive din perspectiva influenței asupra neuroplasticității. De-a lungul timpului au fost realizate o serie de studii care i-au dovedit eficiența antidepresivă și anxiolitică, fiind realizate studii atât în vivo/vitro, dar și studii comparative cu alte molecule antidepresive, inclusiv cele de ultimă generație. Însă cele mai de interes studii se referă la modificările aduse de tianeptină la nivelul diverselor structuri neuronale, structuri afectate de depresie.

Astfel, tianeptina a prezentat o influență unică, care nu apare la alte molecule antidepresive asupra unor modificări structurale care au apărut la nivelul hipocampului, cortexului prefrontal sau amigdalei.

Figura 25: Modificări structurale și funcționale cerebrale în episoul depresiv major

Tianeptina are efect asupra modificărilor induse de către stres din punctul de vedere al morfologiei neuronale precum și al plasticității sinaptice. Mai mult, a fost observat că tianeptina are rol în prevenirea stresul din cadrul procesului de memorare și învățare, demonstrând o creștere a memoriei chiar și în absența stresului. Ultimele cercetări au demostrat că molecula de tianeptină normalizează neurotransmisia glutamatergică, acest mecanism de acțiune putând sta la baza eficienței moleculei ca tratament antidepresiv.

Modificările aduse neuroplasticității se traduc prin modificări de ordin funcțional și structural legat de felul în care creierul procesează anumite informații. Una dintre ipotezele emise sugerează că unele dintre simptomele legate de comportament ale depresiei se pot manifesta prin modificări aduse nivelurilor neurochimice la nivel cerebral acestea ducând la o serie de schimbări din punct de vedere structural în regiuni cerebrale care au rol în procesarea informațiilor emoționale și cognitive, în special în hipocamp, cortexul prefrontal (PFC) precum și amigdala. Stresul reprezintă un factor cu o contribuție semnificativă la probabilitatea ca un pacient să dezvolte un episod depresiv. Astfel, multe cercetări preclinice au încercat să observe modificările fiziologice precum și de comportament care rezultă din stress, incercând să stabilească modalitîți de prevenire a acestora (26).

Principalele proprietăți din punct de vedere neurobiologic ale tianeptinei sunt:

Neuroplasticitatea structurală

La nivelul hipocampului:

are rol în previnerea atrofiei dendritice indusă de stres precum și de către corticosteroizi în hipocamp (CA3);

blochează reducerea indusă de stres în ceea ce privește rata de proliferare a unor celule precursoare (la nivelul girusul dințat);

pprește scăderea volumului hipocampic indusă de stress;

se opune scăderi indusă de stres a N-acetilaspartat-ului.

La nivelul amigdalei:

rol în prevenirea hipertrofiei dendritice;

Excitabilitatea neuronală:

inverseaza efectele stresului asupra LTP la nivelul sinapselor localizate în hipocampul prefrontal;

supresia indusă de stres la nivelul CA1 PB este inversată;

Neuroprotecție

scade apoptoza la nivelul hipocampusului și cortexului temporal;

Memorie

deficiențele induse de stres în ceea ce privește memoria spațială sunt blocate;

are efect antagonizant pentru efectele alcoolului;

stimulează atenția concentrată;

îmbunătățește memoria. (27)

Figura 26: Efectul stresului repetat și cotreatmentului cu fluoxetină și tianeptină cu privire la numărul de ramificații dendritice (a) și lungimea totală dendritică (b) la nivelul neuronilor piramidali CA3. (27)

Figura 27: Tianeptina se opune efectelor adverse induse de stres în hipocamp (27)

O serie de deficite cognitive (afectarea atenției, a memoriei) au fost de multe ori observate la pacienții cu episode depresiv. Tianeptina are efect pozitiv în ceea ce privește funcțiile cognitive și aceste efecte pot fi mediate pritr-o suprareglare a neurogenezei și un preoces de remodelarea dendritică. Tianeptina blochează procesul remodelării dendritice care apare datorită stresului și blochează totodată deficiențele în ceea ce privește performanța memoriei spațiale. S-a observat de asemenea că tianeptina prezintă o serie de efecte citoprotectoare împotriva efectelor potențial nocive ale citokinelor proinflamatori (în cortex și în materia albă).

Figura 28: Efectele stresului cronic psihosocial și tratamentul concomitent tianeptina în ceea ce privește apoptoza în cortexul temporal (a) și Cornu Ammonis (b) (27)

Figura 29: Efectele stresului cronic psihosocial și tratamentul concomitent tianeptina în ceea ce privește apoptoza în stratul de celule girus dințat (c) și zona subgranulară (d) (27)

Alte studii au mers mai departe, comparând efectul tianeptinei cu mai multe antidepresive, inclusiv de generație nouă, pentru a observa impactul asupra neuroplasticității. Astfel, într-un studiu comparativ cu imipramină, fluoxetină, aglomelatină și tianeptină, urmărind lungimea totală medie a dendritelor, a fost făcută următoarea evaluare în ceea ce privește modificările care apar în neuroplasticitate la nivelul hipocampului, segmentul dorsal și ventral:

Figura 30: Diferențele între diferite molecule de antidepresive raportată la lungimea medie totală dendritică (28)

A fost dovedit că tianeptina are rol în modularea transmisiei glutamatergice, restabilind astfel încă odată scaderea ramificației dendritelor la nivelul neuronilor hipocampici, un fenomen care este indus de stres. De asemenea tianeptina va inversa inhibarea care este indusă de stresul de lungă durată la nivelul sinapselor excitatorii situate în hipocampul si cortexul prefrontal (5). S-a dovedit că tianeptina moduleză N-metil-D-aspartat-ul (NMDA) precum și acidul α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-acid isoxazolepropionic (AMPA), mai multe studii arătând că nu are afinitate pentru acești receptori (care să poată fi măsurabilă) și, de asemenea, nu prezintă legare semnificativă de anumiți receptori ai neurotransmițătorilor monoaminici, cum msunt receptorii kainat sau de moleculele transportoare ale monoaminei. A apărut astfel ipoteza că tianeptina poate fi considerată un receptor eficace de tip μ opioid (MOR) precum și δ-opioid agonist (DOR), iar MOR-agonismul (sau combinația MOR / DOR-agonism) se află la baza activitații clinice (6).

Tianeptina a demonstrate de asemenea că are un efect anti-apoptotic, acest efect datorându-se faptului că previne activarea caspazei 3 prin gp120 (glicoproteina 120). Unul dintre mecanismele de acțiune al tianeptinei implică stabilizarea glutamin sintetazei (GS) și sintetazei constitutivă a oxidului nitric (CNOS) și suprimarea sintetazei inductive a oxidului nitric (iNOS). De asemenea tianeptina a crescut nivelurile inhibitorului de factor nuclear (IkB) în absența gp120 și a blocat degradarea acestuia ca răspuns la gp120 (29).

Figura 31: Reprezentarea schematică a mecanismelor moleculare induse de tianeptină (29)

Un alt efect observat al moleculei de tianeptină este că reduce suprafața de difuzie a receptorilor AMPA (AMPAR) prin intermediul unei proteine calciu/ calmodulin kinează II dependentă (CaMKII) cu rol în îmbunătățirea legări AMPAR cu PSD-95. Acest fenomen va preveni împrăștierea de suprafață care este indusă de corticosteron la nivelul AMPAR și și va restabili potențarea pe termen lung. Expunerea la un stres acut poate avea un efect de alterare de lungă durată a plasticității sinaptice. Una dintre consecințele celulare datorate unui astfel de stres este fosforilarea proteinelor care sunt implicate în semnalizarea glutamatergică, cum ar fi NMDAR, AMPAR și protein kinaza dependentă de Ca/ calmodulină II (CaMKII). Stresul acut sau răspunsul care apare la hormonii de stres (corticosteron, noradrenalină) modifică transferul AMPAR, având drept rezultat o modificare a proceselor care intervin în codificarea memoriei. În condiții fiziologice, proteinele AMPAR vor difuza din membrana plasmatică a neuronilor în zona extrasinaptică și perisinaptica din care difuzează apoi în zona postsinaptică. Expunerea la hormonii corticosteroizi crește nivelul GluA1 și GluA2-AMPAR din conținutul sinaptic printr-un mecanism de creștere a difuziuni laterale, corticosteroizii modulând astfel geneza de noi sinapse glutamatergice prin schimbări ce apar în traficul de suprafață la nivelul AMPAR.

Tianeptina declanșează o serie de cascade celulare cu rol în favorizarea adaptări neuronale dar și al plasticității, care susțin eficacitatea antidepresivă. De asemenea, tianeptina modifică transmisia de tip glutamatergic, crescând procesul de fosforilare a subunităților GluA1, și blochează modificările induse de stres la nivelul transmisiei sinaptice excitatori din hipotalamus prin intermediul unor proteine ​​modificate prin procese de fosforilare în compartmentul postsinaptic. În plus, tianeptina are rol în potențarea receptorilor de tip AMPA prin activarea CaMKII și protein kinazei A la nivelul canalelor p38, p42/44 MAPK și JNK, fiind un modulator puternic al suprafeței de difuzie AMPAR, cu rol în prevenirea modificărilor datorate traficului de suprafață induse de stres sau corticosteron și restaurând plasticitatea în sinapsele de la nivelul hipocampului care au fost afectate de stresul acut sau corticosteron. La

Nivelul proceselor moleculare, tianeptina modulează fenomenul de difuzie de suprafață a AMPAR prin intermediul unui mecanism care este dependent de CaMKII și care va favoriza legarea la proteinele ​​PDZ a unor anumite subunități auxiliare ale AMPAR .

Difuzia de suprafață a GluA1- și GluA2-AMPAR (proteine ​​heteromerice care au în compoziție mai multe combinații de subunități de GluA1, GluA2, GluA3 sau GluA4) a scăzut în urma administrării tianeptinei (30).

Figura 32: Difuzia de suprafață a GluA2-AMPAR în neuronii hipocampului (30)

Același efect a fost observat în urma administrării de tianeptina și în ceea ce privește reducerea difuziei de suprafață la nivelul GluA1-AMPAR.

Figura 33: Difuzia de suprafață a GluA1-AMPAR în neuronii din hipocamp (30)

Interacțiunea dintre stargazin, un canal dependent de calciu (CACNG2) și PSD-95 prin activarea CaMKII a crescut în urma administrării de tianeptină. Monitorizănd interacțiunea la nivelul culturilor neuronale din hipocamp s-a observat că tianeptina crește legarea stargazin-ului de PSD-95 preintr-un proces care esre dependent de Ca2+/calmodulin protein kinaza II (CaMKII) -dependentă.

Figura 34: Efectul tianeptinei asupra legăturilor Stargazin-PSD-95 (30)

Figura 35: Imagini ale neuronilor care arată legătura între StgH4cys și PSD-95HGFP, vehicul (stânga) vs tianeptina (dreapta) (30)

Transmisia excitatorie și conținutul sinaptic al receptorilor AMPA (AMPAR) au fost influențate pozitiv în urma tratamentului cu tianeptină. O comparație între suprafața AMPARs înainte și după administrarea tianeptinei arată astfel:

Figura 36: Suprafața receptorilor AMPARs înainte (stânga) și la 30 de minute după (dreapta) administrarea de tianeptină (30)

Tianeptina a prevenit creșterea suprafeței de difuzie pentru receptorii AMPA GluA2- induși de corticosteron (AMPAR). Suprafața receptorilor GluA2-AMPARs a fost urmărită la nivelul compartimentele extrasinaptice precum și sinaptice în neuronii din hipocamp după administrarea tianeptinei.

Figura 37: Efectele tianeptinei asupra difuziei de suprafață asupra AMPAR și potențarea sinaptică pe termen lung (LTP) (30)

Un alt mechanism de acțiune al tianeptina este acela că blochează distrugerea celulelor apoptotice la nivelul cortexului temporal, determinănd prevenirea reducerii cronice induse de stres a anumitor metaboliți cerebrali (de exemplu, N-acetil-aspartat). Factorii neurotrofici sunt markeri reprezentativi pentru supraviețuirea și proliferarea celulară fiind importanți pentru procesul de neurogeneza. Printre cei mai importanți factori neurotrofici sunt factorul de creștere a nervilor (NGF), factorul derivat din creier neurotrofic (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) și neurotrofina-4 (NT-4). Studiile au arătat că stresul acut și cronic reduce semnificativ nivelul factorilor neurotrofici, în multe cazuri punându-se accentul pe reducerea produsă de stres la nivelului BDNF in hipocamp. Tianeptina blochează scăderea indusă de stres a nivelului factorului neurotrofic din hipocampși de asemenea blochează deprecierea produsă de stres al LTP în hipocamp și PFC, fără a interacționa cu creșterea indusă de stres a LTP in amigdala basolaterală (BLA) (26) .

Studiile au arătat că efectele terapeutice ale tianeptinei direct legate de modulația sistemului glutamatergic. Glutamatul reprezintă neurotransmitatorul excitator principal a sistemului nervos central, rolul său fiind de a regla influxul de calciu, având acțiune la nivelul receptorilor postsinaptici AMPA și NMDA, fiind știut că pacientii cu depresie pot avea niveluri ridicate de glutamat în plasmă, LCR și probe de țesut cerebral post-mortem. Stresul crește nivelul de glutamat, inhibă absorbția glutamatului și crește legarea receptorilor de glutamat, drept urmare urmare administrarea antagonistului receptorului NMDA blochează efectele stresului asupra măsurilor comportamentale, morfologice și electrofiziologice ale funcției hipocampice.

Tianeptina protejează hipocampul și PFC de efectele stresului și depresiei acționând prin normalizarea modulări induse de stres a activității glutamatergice; inhibă, de asemenea, creșterea acută indusă de stres a nivelurilor la nivel extracelular de glutamat în BLA, neavând efect asupra creșteri indusă de stres în nucleele centrale ale amigdalei (CeA). Această creștere indusă de stres a LTP la nivelul BLA poate implica forme de plasticitate sinaptica NMDA independent de canalele de calciu dependente de voltaj LTP.De asemnea reduce expresia hormonului secretor de corticotropină (CRH) mARN în amigdala și nucleul de striații terminale (BNST) (26).

Figura 38: Efectele stresului psiho-social asupra numărului total de celule apoptotice în cortexul temporal (A), cornu ammonis (B), stratul granular (C) și stratul subgranular (D) al girusului dințat. Administrarea de tianeptină inhibă apoptoza în cortexul temporal și girusul dentat subgranular (31).

Un alt sistem implicat în patogeneza depresiei și în mecanismul de acțiune al unor medicamente antidepresive este sistemul endocanabinoid (ECB) . El are rol în modularea unor răspunsuri de tip emoțional, de învățare și memorie, ultimele cercetări arătând implicarea acestui sistem în patogeneza depresiei. Există mecanisme de acțiune care includ o relocalizare a receptorilor CB1 (situați în sistemul limbic și nucleii monoaminergici din mezencefal), modularea transmisiei de tip monoaminergic (prin intermediul noradrenalinei, serotoninei, dopaminei , GABA și glutamatului), aceștia avînd rol în inhibarea activării axei de stres și promovând implicit neuroplasticitatea la nivel cerebral (32).

Există mai multe comparații realizate între diferite clase de antidepresive . A fost urmărit efectul administrării de scurtă durată și pe termen lung a imipraminei (15 mg / kg), escitalopramuluui (10 mg / kg) și tianeptinei (10 mg / kg) urmărindu-se nivelurile de N-acilethanolamine (NAEs) la nivelul ECB în diferite regiuni ale creierului de șobolan. După administrarea unei prime doze de tianeptină a apărut o scădere importantă a nivelului de NAE în hipocamp, aceste schimbări producădu-se chiar dacă medicamentele au avut o eliminare rapidă. S-a demostrat astfel că administrarea tianeptinei poate induce anumite schimbări rapide de adaptare, aceste schimbări apărând după 24 de ore după administrarea unei singure doze. De asemenea administrarea pe termen mai lung a crescut nivelurile de AEA (oleoiletanolamide) la nivelul hipocampului și a produs o creștere a nivelurile AEA și 2-AG din striațiile dorsale, chiar și după o perioadă de zece zile de la oprirea administrării (32).

Figura 41: Tianeptina vs placebo și imipramina în tratamentul acut al depresiei (34)

Figura 39: Influența tianpetinei asupra neurogenezei (33)

Figura 40: Tianeptina crește volumul hipocampului (33)

Mitocondria la nivelul sistemul nervos central (SNC) controlează procesele neuroplasticității inclusiv diferențierea neuronală, remodelarea dendritică, creșterea neuritului, precum și eliberarea de neurotransmițători. În urma administrării cornice a tinaneptinei a fost modificat profilul expresiei anumitor protein situate în mitocondriile de la nivelul creierului. De asemenea administrarea pe termen lung a tianeptinei a crescut valorile succinat dehidrogenazei (SDH), o enzimă importantă atât pentru ciclul Krebs, dar și în lanțul respirator mitocondrial, ca o proteină de transfer de electroni. Expresia citocromului b-c1 subunitatea complex 2 (cunoscut sub numele de complex III sau ubiquinone citocrom oxidoreductaza) a fost semnificativ îmbunătățită la nivelul cortexul frontal după administrarea tianeptinei (35).

Efectul tianeptinei nu se limitează doar la nivelul hipocampului. Amigdala, care este considerată sediul memoriei emoționale, devine hiperactivă în timpul unui episode depresiv și se constată o hipertrofie a celulelor nervoase după expunerea la unstres repetat. S-a demonstrat că tratamentul cu tianeptină reglează această hiperactivare, scade lungimea dendritică și ramificația dendritelor. Această proprietate poate contribui la efectul adițional anxiolitic al tianeptinei.

Figura 41: Tianeptina reglează lungimea dendritelor și ramificațiile dendritice (36)

La nivelul cortexului temporal, raportându-ne la numărul total al celulelor apoptotice, tianeptina a redus rata apoptotică, dovedindu-și efectul de refacere a neuroplasticității la nivel cortical. S-a observat că efectele stresului cronic legate de morfologia și funcționarea hipocampului, PFC și amigdalei sunt mediate prin intermediul unei interacțiuni între glucocorticoizi și receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA). Tianeptina administrată zilnic prevenine reducerea cronică a volumului total al hipocampului și dendritelelor, precum și hipertrofia neuronilor din amigdala. Studiile au arătat că eficacitatea antidepresivelor în ameliorarea simptomelor legate de comportament ale depresie la pacienții cu depresie și la modele animale de stres depinde de capacitatea lor de a crește nivelurile de BDNF. În ambele aceste regiuni neurotransmisia CRH a fost implicată în manifestarea anxietății, si mai multe studii au raportat niveluri semnificativ crescute de LCR CRH la pacienții depresivi.

Stresul cronic a crescut valoarea transportatorului glutamate GLT-1, care este important pentru eliminarea excesului de glutamat din regiunile sinaptice. Acest efect a fost specific observat în regiunea CA3 a hipocampului, zona primară care prezintă modificări morfologice semnificative datorate stresului cronic.

Tianeptina blochează creșterea indusă de stres a nivelului GLT-1 în hipocamp, realizând acest lucru prin normalizarea nivelului de glutamat în hipocamp, eliminând astfel stimuli (glutamatul în exces) care necesită creșterea nivelului GLT-1. Tianeptina crește transmisia sinaptică excitatorie în circuitele din hipocamp, prin consolidarea AMPA EPSCs. De asemenea modulează fosforilarea receptorilor AMPA în hippocampus, alte antidepresive, cum ar fi SSRI și antidepresive triciclice, s-a dovedit că au crescut fosforilare site-ului Ser845 pe subunitatea receptorului glutamat 1 (GluR1) din receptorii hipocampici AMPA. Tratamentul tianeptina a crescut semnificativ gradul de fosforilare a siturilor Ser831 și Ser845 pe subunitatea GluR1 a receptorilor AMPA în regiunea CA3 a hipocampului. De asemenea a crescut semnificativ fosforilarea sitului Ser831 pe subunitatea GluR1 a receptorilor AMPA în PFC, care a fost asociat cu abilitatea tianeptinei de a preveni depreciere induse de stresul acut în hipocamp.

De obicei, fosforilarea siturilor Ser831 și Ser845 ale receptorilor AMPA se produce prin protein kinaza A (PKA) și de protein kinaza calciu / calmodulin dependentă II (CaMKII) sau protein kinaza C (PKC), și potențează curenți AMPA în hippocampus (26).

Figura 42: Tianeptina reduce rata apoptotică în cortexul temporal (37)

Efectele administrării tianeptinei la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-suprarenală au fost de asemenea studiate. Administrarea cronică de tianeptină (10 mg / kg de două ori pe zi timp de 15 zile) a determinat o scădere semnificativă a concentrației de factor de eliberare a corticotropinei (CRF) în hipotalamus și adrenocorticotropină (ACTH) în lobul anterior al hipofizei, fără a modifica concentrațiile CRF în cortexul cerebral și hipocampus și fără modificări ale nivelul hormonului stimulator alfa-melanocitar și al beta-endorfinei în lobul neurointermediat al hipofizei. De asemena nu au fost modificate nivelele mRNA CRF în nucleul paraventricular al hipotalamusului. Tianeptina a eliminat scăderea indusă de stres a concentrației hipotalamice a CRF și a redus semnificativ creșterea indusă de stres în concentrațiile plasmatice de ACTH și corticosteron (38).

Figura 43: Efectul tianeptinei asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (38)

O noutate în studierea impactului tianeptinei aspupra neuroplasticității a apărut în ultimii ani, descoperindu-se că tianeptina este un agonist complet la receptori opioizi µ și δ cu efect neglijabil la receptorii opioizi κ. Agoniștii receptorilor selectivi opioizi µ din creier induc de obicei euforie. Agoniștii κ selectivi induc în mod tipic disforie. Activarea duală a receptorilor opioizi µ și δ pot fi critice pentru efectul antidepresiv și efectul anxiolitic în ceea ce privește tianeptina – o acțiune terapeutică aparent neînsoțită de toleranța fiziologică și dependență care apar de obicei la majoritatea antidepresivelor. Introdusă mult mai recent, sarea sulfat (tianeptina sulfat) este mai ușor de absorbit și excretat din organism decât sarea de sodiu, permițând dozarea cu o singură administrare pe zi și concentrațiile plasmatice mai omogene (40).

Cercetări recent au arătat că acțiunea tianeptinei ar putea fi legată de inversarea reglării cascade MEK / ERK-MAPK si activarea fosforilării Ser831-GluR1. Reglarea expresiei genelor se realizează prin activarea familiilor de proteine numite factori de transcripție, care se leaga de domenii specific în regiunea promotor a genelor și a reglementează transcripția mARN . CREB (cAMP-response element binding protein ) este implicată în procesele de învatare și memorie, inducerea unor programe neurotroficice, reglarea ritmurilor circadian, neurogeneza, tulburări fiziopatologice neuropsihiatrice și neurodegenerative. Tratamentul cronic cu tianeptină stimulează funcția CREB, activează cascadele ERK-MAPK și CaM kinazelor și, în același timp, induc fosforilarea CREB (39).

Figura 44: Predicția țintelor tianeptinei prin profilarea expresia genelor. Distribuția la nivelul creierului a modificărilor induse de tianeptină în ceea ce privește modificările expresiei genelor Arc și Egr (41)

Neuroplasticitatea reprezintă unul din procesele fundamentale prin intermediul căreia creierul obține informații și se produc răspunsuri de tip adaptativ la situații de stres. Este o funcție sistemului nervos central prin intermediul căreia se pot selecta stimuli care fac parte din sfere cum sunt: senzorială, emoțională, cognitivă, endocrină sau socială. Remodelarea are un rol important în ceea ce privește fiziopatologia tulburărilor de dispoziție, însă mai ales în tratamentul lor. Modificările structurale la nivel neuronal care apar la pacienții cu tulburări depresive sunt reversibile prin administrarea unor antidepresive asemenea tianeptinei.