CUPRINS I. PARTEA… [610431]

CUPRINS I. PARTEA I……………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 4 I.1. INTRODUCERE……………………………………………………………………………………………………………………………………….. 4 I.2. NOȚIUNI GENERALE-STADIUL ACTUAL AL CUNOȘTINȚELOR ÎN DOMENIU……………………………………5 I.2.1 Bolile cardiovasculare………………………………………………………………………………………………………………………..5 I.2.2 Epidemiologia bolilor cardiovasculare……………………………………………………………………………………………..6 I.2.3 Factorii de risc cardiovascular…………………………………………………………………………………………………………..6 I.2.4 Bolile metabolice………………………………………………………………………………………………………………………………..8 I.3 DIABETUL ZAHARAT…………………………………………………………………………………………………………………………….10 I.3.1 Definiție……………………………………………………………………………………………………………………………………………..10 I.3.2 Epidemiologia diabetului zaharat…………………………………………………………………………………………………..10 I.3.3 Etiopatogenia diabetului zaharat……………………………………………………………………………………………………12 I.3.4 Clasificarea etiologică a diabetului zaharat…………………………………………………………………………………..13 I.3.5 Etiologia diabetului zaharat de tip 1 (DZ1)…………………………………………………………………………………….15 I.3.6 Etiologia diabetului zaharat de tip 2 (DZ2)…………………………………………………………………………………….16 I.3.7. Manifestări clinice în diabetul zaharat………………………………………………………………………………………….17 I.3.8 Metode de diagnostic ale diabetului zaharat………………………………………………………………………………..18 I.3.9 Riscul cardiovascular la pacienții diabetici…………………………………………………………………………………….20 I.3.10 Riscul de apariție a diabetului zaharat la pacienții cu afectare cardiovasculară……………………..21 I.3.11 Complicațiile diabetului zaharat……………………………………………………………………………………………………21 I.3.12 Nefropatia diabetică………………………………………………………………………………………………………………………22 I.3.14 Retinopatia diabetică…………………………………………………………………………………………………………………….24 I.3.15 Neuropatia diabetică……………………………………………………………………………………………………………………..26 I.3.16 Diabetul zaharat gestațional………………………………………………………………………………………………………..28 I.3.17 Principiile de tratament ale diabetului zaharat ………………………………………………………………………….29 I.4. FIBRILAȚIA ATRIALĂ (FiA)…………………………………………………………………………………………………………………….31 I.4.1 Definiție……………………………………………………………………………………………………………………………………………..31 I.4.2 Criterii fundamentale electrocardiografice de definire ale FiA…………………………………………………….31 I.4.3 Clasificare………………………………………………………………………………………………………………………………………….31 I.4.4 Etiopatogenie……………………………………………………………………………………………………………………………………32 I.4.5 Diagnosticul precoce a FiA………………………………………………………………………………………………………………34 I.4.6 Diagnosticul diferențial electrocardiografic a FiA…………………………………………………………………………34 I.4.7 Complicațiile FiA……………………………………………………………………………………………………………………………….35 I.4.8 Principii de tratament ale FiA………………………………………………………………………………………………………….35 II. PARTEA A DOUA……………………………………………………………………………………………………………………………………….36 II.1 SCOPUL ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII………………………………………………………………………………………………..36 II.1.1 Scopul studiului………………………………………………………………………………………………………………………………36 II.1.2 Obiectivele studiului………………………………………………………………………………………………………………………40 II.2 MATERIAL ȘI METODĂ…………………………………………………………………………………………………………………………41 II.2.1 Criteriile de includere în studiu……………………………………………………………………………………………………..42 II.2.2 Evaluarea datelor…………………………………………………………………………………………………………………………..42 II.2.3 Metodele statistice folosite pentru prelucarea datelor……………………………………………………………..43

2 II.2.4 Ipotezele cercetării constatative…………………………………………………………………………………………………..44 II.2.5 Clasificarea factorilor de risc cardiovascular………………………………………………………………………………..44 II.2.6 CLasificarea KDOQI a bolii cronice renale …………………………………………………………………………………….46 II.2.7 Criteriile de insuficiență cardiacă cronică……………………………………………………………………………………..46 II.3 REZULTATE……………………………………………………………………………………………………………………………………………47 II.3.1 Caracteristicile demografice ale lotului de studiu………………………………………………………………………..47 II.3.1.1. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă……………………………………………………………………………..47 II.3.1.2 Distribuția pacienților pe genuri………………………………………………………………………………………………48 II.3.1.3 Distribuția pacienților în funcție de mediul de reședință………………………………………………………49 II.3.2 Distribuția pacienților în funcție de numărul de zile de spitalizare……………………………………………..50 II.3.3. Distribuția pacienților în funcție de activitatea profesională………………………………………………………51 II.3.4 Simptomatologia pacienților-simptomele principale la momentul internării……………………………52 II.3.5 Distribuția pacienților în funcție de prezența alergiei la medicamente………………………………………53 II.3.6 Infarctul miocardic acut…………………………………………………………………………………………………………………..54 II.3.7 Boala coronariană ischemică………………………………………………………………………………………………………….57 II.3.8 Distribuția pacienților în funcție de clasa NYHA de insuficiență cardiacă la externare…………….59 II.3.9 Distribuția pacienților în funcție de factorii de risc cardiovascular……………………………………………..60 II.3.10 Antecedentele heredo-colaterale………………………………………………………………………………………………..61 II.3.11 Distribuția pacienților în funcție de comportament (fumat și consumul de alcool)………………..62 II.3.12 Distribuția pacienților în funcție de statusul ponderal……………………………………………………………….63 II.3.13 Dislipidemia……………………………………………………………………………………………………………………………………64 II.3.14 Gradele de HTA (hipertensiune arterială) la externare………………………………………………………………65 II.3.15 Tipurile de fibrilație atrială în lotul de studiu………………………………………………………………………………67 II.3.16 Electrocardiograma……………………………………………………………………………………………………………………….68 II.3.16.1 Tulburările de ritm la externare……………………………………………………………………………………………..68 II.3.16.2 ELectrocardiograma de efort…………………………………………………………………………………………………70 II.3.16.3 Frecvența ventriculară la internare……………………………………………………………………………………….70 II.13.17 Explorări ecocardiografice…………………………………………………………………………………………………………..71 II.3.17.1 Tulburările de cinetică miocardică decelate ecocardiografic………………………………………………71 II.3.17.2 Regurgitarea mitrală………………………………………………………………………………………………………………73 II.3.17.3 Distribuția pacienților în funcție de gradul de regurgitare mitrală și gen………………………….73 II.3.17.4 Regurgitarea tricuspidiană…………………………………………………………………………………………………….74 II.3.17.5 Hipertensiunea pulmonară…………………………………………………………………………………………………….75 II.3.17.6 Fracția de ejecție a ventriculului stâng…………………………………………………………………………………75 II.3.18 Tratament………………………………………………………………………………………………………………………………………77 II.3.18.1 Tipul de revascularizare miocardică pe parcursul internării……………………………………………….77 II.3.18.2 Tratamentul anticoagulant pe parcursul spitalizării……………………………………………………………78 II.3.18.3 Medicația antiaritmică și bradicardizantă recomandată la externare……………………………….78 II.3.18.4 Tipul de medicație hipotensoare pe parcursul internării…………………………………………………….79 II.3.18.5 Medicația hipolipemiantă recomandată la externare…………………………………………………………80 II.3.18.6 Medicația antiagregantă și antisecretorie gastrică recomandată la externare………………..81 II.3.18.7 Distribuția pacienților în funcție de tratamentul diabetului zaharat………………………………….82

3 II.3.19 Investigațiile de laborator……………………………………………………………………………………………………………..83 II.3.19.1 Sindromul anemic…………………………………………………………………………………………………………………….83 II.3.19.2 Trombocitele…………………………………………………………………………………………………………………………….84 II.3.19.3 Sindromul inflamator biologic………………………………………………………………………………………………..84 II.3.19.4 Sindromul de hepatocitoliză…………………………………………………………………………………………………..87 II.3.19.5 Ionograma………………………………………………………………………………………………………………………………..87 II.3.19.6 Afectarea renală………………………………………………………………………………………………………………………88 II.3.19.7 Glicemia à jeun și HbA1c…………………………………………………………………………………………………………90 II.3.19.8 Profilul lipidic……………………………………………………………………………………………………………………………92 II.3.19.9 Acidul uric seric………………………………………………………………………………………………………………………..94 II.3.19.10 Ureea serică……………………………………………………………………………………………………………………………95 II.3.20 Cheltuieli…………………………………………………………………………………………………………………………………………96 II.3.21 Analiza corelațională a datelor obținute……………………………………………………………………………………..97 II.4 DISCUȚII……………………………………………………………………………………………………………………………………………..108 II.5 CONCLUZII………………………………………………………………………………………………………………………………………….110 ABREVIERI ȘI ACRONIME…………………………………………………………………………………………………………………………..116 ANEXE………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….118 BIBLIOGRAFIE……………………………………………………………………………………………………………………………………………..126

4 I. PARTEA I I.1 Introducere Patologia cardiovasculară este una foarte complexă și de diferite grade de severitate, dat fiind faptul că, la apariția acesteia contribuie mai mulți factori (de mediu, stilul de viață al individului, informația și predispoziția genetică a fiecărui individ în parte, procese patologice degenerative, efecte secundare cumulative ale unor medicamente, etc.) care pot induce treptat și în timp, apariția și dezvoltarea unor numeroase entități nosologice, pe care le întâlnim în literatura de specialitate clasificate sub denumirea de boli cardiovasculare. Bolile metabolice, în special diabetul zaharat, sunt, de asemenea, de o mare actualitate în practica medicală și chirurgicală, deoarece, prin influențele negative asupra metabolismelor corpului uman, afecțiunile metabolice (diabetul zaharat în mod special) pot agrava comorbidități existente sau iniția statusuri patologice de novo, sau pot favoriza apariția de complicații ale unor tratamente medico-chirurgicale în desfășurare, favorizând prognosticul pacientului într-un mod nefavorabil. Buna funcționare a aparatului cardiovascular și a proceselor metabolice sunt dependente de stilul de viață al pacientului, de predispoziția genetică, de comorbiditățile existente și de absența sau prezența unei medicații cronice care poate influența starea de sănătate a individului prin efectele adverse medicamentoase. Fibrilația atrială și diabetul zaharat constituie în momentul de față două patologii cu caracter de interdependență, manifestând gravitate accentuată prin incidență și prevalență crescute, severitate, evoluție cu complicații și, implicit, costuri medicale ridicate.

5 I.2 NOȚIUNI GENERALE – STADIUL ACTUAL AL CUNOȘTINȚELOR ÎN DOMENIU I.2.1 Bolile cardiovasculare Bolile cardiovasculare reprezintă principala cauza de mortalitate la nivel global, fiind, de exemplu, cauza principală a 360.000 din 890.000 de decese [1]. Această constatare extrapolată la nivel global relevă faptul că aproape jumătate din totalul deceselor sunt cauzate actualmente de bolile cardiovasculare, ceea ce este un fapt îngrijorător. În acest context, este relevant a se cerceta mai amănunțit factorii etiologici, factorii de risc și complicațiile bolilor cardiovasculare pentru a putea interveni prompt luând toate măsurile medicale posibile (profilaxie, măsuri de modificare a stilului de viață, utilizarea celor mai moderne medicații și principii terapeutice) pentru a reduce mortalitatea și morbiditatea de cauză cardiovasculară. I.2.2 Epidemiologia bolilor cardiovasculare Utilizarea cercetării epidemiologice permite coroborarea a numeroase date pentru a le implementa ulterior în programe de monitorizare a bolior cardiovasculare, ajutând la elabolarea măsurilor de prevenție primară și secundară. În acest context, studiile epidemiologice se dovedesc a fi eficiente în studiul sistematic ale problemelor medicale, bazându-se pe dovezi științifice[2]. Pentru a identifica și a cerceta amănunțit factorii de risc și complicațiile bolilor cardiovasculare sunt necesare studii clinice utilizând cohorte populaționale foarte numeroase[3]. Dat fiind faptul că bolile cardiovasculare sunt deosebit de complexe, acestea se pot remarca prin câteva particularități: instalarea poate fi precoce și insidioasă, pot avea o evoluție cronică ducând spre anumite grade de handicap, prognosticul este în multe cazuri rezervat, terapia farmacologică are o eficacitate relativă, recuperarea pacienților necesită resurse umane și financiare ridicate. Prin aceste caracteristici, bolile cardiovasculare induc dificultăți sociale și economice cum ar fi: scăderea

6 expectanței de viață, scăderea forței de muncă productive, creșterea cheltuielilor în sistemul medical, etc.[2]. O serie de studii epidemiologice au cercetat felul în care pot acționa diferite tratamente asupra factorilor de risc cardiovascular. Studiile EUROASPIRE I, II, III, IV [4] subliniază dorința pacienților de a accepta medicația cardioprotectoare în detrimentul schimbării stilului de viață [2]. De asemenea, trialul clinic NHANES III [5] a demonstrat rolul pozitiv al stilului de viață sănătos asupra letalității de cauză cardiovasculară. Subiecții care au adoptat un stil de viață sănătos au riscul de cinci ori mai scăzut de mortalitate de toate cauzele în comparație cu indivizii care adoptă o alimentație nesănătoasă și sedentarism[6]. Un program de exerciții fizice regulate și o dietă adecvată pot îmbunătăți statusul cardiovascular la subiecții sănătoși sedentari și poate fi adoptată ca metodă de prevenție și în cadrul populației generale [7]. I.2.3 Factorii de risc cardiovascular Se cunosc la ora actuală peste 200 de factori de risc care sunt implicați direct sau indirect în apariția bolilor cardiovasculare. Unele studii relevă faptul că nu toți pot fi considerați ca și factori cauzali, deoarece există indicatori care doar predispun, favorizează, precipită, consolidează apariția patologiilor cardiace [8][2]. Prevalența foarte crescută a morbidității și letalității de cauză cardiovasculară este determinată de factorii de risc cardiovascular, menționându-se creșterea alarmantă a incidențelor diabetului zaharat, mai ales de tip 2 și a obezității, care s-au dublat in perioada 1980-2008 (6). Pacienții cu diabet zaharat au, în ciuda îmbunătățirilor pe plan terapeutic, un risc mai ridicat de mortalitate de cauză cardiovasculară față de populația generală[1]. Factorii de risc major cardiovascular pot fi categorizați în nemodificabili (vârstă, sex, predispoziție genetică), modificabili (fumatul primar, secundar și terțiar, nivel ridicat de colesterol total, hipertensiune arterială, sedentarism, obezitate, diabet zaharat). Pe lângă acești factori, o serie de studii de actualitate demonstrează rolul negativ pe care îl au: homocisteina [9], stresul [10],

7 consumul ridicat de alcool [11] sau sare [12], consumul redus de legume și fructe [13]. Acești factori se pot asocia și pot potența creșterea riscului pentru bolile cardiovasculare [2]. Populațiile la risc pentru bolile cardiovasculare se pot grupa în patru categorii [2]: 1. -risc scăzut: bărbați sub 55 ani și femei sub 65 ani, cu hipertensiune de gradul I, fără factori de risc (riscul de eveniment cardiovascular major in următorii 10 ani este de 15%) 2. -risc mediu: pacienți cu hipertensiune arterială de grad diferit, prezența mai multor factori de risc (riscul de eveniment cardiovascular major în următorii 10 ani este de 15-20%) 3. -risc înalt: pacienți cu hipertensiune arterială gradul I și II care au 3 sau mai mulți factori de risc asociați, printre care și diabet, la care se adaugă afectarea organelor țintă; pacienți cu hipertensiune arterială severă, fără factori de risc asociați (riscul de eveniment cardiovascular major la 10 ani este de 20-30%) 4. -risc foarte înalt: pacienți cu hipertensiune arterială gradul III și unul sau mai mulți factori de risc asociați; pacienți cu boală cardiovasculară clinic manifestă sau boală renală (riscul de eveniment cardiovascular major la 10 ani este mai mare sau egal cu 30%) [2] După cum este demonstrat prin numeroase date epidemiologice [14][4][3], bolile cardiovasculare vor continua să evolueze crescând ca incidență și prevalență și în deceniile următoare, acest fapt fiind o consecință directă a multitudinii de factori printre care se numără și comportamentul nesănătos, specific stilului de viață sedentar postmodernist. Deoarece bolile cardiovasculare au o tendință de instalare precoce, indiferent de sex, statusul social și de zona geografică, este necesară monitorizarea mai intensă în scop preventiv a populației globale per total, și găsirea de soluții economico-sociale fezabile pentru a facilita metodele de terapie modernă și cercetare la nivel mondial [2]. Metodele de schimbare ale stilului de viață, incluzând exerciții fizice regulate și o dietă sănătoasă, îmbunătățește statusul cardiovascular la indivizii sănătoși cu un stil de viață sedentar, putându-se recomanda și populației generale în scop preventiv [7]. Obezitatea ca și factor de risc major cardiovascular, este des întâlnită la pacienții cu afecțiuni cardiace. În studiul EUROASPIRE IV a fost constatată prezența acesteia sub forma de IMC peste 30kg/m2 la un procent ridicat de pacienți: 36,6% la bărbați și 43,8% la femei [14][6].

8 Ca și obezitatea, diabetul zaharat a fost cercetat în cadrul aceluiași studiu EUROASPIRE IV, unde s-a remarcat prevalența acestuia la 40%, iar dintre diabeticii cunoscuți doar 53% au avut valori normale ale HbA1c sub 7 mMol/L (14). Menținerea în limite normale a HbA1c, contribuie la reducerea riscului de complicații cardiovasculare, știind faptul că pacientul cu diabet zaharat are un risc cardiovascular foarte crescut (6). În plus, diabetul zaharat este considerat ca fiind un factor de risc independent pentru apariția fibrilației atriale, iar întârzierea excesivă electromecanică atrială este considerată ca fiind precursorul fibrilației atriale [15][16]. I.2.4 Bolile metabolice Bolile metabolice cuprind o constelație de afecțiuni endocrine care includ diabetul zaharat dar și obezitatea, aceste afecțiuni având ratele incidenței și ale prevalenței în creștere numărându-se printre bolile cu cea mai rapidă dezvoltare la nivel mondial [17]. Tot mai multe boli metabolice transmisibile genetic pot fi recunsocute cu ajutorul metodelor diagnostice moderne. Expectanța de viață se îmbunătățește datorită noilor posibilități terapeutice. Cele mai multe boli metabolice transmisibile genetic sunt boli sistemice și pot afecta orice organ (18). În apariția bolilor metabolice sunt implicați factori care perturbă buna funționare a moleculelor de semnalizare ale sistemului endocrin și a metabolizării macro- și micronutrienților începând chiar din viața fetală. Experimente recente pe animale au demonstrat că unele boli ale civilizației moderne (hipertensiunea arterială, diabetul zaharat și obezitatea) pot fi reproduse chiar de la debutul vieții în cadrul anomaliilor de creștere intrauterină a fetușilor, ducând în final la apariția sindromului metabolic. Au fost remarcate schimbări structurale ale organelor: pancreas, creier, rinichi, modificări ale căilor de semnalizare a musculaturii striate și a țesutului adipos, mecanisme epigenetice și disfuncții mitocondriale. Afecțiunile metabolice pot apare prin modificări ale mediului fiziologic intrauterin prin schimbări ale depozitelor de trigliceride, activarea hormonilor de stres și perturbări ale pragului de toleranță la glucoză [19][20]. Morfologia adipocitelor este determinantă și este corelată pozitiv cu riscul de apariție a bolilor metabolice. Morfologia de tip hipertrofic, cu adipocite largi, este asociată pozitiv cu rezistența la

9 insulină, diabetul zaharat și bolile cardiovasculare. Morfologia adipocitară de tip hiperplazic este corelată cu parametri metabolici mai buni [21]. În unele țesuturi ale organismului afectat de o disfuncție metabolică anume, apar molecule de semnalizare. FGF21 (fibroblast growth factor 21) ar avea rol regulator în metabolismul lipidic și glucidic cu potențial benefic hipoglicemiant și hipolipemiant. VEGF (vascular endothelial growth factor) este o substanță endogenă cu puternic efect angiogenic care crește permeabilitatea vasculară. Creșteri sau descreșteri ale biosintezei de TGF-ß1 sunt asociate cu nefropatia diabetică și retinopatia diabetică [20]. Pe plan terapeutic se are în vedere analiza unor entități moleculare noi, țintind în mod specific erorile înnăscute de metabolism [17].

10 I.3 DIABETUL ZAHARAT I.3.1 Definiție Fiind o patologie cu incidență și prevalență în continuă creștere [22], diabetul zaharat este un factor decisiv care contribuie la agravarea morbidității, mortalității, reducerea calității și expectanței de viață a pacienților afectați [23]. Ca și definiție, se poate preciza că diabetul zaharat este un grup diversificat de boli metabolice care au ca și cauză deficiența (de multe ori progresivă) secreției și/sau acțiunii insulinei [24]. Cauzele sunt foarte diverse, instalarea hiperglicemiei cronice fiind o caracteristică comună [25]. Autorii germani și americani menționează că există o hiperglicemie de lungă durată și o disfuncție a metabolismului intermediar [26][24]. În cadrul sindromului diabetic se observă o grupare heterogenă de schimbări patologice, care pot fi foarte diversificate ca și etio-patogenie, date epidemiologice și manifestări clinice [26]. I.3.2 Epidemiologia diabetului zaharat Diabetul zaharat este cea mai frecventă boală metabolică, iar dintre tipurile de diabet, tipul 2 este cel mai des întâlnit (90%-95% din cazuri) [27]. Prevalența globală a diabetului zaharat la persoanele adulte a crescut de la 4,7% în anul 1980 la 8,5% în anul 2014 iar rata de creștere a prevalenței a fost mai rapidă în țările subdezvoltate și în țările în curs de dezvoltare [28]. Rezultatele statistice estimează la nivel global numărul persoanelor suferinde de diabet zaharat în anul 2017 la 451 milioane cu vârsta cuprinsă între 18-99 ani. Se estimează creșterea numărului de bolnavi până în anul 2045 la 693 de milioane. Există un procent de 49,7% de indivizi cu diabet zaharat care sunt încă nediagnosticați. Numărul persoanelor cu IGT (impaired glucose tolerance) este estimat la 374 milioane, iar numărul disfuncției metabolismului glucidic la femeile în gestație este estimat la 21,3 milioane la nivel global. În 2017, diabetul zaharat a fost responsabil de mortea a 5 milioane de indivizi

11 cu vârsta cuprinsă intre 20-99 ani. Costurile cauzate de diabetul zaharat s-au ridicat la 890 miliarde dolari americani în anul 2017 [22]. Fiind o boală cu evoluție cronică agravantă în timp, diabetul zaharat se remarcă prin mortalitate și morbiditate crescute, implicînd dezvoltarea altor patologii mai frecvente ca și complicații secundare: retinopatia diabetică, insuficiență renală, amputații netraumatice ale membrelor inferioare. Conform statisticii elaborate de CDC în 2014, rata spitalizărilor de cauză cardiovasculară și accident vascular cerebral a fost de 1,8 respectiv 1,5 ori mai ridicat față de populația sănătoasă. Din cauza prevalenței crescute la nivel mondial, se vorbește în momentul actual de o adevărată ”epidemie” a diabetului zaharat, consumând resurse financiare importante (10,8%) global. Estimativ, se preconizează creșterea prevalenței în anul 2035 la 10,1% la nivel global. Studiul NHANES dezvăluie că numărul adulților cu diabet zaharat a crescut cu 75% între 1988-1994 și respectiv 2005-2010. Concomitent, s-a observat și o creștere a obezității de la 22% la 34,6%, menționându-se aici că obezitatea este un factor important în apariția diabetului zaharat. Studiul Framingham Heart Study – FHS a fost pionierul care a atras atenția asupra creșterii incidenței și prevalenței temporale a diabetului zaharat [25]. Se preconizează că până în anul 2030 diabetul zaharat va fi a șaptea cauză de moarte la nivel global, prevalența diabetului zaharat crescând cu vârsta, iar numărul persoanelor în vârstă afectate va fi probabil în creștere [29][30][31]. Date recente demonstrează că prevalența diabetului zaharat de tip 2 a ajuns la un nivel endemic în anumite zone ale Europei, 50% dintre pacienți fiind diagnosticați de novo cu diabet zaharat în cursul investigațiilor de rutină [32]. Alarmant este faptul că incidența și prevalența diabetului zaharat de tip 2 a crescut vertiginos în rândul tinerilor adulți și adolescenților pe parcursul ultimilor ani, în special în cadrul unor grupuri etnice și minorități [33].

12 I.3.3 Etiopatogenia diabetului zaharat Fiind cea mai frecventă boală metabolică, diabetul zaharat are ca și cauză disfuncția secreției și/sau disfuncția acțiunii insulinei ceea ce determină un status hiperglicemic și dezechilibre ale metabolismelor glucidic, lipidic și proteic [27][28]. Există o strânsă interconectivitate între sistemul endocrin și cel cardiovascular, aparatul cardiovascular funcționând în parametri normali doar în cazul în care procesele metabolice se desfășoară în limite fiziologice [34]. Bolile metabolice sunt răspunzătoare de o gamă variată de manifestări cardiovasculare, incluzând cardiomiopatiile, disritmiile și tulburările de conducere, valvulopatiile, și chiar hipertensiunea pulmonară. Manifestările cardiovasculare pot fi doar subtile și pot debuta tardiv [35]. Brownlee a demonstrat rolul nefast al hiperglicemiei de lungă durată fiind cauzatoarea a o serie de precese înlănțuite: din cauza hiperglicemiei cronice intracelulare apare creșterea sintezei de specii reactive ale oxigenului în mitocondrii, ceea ce duce la clivajul lanțurilor de ADN nuclear. Se activează enzima PARP (poli-ADP-ribozo-polimeraza) care repară lanțurile distruse de ADN, dar care, prin activitatea sa excesivă, va determina creșterea producției de polimeri de ADP-riboză. Creșterea exagerată a concentrației de ADP-riboză va avea un efect inhibitor asupra enzimei GADPH (gliceraldehid-3-fosfat-dehidrogenaza) care joacă un rol important în procesul glicolizei. Prin inhibarea enzimei GADPH se vor acumula: glucoza, fructozo-6-fosfat, gliceraldehid-3-fosfat. Acumularea excesivă a produșilor intermediari determină activarea mecanismelor endogene speciale prin care vor putea fi degradați metabolic. Are loc metabolizarea accelerată a glucozei pe calea poliolilor, metabolizarea fructozo-6-fosfatului pe calea hexozaminelor și activarea proteinkinazei C. În plus, există glicozilarea neenzimatică a proteinelor, lipidelor și acizilor nucleici, iar în cazul proteinelor, glicozilarea neenzimatică induce legarea încrucișată a colagenului cauzând rigiditate vasculară [36]. Speciile reactive de oxigen atacă componentele celulare și împiedică procesul de biosinteză insulinică [37]. Interacțiunile între diabetul zaharat și bolile cardiovasculare sunt foarte complexe. Prin mecanisme intricate (ischemie cardiaca prin fenomene aterosclerotice, prin activarea sistemului de coagulare, accentuarea procesului de fibroză miocardică, intensificarea procesului de dilatație

13 ventriculară stângă și progresia către insuficență cardiacă decompensată, neuropatie cardiacă autonomă, efecte directe asupra fenomenelor electrice de repolarizare – alungirea intervalului Q-T), diabetul zaharat poate determina chiar moarte subită [1]. Mai multe medicamente sau substanțe chimice pot interfera cu secreția endogenă de insulină, ele nu determină în mod direct apariția diebetului zaharat, dar pot precipita apariția acestuia la indivizii cu insulino-rezistență. Unele toxine (Vacor) și pentamidinele administrate intravenos pot distruge permanent celulele beta-pancreatice. Dintre medicamentele care interferă cu secreția endogenă de insulină putem aminti glucocorticoidele, acidul nicotinic, iar interferonul alfa poate determina apariția de autoanticorpi iar în unele cazuri, deficiență severă insulinică (Tabel nr. 3.4.1) [38]. I.3.4 Clasificarea etiologică a diabetului zaharat Anumiți autori clasifică diabetul zaharat după etiopatogenie și menționează 8 tipuri cum ar fi: diabet zaharat prin afectarea genetică a celulelor betapancreatice, prin afectarea genetică în acțiunea insulinei, prin afecțiuni ale pancreasului exocrin, prin efecte secundare ale unor medicamente sau substanțe chimice, prin diferite infecții virale [25]. Clasificaree etiologică mai amănunțită poate fi studiată din tabelul următor (Tabelul 3.4.1).

14 Tabelul 3.4.1 Clasificarea etiologică a diabetului zaharat [38][26] 1. Diabet zaharat de tip 1 (distrucția celulelor beta-pancreatice, deficiență absolută de insulină) -mediată autoimun -idiopatică 2. Diabet zaharat de tip 2 (spectru între dominanță cu rezistență la insulină și deficit relativ de insulină până la dominanță cu deficit secretor de insulină și rezistență la insulină) 3. Alte tipuri de diabet A. Defecte genetice ale celulelor beta-pancreatice -Cromozomul 12, Factor Nuclear Hepatocitic 1 alfa (MODY 3) -Cromozomul 7, Glucokinaza (MODY 2) -Cromozomul 20, Factor Nuclear Hepatocitic 4 alfa (MODY 1) -ADN mitocondrial (MIDD, diabet moștenit matern și surditate) -Alte forme B. Defecte genetice ale acțiunii insulinei -Rezistență de tip A la insulină -Leprechaunism -Sindromul Rabson-Mendehall -Diabetul lipatropic -Alte forme C. Boli ale pancreasului exocrin -Pancreatita -Trauma/pancreatectomie -Neoplasm de pancreas -Fibroza cistică -Hemocromatoza -Boli pancreatice cu fibrocalcificare -Alte boli ale pancreasului D. Endocrinopatii -Acromegalie -sindrom Cushing/hipercoticism endogen -Glucagonom -Feocromocitom -Hipertiroidism -Somatostatinom -Aldosteronom -Alte endocrinopatii E. Diabet indus toxic sau medicamentos -Vacor -Pentamidina -Acid nicotinic -Glucocorticoizi -Hormoni tiroidieni -Diazoxid -Agoniști beta-adrenergici -Tiazide -Fenitoina (Dilantin) -Alfa Interferon -alte substanțe F. Infecții -embriopatie rubeolică -Citomegalovirus -Alte infecții G. Forme speciale de diabet mediat imun -Sindromul Stiff-man -Anticorpi anti receptori insulinici -Altele H. Alte boli genetice și sindroame asociate diabetului -Sindromul Down (trisomia 21) -Sindromul Klinefelter -Sindromul Turner -Sindromul Wolfram -Ataxia Friedreich -Chorea Huntigton -Sindromul Laurence-Moon-Biedl-Bardet -Distrofia miotonă -Porfirii -Sindromul Prader-Labhart-Willi-Fanconi -Altele 4. Diabetul gestațional

15 I.3.5 Etiologia diabetului zaharat de tip 1 (DZ1) Din totalul persoanelor afectete de diabet zaharat, DZ1 apare doar la 5%-10% din cazuri. Ca urmare a distrugerii succesive a celulelor betapancreatice există o scădere treptată până la zero a secreției endogene de insulină. Carența de insulină necesită administrarea exogenă de insulină pentru supraviețuire [25]. În majoritatea cazurilor, distrugerea celulelor betapancreatice are loc printr-un mecanism autoimun [26], fiind implicate și unele antigene de tipul HLA-DQ2 și HLA-DQ8. Apariția DZ1 se manifestă de obicei la indivizii de vârstă tânără, normoponderali, dar nu este exclusă și afectare persoanelor în vârstă. În cadrul DZ1 pot apare decompensări cetoacidotice fiind necesară administrarea obligatorie de insulină [25], dar aceste decompensări apar de obicei doar la 1/3 din cazuri [39]. Există și forme de DZ1 idiopatice, la care etiologia specifică nu a putut fi încă descoperită. Pacienții care suferă de aceaste forme de diabet zaharat manifestă insulinopenie permanentă și au risc crescut de a face cetoacidoză, neexistând dovezi ale unor procese autoimune anti celule betapancreatice. Formele de DZ1 idiopatice sunt întâlnite mai ales la anumite grupuri etnice (africani, asiatici). Cetoacidoza diabetică periodică este mai frecvent întâlnită la acești pacienți, deficitul de insulină fiind variabil între episoadele de decompensare. Aceste forme idiopatice de diabet au o tendință puternică de a fi transmise la urmași, dar nu sunt asociate cu sistemul de histocompatibilitate HLA (human leucocyte antigen) în comparație cu formele de diabet care sunt mediate autoimun și care sunt asociate puternic cu sistemul HLA [40]. În mod obișnuit, anamneza familială este de obicei negativă la pacienții cu DZ1. Numai 5% dintre pacienți au în familie un alt membru suferind de DZ1 [26]. Diferențierea DZ1 față de DZ2 se poate face pe baza informațiilor sintetizate de studiul UKPDS, care expune faptul că dacă persoana afectată este mai în vârstă de 45 ani, nu prezintă cetonurie, dar prezită hiperponderalitae sau obezitate, nefiind însă nevoită să-și administreze obligatoriu insulină pentru a-și controla nivelele glicemiei, aceste caracteristici ne orientează spre diagnosticul de DZ2 [41]. Conform ADA 2018, DZ1 se stadializează în trei etape distincte, ceea ce este important din punct de vedere al abordării tratametului expus în următorul tabel (Tabelul 3.5.1) [40].

16 Tabelul 3.5.1 Stadializarea DZ de tip 1. IFG=impaired fasting glucose. IGT=impaired glucose tolerance. FPG=fasting plasma glucose. PG=plasma glucose. HbA1c=hemoglobina glicozilată [40] Stadiul 1 Stadiul 2 Stadiul 3 Caracteristici Autoimunitate Glicemie normală Presimptomatic Autoimunitate Disglicemie Presimptomatic Hiperglicemie nou apărută Simptomatic Criterii de diagnostic Autoanticorpi multipli IGT sau IFG negativ Autoanticorpi multipli Disglicemie: IGF și/sau IGT FPG 100-125 mg/dL 2-h PG 140-199 mg/dL HbA1c 5,7%-6,4% sau creștere ≥10% a HbA1c Simptome clinice Diabet zaharat prin criterii standard I.3.6 Etiologia diabetul zaharat de tip 2 (DZ2) Caracteristica acestui tip de diabet zaharat este apariția în timp a rezistenței la insulină asociată cu o scădere treptată, progresivă a secreției endogene de insulină, la care se asociază procese inflamatorii, stress metabolic și factori genetici. Din cauza disfuncției secreției de insulină, nivelele acesteia nu sunt suficiente pentru a compensa rezistența la insulină a celulelor [40]. Dezechilibrul apărut duce la apariția hiperglicemiei, dar pacienții nu necesită obligatoriu administrarea exogenă de insulină pentru a supraviețui, în schimb ei pot recurge la această metodă pentru a controla mai bine hiperglicemia. Acest tip de diabet apare cu precădere la persoanele de vărstă adultă, peste 40 ani, având de obicei un istoric familial de DZ2, sunt de obicei supraponderale sau obeze, putând manifesta și sindromul metabolic. Tipul 2 de diabet zaharat apare în 85-90%, după autorii americani în 90%-95% din cazuri, iar factorii de risc sunt: vârsta, sexul feminin, obezitatea, sedentarismul [25][40].

17 Alți autori consideră faptul că în etiologia DZ2 sunt implicați atât factori genetici (interni) cât și de mediu (externi) care determină apariția rezistenței la insulină, disfuncția secreției acesteia, cât și o rată crescută a gluconeogenezei hepatice [27]. Nu apare distrugerea autoimună a celulelor beta-pancreatice, etiologia specifică neputând fi precizată. Nu toate persoanele cu DZ2 sunt obeze, în schimb obezitatea per se cauzează un anume grad de insulino-rezistență [40]. Din punct de vedere clinic, constatarea simptomelor în momentul diagnosticului este posibilă în doar 53% din cazuri, în 29% din cazuri hiperglicemia fiind diagnosticată de novo, retinopatia diabetică fiind observată doar în 2% din cazuri, în schimb hiperponderalitatea se observă la mai mult de jumătate din cazuri (66%). În 40% din cazuri există o anamneză familială pozitivă [26]. Frecvent, DZ2 nu este diagnosticat la momentul debutului bolii, deoarece hiperglicemia apare lent în timp, iar în stadiile incipiente, hiperglicemia nu are un grad de severitate ridicat, iar pacientul nu observă apariția simptomelor tipice de diabet zaharat. Date statistice din SUA arată că aproape un sfert din persoanele cu diabet zaharat sunt încă nediagnosticate (42), acești pacienți având un risc crescut de a dezvolta complicații micro- și macrovasculare [40]. I.3.7 Manifestări clinice în diabetul zaharat Simptomele și semnele clinice clasice în cadrul diabetului zaharat sunt poliuria, polidipsia, polifagia, astenia, scăderea în greutate. Aceste fenomene se manifestă îndeosebi în episoadele de decompensare metabolică acută. Pot apare tulburări ale vederii, infecții superficiale frecvente și vindecarea anevoioasă a leziunilor (Fauci et al., 2013.) Alte simptome de acompaniament, dar care nu pot diferenția între DZ1, DZ2 și celelalte tipuri de diabet, ar fi: crampe musculare, constipație și xerozis dermic, ca manifestări ale exsiccozei. În decompensarea cetoacidotică apar grețuri, vărsături, obnubilare, chiar simptome ale pseudoperitonitei, halena cetonică și respirația de tip Kussmaul [26]. Apariția DZ1 la persoanele adulte poate fi insoțită de simptome variabile, dar care să nu semene cu simptomele clasice de diabet zaharat întâlnite la copii. Pacienții cu DZ1 manifestă frecvent simptome clinice acute de diabet și nivele glicemice ridicate, 1/3 dintre aceștia fiind diagnosticați și cu cetoacidoză diabetică amenințătoare de viață [40]. Uneori, și persoanele cu DZ2 pot manifesta

18 decompensarea cetoacidotică, aceasta întâlnindu-se îndeosebi în cadrul unor grupuri de minorități [43]. Simptomatologia DZ2 la debutul clinic al bolii este săracă sau chiar lipsește, nu de puține ori boala este depistată întâmplător sau în cadrul apariției complicațiilor [25]. I.3.8 Metode de diagnostic ale diabetului zaharat Fiind o patologie de mare actualitate, s-au elaborat teste și indicații de screening ale indivizilor asimptomatici conform ADA 2018 [40]: -determinarea glicemiei începând cu vârsta de 45 ani, iar în caz de normoglicemie, se repetă la 3 ani -la vârste mai tinere determinarea glicemiei în caz de: adipozitate cu IMC ≥ 27 kg/m2 -rude de gradul întâi cu diabet zaharat -nașterea unui copil macrosom (peste 4,5 kg) -diabet gestațional Cu toate că există o clasificare minuțioasă a tipurilor de diabet zaharat, unii indivizi nu pot fi diagnosticați cu tipul corect de diabet la momentul primei consultații. Paradigmele clasice după care clinicienii se orientau, și anume că DZ2 apare numai la persoanele adulte iar cel de tip 1 numai la persoanele tinere nu sunt valabile actualmente, deoarece ambele tipuri de diabet zaharat pot apare la ambele grupe de vârstă [40][39]. Fiind un diagnostic de laborator, metodele de determinare ale glicemiei plasmatice se bazează pe măsurarea à jeun sau la 2 ore post încărcare orală cu glucoză, sau a glicemiei într-un moment dat indiferent al zilei, indiferent de timpul ultimei mese. Pentru aflarea unor valori mai precise, echipele de experți ale WHO recomandă determinarea HbA1c pentru diagnosticul diabetului zaharat, dar o valoare normală a HbA1c nu exclude diagnosticul de diabet zaharat. Indivizilor care au un risc crescut pentru diabet zaharat, dar cu valori normale ale HbA1c, li se recomandă efectuarea TTGO pentru a distinge între IFG, IGT și diabet zaharat [25]. Valorile diagnostice de diabet zaharat sunt: o valoare mai mare sau egală cu 126 mg/dL à jeun, sau o valoare mai mare sau egală cu 200 mg/dL la două ore în cadrul TTGO, sau o valoare a

19 HbA1c mai mare sau egală cu 6,5% (Tabelul nr. 3.8.1). Pentru siguranța diagnosticului de diabet zaharat, o singură determinare nu este suficientă, fiind necesară confirmarea valorii prin repetarea determinării în altă zi [25]. Criteriile de diagnosticare ale diabetului zaharat sunt prezentate în următorul tabel (Tabelul 3.8.1) [44][25]. Tabelul 3.8.1 Criteriile de diagnostic pentru diabetul zaharat și prediabet [44][25] Test Valori normale Diabet zaharat IGT IFG Glicemia a jeun (mg/dL) 70-99 (ADA) 70-109 (WHO) 126* <126 100-125 (ADA) 110-125 (WHO) Glicemia la 2 ore în cursul TTGO (mg/dL) <140 ≥200* 140-199 <140 HbA1c (%) <5,7% ≥6,5%* 5,7-6,4% 5,7-6,4% Glicemia spontană (mg/dL) – ≥200 – – *În absența unei hiperglicemii indubitabile, este nevoie de confirmare prin repetarea determinării în altă zi. IGT Impaired Glucose Tolerance – scăderea toleranței la glucoză IFG Impaire Fasting Glucose – glicemie bazală modificată TTGO test de toleranță la glucoză oral (cu 75 grame glucoză anhidră dizolvată în 250-300 mL apă, administrată per os în 5 minute) Conform standardelor ADA, indivizii care se încadrează la IFG sau IGT sunt considerați în stadiul de prediabet, având un risc ridicat de evoluție către diabet manifest [38]. Precum s-a menționat anterior, un nivel normal al HbA1c nu infirmă diagnosticul de diabet zaharat. Indivizilor care prezintă o valoare normală a HbA1c li se recomandă efectuarea TTGO [25]. Pentru diagnosticarea DZ1 este de preferat determinarea glicemiei plasmatice și nu a HbA1c la indivizii cu simptome de hiperglicemie iar screeningul pentru determinarea autoanticorpilor este recomandat numai în cazul integrării individului într-un studiu clinic sau la membrii familiei unei

20 persoane despre care se știe că suferă de DZ1 [40]. Tot în cadrul DZ1, este indicată depistarea autoanticorpilor la membri familiei persoanei afectate, pentru a determina persoanele la risc [45]. Riscul de a dezvolta DZ1 crește direct propoțional cu titrul de autoanticorpi decelați [46][47][48]. I.3.9 Riscul cardiovascular la pacienții diabetici Diabetul zaharat se asociază cu un risc crescut pentru majoritatea bolilor cardiovasculare, fiind un factor de risc independent de cei clasici cum ar fi dislipidemiile, bolile renale și cele inflamatorii. Studiile recente denotă faptul că diabetul zaharat este considerat echivalent de boală coronariană ischemică, așa cum se obiectivează mai ales în trialul East-West, unde s-a observat că la indivizii cu DZ2 fără infarct miocardic în antecedente, există un risc de boală coronariană echivalent cu cel al persoanelor fără diabet care au supraviețuit unui infarct miocardic [25]. Alte studii însă infirmă acest fapt, sugerând ca inițierea tratamentului cardioprotector preventiv să fie făcută doar după evaluarea riscului individual de eveniment cardiovascular la fiecare pacient în parte [49]. Date analitice mai recente demonstrează faptul că numai pacienții cu diabet zaharat care aveau cel puțin 3 sau mai mulți factori de risc au avut o incidență cumulativă de evenimente coronariene ischemice echivalentă cu cea a persoanelor cu boală coronariană ischemică anterioară [50]. Pacienții cu DZ2 au un risc ridicat de evenimente cardiovasculare prin activare exacerbată trombocitară secundară proceselor inflamatorii, situație care apare în special după proceduri intervenționale [51]. Pentru evaluarea riscului de eveniment cardiovascular au fost concepute modele matematice de predicție, unele dintre acestea fiind destinate special persoanelor cu diabet zaharat [52].

21 I.3.10 Riscul de apariție al diabetului zaharat la pacienții cu afectare cardiovasculară Diabetul zaharat este un predictor de deces independent în cadrul infarctului miocardic acut, (53) iar statusul hiperglicemic înrăutățește prognosticul și evoluția acestuia [25]. S-a demonstrat faptul că existența diabetului zaharat ca și comorbiditate la persoanele cu insuficiență cardiacă se asociază cu progresia mai rapidă a bolii de fond cardiovasculare. Asocierea bolii coronare ischemice la diabet zaharat și la insuficiența cardiacă a modificat considerabil prognosticul spre unul nefavorabil [54]. Disfuncții ale metabolismului glucidic se pot observa până în 43% din cazuri la pacienții cu insuficiență cardiacă [55], iar prevaleța diabetului zaharat la aceeași pacienți este in jur de 20-30% [56]. Insuficiența cardiacă per se este un factor de risc important pentru apariția și/sau agravarea diabetului zaharat [57]. Ca și context etiologic se poate menționa creșterea eliberării de noradrenalină apărută în urma stimulării baroreceptorilor activați din cauza disfuncției sistolice a ventriculului stâng în cadrul insuficienței cardiace. Noradrenalina are efect de creștere a rezistenței la glucoză inducând intoleranță la glucoză [55]. Trialul Euro Heart survey on diabetes and the heart demonstrează faptul că 31% dintre pacienți erau diagnosticați anterior cu diabet zaharat. După efectuarea TTGO la 56% dintre pacienții nediagnosticați anterior cu diabet zaharat, s-au depistat 22% de cazuri noi la pacienții cu sindrom coronarian acut și 14% de cazuri noi la pacienții cu boală coronariană stabilă [58]. Și alte date confirmă frecvența mult crescută a tulburărilor metabolismului glucidic la pacienții cu boli cardiovasculare. Prin urmare, este important a se include teste de screening la toți pacienții cu afecțiuni cardiovasculare [25]. I.3.11 Complicațiile diabetului zaharat Pe parcursul bolii, din cauza hiperglicemiei cronice apar leziuni de organ țintă cum ar fi: retinopatia, nefropatia, neuropatia și leziuni ale aparatului cardiovascular [59]. Hiperglicemia de lungă durată provoacă în mod direct complicații vasculare cronice [27].

22 Afectarea microvasculară la nivelul arteriolelor, capilarelor și a venulelor cu diametru mai mic de 150 micrometri este principalul mecanism de apariție a bolii renale diabetice, retinopatiei și a neuropatiei diabetice [25]. Brownlee a expus rezultatele cercetării sale și a elaborat o teorie care explică faptul că în cadrul hiperglicemiei cronice, sunt afectate în principal acele celule care nu își pot menține concentrația constantă a nivelului glucidic intracelular [36]. Celulele neuronale, glomerulare renale, retiniene, endoteliale vasculare, nu își pot reduce rapid concentrația intracelulară de glucoză, nivelele glicemiei intracelulare crescând direct proporțional cu nivelele glicemiei extracelulare [25]. Conform unor studii, aproximativ 30%-45% dintre pacienții cu DZ2 au complicații microvasculare [60]. Și la nivel macrovascular apar complicații redutabile cauzate de procesele inflamatorii, accelerarea procesului de ateroscleroză și creșterea stresului oxidativ [36][61][62]. Nivelele HbA1c și ale duratei diabetului zaharat se asociază direct cu incidența și prevalența bolilor cardiovasculare [62]. Diabetul zaharat este o boală potențial invalidantă care crește riscul de dizabilitate cu 67%, mai ales la pacienții cu obezitate și boli cardiovasculare asociate [63]. Este demonstrat faptul că diabetul zaharat de tip 2 afectează negativ calitatea vieții pacienților, efectele resimțindu-se mai ales în rândul femeilor și mai ales prin lipsa de libertate în alegerea dietei, iar acceptanța bolii este în corelație cu vârsta [64]. I.3.12 Nefropatia diabetică Nefropatia diabetică este o complicație microvasculară importantă și amenințătoare de viață cauzată de diabetul zaharat [59]. În cazul pacienților cu nefropatie diabetică, riscul crescut cardiovascular asociat la riscul dat de diabetul zaharat și posibilitatea apariției bolii renale cronice sunt aditive și cresc pe măsură ce nefropatia diabetică avansează în timp [65]. În cazul pacienților cu DZ1, riscul cumulativ de a dezvolta boala renală cronică a scăzut marcat pe parcursul ultimilor 50 ani, ceea ce subliniază importanța tratamentului corect condus al diabetului zaharat, fapt ce întârzie apariția nefropatiei diabetice [66].

23 Diabetul zaharat este considerat ca și factor declanșator a peste 50% din cazurile de boală renală cronică [67], în schimb, nefropatia diabetică apare în doar 30%-40% dintre pacienții cu diabet zaharat [68]. Se estimează că 40% din pacienții cu diabet zaharat vor fi afectați pe parcursul bolii. Această cifră include și pacienții care vor evolua spre boală renală cronică necesitând dializă renală sau transplant renal [69][65]. Din punct de vedere clinic, nefropatia diabetică se definește a fi creșterea albuminuriei sau reducerea ratei de filtrare glomerulară sau apariția ambelor concomitent [70]. Se recomandă testarea prezenței microalbuminei (mAlb), α1-microglobulinei și a N-acetil-ß-D-Glucosaminidazei urinare pentru diagnosticul precoce al nefropatiei diabetice [71]. Gold-standardul pentru diferențierea diagnostică între afectarea renală în cadrul diabetului zaharat și afectarea renală de altă etiologie este reprezentat în prezent de biopsia renală, dar studii recente demonstrează utilizarea ca și marker pentru afectarea renală de cauză diabetică a N-acetil-D-glucozaminei urinare ß-1,4 linkate [72]. Din punct de vedere fiziopatologic se pot observa următoarele constatări: co-transportorul sodiu-glucoză 2 (SGLT-2) este situat la nivelul tubului contort proximal și este responsabil de reabsorbția a 90% din glucoza filtrată iar co-trasportorul sodiu-glucoză 1 (SGLT1) este situat la nivelul segmentului proximal descendent și reabsoarbe cele 10% restante de gluzoză filtrată (27). La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, reabsorbția glucozei este crescută prin expresia intensă a SGLT2 [73]. Există patru stadii ale afectării renale diabetice [74]: 1. Stadiul 1 implică o rată a filtrării glomerulare normală sau crescută, stadiul putând dura pâna la cinci ani din momentul apariției diabetului zaharat. Rinichii se măresc în volum cu aproximativ 20%, iar fluxul plasmatic renal va crește cu 15%. 2. Stadiul 2 debutează cam la doi ani după debutul diabetului zaharat și se manifestă histologic prin îngroșarea membranei bazale glomerulare, proliferare mezangială și normalizarea ratei de filtrare glomerulară. Majoritatea pacienților nu vor evolua către agravare. 3. Stadiul 3 apare prin manifestarea clinică a semnelor disfuncției glomerulare și apariția microalbuminuriei (30-300mg/zi) [65]. Acest stadiu apare la 3-5 ani de la debutul diabetului

24 zaharat și poate să nu fie acompaniat de hipertensiune arterială. În jur de 40% dintre pacienți vor ajunge în acest stadiu. 4. Stadiul 4 este stadiul de boală renală cronică însoțită de proteinurie ireversibilă (peste 300 mg/zi), scăderea ratei de filtrare glomerulare sub 60 mL/min/1,73m2 și apariția hipertensiunii arteriale. Jumătate dintre pacienți vor necesita hemodializă, dializă peritoneală sau transplant renal. S-a dovedit că hipertensiunea arterială și diabetul zaharat apar frecvent concomitent. Ca și alte complicații microvasculare diabetice, hipertensiunea arterială joacă un rol decisiv în progresia nefropatiei diabetice prin hiperfiltrare glomerulară [75]. Tratamentul pacienților cu nefropatie diabetică se axează pe 4 piloane: reducerea riscului cardiovascular, controlul glicemiei, controlul tensiunii arteriale și înhibiția sistemului renină angiotensină aldosteron [68]. Ambele tipuri de diabet zaharat, tipul 1 și tipul 2 se pot complica cu nefropatia diabetică, dar în cadrul DZ2, un număr mai mic de pacienți evoluează către boala renală cronică. Dintre pacienții diabetici dializați, majoritatea suferă de DZ2 [76]. În cadrul tratamentului nefropatiei diabetice se utilizează des IGF-1 (insulin growth factor 1), care este un polipeptid monocatenar cu rezultate bune în cura disfuncțiilor glomerulare și tubulare renale [20]. I.3.14 Retinopatia diabetică Toți pacienții cu diabet zaharat sunt la risc de a dezvolta retinopatia diabetică, aceasta fiind o formă frecventă de manifestare a suferinței microangiopatice în cadrul diabetului zaharat. În țările industrializate, retinopatia diabetică este, alături de degenerarea maculară senescentă și glaucom, o cauză importantă de cecitate nou apărută [77]. Pentru apariția retinopatiei diabetice, factorul de risc cel mai important este durata în timp a diabetului zaharat [78]. Screening-ul pentru retinopatia diabetică este recomandat la toți indivizii cu diabet zaharat iar controlul metabolic ar trebui maximalizat și intensitatea tratamentului ajustată pentru a preveni

25 complicațiile microvasculare. Conștientizarea existenței edemului macular este aproape inexistentă la persoanele cu diabet zaharat, care ar trebui mai intens educate cum să-și controleze diabetul pentru a întârzia și evita pe cât posibil apariția complicațiilor oculare [79]. Semnele clinice ale retinopatiei diabetice neproliferative sunt: hemoragii intraretiniene, microaneurisme, dilatații venoase, anomalii microvasculare intraretiniene. Retinopatia diabetică proliferativă poate manifesta aceleași semne clinice ca și retinopatia diabetică neproliferativă, dar caracteristica prinicipală a retinopatiei diabetice proliferative este procesul de neovascularizație în suprafața posterioară vitroasă dinspre retină sau nervul optic, hemoragii vitroase și/sau preretiniene, fibroză, tracțiuni și detașări retiniene. Vasele de neoformație tulbură procesul de vedere fiziologică prin hemoragii sau prin formarea de membrane fibrovasculare care pot tracționa și detașa retina. Dacă acest proces afectează macula lutea, procesul vederii va fi deteriorat complet [80]. Disfuncția capilară apare mai întâi la nivelul patului capilar retinian. Există modificări și la nivelul compoziției membranei bazale, leziuni ale endoteliului vascular și proliferare endotelială anormală. Din cauza hiperglicemiei cronice, glucoza este metabolizată cu precădere prin ciclul poliolilor sau pe calea sorbitolului, iar glocozilarea neenzimatică determină apariția de produși intermediari ai glicolizei care vor activa căi de semnalizare intercelulară specifice ceea ce va duce în final la o alterare a potențialului redox și la pseudohipoxie [77]. Maculopatia diabetică apare în situația în care retinopatia diabetică afectează partea centrală a retinei. Există un proces de permeabilitate vasculară ce va determina edemul macular, iar tratamentul de urgență se impune când grosimea retinei și a exudatelor se situazaă într-un perimetru de 500 microni din fovee (1/3 din diametrul discului) sau dacă există zone mai largi de îngroșare retiniană în cadrul unui diametru de disc din fovee. Un alt proces patologic care poate să apară în cadrul retinopatiei diabetice este ischemia maculară care se caracterizează prin disfuncția vaselor sanguine din macula lutea, iar în această situație nu există încă un tratament eficient [80]. Cecitatea din cadrul diabetului zaharat este prevenibilă și tratatbilă. Managementul retinopatiei diabetice implică măsuri de prevenție primară ale complicațiilor microvasculare, detecția precoce a retinopatiei diabetice și tratamentul promt al bolii de bază. Controlul glicemiei, tensiunii arteriale, utilizarea de agenți farmacologici hipolipemianți și screeningul sunt principalele măsuri terapeutice. La acestea se adaugă fotocoagularea laser, injectarea intravitreală de corticosteroizi și

26 agenți anti-VEGF. Aceste metode terapeutice pot fi completate de intervenții chirurgicale vitreoretinale și sunt considerate moduri de abordare terapeutică de bază pentru retinopatia diabetică [81]. I.3.15 Neuropatia diabetică Neuropatia diabetică este cea mai frecventă complicație a diabetului zaharat [82], până în 90% din pacienți putând dezvolta această complicație. Neuropatia diabetică se poate instala chiar înainte de apariția hiperglicemiei stadiale de diabet la indivizii cu sindromul metabolic sau în stadiul de toleranță alterată la glucoză [83]. Prevalența medie a neuropatiei diabetice este în jur de 40-60%, iar 15 % dintre diabetici prezintă o formă care necesită tratament constant. La 10% dintre diabetici se poate întâlni ulcerul neuropatic având risc ridicat de amputație [84]. Polineuropatia senzitivo-motorie distală este considerată cel mai frecvent subtip de neuropatie diabetică [83]. Factorii de risc principali pentru polineuropatia diabetică sunt obezitatea, dar și un nivel scăzut de HDL-colesterol și niveluri ridicate de metilglioxal (un marker al stressului dicarbonilic) [85]. Clasificarea neuropatiei diabetice după Ward și Tesfaye [84]: A. Distrugerea nervilor progresivă, ireversibilă -polineuropatie diabetică difuză simetrică (neuropatie senzitivo-motorie) -neuropatie selectivă a nervilor de diametru mic -neuropatie autonomă B. Neuropatie acută, reversibilă (mononeurita) -neuropatia nervilor femurali (amiotrofie diabetică) -paralizia nervilor cranieni (III și IV) -neuropatia toracala cu precădere la nivelul trunchiului C. Leziune neurologică de cauză presională -sindromul de tunel carpian (N. median)

27 -leziunea de N. ulnar -leziunea de N. peroneu D. Leziune neurologică indusă medicamentos -neurita insulinică Din punct de vedere clinic, neuropatia diabetică se poate manifesta și subclinic (asimptomatic) sau cu simptomatologie specifică populației fibrelor nervoase afectate. Neuropatia senzomotorică se manifestă clinic prin parestezii de diferite forme, crampe musculare, astenie musculară și durere. Toate aceste manifestări apar prin afectarea fibrelor nervoase de calibru mare, mediu și mic. Amiotrofia se întâlnește mai ales la M. iliopsoas, M. cvadriceps și mușchii adductori, debutând cu mialgii severe ale mușchilor extensori ai coapsei, ai mușchilor lombari și perineali urmată de o pareză progresivă. Neuropatia diabetică se poate manifesta prin forma mononeuropatică, în cazul în care nervii periferici pot fi afectați acut: N. ulnar, N. median, N. radial, N. cutanat lateral femural și N. peroneu fiind cel mai des implicați. Chiar unele zone corespunzând dermatoamelor pot fi implicate în procesul de neuropatie. În acest caz, clinic se observă disestezie, hipoestezie în teritoriul dermatomului afectat, rareori putând apare pareza musculaturii abdominale [84]. Simptomele sistemului nervos vegetativ în neuropatia diabetică după Wiethölther și Dichgans [86] sunt: • Pupila: mioză, reflexe pupilare afectate • Aparat cardiovascular: ortostază, tahicardie de repaus, pierderea variabilității ritmului sinusal • Termoreglare: anhidroză periferică, rubeoză palmară și plantară • Aparat gastrointestinal: atonie gastrică și esofageală, atonia vezicii biliare, atonie intestinală, diaforeză gustatorie • Aparat urogenital: atonia vezicii urinare, disfuncție erectilă, ejaculare retrogradă • Disfuncția sistemului de avertizare în caz de hipoglicemie • Afecțiuni trofice: ulcer, hiperkeratoză, edem Neuropatia diabetică și angiopatia diabetică pot afecta direct și tegumentul. Hiperglicemia cronică afectează multe tipuri de celule precum celulele endoteliale, neuronale, renale dar și

28 keratinocitele și fibroblaștii. La 1/3 din cazurile de diabet zaharat pot fi întâlnite complicații tegumentare și apar de obicei înaintea diagnosticării diabetului zaharat. Prurit, necrobioză lipoidică, scleroderma adultorum Buschke, granuloma annulare sunt doar câteva exemple elocvente ale modalităților de afecțiune tegumentare în cadrul diabetului zaharat (87). Și alte manifestări cutanate pot fi observate în cadrul polineuropatiei diabetice: alopecie periferică, xeroză, anhidroză, fisuri plantare, ulcer plantar, onicomicoze, onichauxis [82]. Toate acestea pot complica evoluția polineuropatiei diabetice, și contribuie la agravarea prognosticului. Posibilitățile terapeutice ale neuropatiei diabetice sunt numeroase. Se utilizează analogi de ACTH, inhibitori de aldoză-reductază, acid alfa-liponic, aminoguanidin, acid acetilsalicilic, acid acetil-L-carnitinic, gangliozide, guanetidin, acid gama-linolenic, mio-inozitol, piroxicam, vitamine [84]. I.3.16 Diabetul zaharat gestațional Ca și definiție diabetul zaharat gestațional apare în cadrul sarcinii prin dezechilibre ale metabolismului glucidic. Se consideră a fi o stare patologică care poate să crească riscul pentru apariția unei hiperglicemii cronice post-partum [26]. Diabetul zaharat gestațional este acel tip de diabet zaharat care este diagnosticat pentru prima oară în timpul trimestrului 2 sau 3 de sarcină și care nu poate fi inclus clar în forma de diabet zaharat de tip 1 sau 2 [40]. Diabetul zaharat gestațional este corelat pozitiv cu creșterea cazurilor de obezitate, și reflectă predispoziția în rândul femeilor în perioada reproductivă din populația generală de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 [88]. Rezistența la insulină este mai crescută la femeile cu hiperponderalitate sau obezitate decât în rândul celor normoponderale [89]. Diabetul zaharat gestațional aduce cu sine riscuri importante atât pentru mamă cât și pentru făt, risc ridicat de morbiditate și mortalitate perinatală [90][91]. Datorită existenței inulino-rezistenței fiziologice de sarcină, organismul matern compensează hiperglicemia prin secreție crescută de insulină ca să mențină nivele adecvate normoglicemice [92].

29 Ca și factori de risc ai diabetului zaharat gestațional putem enumera indicatori nemodificabili: istoric de diabet zaharat gestațional, istoric familial de diabet zaharat, vârsta gravidei. Factorii de risc modificabili ca dieta, stilul de viață, nu au fost încă analizați în mod adecvat [91]. Diabetul zaharat gestațional apare la cca. 7% din sarcini, manifestându-se prin intoleranță la glucoză diagnosticată între săptămânile 24-28 a sarcinii decelată prin testul oral de toleranță la glucoză, la paciente fără antecedente anterioare de diabet zaharat. Testul oral de toleranță la glucoză este recomandat ca fiind o metodă de screening la toate femeile însărcinate aflate între săptămânile 24-28 de sarcină, nediagnosticate anterior cu diabet zaharat [25]. Conform criteriilor ADA, se recomandă screening-ul diabetului zaharat gestațional la gravidele cu factori de risc în cadrul primei vizite prenatale utilizând criteriile de diagnostic standard. Lăuzelor care au manifestat în timpul sarcinii diabet zaharat gestațional, se recomandă testarea glicemiei între săptamâna 4 și 12 post-partum utilizând testul oral de toleranță la glucoză. Tot în cazul femeilor cu istoric de diabet zaharat gestațional se recomandă a se efectua testarea glicemiei cel puțin o dată la 3 ani pe tot parcursul vieții, iar pacientelor cu manifestări glicemice de toleranță alterată la glucoză li se recomandă dietă corespunzătoare, modificarea stilului de viață și, la nevoie, medicație antidiabetică orală, pentru a preveni diabetul zaharat manifest [40]. I.3.17 Pricipiile de tratament ale diabetului zaharat Tratamentul optim al diabetului zaharat implică nu numai managementul glicemiei plasmatice, ci și managementul complicațiilor și al factorilor de risc. Tratamentul profilactic cât și educația pacientului cu diabet zaharat de tip 1 sau 2 este foarte valoros, implicând sfaturi nutriționale, exerciții fizice (93), medicație hipoglicemiantă. Autorii americani și germani consideră ca și target valoarea HbA1c sub 7%, luând în calcul și variații minime pe considerente individuale (vârstă, comorbidități) [24][94]. Ghidurile ADA/EASD propun valoarea țintă a HbA1c sub 7% la majoritatea pacienților, dar, la anumiți pacienți selectați (DZ2, cu o durată scurtă a bolii, fără boli cardiovasculare asociate) se poate

30 ajusta valoarea HbA1c spre 6-6,5%. Valori mai ridicate (7,5%-8%), sunt acceptate în cazul pacienților cu complicații [95]. Pacienții cu diabet zaharat de tip 1 necesită tratament insulinic cu doza de 0,5-1 U/kg corp pe zi, divizată în mai multe prize zilnice. Modalitățile terapeutice preferate sunt administrarea de Glargine seara înainte de culcare asociată preprandial cu Lispro, Glulisine, insulina aspart, sau adiminstrarea subcutanată pe mini-injectomat. Preparatul injectabil Pramlintide poate fi utilizat ca și adjuvant în terapia de control glicemic postprandial [24]. În cazul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, managementul terapeutic se poate începe cu dietă corespunzătoare și exerciții fizice în asociere sau nu cu ADO (antidiabetice orale) și/sau preparate insulinice. Cele mai des utilizate preparate ADO sunt sulfonilureicele, analogi de sulfoniluree, biguanidele, tiazolidindionele, mimeticele incretinice, înhibitori de DDP-4, înhibitori de alfa-glucozidază, înhibitori de SGLT-2 [27]. Preparatele injectabile recente analogi de peptide glucagon-like (GLP-1), pot fi utilizate în combinație cu metformin sau sulfoniluree [24]. Metforminul este antidiabeticul oral cel mai des utilizat [27] deoarece are avantajul de a favoriza scăderea ponderală moderată [96], scade nivelele de insulină [97], îmbunătățește profilul lipidic [98], scade riscul de apariție al cancerelor [99], nu cauzează fenomene hipoglicemice când este utilizat în monoterapie [100]. Metforminul este considerat gold-standardul terapiei antidiabetice orale de inițiere, datorită riscului scăzut de hipoglicemie și a costului scăzut [101]. Este contraindicat în insuficiență renală, insuficiență cardiacă congestivă, în toate formele de acidoză, boli hepatice sau hipoxii severe [24]. Unele cazuri impun utilizarea de combinații [27] a două sau chiar trei preparate antidiabetice orale, la care se poate asocia insulina. Indivizilor care necesită mai mult de 1 U/kg corp pe zi de insulină cu durată lungă de acțiune, se poate administra și un preparat sensibilizator de insulină cum ar fi metforminul sau o tiazolidindionă [24]. O serie de acțiuni adverse ale medicamentelor antidiabetice injectabile sunt deloc de neglijat: lipohipertrofia, lipoatrofia, reacții de sensibilizare imunologică imediată și întârziată. Alte reacții adverse mai grave care apar în cadrul terapiei cu antidiabetice orale sunt: eritem multiform, vasculită leucocitoclastică, erupții cutanate induse medicamentos, fotosensibilitate. În aceste cazuri, diagnosticul precoce cât și redresarea si ajustarea mijloacelor terapeutice joacă un rol crucial [87].

31 I.4 FIBRILAȚIA ATRIALĂ (FiA) I.4.1 Definiție Fibrilația atrială se definește prin tulburarea ritmului regulat atrial și se caracterizează prin activitate atrială desincronizată, foarte rapidă, de peste 350-400 bătăi pe minut, având un caracter neregulat și nerepetabil. Transmiterea impulsurilor către ventriculi se face neregulat, determinând aritmia completă a ventriculilor [102][103]. I.4.2 Criterii fundamentale electrocardiografice de definire ale FiA după Dudea [102]: 1. Lipsa undelor P. Există în schimb unde fibrilatorii f mici, înguste și neregulate 2. Undele f atriale au o frecvență de peste 350-400 bătăi pe minut 3. Ritmul ventricular este neregulat – aritmia absoluta (lat.) I.4.3 Clasificare FiA poate fi [104]: -FiA nou diagnosticată, când nu a fost diagnosticată anterior indiferent de durata aritmiei, prezența și gravitatea simptomelor; -FiA definitivă sau persistentă care durează peste 7 zile. Se iau în considerare și episoade care se încheie fie prin cardioversie medicamentoasă, fie prin cardioversie externă după 7 sau mai multe zile; -FiA persistentă îndelungată care durează mai mult de 1 an când se iau măsuri de control al ritmului;

32 -FiA permanentă care este acceptată de către pacient și medic. Prin definiție, intervențiile de control al ritmului cardiac nu sunt efectuate la această categorie de pacienți. -FiA poate fi paroxistică când dispare de la sine, în 48 de ore. Uneori FiA paroxistică poate continua până la 7 zile. FiA poate surveni ca și episod unic pe parcursul vieții unei persoane. Există și episioade repetitive foarte scurte, cu durată de minute sau secunde. După modul de răspuns la tratament, FiA poate fi ușor convertibilă la ritm sinusal sau renitentă la defibrilare chimică și/sau electrică [102]. I.4.4 Etiopatogenie Există multiple mecanisme etiopatogenice implicate în apariția FiA. Printre cele mai importante enumerăm [102][105]. -unde circulare intraatriale cu frecvență mai mare decât în flutterul atrial -un focar intraatrial unic care emite cu frecvență înaltă -reintrări atriale prin căi multiple și în mod dezordonat -senescența țesutului miocardic atrial și degenerarea sistemului de conducere -agravarea valvulopatiilor, bolilor miocardice sau coronariene -tulburările hidro-electrolitice, hipoxemia, disfuncțiile metabolice -statusul inflamator -intervențiile chirurgicale cardiace -factori genetici -disfuncția sistemului nervos vegetativ Ca și factori de risc în apariția FiA se menționează genul masculin, diabetul zaharat, vârsta, hipertensiunea arterială, insuficiența cardiacă și bolile valvulare [103]. La nivelul cardiomiocitelor atriale există un asincronism în activitatea acestora, iar numeroasele impulsuri atriale care ajung la sistemul joncțional atrio-ventricular, majoritatea lor îl vor găsi în faza refractară, transmiterea impulsurilor fiind deci, blocată; numai o mică parte din impulsuri se vor

33 propaga la ventriculi, trecând prin sistemul joncțional în faza receptivă. În concluzie, ventriculii vor fi depolarizați într-o manieră cu totul neregulată, rezultând aritmia absoluta [102][106]. Se remarcă îndeosebi existența de zone de automatism atrial la nivelul peretelui posterior al atriului stâng și a venelor pulmonare, ostiumul sinusului coronar sau venelor cave, sau la nivelul ligamentului Marshall. Există o excitabilitate crescută a cardiomiocitelor atriale acompaniată de un proces de fibroză atrială [105]. Statistic privind, FiA este cea mai frecventă aritmie întâlnită (prevalența este în jur de 1-2%), secondată fiind de extrasistola atrială și ventriculară [103][106][107][108][109]. FiA este mai frecventă la pacienții cu diabet zaharat [110]. Cardiopatia ischemică, insuficiența cardiacă, infarctul miocardic acut, insuficiența mitrală severă și/sau acută prin rupturi de valve, cordaje, mușchi papilari, prolapsul valvei mitrale sunt unele din cele mai frecvente contexte nosologice care pot cauza FiA. Unele boli endocrine (hipertiroidismul) dar și unele cardiopatii pot, la fel de bine, să fie factori cauzatori ai FiA. Intoxicația cu preparate digitalice poate rareori cauza FiA, în schimb, în boala nodului sinusal, FiA este prezentă fie sub forma de bradicardie, fie având o formă rezistentă la tratament. În sindromul tahi-bradi FiA apare sub forma episodic-repetitivă [102]. Clinic pacienții pot fi asimptomatici (până în 20% din cazuri) sau pot manifesta palpitații, amețeală și sincopă, astenie, dispnee, dureri toracale anterioare [106]. Unii autori au observat o incidență crescuta a apariției FiA postoperator (operații cardiace) la pacienții cu diabet zaharat [111]. FiA este o cauză de mortalitate și morbiditate importantă, și este asociată cu cheltuieli financiare ridicate pentru îngrijirile medicale și perioadele lungi de spitalizare [112]. Prevalența FiA crește cu vârsta, iar tratamentul este reprezentat de terapie antitrombotică-medicație anticoagulantă și controlul ritmului cardiac [106]. S-a observat și faptul că prevalența FiA este in creștere, dupa unele studii se preconizează în SUA în anul 2050, la o dublare a numărului de bolnavi suferind de FiA [103].

34 1.4.5 Diagnosticul precoce a FiA Se documentează FiA prin ECG care indică intervale neregulate RR și absența undelor P. În cazul FiA nediagnosticate, există dovezi că monitorizarea ECG prelungită crește șansa de detectare a FiA. Monitorizarea ECG prelungită este indicată la pacienții cu istoric recent de accident vascular cerebral ischemic și la persoanele vârstnice [113]. Screeningul oportunistic al FiA este recomandat la pacienții peste 65 de ani prin măsurarea pulsului periferic sau utilizând banda de ritm ECG. De asemenea, la pacienții cu istoric recent de accident ischemic tranzitor sau accident cerebral ischemic, screeningul pentru FiA e recomandat prin ECG pe termen scurt urmate de ECG înregistrate pe cel puțin 72 ore. În plus, ghidurile ESC 2018 recomandă să se evalueze frecvent stimulatoarele cardiace și ICD pentru episoade de ritm cardiac atrial ridicat. Acești pacienți trebuiesc monitorizați prin ECG anterior începerii terapiei [113]. I.4.6 Diagnosticul diferențial electrocardiografic a FiA FiA se diferențiază ca și diagnostic față de flutterul atrial, prin observarea atentă a undelor F (de flutter) mai ample și mai regulate, cu frecvență mai joasă de 220-320 bătăi pe minut. Pot exista combinații de flutter și FiA, cele două aritmii pot coexista sau pot alterna fără pauză, dând aspect de fibrilo-flutter atrial. Există cazuri în care apare tahicardia atrială haotică cu aritmia absoluta a ventriculilor, dar, pe traseu se observă unde P cu aspecte variabile care se deosebesc însă de undele f (de fibrilație). Tahicardia atrială cu bloc atrio-ventricular se diferențiază față de FiA cu frecvență ridicată prin aritmia care sugerează FiA. Artefactele de înregistrare EKG pot, în unele cazuri, să imite undele f, dar, după o analiza minuțioasă, se pot evidenția pe traseu suprapunerea undelor P și ritmul regulat [102].

35 I.4.7 Complicațiile FiA Cele mai frecvente complicații ale FiA sunt accidentele trombo-embolice la nivel cerebral, periferic sau pulmonar, dar și dezvoltarea insuficienței cardiace și a cardiomiopatiei în contextul tahiaritmiei cronice cu frecvența cardiacă de peste 120 bătăi pe minut [114]. Nu de puține ori se constată în practica clinică rolul nefast al FiA în agravarea insuficienței cardiace, pe care o poate decompensa. In contextul FiA, diagnosticul insuficieței cardiace (IC) se poate face imagistic, dar este mai dificil de diagnosticat în caz de IC cu FEVS păstrată deoarece și FiA și IC comportă simptome similare, iar nivelurile ANP (peptidelor natriuretice) sunt în ambele afecțiuni ridicate. Hipertensiunea arterială, afectarea cardiacă valvulară, diabetul zaharat, obezitatea, afecțiunile pulmonare sau afecțiunile renale cronice pot coexista la pacienții cu FiA. Aceste afecțiuni trebuie tratate în scopul reducerii riscului cardiovascular [113]. I.4.8 Principii de tratament ale FiA Evaluarea terapeutică a pacienților cu FiA recent diagnosticată cuprinde cinci criterii: -hemodinamica -prezența factorilor precipitanți sau a afecțiunilor subiacente -riscul de accident vascular cerebral -tratamentul anticoagulant -controlul frecvenței cardiace și terapia de control a ritmului cardiac [113]. Inițierea tratamentului FiA trebuie să se facă în majoritatea cazurilor cât mai precoce, dat fiind faptul că, în termen de 48 de ore există un risc ridicat de apariție al trombilor intracardiaci, determinând embolii în diferite teritorii anatomice [108]. Se tratează în regim de urgență într-un serviciu specializat pentru FiA cazurile care prezintă instabilitate hemodinamică, frecvență cardiacă incontrolabilă, bradicardie simptomatică neinfluențată

36 de scăderea medicamentelor de control a frecvenței, angină severă sau agravarea funcției ventriculului stâng, AIT sau AVC [113]. Evaluarea riscului de eveniment cerebro-vascular se face utilizând scorul CHA2DS2-VASc, iar pacienților care prezintă doi sau mai mulți factori de risc li se recomandă terapia anticoagulantă orală, fie cu un preparat de antivitamina K, fie cu un inhibitor direct de trombină (106) (93). După ghidurile din 2018 mulți pacienți chiar și cu un singur factor de risc clinic (scor CHA2DS2-VASc 1 pentru bărbați și 2 pentru femei) pot beneficia de terapie cu ACO [113]. Ca și tratament profilactic al emboliilor sunt utilizate anticoagulantele (cumarinice, heparinice, NOAC). Un efect advers de temut îl reprezintă sindroamele hemoragipare. Riscul hemoragiilor în cazul anticoagulantelor orale crește direct proporțional cu doza administrată și cu vârsta pacientei/pacientului. Așadar, înaintea începerii terapiei anticoagulante, trebuie reflectat asupra raportului risc/beneficiu care se stabilește individual pentru fiecare pacient în parte [108] [115] [116]. Se recomandă un NOAC pentru inițierea terapiei cu antagoniști de vit. K. NOAC nu se va utiliza la pacienți cu stenoză mitrală moderat-gravă sau valve cardiace mecanice. Antiagregantele plachetare (acidul acetilsalicilic, clopidogrel) nu sunt recomandate pentru prevenția AVC la pacienții cu FiA. La pacienții cu contraindicații pentru terapia cu anticoagulante, se va lua în considerare ocluzia auriculei stângi [113]. Tratamentul anticoagulant este impus în acele cazuri în care acesta este necesar, deoarece studiile ilustrează faptul că, în cazul femeilor cu vârsta de peste 76 ani, FiA este cauza principală de apariție a trombembolismului cerebral ischemic, recuperarea pacienților facându-se mult mai anevoios și mai lent decât în cazul pacienților fără FiA [114]. În cadrul interpretării unei metaanlize s-a expus faptul că, prin administrarea de anticoagulante orale antivitamina K și a obținerii unui INR (International Normalized Ratio) cu valori optime între 2 și 3, riscul absolut de evenimente trombo-embolice scade drastic la numai 3,1%. În cazul utilizării acidului salicilic ca și monoterapie, acesta s-a dovedit a fi mai puțin eficace în contracararea efectelor trombembolice ale FiA. Cel mai eficace s-a dovedit a fi terapia combinată, în același timp însă, manifestîndu-se complicații hemoragipare din fericire nefatale la nivel gastro-intestinal [114].

37 Terapia de control a frecvenței cardiace în cadrul FiA impune folosirea betablocantelor, digoxinului, blocantelor de canale de calciu, diltiazem și verapamil, sau combinație între acestea. Ținta terapeutică inițială este o frecvență cardiacă sub 110 bătăi pe minut în repaus. Bradicardia trebuie evitată. Beta-blocantele se folosesc de primă linie pentru controlul frecvenței cardiace, glicozidele cardiace sunt eficiente fără efecte evaluabile asupra mortalității [113]. La majoritatea pacienților există tachiaritmia absoluta, ceea ce impune încetinirea transmiterii impulsurilor prin nodul atrio-ventricular prin medicație betablocantă sau administrarea blocantelor canalelor de calciu sau a glicozidelor digitalice [106]. Ablația nodului AV/fasciculului His poate ajuta la controlul frecvenței cardiace în cazul eșecului terapiei medicamentoase, dar este urmată de implantarea unui stimulator cardiac permanent [113]. Tratamentul intervențional se face în scopul eliminării zonelor de automatism rapid, anihilarea zonelor care întrețin fibrilația, ablația nodului atrio-ventricular și apoi implantarea de stimulator cardiac. Se poate opta pentru implantarea unui stimulator cardiac per primam în caz de bradicardie severă cronică sau în situația unui sindrom tahi-bradi și folosirea medicației antiaritmice [117]. Ablația prin cateter are indicație în cazul pacienților care prezintă episoade de FiA paroxistică, în ciuda medicației antiaritmice corect administrate. Prin izolarea electrica a venelor pulmonare se poate obține diminuarea simptomelor. Chiar și după efectuarea acestei proceduri, medicația antiaritmică trebuie continuată, deoarece sucesul ablației prin cateter nu este unul precoce și nu întotdeauna în toate cazurile. În cadrul FiA persistente, ablația prin cateter are o rată de succes mică, putându-se încerca tehnici speciale de ablație (ex. complex fractionated atrial electrograms). Și în acest caz este recomandată continuarea terapiei medicamentoase cu anticoagulante orale [106]. Terapia de control a ritmului in FiA are ca scop restabilirea și menținerea ritmului sinusal. Cardioversia electrică este o tehnică cu rezultate bune în situațiile acute și la pacienții simptomatici care prezintă FiA cronică (113). Cardioversia medicamentoasă sau electrică, se folosește ca și terapie de primă linie în cazul FiA recente. Această modalitate terapeutică se poate aborda doar în cazul în care pacienților li s-au administrat în prealabil, cu cel puțin 4 săptămâni, anterior medicație anticoagulantă orală, totodată se recomandă efectuarea controlului ecografic transesofagian. Cardioversia chimică (medicamentoasă) se poate încerca doar dacă debutul FiA este recent. Pentru aceasta se poate recurge la flecainidă,

38 propafenonă, amiodaronă sau vernakalant. În cazul cardioversiei electrice se are în vedere obținerea sincronizării șocului electric dat de un defibrilator, sincron cu unda R de pe EKG. Cardioversia electrică are rate de succes mai ridicate în comparație cu cardioversia chimică [106]. Terapia antiaritmică folosește în principal amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona și sotalolul ca și agenți farmacologici care alungesc durata potețialului de acțiune înhibând recidivele de FiA [106] (Tabelul 4.8.1 și Tabelul 4.8.2). Tabelul 4.8.1 Clasele de antiaritmice după Vaugham-Williams [118]: Clasa Mecanism de acțiune Comentarii I Blocantele de canale de Na+ Reduc panta fazei 0 și vârful potențialului de acțiune. IA Efect moderat Reducere moderată în panta fazei 0; creșterea duratei potențialului de acțiune, creșterea perioadei refractare efective IB Efect slab Reducere ușoară în panta fazei 0; reducerea duratei potențialului de acțiune; reducerea perioadei refractare efective IC Efect puternic Reducere pronunțată în faza 0 slope; nici un efect asupra duratei potențialului de acțiune sau perioadei refractare efective. II Beta-blocantele Blocante ale activității simpatice; reduc frecvența cardiacă și conducerea electrică. III Blocantele de canale de K+ Întârzie repolarizarea (faza 3) și, prin urmare, cresc durata potențialului de acțiune și perioada efectivă refractară. IV Blocantele de canale de Ca 2+ Blocanți de canale de calciu de tip L; sunt cei mai eficienți la nivelul nodurilor SA și AV; reduc frecvența cardiacă și conducerea electrică.

39 Tabelul 4.8.2 Medicamente antiaritmice folosite pentru cardioversia farmacologică [106]: Medicament Calea de administrare Prima doză Doza următoare Riscuri Flecainida Per os i.v. 200-300 mg 1,5-2 mg/Kg peste 10 min. Nu e disponibilă Hipotensiune, flutter atrial, etc. Amiodarona i.v. 5-7mg/Kg peste 1-2 ore 50 mg/oră pânâ la max. 0,1 g/24 ore Flebită, hipotensiune, bradicardie, etc. Propafenona i.v. Per os 1,5-2 mg/Kg peste 10 min 450-600 mg Hipotensiune, bradicardie, etc. Ibutilidab i.v. 1 mg la 10 min 1 mg la 10 min. Cu pauză 10 min. Alungirea QT, tahic. ventr., etc. Vernakalant i.v. 3mg/Kg la 10 min 2 mg/Kg la 10 min. Cu pauză 15 min. Hipotensiune, aritmii ventriculare nesusținute, etc. Tratamentul chirurgical a FiA impune discuția patologiei pacienților în cadrul Echipei Inimii în vederea luarării deciziei optime. Chirurgia FiA se indică după o perioadă liberă de FiA. Procedurile actuale chirurgicale iau în calcul din ce in ce mai frecvent abordul toracoscopic minim invaziv, care au o eficacitate mai mare în comparație cu repetarea ablației pe cateter pentru menținerea ritmul sinusal. Terapia cu anticoagulante este indicată a se continua chiar și după o ablație chirurgicală aparent cu succes [113].

40 II. PARTEA A DOUA II.1 SCOPUL ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII II.1.1 Scopul studiului Studiul de față are ca și scop de cercetare recunoașterea, indentificarea și expunerea complicațiilor cardiovasculare, cât și cercetarea sistematică a interrelațiilor existente în cadrul a două mari patologii cardiovasculare și metabolice de actualitate: fibrilația atrială și diabetul zaharat. Analizând reperele din literatura de specialitate și urmărind aceste premise, consider util analiza în cadrul acestui studiu a factorilor clinici, biologici și socio-economici care sunt responsabili de complicațiile cardiovasculare la pacienții cu fibrilație atrială și diabet zaharat. II.1.2 Obiectivele studiului • Trecerea în revistă a nivelului actual al cunoștințelor în domeniu; • Analizarea datelor din literatura de specialitate; • Cercetarea datelor inclusiv din punct de vedere epidemiologic și demografic: grupa de vârstă cea mai afectată, mediul de proveniență al pacienților, profesia; • Evaluarea evoluției pe parcursul internării din punct de vedere clinic și paraclinic; • Evidențierea comorbidităților și a complicațiilor; • Efectuarea analizei statistice • Evaluarea datelor comparativ cu cele din literatura de specialitate

41 II.2 MATERIAL ȘI METODĂ Studiul prezent este conceput ca fiind unul observațional, transversal, retrospectiv, analitic și comparativ, cu referire la pacienți cu istoric sau cu fibrilație atrială decelabilă clinic sau paraclinic și diabet zaharat de tip 2. Eșantionarea pacienților a fost de tip probabilistic. Unității populaționale i s-a atribuit o anumită probabilitate de selecție, specificată printr-un proces periodic de alegere sistematică. Populația în cauză o constituie pacienții internați în Spitalului Clinic Județean și de Urgență Brașov în secțiile de cardiologie I și II, în perioada 01.01.2014-31.12.2016, și cuprinde 109 cazuri de subiecți eligibili. Informațiile despre pacienți au fost obținute prin studierea fișelor de examinare din cadrul Arhivei Spitalului Astra (aferentă Spitalului Clinic Județean și de Urgență Brașov). Datele au fost înregistrate și sistematizate într-un fișier electronic alcătuind baza de date cu referire la cazuistica cercetată. Datele au fost analizate prin metode statistice descriptive și inferențiale, rezultatele fiind prezentate sub formă de tabele și figuri, acompaniate de comentariile de rigoare. Indicele de masă corporală (IMC) și calcularea ratei de filtrare glomerulară au fost estimate cu programele accesibile în internet: Calculator online pentru estimarea ratei de filtrare glomerulară Cockroft-Gault: https://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation Calculator online pentru determinarea indicelui de masă corporală (IMC): https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmi-m.htm

42 Datele clinice de diagnostic au fost analizate prin: -observarea diagnosticului la internare -observarea diagnosticului la externare -urmărirea evoluției bolii -evaluarea stării clinice la internare/externare -sistematizarea formelor clinice de boală Investigațiile paraclinice au inclus: -teste hematologice și biochimice (GOT, GPT, bilirubinemie, fosfataza alcalină, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride, gamma-glutamil-transpeptidaza, glicemie, uree serică, creatinină serică, hemoleucograma, VSH) efectuate în laboratorul Spitalului Clinic Județean și de Urgență Brașov. -examene imagistice analizate: electrocardiografie, ecocardiografie, radiografie toracica, computer tomografie toraco-abdominală, ecografie abdominală. II.2.1 Criteriile de includere în studiu -pacienți internați în secțiile de Cardiologie din cadrul SCJU Brașov în perioada 2014-2016; -pacienți care prezentau la momentul internării fibrilație atrială clinic manifestă sau istoric de fibrilație atrială (sub toate formele-paroxistică, persistentă, permanentă) și concomitent diabet zaharat de tip 2; II.2.2 Evaluarea datelor Au fost analizate datele clinice și demografice care au definit populația potențială la care au fost generalizate rezultatele studiului prezent. De asemenea, datele geografice și temporale au fost luate în calcul în vederea selectării populației potențiale disponibile pentru studiu.

43 -Variabile demografice: mediul de rezidență, vârstă, sex, profesie. -Variabile anamnestice: antecedente personale fiziologice și patologice, antecedente heredocolaterale, comportamente: fumatul. -Variabile clinice: date despre examenul obiectiv, simptome și semne clinice la debut, simptomele în momentul internării, semne și simptomele în perioada spitalizării, starea la internare și externare, boli asociate, formele clinice de boală. -Variabile paraclinice: evaluarea biologicaă generală – hemoleucograma, ionograma (sodiu, potasiu, clor), glicemia a jeun, hemoglobina glicozilată, profilul lipidic, creatinina serică, acidul uric, markeri de necroză miocardiacă, probe funcționale hepatice, date imagistice (radiografie toracică, CT Toraco-abdominal), date electrocardiografice la internare, ecocardiografice, coronaroangiografice. -Variabile terapeutice: măsuri igieno-dietetice, medicație. II.2.3 Metodele statistice folosite pentru prelucarea datelor Informațiile obținute din fișele de examinare ale pacienților au fost mai întâi sistematizate în programul EXCEL MICROSOFT OFFICE 2011 licențiat pentru platforma MACINTOSH. Pentru analiza statistică a datelor s-au utilizat programele: IBM SPSS Var. 20.0.0, PAST3 (3.18) și SOFA STATISTICS (1.4.6), toate concepute special și licențiate pentru platforma MACINTOSH. Semnificația statistică semnificativă în cadrul studiului prezent s-a apreciat ca fiind valoarea p<0,05. Deviația standard analizată reprezintă media aritmetică a deviațiilor din eșantion. Coeficientul de variabilitate este raportul între deviația standard și media aritmetică. Dacă valoarea obținută este superioară procentajului de 20% eșantionul este structurat neomogen. Elementele și metodele statistice utilizate au fost reprezentate de: 1. Indicatori statistici descriptivi -parametri de poziție (frecvențe relative, valori medii, valori mediane) -diagrame structurale;

44 -tabele. 2. Teste de semnificație statistică: -teste de corelație statistică folosind testul statistic Pearson r. Ca și principiu, coeficientul de corelație pearson r cuprinde valori care variază de la -1 la 1. O valoare de 1 implică faptul că o ecuație liniară reprezentativă descrie perfect relația dintre X și Y, toate punctele de date fiind situate pe o linie pentru care Y crește concomitent cu creșterea X. O valoare de -1 implică faptul că toate punctele de date se află pe o linie pentru care Y scade concomitent cu creșterea lui X. O valoare apropiată de 0 implică faptul că nu există o corelație liniară între variabile, deci valorile sunt neseminificative din punct de vedere statistic [119]. II.2.4 Ipotezele cercetării constatative Se presupune existența de corelații semnificative statistic între anumite variabile demografice, clinice sau paraclinice bine definite în cadrul lotului de pacienți. Analiza acestor variabile va fi explicată pe parcursul lucrării în cadrul subcapitolelor respective. Pentru expunerea analizei corelaționale, rezultatele vor fi prezentate în concordanță cu ipotezele concepute. II.2.5 Clasificarea factorilor de risc cardiovascular (Framingham) [120]: Se consideră a fi factori de risc cardiovascular următoarele după cum urmează: • Vârsta – peste 45 de ani la bărbat și peste 55 de ani la femeie; • Antecedentele heredocolaterale/istoricul familial – antecedente heredocalaterale de boală cardiacă ischemică sau accident vascular cerebral la o rudă de gradul I la o vârstă sub 55 de ani pentru bărbați și sub 65 de ani pentru femei; • Obezitatea – IMC ≥30kg/m2;

45 • Dislipidemia (Clasificarea ATP III) – valoarea colesterolului total peste 200mg/dL (bordeline high), valoarea lipoproteinelor cu densitate mica (LDL-colesterol) peste 130mg/dL bordeline high), valoarea lipoproteinelor cu densitate mare (HDL-colesterol) sub 40md/dL (low HDL cholesterol), valoarea trigliceridelor peste 150mg/dL (borderline high) [121]. Dislipidemia este clasificată conform ghidului NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III) (Tabelul 2.5.1). Tabelul 2.5.1. Clasificarea dislipidemiei după ghidul ATP III [121] LDL colesterol Nivel Sub 100 mg/dL Optim 100-129 Suboptimal 130-159 Limita superioară 160-189 Înalt ≥190 Foarte înalt Colesterol total Sub 200mg/dL De dorit 200/239 mg/dL Limita superioară ≥240 mg/dL Înalt HDL colesterol Sub 40 mg/dL Scăzut ≥60 Înalt O clasificare mai nouă a dislipidemiei a fost publicată în ghidul ATP IV unde se pune în evidență, pe lângă modificări ale stilului de viață și terapia energică cu statine. Criteriile de administrare ale terapiei hipolipemiante cu statine au în vedere prezența sau absența bolii aterosclerotice cardiovasculare, valori egale sau mai mari de 190 mg/dL ale LDC-colesterolului, diabetul zaharat de tip 1 sau 2 între vârsta de 40-75 ani. În celelalte cazuri, se estimează riscul la 10 ani de boală aterosclerotică cardiovasculară și se inițiază managementul factorilor de risc cardiovascular, a stilului de viață sănătos și a aderenței la terapie [122].

46 II.2.6 Clasificarea KDOQI a bolii cronice renale (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) [123]: • Stadiul 1 al BCR corespunde unei rate de filtrare glomerulare estimate (eRFG) la ≥90mL/min/1,73m2; • Stadiul 2 al BCR corespunde unei eRFG de 60-89 mL/min/1,73m2; • Stadiul 3 A al BCR corespunde unei eRFG de 45-59 mL/min/1,73m2; • Stadiul 3 B al BCR corespunde unei eRFG de 30-44 mL/min/1,73m2; • Stadiul 4 al BCR corespunde unei eRFG de 15-29 mL/min/1,73m2; • Stadiul 5 al BCR corespunde unei eRFG <15 mL/min/1,73m2 II 2.7 Criteriile de insuficiență cardiacă cronică (ICC) Criteriile de ICC se definesc după clasificarea NYHA și clasificarea AHA/ACC (Tabelul 3.5.1.1) [124]. Tabelul 2.7.1 Clasificarea și stadializarea insuficienței cardiace cronice conform NYHA și AHA/ACC [124] Clasificarea NYHA Stadializarea AHA/ACC NYHA I Boală structurală. Activitatea fizică uzuală este efectuată fără dispnee, oboseală, palpitații Stadiul A Factori de risc pentru dezvoltarea IC: HTA, DZ, chimioterapia cardiotoxică NYHA II Simptome la activitatea uzuală, fără simptome de repaus, dar cu limitarea activității fizice moderate Stadiul B Fără semne sau simptome Modificarea structurală cardiacă (HVS, valvulopatii cardiace) NYHA III Simptome la activități mai mici decât cele uzuale, fără dispnee de repaus Stadiul C Semne și simptome în prezent sau în trecut cauzate de afectarea structurală cardiacă NYHA IV Simptome la efort minim și în repaus Stadiul D Simptome severe de IC în repaus sub tratament maximal în prezența unor modificări structurale avansate

47 II.3 REZULTATE II.3.1. Caracteristicile demografice ale lotului de studiu II.3.1.1 Distribuția pacienților pe grupe de vârstă Grupele de vârste cele mai afectate sunt cele cuprinse între 67 și 78 de ani, cei mai mulți pacienți încadrându-se în această categorie de vârstă (Figura 3.1.1.1 și Anexa 3.1.1.1). Distribuția este simetrică, uniformă, unimodală. Cele mai puține cazuri se numără la categoriile de vârste 50-55 si 85-90 ani.
Figura 3.1.1.1 Histograma pacienților incluși în lotul de studiu cu distribuția frecvenței în funcție de grupele de vârstă Media din punct de vedere a vârstei este 70,44, deviația standard 7,69 (Figura 3.1.1.2).

48 Figura 3.1.1.2. Reprezentarea box-whisker-plot a vârstei medii și a deviației standard a lotului de pacienți II.3.1.2 Distribuția pacienților pe genuri Lotul de pacienți cuprinde în proporție de 51% bărbați și în proporție de 49% femei, distribuția pacienților în funcție de gen fiind aproximativ egală, lotul de studiu fiind omogen din acest punct de vedere și, implicit, statistic reprezentativ. Ca și număr, pacienții lotului se împart în 56 de bărbați și 53 de femei, din totalul de 109 de cazuri (Figura 3.1.2.1 și Tabelul 3.1.2.2).
Figura 3.1.2.1 Distribuția pacienților pe genuri
51% 49%
Bărbați
Femei

49 Tabelul 3.1.2.2 Frecvența pacienților pe genuri Genul Frecvența Pondere Masculin 56 51% Feminin 53 49% Total 109 100% Testul de corelație aplicat valorilor de vârstă și genurile pacienților relevă faptul că nu există o semnificație statistică între aceste variabile deoarece valoarea p=0,14 (Tabelul 3.1.3). Tabelul 3.1.2.3 Rezultatele testului de corelație între vârstă și genul pacienților. M=bărbați. F=femei. Corelații Vârsta GEN M=1 F=0 Vârsta Corelație 1 -,140 Semnificație (bilateral) ,145 N 109 109 GEN M=1 F=0 Corelație -,140 1 Semnificație (bilateral) ,145 N 109 109 II.3.1.3 Distribuția pacienților în funcție de mediul de reședință Din punct de vedere al distribuției în funcție de mediul de reședință, observăm faptul că două treimi din pacienți provin din mediul urban adică 83 de cazuri, reprezentând 76,14%; iar o treime din pacienți respectiv 26 de cazuri reprezentând 23,86% provin din mediul rural (Figura 3.1.3.1 și Tabelul 3.1.3.1).
Figura 3.1.3.1 Distribuția pacienților în funcție de mediul de reședință
Urban 76,14% Rural 23,86%

50 Tabelul 3.1.3.1 Frecvența și ponderea pacienților în funcție de mediul de reședință Mediul de proveniență Frecvența Pondere URBAN 83 76,14% RURAL 23 23,86% Total 109 100% II.3.2 Distribuția pacienților în funcție de numărul de zile de spitalizare Numărul total de zile de internare ale celor 109 cazuri însumează 989 zile, în medie de 9,07 zile. Numărul minim de zile de spitalizare a fost 1 și numărul maxim 38 de zile. Eroarea standard calculată este 0,5248993, deviația standard 5,48011, asimetria 1,880421 (Anexa 3.2.1). Distribuția valorilor zilelor de spitalizare este aproximativ simetrică și se grupează în jurul valorii medii de 9 (Figurile 3.2.1 și 3.2.2).
Figurile 3.2.1 și 3.2.2 Reprezentarea box-whisker-plot a mediei zilelor de spitalizare și histograma distribuției pacienților în funcție de numărul zilelor de spitalizare Corelația între gen și numărul zilelor de spitalizare este nesemnificativă statistic, dată fiind valoarea p=0,08 (Tabelul 3.2.1).

51 Tabelul 3.2.1 Test de corelație între numărul zilelor de spitalizare și genurile pacienților. M=bărbați. F=femei. Corelații GEN M=1 F=0 Zile spitalizare GEN M=1 F=0 Corelație 1 ,168 Semnificație (bilateral) ,081 N 109 109 Zile spitalizare Corelație ,168 1 Semnificație (bilateral) ,081 N 109 109 II.3.3 Distribuția pacienților în funcție de activitatea profesională Distribuția pacienților în funcție de disponibilitatea pe piața muncii este neuniformă, deoarece doar o mică parte (11%) erau la momentul internării salariați sau cu alte preocupări profesionale. Majoritatea covârșitoare este dată de categoria pensionarilor în număr de 97 de cazuri (89%). Din aceste date presupunem că predominența patologiei cardiace, în speță a fibrilației atriale și concomitent cu aceasta a diabetului zaharat, se întâlnește majoritar, în corelație presupus ipotetică pozitivă cu vârsta înaintată a pacienților, la persoanele inactive pe piața muncii (Tabelul 3.3.1). Tabelul 3.3.1 Distribuția pacienților în funcție de activitatea profesională Criteriu Pondere % Frecvență Salariat/Altele 11 12 Pensionar 89 97 Total 100 109 Figura 3.3.1 ilustrează o corelație pozitivă (Pearson r=0,571) (p=0,001) între vârsta pacienților și variabilele de activitate profesională, salariat/alte activități profesionale și respectiv pensionar (grade de libertate=107; detalii de regresie liniară: panta 0,023, interceptare: – 0,752) (Figura 3.3.1).

52 Figura 3.3.1 Corelație semnificativă statistic între vârsta pacienților și variabilele de activitate profesională II.3.4 Simptomatologia pacienților-simptomele principale la momentul internării La 76,14% dintre cazuri se constată dispneea ca fiind simptomul predominant la internare, urmată de durerea precordială în 49,5% din cazuri. Edemele gambiere se regăsesc în proporție de 22% din cazuri, urmate de palipații în 28,4% din cazuri și astenie în 17,4% din cazuri. Amețeli și sincopa au fost regăsite în doar 4,5% și respectiv, 3,6% din cazuri (Tabelul 3.4.1 și Figura 3.4.1). Tabelul 3.4.1 Distribuția pacienților în funcție de simptomele principale la momentul internării Motivele internării Dispnee Durere precordială Edeme gambiere Astenie Sincopa Palpitații Amețeli Frecvența 83 54 24 19 4 31 5 Pondere% 76,14 49,5 22 17,4 3,6 28,4 4,5

53 Figura 3.4.1 Distribuția pacienților în funcție de simptomele la momentul internării II.3.5 Distribuția pacienților în funcție de prezența alergiei la medicamente Un număr total de 5 pacienți (4,5% din cazuri) prezentau alergii medicamentoase. Două cazuri prezentau alergie la Penicilină, un caz de alergie la paracetamol, un caz de alergie la ampicilină și un caz care prezenta alergii concomitent la metamizol, cordaronă și digoxină (Tabelul 3.5.1). Tabelul 3.5.1 Distribuția pacienților în funcție de alergia la substanțele alergizante Substanța alergizantă Frecvență Pondere Penicilina 2 1,8% Paracetamol 1 0,9% Metamizol, Cordarone, Digoxin 1 0,9% Ampicilina 1 0,9% TOTAL 5 4,5%
Frecvența 0 50 100 83 54 24 19 4 31 5
Dispnee Durere precordială Edeme gambiere Astenie Sincopa Palpitații Amețeli Frecvența 83 54 24 19 4 31 5 Simptomele principale la internare

54 II.3.6 Infarctul miocardic acut (IMA) IMA a fost diagnosticat în cazul a 11 pacienți (10,09% din cazuri) la internare iar infarctul miocardic vechi a fost documentat la 27 de pacienți (24,77% din cazuri) cu un total de 38 de pacienți (34,86% din totalul pacienților) (Tabelul 3.6.1 și Figura 3.6.1). Tabelul 3.6.1 Distribuția pacienților în funcție de frecvența infarctului miocardic la internare. IM= infarct miocardic Patologie IM Acut IM Vechi Total Frecvență 11 27 38 Pondere% 10,09 24,77 34,86
Figura 3.6.1 Distribuția pacienților în funcție de frecvența tipului de infarct miocardic la internare. IMA=infarct miocardic acut. IM=infarct miocardic În funcție de variabila gen, infarctul miocardic acut a fost mai frecvent constatat la genul feminin, adică la 6 paciente (5,5% din cazuri), iar la genul masculin la 5 pacienți (4,58% din cazuri). Comparativ cu IM acut, IM vechi a fost mai frecvent regăsit la genul masculin, la 15 pacienți (13,76% din cazuri), iar la genul feminin IM vechi s-a regăsit la 12 paciente (11% din cazuri). Infarctul miocardic vechi se regăsește predominant la genul masculin în cazul a 15 pacienți (13,76 % din cazuri) iar la genul feminin la 12 paciente (11% din cazuri) (Figura 3.6.2 și Tabelul 3.6.2). 11 27 Frecvența infarctului miocardic IMA IM vechi

55 Figura 3.6.2 Distribuția pacienților în funcție de frecvența tipului de infarct miocardic la internare. M=bărbați. F=femei. IM=Infarct miocardic Tabelul 3.6.2 Distribuția pacienților în funcție de frecvența infarctului miocardic și gen. M=bărbați. F=femei. Patologie IM M Acut F IM M Vechi F Total Frecvență 5 6 15 12 38 Pondere% 4,58 5,5 13,76 11 34,86 Infarctul miocardic vechi poate fi clasificat în cazul pacienților lotului de studiu după teritoriul afectat. Se remarcă predominența teritoriului anterior afectat în cele mai multe cazuri (7,3%), urmat de cazuri cu teritoriul neprecizat în fișele de observație și NSTEMI. Cele mai puține cazuri se remarcă a fi cu afectarea teritoriului postero-infero-lateral, infero-lateral, anterior și septal (Tabelul 3.6.3). Tabelul 3.6.3 Frecvența și ponderea pacienților cu infarct miocardic vechi în funcție de teritoriul afectat și în funcție de prezența supradenivelării ST. NSTEMI = Non ST elevated miocardial infarct. IM=infarct miocardic IM vechi Anterior Inferior și lateral NSTEMI Inferior Nedefinit Inf.post.lat. Anterior și septal Frecvență 8 2 4 4 6 1 2 Pondere% 7,3 1 3 3 5 0,9 1
0 2 4 6 8 10 12 14 16
M F M F IM Acut IM Vechi 5 6 15 12 Frecvența IM în funcție de gen

56 În cazul infarctului miocardic acut, acesta se clasifică în cadru lotului studiat așa precum reiese din tabelul următor. Teritoriul inferior este cel mai afectat, urmat de NSTEMI cu teritoriu neprecizat electrocardiografic (Tabelul 3.6.4). Tabelul 3.6.4 Frecvența și ponderea pacienților cu infarct miocardic acut în funcție de teritoriul afectat și în funcție de prezența supradenivelării ST. NSTEMI = Non ST elevated miocardial infarct. IM=infarct miocardic IM acut Inferior Infero-postero-lateral NSTEMI Inferior și posterior Nedefinit Frecvență 3 1 4 1 2 Pondere% 2 0,9 3 0,9 1 Markeri de necroză miocardică analizați la momentul internării au fost: creatinkinaza (CK), izoenzima MB a creatinkinazei (CK-MB), lactat dehidrogenaza (LDH), transaminaza glutamic-oxalacetică (TGO), troponina miocardică testată prin tehnici de sensibilitate înaltă (HsTNT). Valori crescute s-au înregistrat cel mai frecvent la genul feminin în cazul creatinkinazei (11 paciente) comparativ cu genul masculin unde remarcăm doar 7 cazuri. În schimb, valorile CK-MB sunt mai ridicate la bărbați (15 pacienți) comparativ cu femeile (11 cazuri). Valori normale ale CK și CK-MB s-au regăsit în 91 și respectiv 83 de cazuri. Valori crescute ale enzimei LDH au fost observate la un total de 59 de pacienți, puțin mai crescute la genul masculin (31 pacienți) comparativ cu genul feminin (28 paciente). Valori normale ale LDH au fost decelate la un total de 50 de pacienți. TGO a prezentat valori normale la un total de 95 de pacienți, iar valori crescute la un total de 14 pacienți, aproximativ duble la bărbați (10 pacienți) față de femei (4 paciente). HsTNT a fost decelată la un total de 11 pacienți, 4 dintre ei având valori normale, iar 7 valori crescute. Pe baza acestor valori s-a stabilit diagnosticul de IM acut (Tabelul 3.6.5).

57 Tabelul 3.6.5 Frecvența pacienților în funcție de valorile markerilor de necroză miocardică. CK= creatinkinaza, CK-MB=izoenzima MB a creatinkinazei, LDH=lactat dehidrogenaza, TGO=transaminaza glutamic-oxalacetică, HsTNT=troponina miocardică cu sensibilitate înaltă. M=bărbați. F=femei. Criteriu Frecvența F Val. normale M Frecvența F Val. crescute M CK 42 49 11 7 CK-MB 42 41 11 15 LDH 25 25 28 31 TGO 49 46 4 10 HsTNT n=11 3 1 3 4 Distribuția valorilor LDH este neomogenă. Remarcăm faptul că valorile normale sunt conglomerate, în timp ce valorile anormale sunt dispersate. Valori normale= sub 248 UI/L (Figura 3.6.3).
Figura 3.6.3 Distribuția valorilor LDH. LDH=lactat dehidrogenaza II.3.7 Boala coronariană ischemică (BCI) Criteriile de diagnostic ale bolii cardiace ischemice s-au definit în cadrul lotului de studiu urmând ghidurile actuale ESC de medicină cardiovasculară [104]: -Sindrom coronarian acut (angina pectorală instabilă, STEMI, NSTEMI)

58 -Angina pectorală stabilă -Insuficiența cardiacă de cauză ischemică -Valori patologice la coronaroangiografie -Istoric de revascularizație miocardică -Test de efort pozitiv La 43 de pacienți (39,5% din cazuri) BCI era absentă, în schimb, aceasta era prezentă la 66 de pacienți, adică în 60,5% din cazuri, ceea ce subliniază că majoritatea pacienților incluși în lotul de studiu, prezentau BCI (Tabelul 3.7.1 și Figura 3.7.1). Tabelul 3.7.1 Distribuția pacienților în funcție de prezența/absența BCI. BCI=boala coronariană ischemică BCI DA NU TOTAL Frecvență 66 43 109 Pondere% 60,5 39,5 100 Figura 3.7.1 Ponderea pacienților în funcție de prezența/absența BCI. BCI=boala coronariană ischemică În ceea ce privește distribuția pe genuri a pacienților cu BCI se observă că majoritar sunt afectați bărbații în număr de 36 de pacienți (33% din cazuri) iar femeile sunt afectate în aproximativ aceeași pondere (27,5% din cazuri), 30 de paciente (Tabelul 3.7.2). Tabelul 3.7.2 Distribuția pacienților în funcție de BCI și gen. BCI=boala coronariană ischemică. M=bărbați. F=femei BCI M F Total Frecvență 36 30 66 Pondere% 33 27,5 60,5

59 II.3.8 Distribuția pacienților în funcție de clasa NYHA de insuficiență cardiacă la externare În clasa NYHA 3 se încadrează un număr de 30 pacienți (27,5% din cazuri) care este clasa de insuficiență cardiacă cu cei mai numeroși pacienți. Un număr de 23 de pacienți (21,1% din cazuri) s-au încadrat în clasa NYHA 4, clasa de insuficiență cardiacă care se situează pe locul secund din punct de vedere al numărului de pacienți afectați. 22 de pacienți (20,18% din cazuri) sunt încadrați în clasa NYHA 2, iar doar 1 pacient (0,9% din cazuri) în clasa NYHA 1. Numărul total de pacienți cu afectare de insuficiență cardiacă cronică este n=77 (70,62% din totalul pacienților incluși în lotul de studiu) (Tabelul 3.8.1 și Figura 3.8.1). Tabelul 3.8.1 Distribuția pacienților în funcție de clasa de ICC NYHA la externare. NYHA=New York Heart Association CLASA ICC NYHA1 NYHA2 NYHA3 NYHA4 TOTAL Frecvență 1 22 30 23 77 Pondere% 0,9 20,18 27,5 21,1 70,62
Figura 3.8.1 Frecvența pacienților în funcție de clasa NYHA la externare. NYHA= New York Heart Association În cadrul clasei NYHA 3 sunt încadrate preponderent bărbații adică 19 pacienți, (17,43% din cazuri), iar femeile reprezintă o pondere de 10% (11 paciente). În clasa NYHA 2 ponderea majoritară o
0 20 40 NYHA1 NYHA2 NYHA3 NYHA4 1 22 30 23 NYHA1 NYHA2 NYHA3 NYHA4 Frecvență 1 22 30 23 Clasa NYHA la externare

60 reprezintă bărbații – 13 pacienți (11,9% din cazuri). Ca și în clasele NYHA 3 și NYHA 2, în clasa NYHA 4 ponderea majoritară o reprezintă iarăși genul masculin cu un număr de 12 pacienți (11% din cazuri), dar care nu se delimitează în mare măsură de genul feminin reprezentat fiind de 11 paciente (10 % din cazuri), distribuția fiind aproximativ egală în această clasă. Ca și o caracteristică statisic descriptivă a claselor de ICC NYHA 3, NYHA 2, și NYHA 4 putem menționa ca în toate aceste clase, genul masculin este preponderent afectat. Clasa NYHA 1 are un singur component de gen feminin și nici un component de gen masculin, fiind clasa de ICC cea mai slab reprezentată statistic (Tabelul 3.8.2). Tabelul 3.8.2 Distribuția pacienților în funcție de clasa de ICC NYHA la externare și gen. M=bărbați. F=femei. Clasa NYHA NYHA1 NYHA2 NYHA3 NYHA4 Gen M F M F M F M F Frecvență 0 1 13 9 19 11 12 11 Pondere% 0 0,9 11,9 8,25 17,43 10 11 10 II.3.9 Distribuția pacienților în funcție de factorii de risc cardiovascular Aproape în 100% din cazuri vârsta reprezintă factorul de risc cardiovascular nemodificabil cel mai prezent la pacienții lotului de studiu. Cel mai rar întâlnit factor de risc nemodificabil a fost AHC-la 15 pacienți (13,7%). Diabetul zaharat, fiind un criteriu de includere în studiu, este prezent în 100% din cazuri. Dintre factorii de risc modificabili, dislipidemia și hipertensiunea arterială afectează majoritatea pacienților lotului de studiu cu ponderi de 65,1% și respectiv 78,8%. Obezitatea este factorul de risc care se găsește la aproape jumătate din pacienții lotului de studiu (47,7%) (Tabelul 3.9.1 și Figura 3.9.1).

61 Tabelul 3.9.1 Distribuția pacienților în funcție de factorii de risc cardiovascular. HTA = hipertensiune arterială. DZ = diabet zaharat. AHC = antecedente heredocolaterale. Vârsta* corespunde unei vârste de peste 45 de ani la bărbați și peste 55 de ani la femei. ACH* presupun istoric de boala coronariană ischemică sau accident vascular cerebral la o rudă de gradul I sub 55 ani pentru bărbați și sub 65 ani pentru femei. Factor de risc Vârsta HTA Fumat Dislipidemie Obezitate DZ AHC Frecvența 108 80 25 71 52 109 15 Pondere% 99 73,3 22,9 65,1 47,7 100 13,7
Figura 3.9.1 Frecvența factorilor de risc cardiovalscular în cadrul lotului de studiu. DZ=diabet zaharat, AHC=antecedente heredocolaterale, HTA=hipertensiune arterială II.3.10 Antecedentele heredo-colaterale (AHC) Se observă la un număr de 15 pacienți (13,7% din cazuri) prezența AHC, în schimb, la marea majoritate a pacienților lotului de studiu, adică 92 de pacienți (86,3% din cazuri), nu remarcăm prezența acestora (Tabelul 3.10.1). Tabelul 3.10.1 Distribuția pacienților în funcție de AHC. AHC= antecedente heredocolaterale AHC rude de gr. I DA NU TOTAL Frecvență 15 92 109 Pondere % 13,7 86,3 100
108 80 24 71 52 109 15 Frecvența factorilor de risc cardiovascular

62 II.3.11 Distribuția pacienților în funcție de comportament (fumat și consumul de alcool) În cadrul studiului am luat în calcul pacienții fumători activi, foștii fumători și, de asemenea, consumatorii de alcool. Pacienții cu acești factori de risc cardiovascular reprezintă 28,3%, deci aproape o treime din totalul pacienților lotului de studiu. Foștii fumători sunt cei mai numeroși în această distribuție, și reprezintă 18,3% din cazuri (20 de pacienți). Ca și fumători activi au fost înregistrați doar 4 pacienți (3,6% din cazuri), iar cei care nu au negat consumul de etanol sunt în număr mic, de 7 pacienți (6,4% din cazuri) (Tabelul 3.11.1). Tabelul 3.11.1 Distribuția pacienților în funcție de fumat și consumul de alcool ca și factori de risc cardiovascular Factori de risc Consum de alcool Fost fumător Fumător activ Total Frecvență 7 21 4 32 Pondere % 6,4 19,2 3,6 29,2 Din categoria foști fumători, majoritatea sunt bărbații, reprezentând frecvența de 13 (11,9% din cazuri), în schimb femeile reprezintă doar 7,3% din cazuri (8 paciente). Toți fumătorii activi sunt bărbați în număr de 4 pacienți (3,6% din cazuri). 84 de pacienți (77% din numărul total al pacienților lotului de studiu) sunt nefumători (Tabelul 3.11.2). Tabelul 3.11.2 Distribuția pacienților în funcție fumat ca și factor de risc și gen. M=bărbați. F=femei. Categoria Foști fumători Fumători activi Nefumători Gen F M F M F&M Frecvență 8 13 0 4 84 Pondere% 7,3 11,9 0 3,6 77

63 Folosind testul statistic, nu s-au observat corelații semnificative statistic între fumat ca și factor de risc cardiovascular și genul pacienților p=0,58 (Tabelul 3.11.3). Tabelul 3.11.3 Testul de corelație între fumat ca și factor de risc cardiovascular și genul pacienților. M=bărbați. F=femei. Corelații GEN M=1 F=0 Fumat GEN M=1 F=0 Corelație 1 ,185 Semnificație (bilateral) ,058 N 109 105 Fumat Corelație ,185 1 Semnificație (bilateral) ,058 N 105 105 Între foștii fumători, remarcăm o pondere crescută a pacienților cu HTA (12,8% din cazuri), iar cei fără HTA în pondere de 7,3% din cazuri. Toți fumătorii activi prezintă HTA, dar dat fiind numărul redus al acestora, nu putem conclude absolut sigur că aceste date sunt statistic semnificative. Doar 24 de pacienți (22%) din categoria nefumători nu au HTA, în schimb marea majoritate a nefumătorilor (56% din cazuri) adică 61 de pacienți prezintă HTA (Tabelul 3.11.4). Tabelul 3.11.4 Distribuția pacienților în funcție de fumat și HTA. HTA=hipertensiune arterială Foști fumători Fumători activi Nefumători HTA Cu HTA Fără HTA Cu HTA Fără HTA Cu HTA Fără HTA Frecvență 14 8 5 0 61 24 Pondere% 12,8 7,3 4,5 0 56 22 II.3.12 Distribuția pacienților în funcție de statusul ponderal IMC a fost analizat la un număr de 106 pacienți. 34 de pacienți (31,2%) au fost încadrați în categoria obezitate de gr. 1, această categorie fiind cea mai bine reprezentată numeric. Comparativ, hiperponderalitatea și pacienții normostenici sunt reprezentați în număr egal de câte 27 de pacienți fiecare (24,8%), iar obezitatea de gradul 2 și de gradul 3 cu câte 9 pacienți (8,2%) fiecare. Din aceste

64 date reiese că doar aproape un sfert din totalul pacienților lotului de studiu erau normostenici, restul de 74,2 % fiind fie hiperponderali, fie cu obezitate de diferite grade (Tabelul 3.12.1, Graficul 3.12.1, Anexele 3.12.1, 3.12.2, 3.12.3).
Figura 3.12.1 Distribuția pacienților în funcție de IMC. IMC=index de masă corporală Tabelul 3.12.1 Frecvența și ponderea pacienților în funcție de IMC. IMC=index de masă corporală IMC Normostenic 18,5-24,9 Hiperponderalitate 25-29,9 Obez. Gr.1 30-34,9 Obez. Gr.2 35-39,9 Obez. Gr.3 >40 Total n=106 Frecvență 27 27 34 9 9 106 Pondere% 24,8 24,8 31,2 8,2 8,2 100 II.3.13 Dislipidemia Dislipidemia a fost consemnată în biletul de externare în cazul a 71 de pacienți (65%), care reprezintă numeric majoritatea pacienților lotului de studiu. Doar 38 de pacienți (34,8%), deci aproximantiv o treime din total nu erau afectați de dislipidemie, sau acest fapt nu era menționat în biletul de externare (Tabelul 3.13.1). Tabelul 3.13.1 Distribuția pacienților în funcție prezența sau absența dislipidemiei Dislipidemie DA NU TOTAL Frecvență 71 38 109 Pondere % 65,1 34,8 100

65 Cu o fecvență de 39 de pacienți (35,7%), genul masculin este ușor mai afectat de dislipidemie comparativ cu genul feminin (32 paciente, 29,3%) (Tabelul 3.13.2). Tabelul 3.13.2 Distribuția pacienților în funcție de dislipidemie și gen. M=bărbați. F=femei. Dislipidemie M F Total Frecvență 39 32 71 Pondere% 35,7 29,3 65,13 II.3.14 Gradele de HTA (hipertensiune arterială) la externare Majoritatea (58 pacienți, 53,21% din cazuri) din n=80 de pacienți cu HTA sunt incluși în gradul 3 de HTA la externare. 21 de pacienți (19,26% din cazuri) prezintă HTA de grad 2 iar un singur pacient (0,9% din cazuri) are HTA de grad 1. Din aceste date reiese faptul că în gradul 3 de HTA se încadrează majoritatea pacienților, urmată de gradul 2 de HTA și respectiv gradul 1. N=80 reprezintă 73,37% din numărul total de pacienți a lotului studiat, semnificând faptul că majoritatea pacienților lotului prezent sunt hipertensivi (Tabelul 3.14.1 și Figura 3.14.1). Tabelul 3.14.1 Distribuția pacienților în funcție de gradul de HTA la externare. HTA=hipertensiune arterială Gradul de HTA Gr.1 Gr.2 Gr.3 TOTAL Frecvență 1 21 58 80 Pondere % 0,9 19,26 53,21 73,37

66 Figura 3.14.1 Distribuția pacienților în funcție de gradul de HTA la externare. HTA=hipertensiune arterială În cadrul gradului 3 de HTA distribuția este aproximativ egală între genuri, inculzând 31 de pacienți (28,4% din cazuri) și 28 de paciente (25,6% din cazuri). Gradul 2 de HTA include 9 pacienți (8,25% din cazuri) și 11 paciente (10% din cazuri) iar în gradul 1 de HTA se încadrează doar o singură pacientă (0,9% din cazuri). În cadrul gradului 1 și 2 cei mai afectați pacienți sunt de genul feminin, în comparație cu gradul 3 de HTA în care sunt afectați preponderent pacienți de gen masculin (Tabelul 3.14.2). Tabelul 3.14.2 Distribuția pacienților în funcție de gradul de HTA la externare și gen. HTA=hipertensiune arterială. M=bărbați. F=femei. HTA Gr.1 Gr.2 Gr.3 Gen M F M F M F Frecvență 0 1 9 11 31 28 Pondere% 0 0,9 8,25 10 28,4 25,6 La externare, se observă majoritatea valorilor tensiunii arteriale situate în limite normale, cu valori medii de 119,82 mmHg pentru valorile sistolice; iar pentru valorile diastolice valori medii de 70,89 mmHg (Figura 3.14.2, Anexele 3.14.1, 3.14.2, 3.14.3, 3.14.4).
Gr.1 Gr.2 Gr.3 1 21 58 Gradele de HTA la externare Frecvență

67 Figura 3.14.2 Distribuția valorilor sistolice și diastolice ale TA la externare. TA=tensiune arterială II.3.15 Tipurile de fibrilație atrială în lotul de studiu Un număr de 47 de pacienți (43% din cazuri) prezentau FiA permanentă, iar 39 de pacienți (36% din cazuri) prezentau FiA paroxistică. FiA persistentă se regăsea la doar 23 de pacienți (21% din cazuri)(Tabelul 3.15.1 și Figura 3.15.1). Tabelul 3.15.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de FiA. FiA=fibrliație atrială Tip de FiA FiA paroxistică FiA persistentă FiA permanentă TOTAL Frecvență 39 23 47 109 Pondere % 36 21 43 100

68 Figura 3.15.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de FiA. FiA=fibrilație atrială În cadrul tipului de FiA permanentă sunt afectați preponderent bărbații în număr de 27 (24,7% din cazuri) în timp ce femeile sunt reprezentate de un număr de 20 de paciente (18,34% din cazuri). FiA paroxistică include 20 femei (18,34% din cazuri) și 19 bărbați (17,4% din cazuri) iar FiA persistentă 13 femei (11,9% din cazuri) și 10 bărbați (9,17% din cazuri). Femeile au mai frecvent FiA paroxistică și FiA persistentă, comparativ cu FiA permanentă, mai frecventă la bărbați (Tabelul 3.15.2). Tabelul 3.15.2 Distribuția pacienților în funcție de tipul de FiA și gen. FiA=fibrilație atrială. M=bărbați. F=femei. Tip de FiA FiA M Paroxistică F FiA M Persistentă F FiA M Permanentă F TOTAL Frecvență 19 20 10 13 27 20 109 Pondere% 17,4 18,34 9,17 11,9 24,7 18,34 100
0 20 40 60 FiA paroxistică FiA persistentă FiA permanentă FiA paroxistică FiA persistentă FiA permanentă Frecvență 39 23 47 Tipurile de FiA

69 II.3.16 Electrocardiograma II.3.16.1 Tulburările de ritm la externare FiA paroxistică sau permanentă sau persistentă a fost diagnosticată la externare în cazul a 73 de pacienți (67% din cazuri), ritmul sinusal era prezent la externare la 23 de pacienți (21% din cazuri). 5 pacienți (5,58% din cazuri) erau cu ritm de cardiostimulare, un pacient prezenta extrasistole supra ventriculare, 17 pacienti prezentau extrasistole ventriculare. La 9 pacienți era prezent blocul de ramura dreaptă iar la 17 pacienți blocul de ramură stângă. Numai 2 pacienți prezentau bloc atrioventricular complet. Flutter-ul atrial s-a regăsit în 7,3% din cazuri (Tabelul 3.16.1.1 și Graficul 3.16.1.1). Tabelul 3.16.1.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de tulburări de ritm. RS=rsitm sinusal. BAV=bloc atrioventricular. Ex S supra V=Extrasistole supraventriculare. Ex V=Extrasistole ventriculare. BRD=bloc de ramură dreaptă. BRS bloc de ramură stângă. FiA=fibrilație atrială EKG RS BAV complet Ritm de cardiostimulare Ex S supra V Ex V BRD BRS Flutter atrial FiA Frecvență 23 2 5 1 17 9 17 8 73 Pondere % 21 1,83 5,58 0,9 15,59 8,25 15,59 7,3 67
Graficul 3.16.1.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul tulburărilor de ritm. RS=rsitm sinusal. BAV=bloc atrioventricular. Ex S supra V=Extrasistole supraventriculare. Ex S V=Extrasistole ventriculare. BRD=bloc de ramură dreaptă. BRS bloc de ramură stângă. FiA=fibrilație atrială
0 100 23 2 5 1 17 9 17 8 73 Electrocardiograma
Frecvență

70 II.3.16.2 Electrocardiograma de efort La un număr total de 9 pacienți (8,2% din totalul pacienților lotului de studiu) s-a efectuat electrocardiograma de efort. Testul a fost pozitiv în 2 cazuri (1,8%) și negativ la 7 pacienți (6,4% din cazuri) (Tabelul 3.16.2.1). Tabelul 3.16.2.1 Distribuția pacienților în funcție de electrocardiograma de efort. ECG=electrocardiograma ECG Efort Negativ Pozitiv Total Frecvență 7 2 9 Pondere% 6,4 1,8 8,2 II.3.16.3 Frecvența ventriculară la internare La internare, frecvența ventriculară medie a pacienților a fost de 91,73 bătăi pe minut (bpm), cu o valoare minimă de 35 bpm și maximă de 240 bpm (Figurile 3.16.3.1, 3.16.3.2, și Anexa 3.16.3.1).
Figurile 3.16.3.1 și 3.16.3.2 Reprezentarea grafică a distribuției pacienților în funcție de frecvența ventriculară la internare Din rezultatul testului statistic nu putem deduce că ar exista o corelație semnificativă între FV la internare și genul pacienților, date fiind valorile din tabelul următor, p=0,548 (Tabelul 3.16.3.1).

71 Tabelul 3.16.3.1 Rezultatele testului de corelație între AV la internare și genul pacienților. M=bărbați. F=femei Corelație GEN M=1 F=0 AV internare GEN M=1 F=0 Corelație 1 -,060 Semnificație (bilateral) ,548 N 109 101 AV internare Corelație -,060 1 Semnificație (bilateral) ,548 N 101 101 II.3.17 Explorări ecocardiografice II.3.17.1 Tulburările de cinetică miocardică decelate ecocardiografic La un număr de 99 pacienți li s-a evaluat funcția sistolică ventriculară prin ecocardiografie. În 41,2% din cazuri (45 pacienți) s-a constatat ecocardiografic tulburări de cinetică cardiacă cu hipo- și/sau respectiv akinezie. Nu s-au constatat tulburăiri de cinetică în 49,5% din cazuri adică la 54 de pacienți. Din aceste date reiese faptul că aproape majoritatea pacienților (45 pacienți, 41,2% din cazuri) aveau tulburări de cinetică segmentară miocardică. În cadrul tulburării cinetice cardiace cu hipokinezie, afectarea globală hipokinetică este predominentă (12 pacienți, 11% din cazuri), urmată de afectarea kinetică a peretelui inferior (6 pacienți), apoi septul interventricular porțiunea posterioară (SIV), SIV și apex, bazal în câte 3,6% din cazuri. Peretele inferior a fost cel mai afectat în cazul akineziei cardiace (8,2%), urmat de SIV și apex (4,5%), SIV (3,6%), apex (3,6%). Peretele lateral și porțiunea bazală a cordului au fost cel mai puțin afectați în cadrul lotului de studiu, în câte 0,9% din cazuri (Tabelul 3.17.1 și 3.17.2). Tabelul 3.17.1 Distribuția tipurilor de tulburări de cinetică cardiacă akinetice. SIV=Sept interventricular Akinezie SIV + Apex Apex Perete inferior SIV Perete lateral Bazal Frecvență 5 4 9 4 1 1 Pondere % 4,5 3,6 8,2 3,6 0,9 0,9

72 Tabelul 3.17.2 Distribuția tipurilor de tulburări de cinetică cardiacă hipokinetice. SIV=Sept interventricular Hipokinezie Frecvență Pondere % Globală 12 11 Apex 1 0,9 SIV și perete anterior 1 0,9 Pereții anterior și lateral 1 0,9 Perete lateral 3 2,7 Apex și SIV 4 3,6 Apex 3 2,7 Pereții inferior și posterior 2 1,8 Bazal 4 3,6 Perete anterior 1 0,9 Perete inferior 6 5,5 SIV posterior 4 3,6 SIV+perete inferior 1 0,9 Bazal și perete lateral 1 0,9 Bazal și perețe inferior 1 0,9 Apex și perete lateral 2 1,8 Bazal și posterior 1 0,9 SIV 1 0,9

73 II.3.17.2 Regurgitarea mitrală (RM) Un număr total de 78 de pacienți (71% din totalul pacienților lotului de studiu) prezentau regurgitare mitrală decelabilă ecocardiografic. 7 pacienți (6,42% din cazuri) prezentau RM ușoară, 19 pacienți (17,4% din cazuri) RM severă iar majoritatea lor, 52 de pacienți (47,7% din cazuri) aveau RM medie. Datele relevă că majoritatea pacienților lotului de studiu prezentau RM de diferite grade (Tabelul 3.17.2.1 și Figura 3.17.2.1). Tabelul 3.17.2.1 Distribuția pacienților în funcție de gradul de RM. RM=regurgitare mitrală Tip de RM Ușoară Medie Severă TOTAL Frecvență 7 52 19 78 Pondere% 6,42 47,7 17,4 71,52
Figura 3.17.2.1 Distribuția pacienților în funcție de gradul de RM. RM=regurgitare mitrală II.3.17.3 Distribuția pacienților în funcție de gradul de RM și gen În cadrul RM ușoare se remarcă o frecvență de 3 pacienți (2,7%) la genul masculin și respectiv 4 paciente (3,6%). RM medie este prezentă la 28 de pacienți (25,6%) și 24 de paciente (22%), iar RM
Ușoară Medie Severă
Frecvență 7 52 19 0 10 20 30 40 50 60 Gradul de RM

74 severă la 11 pacienți (10%) și 8 paciente (7,3%). Din aceste rezultate reiese că distribuția statistică a RM pe genuri este aproximativ omogenă (Tabelul 3.17.3.1). Tabelul 3.17.3.1 Distribuția pacienților în funcție de gradul de RM și gen. RM=regurgitare mitrală. M=bărbați. F=femei Tip de RM RM M Ușoară F RM M medie F RM M severă F TOTAL Frecvență 3 4 28 24 11 8 78 Pondere% 2,7 3,6 25,6 22 10 7,3 71,5 II.3.17.4 Distribuția pacienților în funcție de gradul de regurgitare tricuspidiană (RT) RT a fost prezentă la un total de 67 de pacienți (61,43%) din totalul lotului de studiu). RT ușoară se remarcă la 19 pacienți (17,43%), RT medie la 34 pacienți (31,2%) iar cea severă la 14 pacienți (12,8%). Ponderea de 61,43% ne arată că majoritatea pacienților lotului de studiu aveau RT (Tabelul 3.17.4.1 și Figura 3.17.4.1). Tabelul 3.17.4.1 Distribuția pacienților în funcție de gradul de RT. RT=regurgitare tricuspidiană Tip de RT Ușoară Medie Severă TOTAL Frecvență 19 34 14 67 Pondere% 17,43 31,2 12,8 61,43
Graficul 3.17.4.1 Distribuția pacienților în funcție de gradul de RT. RT=regurgitare tricuspidiană
19 34 14 Frecvența pacienților în funcție de gradul de RT Ușoară Medie Severă

75 II.3.17.5 Hipertensiunea pulmonară În 44% din cazuri (48 de pacienți) se observă prezența hipertensiunii pulmonare iar în 56% din cazuri (61 de pacienți) se remarcă absența acesteia. Cu toate acestea, remarcăm faptul că aproape jumătate din lotul de pacienți prezintă hipertensiune pulmonară, (Tabelul 3.17.5.1). Tabelul 3.17.5.1 Distribuția pacienților în funcție de prezența/absența HTP. HTP=hipertensiune pulmonară HTP DA NU TOTAL Frecvență 48 61 109 Pondere% 44 56 100 În ceea ce privește distribuția pacienților în funcție de prezența/absența HTP și gen, remarcăm în cadrul pacienților cu HTP că majoritatea sunt bărbați, adică 27 de pacienți (24,7%). Femeile sunt afectate în 19,3% din cazuri adică 21 de paciente. Ponderea de 24,7% indică faptul că barbații cu HTP constituie aproape un sfert din totalul pacienților din lotul de studiu (Tabelul 3.17.5.2). Tabelul 3.17.5.2 Distribuția pacienților în funcție de prezența/absența HTP și gen. HTP=hipertensiune pulmonară. M=bărbați. F=femei HTP M F Fără HTP Total Frecvență 27 21 61 109 Pondere% 24,7 19,3 56 100 II.3.17.6 Fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) În cazul a 91 de pacienți a fost evaluată FEVS ecocardiografic. 64 de pacienți (58,7% din cazuri) prezentau o fracție de ejecție scazută, în timp ce la 27 de pacienți (24,7%) era cu valoare normală. Valoarea medie a FEVS în cazul lotului de pacienți este 44,56%, deviația standard de 11,9, iar

76 distribuția valorilor este nongaussiană, ceea ce se observă și prin coeficientul de variabilitate ridicat (26,72). Valoarea minimă a FEVS înregistrată a fost de 17%. Valorile normale ale FEVS sunt egale sau mai mari de 55% (Tabelul 3.17.6.1, Figurile 3.17.6.1, 3.17.6.2 și Anexa 3.17.6.1). Tabelul 3.17.6.1 Distribuția pacienților în funcție de FEVS. FEVS=fracția de ejecție a ventriculului stâng FEVS n=91 Scăzută Păstrată Frecvență 64 27 Pondere % 58,7 24,7
Figurile 3.17.6.1 și 3.17.6.2 Valoarea medie a FEVS cu deviația standard și distribuția valorilor FEVS FEVS extrem de scăzută (<20%) a fost decelată la un pacient. 7 bărbați manifestau FEVS între 20-29%. Între valori ale FEVS de 30-39% se situează 11 bărbați și 5 femei. Majoritatea însă se încadrează între valorile 40-50%, adică 17 bărbați și 23 femei. O FEVS de peste 50% prezentau 10 bărbați și 17 femei (Tabelul 3.17.6.2). Tabelul 3.17.6.2 Distribuția pacienților în funcție de gradele de diminuare a FEVS. FEVS=fracția de ejecție a ventriculului stâng FEVS <20% 20 – 29% 30 – 39% 40 – 50% >50% Gen M F M F M F M F M F Frecv. 1 0 7 0 11 5 17 23 10 17 Pondere% 0,9 0 6 0 10 4 15,5 21 9,2 15,5

77 Dimensiunea atriului stâng (AS) –diametrul anteroposterior- a fost, de asemenea, decelată ecocardiografic. În cazul lotului studiat, am determinat la un număr de 22 pacienți (20% din cazuri) dimensiunea AS sub 45 mm, la 22 pacienți (20% din cazuri) diametrul AS între 45-50 mm, iar la 19 pacienți (17% din cazuri) dilatare atrială cu valori ale diametrului anteroposterior ale AS de peste 50 mm (Tabelul 3.17.6.3). Tabelul 3.17.6.3 Distribuția pacienților în funcție dimensiunile atriului stâng (diametrul anteroposterior) Atriul stâng diametrul anteroposterior <45mm 45-50mm >50mm Gen M F M F M F Frecvență 11 11 12 10 10 9 Pondere % 10 10 11 9 9 8 II.3.18 Tratament II.3.18.1 Tipul de revascularizare miocardică pe parcursul internării Un număr de 8 pacienți (7,33%) au beneficiat de revascularizație intervențională pe parcursul spitalizării, iar 2 pacienți (1,83%) de intervenție chirurgicală. Aceste date relevă o pondere de 9,16%, din totalul lotului (Tabelul 3.18.1.1). Tabelul 3.18.1.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de revascularizație Tipul de revascularizație Chirurgicală Intervențională TOTAL Frecvență 2 8 10 Pondere % 1,83 7,33 9,16

78 II.3.18.2 Tratamentul anticoagulant pe parcursul spitalizării La 81 de pacienți (74,31% din cazuri) li s-au administrat anticoagulante orale, iar la un număr de 76 de pacienți (69,72%) heparină cu greutate moleculară mică. Noile anticoagulante orale și heparina nefracționată s-au administrat la un număr redus de pacienți, 2 și respectiv 8 (1,83% și 7,33%) (Tabelul 3.18.2.1). Tabelul 3.18.2.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de tratament anticoagulant. ACO-Anticoagulant oral, NOAC-New oral anticoagulants/anticoagulante orale de nouă generație, LWMH-low weight molecular heparin/heparină cu greutate moleculară mică (heparină fracționată), HWMH-high weight molecular heparin/heparină cu greutate moleculară mare (heparină nefracționată) Tratament anticoagulant ACO NOAC LWMH HWMH Frecvență 81 2 76 8 Pondere % 74,31 1,83 69,72 7,33 II.3.18.3 Medicația antiaritmică și bradicardizantă recomandată la externare Majoritatea pacienților (92,6%) au beneficiat de medicație betablocantă, preparatele digitalice au fost administrate la 32 pacienți (29,3% din cazuri). Amiodarona și blocantele de canale de calciu au fost utilizate în cazuri reduse, la 8 și respectiv 17 pacienți (7,3% și 15,6%) (Tabelul 3.10.3.1 și Figura 3.18.3.1). Tabelul 3.18.3.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de medicația antiaritmică și bradicardizantă Medicație Betablocant Amiodarona Blocant de canale de calciu Preparat digitalic Frecvență 101 8 17 32 Pondere% 92,6 7,3 15,6 29,3

79 Figura 3.18.3.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de medicația antiaritmică și bradicardizantă II.3.18.4 Tipul de medicație hipotensoare utilizată pe parcursul spitalizării Ca și medicație hipotensoare (cu excepția betablocantelor și a blocantelor de canale de calciu) au fost recomandate diureticele de ansă. Acestea au fost utilizate la majoritatea pacienților, adică la 85 de persoane (77,9%). Comparativ, diureticele tiazidice nu au fost des utilizate, ci doar în cazul a 3 pacienți (2,75). Spironolactona și inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei au fost folosiți în proporții aproximativ egale, la 60 și respectiv 57 de pacienți (55% și 52,2%) (Tabelul 3.18.4.1). Tabelul 3.18.4.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de medicație hipotensoare. IECA=inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei Medicație IECA Diuretic de ansa Diuretic tiazidic Spironolactona Frecvență 57 85 3 60 Pondere% 52,2 77,9 2,75 55
Frecvență 0 50 100 150 Betablocant Amiodarona Blocant de canale de Calciu Preparat digitalic 101 8 17 32 Medicația antiaritmică și bradicardizantă

80 II.3.18.5 Medicația hipolipemiantă recomandată la externare La 80,7% din cazuri (88 pacienți) li s-au administrat statine conform indicațiilor, în schimb fibrații au fost utilizați în doar 1,8% din cazuri (2 pacienți). Remarcăm faptul că majoritatea pacienților lotului de studiu adică 90 de pacienți (82,5%) a beneficiat de medicație hipolipemiantă (Tabelul 3.18.5.1). Tabelul 3.18.5.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de medicație hipolipemiantă Medicament Statina Fibrat TOTAL Frecvență 88 2 90 Pondere % 80,7 1,8 82,5 Statinele au fost recomandate la externare pentru un număr aproximativ egal de bărbați și femei (47 pacienți, 43,11% și 41 paciente, 37,6%). Recomandarea fibraților a fost utilă în 2 cazuri, ambele privind genul masculin (1,8%) (Tabelul 3.18.5.2). Tabelul 3.18.5.2 Distribuția pacienților în funcție de tipul de medicație hipolipemiantă și gen. M=bărbați. F=femei Medicament Statina M F Fibrat M F TOTAL Frecvență 47 41 2 0 90 Pondere% 43,11 37,6 1,8 0 82,5 O serie de pacienți erau anterior internării sub tratament cu statine, și anume 29 bărbați (26,6%) și 21 femei (19,2%), în total 50 pacienți (45,8%), deci aproape jumătate din lotul de studiu.

81 II.3.18.6 Medicația antiagregantă și antisecretorie gastrică recomandată la externare Medicamentele înhibitoare de pompă de protoni au fost recomandate la externare pentru majoritatea pacienților (76 pacienți, 69,72%). Antiagregantele plachetare recomandate la exterare au fost: – acidul acetilsalicilic a fost prescris la 59 de pacienți (54,1%) deci la majoritatea pacienților din lotul de studiu. – clopidogrel a fost recomandat la 34 de pacienți (31,2%) deci la aproximativ o treime din pacienții lotului de studiu. Recomandarea de dublă agregare plachetară a fost dată în cazul a 25 de pacienți (22,93%) (Tabelul 3.18.6.1). Tabelul 3.18.6.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de medicație antiagregantă și gastroprotectoare la externare Medicație Acid acetilsalicilic (ASS 100) Clopidogrel ASS și Clopidogrel Inhibitor de pompă de protoni Frecvență 59 34 25 76 Pondere % 54,1 31,2 22,93 69,72 În ceea ce privește distribuția pacienților în funcție de medicația antiagregantă și gen, se remarcă în cazul acidului acetilsalicilic că a fost recomandat în proporții aproximativ egala atât la bărbați (28 pacienți, 25,68%) cât și la femei (31 paciente, 28,44%). Comparativ, Clopidogrel a fost mai des recomandat la genul masculin (20 pacienți, 18,34%) în raport cu genul feminin (14 paciente, 12,8%). Dubla medicație antiagregantă a fost mai des recomandată la bărbați (14 pacienți, 12,8%) decât la femei (11 paciente, 10%). În schimb inhibitorii de pompă de protoni au fost mai des prescriși la femei (40 de paciente, 36,6%) comparativ cu bărbații (36 pacienți, 33%) (Tabelul 3.18.6.2).

82 Tabelul 3.18.6.2 Distribuția pacienților în funcție de tipul de medicație antiagregantă, gastroprotectivă și gen. M=bărbați. F=femei. ASS=acid acetilsalicilic. IPP=inhibitor de pompă de protoni Medicație ASS M F Clopidogrel M F ASS + M Clopidogrel F IPP M F Frecvență 28 31 20 14 14 11 36 40 Pondere% 25,68 28,44 18,34 12,8 12,8 10 33 36,6 II.3.18.7 Distribuția pacienților în funcție de tratamentul diabetului zaharat Din datele tabelului 3.10.7.1 reiese faptul că majoritatea (66 pacienți, 60,55% din cazuri) aveau nevoie de tratament cu anti-diabetice orale (ADO), iar un sfert dintre pacienții lotului de studiu (25,68% din cazuri) necesitau tratamemt cu insulină (diabet insulinonecesitant). Doar 15 pacienți (13,77% din cazuri) aveau recomandare de regim alimentar (dieta hipoglicemică). Diabetul non-insulinonecesitant se regăsea la un total de 81 de pacienți (74,32% din cazuri), deci la majoritatea pacienților lotului de studiu (Tabelul 3.18.7.1). Tabelul 3.18.7.1 Distribuția pacienților în funcție de tipul de tratament antidiabetic. ADO=antidiabetice orale. Tipul de medicație ADO INSULINA DIETA TOTAL Frecvență 66 28 15 109 Pondere % 60,55 25,68 13,77 100 În cadrul diabetului zaharat insulinonecesitant se remarcă proporțiile aproximativ egale între bărbați (15 pacienți, 13,76%) și femei (13 paciente, 11,9%). În diabetul non-insulinonecesitant medicația cea mai des utlizată este cu ADO, în proporții oarecum egale la bărbați (30 pacienți, 27,52%) și femei (36 paciente, 33%). Dieta specială a fost utilizată mai mult la bărbați (11 pacienți, 10%), iar la femei doar în 3,6% din cazuri (4 paciente) (Tabelul 3.18.7.2).

83 Tabelul 3.18.7.2 Distribuția pacienților în funcție de tipul de tratament antidiabetic și gen. M=bărbați. F=femei Tip de medicație Insulină M F Antidiabetice M orale F Dieta M F TOTAL Frecvență 15 13 30 36 11 4 109 Pondere% 13,76 11,9 27,52 33 10 3,6 100 II.3.19. Investigațiile de laborator II.3.19.1 Sindromul anemic Investigațiile de laborator au fost fost utile pentru identificarea pacienților cu sindrom anemic. Sindromul anemic se definește prin prezența valorilor scăzute ale hemoglobinei: -anemie ușoară (11-9 g/dL) -anemie moderată (8,9-7 g/dL) -anemie severă (sub 7 g/dL) Datele de laborator relevă o pondere egală în cazul pacientelor (6,4%) în ceea ce privește anemia ușoară comparativ cu ponderea genului masculin (6,4%). Anemia moderată s-a regăsit la 1,8% din cazuri la femei și 0,9% din cazuri la bărbați. Sindromul anemic a fost prezent, deci, în 15,6% din cazuri (Tabelul 3.19.1.). Tabelul 3.19.1. Frecvența și ponderea pacienților în funcție de sindromul anemic. M=bărbați. F=femei Sindrom anemic Anemie ușoară M F Anemie moderată M F Frecvență 7 7 1 2 Pondere% 6,4 6,4 0,9 1,8

84 Distribuția valorilor hemoglobinei este simetrică, cu valori minime de 8,1 mg/dL, maxime de 17,7 mg/dL și medii de 12,81 mg/dL (Figura 3.19.1, Anexa 3.19.1).
Figura 3.19.1. Distribuția valorilor hemoglobinei decelate la pacienții lotului de studiu II.3.19.2 Trombocitele Numărul scăzut de trombocite a fost observat majoritar la genul masculin (13 pacienți, 11,9%), iar la genul feminin doar în 2 cazuri (1,8%). Trombocitopenia se definește a fi valoarea trombocitelor sub 150.000/mm3, valorile normale sunt cuprinse între 150.000-450.000/mm3. Trombocitopenia (15 pacienți, 13, 7%) este mai frecventă în comparație cu trombocitoza (2 pacienți, 1,83%). Trombocitoza se decelează doar la genul masculin în cazul a 2 pacienți (1,8%). II.3.19.3 Sindromul inflamator biologic Leucocitoza se remarcă la 38 pacienți (34,86) deci la circa o treime din totalul pacienților lotului de studiu (anexa 3.19.3.3). Neutrofilia procentuală este mai des întâlnită la ambele genuri (27 paciente, 24,7%, 23 pacienți, 21,1%) comparativ cu neutrofilia numerică (20 paciente, 18,3%, 15 pacienți, 13,7%). În ambele cazuri, neutrofilia este mai frecventă la genul feminin comparativ cu genul masculin. Neutrofilia este prezentă la circa o treime din total (36 pacienți, 33,02%).

85 La 55 de pacienți (N=55) li s-a determinat valoarea vitezei de sedimentare a hematiilor la o oră, decelând la 40 de pacienți valori ridicate, ceva mai pronunțate la genul feminin (23 paciente, 21%) comparativ cu bărbații (17 pacienți, 15,5%). Doar la 15 pacienți s-au constatat valori normale (Tabelul 3.19.3.1). Tabelul 3.19.3.1 Frecvența și ponderea pacienților în funcție de valorile VSH la o oră. VSH=viteza de sedimentare a hematiilor. M=bărbați. F=femei. Criteriu VSH crescut M la 1 oră F Frecvență 17 23 Pondere% 15,5 21 Valori normale ale VSH se situează între 2-15 mm la o oră. Majoritatea valorilor VSH sunt crescute, ceea ce determină o distribuție non-gaussiană, dispersată. (Figura 3.19.3.1, Anexa 3.19.3.1).
Figura 3.19.3.1. Distribuția valorilor VSH. VSH=viteza de sedimentare a hematiilor Doar în cazul a 20 de pacienți a fost determinată valoarea proteinei C reactive, iar 15 pacienți prezentau valori crescute (8 bărbați și 7 femei). Doar 5 pacienți (4,5%) aveau valori normale ale CRP (Tabelul 3.19.3.2).

86 Tabelul 3.19.3.2. Frecvența și ponderea pacienților în funcție de valorile CRP. CRP=proteina C reactivă. M=bărbați. F=femei. Criteriu CRP M crescut F Frecvență 8 7 Pondere% 7,3 6,4 Din totalul de 20 de pacienți cărora li s-au determinat valorile CRP, se remarcă faptul că majoritatea valorilor au dispersie accentuată și distribuție neomogenă (Figura 3.19.3.2, Anexa 3.19.3.2).
Figura 3.19.3.2. Distribuția valorilor CRP. CRP=Proteina C reactivă Fibrinogenul seric a fost decelat doar la 22 de pacienți, 13 dintre ei (11,9%) manifestând valori ridicate iar 7 pacienți (6,4%) valori normale (Tabelul 3.19.3.3). Tabelul 3.19.3.3. Frecvența și ponderea pacienților în funcție de fibrinogenul seric. M=bărbați. F=femei. Criteriu Fibrinogen M seric crescut F Frecvență 7 6 Pondere% 6,4 5,5

87 Valorile fibrinogenului seric se distribuie inegal, majoritatea acestora sunt valori ridicate (Figura 3.19.3.4).
Figura 3.19.3.4. Distribuția valorilor fibrinogenului seric Antibioticele au fost utilizate la un număr de 33 pacienți (30,27%), la 20 de bărbați-aproape dublu în cazul genului masculin comparativ cu cel feminin (13 femei). II 3.19.4 Sindromul de hepatocitoliză 19 pacienți (17,4% din cazuri) prezentau valori ridicate ale TGP (glutamat-piruvat transaminaza) la analizele de la internare. II.3.19.5 Ionograma În cadrul ionogramei se observă că hiponatremia este mai frecventă (28 de pacienți) comparativ cu hipernatremia (4 pacienți). Hipokaliemia și hiperkaliemia sunt prezente în frecvențe aproximativ egale (10 și respectiv 11 pacienți). Valori scăzute ale clorului seric se regăsesc la 30 de pacienți, iar hipercloremia doar la 2 pacienți (Tabelul 3.19.5.1).

88 Tabelul 3.19.5.1. Frecvența și ponderea pacienților în funcție de valorile ionogramei serice Echilibru hidroelectrolitic Na ↓ Na ↑ K ↓ K ↑ Cl ↓ Cl ↑ Total Frecvența 28 4 10 11 30 2 85 Pondere % 25,68 3,66 9,17 10,09 27,5 1,8 77,98 Valorile normale ale ionogramei se definesc prin valorile expuse în buletinele de analiză efectuate în SCJU Brașov: Na+ 136-145 mMol/L K+ 3,5-5,1 mMol/L Cl- 101-110 mMol/L II.3.19.6 Afectarea renală În ceea ce privește clearance-ul la creatinină, valorile acesteia s-au situat între un minimum de 13,2 mL/minut și un maximum de 177,22 mL/min. Media valorilor a fost de 62,78 mL/min. Distribuția valorilor este aproximativ omogenă (Figura 3.19.6.1, Anexa 3.19.6.1).
Figura 3.19.6.1. Distribuția valorilor clearance-ului la creatinină

89 Creatinina serică a fost determinată la un număr de 106 pacienți. S-au decelat 50 de pacienți (45,8% din cazuri) cu valori crescute ale creatininei, iar 56 de pacienți prezentau valori normale (Tabelul 3.19.6.1). Tabelul 3.19.6.1. Frecvența și ponderea pacienților în funcție de valorile creatininei Analiza Creatinina ↑ Creatinina normală Frecvență 50 56 Pondere % 45,8 51,37 Distribuția valorilor creatininei serice este neomogenă, aproape jumătate se situează peste valorile normale (V.N. 0,5-1,2 mg/dL) (Figura 3.19.6.2, Anexa 3.19.6.2).
Figura 3.19.6.2. Distribuția valorilor creatininei serice Prin utilizarea valorilor creatininei serice și a calculatorului MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) s-a estimat rata de filtrare glomerulară. Pacienții (N=106) au fost clasificați pe stadii ale bolii cronice renale (BCR) conform KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). Majoritatea pacienților (87,24%) au prezentat o rată estimată a filtrării glomerulare (eRFG) sub 90 mL/min/1,73m2 iar un pacient a avut o eRFG<15 mL/min/1,73m2. Stadiul 2 conține cei mai mulți pacienți (34,86%), urmat de stadiul 3A și 3B cu 25,6% și respectiv 18,3%. În stadiul 4 și stadiul 5 se încadrează cei mai puțini pacienți (7,3% și respectiv 0,9%)(Tabelul 3.19.6.3, Anexa 3.19.6.3. și Figura 3.19.6.3).

90 Tabelul 3.19.6.3. Frecvența și ponderea pacienților privind încadrarea pacienților în clasele de BRC prin estimarea ratei filtrării glomerulare calculată cu ecuația Cockroft-Gault. BRC=boală renală cronică BRC eRFG mL/min/1,73m2 St. 1 ≥ 90 normal St. 2 60-89 St. 3 A 45-59 St. 3 B 30-44 St. 4 15-29 St. 5 <15 Total Frecvență 11 38 28 20 8 1 106 Pondere % 10 34,86 25,6 18,3 7,3 0,9 97,24
Figura 3.19.6.3. Frecvența și ponderea pacienților privind încadrarea pacienților în clasele de BRC prin estimarea ratei filtrării glomerulare calculată cu ecuația Cockroft-Gault. BRC=boală renală cronică Proteinele urinare au fost decelate ca prezente în 14 cazuri (12,8%) iar în 30 de cazuri (27,5%) negative. În restul cazurilor au lipsit datele din fișele de observație cu privire la examenul sumar de urină. II.3.19.7 Glicemia à jeun și HbA1c La un număr de 106 pacienți au fost analizate valorile glicemiei à jeun. Majoritatea pacienților (79 pacienți, 76% din cazuri) prezentau hiperglicemie. Normoglicemia și hipoglicemia a fost prezentă la 22 de pacienți (21%) și respectiv 3 pacienți (2,7%). Valorile normale ale glicemiei serice à jeun se situează între 75-105 mg/dL. Remarcăm faptul că la majoritatea pacienților lotului de studiu (76%) valorile glicemiei erau crescute (Tabelul 3.19.7.1, Figura 3.19.7.1).
≥ 90 60-89 45-59 30-44 15-29 <15 St. 1 St. 2 St. 3 A St. 3 B St. 4 St. 5 11 38 28 20 8 1 Încadrarea în clasele de BRC conform ecuației Cockroft-Gault pe baza RFG mL/min/1,73m2
Frecvență

91 Tabelul 3.19.7.1. Frecvența și ponderea pacienților privind nivelurile glucozei serice à jeun Glicemie Normoglicemie Hiperglicemie Hipoglicemie Total Frecvență 22 79 3 104 Pondere % 21 76 2,7 95,4
Figura 3.19.7.1. Frecvența pacienților raportată la glicemia à jeun măsurată Distribuția valorilor glucozei serice este inegală, neomogenă, majoritatea valorilor se situează peste valorile normale. V.N. 75-105 mg/dL (Figura 3.19.7.2. și Anexa 3.19.7.2).
Figura 3.19.7.2. Distribuția valorilor glicemiei à jeun Nivelul de hemoglobină glicozilată a fost decelat la 29 pacienți din cadrul lotului, iar în 15 cazuri, ținta terapeutică de HbA1c 7% fiind depășită.
Normoglicemie Hiperglicemie Hipoglicemie 22 79 3 Glicemia à jeun Frecvență

92 II.3.19.8 Profilul lipidic Profilul lipidic a fost analizat la 91 de pacienți din totalul de 109 ai lotului de studiu. Se observă un total de doar 6 cazuri cu valori crescute ale colesterolului total (peste 200mg/dL) și doar 4 cazuri cu valori crescute a fracțiunii LDL-colesterol (low-density lipoproteins/lipoproteine cu densitate mică) (peste 130 mg/dL). Fracțiunea HDL-colesterol (high-density lipoproteins/ lipoproteine cu densitate mare) scăzută (sub 60mg/dL) este modificată în cazul a 35 de pacienți (32,1%) iar trigliceridele sunt crescute (peste 150mg/dL) la 17 pacienți (15,5%) (Tabelul 3.19.8.1). Tabelul 3.19.8.1. Frecvența și ponderea pacienților raportate la nivelurile valorilor profilului lipidic Profil lipidic n=91 Colesterol seric total ↑ Colesterol seric total ↓ TG↑ HDL↓ LDL↑ Total Frecvență 6 26 17 35 4 88 Pondere% 5 23,8 15,5 32,1 3 80 Valorile serice ale colesterolului total obținute din analizele de laborator la internare, se distribuie aproximativ omogen, în jurul valorii medii de 147,7 mg/dL, cu extremele la 68,3 mg/dL și respectiv 287,6 mg/dL. Cele câteva valori peste limita normală de 200 mg/dL sunt distribuite dispersat cu valori crescătoare (Figura 3.19.8.1, Anexa 3.19.8.1).
Figura 3.19.8.1. Distribuția valorilor colesterolului total măsurate la internare

93 Valorile colesterolului seric total sunt crescute exclusiv la genul feminin (6 cazuri, 5%) în timp ce la genul masculin nu observam nici un caz cu valori ridicate. În schimb, valorile colesterolemiei sunt scăzute la ambele genuri și în aceleași proporții (13 pacienți și 13 paciente, respectiv 11,9%). Trigliceridele au valori aproape dublu crescute la bărbați (11 pacienți, 10%) comparativ cu femeile (6 paciente, 5,5%). De asemenea, valorile HDL-colesterolului sunt mai scăzute la bărbați (24 pacienți, 22%) în comparație cu femeile (11 paciente, 10%), proporție bărbați/femei fiind de aproximativ 2:1 în ceea ce privește frecvența valorilor HDL. Cu referire la valorile LDL-colesterolului, din analizele efectuate la internare reiese faptul că doar în 4 cazuri, și doar la genul feminin erau crescute (Tabelul 3.19.8.2). Tabelul 3.19.8.2. Frecvența și ponderea pacienților raprortate la nivelurile valorilor profilului lipidic comparativ pe genuri Profil lipidic n=91 Chol.T ↑ Chol.T ↓ TG ↑ HDL ↓ LDL ↑ GEN F M F M F M F M F M Frecvență 6 0 13 13 6 11 11 24 4 0 Pondere % 5 0 11,9 11,9 5,5 10 10 22 3 0 Nu s-a putut determina o corelație statistic semnificativă între valorile colesterolului seric total și genurile lotului de studiu (p=0,091)(Tabelul 3.19.8.3). Tabelul 3.19.8.3. Rezultatele testului de corelație între genul pacienților și valorile colesterolului seric total. M=bărbați. F=femei. Corelații GEN M=1 F=0 Colesterol seric total GEN M=1 F=0 Corelație 1 -,178 Semnificație (bilateral) ,091 N 109 91 Colesterol seric total Corelație -,178 1 Semnificație (bilateral) ,091 N 91 91

94 Testul de corelație nu a relevat o semnificație statistică relevantă în cazul corelației între trigliceridele serice și genul masculin și genul feminin (p=0,633) (Tabelul 3.19.8.4). Tabelul 3.19.8.4. Rezultatele testului de corelație între genul pacienților și valorile trigliceridelor serice M=bărbați. F=femei. Corelații GEN M=1 F=0 TG serice GEN M=1 F=0 Corelație 1 ,050 Semnificație (bilateral) ,633 N 109 92 TG serice Corelație ,050 1 Semnificație (bilateral) ,633 N 92 92 II 3.19.9 Acidul uric seric La un număr de 70 de pacienți li s-a efectuat determinarea acidului uric seric la internare. 50 de pacienți (45,8%) din totalul de 109 pacienți ai lotului de studiu, deci aproape jumătate, au avut valori ridicate față de valorile normale: 2,40-5,70 mg/dL. Distribuția pe genuri ale valorilor acidului uric este majoritară la bărbați (30 pacienți, 27,5%) comparativ cu femeile (20 de paciente, 18,3%) (Tabelul 3.19.9.1). Tabelul 3.19.9.1. Frecvența și ponderea pacienților în funcție de valorile acidului uric seric. M=bărbați. F=femei. Criteriu Acid uric M seric crescut F Frecvență 30 20 Pondere% 27,5 18,3 Valorile acidului uric seric prezintă o distribuție omogenă, cuprinzând valori între o minimă de 3,6 mg/dL și o maximă de 19,11 mg/dL. Media valorilor a fost de 7,6 mg/dL, mult peste valorile normale, situate între 2,40-5,70 mg/dL (Figura 3.19.9.1, Anexa 3.19.9.1).

95 Figura 3.19.9.1. Distribuția valorilor acidului uric seric II.3.19.10 Ureea serică Ureea serică a fost decelată la un număr de 97 de pacienți, 56 de pacienți (51% din totalul pacienților lotului de studiu) deci majoritatea, au avut valori ridicate față de valorile normale: 15-45 mg/dL. Distribuția valorilor pe genuri indică frecvențe egale atât la genul masculin (28 pacienți), cât și la genul feminin (28 paciente) (Tabelul 3.19.10.1). Tabelul 3.19.10.1. Frecvența și ponderea pacienților în funcție de valorile ureei serice. M=bărbați. F=femei. Criteriu Uree serică M crescută F Frecvență 28 28 Pondere% 25,6 25,6 Distribuția valorilor ureei serice este nongaussiană-ceea ce reiese și din valoarea ridicată a coeficientului de variabilitate de 57,19%, având minima de 16,49 mg/dL; maxima 209,45 mg/dL și mediana de 48,4 mg/dL (Figura 3.19.10.1, Anexa 3.19.10.1).

96 Figura 3.19.10.1. Distribuția valorilor ureei serice II.3.20 Cheltuieli Cheltuielile totale au putut fi calculate pentru un număr de 106 pacienți. Suma minimă s-a situat la 648,19 RON și cea maximă la 14.132 RON. În medie, s-au cheltuit per pacient 3325,7 RON, deci o sumă substanțială, echivalentă aproximativ a unui salariu net pe economie actual (Figurile 3.20.1 și 3.20.2, Anexa 3.20.1).
Figurile 3.20.1 și 3.20.2. Distribuția valorilor cheltuielilor și valorile medii cu deviația standard Nu s-au observat corelații statistic semnificative între cheltuieli și genurile pacienților lotului de studiu (p=0,394) (Tabelul 3.20.1).

97 Tabelul 3.20.1 Test statistic de corelație între cheltuieli și genul pacienților. M=bărbați. F=femei Corelații GEN M=1 F=0 Cheltuieli GEN M=1 F=0 Corelație 1 ,085 Semnificație (bilateral) ,394 N 109 102 Cheltuieli Corelație ,085 1 Semnificație (bilateral) ,394 N 102 102 II.3.21 Analiza corelațională a datelor obținute Presupunem existența de corelații statistic semnificative între anumite variabile selectate (demografice, clinice sau paraclinice) din cadrul lotului de pacienți. Pornind de la această premiză, conform ipotezelor cercetării științifice ale studiului actual (cap. II.2.4), s-au analizat următoarele variabile prin testul de corelație Pearson r: 1. Vârsta vs. numărul zilelor de spitalizare 2. Vârsta vs. valorile fracției de ejecție a ventriculului stâng 3. Vârsta vs. valorile colesterolului seric total 4. Vârsta vs. valorile HDL-colesterolului 5. Vârsta vs. valorile LDL-colesterolului 6. Vârsta vs. trigliceridele serice 7. Vârsta vs. valorile creatininei serice 8. Vârsta vs. valorile clearance-ului la creatinină 9. Vârsta vs. valorile indexului de masă corporală 10. Indexul de masă corporală vs. valorile colesterolului seric total 11. Valorile indexului de masă corporală vs. valorile tensiunii arteriale sistolice la internare 12. Valorile indexului de masă corporală vs. valorile tensiunii arteriale diastolice la internare 13. Fumat vs. valorile tensiunii arteriale sistolice la internare 14. Fumat vs. valorile tensiunii arteriale diastolice la internare 15. Fumat vs. valorile indexului de masă corporală

98 16. Fumat vs. valorile LDL-colesterolului 17. Fumat vs. valorile leucocitelor 18. Creatinina vs. acid uric seric 19. Clearance-ul la creatinină vs. acid uric seric 1. Corelația între numărul zilelor de spitalizare și vârsta pacienților este nesemnificativă statistic. Valoarea indicelui Pearson r fiind -0,114, ușor negativă, dar apropiată de valoarea 0. Valoarea p este de 0,2369. Detaliile de regresie liniară sunt: panta= -0,081; interceptarea: 14,8; gradele de libertate: 107 (Figurile 3.21.1 și 3.21.2).
Figurile 3.21.1 și 3.21.2. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor zilelor de spitalizare cu vârsta pacienților 2. Nu s-a observat o corelație statistic semnificativă între valorile fracției de ejecție a ventriculului stâng și vârstă, dat fiind valoarea p=0,22, valoarea indicelui Pearson r= -0,13, regresia liniară cu panta de 0,089 și interceptarea 74,49. Gradele de libertate sunt 89. Ipoteza că fracția de ejecție a ventriculului stâng ar scade cu înaintarea în vârstă nu poate fi demonstrată pe baza valorilor testelor statistice obținute din datele pacienților lotului studiat (Figurile 3.21.3 și 3.21.4).

99 Figurile 3.21.3 și 3.21.4. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor fracției de ejecție a ventriculuui stâng și vârsta pacienților. FEVS-fracția de ejecție a ventriculului stâng 3. Valorile colesterolului seric total nu se corelează statistic semnificativ cu vârsta pacienților. Valoarea p-ului este 0,7, valoarea indicelui Pearson r este -0,04, deci foarte apropiată de valoarea 0. Regresia liniară are panta la 0,223, interceptarea la 163,372 cu 89 de grade de libertate. Ipoteza că valorile colesterolului seric total cresc cu înaintarea în vârstă se infirmă la pacienții din lotul prezent (Tabelul 3.21.1 și Figura 3.21.5). Tabelul 3.21.1 Test statistic de corelație între valorile colesterolului seric și vârsta pacienților M=bărbați. F=femei. Corelații Vârsta Colesterol seric total Vârsta Corelație Pearson 1 -,040 Semnificație (bilateral) ,705 N 109 91 Colesterol seric total Corelație Pearson -,040 1 Semnificație (bilateral) ,705 N 91 91

100 Figura 3.21.5. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor colesterolului seric total și vârsta pacienților 4. Există corelație semnificativă statisic între vârstele pacienților și valorile HDL-colesterolului. Valoarea p-ului este 0,043, regresia liniară are panta cu valoarea 0,365 și interceptarea 14,1. Gradele de libertate sunt 88. Se observă creșterea valorilor HDL-colesterolului odată cu înaintarea în vârstă în cadrul lotului de pacienți studiat (Figura 3.21.6).
Figura 3.21.6. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor HDL-colesterolului și vârsta pacienților 5. Din analiza statistică a valorilor LDL-colesterolului și vârstei pacienților nu reiese că ar fi prezentă o corelație statistic semnificativă, date fiind valorile următoare: p=0,57; Pearson r= -0,06, grade de libertate 86 (Figura 3.21.7).

101 Figura 3.21.7. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor LDL-colesterolului și vârsta pacienților 6. Valorile vârstei pacienților nu sunt corelate statistic pozitiv cu valorile trigliceridelor serice. Gradele de libertate sunt 90. Valoarea p-ului de semnificație statistică este mult prea mare, iar valoarea indicelui Pearson r sunt prea apropiate de valoarea 0. Detaliile de regresie liniară sunt: panta= -1,685; interceptarea 251,951 (Figurile 3.21.8 și 3.21.9; Tabelul 3.21.2).
Figurile 3.21.8 și 3.21.9. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor trigliceridelor serice cu vârsta pacienților Tabelul 3.21.2 Test statistic de corelație între M=bărbați. F=femei. Corelații Vârsta TG serice Vârsta Corelație Pearson 1 -,176 Semnificație (bilateral) ,093 N 109 92 TG serice Corelație Pearson -,176 1 Semnificație (bilateral) ,093 N 92 92

102 7. Valorile creatininei serice se corelează pozitiv cu vârsta pacienților din cadrului lotului de studiu. Valoarea p-ului e 0,03, gradele de libertate sunt 104. Regresia liniară are panta la 0,014 și interceptarea la 0,296 (Figura 3.21.10).
Figura 3.21.10. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor creatininei serice și vârsta pacienților 8. S-a observat o corelație puternică statistic între valorile clearance-ului la creatinină și vârsta pacienților. Valoarea p<0,001 dovedește pentru lotul de pacienți studiat, că valorile clearance-ului la creatinină scad odată cu creșterea vârstei. Gradele de libertate sunt 104, regresia liniară apare cu panta la -0,096, interceptarea la 76,5 (Figura 3.21.11).
Figura 3.21.11. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor clearence-ului de creatinină și vârsta pacienților

103 9. Valorile indexului de masă corporală și vârsta pacienților nu se corelează semnificativ statistic din cauza valorii p ridicate care este de 1,853. În plus, valoarea indicelui Pearson r este aproape de 0 (-0,29). Regresia liniară are panta la -0,22 și interceptarea la 45,31. Gradele de libertate sunt 104 (Figura 3.21.12).
Figura 3.21.12. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor indexului de masă corporală și vârsta pacienților 10. Nu s-au observat corelații semnificative între valorile indexului de masă corporală și valorile colesterolului seric. Ipoteza că valorile colesterolului cresc cu creșterea indexului de masă corporală, menționăm că se infirmă la lotul de pacienți studiați. Valorile statistice sunt observabile în tabelul următor (Tabelul 3.21.3). Tabelul 3.21.3 Test statistic de corelație între M=bărbați. F=femei. Corelații IMC Colesterol seric total IMC Corelație Pearson 1 -,041 Semnificație (bilateral) ,707 N 106 88 Colesterol seric total Corelație Pearson -,041 1 Semnificație (bilateral) ,707 N 88 91

104 11, 12. Valorile indexului de masă corporală nu se corelează statistci semnificativ cu valorile tensiunii arteriale sistolice și nici cu valorile tensiunii arteriale diastolice la internare. Parametri statistici cu valorile indicelui de corelație Pearson r și valorile p-ului se pot observa în următoarele două tabele (Tabelele 3.21.4 și 3.21.5). Tabelul 3.21.4 Test statistic de corelație între M=bărbați. F=femei. Corelații IMC TA sistolica internare IMC Corelație Pearson 1 ,150 Semnificație (bilateral) ,126 N 106 106 TA sistolica internare Corelație Pearson ,150 1 Semnificație (bilateral) ,126 N 106 109 Tabelul 3.21.5 Test statistic de corelație între M=bărbați. F=femei. Corelații IMC TA diastolica internare IMC Corelație Pearson 1 ,102 Semnificație (bilateral) ,298 N 106 106 TA diastolica internare Corelație Pearson ,102 1 Semnificație (bilateral) ,298 N 106 109 13,14. Nu au putut fi identificate corelații semnificative statistic între numărul de fumători și valorile tensiunii arteriale sistolice și diastolice la internare. Deci, ipoteza că fumătorii ar avea tensiunea arterială sistolică și diastolică mai ridicate decât nefumătorii, menționăm că nu poate fi confirmată la lotul prezent de pacienți. Valorile statistice ale indicelui de corelație Pearson r și valoarea p-ului pot fi observate în tabelele următoare (Tabelele 3.21.6 și 3.21.7).

105 Tabelul 3.21.6 Test statistic de corelație între M=bărbați. F=femei. Corelații Fumat TA sistolica internare Fumat Corelație Pearson 1 ,111 Semnificație (bilateral) ,260 N 105 105 TA sistolica internare Corelație Pearson ,111 1 Semnificație (bilateral) ,260 N 105 109 Tabelul 3.21.7 Test statistic de corelație între M=bărbați. F=femei. Corelații Fumat TA diastolica internare Fumat Corelație Pearson 1 ,118 Semnificație (bilateral) ,229 N 105 105 TA diastolica internare Corelație Pearson ,118 1 Semnificație (bilateral) ,229 N 105 109 15. Nu au putut fi observate corelații semnificative statistic între prezența fumatului ca și factor de risc cardiovascular și valorile indexului de masă corporală. Ipoteza că fumătorii ar avea implicit valorile indexului de masă corporală mai ridicate decât nefumătorii, menționăm că nu se confirmă la lotul prezent de pacienți. Valorile statistice ale indicelui de corelație Pearson r și valoarea p-ului pot fi observate în tabelul următor (Tabelul 3.21.8). Tabelul 3.12.8 Test statistic de corelație între M=bărbați. F=femei. Corelații Fumat IMC Fumat Corelație Pearson 1 ,078 Semnificație (bilateral) ,435 N 105 102 IMC Corelație Pearson ,078 1 Semnificație (bilateral) ,435 N 102 106

106 16. Date fiind următoarele valori: p=0,49, Pearson r=0,076, grade de libertate=83, detaliile de regresie liniară: panta=4,91, interceptarea 80,24; nu se poate constata o corelație pozitivă între nivelurile serice ale LDL-colesterolului și prezența fumatului la pacienții lotului de studiu (Figura 3.12.13).
Figura 3.21.13. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor LDL-colesterolului seric și prezența fumatului 17. La lotul prezent, nu a putut fi identificată o corelație semnificativă statistic privind prezența fumatului și numărul de leucocite. Nu putem afirma că ipoteza numărul de leucocite ar fi mai mare la fumători în comparație cu nefumătorii este afirmată pentru pacienții lotului de studiu. Valorile statistice sunt redate în următorul tabel (Tabelul 3.21.9). Tabelul 3.21.9 Test statistic de corelație între M=bărbați. F=femei. Corelații Fumat Leucocite Fumat Corelație Pearson 1 ,131 Semnificație (bilateral) ,182 N 105 105 Leucocite Corelație Pearson ,131 1 Semnificație (bilateral) ,182 N 105 109

107 18. Între valorile creatininei serice și cele ale acidului uric seric există o corelație pozitivă statistic în cadrul lotului de studiu, demonstrată prin valoarea p=0,0422. Regresia liniară are valoarea pantei de 0,04 și interceptarea la 0,948, cu 67 grade de libertate (Figura 3.21.14).
Figura 3.21.14. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor acidului uric seric și ale creatininei serice 19. Deoarece valoarea p=0,345 iar indicele Pearson r=-0,11, nu putem deduce că ar exista o corelație semnificativă între valorile acidului uric seric și valorile clearance-ului la creatinină, chiar dacă există corelație semnificativă între valorile acidului uric și creatininei serice menționată mai sus. Gradele de libertate statitsică sunt 67. Detaliile de regresie liniară sunt: panta=-0,011, interceptarea=8,34 (Figura 3.21.15).
Figura 3.21.15. Reprezentarea grafică a testului statistic de corelație a valorilor acidului uric seric și ale clearance-ului la creatinină

108 II.4 DISCUȚII În cadrul studiului prezent a fost indentificată vârsta ca și factor de risc cardiovascular prezent la majoritatea pacienților (99%). Tot la majoritatea pacienților lotului prezent s-au identificat boli valvulare în evoluție (RM 71,52%; RT 61,43%), HTA (73,37%). Aceste afirmații se află în concordanță cu studiul „The cardiovascular Health Study” în cadrul căruia, pe lângă vârstă, au fost identificați și alți factori de risc independenți pentru FiA. Istoricul de ICC, boală valvulară cardiacă și atac vasculo-cerebral, mărirea atriului stâng observată ecocardiografic, valva mitrală sau aortică anormale, HTA sub tratament, și vârsta sunt factori de risc independenți pentru apariția FiA [125]. Studiile germane demonstrează că HTA crește de trei ori riscul de apariție a FiA la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Chiar diabetul zaharat în sine crește riscul de apariție a FiA. Riscul crește direct proporțional cu durata în timp a diabetului zaharat [126]. În contextul în care în cadrul prezentului studiu, majoritatea pacienților aveau HTA (73,37%), ipoteza că ar putea fi o corelație directă între DZ, HTA și FiA, ar fi sustenabilă teoretic. Studiul Niigata Preventive Medicine Study consideră sindromul metabolic fiind asociat cu apariția fibrilației atriale [127]. Deoarece toți pacienții lotului de studiu aveau manifestare sau istoric de FiA, există date evidente că majoritatea pacienților întruneau criteriile pentru luarea în calcul a prezenței sindromului metabolic după criteriile AHA-NHLBI [128]: dislipidemia documentată (la 65,13% din cazuri), HTA (la 73,37% din cazuri), hiperponderali sau obezi în 74,2% din cazuri. O limitare a studiului a fost că nu s-au obținut date despre mărimea circumferinței abdominale la fiecare pacient în parte. Date din studii recente relevă faptul că valorile serice ale HDL-colesterolului au fost identificate ca potențial factor de risc pentru apariția FiA la femei [129]. Studiul de față a decelat valori scăzute ale HDL-colesterolului doar la 32,1% din cazuri, probabil datorită faptului că majoritatea pacienților urmau un tratament hipolipeminat, iar dislipidemia nu era în stadiu decompensat. La lotul de pacienți studiați, nivelurile scăzute ale HDL-colesterolului s-au pus în evidență preponderent la bărbați comparativ cu femeile în raport 2:1. Totodată s-au depistat valori crescute ale trigliceridelor în

109 doar 15,5% din cazuri, probabil tot datorită efectelor favorabile ale medicației hipolipemiante. Marea majoritate, adică 80,7% din pacienții lotului aveau indicație hipolipemiantă cu statine. Studiul ADVANCE demonstrează că FiA a fost mai frecvent întâlnită la pacienții diabetici, ceea ce a fost în corelație cu creșterea riscului de mortalitate de toate cauzele (+61%), evenimente cardiovasculare (+77%), evenimente cerebrovasculare (+68%), insuficiență cardiacă (+68%). FiA a fost mai frecvent întâlnită la diabeticii hipertensivi decât la cei normotensivi [130]. Ambele, ICC și HTA sunt prezente la majoritatea pacienților în cadrul lotului prezent în ponderi de 73,37% și respectiv 70,62%. Studiul poate fi continuat și sub aspectul unei cohorte urmărite prospectiv, în cadrul căreia ar trebui să se ia în calcul evenimentele cardiovasculare (IMA), cerebrovasculare (AVC). Un studiu recent (ARIC-Atherosclerotic Risk in Communities) a arătat faptul că diabetul zaharat, nivelul de hemoglobină glicozilată și controlul inadecvat al glicemiei au rol decisiv în apariția FiA [131]. La fel relatează și studiile americane [132]. Nivelul de hemoglobină glicozilată a fost decelat la 29 pacienți din cadrul lotului prezent, iar în 15 cazuri, ținta terapeutică de HbA1c 7% fiind depășită. În schimb, valoarea glicemiei a fost urmărită la majoritatea pacienților (76%). Se cunoaște faptul că determinarea nivelului hemoglobinei glicozilate arată controlul glicemiei în ultimele trei luni, iar ADA recomandă testarea HbA1c la intervale de 6 luni la pacienții cunoscuți cu diabet zaharat pentru a observa evoluția bolii în timp [132]. Tot DZ este o cauză a nivelelor ridicate de CRP, promovând direct inflamația[133]. În cadrul lotului de studiu, proteina C reactivă a fost determinată la doar 20 de pacienți, iar 15 prezentau valori crescute. Și alți markeri ai inflamației ca fibrinogenul seric, viteza de sedimentare a hematiilor la o oră au fost analizați. S-au identificat valori crescute ale VSH la 40 din 55 pacienți testați. Fibrinogenul seric a avut valori crescute la 13 din 22 pacienți testați. Studiile cele mai noi relevă informația că nivelele ridicate de CRP pot induce fibroză miocardică și disfuncție diastolică, iar cardiomiopatia dilatativă poate contribui la apariția circuitelor electrice de reintrare [134]. Studiul ALLHAT confirmă existența unei corelații semnificative între nivelele scăzute ale HDL-colesterolului și riscul crescut de apariție a FiA paroxistice. Cercetătorii remarcă paradoxul dislipidemic: în cadrul lotului studiului, pacienții cu FiA paroxistică prezentau nivele scăzute de colesterol total și trigliceride [135]. În studiul de față, presupunem că valorile scăzute la 23,6% din

110 cazuri ale colesterolului total și valorile trigliceridelor crescute în doar 15,5% din cazuri se datorează medicației hipolipemiante administrate. Deoarece FiA paroxistică manifestau numai 36% din cazuri, deci nu întregul lotul de studiu, nu am putut corela valorile profilului lipidic doar cu valorile paciențișor având FiA paroxistică. Un raport al registrului național suedez de diabet identifică tensiunea arterială medie updatată sau hipertensiunea arterială și microalbuminuria drept factori de risc cardiovascular asociați apariției FiA. Genul masculin, vârsta, greutatea și BCI sunt predictori la fel de importanți ai apariției FiA [110]. BCI se regăsește in cadrul studiului prezent la 60,5% din totalul pacienților, deci la majoritatea pacienților, cu precădere la genul masculin. Date recente din registrul german SWEETHEART subliniază faptul că la o treime din pacienții cu diabet se poate constata prezența unui eveniment cardiovascular (infarct miocardic) [136]. Și în cadrul studiului prezent putem observa o pondere asemănătoare a prezenței IMA (10%) sau IM vechi (24,77%), ambele însumând 34,86%, la pacienții studiați. Un studiu publicat in 2010 de Ferreiro et al. specifică la pacienții cu DZ o hipersinteză trombocitară prin creșterea megacariopoiezei, cauzând trombocitoză cu status de hiperagregabilitate plachetară [137]. Această ipoteză nu a putut fi verificată în cadrul studiului de față, dat fiind procentajul mic de pacienți cu trombocitoză (doar 1,83% din cazuri). Rezultatele obținute de studiile internaționale nu se suprapun întotdeauna cu rezultatele decelate din anumite zone geografice, incidența și prevalența variind considerabil de la un areal geografic la altul. În vederea continuării studiului prezent, se pot analiza și alți factori cum ar fi: caracteristicile genetice populaționale, factorii de mediu și socio-economici, analize de laborator specifice în afectare dislipidemică: determinarea proteinei Apo B100, Lp(a), raportul Apo B/Apo A1, raportul non-HDL colesterol/HDL-colesterol, homocisteinemia, calcularea scorurilor CHA2DS2-VASc și HAS-BLED.

111 II.5 CONCLUZII Având la bază scopul și obiectivele lucrării, de a recunoaște și a analiza complicațiile cardiovasculare la pacienții cu fibrliație atrială și diabet zaharat și a le evalua statistic, se pot formula următoarele concluzii: A. Analiza caracteristicilor demografice ale lotului de studiu 1. Distribuția omogenă, gaussiană a vârstelor și genurilor în cadrul lotului de studiu 2. Persoanele afectate aparțin cu precădere vârstelor neactive (pensionari). 3. Peste două treimi din numărul pacienților lotului de studiu provin din mediul urban. Cauza acestui fapt o poate reprezenta accesul limitat al persoanelor din mediul rural la serviciile de sănătate, stilul de viață și probabil dieta diferite. 4. Numărul mediu de zile de spitalizare este de 9, ceea ce relevă că, în medie, un pacient a fost internat mai mult de o săptămână în spital. Nu s-a observat o corelație statistic semnificativă între gen și numărul zilelor de spitalizare, deci nu putem concluziona în cadrul studiului, că a aparține unui anumit gen ar implica o durată mai ridicată sau mai scăzută de spitalizare. B. Analiza simptomatologiei pacienților 1. Cele mai frecvente simptome la internare au fost dispneea, durerea precordială și palpitațiile. 2. Clasa de ICC-insuficiență cardiacă congestivă: cea mai bine reprezentată a fost clasa NYHA 3. Majoritatea pacienților lotului (70,62%) prezentau grade de afectare diferite de ICC, cu precădere la bărbați. C. Analiza factorilor de risc cardiovascular 1. Diabetul zaharat este echivalent de BCI și a fost prezent în 100% din cazuri-fiind criteriu de includere în studiu. Aproape 100% din cazuri prezentau vârsta ca cel mai frecvent factor de risc cardiovascular, urmat de HTA și dislipidemie. Aproape jumătate din pacienții

112 lotului de studiu prezenta obezitate de diferite grade. Fumatul se regăsește în aproape un sfert din cazuri. 2. Majoritatea pacienților (73,37%) sufereau de HTA. Majoritatea pacienților lotului de studiu (53,21%) se încadrau în gradul 3 de HTA, mai afectați fiind bărbații, urmată ca pondere de HTA de gradul 2, mai afectate fiind femeile. D. Analiza tipurilor de fibrilație atrială 1. FiA permanentă este prezentă la aproape jumătate (43%) din pacienții lotului de studiu cu afectarea preponderentă a bărbaților. FiA paroxistică este a doua ca pondere cu afectarea preponderentă a femeilor. E. Analiza parametrilor ecocardiografici 1. Majoritatea pacienților manifestau tulburări de cinetică cardiacă, cea mai frecvent întâlnită a fost hipokinezia globală (11%), urmată de hipokinezia în teritoriile inferior (6%), bazal (3,6%), SIV posterior (3,6%), SIV și apex (3,6%). Teritoriile cele mai afectate de akinezie au fost inferior (8,2%), SIV și apex (4,5%). 2. Regurgitarea mitrală a fost decelabilă la majoritatea pacienților lotului de studiu (71,52%), gradul mediu de RM fiind cel mai frecvent întâlnit (47,7%), mai frecvent la bărbați (25,6%). 3. Regurgitarea tricuspidiană s-a observat la majoritatea din cazuri (61,43%), gradul mediu de RT a fost cel mai frecvent (31,2%). 4. Hipertensiunea pulmonară nu a putut fi observată în majoritatea cazurilor. Dar un procentaj semnificativ de 44% era afectat de HTP, majoritar bărbații. 5. Fracția de ejecție a ventriculului stâng alterată a fost documentată la majoritatea pacienților adică în 58,7% din cazuri. F. Analiza bolii coronariene ischemice și a infarctului miocardic 1. Peste o treime din cazuri (34,86%) prezentau IM acut sau istoric de IM vechi iar distribuția pe genuri relevă afectarea în mod aproximativ egală a ambelor genuri.

113 2. În cazul IM vechi, cel mai afectat teritoriu a fost cel anterior (7,3%), iar în cazul IM acut teritoriul inferior (2%) și NSTEMI (3%). 3. Valorile CK au fost crescute mai mult la femei (10%) comparativ cu bărbații (6%). Valorile CK-MB au fost mai ridicate la bărbați (13,7%) comparativ cu femeile (10%). 4. HsTNT a fost decelată ca pozitivă în 6,4% din cazuri 5. BCI s-a constatat în 60,5% din cazuri. G. Analiza modalităților de tratament 1. Revascularizația intervențională a fost preferabilă în 7,33% din cazuri. 2. Noile anticoagulante orale au fost indicate în puține cazuri (1,83%). În schimb, la majoritatea pacienților au fost indicate anticoagulantele orale (74,31%). 3. Pentru controlul frecvenței ventriculare, betablocantele au fost medicația antiaritmică de elecție, indicate în 92,6% din cazuri, urmate de preparate digitalice și blocantele de canale de calciu. 4. Ca și medicație hipontensivă, cele mai des utilizate au fost diureticele de ansă (77,9%), secundate de înhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (52%). 5. Medicația hipolipemiantă (statinele) a fost utilizată în marea majoritatea cazurilor (80,7%), cu precădere la genul masculin. 7. Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 s-a efectuat în majoritatea cazurilor cu antidiabeticele orale (60,55%), insulina fiind utilizată doar într-un sfert din cazuri. H. Analiza investigațiilor de laborator 1. Sindromul anemic s-a remarcat la 15,6% din cazuri. 2. Trombocitopenie în 13,7% din cazuri. 3. Sindromul biologic inflamator a fost prezent cu leucocitoză în 34,86% din cazuri, deci la circa o treime din cazuri, in 36,6% din cazuri s-au depistat valori ridicate ale VSH, CRP prezentă în 13,7% din cazuri, valori ridicate ale fibrinogenului seric în 11,9% din cazuri. 4. Sindromul de hepatocitoliză (19 pacienți-17,4% din cazuri) manifestat prin valori ridicate ale TGP (glutamat-piruvat transaminazei) la analizele de la internare, poate fi interpretat în contextul terapiei cu statine, (nu era prezent la internare și a apărut în evoluție).

114 5. Dezechilibre hidroelectrolitice în 77,98% din cazuri, deci în cea mai mare parte cazurilor. 6. În majoritatea cazurilor (76%) s-a observat hiperglicemie à jeun. 7. Profilul lipidic a relevat că în doar 5% din cazuri colesterolul total era ridicat (exclusiv la femei), în schimb, era scăzut la aproape un sfert din totalul pacienților. HDL-colesterolul era scăzut in aproximativ o treime din cazuri, cu precădere la bărbați. Trigliceridele erau crescute doar în 15,5% din cazuri, preponderent în cazul bărbaților. 8. Aproape jumătate din cazuri (45,8%) manifestau valori crescute ale acidului uric seric, majoritar bărbații. 9. Afectarea renală s-a manifestat la majoritatea pacienților (87,24%), cei mai mulți pacienți se încadrează în stadiul 2 de boală renală cronică calculată prin estimarea ratei filtrării glomerulare după ecuația Cockroft-Gault. 10. Profilul lipidic decelează în 5% din cazuri valori ale colesterolului seric total crescut, trigliceridele crescute în 15,5% din cazuri și HDL-colesterolul scăzut în 32,1% din cazuri. I. Evaluarea analizei corelaționale 1. În cadrul lotului de studiu s-au observat corelații semnificative statistic între valorile serice ale HDL-colesterolului și vârstele pacienților. Valorile HDL-colesterolului au tendința de a scădea cu vârsta, la pacienții din lotul de studiu. 2. Valorile clearance-ului la creatinină scad odată cu creșterea vârstei la pacienții studiați. 3. Valorile creatininei serice sunt statistic semnificativ corelabile cu cele ale acidului uric seric. 4. Nu au existat corelații statistic semnificative între vârsta și numărul zilelor de spitalizare, vârsta și FEVS, vârsta și valorile serice a LDL-colesterolului și a colesterolului total. 5. Valorile IMC nu au fost semnificativ corelabile cu valorile TA, nici cu cele ale colesterolului seric total, sau cu prezența sau absența fumatului. 6. Fumatul ca și factor de risc cardiovascular nu a putut fi dovedit a se asocia statistic semnificativ cu valori crescute ale TA, IMC, LDL-colesterolului, leucocitelor la pacienții din cadrul studiului.

115 Utilizând metodele profilactice, diagnostice și terapeutice actuale, fibrilația atrială și diabetul zaharat continuă să fie ținta de lucru majoră a domeniului de sănătate publică prin complicațiile cardiovasculare ale acestor boli care pot surveni în orice moment al evoluției, cu decompensări frecvente în stadiile avansate.

116 ABREVIERI SI ACRONIME ADA – American Diabetes Association ADP – adenozin difosfat AHC – antecedente heredocolaterale APP – antecedente personale patologice ATS – ateroscleroză AVC – accident vascular cerebral BAV – bloc atrioventricular BCI – boală coronariană ischemică BCR – boală cronică renală BRA – blocanți de receptor de angiotensină II BRD – bloc de ramură dreaptă BRS – bloc de ramură stângă CABG – coronary artery bypass grafting/ bypass aorto-coronarian Chol T – colesterol total CK – creatinfosfokinaza CK-MB – izoenzima MB a creatinfosfokinazei CRP – proteina C reactivă cTn – troponină cardiacă cTnI – troponina cardiacă I cTnT – troponina cardiacă T DLP – dislipidemie DZ – diabet zaharat ECG – electrocardiogramă EPA – edem pulmonar acut eRFG – rata filtrării glomerulare estimate F – femei FEVS – fracția de ejecție a ventriculului stâng FiA – fibrilație atrială FiV – fibrilație ventriculară GP IIb/IIIa – glicoproteina IIb/IIIa HbA1c – hemoglobina glicozilată HDL – lipoproteine cu densitate mare hNa+ – hiposodemie HNa+ – hipersodemie hK+ – hipopotasemie HK+ – hiperpotasemie HTA – hipertensiunea arterială HVS – hipertrofie ventricul stâng IC – insuficiență cardiacă ICA – insuficientă cardiacă acută ICC – insuficiență cardiacă congestivă

117 IECA – inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei IL-6 – interleukina-6 IM – infarct miocardic IMA – infarct miocardic acut IMC – index de masă corporală IN – insulinonecesitant IPP – inhibitori de pompă de protoni iv – intravenos K+ – potasiu KDOQI – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative LDH – lactat dehidrogenaza LDL – lipoproteine cu densitate mică M – bărbați MDRD – Modification of Diet in Renal Disease Na+ – sodiu NAV – nod atrioventricular NIN – non-insulnonecesitant NSA – nod sinoatrial NSTEMI – non-ST elevation myocardial infarction / infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST NYHA – New York Heart Association OMS/WHO – Organizația Mondială a Sănătății/World Health Organization PCI – percuaneous coronary intervention / intervenție coronariană percutană PTCA – percutaneous transluminal coronary angiography / angiografie coronariană percutană transluminală RA – risc adițional RM – regurgitare mitrală RT – regurgitare tricuspidiană SCA – sindrom coronarian acut SCR – stop cardiorespirator SIV – sept interventricular STEMI – ST elevation myocardial infarction / infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST TA – tensiune arterială TAs – tensiune arterială sistolică TAd – tensiune arterială diastolică TG – trigliceride TGO – transaminaza glutamic-oxalacetică TNT-hs – troponină cardiacă cu sensibilitate înaltă TV – tahicardie ventriculară Tx A2 – tromboxan A2 UPU – Unitatea Primiri Urgențe VD – ventricul drept VS – ventricul stâng

118 Anexe Anexa 3.1.1.1 Statistică sumară a valorilor vârstelor pacienților N= 109 Deviația standard 7,699725 Min. 49 Mediana 71 Max. 90 Percentila 25 65 Suma 7678 Percentila 75 76 Media 70,44037 Asimetria -0,3201553 Eroarea standard 0,7374999 Media geometrică 70,00746 Variația 59,28576 Coeficientul de variabilitate 10,93084 Anexa 3.2.1 Statistică sumară privind numărul zilelor de spitalizare N= 109 Dev. Std. 5.48011 Min. 1 Mediana 8 Max. 38 25 prcntila 5 Sum 989 75 prcntila 11.5 Media 9.073394 Asimetria 1.880421 Eroarea Std. 0.5248993 Media geom. 7.666798 Variația 30.0316 Coef. var 60.39757 Anexa 3.12.1 Statistică sumară privind talia pacienților N= 106 Dev. Std. 9,377594 Min. 149 Mediana 168 Max. 187 25 prcntila 160 Sum 17834 75 prcntila 176,25 Media 168,2453 Asimetria -0,05701953 Eroarea Std. 0,9108324 Media geom. 167,9852 Variația 87,93926 Coef. var 5,573763

119 Anexa 3.12.2 Statistică sumară a valorilor maselor pacienților N= 106 Dev. Std. 15,80208 Min. 50 Mediana 81,5 Max. 130 25 prcntila 75 Sum 8938 75 prcntila 90,25 Media 84,32075 Asimetria 0,7669561 Eroarea Std. 1,534833 Media geom. 82,92441 Variația 249,7057 Coef. var 18,74044 Anexa 3.12.3 Statistică sumară a valorilor indexelor de masă corporală N= 106 Dev. Std. 5,648636 Min. 19,5 Mediana 29,1 Max. 48,2 25 prcntila 24,875 Sum 3143,2 75 prcntila 33,025 Media 29,65283 Asimetria 0,8491491 Eroarea Std. 0,548644 Media geom. 29,15268 Variația 31,90709 Coef. var 19,04923 Anexa 3.14.1 Statistică sumară a valorilor tensiunilor arteriale sistolice la internare N= 109 Dev. Std. 31,3253 Min. 70 Mediana 136 Max. 245 25 prcntila 120 Sum 15276 75 prcntila 160 Media 140,1468 Asimetria 0,7472915 Eroarea Std. 3,00042 Media geom. 136,8409 Variația 981,2745 Coef. var 22,35178

120 Anexa 3.14.2 Statistică sumară a valorilor tensiunilor arteriale diastolice la internare N= 109 Dev. Std. 14,48671 Min. 45 Mediana 80 Max. 130 25 prcntila 70 Sum 8536 75 prcntila 86 Media 78,31193 Asimetria 0,4720023 Eroarea Std. 1,387575 Media geom. 76,99661 Variația 209,8648 Coef. var 18,49873 Anexa 3.14.3 Statistică sumară a valorilor tensiunilor arteriale sistolice la externare N= 109 Dev. Std. 18,53118 Min. 70 Mediana 120 Max. 220 25 prcntila 110 Sum 13061 75 prcntila 124 Media 119,8257 Asimetria 1,7419 Eroarea Std. 1,774965 Media geom. 118,5427 Variația 343,4045 Coef. var 15,46511 Anexa 3.14.4 Statistică sumară a valorilor tensiunilor arteriale diastolice la externare N= 109 Dev. Std. 9,498484 Min. 50 Mediana 70 Max. 100 25 prcntila 60 Sum 7728 75 prcntila 80 Media 70,89908 Asimetria -0,3092555 Eroarea Std. 0,9097898 Media geom. 70,2749 Variația 90,2212 Coef. var 13,39719

121 Anexa 3.16.3.1 Statistică sumară a valorilor frecvenței ventriculare la internare N= 101 Dev. Std. 30,8496 Min. 35 Mediana 80 Max. 240 25 prcntila 72 Sum 9265 75 prcntila 103 Media 91,73267 Asimetria 1,689189 Eroarea Std. 3,06965 Media geom. 87,46567 Variația 951,6978 Coef. var 33,62989 Anexa 3.17.6.1. Statistică sumară a valorilor fracțiilor de ejecție a ventriculului stâng măsurate cu ajutorul parametrilor ecocardiografici N= 91 Dev. Std. 11,90911 Min. 17 Mediana 48 Max. 60 25 prcntila 35 Sum 4055 75 prcntila 55 Media 44,56044 Asimetria -0,638857 Eroarea Std. 1,248414 Media geom. 42,63456 Variația 141,8269 Coef. var 26,72574 Anexa 3.19.1. Statistică sumară privind valorile hemoglobinei la internare N= 109 Dev. Std. 2,028326 Min. 8,1 Mediana 12,5 Max. 17,7 25 prcntila 11,6 Sum 1397,2 75 prcntila 14 Media 12,81835 Asimetria 0,3146767 Eroarea Std. 0,1942784 Media geom. 12,65972 Variația 4,114105 Coef. var 15,82361

122 Anexa 3.19.3.1 Statistică sumară a valorilor vitezelor de sedimentare ale hematiilor la o oră N= 55 Dev. Std. 25,58281 Min. 2 Mediana 23 Max. 102 25 prcntila 11 Sum 1758 75 prcntila 48 Media 31,96364 Asimetria 1,029632 Eroarea Std. 3,449585 Media geom. 22,16841 Variația 654,4801 Coef. var 80,03723 Anexa 3.19.3.2 Statistică sumară a valorilor proteinei C reactive N= 20 Dev. Std. 55,61615 Min. 2,7 Mediana 22,65 Max. 186,3 25 prcntila 9,025 Sum 921,9 75 prcntila 61,325 Media 46,095 Asimetria 1,652603 Eroarea Std. 12,43615 Media geom. 23,46727 Variația 3093,156 Coef. var 120,6555 Anexa 3.19.3.3 Statistică sumară a valorilor leucocitelor la internare N= 55 Dev. Std. 3,841912 Min. 3,11 Mediana 9,16 Max. 30,98 25 prcntila 6,84 Sum 1048,33 75 prcntila 11,94 Media 9,617706 Asimetria 1,876827 Eroarea Std. 0,3679884 Media geom. 8,980785 Variația 14,76029 Coef. var 39,94624

123 Anexa 3.19.6.1 Statistică sumară privind valorile creatininei serice N= 106 Dev. Std. 0,5333205 Min. 0,65 Mediana 1,19 Max. 3,47 25 prcntila 0,95 Sum 139,03 75 prcntila 1,46 Media 1,311604 Asimetria 1,923949 Eroarea Std. 0,05180066 Media geom. 1,229705 Variația 0,2844307 Coef. var 40,66171 Anexa 3.19.6.2 Statistică sumară privind valorile clearance-ului la creatinină N= 106 Dev. Std. 28,44884 Min. 13,2 Mediana 58,85 Max. 177,22 25 prcntila 43,75 Sum 6655,5 75 prcntila 77,465 Media 62,78774 Asimetria 1,34898 Eroarea Std. 2,763196 Media geom. 56,81649 Variația 809,3367 Coef. var 45,30956 Anexa 3.19.6.3 Statistică sumară privind valorile ratei filtrării glomerulare calculate cu ecuația Cockroft-Gault N= 106 Dev. Std. 28,44884 Min. 13,2 Mediana 58,85 Max. 177,22 25 prcntila 43,75 Sum 6655,5 75 prcntila 77,465 Media 62,78774 Asimetria 1,34898 Eroarea Std. 2,763196 Media geom. 56,81649 Variația 809,3367 Coef. var 45,30956

124 Anexa 3.19.7.2 Statistică sumară a valorilor glucozei serice à jeun la internare N= 104 Dev. Std. 76,98743 Min. 37 Mediana 153,85 Max. 412,4 25 prcntila 120,25 Sum 17960,79 75 prcntila 211,075 Media 172,6999 Asimetria 1,093779 Eroarea Std. 7,549239 Media geom. 157,3082 Variația 5927,065 Coef. var 44,57874 Anexa 3.19.8.1 Statistică sumară privind valorile colesterolului total N= 91 Dev. Std. 41,87558 Min. 68,3 Mediana 142,7 Max. 287,6 25 prcntila 117,8 Sum 13440,7 75 prcntila 175,4 Media 147,7 Asimetria 0,7530202 Eroarea Std. 4,389753 Media geom. 142,0132 Variația 1753,564 Coef. var 28,35178 Anexa 3.19.9.1 Statistică sumară a valorilor acidului uric seric N= 70 Dev. Std. 2,643264 Min. 3,6 Mediana 7,215 Max. 19,11 25 prcntila 5,45 Sum 532,36 75 prcntila 8,825 Media 7,605143 Asimetria 1,382459 Eroarea Std. 0,3159305 Media geom. 7,204065 Variația 6,986846 Coef. var 34,75627

125 Anexa 3.19.10.1 Statistică sumară a valorilor ureei serice N= 97 Dev. Std. 34,82383 Min. 16,49 Mediana 48,4 Max. 209,45 25 prcntila 39,615 Sum 5905,55 75 prcntila 73,305 Media 60,88196 Asimetria 2,079694 Eroarea Std. 3,535824 Media geom. 53,80124 Variația 1212,699 Coef. var 57,19893 Anexa 3.20.1 Statistică sumară privind cheltuielile în cursul spitalizării N= 102 Dev. Std. 2162.936 Min. 648.19 Mediana 2868.615 Max. 14132.07 25 prcntila 1730.75 Sum. 339226.3 75 prcntila 4377.598 Media 3325.748 Asimetria 2.033066 Eroare std. 214.1626 Media geom. 2772.385 Variația 4678291 Coef. Var. % 65.03607

126 BIBLIOGRAFIE 1. Israel CW, Lee-Barkey YH. Plötzlicher Herztod bei Diabetes mellitus. Herz. 2016;41(3):193–200. 2. Azocăi D. Epidemiologia bolilor cardiovasculare. În: Apetrei E, editor. Cardiologie clinică. București: Editura Medicală CALLISTO; 2015. p. 20–40. 3. Herrmann WJ, Weikert C, Bergmann M, Boeing H, Katzke VA, Kaaks R, et al. Erfassung inzidenter kardiovaskulärer und metabolischer Erkrankungen in epidemiologischen Kohortenstudien in Deutschland. Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz [Internet]. 27 Februarie 2018; (accesat în 7 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29487975) 4. De Smedt D, De Sutter J, De Pauw M, Vandekerckhove H, Trouerbach J, De Backer G, et al. Lifestyle behaviour and risk factor control in coronary patients: Belgian results from the cross-sectional EUROASPIRE surveys. Acta Cardiol [Internet]. 19 Februarie 2018;1–7. (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29458303) 5. Shah N, Pahuja M, Pant S, Handa A, Agarwal V, Patel N, et al. Red cell distribution width and risk of cardiovascular mortality: Insights from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)-III. Int J Cardiol [Internet]. 1 Aprilie 2017;232:105–10 (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28117138) 6. Pop D. Cardiologie preventivă. În: Apetrei E, editor. Cardiologie clinică. București: Editura Medicală CALLISTO; 2015. p. 1175–91. 7. Westergren HU, Gan L-M, Månsson M, Svedlund S. Randomized clinical trial studying effects of a personalized supervised lifestyle intervention program on cardiovascular status in physically inactive healthy volunteers. Oncotarget [Internet]. 6 Februarie 2018;9(10):9498–511. (accesat în 7 Martie 2018 la: <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29507706) 8. Kazemi T, Hajihosseini M, Moossavi M, Hemmati M, Ziaee M. Cardiovascular Risk Factors and Atherogenic Indices in an Iranian Population: Birjand East of Iran. Clin Med Insights Cardiol [Internet]. 20 Ianuarie 2018;12:117954681875928. (accesat în 5 Martie 2018 la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29497341) 9. Chen L, Wang B, Wang J, Ban Q, Wu H, Song Y, et al. Association between serum total homocysteine and arterial stiffness in adults: a community-based study. J Clin Hypertens [Internet]. 26 Februarie 2018; (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29481715) 10. Brugnera A, Zarbo C, Tarvainen MP, Marchettini P, Adorni R, Compare A. Heart rate variability during acute psychosocial stress: A randomized cross-over trial of verbal and non-verbal laboratory stressors. Int J Psychophysiol [Internet]. 1 Martie 2018; (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29501671) 11. Obad A, Peeran A, Little JI, Haddad GE, Tarzami ST. Alcohol-Mediated Organ Damages: Heart and Brain. Front Pharmacol [Internet]. 13 Februarie 2018;9:81. (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29487525) 12. Baldo MP, Rodrigues SL, Mill JG. High salt intake as a multifaceted cardiovascular disease: new support from cellular and molecular evidence. Heart Fail Rev [Internet]. 1 Iulie

127 2015;20(4):461–74. (accesat în 10 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25725616) 13. Satija A, Hu FB. Plant-based diets and cardiovascular health. Trends Cardiovasc Med [Internet]. 13 Februarie 2018; (accesat în 10 Mar 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29496410) 14. Kotseva K, De Bacquer D, De Backer G, Rydén L, Jennings C, Gyberg V, et al. Lifestyle and risk factor management in people at high risk of cardiovascular disease. A report from the European Society of Cardiology European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events (EUROASPIRE) IV cross-sectional su. Eur J Prev Cardiol [Internet]. 27 Decembrie 2016;23(18):2007–18. (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27638542) 15. Akyel A, Öksüz F, Karadeniz M, Yarlioǧlueș M, Ergün G, Cankurt T, et al. Atrial electromechanical delay in type 2 diabetes mellitus. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(3–4):101–5. 16. Stratmann B, Tschöpe D. Atrial fibrillation and diabetes mellitus. Correlation, co-existence, and coagulation therapy. Herz. 2012;37(3):258–63. 17. Kinch MS, Umlauf S, Plummer M. An analysis of FDA-approved drugs for metabolic diseases. Drug Discov Today [Internet]. Iunie 2015;20(6):648–51. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25680688) 18. Santamaria F, Montella S, Mirra V, De Stefano S, Andria G, Parenti G. Respiratory manifestations in patients with inherited metabolic diseases. Eur Respir Rev [Internet]. 1 Decembrie 2013;22(130):437–53. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24293461) 19. Piotrowska I, Zgódka P, Milewska M, Błaszczyk M, Grzelkowska-Kowalczyk K. [Developmental programming of metabolic diseases–a review of studies on experimental animal models]. Postepy Hig Med Dosw (Online) [Internet]. 2014;68:899–911. (accesat în 9 Martie 2018 la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24988610) 20. Shi G-J, Shi G-R, Zhou J-Y, Zhang W-J, Gao C-Y, Jiang Y-P, et al. Involvement of growth factors in diabetes mellitus and its complications: A general review. Biomed Pharmacother [Internet]. 1 Martie 2018;101:510–27. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29505922 21. Tandon P, Wafer R, Minchin JEN. Adipose morphology and metabolic disease. J Exp Biol [Internet]. 7 Martie 2018;221(Suppl 1):jeb164970. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29514883) 22. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, Huang Y, da Rocha Fernandes JD, Ohlrogge AW, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract [Internet]. 26 Februarie 2018 (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29496507) 23. Karásek D, Vaverková H. [Diabetic dyslipidemia and microvascular complications of diabetes]. Vnitr Lek [Internet]. 2018;64(1):17–24. (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29498871) 24. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JLa, et al., editors. Harrison´s manual of medicine. 18th ed. New York: McGraw Hill; 2013.

128 25. Lichiardopol R. Diabetul zaharat și bolile cardiovasculare. In: Apetrei E, editor. Cardiologie clinică. București: Editura Medicală CALLISTO; 2015. p.1054–73. 26. Böhm BO. Diagnose und klassifikation des Diabetes mellitus. In: Böhm BO, editor. Klinische Diabetologie. Berlin: Springer; 2014. p. 3–10. 27. I. A, S. L. Effect of combination therapy in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Croat [Internet]. 2015;44(4):117–26. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.idb.hr/diabetologia/15no4-c.pdf%0Ahttp://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=emex&NEWS=N&AN=614135518) 28. Biswal G, Lenka C, Tripathy S. Diet and lifestyle assessment of patients suffering from diabetic nephropathy. Asian J Home Sci. 2016;11(1):213–9. 29. Martínez-Gómez D, Guallar-Castillon P, Mota J, Lopez-Garcia E, Rodriguez-Artalejo F. Physical Activity, Sitting Time and Mortality in Older Adults with Diabetes. Int J Sports Med. 2015;36(14):1206–11. 30. Tortorella CC da S, Corso ACT, Gonzáles-Chica DA, Melhen AR de F, Tortorella CC da S, Corso ACT, et al. Tendência temporal da prevalência de hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus entre adultos cadastrados no Sistema Único de Saúde em Florianópolis, Santa Catarina, 2004-2011*. Epidemiol e Serviços Saúde [Internet]. 2017;26(3):469–80. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://revista.iec.gov.br/template_doi_ess.php?doi=10.5123/S1679-49742017000300469&scielo=S2237-96222017000300469) 31. Chien LC, Li X, Staudt A. Physical inactivity displays a mediator role in the association of diabetes and poverty: A spatiotemporal analysis. Geospat Health. 2017;12(2):184–92. 32. Szybin´ski Z. Primary prevention of obesity and type 2 diabetes mellitus. Epidemiol Open Access [Internet]. 2016;6(3):243. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://proxyiub.uits.iu.edu/login?url=https://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=lhh&AN=20163336389&site=eds-live&scope=site%0Ahttp://www.cabi.org/cabdirect/showpdf.aspx?PAN=http://www.cabi.org/cabdirect/showpdf.aspx?PAN=20163336389%0Ahttp://w) 33. Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Saydah S, Imperatore G, Linder B, Divers J, et al. Prevalence of Type 1 and Type 2 Diabetes Among Children and Adolescents From 2001 to 2009. JAMA [Internet]. 7 Mai 2014;311(17):1778. (accesat în 6 Martie 2018, ls <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24794371) 34. Sirbu A. Bolile endocrine și inima. In: Apetrei E, editor. Cardiologie clinică. București: Editura Medicală CALLISTO; 2015. p. 968–89. 35. Kreuder J, Kahler SG. Approach to the patient with cardiovascular disease. Inherit Metab Dis. 2017;23:175–201. 36. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes [Internet]. 1 Iunie 2005;54(6):1615–25. (accesat la 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15919781) 37. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet [Internet]. Aprilie 2005;365(9467):1333–46. (accesat în 4 Martie 2018, La <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15823385) 38. Diabetes DOF. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care.

129 2011;34(SUPPL.1). 39. Dabelea D, Rewers A, Stafford JM, Standiford DA, Lawrence JM, Saydah S, et al. Trends in the prevalence of ketoacidosis at diabetes diagnosis: the SEARCH for diabetes in youth study. Pediatrics [Internet]. Aprilie 2014;133(4):e938-45. (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24685959) 40. American Diabetes Association AD. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes:Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care [Internet]. 1 Ianuarie 2018;41(Suppl 1):S13–27. (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29222373) 41. Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR, et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet (London, England) [Internet]. 1 Noiembrie 1997;350(9087):1288–93. (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9357409) 42. Menke A, Casagrande S, Geiss L, Cowie CC. Prevalence of and Trends in Diabetes Among Adults in the United States, 1988-2012. JAMA [Internet]. 8 Septembrie 2015;314(10):1021 (accesat în 6 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26348752) 43. Newton CA, Raskin P. Diabetic Ketoacidosis in Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus. Arch Intern Med [Internet]. 27 Septembrie 2004;164(17):1925. (accesat în 5 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15451769) 44. Kerner AW, Brückel J, med Wolfgang Kerner Klinikum Karlsburg K. Diabetologie und Stoffwechsel. Diabetologie [Internet]. 2014;9(2):96–9. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://dx.doi.org/) 45. Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA, Chiang JL, Dabelea D, Gottlieb PA, et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care [Internet]. 1 Octombrie 2015;38(10):1964–74. (accesat în 6 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26404926) 46. Sosenko JM, Skyler JS, Palmer JP, Krischer JP, Yu L, Mahon J, et al. The Prediction of Type 1 Diabetes by Multiple Autoantibody Levels and Their Incorporation Into an Autoantibody Risk Score in Relatives of Type 1 Diabetic Patients. Diabetes Care [Internet]. Septembrie 2013;36(9):2615–20. ( accesat în 6 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23818528) 47. Orban T, Sosenko JM, Cuthbertson D, Krischer JP, Skyler JS, Jackson R, et al. Pancreatic islet autoantibodies as predictors of type 1 diabetes in the Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabetes Care [Internet]. 1 Decembrie 2009;32(12):2269–74. (accesat în 6 Martie 2018, la <URL http://care.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/dc09-0934) 48. Steck AK, Vehik K, Bonifacio E, Lernmark A, Ziegler A-G, Hagopian WA, et al. Predictors of Progression From the Appearance of Islet Autoantibodies to Early Childhood Diabetes: The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY). Diabetes Care [Internet]. MAi 2015;38(5):808–13. (accesat în 6 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25665818) 49. Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, Idris I. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med [Internet]. Februarie 2009;26(2):142–8. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19236616)

130 50. Barkoudah E, Skali H, Uno H, Solomon SD, Pfeffer MA. Mortality rates in trials of subjects with type 2 diabetes. J Am Heart Assoc [Internet]. Februarie 2012;1(1):8–15. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23130114) 51. Droppa M, Spannagl M, Geisler T. Diabetespatienten mit kardiovaskulärer Erkrankung: Fokus Thrombozytenaggregationshemmung. Diabetologe. 2016;12(1):49–68. 52. Goff DC, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D’Agostino RB, Gibbons R, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation [Internet]. 24 Iunie 2014;129(25 Suppl 2):S49-73. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24222018) 53. Malmberg K, Rydén L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenström A, Wedel H. Mortality prediction in diabetic patients with myocardial infarction: experiences from the DIGAMI study. Cardiovasc Res [Internet]. Aprilie 1997;34(1):248–53. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9217897) 54. Dries DL, Sweitzer NK, Drazner MH, Stevenson LW, Gersh BJ. Prognostic impact of diabetes mellitus in patients with heart failure according to the etiology of left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol [Internet]. August 2001;38(2):421–8. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11499733) 55. Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, Latini R, Pericak D, Probstfield J, et al. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J [Internet]. 15 August 2000;21(16):1368–75. (accesat la 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10952826) 56. MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM, Petrie JR, Fisher M, McKelvie R, et al. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur Heart J [Internet]. Mai 2008;29(10):1224–40. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18424786) 57. KOSTIS J, SANDERS M. The Association of Heart Failure With Insulin Resistance and the Development of Type 2 Diabetes. Am J Hypertens [Internet]. Mai 2005;18(5):731–7. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15882558) 58. BARTNIK M, Rydén L, Ferrari R, Malmberg K, Pyörälä K, Simoons M, et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across EuropeThe Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J [Internet]. Noiembrie 2004;25(21):1880–90. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15522466) 59. Idowu AA, Ajose AO, Adedeji AT, Adegoke AO, Jimoh KA. Microalbuminuria, Other Markers of Nephropathy and Biochemical Derangementsin Type 2 Diabetes Mellitus: Relationships and Determinants. Ghana Med J [Internet]. 2017;51(2):56–63. ( accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28955101%0Ahttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC5611905) 60. Mehravar F, Mansournia MA, Holakouie-Naieni K, Nasli-Esfahani E, Mansournia N, Almasi-Hashiani A. Associations between diabetes self-management and microvascular complications in patients with type 2 diabetes. Epidemiol Health [Internet]. 2016;38:e2016004. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26883737%5Cnhttp://www.pubmedcentral.nih.gov/art

131 iclerender.fcgi?artid=PMC4789607) 61. Stoian A, Moțățăianu A, Bajko Z, Maier S, Bărcușean L, Stoian M, et al. Cardiovascular and renal prognosis in patients with arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria. Hum Vet Med. 2016;8(1):45–9. 62. Stolar M. Glycemic Control and Complications in Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Med [Internet]. Martie 2010;123(3):S3–11. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20206730) 63. Tabesh M, Shaw JE, Zimmet PZ, Söderberg S, Koye DN, Kowlessur S, et al. The association between type 2 diabetes and disability: what is the contribution of diabetes risk factors and diabetes complications? J Diabetes [Internet]. 6 Martie 2018; (accesat în 7 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29508937) 64. Rogon I, Kasprzak Z, Szcześniak Ł. Perceived quality of life and acceptance of illness in people with type 2 diabetes mellitus. Menopausal Rev [Internet]. Septembrie 2017;3(3):79–85. (accesat în 7 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29507573) 65. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR, et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int [Internet]. Ianuarie 2003;63(1):225–32. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12472787) 66. Helve J, Sund R, Arffman M, Harjutsalo V, Groop P-H, Grönhagen-Riska C, et al. Incidence of End-Stage Renal Disease in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care [Internet]. Martie 2018;41(3):434–9 (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29263163) 67. Zac-Varghese S, Winocour P. Managing diabetic kidney disease. Br Med Bull [Internet]. 5 Decembrie 2017;1–12. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29216336) 68. Umanath K, Lewis JB. Update on Diabetic Nephropathy: Core Curriculum 2018. Am J Kidney Dis [Internet]. 2 Februarie 2018; (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29398179) 69. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, … MH-OR, 2014 undefined. Prevalence of diabetic nephropathy. . IdbHr [Internet]. 2014;35–46. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.idb.hr/diabetologia/14no2-c.pdf#page=4) 70. de Boer IH, Rue TC, Hall YN, Heagerty PJ, Weiss NS, Himmelfarb J. Temporal Trends in the Prevalence of Diabetic Kidney Disease in the United States. JAMA [Internet]. 22 Iunie 2011; 305(24):2532. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21693741) 71. Zhang X, Zhou H, Li Y. Combined Detection of Urinary Micro Albumin, α1‑microglobulinand N-acetyl-β-D-glucosaminidase in the Early Diagnosis of Diabetic Nephropathy. Pakistan J Med Sci [Internet]. 15 Noiembrie 2017;33(6):1324–7. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29492052) 72. Yang X-L, Yu H-J, Zhu H-Y, Zheng Y, Han Q-X, Cai G-Y, et al. Potential Value of Datura stramonium Agglutinin-recognized Glycopatterns in Urinary Protein on Differential Diagnosis of Diabetic Nephropathy and Nondiabetic Renal Disease. Chin Med J (Engl) [Internet]. 20 Ianuarie 2018;131(2):180. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL

132 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29336366) 73. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes [Internet]. Decembrie 2005;54(12):3427–34. (accesat în 4 Martie 2018 la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16306358) 74. Mogensen CE. Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease: Origin and development of ideas. Diabetologia. 1999;42(3):263–85. 75. Yamazaki D, Hitomi H, Nishiyama A. Hypertension with diabetes mellitus complications. Hypertens Res [Internet]. Martie 2018;41(3):147–56. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29353881) 76. Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, Keane WF, Mogensen CE, Parving H-H, et al. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care [Internet]. 1 Ianuarie 2004;27 Suppl 1(suppl 1):S79-83.(accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14693934) 77. Lang GF. Diabetische Retinopathie. In: Böhm BO, editor. Klinische Diabetologie. Berlin: Springer; 2014. p. 208–17. 78. Younis N, Broadbent DM, Vora JP, Harding SP, Liverpool Diabetic Eye Study. Incidence of sight-threatening retinopathy in patients with type 2 diabetes in the Liverpool Diabetic Eye Study: a cohort study. Lancet (London, England) [Internet]. 18 Ianuarie 2003;361(9353):195–200. (accesat în 7 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12547541) 79. Gale R, Scanlon PH, Evans M, Ghanchi F, Yang Y, Silvestri G, et al. Action on diabetic macular oedema: achieving optimal patient management in treating visual impairment due to diabetic eye disease. Eye [Internet]. Mai 2017;31(S1):S1–20. (accesat în 7 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28490797) 80. Hall A. Recognising and managing diabetic retinopathy. Community Eye Heal J. 2011;24(75):5–9. 81. Ellis D, Burgess PI, Kayange P. Management of diabetic retinopathy. Malawi Med J [Internet]. Decembrie 2013;25(4):116–20. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24926400) 82. Dogiparthi SN, Muralidhar K, Seshadri KG, Rangarajan S. Cutaneous manifestations of diabetic peripheral neuropathy. Dermatoendocrinol [Internet]. 6 Ianuarie 2017;9(1):e1395537. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29484103) 83. Sifuentes-Franco S, Pacheco-Moisés FP, Rodríguez-Carrizalez AD, Miranda-Díaz AG. The Role of Oxidative Stress, Mitochondrial Function, and Autophagy in Diabetic Polyneuropathy. J Diabetes Res [Internet]. 24 Octombrie 2017;2017:1–15. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL https://www.hindawi.com/journals/jdr/2017/1673081/) 84. Zietz B. Diabetische Neuropathie. In: Böhm BO, editor. Klinische Diabetologie. Berlin: Springer; 2014. p. 219–28. 85. Andersen ST, Witte DR, Dalsgaard E-M, Andersen H, Nawroth P, Fleming T, et al. Risk Factors for Incident Diabetic Polyneuropathy in a Cohort With Screen-Detected Type 2 Diabetes Followed for 13 Years: ADDITION-Denmark. Diabetes Care [Internet]. 27 Februarie 2018;dc172062. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29487078) 86. Laicher S, Wiethölter H, Stevens A, Stetter F, Dichgans J. Was bringt die Temperatur- und

133 Schmerzschwellenbestimmung für die Polyneuropathiediagnostik? In Springer, Berlin, Heidelberg; 1991;p. 636–7. (accesat în 9 Martie 2018, la http://www.springerlink.com/index/10.1007/978-3-642-84478-2_264) 87. Lima AL, Illing T, Schliemann S, Elsner P. Cutaneous Manifestations of Diabetes Mellitus: A Review. Am J Clin Dermatol [Internet]. 3 August 2017;18(4):541–53. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28374407) 88. A.K. J, K.R. R, S. B. Gestational diabetes, insulin resistance and physical activity in pregnancy in a multi-ethnic population – a public health perspective. Nor Epidemiol [Internet]. 2013;23(1):45–54. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://www.ntnu.no/ojs/index.php/norepid/article/view/1602/1493%5Cnhttp://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=emed15&NEWS=N&AN=369075569) 89. Catalano PM. Obesity, insulin resistance, and pregnancy outcome. Reproduction [Internet]. 1 Septmebrie 2010;140(3):365–71. (accesat în 6 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20457594) 90. HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes. N Engl J Med [Internet]. 8 Mai 2008;358(19):1991–2002. (accesat în 6 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18463375 91. Singh S, Ray TK, Das R, Singh A. Nutritional risk factors for gestational diabetes mellitus. 2014;26(5). 92. Buchanan TA, Xiang AH, Page KA. Gestational diabetes mellitus: risks and management during and after pregnancy. Nat Rev Endocrinol [Internet]. 3 Noiembrie 2012;8(11):639–49. (accesat în 6 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22751341) 93. Zeyfang A, Bahrmann A, Wernecke J. Diabetes mellitus im Alter. Diabetol und Stoffwechsel. 2012;7(SUPPL. 2):665–75. 94. Stratmann B, Tschoepe D. Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskuläres Risiko. Internist. 2015;56(6):653–63. 95. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes: comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm. Am J Med [Internet]. Septembrie 2013;126(9 Suppl 1):S10-20. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002934313004877 96. Siskind D, Friend N, Russell A, McGrath JJ, Lim C, Patterson S, et al. CoMET: a protocol for a randomised controlled trial of co-commencement of METformin as an adjunctive treatment to attenuate weight gain and metabolic syndrome in patients with schizophrenia newly commenced on clozapine. BMJ Open [Internet]. 2 Martie 2018;8(3):e021000 (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29500217) 97. Billings LK, Doshi A, Gouet D, Oviedo A, Rodbard HW, Tentolouris N, et al. Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin; DUAL VII Randomized Clinical Trial. Diabetes Care [Internet]. 26 Februarie 2018;dc171114. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29483185) 98. Gopoju R, Panangipalli S, Kotamraju S. Metformin treatment prevents SREBP2-mediated cholesterol uptake and improves lipid homeostasis during oxidative stress-induced

134 atherosclerosis. Free Radic Biol Med [Internet]. Martie 2018; (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29499335) 99. Baldassari S, Solari A, Zuccari G, Drava G, Pastorino S, Fucile C, et al. Development of an Injectable Slow-Release Metformin Formulation and Evaluation of Its Potential Antitumor Effects. Sci Rep [Internet]. 2 Decembrie 2018;8(1):3929. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29500390) 100. Leonard CE, Han X, Brensinger CM, Bilker WB, Cardillo S, Flory JH, et al. Comparative risk of serious hypoglycemia with oral antidiabetic monotherapy: A retrospective cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf [Internet]. Ianuarie 2018;27(1):9–18. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29108130) 101. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care [Internet]. 1 Ianuarie 2015;38(1):140–9. (accesat în 4 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25538310) 102. Dudea C. Atlas de electrocardiografie clinica vol.1. 5th ed. Ghinoiu C, editor. București: Editura Medicală; 2017. 391-399 p. 103. Laszlo R, Steinacker JM. Vorhofflimmern und körperliche Aktivität. Herz [Internet]. 2016;41(2):131–7. (accesat în 8 Martie 2018, la <URL http://link.springer.com/10.1007/s00059-015-4352-x) 104. Zamorano J, Aboyans V, Aschenbach S, Agewall S. Compendiu de ghiduri ESC prescurtate 2016. București: Ed. Media med publicis; 2016. 105. Ciudin R. Tulburările de ritm cardiac. In: Apetrei E, editor. Cardiologie clinică. București: Editura Medicală CALLISTO; 2015. p. 542–58. 106. Kirchof P. Diagnostik und Behandlung von Vorhofflimmern. C Springer. 2015;12(3):49–56. 107. Stiefelhagen P. Das Vorhofflimmern ist eine komplexe Herausforderung. Cme [Internet]. 2016;13(9):9–18. (accesat la 9 Martie 2018, la <URL http://link.springer.com/10.1007/s11298-016-5744-9) 108. Lüderitz B. Muss jedes Vorhofflimmern behandelt werden? Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie [Internet]. 2009;20(2):56–60. (accesat la 9 Martie 2018, la <URL http://link.springer.com/10.1007/s00399-009-0041-x) 109. Score C. Antithrombotische Therapie bei Vorhofflimmern Antithrombotische Therapie bei Vorhofflimmern. 2013;447(16):1–5. 110. Zethelius B, Gudbjörnsdottir S, Eliasson B, Eeg-Olofsson K, Svensson AM, Cederholm J. Risk factors for atrial fibrillation in type 2 diabetes: report from the Swedish National Diabetes Register (NDR). Diabetologia. 2015;58(10):2259–68. 111. Jung W, Meyerfeldt U, Birkemeyer R. Atrial arrhythmias after cardiac surgery in patients with diabetes mellitus. Clin Res Cardiol. 2006;95(1 SUPPL.):88–97. 112. Wiemer M, Kottmann T, Starrach M, Horstkotte D, N??lker G. Evaluation des Kenntnisstandes der Leitlinien zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern. Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie. 2015;26(2):141–7. 113. Kotecha D, Ahlson A, Atar D, Casadei B, Castella Pericasl M, Diener H-C. Ghid de buzunar ESC pentru managementul fibrilației atriale. In: Călin C, Crețu L, editors. Ghidurile ESC 2018.

135 București: Media Med Publicis; 2018. 114. Volkmann H, Walter M, Bergmann C, Rose E, Krpciar V, Vetter S. Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern: Wann orale Antikoagulanzien? Wann Aspirin? Wann Heparine? Wann Kombinationen? Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie. 2009;20(2):61–9. 115. Ionescu DD. Tratamentul cu anticoagulante și antiagregante plachetare în bolile cardiovasculare. In: Apetrei E, editor. Cardiologie clinică. București: Editura Medicală CALLISTO; 2015. p. 1192–203. 116. Meinertz T. Antikoagulation bei Vorhofflimmern. Internist (Berl) [Internet]. 2007;48(8):874–5. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00108-007-1900-3 117. Grönefeld G, Hohnloser SH. Towards a consensus in rate versus rhythm control for management of atrial fibrillation: Insights from the PIAF trial. Card Electrophysiol Rev. 2003;7(2):113–7. 118. CV Pharmacology | Vaughan-Williams Classification of Antiarrhythmic Drugs [Internet]. [cited 2018 Jul 3]. Available from: https://www.cvpharmacology.com/antiarrhy/Vaughan-Williams 119. SPSS [Internet]. (accesat la 1 Iulie 2018, la <URL https://libguides.library.kent.edu/SPSS/PearsonCorr) 120. Burt VL, Cutler JA, Higgins M, Horan MJ, Labarthe D, Whelton P, et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population. Data from the health examination surveys, 1960 to 1991. Hypertens (Dallas, Tex 1979) [Internet]. 1 Iulie 1995;26(1):60–9. (accesat în 19 Martie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7607734) 121. Report F. National Cholesterol Education Program. Arch Intern Med [Internet]. 1991;151(6):1071. (accesat în 9 Martie 2018, la <URL http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archinte.1991.00400060019005) 122. Danial M, Esraa R, Sbeihi S. ATP IV Guidelines [Internet]. 2014; (accesat în 10 Iulie 2018, la <URL http://www.just.edu.jo/DIC/ClinicGuidlines/Dyslipidemia ATP4 GUIDLINES.pdf) 123. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD. Am J Kidney Dis [Internet]. 1 Mai 2014;63(5):713–35. (accesat în 19 Martie 2018, al <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24647050) 124. Ovidiu C. Insuficiența cardiacă cronică. In: Apetrei E, editor. Cardiologie clinică. București: Callisto; 2015. p. 289–313. 125. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, Gardin JM, Smith VE, Rautaharju PM. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol [Internet]. 1 August 1994;74(3):236–41. (accesat în 14 Iulie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8037127) 126. Meinertz T, Sydow K. Diabetes mellitus – Risikofaktor für vorhofflimmern. Potenzielle therapeutische implikationen. Herz. 2014;39(3):320–4. 127. Watanabe H, Tanabe N, Watanabe T, Darbar D, Roden DM, Sasaki S, et al. Metabolic syndrome and risk of development of atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Circulation [Internet]. 11 Martie 2008;117(10):1255–60.(accesat în 15 Iulie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18285562) 128. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing

136 the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International . Circulation [Internet]. 20 Octombrie 2009;120(16):1640–5. (accesat în 15 Iulie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805654) 129. Watanabe H, Tanabe N, Yagihara N, Watanabe T, Aizawa Y, Kodama M. Association Between Lipid Profile and Risk of Atrial Fibrillation. Circ J [Internet]. 2011;75(12):2767–74. (accesat în 15 Iulie 2018, la <URL http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/circj/CJ-11-0780?from=CrossRef) 130. Du X, Ninomiya T, de Galan B, Abadir E, Chalmers J, Pillai A, et al. Risks of cardiovascular events and effects of routine blood pressure lowering among patients with type 2 diabetes and atrial fibrillation: results of the ADVANCE study. Eur Heart J [Internet]. 1 Mai 2009;30(9):1128–35. (accesat în 15 Iulie 2018, la <URL https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehp055) 131. Huxley RR, Alonso A, Lopez FL, Filion KB, Agarwal SK, Loehr LR, et al. Type 2 diabetes, glucose homeostasis and incident atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Heart [Internet]. Ianuarie 2012;98(2):133–8. (accesat în 15 Iulie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21930722 132. Dublin S, Glazer NL, Smith NL, Psaty BM, Lumley T, Wiggins KL, et al. Diabetes mellitus, glycemic control, and risk of atrial fibrillation. J Gen Intern Med. 2010;25(8):853–8. 133. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A, Kratzsch J, Schön M, Paschke R. Association of Interleukin-6, C-reactive Protein, Interleukin-10 and Adiponectin Plasma Concentrations with Measures of Obesity, Insulin Sensitivity and Glucose Metabolism. Exp Clin Endocrinol Diabetes [Internet]. 19 Octombrie 2005;113(9):534–7. (accesat la 15 Iulie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16235156) 134. Otake H et al. Influences of autonomic nervous system on atrial arrhythmogenic substrates and the incidence of atrial fibrillation in diabetic heart. – PubMed – NCBI [Internet]. Int Heart J. 2009; (accesat în 15 Iulie 2018, la <URL https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/19809211/) 135. Annoura M, Ogawa M, Kumagai K, Zhang B, Saku K, Arakawa K. Cholesterol paradox in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Cardiology [Internet]. 1999;92(1):21–7. (accesat în 15 Iulie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10640793) 136. Stratmann B, Hertrampf K, Tschöpe D. Diabetes. Der Diabetol [Internet]. 2013;9(2):157–68. (accesat în 15 Iulie 2018, la <URL http://link.springer.com/10.1007/s11428-012-0993-z) 137. Ferreiro JL, Gómez-Hospital JA, Angiolillo DJ. Review article: Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes Vasc Dis Res [Internet]. 4 Octombrie 2010;7(4):251–9. (accesat în 26 Iullie 2018, la <URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921090)