Cronofarmacologia și cronobiologia hipertensiunii arteriale [311623]

Universitatea din Oradea

Cronofarmacologia și cronobiologia hipertensiunii arteriale

Doctorand: [anonimizat],

Prof. Univ. Dr. Popescu Mircea Ioachim

Cuprins

CAPITOLUL I

Tratamentul farmacologic al hipertensiunii arteriale

I.1. Introducere

A doua jumătate a secolului XX a [anonimizat] a unor certe dovezi din domeniul evaluării și tratamentului HTA. Numai în intervalul 1980-1999 au fost identificate 14.680 [anonimizat] o medie de aproximativ 800-1000/an (1). Aceste studii reprezintă o veritabilă radiografie a fenomenului morbid în societate, a [anonimizat].

[anonimizat]-o [anonimizat] a factorilor de risc. [anonimizat], atât prin amploarea cât și prin consecințele sale în populația generală. [anonimizat] (2).

Date din studiul Framingham indică faptul că 90% din persoanele care sunt normotensive la vârsta de 55 ani vor dezvolta hipertensiune arterială în următorul interval de viață.

Analiza bazei de date medicale NHANES din SUA a relevat o prevalență a hipertensiunii de 28,7% în perioada 1999-2000, cu mai mult de 3,7% față de perioada 1988-1991. Prevalența HTA a crescut cu vârsta (65,4% la cei cu vârsta peste 60 ani) și tinde să fie superioară la sexul feminin (30.1%).

Într-o [anonimizat], [anonimizat]. În intervalul 1999-2000, 68,9% dintre subiecți erau conștienți de existența hipertensiunii; 5,.4% dintre ei se aflau sub un tratament antihipertensiv care asigura un control optim presional la doar 31% dintre ei. Femeile și vârstnicii peste 60 ani au avut o [anonimizat] (3). [anonimizat] a fost mult mai redusă în Europa (8%) decât în SUA (23%).

Într-o analiză geografică a [anonimizat] (SUA și Canada) comparativ cu țările europene (Germania, Finlanda, Suedia, Anglia, Spania și Italia), s-a remarcat o prevalență mult mai ridicată a hipertensiunii în țările europene (medie 44,2%) [anonimizat] (27,6%). [anonimizat] s-a corelat puternic cu mortalitatea cauzată de accidentul vascular cerebral (r = 0,78) și mai modest cu mortalitatea generată prin boli cardiovasculare (r = 0,44) (4).

Examinarea relației dintre valoarea TA și riscul cardiovascular în studiul Framingham a indicat că 45% dintre evenimentele cardiovasculare apar la o TAS <140 mmHg, considerată multă vreme valoarea prag de departajare a riscului.

Studiul MRFIT (347.000 subiecți) a permis o estimare precisă a incidenței riscului cardiovascular la valori ale TAS sub 140 mmHg: 6.122 evenimente coronariene au survenit la valori ale TAS sub 140 mmHg.

O meta-analiză efectuată (Prospective Studies Collaboration) pe rezultatele obținute de la peste 1 milion de participanți și 56.000 decese, a precizat relația dintre valoarea TA și mortalitatea vasculară. Riscul de mortalitate prin accident vascular cerebral sau boală coronariană s-a dublat cu fiecare creștere cu 20 mmHg a TAS sau cu 10 mmHg a TAD.

Comparativ cu subiecții cu valori normale ale tensiunii arteriale, categoria ,,normal-înaltă„ (130-139/85-89 mmHg) a conferit un risc de 1,6-2,5 ori mai mare pentru evenimente grave cardiovasculare. Creșteri minime ale valorilor TA s-au corelat cu dezvoltarea pe viitor a hipertensiunii (rezultate din studiul Framingham). Introducerea în JNC 7 (2004) a stadiului de prehipertensiune (120-139/80-89 mmHg) este o consecință firească a acestor rezultate, în speranța că o abordare terapeutică precoce a fenomenului ar putea aduce beneficii majore în reducerea riscului cardiovascular global. Relația dintre valorile TA și morbi-mortalitate cardiovasculară există pentru ambele sexe și pentru toate vârstele.

După o corectă estimare a riscului pe baza mai multor variabile, obiectivul terapeutic actual în hipertensiunea arterială este reprezentat de îmbunătățirea riscului global cardiovascular mai mult decât simpla reducere a valorilor tensionale (<140/80 mmHg pentru hipertensiunea necomplicată și <130/80 pentru asocierea de comorbidități: diabetul zaharat sau bolile renale). Tripla terapie ASA (antihipertensiv-statină-aspirină) devine astfel necesară la marea majoritate a pacienților hipertensivi (recomandarea BSH IV 2004).

Asocierea epidemiologică dintre HTA și evenimentele cardiovasculare sugerează că reduceri semnificative ale valorilor presiónale conferă beneficii sporite, dar acestea, din considerente greu de explicat, se asociază cu o consecventă reducere a evenimentelor cerebrovasculare și mai puțin a celor coronariene. Acest insucces parțial a fost interpretat ca o consecință a unor efecte secundare metabolice asociate unor clase terapeutice (accentuarea dislipidemiei și aterosclerozei sau apariția unor dezechilibre electrolitice).

Tratamentul în hipertensiunea arterială vizează ca obiectiv major, reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare. Deoarece este deja dovedită relația lineară dintre riscul cardiovascular și valorile TA, obiectivul apropiat al terapiei antihipertensive constă în restabilirea valorilor presiónale arteriale la nivele considerate optime sau normale.

Mai mult de 30% dintre bărbații care mor de boală coronariană au TAS între 120-139 mmHg și 43% au TAS între 140-159 mmHg (1). De aceea, ultimele recomandări propun o terapie mai fermă și coboară limita convențională de la 140 mmHg la 120 mmHg pentru departajarea subiecților expuși riscului cardiovascular.

Pentru atingerea acestor deziderate, în ultimul deceniu au fost publicate mai multe ghiduri pentru selectarea antihipertensivului optim la un anume pacient și s- au întreprins studii ample care acum servesc drept exemple pentru o atitudine bazată pe dovezi științifice și raționale.

La cel de-al 6-lea Consens al JNC au fost propuse câteva principii de tratament în HTA, preluate recent și de către comitetul de experți ai WHO/OMS și ai Societății Internaționale de Hipertensiune (2),

Aceste principii cuprind următoarele aspecte practice:

Folosirea unor doze scăzute la inițierea tratamentului, începându-se cu cea mai scăzută doză posibil eficace dintr-un anume medicament, în dorința de se reduce riscul apariției unor efecte adverse. Dacă apare un răspuns terapeutic bun la o doza mică dintr-un singur medicament, dar TA nu este controlată adecvat, este rezonabil să se crească doza aceluiași medicament după ce s-a dovedit că este bine tolerat.

Folosirea unor combinații de droguri adecvate pentru a mării la maxim eficacitatea scăderii tensionale cu reacții adverse minime. Este adesea preferabil să se adauge o doză mică dintr-un al doilea drog, decât să se crească doza drogului folosit inițial. Aceasta determină ca atât primul cât și al doilea drog să fie folosite în doze scăzute, fiind mai probabil lipsite de efecte adverse. în acest context, folosirea combinațiilor unor doze fixe poate fi avantajoasă.

Schimbarea către o altă clasă terapeutică, dacă apare un răspuns redus sau o toleranță scăzută la primul drog folosit, înainte de a crește doza primului drog sau de a-l adăuga pe cel de-al doilea.

Folosirea drogurilor cu acțiune prelungită și eficacitate pe 24 ore în regim de doză unică-zilnică. Avantajele acestor droguri includ îmbunătățirea aderenței la terapie și minimalizarea variabilității tensionale ca o consecință a unui control mai neted și consistent al TA. Aceasta poate oferi o mai mare protecție împotriva riscului de evenimente majore cardiovasculare și apariția afectării organelor țintă.

Meredith PA (1995) că pentru a reduce sau a preveni afectarea organelor țintă, un tratament antihipertensiv optim trebuie să îndeplinească anumite proprietăți: eficiență în controlul presional pe 24 ore, dovodind o acoperire terapeutică efectivă pe parcursul perioadelor de complianță suboptimală;efect neted pe curba tensională și o variabilitate redusă:menținerea unui profil circadian normal; lipsa activării reflexe neurohormonale.(5)

Sunt în uzul curent câteva clase de antihipertensive, o gamă largă de medicamente in cadrul fiecărei clase, și o pleiadă de formule farmaceutice și produse comerciale de firmă.

Cu toate că valoarea specifică a unui medicament sau a unei clase este recunoscută de obicei in condiții particulare (de exemplu alfa-metildopa pentru HTA legată de sarcină sau antagoniștii alfa-1 pentru asocierea dintre diabetul zaharat și dezordinile lipidice), patru mari clase dc droguri domină tratamentul antihipertensiv în intrega lume

Acestea sunt reprezentate de (a) diuretice, (b) antagoniștii de receptori bcta-adrenergici (beta- blocantde). (c) medicația antagonistă a sistemului renină-angiotensină (inhibitorii enzimei de conversie și blocantii de receptori ai angiotensinei), (d) blocanții canalelor de calciu (antagoniștii de calciu).

Cu toate că preferința tratamentului HTA este una individualizată, este recomandabilă o alegere, indiferent de clasa terapeutică, pentru doza unică pe zi. Cu cât numărul de tablete și numărul de administrări zilnice sunt mai mari, cu atât este mai puțin probabil ca pacientul să adere corect la tratament.

Nu trebuie considerat. într-o manieră extrem de simplificată, că toate drogurile recomandate în doză unică zilnică ar fi echivalente În termenii magnitudinii și duratei efectelor antihipertensive, invariabil, există diferențe în capacitatea acestora de a-și dovedi un efect antihipertensiv constant pe parcursul a 24 ore (sau chiar dincolo de acest interval).

O parte dintre aceste aspecte vor fi prezentate pentru câteva din cele mai importante antihipertensive ale căror proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice (dovedite în numeroase studii ABPM) le recomandă dacă nu ca o terapie ideală, cel puțin ca pe una optimă.

I.2. Diureticele

Diureticele reprezintă una dintre cele mai vechi posibilități terapeutice In hipertensiunea arterială. Dintre acestea, tiazidicele sunt cele mai ieftine și mai larg folosite. Utilizarea lor datează încă din 1958. cu reprezentanții de marcă: dorotiazida, hidroclorotiazida, clortalidona și bendroîlumotazida Alte sulfonamide înrudite sunt: politlazida, triclormetizida. metolazona. hidroflumetiazida. xipamida și indapamida.

Ele sunt recomandate în continuare de către ultimul raport JNC (VII) ca terapie de primă intenție în hipertensiunea necomplicatâ a adultului și vârstnicului (6).

Studii ample au dovedit eficiența lor în reducerea morbidității șl mortalității cardiovasculare

Studiul THOMS a comparat într-un design paralel, monoterapia cu un diuretic (clortalidona), un beta-blocont (acebutolol), un blocant de calciu (amlodipina), un inhibitor al ECA (enalapril) și un alfa-btocant (doxazosin).

Efectele acestor medicamente asupra valorilor TA după 4 ani au fost extrem de apropiate, singura diferența constatându-se pentru tensiunea sistolică, a cărei reducere a fost semnificativ mai mare sub diuretic. Nu s-au observat diferențe statistice între cele cinci antihipertensive în privința scăderii tensiunii diastolice.(7)

Rezultate comparabile au fost raportate într-un studiu de monitorizare ambulatorie în care s-a folosit ca antihipertensiv un diuretic (bendrofluozid). un alfa-blocant (doxazosin), un inhibitor ECA (enalapril) și un antagonist de calciu (amlodipina). Cele 4 antihipertenswe au fost echivalente în controlul TA/24 ore (5).

Se recomandă folosirea a unor doze relativ mici de diuretic tiazidic, dozele mari crescând riscul apariției unor cazuri noi de diabet (rezultate din studiul ALLHAT, INVEST. PIUMA). Riscul apariției de cazuri noi de diabet la pacienții hipertensivi tratați cu diuretice tiazidice este în relație directă cu valoarea glicemiei bazale (>100mg/dl) și IMC >30 Kg/mp (8). În privința administrării unice-zilnice și a efectului antihipertensiv. dozele moderate și crescute de diuretic pot asigura un control terapeutic eficient pe întregul interval de 24 ore, totuși, preferința pentru doze mici nu este însoțită și de documentarea unei acoperiri terapeutice optime.

Magee și colab. au arătat încă din 1986 că o doză mică (25 mg) sau foarte mică (12,5 mg) de hidroclorotiazidă nu a condus la o reducere consistentă a tensiunii sistolice și diastolice la 24 ore post-doză.

Similar, o reducere tensională obținută cu 1,25 mg de bendrofluazidă este mult mai redusă decât cea obținută cu 5 mg de bendrofluazidă (9).

Multă vreme s-a considerat că între clortalidonă și hidroclorotiazidă. rezultatele sunt similare, de altfel atribuite întregii clase de diuretice tiazidice. În 1990,studiul MRFIT a remarcat o reducere a evenimenteleor cardiovasculare non-fatale când protocolul terapeutic inițial bazat pe administrarea de hidrodorotiazidă a fost modificat cu cloratalidonă la bărbații cu risc crescut de boală coronariană.(10)

În prezent, studiile comparative susțin superioritatea clortalidonei, sugerând că aceasta este mai eficientă în scăderea TAS decât hidrodorotiazida (8).

Înlocuirea hidroclorotiazidei cu clortalidona este recomandabilă îndeosebi cazurilor de hipertensiune refractară și pare echivalentă cu adăugarea unui alt antihipertensiv când pacientul primește deja 3 medicamente în acest scop.

În SUA, hidrodorotiazida este cel mai prescris diuretic tiazidic, în timp ce clortalidona este rar utilizată. chiar și după publicarea rezultatelor studiului ALLHAT în care clortalidona și-a dovedit valențele superioare altor clase de antihipertensive.

Un interes deosebit a fost acordat în ultimii ani relansării terapiei cu spironolactonă.

În doză de 1 mg/kgc asociată cu alte antihipertensive, acest diuretic permite atingerea unui control terapeutic optim al valorilor TA și în unele cazuri de hipertensiune refractară, în lotul respondenior la această terapie, investigații adiționale sunt recomandabile în scopul depistării pacienților cu hiperaldosteronism primar (11)

O atenție deosebită a fost acordată în ultimii ani unui diuretic de tip tiazidic având proprietăți vasodilatatoare și cardioprotectoare, lipsit de efecte metabolice și provocând slabe și rare dezechilibre electrolitice . Este vorba despre indapamid (2,5 mg), un medicament cu efect dovedit antihipertensiv și recomandat de elecție în forma moderată de HTA. Studiat prin tehnica ABPM, s-a dovedit că indapamidul reduce nivelele TA-24 ore. atât sistolice cit și diastolice, fără o perturba ritmul circadian . El reduce de asemenea indexul de activitate cardiacă (TA sistolică diurnă /sau nocturnă x FC). Aceste efecte sunt însoțite de avantajul neinfluențării variabilității tensionale (calculată ca DS-24 ore).

Indapamida nu influențează bioritmul catecolaminelor matinale, deși previne croșetele tensionale la trezire (12). Spre deosebire de alte diuretice, indapamida are calitatea de a induce regresia hipertrofiei VS, nu prin reducerea diametrelor cardiace, cât mai ales prin reducerea grosimii parietale (13).

Această regresie este urmată de beneficiul ameliorării performanței diastolice a VS exprimată prin raportul E/A la nivelul valvei mitrale (13).

Noua formula de indapamid SR de 15 mg/zi are un raport T/P optim, greu de întâlnit la alte diuretice (13), ceea ce îi conferă un avantaj clinic în atingerea multora dintre obiectivele antihipertensivului ideal. Regresia hipertrofiei VS pare superioară administrării de enalapril (20 mg/zi), atât la 6 cât și la 12 luni de tratament în condițiile unei eficiențe antihipertensive echivalente (13) .

Acest efect ar putea fi determinat de farmacokinetica sa particulară și de uniformitatea răspunsului tensional manifestată pe 24 ore.

Tehnologia sa modernă de fabricație permite obținerea unui raport efect/acceptabilitate dintre cele mai optime, la o concentrație mai redusă. Procesul de granulare umedă a substanței active, adăugarea polimerului celulic șl acoperirea unei pelicule filmate (film coated), asigură o eliberare prelungită pe timp de 16 ore (cinetică de ordin zoro).

Indapamid SR conferă un control adecvat al TA-24 ore, TA diurne și nocturne, atât pe termen mediu (1-3 luni) cât și pe termen lung (12 luni) (14).

În hipertensiunea vârstnicului, indapamid SR 1,5 mg a redus semnificativ TAS și TAD dar și presiunea pulsului la 89, 2% dintre pacienți (>30 mmHg la 53%. 21-30 mmHg la 24 5%, 11-20 mmHg la 58,6%). Cea mai amplă reducerea a presiunii pulsului (23 6%) s-a constatat la pacienții cu hipertensiune sistolică izolată ( 15)

La hipertensivi vârstnici, indapamid SR 1.5 mg a normalizat într-un procent mai mare valorile tensionale (75,3%), comparativ cu amlodipina (66, 9%).

În studiul X-CELLENT, indapamid SR 1,5 mg a fost comparată cu un antagonist de angiotensină II (candesartan 8 mg) și un antagonist de calciu (amlodipină 5 mg). Studiul a inclus 1.758 pacienți hipertensivi.

Rezultatele au fost evaluate prin monitorizare semi-automată cu un monitor de tip OMRON 750 CP. Comparativ cu placebo, după 12 săptămâni de terapie, valorile TA au scăzut semnificativ sub cele 3 regimuri terapeutice, semnalându-se o ușoară superioritate a indapamidului SR în reducerea presiunii pulsului (16).

Indapamida poate fi combinată și cu alte droguri antihipertensive: metil-dopa. beta-blocante, inhibitori ai ECA. Asocierea indapamidei cu enalapril (16) sau cu perindopril (17) sporește efectul antihipertensiv mai mult decât s-ar obține prin dublarea dozelor de inhibitor ECA și crește rata de normalizare a valorilor tensionale cu aproximativ 10% (17).

Spre deosebire de clasa tiazidicelor. indapamida este neutră metabolic și bine acceptată de pacienți, inclusiv de cei vârstnici, unde efectul antihipertensiv este remarcabil și pe termen lung ( 15).

De asemenea, diureticele rămân o medicație de comparație în studiul altor noi agenți antihipertensivi.

Noile generații, de tipul indapamidei sau xipamidei. cu efecte metabolice reduse, toleranță excelentă pe termen lung, asigură un efect cert cardio -protector. În formule standard sau cu eliberare controlată, ar putea să reprezinte în viitor o cale sigură ca diureticele să-și motiveze primul loc în managementul hipertensiunii și în deceniile următoare.

I.3. Beta-blocantele

Blocantele beta-adrenoreceptonlor sunt medicamente ieftine, sigure și eficiente pentru a fi utilizate în monoterapie sau asociate cu diuretice antagonisti de calciu sau alfa-blocante în formele de hipertensiune moderată, utilizarea beta- blocantelor în monoterapie poate normaliza valorile presionale la circa 40-60% dintre pacienți. Alături de diuretice, această clasă și-a dovedit capacitatea de a reduce evenimentele cardiovasculare.

Clasificarea beta-blocantelor ține cont de câteva proprietăți farmacologice (cardioselectivitatea, activitatea simpatico-mimetică intrinsecă, Iipofilia) care însă, în practica clinică și la doze mari sunt dificil de individualizat. O categorie mai nouă este in plină ascensiune, beta-blocantele cu proprietăți vasodilatatoare.

Efectul pe TA și FC/24 ore a fost explorat atât pentru beta-blocantele non- selective cât și pentru cele selective cu activitate simpaticomimetică intrinsecă (ASI).

Atonololul, (50-200 mg/zi în priză unică matinală) sau metoprololul (2 x 100 mg/ zi) reduc atât FC cât și TA diurnă si nocturnă, cu păstrarea ritmului circadian (18).

Se consideră că și dozele mici de atonolol (2 x 25-50 mg/zi) ar asigura în formele ușoare-moderate de hipertensiune un control la fel de bun ca și dozele de 50-100 mg/zi administrate în priză unică.

Comparativ cu enalaprilul și placebo, atenololul a redus TA/24 ore similar enalaprilului și net superior administrării de placebo. Frecvența valorilor TAD peste 90 mmHg a fost de 50% după placebo, 24,5% după atenolol șl 28 9% după enalapril.

Efectul antihipertensiv a fost obținut fără modificarea profilului presional sistolic șl diastolic (19).

Talinololul este un beta-blocant cardioselectiv. Administrat în priză matinală, la doza de 100 mg determină un efect hipotensor stabil pe intervalul diurn, iar pe cel nocturn, numai la cei cu nicterner inversat.

Ultimii ani au condus la dezvoltarea unor noi agenți beta-blocanți cu efecte pe termen lung și cu un raport T/P optim.

De exemplu, folosirea betaxololului sau a bisoprololulul asigură o acoperire optimă terapeutică mai mare de 24 ore. Eficacitatea acestor agenți este remarcabilă și pe parcursul nopții și se face simțită inclusiv în primele ore de la trezire. Cel puțin în raport cu atenololul, aceștia corespund pe deplin recomandărilor FDA privind acoperirea terapeutică.

Într-un studiu comparativ între 3 agenți cu efect prelungit (bisoprolol. lacidipina și lisinopril) administrați unui lot de pacienți cu HTA esențială (formă moderată), bisoprololul a redus semnificativ valorile presionale monitorizate pe intervalul diurn și nocturn. Nu s-au observat modificări ale ritmului circadian după tratament.

Raportul T/P pentru tensiunea sistolică/diastolicâ a fost pentru bisoprolol 0.65/0.74; pentru lacidipină 0,7/0,6; pentru lisinopril 0,81/0,71 (20). Un studiu asemănător a relevat o largă acoperire terapeutică asigurată de tratamentul în doză unică cu bisoprolol comparativ cu atenolol.

Nebivolol este un beta-blocant lipofilic, înalt-cardioselectiv, fără ASI sau efect stabilizator de membrană, dar cu efect de tip vasodilatație dependentă de endotetiu pe calea L-arginina-oxid nitric (21).

Administrat în priza unică de 5 mg dimineața, nebivololul scade semnificativ valorile presionale, având un raport T/P de 0,9 (24). Scăderea presională se face cu păstrarea ritmului circadian Potențialul său antihipertensiv a fost comparat în studii de monitorizare ABPM cu lisinoprilul (10-40 mg'zi), atenololul 100 mg/zi, nifedipina retard (20 mg/zi), hidrodorotiazida (1.25-25 mg/zi). Combinarea unui diuretic tiazidic cu nebivolol potențează efectul antihipertensiv, comparativ cu monoterapia (21).

După administrarea de nebivolol 5 mg/zi, BP load a scăzut cu peste 50% la 8 și 12 săptămâni de terapie (21).

Carvedilolul este un beta-blocant neselectiv cu proprietăți vasodilatatoare. El determină o scădere optimală a presiunii arteriale pe intregul interval de 24 ore (22)

Multă vreme acceptate ca antihipertonsive de zi, beta-blocantete. prin noii săi reprezentanți cu efect long-acting și raport T/P >0,5, pot realiza un control și o acoperire terapeutică suficientă pe întregul interval de 24 ore și chiar peste, asigurând astfel un real efect cardioprotector.

Beta-blocada maximă și reducerea tensională la momentul peak, sunt atinse cu concentrații plasmatice care se situează sub concentrațiile post-doză. Variația raportului T/P pentru răspunsul presional este dependentă de proporția intervalului dintre doze în timpul căruia este menținută beta-blocada maximă și de relația dintre timpul de eliminare a medicamentului, doză și intervalul de dozaj.

Un T/P >0,7 la terapia beta-blocantâ administrată în priză unică este întâlnit la acele medicamente cu semi-viață de peste 6 ore sau în cazul utilizării unor preparate al cărui efect este prelungit prin formulare de tip low-release.

Relația timp-răspuns pentru beta-blocantele cu proprietăți vasodilatatoare este similară cu a celor standard, cu toate că la primele se observă o mai mare atenuare a creșterii TA la trezire. În plus, utilizate la hipertensivii vârstnici cu hipertensiune sistolică izolată, determină un răspuns mult mai atenuat rezultat dintr-un efect T/P mai puțin favorabil. Nu este clarificat dacă responderii la terapia beta-blocanta au un pattern de răspuns particular și diferit de media grupului heterogen de hipertensivi (23).

I.4. Alfa-blocantele

Acești agenți blochează selectiv sau non-selectiv eliberarea sinaptică de catecolamine, ce în mod fiziologic induc vasoconstricțre.

Substanțele non-selective (fentolamina și fenoxibenzamina) au fost multa vreme recomandate în tratamentul de elecție al crizei hipertensive din feocromoatom.

După identificarea celor două subtipuri de receptori alfa, s-a dezvoltat o clasă de antihipertensive (blocante alfa-1 selective), dintre care mai cunoscute sunt: prazosinul, terazosinul și doxazosinul

În ciuda unor avantaje metabolice (ameliorează profilul lipidic și cresc sensibilitatea la insulină), utilizarea lor în practica clinică a fost într-o continuă scădere. Avantajul oferit în ameliorarea simptomatologiei hiperplaziei benigne de prostată a salvat oarecum șansa acestor medicamente, sperându-se într-o revenire a utilizării lor, îndeosebi la această categorie de pacienți.

Doxazosinul este în prezent mai frecvent folosit în adenomul de prostată (ameliorează simptomatologia și îmbunătățește fluxul urinar) decât în terapia HTA (24).

Rezultatele studiului ALLHAT, în care un braț al terapiei a fost cu doxazosin. a demonstrat eficiența sa inferioară terapiei diuretice (clortalidonă).

Un nou sistem de eliberare (GITS) atașat moleculei de doxazosin ar putea relansa utilizarea acestui drog în terapia HTA. Eliberarea sa este mult mai lentă și prelungită, cu un raport T/P avantajos (25). În administrare unică- matinală (4 mg/zi) reduce TA-24 ore, diurnă și nocturnă, cu prezervarea ritmului drcadian presional (26)

Studii in vitro au demonstrat că rata sa de eliberare este independentă de pH-ul gastric sau intestinal și nu este modificată de motilitatea intestinală. Biodisponibilitatea doxazosinului GITS este de aproximativ 60% (27). Eficiența sa a fost apreciată și la pacienți cu transplant renal, dovedindu-se o cale sigură de terapie antihipertensivă, fără efecte metabolice (colesterol trigliceride. glicemie. acid uric),cu un raport T/P de 0,7 (28).

Doza folosită poate fi cuprinsă între 4-8 mg'zi. Doza de 2×4 mg/zi este echivalentă terapeutic cu doza de 8 mg/zi în administrare unică. Tolența sa este foarte ridicată, atât la tineri cât și la vârstnici, indiferent de sex (29)

Terazosin este un alfa l-blocant selectiv, recomandat în terapia HTA.

Răspunsul său antihipertensiv este dependent de doza utilizată (1-80 mg/zi), atât la evaluarea clinică cât și la monitorizarea ambulatorie a TA. Totuși, exceptând doza de 80 mg, nici una dintre dozele peste 5 mg (10-40 mg) nu a dovedit o eficiență clinică sporită. La doza de 5 mg/zi. raportul T/P poate fi unul optim (>0,5). Astfel, terazosin în doză de 5 mg asigură un efect antihipertensrv considerabil pe parcursul intervalului de 24 ore (30).

I.5. Antagoniștii de calciu

Antagoniștii de calciu cuprind un grup heterogen de agenți (dihidropiridine, difenilakilamine. benzotiazepine, derivați benzimidazolil și altele) al cărui principal loc de acțiune este reprezentat de canalele de calciu voltaj-dependente.

Acestea sunt structuri proteice transmembranare care permit influxul calciului ca răspuns al depolarizării membranare.

S-au identificat, grație unor metode complexe din domeniul electrofiziologiei. șase tipuri distincte de canale: L. T, N. P. Q și R. Diversitatea canalelor explică în bună parte caracteristicile farmacologice și de acțiune ale diverselor medicamente aparținând acestei clase, respectiv proprietățile lor vasodilatatoare (sistemice sau selective) cât și pe cele cardiotrope.

International Union of Pharmacology (IUPHAR-1994) diferențiează următoarele categoni de antagoniști de calciu, și propune conceptul de modulatori ai canalelor de calciu .

• substanțe care interferă cu unele situsuri ale canalelor de tip L;

• substanțe care interacționează selectiv cu alte canale voltaj-dependente. înalt selective pentru calciu (tip T. N, P):

• modulatori non-selectivi ai canalelor de calciu;

• substanțe care se leagă de alte canale selective de calciu (canale eliberatoare de calciu din reticulul sarcoplasmic)

Utilizarea antagoniștitor de calciu în HTA este extrem de largă și se bazează îndeosebi pe proprietățile lor vasodilatatoare (scăderea rezistenței periferice) și mai puțin pe cele cardio-inhibitorii. Atât rapoartele JNC cât și ghidul WHO/ISH continuă să le recomande în terapia hipertensiunii ușoare-moderate, îndeosebi acolo unde nu își găsesc locul diureticele și beta-blocantele.

După o perioadă de intense contestări, ultimele luări de poziții sunt ceva mai favorabile în ceea ce privește utilizarea antagoniștilor de calciu. Se degajă tot mai mult părerea unanimă de a se practica o reținere de la utilizarea dihidropiridinelor cu acțiune scurtă la pacienții hipertensivi asociind boală coronariană severă.

Avantajele acestei terapii sunt recunoscute la pacienții cu angină pectorală (stabilă) de efort, arteriopatie periferică, diabet zaharat, sau la vârstnicii cu hipertensiune sistolică izolată.

Diversitatea clasei antagoniștilor de calciu permite in situații speciale utilizarea acestora în combinații (terapie duală). Interacțiunea farmacokinetică și farmacodinamică dintre reprezentanții antagoniștilor de calciu favorizează dezvoltarea unui efect vasodilatator mult mai puternic decât în cazul administrării unei singure substanțe din această clasă.

Candidați pentru o astfel de asociere sunt pacienții cu un control presional inadecvat sau responderii parțiali la o doză maximală dintr-un singur antagonist de calciu care au contraindicații pentru alte clase de antihipertensive. Până la acumularea de noi date concludente, asocierea antagoniștilor de calciu trebuie considerată ca o opțiune terapeutică secundară (31).

În ultimii ani. apariția mai multor agenți cu acțiune prelungită prin artificii de farmacokinetică (eliberare prelungită, susținută sau controlată), a fost pusă în balanță cu existența unor produse cu acțiune prelungită intrinsecă.

Totuși, sunt de preferat preparatele cu acțiune prelungită, în detrimentul celor cu actiune instant (short-acting- semi-viață de 2-6 ore), care ar trebui considerate ,,de interes istoric" (32). Acestea din urmă asigură o acoperire terapeutică și o eficiență antihipertensivă limitată, asociate unei complianțe reduse.

Dacă utilizarea primelor ar asigura o acoperire terapeutică optimă în comparație cu cea de-a doua categorie, a fost o problema intens disputată.

Avantajele utilizării unor substanțe cu acțiune prelungită artificial, comparativ cu substanțele cu efect scurt din aceași clasă, constau în capacitatea acestora de asigura un control optim în priză unică zilnică, fără riscul unor efecte adverse legate de creșterea dozei. Complianța și rata acoperirii terapeutice sunt net în favoarea formulelor cu eliberare controlată.

Efectul terapeutic poate fi influențat de câteva variabile, incluzând:

• tipul motilitâții gastro-intestinale;

• timpul de tranzit gastro-intestinal de lâ stomac la valva ileo-cecalâ;

• fluxul sanguin In teritoriul splahnic;

• creșterea pH-ului de la stomac spre coton;

• existența unor arii diferite de absorbție gastro-intestinală de-a lungul tractului gastro-intestinal.

Eliberarea lentă a substanței farmaceutice poate fi asigurată prin mai mutte sisteme; sistemul de pompă osmolară (osmolar pump system), sistemul diluțional (dissolutional system) și sistemul difuzional (diffusional system).

Cel mai cunoscut și utilizat este sistemul osmolar, lansat de Alza Corporation și întrebuințat la nifedipina GITS. Fluidul din tractul gastro-intestinal pătrunde în capsula semipermeabilă externă, pune substanța activă în stare de suspensie, care este ulterior eliberată cu o rată egală în tractul gastrointestinal. asigurând o concentrație constantă pe 24 ore. Formula de nifedipina GITS asigură o acțiune suficient de prelungită, de peste 24 ore. fără reacție neuro-hormonală asociată, și cu o toleranță excelentă

Celelalte două sisteme permit o eliberare în două etape. Inițial cu efect rapid, iar restul concentrației, (cea mai mare parte aflată sub forma unui rezervor interior), difuzează lent în tractul gastrointestinal și asigură efectul pe termen lung Aceste sisteme sunt utilizate pentru creșterea efectului verapamiluli, diltiazemului, felodipinei sau nicardipinei.

Dacă avantajele formulelor cu eliberare controlată și prelungită în defavoarea celor cu acțiune instantă (rapidă) sunt ușor de înțeles și de acceptat, disputa legată de efectul comparativ dintre formulele cu eliberare controlată și agenții cu acțiune prelungită intrinsecă ar putea fi rezolvată doar prin analiza raportului T/P pentru fiecare dintre aceste medicamente.

Într-o meta-analiză realizată de Zannad și colab. (1996), efectul minim (trough) a fost măsurat la 24 ore post-doză. iar efectul de vârf (peak) a fost măsurat ca maxima reducere a TA la 8 ore post doză. (33)

În cazul antagoniștilor de calciu, evaluarea ratei de absorbție și a concentrației plasmatice maxime este foarte importantă, deoarece aceste caracteristici farmacokinetice pot avea implicații majore asupra profilului de siguranță al acestei clase de droguri.

Farmacokinetica antagoniștilor de calciu este semnificativ modificată de prezența alimentelor în stomac.

Se pot calcula concentrația maximă (Cmax), timpul până la atingerea concentrației maximo (t max) și fluctuația raportului peak/trough (%PTF). Aceste studii ar putea permite aprecierea bioechivalenței între diferiți antagoniști de calciu după o singură administrare sau în cazul unor scheme terapeutice cu doze multiple. O atenție deosebită s-a acordat formulărilor cu eliberare controlată (34).

I.6. Inhibitorii enzimei de conversie

Una dintre descoperirile cele mai semnificative din domeniul farmacologiei cardiovasculare din ultimii ani este reprezentată de medicația sistemului renină- angtotensină-aldosteron De la apariția primului inhibitor ECA (captoprilul), alți peste 20 de agenți aparținând aceleași clase își dispută acerb tocul pe piața mondială.

Efectele cardiovasculare ale inhibitorilor ECA constau in:

• eficiență antihipertensivă;

• reduc masa ventriculară la pacienții hipertensivi (efect antiremodelare);

• ameliorarea funcțională în nefropatia diabetică;

• reduc complicațiile ateroscierozei;

• reduc evenimentele coronariene (angină, infarct miocardic);

• reduc morbiditatea și mortalitatea la pacienții cu infarct miocardic acut;

• eficacitate dovedită în profilaxia și ameliorarea supraviețuirii la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă.

Modul principal de acțiune constă în antagonizarea enzimei de conversie a angiotensinei care catalizează formarea angiotensiei II din precursorul său, angiotensina I (decapetid). Angiotensina II este un puternic vasoconstrictor. Ea acționează prin potențarea activității simpatice și reglează eliberarea de aldosteron

Sunt descriși 4 factori majori care stimulează secreția de renlnâ:

a) reducerea presiunii de perfuzie renală;

b) deptepa de sodiu la nivelul regiunii macula densa a tubului contort distal.

c) stimularea sistemului nervos simpatic;

d) efectele angtotensinei II pe secreția de renină, pe o ansă de feed-back negativ.

Inhibitorii ECA acționează și pe kinaza II, o enzima responsabilă de degradarea unei kinine vasodilatatoare (bradikinina).

Inhibitonii ECA pot produce vasodilatație periferică asociată cu creșterea bradikininei în circulație. Efectul major constă în reducerea rezistenței vasculare periferice, fără modificarea debitului-bataie și a FC.

Acțiunea lor antihipertensivă este foarte eficientă nu numai când activitatea reninei plasmatice este ridicată, dar chiar și în cazurile de hipertensiune esențială moderată, când sistemul renină-angiotensină nu este activat.

Au fost dezvoltate 3 grupe de inhibitori ECA, clasificate după molecula ligandă a ionului de zinc al enzimei de conversie: sufhidril ,carboxil și fosforil.

Diferențele structurale influențează distribuția lor tisulară, calea de eliminare, cât și efectele asupra TA și a funcționalității diferitelor organe țintă: cord, rinichi, endoteliu, secreția de insulină etc.

Fiecare inhibitor ECA are un profil farmacologic distinct în termenii duratei de acțiune și a acoperirii terapeutice pe 24 ore (tab X – 7.8).

Tabel nr. 1: mecanismele de acțiune a inhibitorilor enzimei de conversie

Marea majoritate a inhibitorilor enznnai de conversie sunt molecule carboxil, au o eliminare renală și o durată de acțiune prelungită. Lisinoprilul este singurul inhibitor ECA ce nu necesită metabolizare hepatică. Fosinoprilul. ramiprilul și trandolaprilul au un raport T/P de minim 0.5 (36) In plus. afinitatea lor pentru ECA tisulară este diferită, caracteristică determinată îndeosebi de potențialul lipofil al diverselor structun chimice.

Inhibitorii ECA sunt medicamente bine tolerate, cete mai frecvente efecte adverse fiind hipotensiunea arterială si tusea seaca (36).

După Meredith PA șt Elliot HL (1998). factorii care influențează durata de acțiune a acestor agenți, sunt reprezentați de:

• afinitatea față de molecula enzimei de conversie

• proprietatea lipofilică

• penetrarea tisulară

• formarea de metabolit diacid

• rata legării de enzima de conversie tisulară

• semi-viața

• raportul trought-to-peak

In meta-analiza raportată de Zannad F (1996), valorile medii ale raportului T/P calculat in mai multe studii în care s-au folosit inhibitorii ECA pentru efectul lor antihipertensiv, sunt foarte bune pentru fosinopril șl trandolapril, medii pentru enalapril și scăzute pentru captopril Aceasta presupune că administrarea captoprilului in scopul atingerii unui control presional optim pe 24 ore trebuie făcută intr-un regim de 2-4 doze pe zi. al enalaprilului de 2 doze pe zi. isr al trandolaprilului, în doză unică.

Datele colectate din studii renadomizate, controlate placebo, indica faptul ca atat inhibitorii cu durata scurta de actiune ( captopril, quinapril), in administrare de 2 ori pe zi au un raport T/P acceptabil, la fel ca si cei cu durata lunga de actiune ( enalapril, lisinopril, benazepril sau perindopril).

Chiar daca majoritatea acestor anthipertensive prezinta dovezi ale unui raportT/P optim, se considera ca doar trandolaprilul, ramiprilul si fosinoprilul pot fi administrati in doza unica.

I.7. Blocantii receptorilor AT1

Sistemul renina angiotensina aldosteron este o cascada enzimatica ale carei efecte locale si sistemice sunt sub influenta unor variate subtipuri de receptori ai angiotensinei II.

Receptorii AT 1, au fost identificati in rinichi, celulele musculare netede, creier, glande suprarenale, plachete, adipocite si placenta. Receptorii AT 2 sunt prezenti la fat, dar numarul lor scade in perioada post-natala.

In tesuturile adulte receptorii AT2 sunt prezenti intr-un numar redus la nivelul uterului, glandei suprarenale, sistemului nervos central si la nivelul cordului.

Majoritatea efectelor clinice induse de angiotensina II sunt mediate de receptorii AT1. Rolul lor fiziologic este bine documentat, atat prin studii experimentale dar si clinice.

Rolul AT 2 este doar partial cunoscut. Date recente argumenteaza implicarea receptorilor AT2 in fenomene precum inhibitia cresterii celulare, promovarea diferentierii celulare sau apoptoza.

Receptorii AT2 ar putea media productia de bradikinina, oxid nitric sau prostaglandine renale.

Receptorii AT2 ar putea avea si rol de a contrabalansa o parte din efectele angiotensinei mediate prin receptorii AT1.

I.8. Inhibitorii adrenergici centrali

Inhibitorii adrenergici cu acțiune centrală sunt un grup de antihipertensive cu structură chimică diversă dar cu mecanisme de acțiune similare . O parte stimulează selectiv receptorii alfa2-adrenergici centrali, cu diminuarea conse¬cutivă a fluxului simpatic central (alfa-metil-dopa, guanfacina, guanabenz); clonidi- na – cel mai bine cunoscută – are o acțiune neselectivă, atât pe alfa2-adreno- receptori, cât și pe receptorii 1-imidazolinici; generația mai nouă, moxonidina și rilmenidina, au acțiune selectivă agonistă pe receptorii 1-imidazolinici. Efectele hemodinamice finale sunt scăderea RVP și o acțiune antihipertensivă moderată, dependentă de doză. Efectele lor secundare, întâlnite la 20-30% dintre pacienții tratați au limitat prescrierea în favoarea ACE-I și blocantelor de calciu. Efectele secundare cele mai comune sunt: sedarea, senzația de gură uscată (scăderea secreției salivare), oboseala și depresia. Agoniștii receptorilor imidazolinici au efecte secundare mult mai mici.

Alfa-metil-dopa. Mecanismul său de acțiune este legat de activarea alfa^-recep- torilor adrenergici centrali din jurul nucleului tractului solitar și diminuarea conse¬cutivă a fluxului simpatic central.

Alfa-metil-dopa este convertită la nivelul creierului în alfa-metil-noradrenalină, metabolit care are o afinitate pentru alfaa-receptori de 75 de ori mai mare decât a acesteia. Prin stimularea nucleului tradusului solitar care are sub controlul său centrul vasomotor bulbar, alfa-metil-dopa determină predominanța activității vaga- le cu reducerea TA. Efectul hipotensor se asociază cu o reducere a RVP la tineri șl a DC la bătrâni, care însă nu compromite fluxul sanguin renal putându-se astfel folosi în insuficiența renală.

Alfa-metil-dopa are eficacitate bună în monoterapie în HTA ușoară sau mode¬rată și în HTA severă în asociere cu alte droguri cu mecanism de acțiune diferit. Dozele eficace în administrare cronică sunt de 750-1500 mg/zi, iar în administrare parenterală, în urgențe medicale, de 250-500 mg (vezi capitolul „Tratamentul urgențelor hipertensive“). Doza maximă zilnică poate atinge 3,0 g.

Alfa-metil-dopa are efecte secundare comune tuturor inhibitorilor adrenergici centrali (sedare, uscăciunea mucoasei bucale, hipotensiune ortostadcă, galactoree). dar are și efecte adverse specifice care sunt probabil de natură autoimunâ. Astfel, determină apariția anticorpilor antinucleari la aproximativ 10% din pacienți, pre¬cum și anemie hemolitică, ceea ce contraindică drogul în boala lupică și în anemia hemolitică. în plus, poate produce rar o hepatită nespecifică (limitare de admi¬nistrare în bolile hepatice). în unele țări (SUA) metil-dopa este medicamentul favorit numai pentru tratamentul HTA în timpul sarcinii.

Clonidina. Are același mecanism de acțiune cu alfa-metil-dopa, stimulând alfa2- reeeptorii adrenergici din jurul nucleului tradusului solitar, diminuând astfel fluxul simpatic central. în plus, are un efect mai mic pe receptorii Irimidazolinici. Ca urmare, are eficacitate hipotensoare bună în HTA ușoară și moderată, în doze zilnice de 0,3-0,6 mg, chiar în monoterapie.

Clonidina stimulează însă și alfao-receptorii presinaptici care au rol în menținerea ansei defeedback scurt de la nivelul neuronului presinaptic, inhibând astfel eliberarea în exces de NE în fantele sinaptice. Stimularea acestor receptori de către clonidina inhibă eliberarea de NE și reduce nivelul plasmatic de CA. Această acțiune a clonidinei explică de ce întreruperea bruscă a administrării este urmată de creșterea marcată a CA în următoarele 12-18 ore manifestată prin creșterea rapidă a TA la valorile anterioare începerii tratamentului. Fenomenul este cunoscut ca „rebound la clonidină“ și constituie efectul advers cel mai de temut al clonidinei. Poate fi combătut prin întreruperea progresivă a tratamentului. Tratamentul sindro¬mului de sevraj este asemănător cu cel al crizei de feocromocitom: fenoxi- benzamină sau fentolamină și propranolol. Antidotul specific al clonidinei este tolazolina, care se administrează i.v. 10 mg pentru 0,6 mg clonidină. De menționat că în această situație trebuie evitată administrarea parenterală de clonidină care, într-un prim timp, poate determina o creștere suplimentară a TA prin stimularea și a receptorilor alfa^-postsinaptici cu rol vasoconstrietor.

Celelalte efecte adverse (somnolență, uscăciunea mucoasei bucale, sedare, hipotensiune ortostatică), deși nu sunt severe, sunt frecvente și modifică calitatea vieții bolnavilor, reducându-le aderența la tratament.

Datorită predominanței vagale induse de clonidină, poate să apară și bradicardie sinusală. în asociere cu beta-blocante și/sau tratament digitalic, clonidina poate favoriza instalarea blocurilor atrioventriculare; asocierea cu aceste droguri trebuie evitată, deși nu constituie o contraindicație fermă.

Clonidina, cu toate efectele secundare, este un antihipertensiv eficace, mai ales în asociere cu diuretice. Ea poate fi administrată în urgențele hipertensive – per os 0,10 mg la fiecare oră sau i.m. – sau ca preparat transdermic. Doza de clonidină transdermică este de 0,1-0,3 mg, o dată pe săptămână; preparatul are efecte secundare mai mici dar produce iritația locală a pielii.

Guanabenzul și guanfacina, deși au structură chimică diferită, sunt alfa ago- niste centrale, cu timp de acțiune mai lung, necesitând astfel administrarea în priză unică; au efecte adverse mai reduse, inclusiv cel de rebound.

Moxonidina este antihipertensivul cel mai cunoscut din clasa agoniștilor de receptori imidazolinici. Moxonidina are mare afinitate pe receptorii Ir imidazolinici din regiunea bulbară rostrală-ventromedială, din rinichi și din medu¬lara suprarenală. Prin acțiunea sa de stimulare a acestor neuroni, scade tonusul sim¬patic central și, ca urmare, se produce vasodilatație sistemică (scade RVP), reducerea frecvenței cardiace, reducerea secreției de catecolamine din medulara suprarenală și indirect secreția de renină. După 6 ore de la administrarea unei doze de moxonidină de 0,2 mg, norepinefrina plasmatică scade cu 26-33,5% și activitatea reninei plasmatice cu 23-35,5%. DC și hemodinamica pulmonară nu sunt modifica¬te de moxonidină.

Rebound-ul hipertensiv nu se întâlnește în tratamentul cu moxonidină, întrucât acțiunea medicamentului este selectivă pe receptorii Irimidazolinici. Slaba sa activitate pe alfa adrenoreceptorii din locus ceruleus, explică efectele adverse limitate, ca sedarea și senzația de gură uscată.

Moxonidină este relativ larg folosită în unele țări, inclusiv în România, ca antihipertensiv cu acțiune centrală, înlocuind clonidina, care are efecte adverse mai numeroase.

Doza recomandată la începerea terapiei este de 0,2 mg/zi, în priză unică, dar poate fi crescută gradat până la 0,6-0,8 mg/zi. în cazul afectării funcționale renale (RFG < 60 ml/min), dozele folosite trebuie reduse.

După administrare orală, moxonidină se absoarbe rapid și complet în aproximativ 1 oră, iar după 4 ore se produce reducerea cea mai importantă a TA; efectul său antihipertensiv durează 24 de ore, raportul său T:P fiind foarte bun (aproximativ 0,7). Absorbția drogului se însoțește de reducerea semnificativă a nivelelor plasmatice, de repaus și de efort, a NE, ARP și Ag II.

Un efect deosebit, care pare independent de cel antihipertensiv, este cel asupra rezistenței la insulină. La pacienții hipertensivi, moxonidină reduce nivelul plas¬matic al glucozei și crește sensibilitatea la insulină.

Folosirea moxonidinei în tratamentul HTA este relativ importantă în unele țări europene. Medicamentul este prescris în monoterapie sau în terapie combinată (cu HTCZ sau indapamidă, blocante de calciu sau alte antihipertensive). Eficacitatea antihipertensivă a moxonidinei a fost similară cu cea observată la diuretice (HTCZ), beta-blocante (atenolol), calciu-blocante (nifedipină) și ACE-I (captopril, enalapril).

Indicațiile tratamentului cu moxonidină nu sunt specifice. Poate fi folosită ca terapie alternativă la antihipertensivele de primă linie în HTA ușoară și moderată (monoterapie sau terapie combinată) și la hipertensivii cu semne de activitate simpatică crescută. Administrată seara la culcare, moxonidină atenuează creșterea TA de la trezirea de dimineață. Unele studii au semnalat rezultate antihipertensive favorabile în sindromul metabolic. Moxonidină nu are efecte adverse pe metabo¬lismul glucozei și lipidelor și poate scădea glucoza plasmatică la pacienții cu diabet zaharat. Medicamentul poate fi, de asemenea, folosit în HTA asociată cu insufi¬ciență cardiacă sau insuficiență renală moderată.

Efectele adverse ale moxonidinei sunt relativ puține și incidența lor scade după un tratament prelungit: senzație de gură uscată (10%), oboseală (6%), cefalee (14%). întreruperea terapiei cu moxonidină, nu se asociază cu fenomenul de „rebound“ hipertensiv și creșterea frecvenței cardiace.

Rilmenidina este un alt antihipertensiv cu acțiune pe receptorii imidazolinici Ii și care este folosită în unele țări pentru efectul său bun pe controlul HTA. Studii randomizate nu au arătat vreo diferență între efectele rilmenidinei pe TAS și TAD, comparativ cu HCTZ, atenolol, captopril sau amlodipină. Tolerabilitatea sa a fost comparabilă cu a hipertensivelor semnalate. Rilmenidina scade TA similar cu metil- dopa și clonidina, dar efectele sale secundare sunt mult mai reduse (sedarea, senzația de gură uscată). întreruperea bruscă a administrării sale nu produce fenomenul de „rebound“ prin hiperactivitate simpatică, semnalat la clonidină.

Administrarea de rilmenidină pentru HTA se asociază cu efecte adiționale cardiovasculare și renale. Astfel, a fost semnalată scăderea masei ventriculare stângi (fără legătură directă cu scăderea TA) și inhibiția schimbului Na/H la nivel renal. Rilmenidina, experimental și la om, crește fluxul sanguin renal, excreția de potasiu, natriureza și diureza. Efectele renale ar explica, în parte, beneficiile tratamentului HTA cu rilmenidină.

Rilmenidina, ca și moxonidina, poate fi folosită în monoterapie și, mai frecvent, în terapie combinată cu alte clase de antihipertensive.

In afara efectului antihipertensiv, rilmenidina, ca și moxonidina pare a acționa pozitiv pe unii factori de risc cardiovascular metabolici. Studiile au arătat o neutralitate lipidică dar și ameliorarea sensibilității la insulină și a toleranței la glucoză la persoanele obeze, sau la cele cu insulinorezistență.

Având în vedere asociația între HTA, obezitate și rezistența la insulină și posibilul rol al creșterii activității simpatice în aceste condiții, pare logic ca agenții imidazolinici să joace un rol în tratamentul acestor pacienți.

Antihipertensivele cu acțiune centrală își păstrează un loc ca medicație alter¬nativă sau de asociație în HTA, în măsura în care efectele adverse sunt tolerabile. Alfa-metil-dopa – cu indicația specială în sarcină -, moxonidina – cu indicația specială în sindromul rezistenței la insulină – și, în parte, clonidina, sunt medicația cu eficiență antihipertensivă dovedită, moderată și aproape similară cu a drogurilor mai noi.

CAPITOLUL II

Cronobiologia hipertensiunii arteriale

II.1 Profilul circadian al tensiunii arteriale si al frecveței cardiace

Parametrii cardiovasculari (frecvența cardiacă și tensiunea arterială) nu sunt un set de valori fixe ci dimpotrivă, ei cunosc o oscilație sinusoidală pe parcursul a 24 ore, definită prin conceptul de variabilitate sau ritm circadian.

Încă de la începutul sec. al XVII-lea a fost descrisă variația zilnică manifestată printr-o rapidă creștere a ratei de puls la momentul trezirii. Ulterior, date cuprinzând și unele elemente de detaliu privind variația pulsului și calitatea undei de puls, au fost semnalate în literatura sec. XVIII și XIX.

Un eveniment considerat de referință în istoria dezvoltării tehnice și care a făcut posibilă determinarea exactă a variabilității circadiene a parametrilor cardiovasculari, a fost inventarea în 1631 de către Sanctorius-Sanctorius (1561-1636), profesor de fiziologie al Universității din Padova, a unui dispozitiv denumit atunci pulsilogium, asemănător unui pendul, util în a înregistra rata pulsului în diferite zile și chiar în diferite momente ale unei zile . Astfel, Sanctorius-Sanctorius este considerat primul cronobiolog.

Cu ajutorul unor instrumente pletismografice, s-a observat în a doua jumătate a secolului XIX, că valorile TA variază pe parcursul unei zile nu numai la indivizii sănătoși dar și la cei bolnavi.

Zadek J a prezentat primul (1881) rezultatele detaliate privind fluctuațiile zilnice ale valorilor presiunii arteriale, cu o creștere pe durata după-amiezei și o scădere abruptă nocturnă.

Dezvoltarea unor instrumente de prelucrare automată a datelor de tensiune și puls colectate pe 24 de ore a permis în ultimii ani să se ajungă la o înțelegere cât mai amănunțită a noțiunii de ritm circadian al parametrilor cardiovasculari în cadrul domeniului științific mai amplu, denumit sugestiv cronobiologie.

Datele astfel obținute i-au determinat pe fiziologi să accepte în unanimitate existați unei variații ritmice a presiunii arteriale.

Ritmurile circadiene au o bază moleculară bine stabilită și sunt influențate genetic.

II.2. Cronobiologia tensiunii arteriale

Cronomul este un concept lansat de Halberg F (1992) ca un „epitom al caracteristicilor temporale ale variabilelor fiziologice, la fel cum genomul înglobează caracteristicile funcționale și morfologice ale organismelor vii,,.

Cronodesma este un termen ce definește limita de referință timp-dependentă, obținută prin analiză computeriza a datelor unui parametru circadian evaluat într-o populație de referință (ex: TA monitorizată automat) – oferă informații predictibile despre un ritm biologic. Elementele unui bioritm pot fi cuantificate și supuse unei analize grafice după o prelucrarea inițială prin tehnica cosinor (analiză Fourier):

Perioada reprezintă durata unui ciclu complet. Rimurile ultradiene au o perioadă mai mică de 20 ore. Ritmurile circadiene se caracterizează printr-o perioadă cuprinsă între 20-28 ore. Ritmurile infradiene au o perioadă mai lungă de 28 ore.

Mesorul (Midline Estimating Statistic Of Rhythm) reprezintă o valoare medie ajustată la ritmul respectiv.

Amplitudinea reprezintă jumătate din variația ritmică dintr-un ciclu. Ea poate fi foarte mică (în cazul presiunii pulsului) sau foarte mare (în cazul secreției cortizolului).

Acrofaza este o măsură a timpului pentru valorile generale înalte apărute în fiecare ciclu.

Acrometron este suma dintre MESOR și AMPLITUDINE, ca valoare maximală anticipată unui model dat dintr-o analiză cosinor.

AO reprezintă diferența dintre acrofaza inițială și cea finală.

Variabilitatea TA și a FC se exprimă atât la normali cât și la hipertensivi, nu numai ca un profil circadian dar și sub o forma diurnă (de la o zi la alta), sau printr-o evaluare de tip spectral, bătaie cu bătaie. Recent a fost descrisă și o variabilitate de tip sezonier

Variabilitatea presională este dependentă de o lungă listă de factori fiziologici și condiții patologice.

Variabilitatea fiziologică presională este influențată de stimuli endogeni și exogeni.

Factorii endogeni nu sunt pe deplin cunoscuți.

Studii experimentale pe sușe de șobolani spontan hipertensivi (SHR și WKY) implică regiunea nucleului suprachiasmatic și/sau locus ceruleus în ipoteza existenței în această arie neuroendocrină a unui veritabil „ceas endogen circadian”. Gene ale ceasului circadian au fost demonstrate în majoritatea celulelor de la mamifere.

S-a dovedit experimental că multe ritmuri circadiene persistă în absența sistemului nervos central . Într-un studiu recent, au fost evaluați 22 de pacienți cu sindrom hipotalamic și HTA la care, prin monitorizare presională și a temperaturii orale, s-a găsit abolirea ritmului circadian al termoreglării, dar cu conservarea ritmului circadian al TA și FC .

Melatonina (hormon pineal) pare să fie cel mai important mesagen endocrin implicat în mecanismele reglatorii ale ritmului circadian. S-a demonstrat recent că melatonina exogenă poate evea efect hipotensor. Este interesant că nivelele circulante de melatonina scad cu vârsta iar ritmurile cardiovasculare apar mult mai aplatizate la vârstnici.

Alți factori posibil implicați, și care recunosc o eliberare și o acțiune de tip nictemeral, sunt reprezentați de nivelul catecolaminelor circulante, activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, endotelina -1 serică, AMP ciclic.

Aceștia pot contribui la o anume variabilitate volemică cu răsunet hemodinamic asupra debitului cardiac, FC, rezistenței periferice, TA, atât în intervalul activ (diurn) cât și în cel de repaus (nocturn) .

Implicarea unor factori genetici în profilul TA și FC este posibilă și documentată relativ recent. O evaluare a profilului circadian al TA a fost realizată pe un lot de 28 gemeni monozigoți și 16 dizigoți; TA și FC au fost măsurate la un interval de 10 min., timp de 24 ore. Surprinzător, gemenii monozigoți au fost găsiți cu valori mai mari ale TA. Acesta diferență atinge semnificația statistică pentru valoarea TAS diurnă. Atât pentru TAD cât și pentru FC, factorii genetici afectează caracteristicile TA-24 ore, TA diurnă cât și valoarea ACROFAZEI. în plus, s-a mai remarcat o puternică influență genetică asupra amplitudinii ritmului pe 24 ore pentru FC .

Dependența presională în funcție de vârstă este una de tip continuu. De la vârsta copilăriei și adolescenței, TA se adaptează specific prin creșterea atât a valorii sistolice cât și a celei diastolice, însoțită de o creștere similară și a variabilității presionale.

Presiunea sistolică inițială, excesul central adipos din copilărie și statusul cardiovascular matern, ar putea contribui prognostic la profilul presional ulterior al adultului.

De asemenea, factori umorali, homeostazia fluidelor controlate renal, răspunsul sistemului cardiovascular la stimuli simpatici cât și unele mecanisme neuro-reglatorii, pot fi considerați responsabili de variabilitatea TA și a FC începută încă din copilărie și atenuată ulterior odată cu creșterea și maturizarea somatică a subiecților.

La vârsta adultă (35-55 ani) asistăm la o creștere semnificativ mai mare a TAD, in timp ce la categoria de vârstă 55-65 ani, creșterile sunt îndeosebi ale TAS.

Datorită multiplelor situații care contribuie la definirea profilului tensional circadian, este tot mai evidentă dificultatea de diagnosticare a hipertensiunii arteriale la subiecții detectați cu nivele tensionale crescute ușor sau moderat, aflați la vârste extreme.

Este astfel necesar ca în aceste cazuri să se efectueze cel puțin două măsurători ale TA, în decurs de trei zile consecutive. La indivizii cu oscilații presionale mari și intermitente, numărul măsurătorilor presionale trebuie în mod necesar să fie crescut pentru diagnosticul sigur al hipertensiunii arteriale.

Influența sexului asupra valorilor tensionale a fost stabilit într-o serie de mai multe studii. Astfel, Damian și colaboratorii au stabilit într-un studiu condus pe pacienți hipertensivi vârstnici, că există diferențe semnificative ale ritmurilor circadiene la bărbați și femei, diferențe care s-au corelat puternic cu nivelul și caracterul activităților zilnice.

S-a observat astfel, că bărbații prezintă nivele tensionale mai ridicate pe parcursul după-amiezei și a serii, pe când femeile prezintă valori mai ridicate dimineața.

Media tensiunii diastolice a fost mai mare la sexul feminin, indicând o posibilă diferență în profilul cardiovascular comparativ cu bolnavii de sex masculin.

Nu se poate însă preciza dacă creșterea tensiunii arteriale la bolnavii vârstnici este, pe lângă modificarea elasticității arteriale caracteristică vârstelor înaintate, și rezultatul unor altor factori exogeni ca dieta bogată în sare, deficitul unor oligoelemente în organism, stresul, fumatul, obezitatea sau consumul de alcool.

Un număr de influențe ale vieții cotidiene pot cauza certe fluctuații presiónale. Creșterea activității fizice și/sau mentale, percepția durerii, vizita la medic, anxietatea și atacul de panică, tipul profesiei, pot determina creșteri ocazionale atât ale tensiunii sistolice > 140 mmHg cât și a celei diastolice > 90 mmHg (Stein PK 1997;Dallas Hall W 1998), dar care nu trebuie confundate cu hipertensiunea autentică.

Activitatea fizică și odihna contribuie la variabilitatea valorilor presiónale atât la normali cât și la hipertensivi (Siche și colab.[86aJ). în ambele grupuri nu se găsesc diferențe între parametrii presionan ai fazei de lucru și de odihnă. Surprinzător, parametrii cardiovasculari suferă influențe majore în variabilitate mai mult în perioada de odihnă decât în cea de activitate (Seibt și colab. [86c]). Au fost găsite nivele extrem de mari și dificil de interpretat între variabilitatea presională și cardiacă și nivelele de activitate fizică desfășurată.

O corelație bună a fost găsită între TA și media activității fizice desfășurate cu aproximativ 15 min. înainte de momentul determinărilor parametrice (Leary și colab. [86c]). La o analiză cosinor, nivelul activității, TA și FC prezintă o variație circadiană similară (Kohno I 1993).

Durerea acută și intensă poate declanșa crize tensionale. Guasti și colab.[85c], folosind stimuli declanșatori ai unei dureri dentare pulpare și evaluând concomitent cu pragul toleranței la durere și nivelele tensionale prin monitorizare semi-automată, constată o strictă corelație între percepția durerii și valorile medii presiónale înregistrate pe 24 ore. Sensibilitatea cât și toleranța la durere pot fi considerate indicatori fiabili pentru creșterile ușoare presiónale.

Vizita la medic și reacția psiho-neurogenă indusă de o componentă afectivă și catecolaminică, a fost tot tot mai des descrisă în ultimii ani și încetățenită ca „efect de halat alb". Aceasta poate avea drept consecință documentarea unor creșteri tensionale episodice și moderate, care ulterior se pot atenua sau chiar să dispară. Adesea poate fi întâlnită o scădere a valorilor sistolice de 10 până la 30 mmHg și a valorilor diastolice de 5 până la 10 mmHg între prima vizită ia medic și controaîele ulterioare (Dallas Hall W 1998). în studiul HDFP, peste 30% dintre subiecții netratați și descoperiți cu o tensiune diastolică mai mare de 95 mmHg la vizita medicală inițială, au prezentat valori ulterioare mai mici de 90 mm Hg la o săptămână de la prima evaluare. Aceste observații au fost întărite și de rezultatele remarcate la hipertensivii vârstnici evaluați în studiul SHEP. Procentul celor cu variabilitatea tensiunii sistolice între vizita medicală inițială și controalele ulterioare, în absența tratamentului, a fost de 36% din cazuri. Dintre cei care au fost reconfirmați ca hipertensivi la a doua vizită, numai 30% au fost randomizați la a treia vizită medicală. De asemenea, în studiul Syst-Eur, diferențele găsite între valorile presiónale de cabinet și cele ambulatorii au fost neașteptat de mari, de peste 20 mmHg (Thijs L 1996).

Într-un alt studiu efectuat pe 111 subiecți, măsurarea TA la cabinetul medical în 2 ocazii diferite la un interval de 8 zile a arătat că valoarea medie a TA a scăzut semnificativ între cele două determinări. Persoanele care au prezentat o scădere semnificativă presională între cele doua vizite la medic au avut un scor mai mare de anxietate (TA labilă). O singură determinare tensională tinde să supraestimeze valoarea TA și frecvența hipertensiunii. Un oarecare antrenament al subiecților supuși acestor determinări poate fi util în prevenirea obținerii unor date eronate și încadrării abuzive în diagnosticul de hipertensiune (Burstyn P 1981).

Influența stresului cotidian și a patologiei induse de acesta, îndeosebi neuropsihică, este adesea mult mai mare decât s-a considerat inițial. într-un studiu efectuat la subiecții spitalizați pentru tulburări de panică și având o frecvență între 3,7-6,8 atacuri săptămânale și declanșatoare de crize hipertensive, s-a observat o conservare a ritmului circadian, a raportului diurn/nocturn cât și o variabilitate semnificativă a valorilor sistolice și mai puțin a celor diastolice, comparativ cu subiecții martori (Olbinskaya și colab.[86c]). De asemenea, subiecții prezentând dezordini tranzitorii ale somnului, asociază modificarea ritmului circadian cardiovascular prin nivele mai mari ale presiunii arteriale diurne, nocturne cât și a variabilității parametrilor cardiovasculari (Olbinskaya și colab.[86c]).

Profesiile solicitante (job străin), caracterizate printr-o activitate susținută, imprimă un risc crescut de hipertensiune sistolică (Schnall PI 1992), îndeosebi la asocierea cu alți factori de risc, cum ar fi fumatul și excesul ponderal. Stresul la locul de muncă se asociază cu o excreție sporită de catecolamine și o variabilitate crescută a TA pe parcursul zilei (Brown DE 2003). Adaptarea la condițiile de mediu în care au loc aceste activități profesionale adăugată vârstei, dietei, status-ului familial, caracteristicilor etnice sau socio-economice, pot reprezenta factori inductori ai variabilității tensionale și instalării în timp a hipertensiunii esențiale (Schlussel YR 1990). O activitate extrem de stresantă nu este neapărat asociată cu funcțiile de conducere (high demands-high control). Dimpotrivă, aceasta aparține îndeosebi acelor lucrători de pe banda de ansamblare (high demands-low control), obligați să defășoare o muncă rapidă la o rată prestabilită a operațiunilor. Stresul profesional declanșează creșteri tensionale mai frecvent la bărbați decât la femei. Acestea din urmă pot fi însă afectate în măsura în care solicitarea profesională se adaugă responsabilităților maritale (Pickering TG 2004).

Statusul marital poate avea efect asupra valorilor tensionale. Rezultatele unui studiu prezentat recent (5lh Scietific Forum on Quality of care and Outcome Research in Cardiovascular Disease and Stroke, 16-17 mai 2004 – Washington) pe 30.534 adulți dintr-o populație supraveghetă din 1998 în cadrul National Health Interview Survey, a dovedit că persoanele văduve, divorțate sau separate au fost mai frecvent descoperite cu hipertensiune pe parcursul activităților cotidiene decât persoanele căsătorite (Morevitz S 2004).

Consumul de alcool a fost asociat cu creșterea tensională, mai strâns cu valorile sistolice decât diastolice pe 24 ore și pe parcursul activităților profesionale. Relația este valabilă pentru amble sexe, chiar și pentru normotensivi (Tobe S 2004).

Efectul acut al fumatului constă în creșterea TA și a FC. Totuși, în majoritatea studiilor epidemiologice, fumătorii au fost găsiți cu valori tensionale similare cu cele ale nefumătorilor. Două colective de cercetători (Schiilaci și colab.[85b] și Buttenschon și colab. [86c]) remarcă o asociere elocventă între fumatul cronic de țigarete și valorile tensionale sistolo-diastolice ambulatorii, dar nu și cu valorile tensionale clinice. Această creștere tensională se însoțește si de o FC mai accelerată pe durata intervalului diurn. De Cesaris R (1992) a evaluat răspunsul cardiovascular la 10 normotensivi și 10 hipertensivi fumători a peste 20 țigări /zi. Ei au fost monitorizați pe perioada fumatului a 4 țigarete în interval de 1 oră și ulterior perioadei de fumat. Fiecare țigară fumată a indus o creștere similară și semnificativă statistic a TA și FC, atât la normotensivi cât și la hipertensivi, însoțită de o variabilitate crescută a acestor parametrii cardiovasculari.

Modificările posturale nu influențează semnificativ valorile presionale fiziologice, o variație a tensiunii diastolice de maximum 5 mmHg în poziția ortostatică nefiind excepția.

Valori mai mari ale fluctuațiilor de la poziția clinostatică la cea ortostatică, cu creșteri semnificative îndeosebi diastolice, sunt adesea semnale ale unei adaptari prin rezistență arterială sistemică crescută și apanajul hipertensiunii esențiale. Creșterile tensionale ortostatice la hipertensivi se corelează parțial cu componentele de variabilitate ale FC, acestea fiind mai atenuate secundar unui răspuns simpaticoton diminuat (Fagard și colab.[86c|).

Totuși, variații cuprinse între 10 și 20 mmHg au fost găsite atât ia subiecții normali cât și la hipertensivii monitorizați în decubit lateral, inexplicabile prin variațiile hidrostatice de presiune, și care pot influența considerabil rezultatele (van der Steen și colab.[86c]).

Variabilitatea sezonieră a presiunii arteriale a putut fi demonstrată recent, monitorizându-se pacienții hipertensivi prin trei mijloace; clinic, automat și la domiciliu, în toate cele patru anotimpuri ale anului (Minami J 1996).

într-un studiu desfășurat în intervalul decembrie 1990 – mai 1993 pe o arie urbană din nordul Italiei, Sega și colab.[86a] găsesc diferențe sezoniere semnificative ale valorilor tensionale. Tensiunea sistolică și diastolică au fost găsite mai coborâte vara și mai crescute în anotimpul rece, luna ianuarie fiind caracterizată prin cele mai înalte valori presionale, indiferent de metoda de

jeterminare, iar luna iulie prin cele mai scăzute presiuni arteriale. Variațiile cresionale au fost remarcate în cursul zilei cât și al nopții, atât printre Hipertensivii tratați cât și printre cei netratați.

Variații sezoniere au fost raportate și la subiecții normotensivi cu vârsta cuprinsă rntre 28 și 63 de ani (Kristal-Bohen E 1996) căutându-se astfel o explicație a prevalenței crescute a deceselor cardiovasculare pe durata iernii (Green M, cit. 22]) și impactul posibil asupra diagnosticului și terapiei unor maladii cardiovasculare.

Este cunoscut faptul că pe durata expunerii la frig, rețeaua vasculară cutanată se contractă, determinând creșterea rezistenței periferice și a presiunii arteriale. în plus, variabilitatea presională este dependentă și de tipul activității fizice sezoniere cât și de condițiile de microclimat ale locuinței.

Profilul circadian al TA se caracterizează prin două vârfuri diurne, la orele 9.00- 11.00 și 18.00-19.00, și printr-o prăbușire nocturnă în jurul orelor 3.00 (Millar- Craig MW 1978). Lin Zhang și colab.[86a] remarcă modificări ale ritmului circadian între un grup de hipertensivi și un altul de normali. La subiecții normali au existat două vârfuri și două abisuri ale profilului circadian al TAS, cu o diferență mai mică de 40 mmHg, în timp ce la hipertensivi, această diferență a depășit valoarea de 50 mmHg.

După Broadhurst P și Gould BA, cit.[27]), analizarea datelor colectate prin manometrie intra-arterială atât la hipertensivi cât și la normali, susține faptul că presiunea arterială începe să crească înainte de momentul trezirii, indicând astfel că trezirea și activitatea fizică nu ar putea fi determinanții majori ai croșetului matinal presional (morning surge). Acest „val presional” matinal este mai des întâlnit printre subiecții cu vârsta peste 60 de ani, atât normali cât și hipertensivi, și are certe implicații prognostice (Carmona și colab.[85b]).

într-un studiu ambulator pe normotensivi, urmărindu-se profilul circadian al FC, a fost remarcată o valoare de vârf in jurul orelor 13.00 și o scădere progresivă la un nivel minim în jurul orelor 4.00, urmată de o nouă creștere înainte de trezirea matinală (Millar-Craig MW 1978). Modificări ale pulsului au fost observate de asemenea și pe parcursul somnului de noapte. în cursul fazei REM (mișcarea rapidă a globilor oculari), asociată cu o înaltă activitate autonomă nervoasă, s-a observat o creștere a frecvenței pulsului, în timp ce, pe durata somnului profund.

Creșterea combinată de puls și tensiune („dublul-produs”) la primele ore ale dimineții a fost considerată ca având un efect de „trigger fiziologic”. Acest carametru hemodinamic poate fi pus în relație cu frecvența sporită a evenimentelor cardiovasculare întâlnite în acest interval al zilei (Furlan R, cit-[43]).

Variabilitatea „beat-to-beat” a TA și FC este un predictor relevant al tonusului nervos autonom și al riscului cardiovascular (Parați G 1995;Siche JP 1997). Ea este analizată prin prelucrarea computerizată a semnalului constând în procese ce amplificare, filtrare și conversie analog-digitală. Se utilizează câteva metode, consacrate îndeosebi în studiul variabilității intervalelor RR pe electrocardiogramă:

• FFT fast Fourier transforming algoritm – analiză rapidă de fază Fourier;

• AR autoregressive modeling — modelare autoregresivă;

• TRS trigonometric regression – regresie trigonometrică.

Se obțin parametrii din două domenii de analiză: de timp și de frecvență.

• Parametrii domeniului timp sunt bazați pe o simplă analiză statistică oferită de calculul DS a variației intervalului RR-ECG pentru FC și DS sau varianței (Var) pentru profilul presional. Variabilitatea presională imediată poate fi estimată din calculul invaziv al DS a TA dintr-un interval de 30 min. sau 1 oră prin întregistrare continuă intra-arterială, sau neinvaziv, cu ajutorul unor monitoare externe de tip Finapres (Omboni S 1993;Siche JP 1995).

• Cele mai spectaculoase sunt însă informațiile din domeniul analizei de frecvență, bazate pe evaluarea spectrală a unor serii de evenimente reprezentate ca o sumă de componente sinusoidale de diferită amplitudine, frecvență și valoare de fază (power-spectral analysis).

Algoritmul FFT este ușor de implementat și este uzual folosit cu o selectare a prion a benzii frecvenței de interes.

Algoritmul AR poate descompune spectrul global în componente spectrale izolate, oferindu-se automat numărul, frecvența centrală și puterea asociată a componentelor oscilatorii. Această ultimă variantă de analiză are avantajul estimărilor spectrale chiar și pe segmente de date colectate în intervale de scurtă durată (200 cicluri și nu 512 cicluri cardiace).

Algoritmul TRS oferă spre analiză un spectru de tip non-harmonic, cu un număr redus de frecvențe și o variantă reziduală. Metoda a fost pusă la punct de Ruediger și colab. (1999). Primele date spectrale promit informații fiabile despre activitatea nervoasă autonomă și sensibilitatea baroreflexă la subiecții normali sau hipertensivi supuși unor sarcini mentale [86c],

Rezultatele, indiferent de algoritmul spectral ales, sunt exprimate în valoare absolută (ms2) sau unități normalizate (nu).

înainte de înregistrare, pacienții sunt rugați să păstreze un repaus confortabil la pat în condiții de relaxare optimă cel puțin 30 min, într-o încăpere liniștită și fără stimului vizuali sau auditivi deranjanți, cu o lumină blândă și temperatură ambiantă în jur de 23-25 gr. C. Se înregistrează continuu traseele ECG și ciclurile respiratorii. Concomitent, se măsoară automat presiunea arterială. Datele colectate sunt prelucrate în timp real și sincrone cu semnalul undei R pe ECG, în trei condiții: (a) repaus bazai în poziție supină, (b) respirație cotrolată (16 respirații pe minut) și (c) ridicarea extremității cefalice la un unghi de 70 de grade {head-up tilt test).

Parametrii analizei spectrale ai variabilității FC și TA sunt reprezentați în tabelul nr. II-6. Ei pot fi cuantificați printr-o analiză Fourier a datelor obținute invaziv sau neinvaziv. Un exemplu de monitorizare neinvazivă este oferit de monitorul Finapres, chiar dacă unii dintre parametrii determinați prin această metodă supraestimează datele de variabilitate, comparativ cu cele obținute prin monitorizare intra-arterială (Omboni S 1993).

Tab. II-6. Parametrii temporali și spectrali pe termen scurt ai variabilității frecvenței cardiace și tensiunii arteriale prin monitorizare continuă și procesare digitală computerizată

1. Analiza în domeniul timp ECG

NN ( mean normal RR cycle length) – durata medie a intervalelor RR normale

SDNN (standard deviation of normal RR /nferva/s)-deviațla standard a intervalelor RR

PNN 50% {percent of succesive normal RR intervals whose length differed by more than 50 msec.) –

procentul intervalelor RR succesive a căror lungime diferă cu mai mult de 50 msec.

rMSS {the root mean square succesive difference of normal RR intervals) – rădăcina medie patrată a diferenței intervalelor RR succesive.

Index Alfa – se obține din procesarea oscilațiilor undelor Mayer corespunzând atât domeniului LF cât și HF și reflectă mecanismele baroreceptoare.

Acești parametrii exprimă extrem de matematic și riguros contribuția atât baro- reflexă cât și autonomă (parasimpatică în domeniul HF și simpatică în domeniul LF) la reglarea și variabilitatea tensională și de puls (Parați G 2003). Aceasta se pare că este cel mai bine reflectată în raportul LF/HF, denumit și index simpato- vagal.

Folosirea metodologiei spectrale în HTA, după modelul datelor obținute în boala coronariană, a adus recent informații elocvente în favoarea ipotezei rolului oatogenic al tonusului simpatic în hipertensiunea esențială, cel puțin în stadiul nițial al afecțiunii. în condiții de repaus, printre hipertensivi netratați au fost găsite c'escute componentele domeniului LF și scăzute cele ale domeniului HF pentru .afabilitatea FC, sugerând o augmentare a modulării simpaticotone și o reducere = celei mediate vagal. Aceste date pot fi influențate terapeutic concomitent cu '-cucerea valorilor tensionale.

Manevra de ridicare a capului practicată la subiecții hipertensivi este urmată de o creștere modestă a componentei LF și o reducere a componentei HF, comparativ cu normalii. Gradul statusului hipertensiv, indicat de nivelul TAD, a fost semnificativ corelat cu valoarea LF de repaus si cu modificările LF și HF induse ce -anevra de ridicare a capului (Lombardi F 1996). Prin metoda AR s-a mai constatat că răspunsul la ortostatism a indus o creștere a domeniului LF și a '3CCT^ J LF/HF, cât și o scădere a HF printre hipertensivi mai mult decât la "oms: Corelația acestor parametrii sugerează legătura statistică dintre

Vulnerabilitate FC și variabilitatea TA analizate bataie-cu-bataie cardiacă. Această analiză bivariată permite o cuantificare a ga/n-ului global al mecanismelor baro- receptoare.

Prin computerizarea elementelor aparținând domeniilor LF și HF se poate obține un index global, denumit alfa (Pagani M, cit.[28|). Acest index suferă clare variații circadiene, evoluând cu valori mai mici pe durata zilei și mai mari pe intervalul nocturn. Indexul alfa a fost negativ modulat de o creștere fiziologică indusă pe calea autonomă simpatică de către ortostatism, în timp ce, o creștere a sa a fost indusă de beta-blocada farmacologică. El se corelează de asemenea cu varianța intervalului RR atât la normali cât și la hipertensivi. La hipertensivi, aceste date sugerează o alterare atât a balanței simpato-vagale cât și a activității mecanismelor baro-receptoare, analizate pe durata unui ciclu cardiac (Lombardi F 1996). Controlul neuro-vegetativ al presiunii arteriale la hipertensivi este dominat de accentuarea căii simpatice, analiza spectrală relevând la aceștia valori sporite pentru parametrul TP, atât pentru TA dlastolică cât și medie.

O analiză a parametrilor spectrali în domeniul frecvenței valorilor presiónale evaluate continuu, oferă informații oarecum similare cu cele derivate din analiza variabilității FC la subiecții hipertensivi. Rezultatele astfel obținute, estimează următoarele domenii de interes fiziologic: variabilitatea presională, funcția autonomă, balanța simpato-vagală și sensibilitatea baro-reflexă (Omboni și colab.[85a];Czarneka și colab.[85c|;B!ake și colab.;Walther și colab.;Fagard și colab.;Conrady și colab.;Ragot și colab.[86c]; Airaksinen și colab. [85a]; Franchi și colab.[85a|;Ylitalo A 1997;Girard A 1995). Există deja dovedită o bună relație între variabilitatea tensională și ritmul său circadian. Cu cât scăderea presională este mai accentuată nocturn, cu atât sunt mai mari indicii de activitate simpato- adrenergică.

Domeniul LF al presiunilor sistolice și diastolice a fost găsit mai mic, iar domeniul HF mai mare, printre hipertensivii cu profil non-dipper (Ragot și colab.[86c]). De asemenea, la acest grup, variabilitatea FC în domeniul de frecvență TP a fost găsită semnificativ mai scăzută decât ia cei cu ritm circadian conservat (Conrady și colab.[86c]). îndeosebi indexul simpato-vagal (LF/HF) s-a corelat pozitiv cu parametrii monitorizării tensionale ambulatorii (Fagard și colab.;Biake și colab. [86c]) și cu excursia de la zi la noapte a presiunilor sistolice și diastolice (Hasler și colab. [86c]). Această variabilitate este atenuată de administrarea de beta- blocante (Girard A 1995). Sensibilitatea baroreflexă determinată în timpul manevrei Valsalva este constant scăzută la pacienții hipertensivi comparativ cu subiecții normali.

Alterarea acestui parametru fiziologic se corelează pozitiv cu reducerea umplerii proto-diastolice a ventriculului stâng (Airaksinen și colab.[85a]), asocilndu-se unul risc crescut de moarte cardiacă (Ylitalo și colab.[85d]).

Variabilitatea spectrală a FC și TA, cât și sensibilitatea baroreflexă, sunt modificate și la alte categorii de pacienți:

• în insuficiența cardiacă (Casolo GC 1995;Levine TB; cit,[28];Stein PK 1997;Paradaens și colab. [323c]);

•în infarctul de miocard (Kamath M;Casolo G;Flapan A;Luria M; cit. [28]);

•în insuficiența autonomă pură (Omboni și coiab.[85a]) sau asociată

ariabilitatea TA crește odată cu creșterea valorilor presiónale (Manda G 2000). Ea este mult mai redusă la normali decât la hipertensivi, îndeosebi parametrii evaluați pe termen scurt: deviația imediată, % peak TA sau % peak aria TA

(Azevedo J 1993). în hipertensiunea necomplicată, variabilitatea TA ambulatorie este în relație apropiată cu sensibilitatea baro-reflexă, independent de nivelul valorilor presiónale. Variabilitatea TA crește cu vârsta și cu nivelul presiunii sistolice. în schimb, sensibilitatea baro-reflexă diminuă cu vârsta și valoarea tensiunii sistolice și este în relație semnificativă cu variabilitatea TA ambulatorii (Siche JP 1995).

Magnitudinea variabilității tensionale cât și afectarea sensibilității baroreflexe la pacienții hipertensivi, manifestate spontan sau induse de către unele droguri antihipertensive, pot avea reale consecințe prognostice, contribuind la deteriorarea morfo-funcțională a unor organe țintă (Palatini P 1992;Parati G 1995;Verdecchia P 2000;Roman MJ 2001;Mancia G 1999-2000-2001 ;Pringle E 2003).

II.3. Nictemerul evenimentelor cardiovasculare

Date epidemiologice au arătat încă din anii '80 că atât evenimentele de morbiditate cât și cele de mortalitate cardiovasculară, nu survin uniform distribuite pe a urata unei zile întregi. De fapt, aceste evenimente urmează un curs âxadian, cu o incidență maximă în orele dimineții, respectiv între orele 8.00 și *2 20 a.m. Baza fiziopatologică pentru aceste fenomene ar putea fi atât de natură “emodinamică cât și reologică (White WB 1997).

În studiul Framingham, 70% dintre evenimentele cardiovasculare au fost ac-semnate între orele 7.00 a.m. și 9.00 a.m. (Carmona și colab.[85b]). Această evcHuție a fost ulterior pusă în relație cu modificări similare survenite în nictemerul rrs; onal și al pulsului, dar și cu unele pattern-uri biochimice și neurohormonale. 2_rt>ele circadiene ale cateco la minelor circulante, cortizolului plasmatic, agregării plachetare și fibrinolizei fiziologice sau dinamica plăcii aterosclerotice coronariene, urmează evoluții oarecum similare și ar putea oferi o explicație plauzibilă în apariția cu o anume ritmicitate a acestor evenimente (Mulcahy D * 253:Weredith PA 1996;Anwar YA 1998). Ca alte posibile condiții declanșatoare au mai fost semnalate creșterea activității fizice și mentale apărute la trezire, împreună cu consecințele lor fiziologice (Anwar YA 1998).

II.3.1. Variația circadiană a ischemiei miocardice

Ischemia miocardică, dureroasă sau silențioasă, atinge un maxim al evenimentelor în primele ore ale dimineții. Independent, Muller JE (1985) și «Villich SN (1989) demonstrau în studii epidemiologice că infarctul acut de miocard apare de cel puțin 3 ori mai frecvent în cursul dimineții decât în cursul serii (fig. 2-9).

CAPITOLUL III

Cronofarmacologia hipertensiunii arteriale

III.1. Introducere

Cercetări clinice și experimentale în domeniul hipertensiunii susțin faptul că profilul tensional este dependent de faza circadiană.

Pattern-ul circadian poate fi perturbat atât de boala hipertensivă cât și de unele droguri antihipertensive. Efectul hipotensor și relația doză-răspuns terapeutic sunt de asemenea dependente de faza circadiană.

Tratamentul antihipertensiv nu trebuie să fie axat doar pe obiectivul scăderii presionale; el va fi dirijat inclusiv pe obținerea unui profil presional optim (normal).

În ultimii ani, îndeosebi prin aportul adus de introducerea ABPM, s-a dezvoltat un concept nou ce vizează o abordare mult mai rafinată a hipertensiunii, de la normalizarea valorilor crescute ale TA, la normalizarea profilului tensional pe 24 ore. Această atitudine poate fi denumită generic cronoterapia hipertensiunii.

Scopul cronoterapiei constă în optimizarea efectului terapeutic și controlarea sau reducerea efectelor adverse, fără alterarea funcțiilor medicamentului în organism.

Cronoterapia este direct legată de cronobiologie. Altfel formulat, ritmul adminstrărilor unui drog trebuie corelat cu ritmurile biologice.

Cronoterapia este încă limitată la studii restrânse ale căror rezultate nu sunt întotdeauna înalt concludente. Conceptul, relativ nou, a deschis calea unui domeniu terapeutic ce deja își construiește viitorul.

Într-un studiu Gallup au fost intervievați 320 de medici GP din SUA în legătură cu nivelul cunoștințelor despre cronobiologie și cronoterapie; 80% posedau cunoștințe despre conceptul de cronobiologie și ritmuri circadiene, dar nu au putut identifica corect perioada din zi sau noapte când apar mai frecvent anumite evenimente sau condiții medicale (infarct miocardic, astm bronșic, angină pectorală, accident cerebro-vascular). în plus, medicii intervievați nu cunoșteau aspectele de cronoterapie ale unor afecțiuni.

Obiectivul major al cronoterapiei HTA cât și a altor afecțiuni cardiovasculare constă în asigurarea unei concentrații înalte dintr-un agent terapeutic la momentul necesităților maxime, de exemplu, în perioada matinală (imediat post-trezire), și la concentrații minime, atunci când și nevoile sunt minime (în perioda somnului).

Agenții cronoterapeutici sunt special concepuți pentru a asigura un vârf al concentrației plasmatice în timpul primelor ore ale dimineții (6.00 – 12.00 a.m.), când este nevoie cel mai mult de efectul lor; concentrațiile mai scăzute sunt constatate în cursul nopții când TA și FC sunt reduse, și în consecință, riscul de evenimente cardiovasculare este mai redus.

Studii de eficiență terapeutică extrem de ample și numeroase au fost adresate domeniului terapiei HTA, dar foarte puține și limitate ca număr de subiecți testați au vizat evaluarea eficienței drogurilor antihipertensive în relație cu momentul din zi în care terapia a fost aplicată.

Aceste studii (,morning versus evening cross-over studies") au folosit agenți clasici antihipertensivi administrați pe un sublot în maniera „matinal-priză unică,, comparativ cu administrarea seara la culcare a unei doze similare. Au fost astfel evaluate unele beta-blocante, antagoniști de calciu, inhibitori ECA, alfa-blocante adrenergice sau diuretice.

Administrarea matinală de 50-100 mg de atenolol la orele 9.00 a fost comparată cu administrarea unei doze similare la orele 22.00, timp de 1 săptămână, la 10 subiecți cu HTA esențială. Acest studiu a arătat că beta- blocantul administrat matinal în priză unică nu determină un efect hipotensor diferit față de administrarea vesperală, dar efectul asupra FC este semnificativ mai scăzut în administrarea de seară (Sunberd și colab., cit. [7]).

În general există o tendință evidentă pentru beta-blocante de a reduce nivelele tensionale predominent diurn, fără a afecta semnificativ nivelele nocturne. în plus. efectul pe croșetul presional matinal este minim sau chiar absent. Această observație este în corelare strânsă cu profilul circadian al tonusului simpatic.

Studii ABPM în care au fost utilizate beta-blocante neselective (nadolol, pindolo sau propranolol SR) au demonstrat eficacitatea acestora în scăderea nivelelor tensionale pe durata intervalului diurn. Eficacitatea a scăzut pe parcursul primelor ore ale dimineții următoare, între orele 6.00-10.00 a.m., când TA a ajuns la valorile sale maxime (Mulcahy D 1994).

Labetalolul este un beta-blocant adrenergic neselectiv, asociind o acțiune alfa 1- blocantă selectivă. Administrarea a 100-600 mg de 2-3 ori pe zi a prevenit creșterea matinală a TA și FC, atât în hipertensiunea ușoară cât și severă. într-un studiu pe hipertensivi vârstnici, labetalolul administrat în doză de 100-400 mg de 2 ori pe zi, a redus TAS-24ore și a aplatizat ritmul circadian tensional și al FC (Mancia și colab;Balasupramanian și colab.;De Quattro și colab,cit. [9]).

Inhibitorii ECA. în administrare o dată pe zi sau de două ori pe zi, inhibitorii ECA nu modifică sever profilul presional. Administrarea în cursul serii de benazepril (Palatini și colab.,cit. [7]) sau de enalapril în priză unică (Witte și colab.,cit. [7]), a determinat o scădere tensională nocturnă mai pronunțată decât după administrarea matinală.

Administrarea de quinapril (Palatini P, cit.[7]) a dovedit un efect hipotensor mai bun nocturn decât în priză matinală si a modificat favorabil profilul tensional (tab. X – 4.1).

De remarcat că un declin presional nocturn mai accentuat (amplificarea efectului de dippingj poate fi detrimental la subiecții vârstnici sau la subiecții care au suferit deja un eveniment cerebro-vascular (Nakamura și colab.,cit. [1]).

Diuretice. Xipamida (Raftery și colab,cit. [7]) sau indapamida (Ocon J 1990) scad eficient valorile tensionale fără ă influența profilul acestora pe 24 ore.

Alfa-blocantele. Indoramina, prazosinul sau doxazosinul au fost de asemenea evaluate prin studii de monitorizare, constatându-se că în administrarea de două ori pe zi, pot fi eficiente fără a modifica profilul tensional.

Antagoniștii de calciu. Reprezintă o grupă de agenți farmaceutici larg utilizați, deși sunt tot mai intens contestați. Efectele lor sunt diferite în funcție de proprietățile farmacocinetice sau formula farmaceutică utilizată (cu eliberare imediată, intermediară sau susținută).

Amlodipina, isradipina, nifedipina SR sau nifedipina GITS reduc în grade similare valorile TA pe parcursul zilei și nopții, atât după administrarea matinală cât și .esperală, fără a determina o modificare a profilului circadian presional. Nitrendipina reduce similar TA, indiferent dacă administrarea sa se face dimineața sau seara.

III.2. Cronoterapia profilului non-dipper

O situație particulară este reprezentată de pacienții cu hipertensiune secundară care au adesea un profil presional modificat de tip non-dipper.

Intr-o cercetare cuprinzând subiecți hipertensivi cu insuficiență renală, isradipina (administrată seara) a normalizat non-dipping-ul presional, efect care însă nu a fost consemnat la administrarea matinală a drogului (Portaluppi și colab.,cit.[7J). Manukian și co!ab.[30bj au utilizat o doză de 5 mg isradipină la un lot de pacienți hipertensivi vârstnici cu profil non-dipper, fără HTA secundară. Comparându-se administrarea matinală cu cea vesperală, rezultatele evaluate prin monitorizare automată au relevat eficiența mult mai înaltă a prizei de seara, atât prin îmbunătățirea profilului tensional cât și prin reducerea TAS cu 10.21+/-0.3 mmHg, a TAD cu 9+/-0.05 mmHg, reducerea parametrului BP load și asigurarea unui control eficient, inclusiv pe durata următoarei dimineți. Aceste avantaje au fost atinse fără a fi însoțite de o modificare semnificativă a FC diurne sau nocturne.

Rezultate similare au fost raportate de Posadzy-Malaczynska și colab. [323b] privind efectul administrării unui inhibitor ECA (perindopril) în funcție de profilul dipper sau non-dipper al hipertensivilor tratați. Doza matinală de 4 mg de perindopril la hipertensivii dipper nu a modificat profilul presional; în schimb: administrarea unei doze similare în cursul serii a îmbunătățit evident profilul presional la subiecții non-dipper. La indivizii dipper, variabilitatea presională a scăzut semnificativ la administrarea matinală dar nu și la cea vesperală, în timp ce, la indivizii non-dipper a fost evident scăzută atât la administrarea matinală cât și la cea vesperală. Verapamilul, administrat de 3 ori pe zi (formula cu eliberare intermediară), nu a modificat sever profilul presional la subiecții cu HTA esențială și a fost mai puțin eficient pe parcursul nopții (Gould și colab.,cit. [7]). Formula cu eliberare susținută (SR) administrată în priză unică matinală a asigurat un contro bun al TA-24 ore (Caruano și colab.,cit. [7]), mult mai eficient decât preparatul diltiazem SR (Lemmer B 1996). Lemmer B. a publicat în 1996 o analiză a principalelor studii care au apreciat terapia antihipertensivă în funcție de timingu administrării sale. Rezultatele sunt expuse în tab. X – 4.2.

Verapamil COER. Recent a fost lansat primul agent cronoterapeutic adresat hipertensiunii arteriale și bolii coronariene ischemice. Acest drog este de fapt o nouă formulă farmaceutică a verapamilului, fiind plasat înt-un sistem de eliberare cu efect controlat al acțiunii și având un efect prelungit (COER-24).

Verapamil- C OER este programat să intre în acțiune cu o întârziere de aproximativ 4-5 ore de la administrare, având o eliberare susținută de aproximativ 18 ore. Când este administrat la culcare, sistemul asigură o concentrație optimă între orele 4.00- 5 00 dimineața și miezul zilei, periodă de timp în care TA și FC cresc în asociere cu creșterea activității fizice. Astfel, efectele hemodinamice ale medicamentului sunt maxime în cursul dimineții, se mențin pe durata întregii zile, și devin minime pe parcursul nopții, când nevoile cardiovasculare sunt mult mai reduse (Neutel JM 1996;Carter BL 1998;Glasser SP 1999).

Rezultatele terapiei cu verapamil-COER au arătat efectul său antihipertensiv superior efectului placebo, cât și calitățile sale de agent cronoterapeutic.

Un studiul raportat de Neutel JM (1996), 49 pacienți cu hipertensiune ușoară- moderată, randomizați, la care s-a administrat verapamil-COER în doză de 240 mg la orele 22.00, au fost comparați cu 46 subiecți la care s-a administrat placebo. Măsurătorile ABPM s-au efectuat după o prioadă de 4 săptămâni de Tratament cu placebo și la sfârșitul periodei de 4 săptămâni de terapie activă, comparativ cu placebo. Scăderea valorilor TA a fost semnificativă în lotul tratat cu verapamil- COER. De la orele 6.00 la 12.00, reducerea TA a fost de -11.6/-9.0 mmHg, mai mare decât sub placebo (-0.5/-1.0 mmHg). în următoarele 4 ore, .erapamil-COER a produs o scăderea a TA (-7.4/-4.8 mmHg) superioară administrării de placebo (+2.7/+1.0 mmHg).

Într-un un studiu ABPM efectuat de White WB (cit. [1]) pe 287 hipertensivi, verapamil-COER administrat la doze de 180 și 540 mg timp de 8 săptămâni a redus în primele ore ale dimineții (04.00-10.00) rata creșterii TAS și TAD, cât și a FC comparativ cu placebo, dovedindu-și ferm proprietățile de agent cronoterapeutic. Reducerea presională matinală și pe 24 ore după administrarea acestui nou tip de varapamil pare mai pronunțată la sexul feminin decât la cei masculin.

La vârstnici s-a constatat o reducere mai accentuată a FC, atât matinale cât și pe 24 ore. în plus, IMG nu a influențat semnificativ efectele verapamilului-COER asupra TA și FC (White WB 2000;2001 ;2002).

Intr-un alt studiu, același autor (White WB 1997) argumentează efectul antihipertensiv al formulei cronoterapeutice de verapamil-COER administrată seara, în comparație cu administrarea matinală (terapie homeostatică) de nifedipină GITS, în funcție de profilul circadian al hipertensiunii. Evaluarea s-a făcut prin tehnica ABPM după un interval de 4 săptămâni de terapie în modul dublu-orb și controlat placebo. Ambele regimuri terapeutice au indus o scădere amplă a TA nocturne, mai mult la subiecții non-dipper decât la cei dipper. Totuși, la categoria celor cu profil dipper nifedipina GITS a indus o reducere mai excesivă a valorilor sistolice nocturne decât verapamilul-COER.

Într-un studiu larg multicentric, randomizat, dublu orb, prospectiv și comparativ între terapia cu verapamil-COER administrat seara la culcare și nifedipină GITS administrată dimineața la trezire, White WB (1998) constată prin tehnica monitorizării automate că ambele medicamente au scăzut în mod similar TA pe perioada diurnă și intervalul matinal. Nifedipina GITS s-a dovedit mult mai activă pe perioda somnului decât verapamil-COER. în schimb, verapamil-COER a acționat mult mai eficace asupra parametrilor hemodinamici matinali (FC, TA, „dublul-produs” și respectiv, rata creșterii TA și FC matinale).

Superioritatea verapamilului-COER a fost dovedită și în studii comparative cu alți agenți antihipertensivi (enalapril și losartan), îndeosebi asupra valorilor presionale la trezire (White WB 2002).

Un studiu multicentric, internațional, prospectiv, randomizat denumit CONVINCE (Controlled ONset Verapamil ¡nvestigation of Cardiovascular Endpoints) a comparat efectele a două regimuri terapeutice, unul bazat pe atenolol (50 mg/zi) sau hidroclorotiazidă (12.5 mg/zi), și celălalt pe administrarea de verapamil COER-24 (180 mg/zi). La terminarea perioadei de înrolare (17 decembrie 1998) erau incluși în acest trial un număr de peste 16.000 hipertensivi din 15 țări europene și de pe continentul american (SUA, Canada, Brazilia, Mexic, Spania, Bulgaria, etc). Programat pe o durată de 5 ani, acest trial a avut ca endpoit apariția unor evenimente majore cardiovasculare: infarct miocardic acut, stroke, deces (Black FIR 1998). Studiul a fost sistat după 3 ani.

Principalele rezultate ale studiului CONVINCE au fost publicate recent (JAMA 2003,28 .2073-2082):

• TA a fost redusă cu 13.6/7.8 mmHg în lotul tratat cu verapamil-COER (8.241 subiecți) și cu 13.5/7.1 mmHg in lotul tratat cu atenolol sau hidroclorotiazidă (8. 361 subiecți);

• rata de apariție a stroke-ului a fost 1.15, a infarctului de miocard 0.82, a deceselor de cauză cardiovasculară 1.09, și de 1.09 pentru decesele de orice cauză ;

• Stroke-ul non-hemoragic a fost mai frecvent în grupul tratat cu verapamil- COER. Cele mai multe evenimente cardiovasculare au fost înregistate între orele 6.00 și 12.00 a.m., în ambele grupuri analizate.

• Studiul arată că eficiența terapiei cu antagoniști de calciu în reducerea bolilor cardiovasculare este similară și nu mai bună decât eficiența terapiei cu diuretice sau beta-blocante.

Propranolol CR este un nou produs cronofarmacologic cu eliberare prelungită (controlled-release) care se administrează în cursul serii și asigură o concetrație ridicată pe durata orelor matinale următoare (Sica DA 2004). în diverse doze (80, 12: 160. 640 mg/zi). El realizează un efect antihipertensiv și antianginos, reducând și FC matinală. După administrare, eliberarea substanței active este întârziată la 4-5 ore, după care concentrația sa crește, atingând un nax m al activității beta-antagoniste pe perioada vulnerabilă a orelor matinale. E r era-ea medicamentului continuă și la 14 ore de la eliberare. Se speră ca prin aceasta nouă formulare de propranolol să se asigure un control eficent și o bună prevenție a evenimentelor anginoase și a episoadelor hipertensive.

În concluzie, cronoterapia leagă efectele biologice ale bolii cu timingul eliberării agentului farmaceutic. Totuși, acest gen de terapie nu a fost încă recomandat de către diversele Societăți de hipertensiune sau Organizații de sănătate naționale și mondiale.

Probabil că acest deziderat aparține viitorului, atunci când rezultatele din domeniul cercetării cronoterapiei bolilor cardiovasculare vor corela ferm momentul eliberării agentului terapeutic cu efectele pe evoluția bolii, incluzând îmbunătățirea controlului tensional, calitatea vieții, atacurile coronariene sau cerebro-vasculare, ischemia silențioasă și funcția cardiacă (Sica DA 2000).

III.3. Variabilitatea influențată farmacologic

Alături de nivelele clinice sau medii pe 24 de ore, un alt parametru denumit variabilitatea tensiunii arteriale este considerat a fi un factor de risc independent cardiovascular, asociat îndeosebi cu prezența hipertrofiei cardiace (fig. 10-5.1).

Beneficiiie reducerii TA sunt dependente de menținerea unui efect constant antihipertensiv. O reducere importantă a TA clinice observată la formulele instant de antagoniști de calciu dihidropiridinici nu a fost acompaniată de o reducere la fel de semnificativă a masei VS, în timp ce formulele cu eliberare lentă (ER) conduc la o reducere mai mare a hipertrofiei cardiace, asociate unei reduceri presiónale mult mai blânde (Ruzicka și Leenen, cit. [8] – tab. X -5.1)).

Importanța clinică a unui efect antihipertensiv inconstant (variabil) din partea unui agent farmaceutic poate cuprinde trei aspecte majore:

1. controlul terapeutic nu este optim datorită oscilațiilor și reducerii insuficiente sau excesive ale valorilor tensionale;

2. variabilitatea efectului unui agent farmacologic se poate suprapune peste variabilitatea fiziologică a tensiunii arteriale;

3. unele condiții hemodinamice variabile ar putea avea consecințe cardio¬vasculare nedorite, variabilitatea TA putând contribui la afectarea organelor țintă [8],

O problemă relativ recent pusă în dezbatere este legată de efectul farmacologic al unor agenți antihipertensivi asupra profilului circadian presional, și în ce măsură se poate obține, dincolo de coborârea valorilor tensionale, și un efect de conservare a profilului circadian optim.

Influența drogurilor antihipertensive asupra ritmului circadian poate fi studiată prin analiza bazată pe metoda cosinor sau prin evaluarea unor parametrii statistici, cum ar fi: raportul zi/noapte, deviația standard a TA sau coeficientul de variație.

Analiza cosinor, bazată pe tehnica Fourier-serială, permite descrierea tendinței TA atât înainte, cât și după administrarea unui antihipertensiv.

Printr-o astfel de metodologie s-a demonstrat că administrarea de isradipină SR în priză unică (5 mg/zi) reduce TAS și TAD, conservând ritmul circadian (Germano G 1996).

Benidipina este un antagonist de calciu folosit îndeosebi în Japonia. Efectul său antihipertensiv și cronobiologic a fost examinat într-un studiu bazat pe monitorizarea automată a TA ia interval de 30 min. pe o durată de 24 ore, comparativ cu nifedipina (Shinagawa M 2001). Ambele droguri au redus TA-24 ore, dar benidipina a redus semnificativ amplitudinea TAS și TAD, comparativ cu nifedipina. Acest efect ar putea explica superioritatea sa în ameliorarea prognosticului cardiovascular. în plus, benidipina a redus variabilitatea FC exprimată prin creșterea diferenței zi-noapte.

Pentru a evalua efectul cronobiologic al nitrendipinei, 27 pacienți cu HTA moderată au fost supuși acestei terapii (20 mg/zi), comparativ cu administrarea de placebo. Prin tehnia automată au fost determinate TAS, TAD și FC-24 ore. Au fost obținute mesorul, amplitudinea și acrofaza efectului. Nitrendipina a redus semnificativ mesorul TAS și TAD fără să afecteze mesorul FC, a redus amplitudinea TAS și TAD, dar a crescut amplitudinea FC, probabil ca o consecință a reacției tahicardice. Ritmurile circadiane al TAS, TAD și FC au fost nemodificate (Mele D 1991).

Cu o metodologie similară a fost testată influența mai multor clase de antihipertensive asupra ritmului circadian presional. Au fost supuse analizei unii antagoniști de calciu (nitrendipină, nisoldipină), beta-blocante (propranolol, atenolol, nadolol) și unii inhibitori ECA (enalapril, lisinopril). Măsurătorile ABPM s- au practicat înainte și după tratament, la fiecare 5 min. Pentru toate grupurile analizate, mesorul TAM a scăzut semnificativ, în timp ca ampltudinea și acrofaza nu s-au modificat. Beta-blocantele au redus amplitudinea și mesorul pentru FC.

Antagoniștii de calciu au crescut amplitudinea FC fără să influențeze mesorul. Inhibitorii ECA nu au avut vreun efect asupra parametrilor ritmului circadian al FC. Aceste rezultate arată că blocantele canalelor de calciu, beta-blocantele și inhibitorii ECA își exercită efectul antihipertensiv fără să modifice ritmul circadian al TA. Totuși, cele trei clase au efecte diferite asupra sistemului nervos autonom responsabil de reglarea profilului ritmului cardiac (Munakata M 1992).

Efectul asupra profilului circadian s-a dovedit comparabil între cele trei clase de antihipertensive și în meta-analiza raportată de Voogel AJ (1996). Pentru toate cele trei clase, procentul reducerii presiónale nocturne a fost cu 1-3% mai mic decât reducerea diurnă.

O strategie terapeutică adecvată vizează, pe lângă normalizarea tensională și un element auxiliar constând din neintroducerea unei variabile suplimentare determinată de o activitate farmacologică inconstantă și un control presional variabil.

Câteva sunt conotațiile legate de abordarea variabilității circadiene a TA:

• Sublinierea avantajelor obținerii unui profil circadian optim, cât mai fiziologic.

O serie de agenți antihipertensivi au această calitate de a aplatiza curba presională fără a accentua hipertensiunea nocturnă și de a expune pacienții, îndeosebi vârstnici, la riscul accidentelor cerebro-vasculare sau coronariene.

Câteva clase de antihipertensive au dovedit în multiple studii acest avantaj: inhibitorii ECA (lizinopril, perindopril, enalapril, trandolapril), beta-blocantele (nebivolol, bisoproloi, carvedilol), antagoniștii de calciu cu efect long-acting (amlodipina, nifedipina retard, nifedipina SR, nifedipina GITS, felodipina SR, lercanidipina, lacidipina, barnidipina, manidipina), sartanii (losartan, candesartan) sau unele diuretice (indapamid SR).

Pentru subiecții cu profil non-dipper, atitudinea terapeutică este de a obține un profil apropiat de normal sau de tipul dipper, cunoscându-se semnificația prognostică severă a acestui pattern circadian. Acest deziderat nu este ușor de atins. Unele droguri cu efect prelungit și puternic antihipertensiv, îndeosebi în administrare seara, pot avea această calitate, dar adesea este nevoie de scheme complexe cuprinzând combinații de mai mulți agenți antihipertensivi.

• Prevenirea hipotensiunii ortostatice sub medicația antihipertensivă;

Masuo K și colab. (1996), determinând prevalența hipotensiunii ortostatice la subiecții vârstnici (o reducere >20/10 mmHg sau cu >10% a TAM în poziție supină), au constatat că incidența acesteia a scăzut semnificativ în timpul tratamentului cu nifedipină, metoprolol și enalapril, dar nu și sub tratament cu prazosin sau diuretice tiazidice.

• Modificarea TA și a FC prin efect neurohormonal a fost descrisă îndeosebi la unii antagoniști de calciu cu efect de scurtă durată. Variabilitatea FC a fost însă îmbunătățită de administrarea experimentală de trandolapril (Chevalier B [13b]), iar pe studii populaționale, de trandolapril SR, balanța autonomă fiind influențată în sensul creșterii predominenței vagale (Lefrandt JD [14] – rezultate din studiul VAMPHYRE).

• Atenuarea efectului de creștere matinală a TA și FC se însoțește de o diminuare a riscurilor cardiovasculare asociate. Această calitate o au în general antihipertensivele cu un raport T/P apropiat de 1 și o acțiune de lungă durată. Efectele comparative ale captoprilului, clonidinei, hidralazinei, metoprololului și prazosinului asupra variabilității TA și FC, cât și asupra creșterii TA și FC la trezire, analizate într-un studiu experimentai au arătat diferențe semnificative între aceste droguri: clonidina a redus atât variabilitatea TA și FC cât și creșterile lor matinale; prazosinul a redus variabiiitatea circadiană și creșterea matinală a TA; metoprololul a redus numai variabilitatea FC; hidralazina și captoprilul nu au influențat major variabilitatea circadiană a TA și FC (Janssen BJ 1991). Într-un studiu randomizat, administrarea de verpamil SR a redus creșterea TA matinală cu 12 mmHg și TAD cu 11 mmHg, iar FC cu 6 bpm (Rosito GA – [13a])

La administrarea de verapamil COER, efectul pe TA matinală a fost mai amplu la femei și subiecșii vârstnici (White WB [14]).

• Drogurile antihipertensive cu raport T/P optim nu induc o o variabilitae presională terapeutică suplimentară (Prattichizzo FA 1997). Fosinoprilul, cu un raport T/P optim atât în doză de 10 mg/zi cât și la 20 mg/zi, a redus uniform TA-24 ore cu o mică influență asupra variabilității presiónale (Cicconetti P 1996). Un alt studiu folosind lacidipină a arătat că acest antagonist de calciu de generația lll-a a avut un efect antihipertensiv susținut pe 24 ore, bazat pe un raport T/P >0.6 asociat cu o variabilitate redusă, atât pentru TAS-24 ore cât si pentru TAD-24 ore (Meredith PA 1994).

Optimizarea profilului circadian, cât și neintroducerea unei componente suplimentare de variabilitate a TA și FC, ar putea deveni în scurt timp obiective majore terapeutice, și de asemenea, criterii științifice în alegerea medicației antihipertensive.

III.4. Răspunsul neuroendocrin la medicația antihipertensivă

La unele tipuri de antihipertensive, de exemplu, antagoniștii de calciu dihidropiridinici, consistența reducerii TA și durata acțiunii, pot fi determinanți importanți nu numai pentru beneficiile finale ale terapiei antihipertensive dar și pe profilul detolerabilitate (reacții adverse).

Antagoniștii de calciu de tip dihidropiridinic își exercită acțiunea antihipertensivă printr-un pronunțat efect vasodilatator și de scădere a rezistenței periferice arteriale. Acest efect aparent benefic este urmat imediat de o activare energică a baro-receptorilor, și în consecință, apare o stimulare simpatică periferică manifestată clinic prin prezența tahicardiei. Dincolo de efectul neplăcut asupra confortului pacientului (tahicardie, palpitații) și de limitare a nivelului de toleranță, activarea simpatică poate fi asociată cu o creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare îndeosebi la pacienții cu hipertensiune și boală coronariană (Grossman E, Messerli FH 1997).

Creșterea frecvenței ritmului cardiac influențează nefavorabil munca inimii, sporește consumul miocardic de oxigen, reduce distensibilitatea arterelor, potențează efectul pe presiunea intravasculară de la nivelul peretelui arterial, accelerează aterosceroza (Mancia G 1988) Aceste manifestări clinice pot conduce la agravarea anginei pectorale sau a insuficienței cardiace, la infarct de miocard sau moarte subită prin aritmii maligne. Un alt efect constă în activarea plachetară și tromboze cerebrale sau coronariene (Leenen FH 1998).

Myers și colab. [12c] au examinat efectele asupra TA, masei VS și activarea sistemului nervos simpatic pentru 3 antihipertensive: felodipină ER (5-10 mg), nifedipină GITS (30-60 mg/zi) și enalapril (10-20 mg). Tensiunea arterială a fost evaluată clinic și prin ABPM, masa VS a fost apreciată ecografic, iar nivelele plasmatice de norepinefrină au fost determinate la un interval de 3-4 ore post- doză și la 30 de săptămâni de tratament. S-a observat o reducere a valorilor TA diurne sub felodipină, asociată cu o creștere semnificativă a norepinefrinei plasmatice și un efect antihipertrofic mai atenuat, comparativ cu nifedipină GITS și enalapril. Rezultate comparabile au fost raportate de Savonitto S (1991). Ele sunt prezentate în tab. X-6.1.

Studii recente bazate pe dozarea epinefrinei și norepinefrinei după administrarea imediată și pe termen lung a unor antagoniști de calciu dihidropiridinici sau non- dihidropiridinici, au scos în evidență existența unei activări simpatice în fibrele periferice cu eliberare de norepinefrină, și chiar o scădere a nivelelor serice de epinefrină în primele ore.

Aceste date sugerează un comportament nuanțat al mediatorilor adrenergici, dovedind o posibilă inhibare a medulosuprarenalei (inter-relație între celuleie cromafine responsabile de secreția de catecolamine și canalele de calciu de tip L), în timp ce la nivelul sinapselor adrenergice se eliberează norepinefrină în cantitate sporită. Pe lângă aceste mecanisme, noi argumente vin în susținerea implicării și a altor verigi funcționale în interacțiunea dihidropiridinelor cu centrii nervoși, receptorii alfa-1 adrenergici, unele substanțe vasomotorii de tipul angiotensinei, sau cu metabolismul NO (De Champlain J 1998).

Alături de dozările de catecolamine serice sau urinare prin metoda cromatografiei de înaltă rezoluție, o altă metodă a fost tot mai mult utilizată pentru studierea activității nervoase autonome la pacienții tratați cu antagoniști de calciu dihidropiridinici.

Minami și colab. [12a] au utilizat analiza spectelor de putere ale variabilității FC folosind componenta de înaltă frecvență (HF) ca index al activității parasimpatice și raportul componentelor de frecvență joasă (LF) și frecvența înaltă (HF) ca index al balanței simpato-vagale. Creșterea raportului LF/HF, atât pe parcursul intervalului diurn cât și nocturn (întâlnit la nifedipină) dovedește încă o dată că antagoniștii dihidropiridinici, îndeosebi cei cu acțiune scurtă, modifică FC în mod semnificativ.

O serie de dovezi vin însă în sprijinul unei abordări mai nuanțate în privința acestui efect, nu numai între diferitele clase de antagoniști de calciu (dihidropiridine, verapamil, diltiazem), dar și între dihidropiridinele cu profil farmacologic diferit; formule instant cu acțiune scurtă; formule cu eliberare lentă ER/SR și formule mai noi, din categoria agenților lipofili. Grossman E și Messerli FH au publicat în 1997 o meta-analiză referitoare la efectul antagoniștilor de calciu asupra nivelelor plasmatice de catecolamine, FC și TA, remarcând distincția clară între antagoniștii cu acțiune scurtă și cei cu acțiune lungă, cât și între dihidropiridine și non-dihidropiridine, în privința statusului hemodinamic și a nivelelor de norepinefrină activată. Medicamentele care au făcut obiectul meta- analizei au fost: amlodipina, cletiazem, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipină, nisoldipina, nitrendipina și verapamil. După administrarea antagoniștilor de calciu cu acțiune scurtă, nivelele plasmatice de norepinefrină eliberate au fost corelate pozitiv cu variația medie a FC (r = 0.59; p<0.01) și invers corelate cu variația TAM (r =0.46; p<0.05). Pentru dihidropiridinele cu efect prelungit cât și pentru antagoniștii non-dihiropiridinici nu s-au găsit corelații între nivelele plasmatice de norepinefrină, TAM sau FC. Nu s-au găsit diferențe (ca efect antihipertensiv) între antagoniștii cu acțiune scurtă și cei cu acțiune prelungită (tabelul nr.VIII-8).

Într-un studiu comparativ dintre amlodipină și verapamil s-a constat că nivelele de norepinefrină au crescut sub administrarea de amlodipină și nu sub verapamil SR 240 mg, chiar dacă nivelele TA au fost optim controlate prin ambele regimur terapeutice (Lefrandt JD [12b] -rezultate din studiul VAMPHYRE).

Într-o analiză comparativă între nifedipină instant, amlodipină și diltiazem asupra activării simpatice pe durata unui test de efort și tilt-test efectuate la un lot de voluntari sănătoși, diltiazemul a redus semnificativ activarea simpatică și „dubiu'- produs,” fără a se observa o acțiune inotrop negativă, dovedindu-și astfel efectu cardioprotector și de scădere a consumului miocardic de oxigen. „Dublul-produs" a fost găsit net sporit la subiecții supuși terapiei cu nifedipină instant. Amlodipină a avut un comportament hemodinamic intermediar (Joannides și colab. [12a]). Dihidropiridinele de tip lipofil (lacidipină, lercanidipina) reprezintă o achiziție recentă în arsenalul terapeutic al hipertensiunii. Acestea au un efect mult ma gradat și pe termen lung, nu determină o scădere bruscă a TA la prima doză și nu antrenează activarea simpatică reflexă, efecte ce cresc nu numai benefici' e terapeutice dar și gradul complianței și tolerabilității (Mancia G 1988)..

Dacă terapia pe termen scurt (ore-zile) se însoțește de o activare vizibilă a răspunsului humoral pe căi baro-reflexe (Young MA 1984;Bolli P 1985;Coruzzi p 1985), terapia pe termen lung cu aceleași anihipertensive dihidropiridinice ar fi acompaniată de o atenuare a acestui inconvenient printr-un „efect ce acomodare” sau probabil printr-o „resetare baro-reflexă” pănă la inhibarea eliberării de noradrenalină (Bolii P 1985).

De Champlain J și colab. (1998) au studiat comparativ efectele nifedipinei retard, nifedipinei GITS și amlodipinei asupra concentrațiilor plasmatice de epinefrină și norepinefrină după, administrare de scurtă durată, cât și pe termen lung (6 săptămâni). Dintre aceste droguri, cel mai bine s-a comportat nifedipina GITS. Aceasta a fost lipsită de activare simpatică, atât în administrarea acută cât și în administrarea cronică. Surprinzător, după amlodipină au fost găsite creșteri de catecolamine chiar și după administrarea cronică (Leenen FH 1996;De Champlain J 1998). Mai multe studii comparative sunt însă necesare pentru a putea oferi explicații în privința acestor variații neuro-hormonale între diferitele clase de antagoniști de calciu și între agenții cu acțiune scurtă sau prelungită.

Alte droguri, studiate recent din acest punct de vedere, cum ar fi indapamida (Mischenhko și colab. [12b]) sau talinololul (Alkhimovitch și colab. [12b], reduc TA măsurată ambulatoriu fără a antrena creșterea concentrației de catecolamine.

În concluzie, dihidropiridinele din prima generație, respectiv formulele instant cu acțiune scurtă și rapidă, sunt asociate unui răspuns neuro-endocrin constând în eliberarea de norepinefrină din terminațiile nervoase simpatice și o creștere dăunătoare a FC.

Asocierea cu beta-blocante, alfa 1-blocante sau inhibitori ECA atenueză acest inconvenient. Dihidropiridinele long acting, cele cu efect lipofil, cât și non- dihidropiridinele, pot fi de preferat ca terapie sigură la pacienții hipertensivi și coronarieni.

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL I

Influența tratamentului de prevenție a evenimenetelor vasculare majore asupra cronobiologiei anginei pectorale, infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral

I.1. Introducere

Studiile au arătat că evenimentele cardiovasculare , cum ar fi angina pectorală, infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral sunt mai frecvente în timpul orelor de dimineață , cu cel de-al doilea nivel maxim seara .1-11 Astfel, infarctul miocardic de exemplu poate debuta în orice moment al zilei sau nopții, dar frecvența este mai mare dimineața, în primele ore după trezire.

Acest vârf circadian se poate datora combinației tonusului crescut simpatic și tendinței accentuate la tromboză între orele 6:00-12 a.m.

La bolnavii care urmează terapie de prevenție a acestor boli este de așteptat ca modeul expus mai sus să fiel modificat din cauza variației parametrilor fiziologici datorită medicației și a modificării stilului de viață . Studiile efectuate până în prezent,puține la număr, care au urmărit orarul apariției evenimentelor cardiovasculare majore , au observat o estompare al vârfului matinal de debut a evenimentelor cardiovasculare majore.(1,12-18).

Prin urmare, ne-am propus să studiem timpul de apariție a evenimentelor cardiovasculare , cum ar fi infarctul miocardic , angina pectorală și accidentul vascular cerebral in rândul pacienților la care s-au aplicat metode de prevenție farmacologice comparativ cu bolnavii care nu urmează terapie profilactică.

I.2. Material și metodă

Studiul s-a desfășurat pe o perioadă de 2 ani ( 2013-2015) Studiul a inclus bolnavi care s-au prezentat la Unitatea de Primiri Urgențe Arad cu simptomatologie sugestivă pentru angină pectorală, infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral, confirmate ulterior electrocardiografic, enzimatic sau prin examinare computer tomograf craniu.

După semnarea consimțământului informat de participare la studiu, de către bolnavi sau de către aparținătorii acestora, s-au colectat date cu privire la caracterele demografice, istoricul de boli cardiovasculare, timpul de apariție a evenimentului cardiovascular pentru care s-au prezentat și medicamentele utilizate anterior. Criteriile de excludere au fost inconsistența informațiilor și necomplianța la tratamentele administrate anterior incluzând aministrarea neregulată a acetora.

Ulterior , bolnavii au fost împărțiți în 2 loturi în funcție de prezența sau absența unui tratament de prevenție pentru evenimentele vasculare majore. Fiecare grup a fost ulterior divizat în 3 subgrupuri, în funcție de tipul evenimentului vascular: primul subgrup a fost cel care a inclus bolnavii cu angină pectorală ( subgrupul AP), al doilea a inclus bolnavii cu infarct miocardic ( IM) iar cel de-al treilea a inclus bolnavii cu accident vascular cerebral ( AVC). Pentru o prelucrare statistică cu putere semnificativă, perioada de selecție s-a încheiat doar când fiecare subgrup a avut un număr de cel puțin 50 de participanți.

Prelucrarea statistică a datelor a fost efectuată cu programul Statistica 8.0 iar testele utilizate pentru compararea datelor au fost testul Student și testul chi-patrat. Valoarea semnificativă statistic a fost considerată o valoare a p˂0,05.

I.3 Rezultate

Lotul bolnavilor care urmau tratamente profilactice pentru bolile cardiovasculare a inclus un număr de 156 de bolnavi ( lotul P) iar lotul bolnavilor care nu aveau medicație anterior a inclus 158 de pacienți ( lotul NP).

Distribuția bolnavilor pe subgrupuri de studiu este redată în tabelul cu numărul 1:

Tabel nr. 1: componența loturilor de studiu

Caracteristicile bolnavilor incluși în studiu sunt redate în tabelul nr. 2

Tabel nr. 2: caracteristicile bolnavilor incluți în studiu

Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta în cele 2 loturi. Astfel, bolnavii din grupul P au avut o medie de vârstă de 67,84 ±11,77 ani comparativ cu bolnavii din lotul NP care au avut în medie o vârstă de 67,50±11,74 ani, p=0,79.

Figura nr. 1: vârsta bolnavilor din cele două loturi

Analizând vârsta bolnavilor din cele două loturi, în funcție de subgrupe, nu s-au contatat diferențe semnificative statistic între vârsta bolnavilor cu angină pectorală, infarct miocardic acut și accident vascular cerebral, așa cum reiese din tabelul cu nr.3.

Tabel nr. 3: media de vârstă a bolnavilor cu angină pectorală, infarct miocardic și accident vascular cerebral în cele 2 loturi

Figura nr. 1: media de vârstă a bolnavilor cu angină pectorală, infarct miocardic și accident vascular cerebral în lotul P

Figura nr. 2: media de vârstă a bolnavilor cu angină pectorală, infarct miocardic și accident vascular cerebral în lotul NP

În grupul P, sexul masculin a fost mult mai bine reprezentat comparativ cu sexul feminin în toate subgrupurile, așa cum reiese din tabelul numărul 4. Proporția se păstrează și în lotul bolnavilor fără medicație anterioară. ( tabel nr. 5).

Tabel nr. 4: distribuția în funcție de sexul bolnavilor în lotul P

Figura nr. 3:distribuția bolnavilor în funcție de vârstă și sex în cele 3 subgrupe

Tabel nr. 5: distribuția în funcție de sexul bolnavilor în lotul NP

Figura nr.4: distribuția bolnavilor din lotul NP în funcție de sex și subgrupe de analiză

Tipul de medicație utilizată de bolnavii din lotul P, este redată în tabelul numărul 6.

Tabel nr.6: Tipul de medicație utilizată de bolnavii din lotul P

Figura nr. 6: tipul de medicație urmat de bolnavii din lotul P

În funcție de mediul de proveniență, s-a observat că majoritatea bolnavilor au fost din mediul urban, atât în cadrul lotului P cât și în lotul NP.

Tabel nr. 7: mediul de proveniență al bolnavilor din lotul P, în cele 3 subgrupuri

Figura nr. 7: distribuția bolnavilor din lotul P în funcție de mediul de proveniență în cele 3 subgupe

Tabel nr. 8: mediul de proveniență al bolnavilor din lotul NP, în cele 3 subgrupuri

Figura nr.8: mediul de proveniență al bolnavilor din lotul NP, în cele 3 subgrupuri

Analiza timpului de apariție a evenimentelor vasculare majore la bolnavii din cele 2 loturi a demonstrat apariția acestora cu preponderență între orele 16-20 a.m. la bolnavii aflați pe tratament profilactic, comparativ cu intervalul 8-12 a.m la bolnavii fără tratament anterior. ( tabelul nr. 8)

Tabel nr. 8: cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii din cele 2 loturi

Figura nr.9: cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii din cele 2 loturi

Tabel nr. 9: cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex masculin și feminin în lotul cu tratament profilactic

Figura nr. 10: cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex masculin și feminin în lotul cu tratament profilactic

Așa cum se observă în figura nr. 10, la bolnavii de sex feminin din lotul P, evenimentele cardiovasculare apar cu precădere între orele 20-24, pe când la subiecții de sex masculin, vârful maxim se înregistrează între orele 16-20.

Tabel nr. 10: cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex masculin și feminin în lotul fără tratament profilactic

Figura nr.11:cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex masculin și feminin în lotul cu tratament profilactic

Timpul de apariție a evenimentelor majore este similar la bolnavii de sex feminin și masculin din lotul fără tratament profilactic anterior (8-12 a.m).(figura nr.11).

La bolnavii de sex masculin din cele 2 grupuri, vârful de apariție a evenimentelor majore este diferențiat în funcție de administrarea anterioară a medicamentelor profilactice.

Astfel, la bărbații care urmau un tratament profilactic evenimentele menționate s-au exprimat cu precădere în intervalul orar 16-20, pe când la cei fără tratament profilactic, aceste evenimente s-au înregistrat cu precădere între orele 8-12 a.m..(figura nr.12).

Observația este valabilă și pentru femei, vârful de apariție pentru AP, IMA și AVC fiind între orele 20-24 la cei cu tratament profilactic și între orele 8-12 a.m. la femeile fără tratament profilactic. (figura nr. 13).

Tabel nr.12:cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex masculin în cele 2 loturi

Figura nr.12:cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex masculin în cele 2 loturi

Tabel nr.13:cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex feminin în cele 2 loturi

Figura nr.13:cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex feminin în cele 2 loturi

În grupul bolnavilor fără tratament, intervalele orare cele mai frecvente pentru apariția anginei pectorale a fost 8-12 a.m In lotul bolnavilor tratați, cele mai multe cazuri de angină pectorală au apărut între 12-16. și 20-24 a.m.

Tabel nr. 14: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii din cele 2 loturi

Figura nr. 14: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii din cele 2 loturi

În grupul bolnavilor cu tratament profilactic, cele mai multe cazuri de angină pectorală au fost înregistrate în intervalul orar 12-16 p.m. la sexul feminin, iar la sexul masculin, cele mai multe cazuri s-au înregistrat între orele 20-24 p.m.(figura nr. 15).

Tabel nr.15:cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex feminin și masculin în grupul P

Figura nr.15:cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex feminin și masculin în grupul P

Nu au existat diferențe semnificative statistic între bolnavii de sex feminin și masculin din lotul NP în ceea ce privește peak-ul de apariție a anginei pectorale, intervalul orar fiind similar pentru cele 2 sexe: 8-12 a.m. Suplimentar, la bărbați s-a mai înregistrat un peak între orele 20-24 p.m.

Tabel nr.16:cronobiologia evenimentelor vasculare majore la bolnavii de sex feminin și masculin în grupul P

Figura nr. 16 cronobiologia anginei pectorale la bolnavii de sex feminin și masculin în grupul P

La bolnavii de sex masculin aflați sub tratament profilactic, angina pectorală a apărut cel mai frecvent în intervalul orar 16-24, pe când la bărbații fără tratament anterior intervalul de apariție a fost 8-12 a.m.(tabel nr. 17).

Tabel nr.17: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii de sex masculin în cele 2 grupuri

Figura nr.17: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii de sex masculin în cele 2 grupuri

Tabel nr.18: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii de sex feminin în cele 2 grupuri

În mod similar, în cazul femeilor fără tratament profilactic, cele mai multe cazuri de angină pectorală au fost observate între orele 8-12 a.m., pe când la femeile aflate sub tratament profilactic, crizele de angină pectorală au apărut cu precădere între orele 12-16 p.m.(tabelul nr. 18).

Figura nr.18: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii de sex feminin în cele 2 grupuri

În ceea ce privește infarctul miocardic, acesta a apare cu precădere între orele 16-20 p.m. la bolnavii care au urmat un tratament anterior de prevenție a evenimentelor cardiovasculare și în intervalul 8-12 a.m. la bolnavii fără tratament.

Tabel nr. 19: cronobiologia infarctului miocardic acut la bolnavii din cele 2 loturi

Figura nr. 19: cronobiologia infarctului miocardic acut la bolnavii din cele 2 loturi

La bolnavii din lotul P, infarctul miocardic a apărut cu precădere între orele 16-20 p.m la bărbați iar la bărbații fără tratament profilactic anterior, în intervalul 8-12 p.m.. La femeile din lotul P, acesta a fost consemnat cel mai frecvent în perioadele orare 8-12 a.m. și 20-24 p, pe când la femeile din grupul NP acesta s-a manifestat cel mai frecvent între orele 8-12 a.m.

Tabel nr. 20: cronobiologia infarctului miocardic acut la bolnavii de sex feminin și masculin în grupul P

Figura nr. 20: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii de sex feminin și masculin în grupul P

Tabel nr.21: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii de sex feminin și masculin în grupul NP

Figura nr. 21: cronobiologia anginei pectorale la bolnavii de sex feminin și masculin în grupul NP

Tabel nr.22 : cronobiologia IMA la bolnavii de sex masculin în cele 2 grupuri

Figura nr.22 : cronobiologia IMA la bolnavii de sex masculin în cele 2 grupuri

Tabel nr.23 : cronobiologia IMA la bolnavii de sex feminin în cele 2 grupuri

Figura nr.23 : cronobiologia IMA la bolnavii de sex feminin în cele 2 grupuri

Cel mai frecvent, accidentul vascular cerebral apare în intervalul de timp 8-12 a.m. la bolnavii fără tratament profilactic, comparativ cu intervalul 16-20 p.m la bolnavii anterior tratați.

Tabel nr.24: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii din cele 2 loturi de studiu

Figura nr.24: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii din cele 2 loturi de studiu

Tabel nr. 25: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii de sex masculin și feminin din lotul P

Figura nr. 25: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii de sex masculin și feminin din lotul P

Tabel nr. 26: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii de sex masculin și feminin din lotul NP

Figura nr. 26: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii de sex masculin și feminin din lotul NP

Tabel nr. 27: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii de sex masculin din cele 2 loturi

Figura nr.27: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii de sex masculin din cele 2 loturi

Tabel nr. 28: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii de sex feminin din cele 2 loturi

Figura nr. 28: cronobiologia accidentului vascular cerebral la bolnavii de sex feminin din cele 2 loturi

Analiza corelației dintre tipul de medicație utilizată ți intervalul orar de apariție a evenimentelor vasculare majore nu arată variații semnificative statistic, cu excepția faptului că utilizatorii de inhibitori ai enzimei de conversie prezintă o rată mai mare a acestor evenimente în intervalul orar 16-20 printr-un mecanism necunoscut.

Tabel nr. 29: analiza relației dintre tipul de medicație utilizată și intervalul orar de apariție a evenimentelor vasculare majore

Figura nr.29: analiza relației dintre tipul de medicație utilizată și intervalul orar de apariție a evenimentelor vasculare majore

I.4. Discuții

În studiul TIMI II s-a găsit o mai mare frecvență a debutului matinal al infarctului miocardic, cu o rată a apariției acestor episoade în prima parte a zilei, de 24% (Tofler GH 1992). Același ritm circadian al debutului infarcului miocardic a fost găsit atât printre normotensivi cât și printre hipertensivi.

Administrarea anterioară de aspirină și beta-blocante cât și patologia diabetică asociată, pot induce modificări în privința orarului infactului de miocard la aceste două grupe de pacienți (Abrignani și colab.[86a]).în populația asiatică a fost descris atât un ritm circadian cât și septadian al infarctului miocardic.

Maximul debutului a fost cuprins între orele 1.00-7.00 iar minimul între orele 13.00-19.00. în cursul săptămânii, frecvența maximă s-a înregistrat în ziua de sâmbătă, iar frecvența minimă în ziua de miercuri. Raportul de risc peak/trough a fost de 2.7 pe parcursul zilei și de 2.1 pe parcursul săptămânii (Zhou RH 1998).

Asemenea accidentelor majore coronariene, monitorizarea HOLTER a segmentelor ST pe ECG-24 ore a dovedit că ischemia tranzitorie silențioasă apare mai frecvent în primele 4-6 ore de la trezire, perioadă ce coincide cu inițierea activităților zilnice, și are o incidență mai redusă pe parcursul nopții (Mulcahy D 1994). Total ischemic burden (definită ca suma evenimentelor silențioase cât și simptomatice pe care un subiect le suportă pe parcursul unei zile întregi) cât și valabilitatea sa circadiană, sunt explicate fiziopatologic prin variabilitatea FC și a TA, afectând consumul miocardic de oxigen ca „dublu- produs”.

Prin monitorizare sincronă ECG și ABPM, Rehman și colab.[85c] observă că episoadele de subdenivelare a segmentului ST la pacienții cu angină cronică stabilă sunt precipitate de creșteri ale TAS și FC și nu ale TAD. Tensiunea sistolică și pulsul rămân la valori înalte pe toată durata episoadelor lezionale și revin la valorile inițiale după încetarea acestora.

Ritmul circadian al modificărilor undei T pe ECG a fost analizat sincron cu al TA și FC la pacienții cu boală coronariană ischemică comparativ cu un lot de normali.

Pe baza datelor obținute s-a concluzionat că la pacienții coronarieni, ritmul circadian al acestor variabile este modificat comparativ cu normalii. La unii bolnavi aceste modificări sunt vizibile la nivelul acrofazei și amplitudinii, iar la alții, la nivelul mesorului. La pacienții cu boală coronariană ischemică, acrofaza ritmului circadian al undei T apare predominant în primele ore ale dimineții sau în perioada nopții, în timp ce la lotul normal ea se observă predominant la mijlocul zilei sau în orele serii (Aslanian NL 1980).

Un studiu similar a analizat înregistrarea pe 24 ore a modificărilor de segment ST subdenivelare >1 mm și durată >60s) la un lot de pacienți hipertensivi cu boală coronariană ischemică. Toate alterările de repolarizare ECG au fost de tip silențios, au avut o durată medie de 4.95+/-2.6 min și au înregistrat un vârf de frecvență în primele ore ale dimineții. Ele au coincis cu o semnificativă creștere a TAS de 15+/-11 mm) și TAD 10+/-5 mmHg, cât și a dublului-produs, de la 10,921+/- 2,395 media/24 ore la 14,515+/-2,329 (în cursul perioadelor de ischemo-leziune). De asemenea, înregistrarea valorilor presionale a arătat o creștere substanțială a acestora înainte de apariția modificărilor ECG, comparativ cu media valorilor pe 24 de ore.

Valoarea medie a presiunii pulsului a fost semnificativ mai mare în grupul cu modificări de ischemie silențioasă; 73% dintre pacienții cu evenimente au prezentat o presiune a pulsului >60 mmHg, comparativ cu numai 30% la cei fără ischemie silențioasă (Uen S 2003).

Într-un lot de 150 pacienți la care s-au înregistrat 6.264 ore de monitorizare Holter ECG, 75% dintre episoadele ischemice au fost silențioase. Prevalența acestora a fost mai mare în cursul dimineții și mai mică în orele serii. La acest lot de bolnavi a fost dovedit beneficiul terapiei beta-blocante (atenolol), atât în reducerea vârfului matinal cât și în reducerea duratei ischemiei.(Mulcahy D 1988).

La pacienții cu ischemie cronică periferică (claudicație intermitentă), monitorizarea sincronă ECG și TA a demonstrat prevalența de 3 ori mai mare a episoadelor de ischemie silențioasă. Aceste episoade au apărut pe parcursul zilei și au fost asociate creșterilor TA și FC ambulatorii (Svensson P [86c]).

Similar infarctului și ischemiei miocardice, accidentul vascular cerebral apare mult mai frecvent în primele ore de la trezirea matinală. Într-un studiu amplu pe 1.167 de cazuri desfășurat în patru centre de profil, Marler si colab., au demonstrat că majoritatea accidentelor cerebrale ischemice au survenit între orele 10 a.m. și miezul zilei.

Într-un studiu cuprinzând 977 de pacienți cu accident cerebrovascular care au fost împărțiți în funcție de forma clinică (infarct cerebral, accident ischemic tranzitor și accident vascular cerebral hemoragic a relevat existența unui vârf al incidenței între orele 6 a.m. și miezul zilei Ga emni și colab., cit.[1]).

Un alt studiu a comparat ritmul circadian pentru fiecare subtip de stroke, și a analizat atacul inițial și cel recurent. Dintre 914 pacienți eligibili, 25,6% au prezentat debutul la trezire, cu o incidență mai mare a formelor trmbotic (28.9%) și lacunar (28.4%), față de forma embolică (18.8%). Pentru toate subtipurile de stroke s-a remarcat o variație diurnă semnificativă, cu un vârf între orele 6.00-12.00 a.m. Nu au fost observate diferențe notabile în ritmul carcadian între stroke-ul inițial și cel recurent.

Sltoar MA "992) a împărțit pacienții cu hemoragie cerebrovasculară în forma intracerebrală și forma subarahnoidiană. La 237 pacienți cu hemoragie intracerebrală s-a găsit o incidența maximă a debutului stroke-ului între orele 10 aun și miezul zilei. La pacienții cu hemoragie subarahnoidiană, debutul simptomelor s-a distribuit larg pe toată durata zilei.

Diferența între cele două grupuri a fost atribuită faptului că pacienții cu hemoragie intracerebrală erau pacienți hipertensivi.

Alți autori au remarcat o relație circadiană și în grupul pacienților cu hemoragie subarahnoidiană, dacă aceasta a apărut pe fond hipertensiv (Kleinpeter și colab.;cit.[l]).

Un studiu amplu desfășurat în 68 de centre de neurochirurgie din 14 țări (International Cooperative Aneurysm Study) a evaluat apariția sezonieră a hemoragiei subarahnoidiene și a vasopasmului asociat și a cuprins 3.521 pacienți cu hemoragie subarahnoidiană, dintre care 685 au prezentat diferite grade de vasospasm definit simptomatic și angiografic.

Analiza ciclică a demonstrat o puternică apariție sezonieră a hemoragiei subarahnoidiene, cu un maxim în luna februarie, îndeosebi la populațiile nordice incluse în studiu. Condițiile climatice ar putea reprezenta un posibil factor implicat în sincronizarea evenimentelor patologice cerebro-vasculare (Vinall PE 1994).

Datele existente în literatura de specialitate cu privire la influența medicaței de prevenție a evenimentelor cardio sau cerebrovasculare majore sunt puțin numeroase, la momentul actual fiind identificate doar două studii conduse pe loturi mici de bolnavi, care au semnalat posibilitatea modificării cronobiologiei manifestărilor anterior menționate.

Vârsta medie a bolnavilor incluși în studiul nostru, care au prezentat evenimente cardio sau cerebrovasculare majore a fost de 67,67± 11,74 ani ,fără variații semnificative între cele 2 grupuri de bolnavi .

În grupul P, sexul masculin a fost mult mai bine reprezentat comparativ cu sexul feminin în toate subgrupurile. Proporția s-a păstrat și în lotul bolnavilor fără medicație anterioară. Observația sugerează că sexul masculin este mai predispus la evenimente vasculare majore, chir și în prezența aplicării strategiilor de prevenție, fapt care ar putea fi justificat probabil printr-o aplicare tardivă a metodelor de prevenție. Supoziția nu poate fi însă confirmată prin studiul nostru datorită inconsistenței datelor cu privire la momentul aplicării terapiei de prevenție în raport cu momentul identificării factorilor de risc pentru evenimentele cardiovasculare majore la subiecții de sex masculin.

Analiza timpului de apariție a evenimentelor vasculare majore la bolnavii din cele 2 loturi a demonstrat apariția acestora cu preponderență între orele 4-8 a.m. și 12-20 a.m. la bolnavii aflați pe tratament profilactic, comparativ cu intervalul 8-12 a.m la bolnavii fără tratament anterior.

Modificarea ritmului circadian al tensiunii arteriale și al frecvenței cardiace prin utilizarea unui anumit tip de clase de medicamente cu efecte hemodinamice ( beta sau alfa blocante, inhibitori ai enzimei de conversie) , ar putea justifica această observație.

Analiza timpului de apariție a evenimentelor vasculare majore la bolnavii din cele 2 loturi a demonstrat apariția acestora cu preponderență între orele 16-20 a.m. la bolnavii aflați pe tratament profilactic, comparativ cu intervalul 8-12 a.m la bolnavii fără tratament anterior.

La bolnavii de sex feminin din lotul P, evenimentele cardiovasculare apar cu precădere între orele 20-24, pe când la subiecții de sex masculin, vârful maxim se înregistrează între orele 16-20.

Timpul de apariție a evenimentelor majore a fost similar la bolnavii de sex feminin și masculin din lotul fără tratament profilactic anterior (8-12 a.m).

La bolnavii de sex masculin din cele 2 grupuri, vârful de apariție a evenimentelor majore este diferențiat în funcție de administrarea anterioară a medicamentelor profilactice.

Astfel, la bărbații care urmau un tratament profilactic evenimentele menționate s-au exprimat cu precădere în intervalul orar 16-20, pe când la cei fără tratament profilactic, aceste evenimente s-au înregistrat cu precădere între orele 8-12 a.m..

Observația este valabilă și pentru femei, vârful de apariție pentru AP, IMA și AVC fiind între orele 20-24 la cei cu tratament profilactic și între orele 8-12 a.m. la femeile fără tratament profilactic.

În grupul bolnavilor fără tratament, intervalele orare cele mai frecvente pentru apariția anginei pectorale a fost 8-12 a.m In lotul bolnavilor tratați, cele mai multe cazuri de angină pectorală au apărut între 12-16. și 20-24 a.m.

În grupul bolnavilor cu tratament profilactic, cele mai multe cazuri de angină pectorală au fost înregistrate în intervalul orar 12-16 p.m. la sexul feminin, iar la sexul masculin, cele mai multe cazuri s-au înregistrat între orele 20-24 p.m.

Nu au existat diferențe semnificative statistic între bolnavii de sex feminin și masculin din lotul NP în ceea ce privește peak-ul de apariție a anginei pectorale, intervalul orar fiind similar pentru cele 2 sexe: 8-12 a.m. Suplimentar, la bărbați s-a mai înregistrat un peak între orele 20-24 p.m.

La bolnavii de sex masculin aflați sub tratament profilactic, angina pectorală a apărut cel mai frecvent în intervalul orar 16-24 p.m., pe când la bărbații fără tratament anterior intervalul de apariție a fost 8-12 a.m.(tabel nr. 17).

În mod similar, în cazul femeilor fără tratament profilactic, cele mai multe cazuri de angină pectorală au fost observate între orele 8-12 a.m., pe când la femeile aflate sub tratament profilactic, crizele de angină pectorală au apărut cu precădere între orele 12-16 p.m.

În ceea ce privește infarctul miocardic, acesta a apare cu precădere între orele 16-20 p.m. la bolnavii care au urmat un tratament anterior de prevenție a evenimentelor cardiovasculare și în intervalul 8-12 a.m. la bolnavii fără tratament.

La bolnavii din lotul P, infarctul miocardic a apărut cu precădere între orele 16-20 p.m la bărbați iar la bărbații fără tratament profilactic anterior, în intervalul 8-12 p.m.. La femeile din lotul P, acesta a fost consemnat cel mai frecvent în perioadele orare 8-12 a.m. și 20-24 p, pe când la femeile din grupul NP acesta s-a manifestat cel mai frecvent între orele 8-12 a.m

Tratamentul profilactic a modificat timpul de apariție a evenimentelor majore cerebro și cardiovasculare atât la sexul feminin cât și la sexul masculin.

Cel mai frecvent, accidentul vascular cerebral apare în intervalul de timp 8-12 a.m. la bolnavii fără tratament profilactic, comparativ cu intervalul 16-20 p.m la bolnavii anterior tratați.

Analiza corelației dintre tipul de medicație utilizată și intervalul orar de apariție a evenimentelor vasculare majore nu arată variații semnificative statistic, cu excepția faptului că utilizatorii de inhibitori ai enzimei de conversie prezintă o rată mai mare a acestor evenimente în intervalul orar 16-20 printr-un mecanism necunoscut.

I.5. Concluzii

Utilizarea medicației cu scop de prevenție a evenimentelor cardio sau cerebrovasculare majore modifică cronobiologia acestora.

Sexul masculin are un risc crescut de evenimente vasculare majore, chiar și în condițiile aplicării unor metode de profilaxie , posibil datorită intervenției terapeutice tardive, într-un stadiu avansat al procesului de ateroscleroză.

Analiza timpului de apariție a evenimentelor vasculare majore la bolnavii din cele 2 loturi a demonstrat apariția acestora cu preponderență între orele 16-20 a.m. la bolnavii aflați pe tratament profilactic, comparativ cu intervalul 8-12 a.m la bolnavii fără tratament anterior.

La bolnavii de sex feminin din lotul P, evenimentele cardiovasculare apar cu precădere între orele 20-24, pe când la subiecții de sex masculin, vârful maxim se înregistrează între orele 16-20.

Timpul de apariție a evenimentelor majore a fost similar la bolnavii de sex feminin și masculin din lotul fără tratament profilactic anterior (8-12 a.m).

La bolnavii de sex masculin din cele 2 grupuri, vârful de apariție a evenimentelor majore este diferențiat în funcție de administrarea anterioară a medicamentelor profilactice.

Astfel, la bărbații care urmau un tratament profilactic evenimentele menționate s-au exprimat cu precădere în intervalul orar 16-20, pe când la cei fără tratament profilactic, aceste evenimente s-au înregistrat cu precădere între orele 8-12 a.m..

Observația este valabilă și pentru femei, vârful de apariție pentru AP, IMA și AVC fiind între orele 20-24 la cei cu tratament profilactic și între orele 8-12 a.m. la femeile fără tratament profilactic.

În grupul bolnavilor fără tratament, intervalele orare cele mai frecvente pentru apariția anginei pectorale a fost 8-12 a.m In lotul bolnavilor tratați, cele mai multe cazuri de angină pectorală au apărut între 12-16. și 20-24 a.m.

În grupul bolnavilor cu tratament profilactic, cele mai multe cazuri de angină pectorală au fost înregistrate în intervalul orar 12-16 p.m. la sexul feminin, iar la sexul masculin, cele mai multe cazuri s-au înregistrat între orele 20-24 p.m.

Nu au existat diferențe semnificative statistic între bolnavii de sex feminin și masculin din lotul NP în ceea ce privește peak-ul de apariție a anginei pectorale, intervalul orar fiind similar pentru cele 2 sexe: 8-12 a.m. Suplimentar, la bărbați s-a mai înregistrat un peak între orele 20-24 p.m.

La bolnavii de sex masculin aflați sub tratament profilactic, angina pectorală a apărut cel mai frecvent în intervalul orar 16-24 p.m., pe când la bărbații fără tratament anterior intervalul de apariție a fost 8-12 a.m.(tabel nr. 17).

În mod similar, în cazul femeilor fără tratament profilactic, cele mai multe cazuri de angină pectorală au fost observate între orele 8-12 a.m., pe când la femeile aflate sub tratament profilactic, crizele de angină pectorală au apărut cu precădere între orele 12-16 p.m.

În ceea ce privește infarctul miocardic, acesta a apare cu precădere între orele 16-20 p.m. la bolnavii care au urmat un tratament anterior de prevenție a evenimentelor cardiovasculare și în intervalul 8-12 a.m. la bolnavii fără tratament.

La bolnavii din lotul P, infarctul miocardic a apărut cu precădere între orele 16-20 p.m la bărbați iar la bărbații fără tratament profilactic anterior, în intervalul 8-12 p.m.. La femeile din lotul P, acesta a fost consemnat cel mai frecvent în perioadele orare 8-12 a.m. și 20-24 p, pe când la femeile din grupul NP acesta s-a manifestat cel mai frecvent între orele 8-12 a.m

Cel mai frecvent, accidentul vascular cerebral apare în intervalul de timp 8-12 a.m. la bolnavii fără tratament profilactic, comparativ cu intervalul 16-20 p.m la bolnavii anterior tratați.

Tratamentul profilactic modifică timpul de apariție a evenimentelor majore cerebro și cardiovasculare atât la sexul feminin cât și la sexul masculin.

Devierile cele mai mari de la profilul fiziopatologic al cronobiologiei anginei pectorale, infarctului miocardic acut sau accidentului vascular cerebral s-au înregistrat în cazul bolnavilor care urmau tratament anterior cu beta-blocante sau inhibitori ai enzimei de conversie, posibil ca urmare a modificării variabilității fiziologice circadiene de descărcare al catecolaminelor sau prin întârzierea acțiunii acestora.

CAPITOLUL II

Cronofarmacologia, eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor hipotensoare de către bolnavul vârstnic cu hipertensiune arterială

II.1. Introducere

HTA la vârstnici – persoane peste 60-65 de ani – prin prevalența ridicată și prin problemele terapeutice pe care le ridică, reprezintă un capitol extrem de important de patologie cardiovasculară. Ea este definită, după criteriile devenite clasice în ultimii ani, ca o creștere a TA peste 140/90 mmHg. în urmă cu 10-15 ani valorile patologice ale TA, pentru vârstnici, erau considerate > 160/90 mmHg. Creșterea continuă a populației vârstnice și reducerea nivelului considerat anormal al TA a crescut foarte mult prevalenta HTA la vârstnici. Un studiu recent efectuat în Anglia pe baza noilor criterii de definire a HTA a arătat o prevalentă de 78% pentru bărbați și de 82% pentru femei, proporții care par să supraestimeze cu puțin dimensiunile problemei. Majoritatea studiilor clinice au arătat că HTA, în special HTA sistolică la vârstnici, se corelează pozitiv cu stroke-ul, boala coronariană și insuficiența cardiacă și că la vârstnici riscul pentru boală cardiovasculară este de 3-4 ori mai mare decât la persoanele tinere.(91-95).

La persoanele vârstnice se întâlnesc 3 tipuri de HTA:

– HTA sistolo-diastolică, cu debut între 40-50 de ani și evoluție posibil progre¬sivă;

– HTA sistolică „izolată" (HSI) caracteristică vârstnicului și definită de creșterea TAS > 140/90 mmHg și a TAD < 90 mmHg;

– HTA secundară, de cauză diversă, cu debut la vârstă variabilă. Aproximativ 75% din HTA întâlnite la vârstnici sunt HTA sistolice izolate,astfel că majoritatea problemelor de patologie și terapeutică ale HTA la vârstnici se referă în special la HSI.

Relațiile dintre vârstă și variația TA explică de ce HSI este forma de HTA cea mai frecventă la vârstnici. Până la vârsta de 50-60 de ani valorile TA, atât sistolice cât și diastolice, cresc ușor pentru ambele sexe, cu oarecare predominanță la bărbați; după 60 de ani TAD se menține în platou și apoi tinde șă.scadă progresiv cu avan¬sarea în vârstă, în timp ce TAS continuă să crească, cu puțin mai mult la femei decât la bărbați. Acest comportament al TA se datorează progresiei arteriosclerozei legată de vârstă, cu reducerea elasticității arterelor de conductanță și care duce la creșterea TAS și scăderea TAD.(96)

Mecanismele patogenice ale HTA la vârstnici sunt, în mare parte, diferite de cele întâlnite în HTA esențială la persoanele de vârstă medie; ele explică o parte din particularitățile terapeutice ale acestui tip de HTA.

Creșterea TAS la persoanele vârstnice este explicată prin rigiditatea crescută a pereților arterelor mari asociată cu vârsta. In arterele mari, fibrele elastice și colagenul din medie au capacitatea de a se dilata și a se acomoda la modificările mari de flux și presiune generate de activitatea cardiacă, adică la componenta pulsatilă a presiunii sângelui. Cu avansarea în vârstă, în arterele mari apar modificări de arteriosclerozâ: fibrele elastice și colagenul sunt înlocuite de fibroză, astfel încât proprietățile mecanice, expansive, sunt reduse. Arterele devin mai rigide și mai puțin compliante. iar unda de presiune indusă de activitatea cardiacă nu mai este modulată de arterele mari (aortă) și apare HTA sistolică.

Creșterea rigidității arteriale la pacienții vârstnici hipertensivi contribuie la creșterea presiunii pulsului (PP) și a velocității undei pulsului. La persoanele tinere, velocitatea undei pulsului este suficient de lentă (de aproximativ 5 m/s), astfel încât unda reflectată ajunge la valvele aortice înainte de închidere, ducând la o mai mare TAD și indirect la creșterea perfuziei coronare. La persoanele vârstnice, datorită rigidității arteriale, velocitatea undei pulsului este mult crescută (aproximativ 20 m/s); unda reflectată ajunge la valvele aortice înainte de închidere, ducând la creșterea TAS, presiunii pulsului, postsarcinii și la descreșterea TAD, cu posibila reducere a presiunii de perfuzie coronară.(97)

Combinația HTA sistolică și creșterea PP are consecințe fiziopatologice și prog-nostice. Vârsta și HTA produc, la nivel cardiac, hipertrofia pereților cu alterarea geometriei cavitare, fibroză cardiacă și modificări ale performanței cardiace. Scă¬derea marcată a TAD poate compromite perfuzia coronară și favoriza ischemia miocardică în condițiile aterosclerozei coronare concomitente. Pe de altă parte, creșterea presiunii pulsului se asociază nu numai cu hipertrofie cardiacă, dar și cu modificări ale grosimii intimă/medie, microalbuminurie, calcificări aortice și rigiditate arterială. Sub raport prognostic, studiile epidemiologice au arătat că PP crescută este un predictor independent de evenimente cardiovasculare.

HTA la persoanele vârstnice se însoțește de scăderea ARP, sugerând că SRA este o cauză improbabilă de HTA. Scăderea de ARP este, foarte probabil, rezultatul reducerii nefronilor funcționali cu vârsta, sau modificărilor vasculare renale și ale aparatului juxtaglomerular.(8). Scăderea activității reninei plasmatice explică, în mare parte, senzitivitatea la sare a hipertensivilor vârstnici și răspunsul bun la tratamenul cu diuretice și blocante de calciu.

Un factor patogenic suplimentar în HTA la vârstnici îl constituie modificarea controlului simpatic al circulației, reflectată în creșterea concentrației plasmatice a catecolaminelor. Aceasta se asociază cu scăderea densității și sensitivității recepto¬rilor beta-adrenergici și păstrarea activității alfa-adrenergice. Desensibilizarea beta-receptorilor explică rezultatele mai puțin bune ale tratamentului cu beta-blocante, în monoterapie, în HTA la vârstnici.(99)

In patogenia HTA la vârstnici se regăsesc și alte mecanisme patogenice, cu implicații posibile în terapeutică: disfuncția endotelială (prezentă mai ales în cazul coexistenței HTA cu diabetul zaharat sau dislipidemia) și reducerea sensibilității baroreceptorilor carotidieni și aortici, ca urmare a modificărilor morfologice de la nivel vascular.

Sub aspect clinic, HTA a vârstnicului are câteva caracteristici care influențează conduita terapeutică. Variabilitatea relativ amplă a valorilor tensionale în decursul aceleiași zile, chiar sub tratament corect. Oscilațiile tensionale pot fi spontane sau produse de efort, stres, alimentație bogată. Variațiile mari ale TA fac dificil controlul farmacologic ale HTA sistolice la vârstnici.

Hipotensiunea ortostatică frecventă, definită ca o scădere a TAS cu >20 mmHg, după 1-2 minute de la trecerea din poziția de decubit în ortostatism. Incidența hipotensiunii ortostatice la persoanele vârstnice este între 10-15% și este corelată cu vârsta avansată, depleția de volum, medicația concomitentă, comorbidități – în special DZ. (100)

Asocierea frecventă cu determinări de ateroscleroză în alte teritorii vasculare: coronare, renale, periferice. De asemenea, frecvent, pacienții au variate comorbidi¬tăți sau factori de risc cardiovascular (DZ, dislipidemie etc.) care influențează tactica terapeutică. Asocierea de „echivalențe de risc" sau factori de risc cu vârsta situează persoanele cu hipertensiune arterială sistolică la un grad de risc global înalt.

Ansamblul particularităților patogenice și clinice ale HȚA la vârstnici influențează în mod decisiv tactica de tratament.

Cercetări clinice și experimentale în domeniul hipertensiunii arteriale susțin faptul că profilul tensional este dependent de faza circadiană. Pattern-ul circadian poate fi perturbat atât de boala hipertensivă cât și de unele medicamente antihypertensive. Efectul hipotensor și relația doză-răspuns therapeutic sunt de asemenea dependente de faza circadiană. Tratamentul antihipertensiv nu trebuie să se axeze doar pe obiectivul scăderii presionale și trebuie dirijat inclusive pe obținerea unui profil presional optim.

II.2. Scopul studiului

Studiul și-a propus să evalueze particularitățile HTA și eficacitatea tratamentului HTA la vârstnici, complianța la tratament și complicațiile apărute pe parcursul perioadei de urmărire. De asemenea s-a încercat stabilirea unui algoritm de diagnostic și tratament al hipertensiunii arteriale la vârstnic pornind de la diagnosticarea corectă a hipertensiunii arteriale.

II.3. Material și metodă

Studiul s-a desfășurat în perioada 01 ianuarie 2013-01 ianuarie 2015 și a inclus bolnavi cu vârsta > 65 de ani și diagnosticați cu hipertensiune arterială conform ghidurilor de diagnostic.

Astfel, diagnosticul a fost pus după obținerea a 3 seturi de valori tensionale crescute peste normal determinate la interval de cel puțin o săptămână. Dacă însă la prima vizită medicală, tensiunea arterială a fost mult crescută (> 180/110 mmHg) în condițiile respectării celorlalte reguli, bolnavul a fost considerat hipertensiv chiar din acel moment.

Au fost incluși astfel 152 de bolnavi vârstnici diagnosticați cu hipertensiune arterială.

După măsurarea tensiunii arteriale la cabinet, bolnavilor li s-a efectuat monitorizare Holter a TA/24 ore în vederea detectării hipertensiunii de halat alb. Ulterior, bolnavii cu hipertensiune arterială de halat alb au fost excluși din studiu. Înregistrarea ambulatorie a tensiunii arteriale/ 24 ore s-a realizat cu ajutorul echipamentelor Holter furnizate de BTL, cu o frecvență a măsurătorilor de 15 min pe parcursul zile și de 30 de minute pe parcursul noptții.

S-au consemnat vârsta, sexul, valorile TA, înălțimea, greutatea, circuferința abdominală, comorbiditățile associate și tratamentele urmate pentru acestea.

Pacienții rămași în studiu (100) au primit inițial medicație hipotensoare în monoterapie, utilizând betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie, inhibitori ai receptorilor de angiotensină sau blocante ale canalelor de calciu .

Bolnavii au fost urmăriți pe o perioadă de 1 an. Vizitele au fost programate lunar, la fiecare vizită fiind înregistrate valorile tensionale cu ajustarea dozelor terapeutice în funcție de aceste valori sau asocierea unui alt hipotensor în cazurile cu HTA necontrolată.

Monitorizarea Holter/24 h a fost repetată la o lună de la inițierea terapiei și ulterior la 6 și la 12 luni. Inițial și la interval de 6 luni s-au efectuat determinări ale ureei și creatininei serice și ionograma.

S-au urmărit evoluția valorilor tensionale sub tratament, efectele adverse survenite, funcția renală, complianța la tratament și cronofarmacologia medicației hipotensoare .

După excluderea bolnavilor cu HTA de ”halat alb” din lotul de studiu, au rămas 100 de bolnavi vârstnici cu HTA. Aceștia au primit medicație hipotensoare utilizând preparate din toate clasele de hipotensoare utilizate la momentul actual (beta-blocante, IECA, inhibitori ai receptorilor de angiotensină, blocante ale canalelor de calciu sau diuretice) în monoterapie în funcție de valorile TAS ,TAD și a frecvenței cardiace.

II.4. Rezultate

Media de vârstă a bolnavilor incluși în lotul final de studiu a fost de 75,07±5,99 ani. Valorile TAS inițiale diurnă și nocturnă au fost de 160,99±8,60 mmHg respectiv 148,47±7,92 mmHg iar valorile TAD inițiale diurnă și nocturnă au fost de 96,44±5,19 mmHg respectiv 89,87±3,77 mmHg.

Tabel nr.1:Valorile TA (mmHg) înregistrate prin tehnica ABPM la bolnavii din lotul final de studiu.

În ceea ce privește sexul bolnavilor din lotul final de studiu, 61 de bolnavi au fost de sex masculin (61%) și 39 de bolnavi au fost de sex feminin (39%)

Figura nr. 1: distribuția bolnavilor din lotul de studiu în funcție de sex

Valorile TA în funcție de sexul bolnavilor sunt redate în tabelul nr. 2

Tabel nr.18: valorile TA inițiale măsurate prin tehnica ABPM la includerea în studiu în funcție de sexul bolnavilor

Figura nr. 2: valorile TA inițiale măsurate prin tehnica ABPM la includerea în studiu în funcție de sexul bolnavilor

Clasele medicamentoase utilizate pentru tratamentul HTA și proporția acestora la vârstnici sunt redate în tabelul nr.3.

Tabel nr. 3: clasele de medicamente hipotensoare utilizate în studiu

Se observă că cel mai des au fost prescrise blocantele canalelor de calciu (29%) urmate de IEC (27%) iar sartanii au fost prescriși în mai mică măsură.

Medicația prescrisă în funcție de sexul bolnavilor este redată în tabelul nr.4.

Tabel nr. 4: medicația prescrisă în funcție de sexul bolnavilor

Figura nr.3 : medicația prescrisă în funcție de sexul bolnavilor

Medicația prescrisă în funcție de media valorilor TAS și TAD inițiale este redată în tabelul nr.5.

Tabel nr.5: valorile TA la includerea în studiu în funcție de medicația prescrisă

Figura nr. 4: valorile TA la includerea în studiu în funcție de medicația prescrisă

Valorile TA înregistrate la 1 lună de la inițierea studiului sunt redate în tabelul nr.6

Tabel nr. 6: valorile TA la 1 lună de la inițierea studiului

Valorile TA înregistrate după prima lună de tratament în funcție de sexul bolnavilor sunt redate în tabelul nr.7

Tabel nr. 7: valorile TA înregistrate după prima lună de tratament

Tabel nr.8: variația valorilor TA după prima lună de tratament comparativ cu valorile TA de la includerea în studiu

Se observă scăderea semnficativă a valorilor tensionale sistolice nocturne și a celor diastolice diurne după prima lună de tratament.

Figura nr.5: valorile TA înregistrate după prima lună de tratament

Valoarea tensiunii arteriale sistolice și diastolice la 1 lună de la inițierea studiului în funcție de clasa de hipotensoare utilizată este redată în tabelul nr. 9 și figura nr. 6

Tabel nr. 9: valorile TA la o lună de la inițierea terapiei în funcție de clasa de hipotensoare utilizată

Figura nr. 6: valorilor tensionale în funcție de clasa de hipotensoare utilizată la 1 lună de la inițierea terapiei

Evoluția valorilor tensionale sistolice diurne în funcție de tipul de medicație hipotensoare utilizată evidențiează o diferență nesemnficativă între clasele medicamentoase în ceea ce privește scăderea valorilor tensionale sistolice diurne (p=0,91).

Tabel nr. 10: evoluția TAS în funcție de tratamentul prescris

Figura nr. 7: evoluția TAS diurne în funcție de tratamentul prescris

Tabel nr. 10: evoluția TAS nocturne în funcție de tratamentul prescris

Figura nr.8: evoluția TAS nocturne în funcție de tratamentul prescris

Tabel nr. 11: evoluția TAD diurne în funcție de tratamentul prescris

Figura nr. 9: evoluția TAD diurne în funcție de tratamentul prescris

Tabel nr. 12: evoluția TAD nocturne în funcție de tratamentul prescris

Figura nr.10: evoluția TAD nocturnă în funcție de medicația prescrisă

Beta-blocantele

Beta-blocantele prescrise pentru controlul tensiunii arteriale la vârstnici au fost nebivololul și carvedilolul. Dozele prescrise au fost stabilite în funcție de valorile tensiunii arteriale și frecvența cardiacă.

Astfel, din cei 30 de bolnavi selectați 15 au primit tratament hipotensor cu nebivolol în doze cuprinse între 5-10 mg iar 13 au primit carvedilor carvedilol în doză de până la 50 mg zilnic.

Valorile TAS inițiale în lotul vârstnicilor care au primit tratament betablocant au fost de 154,83±3,43 mmHg iar valorile TAD inițiale au fost de 92,43±1,45 mmHg.

După inițierea tratamentului valorile TAS diurne și nocturne au fost de 131,36±6,48mmHg, respectiv 124,53± 7,16 mmHg.

Valoarea TAD diurnă și nocturnă după inițierea tratamentului hipotensor a fost de 80,36±3,65 mmHg, respectiv 74,73± 4,64 mmHg.

S-a remarcat un control optim al valorilor tensionale în întregul lot de studiu/24 de ore, atât pentru TAS cât și pentru TAD.

S-a observat o tendință evidentă a beta-blocantelor de a reduce nivelele tensionale predominant diurn fără a afecta semnificativ nivelele nocturne la bolnavii vârstnici.

Figura nr. 11: TAS diurnă și nocturnă la pacienții tratați cu betablocante

Figura nr. 12: TAD diurnă și nocturnă la pacienții tratați cu betablocante

Figura nr. 13: evoluția valorilor tensionale în lotul tratat cu betablocante

Atât carvedilolul cât și nebivololul s-au dovedit la fel de eficiente în scăderea valorilor tensionale sistolice și diastolice (figura nr.12și nr13 ). Nu s-au înregistrat cazuri de hipotensiune arterială ortostatică.

Valorile tensionale evaluate prin tehnica ABPM au rămas necontrolate la 5 dinre bolnavi, care au necesitat adăugarea la tratament a unui alt hipotensor.

Inhibitorii enzimei de conversie

Inhibitorii enzimei de conversie prescriși cel mai frecvent au fost: perindoprilul, enalaprilul, quinaprilul, zofenoprilul , lisinoprilul, ramiprilul. Prima evaluare a bolnavilor prin examen Holter /24 ore a fost efectuată la 4 săptămâni după inițierea terapiei.

Bolnavii (n=27) au fost împărțiți în 2 loturi : un lot de bolnavi la care inhibitorul enzimei de conversie a fost administrat dimineața la trezire și un lot la care administrarea inhibitorului enzimei de conversie s-a efectuat seara, înainte de culcare.

Rezultatele obținute în urma înregistrării ABPM la cele 2 loturi de bolnavi este redată în tabelele nr. 14 și 15:

Tabel nr. 14:principalii parametri urmăriți la înregistrarea ABPM în lotul de studiu la inițierea terapiei

Tabel nr. 15: principalii parametri urmăriți la înregistrarea ABPM în lotul de studiu după inițierea terapiei

Analizând rezultatele obținute s-a constatat că în administrare de o singură doză/zi, inhibitorii enzimei de conversie nu modifică sever profilul presional. Lisinoprilul administrat în cursul serii , la fel ca și enalaprilul, a determinat o scădere tensională nocturnă mai pronunțată decât după administrarea matinală.

Studierea cronofarmacologiei inhibitorilor enzimei de conversie este importantă cunoscând faptul că un declin presional nocturn mai accentuat poate fi detrimental la subiecții vârstnici sau la cei care au suferit deja un eveniment cerebrovascular.

Analizând ritmul de scădere a tensiunii arteriale, s-a constatat că cel mai potent dintre cele 4 tipuri de inhibitori ai enzimei de conversie a fost ramiprilul, urmat de quinapril și zofrenopril.

Astfel, în grupul tratat cu zofenopril s-a constatat o scădere semnificativă a TA comparativ cu valorile bazale : 17,3 mmHg la 1,5 ore, 16,4 mmHg la 4 ore, 7,3 mmHg la 5 ore.

În grupul tratat cu lisinopril, scăderea semnificativă a TA a început după 1,5 ore (11,3 mmHg). La 2 ore, scăderea a fost de 14,5 mmHg, la 3 ore de 15,9 mmHg, la 4 ore de 15,3 mmHg iar la 5 ore de 14, 2 mmHg. În grupul tratat cu enalapril , scăderea TA a fost de 4,8 mmHg la 30 de minute, 4,8 mmHg la 1 oră, 5,2 mmHg la 1,5 ore, 6,5 mmHg la 2 ore, 7,9 mmHg la 4 ore și 13,9 mmHg la 5 ore. Efectul hipotensor a fost neted și blând. În grupul tratat cu perindopril efectul hipotensor a fost modest, scăderea maximă a tensiunii arteriale medii fiind de 5,4 ±2,9 mmHg.

Tabel nr. 16 : scăderea tensiunii arteriale în funcție de tipul de inhibitor de enzimă de conversie administrat

Valorile tensionale au rămas necontrolate la un număr de 6 bolnavi, lipsa de control corelându-se direct proporțional cu valorile TAD.

Hipotensiunea ortostatică a fost semnalată la 4 cazuri (13,33%) și s-a corelat pozitiv cu doza crescută de inhibitor de enzimă de conversie administrată.

Diureticele

Diureticele au scăzut eficient valorile tensionale fără a influența profilul acestora/24 ore.

Tabel nr 17: evoluția valorilor TA la bolnavii tratați cu diuretice

Figura nr. 14: evoluția valorilor TAS la bolnavii tratați cu diuretice

Figura nr. 15: evoluția TAD la bolnavii tratați cu diuretice

Blocantele canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu au fost prescrise la un număr de 29 de bolnavi (62,06%) din care 18 bolnavi de sex masculin (62,06%) și 11 bolnavi de sex feminin (37,92%). Cele mai prescrise blocante ale canalelor de calciu au fost amlodipina, lecarnidipina și felodipina.

Blocantele canalelor de calciu s-au dovedit a fi cele mai eficiente în scăderea valorilor TAD comparativ cu celelalte clase de medicamente hipotensoare.

Complianța la tratament a fost similară cu a celorlalte clase utilizate iar tolerabilitatea a fost bună.

Sartanii

Sartanii au fost utilizați cu o frecvență redusă în lotul de studiu (n=10 ; 10%), utilizarea lor redusă fiind datorată în special costului ridicat al tratamentului.

Reducerea tensională în lotul tratat cu sartani a fost comparabilă cu a celorlalte clase de hipotensoare, o acțiune mai puțin importantă fiind înregistrată în reducerea tensiunii arteriale diastolice.

După prima lună de tratament, valorile TA au fost controlate la un număr de 30 de bolnavi (30%) , restul de 70% necesitând fie mărirea dozelor prescrise inițial, fie asocierea unui al 2-lea hipotensor.

Cele mai frecvente asocieri sunt redate în tabelul nr.18

Tabel nr 18: frecvența asocierilor medicamentoase întâlnite în lotul de studiu

Figura nr. 16: asocierile medicamentoase prescrise pentru controlul TA în lotul de studiu

Cel mai frecvent au fost prescrise asocierea inhibitor de enzimă de conversie+ diuretic, urmată de blocante ale canalelor de calciu+ diuretic.

Efectele adverse survenite pe parcursul perioadei de urmărire sunt redate în tabelul nr. 19:

Tabel nr 19. : Efectele adverse survenite pe parcursul perioadei de urmărire

Complianța bolnavilor la tratament a fost diminuată la un procent de 37% dintre bolnavi iar factorii incriminați au fost în ordinea frecvenței : depresia, costurile medicamentelor, alterarea intelectului, implicarea redusă a aparținătorilor și diminuarea posibilităților de deplasare.

II.5. Discuții

Mai multe studii comparative au relevat existența unor aspecte particulare în profilul circadian al vârstnicilor (normotensivi sau hipertensivi), comparativ cu al tinerilor.

Prelucrarea prin metoda cosinor a datelor ABPM înregistrate la cele două grupe de vârstă remarcă existența unui profil al TAS și TAD cu un peak inițial în a doua parte a dimineții și un al doilea peak în prima parte a serii, la o oră aproape similară.

La grupul pacienților vârstnici, cele două peak-uri ale TAS au fost mai mari iar cele două peak-uri ale TAD au fost mai mici, comparativ cu adulții mai tineri (116). Amplitudinea ritmului circadian al TAS este semnificativ redusă cu vârsta. Pacienții vârstnici prezintă și o perioadă ultradiană (12 ore) în ritmul TAS, cu un declin secundar în cursul după-amiezei 1(17).

Datorită unui timing particular la acrofază, subiecții vârstnici diferă de cei tineri în privința adaptării generale a TA și FC la postura verticală și activitatea fizică. Reducerea amplitudinii ritmului circadian ar putea contribui la compromitera toleranței ortostatice a vârstnicilor .

La vârstnicii centenari s-a remarcat reducerea amplitudinii TA și FC, cât și o evidentă tendință spre desincronizare a ritmurilor circadiene (Ikonomov O 1991). Experimental, mecanismul responsabil de apariția și persistența modificărilor circadiene odată cu îmbătrânirea ar putea fi legat de perturbarea balanței simpatico-parasimpatice ce reglează periodicitatea TA .

Studiul nostru este în concordanță cu rezultatele studiilor expuse mai sus . Astfel, variabilitatea valorilor TA/24 de ore este redusă cu ștergerea celor 2 peek-uri caracteristice populației adulte.

În urma analizării valorilor TA obținute prin tehnica ABPM s-a constat prevalența crescută a HTA de halat alb în rândul vârstnicilor (23,08%). Prezența HTHA la această categorie este o certitudine, dovedită de diferențele remarcabile dintre valorile TA la cabinet și cele ambulatorii, atât în condiții de tratament, cât și în absența acestuia. Prevalența sa conform studiilor desfășurate până în este estimată între 15-25% .

Într-un lot de 80 subiecți geriatrici confirmați clinic cu HSI, prevalenta HTHA a fost de 25% (80). Descoperirea acestei forme de hipertensiune este foarte importantă la categoria vârstnicilor, atât pentru un diagnostic adecvat cât și pentru evitarea unei conduite terapeutice abuzive și hazardate.

În studiul ANBP-2 HTHA a fost confirmată prin ABPM în 20% din cazuri (28%F, 13% B). Semnificația sa prognostică este încă subiect de studiu. Un grup de cercetători suedezi de la Universitatea Uppsala a coordonat un studiu longitudinal pe o populație de >6.000 subiecți cu vârsta în jur de 70 ani la care monitorizarea factorilor de risc cardiovasculari a început de la vârsta de 50 ani. La vârsta de 70 ani toți subiecții au fost reevaluați prin măsurarea TA, glicemie, test de toleranță la glucoza, ecocardiografie, lipidogramă, insulinemie. HTHA s-a asociat cu alți factori de risc (ex: insulinorezistență) care pot conduce la boli cardiovasculare.

Diureticele sunt recomandate în continuare de către ultimul raport JNC (VII) ca terapie de primă intenție în hipertensiunea necomplicată a adultului și vârstnicului . Studii ample au dovedit eficiența lor în reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Studiul THOMS a comparat într-un design paralel, monoterapia cu un diuretic (clortalidona), un beta-blocant (acebutolol), un blocant de calciu (amlodipina), un inhibitor ECA (enalapril) și un alfa-blocant (doxazosin). Efectele acestor medicamente asupra valorilor TA după 4 ani au fost extrem de apropiate, singura diferență constatandu-se pentru tensiunea sistolică, a cărei reducere a fost semnificativ mai mare sub diuretic. Nu s-au observat diferențe statistice între cele cinci antihipertensive în privința scăderii tensiunii diastolice.

Rezultate comparabile au fost raportate într-un studiu de monitorizare ambulatorie în care s-a folosit ca antihipertensiv un diuretic (bendrofluozid), un alfa-blocant (doxazosin), un inhibitor ECA (enalapril) și un antagonist de calciu (amlodipina). Cele 4 antihipertensive au fost echivalente în a controla TA-24 ore.

Se recomandă a se folosi doze relativ mici de diuretic tiazidic, dozele mari crescând riscul apariției unor cazuri noi de diabet (rezultate din studiul ALLHAT, INVEST, PIUMA). Riscul apariției de cazuri noi de diabet la pacienții hipertensivi tratați cu diuretice tiazidice este în relație directă cu valoarea glicemiei bazale (>100mg/dL) și IMC >30 Kg/mp (86).

În privința administrării unice-zilnice și a efectului antihipertensiv, dozele moderate și crescute de diuretic pot asigura un control terapeutic eficient pe întregul interval de 24 ore, totuși, preferința pentru doze mici nu este însoțită și de documentarea unei acoperiri terapeutice optime.

Magee și colab. au arătat încă din 1986 că o doză mică (25 mg) sau foarte mică (12.5 mg) de hidroclorotiazidă nu a condus la o reducere consistentă a tensiunii sistolice și diastolice la 24 ore post-doză. Similar, o reducere tensională obținută cu 1.25 mg de bendrofluazidă este mult mai redusă decât cea obținută cu 5 mg de bendrofluazidă .

Multă vreme s-a considerat că între clortalidona și hidroclorotiazidă, rezultatele sunt similare, de altfel atribuite întregii clase de diuretice tiazidice. În 1990, studiul MRFIT a remarcat o reducere a evenimenteleor cardiovasculare non-fatale când protocolul terapeutic inițial bazat pe administrarea de hidroclorotiazidă a fost modificat cu cloratalidonă la bărbații cu risc crescut de boală coronariană. în prezent, studiile comparative susțin superioritatea clortalidonei, sugerând că aceasta este mai eficientă în scăderea TAS decât hidroclorotiazidă . Înlocuirea hidroclorotiazidei cu clortalidona este recomandabilă îndeosebi cazurilor de hipertensiune refractară și pare echivalentă cu adăugarea unui alt antihipertensiv când pacientul primește deja 3 medicamente în acest scop. în SUA, hidroclorotiazidă este cel mai prescris diuretic tiazidic, în timp ce clortalidona este rar utilizată, chiar și după publicarea rezultatelor studiului ALLHAT în care clortalidona și-a dovedit valențele superioare altor clase de antihipertensive.

Un interes deosebit a fost acordat în ultimii ani relansării terapiei cu spironolactonă. în doză de 1 mg/kgc asociată cu alte antihipertensive, acest diuretic permite atingerea unui control terapeutic optim al valorilor TA și în unele cazuri de hipertensiune refractară. în lotul responderilor la această terapie, investigații adiționale sunt recomandabile în scopul depistării pacienților cu hiperaldosteronism primar.

O atenție deosebită a fost acordată în ultimii ani unui diuretic de tip tiazidic având proprietăți vasodilatatoare și cardioprotectoare, lipsit de efecte metabolice și provocând slabe și rare dezechilibre electrolitice Este vorba despre indapamid (2.5 mg), un drog cu efect dovedit antihipertensiv și recomandat de elecție în forma moderată de HTA. Studiat prin tehnica ABPM, indapamidul reduce nivelele TA-24 ore, atât sistolice cit și diastolice, fără a perturba ritmul circadian .Reduce de asemenea indexul de activitate cardiacă (TA sistolică diurnă /sau nocturnă x FC). Aceste efecte sunt însoțite de avantajul neinfluențării variabilității tensionale (calculată ca DS-24 ore). Indapamida nu influențează bioritmul catecolaminelor matinale, deși previne croșetele tensionale la trezire .

Spre deosebire de alte diuretice, indapamida are calitatea de a induce regresia hipertrofiei VS, nu prin reducerea diametrelor cardiace, cât mai ales prin reducerea grosimii parietale .

Această regresie este urmată de beneficiul ameliorării performanței diastolice a VS exprimată prin raportul E/A la valva mitrală. Noua formulare indapamid SR de 1.5 mg/zi are un raport T/P optim, greu de întâlnit la alte diuretice ce îi conferă un avantaj clinic în atingerea multora dintre obiectivele antihipertensivului ideal. Regresia hipertrofiei VS pare superioară administrării de enalapril (20 mg/zi), atât la 6 cât și la 12 luni de tratament, în condițiile unuei eficiente antihipertensive. Acest efect ar putea fi determinat de farmacokinetica sa particulară și de uniformitatea răspunsului tensional manifestată pe 24 ore.

Tehnologia sa modernă de fabricație permite obținerea unui raport efect/acceptabilitate dintre cele mai optime, la o concentrație mai redusă. Procesul de granulare umedă a substanței active, adăugarea polimerului celulic și acoperirea unei pelicule filmate (film coated), asigură o eliberare prelungită pe timp de 16 ore {cinetică de ordin zero).

Indapamid SR conferă un control adecvat al TA-24 ore, TA diurne și nocturne, atât pe termen mediu (1-3 luni) cât și pe termen lung (12 luni).

În hipertensiunea vârstnicului, indapamid SR 1.5 mg a redus semnificativ TAS și TAD dar și presiunea pulsului la 89.2% dintre pacienți (>30 mmHg la 5.3%, 21-30 mmHg la 24.5%, 11-20 mmHg la 58.6%). Cea mai amplă reducerea a presiunii pulsului (23.6%) s-a constatat la pacienții cu hipertensiune sistolică izolată .

În studiul X-CELLENT, indapamid SR 1.5 mg a fost comparată cu un antagonist de angiotensină II (candesartan 8 mg) și un antagonist de calciu (amlodipină 5 mg). Studiul a inclus 1.758 pacienți hipertensivi Rezultatele au fost evaluate prin monitorizare semi-automată cu un monitor de tip OMRON 750 CP, comparativ cu placebo. După 12 săptămâni de terapie, valorile TA au scăzut semnificativ sub cele 3 regimuri terapeutice, semnalându-se o ușoară superioritate a indapamidului SR în reducerea presiunii pulsului.

Indapamida poate fi combinată și cu alte droguri antihipertensive: metil-dopa, beta-blocante, inhibitori ECA. Asocierea indapamidei cu enalapril sau cu perindopril sporește efectul antihipertensiv mai mult decât s-ar obține prin dublarea dozelor de inhibitor ECA și crește rata de normalizare a valorilor tensionale cu aproximativ 10% .Spre deosebire de clasa tiazidicelor, indapamida este neutră metabolic și bine acceptată de pacienți, inclusiv de cei vârstnici, unde efectul antihipertensiv este remarcabil și pe termen lung .

De asemenea, diureticele rămân o medicație de comparație în studiul altor noi agenți antihipertensivi.Noile generații, de tipul indapamidei sau xipamidei, cu efecte metabolice reduse, toleranță excelentă pe termen lung, asigurând un efect cert cardioprotector, în formule standard sau cu eliberare controlată, ar putea să reprezinte în viitor o cale sigură ca diureticele să-și motiveze primul loc în managementul hipertensiunii și în deceniile următoare.

Blocantele beta-adrenoreceptorilor sunt medicamente ieftine, sigure și eficiente pentru a fi utilizate în monoterapie sau asociate cu diuretice, antagoniști de calciu sau alfa-blocante. în formele de hipertensiune moderată, utilizarea beta-blocantelor în monoterapie poate normaliza valorile presionale la circa 40-60% dintre pacienți. Alături de diuretice, această clasă și-a dovedit capacitatea de a reduce evenimentele cardiovasculare.

Clasificarea beta-blocantelor ține cont de câteva proprietăți farmacologice (cardioselectivitatea, activitatea simpatomimetică intrinsecă, lipofilia) care însă, în practica clinică și la doze mari sunt dificil de individualizat. O categorie mai nouă este în plină ascensiune: beta-blocantele cu proprietăți vasodilatatoare.

Efectul pe TA și FC-24 ore a fost explorat atât pentru beta-blocantele nonselective cât si pentru cele selective cu activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI).

Atenololul, (50-200 mg/zi în priză unică matinală) sau metoprololul (2 x 100 mg/ zi) reduc atât FC cât și TA diurnă și nocturnă, cu păstrarea ritmului circadian .

Se consideră că și dozele mici de atenolol (2 x 25-50 mg/zi) ar asigura în formele ușoare-moderate de hipertensiune un control la fel de bun ca și dozele de 50-100 mg/zi administrate în priză unică.

Comparativ cu enalaprilul și placebo, atenololul a redus TA-24 ore similar enalaprilului șl net superior administrării de placebo. Frecvența valorilor TAD peste 90 mmHg a fost de 50% după placebo, 24.5% după atenolol șl 28.9% după enalapril. Efectul antihipertensiv a fost obținut fără modificarea profilului presional sistolic șl diastolic (Verdecchia P 1998).

Ultimii ani au condus la dezvoltarea unor noi agenți beta-blocanți cu efecte pe termen lung și cu un raport T/P optim. De exemplu, folosirea betaxololului sau bisoprololului asigură o acoperire optimă terapeutică mai mare de 24 ore. Eficacitatea acestor agenți este remarcabilă și pe parcursul nopții și se face simțită inclusiv în primele ore de la trezire. Cel puțin în raport cu atenololul, aceștia corespund pe deplin recomandărilor FDA privind acoperirea terapeutică.

Într-un studiu comparativ între 3 agenți cu efect prelungit (bisoprolol, lacidipină și lisinopril) administrați unui lot de pacienți cu HTA esențială (formă moderată), bisoprololul a redus semnificativ valorile presionale monitorizate pe intervalul diurn și nocturn. Nu s-au observat modificări ale ritmului circadian după tratament. Raportul T/P pentru tensiunea sistolică/diastolică a fost pentru bisoprolol 0.65/0.74; pentru lacidipină 0.7/0.6; pentru lisinopril 0.81/0.71 (Zhu și colab. [263a]). Un studiu asemănător a relevat larga acoperire terapeutică asigurată de tratamentul în doză unică cu bisoprolol comparativ cu atenolol.

Nebivolol este un beta-blocant lipofilic, înalt-cardioselectiv, fără ASI sau efect stabilizator de membrană, dar cu efect de tip vasodilatație dependentă de endoteliu pe calea L-arginină-oxid nitric.

Administrat în priză unică de 5 mg dimineața, nebivololul scade semnificativ valorile presionale, având un raport T/P de 0.9 .

Scăderea presională se face cu păstrarea ritmului circadian. Potențialul său antihipertensiv a fost comparat în studii de monitorizare ABPM cu lisinoprilul (10-40 mg/zi), atenoloiul 100 mg/zi, nifedipina retard (20 mg/zi), hidroclorotiazidă (1.25-25 mg/zi). Combinarea unui diuretic tiazidic cu nebivolol potențează efectul antihipertensiv, comparativ cu monoterapia.

După administrarea de nebivolol 5 mg/zi, BP load a scăzut cu peste 50% la 8 și 12 săptămâni de terapie.

Carvedilolul este un beta-blocant neselectiv cu proprietăți vasodilatatoare. El determină o scădere optimală a presiunii arteriale pe întreagul interval de 24 ore.

Multă vreme acceptate ca antihipertensive de zi, beta-blocantele, prin noii săi reprezentanți cu efect long-acting și raport T/P >0.5, pot realiza un control și o acoperire terapeutică suficientă pe întregul interval de 24 ore și chiar peste, asigurând astfel un real efect cardioprotector.

Beta-blocada maximă și reducerea tensională la momentul peak sunt atinse cu concentrații plasmatice care se situează sub concentrațiile post-doză. Variația raportului T/P pentru răspunsul presional este dependentă de proporția intervalului dintre doze în timpul căruia este menținută beta-blocarea maximă și de relația dintre timpul de eliminare a medicamentului, doză și intervalul de dozaj. Un T/P >0.7 la terapia beta-blocantă administrată în priză unică este întâlnit la acele medicamente cu semi-viață de peste 6 ore sau în cazul utilizării unor preparate al cărui efect este prelungit prin formulare de tip slow-release. Relația timp-răspuns pentru beta-blocantele cu proprietăți vasodilatatoare este similară cu a celor standard, cu toate că la primele se observă o mai mare atenuare a creșterii TA la trezire. în plus, utilizate la hipertensivii vârstnici cu hipertensiune sistolică izolată, determină un răspuns mult mai atenuat rezultat dintr-un efect T/P mai puțin favorabil. Nu este clarificat dacă responderii la terapia beta-blocantă au un pattern de răspuns particular și diferit de media grupului heterogen de hipertensivi.

Antagoniștii de calciu cuprind un grup heterogen de agenți (dihidropiridine, difenilakilamine, benzotiazepine, derivați benzimidazolil, și altele) al cărui principal loc de acțiune este reprezentat de canalele de calciu voltaj-dependente. Acestea sunt structuri proteice transmembranare care permit influxul calciului ca răspuns al depolarizării membranare.

S-au identificat, grație unor metode complexe din domeniul electrofiziologiei, șase tipuri distincte de canale: L, T, N, P, Q și R. Diversitatea canalelor explică în bună parte caracteristicile farmacologice și de acțiune ale diverselor medicamente aparținând acestei clase, respectiv proprietățile lor vasodilatatoare (sistemice sau selective) cât și pe cele cardiotrope.

Utilizarea antagoniștilor de calciu în HTA este extrem de largă și se bazează îndeosebi pe proprietățile lor vasodilatatoare (scăderea rezistenței periferice) și mai puțin pe cele cardio-inhibitorii. Atât rapoartele JNC cât și ghidul WHO/ISH continuă să le recomande în terapia hipertensiunii ușoare-moderate, îndeosebi acolo unde nu își găsesc locul diureticele și beta-blocantele [34;260;261].

După o perioadă de intense contestări, ultimele luări de poziții sunt ceva mai parcimonioase în ceea ce privește utilizarea antagoniștilor de calciu.

Avantajele acestei terapii sunt recunoscute la pacienții cu angină cronicr de efort, arteriopatie periferică, diabet zaharat, sau la vârstnicii cu HTA sistolică izolată.

Farmacokinetica amlodipinei (5 mg) și a felodipinei ER (5 mg) după administrare în doză unică a fost comparată pe 28 de pacienți hipertensivi într-un studiu randomizat cross-over. S-au găsit diferențe semnificative între cele două substanțe: coeficientul de variație al concentrației maxime de medicament după o doză unică și concentrația din faza steady-state au fost semnificativ mai mari după felodipină ER decât după amlodipină. După repetarea dozei, raportul T/P al concentrației plasmatice a fost de 1.58 pentru amlodipină și de 4.43 pentru felodipină ER. După 2 săptămâni de tratament, ambele anticalcice au scăzut TAS și TAD într-un grad similar. Variabilitatea concentrației și raportul T/P al concentrației plasmatice calculate pentru cele două droguri au fost mai favorabile pentru amlodipină. Rezultate similare de farmacokinetica au mai fost raportate de Bainbrige AD .În studiul său, variabilitatea T/P a concentratei plasmatice a fost 0.67 pentru amlodipină și 0.37 pentru felodipină ER. Ca urmare, amlodipină a dovedit un efect hipotensor mai consistent pe durata a 24 ore, și a produs valori presionale mult mai scăzute la momentul trough, respectiv, la 24 ore post-doză.

Într-un studiu de farmacodinamie, la 4 săptămâni de tratament, amlodipină și nifedipină GITS au redus TA într-o manieră similară, dar efecteul antihipertensiv al amlodipinei a fost mult mai bine menținut și la 72 ore, comparativ cu nifedipină GITS al cărui efect a fost limitat la 36 ore post-doză

Efectul amlodipinei a fost comparat recent cu cel al sartanilor ca acoperire terapeutică. Amlodipina s-a comportat favorabil, și a demonstrat superioritate în fața losartanului: 59% dintre pacienți au atins ținta terapeutică clinică <140/90 mmHg sub amlodipină, în timp ce sub losartan propoția era de 42%. Ambele droguri au redus semnificativ TA-24 ore la încheierea perioadei de tratament.

II.6. Concluzii

Comparativ cu subiecții normotensivi, bolnavii cu hipertensiune și în special cei cu hipertensiune arterială de halat alb au avut media de vârstă și indicele de masă corporală mai mare. Prevalența hipertensiunii arteriale susținute a fost mai mare la bărbați comparativ cu femeile.

Cele mai prescrise clase de hipotensoare au fost blocantele canalelor de calciu (29%) urmate de IEC (27%) și diuretice (23%). Sartanii au fost prescriși în mai mică măsură (10%).

Monoterapia a controlat valorile tensionale la doar 30% dintre bolnavii vârstnici cu HTA , 70% dintre ei necesitând asocierea mai multor clase hipotensoare.

Utilizate în monoterapie, blocantele canalelor de calciu și inhibitorii enzimei de conversie s-au dovedit a fi cele mai potente în reducerea valorilor tensionale, inclusiv a tensiunii arteriale diastolice.

S-a observat o tendință evidentă a beta-blocantelor de a reduce nivelele tensionale predominant diurn fără a afecta semnificativ nivelele nocturne la bolnavii vârstnici

În administrare de o singură doză/zi, inhibitorii enzimei de conversie nu modifică sever profilul presional. Lisinoprilul administrat în cursul serii , la fel ca și enalaprilul, a determinat o scădere tensională nocturnă mai pronunțată decât după administrarea matinală.

Hipotensiunea ortostatică a fost semnalată la 13,33% dintre bolnavii tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie (13,33%) și s-a corelat pozitiv cu doza crescută de inhibitor de enzimă de conversie administrată

Asocierile medicamentoase cele mai frecvent utilizate pentru controlul TA la vârstnici au fost inhibitorii enzimei de conversie și diuretic urmat de blocantele canalelor de calciu și diuretic.

Tratamentul diuretic trebuie prescris în doze mici la bolnavul vârstnic întrucât poate agrava disfuncția renală.

Clasele de medicamente hipotensoare cu efect bradicardizant trebuiesc utilizate cu precauție la vârstnici datorită riscului crescut de apariție a blocurilor atrioventriculare la această categorie de bolnavi

Incidența hipotensiunii ortostatice a fost mai mare la bolnavii vârstnici însă mai puțin frecventă la cei care au utilizat preparate cu inactivare extrarenală ( benzapril, trandolapril)

Complianța la tratament a bolnavilor vârtnici este redusă iar factorii favorizanți cei mai frecvent implicați sunt depresia, costurile medicamentelor, alterarea intelectului, implicarea redusă a aparținătorilor și diminuarea posibilităților de deplasare.

CAPITOLUL III

Corelația dintre cronoterapia tensiunii arteriale și riscul de evenimente cardiovasculare la bolnavii hipertensivi cu multipli factori de risc

III.1 Introducere

O serie de studii prospective publicate anterior ( 90 ) , au raportat diferențe semnificative clinic între impactul administării medicamentelor hipotensoare dimineața sau seara asupra eficacității, duratei de acțiune, profilului de siguranță, și / sau efectele asupra modelului circadian al tensiunii arteriale. De exemplu, administrarea blocanților receptorilor pentru angiotensină (ARBs) și ai inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ACEIs) , au un efect terapeutic mai puternic asupra tensiunii arteriale, independent de înjumătățirea plasmatică a fiecare medicament în parte ( 91 ).

Impactul cronoterapiei, în sensul administrării medicamentelor hipotensoare dimineața , asupra tensiunii arteriale ar putea avea o importanță clinică semnificativă. Această perspectivă se bazează pe numărul tot mai mare de studii, referitoare la monitorizarea tensiunii arteriale în ambulator (ABPM), care au arătat în mod constant o asociere între declinul în platou al tensiunii arteriale și incidența crescută a bolilor și evenimentelor cardiovasculare (CVD), atât la subiecții non diabetici (92 – 94 ) , dar și la cei cu diabet zaharat ( 95 – 97 ).

Studii prospective independente au demonstrat , de asemenea , că tensiunea arterială nocturnă este un predictor mai bun al riscului de BCV decât în timpul zilei sau valoarea medie a tensiunii arteriale măsurate pe 24 de ore ( 93 , 98 – 102 ), constatare valabilă , de asemenea , și pentru pacienții cu diabet zaharat ( 103 – 105 ). Hipertensiunea arterială nocturnă nu este numai frecventă , ci și predominantă la pacienții cu diabet zaharat ( 96 , 97 , 103 – 105 ).

O limitare a tuturor acestor studii anterioare privind valoarea de prognostic a tensiunii arteriale pe timp de noapte este dependența de un singur profil de referință ABPM de la fiecare participant , la momentul includerii, fără contabilizarea modificărilor tensiunii arteriale pe parcursul perioadei de urmărire. Prin urmare, reducerea potențială a BCV riscului asociat cu reducerea tensiunii arteriale în mod specific pe timpul somnului, prin administrarea medicamentelor hipotensoare seara ( 1 ), este încă o problemă neelucidată.

III.2. Obiectivele studiului

Studiul a fost conceput special pentru a investiga dacă tratamentul prospectiv înainte de culcare a cel puțin unui hipotensor exercită un efect semnificativ mai bun de reducere a riscului de boli CV comparativ cu terapia convențională, în care toate medicamentele sunt administrate dimineața ( 16 , 17 ) și dacă acest efect se datorează doar cronoterapiei și nu intervențiilor asupra factorilor de risc asociați pentru bolile cardiovasculare

III.3. Material și metodă

Pentru lotul de studiu au fost identificați bolnavi cu vârsta mai mare de 18 ani , care au asociat multipli factori de risc pentru boli cardiovasculare.

Criteriile de excludere au fost sarcinii, antecedente de droguri / abuzul de alcool,

diagnosticul de SIDA, hipertensiune arterială secundară,antecedente de boli cardiovasculare (BCV) (angină pectorală instabilă, insuficiență cardiacă, aritmii maligne), bolnavi cu complicații ale hipertensiunii arteriale ca nefropatie, și retinopatie de grad III-IV , intoleranța la măsurarea ambulatorie a tensiunii arteriale (TA) monitorizare (ABPM), și incapacitatea de a comunica sau respecta toate cerințele de studiu.

Participanții au fost selecționați din rândul bolnavilor adresați serviciului de cardiologie pentru hipertensiune arterială, în perioada 2011-2012.

Toți participanții la studiu au semnat consimțământul scris informat.

După aplicarea criteriilor de includere și excludere, în studiu au fost incluși 309 pacienți care au fost împărțiți în 2 loturi astfel: primul lot MS a fost alcătuit din bolnavi care urmau să primească cel puțin un hipotensor seara și grupul MD care a inclus bolnavii la care medicația hipotensoare a fost administrată dimineața.

S-au consemnat antecedentele patologice ale bolnavilor și factorii convemționali de risc pentru bolile cerebro și cardiovasculare: obezitate, fumat, dislipidemie, diabet zaharat. S-a calculat scorul de risc CV la 4 ani cu ajutorul unui instrument online dezvoltat de dr. Rupert Payne pe baza ecuațiilor de calcul Framingham și publicat în anul 2010. Scorul se calculează ținând cont de prezența diabetului zaharat, fumatului, dislipidemiei, antecedentele familiale de boli CV, sexul bolnavilor, prezența hipetrofiei ventriculare stângi, valoarea LDL-colesterolului, valoarea HDL colesterolului și valoarea tensiunii arteriale sistolice. Se pemite alegerea perioadei de timp pentru calcularea scorului de risc ( recomandarea fiind 4-10 ani).

La includerea în studiu s-au efectuat o măsurare inițială a tensiunii arteriale , monitorizare ABPM/ 24 ore, ecocardiografie, electrocardiograma, evaluarea fundului de ochi, examen de urină, analize de laborator. Monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale s-a realizat cu ajutorul echipamentelor BTL , cu analizarea informatizată a rezultatelor.

Vizitele bolnavilor au fost programate la intervale de 3 luni în vederea măsurării tensiunii arteriale în repaus. Celelalte teste au fost repetate anual sau, în cazul modificării schemei de tratament pentru optimizarea valorilor tensionale, la 4 luni ulterior modificărilor.

Bolnavii au fost urmăriți pentru o perioadă de 4 ani, timp în care s-au consemnat apariția evenimentelor cardiovasculare majore ca: deces din toate cauzele, infarctul miocardic, angina pectorală, revascularizarea coronariană, insuficiența cardiacă, bolile arteriale acute, ocluzia extremităților inferioare, ruptura de anevrism aortic, ocluzia trombotică a arterei retiniene, accidentul vascular cerebral hemoragic, accidentul vascular cerebral ischemic, și atacul ischemic tranzitoriu.

III.4. Rezultate

La includerea în studiu nu au existat diferențe semnificative statistic între cele 2 loturi în ceea ce privește sindromul metabolic, microalbuminuria și obezitatea, plus toate variabilele antropometrice și valorile testelor clinice de laborator ( Tabelul 1 ).

Tensiunea arterială, valorile medii obținute prin utilizarea tehnicii ABPM/24 ore a tensiunii arteriale, și prevalența nondipping la momentul inițial au fost , de asemenea , comparabile între grupuri.(tabelul nr.2).

Tabel nr. 1: caracteristicile demografice, antropometrice și ale testelor de laborator la cele 2 grupuri

Tabelul nr. 2: caracteristicile bolnavilor în ceea ce privește parametrii funcțioali cardiovasculari înregistrați în clinică și prin măsurarea ABPM

Distribuția factorilor de risc în cele două grupe este redată în tabelul nr. 3

Tabel nr. 3: factorii de risc pentru bolile cardiovasculare în cele 2 loturi

Distribuția a fost semănătoare, cu excepția dislipidemiei care a avut o pendere mai mare în grupul MS și a diabetului zaharat, întâlnit cu o frecvență mai mare la bolnavii din lotul MD. (P˂0,001).

Bolnavii din cele 2 loturi au avut un număr de până la 4 factori de risc asociați, așa cum reiese din tabelul cu nr.5

Tabel nr.5: numărul factorilor de risc asociați la bolnavii din cele 2 loturi

Figura nr. 1: numărul factorilor de risc asociați în cele 2 loturi

Între scorul de risc pentru evenimente cardio sau cerebrovasculare, calculat pentru bolnavii din cele 2 loturi, nu s-au consemnat diferențe semnificative statistic (8,15± 4,07 pentru bolnavii din lotul MD versus 7,97±3,81 la bolnavii din lotul MS, p=0,68).( figura nr. 2).

Figura nr. 2: scorul de risc pentru evenimente cardio sau cerebrovasculare la bolnavii din cele 2 loturi

În cadrul grupului MD, s-au observat la includerea în studiu diferențe semnificative între bolnavii de sex masculin și feminin cu privire la vârstă, numărul factorilor de risc asociați și valorile parametrilor de laborator ( colesterol și hemoglobina glicozilată). De asemenea, bolnavii de sex masculin au prezentat un număr mai mare de factori de risc comparativ cu femeile și un scor de risc la 4 ani pentru evenimente cardiovasculare sau cerebrale mai mare comparativ cu femeile, observație predictibilă de vreme ce, sexul masculin în sine reprezintă un factor de risc suplimentar.

Tabel nr. 6: caracteristicile bolnavilor de sex feminin și masculin lotul MD

Bolnavii de sex masculin din lotul MS, au avut în general valori ale valorilor tensionale mai mari comparativ cu femeile iar valoile colesterolului seric au fost superioare celor înregistrate la bolnavii de sex feminin.

Scorul de risc pentru evenimentele majore cerebro și cardiovasculare a fost mai mare comparativ cu scorul de risc calculat pentru subiecții de sex feminin, dar fără ca această diferență să fie semnificativă statistic. (p=0,25).

Tabel numărul 7: caracteristicile bolnavilor de sex feminin și masculin lotul MD

Figura nr. 3: valorile scorului de risc pentru evenimente cardiovasculare și cerebrovasculare majore în grupul MS

Nu au putut fi stabilite corelații semnificative între vârstă, numărul de factori de risc cardiovascular și valorile tensionale obținute la măsurătorile ABPM. Observația s-a menținut și atunci când analiza s-a efectuat în funcție de sexul bolnavilor

Tabel nr. 7: valoarea coeficientului de corelație (r) și semnificația statistică (p) la analiza univariată dintre vârstă, numărul factorilor de risc și scorul de risc și parametrii determinați la ABPM/24 ore.

Tabel nr.8: valoarea coeficientului de corelație (r) și semnificația statistică (p) la analiza univariată dintre vârstă, numărul factorilor de risc și scorul de risc și parametrii determinați la ABPM/24 ore, la bolnavii de sex feminin

Tabel nr.8: valoarea coeficientului de corelație (r) și semnificația statistică (p) la analiza univariată dintre vârstă, numărul factorilor de risc și scorul de risc și parametrii determinați la ABPM/24 ore, la bolnavii de sex masculin

Nu au existat diferențe între clasele și numărul de medicamente antihipertensive între cele două grupuri de tratament ( Tabelul 9 ), cu o diferențiere uțoară pentru bolnavii aflați în grupul MD cărora li s-a prescris într-un procent ușor mai mare un număr de 4 medicamente hipotensoare, comparativ cu bolnavii din lotul MS.

Tabel nr.9: numărul de medicamente antihipertensive prescrise la cele 2 loturi

Tabel nr 10: Tipul de medicamente utilizate

Figura nr. 4: numărul de medicamente antihipertensive prescrise la cele 2 loturi

În schimb, între bolnavii de sex feminin și masculin au existat diferențe notabile în ceea ce privește numărul de medicamente hipotensoare prescrise până la sfârșitul perioadei de urmărire, în ambele loturi.

Tabel nr. 11:numărul de medicamente prescrise bolnavilor în cele 2 grupuri de studiu

Figura nr. 5: numărul de medicamente hipotensoare prescrise bolnavilor de sex feminin în cele 2 grupuri

Tabel nr. 12: numărul de medicamente hipotensoare administrate în cele 2 grupuri la bolnavii de sex masculin

Figura nr. 6: numărul de medicamente hipotensoare administrate în cele 2 grupuri la bolnavii de sex masculin

Procentul de pacienți tratați cu statine (40,5% în grupul MD, 46,3% în grupul MS; p = 0,217 între grupuri), sau utilizarea unei doze mică (100 mg / zi) de aspirină (22,4 vs. 22,7%; P = 0,945) au fost , de asemenea , similare în ambele grupuri de tratament.

Datele ultimei evaluări a relevat diferențe între cele două grupuri, chiar și semnificative după corecția pentru testare prin regresie multiplă.

Diferențele între grupuri în ceea ce privește valoarea tensiunii arteriale diurne au fost mici și nesemnificative. Scăderea tensiunii arteriale nocturne a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților din grupul MS; în consecință, proporția de pacienți din acest grup , cu un profil nondipper al tensiunii arteriale (declinul TAS pe parcursul nopții <10%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul de tratament MD (49,5 vs. 76,3%; p <0,001) .

În rândul bolnavilor din prupul de pacienți la care s-au administrat medicamente antihipertensive la culcare ,s-a detectat o valoare medie a tensiunii arteriale nocturne , semnificativ mai mică comparativ cu grupul de pacienți la care toate medicamentele antihipertensive au fost administrate la trezire ( p <0,001).

Tabel nr. 13: Valorile tensiunii arteriale la sfârșitul perioadei de urmărire

Nu au existat diferențe semnificative între sexe în ceea ce privește valorile tensiunii arteriale la finalul studiului în lotul MD, cu excepția declinului relativ al tensiunii arteriale sistolice nocturne care a fost mai mic la bărbați comparativ cu femeile..

Tabel nr. 14:Valorile tensiunii arteriale la sfârșitul perioadei de urmărire la cele 2 sexe în lotul MD

În ceea ce privește bolnavii din lotul MS, analiza parametrilor evaluați prin tehnica ABPM a demonstrat valori mai mari ale TAD medii diurne și valorii medii a TAD la bărbați comparativ cu femeile.(p=0,02, respectiv p=0,03).

Tabel nr. 15: Valorile tensiunii arteriale la sfârșitul perioadei de urmărire la cele 2 sexe în lotul MD

Figura nr. 7: media valorilor TAD/24 ore (mmHg) în grupul MD

Figura nr. 8: media valorilor TAD/24 ore (mmHg) în grupul MS

În cele din urmă, proporția bolnavilor cu tensiune arterială controlată, atât diurnă cât și nocturnă, a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților din grupul MS comparativ cu bolnavii din grupul MD (p = 0,013 ).

Astfel, deși procentul de subiecți cu o valoarea a tensiunii arteriale diurne medii controlate a fost similară pentru ambele grupuri de tratament ( P = 0,439), valoarea tensiunea arteriale medii nocturne a fost controlată într – un procent semnificativ mai mare de pacienții din grupul S (86,0% vs 78,62%; P =0,02, Tabelul 16).

Tabel nr. 16: proporția bolnavilor cu valorile TA diurne și nocturne controlate, în cele 2 grupuri

Între numărul de medicamente hipotensoare utilizate și valorile TAS diurne, precum și a mediei/24 ore a TAS diurne s-au putut stabili corelații semnificative statistic. Astfel, cu cât numărul de medicamente hipotensoare a fost mai mare, cu atât valorile tensiunii arteriale sistolice diurne au fost mai mici.

Tabel nr. 17: analiza univariată având ca variabile dependente vârsta, numărul factorilor de risc și scorul de risc la bolnavii din lotul MS

Tabel nr. 18: analiza univariată având ca variabile dependente vârsta, numărul factorilor de risc și scorul de risc la bolnavii din lotul MD

Pe parcursul perioadei de urmărire de 4 ani, au fost înregistrate 51 de evenimente (6 decese, 14 cazuri de infarct miocardic, 14 cazuri de angină pectorală, 3 revascularizări coronariene, 7 evenimente cerebrovasculare, 6 cazuri de insuficiență cardiacă, 4 cazuri de boală ocluzivă arterială).

Tabel nr. 19: evenimentele cardiovasculare apărute pe parcursul perioadei de urmărire

Tabel nr. 20: evenimentele cardiovasculare apărute pe parcursul perioadei de urmărire în cele 2 loturi

Figura nr. 9: evenimentele cardiovasculare apărute pe parcursul perioadei de urmărire în cele 2 loturi

Figura nr. 10: evenimentele cardiovasculare apărute la bolnavii de sex feminin pe parcursul perioadei de urmărire în cele 2 loturi

Tabel nr. 21: evenimentele cardiovasculare apărute la bolnavii de sex masculin pe parcursul perioadei de urmărire în cele 2 loturi

Figura nr. 11: evenimentele cardiovasculare apărute la bolnavii de sex masculin pe parcursul perioadei de urmărire în cele 2 loturi

Tabel nr. 22: evenimentele cardiovasculare apărute la bolnavii de sex feminin pe parcursul perioadei de urmărire în cele 2 loturi

Între apariția evenimentelor majore cerebro și cardiovasculare și gradul de control al valorilor tensiunii arteriale nocturne , s-a stabilit o corelație semnificativă statistic, observație care nu s-a mai păstrat atunci când analiza univariată a testat gradul de control al valorilor tensiunii arteriale diurne (p˂0,001 respectiv p=0,86).

Tabelul nr.23: corelația dintre apariția evenimentelor majore și controlulvalorilor tensionale diurne și nocturne

Figura nr. 12: corelația dintre apariția evenimentelor majore și controlul valorilor tensionale diurne

Figura nr.13: corelația dintre apariția evenimentelor majore și controlulvalorilor tensionale nocturne

Riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare majore în cele două grupuri a fost semnificativ mai mare pentru grupul bolnavii din grupul MD (1,09 versus 0,91 , p=0,07).

Tabel nr. 24: riscul relativ pentru evenimente majore în cele 2 grupuri

Riscul relativ pentru evenimente cardio sau cerebrovasculare a fost de 1,16 pentru bărbații din grupul MD , comparativ cu 0,85 la bolnavii de sex masculin din grupul ms. Diferențele nu sunt însă semnificative statistic (p=0,09). Bolnavele de sex feminin din grupul MD au fost mai predispuse pentru evenimente majore comparativ cu cele din grupul MS (p=0,02)

Tabel nr. 25: : riscul relativ pentru evenimente majore la bolnavii de sex masculin în cele 2 grupuri

Tabel nr. 25: : riscul relativ pentru evenimente majore la bolnavii de sex feminin în cele 2 grupuri

Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru subiecții celor două grupuri de tratament au arătat o diferență extrem de semnificativă privind supraviețuirea fără evenimente (log-rank 23,5; p <0,001). Mortalitatea CV a fost mai răspândită în rândul pacienților din grupul MD ( p = 0,038). În grupul MS s-a demposntrat o incidență semnificativ mai mică a evenimentelor totale și majore CV. Diferențele s-au păstrat și după ajustarea variabilelor în funcție de utilizarea statinelor, medicamentelor antiagregante plachetare și controlul diabetului zaharat.

Figura nr. 14 curba Kaplan-Meyer de supraviețuire fără evenimente vasculare majore la sexul feminin din cele 2 grupuri

Figura nr. 15: curba Kaplan-Meyer de supraviețuire fără evenimente vasculare majore la sexul masculin din cele 2 grupuri

Figura nr. 16: curba Kaplan-Meyer de supraviețuire fără evenimente vasculare majore la sexul feminin din cele 2 grupuri

Rezultatele prezentate în tabelul 2 indică faptul că acei pacienți randomizați pentru administrarea medicamentelor hipotensoare la culcare au prezentat un control semnificativ mai bun al tensiunii arteriale pe timp de noapte, exprimat prin reducerea presiunii de somn timp de sange inseamna si a crescut timpul de somn declinul tensiunii arteriale relativ spre o imersiune mai mult model tensiunii arteriale.

Mai mult decât atât, doar 23% dintre pacienții care au prezentat un eveniment cardiovascular au avut tensiunea arterială nocturnă controlată în mod adecvat (<120/70 pentru SBP / DBP) dar 43% au avut o tensiune arterială diurnă controlată.

În consecință, am evaluat în continuare influența asupra riscului CVD ale modificarilor tensiunii arteriale în ambulator in timpul perioadei de urmărire.

Analiza de regresie Cox, ajustată pentru sex, vârstă, și modificările tensiunii arteriale/24 ore existente între evaluările inițiale și finale ale fiecărui pacienți, a arătat că scăderea progresivă a tensiunii arteriale medii din timpul somnului în timpul perioadei de urmărire a fost asociată semnificativ cu creșterea supraviețuirii (reducerea riscului cu 12 și 23% pentru fiecare scădere de 5 mm Hg a TAS și TAD din timpul somnului ( p <0,001).

III.5 Discuții

Acest studiu prospectiv a investigat la pacienții hipertensivi cu factori de risc pentru BCV ipoteza că tratamentul cu unul sau mai multe medicamente hipotensoare administrate seara , exercită un control mai bun al tensiunii arteriale și reducerea riscului de BCV decât administrarea convențională, în care toate medicamentele sunt ingerate la orele dimineții,

Rezultatele studiului nostru evidențiază în primul rând, un control mai bun a tensiunii arteriale monitorizată ambulatoriu la pacienții cu hipertensiune arterială la care administrarea medicamentelor hipotensoare s-a făcut seara comparativ cu bolnavii la care toate medicamentele hipotensoare s-au administrat după trezire,

Principalele diferențe între grupuri în ceea ce privește controlul tensiunii arteriale au fost realizare la pacienții la care administrarea medicației antihipertensive s-a efectuat seara și au constat în obținerea unor valori mai bune ale tensiunii arteriale medii nocturne precum și într-un control mai bun al valorilor tensionale nocturne fără pierderea eficacității hipotensoare la trezire, Aceste efecte dependente de timpul de administrare precum și controlul optim al tensiunii arteriale au fost puternic asociate cu un risc mai mic de BCV și cu reducerea riscului de deces asociat,

Într – adevăr, reducerea progresivă a tensiunii arteriale medii din timpul somnului față de valoarea inițială a fost cel mai important predictor al supraviețuirii, Mai mult decât atât, tensiunea arterială medie nocturnă necontrolată monitorizată cu ajutorul ABPM ( 18 ) a fost factorul cel mai răspândit în rândul subiecților care au experimentat evenimente BCV, Așa cum este documentat într – o serie de studii prospective ( 1 ), tratamentul administrat la culcare este strategia cea mai rentabilă și mai simplă de a atinge cu succes a obiectivelor terapeutice de reducere corespunzătoare a tensiunii arteriale nocturne ,Astfel , se poate concluziona că a crescut supraviețuirea fără evenimente asociate,

Intervenția terapeutică în hipertensiunea arterială constă dintr -un control adecvat al tensiunii arteriale, scopul fiind acela de a reduce / preveni morbiditatea și mortalitatea de cazuă cardiovasculară, Controlul tensiunii arteriale a fost definită până în prezent , pe baza unor măsurători unice a nivelului tensiunii arteriale, fără a acorda atenție potențialelor modificări ale modelului circadian al tensiunii arteriale datorate tratamentului,

Unele dintre aceste studii au constatat că o reducere prea mare a tensiunii arteriale la clinica ar putea fi asociate cu un risc crescut de BCV în comparație cu reducerea moderată a acesteia, care ar scădea riscul de boli cardiovasculare, O astfel de asociere este cunoscută sub numele de efect în formă de J sau U ( 21 ).

Rezultatele studiului nostru au evidențiat o asociere în formă de J în relația dintre tensiunea arterială clinică realizată și riscul de evenimente cardiovasculare, Cu toate acestea, analizând relația dintre tensiuniea arterială medie din timpul somnului și riscul de boli cardiovasculare s-a demonstrat un risc semnificativ mai mic de BCV asociat cu diminuarea progresivă a tensiunii arteriale nocturne , În plus, valoarea reducerii tensiunii arteriale nocturne in timpul prioadei de follow-up a fost semnificativ corelată cu creșterea numărului de pacienți tratați la culcare,

Trebuie subliniat de asemenea faptul că nici unul dintre medicamentele hipotensoare comercializate nu are o eficacitate omogenă ,de lungă durată, pe parcursul a 24 h, 2 ) și că nici un medicament hipotensor comercializat nu oferă o reducere mai mare a tensiunii arteriale nocturne comparativ cu cea diurnă atunci când este administrat în dimineața, Cu cât numărul medicamentelor hipotensoare administrate dimineața este mai mare cu atât crește riscul unei reduceri marcate a tensiunii arteriale diurne și un control suboptimal al tensiunii arteriale nocturne, în special la non-dipperi.

Astfel , s-a ajuns la concluzia că controversa actuală privind posibila relație în formă de J , cu riscul de BCV, s-a descris până în prezent numai pentru tensiunea arterială clinică determinată la pacienții tratați probabil dimineața ( 21 , 22 ), nu s – ar putea aplica (dacă se evită hipotensiunea arterială nocturnă) la valoarea medie a tensiunii arteriale nocturne, un predictor mai semnificativ de morbiditate si mortalitateprin boli cardiovasculare , risc care poate fi modificat printr -un tratament adecvat.

III.6. Concluzii

În rândul bolnavilor din grupul de pacienți la care s-au administrat medicamente antihipertensive la culcare ,s-a detectat o valoare medie a tensiunii arteriale nocturne , semnificativ mai mică comparativ cu grupul de pacienți la care toate medicamentele antihipertensive au fost administrate la trezire ( P <0,001)

Diferențele între grupuri în ceea ce privește valoarea tensiunii arteriale diurne au fost mici și nesemnificative.

Scăderea tensiunii arteriale nocturne a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților din grupul MD; în consecință, proporția de pacienți din acest grup , cu un profil nondipper al tensiunii arteriale (declinul TAS pe parcursul nopții <10%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul de tratament MS (49,5 vs. 76,3%; p <0,001)

Între apariția evenimentelor majore cerebro și cardiovasculare și gradul de control al valorilor tensiunii arteriale nocturne , s-a stabilit o corelație semnificativă statistic, observație care nu s-a mai păstrat atunci când analiza univariată a testat gradul de control al valorilor tensiunii arteriale diurne (p˂0,001 respectiv p=0,86).

Riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare majore în cele două grupuri a fost semnificativ mai mare pentru grupul bolnavii din grupul MD (1,09 versus 0,91 , p=0,07).

Riscul relativ pentru evenimente cardio sau cerebrovasculare a fost de 1,16 pentru bărbații din grupul MD , comparativ cu 0,85 la bolnavii de sex masculin din grupul MD. Diferențele nu sunt însă semnificative statistic (p=0,09).

Bolnavele de sex feminin din grupul MD au fost mai predispuse pentru evenimente majore comparativ cu cele din grupul MS (p=0,02)

Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru subiecții celor două grupuri de tratament au arătat o diferență extrem de semnificativă privind supraviețuirea fără evenimente (log-rank 23,5; p <0,001).

La subiecții hipertensivi cu factori de risc asociați este recomandat ca administrarea a cel puțin unui medicament hipotensor să se realizeze seara , atitudine terapeutică care nu numai că îmbunătățește controlul tensiunii arteriale dar scade prevalența nondipping, iar aceasta reduce semnificativ riscul de BCV.

Concluzii finale

Utilizarea medicației cu scop de prevenție a evenimentelor cardio sau cerebrovasculare majore modifică cronobiologia acestora.

Sexul masculin are un risc crescut de evenimente vasculare majore, chiar și în condițiile aplicării unor metode de profilaxie , posibil datorită intervenției terapeutice tardive, într-un stadiu avansat al procesului de ateroscleroză.

Analiza timpului de apariție a evenimentelor vasculare majore la bolnavii din cele 2 loturi a demonstrat apariția acestora cu preponderență între orele 16-20 a.m. la bolnavii aflați pe tratament profilactic, comparativ cu intervalul 8-12 a.m la bolnavii fără tratament anterior.

La bolnavii de sex feminin din lotul P, evenimentele cardiovasculare apar cu precădere între orele 20-24, pe când la subiecții de sex masculin, vârful maxim se înregistrează între orele 16-20.

Timpul de apariție a evenimentelor majore a fost similar la bolnavii de sex feminin și masculin din lotul fără tratament profilactic anterior (8-12 a.m).

La bolnavii de sex masculin din cele 2 grupuri, vârful de apariție a evenimentelor majore este diferențiat în funcție de administrarea anterioară a medicamentelor profilactice.

Astfel, la bărbații care urmau un tratament profilactic evenimentele menționate s-au exprimat cu precădere în intervalul orar 16-20, pe când la cei fără tratament profilactic, aceste evenimente s-au înregistrat cu precădere între orele 8-12 a.m..

Observația este valabilă și pentru femei, vârful de apariție pentru AP, IMA și AVC fiind între orele 20-24 la cei cu tratament profilactic și între orele 8-12 a.m. la femeile fără tratament profilactic.

În grupul bolnavilor fără tratament, intervalele orare cele mai frecvente pentru apariția anginei pectorale a fost 8-12 a.m In lotul bolnavilor tratați, cele mai multe cazuri de angină pectorală au apărut între 12-16. și 20-24 a.m.

În grupul bolnavilor cu tratament profilactic, cele mai multe cazuri de angină pectorală au fost înregistrate în intervalul orar 12-16 p.m. la sexul feminin, iar la sexul masculin, cele mai multe cazuri s-au înregistrat între orele 20-24 p.m.

Nu au existat diferențe semnificative statistic între bolnavii de sex feminin și masculin din lotul NP în ceea ce privește peak-ul de apariție a anginei pectorale, intervalul orar fiind similar pentru cele 2 sexe: 8-12 a.m. Suplimentar, la bărbați s-a mai înregistrat un peak între orele 20-24 p.m.

La bolnavii de sex masculin aflați sub tratament profilactic, angina pectorală a apărut cel mai frecvent în intervalul orar 16-24 p.m., pe când la bărbații fără tratament anterior intervalul de apariție a fost 8-12 a.m.(tabel nr. 17).

În mod similar, în cazul femeilor fără tratament profilactic, cele mai multe cazuri de angină pectorală au fost observate între orele 8-12 a.m., pe când la femeile aflate sub tratament profilactic, crizele de angină pectorală au apărut cu precădere între orele 12-16 p.m.

În ceea ce privește infarctul miocardic, acesta a apare cu precădere între orele 16-20 p.m. la bolnavii care au urmat un tratament anterior de prevenție a evenimentelor cardiovasculare și în intervalul 8-12 a.m. la bolnavii fără tratament.

La bolnavii din lotul P, infarctul miocardic a apărut cu precădere între orele 16-20 p.m la bărbați iar la bărbații fără tratament profilactic anterior, în intervalul 8-12 p.m.. La femeile din lotul P, acesta a fost consemnat cel mai frecvent în perioadele orare 8-12 a.m. și 20-24 p, pe când la femeile din grupul NP acesta s-a manifestat cel mai frecvent între orele 8-12 a.m

Cel mai frecvent, accidentul vascular cerebral apare în intervalul de timp 8-12 a.m. la bolnavii fără tratament profilactic, comparativ cu intervalul 16-20 p.m la bolnavii anterior tratați.

Tratamentul profilactic modifică timpul de apariție a evenimentelor majore cerebro și cardiovasculare atât la sexul feminin cât și la sexul masculin.

Devierile cele mai mari de la profilul fiziopatologic al cronobiologiei anginei pectorale, infarctului miocardic acut sau accidentului vascular cerebral s-au înregistrat în cazul bolnavilor care urmau tratament anterior cu beta-blocante sau inhibitori ai enzimei de conversie, posibil ca urmare a modificării variabilității fiziologice circadiene de descărcare al catecolaminelor sau prin întârzierea acțiunii acestora.

Comparativ cu subiecții normotensivi, bolnavii cu hipertensiune și în special cei cu hipertensiune arterială de halat alb au avut media de vârstă și indicele de masă corporală mai mare. Prevalența hipertensiunii arteriale susținute a fost mai mare la bărbați comparativ cu femeile.

Cele mai prescrise clase de hipotensoare au fost blocantele canalelor de calciu (29%) urmate de IEC (27%) și diuretice (23%). Sartanii au fost prescriși în mai mică măsură (10%).

Monoterapia a controlat valorile tensionale la doar 30% dintre bolnavii vârstnici cu HTA , 70% dintre ei necesitând asocierea mai multor clase hipotensoare.

Utilizate în monoterapie, blocantele canalelor de calciu și inhibitorii enzimei de conversie s-au dovedit a fi cele mai potente în reducerea valorilor tensionale, inclusiv a tensiunii arteriale diastolice.

S-a observat o tendință evidentă a beta-blocantelor de a reduce nivelele tensionale predominant diurn fără a afecta semnificativ nivelele nocturne la bolnavii vârstnici

În administrare de o singură doză/zi, inhibitorii enzimei de conversie nu modifică sever profilul presional. Lisinoprilul administrat în cursul serii , la fel ca și enalaprilul, a determinat o scădere tensională nocturnă mai pronunțată decât după administrarea matinală.

Hipotensiunea ortostatică a fost semnalată la 13,33% dintre bolnavii tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie (13,33%) și s-a corelat pozitiv cu doza crescută de inhibitor de enzimă de conversie administrată

Asocierile medicamentoase cele mai frecvent utilizate pentru controlul TA la vârstnici au fost inhibitorii enzimei de conversie și diuretic urmat de blocantele canalelor de calciu și diuretic.

Tratamentul diuretic trebuie prescris în doze mici la bolnavul vârstnic întrucât poate agrava disfuncția renală.

Clasele de medicamente hipotensoare cu efect bradicardizant trebuiesc utilizate cu precauție la vârstnici datorită riscului crescut de apariție a blocurilor atrioventriculare la această categorie de bolnavi

Incidența hipotensiunii ortostatice a fost mai mare la bolnavii vârstnici însă mai puțin frecventă la cei care au utilizat preparate cu inactivare extrarenală ( benzapril, trandolapril)

Complianța la tratament a bolnavilor vârtnici este redusă iar factorii favorizanți cei mai frecvent implicați sunt depresia, costurile medicamentelor, alterarea intelectului, implicarea redusă a aparținătorilor și diminuarea posibilităților de deplasare.

În rândul bolnavilor din grupul de pacienți la care s-au administrat medicamente antihipertensive la culcare ,s-a detectat o valoare medie a tensiunii arteriale nocturne , semnificativ mai mică comparativ cu grupul de pacienți la care toate medicamentele antihipertensive au fost administrate la trezire ( P <0,001)

Diferențele între grupuri în ceea ce privește valoarea tensiunii arteriale diurne au fost mici și nesemnificative.

Scăderea tensiunii arteriale nocturne a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților din grupul MD; în consecință, proporția de pacienți din acest grup , cu un profil nondipper al tensiunii arteriale (declinul TAS pe parcursul nopții <10%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul de tratament MS (49,5 vs. 76,3%; p <0,001)

Între apariția evenimentelor majore cerebro și cardiovasculare și gradul de control al valorilor tensiunii arteriale nocturne , s-a stabilit o corelație semnificativă statistic, observație care nu s-a mai păstrat atunci când analiza univariată a testat gradul de control al valorilor tensiunii arteriale diurne (p˂0,001 respectiv p=0,86).

Riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare majore în cele două grupuri a fost semnificativ mai mare pentru grupul bolnavii din grupul MD (1,09 versus 0,91 , p=0,07).

Riscul relativ pentru evenimente cardio sau cerebrovasculare a fost de 1,16 pentru bărbații din grupul MD , comparativ cu 0,85 la bolnavii de sex masculin din grupul MD. Diferențele nu sunt însă semnificative statistic (p=0,09).

Bolnavele de sex feminin din grupul MD au fost mai predispuse pentru evenimente majore comparativ cu cele din grupul MS (p=0,02)

Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru subiecții celor două grupuri de tratament au arătat o diferență extrem de semnificativă privind supraviețuirea fără evenimente (log-rank 23,5; p <0,001).

La subiecții hipertensivi cu factori de risc asociați este recomandat ca administrarea a cel puțin unui medicament hipotensor să se realizeze seara , atitudine terapeutică care nu numai că îmbunătățește controlul tensiunii arteriale dar scade prevalența nondipping, iar aceasta reduce semnificativ riscul de BCV.

Bibliografie

(cap 3, partea specială)

Smolensky MH, Hermida RC, Ayala DE, Tiseo R, Portaluppi F. Administration-time-dependent effects of blood pressure–lowering medications: basis for the chronotherapy of hypertension. Blood Press Monit 2010;15:173–180

Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, et al. Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama study. J Hypertens 2002;20:2183–2189

Dolan E, Stanton A, Thijs L, et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005;46:156–160

Boggia J, Li Y, Thijs L, et al.; International Database on Ambulatory blood pressure monitoring in relation to Cardiovascular Outcomes (IDACO) investigators. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 2007;370:1219–1231

Nakano S, Fukuda M, Hotta F, et al. Reversed circadian blood pressure rhythm is associated with occurrences of both fatal and nonfatal vascular events in NIDDM subjects. Diabetes 1998;47:1501–1506

Sturrock ND, George E, Pound N, Stevenson J, Peck GM, Sowter H. Non-dipping circadian blood pressure and renal impairment are associated with increased mortality in diabetes mellitus. Diabet Med 2000;17:360–364pmid:10872534CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar

Eguchi K, Pickering TG, Hoshide S, et al. Ambulatory blood pressure is a better marker than clinic blood pressure in predicting cardiovascular events in patients with/without type 2 diabetes. Am J Hypertens 2008;21:443–450

Kikuya M, Ohkubo T, Asayama K, et al. Ambulatory blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Ohasama study. Hypertension 2005;45:240–245

Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben-Ishay D, Mekler J, Ben-Arie L, Bursztyn M. Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: unique aspects of blood pressure during sleep. Hypertension 2007;49:1235–1241

Fagard RH, Celis H, Thijs L, et al. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension 2008;51:55–61

Fan HQ, Li Y, Thijs L, et al.; International Database on Ambulatory Blood Pressure In Relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Prognostic value of isolated nocturnal hypertension on ambulatory measurement in 8711 individuals from 10 populations. J Hypertens 2010;28:2036–2045

Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of the nighttime blood pressure. Hypertension 2011;57:3–10

Nakano S, Ito T, Furuya K, et al. Ambulatory blood pressure level rather than dipper/nondipper status predicts vascular events in type 2 diabetic subjects. Hypertens Res 2004;27:647–656

Astrup AS, Nielsen FS, Rossing P, et al. Predictors of mortality in patients with type 2 diabetes with or without diabetic nephropathy: a follow-up study. J Hypertens 2007;25:2479–2485

Bouhanick B, Bongard V, Amar J, Bousquel S, Chamontin B. Prognostic value of nocturnal blood pressure and reverse-dipping status on the occurrence of cardiovascular events in hypertensive diabetic patients. Diabetes Metab 2008;34:560–567

Hermida RC. Ambulatory blood pressure monitoring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy: rationale and design of the MAPEC study. Chronobiol Int 2007;24:749–775

Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int 2010;27:1629–1651

Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105–1187

Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al.; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005;112:2735–2752

Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al.; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604–612

Vokó Z, Bots ML, Hofman A, Koudstaal PJ, Witteman JCM, Breteler MMB. J-shaped relation between blood pressure and stroke in treated hypertensives. Hypertension 1999;34:1181–1185

Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al.; ACCORD Study Group. Effects of intensive blood pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575–1585

( cap 2, partea speciala)

Vaisse B, Silhol F, Bouchlaghem K, Poggi L. How to diagnose hypertension in the elderly. Ann Cardiol Angeiol 1999;48:507-511.

van Viet H, De Jaeger C, Chevalier P, Asmar R, Leylvergne J, Safar M, Rulliere R. False and true hypertension in the aged subject. Diagnsostic errors and potential solutions.Press Med 1989;18:1293-1296.

Wiitenberg C, Zabludowski JR, Rosenfeld JB. Overdiagnosis of hypertension in the elderly. J Hum Hypertens 1992;6:349-351.

Wing LMH, Brown MA, Beilin LJ, Ryan P, Reid C; on behalf of the ANBP2 Management Committee. Reverse white-coat hypertension in older hypertensives. J Hypertens 2002;20:639-644.

***National High Blood Pressure Education Program Working Group. National High Blood Pressure Education Program Working Group report on hypertension in the elderly. Hypertension 1994;23:275-285.

***SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertesnion. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255-3264.

***SHEP Cooperative Research Group. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1997;278:212-216.

***CD-ROM CONIFER Excerpta Medica BV; 1999 Eur. Soc. of Hypertension
(abstracts) .The 8m European Meeting on Hypertension, 13-16 iunie 1997, Milano b)The 9th European Meeting on Hypertension, 11-15 iunie 1999, Milano.

Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, et al and the SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26:215-225

Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al; GEMINI Investigators. Differential effects of beta-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes. Hypertension. 2005;46:1309-1315

Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens. 2004;17:118-123.

The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee; Williams B, et al. Differential impact of blood pressure–lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation. 2006;113:1213-1225.

Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ. 2003;326:1419-1422

Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA. 2003;289:2534-2544.

Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension. 2004;43:4-9.

Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension. 2006;47:352-358.

Angeli F, Verdecchia P, Reboldi GP, et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens. 2004;17:817-822.

Bibliografie (cap 1)

1. Muller JE, Stone PH, Turi ZG et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. New Engl J Med 1985; 313: 1315-22.

2. Mattioli G, Cioni G, Andreoli C. Time sequence of anginal pain. Clin Cardiol 1986; 9: 165-9.

3. Wroe SJ, Sandrcock P, Bamford J, Dennis M, Slattery J, Warlow C. Diurnal variation in incidence of stroke. Oxfordshire community stroke project. Brit Med J

1992; 304: 155-7.

4. Bhalla A, Sood A, Mahapatra M, D'Cruz S, Singh R. Circadian pattern of cardiovascular and cerebrovascular diseases in geriatric population. J Assoc Physicians

India 2001; 49: 1066-9.

5. Elliot WJ. Circadian variation in the timing of stroke onset. A meta-analysis. Stroke 1998; 29: 992-6.

6. Cohen MC, Rohtla KM, Lavery CE, Muller JE, Mettleman MA. Meta-analysis of the morning excess of acute myocardial infarction and sudden cardiac death.

Amer J Cardiol 1997; 79: 1512-6.

7. Pell S, D’Alonzo CA. Acute myocardial infarction in a large industrial population. Report of a 6 year study of 1356 cases. J Amer Med Assoc 1963; 185: 831-8.

8. Pedoe HT, Clayton D, Morris JN, Brigden N, McDonald L. Coronary heart attacks in East London. Lancet 1975; 2: 833.

9. Thompson DR, Blandford RL, Sattan TW, Merchant PR. Time of onset of chest pain in acute myocardial infarction. Int’l J Cardiol 1985; 7: 139-46.

10. Beamer AD, Lee TA, Cook EF et al. Diagnostic implications for myocardial ischemia of the circadian variation in the onset of chest pain. Amer J Cardiol 1987;

60: 998-1002.

11. Peters RW, Muller JE, Goldstein S, Byington R, Friedman LM. Propranolol and the morning increase in the frequency of sudden cardiac death (BHAT study).

Amer J Cardiol 1989; 63: 1518-20.

12. Kontopoulos AG, Athyros VG, Papageorgiou AA, Boudoulas H. Effect of quinapril or metoprolol on circadian sympathetic and parasympathetic modulation after

acute myocardial infarction. Amer J Cardiol 1999; 84: 1164-9.

13. Burger AJ, Kamalesh M. Effect of beta-adrenergic blocker therapy on the circadian rhythm of heart rate variability in patients with chronic stable angina pectoris.

Amer J Cardiol 1999; 83: 596-8.

14. Franklin BA, Gordon S, Timmis GC. Diurnal variation of ischemic response to exercise in patients receiving a once-daily dose of beta-blockers. Implications for

exercise testing and prescription of exercise and training heart rates. Chest 1996; 109: 253-7.

15. White WB, Black HR, Weber MA, Elliott WJ, Bryzinski B, Fakouhi TD. Comparison of effects of controlled onset extended release verapamil at bedtime and

nifedipine gastrointestinal therapeutic system on arising on early morning blood pressure, heart rate, and the heart rate-blood pressure product. Amer J Cardiol

1998; 8: 424-31.

16. Frishman WH, Glasser S, Stone P, Deedwania PC, Johnson M, Fakouhi TD. Comparison of controlled-onset, extended-release verapamil with amlodipine plus

atenolol on exercise performance and ambulatory ischemia in patients with chronic stable angina pectoris. Amer J Cardiol 1999; 83: 507-14.

17. Ridker PM, Manson JE, Buring JE, Muller JE, Acnnekenes CH. Circadian variation of acute myocardial infarction and the effect of low dose aspirin in a

randomized trial of physicians. Circulation 1990; 82: 897-902.

18. Hjalmarson A, Gilpin EA, Nicod P et al. Differing circadian pattern of symptom onset in subgroups of patients with acute myocardial infarction. Circulation

1989; 80: 267-75.

19. Sibbald B. Rofecoxib (Vioxx) voluntarily withdrawn from market. Canadian Med Assoc J 2004; 171: 1027-8.

20. Muller JE, Tofler GH, Stone PH. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation 1989; 79: 733-43.

21. Tofler GH, Brezinski DA, Schafer AI et al. Concurrent morning increase in platelet aggregability and the risk of myocardial infarction and sudden death. New

Eng J Med. 1987; 316: 1514-8.

22. Andreotti F, Davies GJ, Hackett DR et al. Major circadian fluctuations in fibrinolytic factors and possible relevance to time of onset of myocardial infarction,

sudden cardiac death, and stroke. Amer J Cardiol 1988; 62: 635-7.

23. Linsell CR, Lightman SL, Mullen PE, Brown MJ, Causon RC. Circadian rhythms of epinephrine and norepinephrine in man. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60:

1210-5.

24. Weitzman ED, Fukushima D, Nogeire C, Roffwarg H, Gallagher TF, Hellman L. Twenty four hour pattern of the episodic secretion of cortisol in normal subjects.

J Clin Endocrinol Metab 1971; 33: 14-22.

25. Muller JE, Tofler GH, Stone PH. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation 1989; 79: 733-43.

26. Panza JA, Epstein SE, Quyyumi AA. Circadian variation in vascular tone and its relation to alpha-sympathetic vasoconstrictor activity. New Engl J Med 1991;

325: 986-90.

27. El-Tamimi H, Mansour M, Pepine CJ, Wargovich TJ, Chen H. Circadian Variation in Coronary Tone in Patients With Stable Angina. Protective Role of the

Endothelium. Circulation 1995; 92: 3201-5.

28. Elliott WJ. Timing treatment to the rhythm of disease. A short course in chronotherapeutics. Postgrad Med 2001; 110: 119-22.

29. Muller JE, Abela GS, Nesto RW, Tofler GH. Triggers, acute risk factors and vulnerable plaques: the lexicon of a new frontier. J Amer Coll Cardiol 1994; 23:

809-13.

30. Kario K, Matsuo T, Kebayashi H, Imiya M, Matsuo M, Shimada Y. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients: advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996; 27: 130-5.

31. Nakamura K, Oita J, Yamaguchi T. Nocturnal blood pressure dip in stroke survivors. Stroke 1995; 26: 1373-8.

32. Goldhammer E, Kharash L, Abinader EG. Circadian fluctuations in the efficacy of thrombolysis with streptokinase. Postgrad Med J 1999; 75: 667-71.