Crioterapiaprimara,metodadetratamentminiminvazivalcanceruluideprostata [626531]
ȘCOALA DOCTORALĂ
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE “IULIU HAȚIEGANU”CLUJ-NAPOCA
2
Suciu Mihai Domnutiu
3
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
TEZĂ DE DOCTORAT
Crioterapia primară, metodă
de tratament minim invaziv al
cancerului de prostată
Doctorand: [anonimizat] – Domnuțiu Suciu
Conducător de doct orat Prof. dr. Mihai Lucan
4
Suciu Mihai Domnutiu
Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României
Suciu Mihai Domnuțiu
Titlul lucrării Crioterapia prostatica primară, metodă de tratament minim invaziv al cancerului de
prostată
Suciu Mihai Domnuțiu. Conducăto r științific: Lucan Mihai. Cluj ‐Napoca, Editura Medicală Universitară „Iuliu
Hațieganu”,2012.
5
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Motto
“Dacă știi să vezi ceva bun în fiecare om, aproape toți
vor sfârși prin a vedea ceva bun și în tine” – Ben Carson
6
Suciu Mihai Domnutiu
LISTA DE PUBLICA ȚII
Articole publicate in extenso ca rezultat al cercetării doctorale
1. Mihai Domnuțiu Suciu, Valerian Lucan, Florin Elec, Silviu Moga, Liviu Ghervan,
Mihai Lucan. Evaluarea impactului morfofuncțional al crioterapi ei la pacienții
cu cancer de prostată . Clujul Medical 2012 CNCSI S B+; vol 85 nr 2: 224‐228.
2. Mihai Domnuțiu Suciu, Valerian Lucan, Florin Elec, Silviu Moga, Liviu Ghervan,
Mihai Lucan. Evaluarea oncologic ă a pacienților cu cancer de pr ostată tratați
prin crioterapie primară de ultimă generație. Clujul Medical 20 12 CNCSIS B+;
vol 85 nr 3: 419‐424.
7
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
CUPRINS
INTRODUCERE :
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Introducere 11
1. Cancerul de prostată 14
1.1. Anatomia prostatei 14
1.2. Date epidemiologice 15
1.3. E t i o p a t o l o g i e 1 5
1.4. Clasificarea histologică a c ancerului de prostată 17
1.4.1. Neoplazia prostatică intraepitelială (PIN) 17
1.4.2. Adenocarcinomul prostatic 17
1.4.3. Carcinomul tranzițional prostatic 18
1.4.4. Adenocarcinomul mucinos 18
1.4.5. C a r c i n o m u l s c u a m o s 1 9
1.4.6. Tumorile mezenchimale 19
1.4.7. Alte tumori maligne 19
1.5. Stadierea cancerului de prostată 19
1.5.1. Clasificarea Whitmore‐Jewett 20
1.5.2. Clasificarea TNM în cancerul de prostată elaborată de Asociați a
Europeană de Urologie din 2009. 20
1.5.3. Gradarea Gleason 21
1.6. Diagnosticul cancerului de prostată 22
1.6.1. D i a g n o s t i c c l i n i c 2 2
1.6.1.1. S i m p t o m e 2 2
1.6.1.2. S e m n e 2 2
1.6.2. Diagnostic de laborator 23
1.6.2.1. Antigen specific prostatic 23
1.6.2.2. Markerul PCA 3 24
1.6.2.3. M a r k e r u l P A P 2 4
1.6.2.4. Antigen specific membranar prostatic (PSMA) 25
1.6.2.5. Alte investigații de laborator 25
1.6.3. Biopsierea prostatei 25
1.6.4. Evaluarea imagistică 26
1.6.4.1. Ecografia transrectală 26
1.6.4.2. E l a s t o g r a f i a 2 7
1.6.4.3. Ecografia cu contrast intravenos 28
1.6.4.4. Computer Tomografia 28
1.6.4.5. Rezonanța magnetică nucleară (RMN) 28
1.7. Metode de tratament în cancerul de prostată 29
1.7.1. W a t c h f u l W a i t i n g 2 9
1.7.2. Monitorizarea activă 29
1.7.3. Tratamentul hormonal 29
1.7.3.1. Ablația sursei de androgeni 29
1.7.3.2. Inhibitori ai sintezei de androgeni 30
8
Suciu Mihai Domnutiu
1.7.3.3. A n t i a n d r o g e n i i 3 0
1.7.3.4. I n h i b i t o r i L H ‐ R H 3 1
1.7.3.5. A n t a g o n i ș t i L H ‐ R H 3 2
1.7.3.6. T e r a p i a e s t r o g e n i c ă 3 2
1.7.4. Prostatectomia radicală 32
1.7.5. R a d i o t e r a p i a 3 3
1.7.5.1. Radioterapia externă 33
1.7.5.2. Radioterapia internă 34
1.7.6. H I F U 3 5
2. Crioterapia prostatic ă 35
2.1. I s t o r i c u l c r i o t e r a p i e i 3 6
2.2. Mecanismul de acțiune al crioterapiei 37
2.3. I n d i c a ț i i l e c r i o t e r a p i e i 3 8
2.3.1. C r i o t e r a p i a p r i m a r ă 3 8
2.3.2. Crioterapia de salvare 38
2.3.3. C r i o t e r a p i a f o c a l ă 3 9
2.4. Contraindicațiile crioterapiei 39
2.5. C o m p l i c a ț i i l e p o s t c r i o t e r a p i e 3 9
2.5.1. I m p o t e n ț a 3 9
2.5.2. I n c o n t i n e n ț a 4 0
2.5.3. S l o u g h ‐ u l u r e t r a l 4 0
2.5.4. S t r i c t u r a d e u r e t r ă 4 0
2.5.5. Durerea pelvină sau rectală 40
2.5.6. Insensibilitatea peniană 41
2.5.7. F i s t u l a r e c t o u r e t r a l ă 4 1
2.5.8. H i d r o n e f r o z a 4 1
2.5.9. O c l u z i a i n t e s t i n a l ă 4 1
Contribu ția personal ă 42
1. Ipoteza de lucru și obiectivele 44
2. Material și metodă 45
3. Rezultate 79
4. Discuții 126
5. Concluzii 133
6. Originalitatea și contribu țiile inovative ale tezei 134
Referințe 135
Anexe 141
9
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
ABREVIERI UTILIZATE ÎN TEXT
ADKP Adenocarcinom de Prostată
ADN Acid Dezoxiribonucleic
AJCC American Joint Committee fo r Cancer Staging and Results
Reporting
ALAT Aminotranferază Alanină
ASA Societatea Anest eziștilor Americani
ASAT Aminotransferază Aspartat ASTRO American Society for Therapeutic Radiology and Oncology
AUA Asociația Americană de Urologie
Ch Charriere scale
CID Coagulare Intravasculară Diseminată CK Citokeratine
COLD The crio‐online databased
CRT‐3D Radioterapie conformaționala tridimensională CT Computer Tomografie
DES Dietilstilbestrol
F Faraday scale FDA Food and Drug Administration FSH Hormon de Stimulare Foliculară
G Grad Tumoral
Gy Gray HBP Hiperplazie Benignă de Prostată
HIFU Hight Intensity Focused Ultrasound
ICUTR Institutul Clinic de U rologie și Transplant Renal
IMRT Intensity Modulat ed Radiation Therapy
IPSS Scorul Internațional al Simptomatologiei Prostatice
IS Intensitate Semnal
ITU Infecție de tract urinar I.v Intravenos
LH Hormon Luteinizant
LH‐RH Hormon Luteinizant‐Releasing Hormon LUTS Simptome de tra ct urinar inferior
PAP Fosfatază acidă prostatică
PCA3 Antigen prostatic 3 în cancerul de prostată PIN Neoplazie Prostatic Intraepitelială PSA Antigen Specific Prostatic
PSMA Antigen specific membranar prostatic
RMN Rezonanță Magnetică Nucleară SUA Statele Unite ale Americii
TNM Tumoră, Ganglioni Limfatici, Metastaze
10
Suciu Mihai Domnutiu
TUR‐P Transuretrorezecția prostatei
99mTC‐MDP Tehnetiu 99 Methyl Diphosphonat
VRT 3D Virtual rendering technologies WW Watchful waiting
11
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
INTRODUCERE
C a n c e r u l d e p r o s t a t ă e s t e c e l m a i f r e c v e n t c a n c e r l a b ă r b a ț i , i n c i d e n ț a î n
Uniunea Europeană fiind de 78,9/100000 bărbați cu o mortalitate de 30,6/100000
bărbați reprezentând a doua cauză de deces prin cancer la bărba t.
Introducerea antigenului specifi c prostatic (PSA) și a tușeului r e c t a l î n
screeningul cancerului de prostată în ultimii 20 de ani a făcut posibilă diagnosticarea
pacienților în stadii incipiente cu aplicarea unor procedee chi rurgicale potențial
curative.
Inițial, tratamentul optim pentru cancerul de prostată în stadi u localizat a fost
prostatectomia radicală și radioterapia externă. Progresele înr egistrate în domeniul
terapeutic au îmbunătățit calitatea vieții pacienților, durata de viață a acestora și
evoluția postoperatorie a bolii. În ultimii ani, proceduri prec um crioterapia,
brahiterapia, HIFU sunt utilizate cu succes în tratamentul canc erului de prostată
localizat.
Crioterapia prostatică este o metodă terapeutică minim invazivă c u l a r g ă
dezvoltare în SUA prin care se realizează ablația țesutului prostatic prin induce rea
rapidă a unor temperaturi extrem de scăzute la nivelul țesuturi lor țintă. În timp,
evoluția tehnologică a permis dezvoltarea aparatelor de crioter apie, de la aparate de
generația intâi care au apărut la sfarșitul anilor ‘60 până la aparate de generația a treia
care au apărut în jurul anului 2000. Această ultimă generație d e crioterapie se
caracterizează prin trecerea de la agentul lichid de răcire (ni trogen) la cel gazos
(argon) și introducerea heliului ca agent activ de încălzire, b azându‐se pe efectul Joule‐
Thomson.
Trecerea de la agentul lichid la cel gazos a făcut posibilă uti lizarea acelor de
crioterapie extrem de fine de 17 gauge. Introducerea senzorilor de temperatură prin
care se monitorizează în timp real temperatura de la nivelul pr ostatei și țesuturilor
înconjurătoare a făcut posibilă scăderea semnificativă a compli cațiilor postoperatorii.
Crioterapia poate fi primară sau de salvare când este realizată d u p ă e ș e c u l
radioterapiei.
12
Suciu Mihai Domnutiu
Tratamentul minim invaziv al cancerului de prostată prin criote rapie este o
noutate pentru urologia româneas că. Scopul crioterapiei este de a oferi pacienților cu
cancer de prostată un tratament eficient cu rezultate oncologic e bune, complicații
postoperatorii minime, reintegrare socio‐profesională rapidă.
Lucrarea de față descrie efectuarea unui studiu prospectiv pe u n lot semnificativ
de pacienți cu cancer de prostată tratați prin crioterapie pros tatică primară.
Prin acest studiu am urmărit tipul și frecvența complicațiilor postoperatorii
imediate și tardive id entificând factorii de predicție a compli cațiilor descrise.
D e a s e m e n e a , a m u r m ă r i t r e z u l t a t ele oncologice pe termen mediu
postcrioterapie identificând factorii de prognostic pentru succ esul terapiei. Am
urmărit apariția recidivei bioch imice și tumorale postcrioterap ie și am realizat analize
statistice care să evidențieze factorii relaționați cu recidiv a biochimică și tumorală.
Am urmărit calitatea vieții pacienților postprocedural prin urm ărirea
simptomatologiei prostatice și a complicațiilor postoperatorii.
Doresc să mulțumesc în primul râ nd profesorului dr. Mihai Lucan p e n t r u
sprijinul acordat, colectivului de prieteni al ICUTR și, nu în ultimul rând, colegilor și
prietenilor mei dr. Elec Florin și dr. Lucan Ciprian care mi‐au fost un sprijin real.
13
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
STADIUL
ACTUAL
AL
CUNOAȘTERII
14
Suciu Mihai Domnutiu
15
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
1. Cancerul de prostată
1. 1. Anatomia prostatei
Prostata este o glandă anexată aparatului genital masculin care se dezvoltă în
jurul porțiunii inițiale a uretrei. Prostata normală cântărește 20 g, măsurând 3 cm
diametru antero‐posterior, 4 cm diametru transversal și 2 cm di ametru cranio‐caudal.
Prostata are formă ovalară, având o fața anterioară, una post erioară, două fețe
laterale și un vârf. Fața anterioară este separată de simfiza p ubiană prin țesut grăsos,
fața posterioară este în contact cu rectul, fețele laterale s e învecinează inferior cu
musculatura ridicătorilor anali iar superior cu mușchiul obtura tor intern iar, prin
intermediul acestora, cu prelungirile anterioare ale foselor is chio‐anale. Baza prostatei
privește în sus și are doi versanți‐ cel anterior care aderă de colul vezicii urinare și cel
posterior în raport cu veziculele seminale și ampulele deferenț iale. Vârful prostatei se
sprijină pe diafragma urogenitală. Prostata este alcătuită din două componente, și
anume componenta glandulară (aproximativ 70%) și componenta fib romusculară
(aproximativ 30%). Porțiunea glandulară situată înapoia uretrei este alcătuită dintr‐o
zonă periferică și una centrală, separate de țesut fibros. Zona periferică este alcătuită
din țesut acinar, constituind zona apicală, posterioară și late rală a prostatei iar la acest
nivel se dezvoltă cancerul de prostată. Zona centrală înconjoar ă uretra proximală și
este formată din țesut glandular . Regiunea periuretrală a prost atei este doar o parte a
zonei de tranziție. Componenta fibromusculară a prostatei care este denumită și
“prostată anterioară“ se întinde între peretele anterior al ure trei și capsula prostatică.
Această zonă se întinde de la colul vezical până la sfincterul uretral striat și nu are
implicații semnificative în patologia prostatică. Uretra prosta tică străbate glanda de la
bază până la vârf și este tapetată de epiteliu tranzițional ca re se extinde în ductele
prostatice. Creasta uretrală este situată median pe peretele po sterior al uretrei și se
întinde de‐a lungul acesteia dis părând în apropierea sfincterul ui striat. Pe ambele părți
ale crestei apar depresiuni (sinusuri prostatice) în care se de schid glandele prostatice.
În porțiunea sa mijlocie creasta uretrală devine mai largă și p rotruzivă pe peretele
posterior formând veru montanum (coliculul seminal) la nivelul căruia se deschide
median orificiul utriculului pro static și lateral cele două ori ficii ale ductelor
ejaculatoare. Distal uretra prostatică prezintă un strat extern de fibre musculare striate
care se continuă în uretra membr anoasă cu sfincterul uretral ex tern.
Vascularizația prostatei este asigurată prin artere provenite d in arterele vezicale
inferioare și rectale mijlocii. Ve nele se deschid în plexul ven os prostatic care se varsă în
vena rușinoasă internă . Limfaticele formeaza un plex periprosta tic care se drenează în
lanțul ganglionar iliac extern, iliac intern și sacrat. Inervaț ia este asigurată din plexul
hipogastric inferior.
16
Suciu Mihai Domnutiu
1.2 Date epidemiologice
Cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer la bărbați, i ncidența anuală
în Uniunea Europeană fiind de 78,9/100000 bărbați. În Uniunea E uropeană
mortalitatea prin cancer de prostată este de 30,6/100000 bărbaț i. Cancerul de
prostată este rareori diagnosticat la pacienții sub 50 ani, inc idența crește o dată cu
vârsta ajungând de la 30% la bărbații în vârstă de 50 ani la 8 0% la cei în vârstă de 80
de ani. O mare parte a cancerelor de prostată sunt pur histolog ice și nu evoluează, doar
25% devin semnificative clinic (1). Un procent de 95% din cance rele de prostată sunt
adenocarcinoame, restul de 5% sunt carcinoame cu celule tranziț ionale (90%),
sarcoame sau carcinoame neuroendocrine (“small cell”). Cancerul de prostată a fost cel
mai frecvent neoplasm visceral la bărbați în SUA înainte de 198 4. Riscul de apariție a
bolii a fost estimat la 17,6% pentru rasa albă și 20,6% pentru americanii de origine
africană. Riscul de deces a fost estimat la 2,8% pentru rasa al bă și 4,7% pentru
americanii de origine africană. Incidența cancerului de prostat ă a atins un punct maxim
în 1992, la 5 ani după introducerea PSA (antigen specific prost atic) ca test screening.
Mortalitatea prin cancer de prostată este în scădere în SUA dup ă introducerea, în 1987,
a PSA ca test screening, raportat la perioada anterioară introd ucerii acestui test.
American Cancer Society a estimat în 2005 existența a 232090 c azuri noi de cancer de
prostată în SUA (2). În Europa, incidența cancerului de prostat ă este de 214 cazuri la
1000 bărbați, fiind mai frecvent decât cancerul pulmonar și can cerul colorectal (3).
C a n c e r u l d e p r o s t a t ă e s t e î n p r e z e n t a d o u a c a u z ă d e d e c e s d u p ă c a n c e r u l
bronhopulmonar (4).
Pe plan mondial, cancerul de prostată este situat pe locul patr u ca frecvență la
bărbați. Incidența cea mai scăzută de apariție a cancerului de prostată este relatată în
Asia (1,9 cazuri la 100000 locuitori în Tianjin, China) iar cea mai ridicată în America de
Nord și Scandinavia (272 cazuri la 100000 locuitori). Mortalita tea prin cancer de
prostată variază, de asemenea, între țări, astfel: este ridicat ă în Suedia (23 la 100000
locuitori / an) și scăzută în Asia (< 5 la 100000 locuitori/ an în Singapore, Japonia,
China) (2).
1.3 Etiopatologie
Factorii de risc pentru cancerul prostatic sunt considerați ist oricul familial de
cancer de prostată, vârsta înaintată, rasa neagră. Există multi ple cauze de variație a
incidenței cancerului de prostat ă pe plan mondial. Mediul încon jurător și stilul de viață
joac ă un rol impor tan t în riscul de ap a riție a cancer ului de pr ostată (5). Bărbații
japonezi și chinezi care locuiesc în Statele Unite au un risc m ai ridicat de a dezvolta
boala și de deces decât cei care locuiesc în Japonia, respectiv China. Factorul genetic
joacă un rol important în predispoziția pentru cancerul prostat ic ‐ lucru semnalat de
faptul că incidența cancerului de prostată la americanii de or igine asiatică este mai
17
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
mică decât la americanii de origine africană. Riscul relativ de apariție a bolii crește în
funcție de numărul membrilor din familie afectați, gradul de în rudire și de vârsta la
care apare cancerul (2). Androge nii stimulează crețterea celule lor tumorale.
Tratamentele care realizează o deprivare androgenică au efect d e regresie tumorală
p r i n f e n o m e n u l d e a p o p t o z ă c e l u l a r ă ș i d e î n c e t i n i r e a p r o g r e s i ei cancerului de
prostată (6). S‐a observat că incidența crescută de apariție a cancerului de prostată la
americanii de origine africană poate fi explicată prin nivelul crescut de androgen
circulant. De asemenea, un studiu a demonstrat că tinerii ameri cani de origine africană
au cu 15% mai mult testosteron circulant decât populația albă. Încă nu a fost stabilit
dacă concentrația în limite normale a hormonilor androgeni este asociată cu riscul
crescut de cancer. Un lucru este bine cunoscut: eunucii nu fac cancer de prostată. Alți
factori de risc potențiali sunt reprezentați de: vasectomie (pa cienții care au suferit o
astfel de operație la vârstă tânără au risc crescut de a dezvol ta cancer de prostată),
scăderea nivelului de vitamina A, deficitul de vitamina D (mort alitatea prin cancer de
prostată este invers proporționa lă cu expunerea la ultraviolete ) (7).
Au fost raportate studii prin care s‐a demonstrat asocierea can cerului de
prostată cu istoric de infecție transmisă pe cale sexuală sau p rostatită. Efectul protectiv
împotriva cancerului de prostată la pacienții cu ejaculări frec vente a fost demonstrat
d e c â t e v a s t u d i i . F u m a t u l p o a t e f i u n f a c t o r d e r i s c p e n t r u c a n cerul de prostată
deoarece este o sursă de expuner e la cadmiu și induce stresul o xidativ pentru celule.
O b e z i ta te a e s te d e a s e m e n e a u n f a c t o r d e r i s c î n c a n c e r u l d e p r ostată. Consumul
moderat de alcool nu a fost asociat cu riscul de apariție a can cerului de prostată, chiar
dimpotrivă, consumul a 1‐3 pahare de vin roșu pe săptămană are un efect protectiv.
Cinetica celulară arată că dezvoltarea cancerului de prostată d epinde de
balanța dintre rata de proliferare celulară și cea de moarte ce lulară. O parte din
cancerele apărute înainte de vârsta de 55 ani pot fi atribuite unei susceptibilități
genetice legata mendelian de o a lelă autosomal dominantă. Alter ările în procesul de
metilare a ADN – ului, cât și în defectele ce apar la nivelul l ocusurilor ce deservesc
genele de inhibiție tumorală de pe cromozomii 8p, 10q, 13q, 16q , 17p și 18q au rol în
carcinogeneză. Marea majoritate a cancerelor prostatice localiz ate prezintă deleția
cromozomului 8p22 iar peste 50% din cancerele metastatice prezi ntă deleții ale
cromozomului 16q, la nivelul genei supresoare tumorale E‐Cadher ine. În tumorile
prostatice primitive au fost ide ntificate mutații ale receptori lor androgenici posibil
implicate în etiologia neoplazică. Țesutul prostatic produce fa ctori de creștere pentru
oase care, la rândul lor, produc factori de creștere pentru pro stată, ceea ce poate
explica metastazarea mai frecventă la nivelul oaselor (8).
De la intoducerea ca test screening a PSA–ului incidența de dep istare a
c a n c e r u l u i d e p r o s t a t ă î n s t a d i u l o c a l i z a t e s t e î n c r e ș t e r e , p e când depistarea
pacienților cu metastaze este în scădere. Astfel și numărul de pacienți tratați prin
prostatectomie radicală în stadiu localizat a crescut semnifica tiv.
18
Suciu Mihai Domnutiu
1.4 Clasificarea histologic ă a cancerului de prostată
1.4.1 Neoplazia prostatic ă intraepitelial ă (PIN) este considerată o stare
precanceroasă și este întâlnită la 80% din pacienții cu cancer de prostată. PIN este
reprezentată de acini aparent normali care prezintă însă atipii celulare și se clasifică în
PIN de grad mic (grad I) și PIN de grad înalt (grad II și III). PIN I este practic imposibil
de diagnosticat deoarece anatomo patologul nu poate face distinc ție între acest grad și
hiperplazia atipică ad enomatoasă. Descoperirea PIN II sau III e ste foarte importantă
deoarece 30‐40% din acești pacienți vor fi diagnosticați cu can cer de prostată la
biopsiile ulterioare (9). La pacienții cu PIN înalt nu este nec esară rebiopsierea în
primul an de urmărire dacă nu există date clinice care să suger eze acest lucru. În
majoritatea studiilor antigenul s pecific prostatic, tușeul rect al și examinarea ecografică
transrectală la pacienții cu PIN nu identifică pacienții cu pot ențial de a dezvolta cancer
de prostată. PIN nu este o condiție pentru dezvoltarea cancerul ui de prostată deoarece
poate fi un fenomen reversibil.
1.4.2 Adenocarcinomul prostatic reprezintă varianta histologică cea mai frecvent
întâlnită a cancerului de prostată. El se dezvoltă cel mai frec vent din zona periferică a
prostatei însă se poate dezvolta și din zona centrală și cea tr anzițională a acesteia.
Tumorile care la tușeul rectal apar predominant într‐un lob al prostatei sunt de fapt
bilaterale în 70% din cazuri. Majoritatea cancerelor prostatice sunt multicentrice (85%
din cazuri) (10). Termenul folosit pentru extinderea extracapsu lară a cancerului de
prostată este “penetrare capsulară”. Adenocarcinomul tinde să i nvadeze spațiul
perineural. Invazia perineurală, dacă se practică prostatectomi e radicală, nu
înrăutățește prognosticul (11). Invazia vasculară crește riscul de recurență după
prostatectomia radicală. Extinderea extraprostatică apare prefe rențial posterior și
posterolateral. Extinderea locală a tumorii poate duce la invaz ia veziculelor seminale.
Acest lucru poate fi precizat când tumora se extinde în peretel e muscular al veziculelor
seminale. Cea mai frecventă cale de invazie a veziculei seminal e este când tumora
depășește prostata la baza acest eia cu creștere și extensie în țesutul din jurul veziculei
seminale și penetrarea acesteia. Mai puțin întâlnită este invaz ia veziculei prin extensie
directă prin ductele ejaculatoare. Rareori extensia este până l a nivelul rectului (2). Cele
mai frecvente metastaze ale cancerului de prostată sunt la nive lul oaselor. Cele mai
frecvente metastaze osoase sunt la nivelul oaselor bazinului, v ertebrelor, femurului,
craniului, omoplatului, coastelor . Majoritatea metastazelor oso ase sunt
osteocondensante (80%) iar restul osteolitice. Stadiul tumoral poate fi asociat cu
dimensiunea tumorii. Astfel, este puțin probabil ca o tumoră de 0,5 cm cubi să prezinte
extensie extracapsulară; de asemenea, nu se așteaptă ca o tumor ă mai mică de 4 cm
cubi să prezinte invazia veziculelor seminale sau diseminare li mfatică. Histologic, cele
mai multe leziuni sunt adenocarcinoame bine definite ce pot fi evidențiate cu ușurință.
Glandele sunt în mod tipic mai mici decât glandele benigne și s unt formate dintr‐un
singur strat uniform aliniat de celule cuboidale sau epiteliu c olumnar. În contrast cu
19
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
glandele benigne, glandele din cancerul de prostată sunt mult m ai aglomerate și în
mod caracteristic lipsesc ramifi cațiile și pliurile papilare. S tratul de celule bazale tipic
pentru glandele benigne este absent în cancerul de prostată. Ci toplasma celulelor
tumorale variază de la un aspect palid‐clar asemănător glandelo r benigne până la unul
distinctiv amfofilic. Nucleii celulari sunt mari și adesea conț in unul sau mai mulți
nucleoli de dimensiuni mari. Există variații în ceea ce priveșt e dimensiunea și forma
nucleilor dar în general pleomorfismul nu este marcat. Aspectel e mitotice sunt
neobișnuite (12).
1.4.3 Carcinomul tranzițional prostatic se dezvoltă din ductele prostato‐
uretrale care sunt tapetate cu epiteliu urinar de tip tranzițio nal și se dezvoltă de cele
mai multe ori la nivelul colului vezicoprostatic. Douăzeci la s ută din pacienții afectați se
prezintă cu metastaze la distanță (oasele, plămânii, ficatul su n t c e l m a i f r e c v e n t
afectate). În contrast cu adenocarcinomul prostatic, metastazel e osoase în aceasta
situație tind să fie osteolitice.
Sunt hormono‐rezistente, greu de tratat pentru că nu răspund la terapia de supresie
androgenică, la care în mod normal răspund adenocarcinoamele. M acroscopic,
cancerul apare ca mici focare alb‐gălbui sau ușor cenușiu, de c onsistență fermă, situate
subcapsular sau în plin parenchi m prostatic. Focarul inițial se dezvoltă centrifug și
invadează parenchimul înconjurăto r , c a p s u l a p r o s t a t i c ă , v e z i c u l ele seminale, colul
vezical, trigonul și ureterele. Invazia rectului se realizează rar datorită fasciei
Denonvilliers, însă pot apărea obstrucții rectale datorită limf angitei neoplazice și a
obstrucției mecanice compresive, datorită carcinomatozei prosta to‐pelvine. Invazia
structurilor vecine se realizează treptat, stadiul final fiind reprezentat de
carcinomatoza prostato‐pelvină (pelvis înghețat).
A fost observată invazia carcinomului cu celule tranziționale d e la nivelul vezicii
urinare în stroma prostatică, ductele și acinii prostatici (13) . Este greu de diferențiat
carcinomul cu celule tranziționa le de adenocarcinom. Studii rec ente au arătat că
cytokeratina (34 beta E12) este negativă în adenocarcinomul pr ostatic și apare în 57 –
70% din carcinoamele cu celule tranziționale. Alți doi markeri au fost descoperiți
astfel: citokeratinele 7 și 20 care apar în carcinomul cu celul e tranziționale în procent
de 70‐100%, respectiv 15‐71%. Acești doi markeri apar și în ad enocarcinom în
procent de 2‐70% pentru CK 20, respectiv 19‐35% pentru CK 7. Al ți markeri noi care
pot ajuta la diagnosticul difere nțial sunt uroplakin și trombom odulin.(14)
1.4.4 Adenocarcinomul mucinos este varianta morfologică cea mai rar întâlnită.
Acesta este foarte agresiv si ar e predilecție spre metastaze os oase determinând
creșterea fosfatazei acide și a PSA‐ului. În 50% din cazuri tum ora este mixtaă fiind
formată din carcinom cu celule m ici și adenocarcinom prostatic. Carcinomul cu celule
mici de la nivelul prostatei est e identic cu cel de la nivelul plămânului (15). Perioada de
supraviețuire a pacienților cu c arcinom cu celule mici la nivel ul prostatei este mai
20
Suciu Mihai Domnutiu
mică de un an. Nu există nici o diferență între prognosticul pa cienților doar cu
carcinom cu celule mici și cei cu varianta mixtă.
Între 0,4% și 0,8% dintre adenocarcinoamemele prostatice apar d in ductele prostatice.
Când adenocarcinomul de ducte pr ostatice apare la nivelul ducte lor prostatice
periuretrale poate evolua ca o leziune exofitică în uretră, cel mai probabil în jurul
verumontanum cu simptomatologie clinică (hematurie, sdr. obstru ctiv). Cei mai mulți
pacienți cu astfel de patologie se prezintă la medic într‐un st adiu avansat iar tumora
are agresivitate crescută.
1.4.5 Carcinomul scuamos pur al prostatei este rar și este asociat cu rata scazută
de supraviețuire. Tumora dezvoltă metastaze osteolitice, nu răs punde la terapia
estrogenică și nu are loc crește rea fosfatazei acide în faza de boală metastatică.
1.4.6 Tumorile mezenchimale . Sarcoamele prostatice reprezintă 0,1‐0,2% din
toate tumorile prostatice (16). Rabdomiosarcomul este cel mai f recvent întâlnit dintre
tumorile mezenchimale prostatice și apare exclusiv în copilarie . Leiomiosarcomul este
cel mai frecvent sarcom care apare la adulți.
1.4.7 Alte tumori maligne. Limfomul prostatic primitiv este mult mai rar întâlnit
decât infiltrația limfatică pros tatică din cadrul limfoamelor m aligne. Cea mai frecventă
formă de leucemie implicată la nivelul prostatei este leucemia cronică limfocitară. La
nivelul prostatei, au fost identificate leucemia monocitară, gr anulocitară și
limfoblastică.
1.5 Stadierea cancerului de prostată
Scopul stadierii cancerului de prostată este de a permite evalu area prognosticului
și luarea unei decizii terapeutice corecte. Modalitățile dispon ibile înainte de tratament
pentru a estima extensia bolii în cancerul de prostată sunt: tu șeul rectal, PSA‐ul, gradul
tumoral, investigațiile imagistice (ecografie transrectala, CT, RMN, scintigrafie osoasă)
și limfadenectomia pelvină. Extinderea locală a cancerului pros tatic poate fi anticipată
prin tușeu rectal, PSA și gradul tumoral. Limfadenectomia pelvi nă rămâne metoda gold
standard de depistare a metastazelor limfatice oculte.
În practica medicală există o stadiere clinică și una anatomopa tologică a cancerului
de prostată. Stadierea clinică se realizează prin tușeu rectal, valoarea PSA, rezultatul
fragmentelor bioptice și rezultatul investigațiilor imagistice. Pe de altă parte, stadierea
anatomopatologică se realizează după prostatectomia radicală pr in analiza
histopatologică a prostatei, vez iculelor seminale și a ganglion ilor limfatici pelvini dacă
s‐a practicat limfadenectomie. Stadierea anatomopatologică este mult mai precisă față
de stadierea clinică și este mai utilă în stabilirea prognostic ului. Prognosticul după
prostatectomia radicală este dat de gradul tumoral, statusul ma rginilor de rezecție,
21
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
extensia extracapsulară a tumor ii, invazia veziculelor seminale și afectarea
ganglionilor limfatici (17, 18).
Există două tipuri de clasificări clinice ale cancerului de pr ostată: clasificarea
Whitmore‐Jewett și clasificarea TNM (tumoră, ganglioni limfatic i, metastaze).
Whitmore a introdus prima clasificare a cancerului de prostată în 1956 iar Jewett mai
târziu a modificat‐o, în 1975. Cla sificarea TNM a fost adoptată în 1975 de AJCC
(American Joint Committee for Cancer Staging) și modificată ult erior în 1992 și 1997.
1.5.1 Clasificarea Whitmore Jewett
A – tumoră inaparentă clinic și imagistic
A1 ‐ tumoră descoperită incidental histologic (la TUR‐ P), inte resând maximum 5% din
țesutul rezecat și g rad histologic < 7
A2 ‐ tumoră descoperită incidental histologic (la TUR‐ P), inte resând mai mult de 5%
din țesutul rezecat sau grad histologic > 7
B ‐ tumoră limitată la prostată (invazia apexului prostatic și a a capsulei dar fără
depășirea acestora) B1 ‐ tumora interesează un l ob prostatic sau mai puțin
B1N – tumora interesează jumătat e dintr‐un lob și este înconjur ată de țesut normal
B2 – tumora interesează mai mult de un lob C1 – tumora se extinde extracapsular (unilateral, bilateral, ve zicule seminale), mai
mică de 6 cm in diametru
C2 ‐ este fixată sau invadează s tructurile adiacente, altele de cat veziculele seminale
D1 – implicarea ganglionilor limfatici regionali D2 – metastaze la distanță
D3 – boală refractară la tratamentul hormonal
1.5.2 Clasificarea TNM în cancerul de prostată, elaborat ă de Asociația
European ă de Urologie din 2009
T – tumoră primară
Tx – tumora nu a fost evaluată
To – nu există evidența tumorii primare
T1 – tumoră inaparentă clinic și imagistic T1a – tumoră descoperită incidental histologic (la TUR‐P), inte resând maximum 5%
din țesutul rezecat
T1b – tumoră descoperită incidental histologic (la TUR‐P), inte resând mai mult de 5%
din țesutul rezecat T1 c – tumoră descoperită prin puncție – biopsie prostatică (PB P) efectuată datorită
descoperirii unor valori crescute ale PSA
22
Suciu Mihai Domnutiu
T2 – tumoră limitată la prostată (invazia apexului prostatic și a a capsulei dar fără
depășirea acestora) T2a – tumora interesează jumătat e dintr‐un lob prostatic sau ma i puțin
T2b – tumora interesează mai mul t de jumătate dintr‐un lob pros tatic dar nu ambii lobi
T2c ‐ tumora interesează ambii lobi
T3 – tumora se extinde extracapsular T3a – extensie extracapsulară (u nilateral sau bilateral), inclu siv interesarea colului
vezical
T3b – tumora invadează veziculele seminale T4 – tumora este fixată sau invadează structurile adiacente, al tele decat veziculele
seminale: sfincterul extern, rec tul, ridicătorii anali și/sau e ste fixată la peretele pelvin.
N – ganglioni limfatici regionali Nx – nu au putut fi evaluate
No – nu exista adenopatie regională malignă
N1 – adenopatie regională malignă
M – metastaze la distanță
Mx – nu au fost evaluate metastazele la distanță Mo – nu exista metastaze la distanță
M1 – metastaze la distanță prezente
M1a – metastaze în ganglion ii limfatici extraregionali.
M1b – metastaze osoase M1c – metastaze la distanț ă cu diferite localizări.
1.5.3 Gradarea Gleason
Exista mai multe sisteme de gradare în cancerul de prostată îns ă sistemul de gradare
Gleason este cel mai utilizat (19). Gradul Gleason este determi nat din fragmentele de
biopsie sau din piesa de prostat ectomie, acesta neputând fi det erminat prin citologie.
Acest sistem se bazeaza pe modelul glandular al tumorii și ia î n considerație gradul de
diferențiere și modul de creștere și dezvoltare a acesteia. Sun t considerate 5 grade
principale:
G 1 – adenocarcinom foarte bine diferențiat
G 2 – adenocarcinom bine diferențiat
G 3 – adenocarcinom mediu diferențiat
G 4 – adenocarcinom slab diferențiat
G 5 – adenocarcinom foarte slab diferențiat (anaplazic)
Aspectul dominant este considera t aspect primar iar al doilea a spect ca
frecvență este considerat aspect secundar. Scorul Gleason se ca lculează însumând
valoarea celor două aspecte, primar și secundar sau dublul celu i unic dacă există un
23
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
singur aspect. Astfel, scorul Gleason va avea minim valoarea 2 si maxim valoarea 10.
În funcție de scorul Gleason ade nocarcinoamele prostatice se îm part în:
‐ bine diferențiate ‐ Scor Gleason 2 ‐ 4
‐ mediu diferențiate ‐ Scor Gleason 5 ‐ 7
‐ slab diferențiate ‐ Scor Gleason 8 ‐ 10
Gradul Gleason joacă un rol important în evoluția bolii, cancer ele cu grading mic
a v a n d e v o l u ț i e l e n t ă ș i l u n g ă , î n t i m p c e c e l e c u g r a d i n g m a r e evoluează rapid
nefavorabil. Trebuie menționat fa ptul că pacienții cu scor Glea son 7 (4+3) tind să
prezinte un prognostic mai prost , în comparație cu pacienții cu scor Gleason 7 (3+4).
Astfel, gradul Gleason primar este mai important contribuind se mnificativ la plasarea
pacienților în grupele de risc (20).
1.6 Diagnosticul în cancerul de prostată
1.6.1 Diagnostic clinic
1.6.1.1 Simptome. Cancerul de prostata rareori este simptomatic în prima fază de
evoluție deoarece acesta se dezvoltă din periferia glandei, la distanță de uretră.
Prezența simtomatologiei sistemice (dureri osoase, insuficiență renală, anemie)
sugereaza boala local avansată sau boala metastatică. În cazul în care cancerul se
extinde la nivelul uretrei sau la nivelul colului vezical poate exista simptomatologie
obstructivă (dribbling terminal, scăderea calibrului și forței jetului urinar) și
simptomatologie iritativă (polachiurie diurnă, polachiurie noct urnă, imperiozitate
micțională). Insuficiența renală este determinată de invazia lo cala a cancerului de
prostata la nivelul colului vezical cu obstructie bilaterala ur eterala. Hemospermia și
scăderea volumului ejaculat sunt determinate de obstrucția duct elor ejaculatoare.
Impotența poate fi o manifestare a cancerului de prostată o dat ă cu extensia tumorii
extracapsular și afectarea bandeletelor neurovasculare responsa bile de inervația
corpilor cavernoși.
Durerile osoase, anemia sau micr ofracturile osoase pot sa apară în boala metastatică.
Edemul membrelor inferioare apare când cancerul afectează gangl ionii limfatici și
determină compresie pe venele iliace. Fibroza retroperitoneală malignă, mai rar
întâlnită, când diseminarea canc erului are loc de‐a lungul limf aticelor periureteral.
Sindromul paraneoplazic și CID (coagulare intravasculară disemi nată) pot fi de
asemenea întâlnite în cadrul acestei patologii. Metastazele ver tebrale care determină
compresiune la nivelul măduvei spinării se asociază cu parestez ii, incontinență urinară
sau fecală.
1.6.1.2 Semne
Tușeul rectal este o examinare relevantă și trebuie să se aibă în vedere urm ătoarele
aspecte: inspecția regiunii geni tale masculine, starea sfincter ului anal, consistența
prostatei, prezența sau absența șanțurilor prostatice (median, lateral drept, lateral
24
Suciu Mihai Domnutiu
stg.), palparea sau nu a veziculelor seminale. Un procent de 18 % din pacienții cu
cancer de prostată sunt diagnost icați în urma unei suspiciuni l a tușeul rectal fără
implicarea PSA (21). Tușeul recta l este de preferat a se efectu a înaintea ecografiei
endorectale pentru a evidenția afecțiuni sincrone cum ar fi: ab cese perirectale, fisuri
anale, hemoroizi interni sau chiar leziuni neoplazice anorectal e. Majoritatea cancerelor
de prostată sunt localizate în zona periferică a glandei și pot fi detectate prin tușeu
rectal când volumul lor este 0,2 ml sau mai mare. Suspiciunea d e cancer oferită de
tușeul rectal trebuie lămurită prin biopsie prostatică. În canc erul de prostată, la tușeul
rectal apare nodulul canceros care este incastrat în țesut pros tatic sănătos, cu limita de
trecere bruscă între consistența dură a nodulului și cea a pros tatei normale. Extensia
extracapsulară este identificată palpatoric prin dispariția uni laterală sau bilaterală a
șanțurilor latero‐prostatice. In filtrația tumorală spre vezicul ele seminale poate fi
detectată ca o prelungire cranială a indurației prostatice în “ coarne de cerb”. Aspectul
de “pelvis înghețat” înseamnă st adiu local avansat (7). Pacienț ii cu boală local avansată,
cu limfadenopatie voluminoasă regională pot prezenta limfedem l a nivelul membrelor
inferioare. Pot fi evidențiate modificări spastice la nivelul e xtremităților inferioare și
reflexul bulbocavernos de hiperre flexie la pacienții cu compres iuni medulare.
1.6.2 Diagnostic de laborator
1.6.2.1. Antigenul specific prostatic (PSA)
PSA–ul face parte din familia genei kalicreinei și este secretat d e țesutul epitelial
prostatic. Este secretat în concentrație crescută în lichidul s eminal unde este implicat
în lichefierea spermei și este întâlnit în mod normal în concen trație scăzută în ser (22).
În ser PSA‐ul se găsește sub formă legată și sub formă liberă ș i poate fi măsurat prin
teste aprobate de FDA (Food and Drug Administration). Valorile PSA‐ului sunt
influențate de androgeni (23). PSA‐ul devine detectabil în ser la pubertate o dată cu
creșterea hormonului luteinizant și a testosteronului (24). Băr bații obezi au nivel mai
scăzut de PSA față de cei normoponderali iar acest fapt poate m asca cancerul de
prostată. În absența cancerului de prostată nivelul PSA‐ului p oate varia în funcție de
vârsta, rasa și volumul prostati c. La pacienții fără adenom de prostată rata de variație a
PSA este de 0,04 ng/ml pe an, în comparație cu pacienții cu ade nom de prostată unde
rata de variație este de 0,07 – 0,27 pe an, la o vârstă cuprins ă între 60 și 85 ani (25).
Populația de culoare fără adenom de prostată are nivel mai cres cut al PSA–ului față de
populația albă.
Nivelul crescut al PSA poate indica prezența unei patologii pro statice dar nu toți
pacienții cu patologie prostatică au nivel crescut al PSA. În c oncluzie, creșterea PSA nu
este specifică pentru cancerul de prostată. Creșterea nivelulu i seric al PSA survine
datorită distrugerii arhitecturii normale a prostatei care perm ite difuzarea PSA în
țesutul prostatic și in circulație. Aceasta poate să apară în c adrul patologiei prostatice
(HBP, prostatită, cancer de prostată) sau la manipularea aceste ia (masaj prostatic,
biopsie prostatică, transuretrorezecție). Inflamația prostatei (acută sau cronică) și
25
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
retenția de urină pot cauza creșteri ala PSA. După biopsia pros tatică PSA–ul revine la
valorile reale după 4 săptămâni (26). Orhiectomia, analogii LH, inhibitorii de 5 alfa
reductază, radioterapia pentru cancer de prostată, ablația chir urgicală a țesutului
prostatic determină scăderea nivelului seric al PSA. Valorile n o r m a l e a l e P S A s e
situează între 0 și 4 ng/ml, însă unele centre tind să coreleze vârsta pacientului cu
limita superioară a antigenului. Astfel se acceptă ca valoare n ormală a PSA pentru
decada V de viață limita superioară de 2,5 ng/ml, pentru decada VI de viață 3,5 ng/ml
și pentru decada VII de viață 4,5 ng/ml. Nivelul PSA‐ului seric , deși este în strânsă
legătură cu evoluția clinică și patologică a bolii, nu poate fi utilizat singur în stadierea
bolii. Un procent de 70‐80% din pacienții cu cancer de prostată intracapsular au valori
ale PSA sub 4 ng/ml, peste 50% din pacienții cu PSA peste 10 ng/ml au penetrație
capsulară și peste 75% din cei ce au valori ale PSA mai mari de 50 ng/ml prezintă
adenopatie neoplazică. PSA reprezintă un marker de importanță d eosebită pentru
urmărirea pacienților tratați pr in chirurgie ablativă (prostate ctomie radicală,
crioterapie, brahiterapie). După tratament PSA–ul trebuie să sc adă la valori apropiate
de 0. Creșteri ale PSA după oper ații curative sugerează recidiv ă tumorală (2).
PSA density ( d e n s i t a t e a P S A ) e s t e v a l o a r e a P S A r a p o r t a t ă l a v o l u m u l p r o s t a tic.
Valorile normale sunt sub 0,18 și se ajustează în funcție de vâ rstă. Valori peste 0,18
sugerează posibilitatea unui cancer de prostată. PSA velocity reprezintă creșterea absolută a PSA în cursul unui an (27). Su spiciune de
cancer de prostată la valo ri de peste 0,75 ng/ml/an.
PSA doubling time – măsoară creșterea exponențială a PSA de‐a lungul timpului
PSA velocity si PSA doubling time au rol prognostic la pacienți i tratați pentru cancer de
prostată.
Raportul PSA liber/PSA total (f/t PSA) a fost extrem de investigat cu scopul de a
deosebi hiperplazia benignă de p rostată de cancerul de prostată la pacienții cu PSA
între 4 și 10 ng/ml fără suspiciune de cancer la tușeul rectal. Suspiciune de cancer de
prostată în caz de PSA liber sub 20% din PSA total (28).
1.6.2.2 Markerul PCA3 (the prostate specific non‐coding mRNA marker) este măsurat
în sedimentul urinar obținut după masajul prostatic. Nivelul PC A3 nu este influențat de
volumul prostatei și nici de prostatită. Acest marker are o sen sibilitate și specificitate
m a i m a r e î n c o m p a r a ț i e c u P S A . P o a t e a v e a o v a l o a r e m a i m a r e î n d e p i s t a r e a
cancerului de prostată la pacienții cu biopsie negativă și PSA crescut. Determinarea
PCA3 rămâne însă în stadiu experimental. În scurt timp, câteva teste moleculare vor
intra în practica clinică de dia gnosticare a cancerului de pros tată (29).
1.6.2.3
Markerul PAP – fosfataza acidă prostatică este un marker în cancerul de
prostată dar cu specificitate și pentru alte țesuturi. Valoarea normală a acestui marker
este 1‐5 unități King‐Armstrong. În stadiile intracapsulare ale bolii valoarea
markerului rămâne cvasinormală, acesta crescând în stadiile loc al avansate și
diseminate. Creșteri mari se pot observa în metastazele viscera le iar in cele osoase
creșterile sunt minime (8).
26
Suciu Mihai Domnutiu
1.6.2.4 Antigenul Specific Membranar Prostatic (PSMA) reprezintă un element de
noutate în cadrul markerilor tumorali prostatici, probabil cel mai fidel dintre aceștia.
Asocierea cu detecția celulelor tumorale prostat ice circulante are o valoare informativă
mare în detecția, stadializarea și monitorizarea postterapeutic ă a cancerului de
prostată (8).
1.6.2.5 Alte investiga ții de laborator. Azotemia a p a r e d a c ă e x i s t ă o b s t r u c ț i e
bilaterală a ureterelor prin ext ensia directă a cancerului la n ivelul trigonului vezical
sau prin adenopatie retroperitoneală. Anemia poate să apară în boala metastatică;
creșterea fosfatazei alkaline în metastazele osoase.
1.6.3 Biopsierea prostatei.
Diagnosticul în cancerul de prostată este unul histologic și se realizează prin
puncție biopsie prostatică. Biopsierea prostatei se realizează dacă există suspiciunea
unui cancer de prostată, suspiciune oferită de tușeul rectal, d e creșterea PSA‐ului sau
de ambele. Alături de tușeul rectal și PSA, ecografia transrect ală joacă un rol important
în diagnosticarea cancerului de prostată. În situația în care e xistă o singură creștere a
nivelului PSA nu se realizează imediat biopsia prostatică. PSA‐ ul trebuie repetat după
câteva săptămani în condiții standard (fără ca pacientul să eja c u l e z e î n a i n t e d e
recoltare, să nu prezinte infecție urinară, să nu fi avut catet erizare uretrală recentă, să
nu fi avut proceduri endourologi ce: cistoscopie, TUR‐P în ultim a lună) iar recoltarea
trebuie să fie realizată la același laborator folosind aceleași metode (30,31). Puncția
biopsie prostatică se poate realiza transperineal sau transrect al sub ghidaj ecografic.
Pot fi recoltate 8 fragmente de țesut prostatic la un volum de țesut de 30‐40 ml. British
Prostate Testing for Cancer and Treatment Study recomandă recol tarea a 10 fragmente
bioptice. Dacă rezultatul după biopsie prostatică este negativ dar se menține
suspiciunea biochimică sau clinică de cancer biopsia trebuie re petată. Neoplazia
prostatică intraepitelială (PIN) de grad înalt diagnosticată în tr‐un fragment bioptic nu
impune repetarea biopsiei. Dacă PIN este evidențiat în multiple fragmente de biopsie
atunci se practică rebiopsie prostatică. Dacă suspiciunea clini că de cancer de prostată
persistă iar fragmentele bioptice sunt negative trebuie efectua t RMN care poate
evidenția o posibilă localizare în porțiunea anterioară a prost atei cu realizarea de
biopsii sub ghidaj RMN din zona suspectă (32). Biopsia prostati că, care relevă glande
atipice suspecte de cancer, prin care nu se poate stabili un di agnostic, trebuie repetată
deoarece în 40‐50% din cazuri se descoperă cancer la rebiopsie. Biopsia de saturație
este uneori necesară deoarece incidența de depistare a unui can cer de prostată la
rebiopsie prin această metodă este de 30‐43%. În urma acestei m etode retenția
u r i n a r ă p o a t e s ă a p a r ă î n t r ‐ u n p r o c e n t d e 1 0 % . N u s e p r a c t i c ă d e rutină biopsia
veziculelor seminale. Dacă nivelul PSA este mai mare de 15‐20 n g/ml biopsierea
v e z i c u l e l o r s e m i n a l e e s t e n e c e s a r ă d a c ă a r e i m p a c t d e c i s i v î n l uarea deciziei
terapeutice (practicarea unui tratament curativ). Tratamentul c u antibiotic este indicat
după biopsia prostatică. Tratamentul cu quinolone este de elecț ie iar dintre acestea
ciprofloxacina este superioară ofloxacinei. Rata de apariție a complicațiilor este
27
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
scăzută (hemospermie 37,4%, uretroragie, hematurie mai mult de o zi 14,5%, febră
0,8%, urosepsis 0,3%, rectoragie 2,2%, retenție de urină 0,2%, prostatită 1%,
epididimită 0,7%).
1.6.4 Evaluarea imagistic ă a pacienților diagnostica ți cu cancer de
prostată
1.6.4.1 Ecografia transrectal ă este o modalitate ecografică performantă folosită în
studiul prostatei și obligatorie dacă avem suspiciunea unui can cer de prostată. Este
util în ghidarea biopsiei prostatice și oferă informații utile legate de extensia locală a
bolii. Se utilizează transductoare cu frecvențe de 5‐7,5‐10 Mhz pentru examinarea
endorectală a prostatei. Transductorul electronic, în comparați e cu cel mecanic, este de
preferat deoarece permite explorarea prostatei atât în secțiuni sagitale cât și
tranversale sau oblice. Este indicată în caz de suspiciune de c ancer de prostată la
tușeul rectal sau/și PSA crescut. Pacientul, înainte de investi gație trebuie pregătit prin
efectuarea unei clisme cu circa 2‐3 ore înainte. Pacientul este așezat în decubit lateral
stâng cu picioarele flectate. Transductorul este lubrefiat cu o substanță gelatinoasă și
introdus la nivelul ampulei rectale până în dreptul prostatei. Se realizează secțiuni
transversale, mediosagitale și oblice care să evidențieze struc turile zonale ale
p r o s t a te i , u r e tr a , c a p s u l a a n a t o m i c ă ș i c h i r u r gi c a l ă ( î n c a z d e adenom), veziculele
seminale. Cancerul de prostată poate îmbrăca numeroase aspecte ecografice. Această
varietate de imagini se datorează gradului de diferențiere celu lară a tumorii,
conținutului în țesut fibros, mixajului tisular cu fragmente de țesut benign, dimensiunii
tumorale variabile, posibilelor asocieri cu procese inflamatori i . C e l m a i f r e c v e n t ,
cancerul de prostată se prezintă ca un nodul periferic hipoecog en delimitat uneori de
un inel mai ecogen rezultat din compresiunea țesutului din jur. Doar 20% din nodulii
cu acest aspect sunt canceroși. Cancerul prostatic mai poate av ea aspect hiperecogen
(în caz de calcefieri) și aspect izoecogen. Nodulii tumorali cu dimensiuni sub 5 mm
sunt vizibili ecografic în 60% din cazuri. Un nodul cu dimensiu nea mai mică de 10 mm
este malign în circa 22% din cazuri. Dacă dimensiunea nodulului depășește 16 mm,
șansele de a fi cancer sunt de 78% (33). Evidențierea unei lezi uni hipoecogene în zona
periferică a prostatei este concludentă pentru cancer, dar sunt și alte afecțiuni benigne
care au aspect asemănător iar în această situație biopsia este obligatorie. Tumori
avansate sunt uneori mai greu de apreciat din cauza afectării î n totalitate a zonei
periferice. Ecografia transrectală nu se folosește ca și metodă de stadializare, având
acuratețe mult scăzută față de RMN. Aspectele ecografice sugest ive pentru extensie
extracapsulară includ deformarea conturului capsulei, iregulari tate și extensie
t u m o r a l ă d i r e c t ă î n g r ă s i m e a p e r i p r o s t a t i c ă . A c e a s t ă m e t o d ă s ‐ a dovedit a avea
sensibilitate de 86% și specificitate de 94% în detectarea exte nsiei extracapsulare, dar
o sensibilitate de numai 29% în cazul invaziei veziculelor semi nale. Semnele ecografice
sugestive pentru diseminarea la nivelul veziculelor seminale su nt reprezentate de
dispariția delimitării ecogene, grăsoase, dintre prostată și ve ziculele seminale. De
28
Suciu Mihai Domnutiu
asemenea, apare creșterea volumului veziculelor seminale, cu ap ariția unei structuri
neomogene iar dacă se utilizează fereastra doppler se poate evi denția augmentarea
semnalului color la nivelul unei vezicule seminale. Nu se folos ește pentru identificarea
invaziei colului vezical și a me tastazelor ganglionare sau pent ru cele situate la distanță.
Doppler‐ul color joacă un rol important în diagnosticul canceru lui de prostată prin
evidențierea fluxului vascular crescut în aria hipoecogenă care întărește suspiciunea
de leziune malignă. Adenocarcinomul prostatic se prezintă ca o leziune
hipervascularizată în peste 86% din cazuri. De asemenea, este i mportantă în
măsurarea volumului prostatic ca re este necesar pentru a calcul a PSA density. Formula
de calcul a volumului prostatic este ( /ߨ6ሻ x (diametru anteroposterior) x (diametru
transvers) x (diametru sagital). Ecografia transrectală este de mare ajutor în timpul
unor intervenții chirurgicale (cr ioterapie, brahiterapie, HIFU) .
1.6.4.2 Elastografia în timp real bazată pe ultrasunete este o tehnică nouă ce obser vă
diferența între elasticitatea țesuturilor produsă prin compresi une manuală. Metoda a
fost descrisă prima dată în 1991 de Ophir & Co. Tehnica examină rii constă într‐o
ușoară compresiune și decompresiune a prostatei indusă de inves tigator cu ajutorul
probei transrectale. Următoarele criterii elastografice propuse d e K o n i g &
colaboratorii sunt folosite pentru detectarea cancerului de pro stată: leziunile dure sunt
considerate maligne, imaginea elastografică a leziunii este rep roductibilă (după
balearea probei transrectale) , o leziune suspectă trebuie să aibă diametrul minim de 5
mm. În ultimii ani s‐au efectuat mai multe studii pentru determinar ea sensibilității și
specificității acestei metode, rezultatele fiind contradictorii . Examinarea are
sensibilitate în medie de 85% (variind între 55% și 95% în dife rite studii) și
specificitate mai scăzută, în jur de 70% (variind între 35% și 95%). Rolul elastografiei
este din ce în ce mai important în biopsia transrectală eco‐ghi dată. Mai multe studii au
demonstrat că folosind această metodă rata detectării cancerulu i de prostată crește și
numărul probelor bioptice necesar pentru diagnostic scade dator ită faptului că prin
această metodă radiologul/urologul biopsiază numai zonele suspe cte.
Datorită examinării compresiunii și decompresiunii manuale, exa minarea este
operator dependentă. Alte leziuni benigne pot apărea ca și lezi uni dure și pot mima
aspectul cancerului de prostată (hiperplazia benignă, prostatit a, fibroze postbioptice).
De menționat că există și câteva artefacte care îngreunează dia gnosticul, de exemplu
artefactul de duritate laterală care apare datorită convexități i probei transrectale și
artefactul durității de profunzime în care zonele îndepărtate d e transductor apar dure.
Prin repetarea examinării, balearea corectă și prin experiența examinatorului aceste
probleme pot fi depășite în majoritatea cazurilor. În concluzie, elastografia în timp real a demonstrat rezultate promițătoare în
caracterizarea și detectarea cancerului de prostată. Elastograf ia în timp real împreună
cu ecografia transrectală sunt m etode simple, noninvazive și re lativ ieftine. Mai multe
trialuri clinice sunt necesare pentru a determina rolul exact a l elastografiei în
investigarea cancerului de prostată (34).
29
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
1.6.4.3 Ecografia cu contrast intravenos Este cunoscut faptul că țesutul tumoral
conține un număr mare de microvase dense și neovascularizație b ogată. Aceste
caracteristici sunt asociate cu p rognosticul și progresia cance rului. Din acest motiv
observarea tiparului de perfuzie alterată poate îmbunătăți rata detectării cancerului de
prostată. Agenții de contrast în ecografie conțin bule de gaz i ncapsulate care sunt
administrate intravenos și rămân în spațiul intravascular. Acea stă tehnică folosește
relativ energii înalte de ultrasunete. Din acest motiv, un numă r mare de microbule sunt
distruse în timpul examinării. Mai multe tehnici sunt valabile la ora actuală: imagistica
cu armonică, tehnici cu inve rsarea pulsului și altele.
Criteriile de diagnostic sunt similare celorlalte metode imagis tice ce folosesc substanțe
de contrast intravenos, adică leziunile suspecte vor capta prod usul de contrast precoce
față de restul țesutului prostatic. De menționat că zona centra lă a prostatei captează
produsul de contrast mai repede d ecât zona periferică. Avantaje le principale ale
m e t o d e i s u n t r e p e t a b i l i t a t e a e x a m i n ă r i i ( 5 , 6 o r i ) c u a c e e a ș i d o z ă a s u b s t a n ț e i d e
contrast și faptul că examinarea se efectuează în timp real. Ac easta metodă este
f o l o s i t ă ș i p e n t r u b i o p s i a e c o g h i d a t ă a c a n c e r u l u i d e p r o s t a t ă cu rezultate
promițătoare.
Ecografia cu contrast i.v. este o metodă adițion ală celorlalte m e t o d e e x i s t e n t e î n
detectarea, caracterizarea și urmărirea cancerului de prostată, dar înca este nevoie de
studii viitoare (35).
1.6.4.4 Computer tomografia: Este utilă în cazurile avansate, în mod particular în
evaluarea adenopatiilor. Din cauza raportării nodulilor de pest e 10 mm diametru pot
apărea rezultate fals negative sau fals pozitive (noduli sub 10 mm diametru cu focare
tumorale sau noduli inflamatori cu diametru peste 10 mm). Biops ia CT ghidată pentru
adenopatii suspecte este recomandată. Examinarea are acuratețe înaltă în detectarea
metastazelor la distanță (ficat, plămân, os). 1.6.4.5 Rezonan ța magnetic ă nucleară (RMN) are un rol major în diagnosticarea și
stadializarea loco‐regională a ca ncerului de prostată. Orice pa rametru de extensie
t u m o r a l ă p o a t e f i a p r e c i a t ( c a p s u l a , v e z i c u l e l e s e m i n a l e ș i c o l u l v e z i c a l ) . A s p e c t u l
caracteristic este de leziune hipointensă în zona periferică pe secvența T2. Acest aspect
nu este specific pentru cancerul de prostată existând și alte l eziuni benigne care au
aspect asemănător (hemoragie post biopsie, post radio și hormon oterapie, cicatrici,
modificări inflamatorii și distrofice). În aceste condiții, rez ultatul histopatologic
rămâne esențial. Examinarea endorectală este preferată celei cu antenă de suprafață
având sensibilitate foarte crescută (92%) în detectarea tumorii în zona periferică, dar
scade dramatic în zona de tranziție și cea centrală, având stru ctura heterogenă datorită
hipertrofiei benigne.
Criteriile folosite pentru detectarea extensiei extracapsulare p e s e c v e n ț a T 2 s u n t :
deformarea neregulată a capsulei prostatice, obliterarea unghiu lui recto‐prostatic,
asimetrie între pachetele vasculo‐nervoase, angularea sau între ruperea conturului
prostatic, retracția sau îngroșarea capsulară focală, contactul între tumoră și capsulă
mai mare de 12 mm, invazia tumorală directă.
30
Suciu Mihai Domnutiu
Criteriile folosite pentru detectarea invaziei veziculelor semi n a l e s u n t : i n v a z i a
tumorală directă, veziculele seminale în hiposemnal cu nevizual izarea ductului
ejaculator, obliterarea unghiului între vezicule și prostată, a simetrie sau modificare
structurală la nivelul veziculelor seminale.
Invazia vezicii urinare este demonstrată prin întreruperea hipo semnalului de la nivelul
peretelui vezical. Invazia ganglionară este demonstrată dacă li mfonodulii au un
diametru de peste 10 mm. Acuratețe a diagnosticului crește o dat ă cu combinarea RMN‐
ului endorectal cu spectroscopia. Această examinare generează o hartă metabolică 3D
și măsoară concentrația mai mult or metaboliți celulari (citrat, creatină, colină și
poliamine). Țesutul prostatic no rmal conține un nivel ridicat d e citrat; în țesutul
tumoral crește colina și polia minele și scade citratul (36).
1.7 Metode de tratament în cancerul de prostată
1.7.1 “ Watchful Waiting “ (ww) înseamnă nici un tratament aplicat pacientului cu
cancer de prostată înainte de a dezvolta extensie locală sau si stemică, moment în care
pacientul trebuie tratat paleativ prin rezecție transuretrală d e prostată, terapie
hormonală sau radioterapie paleativă pentru leziunile metastati ce. Scopul acestei
abordări este de a limita efectele secundare ale metodelor tera peutice. Un studiu
prospectiv din Scandinavia raportează faptul că pacienții cu ca ncer de prostată
localizat manageriați prin watchful waiting au rată crescută p entru extensie locală,
metastaze și deces, comparativ cu cei tratați inițial prin pros tatectomie radicală.
Watchful waiting poate fi considerată o metodă de tratament la pacienții cu cancer de
prostată localizat și expectativă de viață limitată, sau la pac ienții vârstnici care au
cancer cu agresivitate scăzută (27).
1.7.2 Monitorizarea activă e s t e u n t e r m e n n o u u t i l i z a t p e n t r u t r a t a m e n t u l
conservativ în cancerul de prostată care include urmărirea acti v ă a p a c i e n ț i l o r s i
luarea de decizii în momentul în care apar modificari în evoluț ia bolii. Toți pacienții cu
cancer de prostată sunt supuși riscului de evoluție a bolii. Ur mărirea pacienților cu
cancer de prostată care optează pentru monitorizare activă se r ealizează prin PSA,
ecografie transrectală, tușeu re ctal de 2 ori pe an și biopsie prostatică anual.
1.7.3 Tratamentul hormonal . Există 4 tipuri de abordar e clinică pentru blocada
axei androgenice, și anume: ablația sursei de androgeni, inhiba rea sintezei de
androgeni, antiandrogeni și inhibitori LH‐RH sau LH.
1.7.3.1 Ablația sursei de androgeni. Castrarea chirurgicală este considerată
“gold standardul“ pentru terapia de deprivare androgenică. Orhi ectomia bilaterală
reduce rapid nivelul testosteronului circulant sub nivelul de 1 5 ng/ml (37). În 24 ore
de la castrarea chirurgicală niv elul testosteronului se reduce cu mai mult de 90%.
31
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Orhiectomia poate fi realizată in anestezie locală. Principalul dezavantaj al metodei
este efectul psihologic negativ pe care poate să‐l aibă asupra pacientului.
1.7.3.2 Inhibitori ai sintezei de androgeni. Aminoglutetimida inhibă conversia
colesterolului la pregnenolon, primul pas în steroidogeneză (38 ). Astfel,
aminoglutetimida blochează producția de aldosteron și cortizol. Efectele adverse sunt
reprezentate de hipotensiune arterială, anorexie, greață, erupț ii cutanate, letargie,
vertigo, hipotiroidism și nistagmus. Ketoconazolul are debut rapid al acțiunii, în unele
cazuri se atinge nivelul de castrare la 4 ore de la administrar e, putând fi ales ca
tratament inițial la pacienții cu dureri osoase foarte intense sau la pacienții cu
compresie acută a măduvei spinării prin metastaze. Efectul medi camentului este de
scurtă durată iar pentru menține rea nivelului scăzut de testost eron este necesară
continuarea tratamentului (400 mg la fiecare 8 ore). Astfel, tr atamentul pe termen lung
este dificil de realizat datorită toxicității și costului ridic at. Fenomenul de scăpare
poate apărea după o lună de utilizare a produsului. Datorită su presiei adrenale,
ketoconazolul poate fi administrat împreună cu hidrocortizonul (20 mg, de două ori pe
zi). Efecte secundare: letargie, disfuncție hepatică, grețuri, vărsături, tulburări vizuale,
hipoglicemie severă la asocierea cu hipoglicemiante orale (39).
1.7.3.3 Antiandrogenii acționează prin blocaj al receptorilor androgenici,
competitiv cu testosteronul. Pot fi utilizați singuri sau în as ociere cu analogi LH‐RH (7).
Antiandrogenii sunt steroidieni (Ciproteron acetat) și non‐ster oidieni (Nilutamida,
Flutamida, Bicalutamida).
Ciproteron acetat ( A n d r o c u r ) c u e f e c t d e b l o c a r e a r e c e p t o r i l o r p e r i f e r i c i ș i
antigonadotrop prin inhibarea producției hipofizare de LH și de testosteron
(determină scăderea rapidă a nivelului de testosteron cu 70‐80 %). Este un agent oral,
doza recomandată este de 100 mg de 2 sau de 3 ori pe zi. Efecte le adverse sunt
reprezentate de pierderea libidoului, disfuncțiile erectile, ob oseala. Complicații
c a r d i o v a s c u l a r e s e v e r e p o t a p ă r e a l a m a i m u l t d e 1 0 % d i n p a c i e n ți. Din aceste
considerente este recomandată utilizarea limitată a medicamentu lui (40).
Ginecomastia apare în mai puțin de 20% din cazuri. Rare cazuri de hepatotoxicitate
fulminantă au fost raportate (41).
Antiandrogenii non‐steroidieni au ca mecanism de acțiune blocaj ul
receptorilor periferici pentru androgeni. Monoterapia cu acești compusi poate fi o
alternativă a castrării în cazul pacienților cu boală avansată local, fără metastaze la
distanță. Antiandrogenii non‐steroidieni nu au efect de inhibar e hipofizară astfel încât
testosteronul seric nu scade și poate chiar să crească. Astfel, libidoul și densitatea
osoasă nu sunt modificate. Efectele secundare sunt reprezentate de ginecomastie,
“valuri de căldură“, durere la nivelul glandelor mamare.
Flutamida a fost primul antiandrogen pur. Datorită timpului scurt de în jumătățire (6
ore), se administrează de trei ori pe zi câte 250 mg. Se elimin ă din organism la nivel
renal. Spre deosebire de antiandrogenii steroidieni nu asociază efecte adverse ca
32
Suciu Mihai Domnutiu
retenția de fluide sau trombembolism (42). Ca efecte adverse s e menționează diaree și
h e p a t o t o x i c i t a t e . Î n t r ‐ u n s t u d i u d u b l u o r b c o m p a r â n d f l u t a m i d a cu DES
(dietilstilbestrol) (3mg/zi) în cancerul de prostată metastatic timpul de supraviețuire a
fost mult mai scurt la cei tratați cu flutamidă (28,5 luni), în comparație cu cei tratați
prin DES (43,2 luni) (43).
Bicalutamida este un antiandrogen nonsteroid ian cu timp de înjumătățire lun g (6
zile), cu utilizare într‐o singură doză zilnică, cu o complianț ă b u n ă d i n p a r t e a
pacienților. Este cel mai putern ic dintre antiandrogenii nonste roidieni (44) și cel mai
bine tolerat. Bicalutamida ca m onoterapie a fost mult studiată iar în doza de 50 mg/zi
a fost inferioară castrării chirurgicale la pacienții cu boală metastatică. În doza de 150
mg/ zi bicalutamida are aceeași eficiență ca și castrarea chiru rgicală la bărbați cu boală
metastatică sau boală avansată local (45). Se asociază cu rata crescută de ginecomastie
(66,2%) și dureri de sâni. Nilutamida are timpul de înjumătățire de 56 ore iar excreția se realizează la nivel
hepatic prin intermediul citocromului P 450. Doza recomandată e ste de 300 mg/zi în
prima lună de tratament, urmată de doze de 150 mg/zi.
În 1% din cazuri nilutamida
este asociată cu pneumonie inter stițială care poate progresa sp re fibroză (46).
1.7.3.4 Inhibitorii LHRH. Agoniștii LHRH (leuprolid acetat, goserelin acetat,
buserelin acetat) acționează prin desensibilizarea hipofizei, c u scăderea numărului de
receptori, care nu mai răspunde prin secreție de LH și FSH. Ace știa nu suprimă secreția
androgenilor suprarenalieni care reprezintă aproximativ 10% din p r o d u c ț i a d e
androgeni. La ora actuală, tratamentul cu agoniști LH‐RH este s tandardul terapiei
hormonale datorită evitării inconvenientelor psihice și fizice ale castrării chirurgicale.
Eficacitatea tratamentului este similară cu orhiectomia. Expune rea inițială la agoniști
LH‐RH determină o creștere a nivelului de LH și testosteron, ce ea ce poate stimula
simptomatologia metastatică canceroasă la începutul tratamentul ui (47). Pacienții pot
prezenta accentuarea durerilor osoase, retenție acută de urină, insuficiență renală
acută, compresiune medulară de la o metastază vertebrală sau ac cidente vasculare
declanșate de hipercoagulabilitate. Fenomenul de stimulare andr ogenică inițial începe
la 2‐3 zile de la prima injecție și durează 2‐4 săptămâni. Aces te efecte pot fi prevenite
prin asocierea la inițierea tratamentului cu agoniști LH‐RH a u nui antiandrogen
periferic (flutamida) care se ad ministrează de obicei timp de o lună. Dacă pacientul
acuză fenomene de compresie medulară se administrează întâi ant iandrogenul
periferic și numai după o lună se administrează agonistul de L H‐RH. Alte efecte
secundare ale agoniștilor LH‐RH sunt dureri la nivelul glandelo r mamare,
g i n e c o m a s t i e , g r e ț u r i , v ă r s ă t u r i , e d e m e p e r i f e r i c e , “ v a l u r i d e caldură”, scăderea
libidoului, impotența, atrofie testiculară. Avantajele pe care le au agoniștii LH‐RH sunt
reprezentate de forma de administrare subcutană o dată pe lună sau chiar la intervale
mai mari. Se încearcă evitarea fenomenului de scăpare prin admi nistrarea intermitentă
a agoniștilor LH‐RH (7).
33
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
1.7.3.5 Antagoni știi LHRH se leagă imediat și competitiv de receptorii LH‐RH în
glanda pituitară, reducând concentrația LH cu 84% în primele 24 o r e d e l a
administrare (47). Marele avantaj al acestor agenți este reprez entat de scăderea rapidă
a LH și testosteronului. Din această clasă Aberelix a fost apro bat în Statele Unite pentru
tratamentul cancerului de prostată avansat la pacienții care nu pot urma alt tratament
hormonal și refuză castrarea chirurgicală. Datorită reacțiilor alergice severe pacienții
trebuie monitorizați atent 30 minute după administrare.
1.7.3.6 Terapia estrogenic ă. Estrogenii au mai multe mecanisme de acțiune și
anume scăderea secreției de LH‐R H, inactivarea androgenilor, su presia directă asupra
celulelor Leydig, toxicitate directă asupra epiteliului prostat ic (48). Dietilstilbestrol
(DES) este cel mai utilizat estrogen în cancerul de prostată. U tilizarea DES în doza de 5
mg/zi a fost asociată cu apariția semnificativă a efectelor sec undare cardiovasculare și
cu o rată crescută a mortalității. Doze orale mai scăzute au fo st de asemenea testate.
Astfel, în doze de 1 mg/zi efectele secundare cardiovasculare s ‐au redus semnificativ.
Efectele adverse au dus la renunțarea utilizării estrogenilor î n tratamentul cancerului
de prostată.
1.7.4 Prostatectomia radicală. Prostatectomia radicală este o metodă de
tratament în cancerul de prostată prin care se realizează extir parea în întregime a
prostatei împreună cu veziculele seminale și țesut periprostati c astfel încât să se obțină
margini negative la examenul histopatologic, iar continuitatea tractului urinar fiind
asigurată prin anastomozarea colului vezical la uretra membrano asă. Această metodă
terapeutică este precedată de extirparea bilaterală a ganglioni lor limfatici pelvini.
Invazia ganglionară contraindică continuarea intervenției chiru rgicale însă unii
chirurgi nu respectă acest lucru , ei considerând limfadenectomi a radicală.
Prostatectomia radicală reprezintă “gold standardul” în tratame n t u l c u r a t i v a l
cancerului de prostată localizat (50). Prima prostatectomie a f ost efectuata de Hugh
Hampton Young în 1904 pe cale tr ansperineală (49) iar Millin a descris pentru prima
dată abordarea retropubică a prostatei în 1945. Dezvoltarea ch irurgiei și a metodelor
de investigare a prostatei a făc ut posibilă scăderea complicați ilor operatorii
(impotență, incontinență, hemoragie), abordarea laparoscopică ( transperitoneală sau
extraperitoneală) și robotică a prostatei. Factorii prognostici în cancerul de prostată
sunt stadiul tumoral, scorul Gleason, nivelul preoperator al PS A. Astfel, este indicată
prostatectomia radicală curativă în stadiu tumoral T1, T2 la pacienți cu speranță de
viață de peste 10 ani. Prostatectomia radicală reduce semnifica tiv progresia locală a
b o l i i ș i a p a r i ț i a m e t a s t a z e l o r l a d i s t a n ț ă . Î n s t a d i u T 3 i n d i c a ția operatorie este
controversată datorită riscului mare de recurență. Datorită unu i procent semnificativ
de suprastadiere (15%) preoperatorie la T3 (pT2) unii chirurgi pledează pentru
chirurgie în cazul tumorii T3. Ca aspect general, T3a este abor dabil chirurgical cu
indicație de radioterapie externă postoperator. Morbiditățile a sociate prostatectomiei
radicale pot fi importante și depind de îndemânarea chirurgului . Complicațiile
intraoperatorii sunt reprezentat e de pierderile de sânge, leziu nile rectale, leziunile
34
Suciu Mihai Domnutiu
ureterale. Complicațiile postoper atorii imediate sunt reprezent ate de tromboze
venoase profunde, embolism pulmonar, limfocel, infecția plăgii. Complicațiile tardive
sunt reprezentate de incontinența urinară și impotența. Abordu l perineal este asociat
cu pierdere minimă de sânge și timp operator scăzut, comparativ cu abordarea
retropubică. Dezavantajul metodei este că nu permite acces pent ru disecția
ganglionilor limfatici, are o rată crescută a injuriei rectale cu posibilitatea apariției
i n c o n t i n e n ț e i f e c a l e . E s t e f o a r t e d i f i c i l a c r u ț a n e r v i i c a v e r n oși prin abordarea
perineală. Limfadenectomia în aceast caz se poate realiza lapar oscopic. Abordul
deschis retropubic este preferat de majoritatea urologilor deoa rece sunt familiarizați
cu anatomia chirurgicală, datori tă riscului scăzut de injurie r ectală și de incontinență
fecală. Posibilitatea limfadenectomiei și prostatectomiei cu pr ezervarea bandeletelor
neurovasculare sunt un avantaj a l metodei. Prostatectomia lapar oscopica poate fi
efectuată transperitoneal sau extraperitoneal (50). Abordul tra nsperitoneal facilitează
limfadenectomia dar are un risc crescut pentru leziuni vascular e, intestinale,
uroperitoneu, ocluzie intestinală. Avantajele metodei constau î n minim invazivitate,
disecție minuțioasă a bandeletelor neurovasculare, mobilitate p recoce, reintegrare
socio profesională rapidă. Chirurgia robotică este importantă pentru chirurg în mod
special deoarece suturile se realizează mai ușor iar anastomoza vezicouretrala este
mai ușor de realizat. Vizualizarea 3D reprezintă un avantaj cla r față de laparoscopia
standard. Sistemul de roboți daVinci a făcut posibilă reducerea timpului operator și a
curbei de învățare a prostatectomiei.
1.7.5 Radioterapia
1.7.5.1 Radioterapia externă implică folosirea radiațiilor gamma direct la nivelul
prostatei și țesuturilor înconjurătoare. Alternativele tehnice ale radioterapiei sunt
radioterapia convențională, radi o t e r a p i a c o n f o r m a ț i o n a l ă 3 D , r a dioterapia cu
intensitate modulată și radioterapia prin fascicul protonic. Ra dioterapia convențională
iradiază un volum tisular mare. Pentru a minimaliza injuriile p roduse de radiații la
nivelul rectului și vezicii urinare a fost introdusă radioterap ia conformațională
tridimensională (3D‐CRT) considerată “gold standard”, care, cu ajutorul computerului
orientează doza de radiație în regiunea prostatei (51). O altă metodă mai complexă
este radioterapia prin modularea intensității (intensity‐modula ted radiation therapy)
IMRT care furnizează doze de radiații localizate în câmpuri ge ometrice complexe.
IMRT utilizează software foarte avansat, personal specializat, hardware adaptat pentru
accelerator liniar (52). Radioterapia este o metodă de tratamen t în cancerul de
prostată localizat, fiind o alternativă a prostatectomiei radic ale, cu rezultate
asemănătoare. Dozele de radiații folosite curent sunt de 76‐80 Gy. Pacienții cu risc
scăzut sunt tratați cu doze cuprinse între 70 Gy și 72 Gy, cei cu risc intermediar sunt
tratați cu doze cuprinse între 75 Gy și 76 Gy iar cei cu risc c rescut sunt tratați cu 80 Gy
sau mai mult. Ghidajul imagistic joacă un rol important în radi oterapie, făcând posibilă
creșterea dozei de radiație la nivelul țesutului prostatic. Ima ginile CT sunt considerate
35
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
standardul pentru 3D‐CRT și 3D‐I MRT, în ciuda faptului că RMN‐u l este superior CT‐
ului în cazul prostatei. Radiote rapia prin fascicul protonic ut ilizează particule generate
prin accelerator liniar ciclotron sau sincotron. În practică, a re dezavantajul că dozele
d e p r o t o n i d i s t r i b u i t e s u n t s e n s i b i l e l a m o d i f i c ă r i l e ț e s u t u l u i , așa cum se poate
întâmpla în cazul umplerii vezicii urinare sau a rectului. Avan tajul metodei constă în
capacitatea protonilor de a produ c e l e z i u n i m a j o r e l a n i v e l u l A DN‐ului. Cele mai
frecvente efecte adverse imediate ale radioterapiei sunt cistit a, uretrita, prostatita și, în
unele situații, enterita. Aproximativ o treime din pacienți, în timpul tratamentului, au
simptomatologie de proctită sau cistită, în special dupa doze m a i m a r i d e 5 0 G y .
Aproximativ 5‐10% din pacienți au simptomatologie permanentă de sângerare rectală
intermitentă și sindrom de intes tin iritabil sau sindrom cisti tic și hematurie
intermitentă. Complicațiile tardive ale radioterapiei sunt repr ezentate de impotență,
incontinență urinară, cistită de iradiere, stenoză rectală, ocl uzie intestinală, diaree
cronică, stricturi uretrale, stenoză ureterală. Potența este af ectată la 20% din pacienți
la un an, în principal cauza fiind arteriogenă (53). Rezecția t ransuretrală de prostată
este relativ contraindicată înainte de radioterapie externă deo arece există risc crescut
de strictură de uretră. Prezența simptomelor de obstrucție urin ară contraindică relativ
radioterapia din cauza riscului de retenție acută de urină. Alt ă contraindicație relativă
este reprezentată de boala inflamatorie intestinală. Trialuri c linice au demonstrat că
pacienții cu valori crescute ale PSA, scor Gleason crescut, vol um mare al tumorii pot
beneficia de tratament de depriv are androgenică în combinație c u radioterapia. La
pacienții cu risc crescut radioterapia externă poate fi combina tă cu brahiterapia.
1.7.5.2 Radioterapia internă. Brahiterapia interstițială se realizează prin
plasarea semințelor radioactive în țesutul prostatic și uneori în țesutul periprostatic cu
eliberarea unei doze crescute de radiații la nivelul tumorii, c u protejarea vezicii și a
rectului. Brahiterapia interstițială poate fi temporară sau per manentă. Brahiterapia
permanentă se poate realiza fie utilizând ghidajul ecografic tr a n s r e c t a l , f i e p r i n
utilizarea ghidajului CT sau RMN (54,55). Poate fi realizată pr in anestezie generală sau
locală. Cel mai frecvent implant permanent este prin semințe cu iod 125 sau paladiu
103. Semințele radioactive sunt plasate în prostată pe cale tr ansperineală. După
realizarea implantului se realiz ează de rutină CT pentru a vizu aliza prostata
postimplant cât și pentru a evidenția o eventuală migrare a sem ințelor după
implantare. Doza de iradiere este de 145 Gy pentru iod și 125 G y pentru paladiu care
este substanțial mai ridicată decât doza de radioterapie extern ă. Majoritatea
pacienților tratați prin brahite rapie au postoperator valori al e PSA nedetectabile.
Brahiterapia este indicată la pacienții cu cancer de prostată î n stadiu tumoral T1‐2, No,
Mo, scor Gleason ≤ 6, PSA inițial ≤ 10, volum prostatic sub 50 cm³, IPSS ≤ 12. Pacienții
care au prostata foarte voluminoasă, tehnic pot fi tratați prin implantare de semințe
radioactive în toată prostata, în special în porțiunea anterioa ră însă este de preferat
terapia de deprivare a ndrogenică, care scade volumul prostatic înainte de brahiterapie.
Rezultatele pe termen scurt după brahiterapie sunt bune : rata de supraviețuire la 5
36
Suciu Mihai Domnutiu
ani este de 85% iar la 7 ani 80%. Un avantaj al metodei îl repr ezintă prezervarea
potenței (peste 80% față de 50% la cei cu radioterapie externă) (56). Complicații
posibile după brahiterapie pot fi retenția de urină, incontinen ța, proctita, disfuncția
erectilă, fistula rectouretrală, migrarea semințelor radioactiv e. Pacienții trebuie
informați în legătură cu toxicitatea tardivă genitourinară si g astrointestinală care
poate să se manifeste dupa brahiterapie (cistită, hematurie, st ricturi de uretră,
incontinență urinară, proctită, diaree cronică, ocluzie intesti nală, edeme ale membrelor
inferioare). Brahiterapia interstițială temporară utilizează do ze crescute de Iridiu 192
și este asociată de obicei cu brahiterapia externă.
1.7.6 HighIntensity Focused Ultrasound (HIFU)
Energia acustică poate fi utilizată prin concentrare ultrasonog rafică pentru a
genera căldură la nivelul prostatei determinând leziuni tisular e prin efect mecanic și
termic (57). Ținta acestei metode este de a distruge țesutul tu moral prin temperaturi
mai mari de 65 grade Celsius. Mecanismul de acțiune al HIFU imp lică interacțiunea
mecanică dintre ultrasunete și țesut, producându‐se coagulare i ntravasculară prin
temperatura ridicată, creșterea presiunii, eliberarea de radica li liberi care determină
necroza de coagulare. Tratamentul poate fi repetat. Durata trat amentului poate fi un
inconvenient deoarece 10 grame de țesut este tratat în 1 oră. Procedura este bine
tolerată de pacienți. Cele mai comune efecte adverse sunt reten ția acută de urină la
20% din pacienți. Alte complicații sunt reprezentate de fistula urinară, incontinența
urinară, strictura de uretră și durerea perineală. Disfuncția e rectilă a fost raportată la
27‐61% din pacienți (58).
37
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
2. Crioterapia în cancerul de prostată.
Opțiunile terapeutice pentru can cerul de prostată includ prosta tectomia,
radioterapia, watchful waiting, urmărirea activa și crioterapia ‐ metodă minim invazivă
acceptată recent ca metodă de tratament în cancerul de prostată . În 1996 Asociația
Americană de Urologie (AUA) a recunoscut crioterapia ca opțiune de tratament pentru
cancerul de prostată. Crioterapia reprezintă ablația țesuturilo r prin inducerea rapidă a
unor temperaturi extrem de scăzu te. Dezvoltarea tehnologiei cri oterapiei a dus la
eficientizarea procesului de înghețare la nivelul prostatei, re ducând leziunile
țesuturilor înconjurătoare, în special cele de la nivelul rectu lui, uretrei, sfincterului
urinar extern. În prezent, crioterapia oferă pacienților un tra tament minim invaziv cu
morbiditate scăzută, pierdere minimă de sânge intra și postproc edural, zile puține de
spitalizare și reintegrare socio‐ profesională rapidă (59, 60).
2.1 Istoricul crioterapiei.
Distrugerea țesuturilor prin îng hețare este un proces des întâl nit în practica
medicală, în zilele noastre. Inițial, egiptenii, iar, mai târzi u, Hipocrate a observat efectul
antiinflamator și analgezic al frigului. James Arnott (1797‐188 3), fizician englez, a
tratat printr‐o mixtură de sare și gheață cancerul de sân, canc erul de col uterin și unele
cancere de piele. Deși metoda a fost una de tratament paleativ, J a m e s A r n o t t a
contribuit semnificativ la dezvol tarea ulterioară a crioterapie i. În 1961, Cooper și Lee
au realizat primul sistem închis de crioterapie care utiliza ca agent de răcire nitrogenul
l i c h i d . A c e s t s i s t e m a f o s t f o l o s i t p e n t r u t r a t a m e n t u l p a c i e n ț i lor cu Parkinson și
tulburări neuromusculare. Gonder și colaboratorii, în 1964, au utilizat pentru prima
dată crioterapia în patologia prostatei, ei dezvoltând sonde de crioterapie utilizate
transuretral pentru înghețarea țesutului prostatic în adenomul și cancerul de prostată
(2). De‐a lungul timpului au existat trei generații de aparate de crioterapie. Prima
generație de aparate de crioterapie au fost utilizate în anii ‘ 60. Între 1960 ‐1970 se
practica crioterapia în cancerul de prostată prin abord transur etral și transperineal
prin operație deschisă (62). Prin tehnica crioterapiei prin abo rd deschis transperineal
înghețarea prostatei se realiza sub vizualizare directă. Compli cațiile acestei metode de
tratament erau importante, fiind reprezentate de fistula rectou retrală, fistula
uretrocutanată, obstrucția de col vezical, incontinența urinară (63). Prima crioterapie
prin abord transperineal percutanat a fost realizată în 1974 de Megalli și colaboratorii
utilizând un singur ac de crioterapie de 6,3 mm (18 FR) iar ca agent de răcire a fost
utilizat nitrogenul lichid. Acul de crioterapie era introdus pr in pielea perineului de o
parte și de alta a liniei mediane sub ghidaj digital transrecta l iar înghețarea era
monitorizată digital. În 1972 a fost descrisă utilizarea cistos copului rigid pentru a
38
Suciu Mihai Domnutiu
monitoriza vezica și orificiile ureterale (2). A doua generație de crioterapie a introdus
și dezvoltat ecografia transrectală și încălzitorul uretral car e a făcut posibilă scăderea
complicațiilor postoperatorii. Ace astă generație de aparatură a apărut în jurul anilor
‘90. Ecografia transrectală a făcut posibilă introducerea trans perineală ecogidată a
acelor de crioterapie în prostată și evidențierea formării și e xtensiei bolului de gheață
(64). Utilizarea încălzitorului uretral care face posibilă menț inerea unei temperaturi de
42 grade Celsius la nivelul mucoasei uretrale în timpul procedu rii a fost asociată cu
reducerea stricturilor de uretră și a incontinenței urinare (65 ). Un alt avantaj al
metodei este folosirea sistemului de crioterapie cu mai multe a ce care conferă control
mai bun al formării bolului de gheață în funcție de anatomia lo cală. Acest sistem
folosea ca agent de răcire nitro genul lichid și suporta 5 ace d e crioterapie. Dezavantajul
utilizării nitrogenului lichid consta în formarea de bule la ni velul ductelor de legatură
d i n t r e a c e l e d e c r i o t e r a p i e ș i a p a r a t u l d e c r i o t e r a p i e c â t ș i l a nivelul acelor de
crioterapie, cu împied icarea circulației normale a nitrogenului lichid.
I n t r o d u c e r e a P S A a f ă c u t p o s i b i l ă s e l e c ț i a m a i b u n ă a p a c i e n ț i l or preoperator și
urmărirea postoperatorie mult ma i eficientă a ac estora (66).
A treia generație de crioterapie se caracterizează prin trecere a de la agentul lichid de
r ă c i r e l a c e l g a z o s ș i a a p ă r u t î n j u r u l a n u l u i 2 0 0 0 . A c e s t s i s tem de crioterapie
utilizează argonul ca agent de răcire și heliul ca agent activ de încălzire, bazându‐se pe
efectul Joule‐Thompson. Încălzirea activă nu era posibilă la ap aratele de generația a
doua. Trecerea de la agentul lichid la cel gazos a făcut posibi lă introducerea unor ace
de crioterapie extrem de fine de 17 gauge care se introduc prin perineu fără a necesita
incizie prealabilă. Alt avantaj al acestui sistem de aparate es te posibilitatea mult mai
bună de utilizare și manevrare în sala de operație. Introducere a senzorilor de
temperatură prin care se monitorizeaza permanent temperatura de la nivelul prostatei
și țesuturilor înconjurătoare a făcut posibilă scăderea complic ațiilor postoperatorii.
2.2 Mecanismul de acțiune al crioterapiei.
Principalul mecanism de acțiune al crioterapiei constă în distr ugerea și moartea
celulară (67). Factorii cheie implicați în criogenie sunt: șocu l mecanic direct, șocul
osmotic și hipoxia celulară. Înghețarea rapidă determină formar ea de gheață, atât în
spațiul intracelular, cât și în spațiul extracelular, determinâ nd distrugerea membranei
celulare. În urma procesului au l oc modificări ale ph–ului celu lar, ale osmolarității,
afectarea lipoproteinelor și modi ficări ale concentrației de el ectroliți. Leziunile
vasculare (staza și microtromboz ele) au ca rezultat hipoxia cel ulară și ischemia
țesutului înghețat. Este activat ă apoptoza celulelor din zona t ratată. Celulele apoptotice
apar în vecinătatea zonei criotratate unde temperatura nu a fos t suficient de scăzută
pentru a distruge celulele (68). În urma procesului de înghețar e se eliberează antigene
responsabile de răspunsul imun a ntitumoral. Răspunsul țesuturil or la temperaturi
scăzute variază de la inflamație la necroză, în funcție de temp eratura la care sunt
supuse (69). Temperatura optimă de înghețare este de ‐40 grade Celsius, timp de 3
39
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
minute, prin care se realizează distrucția tisulară completă (7 0). Înghețarea țesutului la
temperaturi ușor scăzute determină leziuni inflamatorii, în com parație cu înghețarea
țesuturilor la temperaturi extr em de scăzute, care determină d istrugeri celulare și
tisulare. Leziunile produse la crioterapie sunt caracterizate p rin necroză de coagulare,
uniformă în zona centrală, înconjurată de o zonă periferică und e temperatura a fost
între 0 și ‐40 grade Celsius și unde doar o parte din celule su nt distruse imediat, restul
fiind supuse procesului de apopt oză. Este important de cunoscut importanța ciclurilor
de îngheț–dezgheț. S‐a stabilit faptul că realizarea a două cic luri de înghet‐dezgheț
determină o distrugere tisulară mai mare, comparativ cu un sing ur ciclu. Primul ciclu
de îngheț‐dezgheț crește conduct ivitatea termică prin țesuturi. Al doilea ciclu de
îngheț‐ dezgheț determină modifi cări fiziochimice extinse și o creștere a extensiei
necrozei tisulare cu până la 80% față de primul ciclu. În pract ica clinică, 2 cicluri de
îngheț ‐ dezgheț în timpul crioterapiei au fost asociate cu rat a scazută a biopsiilor
p o z i t i v e p o s t o p e r a t o r ș i c u v a l o r i s c ă z u t e a l e P S A l a c o n t r o a l e le periodice după
intervenție, în comparație cu realizarea unui singur ciclu (71) . De asemenea, a fost
demonstrată eficiența crescută î n distrugerea țesuturilor țintă dacă se realizează
înghețare rapidă și încălzire lentă. Durata înghețării este imp ortantă în realizarea
procesului de distrucție celulară . Bolul de gheață format este vizualizat ca o zona
hiperecogenă când atinge temperatura cuprinsă între 0 și ‐2 gra de Celsius la periferie.
În interiorul bolului, temperatura este cuprinsă între ‐20 și ‐ 40 grade Celsius. Din
aceste considerente, bolul de gheață trebuie extins în afara ma rginii prostatei pentru a
asigura o ablație adecvată a țesutului tumoral. Procesul de vin decare începe în zona
periferică, zonă care vine în co n t a c t c u ț e s u t u l v i a b i l , p r i n f ormarea de vase de
neoformație. După săptămâni sau luni de la crioterapie țesutul distrus este înlocuit
încet de către fibroblaste și colagen (2).
2.3 Indicațiile crioterapiei.
2.3.1 Crioterapia primară r e p r e z i n t ă a b l a ț i a t o t a l ă a p r o s t a t e i ș i a ț e s u t u l u i
periprostatic prin temperaturi de –40˚C. Rezultatele pe termen lung au demonstrat
eficiența asemănătoare a crioterapiei cu tehnicile concurente, la pacienții cu risc
tumoral scăzut. De asemenea, rezultate satisfăcătoare s‐au obți nut și la pacienții cu risc
moderat sau crescut. Pacienții cu risc scăzut sunt considerați pacienți cu ADKP, PSA ≤
10, scor Gleason ≤ 6, stadiu ≤ T2a. Pacienții cu risc intermedi ar sunt considerați cei cu
PSA între 10 și 20, scor Gleason 7, stadiu T2b. Pacienții cu ri sc crescut sunt cei cu PSA ≥
2 0 , s c o r G l e a s o n 8 ‐ 1 0 , s t a d i u ≥ T 2 c . A c e a s t ă c l a s i f i c a r e e s t e c lasificarea D’Amico.
Pacienții cu stadiu T3 care intră în grupul de risc crescut ben eficiază de tratament
multimodal (72). Selecția preoperatorie și caracteristicile tum orii sunt indicatori
importanți ai evoluției postoperatorii. Pacienții cu risc scăzu t au cea mai bună evoluție
în comparație cu pacienții cu risc intermediar sau crescut care au un risc crescut de a
dezvolta extensie locală a bolii sau boală metastatică. Dimensi unea prostatei este un
factor important în conduita terapeutică, astfel prostatele de volum crescut sunt mai
40
Suciu Mihai Domnutiu
d i f i c i l d e t r a t a t d a t o r i t ă d i f i c u l t ă ț i i d e a r e a l i z a o î n g h e ț a r e uniformă. În această
situație, terapia neoadjuvantă este necesară pentru scăderea vo lumului glandular (73).
Prin tratament de deprivare androgenică timp de 3 luni înainte de procedură s‐a
evidențiat o creștere a distanțe i dintre baza prostatei și pere tele rectal anterior (74).
2.3.2 Crioterapia de salvare se referă la tratamentul prin crioterapie a pacienților cu
ADKP care au fost tratați prin radioterapie primară și a căror tratament inițial a eșuat.
Candidații pentru crioterapie de salvare sunt pacienții cu creș t e r i a l e P S A d u p ă
radioterapie, care au biopsie pozitivă. Pacienții tratați prin radioterapie primară pot
prezenta radiorezistență sau recurență tumorală după tratamentu l inițial. Pacienții cu
radioterapie primară, dacă sunt urmăriți periodic prin PSA și b iopsii prostatice, pot fi
diagnosticați în timp util cu cancer rezidual și pot fi tratați cu succes prin terapii de
salvare. Scopul tehnicilor de sa lvare este de a controla local boala și de a influența în
mod pozitiv supraviețuirea pe termen lung a pacienților (2). Te rapiile de salvare sunt
reprezentate de prostatectomia radicală (76), brahiterapie (77) , crioterapie (75).
Tumorile rezistente la tratament ul prin radioterapie, deprivare a n d r o g e n i c ă ,
chimioterapie, pot fi vulnerabile la trauma produsă prin îngheț are și dezghețare.
Pacienții candidați pentru crioterapia de salvare trebuie bine selecționati și investigați
prin scintigrafie osoasă pentru excluderea metastazelor osoase, CT sau RMN pentru
evaluare ganglionară pelvină. Se nsibilitatea acestor examinări pentru evaluarea
ganglionară pelvină este de sub 50% (78). Pacienții trebuie sup uși acestor investigații
deoarece cei care prezintă boală metastatică pot fi supuși astf el unui tratament local
care nu este necesar. Din aceste considerente, unii chirurgi pr eferă efectuarea
laparoscopică sau clasică a biopsiei ganglionare pelvine, lucru întărit de faptul ca 20‐
40% din pacienți au metastaze ganglionare (79).
2.3.3 Crioterapia focală sau crioterapia de cruțare a bandeletelor neurovasculare
periprostatice are ca scop principal menținerea calității vieți i la pacienții cu cancer de
prostată localizat și risc scăzut. Identificarea țesutului afec tat de cancer se realizează
prin biopsie prostatică de suprasaturare, prin ecografie transr ectală doppler color,
elastografie, RMN transrectal. Se realizează astfel o hartă a p rostatei și se localizează
zona ce trebuie tratată. Prin această metodă are loc înghețarea țesutului afectat, astfel
cruțându‐se restul țesutului prostatic și bandeletele neurovasc ulare de partea opusă.
Avantajele metodei constau în menținerea potenței pacienților ș i incidența mult mai
scăzută de apariție a incontinenței urinare. Deoarece cancerul de prostată este
multifocal și nu poate fi identificat cu acuratețe prin metodel e imagistice, acest tip de
tratament poate deveni temporar deoarece tratează doar o parte din țesutul prostatic.
Mai mult chiar, biopsiile de suprasaturație pot substadia tumor a (2).
2.4 Contraindica țiile crioterapiei pot fi absolute sau relative. La
pacienții cu localizare periuretrală a cancerului de prostată c rioterapia este absolut
contraindicată deoarece utilizare a încălzitorului uretral nu va face posibilă eradicarea
41
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
țesutului tumoral în totalitate. De asemenea, crioterapia are c ontraindicație absolută la
pacienții cu fistulă urinară. Contraindicații relative sunt rep rezentate de TUR‐P
preoperator cu deficit important de țesut, prostată de dimensiu ni mari (în cazul
prostatelor mai mari de 50 cm³ crioablația completă este difici l de realizat. Din aceste
considerente se poate opta pentru tratament hormonal inițial cu scopul reducerii
volumului glandular), istoric de rezecții abdominoperineale pen tru cancer de rect,
stenoză rectală, risc crescut pentru adenopatie metastatică (cr ioterapia nu tratează
ganglionii pelvini; în consecință, pacienții cu risc crescut de metastaze ganglionare nu
sunt candidați ideali pentru crioterapie) (80).
2.5 Complicatiile postcrioterapie.
2.5.1 Impoten ța. Crioterapia determină scăderea f luxului de sânge la nivelul pen isului
și leziuni la nivelul nervilor cavernoși responsabili de funcț ia erectilă (81,82). După
crioterapie, în comparatie cu pr ostatectomia sau radioterapia, are loc regenerarea
nervoasă, cu recăpătarea potenței la un interval de timp. Unele studii au arătat faptul
că, la 3 ani după crioterapie 13% din pacienți și‐au recăpătat potența fără tratament iar
34% și‐au recăpătat potența cu tratament medicamentos (83). Alt e studii au arătat că
un tratament agresiv al pacienților cu disfuncție sexuală după crioterapie a dus la o
recăpătare a funcției erectile la 41% din pacienți la 1 an și d e 51% la 4 ani (84).
2.5.2 Incontinen ța urinară după crioterapie primară variază între 4% și 27% în
funcție de metodele de apreciere ale acesteia (85,86). Incontin e n ț a u r i n a r ă e s t e
determinată de lezarea mușchiului sfincterian. TUR‐P înainte de crioterapie crește
riscul de apariție al incontinenței. Unele studii arată o rată de 48% de incontinență la
pacienții care au avut TUR‐P după crioterapie. În cazul crioter apiei de salvare riscul
incontinenței este principala complicație care poate surveni, î nsă cu incidență mai
scăzută decât după prostatectomia de salvare. În aceste cazuri, studii mari au arătat o
rată de apariție a incontinenței cuprinsă între 20% și 73% (87, 88). Studii recente în
care pacienții au fost tratați cu aparate de crioterapie de ult imă generație au arătat o
scădere a ratei de incontinență după crioterapia primară la 5%, respectiv la 10% după
crioterapia de salvare (89).
2.5.3 Sloughul uretral este o complicație care apare la mai puțin de 3% din pacienții
tratați la ora actuală prin crioterapie prostatică. În timpul c rioterapiei, țesutul prostatic
s e n e c r o z e a z ă . D a c ă u r e tr a e s te s u p u s ă î n gh e ț ă r i i î n ti m p u l tr a tamentului, funcția
acesteia de barieră între prostată și tractul urinar este anula tă existând astfel risc de
infecție. Acest țesut necrotic se formează în uretră de obicei la 3‐8 săptămâni după
tratament producând simptome obstructive și iritative, piurie i ar uneori retenție de
urină. Utilizarea încălzitorului uretral reduce semnificativ ri scul acestei complicații.
Rezecția transuretrală a fost necesară în 3,2% din cazurile cu crioterapie de salvare
(90). Tratamentul conservator constă în antibioticoterapie și d renaj urinar.
42
Suciu Mihai Domnutiu
Cateterizarea uretrală intermitentă poate fi indicată cu scopul de a îndepărta țesutul
necrotic. În situația în care tratamentul conservator nu aduce îmbunătățiri este
recomandată rezecția transuretrală.
2.5.4 Strictura de uretră este o complicație rară după crioterapie. Strictura apare de
obicei la nivelul colului vezical datorita extensiei țesutului necrozat. De obicei se
tratează prin incizie transuretrală sau prin dilatare cu balon.
2.5.5 Durerea pelvină sau rectală apare la 0,4‐11% din pacienții tratați prin
crioterapie primară și într‐un procent de 21‐77% la pacienții t ratați prin crioterapie de
salvare (59,91). Etiologia aceste i dureri nu este bine cunoscut ă însă sunt câțiva factori
incriminați, și anume ischemia de la nivelul peretelui rectal, leziuni ale peretelui
muscular pelvin, periostului și osului pubian datorate înghețăr ii, extravazarea urinii în
țesutul periprostatic.
2.5.6 Insensibilitatea peniană este cauzată de afectarea nervului dorsal al penisului.
Această complicație este tranzitorie și se rezolvă în general s pontan dupa 2‐3 luni de la
operație (80).
2.5.7 Fistula rectouretral ă are o incidență cuprinsă între 0‐3% la pacienții tratați
prin crioterapie primară și de 11% la pacienții tratați prin cr ioterapie de salvare
(92,93,86). Această complicație fie apare imediat după procedur ă, fie la câteva luni mai
târziu. Pacientul poate prezenta diaree apoasă, pneumaturie, fe calurie. Diagnosticul
fistulei rectouretrale se realizeaza fie prin CT fie prin cisto uretrografie. Tratamentul
conservativ la pacienții cu criot erapie primară are rezultate b une și constă în montarea
u n e i s o n d e u r e t r o v e z i c a l e F o l e y . A c e s t t r a t a m e n t n u p a r e a a v e a r e z u l t a t e
satisfăcătoare la pacienții tratați prin crioterapie de salvare . Orice gest de tratament
chirurgical al fistulei rectouretrale trebuie amânat 4‐6 săptăm âni, până când procesul
inflamator este redus complet, d upă care este recomandată inter venția chirurgicală
pentru închiderea fistulei (89).
2.5.8 Hidronefroza este o complicație foarte rară și se datorează extensiei bolulu i de
gheață la nivelul colului vezical sau datorită plasării în prof u n z i m e a a c e l o r d e
crioterapie la nivelul veziculelor seminale. Astfel se produce înghețarea orificiilor
ureterale sau a porțiunii distale a ureterelor (91). Această co mplicație a fost raportată
în 0‐36% din cazuri la pacienți tratați prin crioterapie de sal vare (88).
2.5.9 Ocluzia intestinal ă a fost raportată și s‐a datorat extensiei bolului de gheață la
nivelul fundului de sac peritoneal. Această complicație poate f i prevenită prin
identificarea ecografică a fundului de sac și prin umplerea vez icii urinare cu ser
fiziologic înainte d e procedură (94).
43
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
C O N T R I B U Ț I A
PERSONALĂ
44
Suciu Mihai Domnutiu
45
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Prezentare generală
În era modernă aproximativ 94% din pacienții cu cancer de prost ată în stadiu
localizat beneficiază de tratame nte curative majoritatea minim invazive cu rezultate
oncologice comparabile cu prosta tectomia radicală – metoda cons iderată încă “gold
standard”. Introducerea antigenului specific prostatic (PSA) în screeningul cancerului
de prostată a făcut posibilă diagnosticarea pacienților în stad ii incipiente cu aplicarea
unor procedee chirurgicale potențial curative. Este necesară re coltarea PSA anual la
pacienții peste 50 ani iar în condițiile în care valorile PSA s unt ≥ 4 ng/ml se impune
efectuarea biopsiei prostatice.
Crioterapia prostatică este utilizată cu succes la pacienții cu cancer de prostată,
fie ca tratament primar, fie ca tratament de salvare (după eșec ul radioterapiei). În
general, fiecare din tratamentele radicale ale cancerului de pr ostată sunt asociate cu
morbidități semnificative. Din aceste considerente, tehnici min im invazive de
tratament în cancerul de prostată au fost implementate (crioter apia, brahiterapia,
HIFU). În 1996, Asociația Americană de Urologie recunoaște crio terapia prostatică ca
modalitate terapeutică pentru cancerul de prostată localizat. L a scurt timp după
această recunoaștere, crioterapi a prostatică cunoaște o nouă er ă de dezvoltare, o dată
cu apariția aparatelor de crioterapie de generația a III a care utilizează ca agent de
răcire argonul iar ca agent activ de încălzire heliul. Plasarea acelor de crioterapie
ultrasubțiri (17 gauge sau 1.5 mm) transperineal sub control ec oghidat transrectal și
utilizarea senzorilor de tempera tură au scăzut semnificativ rat a injuriilor de la nivelul
rectului, uretrei și a vezicii urinare (72). De asemenea, utili zarea unor softuri speciale a
f ă c u t p o s i b i l ă c r e a r e a u n e i h ă r ț i i z o t e r m e a p r o s t a t e i c a r e p e r mite chirurgului
realizarea unui plan preterapeutic de realizare a procesului de înghețare.
Principiul crioterapiei se bazea ză pe utilizarea temperaturilor extrem de scăzute
(‐40˚C) care determină distrugere a celulară și apoptoza. În tim pul procedurii de
înghețare rapidă se produce distrucție celulară prin formarea de gheață intracelular
cu ruperea membranei celulare, leziuni vasculare și stază sangv ină care determină
ischemie și necroză celulară (95) . Temperatura și durata îngheț ării sunt direct
proporționale cu volumul țesutului distrus.
Tratamentul minim invaziv în cancerul de prostată prin criotera pie este o
noutate pentru uro logia romanească.
Scopul implementării acestei metode de tratament este de a ofer i o metodă de
tratament eficientă din punct de vedere oncologic în tratarea c ancerului de prostată cu
o rată a comorbidităților scăzută în comparație cu metodele con curente.
Au fost incluși în studiu pacienți în stadiul tumoral T1c‐T3a, fără boală
metastatică. La toți pacienții introduși în studiu s‐a practic at crioterapie primară
prostatică transperineală ecoghidată.
În ciuda rezultatelor încurajatoare ale crioterapiei prostatice este necesar să
identificăm factorii prognostici care pot fi cuantificați preop erator, care să ne permită
să stabilim o indicație operator ie corectă cu beneficiu maxim p entru pacient. Selecția
46
Suciu Mihai Domnutiu
adecvată a pacienților cu cancer de prostată pentru crioterapie face posibilă creșterea
rezultatelor pozitive postprocedu ral (eficientizarea metodei te rapeutice cu complicații
postoperatorii minime).
47
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
1. Ipoteza de lucru și obiectivele
Urmărirea clinică și paraclinică a unor pacienți în ac elași stadiu tumoral care au
beneficiat de crioterapie prosta tică transperine ală ecoghidată cu rezultate
postoperatorii diferite a contribuit la formularea scopului luc rării de față. Identificarea
unor factori de prognostic negativi în evoluția postoperatorie crește acuratețea actului
chirurgical în favoarea pacientului.
Obiectivele studiului sunt :
1. Evaluarea tipului și frecvenței complicațiilor imediate și tard ive ale crioterapiei
primare prostatice transperineal e ecoghidate. În acest scop voi e f e c t u a u n s t u d i u
prospectiv prin care să urmăresc atât complicațiile postoperato rii imediate cât și
complicațiile postoperatorii la distanță. Pacienții vor fi urmă riți o perioadă cuprinsă
între 12 și 54 luni cu o medie de 31.6 luni și o deviație stand ard de 12.9 luni.
2. Stabilirea unor factori de predicție ale apariției complicațiil or postoperatorii.
După identificarea complicațiilor postoperatorii voi încerca să determin valoarea
predictivă a acestora pentru identificarea pacienților cu risc crescut de a dezvolta
complicații postoperatorii. Voi urmări relația volum prostată, scorul Gleason, valoarea
PSA preoperator și apariția com plicațiilor postprocedurale.
3. Evaluarea rezultatelor oncologice pe termen mediu în urma criot erapiei
primare în cancerul de prostată în funcție de clasele de risc D ’Amico. În acest sens,
pacienții vor fi împărțiți în pacienți cu risc scăzut, intermed iar și crescut. Voi urmări
rata recidivei biochimice și tum orale după crioterapie în funcț ie de clasele de risc.
4. Stabilirea unor factori de predicție a recidivei biochimice și tumorale
postcrioterapie. Totodată, doresc să studiez dacă factori preop eratori precum valoarea
PSA, stadiul tumoral, scorul Gle ason sunt factori de predicție î n a p a r i ț a r e c i d i v e i
biochimice și respectiv tumorale după crioterapie. 5. Identificarea intervalului de atingere a nivelului minim al PSA postcrioterapie
(PSA nadir) și asocierea acestui nivel cu recidiva biochimică r espectiv tumorală.
6. Certificarea eficienței metodei terapeutice de crioterapie pros tatică. Aceasta se
realizează prin măsurarea parametrilor clinici și paraclinici p reoperator și
îmbunătățirea acestor parametri postoperator (IPSS, volumul pro statei, valoarea PSA
periodic măsurată postoperator).
48
Suciu Mihai Domnutiu
2. Material și metodă
Am efectuat un studiu analitic prospectiv pe un număr de 556 pa cienți
diagnosticați cu adenocarcinom de prostată, tratați prin criote rapie primară, în
perioada octombrie 2006 – iulie 2010 la Institutul Clinic de Urologie și Transplant
Renal Cluj‐Napoca și Clinica de Urologie Lukmed. Diagnosticul a fost stabilit prin
puncție biopsie prostatică trans rectală și transperineală ecogh idată. Pacienții au fost
evaluați preoperator clinic (scorul internațional al simptomato logiei prostatice și tușeu
rectal), biochimic (dozarea PSA) și imagistic (ecografie transr ectală, CT torace,
abdo men și pelvis cu substanță de c o ntra st, RM N tran srec tal, s c intigrafie osoasă).
Urmărirea pacienților s‐a realizat prin examinare clinică și de terminări seriate ale PSA‐
ului la 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 luni. S‐a considerat recidivă biochimică
trei creșteri consecutive ale PSA . Pacienții cu recidivă biochi mică au beneficiat de
rebiopsie prostatică transperine ală ecoghidată iar cei cu rezul tat pozitiv au fost incluși
în categoria recidivă tumorală. Pacienții cu recidivă biochimic ă și rezultat negativ la
rebiopsie au fost urmăriți periodic prin monitorizarea PSA, exa men clinic și imagistic,
cu repetarea biopsiei în funcție de evoluție. Am urmărit complicațiile postoperatorii
potențiale la pacienții tratați prin crioterapie prostatică și anume funcția erectilă la o
lună respectiv un an postoperato r, incontinența urinară imediat postprocedural și la
trei luni de la operație, hematuria, infecția tractului urinar inferior, simtomele de tract
urinar inferior (LUTS), strictur i uretrale, fistulă urinară, pa restezii peniene, dureri
rectale, echimoză perineală, echimoză testiculară, edem testicu lar, hidronefroză,
ocluzie intestinală.
Criteriile de includere în studiu:
Pacienți cu cancer de prostată î n stadiul tumoral T1c‐T3a, indi ferent de valoarea
PSA și de scorul Gleason, fără boală metastatică.
Pacienți cu cancer de prostată î n perioada octombrie 2006 – iul ie 2010
Pacienți cu contraindicații relative pentru intervenții chirurg icale clasice (boli
pulmonare, boli cardiace, obezitate morbidă)
Fără limită de vârstă.
Pacienți cu cancer de prostată care optează pentru tratament mi nim invaziv în
detrimentul prostatectomiei radicale sau radioterapiei.
Pacienții cu volum prostatic peste 50 cc au beneficiat de trata ment hormonal
neoadjuvant preoperator timp de 3 luni în vederea scăderii volu mului glandei.
Criterii de excludere a pacienților din studiu:
Pacienți cu simptome severe de obstrucție urinară (IPSS ≥ 30) î naintea
tratamentului
49
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
P a c i e n ți c u r e z e c ți e tr a n s u r e tr a l ă d e p r o s ta tă ( T U R ‐ P s a u r e z e c ție laser) cu
deficit important de țesut.
Pacienți cu extensie tumorală periuretrală.
Subiecții au fost împărțiți în trei grupe de risc conform riscu lui D’Amico. Grupul
cu risc scăzut: pacienți cu PSA ≤ 10 ng/ml, stadiu tumoral ≤ T2 a, Gleason ≤ 6. Grupul cu
risc intermediar: pacienți cu PSA între 10 și 20 ng/ml, stadiu tumoral T2b, Gleason 7.
Grupul cu risc crescut: pacienți cu PSA ≥ 20 ng/ml, stadiu tumo ral ≥ T2c, Gleason 8‐10.
Includerea pacienților în studiu s‐a făcut după obținerea accep tului comisiei de
etică a UMF "Iuliu Hațieganu" și după obținerea acordului infor mat al pacientului. Fișa
de consimțământ cu privire la in cluderea în studiu clinic este descrisă în anexa 1 și
conține explicarea riscurilor și beneficiilor participării la s tudiu, asigurarea păstrării
confidențialității datelor, condi țiile de retragere din studiu (Anexa 1).
Evaluarea pacienților preoperator
Evaluarea pacienților a fost con formă cu ghidurile actuale de e valuare a
pacienților cu cancer de prostată și constă în:
Examen clinic
Evaluarea clinică a pacienților cu cancer de prostată începe cu anamneza pentru
depistarea unor patologii asociate, incompatibile cu realizarea procedurii de criogenie.
Pacienții au completat chestionarul IPSS – scorul internațional a l
simptomatologiei prostatice care ne permite evaluarea subiectiv ă a simptomatologiei
atât preoperator cât și la diferite intervale de timp postopera tor. Acest chestionar
cuantifică nivelul de suferință al pacientului și constă din șa pte întrebări cu variante de
răspuns cuantificate între 0 și 5 puncte, în funcție de severit atea simptomatologiei
(tabel I). Prin adunarea punctajului pacientul poate obține înt re 0 și 35 puncte, acest
punctaj crește o dată cu creșterea suferinței urinare. În funcț ie de scorul total pacientul
poate fi incadrat în una din cele trei grupe de severitate a si mptomatologiei prostatice:
între 0‐7 simptomatologie ușoară, 8‐19 simtomatologie moderată, 20‐35
simtomatologie severă.
O dată cu chestionarul IPSS pacienții completează și chestionar ul de evaluare a
calității vieții legat de simptomele urinare (tabel II). Acest chestionar cuantifică gradul
de suferință perceput de pacient și impactul pe care aceasta su ferință îl are asupra
activității zilnice a acestuia.
50
Suciu Mihai Domnutiu
Tabel I. Scorul internațional al simptomatologiei prostatice
Niciodată O dată
din 5 O dată
din 3 O dată
din 2 De 2 ori
din 3 Aproape
întotdeauna
1 În ultima luna, de câte ori ați avut
senzația că nu s‐a golit complet vezica urinară după ce ați terminat de urinat ? O 1 2 3 4 5
2 În ultima lună, de câte ori a trebuit să
urinați la mai puțin de 2 ore dupa ce ați
terminat de urinat? 0 1 2 3 4 5
3 În ultima lună, cât de des s‐a întâmplat
ca în timp ce urinați să se oprească jetul pentru ca apoi să se reia? 0 1 2 3 4 5
4 În ultima lună, de câte ori a fost dificil să
v ă a b ț i n e ț i d e a u r i n a a t un c i c a n d a ț i
simtit nevoia? 0 1 2 3 4 5
5 În ultima lună, de câte ori ați avut jet
urinar slab? 0 1 2 3 4 5
6 În ultima lună, de câte ori a trebuit să vă
forțati să împingeți pentru a incepe să urinați? 0 1 2 3 4 5
7 În ultima lună, de câte ori v‐ați trezit să
urinați de când v‐ați culcat seara pana
v‐ati sculat dimineata? 0 1 2 3 4 5
Scorul total IPSS =
Tabel II. Calitatea vieții datorată simptomatologiei urinare
Încântat Mulțumit În mare
parte
satisfacut Mediu În mare
parte
nemulțumit Nemulțumit Groaznic
Dacă ar trebui
să petreceti tot restul vieții cu
condiția urinară
pe care o aveți î n p r e z e n t c u m v‐ați simți ? 01 2 34 5 6
Index de estimare a calității vietii L=
Examenul clinic general este foarte important atât în excludere a pacienților de
la efectuarea crioterapiei cât ș i ca factor de prognostic posto perator.
Toti pacienții au completat chestionarul de evaluare a funcție i erectile înainte de
operație, la o lună postoperator și la un an postoperator (tabe l III).
51
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Tabel III. Chestionarul de eva luare a funcți ei erectile
Chestionarul de evalu are a funcției erectile
Instrucțiuni : Acest chestionar se referăla efectele pe care di sfuncțiile erectile le‐au
avut în viața dumneavoastră sexuală în cursul ultimelor 4 săptămâni.
Vă rugăm să răspundeți cu sinceritate.
Răspunsurile se bazează pe urm ătoarele definiții:
Activitatea sexuală –include preludiul, jocurile e rotice, contactul sexual și
masturbarea.
Contactul sexual –reprezintă penetrarea vaginului de către partener
Stimularea sexuală –include situații, cum ar fi pre ludiul în compania partenerului ,
vizionarea unor filme, fotografii erotice.
Ejacularea –reprezinta eliminarea lichidului spermatic din penis (sau senz ația
corespunzătoare acestui proces) .
Obligatoriu se bifează un singur răspuns.
1. Cât de des ați avut erecție în c ursul activității sexuale, în c ursul ultimei luni ?
• Nu am avut activitate sexuală
• Aproape de fiecare dată sau de fiecare dată
• De cele mai multe ori (în mai mult din jumătate de cazuri)
• Uneori (în circa jumătate din cazuri)
• De câteva ori (în mai puțin de jumătate din cazuri)
• Aproape niciodată sau niciodată.
2. În cazurile în care ați avut erecție înaintea activității se xuale în ultimele patru
săptămâni, de câte ori au fost s uficient de puternice pentru a putea face posibilă
penetrarea ?
• Nu am avut activitate sexuală
• Aproape de fiecare dată sau de fiecare dată
• De cele mai multe ori (în mai mult din jumătate de cazuri))
• Uneori (in circa jumătate din cazuri)
• De câteva ori (in mai puțin de jumătate din cazuri)
52
Suciu Mihai Domnutiu
• Aproape niciodat ă sau niciodată.
Următoarele întrebări (3,4) se r eferă la erecțiile pe care le‐a ți avut în cursul
raporturilor sexuale.
3. În cursul ultimei luni cu ocazia fiecărui raport sexual, de câte ori ați penetrat
partenera ?
• Nu am avut activitate sexuală
• Aproape de fiecare dată sau de fiecare dată
• De cele mai multe ori (în mai mult din jumătate de cazuri)
• Uneori (în circa jumătate din cazuri)
• De câteva ori (în mai puțin de jumătate din cazuri)
• Aproape niciodat ă sau niciodată.
4. În cursul ultimei luni, de câ te ori ați putut menține erecți a, în cursul actului sexual,
după ce ați realizat penetrarea partenerei ?
• Nu am avut activitate sexuală
• Aproape de fiecare dată sau de fiecare dată
• De cele mai multe ori (în mai mult din jumătate de cazuri)
• Uneori (în circa jumătate din cazuri)
• De câteva ori (în mai puțin de jumătate din cazuri)
• Aproape niciodat ă sau niciodată
Algoritmul de apreciere a chestionarului:
Domeniul Întrebari Punctaj
Maxim
Funcția Erectilă 1,2,3,4 22
53
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Interpretare clinică:
Funcție erectilă: scorul total se interpretează după cum urmează:
19‐22 Disfuncție severă
15‐18 Disfuncție moderată
11‐14 Disfuncție medie spre moderată
7‐10 Disfuncție medie
4‐6 Nici o disfuncție
T u ș e u l r e c t a l a f o s t e f e c t u a t s i s t e m a t i c l a t o ț i p a c i e n ț i i p r e o perator după
recoltarea PSA‐ului. La tușeul re ctal am urmărit starea sfinct erului anal, consistența
prostatei, prezența sau absența șanțurilor prostatice, palparea sau nu a veziculelor
seminale. Importanța acestei evaluări este cu atât mai mare cu cât o parte din pacienții
cu cancer de prostată sunt diagn osticați în urma tușeului recta l având PSA‐ul în limite
n o r m a l e . U n n u m ă r d e 1 0 p a c i e n ț i d i n t o t a l u l p a c i e n ț i l o r t r a t a ț i prin crioterapie
prostatică au avut PSA‐ul sub 4 ng/ml la momentul diagnosticulu i. Tușeul rectal poate
identifica leziuni cum ar fi abc esul perirectal, fisuri anale, hemoroizi interni sau chiar
l e z i u n i n e o p l a z i c e a n o r e c t a l e . E x t e n s i a e x t r a c a p s u l a r ă a c a n c e r ului prostatic este
identificată palpatoric prin dispariția uni‐ sau bilaterala a ș anțurilor latero‐prostatice.
În urma acestei investigații unii pacienți au fost excluși din studiu și anume cei în
stadiu tumoral mai mare de T3a.
Pacienții au fost supuși consultului preanestezic, cu efectuare a
electrocardiogramei în scopul identificării unor patologii card iace incompatibile cu
efectuarea operației de criogenie. Medicul anestezist stabileșt e riscul anestezico‐
chirurgical utilizând scara de estimare a riscului ASA (Societa tea Anesteziștilor
Americani) și face o evaluare a medicației de fond a pacientulu i luând decizia de
stopare a tratamentului antiagregant plachetar sau, după caz, c onversia de la
anticumarinice orale la heparină fracționată, atât pre cat și p ostoperator.
Examen de laborator. Am efectuat pacienților grupa sangvină, he moleucograma,
coagulograma, timp de sângerare pentru a depista posibile coagu lopatii care ar fi putut
contraindica tratamentul chirugical. Funcția renală a fost eval uată prin uree, creatinina
(în scopul excluderii uropatiei obstructive cronice subvezicale ), funcția hepatică prin
ASAT, ALAT, bilirubină directa, bilirubină indirectă. PSA–ul es te o investigație care a
fost măsurată înainte de efectuarea tușeului rectal pentru a ev ita un rezultat fals
pozitiv. Rolul PSA preoperator î n evoluția posto peratorie a pac ienților a fost dovedit.
Urocultura și sumarul de urină au fost recoltate pentru a exclu de infecția
urinară.
Investiga ții paraclinice
T o ț i p a c i e n ț i i i n c l u ș i î n s t u d i u a u b e n e f i c i a t d e u r m ă t o a r e l e i nvestigații
paraclinice, și anume: ecografie transrectală, RMN transrectal, CT torace abdomen și
pelvis cu substanță de contrast faza urografică, scintigrafie o soasă.
54
Suciu Mihai Domnutiu
Ecografia transrectal ă a fost realizată după o pregătire prealabilă a pacientului
prin clismă înainte cu 2 ore de procedură. Pacientul este așeza t în decubit dorsal cu
picioarele flectate, transductor ul lubrefiat fiind introdus la nivelul ampulei rectale.
Sunt vizualizate pe secțiuni transversale, mediosagitale și obl ice structurile prostatei.
Cancerul de prostată poate fi hiperecogen, hipoecogen sau izoec ogen. Se urmărește
dacă formațiunea tumorală este extinsă în afara capsulei prosta tice. De menționat
faptul că pacienții cu invazie tumorală la nivelul veziculelor seminale au fost excluși
din studiu. Cu ajutorul ecografiei transrectale am măsurat cele i trei dimensiuni ale
prostatei iar prin următoarea formulă am calculat volumul acest eia . Volumul prostatei
= ½ x diametru anteroposterior x diametru transvers x diametru sagital. Pacienții care
au avut volumul prostatic mai mare de 50 ml au beneficiat de tr atament hormonal
timp de trei luni preoperator. Ecografia transrectală este util izată și în timpul
crioterapiei, cu rol major în pl asarea acelor de crioterapie și urmărirea în timp real a
extensiei bolului de gheață.
RMN transrectal este examinarea de elecție la ora actuală în detectarea,
caracterizarea și stadializarea cancerului de prostată. A fost utilizat un aparat de RMN
transrectal Siemens Magnetom Symphony 1.5 T (Fig 1.)
Fig 1. RMN transrectal Sieme ns Magnetom Symphony 1.5 T
Această investigație se efectuează cu ajutorul bobinei endorect ale combinată cu
c e a d e s u p r a f a ț ă p e l v i n ă d u p ă e f e c t u a r e a c l i s m e i s a u a d m i n i s t r a rea medicatiei
antiperistaltice. Modul de achiziție a imaginilor s‐a realizat prin secvențe ponderate T2
55
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
în plan axial, coronal și sagital țintit pe prostată, secvențe funcționale de difuzie cu
valori b 0,400 si 800 cu calcularea hărților ADC din această ac hiziție și prin secvența
ponderată T1 pentru întreg pelvisul. Secvențele T2 sunt secvenț e morfologice ce
evidențiază cel mai bine anatomia zonală a prostatei, detectând leziunile suspecte,
extensia extracapsulară și invazia în veziculele seminale sau a altor organe. Secvențele
T1 sunt secvențe morfologice ce pun în evidență hemoragiile pos tbioptice,
adenopatiile pelvine și modificările suspecte de la nivelul str ucturilor osoase. Difuzia
este o secvență functională ce detectează leziunile cu restricț ie de difuzie care sunt
suspecte pentru cancer de prostată. Această secvență este mai s pecifică pentru
detectarea cancerului de prostat ă decât secvența T2, dar mai pu țin sensibilă.
In figura 3 este evidențiată o leziune hipointensă de 10 mm dia metru în zona
periferică a prostatei, în partea dreaptă. Secvența utilizată e ste T2 în plan axial.
Fig 3. Examinare RMN endorectal. ADKP stadiu T2a În figura 4 examinarea RMN endor ectal în secvența T2, plan axia l evidențiază o leziune
hipointensă la nivelul lobului p rostatic drept ce interesează m ai mult de 50% din lobul
drept dar fără interesarea lobului stg.
Fig 4. Examinare RMN endorectal. ADKP stadiu T2b
56
Suciu Mihai Domnutiu
În figura 5 (a și b) RMN endorec tal evidențiază în secvența T2, plan axial și coronal o
leziune în hiposemnal în zona periferică bilateral mai extinsă în stânga.
a b
Fig 5a + 5b Examinare RMN endorec tal cu suspiciune ADKP stadiu T2c
În figura 6. RMN endorectal evid ențiază în secvența T2, plan ax ial, o leziune în
hiposemnal ce cuprinde în întreg ime lobul prosta tic stâng și zo na periferică din
dreapta. În porțiunea posterioară stângă se evidențiază obliter area unghiului recto‐
prostatic cu invazia grăsimii periprostatice și bandeletele vas culo‐nervoase.
Fig 6. Examinare RMN endorectal. ADKP stadiu T3a.
În figura 7 (a și b) RMN endorec tal în secvența T2 (a) și secve nța de difuzie cu
reconstrucție de hartă ADC, plan axial, evidențiază o leziune în hiposemnal la nivelul
lobului prostatic stâng cu extindere spre zona periferică din d reapta cu corespondent
pe secvența de difuzie cu intens itatea semnalului (IS) de 660 l a acest nivel.
57
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
a b
Figura 7a + 7b. Examinare RMN en dorectal în secvența T2 (a) și secvența de difuzie cu
reconstrucție de hartă ADC.
Computer tomografia (CT) toraco‐abdomino‐pelvină este examinarea cea mai
utilizată la ora actuală în oncologie pentru stadializarea paci entilor oncologici în
general. Pacienții tratați prin crioterapie prostatică au fost evaluați cu un aparat de
computer tomografie Siemens So matom sensation 64 (Fig 8).
Fig 8. Computer tomograf Siemens Somatom sensation 64
58
Suciu Mihai Domnutiu
Protocolul de examinare a fost următorul:
¾ secvența nativă toraco‐abdomino‐pelvină
¾ injectare de substanță de contra st 2 ml/Kg corp cu debit de 2.5 ml/sec
¾ secvența arterială abdomino‐pe lvină la 30 sec postinjectare
¾ secvența venoasă toraco‐abdomino‐ pelvină la 80 sec postinjectar e
¾ secvența excretorie la 10 min postinjectare
Achiziția imaginilor s‐a efectua t cu grosimea feliei de 0.6 mm. Din achiziția brută
s‐au reconstruit următoarele planuri:
¾ a x i a l ș i c o r o n a l 3 m m t o r a c e n a t i v , a b d o m e n ș i p e l v i s î n f e r e a s tra de
parenchim
¾ axial și coronal 3 mm torace nativ cu fereastra pulmonară
¾ sagital 3 mm toraco‐abdomino‐pelvin nativ cu fereastra de os
¾ axial, coronal și sagital 3 mm abdomen și pelvis arterial cu fe reastra de
parenchim
¾ axial, coronal și sagital 3 mm toraco‐abdomino‐pelvin venos cu fereatra de
parenchim.
¾ axial și coronal 3mm abdomen și p elvis excretor cu fereastra de parenchim.
¾ VRT 3D (reconstrucții 3D) pentru faza arterială și cea excretor ie.
Computer tomografia a fost utilizată în scopul diagnosticării m etastazelor
ganglionare pelvine și retroperi toneale, unor modificari suspec te osoase (bazin,
coloana dorso‐lombo‐sacrată, coaste). Cu ajutorul acestei inves tigații sunt evaluate
organe precum plămânul, mediasti nul, ficatul, splina, pancreasu l, suprarenalele,
r i n i c h i i , tu b u l d i ge s ti v ș i v a s e l e m a r i t o r a c o ‐ a b d o m i n a l e ș i r a murile principale ale
a c e s to r a . D e a s e m e n e a , e s te e v a l u a t p r i n e ta p a u r o g r a f i c ă s i s te mul colector renal.
Pacienții care au prezentat metastaze la distanță sau adenopati e au fost excluși din
studiu.
În figura 9 se evidențiază la CT abdomino‐pelvin cu substanță d e contrast, în
plan coronal și axial la un pacient de 60 de ani cu PSA de 100n g/ml și cancer de
prostată cu scor Gleason de 9, m ultiple imagini adenopatice pel vine și retroperitoneale.
Pacientul a fost exclus din stud iu conform criteriilor de exclu dere a pacienților din
studiul de față.
59
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
a b
Fig 9a + 9b. CT abdomino‐pelvin cu substanță de contrast care e vidențiază multiple
imagini adenopatice pelvin e și retroperitoneale.
În figura 10 la CT toraco‐abdomin o‐pelvin, fereastra de os, rec onstrucție sagitală
sunt evidențiate multiple leziun i osteosclerotice diseminate la nivelul coloanei cervico‐
dorso‐lombo‐sacrate la un pacient de 73 ani, PSA 78 ng/ml, Glea son 9. Pacientul a fost
exclus din studiu conform criter iilor de excludere prezentate.
Fig 10. CT toraco‐abdomino‐pelvin cu evidențierea
unor leziuni osteosclerotice la nivelul coloanei cervico‐dorso‐ lombo‐sacrate.
60
Suciu Mihai Domnutiu
În figura 11 CT abdomino‐pelvin, în fereastra de os, reconstruc ție coronală, se
evidențiază două leziuni osteosc lerotice la nivelul procesului spinos al vertebrei L3 și
la nivelul aripii iliace stângi în vecinătatea articulației sac ro‐iliace la un pacient în
varsta de 68 ani cu PSA 86 ng/ml, Gleason 10. Pacientul a fost exclus din studiul de față
.
Figura 11. CT abdomino‐pelvin ev idențiază două l eziuni osteoscl erotice la nivelul
procesului spinos la vertebrei L3 și la nivelul aripii iliace s tangi în vecinătatea
articulației sacro‐iliace.
În urma examinării CT se realiz ează reconstrucții 3D (fig 12 a și 12 b).
a b
Fig 12( a și b). Examin are CT în fază excretorie cu reconstrucț ii 3D VRT.
61
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Scintigrafia osoasă a fost indicată pacienților cu cancer de prostată
preoperator în vederea identificării unor posibile metastaze os oase. Această
investigație este una non invazivă realizabilă la circa 2‐3 ore după injectarea
intravenoasă a radiotrasorului cu tropism osos (99mTc‐MDP). Pac ienții au fost supuși
scintigrafiei osoase cu vizualizarea întregului schelet iar cei care au prezentat
metastaze osoase au fost excluși din studiu.
Biopsierea prostatei.
Majoritatea pacienților incluși în studiu au fost diagnosticați cu adenocarcinom
de prostată prin puncție biopsie prostatică transperineală ecog hidată. Doar 2,7% din
totalul lor au fost diagnosticați prin puncție biopsie transrec tală. În studiul de față au
fost prelevate 8 fragmente de țesut prostatic în 9 cazuri (1.6 %), 10 fragmente în 511
cazuri (91.9%) respectiv 20 de fragmente în 36 de cazuri (6.5%) . Puncția biopsie
prostatică se realizează după o pregătire prealabilă a pacienți lor, și anume urocultura
sterilă, coagulograma în parametri normali, fără tratamente ant icoagulante și
antiagregante plachetare în săptămâna precedentă. Pacienților l i se administrează
tratament antibiotic înainte cu o zi și încă cinci zile postpro cedural (Ciprofloxacin 500
mg de 2×1/zi).
Puncția biopsie prostatic ă transperineal ă ecoghidat ă are ca scop obținerea
unui număr mare de fragmente bioptice din tot volumul prostatic cu creșterea ratei de
detecție a cancerului de prostată. Se realizează cu pacientul î n poziție ginecologică sub
analgosedare administrată intrav enos folosind un hipnotic cu in ducție rapidă și de
scurtă durată (propofol 1‐1,5mg/kg corp) combinat cu un analgez ic opioid cu durată
scurtă de acțiune (Remifenta nil 1 micrigram/kg corp).
Dupa dezinfecția perineului și a meatului uretral cu soluție an tiseptică (betadină) sub
ghidaj ecografic transrectal se practică biopsierea prostatei‐ recoltarea a 10 fragmente
prostatice în mod standard. Este utilizată o sondă 18 Ch pentru a evacua vezica urinară
și pentru a facilita vizualizarea ecografică a uretrei. Se util izează un suport special
autostatic reglabil ce susține transductorul transrectal și tem plate‐ul de brahiterapie
care a fost plasată la nivel perineal. Template‐ul de brahitera pie este format din mai
multe perforații distanțate la 5 mm similare cu distribuția gri lajului la nivelul ecranului
ecografic. Se stabilesc aspectul și dimensiunile prostatei, se identifică uretra și colul
vezical și se apreciază unghiul prostato‐seminal . De asemenea, sunt evaluați nodulii
prostatici suspectați prin ecografie Doppler. Ecograful utiliza t pentru efectuarea
puncției prostatice transperinea le este Hawk 2102 B‐K Medical ( fig 13, fig 14).
62
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 13. Ecograf Hawk 2102 B‐K Me dical Fig 14. Ecogr afie transrectală
Acul de biopsie se introduce la nivelul template‐ului și se rec oltează seriat multiple
biopsii prostatice (fig 15, fig 16, fig 17). Standard am recolt at 10 fragmente prostatice.
În unele situatii au fost practicate biopsii de saturație cu re coltarea a 20 fragmente
prostatice (fig 18).
Fig 15. Recoltarea fragmentelor prostatice prin biopsie transp erineală
63
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 16. Recoltarea fragmentelor prostatice – secțiune axială
Fig 17. Recoltarea fragmentelor prostatice prin puncție biopsie transperineală
ecoghidată – secțiune coronală.
64
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 18. Recoltarea fragmentelor prostatice prin biopsie de satu rație și introducerea
acestora în caseta de biopsie.
Examinarea histopatologica a fragmentelor se realizează cu colo rații standard și
prin tehnici de imunohistochimie. Fiecare fragment recoltat se notează separat și se
introduce în caseta de biopsie astfel încât anatomopatologul șt ie exact de unde s‐a
recoltat fragmentul pe care îl examinează. Medicul urolog compl etează formularul de
biopsie prostatică care va ajung e la medicul anatomopatolog (fi g 19).
Fig 19. Fișa de biopsie prostatic ă transperineală ecoghidată.
65
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Examenul histopatologic a evidențiat pacienți cu ADKP cu aspect
pseudoglomerular (fig 20), ADKP G2 (fig 21), ADKP G3 (fig 22), ADKP G4 (fig 23),
ADKP G5 (fig 24). Gradul Gleason contribuie semnificativ la pla sarea pacienților în
grupele de risc cu rol în prognosticul postoperator. Unii pacie nți au fost diagnosticați
prin imunohistochimie (fig 25, fig 26).
Fig 20. ADKP pseudoglomerular
Fig 21. ADKP G2
66
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 22. ADKP G3
Fig 23. ADKP G4
67
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 24. ADKP G5
Fig 25. ADKP G5 Imuno PSMA
68
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 26. ADKP G5 Imuno racemaza versus celule bazale
La sfârșitul examinării se realizează o hartă a prostatei cu lo calizarea exactă a
cancerului. Pacienții cuprinși î n studiu au avut scorul Gleason cuprins între 4 și 9, cu o
medie m=6.24 și o abatere standard SD=0.69. Sub aspect calitati v, distribuția
intervalelor scorurilor Gleason este următoarea: între 2 și 6, 413 cazuri (74.3%), 7 –
111 cazuri (19,9%), respectiv într e 8 și 10, 32 de cazuri (5.8% ).
Avantajul acestei metode față de biopsia transrectală este re prezentat de
accesul longitudinal asupra pros tatei cu posibilitatea recoltăr ii fragmentelor din zona
apicală și periferică a glandei. Dupa această procedură au fost semnalate în procent
mic sângerare, retenție de urină , hematurie, hemospermie, infec ție de tract urinar.
Puncția biopsie prostatic ă transrectal ă se realizează cu pacientul în poziție
de litotomie. Se realizează sub anestezie locală periprostatică (5 ml xilina 1 %)
administrată la nivelul apexului , mijlocului și la nivelul baze i prostatei sau prin
lubrefiere la nivelul rectului c u gel cu lidocaină . Se utilize ază acul de biopsie Travenol
(Tru Cut) sau o variantă a aculu i Vim‐Silverman. Acest tip de b iopsie se poate realiza
sub direcționare digitală prin p alparea zonelor suspecte sau pr in ghidaj ecografic
transrectal. Biopsierea prostatică ghidată digital are un coefi cient de eroare ridicat
(fiind o metodă oarbă) în comparație cu cea ghidată ecografic. Pentru realizarea
biopsiei transrectale ecoghidate este necesar un aparat de ecog rafie cu sondă
transrectală care poate fi atașată unui “biopty‐gun” cu ac spec ial cu care se recoltează
țesut prostatic. Dezavantajele m etodei sunt reprezentate de o r ată mai mare a
complicațiilor în comparație cu bi opsierea transperineală a pro statei. Aceste
complicații sunt repreze ntate de sindrom febril, infecții de tr act urinar, hematurie,
retenție de urină, hemospermie.
69
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Tehnica crioterapiei în cancerul de prostată
Scopul acestui tratament minim invaziv este de a îngheța prosta ta cu obținerea
unei arii predictibilă de necroză.
Pregătirea pacientului. Înainte de efectuarea crioterapiei prostatice pacientul
este informat cu privire la modu l de realizare a procedurii. Pa cientului îi sunt
prezentate riscurile, beneficiile, alternativele terapeutice, p osibilele complicații
imediate și tardive po stprocedural cât și rezultatele așteptate în urma acestei terapii.
După informarea pacientului, ace sta semnează formularul de cons imțământ informat.
Pacientul este plasat pe masa de operație în poziție ginecologi că după o prealabilă
pregătire preoperatorie (Administrare de Fortrans oral cu o zi înainte de intervenție
urmată de clismă înainte cu 2 ore de operație). Procedura chirurgicală minim invazivă
se realizează sub anestezie generală.
Aparatura necesară. Pentru realizarea crioterapiei în tratamentul cancerului
de prostată sunt necesare urmă toarele: aparat crioterapie
Oncura 200 Golden SeedNet
2, ace de crioterapie Ice Rod, e cograf transrectal biplan, cist oscop rigid, cistoscop
flexibil, încălzitor uretral.
Aparatul de crioterapie Oncura 200 Golden SeedNet 2 poate folosi simultan
până la 20 ace de crioterapie și 5 senzori de temperatură (fig 27). Acest aparat de
crioterapie utilizează argonul ca agent de răcire și heliul pen tru încălzire activă (fig
28). Presiunea minimă de lucru pentru argon este de 240 Barr ia r pentru heliu de 150
Barr. Dacă pentru argon procesul de înghețare sub presiunea de 140 Barr nu mai este
eficient, pentru heliu presiunea minimă de a realiza încălzirea activă este de 90 Barr.
Aparatul de crioterapie utilizea ză ace de crioterapie de tipul SeedNet sau Ice Rod. Acele
SeedNet au vârful conic și creează un bol de gheață cu diametru de 18 mm și lungime
de 27 mm. Acest tip de ace formează un singur punct de îngheț. Acele de crioterapie Ice
Rod sunt mult mai precise având două poluri active și un vârf p rismatic, permițând
realizarea unui bol de gheață cu diametru de 32 mm și lungime d e 56 mm, ceea ce
facilitează tratarea pacienților cu prostată mai mare. Acele Ic e Rod au avantajul unei
expansiuni rapide cu atingerea m ai rapidă a temperaturilor leta le la nivelul țesutului
țintă. Acele de crioterapie, înainte de a fi folosite în operaț ie, sunt testate în soluție
apoasă sterilă (fig 29). Software‐ul de control al criogeniei a re o procedură de testare a
acelor compusă dintr‐un ciclu de incălzire și un ciclu de înghe ț în scopul decelării unor
posibile defecte de fabricare ale acestora. Senzorii de tempera tură utilizați de aparatul
de crioterapie joacă un rol foarte important în monitorizarea t emperaturii, atât de la
nivelul țesutului țintă (necroza de coagulare se produce la tem peraturi sub ‐40˚C) cât și
de la nivelul țesuturilor înconjurătoare reducând semnificativ riscurile complicațiilor
70
Suciu Mihai Domnutiu
postoperatorii. Senzorii de temperatură sunt testați prin intro ducerea lor în soluție
salină și monitorizarea temperaturii.
Fig 27. Aparat de crioterapie Oncura 200 Golden SeedNet 2
Fig 28. Aparatul de crioterapie care utilizează ca agent de răc ire argonul (butelia
verde) iar ca agent de încălzire activă heliul (butelia maro)
71
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 29. Testarea acelor de crioterapie
Încălzitorul uretral se folosește cu scopul de a proteja uretra și sfincterul
urinar extern, cu reducerea comp licațiilor de incontinență urin ară și de apariție a
țesutului necrotic uretral (fig 30). Aparatul este alcătuit din tr‐un cateter cu dublu
curent conectat la o pompă care determină circularea a aproxi mativ 350‐500 ml/min
de ser fiziologic la o temperatură de 43˚C, astfel asigurând, î n timpul procesului de
înghețare, o temperatură constantă la nivelul uretrei. Cateteru l încălzitorului uretral
este introdus pe uretră înainte de începerea procesului de îngh ețare și este suprimat la
15 min dupa finalizarea intervenției (fig 31).
Fig 30. Încălzitor uretral Fig 31. Încălzitorul uretral în timpul
procesului de înghețare
72
Suciu Mihai Domnutiu
Aparatul de ecografie transrectal ă este foarte important în succesul
crioterapiei, rezoluția acestuia este importantă pentru monitor izarea extensiei bolului
de gheață. Sonda de ecografie transrectală este de 7.5 MHz și t rebuie să fie biplană;
astfel, prin vizualizarea sagitală și transversală a prostatei, joacă un rol important
pentru plasarea acelor de crioterapie și a senzorilor de temper atură. Marginea bolului
de gheață este vizualizată ca o linie albă ce îl separă de o zo nă hipoecogenă (fig 32).
Această margine este urmărită cu atenție pentru a preveni exten sia bolului de gheață la
nivelul vezicii, uretrei, rectului‐ astfel putem evita unele co mplicații posibile la aceste
niveluri. Ecografia Doppler a fost utilizată pentru a monitoriz a staza vasculară din
timpul procedurii dar și pentru delimitarea bandeletelor neurov asculare în special la
pacienții la care s‐a dorit păstrarea functiei erectile.
Cistoscoape rigide și flexibile. Cistoscoapele rigide sunt alcătuite din teacă,
obturator, punte și telescoape. Teaca conține o piesă intermedi ară prin care trece atât
t e l e s c o p u l c â t ș i u n e l e i n s t r u m e n t e a c c e s o r i i . S u r s a d e l u m i n ă este conectată la
telescop iar fluidul de irigație este conectat la teacă. Telesc oapele au un sistem de
iluminare (cu fibră optică) și un sistem de captat imaginea. Am utilizat cistoscop rigid
cu lentila de 30 grade pentru a vizualiza atât uretra prostatic ă cât și colul vezicii și
pereții acesteia. Am urmărit permeabilitatea uretrei (stricturi l e s t r â n s e d e u r e t r ă
putând împiedica introducerea în călzitorului uretral), prezența sau absența lobului
median și, nu în ultimul rând, dacă există invazie tumorală la nivelul colului vezical sau
a uretrei‐ situație în care paci entul este exclus din studiu.
Cistoscoapele flexibile conțin fibre optice într‐o teacă flexib ilă, utilizate pentru
captarea imaginii și pentru transmiterea luminii. Teaca cistosc opului flexibil este
formată dintr‐un canal de lucru și unul de irigare. Am utiliza t cistoscopul flexibil după
plasarea acelor de crioterapie deoarece placa prin care se intr oduc aceste ace fiind
situată la nivelul perineului nu permite introducerea cistoscop ului rigid. Un alt modiv
de utilizare al acestui cistoscop este dat de vârful endoscopul ui care poate fi deflectat
180‐220 de grade printr‐un levier de control situat lângă ocula r . A s t f e l , p u t e m
vizualiza colul vezicii urinare în scopul identificarii unor ac e de crioterapie plasate în
mod eronat și care necesită repoziționare. De asemenea, vizuali zarea uretrei este
realizată cu scopul identificarii acelor malpozitionate.
Imaginea obținută la cistoscopie,‐ fie rigidă sau flexibilă‐ es te transmisă
monitorului TV și poate fi înreg istrată și stocată video (fig 3 2)
.
73
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 32. Carul de endoscopie
Tehnica operatorie
Crioablația a fost realizată folosind sistemul de crioterapie O ncura 200 Golden
SeedNet 2 care folosește argonul ca agent de răcire și heliul p entru încălzire activă și
care poate folosi simultan până la 25 ace de crioterapie și 5 senzori de temperatură.
A c e l e d e c r i o t e r a p i e u t i l i z a t e a u f o s t I c e R o d 1 7 C h . Intervenția se realizează cu
pacientul aflat în poziție ginecologică, în anestezie generală. Inițial se practică evaluare
uretrocistoscopică cu cistoscopul rigid de 17 Fr marca Olympus cu vedere de 30 grade
utilizând ca agent de irigare soluție salină. Dimensiunea cisto scopului trebuie să fie
potrivită diametrului uretrei. Am inspectat meatul uretral iar în situația în care
d i a m e t r u l m e a t u l u i a f o s t i n a d e c v a t p e n t r u d i a m e t r u l c i s t o s c o p u lui am efectuat
dilatarea acestuia cu sonde metalice. După lubrefierea uretrei cu anestezic lubrifiant
h i d r o s o l u b i l c i s t o s c o p u l a f o s t t r e c u t s u b v i z u a l i z a r e d i r e c t ă respectând curburile
fiziologice ale uretrei până în vezica urinară. Sunt vizualizat e fosa naviculară, uretra
anterioară, uretra bulbară, uretra membranoasă, sfincterul urin ar extern (zona cu
falduri de mucoasă ce pornesc de la un lumen îngust în fața end oscopului), uretra
prostatică (vizualizarea veru montanum), colul vezical și vezic a urinară. Cu ajutorul
l e n t i l e i d e 3 0 g r a d e ș i v e z i c a u m p l u t ă p a r ț i a l a m i d e n t i f i c a t m eatele ureterale,
bandeleta interureterală, distanța dintre meatele ureterale și colul vezical, evaluând
calitatea efluxului urinar bilateral (fig 33). De asemenea, am inspectat peretele vezical
posterior, peretele vezical retrotrigonal și peretele vezical a nterior prin exercitarea
unei presiuni cu o mână suprapubian (fig 34). Sunt notate posib ilele stricturi de la
74
Suciu Mihai Domnutiu
nivelul uretrei, stenoze de col vezical sau alte leziuni asocia te. Se introduce o sondă
uretrovezicală Foley în vezica urinară care este clampată pentr u a permite vezicii
urinare să se destindă și care facilitează vizualizarea ecograf ică a uretrei. Cu ajutorul
ecografiei transrectale se vizualizează prostata și se măsoară dimensiunile acesteia (fig
35, fig 36). În funcție de volumul prostatic măsurat ecografic s‐au plasat un număr de
4‐8 ace de crioterapie cu acoper irea în totalitate a volumului prostatic (fig 37, fig 38, fig
39). Înainte ca acele de crioterapie să fie plasate la nivelul prostatei acestea sunt
verificate în soluție salină (fig 40). Acele de crioterapie sun t plasate la distanță de 10
mm de uretră și de capsula prostatică. S‐au plasat până la 5 senzori de temperatură la
următoarele nivele: periuretral, la nivelul sfincterului extern , lateroprostatic și la
nivelul fasciei Denonvilliers (i nterfața cu peretele rectal). Senzorii de temperatură
plasați la nivelul sfincterului extern și al fasciei Denonvilli ers sunt utili pentru
monitorizarea variației de tempe ratură la acest nivel și permit modularea intensității
procesului de crioterapie în vede rea minimizării riscului de in continență și/sau de
fistulă rectouretrală. Temperatura sfincteriană a fost menținut ă peste valoarea de
15˚C. Controlul înghețării transp rocedural pune în balanță nece sitatea obținerii unor
temperaturi crioletale în țesutul prostatic, dar și menținerea de temperaturi pozitive la
nivelul structurilor învecinate (rect, sfincter extern, uretră, t r i g o n v e z i c a l ) ș i s ‐ a
realizat prin monitorizarea temperaturii de la nivelul specific at anterior, vizualizarea
directă în timp real prin ecografie transrectală a bolului de g heață, folosirea
dispozitivului de încălzire uretral (la 43˚C) și a acelor de pr otecție termică plasate la
interfața cu rectul. Controlul plasării acelor în poziție corectă s‐a realizat cu aj utorul
ecografiei transrectale biplane (secțiuni transversale și longi tudinale) și prin
cistoscopie flexibilă cu vizuali zarea retrogradă a colului vezi cal și a uretrei prostatice
(fig 41). S‐a urmarit ca acele de crioterapie să nu perforeze u retra sau vezica urinară
(fig 42). În cazul în care perforația a avut loc, acele respect ive de crioterapie au fost
repoziționate. După evaluarea uretrocistoscopică este introdus pe uretră pe un fir ghid
încălzitorul uretral prin care circulă ser fiziologic la temper atura de 43˚C pe toată
durata procedurii (fig 43). Pentru asigurarea unui tratament eficient al cancerului,
uneori bolul de gheață a trebuit extins 2‐4 mm lateral în țesut urile periprostatice sau
în spațiul rectoprostatic. Se realizează 2 cicluri de îngheț‐de zghet, fiecare ciclu cu
durata de 10 minute (fig 44, fig 45). Am monitorizat pe tot par cursul procesului de
inghețare extensia bolului de gheață, atât în secvența transver sală cât și longitudinală
(fig 46, fig 47). După prima înghețare, am practicat timp de do ua minute încălzire
pasivă pentru a crește rata distrucției celulare, încălzire car e a fost urmată de încălzire
activă până când ecografic nu s‐a mai vizualizat gheața. Numai după aceea am început
ciclul 2 de îngheț. La sfârșitul ciclului 2 de înghețare am pra cticat 5 minute de încălzire
activă pentru a desprinde acele de crioterapie de bolul de ghea ță iar acele au fost
îndepărtate treptat. Încălzirea pasivă completează procesul de topire a gheții. După
completarea ciclurilor de îngheț‐ încălzire activă, încălzitorul uretral a fost menținut
adițional încă 15 min pentru protecția uretrei iar la nivelul p erineului în locul unde au
fost introduse acele de crioterapie se aplică o presiune timp d e 5 minute. Un cateter
75
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
u r e t r o v e z i c a l d e 1 8 C h a f o s t m e n ț i n u t a p r o x i m a t i v 5 z i l e p o s t procedural.
Postoperator pacienții au urmat tratament cu Ciprofloxacin 500 mg de două ori pe zi
timp de 5 zile, alfa blocant o dată pe zi timp de o lună. Urmăr irea pacienților s‐a
realizat prin examinare clinică și determinări seriate ale PSA‐ ului la 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18,
24, 30, 36, 42, 48, 54 luni.
Fig 33. Evaluare uretrocistoscopică cu Fig 34. Eval uare uretrocistoscopică cu
evidențiere a meatului ureteral stg evidențierea colului v ezical
Fig 35. Măsurarea volumului prostatic ‐ Fig 36. Măsur area volumului prostatic ‐
secțiune coronală secțiune axială
76
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 37. Plasarea acelor de criote rapie sub ghidaj ecografic tra nsrectal
Fig 38. Modul de plasare a acelor de Fig 39. R eprezentarea grafică a modului
crioterapie de plasare a acelor de crioterapie
77
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 40. Verificarea funcționării acelor de crioterapie în soluț ie salină
Fig 41. Evaluarea uretrocistoscopi că cu cistoscopul flexibil du pă poziționarea
acelor de crioterapie
78
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 42. Evaluare uretrocistoscopi că cu cistoscopul flexibil car e evidențiază lipsa
penetrării acelor de crioterapi e la nivelul uretrei prostatice , col vezical.
Fig 43. Introducerea încălzitor ului uretral pe firul ghid
79
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 44. Inițierea procesului de înghețare Fig 45. Moni torizarea procesului de
înghețare
Fig 46. Extensia bolului de g heață ‐ Fig 47 . Extensia bolul ui de gheață –
secțiune tranversală secțiune longitudinală
În urma procesului de îngheț‐dezgheț din cadrul crioterapiei pr ostatice,
ț e s u t u r i l e e x p u s e s u f e r ă l e z i u n i i m e d i a t e ș i l e z i u n i t a r d i v e . E fectele imediate sunt
determinate de distrugerile tisulare datorate procesului de îng heț‐dezgheț. Efectele
tardive sunt determinate de leziunile microvasculare și de staz a vasculară instalată
80
Suciu Mihai Domnutiu
postcrioterapie. Formarea de gheață intracelular are loc la tem peraturi mai mici de ‐
40˚C și o rată de răcire rapidă de cel puțin 100˚C/minut deoare ce în acest context apa
din spațiul intracelular nu are timp suficient pentru a părăsi celula (96). Apa pură
începe procesul de înghețare la 0˚C, formarea de gheață extrace lular începe la
temperaturi cuprinse între ‐8 si ‐15˚C. Leziunile produse prin formarea de gheață
extracelular sunt potențial reversibile. Din aceste considerent e, se urmărește formarea
de gheață inițial în spațiu intracelular. Leziunile produse pri n formare de gheață inițial
în spațiu intracelular sunt ireversibile. În timpul procesului de încălzire cristalele de
gheață se măresc în volum, prin fuzionare. Acest proces denumit recristalizare apare
vizibil la temperaturi cuprinse între ‐20 si ‐40˚C. Leziunile m icrovasculare produc staza
vasculară care este mecanismul principal de producere a morții celulare în crioterapie.
Răspunsul inițial al răcirii țesuturilor este reprezentat de va soconstricție, cu reducerea
fluxului sangvin prin țesutul respectiv. Când țesutul este îngh ețat, circulația de la acest
nivel încetează. Când țesutul este încălzit, circulația este re luată, producându‐se
hiperemie datorată vasodilatației. Distrugerea endoteliului vas cular are ca rezultat
creșterea permeabilității peretelui vascular cu agregare plache tară și formare de
microtromboze în primele doua ore după încălzire. Edemul local este dezvoltat în acest
timp. Multe vase de sânge mici sunt ocluzionate la patru ore du p a î n c ă l z i r e d a r
arteriolele rămân deschise pentru 24 de ore. Pierderea suportul ui vascular are ca
rezultat ischemia și moartea celulară. Un alt mecanism implicat în distrugerea celulară
postcrioterapie este apoptoza ca re apare la câte va zile postpro cedural (97).
Am observat modificările țesutului prostatic supus procesului d e criogenie. În
imaginile următoare sunt evidențiate atât leziunile imediate (i nfarct hemoragic,
tromboza arterială)(fig 48, fig 49, fig 50) cât și rezultatul î n timp al ischemiei celulare
(fibroza celulară)(fig 51).
Fig 48. Infarct hemoragic – leziu ne aparuta precoce postcrioter apie (marire 50x)
81
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 49. Tromboza arteriala in curs de re organizare aparuta precoce post crioterapie
(marire 50x)
Fig 50. Infarct cu minimă hemorag ie leziune precoce postcrioter apie (mărire 50x)
82
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 51. Fibroza hipocelulară, dep ozite brune de hemosiderină le ziune tardivă
postcrioterapie (mărire 50x).
83
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
3. Rezultate
Institutul de Urologie și Transplant Renal Cluj‐Napoca și Clini ca de Urologie
Lukmed sunt centre cu experiență vastă în tratamentele minim in vazive. Crioterapia în
cancerul de prostată a devenit, dintr‐o premieră națională în 2 006, o operație de rutină
în aceste centre de excelență. Lotul studiat este unul reprezen tativ pentru populația
țintă care este reprezentată de pacienți cu cancer de prostată în stadiu tumoral T1c –
T3a, fiind incluși în studiu un număr de 556 pacienți, în perio ada octombrie 2006 –
iulie 2010, tratați prin crioterapie prostatică
Pacienții din eșantionul studiat au fost urmăriți pe o perioadă cuprinsă între 12
și 54 de luni cu o medie de 31.6 luni și o abatere standard de 12.9 luni. Vârsta
pacienților incluși în cercetare variază între 50 și 89 de ani, cu o medie de 65.96 ani cu
o abatere standard de 6.54 ani (fig 52).
Fig 52. Distribuția pacienț ilor pe grupe de vârstă
Sub aspectul mediului de rezidență, 65.64% dintre pacienți prov in din mediul
urban și 34.35% din med iul rural (fig 53).
Fig 53. Distribuția pacienților în funcție de mediu de provenie nță
Repartiția pacienților în funcție de județul de proveniență est e reprezentată în
figura 54. Astfel, județele cu cei mai multi pacienți tratați p rin crioterapie prostatică au
fost București, Suceava, Cluj, Bihor.
050100150200
Series1
mediu urban
mediu rural
84
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 54. Distribuția pacienților î n funcție de județul de proven iență
În figura 55 este evidențiat statusul marital al pacienților tr atați prin crioterapie
prostatică, la momentul interventiei.
Fig 55. Distribuția pacienților î n funcție de statusul marital
Toți pacienții incluși în studiu au fost evaluați prin PSA pre operator. Astfel, un
număr de 10 pacienți (1.80%) au a vut PSA preoperator sub 4 ng/m l , 502 pacienți
(90.29%) au avut PSA preoperator între 4 și 10 ng/ml, 36 pacien ți (6.47%) au avut
PSA preoperator între 10 și 20 ng /ml iar 8 pacienți (1.44%) au avut PSA preoperator
peste 20 ng/ml (fig 56).
alba arad bacau bihor bistrita
botosani braila brasov bucuresti buzau
calarasi caras‐severin cluj constanta dambovita
dolj galati gorj hunedoara iasi
ilfov maramures mures neamt olt
prahova salaj satu mare sibiu suceava
teleorman timis valcea
Casatorit
Necasatorit
85
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 56. Distribuția pacienților în funcție de valoarea PSA preo perator (grupat pe
intervale)
N i v e l u l P S A ‐ u l u i a n t e r i o r i n t e r v e n ț i e i a f o s t l a n i v e l u l î n t r e g ului eșantion
cuprins între 1.12 și 27.40, cu o medie m=6.84 și o abatere sta ndard SD=3.48.
Pacienții au fost diagnosticați cu adenocarcinom de prostată în urma puncției
prostatice transperineale sau tr ansrectale. 541 pacienți au fos t diagnosticati cu cancer
de prostată prin puncție biopsie transperineală ecoghidată iar un numar de 15 pacienți
au fost diagnosticați prin puncț ie biopsie transrectală (fig 57 ).
Fig 57. Distribuția pacienților î n funcție de tipul de biopsie prostatică efectuat în scop
diagnostic
Numărul de fragmente bioptice re coltate la puncția biopsie pros tatică în scop
diagnostic preoperator a fost de: 8 fragmente – în 9 cazuri (1. 61%), 10 fragmente – în
511 cazuri (91.90%) respectiv 20 de fragmente – 36 de cazuri (6 .47%)(fig 58).
86
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 58. Distribuția pacienților în funcție de numărul de fragme nte recoltate la
biopsierea prostatei.
Numărul de fragmente pozitive în urma puncției biopsie prostati că a fost de: 1‐2
în 486 de cazuri (87.41%), 3‐4 î n 56 de cazuri (10.07%) respect iv 5‐10 în 14 cazuri
(2.51%)(fig 59).
Fig 59. Distribuția pacienților în funcție de numărul de fragme nte pozitive
Valorile scorului Gleason înregi strate au fost cuprinse între 4 și 9, cu o medie
m=6.24 și o abatere standard SD=0.69. Sub aspect calitativ, dis tribuția intervalelor
scorurilor Gleason este următoarea: Gleason între 2‐6, ‐413 caz uri (74.28%), Gleason
7, –111 cazuri (19,96%), respectiv Gleason între 8‐10, ‐32 de c azuri (5.75%) (fig 60).
0100200300400500600 Series1
87
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 60. Distribuția pacienților în funcție de scorul Gleason
Valorile stadiului tumoral înreg istrate au fost cuprinse între 1 și 3, cu o medie
m=1.79 și o abatere standard SD=0.46. Sub aspect calitativ, dis tribuția stadiului
tumoral în lotul studiat a fost următoarea: T1c ‐ 129 (23.28%), T2a ‐ 305 (54.85%),
T2b ‐ 69 (12.41%), T2c ‐ 40 (7.19%), T3a – 13 (2.33%) (fig 61).
Fig 61. Distribuția pacienților în funcție de stadiu tumoral
Î n f u n c ț i e d e v a l o a r e a P S A p r e o p e r a t o r , s c o r u l G l e a s o n ș i s t a d i ul tumoral
pacienții au fost încadrați în trei clase de risc conform clasi ficarii D’Amico (tabel IV).
Distribuția categoriilor de risc: crescut –62 de cazuri (11.15%), intermediar –97 de
cazuri (17.44%) respectiv scăzut –397 de cazuri (71.40%) (fig 6 2).
Tabelul IV . Valorile tendinței centrale și ale dispersiei PSA preoperator, scor Gleason și
stadiu tumoral în cele trei cate gorii de risc: medie (abatere s tandard)
Risc
Scazut Intermediar Crescut
88
Suciu Mihai Domnutiu
PSA preoperator 5.67(1.44 ) 8.18(3.08) 12.17(6.43)
Scor Gleason 5.89(0.34) 6.89(0.31) 7.45(0.67)
Stadiu tumoral 1.68(0.46) 2.00(0.00) 2.21(0.41)
Fig 62. Distribuția pacienților în funcție de riscul tumoral
Volumul prostatic măsurat prin ecografie transrectală preoperat or este
reprezentat în figura 63. Marea majoritate a pacienților incluș i în studiu au avut un
volum al prostatei preop erator mai mic de 40 ml.
Fig 63. Volumul prostatei preoperator măsurat ecografic
Un număr de 26 pacienți (4.68%) au beneficiat de tratament horm onal
preoperator datorită unui volum prostatic mai mare de 50 ml (fi g 64).
89
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 64.Distribuția pacienților în functie de tratamentul hormon al preoperator
Am urmărit volumul prostatic atâ t preoperator cât și postoperat or la 6 luni. Din
tabelele de mai jos se poate concluziona scăderea volumului pro static la șase luni
postoperator.
Tabel V. Volumul prostatic masur at ecografic pre si postcrioter apie
N Mean Std. Deviation Std. Error Mean
Volumul prostatei masurat
ecografic preoperator 55636.1968 8.24895 .34983
Volumul prostatei masurat
ecografic postoperator 54130.9409 7.54445 .32436
Din totalul pacienților tratați prin criogenie, 105 (18.88%) pr ezentau disfuncție
erectilă severă, 106 (19.06%) pre zentau disfuncție erectilă mod erată, 210 (37.76%)
prezentau disfuncție erectilă medie spre moderată iar 102 (18.3 4%) prezentau
disfuncție erectilă medie preope rator. Un număr de 33 (5.93%) d e pacienți nu aveau
disfuncție erectilă preoperator (fig 65).
90
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 65. Disfuncția erectilă a pacienților în preoperator
Pacienții au completat chestiona rul de evaluare a calității vie ții legat de
simptomele urinare. Acest chestionar cuantifică gradul de sufer ință perceput de
pacient și impactul pe care această suferință îl are asupra act ivității zilnice a acestora.
Un număr de 3 (0.53%) pacienți au răspuns mulțumit, 8 (1.43%) a u răspuns în mare
parte satisfăcut, 132 (23.74%) au răspuns mediu (la limita dint re mulțumit și
nemulțumit), 281 (50.39%) au răspuns în mare parte nemulțumit, 127 (22.84%) au
răspuns nemulțumit iar 5 (0.89%) au răspuns groaznic la întreba rea “dacă ar trebui sa
petreceți tot restul vieții cu condiția urinară pe care o aveți în prezent, cum v‐ati simți
?” (fig 66).
Fig 66. Graficul calității vieții pacienților preoperator
Același chestionar al calității vieții a fost completat de paci enții tratați prin
crioterapie prostatică la o lună postoperator. Se poate observa creșterea calității vieții
din preoperator în postoperator (fig 67)
050100150200250
Series1
050100150200250300
Series1
91
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 67. Calitatea vieții din preo perator la o lun ă postoperator
Numărul de ace de crioterapie folosite în cadrul operației a fo st de 4 în 71 de
cazuri (12.76%), 6 în 362 de caz uri (65.10%), 8 în 123 de cazur i (22.12%) (fig 68).
Fig 68. Numărul de ace de cri oterapie folosite/pacient
0 200 4004 ace de
crioterapie6 ace de
crioterapie8 ace de
crioterapie
Series1
92
Suciu Mihai Domnutiu
Timpul operator a fost de 90 min în 61 de cazuri (10.97%), 100 min în 355 de
cazuri (63.84%), 110 min în 114 cazuri (20.50%) respectiv 120 m in în 26 de cazuri
(4.67%) (fig 69).
Fig 69. Timpul operator/pacient
Numărul de zile de spitalizare a pacienților a fost de 2 zile p entru 315 pacienți
(56.65%), 3 zile pentru 107 pacienți (19.24%), 4 zile pentru 59 pacienți (10.61%), 5
zile pentru 31 pacienți (5.57%), 6 zile pentru 17 pacienți (3.0 5%), 7 zile pentru 21
pacienți (3.77%), 8 zile pentru 1 pacient (0.17%) și 10 zile pe ntru 5 pacienți (0.89%)
(fig 70).
0100200300400
90
minute100
minute110
minute120
minuteSeries1
93
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 70. Numărul de zile de sp italizare postcrioterapie
Pacienții cu trei creșteri conse cutive ale valorii PSA au fost incluși în cadrul
pacienților cu recidivă biochimi că. Un procent de 16.21% din pa cienții tratați prin
crioterapie de prostată au avut recidivă biochimică iar 83.79% nu au avut recidiva
biochimică (fig 71).
Fig 71. Graficul recidivei biochimice
Pacienții cu recidivă biochimică au urmat puncție biopsie prost atică
transperineală ecoghidată. În urma biopsiei prostatice 36.36% d in pacienți au avut
rezultat negativ, 54.55% au avut rezultat pozitiv la biopsie cu menținerea scorului
Gleason iar 9.09% au avut recidiv ă tumorală cu creșterea scorul ui Gleason (fig 72).
94
Suciu Mihai Domnutiu
Fig 72. Rezultatele obținute la b iopsierea prostatei la pacienț ii cu recidivă biochimică
În ceea ce privește simptomatolog ia prostatică, aceasta a fost măsurata prin
IPSS iar pacienții au fost cuantificați în funcție de severitat ea simptomatologiei în:
pacienți cu simptomatologie usoa ră 359 (64.56%), simptomatologi e moderată 190
(34.17%), simptomatologie severă 7 (1.25%). De remarcat faptul că marea majoritate
a pacienților cu cancer de prost ată au avut simptomatologie uș oară spre moderată (fig
73).
Fig 73. Simptomatologia prostatică preoperator
Simptomatologia prostatică măsur ată prin IPSS s‐a ameliorat la o lună
postoperator față de momen tul preoperator (fig 74).
050100150200250300350400
Series1Simptomatologia prostatica preoperator
95
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Fig 74. Comparație între IPSS preoperator și IPSS la o lună pos toperator
În ceea ce privește complicațiile postoperatorii, așa cum se po ate observa și din
f i g u r a 7 5 , p r i m e l e t r e i p o z i ț i i s u n t o c u p a t e , î n o r d i n e a f r e c v e nței de apariție, de
echimoza perineală (59.9%), urmată de LUTS (33.1%) și echimoza scrotală (27.2%). În
ceea ce privește complicațiile cele mai puțin frecvente, în afa ra celor care n‐au apărut
deloc în eșantionul studiat (ocluzie intestinală respectiv hidr onefroza) acestea sunt
fistula uretrala (0.2%) incontinența urinară la 3 luni postoper ator (2.9%) respectiv
strictura uretrală (3.4%).
Fig 75. Complicațiile postcriotera pie prostată (valori procentu ale)
96
Suciu Mihai Domnutiu
Relația dintre volumul prostatei preoperator și complica țiile postoperatorii
Analiza statistică a diferențelor de valori medii ale volumului prostatei între
loturile cu vs. fără complicații postoperatorii s‐a realizat cu ajutorul testului t pentru
eșantioane independente. Rezulta tele au evidențiat un volum al prostatei preoperator
semnificativ mai mare pentru pacienții care au dezvoltat compli cații postoperatorii în
următoarele cazuri:
Incontinență urinară imediat postoperator, t(554)=7.02 p<0.01,
Incontinență urinară 3 luni postoperator, t (55 4)= 5.61 p<0.01,
Hematurie persistentă, t(554)=7.97 p<0.01, ITU, t(554)=6.75 p<0.01,
LUTS, t(554)=16.52 p<0.01,
Slaughing uretral, t(554)=11.57 p<0.01, Strictură uretrală, t(554)=5.25 p<0.01, Parestezii peniene, t(554)=5.94 p<0.01,
Dureri rectale pelviene, t(554)=9.98 p<0.01,
Echimoză perineală, t(554)=8.60 p<0.01, Echimoză scrotală, t(554) =11.98 p<0.01 respectiv
Edem testicular, t(554)=11.33 p<0.01.
Relația dintre valoarea PSA preoperator și complica țiile postoperatorii
Același tip de analiză statistică a fost efectuat și în cazul r elației dintre scorul
PSA preoperator și dezvoltarea complicațiilor postoperatorii. R ezultatele au evidențiat
un scor PSA preoperator semnificativ mai mare pentru pacienții care au dezvoltat
complicații postoperatorii în următoarele cazuri:
Incontinență urinară imediat postoperator, t(554)=2.07 p<0.05,
Incontinență urinară 3 luni pos toperator, t(554)=4.03 p<0.01,
Hematurie persistentă, t(554)=4.93 p<0.01,
ITU t(554)=4.87 p<0.01,
LUTS, t(554)=12.51 p<0.01, Slaughing uretral, t(554)=9.26 p<0.01, Strictură uretrală, t(554)=5.19 p<0.01,
Parestezii peniene, t(554)=3.88 p<0.01,
Dureri rectale pelviene, t(554)=9.41 p<0.01, Echimoză perineală, t(554)=7.06 p<0.01,
Echimoză scrotală, t(554)=9.95 p<0.01
Edem testicular, t(554)=8.23 p<0.01. Rezultatele prezentate sugerează faptul că atât volumul prostat ei măsurat
preoperator cât și valoarea PSA preoperator se află într‐o legă tură semnificativă cu
complicațiile apărute postoperator (tabel VI).
97
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Tabelul VI. Prezentarea comparativă a mediilor și dispersiilor volumului prostatei și
scorurilor PSA preoperator în fu ncție de prezența/absența compl icațiilor
postoperatorii
Volumul prostatei PSA preoperator
Complicație Prezenta Absenta Prezenta Absenta
1. Incontinență urinară imediat postop 35.68
(11.43) 36.24
(7.92) 7.88
(2.31) 6.75
(3.55)
2. Incontinență urinară la 3 luni postop 47.31
(13.77) 35.87
(7.81) 10.26
(4.44) 6.74
(3.40)
3. Hematurie persistentă 47.09
(10.70) 35.55
(7.62) 9.78
(4.10) 6.66
(3.37)
4. ITU 43.12
(9.22) 35.45
(7.78) 8.99
(4.23) 6.60
(3.31)
5. LUTS 42.92
(9.41) 32.86
(4.94) 9.16
(4.87) 5.69
(1.55)
6. Slaughing uretral 49.43
(8.68) 35.19
(7.30) 11.48
(5.54) 6.49
(3.00)
7. Strictură uretrală 45.73
(12.17) 35.85
(7.88) 10.83
(5.83) 6.69
(3.29)
8. Parestezii peniene 46.65
(11.77) 35.80
(7.83) 9.77
(4.50) 6.73
(3.39)
9. Dureri rectale/pelviene 46.32
(10.85) 35.17
(7.19) 10.91
(5.56) 6.42
(2.90)
10. Echimoză perineal 38.51
(9.42) 32.73
(4.15) 7.65
(4.17) 5.61
(1.32)
11. Echimoză scrotală 42.32
(10.50) 33.91
(5.76) 9.06
(4.73) 6.01
(2.41)
12. Edem testicular 47.45
(10.85) 35.06
(7.00) 10.45
(5.05) 6.47
(3.06)
Evoluția funcției erectile la pacienții tratați prin crioterapie prostată
Am evidențiat în tabelele următoare evoluția funcției erectile la pacienții tratați
prin crioterapie la o lună respectiv un an postoperator. În tab elul VII se poate constata
că pe prima diagonală a tabelulu i de contingență se înregistrea ză cazurile care și‐au
conservat starea la o lună post operator acestea totalizând 185 de cazuri (33.27%).
Dedesubtul primei diagonale se a flă cazurile care și‐au accentu at disfuncția erectilă,
acestea totalizând la rândul lor 371 de cazuri (66.72%), în tim p ce niciunul dintre
cazuri nu și‐au îmbunătățit funcția erectilă (pozițiile de deas upra primei diagonale).
98
Suciu Mihai Domnutiu
Tabel VII: Evoluția funcției ere ctile din preoperator la o lună postoperator
Disfuncți a erectilă postoperator la o lună
Severă Moderată Mediu
spre moderatMedie Fără
disfuncție erectilă Total
Disfuncție
erectilă
preoperator Severa 105 0 0 0 0 105
Moderata 83 23 0 0 0 106
Mediu
spre
moderat 135 36 39 0 0 210
Medie 31 14 41 16 0 102
Fara
disfunctie erectila 6 1 16 8 2 33
Total 360 74 96 24 2 556
Din tabelul VIII se poate constat a că la un an postoperator, 34 9 de cazuri
(62.99%) și‐au conservat starea față de cea înregistrată la o l ună postoperator, 9 cazuri
(1.62%) și‐au accentuat disfuncția erectilă, în timp ce 196 de cazuri (35.37%) și‐au
îmbunătățit această funcție.
Tabelul VIII. Evoluția functiei erectile de la o luna la un an postoperator
Disfu ncția erectilă la un an de la operație
Severa Moderat Mediu
spre moderatMedie Fara
disfunctie erectila Total
Disfuncția
erectilă
postoperator la 1 lună Severă 257 44 55 2 0 358
Moderată 6 23 40 5 0 74
mediu
spre
moderată 30 47 44 2 96
Medie 0 0 0 20 4 24
fără
disfuncție erectilă 00 00 2 2
Total 266 67 142 71 8 554
99
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Analizând evoluția disfuncției erectile din preoperator la un a n în postoperator, putem
constata că practic, 303 cazuri (54.69%) și‐au conservat starea , iar 251 (45.30%) și‐au
înrăutățit‐o (tabel IX, fig 76).
Tabelul IX. Evoluția disfuncției erectile di n preoperator la un an postoper ator
Dis
funcția erectilăla 1 an de la operatie
severă moderată mediu
spre
moderatămedie fără
disfuncție
sexuala Total
Disfunctia
erectila
preoperator Severă 103 0 0 0 0 103
moderată 69 37 0 0 0 106
mediu
spre
moderată 81 26 103 0 0 210
medie 11 4 35 52 0 102
fără
disfuncție erectilă 20 4 1 9 8 33
Total 266 67 142 71 8 554
Fig 76. Evoluția disfuncției erec tile din preoperator in postop erator
100
Suciu Mihai Domnutiu
Evoluția PSA postoperator
Pacienții au fost moni torizați postoperator prin măsurarea PSA–ului. Astfel, în
graficul următor este reprezenta t pe intervale nivelul PSA la 1 lună, doua luni,
respectiv 3 luni postopera tor (fig 76, tabel X).
Fig 76. Valorile PSA la pacienții tratați prin crioterapie pros tată la una, două respectiv
trei luni (grupate in intervale)
Tabel X. Valorile PSA la pacienț ii tratații prin crioterapie pr ostată la una, două
respectiv trei luni (grupate în intervale)
1 luna postoperator
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid <0,5 454 81.7 81.8 81.8
0,5‐1 41 7.4 7.4 89.2
1‐2 19 3.4 3.4 92.6
2< 41 7.4 7.4 100.0
Total 555 99.8 100.0
Missing System 1 .2
Total 556 100.0
101
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
2 luni postoperator
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid <0,5 470 84.5 86.2 86.2
0,5‐1 26 4.7 4.8 91.0
1‐2 27 4.9 5.0 96.0
2< 22 4.0 4.0 100.0
Total 545 98.0 100.0
Missing System 11 2.0
Total 556 100.0
3 luni postoperator
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid <0,5 481 86.5 87.6 87.6
0,5‐1 28 5.0 5.1 92.7
1‐2 16 2.9 2.9 95.6
2< 24 4.3 4.4 100.0
Total 549 98.7 100.0
Missing System 7 1.3
Total 556 100.0
102
Suciu Mihai Domnutiu
În figura 77 și tabelul XI este e vidențiată evoluția PSA postcr ioterapie până la 24 luni.
Astfel, pacienții au fost grupaț i în intervale de PSA<0.5, PSA între 0.5‐1, PSA între 1‐2,
PSA>2. Am urmărit evoluția PSA î n graficul și tabelul următor l a 6, 12, 18, 24 luni
postoperator
Fig 77. Valorile PSA la pacienții tratați prin crioterapie pros tată la șase, nouă,
doisprezece, optsprezece, respect iv douăzeci și patru de luni ( grupate în intervale)
Tabel XI. Valorile PSA la pacien ții tratați prin crioterapie pr ostată la șase, nouă,
doisprezece, optsprezece respectiv douăzeci și patru de luni (g rupate în intervale)
6 luni postoperator
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid <0,5 461 82.9 85.2 85.2
0,5‐1 29 5.2 5.4 90.6
1‐2 16 2.9 3.0 93.5
2< 35 6.3 6.5 100.0
Total 541 97.3 100.0
Missing System 15 2.7
Total 556 100.0
103
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
9 luni postoperator
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid <0,5 458 82.4 85.1 85.1
0,5‐1 22 4.0 4.1 89.2
1‐2 18 3.2 3.3 92.6
2< 40 7.2 7.4 100.0
Total 538 96.8 100.0
Missing System 18 3.2
Total 556 100.0
12 luni postoperator
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid <0,5 465 83.6 86.1 86.1
0,5‐1 33 5.9 6.1 92.2
1‐2 10 1.8 1.9 94.1
2< 32 5.8 5.9 100.0
Total 540 97.1 100.0
Missing System 16 2.9
Total 556 100.0
18 luni postoperator
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid <0,5 422 75.9 90.9 90.9
0,5‐1 29 5.2 6.3 97.2
1‐2 5 .9 1.1 98.3
2< 8 1.4 1.7 100.0
Total 464 83.5 100.0
Missing System 92 16.5
Total 556 100.0
104
Suciu Mihai Domnutiu
24 luni postoperator
Frequency Percent Valid Percent Cumulative
Percent
Valid <0,5 361 64.9 91.2 91.2
0,5‐1 23 4.1 5.8 97.0
1‐2 5 .9 1.3 98.2
2< 7 1.3 1.8 100.0
Total 396 71.2 100.0
Missing System 160 28.8
Total 556 100.0
Se poate concluziona în urma ana lizei precedente faptul că mare a majoritate a
pacienților tratați prin crioter apie prostată au avut PSA posto perator < 0.5 ng/ml.
PSA nadir este cea mai mica valoare a PSA obținută după c rioterapie. În studiul de
față, PSA nadir a fost obținut d upă trei luni de la intervenție pentru majoritatea
pacienților (fig 78).
Fig 78. Nivelul PSA înregistrat preoperator și în primele 24 luni postoperator
105
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Factori relaționați cu recidiva biochimic ă
Am realizat o analiză statistică prin care să evidențiez o posi bilă legătură între PSA
nadir și apariția recidive i biochimice (tabel XII).
Tabel XII . Relația între PSA nadir (<0.5, 0 .5‐1, >1) și recidiva biochimi că
PSA nadir Recidivă biochi mică
Absenta Prezenta Total
<0.5 453(93.40%) 32(6.59%) 485(100%)
0.5‐1 5(19.23%) 21(80.76%) 26(100%)
>1 1(2.77%) 35(97.22%) 36(100%)
Total 459(83.91%) 88(16.08%) 547(100%)
Rezultatul testului χ² a evidențiat o relație semnificativă sta t i s t i c î n t r e c e l e d o u ă
variabile, χ² (2, N=547)= 288.47 p<0.01. Aceasta se traduce pri n faptul că pe măsură ce
crește valoarea PSA nadir, creșt e și proporția c azurilor cu rec idivă biochimică.
Alti factori potențial relaționați cu recidiv a biochimică ana lizați în aceas tă
secțiune sunt categoriile de sco r Gleason, stad iile tumorale re spectiv valoarea PSA. În
tabelul XIII este pre zentată contingența c ategoriilor de scor G leason cu
prezența/absența recidivei biochimice. Din cauza lipsei scoruri lor acestei variabile
pentru 7 pacienți, analiza este prezentată pentru un eșantion d e 549 de subiecți.
Tabelul XIII. Distribuția recidiv ei biochimice în funcție de ca tegoria de scor Gleason
Scor Gleason Recidiv a biochimica
Categorii Absenta Prezenta Total
2‐6 361(88.48%) 47(11.51%) 408(100%)
7 82(75.22%) 27(24.77%) 109(100%)
8‐10 17(53.12%) 15(46.87) 32(100%)
Total 460(83.78%) 89(16.21%) 549(100%)
Analiza statistică pentru testarea caracterului semnificativ s tatistic al asocierii
celor două variabile cu ajutorul testului χ² (hi pătrat) a evid ențiat o relație
semnificativă statistic între cele două variabile, χ² (2, N=549 )= 34.64 p<0.01. Cu alte
cuvinte, proporția recidivei bi ochimice crește de la 11.5% pent ru un scor Gleason
cuprins între 2 și 6, la 24.8% pentru grupul cu un scor Gleason egal cu 7 respectiv la
46.9% în lotul cu un scor cuprins între 8 și 10. Sintetic spus, cu cât scorul Gleason este
mai mare, cu atât e mai proabilă prezența recidivei biochimice.
106
Suciu Mihai Domnutiu
În tabelul XIV este prezentată contingența stadiului tumoral cu
prezența/absența recidivei biochimice. Tabel XIV . Distribuția recidivei biochimice în funcție de stadiul tumoral
Stadiu tumoral Recidivă biochimică
Categorii Absentă Prezentă Total
T1c 124(97.63%) 3(2.36%) 127(100%)
T2a 264(87.41%) 38(12.58%) 302(100%)
T2b 42(61.76%) 26(38.23%) 68(100%)
T2c 26(65.%) 14(35.%) 40(100%)
T3a 4(33.33%) 8(66.66%) 12(100%)
Total 460(83.78%) 89(16.21%) 549(100%)
Rezultatul testului χ² a evidențiat o relație semnificativă sta tistic între cele
două variabile, χ² (2 , N=549)= 78.02 p<0.01.
Aceasta înseamnă, așa cu se poate observa și din tabelul de mai sus, recidiva
biochimică crește de la 2.36% în stadiul tumoral T1c, la 12.58% în stadiul tumoral T2b,
la 38.23% in stadiu T2b, respectiv la 66.66% în stadiul tumoral T3a. Așadar, putem
concluziona că, cu cât stadiul tumoral este mai avansat, cu atâ t este mai probabilă
recidiva biochimică.
În tabelul XV este prezentată de asemenea asocierea recidivei b iochimice cu
categoria de scor PSA preoperator.
Tabelul XV. Distribuția recidive i biochimice în funcție de valo area PSA
PSA Recidiva biochim ica
Categorii Absenta Prezenta Total
<4 10(100%) 0(0%) 10(100%)
4‐10 433(87.29%) 63(12.70%) 496(100%)
10‐20 15(42.85%) 20(57.14%) 35(100%)
>20 2(25%) 6(75%) 8(100%)
Total 460(83.8%) 89(16.2%) 549(100%)
R e z u l t a t e l e a n a l i z e i s t a t i s t i c e a u e v i d e n ț i a t o l e g ă t u r ă s e m n i ficativă statistic
între cele două variabile, χ² (3, N=549)= 69.95 p<0.01. Concret , aceasta înseamnă, așa
cum sugerează și tabelul de mai sus, că recidiva biochimică cre ște de la 0% pentru un
PSA mai mic decât 4 ng/ml, la 12.7% pentru PSA intre 4‐10 ng/ml , respectiv la 57.1%
la PSA intre 10‐20 ng/ml și la 75% pentru un PSA mai mare de 20 ng/ml. Așadar, cu cât
valoarea PSA preoperator este ma i mare, cu atât este mai probab ilă recidiva
biochimică.
107
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
În continuare, prezentăm în tabelul XVI proporția recidivei bi ochimice în funcție
de apartenența simultană a pacienților la categoriile tuturor c elor 3 variabile analizate
separat până în acest punct al analizei.
Tabelul XVI. Proporția recidivei biochimice în loturile obținute din conting ența
variabilelor stadiu tumoral x scor Gleason x valoarea PSA
Stadiu tumoral PSA (ng/ml) Gleason Proporția
recidivei
biochimice Proporția
recidivei
tumorale
T1c 4‐10 2‐6 2.36%(3/127) 0%(0/127)
T2a 4‐10 2‐6 14.56%(37/254) 7.08%(18/254)
7 2.63%(1/38) 0%(0/38)
T2b 4‐10 2‐6 41.66%(5/12) 8.33%(1/12)
7 31.03%(9/29) 24.13%(7/29)
8‐10 0%(0/5) 0%(0/5)
10‐20 7 61.11%(11/18) 61.11%(11/18)
8‐10 0%(0/4) 37.50%(3/8)
T2c 4‐10 2‐6 40%(2/5) 20%(1/5)
7 16.66%(3/18) 11.11%(2/18)
8‐10 33.33% (2/6) 33.33% (2/6)
10‐20 7 25% (1/4) 0% (0/4)
8‐10 75% (3/4) 75% (3/4)
> 20 7 100% (1/1) 100% (1/1)
8‐10 100% (2/2) 100% (2/2)
T3a 4‐10 7 0% (0/1) 0% (0/1)
8‐10 100% (1/1) 100% (1/1)
10‐20 8‐10 80% (4/5) 80% (4/5)
> 20 8‐10 60% (3/5) 60% (3/5)
I g n o r â n d l o t u r i l e î n c a r e v a l o r i l e p r o c e n t u a l e î ș i p i e r d r e l e v a nța din cauza
numărului prea mic de pacienți, putem observa creșterea proporț iei recidivei
biochimice pe măsură ce parametri celor trei variabile cresc sp re valorile maxime.
Factori relaționați cu rezultatul pozitiv la rebiopsie
Același tip de analiză ca în secțiunea precedentă a fost efectu at pentru a testa
scorul Gleason, stadiul tumoral și valoarea PSA ca potențiale c orelate ale rezultatului
pozitiv/negativ al rebiopsiei.
108
Suciu Mihai Domnutiu
În tabelul XVII este prezentată distribuția rezultatului rebiop siei în funcție de
categoriile de scor Gleason. Analiza este prezentată pe un eșan tion de 88 de pacienți,
pentru care s‐au înregistrat rezultatele rebiopsiei.
Tabel XVII . Distribuția rezultatului rebiop siei în funcție de categoria de scor Gleason
Gleason Rezultat r ebiopsie
Categorii Negati v P o z i t i v Total
2‐6 27(57.44%) 20(42.55%) 47(100%)
7 5(19.23%) 21(80.76%) 26(100%)
8‐10 0% 15(100%) 15(100%)
Total 32(36.36%) 56(63.63%) 88(100%)
Rezultatul analizei statistice evidențiază o relație semnificat ivă între rezultatul
rebiopsiei și categoria de scor Gleason, χ² (2, N=88)= 20.89 p< 0.01. Cu alte cuvinte,
proporția rezultatului pozitiv crește de la 42.6% la scorurile Gleason cuprinse între 2 și
6, la 80.8% pentru scorul 7 respectiv la 100% la scorurile Glea son cuprinse între 8 și
10. Așadar, cu cât scorul Gleason este mai ridicat, cu atât pro babilitatea unui rezultat
pozitiv al rebiopsiei este mai mare.
În tabelul XVIII prezentăm conting ența stadiului tumoral cu rez ultatul
rebiopsiei.
Tabel XVIII. Distribuția rezultatu lui rebiopsiei în funcție de stadiul tumoral
Stadiu tumoral Rezultat rebiopsie
Categorii Negati v Pozitiv Total
T1c 3(100%) 0(0%) 3(100%)
T2a 20(52.63%) 18(47.36%) 38(100%)
T2b 6(24%) 19(76%) 25(100%)
T2c 3(21.42%) 11(78.57%) 14(100%)
T3a 0(0%) 8(100%) 8(100%)
Total 32(36.36%) 56(63.63%) 88(100%)
Analiza statistică a evidențiat și în acest caz o relație semni ficativă statistic
între cele două variabile, χ ² (2, N=88)= 17.16 p<0.01.
Concret, dacă în stadiul tumoral T1c, probabilitatea unui rezul tat pozitiv al rebiopsiei
este de 0%, aceasta crește la 47.36% în stadiul tumoral T2a res pectiv la 100% în
stadiul tumoral T3a. Cu alte cuvinte probabilitatea rezultatulu i pozitiv la rebiopsie
crește pe măsură ce stadiul tumoral este mai avansat.
109
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Tabelul XIX conține același tip de distribuție, de data aceasta în funcție de
valoarea PSA. Tabel XIX . Distribuția rezultatului rebiopsiei în funcție de valoarea PSA
PSA (ng/ml) Rezult at rebiopsie
Categorii Negati v Pozitiv Total
4‐10 31(49.20%) 32(50.79%) 63(100%)
10‐20 1(5.26%) 18(94.73%) 19(100%)
>20 0(0%) 6(100%) 6(100%)
Total 32(36.36%) 56(63.63%) 88(100%)
Testul hi pătrat a evidențiat existența unei relații semnificat ive statistic între
cele două variabile, χ² (2, N=88)= 15.86 p<0.01. Se poate astfe l constata că
probabilitatea rezultatului pozitiv la rebiopsie crește de la 5 0.79% în categoria de scor
4‐10, la 94.73% în categoria 10‐20 respectiv la 100% pentru un scor PSA mai mare de
20. Așadar probabilitatea rezulta tului pozitiv crește pe măsură ce crește valoarea PSA.
Î n f i n a l u l a c e s t e i s e c ț i u n i , d i n c o l o d e a n a l i z a s e p a r a t ă a p r o b abilității
rezultatului pozitiv al rebiopsiei pe fiecare variabilă în part e, ne interesează și
explorarea acestei probabilități în loturile rezultate din cont ingența celor trei variabile.
În tabelul XX prezentăm rezultatul acestei analize.
Tabel XX. Proporția rezultatului pozitiv l a rebiopsie în loturile obținut e din
contingența variabilelor stadiu tumoral x scor Gleason x valoar ea PSA
Stadiu tumoral ValoareaPSA
(ng/ml) Gleason Proporția rezultatelor
pozitive la rebiopsie
1c 4‐10 2‐6 0% (0/3)
2a 4‐10 2‐6 48.6% (18/37)
70 % ( 0 / 1 )
2b 4‐10 2‐6 20% (1/5)
7 77.7% (7/9)
10‐20 7 100% (11/11)
2c 4‐10 2‐6 50% (1/2)
7 66.6% (2/3)
8‐10 100% (2/2)
10‐20 7 0% (0/1)
8‐10 100% (3/3)
> 20 7 100% (1/1)
8‐10 100% (2/2)
3a 4‐10 8‐10 100% (1/1)
10‐20 8‐10 100% (4/4)
> 20 8‐10 100% (3/3)
110
Suciu Mihai Domnutiu
Ca și în cazul recidivei biochimice, pentru anumite subloturi r ezultate din
această contingență, practic valo rile procentuale sunt lipsite de relevanță din cauza
volumelor foarte reduse ale aces tor subcategorii. Dincolo însă de acest neajuns, se
poate constata că pe măsură ce valorile celor trei variabile cr esc, probabilitatea unui
rezultat pozitiv al rebiopsiei crește, pentru ca la pacienții d in stadiile tumorale 2 și 3 cu
un scor Gleason mai ma re de 7, această probabilitate să fie inv ariabil de 100%.
Din tabelul XXI se poate observa că pe măsură ce trecem de la c ategoria de risc
scăzut spre intermediar respecti v risc crescut, proporția pacie nților ce prezintă
recidivă biochimică crește de la 10.45% spre 27.08% respectiv 3 6.06%. Rezultatul
testului χ² a evidențiat o relație semnificativă statistic într e cele două variabile, χ² (2,
N=549) = 35.60 p<0.01.
Tabelul XXI. Relația variabilelor risc tumoral și recidivă bioc himică
Pacienții au avut recidivă biochimică?
N U D A T o t a l
Risc tumoral crescut 39(63.93%) 22(36.06%) 61(100%)
intermediar 70(72.91%) 26(27.08%) 96(100%)
scazut 351(89.54.%) 41(10.45%) 392(100%)
Total 460(83.78%) 89(16.21%) 549(100%)
Din tabelul XXII se poate observa că pe măsură ce trecem de la categoria de
risc scăzut spre intermediar respectiv risc crescut, proporția pacienților ce prezintă o
creștere a scorului Gleason evoluează de la 2.43% spre 12% resp ectiv 18.18%.
Rezultatul testului χ² a evidențiat o relație semnificativă sta t i s t i c î n t r e c e l e d o u ă
variabile, χ² (4, N=549) = 15.24 p<0.01.
Tabelul XXII. Relația variabilelo r risc tumoral și recidivă tum orală
Scorul Gleason obținut la pac ienții cu biopsie pozitivă
a crescut
scorul Gleason același scor
Gleason biopsie
negativa Total
Riscul
tumoral crescut 4(18.18%) 15(68.18%) 3(13.63%) 22(100%)
intermediar 3(12%) 16(64%) 6(24%) 25(100%)
scazut 1(2.43%) 17(41.46%) 23(56.09%) 41(100%)
Total 8(9.09%) 48(54.54%) 32(36.36%) 88(100%)
În tabelul XXIII se observa proporția recidivei tumorale din to talul pacienților
cu recidivă biochimică dar și din totalul pacienților incluși i n studiu. Astfel, în funcție
de riscul tumoral scăzut, interm ediar și crescut, rata recidive i tumorale din totalul
pacienților incluși în studiu a fost de 4.59%, 19.79% respectiv 31.14%.
Tabelul XXIII. Proporția recidivei biochimice și tumorale în fu ncție de riscul tumoral
111
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Proporția recidivei
Biochimice
(din total
eșantion) Tumorale
(din totalul celor cu
recidivă
biochimică) Tumorale
(din total
eșantion)
Risc
tumoral crescut 22/61(36.06%) 19/ 22(86.36%) 19/61(31.14%)
intermediar 26/96(27.08%) 19/26(73.07%) 19/96(19.79%)
scazut 41/392(10.45%) 18/41(43.90%) 18/392(4.59%)
Total 89/549(16.21%) 56/ 89(62.92%) 56/549(10.20%)
În tabelul XXIV este prezentată relația între PSA nadir (<0.5, 0.5‐1, >1) și recidiva
tumorala. Tabel XXIV . Relația între PSA nadir (<0.5, 0 .5‐1, >1) și recidiva tumorala
PSA nadir Recidivă tumoral a
Absenta Prezenta Total
<0.5 28(87.50%) 4(12.50%) 32(100%)
0.5‐1 3(14.28%) 18(85.71%) 21(100%)
>1 1(2.94%) 33(97.05%) 34(100%)
Total 32(36.78%) 55(63.21%) 87(100%)
Rezultatul testului χ² a evidențiat o relație semnificativ stat istică între cele două
variabile, χ² (2, N=87)=56.71 p<0.01. Aceasta se traduce prin f aptul ca, pe măsura ce
creste scorul PSA nadir, creste si proportia cazurilor de recid iva tumorala.
În tabelul XXV este prezentată relația între PSA nadir (<0.5, 0 .5‐1, >1) și recidiva
tumorala, analiză raportată la întregul eșantion studiat. Tabel XXV . Relația între PSA nadir (<0.5, 0 .5‐1, >1) și recidiva tumorala (analiză
raportată la întregul eșantion studiat)
PSA nadir Recidivă tumoral ă
Absenta Prezenta Total
<0.5 481(87.93%) 4(0.73%) 485(88.66%)
0.5‐1 8(1.46%) 18(3.29%) 26(4.75%)
>1 3(0.54%) 33(6.03%) 36(6.58%)
Total 492(89.94%) 55(10.05%) 547(100%)
112
Suciu Mihai Domnutiu
Analiza valorii discriminative a scorurilor PSA, Gleason și volumului
prostatei între pacienții cu vs. fără complica ții postoperatorii
P e n t r u a a n a l i z a v a l o a r e a d i s c r i m i n a t i v ă a s c o r u r i l o r P S A , G l e a son și
volumului prostatei în discriminarea prezenței vs. absenței com plicațiilor
postoperatorii, procedura la care am apelat este Receiver Opera ting Caracteristics
(ROC) Analysis. Aceasta analizează acuratețea (senzitivitatea, specificitatea) unei scale
în discriminarea prezenței sau a bsenței unui diagnostic stabili t după un criteriu valid.
Pentru fiecare asemenea scală discriminativă în conjuncție cu fiecare
complicație înregistrată, am desf ășurat analiza în următorii pa și.
În primul pas am descris grafic aria trasată de curba ROC, comp arativ pentru
scorul PSA, Gleason și volumul prostatei.
În pasul al doilea, am testat dacă fiecare dintre cele trei sca le discriminează
semnificativ mai bine decât un test aleator. In acest context c omparând fiecare arie
ROC cu aria AUC=0.500, trasată de un test aleator precum predic ția apariției unei
complicații pe baza prob ei aruncării monedei.
În pasul al treilea am identificat pentru fiecare scală valoare a scorului la care
acuratețea în discriminare este maximă, determinând senzitivita tea și specificitatea
discriminării la scorul optim identificat.
Incontinen ță urinară imediat postoperator
Au fost 44 de cazuri care au prezentat incontinență urinară ime diat
postoperator respectiv 512 cazuri fără o asemenea complicație.
Graficul de mai jos oferă imaginea intuitivă a diferenței de va loare
discriminativă a scorurilor PSA, Gleason și volumului prostatei î n t r e p r e z e n ț a v s .
absența incontinenței urinare im ediat postoperator (fig 79). Sc ala cu valoarea
discriminativă cea mai mare este cea care trasează aria cea mai mare, apropiindu‐se
cel mai mult de cel mai nord‐vestic punct al graficului, cel ca r e i n d i c ă , l a m o d u l
teoretic, o senzitivitate maximă (1) cu o rată minimă a falșilo r pozitivi (1‐
specificitate=0).
113
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Pentru a evidenția capacitatea generală de discriminare a celor 3 scale, am
calculat pentru fiecare dintre acestea aria de sub curba ROC de scrisă de scală (AUC),
eroarea standard a acestei valor i (SE), probabilitatea ipotezei nule (H0=scala nu
discriminează mai bine decât un test aleator) respectiv interva lul de încredere al ariei
de sub curba ROC (tabel XXVI).
Tabel XXVI . Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoare valorilor
preoperatorii ale PSA, Gleason ș i volumului prostatei în discri minarea prezenței
incontinenței urinare i mediat postoperator
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de încredere
95%
Limita
inferioară Limita
superioară
Nivelul PSA ‐ului anterior interventiei .727 .031 .000 .666 .789
Scala Gleason de stadializare .726 .039 .000 .649 .804
Volumul prostatei masurata
ecografic .412 .058 .053 .299 .525
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
1 ‐Specificitate1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Senzitivitate Sursă aleatoarevolumul prostatei
masurata ecograficscala Gleason de
stadializarenivelul PSA ‐ului
anterior interventieiSursa curbei Figura 79 . Curbele ROC corespunzătoare valorilor preoperatorii ale scoru rilor PSA,
Gleason și volumului prostatei în discriminarea prezenței incontinen ței urinare
114
Suciu Mihai Domnutiu
Din tabelul de mai sus se poate constata că nivelul PSA (AUC=0 .727, p<0.05)
respectiv scala Gleason de stadializare (AUC=0.726, p<0.05) dis criminează
semnificativ prezența incontinen ței urinare imediat postoperato r.
De asemenea, analiza acurateței discriminative a evidențiat că a c e a s t a a r e
valoare maximă pentru nivelul PSA‐ului anterior intervenției la un scor de 5.77 cu o
senzitivitate de 89% și o specificitate de 55%). În ceea ce pri vește scala Gleason de
stadializare, aceasta discriminează maximal la un scor de 6.5, cu o senzitivitate de 66%
și o specificitate de 78%). În ce privește volumul prostatei, a șa cum se poate observa și
d i n t a b e l u l d e m a i s u s , a c e s t a n u d i s c r i m i n e a z ă s e m n i f i c a t i v p r ezența acestei
complicații (AUC=0.412, p>0.05).
Incontinen ță urinară la 3 luni postoperator
Au fost 16 cazuri care au prezentat incontinență urinară la 3 l uni postoperator,
respectiv 539 de cazuri fără o asemenea complicație. În figura de mai jos prezentăm
graficul ariilor ROC desemnate de fiecare dintre cele trei tipu ri de discriminatori
analizați (fig 80).
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 80. Curbele ROC corespunzătoare valorilor preoperatorii ale scorurilor PSA, Gleason și
volumului prostatei în discriminarea prezenței incontinenței ur inare la 3 luni postoperator
1 ‐SpecificitateSenzitivitate Sursă aleatoareVolumul prostatei
masurata ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventieiSursa
115
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
De asemenea, în tabelul XXVII prezentăm valoarea ariei ROC cor espunzătoare
fiecărui discriminator, intervalul de încredere al acestei valo ri respectiv rezultatele
testării diferenței acestor valori față de cele generate de un test aleator.
Tabelul XXVII . Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoare valorilor
preoperatorii ale scorurilor PSA, Gleason și volumului prostate i în discriminarea
prezenței incontinenței urin are la 3 luni postoperator
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de
înceredere 95%
Limita
inferioara Limita
superioara
nivelul PSA ‐ului anterior interventiei .845 .036 .000 .775 .916
scala Gleason de stadializare .681 .070 .013 .544 .818
volumul prostatei masurata
ecografic .733 .093 .002 .550 .916
Așa cum se poate constata din tabel, atât nivelul PSA (AUC=0.84 5, p<0.05), cât și
scala Gleason de stadializare (AUC=0.681, p<0.05) respectiv vol umul prostatei
măsurate ecografic (AUC=0.733, p<0.05) discriminează semnificat iv prezența
incontinenței urinare la 3 luni postoperator.
În ceea ce privește analiza acurateței discriminative, aceasta a evidențiat o
valoare maximă pentru nivelul PSA‐ului anterior interventiei la un scor de 7.3 cu o
senzitivitate de 88% și o specificitate de 76%). În ceea ce pri vește scala Gleason de
stadializare, aceasta discriminează maximal la un scor de 6.5, cu o senzitivitate de 56
% și o specificitate de 75%). În ce privește volumul prostatei, scorul optim
discriminativ este 47.5, cu o se nzitivitate de 75% și o specifi citate de 88%.
Hematurie persistent ă
A u f o s t 3 1 d e c a z u r i c a r e a u p r ezentat postoperator hematurie persistentă
respectiv 524 de cazuri fără o asemenea complicație.
Figura de mai jos descrie curbele ROC corespunzătoare valorilo r preoperatorii
a l e s c o r u r i l o r P S A , G l e a s o n ș i v o l u m u l u i p r o s t a t e i î n d i s c r i m i n area hematuriei
persistente postoperator.
116
Suciu Mihai Domnutiu
I n f o r m a ț i a o f e r i t ă d e g r a f i c e s t e d u b l a t ă ș i î n a c e s t c a z d e v a lorile AUC,
intervalele de încredere ale ace stora respectiv rezultatul test elor de semnificație,
prezentate în tabelul XXVIII.
Tabelul XXVIII . Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoare valorilor
preoperatorii ale scorurilor PSA, Gleason și volumului prostate i în discriminarea
hematuriei persistente postoperator
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de
înceredere 95%
Limita
inferioara Limita
superioara
nivelul PSA ‐ului anterior interventiei .806 .041 .000 .726 .885
scala Gleason de stadializare .698 .053 .000 .595 .801
volumul prostatei masurata
ecografic .802 .045 .000 .713 .890
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Volumul prostatei
masurata ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventieiSursa
Sursă aleatoare Figura 81 . Curbele ROC corespunzătoare valorilor preoperatorii ale scoru rilor PSA,
Gleason și volumului prostatei î n discriminarea hematuriei pers istente postoperator
1 ‐ SpecificitateSenzitivitate
117
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
D i n t a b e l u l d e m a i s u s s e p o a t e c o n s t a t a c ă , a t â t n i v e l u l P S A ( AUC=0.806,
p<0.05), cât și scala Gleason de stadializare (AUC=0.698, p<0.0 5) respectiv volumul
prostatei măsurate ecografic ( AUC=0.802, p<0.05) discriminează semnificativ prezența
hematuriei persistente postoperator.
Sub aspectul acurateței discriminării, rezultatele au pus în e vidență pentru
nivelul PSA ‐ului anterior inter ventiei valoarea optimă discrim inativă la valoarea 7.05
(senzitivitate 81%, specificitate 74%), pentru scala Gleason de stadializare valoarea
6.5 (senzitivitate 61%, specificitate 76%) respectiv pentru vol umul prostatei masurata
ecografic, o valoare de 45.5 (se nzitivitate 71%, specificitate 87%).
ITU
Au fost 54 de cazuri care au prezentat postoperator ITU respect iv 502 de cazuri
fără o asemenea complicație.
Figura 82 conține graficul curbel or ROC trasate de cele trei ca tegorii de scoruri.
Valorile exacte ale ariilor desemnate de curbe, intervalele de încredere ale
acestora respectiv rezultatul testelor de semnificație sunt pre zentate în tabelul XXIX.
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.01.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Volumul prostatei
masurat ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoare Sursa Figura 82 . Curbele ROC corespunzătoare valorilor preoperatorii ale PSA, Gleason și
volumului prostatei în discrimin area prezenței ITU postoperator
1 ‐ SpecificitateSenzitivitate
118
Suciu Mihai Domnutiu
Tabelul XXIX. Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoar e valorilor
preoperatorii ale scorurilor PSA, Gleason și volumului prostate i în discriminarea
prezenței ITU postoperator
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de
înceredere 95%
Limita
inferioara Limita
superioara
nivelul PSA ‐ului anterior
interventiei .745 .036 .000 .674 .815
scala Gleason de stadializare .580 .044 .052 .493 .668
volumul prostatei masurata
ecografic .754 .036 .000 .684 .825
Din tabelul de mai sus se poate constata că nivelul PSA (AUC=0. 745, p<0.05)
respectiv volumul prostatei masurat ecografic (AUC=0.754, p<0.0 5) discriminează
semnificativ prezența ITU postoperator. C â t p r i v e ș t e a c u r a t e ț e a d i s c r i m i n ă r i i , r e z u l t a t e l e a u p u s î n e vidență pentru
nivelul PSA‐ului valoarea optimă discriminativă la valoarea 6.5 (senzitivitate 76%,
specificitate 69%), pentru scala Gleason de stadializare valoar ea 6.5 (senzitivitate
41%, specificitate 76%) respectiv pentru volumul prostatei masu r a t ă e c o g r a f i c , o
valoare de 39.5 (senzitivitat e 67%, specificitate 78%).
LUTS
Au fost 184 de cazuri care au prez entat postoperator LUTS respe ctiv 372 de
cazuri fără o asemenea complicație. Figura 83 descrie curbele R OC trasate de fiecare
categorie de scor în discriminarea ITU.
119
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Tabelul XXX prezintă de asemenea valorile exacte ale ariitor d esemnate de cele
trei curbe, intervalele de încredere ale acestor valori respect ive testarea semnificației
statistice a fiecărui discriminator. Tabelul XXX. Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoare v a l o r i l o r
preoperatorii ale scorurilor PSA, Gleason și volumului prostate i în discriminarea
prezenței LUTS postoperator
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de
înceredere 95%
Limita
inferioara Limita
superioara
nivelul PSA ‐ului anterior
interventiei .817 .020 .000 .777 .856
scala Gleason de stadializare .617 .026 .000 .565 .668
volumul prostatei masurata
ecografic .827 .023 .000 .781 .873
S e p o a t e o b s e r v a c ă t o ț i c e i t r e i d i s c r i m n a t o r i î n r e g i s t r e a z ă o performanță
s e m n i f i c a t i v m a i b u n ă d e c â t u n t e s t a l e a t o r , a s t f e l : n i v e l u l P S A ‐ului anterior 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.01.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 83. Curbele ROC corespunzătoare valorilor preoperatorii ale PSA, Gleason și
volumului prostatei în discrimin area prezenței LUTS postoperato r
Volumul prostatei
masurata ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoare
1 ‐SpecificitateSenzitivitate Sursa
120
Suciu Mihai Domnutiu
interventiei (AUC=0.817, p<0.01), scala Gleason de stadializare (AUC=0.617, p<0.01)
respectiv volumul prostatei mă surate ecografic (AUC=0.827, p<0. 01).
Valorile scorurilor pentru fiecare scală la care acuratețea di scriminării a fost
maximă sunt următoarele: pentru nivelul PSA –ului, valoarea 6.0 7 (senzitivitate 80%,
specificitate 74%), pentru scala Gleason de stadializare, valoa rea 6.5 (senzitivitate
40%, specificitate 82%) respectiv volumul prostatei masurata ec ografic, valoarea 39.5
(senzitivitate 70%, specificitate 95%).
Slaughing uretral
Au fost 39 de cazuri care au prezentat postoperator slaughing u retral respectiv
517 de cazuri fără o asemenea complicație. Figura 84 conține gr aficul comparativ al
curbelor ROC trasate de cei trei discriminatori.
Prezentăm in tabelul XXXI, de asemenea, valorile ariilor trasa te de cele trei
curbe, intervalele de încredere respectiv testele de semnificaț ie statistică
corespunzătoare f iecărei valori.
Tabelul XXXI . Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoare valorilor
preoperatorii ale PSA, Gleason și volumului prostatei în discri minarea prezenței
slaughing‐ului uretral postoperator 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 84. Curbele ROC corespunz ătoare valorilor preoperatorii ale PSA, Gleason și
volumului prostatei în discrimin area prezenței slaughing‐ului u retralpostoperator
1 ‐ SpecificitateSenzitivitate Volumul prostatei
masurata ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoare Sursa curbei
121
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de încredere
95%
Limita
inferioară Limita
superioară
nivelul PSA ‐ului anterior intervenției .872 .026 .000 .821 .924
scala Gleason de stadializare .760 .042 .000 .677 .842
volumul prostatei măsurată
ecografic .885 .033 .000 .819 .950
Se poate observa, ca și în cazul precedent, că toți cei trei di scrimnatori
înregistrează o performanță semnificativ mai bună decât un test aleator, astfel: nivelul
PSA ‐ului anterior interventiei (AUC=0.872, p<0.01), scala Glea son de stadializare
(AUC=0.760, p<0.01) respectiv volumul prostatei măsurate ecogra fic (AUC=0.885,
p<0.01).
Sub aspectul valorilor optime ale scalelor la care acuratețea d iscriminării este
maximă, analiza statistică a evidențiat următoarele: pentru niv elul PSA‐ului anterior
interventiei, valoarea 7.5 (senzitivitate 82%, specificitate 82 %), scala Gleason de
stadializare, valoarea 6.5 (senzitivitate 69%, specificitate 78 % ) r e s p e c t i v p e n t r u
volumul prostatei, valoarea 44.5 (senzitivitate 87%, specificit ate 88%).
Strictură uretrală
Au fost 19 de cazuri care au prezentat postoperator strictură u retrală respectiv
537 de cazuri fără o asemenea complicație. Graficul curbelor RO C corespunzătoare
fiecărui discriminator est e prezentat în figura 85.
122
Suciu Mihai Domnutiu
De asemenea, în tabelul XXXII prezentăm valoarea ariei ROC core spunzătoare
fiecărui discriminator, intervalul de încredere al acestei valo ri respectiv rezultatele
testării diferenței acestor valori față de cele generate de un test aleator.
Tabel XXXII. Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoare v a l o r i l o r
preoperatorii ale PSA, Gleason și volumului prostatei în discri minarea prezenței
stricturii uretra le postoperator
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de
înceredere 95%
Limita
inferioara Limita
superioara
Nivelul PSA ‐ului anterior
interventiei .832 .031 .000 .771 .894
Scala Gleason de stadializare .747 .060 .000 .629 .865
Volumul prostatei masurata
ecografic .744 .078 .000 .591 .896
D i n t a b e l u l d e m a i s u s s e p o a t e c o n s t a t a c ă , a t â t n i v e l u l P S A ( AUC=0.832,
p<0.01), cât și scala Gleason de stadializare (AUC=0.747, p<0.0 1) respectiv volumul 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 85. Curbele ROC corespunz ătoare valorilor preoperatorii PSA, Gleason și volumului
prostatei în discriminarea prezenței stricturii uretrale postoperatorii
1 ‐SpecificitateSenzitivitate Volumul prostatei
masurata ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoare Sursa curbei
123
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
prostatei măsurate ecografic ( AUC=0.774, p<0.01) discriminează semnificativ prezența
stricturii uretrale postoperatorii.
Valorile optime discriminative identificate au fost următoarele : pentru nivelul
PSA‐ului anterior interventiei, valoarea 6.9 (senzitivitate 84% , specificitate 72%),
pentru scala Gleason de stadiali zare, valoarea 6.5 (senzitivita te 68%, specificitate
76%) respective pentru volumul prostatei, valoarea 41 (senzitiv itate 74%, specificitate
79%).
Parestezii peniene
Au fost 20 de cazuri care au prezentat postoperator parestezii peniene,
respectiv 536 de cazuri fără o asemenea complicație. Figura 86 prezintă curbele ROC
trasate de cei trei discrimnatori.
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.01.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 86. Curbele ROC corespunz ătoare valorilor preoperatorii ale scorurilor PSA, Gleason
și volumului prostatei în discri minarea prezenței paresteziei p enienepostoperatorii
1 ‐ SpecificitateSenzitivitate Volumul prostatei
masurata ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoareSursa curbei
124
Suciu Mihai Domnutiu
De asemenea, în tabelul XXXIII pr ezentăm indicatorii descriptiv i ai fiecărei curbe
respectiv testarea diferenței de valoare discriminativă față de un test aleator.
Tabel XXXIII. Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoar e valorilor
preoperatorii ale PSA, Gleason și volumului prostatei în discri minarea prezenței
paresteziei peniene postoperatorii
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de
înceredere 95%
Limita
inferioara Limita
superioara
Nivelul PSA ‐ului anterior interventiei .773 .044 .000 .686 .859
Scala Gleason de stadializare .701 .062 .002 .581 .822
Volumul prostatei masurata
ecografic .772 .055 .000 .664 .880
Se poate observa că toate cele trei categorii de scoruri discr iminează
semnificativ prezența paresteziil or peniene postoperatorii. Ast fel, ariile de sub curbele
ROC obținute au fost următoarele : nivelul PSA ‐ului anterior in terventiei (AUC=0.773,
p<0.01), scala Gleason de stadi alizare (AUC=0.701, p<0.01) resp ectiv volumul prostatei
masurata ecografic (AUC=0.772, p<0.01). Valorile scalelor la care se ob ține acuratețea discriminativă maximă au fost
următoarele: pentru nivelul PSA‐ului anterior interventiei, val oarea 6.7 (senzitivitate
80%, specificitate 69%), scala Gleason de stadializare, valoare a 6.5 (senzitivitate 60%,
specificitate 76%) respectiv pentru volumul prostatei, valoarea 45.5 (senzitivitate 60
specificitate 85%).
Dureri pelviene/rectale
Au fost 51 de cazuri care au prezentat postoperator dureri pelv iene/rectale
respectiv 505 de cazuri fără o asemenea complicație. Ca și în c azurile precedente, în
primul pas prezentăm graficul cu rbelor ROC trasate de cele trei categorii de scoruri (fig
87).
125
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
De asemenea, informația intuitivă descrisă de grafic este dubl ată cu cea din
tabelul XXXIV, conținând valoarea ariei ROC corespunzătoare fie cărui discriminator,
intervalul de încredere al acestei valori respectiv rezultatele testării diferenței acestor
valori față de cele genera te de un test aleator.
Tabel XXXIV. Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoare valorilor
preoperatorii ale scorurilor PSA, Gleason și volumului prostate i în discriminarea
prezenței durerilor rectale/ pelviene postoperatorii
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de
înceredere 95%
Limita
inferioara Limita
superioara
Nivelul PSA ‐ului anterior interventiei .834 .028 .000 .780 .888
Scala Gleason de stadializare .672 .044 .000 .585 .758
Volumul prostatei masurata
ecografic .808 .042 .000 .726 .890
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.01.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 87. Curbele ROC corespunz ătoare valorilor preoperatorii ale PSA, Gleason și
volumului prostatei în discrimin area prezenței durerilor rectal e/pelviene postoperatorii
1 ‐ SpecificitateSenzitivitate Volumul prostatei
masurata ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoare Sursa curbei
126
Suciu Mihai Domnutiu
Așa cum se poate constata din tabel, atât valoarea PSA (AUC=0.8 34, p<0.01), cât
și scala Gleason de stadializare (AUC=0.672, p<0.01) respectiv volumul prostatei
măsurate ecografic (AUC=0.808, p<0.01) discriminează semnificat iv prezența durerilor
pelviene/rectale postoperatorii.
Valorile optime discriminative identificate au fost următoarele : pentru nivelul
PSA‐ului anterior interventiei, valoarea 6.07 (senzitivitate 92 %, specificitate 61%),
pentru scala Gleason de stadiali zare, valoarea 6.5 (senzitivita te 57%, specificitate
77%) respectiv pentru volumul prostatei, valoarea 39.5 (senziti vitate 80%,
specificitate 79%).
Echimoz ă perineal ă
Au fost 333 de cazuri care au prez entat postoperator echimoză p erineală
respectiv 223 de cazuri fără o asemenea complicație. În figura 88 sunt prezentate
curbele ROC corespunătoare celor trei discriminatori pentru pre zența acestei
complicații postoperatorii.
De asemenea, însoțim informațiile vizuale cu datele r eferitoare la cele trei curbe,
în tabelul XXXV.
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 88. Curbele ROC corespunz ătoare valorilor preoperatorii ale PSA, Gleason și volumului
prostatei în discriminarea prezenței echimozei pernineale posto peratorii
1 ‐ SpecificitateSenzitivitate Volumul prostatei
masurat ecograficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoare Sursa curbei
127
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Tabel XXXV. Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoare valorilor
preoperatorii ale PSA, Gleason și volumului prostatei în discri minarea prezenței
echimozei perineale postoperatorii
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de încredere
95%
Limita
inferioară Limita
superioară
Nivelul PSA ‐ului anterior
intervenției .685 .022 .000 .641 .728
Scala Gleason de stadializare .566 .024 .008 .518 .614
Volumul prostatei măsurată
ecografic .689 .022 .000 .646 .732
Tabelul de mai sus evidențiază că, atât nivelul PSA (AUC=0.685, p<0.01), cât și
scala Gleason de stadializare (AUC=0.566, p<0.01) respectiv vol umul prostatei
măsurate ecografic (AUC=0.689, p<0.01) discriminează semnificat iv prezența durerilor
pelviene/rectale postoperatorii.
S u b a s p e c t u l a c u r a t e ț e i d i s c r i m i n ă r i i , n i v e l u l P S A ‐ u l u i a n t e r i or interventiei
discriminează maximal la valoarea 6.04 (senzitivitate 58%, spe cificitate 75%), scala
Gleason de stadializare la valoarea 6.5 (senzitivitate 31%, spe cificitate 82%) respectiv
volumul prostatei măsurate ecogra fic la valoarea 37.5 (senziti vitate 47%, specificitate
89%).
Echimoz ă scrotală
Au fost 151 de cazuri care au prezentat postoperator echimoză s crotală
respectiv 405 de cazuri fără o asemenea complicație. Figura de mai jos prezintă
Curbele ROC corespunzătoare valorilor preoperatorii ale PSA, G leason și volumului
prostatei în discriminarea preze nței echimozei scrotale postope ratorii (fig 89).
128
Suciu Mihai Domnutiu
Tabelul XXXVI conține informații adiționale legate de ariile cu rbelor și testarea
caracterului lor semnificativ st atistic la compararea cu un tes t aleator.
Tabelul XXXVI. Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzătoa re valorilor
preoperatorii ale PSA, scor Gleason și volumului prostatei în d iscriminarea prezenței
echimozei scrotale postoperatorii
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de încredere
95 %
Limita
inferioară Limita
superioară
Nivelul PSA ‐ului anterior
intervenției .796 .020 .000 .757 .836
Scala Gleason de stadializare .617 .028 .000 .561 .673
Volumul prostatei măsurată
ecografic .748 .027 .000 .694 .801
Rezultatele analizelor prezentate în tabelul de mai sus arată c ă atât nivelul
PSA (AUC=0.796, p<0.01), cât și scala Gleason de stadializare ( AUC=0.617, p<0.01) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 89. Curbele ROC corespunz ătoare valorilor preoperatorii ale PSA, Gleason și
volumului prostatei în discrimin area prezenței echimozei scrota le postoperatorii
1 ‐SpecificitateSenzitivitate Volumul prostatei
masurata ecogragicScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoareSursa
129
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
respectiv volumul prostatei măsurate ecografic (AUC=0.748, p<0. 01) discriminează
semnificativ prezența echimozei scrotale postoperatorii.
Valorile optime discriminative identificate au fost următoarele : pentru nivelul
PSA ‐ului anterior interventiei, valoarea 5.88 (senzitivitate 8 0%, specificitate 64%),
pentru scala Gleason de stadiali zare, valoarea 6.5 (senzitivita te 42%, specificitate
80%) respectiv pentru volumul prostatei, valoarea 39.5 (senziti vitate 60%,
specificitate 86%).
Edem testicular
Au fost 51 de cazuri care au prezentat postoperator edem testic ular respectiv
505 de cazuri fără o asemenea complicație. Și în cazul acestei complicații, prezentăm
descrierea evoluției curbelor RO C corespunzătoare celor trei di scriminatori (fig 90).
De asemenea, și în acest caz, dublăm informația vizuală cu valo rile ce descriu
curba respectiv testarea semnificației statistice (tabel XXXVII ).
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.01.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Figura 90. Curbele ROC corespunz ătoare valorilor preoperatorii ale PSA, scor Gleason și
volumului prostatei în discriminarea prezenței edemulului testi cular postoperator
1 ‐ SpecificitateSenzitivitate Volumul prostatei
masurata ecogra ficScala Gleason de
stadializareNivelul PSA ‐ului
anterior interventiei
Sursă aleatoare Sursa
130
Suciu Mihai Domnutiu
Tabelul XXXVII. Estimarea ariei de sub curbele ROC corespunzăto are valorilor
preoperatorii ale scorurilor PSA, Gleason și volumului prostate i în discriminarea
prezenței edemului tes ticular postoperator
Variabila Aria
ROC Eroarea
standard p Intervalul de
înceredere 95%
Limita
inferioara Limita
superioara
Nivelul PSA ‐ului anterior
interventiei .840 .028 .000 .785 .895
Scala Gleason de stadializare .733 .040 .000 .655 .812
Volumul prostatei masurata
ecografic .819 .036 .000 .748 .890
S e p o a t e o b s e r v a ș i î n a c e s t c a z c ă t o a t e c e l e t r e i c a t e g o r i i d e scoruri
discriminează semnificativ prezența paresteziilor peniene posto peratorii. Astfel, ariile
d e s u b c u r b e l e R O C o b ț i n u t e a u f o s t u r m ă t o a r e l e : n i v e l u l P S A ‐ u lui anterior
interventiei (AUC=0.840, p<0.01), scala Gleason de stadializare (AUC=0.733, p<0.01)
respectiv volumul prostatei mă surate ecografic (AUC=0.819, p<0. 01).
Valorile scalelor la care se ob ține acuratețea discriminativă maximă au fost
următoarele: pentru nivelul PSA‐ului anterior interventiei, val oarea 7.68 (senzitivitate
75%, specificitate 84%), scala Gleason de stadializare, valoare a 6.5 (senzitivitate 65%,
specificitate 78%) respectiv pentru volumul prostatei, valoarea 44.5 (senzitivitate
69%, specificitate 88%).
131
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
4. Discuții
Cancerul de prostată are pe plan mondial o mortalitate semnific ativă, raportul
incidență‐mortalitate în Statele Unite fiind de 8.6 iar in Mare a Britanie de 3.0 (98).
În era moderna aproximativ 94% din pacienții cu cancer de prost ată în stadiu
incipient beneficiază de tratame nt (99). O dată cu creșterea po sibilității de depistare a
pacienților cu cancer de prostat ă în stadiu incipient, metode d e tratament minim
invaziv au apărut ca metode concu rențiale tratamentului chirurg ical clasic,
laparoscopic sau radioterapic care uneori nu este justificat. P rostatectomia radicală
clasică poate fi asociată cu o rată semnificativ crescută a com plicațiilor.
Pacienții cu cancer de prostată cu risc operator crescut în sta diu de boală
incipient pot beneficia cu rezultate foarte bune de aceste meto de minim invazive.
Scopul lucrării de față a fost acela de a optimiza tratamentul crioterapic în
cancerul de prostată, realizând o selecție riguroasă a pacienți lor, pe baza unor criterii
concrete, cu obținerea unor rezul tate oncologice satisfăcătoare și scăderea
complicațiilor perioperato rii și postoperatorii.
Analizele statistice folosite au ajutat la identificarea pacien ților cu indicație
absolută de crioterapie prostatică și la identificarea pacienți lor cu risc crescut la
complicații postoperatorii sau recidivă biochimică, respectiv t umorală. O dată
cunoscuți acești factori preoperatori care duc la o evoluție po stoperatorie mai puțin
favorabilă pentru pacient, putem îndrepta pacienții predispuși complicațiilor spre alte
metode de tratament cu un beneficiu mai mare pentru aceștia.
Î n u r m a a n a l i z e l o r e f e c t u a t e a m a t i n s s c o p u l l u c r ă r i i : d e a p u t ea realiza o
s e l e c ț i e a d e c v a t ă a p a c i e n ț i l o r c a r e u r m e a z ă a e f e c t u a o a s t f e l de procedură, cu
scăderea ratei recidivei tumoral e și a complicațiilor postopera torii.
Studiul de față s‐a realizat pe un lot de 556 pacienți tratati prin crioterapie
prostatică primară, cu urmărirea rezultatului oncologic și a co mplicațiilor
postoperatorii, cu identificarea unor factori preoperatori de p rognostic negativ.
Se poate observa prezența incidenței cancerului de prostată la pacienții tratați
prin crioterapie la vârsta de 50 ani, cu o incidență maximă în intervalul 66‐70 ani (fig
52).
Investigațiile clinice (tușeu rectal) și imagistice (ecografie transrectală, CT
torace abdomen și pelvis cu contrast, RMN transrectal, scintigr afie osoasă) efectuate
preoperator joacă un rol important în stadierea cancerului de p rostată și includerea
sau excluderea pacie nților din studiu.
Marea majoritate a pacienților incluși în studiu au avut PSA pr eoperator între 4
și 10 ng/ml (90.29%), scorul Gleason între 2 și 6 (74.20%) iar stadiul tumoral
predominant a fost T2a (54.85% ) (fig 56, fig 60, fig 61).
Volumul prostatei măsurat ecografic în marea majoritate a cazur ilor a fost sub
40 ml (fig 63).
Funcția erectilă a pacienților p reoperator în proporția cea mai mare a fost medie
spre moderată (fig 65), iar simptomatologia prostatică ușoară s pre moderată (fig 73).
132
Suciu Mihai Domnutiu
Am evidențiat o îmbunătățire a s imptomatologiei prostatice la o lună postoperator (fig
74).
Crioterapia prostatică este o metodă de tratament minim invaziv al cancerului
de prostată prin care se realizeaza ablația țesuturilor prin in ducerea rapidă a unor
temperaturi extrem de scăzute cu producerea de leziuni celulare , leziuni vasculare și
apoptoză celulară la nivel ul țesuturilor țintă.
În 1996 Asociația Americană de Urologie (AUA) a recunoscut crio terapia ca
opțiune de tratament pentru cancerul de prostată. Dezvoltarea t ehnologiei a dus la
eficientizarea procesului de înghețare la nivelul prostatei red ucând leziunile
țesuturilor înconjurătoare în spe cial cele de la nivelul rectul ui, uretrei, sfincterului
urinar extern.
Î n p r e z e n t c r i o t e r a p i a o f e r ă p a c i e n ț i l o r u n t r a t a m e n t m i n i m i n v aziv cu
morbiditate scăzută, fără pierdere de sânge intra și postprocedural, spitalizare de
scurtă durată și reintegrare socio‐profesională rapidă (59, 60) . Perioada de spitalizare
a fost de 2 zile pentru 312 pacienți, 3 zile pentru 107 pacienț i, 4 zile pentru 59 pacienți,
5 zile pentru 31 pacienți iar un număr de 44 pacienți au fost s pitalizați șase până la
zece zile.
Crioterapia prostatică de ultimă generație (generația a‐III‐a) a făcut posibil
atacul urologului mult mai precis în lupta cu cancerul de prost ată. Trecerea de la
agentul de răcire lichid (nitrogen) la cel gazos (argon) a cont ribuit semnificativ la
dezvoltarea și introducerea în p ractică a acelor de crioterapie ultrasubțiri de 17 gauge
cu ajutorul cărora este mult mai bine controlat procesul de dis trucție tumorală (100).
Argonul atinge rapid temperaturi de ‐187˚C (‐304.6˚F) si poate fi rapid schimbat cu
heliu care produce temperaturi de +67˚C (152.6˚F) pentru faza a ctivă de încălzire.
Inițial erau utilizate acele con venționale de crioterapie de 17 gauge Seed‐Net și era
necesară efectuarea procedurii de pullback (repoziționarea acel or astfel încât bolul de
gheață să se extindă la tot volumul prostatic) cu repetarea pro cesului de înghețare‐
dezghețare cu creșterea timpului operator și a comorbidităților asociate. Introducerea
acelor de crioterapie Ice Rod care pot forma boluri de gheață c u lungime mai mare și
care pot atinge temperaturi sub ‐40˚C extrem de rapid a determi nat scurtarea timpului
operator și optimizarea procesul ui de înghețare, deci un contro l oncologic mai bun. La
ora actuală în Statele Unite ale Americii FDA (Food and Drug Ag ency) sunt aprobate
pentru utilizare două aparate de crioterapie și anume Galil Med ical Inc, Arden Hill, MN
care utilizează ace de crioterapie de 17 gauge si Healthtronics , Austin TX care
u t i l i z e a z a a c e d e c r i o t e r a p i e d e 2 . 4 m m . Î n s t u d i u l d e f a ț ă a m utilizat aparat de
crioterapie Oncura 200 Golden SeedNet 2 de la Galil Medical și ace de crioterapie de 17
gauge Ice Rod. Cu ajutorul acelor de crioterapie de ultimă gene rație, a încălzitorului
uretral, a senzorilor de tempera tură și prin monitorizarea în t imp real a extensiei
bolului de gheață complicațiile postoperatorii au fost reduse s emnificativ.
133
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Diagnosticul pacienților tratați prin crioterapie prostatică s‐ a realizat în marea
majoritate a cazurilor prin puncție biopsie prostatică transper ineală ecoghidată cu
recoltarea a 10 fragmente prostatice (91.90%). Un număr de paci enți (6.47%) au
beneficiat de puncție biopsie pr ostatică transperineală ecoghid ată de saturație cu
recoltarea a 20 fragmente prostatice. La un procent de 1.61% di n pacienți diagnosticul
s‐a realizat în urma recoltării a 8 fragmente prostatice. Avant ajul metodei
transperineale este reprezentat de accesul longitudinal asupra prostatei cu
posibilitatea recoltării fragmentelor din zona apicală și perif erică a glandei. Biopsiile
de suprasaturație au avantajul d epistării cancerului prostatic la pacienții cu stadii
incipiente ale bolii.
Am urmărit complicațiile postcrio terapiei, astfel cele mai frec vente sunt:
echimoza perineală (59.9%), LUTS (33.1%) și echimoza scrotală ( 27.2%). Complicațiile
cele mai puțin frecvente sunt fi stula urinară ( 0.2% ), inconti nența urinară la 3 luni
postoperator ( 2.9% ) respectiv strictura uretrală ( 3.4% )
Crioterapia poate determina scăderea fluxului de sânge la nivel ul penisului și
leziuni la nivelul nervilor cave rnoși responsabili de funcția erectilă (81). După
crioterapie, în comparație cu pr ostatectomia sau radioterapia, are loc regenerarea
nervoasă cu recăpatarea potenței în timp. Unele studii au arăta t faptul că la 3 ani după
crioterapie 13% din pacienți și‐au recăpătat potența fără trata ment iar 34% și‐au
recăpătat potența cu tratament medicamentos (83). În studiul de față am observat că
66.72% din pacienți și‐au accentua t disfuncția erectilă la o lu nă postoperator în timp
ce la 1 an postoperator doar 45.30% au rămas cu funcția erectil ă afectată.
Incontinența urinară este determinată de lezarea sfincterului urinar extern.
Studii recente în care pacienții au fost tratați cu sistemele d e generația a III‐a
(introducerea senzorilor de temp eratură de la nivelul sfincteru lui extern) au arătat o
scădere a ratei de incontinență după crioterapia primară la 5% (89). Deși incontinența
urinară este o complicație rar intâlnită, aceasta are un impact negativ important
asupra calității vieții pacienți lor. Standford și colegii au ar ătat o incidență de 8.4% a
incontinenței urinare la pacienții tratați prin prostatectomie radicală. În studiul de față
am observat incidența acestei complicații imed iat postoperator de 7.9% cu r educerea
ratei complicației la trei luni p ostoperator. Pacienții cu inco ntinență au urmat
stimulare electromagnetică pelvi nă, astfel la 3 luni postoperat or procentul pacienților
incontinenți a fost de 2.9%.
Pacientii cu LUTS au fost într‐un procent de 33.1% aceștia fiin d tratați
medicamentos cu alfa blocant.
Pacienții cu hematurie persisten tă poscrioterapie au fost trata ți prin
administrare de clorocalcin timp de 7 zile.
Pacienții cu stricturi uretrale (3.4%) au fost tratați prin ure trotomie internă
LASER cu evoluție favorabilă.
Durerile rectale apar într‐un procent scăzut după crioterapie ș i se datorează
ischemiei de la nivelul peretelu i rectal. Durerile rectale și p elvine care au apărut într‐
un procent de 9.2% au remis spontan până la o lună postprocedur al.
134
Suciu Mihai Domnutiu
Hipoestezia peniană este cauzată de afectarea ner vului dorsal al penisului și
este tranzitorie (80). Hipoestezi a peniană care a fost prezentă într‐un procent de 3.6%
a remis în intervalul 1 lună res pectiv două luni de la procedur ă.
Infecția de tract urinar a fost prezentă la 9.7% din pacienți ș i a fost tratată prin
administrarea de antibiotice conform antibiogramei.
Fistula rectouretrală este cea mai de temut complicație după cr ioterapie putând
apărea fie imediat după procedură fie câteva luni mai târziu. O rice gest de tratament
chirurgical al fistulei rectouretrale trebuie amânat 4‐6 săptăm âni până când procesul
inflamator este redus complet (89). Fistula uretro‐rectală a fost prezentă la 0.2% din
pacienți și a fost tratată prin intervenție chirurgicală prin a bord perineal la 6
săptămâni postcrioterapie.
Există posibilitatea ca țesutul prostatic necrozat în urma crio terapiei să se
elimine transuretral de obicei l a 3‐8 săptămâni după tratament producând simptome
obstructive și iritative, piurie iar uneori retenție de urină. Utilizarea încălzitorului
uretral reduce semnificativ risc ul acestei complicații (101). Î n situația în care
tratamentul conservativ nu aduce îmbunătățiri este recomandată rezecția
transuretrală a prostatei (TUR‐P) cu excizia țesutului devitali zat. Folosirea acelor de
crioterapie extrem de fine de 17 gauge, utilizarea senzorilor d e temperatură, a
încălzitorului uretral și monitorizarea în timp real a procesul ui de înghețare a făcut
posibilă scăderea ratei complica țiilor postoperatorii (102).
Pierderea de sânge în timpul prostatectomiei radicale poate fi semnificativă în
comparație cu crioterapia unde este absentă.
Echimoza perineală si scrotală sunt complicații care remit în aproximativ 7 zile
prin tratament antiinflamator și aplicarea de pungă cu gheață l ocal.
Trombembolismul pulmonar este o cauză majoră de deces la pacien ții cu
prostatectomie radicală. La pacienții criotratați nu s‐a consta tat această complicație.
Am urmărit rezultatele din punct de vedere oncologic ale pacien ților tratați prin
crioterapie prostatică. Astfel, am definit recidiva biochimică ca trei creșteri consecutive
ale PSA. În urma acestei definir i am avut 16.21% pacienți cu re cidivă biochimică.
Pacienții cu recidivă biochimică au beneficiat de puncție biops ie prostatică
transperineală ecoghidată. În urma biopsiei prostatice am înreg istrat un procent de
63.64% pacienți cu rezultat pozi tiv din cei cu recidiva biochim ică. Recidiva biochimică
a fost definită de‐a lungul timpului în mai multe moduri. S‐au impus două criterii în
timp, și anume criteriile ASTRO și criteriile Phoenix în defini rea recidivei biochimice
postcrioterapie. Criteriile ASTR O (American Society for Therape utic Radiology and
Oncology ) definesc recidiva bioch imică ca trei creșteri consec utive ale PSA în urma
crioterapiei. Criteriile Phoenix definesc recidiva biochimică c a PSA nadir + 2 ng/ml
(103).
Gruparea pacienților în grupe de risc conform clasificării d’Am ico în funcție de
v a l o a r e a P S A , s c o r u l G l e a s o n ș i stadiul tumoral a făcut posibil ă analiza recidivei
tumorale în funcție de clasele d e risc. Astfel, recidiva tumora lă a fost de 4.59% la
135
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
pacienții cu risc scăzut, 19.79% la pacienții cu risc intermedi ar și de 31.14% la
pacienții cu risc cres cut (tabel XXIII).
Existența unei baze de date crio ‐online (COLD) a făcut posibilă înregistrarea
datelor a 1198 pacienți tratați prin crioterapie prostatică pri mară din patru centre
medicale academice. Rata recidivei biochimice la 5 ani în acest grup a fost de 15.3%
pentru risc scăzut, 26.6% pentru risc intermediar și 24.7 pentr u risc crescut conform
criteriilor ASTRO. La același grup de pacienți rata recidivei b iochimice a fost de 8.9%
pentru risc scăzut, 21.5% pentru risc intermediar și 37.8% pent ru risc crescut conform
criteriilor Phoenix (104). În studiul de față, rata recidivei b iochimice a fost de 10.45%
pentru pacienții cu risc scăzut, 27.08% pentru cei cu risc intr emediar și 36.06% pentru
cei cu risc crescut.
Rezultatul oncologic depinde de selecția pacienților și de mon itorizarea atentă a
t e m p e r a t u r i l o r a t i n s e î n p r o s t a t ă ș i ț e s u t u l p e r i p r o s t a t i c i n t r aprocedural. Ghidajul
ecografic transrectal joacă un rol crucial în plasarea acelor ș i a senzorilor de
temperatură iar rolul acestuia în monitorizarea în timp real a extensiei bolului de
gheață este demonstrat. Monitorizarea ecografică transrectală a crioterapiei împreună
cu monitorizarea temperaturii de la nivelul senzorilor de tempe ratură reduc riscul de
apariție a leziunilor de la nivelul rectului și sfincterului ex tern contribuind semnificativ
la distrucția țesutului țintă (105).
Crioterapia este o opțiune de tratament la pacienții cu risc tu moral scăzut,
intermediar și crescut. Scorul G leason, PSA‐ul seric și stadiul tumoral sunt factori
prognostici în tratamentul cancerului de prostată. Am observat faptul că, cu cât valorile
acestor parametri sunt mai mari, cu atât riscul de recidivă bio chimică si tumorală este
mai mare (tabel XVI, tabel XVII).
Volumul prostatic preoperator po ate influența rezultatul criote rapiei, prostatele
de dimensiuni mari fiind mai difi cil de tratat deoarece nu se p o a t e r e a l i z a o
temperatură uniformă de‐a lungul întregii glande. La prostatele mari este necesar
tratament neoadjuvant de citoreducție (106). În acest sens, pac ienții cu prostată de
peste 50 mg au beneficiat de tratament hormonal neoadjuvant pre operator timp de 3
luni care reduce volumul prostatic și se pare că are un rol de sensibilizare a celulelor
tumorale la acțiunea agentului termic (rol care nu este încă pe deplin demonstrat)
(107).
Am observat rezultatele oncologi ce cele mai bune postcrioterapi e la pacienții cu
risc scăzut (PSA <10ng/ml, stadiu tumoral ≤T2a, Gleason 2‐6).
În urma crioterapiei prostatice valorile PSA nu scad imediat la valoarea zero
decât în unele cazuri deoarece p ersistă o cantitate de țesut pe riuretral care este
prezervat prin utilizarea încălzitorului uretral (108). Levy și colaboratorii au
evidențiat o legătură între PSA– ul nadir și recidiva biochimică după crioterapie. Astfel,
p a c i e n ți i c u P S A n a d i r p e s te 0 , 6 n g/ m l a u a v u t p r o c e n tu l r e c i d i vei biochimice de
29.5%, în timp ce valori mai mici de 0,5 ng/ml au fost asociate cu rezultate mult mai
favorabile (109). În studiul de față PSA nadir a fost înregistr at în marea majoritate a
cazurilor la aproximativ 3 luni de la intervenție. În studiul d e față, procentul recidivei
136
Suciu Mihai Domnutiu
tumorale a fost de 0.75% pentru PSA nadir < 0.5 ng/ml, de 3.29% pentru PSA nadir
între 0.5‐1ng/ml și de 6.03% pentru PSA nadir >1ng/ml. Unele st udii descriu
efectuarea biopsiei prostatice la 6‐12 luni postcrioterapie sau d u p ă c r e ș t e r i
semnificative ale PSA. În aceste studii incidența biopsiilor ne gative a fost mare (87‐
98%) iar din aceste considerente s‐a renunțat la introducerea î n protocolul standard
de urmărire postcrioterapie a bi opsiei prostatice (84). În stud iul de față s‐a practicat
biopsie prostatică în urma apariției recidivei biochimice (trei creșteri consecutive ale
PSA) cu o rată a biopsiei ne gative per total de 36.36%.
Principiul de bază al criotera piei pentru tratamentul tumoril or este înghețarea
rapidă a țesutului până la atingerea temperaturii țintă, urmat ă de încălzire lentă și
repetarea ciclului de îngheț‐ dezgheț. Temperatura ideală în țe sutul imediat
peritumoral ar trebui să fie de ‐40˚C. Persistența țesutului tu moral într‐un organ
criotratat sugerează faptul că p rincipiile metodei nu au fost o ptime. Acest inconvenient
în parte este datorat constrânger ilor date de anatomia locală, de exemplu apropierea
țesutului prostatic de rect. În aceste situații, utilizarea tra tamentului adjuvant
(hormonal) pre crioterapie ar pu tea aduce beneficii. Înțeleger ea mecanismului
molecular implicat în crioterapi e și înțelegerea rolului tratam entului adjuvant este
important pentru a crește eficacitatea crioterapiei.
L a a n a l i z a v a l o r i i d i s c r i m i n a t i v e a v a l o r i l o r P S A , s c o r G l e a s o n și volumului
prostatei în discriminarea prezenței vs. absenței complicațiilo r postoperatorii,
procedura la care am apelat este Receiver Operating Caracterist ics (ROC) Analysis.
Conform lui Streiner & Cairney (2007) o arie AUC cuprinsă între 0.50 și 0.70
indică o acuratețe discriminativă redusă, între 0.70 și 0.90 o acuratețe moderată
respectiv peste 0.90 o acuratețe discriminativă ridicată. Aplic ând aceste repere
calitative rezultatelor obținute în studiul nostru, putem const ata următoarele (tabel
XXXVIII):
Nivelul PSA‐ului anterior intervenției are o acuratețe discrimi nativă redusă
pentru echimoză perineală, o acu ratețe discriminativă moderată pentru incontinența
urinară imediat postoperator, incontinență urinară la 3 luni po stoperator, hematurie
persistentă, ITU, LUTS, slaughing uretral, strictură uretrală, parestezii peniene, dureri
pelviene/rectale, echimoză s crotală și edem testicular.
Scala Gleason de stadializare are o acuratețe discriminativă re dusă pentru
incontinență urinară la 3 luni postoperator, hematurie persiste ntă, ITU, LUTS, dureri
pelviene/rectale, echimoză perin e a l ă ș i e c h i m o z ă s c r o t a l ă , r e s p ectiv o acuratețe
discriminativă moderată pentru i ncontinența urinară imediat pos toperator, slaughing
uretral, strictură uretrală, parestezii peniene și edem testicular.
Volumul prostatei măsurate ecografic are o acuratețe discrimina tivă redusă
pentru pentru incontinența urinară imediat postoperator și echi moză perineală
respectiv o acuratețe discriminativă moderată pentru incontinen ță urinară la 3 luni
postoperator, hematurie persistentă, ITU, LUTS, slaughing uretr al, strictură uretrală,
parestezii peniene, dureri pelvie ne/rectale, echimoză scrotală și edem testicular .
137
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
Tabelul XXXVIII. Interpretarea cal itativă a valorii discriminat ive a valorii PSA, scorului
Gleason respectiv volumului pros tatei pentru apariția complicaț iilor postoperatorii
Valoare discriminativă
Complicații Nivel PSA anterior op Scor Gleason Volum prostată
Incontinență urinară
imediat post operator Moderată Moderată Redusă
Incontinență urinară
la 3 luni post operator Moderată Redusă Moderată
Hematurie Moderată Redusă Moderată
ITU Moderată Redusă Moderată
LUTS Moderată Redusă Moderată
Slaughing uretral Moderată Moderată Moderată
Strictură de uretră Mode rată Moderată Moderată
Parestezii peniene Moderată Moderată Moderată
Dureri pelvine/rectale M oderată Redusă Moderată
Echimoză perineală Redusă Redusă Redusă
Echimoză scrotală Mode rată Redusă Moderată
Edem testicular Moderată Moderată Moderată
În mod clar crioterapia are un r ol în tratamentul cancerului de prostată
localizat. Îmbunătățirea tehnol ogică determină îmbunătătțirea mecanismelor de
realizare a crioterapiei și îmbu nătățirea calității imaginilor obținute intraoperator cu
creșterea performanțelor operato rii. Cum tot mai mulți bărbați sunt interesați de
posibilitatea unor intervenții m inim invazive la nivelul prosta tei, cu reducerea
complicațiilor determinate de op erațiile clasice sau de radiote rapie, potențialul pentru
tratamentul cancerului de prostată localizat trebuie explorat.
5. Concluzii
1. Crioterapia prostatică primară de ultimă generație (generația a III a) care
utilizează argonul gaz ca agent de răcire și heliu pentru încăl zire activă este o metodă
de tratament eficientă din punct de vedere oncologic în canceru l de prostată, cu o rată
de supraviețuire fără recidivă tumorală de 95.41%, 80.21% respe ctiv 68.86% la
pacienții cu risc scăzut, intermediar, respectiv crescut.
2. Efectul citodistructiv a l crioterapiei este susținut de examenul histo‐patologic ce
demonstrează leziunile vasculare. Microscopia evidențiază tromb oze vasculare și
infiltrate hematice care susțin mecanismele leziunilor endoteli ale vasculare.
138
Suciu Mihai Domnutiu
3. Pe lângă rezultatele on cologice favorabile, criotera pia prostatică primară duce și
la ameliorarea simptomatologiei urinare a pacientului începând cu o lună
postprocedural.
4. Perioada scurt ă de spitalizare și timpul operator re dus contrabalansează
costurile crescute ale procedurii datorate consumabilelor, comp arativ cu celelalte
proceduri adresate cancerului de prostată (durata de spitalizar e medie < 4 zile, timp
operator mediu 100 minute).
5. Reducerea costurilor cri oterapiei prostatice se poat e realiza și prin utilizarea
acelor de crioterapie Ice Rod care au doua focare active de ing hețare, permițând astfel
folosirea unui număr mai mic de ace de crioterapie.
6. Selecția adecvată a paci enților cu cancer de prostat ă pentru criot erapie face
posibilă creșterea rezultatelor pozitive postprocedural (eficie ntizarea metodei
terapeutice cu complicații postop eratorii minime). Scorul Gleas on, stadiul tumoral și
valoarea PSA înregistrate preope rator sunt factori de prognosti c în evoluția pacienților
tratați prin criogenie prostatic ă. Pacienții ideali pentru crio terapie prostatică primară
sunt cei incluși în grupa de ris c scăzut (PSA<10 ng/ml, stadiu tumoral ≤ T2a, scor
Gleason ≤ 6).
7. Volumul prostatic este în strânsă legatură cu compl icațiile postoperatorii, cu cât
acesta este mai mare, cu atât ra ta de apariție a complicațiilor este mai mare. Pacienții
cu prostată mai mare de 50 ml nec esită tratament hormonal neoad juvant trei luni
preoperator.
8. Un procent de 66.72% din pacienții tratați prin cri oterapie prostaticaă primară
și‐au accentuat disfuncția erectilă la o lună postoperator. La un an postoperator doar
45.30% din pacienții criotratați și‐au accentuat disfuncția ere ctilă.
9. Valoarea PSA nadir (cea mai mica valoare a PSA înreg istrată postcrioterapie)
este în relație cu apariția recidivei tumorale. Procentul recid ivei tumorale a fost de
0.75% pentru PSA nadir < 0.5 ng/m l, de 3.29% pentru PSA nadir i ntre 0.5‐1ng/ml și de
6.03% pentru PSA nadir >1ng/ml.
10. Distrucția tisulară maximală post crioterapie suge rată de atingerea PSA nadir
a fost înregistrată la un interv al mediu de trei luni postopera tor.
139
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
6. Originalitatea și contribu țiile inovative ale tezei
1. Pe lângă faptul că teh nica crioterapiei prostatice este o noutate la nivel
național, centrul nostru o pract ică în exclusivitate. Studiul d e față este primul studiu
prospectiv din România, pe un lo t semnificativ statistic de pac ienți cu cancer de
prostata tratați prin crioterapie primară.
2. Studiul de față identifi că factori prognostici pentr u succesul crioterapiei, prin
utilizarea acestora înclinand dramatic balanța cost‐eficiență a procedurii.
3. Totodată, prin acest st udiu este evidențiată necesi tatea selecției atente a
pacienților care urmează a fi su puși criogeniei prostatice pent ru a obține rezultate
oncologice optime și complicații postoperatorii minime.
140
Suciu Mihai Domnutiu
141
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
REFERIN ȚE
1. Klein EA. What is “insignificant ” prostate carcinoma? Cancer 20 04;101:1923
2. Campbell‐Walsh Urology, 9th ed.
3. Boyle P, Ferlay J. Cancer incid ence and mortaliy in Europe 200 4. Ann Oncol 2005
Mar;16(3):481‐488 4. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Canc er statistics, 2008. CA
Cancer J Clin 2008 Mar;58(2):71‐96.
5. Schulman CC, Zlotta AR, Denis L, Schroder FH, Sakr WA. Preventi on of prostate cancer.
Scand J Urol Nephrol 2000;205(Suppl):50‐61. 6. Schmid H‐P, Engeler DS, Pummer K, Schmitz‐Drager BJ. Prevention of prostate cancer:
more questions than data. Ca ncer Prevention. Recent R esults Cancer Res
2007;174:101‐107
7. Ghervan L, Lucan V. Bazele urologiei. Edit Medicala Universitar a “Iuliu Hatieganu”,
2007.
8. Angelescu N. Tratat de patologie chirurgicala. Edit Medicala 20 03.
9. Kruslin B, Tomas D, CvikoA, Cupi c H, Odac L, Belicza M. Periaci nar Clefting and p63
Immunostaining in Prostati c Intraepithelial Neoplasia and Prostatic Carcinoma. Pathol
Oncol Res. 2006;12(4):205‐209 10. Byar DP, Mostofi FK, Veterans Administration Cooperative Urolog ic Research Groups
: Carcinoma of the prostate; prognostic evaluation of certain p athologic features in 208
radical prostatectomies. Cancer 1972; 30:5‐13.
11. Villers AA, McNeal JE, Redwine EA, et al: The role of perineura l space invasion in the
local spread of prostatic aden ocarcinoma. J Urol 1989; 142:76 3‐768.
12. Eble JN, et al:Pathology and genetics: Tumors of the urinary sy stem and male genital
organs. WHO classification of tu mors, Geneva, World Health Orga nization, 2004.
13. Njinou Ngninkeu B, Lorge F, Moulin P, et al: Transitional cell carcinoma involving the
prostate: A clinicopathological retrospective study of 76 cases . J Urol 2003; 169:149‐
152.
14. Genega EM, Hutchinson B, Reuter VE, Gaudin PB: Immunophenotype of intermediate
and high grade prostatic urothel ial carcinoma. Mod Pathol 200 0; 13:1186‐1191.
15. T e t u B , R o J Y , A y a l a A G , e t a l : S m a l l c e l l c a r c i n o m a o f p r o s t a t e . P a r t 1 : A
clinicopathologic study of 20 cases. Cancer 1987; 59:1803‐180 9.
16. Sexton WJ, Lance RE, Reyes AO, et al: Adult prostate sarcoma: t he M. D. Anderson
Cancer Center experience. J Urol 2001; 166:521‐525.
17.
Pound CR, Partin AW, Epstein JI, et al: Prostate‐specific antig en after anatomic radical
retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cancer con trol. Urol Clin North
Am 1997; 24:395.
18. Epstein J: Evaluation of radical prostatectomy capsular margins o f r e s e c t i o n : T h e
significance of margins designated as negative, closely approac hing and positive. Am J
Surg Pathol 1990; 14:626.
19. Gleason DF, Mellinger GT. Predic tion of prognosis for prostatic adenocarcinoma by
combined histological grading an d clinical staging. J Urol 1974 Jan;111(1):58‐64.
20. Smith’s General Urology ed 17
21. Richie JP, Catalona WJ, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flan igan RC, deKernion
JB, Ratliff TL, Kavou ssi LR, Dalkin BL. Effe ct of patient age o n early detection of prostate
142
Suciu Mihai Domnutiu
cancer with serum prostate‐speci fic antigen and digital rectal examination. Urology
1993 Oct:42(4):365‐74.
22. Lilja H: A kallikrein‐like serin e protease in prostatic fluid c leaves the predominant
seminal vesicle protein. J Clin Invest 1985; 76:1899.
23. Young CY, Montgomery BT, Andrews PE, et al: Hormonal regulation of prostate‐specific
antigen messenger RNA in human pr ostatic adenocarcinoma cell li ne LNCaP. Cancer
Res 1991; 51:3748.
24. Vieira JGH, Nishida SK, Pereira AB, et al: Serum levels of pros tate‐specific antigen in
normal boys throughout puberty . J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1185.
25. Carter HB, Morrell CH, Pearson J D, et al: Estimation of prostat ic growth using serial
prostate‐specific antigen measurements in men with and without prostate disease.
Cancer Res 1992; 52:3323.
26. Yuan JJJ, Coplen DE, Petros JA, e t al: Effects of rectal examin ation, prostatic massage,
ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific an tigen levels. J
Urol 1992; 147:810.
27. Ghidul EAU
28. Carter HB, Pearson JD; Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, Fozard JL, Walsh PC.
Longitudinal evaluation of prostate‐specific antigen levels in men with and without
prostate disease. JAMA 1992 Apr 22‐29;267(16):2215‐2220.
29. Hesels D, Klein Gunnewiek JMT, va n Oort I, Karthaus HFM, van Le enders GJL, van
Balken B, Kiemeney LA, Witjes JA, Schalken JA. DD3 (PCA3)‐ base d molecular urine
analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 2003 Ju l;44:8‐15; discussion 15‐
16.
30. Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Braver MK, Flanigan RC, Pate l A, Richie JP,
deKernion JB,Walsh PC, Scardino PT, Lange PH, Subong EN, Parson RE, Gasior GH,
Loveland KG, Southwick PC. Use of the percentage of free prosta te‐specific antigen to
enhance differentiation of prostate cancer from benign prostati c disease: a prospective
multicenter clinical trial. JAMA 1998 May 20;279(19):1542‐1547.
31. Eastham JA, Riedel E, Scardino P T, Snike M, Fleisher M,Schatzki n A, Lanza E, Latkany L,
Begg CB; Polyp Prevention Trial Study Group. Variation of serum prostate‐specific
antigen levels: an evaluation of year‐to‐year fluctuation. JAMA 2003 May
28:289(20):2695‐2700.
32. Lemaitre L, Puech P, Poncelet E, Bouye S, Leroy X, Biserte J, V illers A, Dynamic contrast‐
enhanced MRI of anterior prostate cancer: morphometric assessme nt and correlation
with radical prostatectomy find ings. Eur Radiol 2009 Febr;19(2) :470‐480.
33. Radu Ion Badea, Sorin Marian Dud ea, Petru Adrian Mircea, Florin Stamatian. Tratat de
ultrasonografie clinica. Vol I pg:540‐544
34. Salomon G, Kollerman J, Thederan I, et al. Evaluation of prosta te cancer detection with
ultrasound real‐time elastography : a comparison with step secti on pathological
analysis after radical prostate ctomy. Eur Urol 2008; 54:1354–13 62.
35. Frauscher F, Klauser A, Halpern EJ , Horninger W, Bartsch G. Det ection of prostate
cancer with a microbubble ultras ound contrast agent. Lancet 200 1; 357:1849–1850.
36. Filip G. Claus, Hedvig Hricak, R obert R. Hattery. Pretretment E valuation of Prostate
Cancer: Role of MR Imaging and H MR Spectroscopy. Radiographics 2004; 24:167‐180.
37. O e f e l e i n M G , F e n g A , S c o l i e r i M J , Ricchiutti D, Resnick MI. Rea ssessment of the
definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making.
Urology 200 Dec;56(6):1021‐1024.
143
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
38. Cash R, Brough AJ, Cohen MN, et al: Aminoglutethimide (Elipten‐ Ciba) as an inhibitor of
adrenal steroidogenesis: Mechanism of action and therapeutic tr ial. J Clin Endocrinol
Metab 1967; 27:1239‐1248.
39. Wilkinson S, Chodak G: An evalua tion of intermediate‐dose ketoc onazole in hormone
refractory prostate cancer . Eur Urol 2004; 45:581‐585.
40. Voogt HJ, Smith PH, Pavone‐Macal uso M, et al: Cardiovascular si d e e f f e c t s o f
diethylstilbestrol, cyproterone acetate, medroxyprogesterone ac etate and estramustine
phosphate used in the treatment o f advanced prostatic cancer: R esults from the
European Organization for Researc h on Treatment of Cancer trial s 30761 and 30762. J
Urol 1986; 135:303‐307.
41. Parys BT, Hamid S, Thomson RG: S evere hepatocellular dysfunctio n following
cyproterone acetate therapy . Br J Urol 1991; 67:312‐313.
42. Delaere KP, Van Thillo EL: Flutamide monotherapy as primary tre atment in advanced
prostatic carcinoma. Semin Oncol 1991; 18:13‐18.
43. Chang A, Yeap B, Davis T, et al: Double‐blind, randomized study of primary hormonal
treatment of stage D2 prostate c arcinoma: Flutamide versus diet hylstilbestrol. J Clin
Oncol 1996; 14:2250‐2257.
44. Kolvenbag GJ, Nash A: Bicalutami de dosages used in the treatmen t of prostate cancer.
Prostate 1999; 39:47‐53.
45. Wirth M, Tyrell C, Delaere K, et al: Bicalutamide (Casodex) 150 m g i n a d d i t i o n t o
standard care in patients with n onmetastatic prostate cancer: U pdated results from a
randomized double‐blind phase III study (median follow‐up 5.1 y ) in the early prostate
cancer programme. Prostate Ca ncer Prostatic Dis 2005; 8:194‐2 00.
46. Pfitzenmeyer P, Fousher P, Piard F, et al: Nilutamide pneumonit is: A report of eight
patients. Thorax 1992; 47:622‐627.
47. Weckerman D, Harzmann R: Hormone therapy in prostate cancer: LH RH antagonists
versus LHRH analogues. E ur Urol 2004; 46:279‐284.
48. Oh WK. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer . Clin Prostate cancer
Cancer 2002 Sept;1(2):61‐69
49. Young H. Radical perineal prosta tectomy. Johns Hopkins Hosp Bul l 1905;16:315‐21.
50. Brown JA, Robin D, Lee B, Dahl DM . Transperitoneal versus extra peritoneal approach
to laparoscopic radical prostatectomy: An assessment of 156 cas es. Urology
2005;65:320‐324.
51. Burman C, Kutcher G, Emami B, Go itein M: Fitting of normal tiss ue tolerance data to an
analytic function. Int J Radia t Oncol Biol Phys 1991; 21:123‐ 135.
52. Burman C, Chui C, Kutcher G, et al: Planning, delivery, and qua lity assurance of
intensity‐modulated radiotherapy using dynamic multileaf collim ator: A strategy for
large‐scale implementation for the treatment of carcinoma of th e prostate. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1997; 39:863‐873.
53. A u s G , A b b o u C C , B o l l a M , H e i d e n r e i c h A , S c h m i d H P , v a n P o p p e l H, et al. EAU
quidelines on prostate can cer. Eur Urol 2005;48:546‐551.
54. K a p l a n I D , H o l u p k a E J , M e s k e l l P , et al: Intraoperative treatme nt planning for
radioactive seed implant therapy for prostate cancer. Urology 2000; 56:492‐495.
55. Saul RC, Camphausen K, Chayke P, et al: System for prostate bra chytherapy and biopsy
in a standard 1.5 T MRI scanner. Magn Reson Med 2004; 52:683‐ 687.
56. Ben‐Josef E, Formn JD, Cher ML, et al. Erectile function follow ing permanent prostate
brachytherapy. J Urol 2002; 167(‐suppl):391.
144
Suciu Mihai Domnutiu
57. Madersbacher S, Marberger M. Hig h‐energy shockwaves and extraco rporeal high‐
intensity focused ultrasound. J Endourol 2003 Oct;17(8):667‐672 .
58. Blana A, Walter B, Rogenhofer S, Wieland WF: High‐intensity foc used ultrasound for
the treatment of localized prostate cancer: 5‐year experience. Urology 2004; 63:297‐
300.
59. Han KR, Cohen JK, Miller RJ, et al: Treatment of organ confined prostate cancer with
third generation cryosurgery: Pre liminary multicenter experienc e. J
Urol 2003; 170:1126‐1130.
60. Prepelica KL, Okeke Z, Murphy A, Katz AE: Cryosurgical ablation o f t h e p r o s t a t e .
Cancer 2005; 103:1625‐1630.
61. Cooper SM, Dawber R: The History of cryosurgery. JR Soc Med 200 1;94:196‐201.
62. Gonder MJ, Soanes WA, Smith V: E xperimental prostate cryosurger y. Invest
Urol 1964; 14:610‐619.
63. Bonney WW, Fallon B, Gerber WL, et al: Cryosurgery in prostatic c a n c e r : S u r v i v a l .
Urology 1982; 19:37‐42.
64. Chang Z, Finkelstein JJ, Ma H, B aust J: Development of a high‐p erformance multiprobe
cryosurgical device. Biomed In strum Technol 1994; 28:383‐390.
65. Lee F, Bahn DK, Badalament RA, e t al: Cryosurgery for prostate cancer: Improved
glandular ablation by use of 6 to 8 cryoprobes. Urology 1999; 54:135‐140.
66. Stamey TA, Yang N, Hay AR, et al : Prostate‐specific antigen as a serum marker for
adenocarcinoma of the prostat e. N Engl J Med 1987; 317:909‐91 6.
67. Gage AA, Baust J: Mechanisms of tissue injury in cryosurgery.
Cryobiology 1998; 37:171‐186.
68. Hollister WR, Mathew AJ, Baust JG , Van Buskirk RG: Effects of f reezing on cell viability
a n d m e c h a n i s m s o f c e l l d e a t h i n a h u m a n p r o s t a t e c a n c e r c e l l l i ne. Mol
Urol 1998; 2:13‐18.
69. Hoffmann NE, Bischof JC: The cryobiology of cryosurgical injury . Urology 2002; 60:40‐
49.
70. Bischof JC, Smith D, Pazhayannur PV, et al: Cryosurgery of Dunn ing AT‐1 rat prostate
tumor: Thermal, biophysical, and viability response at the cell ular and tissue level.
Cryobiology 1997; 34:42‐69.
71. Wong WS, Chinn DO, Chi nn M, et al: Cryosurgery as a treatment f or prostate carcinoma:
Results and complications . Cancer 1997; 79:963‐974.
72. Babaian RJ, Donnely B, Bahn D, Baust JG, Dineen M, Ellis D, et al. Best practice
statement on cryosurgery for the tretment of localized prostate cancer. J Urol.Nov
2008;180(5):1993‐2004.
73. Baust J, Gage AA, Ma H, Zhang CM: Minimally invasive cryosurger y ‐ technological
advances. Cryobiology 1997; 34:373‐384.
74. Ghafar MA, Johnson CW, De La Tai lle A, et al: Salvage cryothera py using an argon based
system for locally recurrent pro state cancer after radiation th erapy: The Columbia
experience. J Urol 2001; 166:1333‐1337.discussion 1337‐1338.
75. T o u m a N J , I z a w a J I , C h i n J L : C u r r e n t s t a t u s o f l o c a l s a l v a g e t h erapies following
radiation failure for prostate cancer. J Urol 2005; 173:373‐3 79.
76. Shekarriz B, Upadhyay J, Pontes JE. Salvage radical prostatecto my. Urol Clin North Am.
Aug 2001;28(3):545‐553.
77. Grado GL, Collins JM, Kriegshauser JS, et al. Salvage brachythe r a p y f o r l o c a l i z e d
prostate cancer after radiothera py failure. Urology. Jan 1999;5 3(1):2‐10.
145
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
78. Reckwitz T, Potter SR, Partin AW. Prediction of locoregional ex tension and metastatic
disease in prostate cancer: a review. World J Urol. Jun 2000;18 (3):165‐172.
79. Rogers E, Ohori M, Kassabian VS, et al: Salvage radical prostat ectomy: Outcome
measured by serum prostate speci fic antigen levels. J Urol 19 95; 153:104‐110.
80. Shinohara K, Connolly JA, Presti JC, Carroll PR,. Cryosurgical treatment of localized
prostate cancer ( stages T1 to T4): preliminary results. J Urol . Jul 1996;156(1):115‐20;
discussion 120‐121.
81. Aboseif S, Shinohara K, Borirakc hanyavat S, et al. The effect o f cryosurgical ablation of
the prostate on erectile functi on. Br J Urol. Dec 1997;80(6):91 8‐922.
82. El‐Sakka Al, Hassan MU, Selph C, et al. Effect of cavernous ner ve freezing on protein and
gene expression of nitric oxide synthase in the rat penis and p elvic ganglia. J Urol. Dec
1998;160(6 Pt 1):2245‐2252.
83. Robinson JW, Donnely BJ, Saliken JC, et al. Qualityof life and sexuality of men with
prostate cancer 3 years after c ryosurgery. Urology. Aug 2002;60 (2 Suppl 1):12‐8.
84. Ellis DS, Manny TB Jr, Rewcastl J C. Cryoablation as primary tre atment for localized
prostate cancer folowed by penile rehabilitation. Urology. Feb 2007;69(2):306‐310.
85. Cohen JK, Miller RJ, Rooker GM, Shuman BA. Cryosurgical ablatio n of the prostate: two‐
year prostate‐specific antigen a nd biopsy results. Urology.Mar 1996;47(3):395‐401.
86. Cox RL, Crawford ED. Complicatio ns of cryosurgical ablation of the prostate to treat
localized adenocarcinoma of the prostate. Urology. Jun 1995;45( 6):932‐935.
87. Chin JL, Pautler SE, Mouraviev V, et al. Results of salvage cry oablation of the prostate
after radiation: identifying pre dictors of tretment failure and complication. J Urol. Jun
2001;165(6 Pt 1):1937‐4188.18
88. Pisters LL, von Eschenbach AC, Scott SM, et all. The efficacy a nd complication of salvage
cryotherapy of the prostate. J Urol. Mar 1997; 157(3):921‐925.
89. Ahmed S, Davies J. Managing the complication s of prostate cryo surgery. BJU Int. Mar
2005;95(4):480‐481.
90. Pisters LL, Rewcastle JC, Donnelly BJ, Lugnani FM, Katz AE, Jon es JS. Salvage prostate
cryoablation: initial results from the cryo on‐line data regist ry. J Urol. Aug
2008;180(2):559‐563.
91. Bales GT, Williams MJ, Sinner M, et al. Short‐term outcomes aft er cryosurgical ablation
of the prostate in men with recu rrent prostate carcinoma follow ing radiation therapy.
Urology. Nov 1995;46(5):676‐680.
92. W i e d e r J , S c h m i d t J D , C a s o l a G , e t a l . T r a n s r e c t a l u l t r a s o u n d ‐ g uided transperineal
cryoablation in the tretment of p rostate carcinoma: preliminary results. J Urol. Aug
1995;154(2Pt 1):435‐441.
93. Long JP, Fallick, La Rock DR, Rand W. Preliminary outcomes foll owing cryosurgical
ablation of the prostate in patie nts with clinically localized prostate carcinoma. J Urol.
Feb 1998;159(2):477‐484.
94. Koppie TM, Shinohara K, Grossfel d GD, et al. The efficacy of cr yosurgical ablation of
p r o s t a t e c a n c e r : t h e U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a , S a n F r a n c i s c o e x perience. J Urol.Aug
1999;162(2):427‐432.
95. Baust JG et all (2009) The patho physiology of thermoablation: o ptimizing cryoablation.
Curr Opin Urol 19(2):127‐132.
96. T o s c a n o W M , C r a v a l h o E G , S i l v a r e s O M , H u g g i n s C E . T h e t h e r m o d y n amics of
intracellular ice nucleation in the freezing of erythrocytes. J Heat Transfer
1975;97:326‐332.
146
Suciu Mihai Domnutiu
97. Whittaker DK. Mechanisms of tissue destruction following cryos urgery. Ann R Coll
Surg England 1984;66:313‐318.
98. Cooperberg MR et all (2004) The changing face of low‐risk pros tate cancer: trends in
clinical presentation and primar y management. J Clin Oncol 22:2 141.
99. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF (2006) Patterns of cancer in cidence, mortality,
and prevalence across five conti nence: defining priorities to r educe cancer disparities
in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 24: 2137.
100. Donnely BJ, Saliken JC, Ernst DS, et al. Prospective trial of c ryosurgical ablation of the
prostate: Five‐year results. Urology 2002; 60:645.
101. Long JP, Bahn DK, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN., J r Five‐ year
retrospective, multi‐institution a l p o o l e d a n a l y s i s o f c a n c e r ‐ r e lated outcomes after
cryosurgical ablation of pro state. Urology. 2001;57:518–523
102. Han KR, Belldegrun AS. Third‐gene ration cryosurgery for primary and recurrent
prostate cancer. BJU Int. 2004;93:14–18.
103. Cohen JK, Miller RJ, Ahmed S et al. Ten‐year biochemical disea se control for patients
with prostate cancer treated with cryosurgery as primary therap y. Urology. 2008
Mar;71(3):515‐518.
104. Jones Js et al (2008) Whole gland primary prostate cryoablation : initial results from the
cryo on‐line data regist ry. J Urol 180(2): 554‐558.
105. Bharat G, Bronia T, Susan A, Naeem S, Damian RG. Cryosurgery fo r prostate cancer –
experience with third‐generation cryosurgery and novel developm ents in the field.
European Urology Suppl ements 6 (2007);516‐520.
106. Mouraviev V and Polascik TJ: Update on cryotherapy for prostate cancer in 2006. Curr
Opin Urol 2006; 16:152.
107. Nanda A et al (2009) Hormonal therapy use for prostate cancer a nd mortality in men
with coronary artery disease‐indu c e d c o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e o r myocardial
infarction.JAMA 302(8):866‐873.
108. Ellis DS: Cryosurgery as primary treatment for localized prosta te cancer: a community
hospital experience. Urology 2002; 60:34
109. Levy DA, Pisters LL, Jones JS ( 2009) Primary cryoablation nadir prostate specific
antigen and biochemical fa ilure. J Urol 182(3):931‐937.
147
Crioterapia primara, metoda de tratament minim invaziv al cancerului de prostata
ANEXE
Anexa 1.
Formularul de consimțământ informat cu privire la includerea în studiu clinic:
Crioterapia primară, metodă de tratament minim invaziv al cance rului de
prostată
Studiul de față își propune identificarea pacienților cu cele m ai bune
rezultate postcrioterapie, atât din punct de vedere oncologic, cât și al
complicațiilor. Prin participarea la acest studiu parametrii du mneavoastră pre
și postoperatori (vârsta, mediul de proveniență, PSA, scorul Gl eason, stadiul
tumoral, scorul internațional al simptomatologiei prostatice, s corul calității
vieții, dimensiunea prostatei, funcția erectilă, complicațiile postoperatorii) vor
fi înregistrați și utilizați pentru atingerea obiectivelor stud iului. O să
beneficiați de crioterapie primară prostatică, ca și metodă de tratament al
cancerului de prostată. Veți fi urmărit periodic la 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36,
42, 48, 54 luni prin examinări cl inice, imagistice și determină ri seriate ale PSA.
Riscurile participării la studiu
Nu există riscuri suplimentare legate de participarea dumneavoa stră la
acest studiu, în afară de intervenția chirurgicală pe care oric um ați fi necesitat‐
o chiar în cazul în care nu aț i fi participat la studiu.
Beneficiile participării la studiu Informațiile obținute în acest studiu pot ajuta medicii să găse ască
pacientul cu indicația cea mai bună pentru crioterapie prostati că, cu reducerea
complicțiilor postoperatorii și cu îmbunătățirea rezultatului o ncologic pe
termen mediu. Mai mult decât atât, starea dumneavoastră de sănă tate va fi
monitorizată pe toată peri oada derulării studiului.
Protecția datelor.
Confidențialitatea datelor va fi păstrată pe tot parcursul stud iului și după
terminarea acestuia. Legile și reglementările naționale referit oare la protecția
datelor personalizate vor fi strict respectate.
Retragerea din studiu.
Sunteți liber să vă retrageți din acest studiu în orice moment. Dacă nu
participați sau dacă vă retrageți din studiu, acest lucru nu va afecta îngrijirea
dumneavoastră actuală sau în viitor.
Întrebări legate de acest studiu.
Dacă aveți întrebări legate de acest studiu, vă puteți adresa m edicului
dumneavoastră.
Sunt de acord să particip la prezentul studiu, care mi‐a fost p rezentat de
către medic și în document ul informativ de față.
148
Suciu Mihai Domnutiu
Înțeleg că pot să mă retrag din studiu în orice moment, iar ace st lucru nu
îmi va afecta îngrijirea actuală sau viitoare.
Sunt de acord ca datele obținute din rezultatele acestui studiu să poată fi
publicate și înțeleg că îmi va f i protejată confidențialitatea în orice moment.
Nume : ___________________________________
Semnătura : _____________________________
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Crioterapiaprimara,metodadetratamentminiminvazivalcanceruluideprostata [626531] (ID: 626531)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.