Corelații epidemiologice, clinice, radiologice, histopatologice și imunochimice [614475]

1
Corelații epidemiologice, clinice, radiologice, histopatologice și imunochimice
cu evoluția neoplaziilor ovariene

2
Cuprins

Introducere
Partea generală
Capitolul I. Noțiuni de anatomie și fiziologie a ovarului
I.1. Embriologia ovarului
I.2. Anatomia ovarului
I.2.1 Structura ovarului
I.2.2 Raporturile ovarului
I.2.3 Mijloace de fixare
I.2.4 Vascularizația și inervația ovarului
I.3. Fiziologia ovarului
Capitolul II. Etiopatogenia cancerului ovarian
II.1 Date epidemiologice
II.2 Factori de risc
II.3 Patogeneza cancerului ovarian
Capitolul III. Clasificarea OMS a tumorilor ovariene
Capitolul IV. Diagnosticul în neoplasmul de ovar
IV.1. Diagnosticul clinic
IV.2. Diagnosticul paraclinic
IV.3. Stadializara cancerului ovarian
Capitolul V. Principii de tratament
Capilolul VI. Evoluție, prognostic și urmărire
Partea specială
Capitolul VII. Scopul și obiectivele lucrării
Capitolul VIII. Materiale și metodă
Capitolul IX. Rezultatele
Capitolul X. Discuții
Concluzii
Bibliografie

3
Introducere

Motivația abordării acestei teme se bazează pe faptul că patologia tumorală ovariană este
o reală problemă de sănătate în rândul populației feminine. Cancerul ovarian este cea mai letală
afecțiune canceroasă din sfera ginecologică, fiind diagnosticat frecvent într-un stadiu avansat în
care resursele terapeutice sunt limitate.
Datorită progresului medical, astăzi putem descrie mult mai amplu etiopatogenia,
mecanismele moleculare sau structura histologică a cancerului ovarian, acestea fiind informații de
maximă importanță deoarece pot ghida intervenția terapeutică și pot îmbunătăți semnificativ
prognosticul pacientei. Multe descoperiri în tratamentul cancerului ovarian s-au putut realiza
deoarece au fost descifrate căi patogenice care stau la baza acestei afecțiuni, căi ce pot fi ținta unor
terapii.
Lucrarea de față a aprofundat legătura între prezența mutației BRCA 1/2 la pacientele cu
cancer ovarian și prognosticul acestora. Am pus accentul pe investigarea supraviețuirii fără semne
de progresie a bolii, dar și pe supraviețuirea globală, scoțând în evidență în același timp anumite
particularități specifice cancerului ovarian BRCA pozitiv.

4

I. Noțiuni de anatomie și fiziologie a ovarului
I.1. Embriologia ovarului1
Din punct de vedere embriologic, dezvoltarea aparatului genital și a celui urinar sunt
interconectate. Ambele sisteme se dezvoltă din creasta mezodermică (mezodermul intermediar),
situată de-a lungul peretelui posterior al cavității abdominale.
Dezvoltarea aparatului reproducător feminin poate fi împărțită în două etape diferite: cea
în care din punct de vedere structural aparatul genital feminin este identic cu cel masculin, și una
în care apar diferențele morfologice specifice fiecărui sex. Deși sexul embrionului este determinat
genetic din momentul concepției, gonadele nu capătă caracteristici morfologice masculine sau
feminine până în săptămâna a șaptea de viață intrauterină.
Astfel, prima etapă este denumită stadiu indiferent. Gonadele se prezintă inițial sub forma
unei perechi de creste longitudinale, numite creste genitale sau gonadale. Acestea se formează prin
proliferarea epiteliului și prin condensarea mezenchimului subiacent. Celulele germinative nu apar
la nivelul crestelor genitale până în cea de-a șasea săptămâna de dezvoltare intrauterină.
Celulele germinative primordiale iau naștere printre celulele endodermice care intră în
alcătuirea peretelui sacului vitelin. Acestea migrează de-a lungul mezenterului dorsal al
intestinului posterior și la începutul săptămânii a cincea de dezvoltare sosesc la nivelul gonadelor
primitive. Dacă celulele germinative primordiale nu ajung la nivelul crestelor genitale, procesul
de formare al gonadelor nu poate continua. Din acest motiv, aceste celule joacă un rol inductiv în
dezvoltarea ovarelor sau a testiculelor.
Cu puțin timp înaintea și în timpul migrării celulelor germinative primordiale, epiteliul
crestei genitale proliferează, iar celulele epiteliale penetrează mezenchimul subiacent. Formează
la acest nivel un număr de cordoane cu formă neregulată, denumite cordoane sexuale primitive.
Atât în cazul embrionilor de sex masculin, cât și în cazul celor de sex feminin, aceste cordoane
sexuale sunt conectate cu epiteliul de suprafață, și este imposibil de diferențiat între o gonadă
feminină și una masculină. Acesta este motivul pentru care gonada poartă denumirea în acest stadiu
de gonadă indiferentă.
Următoarea perioadă este cea de diferențiere, care are ca rezultat formarea ovarului. În
cazul embrionilor de sex feminin, cordoanele sexuale primitive disociază pentru a forma grămezi
de celule neregulate. Acestea conțin grupuri de celule germinative primordiale și ocupă partea

5
medulară a ovarului. Ulterior, în procesul de formare al ovarului, aceste grămezi celulare dispar și
sunt înlocuite de stroma vasculară care va forma medulara ovarului.
Epiteliul de suprafață al gonadei feminine, față de cel al gonadei masculine, continuă să
prolifereze. În a șaptea săptămână de viață intrauterină, acesta dă naștere celei de a doua generații
de cordoane, denumite cordoane corticale, ce penetrează mezenchimul subiacent dar rămân
aproape de suprafața ovarului. În luna a patra, aceste cordoane se împart în aglomerări celulare
izolate, care se dispun în jurul uneia sau mai multor celule germinative primordiale. Acestea dau
naștere ovogoniilor, iar celule epiteliale provenite de la suprafața ovarului capătă denumirea de
celule foliculare. Împreună, ovogonia și celulele foliculare constituie foliculul primordial, care se
va exprima începând cu perioada pubertății.
Este important de remarcat faptul că sexul embrionului este determinat la momentul
fecundării și perechea de cromozomi sexuali are rol în dezvoltarea gonadei indiferente. Așadar,
dacă sexul este feminin și perechea de cromozomi sexuali este XX, cordoanele medulare suferă
un proces de regresie și are loc dezvoltarea unei generații secundare de cordoane corticale. La
finalul etapei de diferențiere, gonada indiferentă devine ovar.

I.2 Anatomia ovarului2
I.2.1 Structura ovarului
Ovarele sunt organe pereche, de formă ovoidă, având culoare alb-rozacee și măsurând
aproximativ 3 cm în lungime, 1,5 cm în lățime și 1 cm în grosime. Din punct de vedere al
configurației externe, ovarul capătă o formă ovoidă la vârsta de doi ani. La naștere, glanda are
aspectul unei lame turtite. Suprafața ovarului prezintă neregularități și este boselată, iar acest lucru
se accentuează cu vârsta. Consistența sa este inițial moale, devenind ulterior elastică. Glanda
cântărește 6-8 g la vârsta adultă și își dublează greutatea când femeia se află în perioada menstruală
sau este însărcinată. La menopauză, ovarul scade în greutate, ajungând la 2 g.
Ovarul se poate palpa la examenul ginecologic. Acesta prezintă la exterior un epiteliu ce
este neted înainte de menarhă, iar ulterior suprafața sa devine neregulată, acest lucru fiind
determinat de proeminența foliculilor aflați în procesul de maturație și a cicatricilor rezultate în
urma ruperii foliculilor maturi.
Ovarul curpinde o zonă corticală și una medulară. Corticala glandei prezintă foliculi în
diverse stadii de evoluție: primordiali, primari, secundari și unul terțiar în perioada preovulatorie

6
a ciclului menstrual. La ovulație, foliculul aderă la perete, care se rupe și expulzează ovocitul
secundar, iar restul folicului se reorganizează sub forma corpului galben. Dacă fecundația are loc,
corpul galben continuă să secrete progesteron, iar în caz contrar involueză dând naștere corpului
albicans. Medulara ovarului are rol de stromă și prezintă vasele, fibrele nervoase și țesut adipos.

I.2.3. Mijloacele de fixare ale ovarului
Ovarul este un organ cu mobilitate crescută, fiind menținut în poziția sa cu ajutorul a patru mijloace
de fixare:
1. Ligamentul suspensor al ovarului
Acesta reprezintă cel mai puternic mijloc de fixare al ovarului. Ligamentul este o dependință a
țesutului retroperitoneal, fiind constituit din fibre conjunctive și fibre musculare, care pleacă de pe
mezoapendice în cazul ovarului drept și de sub mezosigmoid în cazul celui stâng, și se inseră la
nivelul extremității tubare a ovarului. Vasele ovariene coboară de-a lungul ligamentului, ridicând
la acest nivel o plică peritoneală.
2. Ligamentul propriu al ovarului (utero-ovarian)
Acest ligament se întinde de la polul inferior al ovarului până la cornul uterin. Este un cordon cu
structură fibromusculară și măsoară aproximativ 30 mm în lungime.
3. Ligamentul infundibulo-ovarian (tubo-ovarian)
Este un ligament neomologat în nomenclatura internațională, care unește extremitatea superioară
a ovarului de infundibulul trompei uterine. Acesta este axul pe care se fixează fimbria ovarica.
4. Mezoovarul
Această structură constituie un scurt mezou prin care glanda, prin marginea sa anterioară, se prinde
de foița posterioară din ligamentului lat, pe traiectul unei linii cu traiect sinuos, denumită linia
Farre-Waldayer. Vasele și nervii care se îndreaptă spre ovar abordează glanda trecând printre cele
două foițe ale mezoovarului și ajungând în dreptul marginii anterioare a ovarului, care din acest
motiv este denumită „hil ovarian”.

I.2.2 Raporturile ovarului
Ovarul este singurul organ cu adevărat intraperitoneal, fiind situat în cavumul retrouterin
al cavității peritoneale pelvine. Ovarul are un ax mare vertical, care în cazul femeilor nulipare este

7
înclinat posterior și într-o poziție aproape sagitală, iar la femeile multipare este accentuat oblic
infero-medial.
Procesul de dezvoltare al ovarului are loc la nivel lombar L3-L4 și este urmat de coborârea
acestuia, începând cu luna a treia de dezvoltare intrauterină. Comparativ cu procesul de coborâre
al testicului, ovarul are un descensus limitat, pelvin, care este în totalitate intern.
Ovarul prezinta:
 doua fețe – laterală și medială
 două margini – anterioară (mezovarian ă) și posterioară (liberă)
 doua extremități sau poli – extremitatea/polul tubar (superior) și
extremitatea/polul uterin (inferior)
Fața laterală a ovarului vine în contact cu peretele lateral al pelvisului, reprezentat la acest
nivel de mușchiul obturator intern și fascia lui. Locul de pe peretele lateral al pelvisului ce
corescpunde feței laterale a ovarului poartă denumirea de fosetă ovariană. După sarcină, mijloacele
suspensoare ale ovarului se relaxează, astfel încât acesta coboară spre profunzimea pelvisului. Din
acest motiv, poziția ovarului diferă la nulipare față de multipare.
La nulipare, foseta ovariană Krause vine în raport cu următoarele structuri: anterior cu
ligamentul lat al ovarului; posterior cu vasele iliace interne și ureterul; superior cu artera iliacă
externă, iar inferior cu artera uterină, ombilicală și obturatoare, care sunt ramuri ale arterei iliace
interne.
La multipare, ovarul are o poziție inferioară, fiind situat mai jos sau posterior, în foseta
subovariană a lui Claudius, care este delimitată astfel: anterior de ureter și artera uterină; posterior
de fața anterioară a sacrului; inferior de ligamentul utero-sacrat și marginea superioară a
mușchiului piriform. În aria fosetei ovariene la multipare trece mănunchiul vasculo-nervos fesier
superior.
Raporturile feței mediale se realizează cu orificiul abdomino-pelvin al trompei uterine,
porțiunea pavilionară și ampulară a acesteia și mezosalpinx (mezoul tubar) și cu ansele intestinale.
Prin intermediul trompei și a mezosalpinxului, fața medială a ovarului are raport în dreapta cu
cecul și apendicele vermiform, iar în stânga cu colonul sigmoid.
Marginea anterioară se mai numește și hilul ovarului pentru că la nivelul ei intră și ies
vasele și nervii și tot aici se inseră mezoovarul de-a lungul liniei Farre-Waldeyer.

8
Marginea posterioară este liberă și are raporturi cu ansele ileale, iar în cazul ovarului stâng
are contact și cu colonul sigmoid.
Extremitatea superioară a glandei sexuale feminine este acoperită de pavilionul trompei
uterine și se află în apropierea vaselor iliace externe. La acest nivelul se inseră ligamentul
suspensor al ovarului și ligamentul tuboovarian.
Extremitatea inferioară este polul mai ascuțit al glandei și este locul unde se inseră
ligamentul propriu al ovarului.

I.3. Fiziologia ovarului
I.3.1. Ovogeneza3
Ovarele prezintă două funcții în strânsă legătură: gametogeneza (producerea de gameți) și
hormonogeneza (producția de hormoni steroizi).
La sexul feminin, procesul prin care are loc maturarea celulelor germinative primordiale
cu formarea gametului matur este denumit ovogeneză. Debutul acestui proces are loc înainte de
naștere. În momentul în care celulele germinative primordiale populează gonada unui embrion de
sex feminin, aceste celule se diferențiază în ovogonii. După ce suferă un număr limitat de mitoze,
o parte din ovogonii rămân blocate în profaza meiozei I, formând ovocitele primare. În luna a
șaptea de viață intrauterină, majoritatea ovogoniilor au involuat și singurele care au rămas sunt
ovocitele primare înconjurate de celulele foliculare provenite din epiteliul de suprafață, formând
împreună cu ovocitul un folicul primordial. La naștere, toate ovocitele primare se află în profaza
meiozei I, dar nu continuă diviziunea spre metafază, ci întră într-un stadiu denumit diploten. Acest
stadiu este o etapă de repaus în cadrul profazei. Astfel, ovocitele primare rămân blocate în profaza
meiozei I și nu își încheie prima diviziune decât după începutul pubertății. Responsabilă de
menținerea acestei stări inactive este o substanță denumită inhibitorul maturării ovocitelor (OMI),
care este secretată de celulele foliculare.
La naștere, numărul estimat de ovocite primare este între aproximativ 600.000 și 800.000.
Până la pubertate, o mare parte din acestea involuează, astfel încât la debutul pubertății, în ovar se
regăsesc în jur de 400.000 de ovocite primare, din care doar 500 vor ajunge să participe în procesul
de ovulație. Trebuie remarcat faptul că unele ovocite primare rămân blocate în profaza meiozei I
pentru mai mult de 40 de ani, iar acest timp îndelugat le face susceptibile la acțiunea unor factori

9
cu potențial nociv. Acesta este unul din motivele pentru care la femeile cu vârsta peste 35 de ani
crește probabilitatea de a concepe un copil cu anomalii genetice.
Începând cu pubertatea, în fiecare lună încep să se matureze 15-20 de foliculi primordiali,
ce parcurg trei stadii: folicul primar (preantral), folicul secundar (antral) și folicul preovulator
(foliculul de Graaf). Dintre toate aceste stadii, cel de folicul secundar are durata cea mai mare, iar
stadiul preovulator începe cu 40 de ore înainte de momentul ovulației. Odată cu creșterea în
dimensiune a ovocitului primar ce începe să se matureze, celulele epiteliale care îl înconjoară se
transformă din aplatizate în cuboide. Aceste celule vor prolifera și vor forma un epiteliu stratificat
de celule granuloase, care se vor dispune sub forma unei teci interne, secretorii și a unei teci
externe, fibroase.
Dintre toți foliculii care încep lunar să se matureze pentru ovulație, doar unul singur ajunge
la maturitate. Ceilalți foliculi suferă un proces degenerativ și se atrofiază. În momentul în care
foliculul antral ajunge matur, creșterea bruscă a hormonului luteinizant declanșează faza de
creștere foliculară preovulatorie. Astfel, prima diviziune meiotică se încheie și are ca rezultat
formarea a două celule de dimensiuni inegale: ovocitul secundar, care primește cea mai mare
cantitate a citoplasmei, și primul corp polar. Ovocitul secundar începe să parcurgă meioza II, iar
cu 3 ore înainte ca ovulația să aibă loc, rămâne blocat în metafază. A doua diviziunea meiotică se
se finalizează doar dacă ovocitul secundar este fecundat. În cazul în care fecundația nu are loc,
acesta degenerează în 24 de ore de la ovulație.

I.3.2. Hormonogenza
În ovar are loc și sinteza de hormoni steroidieni (estrogeni, progesteron și androgeni) și
peptide (inhibine, hormonul antimullerian, activina, folistatina).
Estrogenii a căror sinteză are loc în ovar sunt: estradiolul, estrona și estriolul.
Cel mai activ dintre aceștia este estradiolul, care este sintetizat de către celulele granuloase
din structura folicului ovarian și de către corpul luteal, având ca precursor colesterolul. Producția
de estradiol rezultă din coorperarea între celulele granuloase și cele tecale (această teorie este
denumită teoria „două celule, doi gonadotropi”): celulele tecale dețin doar receptori pentru
hormonul LH și produc androstendion, iar celulele granuloase au la început doar receptori pentru
FSH, ducând la producția de estradiol prin aromatizarea de androstendion care difuzează din
celulele tecale.

10
Estradiolul circulă legat de o proteină denumită SHBG (sex hormone binding globuline),
albumine și liber (în proporție de 1%). Acesta își exercită efectele biologice prin atașarea de
receptorii de estrogeni situați în tractul genital, la nivel mamar, osos și vascular. Efectele
estradiolului se încadrează în două categorii: de tip genomic – cea mai mare parte (prin faptul că
se leagă de receptorii nucleari alfa și beta ) și de tip non-genomic prin legarea la nivelul receptorilor
membranari. Receptorul nuclear dimerizează după ce a fost activat și se atașează de elementele de
răspuns la estrogeni (ERE) din structura ADN-ului. Acestea sunt segmente reglatoare ale genei,
care sunt modulate și de coactivatori sau represori ai transcripției.
Efectele estradiolului sunt următoarele:
 Stimularea dezvoltării caracterelor sexuale secundare feminine la pubertate
Estradiolul stimulează dezvoltarea sânilor, maturarea și persistența dezvoltării tractului genital
(vagin, trompe uterine, uter): dezvoltarea uterului, stimularea endometrului în faza
proliferativă a ciclului menstrual, troficitatea mucoasei vaginului, consistența mucusului
cervical.
 Implicare în metabolismul osos
Estradiolul accelerează vârsta osoasă într-o primă etapă, ducând la saltul pubertar și închiderea
cartilajelor de creștere. Ulterior, efectele sale sunt de menținere a masei osoase.
 Efecte cardioprotective
Datorită efectelor protectoare asupra sistemului cardiovascular, incidența evenimentelor
cardiovasculare este mai mică în rândul femeilor până la menopauză, comparativ cu bărbații.
Estradiolul stimulează eliberarea de oxid nitric, ce are ca efect vasodilatație arterială.

Progesteronul este principalul hormon steroid secretat de corpul luteal. Acesta circulă liber în
sânge sau legat de CBG (corticoid binding globulin). Rolurile progesteronului sunt următoarele:
 Transformarea din punct de vedere secretor a endometrului proliferat sub acțiunea hormonilor
estrogeni (după ce are loc ovulația), pentru a pregăti o posibilă nidare a oului rezultat în urma
fecundației.
 Participarea la menținerea sarcinii
 Dezvoltarea sânilor (alături de estrogeni), inhibarea contracțiilor uterine
 Creșterea vâscozității mucusului cervical
 Creșterea temperaturii bazale

11
Androgenii (testosteron, androstendion) sunt secretați într-o măsură mică de celulele tecale
și cele din interstițiu. Aceștia se convertesc în țesuturile periferice (țesutul adipos, tegument) în
estronă. Acest proces are loc sub acțiunea aromatazei din complexul citocrom P450.4

12
II. Etiopatogenie
II. 1. Date epidemiologice
Cancerul ovarian este al șaselea cel mai frecvent neoplasm diagnosticat în rândul femeilor la nivel
global5. Este cel mai letal neoplasm din sfera ginecologică, fiind responsabil de peste 152.000
decese/an6. Riscul mediu de a dezvolta cancer ovarian pe parcursul vieții este de 1,3%, echivalent
cu 1 din 78 de femei7.
Conform Globocan 2018, în Romania sunt diagnosticate anual peste 1800 de cazuri noi de
cancer ovarian, acest lucru situând neoplazia ovariană pe locul 15 în topul celor mai frecvente
cancere. Similar situației la nivel global, cancerul ovarian este al șaselea cel mai frecvent neoplasm
diagnosticat în rândul femeilor din România.46
În ciuda incidenței și mortalității crescute, etiologia acestei patologii este puțin înțeleasă.
Pentru un număr mic de factori, implicarea lor în patogeneza cancerului ovarian este mai bine
înțeleasă, așa cum este în cazul mutațiilor genetice BRCA1 și BRCA2, însă despre cei mai mulți
factori de risc nu se cunosc suficiente informații.
Cele mai multe cancere ovariene sunt detectate într-un stadiu avansat și au o prognostic
sumbru. Din acest motiv, înțelegerea cât mai corectă a etiopatogeniei este esențială pentru
dezvoltarea unor strategii de prevenție eficiente și pentru înțelegerea mecanismelor care stau la
baza dezvoltării acestei patologii.

II. 2. Factori de risc pentru neoplaziile ovariene
II.2.1.Vârsta, rasa
Incidența cancerului ovarian variază cu vârsta, rasa și etnia. În funcție de subtipul
histologic, există o distribuție diferită pe grupele de vârstă7.
Carcinomul ovarian seros, care este cel mai frecvent neoplasm ovarian cu origine epitelială,
și cel mucinos apar la vârste mai înaintate comparativ cu cel endometriod și cel cu celule clare7,8.
Neoplasmele ovariane non-epiteliale sunt întâlnit mult mai des la grupe de vârstă mai mici,
în special tumorile cu celule germinative.
Incidența afecțiunii a scăzut în ultimii ani în rândul populației sub 65 de ani, acest lucru
datorându-se parțial și răspândirii utilizării contraceptivelor orale, care scad riscul de a dezvolta
cancer ovarian7.

13
Cu cât prima menstruația apare la o vârstă mai înaintată, cu atât femeia are un risc mai
scăzut de a dezvolta o neoplazie ovariană. Această observație este în acord cu una din fostele
ipoteze ale carcinogenezei ovariene, conform căreia patogeneza acestei afecțiuni este strâns
corelată cu numărul de cicluri ovulatorii ale femeii, fiecare ovulație lăsând sechele mecanice în
structura ovarului. Astfel, dacă vârsta la care se instalează menarha este mai înaintată, numărul
ciclurilor ovulatorii este mai scăzut, acest lucru acționând ca factor protector în apariția
neoplasmului ovarian9.
Riscul de a dezvolta carcinom ovarian este mai crescut în rândul populației albe comparativ
cu orice altă rasă8.

II.2.2. Istoricul familial și factorii genetici
Istoricul familial pozitiv este cel mai puternic factor de risc pentru a dezvolta cancer
ovarian. Riscul de a dezvolta cancer ovarian epitelial invaziz este cu 50% mai mare în rândul
femeilor care au o rudă de gradul I cu istoric de cancer ovarian și cu 10% mai mare în rândul celor
care au o rudă de gradul I cu istoric pozitiv de cancer de sân7.
S-au descris mai multe tipuri de neoplasm ovarian ereditar:

Denumire Gene susceptibile
Cancer ovarian familial cu localizare specifică BRCA1, BRCA2
Asocierea cancerului familial ovarian și mamar BRCA1, BRCA2
Sindromul cancerului familial de tip Lynch II (cancerul
colorectal ereditar non-polipos) MMR (hMLH1, hMSH2)
Alte sindroame de cancer
ovarian erediatar (<2%) Sindrom Gorlin Patch
Sindromul Peutz-Jeghers STK11
Sindromul Ollier EXTs
Tabel I. Gene susceptibile în cancerele cu componentă ereditară11
Primele 2 tipuri de cancer ovarian ereditar sunt asociate cu mutații ale liniei germinative în
genele supresoare tumorale BRCA1 și BRCA2. Este estimat faptul că în populația generală, 1 din
280 de femei este purtătoarea unei mutații în genele BRCA.
În cazul sindromului Lynch II, este vorba despre o afecțiune autozomal dominantă cauzată
de o mutație a liniei germinative la nivelul genelor care intervin în repararea erorilor apărute la

14
nivelul ADN-ului în timpul replicării, denumite genele MMR („mismatch repair gens”), în special
la nivelul genelor hMLH1 and hMSH2. Se consideră că minim 10% din cancerele ovariene
epiteliale sunt ereditare, mutațiile genelor BRCA fiind răspunzătoare de 90% din cazuri, iar cea
mai mare parte a celor 10% rămase sunt atribuite sindromului Lynch.
Cancerul ovarian ereditar prezintă caracteristici clinicopatologice distincte în comparație
cu cancerul ovarian sporadic. Riscul cumulativ de a dezvolta neoplasm pe parcursul vieții este de
50% în cazul femeilor purtătoare de mutație BRCA1 și 20-30% pentru purtătoarele de mutație
BRCA2. Ambele proteine BRCA participa în controlul transcripțional al expresiei genelor și la
recunoașterea sau repararea anumitor forme de leziuni în structura materialului genetic.
Cele mai multe cancere ovariene asociate cu mutații în genele BRCA sunt diagnosticate la
o vârstă mai tânără și sunt de obicei carcinoame serioase invazive și cu grad de malignitate înalt.
Față de cancerul ovarian sporadic, în cazul purtătoarelor de mutații BRCA1 riscul de neoplasm
ovarian crește odată cu paritatea. Mutațiile în genele BRCA nu par să joace un rol important în
dezvoltarea tumorilor ovariene de tip mucinos sau borderline. Cancerele ovariene ereditare au un
prognostic clinic mai bun decât cele sporadice, cu o supraviețuire globală mai mare și cu remisii
de durată mai lungă. Răspunsul favorabil la terapie este cel mai probabil datorat sensibilității
crescute a celulelor tumorale deficitare în BRCA la acțiunea unor compuși care provoacă defecte
ale materialului genetic, precum chimioterapicul cisplatin.
Riscul cumulativ de cancer ovarian în familiile cu antecedente de sindrom Lynch este mai
mare de 12%. Cancerul ovarian din cadrul sindromului Lynch este diagnosticat la vârste mai tinere
decât la populația generală. Majoritatea sunt carcinoame bine diferențiate sau moderat diferențiate.
În cazul acestor pacienți, este necesară efectuarea unor controale periodice pentru supravegherea
tumorii și depistarea precoce a unor leziune premaligne10,11.

II.2.3. Factori reproductivi
Endometrioza este un factor de risc pentru apariția carcinomului ovarian. Pacientele care
prezintă endometrioză au un risc mai mare de a dezvolta atât cancer ovarian epitelial cu celule
clare, cât și cancer ovarian endometroid invaziv12,13.
Folosirea pe termen lung a anticoncepționalelor orale este asociată cu o scădere
semnificativă a riscului de a dezvolta cancer ovarian. Astfel, femei care au folosit
anticoncepționale orale pe o perioadă de cel puțin 3 ani au un risc cu 30-50% mai mic de a dezvolta

15
un neoplasm ovarian față de cele care nu au folosit deloc sau pe o perioadă mai scurtă de un an14.
În ciuda acestor evidențe, administrarea de anticoncepționale orale pentru prevenirea cancerului
ovarian nu este indicată, ținând cont de multitudinea efectelor secundare serioase pe care le au
aceste medicamente. Anticoncepționalele cresc riscul apariției cancerului de sân15. Folosirea lor
pe termen lung este asociată cu un risc de 1,6 ori mai mare de infarct miocardic și accident vascular
cerebral față de femeile care nu folosesc anticoncepționale orale16.
Paritatea este considerată factor protector în apariția neoplasmului ovarian. Fiecare sarcină
dusă până la capăt scade riscul de a dezvolta această afecțiune cu 19%. Asemănător efectului
anticoncepționalelor și al instalării menarhăi la o vârstă mai înaintată, sarcina presupune un repaus
ovalator14.
Terapia de subsituție hormonală în menopauză este asociată cu un risc mai crescut de a
dezvolta cancer ovarian, această corelație fiind valabilă pentru orice subtip histologic de neoplasm
ovarian, dar mai ales pentru carcinom seros8.

Seros Endometroid Mucinos Celule clare Altele
Terapia de
subsituție
hormonală + + – +
Anticoncepționale
orale – – + +
Paritate – – – – –
Tabel II. Factori de risc pentru diferitele tipuri histologice de neoplasm ovarian8

II.2.4. Factori de mediu
Poluanții din atmosferă, din apă și alimente par să joace un rol în etiologia neoplasmului
ovarian. O dietă bogată în grăsimi saturate, consumul de alcool și fumatul sunt factori de risc. La
fel, talcul de pe condoame și diafragmele par să aibă un rol cancerigen.17
II.2.5. Inflamația ca factor de risc în cancerul ovarian
Inflamația reprezintă un factor de risc în apariția neoplasmului ovarian. S-a descoperit că
un nivel crescut al IL-2, IL-4, IL-6, IL-12 și IL-13 cresc riscul de cancer ovarian18.

16
II.3. Patogeneza cancerului ovarian

În sfera ginecologică, cancerul ovarian are cel mai sumbru prognostic și este cel mai letal.
Din acest motiv, detecția sa cât mai precoce și descoperirea unor mijloace terapeutice inovatoare
sunt esențiale. Din păcate, aceste demersuri au fost îngreunate de o înțelegere incompletă a
patogeniei și originii neoplaziilor ovariene.
Ceea ce complică înțelegerea căii patogenice a neoplaziilor ovariene este faptul că această
afecțiune nu cuprinde doar o singură entitate clinică, ci constă din mai multe tipuri de tumori care
se prezintă clinic diferit și au o patogenie distinctă. În funcție de anumite aspecte morfologice și
genetice, a fost propus un model dualist care împarte neoplaziile ovariene în două categorii:
1. Subtipul I
Acesta cuprinde tumorile care se manifestă indolent și sunt descoperite în stadii incipiente.
În cursul evoluției lor, aceste neoplazii trec printr-o etapă intermediară, de tumoră borderline, care
face legătura între neoplazia bengină cistică și carcinomul corespunzător. Acest lucru reflectă
faptul că procesul tumoral parcurge secvența clasică a modificărilor morfologice. Între tumorile
ovariene de tip I se numără cele cu risc scăzut seroase și endometroide, cât și cele cu celulă clară
și carcinoamele mucinoase. Din punct de vedere genetic, prezintă o stabilitate mai mare decât cele
de tip II. Totodată, fiecare tip histologic de tumoră de tip I prezintă anumite mutații specifice.
2. Subtipul al II-lea
Tumorile care întră în această categorie sunt descoperite în stadii înaintate și manifestă un
comportament clinic agresiv. Acest subtip include carcinomul seros și endometroid cu risc crescut,
dar și carcinoamele nediferențiate. Nu sunt la fel de stabile din punct de vedere genetic și prezintă
mutații frecvente în gena TP53.
Analizând în paralel aspectele clinice, histologice și genetice ale celor două tipuri de
tumori, reiese faptul că diferitele tipuri de neoplazii ovariene parcurg căi moleculare distincte în
cursul dezvoltării. Înțelegerea acestor diferențe este esențială, întrucât ea stă la baza strategiilor de
abordare a fiecărui subtip de tumoră ovariană.
Multă vreme s-a crezut că procesul tumoral începe la suprafața ovarului, mai exact la
nivelul epiteliului ovarian (mezoteliu), de unde, printr-un proces de metaplaziere, ar urma calea
diferitelor subtipuri histologice de tumori (tumori cu celule seroase, cu celule clare, endometroide,
mucionoase sau cu celule tranziționale). Această teorie are însă anumite limitări:

17
În primul rând, în structura histologică a ovarului nu sunt întâlnite în mod normal niciuna
din aceste celule care compun tumorile ovariane mai sus menționate. Celulele care intră în
componența subtipurilor histologice de neoplazii ovariene se aseamănă de fapt cu cele care intră
în structura endometrului, a trompelor uterine sau a altor structui ce nu țin de sfera ginecologică,
cum sunt tractul gastrointestinal sau vezica urinară. Explicația care a fost oferită multă vreme ca
și contra-argument a constat în faptul că formațiunea tumorală care ar lua naștere la suprafața
ovarului ar invagina în stromă și ar forma niște incluziuni chistice ce ar suferi apoi treptat un
proces de degenerare malignă sub acțiunea factorilor locali. Astfel, chisturile noi formate, sub
acțiunea hormonilor steroizi locali, ar achiziționa inițial un fenotip mullerian și într-o etapă
secundară ar degenera malign, rezultând diferite tipuri histologice de carcinoame (cele seroase,
endometroide și cu celulă clară). Datele actuale susțin existența frecventa a unor chisturi ovariene
care au în componență celule cu fenotip mullerian, însă nu s-a observat tranziția acestora din chist
în carcinom.
Unul din primii pași către o ipoteza alternativă a orginii cancerului ovarian a fost acceptarea
ideii că o neoplazie ovariană ar putea avea alt punct de plecarea decât ovarul19.
Deși în trecut au fost raportate leziuni de displazie la nivelul trompelor uterine și chiar și
prezența unor carcinoame la acest nivel, nu s-a acordat prea multă atenție acestor descoperiri până
în anul 2001, când un grup de cercetăroti din Olanda a descris la femeile cu predispoziție genetică
pentru cancer ovarian astfel leziuni tubare și a arătat faptul că se aseamănă foarte bine histologic
cu carcinomul ovarian serios cu grad înalt de malignitate. Din acel moment, s-a acordat o mai mare
atenție examinării trompelor uterine și s-a descoperit cu ajutorul mai multor studii faptul că la
femeile care sunt predispuse gentic să dezvolte cancer ovarian, se întâlnesc carcinoame tubare in
situ sau într-un stadiu timpuriu20,21.
Una din consecințe acestor descoperiri a fost includerea carcinomului de trompe uterine pe
lista neoplaziilor asociate cu mutații BRCA. S-a descoperit și faptul că aceste neoplazii, denumite
carcinoame tubare intraepiteliale seroase, atunci când se asociază concomitent cu un carcinom
ovarian seros, prezintă aceeași mutație în gena TP53 și trăsături morfologice asemănătoare,
sugerând relațiile clonale între cele două tumori.
Au fost propuse mai multe căi patogenice posibile între carcinomul tubar și carcinomul
ovarian seros. Un prim mecanism ar fi dezvoltarea carcinomului tubar intraepitelial seros la nivelul
fimbriilor trompelor uterine, de unde formațiunea tumorală s-ar extinde din aproape în aproape

18
spre ovar. Această teorie singulară nu a fost suficientă pentru a explica și cazurile în care în
prezența unui carcinom ovarian sau peritoneal primar nu se poate identifica și un carcinom tubar.
Astfel, un al doilea mecanism a fost propus și acesta ia în considerare posibilitatea ca epiteliul
normal al trompei uterine să se detașeze de la nivel tubar, să se fixeze la nivelul ovarului în locul
unde a avut loc ovulația, iar de acolo să fie internalizat sub forma unui chist care ulterior ar
degenera malign. Conform acestei ipoteze, tumorile ovariene seroase pot lua naștere dintr-un chist
de incluziune, așa cum s-a crezut multă vreme, dar originea țesutului din care este format chistul
este diferită, fiind vorba de epiteliu tubar (tip mullerian), și nu de epiteliu ovarian metaplaziat.
În ceea ce privește originiea carcinoamelor endometroide sau cu celulă clară, este
documentat faptul că acestea se dezvoltă în strânsă legătură cu endometrioza, proces care este la
rândul său o consecință a menstruației retrograde.
Calea patogenică a tumorilor mucinoase și a celor cu celule tranziționale este încă un
subiect de discuții, nefiind clar felul în care aceste neoplazii de dezvoltă. Studiile întreprinse până
în acest moment sugerează o origine din anumite formațiuni epiteliale tranziționale localizate
paraovarian.
Aprofundarea originii neoplaziilor ovariene este un subiect extrem de important, întrucât
înțelegerea mecanismelor patogenice stă la baza conceperii unor strategii eficiente de detecție și
tratament al diferitelor forme de cancer ovarian19.

19
III. Clasificarea OMS a tumorilor ovariene (OMS-2014)22
I. Tumori epiteliale
Tumori seroase Benign Chistadenom seros
Adenofibrom seros
Papilom de suprafață seros
Borderline Tumori borderline seroase/ tumori seroase
cu proliferare atipică
Carcinom in-situ/
Neoplazie
intraepitelială
grad III Variante micropapilare
Carcinom seros de grad scăzut non-
invaziv
Malign Tumoră seroasă de grad scăzut
Tumoră seroasă de grad înalt
Tumori mucinoase Benign Chistadenom mucinos
Adenofibrom mucinos
Borderline Tumori borderline mucinoase/ Tumori
mucinoase cu proliferare atipică
Malign Carcinom mucinos
Tumori endometroide Benign Chistadenom endometrioid
Adenofibrom endometrioid
Chist endometriozic
Borderline Tumori borderline endometrioide/
tumori endometrioide cu proliferare
atipică
Malign Carcinom endometroid
Tumori cu celule clare Benign Adenofibrom cu celule clare
Chistadenom cu celule clare
Borderline Tumori borderline cu celule clare/
tumori cu celule clare cu proliferare
atipică
Malign Carcinom cu celule clare
Tumori Brenner (tumoră cu
celule de tranziție) Benign Tumora Brenner
Borderline Tumori borderline Brenner/ tumori
Brenner cu proliferare atipică
Malign Tumora Brenner malignă
Tumori sero-mucinoase Benign Chistadenom sero-mucinos
Adenofibrom sero-mucinos

20

II. Tumori non-epiteliale
A. Tumori ale stromei și ale cordoanelor sexuale
Tumori cu celule stromale Benign Tecom
Tecom luteinizant asociat cu peritonită
sclerogenă
Fibrom
Fibrom celular
Tumoră stromală microchistică
Tumoră stromală sclerogenă
Fibrotecom
Tumoră stromală cu celule în „inel cu
pecete”
Tumoră cu celule Leyding
Tumoră cu celule steroide
Malign Fibrosarcom
Tumoră malignă cu celule steroide
Tumori cu celule Sertoli și
Leydig (androblastoame) Benign Tumoră de granuloasă de tip juvenil
Tumoră cu celule Sertoli
Tumoră a cordoanelor sexuale tubulară
Malign Tumoră de granuloasă de tip adult
Tumori mixte cu celule
stromale și ale cordoanelor
sexuale Benign Tumoră bine diferențiată
Borderline Tumoră cu celule stromale – cordoane
sexuale, NOS
Tumoră reniformă – cu elemente
heterogene
Tumoră cu diferențiere intermediară – cu
elemente heterogene
Borderline Tumoră borderline sero-mucinoasă/
tumoră sero-mucinoasă cu proliferare
atipică
Malign Carcinom sero-mucinos
Tumori mezenchimale Malign Sarcom endometrioid stromal de grad
scăzut
Sarcom endometrioid stromal de grad
înalt
Tumori mixte epiteliale și
mezenchimale Malign Adenosarcom
Carcinom nediferențiat Malign Carcinosarcom

21

Malign Tumoră slab diferențiată (sarcomatoid)
B. Tumori cu celule germinale
Benign Teratom matur
Malign Disgerminom
Tumoră de sinus endodermic
Carcinom embrionar
Coriocarcinom non-gestațional
Teratom imatur
Tumoră mixtă cu celule germinale
C. Teratoame monodermale și tumori de tip somatic din chistul dermoid
Struma ovari Benign
Struma ovari Malign
Carcinoid Borderline Struma carcinoid
Malign Carcinoid mucinos
Neuro-ectodermale
Tumori sebacee Benign Adenom sebaceu
Malign Carcinom sebaceu
Carcinom cu celule
scuamoase Malign
D. Tumori cu celule germinale, ale cordoanelor sexuale și stromale
Borderline Gonadoblastom
Tumoră mixtă cu celule germinale + ale cordoanelor sexuale
+ stromale
E. Diverse tumori
Benign Adenom de rete ovarii
Borderline Tumoră Wolffeniene
Paraganglioma
Neoplasm solid pseudopapilar
Malign Adenocarciom de rete ovarii
Carcinom cu celule mici, tip hiperclacemic
Carcinom cu celule mici, tip pulmonar
Tumoră Wilms
F. Tumori mezoteliale
Benign Tumoră adenomatoidă
Malign Mezoteliom
G. Tumori ale țesuturilor moi
Benign Mixom
H. Leziuni tumor-like

22
Benign Chist folicular
Chist de corp luteal
Hiperreacție luteală
Chist mare solitar folicular luteinizat
Hipertecoză stromală ovariană
Fibromatoză
Edem masiv
Hiperplazia celulelor Leydig
Altele
I. Tumori limfoide și mieloide
Malign Limfom
Plasmocitom
Neoplazie mieloidă

23
IV. Diagnosticul în neoplasmul de ovar
IV. 1. Manifestările clinice ale neoplasmelor ovariene
Neoplaziile ovariene se prezintă clinic în moduri variate, în funcție de histologia tumorii.
Din nefericire, multe simptome sunt foarte vagi și se aseamănă ca manifestare cu patologii mult
mai benigne și frecvente precum dispepsia, sindromul de intestin iritabil, menstruația și
menopauza. Acesta este unul dintre motivele pentru care peste 60% din cancerele ovariene sunt
detectate în stadii avansate26.
În plus, localizarea profundă în pelvis face ca aceste neoplazii să se dezvolte clinic silențios
pentru o lungă perioadă de timp, astfel încât doar 25% din cancerele ovariene sunt depistate în
stadiul I sau II, pe când 58% sunt descoperite în stadiul III și 21% în stadiu IV. Acest lucru are un
impact negativ legat de supraviețuirea pacientelor. Speranța de viață este de aproximativ 21% la
10 ani atunci când neoplazia ovariană este diagnosticată în stadiul III și 5% când este depistată în
stadiul IV23.
Un studiu publicat în anul 2010 indică faptul că simptomele debutează doar cu puțin timp
înainte de a se pune diagnosticul de cancer ovarian, moment în care boala se află deja într-un stadiu
avansat. Acest lucru sugerează progresia rapidă și agresivitatea neoplasmului ovarian. Într-un
studiu efectuat pe 1725 de paciente cu cancer ovarian, a fost observant faptul că 95% dintre ele au
prezentat simptome cu 3-6 luni înainte de punerea diagnosticului de neoplazie, însă cele mai multe
simptome au fost din sfera digestivă și nu din cea ginecologică. Din acest motiv, de multe ori se
pune un diagnostic greșit: sindrom de intestin iritabil, stress, gastrită, depresie. Un alt rezultat pe
care studiul l-a relevat este faptul că 30% dintre femei au primit medicație pentru o altă afecțiune
decât cancerul ovarian în lunile care au precedat diagnosticul de neoplazie. Un alt motiv pentru
care de multe ori se întârzie punerea unui diagnostic corect este faptul că pacientele nu consideră
că simptomele sunt suficient de alarmante pentru a se prezenta la medic.
Cele mai frecvente simptome prin care se manifestă un cancer ovarian sunt: distensia
abdominală (61%), senzația de balonare (57%), oboseala (47%), dureri abdominale (36%), și
indigestie (31%). Alte simptome care apar în aproximativ 20% din cazuri sunt: dureri pelvine,
constipație, dureri de spate și dureri în timpul actului sexual24.
Durerea în cancerul ovarian poate fi puțin intensă, asemănătoare unei senzații de jenă, de
disconfort sau presiune cu localizarea în abdomenul inferior, sau poate fi foarte intensă, violentă,
având un debut brusc. În acest caz, este vorba frecvent de o complicație acută, precum torsiunea

24
ovariană completă. Această situație este o urgență, pacienta descriind dureri insuportabile, a căror
cauză este ischemia acută, și se prezintă în stare de șoc. În cazul în care torsiunea ovariană este
incompletă, este afectată întoarcerea venoasă la nivelul ovarului, acesta crește în dimeniuni și
provoacă dureri de intensitate medie, cu caracter colicativ, sacadat. Se poată întâmpla ca tumora
ovariană să se rupă, pacienta prezentându-se cu abdomenul chirurgical acut și în stare de șoc
hemoragic25.
Oboseala este un simptom comun la pacientul cu orice neoplazie. Pacienta cu cancer
ovarian poate acuza dureri de spate, dureri epigastrice sau dureri difuze abdominal cu intensitate
variabilă. Senzația de balonare și oboseală este comună atunci când femeia stă nemișcată într-o
poziție mai mult timp. O problemă cu care se confruntă acestea este și senzație de plenitudine deși
pacientei îi este foame. Ciclurile menstruale pot deveni mai abundente și pot să apară diferite
simptome vaginale27.
Aproximativ 60% din pacientele care primesc un diagnostic de neoplasm ovarian au în acel
moment o formă metastatică a bolii26.
Uneori, prima manifestare a unui cancer ovarian poate fi un sindrom paraneoplazic.
Sindroamele paraneoplazice sunt un grup de afecțiuni rare determinate de un răspuns imun
anormal împotriva proteinelor din structura unor tumori precum sânul, ovarul, plămânul sau
sistemul limfatic.
Multe sindroame paraneoplazice apar în legătură cu carcinoamele epiteliale și includ
tulburări ale sistemului nervos (degenerări cerebeloase, polineurită), ale țesutului conjunctiv
(dermatomiozită), tulburări hematologice (anemie hemolitică, CID), afecțiuni din sfera
dermatologică (acantoză) sau sub forma unor afecțiuni renale, precum sindromul nefrotic.
În ceea ce privește afecțiunile paraneoplazice din sfera neurologică, au fost identificați
câțiva anticorpi onconeuronali la pacienții cu cancer ovarian care ar putea servi ca metodă de
screening precoce în detectarea bolii28.
Dermatomiozita și polimiozita sunt două sindroame paraneoplazice care pot să apară fie
separat, fie concomitent cu ceva timp înaintea suspicionării și detectării unui neoplasm ovarian.
Dermatomiozita este uneori manifestarea inițială a unui cancer ovarian, motiv pentru care femeile
cu vârsta peste 40 de ani care se prezintă cu dermatomiozită trebuie verificate pentru un carcinom
ovarian29.

25
Studii recente susțin existența unui circuit paracrin în cazul neoplasmului ovarian, în cadrul
căruia țesutul tumoral produce cantități crescute de citokine protrombotice ce au ca efect o
trombocitoză paraneoplazică. Tratamentul cu anticorpi antiplachetari s-a dovedit eficient atât în
scăderea numărului de trombocite, cât și în scăderea dimensiunii tumorii și în diminuarea
procesului de angiogeneză30.

IV.2. Diagnosticul paraclinic al cancerului ovarian
După examenul clinic complet al pacientei cu neoplasm ovarian, urmează investigațiile
paraclinice. Este indicat ca pacienta să efectueze un examen ecografic abdominal și transvaginal,
care să cuprindă și examinarea Doppler color. Ulterior, pacienta va efectua un examen CT sau
IRM, urmat de un consult gastroenterologic și documentarea istoricului familial.
Ecografia are avantajul de a fi o metodă ieftină și accesibilă și care nu presupune niciun
risc pentru pacientă. Ecografia transvaginală oferă multe beneficii, deoarece cu ajutorul acestei
investigații paraclinice s-a îmbunătățit vizualizarea structurilor ovariene și se poate diferenția mult
mai corect o tumoră ovariană malignă de una benignă. Au fost concepute diverse scoruri de
predicție pentru a caracteriza o masă tumorală ovariană. Prin ecografie transvaginală s-au putut
identifica variabile morfologice ce se află în strânsă corelație cu neoplasmul ovarian. O formațiune
de dimensiuni mari, proiecțiile papilare cu structură solidă, prezența unor chisturi multiloculare, a
septurilor interne cu aspecte neregulat și a ascitei sunt foarte sugestive pentru neoplasmul ovarian.
Pe baza anumitor factori clinici, al aspectului ecografic al formațiunii tumorale și a valorii CA 125,
s-a realizat un indice denumit „risc de malignitate”. În funcție de valoarea indicelui, pacientele
sunt direcționate către un centru specializat în oncologie ginecologică31.
Un alt algoritm utilizat pentru diferențierea maselor tumorale maligne de cele bening este
scorul ecografic IOTA (Figura 1). Acesta cuprinde câte 5 caracteristici comune formațiunilor
benigne, definite caracteristici B, și 5 caracteristici comune celor maligne, definite caracteristici
M (Tabelul 3). Mai multe studii indică faptul că algoritmul ecografic IOTA este superior scorului
RMI în diagnosticarea cancerului ovarian la femeile care prezintă minim o formațiune anexială
persistentă și care necesită intervenție chirurgicală.
Formațiunea tumorală poate fi:
 Benignă
În acest caz se aplică cel puțin o caracteristică B și niciuna M.

26
 Malignă
În acest caz se aplică cel puțin o caracteristică M și niciuna B.
 Neconcludentă
Este situația când sunt aplicabile ambele tipuri de trăsături34.

Caracteristici B Caracteristici M
B1 – tumoră uniloculară M1 – tumoră solidă, neregulată
B2 – prezența unor componente solide cu
diametrul maxim < 7 mm M2 – prezența ascitei
B3 – prezența conurilor de umbră M3 – cel puțin 4 structuri papilare
B4 – tumori multiloculare cu diametrul maxim
< 100 mm M4 – tumoră solidă, multiloculară, neregulată,
cu diametrul maxim ≥100 mm
B5 – lipsa fluxului sanguin la interogare
Doppler M5 – flux sanguin bine reprezentat la
interogare Doppler
Tabel III. Caracteristicile tumorilor ovariene conform algoritmului ecografic IOTA34

Ecografia transabdominală oferă informații importante despre starea organelor
parenchimatoase, a ganglionilor limfatici și a peritoneului32. Un studiu prospectiv publicat în anul
2017 a evidențiat faptul că ecografia este o metodă extrem de precisă pentru detectarea infiltrației
tumorale la nivelul segmentului rectosigmoidian la pacientele cu cancer ovarian. Astfel,
investigația imagistică poate fi utilizată pentru planificarea strategiei terapeutice, acest lucru
cuprinzând consultația pacientei, stabilirea momentului optim pentru a efectua operația și
îngrijirile post-operatorii33.
În cazul în care medicul suspicionează un cancer ovarian în urma efectuării ecografiei,
acesta va indica pacientei dozarea serică a CA 125 și a altor markeri tumorali.
Dozarea nivulului seric al CA 125 este util pentru ghidarea diagnosticului. CA 125 prezintă
valori crescute la numai 50% din pacientele care prezintă neoplasm ovarian în stadiul I FIGO, iar
din acest motiv este discutabil dacă dozatea acestui marker tumoral are utilitate în identificarea
bolii incipiente. Atunci când boala se află în stadii mai avansate, CA 125 prezintă nivele serice
crescute la aproximativ 85% dintre femei.

27
Figura 1. Trăsăturile ecografice folosite în cadrul scorului IOTA34

28
Este important de subliniat faptul că acest marker nu este strict specific pentru neoplasmul ovarian.
Valori crescute ale CA 125 se regăsesc și în alte afecțiuni maligne ce își au originea în alte organe
în afara sferei genitale (în cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul de colon sau cel
pancreatic). Totodată, CA 125 poate prezenta valori crescute și în afecțiuni benigne (endometrioză,
chisturi ovariene, într-o boală inflamatorie pelvină). Pentru a putea discerne dacă o tumoră
ovariană are o origine gastrointestinală sau dacă ar putea fi o formațiune tumorală ovariană
mucinoasă primară, se pot măsura niveluri în sânge ale antigenului carcinoembrionar (CEA) și ale
CA19-9. În cazul în care există suspiciunea că tumora are o altă origine decât cea primar ovariană
și dacă raportul CA 125/ CEA este ≤25, este indicată efectuarea unor investigații imagistice
suplimentare din sfera gastroenterologică, precum colonoscopia și/sau endoscopia digestivă
superioară.
HE și scorul ROMA au valori mărite în anumite tipuri de cancer ovarian și sunt utile în
monitorizarea post-terapeutică.
Tomografia computerizată face parte din investigațiile paraclinice esențiale în
determinarea extinderii unei tumori ovariene și permite planificarea unei intervenții chirurgicale.
Un bilanț imagistic corect cuprinde și CT-uri de torace sau radiografii toracice, pentru a putea
decela un eventual revărsat pleural sau prezența unor metastaze supradiafragmatice. Pentru a
dovedi originea malignă a unui revărsat pleural și pentru a încadra boala într-un stadiu IV FIGO,
trebuie efectuat examenul citologic al revărsatului pleural31.
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este o investigație imagistică superioară
tomografiei computerizate, deoarece oferă un contrast mai bun al țesuturilor moi și nu presupune
iradierea pacientului. IRM-ul joacă în prezent un rol important, în special în situațiile în care există
suspiciunea de invazie tumorală a peretelui lateral al pelvisului și când CT-ul este contraindicat.
IRM-ul cu difuzie (DWI) permite o caracterizare mai detaliată a tumorii și evidențiază mult mai
bine determinările secundare peritoneale și ganglionare, stadializând mult mai corect neoplasmul
ovarian. Principalele motive pentru care investigația prin rezonanță magnetică nu este utlizată ca
primă linie de investigație sunt timpul lung de examinare, sensibilitatea la mișcările pacientei sau
la peristaltica intestinală, costul ridicat și disponibilitatea limtată. În prezent, investigația prin IRM
nu este de rutină în diagnosticarea paraclinică a cancerului ovarian32.
Atunci când este descoperită o formațiune tumorală ovariană, specialistul poate indica
pacientei să efectueze și o mamografie bilaterală, întrucât relativ frecvent un cancer ovarian se

29
poate asocia cu unul mamar atunci când sunt implicate mutații în genele BRCA1 și BRCA2. Un
neoplasm ovarian poate să fie o determinare secundară a unui cancer mamar31.

IV.3. Stadializara FIGO neoplasmului ovarian (2014)35
Stadiu I Tumora limitată la ovare sau trompe (un ovar sau ambele ovare)
Stadiu IA Tumora limitată la un ovar/trompă. Fără celule maligne în
ascită, în lavajul peritoneal. Capsula tumorală intactă, fără
vegetații externe.
Stadiu IB Tumora limitată la ambele ovare/trompe. Fără celule maligne
în ascită sau în lavajul. peritoneal. Capsula intactă, fără
vegetații externe.
Stadiu IC Tumora în stadiul IA sau IB, care cuprinde:
IC1 Capsulă tumorală ruptă intraoperator
IC2 Capsulă tumorală ruptă preoperator sau
prezența vegetațiilor externe
IC3 Celule maligne prezente în lichidul de ascită sau
în lavajul peritoneal
Stadiu II Tumora afectând unul sau ambele ovare/trompe cu extensie pelvină sau
tumoră peritoneală primară
Stadiu IIA Extensie și/sau metastaze uterine și/sau tubare și/sau
ovariene
Stadiu IIB Extensie și/sau metastaze la alte țesuturi pelvine
Stadiu III Tumora afectează unul sau ambele ovare/trompe sau tumora peritoneală
primară, cu metastaze microscopice peritoneale în afara pelvisului și/sau
metastaze ganglionare retroperitoneale (pelvine și/sau para-aortice)
Stadiul IIIA Metastaze ganglionare retroperitoneale și/sau metastaze
microscopice în afara pelvisului
IIIA1 Numai ganglioni retroperitoneali pozitivi
IIIA1 (i) Metastaze ≤ 10 mm
IIIA1 (ii) Metastaze >10 mm

30
IIIA2 Metastaze microscopice
peritoneale extrapelvine ±
ganglioni retroperitoneali pozitivi
Stadiu IIIB Metastaze peritoneale macroscopice extrapelvine ≤ 2 cm ±
ganglioni retroperitoneali pozitivi. Include extensia la
capsula hepatică/splenică
Stadiu IIIC Metastaze peritoneale macroscopice extrapelvine > 2 cm ±
ganglioni retroperitoneali pozitivi. Include extensia la
capsula hepatică/splenică
Stadiu IV Tumora afectează unul sau ambele ovare/trompe, cu metastaze la distanță,
cuprinde pleurezie prezentă, cu citologie pozitivă, metastaze la nivelul
organelor extraabdominale (inclusiv ganglioni limfatici inghinali și ganglioni
limfatici extrabdominali), invazie în peretele intestinal
Stadiu IVA Pleurezie prezentă, cu citologie pozitivă
Stadiu IVB Metastaze parechimatoase hepatice/splenice, metastaze
la nivelul organelor extraabdominale (inclusiv ganglioni
limfatici inghinali și ganglioni limfatici extraabdominali),
invazie în peretele intestinal

31
V. Tratament
V.1. Managementul chirurgical al cancerului ovarian primar în stadiu incipient
Scopul intervenției chirurgicale în cazul unui neoplasm ovarian primar în stadiu incipient este
rezecția tumorii și efectuarea unei stadializări corecte a bolii. Acest lucru va oferi informații cu
privire la prognostic și în același timp va stabili dacă este necesară asocierea chimioterapiei. De
cele mai multe ori, diagnosticul de tumoră ovariană este pus preoperator, dar există cazuri în care
boala este descoperită în mod accidental. Stadializarea bolii cu ajutorul procedurii chirurgicale este
importantă deoarece poate demasca o boală ocultă avansată. S-a observat faptul că după rezecția
chirurgicală a tumorii și analizarea histopatologică a țesutului tumoral, aproximativ 30% dintre
pacientele care primiseră un diagnostic de neoplam ovarian în stadiu incipient aveau de fapt o
boală mai avansată care a putut fi detectată doar după operație.
Atitudinea terapeutică corectă în cazul unei paciente trecute de vârsta fertilă sau pentru
care prezervarea fertilității nu este o prioritate constă în spălături peritoneale, de preferat înaintea
manipulării tumorii, salpingo-ooferectomie bilaterală, histerectomie, biopsii peritoneale multiple
din toate cadranele abdominale, minim omentectomie inferioară și apendicectomie în caz de
histologie pozitivă pentru o tumoră mucinoasă, și disecție limfatică pelvină și para-aortică până la
emergența venelor renale. În prezent nu există dovezi care să sugereze că limfadenectomia per se
ar îmbunătăți supraviețuirea în cazul pacientelor cu neoplasm ovarian primar în stadiu incipient.
Atunci când sunt observate grupuri ganglionare voluminoase, aceasta ar trebui rezecate pentru a
elimina orice sursă de boală reziduală.
Atunci când boala afectează femeile tinere, o conduită terapeutică ce prezervă fertilitatea
poate fi luată în considerare, însă doar după ce medicul informează pacienta în legătură cu
potențialele riscuri ale acestei opțiuni terapeutice. La pacientele cu boală în stadiul IA sau IC, unde
este implicat un singur ovar și histologia este favorabilă, fiind vorba de o tumoră mucinoasă,
seroasă, endometrială sau mixtă și de grad 1 sau 2, se poate opta pentru prezervarea ovarului, însă
doar în combinație cu o stadializare corectă a bolii. Acest lucru presupune și limfadenectomie
pentru a exclude un neoplasm ovarian avansat. În cadrul unor analize retrospective, s-a observat
faptul că pacientele diagnosticate cu un cancer ovarian de grad G3 sau în stadiu Ic și care prezintă
tumoră cu celule clare au un risc mai mare de recidivă a bolii. Totuși, acest risc este mai degrabă
legat de o incidență mai mare a diseminării extraovariene a tumorii, observată în tumorile cu grad
3, decât de o rata mai înaltă de recidivă a neoplaziei în ovarul conservat.

32
Astfel, pacientele care optează pentru conduita terapeutică prezentată mai sus trebuie informate
cu atenție în legătură cu prognosticul, astfel încât să poată lua o alegere personalizată31.
V.2 Managementul chirurgical al cancerului ovarian primar în stadiu avansat
În cazul unui neoplasm ovarian epitelial aflat într-un stadiu avansat, scopul principal al
tratamentului este efectuarea unei citoreducții complete a tumorii care este vizibilă macroscopic.
Această conduită s-a dovedit a fi asociată atât cu o supraviețuire globală mai mare, cât și cu o
supraviețuire fără progresia bolii mai mare. Pentru a obține un rezultat bun, este necesar ca echipa
de chirurgi oncologi să depună un efort maximal, incluzând în operație și rezecții parțiale sau totale
de intestin gros, stripping peritoneal, rezecții diafragmatice, îndepărtarea maselor ganglionare
voluminoase situate para-aortic și splenectomie. Tot mai multe dovezi arată că pregătirea unor
specialiști și efectuarea operției în centre de expertiză au ca rezultat o îmbunătățire a gradului de
citoreducție, fără ca acest lucru să influențeze negativ morbiditatea. Din acest motiv, este
recomandat ca femeile care se prezintă cu un neoplasm ovarian în stadiu avansat să efectueze
tratamentul chirurgical într-un centru de specialitate și care este dotat cu infrastructura necesară
pentru un rezultat optim.
O citoreducție optimă este definită ca un clearance macroscopic total al tumorii, fără boală
reziduală vizibilă. Într-o metaanaliză recent efectuată în care au fost implicate peste 3000 de
paciente s-a descoperit faptul că, atunci când este apreciat prognosticul unei tumori ovariene,
țesutul tumoral rezidual este un factor de prognostic mult mai puternic decât stadializarea FIGO.
De exemplu, pacienții cu o tumoră ovariana stadiu IIB-IIIB la care s-a efectuat o citoreducție
suboptimală au avut o evoluție mai nefavorabilă față de pacienții cu neoplasm ovarian stadiu IIIC
care au fost supuși unei citoreducții riguroase, complete.
Nu s-a ajuns încă la un consens dacă limfadenectomia sistemică a ganglionilor pelvini sau
para-aortici este indicată sau nu. Până în momentul în care studiile vor arăta rezultate concludente
în acest sens, limfadenectomia sistemică nu face parte din conduita standard a intervenției
chirurgicale. În acest moment, ca parte a tratamentului chirurgical pentru un neoplasm ovarian
primar în stadiu avansat se practică rezecția nodulilor limfatici măriți în volum în cadrul
procedurilor de citoreducție maximă.
Un subiect încă în dezbatere este momentul în care ar trebui efectuată operația în raport cu
inițierea tratamentului chimioterapic. Într-un studiu amplu, care a urmărit paciente cu neoplasm

33
ovarian avansat în stadiu IIIC sau IV, s-a observat că tratamentul chimioterapic neoadjuvant, care
constă în trei cicluri de săruri de platină, urmat de operația de citoreducție nu a avut rezultate
inferioare față de citoreducția primară urmată la scurt timp de chimioterapie. Din punct de vedere
al morbidității, aceasta a fost mai scăzută în lotul cu pacienți care au primit tratament chimioterapic
neoadjuvant36.
În prezent, se apelează din ce în ce mai mult la utilizarea chimioterapiei primare,
neoadjuvante, urmată apoi de citoreducție. Această strategie terapeutică este indicată mai ales la
femeile care se prezintă cu un scor de performanță redus, care au un nivel scăzut al albuminei
serice și la care tumora s-a extins mult prin diseminare. Abordarea de acest fel a tumorilor ovariene
avansate va putea fi validată după încheierea unor studii clinice care în acest moment se află în
desfășurare.
Nu se cunoaște în acest moment rolul unei a doua intervenții chirurgicale de citoreducție
după o primă operație cu rezultate nefavorabile și după efectuarea a trei cicluri de săruri de platină.
Laparotomia sau laparoscopia cu scop diagnostic, efectuată după încheierea tratamentului,
nu este indicată, deoarece nu au fost studiate efectele unei astfel de conduite terapeutice asupra
supraviețuirii pacientelor31.

V.3. Managementul chirurgical al neoplasmului de ovar recidivat. Intervenții paliative
În cazul cancerului ovarian epitelial recidivat, abordarea prin citoreducție chirurgicală este
o strategie controversată. Această intervenție terapeutică nu este considerată în acest moment
standard. Rezultatele care susțin citoreducția chirurgicală în cazul recidivei nu provin din studii
clinice.
O reintervenție chirurgicală după ce neoplasmul ovarian a recidivat prima dată este asociată
cu prelungirea supraviețuirii doar dacă în urma procedurii se obține o rezecție tumorală completă37.
Rezultatele cele mai bune pe termen lung și o supraviețuire bună au fost observate în cazul
pacientelor care îndeplineau cel puțin două din următoarele trei criterii: în urma primei intervenții
chirurgicale să fii obținut o rezecție tumorală completă, un scor de performanță bun și absența
lichidului intraperitoneal. În prezent, sunt studii clinice în desfășurare au ca scop determinarea
rezultatelor pe termen lung ale unor reintervenții chirurgicale în cazul neoplasmului de ovar
epitelial recidivat.

34
Nu se cunoaște exact care este valoarea intervenției chirurgicale în cazul unor recidive
ulterioare, pentru a îmbunătăți paliația31.
V.4. Tratamentul chimioterapic în stadiile incipiente ale neoplasmului ovarian
La pacientele care se prezintă cu carcinom ovarian în stadiu incipient s-a observat că
inițierea tratamentului chimioterapic este o alternativă mai bună decât expectativa. Pacientele care
au beneficiat de tratament chimioterapic adjuvant pe bază de platină au avut o supraviețuire globală
mai bună și o supraviețuire fără progresie a bolii mai mare față de cele cărora nu li s-a administrat
chimioterapic adjuvant38. Când au fost urmărite rezultatele pe termen lung, s-a observat că cele
mai mari beneficii în urma administrării chimioterapicului adjuvant le-au avut pacientele a căror
boală avea un risc de recidivă crescut, însemnând neoplazie ovariană stadiu IB/IC cu grad de
malignitate 2/3, orice grad 3 sau un aspect histologic cu celule clare39. Tratamentul chimioterapic
adjuvant trebuie recomandat atât pacientelor a căror boală a fost corect stadializată de la început,
cât și celor care au o stadializare suboptimală, și celor cu risc înalt de recidivă.
În ceea ce privește durata tratamentului chimioterapic adjuvant, nu a fost dovedit un
beneficiu superior al administrării de șase cicluri de carboplatină față de tratamentul cu trei cicluri
decât în cadrul tumorilor seroase. S-a observat o toxicitate mai mare în cazul administrării a șase
cicluri de chimioterapic40. În prezent, la pacientele cu neoplasm ovarian în stadiu I cu risc
intermediar și înalt, se recomandă administrarea de carboplatină în monoterapie.31

V.5 Chimioterapia de linia întâi în cancerul ovarian epitelial (stadiile II-IV FIGO)
Tratamentul chimioterapic este recomandat tuturor pacientelor care prezintă neoplasm
ovarian în stadiile II-IV FIGO, după ce s-a efectuat procedura chirurgicală. Dacă tumora a
diseminat în afara glandei, riscul ca aceasta să recidiveze este semnificativ.
Terapia standard constă într-o combinație de paclitaxel, în doză de 175 mg/m2, cu
carboplatină ASC 6-5, ambele medicamente fiind administrate intravenos, o data la 3 săptămâni.
O altă combinație cu eficacitate similară este alăturarea de cisplatină cu paclitaxel. Dezavantajele
acestei opțiuni terapeutice sunt toxicitatea mai crescută și dificultatea mai mare la administrare.
Tratamentul se efectuează în șase cicluri, neexistând dovezi care să indice că un număr mai mare
de administrări ar crește supraviețuirea.

35
Dacă pacientele dezvoltă o reacție alergică la paclitaxel sau medicamentul nu este tolerat,
ca alternativă se poate opta pentru combinațiile docetaxel-carboplatină sau doxorubicină
lipozomală pegilată-carboplatină. Rezultate provenind din diferite studii clinice au arătat că cele
două alternative au o eficacitate similară cu terapia standard41.
Atât tratamentul chimioterapic pe bază de platină cât și paclitaxel pot fi administrate
pacientei și pe căi alternative.
Administrarea intraperitoneală este din punct de vedere farmacodinamic solid
fundamentată. Procedura constă în a administra o parte a chimioterapicului, de obicei a sării de
platină, direct în cavitatea peritoneală, prin intermediul unui cateter. Mai multe studii au
demonstrat eficacitatea administrării intraperitoneale a chimioterapicului, acest lucru fiind
reflectat printr-o creștere a supraviețuirii, mai ales la pacientele la care boala este absentă după
efectuarea operației sau la care boala reziduală este foarte limitată. În prezent, această conduită
terapeutică nu este însă aprobată ca alternativă standard din cauza toxicității crescute și a faptului
că administrarea în totalitate a medicamentului este de multe ori dificilă.
O altă conduită terapeutică în cercetare este administrarea intenstivă de paclitaxel, cu
scopul de a-i crește eficacitatea odată cu creșterea frecvenței administrării. S-a comparat
administrarea carboplatinei și a paclitaxelului o dată la 3 săptămâni cu administarea de paclitaxel
săptămânal și carboplatină la 3 săptămâni. Deși rezultatele indică o îmbunătățire a supraviețuirii
globale și a supraviețuirii fără semne de boală, observate în special la pacientele care prezentau un
volum tumoral mai mic de 2 cm, aproxmativ 30% dintre paciente au întrerupt mult mai devreme
studiul clinic din cauza apariției de efecte adverse, în special mielotoxice.42,43 În prezent,
administrarea de paclitaxel în regim intensiv nu este considerată o consuită standard31.
V.6 Terapia țintită
Angiogeneza, formarea de noi vase de sânge atât în interiorul tumorii, cât și în jurul ei, este
un proces intens în cursul evoluției neoplasmului ovarian. Astfel, celulele tumorale produc cantități
semnificative de factor de creștere endotelial vascular (VEGF). Un medicament care blochează
acest proces și previne formarea de noi vase este Bevacizumab, un anticorp ce se leagă de VEGF.
Tratamentul chimioterapic cu Bevacizumab a fost aprobat de către Agenția Europeană a
Medicamentului, putând fi administrat în doză de 15mg/kg, alături de tratamentul standard cu
carboplatină și paclitaxel, timp de maxim 15 luni sau până în momentul când boala progresează.

36
Folosirea clinică a bevacizumab cunoaște încă multă reținere, mulți medici așteptând rezultatele
unor studii în desfășurare.
Bevacizumab este recomandat a fi adăugat la pacientele care se prezintă cu neoplasm
ovarian avansat sau cu factori de prognostic sumbri, cum ar fi tumoră ovariană în stadiul IV sau
boală reziduală > 1 cm în urma unei citoreducții insuficiente. Medicamentul trebuie administrat
împreună cu paclitaxel sau carboplatină. Tratamentul se efectuează pe perioada de un an. În
prezent, mai multe studii investighează efectul și beneficiul unor medicamente anti-
angiogenetice31.
V.7 Evaluarea răspunsului la tratament
Cele mai multe dintre pacientele cu neoplasm ovarian avansat au un nivel crescut al CA
125. Din acest motiv, măsurarea periodică a acestui marker tumoral este foarte utilă pentru a
aprecia răspunsul la tratament. Dacă atunci când s-a inițiat tratamentul chimioterapic s-au putut
decela pe CT semne vizibile de boală, la jumătatea chimioterapiei se va efectua o nouă tomografie
pentru observa răspunsul la tratament.
Este recomandat ca pacienta să efectueze o tomografie în momentul în care se pregătește
operația de citoreducție după tratamentul chimioterapic sau la finalul tratamentului cu
chimioterapicul de linia I31.
V.8 Chimioterapia în neoplasmul ovarian recidivat
La aproximativ 70% dintre pacientele diagnosticate cu neoplasm ovarian, boala va recidiva
în primii 3 ani, în ciuda unei intervenții chirurgicale inițiale efectuate în condiții optime și a
tratamentului chimioterapic de linia I cu paclitaxel și carboplatină.
Dacă neoplasmul ovarian recidivează după administrarea chimioterapiei cu cele două
medicamente de linia I, se va opta pentru chimioterapice de linia a II-a sau alte linii. În ce măsura
neoplasmul ovarian va răspunde la aceste alternative și care va fi prognosticul bolii, depinde
majoritar de intervalul fără progresie a bolii care a trecut de la administrarea chimioterapiei de
linia I. În funcție de răspunsul neoplasmului recidivat la alte medicamente pe bază de platină, în
cadrul celei de a 4-a Întruniri GCIC de Consens în Cancerul Ovarian, s-au definit următoarele
categorii: „refractare la platină” este categoria care definește pacientele a căror boală progresează
în cursul terapiei sau în primele 4 săptămâni de la ultima administrare; „rezistente la platină” sunt
pacientele a căror tumoră ovariana avansează în primele 6 luni după terapia pe bază de platină;

37
„parțial sensibile la platină” atunci când progresia bolii are loc între 6 și 12 luni de la ultima
administrare; și „sensibile la platină” dacă boala avansează după peste 12 luni.
În cazul pacientelor care se prezintă cu boală „rezistentă sau refractară la chimioterapice
pe bază de platină”, scopul principal al chimioterapiei devine calitatea vieții și menținerea
controlului simptomelor. Din nefericire, categoria acestor paciente prezintă un prognostic
nefavorabil și o supraviețuire generală < 12 luni. În diferite studii clinice, s-a studiat efectul mai
multor agenți chimioterapici, cât și răspunsul bolii la regimuri de administrare mai intense. A fost
studiată administrarea de paclitaxel săptămânală, topotecan, gemcitabină și doxorubicină
lipozomală pegilată. Durata medie de progresie fără simptome a bolii a fost aproximativ 3-4 luni,
iar rata pacientelor care au răspuns la tratament nu a fost mai mare de 15%. Uneori se optează
pentru continuarea tratamentului cu agenți pe bază de platină, adoptând și un regim de administrare
mai frecventă. Deoarece nici unul din medicamente nu are o superioritate demonstrată față de
celelalte, alegerea tratamentului cu care se va continua terapia va ține în principal cont de
toxicitatea acestuia, de starea clinică a pacientei și de comoditatea administrării. Administrarea
combinată a chimioterapicelor nu are un avantaj demonstrat, în schimb toxicitatea acestora se
însumează. În prezent, pentru pacientele care fac parte din categoria de boală „rezistentă sau
refractară la platină”, managementul terapeutic este reprezentat de administrarea succesivă a unui
agent unic.
Pentru pacientele care se încadrează în categoriile ,,parțial sensibile la platină” și „sensibile
la platină”, așadar cele în cazul căror boala recidivează după un interval de minim 6 luni sau chiar
12 luni, tratamentul de elecție este terapia dublă care să includă și carboplatină. S-au cercetat și
alte combinații de medicamente alăturate schemei cu paclitaxel, precum antraciclina sau
gemcitabină, și s-a observat faptul că prognosticul și supraviețuirea cea mai bună o are lotul de
paciente cărora li s-a administrat carboplatină cu paclitaxel.
Pentru managementul recidivelor „sensibile la platină” se pot folosi mai multe combinații
terapeutice pe bază de platină. Intervalul liber în care recidivele sunt absente reface parțial
„sensibilitatea tumorii la platină” și oferă specialiștilor mai multe opțiuni de tratament31.
V.9 Terapia țintită
În cazul pacientelor care prezintă neoplasm ovarian cu recivide „sensibile la platină”,
tratamentul recomandat constă în alăturarea de bevacizumab o dată la 3 săptămâni la combinația
de carboplatină și gemcitabină, administrate în doze standard. S-a observat o îmbunătățire a

38
progresiei fără semne de boală în cazul acestor paciente, dar nu și o supraviețuire globală mai
mare.
Pentru pacientele cu neoplasm ovarian recidivat „rezistent la platină”, alăturarea de
bevacizumab s-a dovedit benefică prin creșterea progresiei fără semne de boală, însă pentru
aprecierea supraviețuirii globale și a reacțiilor adverse se așteaptă rezultatele unor studii care sunt
încă în desfășurare31.
V.10 Urmărirea răspunsului la tratament în cazul cancerului ovarian recidivat
O recidivă în cazul neoplasmului de ovar este definită conform unor criterii care iau în
considerare nivelul seric al CA 125. Atunci când se constată o creștere a nivelului seric de CA 125,
acest lucru este urmat de repetarea investigațiilor imagistice. Conform Gynecological Cancer
Intergroup, recidiva în cazul neoplasmului ovarian se definește ca o creștere treptată a CA 125
dozat seric, observată prin testări succesive44. Valorile crescute ale markerului tumoral trebuie să
fie demonstrate prin două dozări separate, efectuate la distanța de minim o săptămână.
Nu s-a ajuns încă la un consens privitor la care este cea mai bună strategie de urmărire a
pacientelor care au efectuat terapia primară. Din acest motiv, și practica în centrele de specialitate
este variabilă. Pacientele sunt supuse unei examinări clinice, care de cele mai multe ori cuprinde
și un examen pelvin, și dozării ale nivelului seric al CA 125 o dată la 3 luni în primii 2 ani. Ulterior,
sunt investigate o dată la 6 luni în anii 4 și 5 sau până la momentul când se descoperă progresia
bolii.
Este recomandat ca în cadrul urmăririi pacientelor cu neoplasm ovarian recidivat să se
efectueze examinarea PET-CT, deoarece aceasta poate descoperi localizări ale bolii care nu sunt
vizibile la tomografie. Astfel, sunt identificate localizări ale bolii ce nu pot fi abordate chirurgical
și sunt nu erau vizibile la o examinare CT, selecționând în acest mod pacientele pentru care s-ar fi
intenționat o operație de citoreducție secundară și care în cazul unor localizări neoperabile nu mai
sunt candidate pentru reintervenție31.
V.11 Cele mai noi recomandări în tratamentul cancerului ovarian
Pentru cancerul ovarian în stadiu II-IV, ulterior terapiei primare, ultimele ghiduri
recomandă un tratament de întreținere care poate cuprinde Bevacizumab, Olaparib, Niraparib sau
combinații ale acestor terapii țintite. Schema de tratament variază în funcție de prezența statusului
mutant BRCA și de stadiul clinic al bolii (remisiune completă/parțială).

39
Dacă boala progresează sub tratament, dacă este stabilă sau persistentă fără ca pacienta să
urmeze un tratament sau dacă pacienta a prezentat remisiune completă și apoi recădere într-un
interval mai scurt de 6 luni, ghidul recomandă includerea într-un studiu clinic, tratament paliativ
și/sau terapie pentru recurență (Figura 2). Această ultimă categorie de medicamente cuprinde mai
multe substanțe, cele recomandate fiind terapiile citotoxice (ciclofosfamida, docetaxel, etoposide)
sau terapiile țintite, în monoterapie (bevacizumab, niraparib, olaparib și rucaparib).

Figura 2. Conduita terapeutică în caz de boală progresivă sub tratament47
Dacă pacienta prezintă remisiune completă și apoi recidivă la mai mult de 6 luni după
încheierea chimioterapiei anterioare, ultima treaptă terapeutică este terapie de întreținere cu
bevacizumab, niraparib, olaparib sau rucaparib47.
Progresie a bolii sub tratamentul primar, de
întreținere sau de recurență
Sau
Boală stabilă sau persistentă (dacă pacienta
nu primește un tratement de întreținere)
Sau
Remisiune completă și recidivă < 6 luni
după încheierea chimioterapiei Studiu clinic
Sau/și
Tratament suportiv/paleativ
Sau/și
Terapie pentru recurență

40
VI. Evoluție, prognostic și urmărire
VI.1 Factori de prognostic în cancerul ovarian
Factorii de prognostic în cancerul ovarian cu cea mai mare importanță sunt:
1. Stadiul bolii:
Dacă boala este descoperită în stadiul I, supraviețuirea la 5 ani poate atinge 90%. Dacă
neoplazia ovariană este depistată în stadiul II, supraviețuirea scade la 40-60%, în stadiul III ajunge
la 15% iar în stadiul IV este de doar 5%.
2. Gradingul tumoral
Acest factor joacă un rol foarte important. Studiile arată faptul că o tumoră slab diferențiată
are un prognostic mult mai prost decât una bine diferențiată.
3. Tumora reziduală:
Cu cât volumul tumoral restant după intervenția chirurgicală este mai mic (boala reziduală
minimă sau absentă), cu atât este supraviețuirea mai mare în cazul acestor paciente.
4. Alți factori cu rol important în prognosticul neoplaziilor ovariene:
 Conținutul de ADN: Prognosticul în cazul pacientelor cu tumori aneuploide este mai
rezervat decât în cazul celor cu tumori diploide.
 Vârsta în momentul diagnosticului: S-a observat că supraviețuirea la 5 ani este mai ridicată
în cazul pacientelor cu vârsta sub 65 de ani. Parțial, această observație se poate corela cu
faptul că la femeile tinere, patologia beningă este mai frecventă decât cea malignă.
Tabel IV. Factori de prognosticul în cancerul ovarian45 Risc scăzut Risc crescut
Stadiu incipient al bolii Stadiu avansat al bolii
Tumoră bine diferențiată Tumoră slab diferențiată
Tumoră reziduală minimă sau absentă Tumoră reziduală restantă
Capsula intactă Excrescențe capsulare
Ascita absentă Ascita prezentă
Citologie peritoneală negativă Citologie peritoneală pozitivă
Capsulă intactă sau ruptă intraoperator Ruptură capsulară preoperatorie
Fără aderențe dense Aderențe dense
Tumora diploidă Tumoră aneuploidă
Vârsta sub 65 de ani Vârsta peste 65 de ani

41
Tipul histologic de tumoră ovariană influențează slab prognosticul bolii.
VI. 2 Evoluția naturală a cancerului ovarian
Neoplasmul ovarian începe ca o patologie genitală uni- sau bifazică, ce devine în scurt timp
o boală a peritoneului și care frecvent duce la decesul pacientei prin complicații. Acestea pot fi de
natură digestivă, fiind generate de volumul tumoral sau de ascită, sau pot fi complicații
postoperatorii și post-iradiere.
Principala cale pe care diseminează cancerul ovarian este însămânțarea peritoneală directă.
Tumora penetrează capsula tumorală și celulele se implantează pe suprafața peritoneului. Celulele
tumorale ascensionează conform circuitului pe care îl urmează lichidul peritoneal, acesta
deplasându-se odată cu mișcările respiratorii. Lichidul urcă din pelvis, trece prin spațiul
parietocolic (în special cel drept), de-a lungul anselor intestinale și a mezenterului, îndreptându-se
spre hemidiafragmul drept. Din acest motiv, determinările secundare se găsesc mai frecvent în
fundul de sac posterior, la nivelul spațiilor parietocolice, a hemidiafragmului drept, a capsulei
hepatice și pe suprafața mezenterului și a marelui epiploon. Invadarea lumenului intestinal de către
tumoră se întâmplă rar, în schimb aceasta determină aglutinarea treptată a intestinului, ceea ce are
ca și consecință ocluzia intestinală.
Metastazele peritoneale se însoțesc frecvent de ascită. Mecanismul prin care aceasta apare
nu este pe deplin cunoscut. Se consideră că embolii tumorali obstruează căile limfatice
subdiafragmatice, iar consecința este întreruperea circulației limfatice din cavitatea peritoneală.
O altă cale de diseminarea a cancerului ovarian este cea limfatică. Celulele tumorale o pot
lua pe diferite căi limfatice:
 Calea limfaticelor lomboovariene, prin care limfa drenează în ganglionii aorticocavi;
 Calea limfatică directă cuprinde de la limfaticele mezoului ovarian la ganglionii iliaci și o
cale accesorie anastomotică cu a ligmentului rotund către ganglionii inghinali;
 Calea transdiafragmatică – limfa provenită din cavitatea peritoneală trece din căile
limfatice subperitoneale transdiafragmatic în rețeaua supradiafragmatică, iar de aici ajunge
în ganglionii retrosternali și mediastinali. Ulterior, trece în canalul toracic drept și, în final,
se varsă în vena subclaviculară dreaptă și ganglionii supraclaviculari.
 Calea de diseminare hematogenă este întâlnită rar în cancerul ovarian epitelial. Este mai
frecventă în neoplasmele cu celule germinale și în cazul sarcoamelor ovariene. Atunci când
diseminează sanguin, tumora determină metastaze intrahepatic, pulmonar și cerebral45.

42
Urmărirea și monitorizarea pacientelor cu cancer ovarian sunt două aspecte foarte importante. Este
recomandat ca pacientele să revină la controale perioadice după următoarea schemă:
 În primii 2 an, la fiecare 2-4 luni;
 În anii 3-5, la fiecare 3-6 luni;
 Ulterior, control anual;
Urmărirea și monitorizarea bolii cresc șansele ca în cazul în care boala recidivează, acest
fenomen să fie surprins cât mai precoce. Acest lucru îmbunătățește șansele de vindecare. Odată cu
trecerea timpului, riscul de recidivă scade.
La fiecare control periodic, oncologul trebuie să efectueze examenul clinic al pacientei și
să îi indice acesteia: efectuarea unei ecografii abdominale și pelvine endovaginale, efectuarea unui
examen CR/IRM de torace/abdomen/pelvis sau PET-CT, efectuarea unei radiografii toracice (dacă
pacienta nu a efectuat CT de torace), dozarea CA 125 sau a altor markeri tumorali care au prezentat
valori ridicate la prima consultație și un set de analize de laborator complete. Printr-un examen
ecografic, se poate detecta o recidivă locală sau o determinare secundară hepatică, iar creșterea
markerilor tumorali, mai ales după normalizarea acestora post-terapie inițială, semninifică o
recidivă a bolii.
Laparotomia second-look nu este indicată în cazul pacientelor la care chirurgia inițială a
decurs în condiții optime, care au efectuat schema chimioterapică fără întrerupere și la care în urma
evaluării imagistice și serice nu există suspiciune de recidivă. Studiile clinice nu au demonstrat o
creștere a speranței de viață după efectuarea operației second-look fără indicație31.

43
PARTEA SPECIALĂ

Capitolul VII. Scopul și obiectivele lucrării
Carcinomul ovarian epitelial este o cauză importantă de deces prin cancer la femei,
situându-se pe locul cinci ca și cauză de mortalitate46. Rata de supraviețuire relativă la cinci ani,
atunci când cancerul ovarian epitelial este diagnostic într-un stadiu avansat, este mai mică de
10%47. În ciuda progreselor făcute în domeniul chirurgiei și al chimio- și imunoterapiei, rezultatul
pe termen lung nu este satisfăcător. Acest lucru se datorează recurențelor și apariției de
chimiorezistență. Este necesară descoperirea unor biomarkeri de predicție care să poată fi folosiți
pentru a evalua care pacienții ar beneficia sau nu de anumite chimioterapice.
Cancerul ovarian ereditar, în comparație cu cancerul ovarian sporadic, prezintă
caracteristici clinicopatologice distincte. Riscul cumulativ de a dezvolta neoplasm ovarian pe
parcursul vieții este aproximativ 50% în cazul femeilor care sunt purtătoare de o mutație BRCA1
și 20-30% pentru purtătoarele de mutație BRCA2. Ambele proteine, BRCA1 și BRCA2, participa
în controlul transcripțional al expresiei genelor și la recunoașterea sau repararea anumitor forme
de leziuni în structura materialului genetic.
Cele mai multe cancere ovariene asociate cu mutații în genele BRCA sunt diagnosticate la
o vârstă mai tânără și sunt de obicei carcinoame serioase invazive și cu grad de malignitate înalt.
Față de cancerul ovarian sporadic, în cazul purtătoarelor de mutații BRCA1 riscul de neoplasm
ovarian crește odată cu paritatea. Mutațiile în genele BRCA nu par să joace un rol important în
dezvoltarea tumorilor ovariene de tip mucinos sau borderline. Cancerele ovariene ereditare par a
avea un prognostic clinic mai bun decât cele sporadice, cu o supraviețuire globală mai mare și cu
remisii de durată mai lungă, dar acest lucru trebuie să fie în continuare investigat.
Conform unor experimente in vitro, răspunsul favorabil la terapie este cel mai probabil
datorat sensibilității crescute a celulelor tumorale deficitare în BRCA la acțiunea unor compuși
care provoacă defecte ale materialului genetic, precum chimioterapicul cisplatin.10,11 Acest
mecanism, care conduce la o chimio-sensibilitate crescută, ar putea fi responsabil de o
supraviețuire fără progresie a bolii și de o supraviețuire gloabă mai mare.48
În plus, prezența mutația BRCA1 / 2 poate obține un răspuns excelent atunci când sunt
aplicate terapii țintite, cum ar fi inhibitori PARP (Olaparib).

44
Scopul acestei analize sistematice este acela de a evalua rolul statusului disfuncțional
BRCA, al mutațiilor germinale sau somatice BRCA1/2, asupra prognosticului în cancerul ovarian
epitelial.
Obiectivul principal de investigat este supraviețuirea globală și supraviețuirea fără
progresie a bolii. Supraviețuirea fără semne de progresie a bolii (PFS) a fost definită ca intervalul
între diagnosticul histologic și prima progresie a bolii. Supraviețuirea globală (OS) a fost definită
ca intervalul de timp între diagnosticul histologic și până la momentul decesului din cauza bolii
sau până la ultima ședință de monitorizare.
Obiectivele secundare ale analizei sunt:
 Analiza lotului de paciente cu cancer ovarian din punct de vedere demografic
 Determinarea diagnosticului histopatologic principal
 Determinarea stadiului FIGO principal, în care sunt diagnosticate pacientele
 Descrierea tratamentului aplicat
 Determinarea perioadei de urmărire

45
Capitolul VIII. Materiale și metodă
Selecția publicațiilor
Căutarea articolelor a fost efectuată pe platforma Medline (PubMed). Pentru a selecta
articole, am folosit cuvintele cheie: „ovarian cancer”, „BRCA1”, „BRCA2” sau „BRCA” și
„prognostic”.
Pentru ca un studiu să fie eligibil pentru includere, acesta trebuia să îndeplinească
următoarele criterii:
 să fie mai recent de anul 2010
 să abordeze cancerul ovarian epitelial
 să analizeze prognosticul pacienților în funcție de statusul mutațiilor BRCA (să analizeze
fie supraviețuirea fără semne de progresie a bolii, fie supraviețuirea globală)
Criteriile de excludere au fost:
 studiile care analizau valoarea prognostică a nivelului ARNm BRCA
 studiile care analizau valoarea prognostică a altor mutații genetice, non-BRCA
 studiile care nu ofereau suficiente informații
Analiza datelor din studiile selectate și realizarea diagramelor a fost efectuată folosind
funcțiile statistice ale Microsoft Office Excel 2010.

46
Capitolul IX. Rezultatele obținute
Selecția studiilor și caracteristicile acestora
Căutarea principală pe PubMed a generat un număr total de 78 de publicații. Dintre
aceastea, 52 au fost excluse după screeningul titlurilor (11 – irelevante pentru cancerul ovarian,
23 – irelevante pentru statusul mutant BRCA, 18 – irelevante pentru prognostic).
Abstractele celor 26 lucrări rămase au fost parcurse, excluzând 12 articole. Ulterior, am
parcus integral cele 14 articole și am păstrat 9 articole, pentru a fi incluse în analiza sistematică.
(Fig.1)
Principalele caracteristici ale celor 9 de studii eligibile pentru analiza sistematică, sunt
prezentate în tabelele Va și Vb
Toate articolele incluse în analiza sistematică au fost desfășurate în perioada 1996 –
2017.
Fig. 1. Diagrama de flux a publicațiilor incluse în analiză

Articolele identificate în urma
căutării pe PubMed
(n = 78)
Abstracte păstrate
(n = 26)
Articole examinate
integral
(n= 14)
( 11 – irelevante pentru cancerul ovarian
23 – irelevante pentru statusul mutant BRCA
18 – irelevante pentru prognostic
12 – irelevante pentru BRCA și prognostic
Studii incluse în analiză
(n = 9) 3 – informații insuficiente
2 – irelevante pentru BRCA și prognostic

47

Autori Țara Tipul de
studiu Nr. de
cazuri
analizate Perioada de
derulare a
studiului Anul
publicării Revista în care a
fost publicat
Alsop Australia Studiu
retrospectiv
de cohortă 1001 2002-2006 2012 Journal of
Clinical
Oncology
Biglia Italia Studiu
retrospectiv
de cohortă 88 2000-2009 2016 ECancer Medical
Science
Gallagher S.U.A Studiu
retrospectiv
de cohortă 110 1996-2006 2010 Annals of
Oncology
Hjortkjaer Danemarca Studiu
retrospectiv
de cohortă 380 Nespecificat 2018 International
Journal of
Gynecological
Cancer
Kim Koreea de
Sud Studiu
retrospectiv
caz-control 128 2008-2017 2019 Journal of
Ovarian Research
Lacour S.U.A Studiu
retrospectiv
de cohortă 278 1996-2007 2011 Elsevier –
Gynecologic
Oncology
Petrillo Italia Studiu
retrospectiv
de cohortă 273 2013-2016 2017 American Journal
of Obstetrics and
Gynecology
Seo Koreea de
Sud Studiu
retrospectiv
de cohortă 313 2007-2017 2019 Obstetrics &
Gynecology
Science
Synowiec Polonia Studiu
retrospectiv
de cohortă 125 2002-2008 2016 Hereditary
Cancer in Clinical
Practice
Tabel Va. Principalele caracteristici ale studiilor

48
Nr. Autori Nr.
total Stadiu Histologie %
seros Status
BRCA Mutație
germinală/
somatică Vârsta
medie la
diagnostic Citoreducție
optimă (%) Perioada
de
urmărire
(luni) Rezultat
1 Alsop 1001 I-IV Toate 70.80% BRCA1/2 Germinală 59.2 62.40 63.5 Pozitiv
2 Biglia 88 I-IV Toate 58% BRCA1/2 Germinală 54.0 63.00 46 Pozitiv
3 Gallagher 110 III – IV Toate 80% BRCA1/2 Germinală 60.5 60.90 41 Pozitiv
4 Hjortkjaer 380 I-IV Toate 75% BRCA1/2 Geminală/
somatică 64.0 61.10 Nespecificat Pozitiv
5 Kim 128 III-IV Seros 100% BRCA1/2 Germinală 56.4 85.20 26.3 Pozitiv
6 Lacour 278 III-IV Toate 68% BRCA1/2 Germinală 54.6 70.10 42.6 luni
pentru
BRCA și
37.5 luni
pentru
sporadic Pozitiv
7 Petrillo 273 IIIC-IV Seros 100% BRCA1/2 Germinală 54.0 68.86 28 Diferență
fără
relevanță
statistică
8 Seo 313 I-IV Toate 81% BRCA1/2 Germinală 50.0 72.80 19.8 Pozitiv
pentru
BRCA2,
9 Synowiec 125 I – IV Toate 54% BRCA1 Germinală 55.0 61.60 Nespecificat Pozitiv
Tabel Vb. Principalele caracteristici ale studiilor

49
Fig. 3 Pacienții în funcție de statusul mutant BRCA

Tabelul VI. Numărul pacienților din fiecare studiu, în funcție de prezența mutației BRCA
În total, cele 9 studii au cuprins un număr de 2696 pacienți. Din punct de vedere al
distribuției în funcției de prezența mutației BRCA 1/2, analiza cuprinde 673 purtători ai unei
mutații BRCA1/2 (24,95% dintre pacienți) și 2023 pacienți fără mutație BRCA 1/2 (74,96%) (Fig.
3). Studiul care care a curprins cel mai mare număr de pacienți a fost cel efectuat de Alsop et al.,
cuprinzând un total de 1001 pacienți, dintre care 141 purtători de mutație BRCA1/2 (Tabelul VI).
Pacienți care
prezintă mutații
BRCA Pacienți fără
mutații BRCA Total
Alsop 141 860 1001
Biglia 24 64 88
Gallagher 36 74 110
Hjortkjaer 114 266 380
Kim 51 77 128
Lacour 95 183 278
Petrillo 107 166 273
Seo 88 225 313
Synowiec 17 108 125
Total 673 2023 2696 24.96%
75.04%Pacienții în funcție de statusul mutant BRCA
Pacienți care prezintă mutație BRCA 1/2
Pacienți fără mutații BRCA 1/2

50
Vârsta medie la diagnostic
Vârsta la care sunt diagnosticate pacientele cu cancer ovarian purtătoare de mutație
BRCA1/2 este de obicei mai mică decât cea a pacientelor care nu prezintă această mutatație10.
Analiza celor 9 studii a confirmat această observație, vârsta medie la diagnosticul în cazul
pacientelor purtătoare de mutație BRCA 1/2 fiind mai mică sau egală ca cea a celor fără mutație
în toate cele 9 studii (Fig. 4a, 4b).
Fig. 4a și 4b. Vârsta medie a pacientelor la diagnostic
Cea mai mare diferență între valoriile medii ale vârstelor la diagnostic s-a înregistrat în
studiul efectuat de Synowiec et al., unde diferența este de 9 ani. Cea mai mică diferență (nulă) s-a
înregistrat în studiul efectuat de Biglia et al., cele două valori fiind egale (54 ani). În cele 9 studii, 54.558.8
525354555657585960
Vârsta medie pacienți BRCA Vârstă medie pacienți fără BRCAVârsta la diagnostic55.85458.4 59
54.754.6
5050.4
4760.5
5461.666
57.5
5558
50.556
303540455055606570Vârsta
Studii
Vârstă medie BRCA Vârstă medie fără BRCA

51
vârsta medie la diagnostic a pacientelor purtătoare de mutație BRCA a fost 54,5 ani. Vârsta media
la diagnostic a celor care nu prezintă mutație BRCA a fost 58,8 ani.
În intervalul de vârstă 40-50 ani s-a înregistrat o singură valoare a vârstei medii la
diagnostic în cazul pacientelor pozitive BRCA 1/2 (11%, studiul efectuat de Synowiec et al) și nici
o valoare în cazul pacienelor nepurtătoare de mutație.
În intervalul de vârstă 50-60 ani s-au înregistrat 8 valoari ale vârstei medii la diagnostic în
cazul pacientelor pozitive BRCA 1/2 (88%) și 6 valoari în cazul pacienelor nepurtătoare de mutație
(66,6%).
În intervalul de vârstă 60-70 ani nu s-a înregistrat nici o valoare a vârstei medii la diagnostic
în cazul pacientelor pozitive BRCA 1/2 și 3 valoari în cazul pacienelor nepurtătoare de mutație
(33,3%)
Stadiul FIGO la diagnostic
Din cele 9 studii analizate, 5 articole (55,5%) au inclus paciente diagnosticate cu cancer
ovarian în toate cele 4 stadii FIGO, 3 articole (33,3%) au inclus paciente diagnosticate în stadiile
III-IV FIGO, iar un singur studiu (11,1%) a inclus doar paciente diagnosticate în stadiile IIIC-IV
FIGO.
Stadiul cel mai frecvent la diagnostic a fost stadiu III FIGO (60%), urmat de stadiile I și II
FIGO, împreună (26%) și stadiu IV FIGO (14%) (Fig 5).

Fig. 5 Stadiul FIGO la diagnostic
I, II
26%
III
60%
IV
14%
I, II
III
IV

52
Fig. 6 Procentul pacienților diagnosticați în fiecare stadiu FIGO

Din cele 5 studii care au inclus paciente diagnosticate cu cancer ovarian în toate cele 4
stadii FIGO, studiul care a înregistrat cel mai mic procent de paciente diagnostice în stadiul III
(52,6%) a fost cel realizat de Hjortkjaer et al, care a prezentat totodată și cel mai mare număr de
paciente diagnosticate în stadii incipiente I și II (33,6%).
Studiul care a înregistrat cel mai mare procent de paciente diagnostice în stadiul III (68,8%)
a fost realizat de Synowiec et al., prezentând în același timp și cel mai mic număr de paciente
diagnosticate în stadii incipiente I și II (19,2%) (Fig. 6).
Fig. 7 Distribuția pacientelor diagnosticate în stadiu III
în funcție de prezența mutației BRCA 19.5%27.2%33.6%
28.4%
19.2%56.5%
53.4% 52.6% 53.7%68.8%
11.2%17.0%
13.8%15.3%
12.0%
0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%
Alsop Biglia Hjortkjaer Seo Synowiec
I, IIIIIIV
71.4%
63.7%
58.0%60.0%62.0%64.0%66.0%68.0%70.0%72.0%
BRCA Fără BRCA

53
În ansamblu, pacientele purtătoare de mutație BRCA 1/2 au fost diagnostice într-un procent mai
mare în stadiul III față de cele fără mutație BRCA1/2 (71,4 % față de 63,7%) (Fig. 7).
Fig. 8 Frecvența subtipului histologiei de cancer ovarian seros
Histologia tumorilor ovariene
Din punct de vedere al histologiei, 7 din cele 9 articole au inclus paciente cu histologii tumorale
variate (seros, cu celule clare, endometroid etc.). Două articole au inclus paciente cu tumori
ovariene exclusiv seroase.
Fig. 9 Distribuția pacientelor diagnosticate cu cancer ovarian seros
în funcție de prezența mutației BRCA
0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%
Alsop Biglia Gallagher Hjortkjaer Lacour Seo Synowiec70.80%
58%80%
75%
68%81%
54%% cancer ovarian seros
78.0%
71.6%
68.0%70.0%72.0%74.0%76.0%78.0%80.0%
BRCA Fără BRCA

54
Cel mai frecvent subtip histologic a fost cel de tumoră ovariană seroasă în fiecare studiu
care a inclus histologii diferite (Fig. 8). Procentul cei mai mic de tumori ovariene seroase a fost
54% (Synowiec et al), iar cel mai mare procent 81% (Seo et al).
În ansamblu, un procent mai mare de paciente purtătoare de mutație BRCA 1/2 au prezentat
cancer ovarian seros față de pacientele fără mutație BRCA (78,0% față de 71,6%) (Fig. 9).

Investigații paraclinice
În cadrul examenului paraclinic, valoarea markerului tumoral CA-125 a fost colectată
pentru pacientele din cadrul tuturor celor 9 studii incluse în analiza sistematică. 4 studii au oferit
valorile medii, minime și maxime ale valorile CA-125 atât pentru pacientele purtătoare de mutație
BRCA, cât și pentru cele care nu prezintă mutația (Tabel X)
Tabelul VII. Valoarea CA-125
Pacientele din cele 9 studii au fost supus în cadrul procesului diagostic și examenului
imagistic (CT, IRM și/sau PET – CT), atât pentru caracterizarea tumorii ovariene primare, cât și
pentru identificarea metastazelor la distanță în vederea stadializării corecte a neoplasmului.
Tratament
Particularitățile tratamentului în cadrul fiecărui studiu sunt prezentate în tabelul .
Managmentul terapeutic a constat fie în tratament chirurgical primar radical, urmat de
chimioterapie adjuvantă, fie în chimioterapie neoadjuvantă și tratament chirurgical ulterior.
Opțiunea pentru care s-a optat în majoritatea cazurilor a fost tratament chirurgical, urmat de
chimioterapie adjuvantă pe bază de platină.
CA125 la pacientele cu
mutație BRCA CA125 la pacientele
fără mutație BRCA
Valoarea
medie Valoarea
minimă Valoarea
maximă Valoarea
medie Valoarea
minimă Valoarea
maximă
Gallagher 824 15 13150 556 5 14512
Kim 795 34.9 9926 1296 13 10000
Petrillo 300 0 10730 348 4 8750
Seo 813 186.5 1990 470 68 1858

55
În urma tratamentului primar pe bază de platină, un număr variabil de paciente a dezvoltat
rezistență la platină, tumoră ovariana avansând în primele 6 luni după terapia pe bază de platină;
5 din cel 9 articole prezintă procentul pacientelor care au dezvoltat această rezistență.
Tabel VIII. Particularități ale tratamentului
Studiu Particularități ale tratamentului
Alsop Chirurgie primară radicală și chimioterapie adjuvantă
99, 8% dintre paciente au primit în cadrul terapiei chimioterapiei primare un regim
care cuprindea un derivat de platina;
76,9% dintre acestea au primit carboplatin/paclitaxel
Biglia Chirurgie primară radicală urmată de chimioterapie adjuvantă
– 70,83% paciente BRCA; 68, 75% paciente fără BRCA
Chimioterapie neoadjuvantă (carboplatin/paclitaxel)
–29,16% paciente BRCA; 31, 25% paciente fără BRCA

Gallagher Chirurgie primară radicală și chimioterapie adjuvantă (pe bază de
carboplatin/paclitaxel)

Hjortkjaer Chirurgie primară radicală și chimioterapie adjuvantă (pe bază de
carboplatin/paclitaxel)

Kim Chirurgie primară radical urmată de chimioterapie adjuvantă
– 62,7% paciente BRCA; 61,0% paciente fără BRCA
Chimioterapie neoadjuvantă (carboplatin/paclitaxel)
–37,3% paciente BRCA; 39,0% paciente fără BRCA

Lacour Chirurgie primară radicală și chimioterapie adjuvantă (pe bază de
carboplatin/paclitaxel)

Petrillo Chirurgie primară radical urmată de chimioterapie adjuvantă
– 72,0% paciente BRCA; 74,1% paciente fără BRCA
Chimioterapie neoadjuvantă (pe bază de carboplatin/paclitaxel)
–28,0% paciente BRCA; 25,9% paciente fără BRCA

56
Seo Chiurgie primară radicală, urmată de chimioterapie pe bază de platina
Sau
Chimioterapie neoadjuvantă, urmată de operație de citoreducție
26 din 88 paciente cu mutație BRCA (29.5%) au primit terapie cu inhibitori PARP
Synowiec Chirurgie primară radicală și chimioterapie adjuvantă (pe bază de
carboplatin/paclitaxel)
Regimurile de chimioterapie – procentul pacienților care au urmat regimul:
 Paclitaxel/cisplatin – 43.2 % (54/125)
 Paclitaxel/carboplatin/ caelyx – 8.8 % (11/125)
 Paclitaxel/carboplatin – 36.8 % (46/125)
 Carboplatin – 8.8 % (11/125)
 Paclitaxel/carboplatin/epirubicin – 1.6 % (2/125)
 Gemcitabine/ cisplatin – 0.8% (1/125)
Se poate observa faptul că pacientele care prezintă mutații BRCA au o probabilitate mai
mică de a dezvolta rezistență la platină față de pacientele care nu sunt purtătoarele acestei mutații.
Cea mai mică rezistență la platină în cadrul pacientelor BRCA pozitive a fost 11,8%
(studiul efectuat de Kim et al), iar cea mai mare valoare a fost 19% (studiul efectuat de Lacour et
al).
Fig. 10 Rezistența la platină 14.90%14.00%
11.80%19.00%
13.30%31.70%
19.00%27.30% 27.30%30.30%
0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%
Alsop Biglia Kim Lacour Petrillo
BRCA Fără BRCA

57
Cea mai mică valoare a rezistenței la platină în cadrul pacientelor BRCA negative a fost
19% (studiul efectuat de Biglia et al), iar cea mai mare valoare a fost 31,7% (studiul efectuat de
Alsop et al).
Fig. 11 Procentul pacientelor care au beneficiat de citoreducție optimă
În ceea ce privește rezultatul tratamentului chirurgical radical, analizând global procentul
pacientelor care au beneficiat de o citoreducție optimă, s-a constat că acesta a fost egal în ambele
loturi de pacienți (65,4% în lotul de paciente cu mutație BRCA versus 65,9% în lotul de paciente
fără mutație BRCA) (Fig. 11).
În 5 din 9 studii (55,5%), procentul pacientelor purtătoare de mutație BRCA care au
beneficiat de citoreducție optimă a fost mai mic de cât al celor care nu prezintă această mutație.
Procentul cel mai mare al citoreducției, atât în cazul pacientelor BRCA pozitive, cât și în cazul
celor BRCA negative, a fost înregistrat în studiul efectuat de Kim et al. (90,2% pentru pacientele
BRCA pzoitive față de 81,8% pentru pacientele BRC negative).
65.4% 65.9%
0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%
BRCA Fără BRCA

58

Fig. 12 Perioada de urmărire
Evoluția pacientelor și perioada de urmărire
Perioada de urmărire a pacientelor cu neoplasm ovarian este ilustrată în figura 12. Două
studii (Hjortkjaer, Synowiec) nu precizează perioada medie de urmărire a pacientelor.
Un singur studiu (Lacour et al) a prezentat valori distincte ale perioadei de urmărire pentru
cele două loturi de paciente (42,6 luni pentru lotul de paciente BRCA pozitive și 37,5 pentru lotul
de paciente BRCA negative).
Perioada cea mai mare de urmărire a fost 63,5 luni, înregistrată în studiul efectuat de Alsop
et al.
Perioada cea mai scurtă de urmărire a fot 19,8 luni, înregistrată în studiul efectuat de Seo
et al.

Paciente BRCA pozitive Paciente BRCA negative
Alsop 59.7% 63.3%
Biglia 66.7% 60.9%
Gallagher 52.8% 64.9%
Hjortkjaer 60.5% 59.0%
Kim 90.2% 81.8%
Lacour 70.5% 69.9%
Petrillo 65.4% 71.1%
Seo 68.2% 74.7%
Synowiec 52.9% 63.0% 63.5
46
4139.2
2826.3
19.842.6
37.5
010203040506070
Alsop Biglia Gallagher Lacour Petrillo Kim SeoLuni
BRCA Fără BRCA

59
Fig. 13 Perioada de timp fără semne de progresie a bolii
Perioada de timp fără semne de progresie a bolii
Unul dintre cele două obiective principale ale acestei analize sistematice a fost obiectivarea
și cuantificarea diferenței între supraviețuirea fără semne de progresia bolii (PFS) în cazul
pacientelor purtătoare de mutație BRCA și cele care nu prezintă această mutație. Supraviețuirea
fără semne de progresie a bolii este redată în figura 13. 8 din cele 9 articole studiate (88,8%) au
investigat acest parametru.
În cazul pacientelor BRCA pozitive, cea mai mare valoare a PFS înregistrată a fost 60 de
luni (Biglia et al.), iar cea mai mică valoarea a PFS înregistrată a fost 20 de luni (Alsop et al.)
În cazul pacientelor BRCA negative, cea mai mare valoare a PFS înregistrată a fost 24 de
luni (Gallagher et al.), iar cea mai mică valoarea a PFS înregistrată a fost 14,6 de luni (Synowiec
et colab.)
Diferența între PFS înregistrată între pacientele BRCA pozitive și negative este redată în
tabelul IX.
2021.521.725.926.92727.960
16.214.615.417.2242316.822
0 10 20 30 40 50 60 70ALSOP SYNOWIEC KIM SEO GALLAGHER PETRILLOLACOUR BIGLIA
Fără BRCA
BRCA

60

Diferența între PFS (pacientele BRCA pozitive
față de cele BRCA negative) (luni)
Biglia 38
Lacour 11.1
Seo 8.73
Synowiec 6.9
Kim 6.3
Petrillo 4
Alsop 3.8
Gallagher 2.9
Tabelul IX Diferența între perioada de remisiune în cadrul celor două loturi

Supraviețuirea globală
Al doilea obiectiv al acestei analize sistematice a fost identificarea diferenței între
supraviețuirea globală (OS) în cazul pacientelor purtătoare de mutație BRCA și cele care nu
prezintă această mutație.Rezultatele obținute sunt prezentate în fig 14.
Un singur studiu (Petrillo et al.) nu a investigat supraviețuirea globală.
Fig. 14 Supraviețuirea globală 91 90 88.8
62.4
54 55
3655.5
0102030405060708090100
Synowiec Lacour Hjortkjaer AlsopLuni
BRCA Fără BRCA

61
3 studii au obținut rezultate fără diferențe semnificative statistic între cele două loturi de
pacienți (Biglia et al., Kim et al., Seo et al.) În studiul efectuat de Gallagher, valoarea OS în cazul
pacientelor BRCA pozitive nu a fost atinsă.
În cazul pacientelor BRCA pozitive, cea mai mare valoare a OS înregistrată a fost 91 luni
(Synowiec et al.), iar cea mai mică valoarea a PFS înregistrată a fost 62,4 luni (Alsop et al.)
În cazul pacientelor BRCA negative, cea mai mare valoare a OS înregistrată a fost 55,5
luni (Alsop et al.), iar cea mai mică valoarea a PFS înregistrată a fost 36 luni (Hjortkjaer et al.)
Diferența între OS înregistrată între pacientele BRCA pozitive și negative este redată în
tabelul X.
Diferența între OS (pacientele BRCA pozitive față de cele BRCA negative) (luni)
Hjortkjaer 52.8
Synowiec 37
Lacour 35
Alsop 6.9
Biglia Fără diferențe semnificative statistic între cele două loturi de pacienți
Kim Fără diferențe semnificative statistic între cele două loturi de pacienți
Seo Fără diferențe semnificative statistic între cele două loturi de pacienți
Gallagher Valoarea OS în cazul pacientelor cu BRCA nu a fost atinsă
Tabelul X. Diferenșa între supraviețuirea globală în cadrul celor două loturi

62
Capitolul X. Discuții
Această analiză sistematică a întărit încă o dată afirmația că prognosticul pacientelor cu
cancer ovarian BRCA pozitiv este mai bun comparativ cu cel al pacientelor care nu poartă această
mutație.
Chiar dacă atât în cazul supraviețurii fără semne de progresie a bolii, cât și în cazul
supraviețuirii globale diferențele nu sunt semnificative statistic în fiecare studiu, avantajul
prognostic al mutației BRCA1/2 nu poate fi ignorat.
Se consideră că aproximativ 10% din cancerele ovariene epiteliale sunt ereditare, mutațiile
genelor BRCA fiind răspunzătoare de 90% din cazuri. Una din limitările acestei analize sistematice
este lipsa unor informații suficiente cu privire la istoricul familial de cancer al pacientelor incluse
în studiu.
Cancerul ovarian BRCA pozitiv este de obicei diagnosticat la o vârstă mai mică în
comparație cu cancerul ovarian sporadic și această observația se regăsește și în analiza noastră.
Vârsta medie la diagnostic în rândul pacientelor purtătoare de mutație BRCA a fost 54, 5 ani, cu
3,3 ani mai mică decât media vârstei pacientor BRCA negative. Cunoașterea acestei caracteristici
demografice atrage atenția asupra importanței unui screening eficient în rândul pacientelor cu
istoric familial de BRCA. Din nefericire, la acest moment nu se poate vorbi de un algoritm de
screening cu rezultate promițătoare în cancerul ovarian.
În general, tumorile ovariene BRCA pozitive sunt diagnosticate într-un stadiu mai avansat
în comparație cu cancerele sporadice53,54.Această afirmație se regăsește și în studiul nostru, unde
o proporție semnificativ mai mare a pacientelor din grupul BRCA a fost diagnosticată în stadiul
III în comparație cu grupul cu cancer ovarian sporadic.
În analiza noastră sistematică, tumorile ovariene BRCA pozitive au prezentat preponderent
histologie seroasă (78%) în acord cu observațiile din literatura de specialitate54. Această
preponderență s-a regăsit și în cazul tumorilor BRCA negative, deși într-un procent mai mic.
Cele două rezultate privind preponderența diagnosticului într-un stadiu avansat și a
histologiei seroase în cazul pacientelor BRCA pozitive reprezintă două puncte forte ale analizei
noastre sistematice, care reflectă și întăresc observații de o importanță majoră.
Un subiect încă în dezbatere este momentul în care ar trebui efectuată operația în raport cu
inițierea tratamentului chimioterapic. Într-un studiu amplu, efectuat de Vergote et al36, care a
urmărit paciente cu neoplasm ovarian avansat în stadiu IIIC sau IV, s-a observat că tratamentul

63
chimioterapic neoadjuvant, care constă în trei cicluri de săruri de platină, urmat de operația de
citoreducție nu a avut rezultate inferioare față de citoreducția primară urmată la scurt timp de
chimioterapie. Din punct de vedere al morbidității, aceasta a fost mai scăzută în lotul cu pacienți
care au primit tratament chimioterapic neoadjuvant. În analiza noastră, s-au efectuat ambele
strategii terapeutice, preponderent optându-se pentru citoreducție primară urmată de
chimioterapie.
O observație importantă a analizei este legată de diferența, în funcție de statusul mutant
BRCA, a rezistenței la platină. Pacientele purtătoare de mutație BRCA au o probabilitate mai mică
de a dezvolta rezistență la tratamentul cu compuși pe bază de platină față de pacientele din grupul
cu cancer ovarian sporadic. Răspunsul favorabil la terapie este cel mai probabil datorat
sensibilității crescute a celulelor tumorale deficitare în BRCA la acțiunea unor compuși care
provoacă defecte ale materialului genetic, precum chimioterapicul cisplatin.
Obiectivul principal de investigat a fost supraviețuirea globală și supraviețuirea fără
progresie a bolii.
Supraviețuriea fără semne de progresie a bolii a avut o valoarea mai mare în cazul
pacientelor BRCA pozitive în cadrul fiecărui studiu care a analizat această variabilă, însă diferența
nu a fost semnificativă statistică în toate cazurile. Cea mai mare diferența s-a înregistrat în studiul
efectuat de Biglia et al, însă în cadrul aceluiași studiu s-a observat și faptul că supraviețuirea
globală nu a fost semnificativ diferită între cele două loturi de pacienți.
Supraviețuirea globală a pacientelor cu mutație BRCA a fost mai lungă decât a pacientelor
BRCA negative, însă în 3 studii diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Nu se poate afirma cu precizie dacă supraviețuirea fără semne de progresie a bolii se
corelează și cu o supraviețuire globală mai bună. Sunt necesare studii în acest sens, care să
urmăreasă pacientele pe o perioadă mai lungă.

64
Concluzii
Lucrarea prezentă confirmă observațiile și rapoartele anterioare cu privire la prognosticul
superior al pacientelor cu cancer ovarian purtătoare de mutație BRCA 1 și 2 față de cele care nu
prezintă această mutație.
Sunt necesare mai multe studii pe această direcție, care să urmărească pacientele o perioadă
mai lungă de timp, pentru a se putea afirma cu precizie dacă supraviețuirea fără semne de progresie
a bolii se corelează și cu o supraviețuire globală mai bună.
Studiul subliniază importanța sensibilității la platină mai mari a tumorilor ovariene BRCA
1/2 pozitive. Această sensibilitate poate deschide calea unor terapii mai eficiente în tratamentul
cancerului ovarian BRCA pozitiv.
Potențiale viitoare direcții de cercetare sunt evaluarea prognosticului unor variante mai
puțin frecvente de mutații BRCA.

65

Bibliografie
1. T.W. Sadler, Embriologie medicală, ediția a 10-a, pag. 239 – 242
2. G. Lupu, Anatomia omului. Aparatul genital, Editura Universitara “Carol Davila” Bucuresti,
2005, pag. 20-21
3. T.W. Sadler, Embriologie medicală, ediția a 10-a, pag. 22-24
4. C. Poiană, S. Fica, Endocrinologie pentru studenți și rezidenți, Editura Universitară „Carol
Davila”, 2015, pag. 298-301
5. Permuth-Wey J., Sellers T.A. (2009) Epidemiology of Ovarian Cancer. In: Verma M. (eds)
Cancer Epidemiology. Methods in Molecular Biology, vol 472. Humana Press
6. Nicolas Wentzensen, Elizabeth M. Poole, Britton Trabert, et al, Ovarian Cancer Risk Factors
by Histological Subtype: An Analysis From the Ovarian Cancer Cohort Consortiun, Journal of
Clinical Oncology, Volume 34, Number 34, August 20, 2019
7. Lindsey A. Torre, Britton Trabert, Carol E. DeSantis, et al, Ovarian Cancer Statistics, 2018,
CA Cancer J Clin 2018;68:284-296;
8. Hannah P. Yang, Britton Trabert, Megan A. Murphy, et al, Ovarian cancer risk factors by
histological subtypes in the NIH-AARP Diet and Health Study, Int. J. Cancer: 131, 938-948
(2012) 2011 UICC;
9. Ting-Ting Gong, Qi-Jun Wu, Emily Vogtmann, Bei Lin and Yong-Lai Wang, Age at menarche
and risk of ovarian cancer: A meta-analysis of epidemiological studies, Int. J. Cancer: 132,
2894–2900 (2013);
10. Jaime Prat MD, Adriana Ribe MD, Alberto Gallardo MD, Hereditary Ovarian Cancer, Human
Pathology (2005) 36, 861-870;
11. Antonio Russo, Valentina Calo, Loredana Bruno, et al, Hereditary ovarian cancer, Critical
Reviews in Oncology/Hematology 69 (2009) 28-44;
12. Myong Cheol Lim, Kyoung-Chul Chun, So-Jin Shin, et al, Clinical Presentation of
Endometrioid Epithelial Ovarian Cancer with Concurrent Endometriosis: A Multicenter
Retrospective Study, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19:398-404
13. Pearce CL, Templeman C, Rossing MA, et al, Association between endometriosis and risk of
histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies, Lancet
Oncol. 2012 Apr;13(4):385-94;

66

14. Patricia G. Moorman, Laura J. Havrilesky, Jennifer M. Gierisch, et al, Oral Contraceptives and
Risk of Ovarian Cancer and Breast Cancer Among High-Risk Women: A Systematic Review
and Meta-Analysis, Journal of Clinical Oncology, Volume 31, Number 33, November 20,
2013;
15. David J. Hunter, Graham A. Colditz, Susan E. Hankinson, et al, Oral Contraceptive Use and
Breast Cancer: A Prospective Study of Young Women, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2010;19:2496-2502
16. Roach RE, Helmerhorst FM, Lijfering WM, Stijnen T, Algra A, Dekkers OM. Combined
oral contraceptives: the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2015, Issue 8. Art. No.: CD011054. DOI:
10.1002/14651858.CD011054.pub2;
17. Javier Garcia-Perez, Virginia Lope, Gonzalo Lopez-Abente, et al, Ovarian cancer mortality
and industrial pollution, Environmental Pollution 205 (2015) 103 – 110;
18. Tess V. Clendenen, Eva Lundin, Anne Zeleniuch-Jacquotte, Circulating Inflammation
Markers and Risk of Epithelial Ovarian Cancer, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2011;20:799-810;
19. Robert J. Kurman and Ie-Ming Shih, The Origin and Pathogenesis of Epithelial Ovarian Cancer
– a Proposed Unifying Theory, Am J Surg Pathol. 2010 March; 34(3): 433-443;
20. Callahan MJ, Crum CP, Medeiros F, et al. Primary fallopian tube malignancies in BRCA-
positive women undergoing surgery for ovarian cancer risk reduction. J Clin Oncol.
2007;25:3985–90.
21. Carcangiu ML, Radice P, Manoukian S, et al. Atypical epithelial proliferation in fallopian
tubes in prophylactic salpingo-oophorectomy specimens from BRCA1 and BRCA2 germline
mutation carriers. Int J Gynecol Pathol. 2004;23:35–40.
22. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RHE (eds) (2014) WHO classification of
tumours of female reproductive organs. Lyon, IARC
23. Mark H. Ebell, Marybeth B. Culp, Taylor J. Radke, A Systematic Review of Symptoms for
the Diagnosis of Ovarian Cancer, Am J Prev Med 2016; 50(3):384-394;
24. Barbara Goff, Symptoms Associated With Ovarian Cancer, Clinical Obstetrics and
Gynecology, Volume 55, Number 1, 36-42, 2012;

67
25. Curs de Obstetrică, Neonatologie, etc
26. Chyke A. Doubeni, Anna R. B. Doubeni, Allison E. Myers, Diagnosis and Management of
Ovarian Cancer, Am Fam Physician. 2016 Jun 1;93(11):937-44.
27. Uroosa Shafi, Sugandha Sharma, Ovarian cancer sign, symptoms and detection techniques,
Ijariit Journal, 2018;
28. Madhumita Chatterjee, Laura C. Hurleya, Michael A. Tainsky, Paraneoplastic antigens as
biomarkers for early diagnosis of ovarian cancer, Gynecologic Oncology Reports 21 (2017)
37–44;
29. N. Scheinfeld, A review of the cutaneous paraneoplastic associations and metastatic
presentations of ovarian carcinoma, Clinical and Experimental Dermatology, 2007;
30. Rebecca L. Stone, Alpa M. Nick, Iain A. McNeish, et al, Paraneoplastic Thrombocytosis in
Ovarian Cancer, N Engl J Med 2012; 366:610-618
31. J. A. Ledermann, F. A. Raja, C. Fotopoulou, et al, Newly diagnosed and relapsed epithelial
ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-
up, Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi24–vi32, 2013;
32. D. Fischerova, M. Zikan, I. Semeradova, et al, Ultrasound in preoperative assessment of pelvic
and abdominal spread in patients with ovarian cancer: a prospective study, Ultrasound Obstet
Gynecol 2017; 49: 263-274;
33. M. Zikan, D. Fischerova, I. Semeradova, et al, Accuracy of ultrasound in prediction of
rectosigmoid infiltration in epithelial ovarian cancer, Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50:
533– 538;
34. J. Kaijser, T. Bourne, L. Valentin, et al, Improving strategies for diagnosing ovarian cancer: a
summary of the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) studies, Ultrasound Obstet
Gynecol 2013; 41: 9–20;
35. Jonathan S. Berek, Sean T. Kehoe, Lalit Kumar, et al, Cancer of the ovary, fallopian tube, and
peritoneum, FIGO Cancer Report 2018;
36. Vergote I, Tropé CG, Amant F et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage
IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363: 943–953.
37. Zang RY, Harter P, Chi DS et al. Predictors of survival in patients with recurrent ovarian
cancer undergoing secondary cytoreductive surgery based on the pooled analysis of an
international collaborative cohort. Br J Cancer 2011; 105: 890–896.

68
38. Winter-Roach BA, Kitchener HC, Dickinson HO. Adjuvant ( postsurgery) chemotherapy for
early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009; CD004706
39. Swart AC, on behalf of ICON Collaborators. Long-term follow-up of women enrolled in a
randomized trial of adjuvant chemotherapy for early stage ovarian cancer (ICON1). J Clin
Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25(18 suppl): Abstr 5509.
40. Chan JK, Tian C, Fleming GF et al. The potential benefit of 6 vs. 3 cycles of chemotherapy in
subsets of women with early-stage highrisk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis
of a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116: 301–306.
41. Chan JK, Tian C, Fleming GF et al. The potential benefit of 6 vs. 3 cycles of chemotherapy in
subsets of women with early-stage highrisk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis
of a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116: 301–306.
42. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination
with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised
controlled trial. Lancet 2009; 374: 1331–1338.
43. Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S et al. Long-term follow-up of a randomized trial
comparing conventional paclitaxel and carboplatin with dose-dense weekly paclitaxel and
carboplatin in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal
cancer: JGOG 3016 trial. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl): abstr 5003.
44. Rustin GJ, Vergote I, Eisenhauer E et al. Definitions for response and progression in ovarian
cancer clinical trials incorporating RECIST 1.1 and CA 125 agreed by the Gynecological
Cancer Intergroup (GCIG). Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 419–423.
45. Virgiliu Ancăr, Ionescu Crângu, Ginecologie, Editura Național, Bucuresti, 2005, pg.190-191;
46. Globocan 2018
47. NCCN Guidelines Version 1.2020 Ovarian Cancer
48. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E (2010) Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 60: 277–
300
49. (2011) Ovarian cancer, five-year stage-specific relative survival rates (2004– 2008). J Natl
Cancer Inst 103: 1287.
50. Cooke SL, Brenton JD (2011) Evolution of platinum resistance in high-grade serous ovarian
cancer. Lancet Oncol 12: 1169–1174.

69
51. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, Friedlander M, Powell B, et al. (2010) Oral poly(ADP
ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and
recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 376: 245–251.
52. Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, et al. (2009) Inhibition of poly(ADPribose)
polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 361:
53. Werness BA, Ramus SJ and Whittemore AS e t al (2000) Histopathology of familial ovarian
tumors in women from families with and without germline BRCAI mutations Hum Pathol 31
1420–4 DOI: 10.1016/S0046-8177(00)80014-3 PMID: 11112219
54. Boyd J (2003) Specific keynote: hereditary ovarian cancer: what we know Gynecol Oncol 88
S8–10 DOI: 10.1006/gyno.2002.6674 PMID: 125860762. Boyd J, Sonoda Y