Corelații CU Privire LA Statusul Nutrițional ȘI Funcția Respiratorie LA Pacienții CU Fibroză Chistică

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

Definiție si Epidemiologie ………………………………………… pag 6-7

Genetică …………………………………………………………… pag 8-9

Diagnostic ………………………………………………………… pag 10-16

Fiziopatologie …………………………………………………….. pag 17

Manifestări clinice …………………………………………………. Pag 18-22

Nutriție……………………………………………………………… pag 23-33

Complicații ………………………………………………………… pag 34-38

Tratament ………………………………………………………… pag 39-41

PARTEA SPECIALĂ

Obiectivele studiului

Materiale și metode de lucru

Rezultate si discuții

Concluzii

BIBLIOGRAFIE

ANEXE

Abrevieri

AABP = Aspergiloza alergică bronho-pulmonară

BC = Burkholderia cepacia

BRGE = boala de reflux gastro-esofagian

CFTR = Cystic Fibrosis Transmembranar Regulator

CFRD = Cystic Fibrosis Related Diabetes

DXA = Dual-energy X-ray absorptiometry

FC = fibroză chistică

FFC = Fundația de Fibroza Chistică

IMC = index de masă corporală

IP= insuficiență pancreatică exocrină

IRT = Immuno Reactive Trypsinogen

MRSA = Meticilino-Rezistent Stafilococcus aureus

MCI = masa corporală ideală

MCT = Medium Chain Triglicerides

NBD = Nucleotide Binding Domain

NDP = Nasal Differential Potential

PA = Pseudomonas aeruginosa

PCR = Polymerase Chain Reaction

QOL = quality of life

SNN = Screening neonatal

INTRODUCERE

Fibroza chistică este cea mai frecventă afectiune monogenica autozomal recesivă, cu evolutie severa, potential amenințatoare de viată la varste tinere, la rasa caucaziană.

Bolnavii prezintă manifestari multisistemice, cele mai frecvent întalnite fiind manifestările respiratorii, cele digestive și ale aparatului reproducător masculin.

Pacienții cu fibroză chistică au deficit de absorbție intestinală și cei mai mulți sunt subnutriți, iar un nutriționist ar trebui sa faca parte din echipa medicală pentru a îmbunătăți și menține un status nutrițional adecvat.

Studiul de față isi propune analiza pacienților diagnosticați cu fibroză chistică din perspectiva alimentației și a dezvoltarii staturo-ponderale.

Cercetări privind terapia genică a pacienților cu FC sunt la momentul actual în curs de derulare.

Menținerea în viața a persoanelor cu fibroză chistică depinde atat de menținerea statusului pulmonar , cât și a statusului nutrițional în limite normale, cele doua fiind codependente.

Prognosticul vital este unul rezervat, 90% din bolnavii mor prin insuficiența respiratorie, în lipsa unui transplant pulmonar.

PARTEA GENERALĂ

Capitolul 1. Definiție și epidemiologie

Fibroza chistică este o boala genetică, autozomal recesivă, care se manifestă preponderent la caucazieni.

Prevalența bolii este de 100 000 persoane afectate la nivel global , dintre care 24 500 in SUA16 și 8 000 în Marea Britanie. În Romania prevalenta FC este de 1,5 cazuri la 100 000 de locuitori, iar frecvența bolii este estimată la 1/ 2500 de nou-născuți58.

FC este mai frecventă în randul caucazienilor (86,8%) și într-o proporție mult mai mica în rândul altor etnii: 7,9% la hispanici, 4,3% la afro-americani si 1% este reprezentat de alte popoare.

FC mai este cunoscută și sub numele de mucoviscidoză sau fibroză chistică de pancreas, deoarece afecteaza glandele exocrine secretoare de mucus, cel mai precoce afectat fiind pancreasul. Mucoviscidoza se manifestă prin simptome sistemice, cele mai afectate fiind sistemele respirator, digestiv și reproducator masculin.

Este o boala limitantă de viață, decesul survine de obicei, pe fondul unei insuficiențe respiratorii.

Bolile asociate CFTR includ: rinosinuzita cronică, bronșiectazii idiopatice, pancreatita cronică idiopatică și aspergiloza bronhopulmonară alergică.

Vârsta medie de supraviețuire a crescut de la 16 ani în 1970 la 40 de ani în 2015 în SUA16.

În graficul de mai jos este prezentată evoluția duratei medii de viața prezise în ultimii 25 de ani.

Fig. 1 Evoluția vârstei medii de viața a pacienților cu fibroză chistică. 16

Capitolul 3. Genetică

Gena raspunzătoare pentru apariția fibrozei chistice se află pe cromozomul 7 și are rol în codificarea unei proteine de membrana numita CFTR (cystic fibrosis transmembranar regulator). Această proteină reprezintă un canal transmembranar pentru transportul ionului de clor. La bolnavii cu fibroză chistică CFTR lipsește sau este prezent, dar nefuncțional.

CFTR este alcatuit din 3 domenii: domeniul membranar, domeniul de legatură si domeniul de legare. Domeniul de legatura – NBD (Nucleotide Binding Domain) este responsabil de reglarea propriu-zisă a canalului de clor, la acest nivel apare mutatia ΔF5089.

Acestă anomalie genetică determină secreții exocrine foarte vâscoase care stagnează și obstruează canalele glandelor excretorii pancreatice și bronșice.

S-au descoperit peste 2000 de mutații18 , dintre care cea mai frecventă este ΔF508. Homozigoții ΔF508 prezintă niveluri crescute ale ionilor de sodiu și clor în sudoare, insuficiență pancreatică exocrină cu debut precoce și manifestări pulmonare.

Exista trei situații ale starii functionale ale proteinei transportoare de clor: in primul caz, CFTR este absent la nivel membranar sau transportorul este redus cantitativ, iar in cea de-a treia varianta CFTR se gasește la nivel mebranar, dar este nefuncțional.

Mutațiile proteinei transportatoare de clor sunt clasificate in cinci clase:

Clasa I cuprinde mutațiile caracterizate prin alterarea sintezei CFTR. Acestea duc la absența totală sau parțială a proteinei. Clasa I include mutații de tip non-sens și pe cele care duc la apariția prematură a unui codon stop. În unele cazuri ARN mesager este instabil și nu duce la formarea proteinei. În alte cazuri, proteina anormală produsă va fi instabilă și se va degrada rapid. Toate acestea vor duce la sinteza unei proteine fragmentate sau care conține secvențe aberante. Funcțional, aceste mutații duc la o scădere a conductanței clorului la nivelul epiteliilor. Exemple: G542X, 621+1G>T si 711+1G>t

Clasa II este alcătuită din mutații caracterizate prin alterarea maturării celulare a proteinei și astfel a transportului acesteia la nivelul membranei plasmatice. În acest fel proteina este fie absentă de la nivelul membranei celulare, fie este prezentă dar în cantități foarte mici. Mutațiile din această clasă reprezintă majoritatea alelelor FC, cea mai des întalnită fiind ΔF508. Alte exemple ar fi N1303K si DI507.

Clasa III cuprinde mutații în urma carora rezultă cantități normale de proteină CFTR, situată la nivelul membranei celulare. Proteina este nefuncțională, ducând la tulburarea reglării canalului de clor. Astfel de mutații sunt frecvent situate la nivelul domeniilor NBD1 și NDB2. Un exemplu este mutația G551D.

Clasa IV este compusă din mutații ce duc la alterarea conductanței canalului de clor, în sensul diminuării fluxului ionic. CFTR este sintetizat în cantități normale și este funcțional. Aceste mutații sunt asociate în general cu insuficiența pancreatică. Câteva exemple sunt următoarele: R117H si A455E.

Clasa V cuprinde mutații constând în sinteza de proteină cu o funcție normală, dar în cantități reduse. Sunt asociate cu un fenotip mai puțin sever.Un exemplu este următorul 3849+10KbC>T.

Fig. 2 Clase de mutații CFTR. 16

Cele mai frecvente mutații CFTR întâlnite în România sunt F508del / G542X și W1282X / CFTRdele2,3(21kb) . Alte mutații întâlnite în țara noastră sunt: 457TAT>G, R117H, 621+1G>T, R334W 1677delTA, 1717-2A>G, 2183AA>G, R735K, R785X, E831X, 3272-26A>G, R1162X, 3849+10kbC>T și N1303K36.

De obicei formele clinice ale mutațiilor din clasele I, II și III sunt mai severe decât cele din clasele IV și V, dar nu le putem folosi să prezicem severitatea bolii la nivel individual, deoarece nu sunt specifice.

Homozigoții ΔF508 prezintă creșterea clorului și sodiului în sudoare, insuficiență pancreatică exocrină cu debut precoce și manifestări pulmonare. Genotipul poate prezice starea funcționala a pancreasului. Genotipul F508/5T se manifestă clinic prin agenezie bilaterală de canal deferent, 95% din baieți ajung la vârsta adultă infertili cu boală pulmonară de severitate medie și funcție pancreatică normală.

Mutația R117H(7T) se asociază cu infertilitate masculină izolată sau pancreatită. Unii pacienți pot prezenta și suferință pulmonară.

Capitolul 3. Diagnostic

Diagnosticul fibrozei chistice se pune pe baza unor criterii clinice și paraclinice.Testul care confirmă prezenta afecțiunii este testul sudorii care se efectueaza în condiții de suspiciune clinică. Având în vedere frecvența fibrozei chistice, este indicat sa se facă screeningul tuturor nou-nascuților și confirmarea rezultatelor pozitive printr-o metodă standardizată,într-un centru specializat de diagnostic al FC.

Screeningul neonatal (SNN)

Rolul screeningului este depistarea precoce a bolnavilor, astfel încât să inițiem imediat intervenția terapeutică și în final obținerea unor rezultate mai bune. O metaanaliză15 a demonstrat o scădere cu 5-10% a mortalității la copii cu fibroză chistică identificați prin screeningul neonatal fata de cei la care nu s-a efectuat acest test. Cei diagnosticați la nastere au avut o dezvoltare și un status nutrițional mai bun în adolescența decât cei diagnosticați în stadii tardive, cand au aparut deja manifestările clinice.

Un program de sceening neonatal pentru fibroza chistica este eficient inclusiv din punct de vedere al costurilor, a demostrat un studiu efectuat în Marea Britanie 63, deci ar putea fi implementat și în țările mai slab dezvoltate.

SNN constă în efectuarea a două teste : tripsinogenul seric și testul ADN care se combină rezultând doua strategii utilizate la momentul actual.

Testul care masoară valoarea tripsinogenului din sânge poartă denumirea de IRT (immunoreactive trypsinogen). În cadrul unor programe de screening neonatal la o valoare IRT crescută se face testarea genetică. Aceasta este stategia IRT/ADN.

Alte programe de screening la o valoare IRT crescută efectuează un al doilea test IRT la un interval de doua săptămâni. Se numește strategia IRT/IRT14.

Ambele strategii au sensibilitate mare de 90-95% și identifică nou-nascuții la risc de boală cu diferite grade de severitate.

SNN nu e test de diagnostic, acesta identifica doar nou-nascutii la risc de FC.

Un rezultat pozitiv al SNN, adică hipertripsinogenemie persistentă, are indicație pentru efectuarea testului de confirmare și anume de testul sudorii.

Testul sudorii

In 1996 Fundatia Fibrozei Chistice a stabilit criteriile de diagnostic pentru FC. Tabelul III cuprinde doua coloane în care sunt prezentate criteriile de diagnostic, regula fiind un criteriu din prima coloană și unul din a doua coloană sunt suficiente pentru diagnostic.

Tabelul III. Criteriile de diagnostic pentru fibroza chistica (FFC, 1996)

Testul sudorii reprezintă standardul de aur pentru diagnosticul fibrozei chistice, dar nu întotdeuna rezultatele sunt concludente. Principiul acestui test este determinarea cantitativă a clorului în sudoare. Acuratețea testului depinde de operator, așadar trebuie efectuat într-un centru specializat.

Indicațiile pentru efectuarea testului sudorii în contextul fibrozei chistice sunt: un screening neonatal pozitiv, prezenta unor manifestari clinice sugestive pentru FC sau a antecedentelor heredocolaterale (frați) de FC. În tabelul IV sunt enumerate cele mai frecvente prezentări clinice ale pacienților cu mucoviscidoză.

Tabelul IV. Manifestari clinice sugestive pentru fibroză chistică. 61

În cazul NN asimptomatici cu screening pozitiv se recomandă efectuarea testului sudorii după 2 săptămâni de la naștere, la o greutate de peste 2 kg, cu scopul colectării unei cantități adecvate de sudoare 23.

La NN simptomatici, de exemplu cu ileus meconial, testul sudorii se poate efectua și la 48 de ore daca se poate colecta o cantitate suficientă de sudoare 37,47 . Există o posibilitate mare ca rezultatul să nu fie concludent.

Se utilizează metoda Gibson-Cook, cunoscută și sub numele de iontoforeza cu pilocarpina transdermică. Metoda funcționeaza pe următorul principiu: pilocarpina aplicată pe tegument sub stimul electric migrează în derm, unde sste 2 kg, cu scopul colectării unei cantități adecvate de sudoare 23.

La NN simptomatici, de exemplu cu ileus meconial, testul sudorii se poate efectua și la 48 de ore daca se poate colecta o cantitate suficientă de sudoare 37,47 . Există o posibilitate mare ca rezultatul să nu fie concludent.

Se utilizează metoda Gibson-Cook, cunoscută și sub numele de iontoforeza cu pilocarpina transdermică. Metoda funcționeaza pe următorul principiu: pilocarpina aplicată pe tegument sub stimul electric migrează în derm, unde stimulează glandele sudoripare.

Tehnica efectuarii acestui test presupune pregatirea a doi electrozi înveliți în tifon. Pe unul dintre electrozi se aplică nitrat de pilocarpină în concentratie de 0,2-0,5%, iar pe celălalt electrod (control) sulfat de magneziu 0,05-2 mol/l sau sulfat de potasiu 1%. Electrozii se aplică la nivelul feței volare a antebrațului, degresată anterior cu alcool și eter. Cu ajutorul unui echipament standardizat se aplică un curent cu o valoare foarte mică, care se crește progresiv până la maxim 4 mA, timp de cel puțin 5 minute, suficient pentru ca pilocarpina să migreaze în piele. Cantitatea de transpirație se colectează pe hartie de filtru timp de 20-30 minute. Este necesară o cantitate de cel puțin 75 mg transpirat (1g/m2/min), echivalent a 1-2 picaturi 47. Factori care influențeaza volumul de sudoare sunt: vârsta, sexul, greutatea, rasa, tegumentele și metoda de recoltare. Ulterior, hârtia de filtru se spală cu apă distilată și în această soluție obținută se dozează clorul și sodiul.

În primele 8 zile de viața testul poate fi fals pozitiv, deoarece nou-nascutul are osmolaritatea sudorală crescută, iar apoi scade treptat. Sugarii depistați la screeningul neonatal vor face testul sudorii după 2 săptămâni26.

Tabelul V. Interpretarea testul sudorii pentru pacienții sub 6 luni

Valori peste 30 mEq/l pot să apară la sugarii aparent sănătoși heterozigoți purtători ai mutației deltaF50826. Această valoare ar trebui considerată anormală și să determine ulterior continuarea investigațiilor. Ar trebui sa repete testul sudorii după vârsta de 6 luni și ulterior sa fie îndrumați catre un centru specializat în diagnosticul FC.

Tabelul VI. Interpretarea testului sudorii la pacienții peste 6 luni

Pacienții a căror rezultate au valori intermediare ar trebui să repete testul, să facă o examinare clinică extensivă și o testare genetică și să revină la control dupa 6-12 luni. În caz că apar semne sau simptome noi sau cele prezente se modifică, ar putea să repete testul sudorii.

Pentru confirmarea diagnosticului de FC sunt necesare două teste pozitive.

În cazul obținerii unor valori intermediare, se ia in calcul varianta retestării la celălalt braț dupa o prealabila reechilibrare hidro-electrolitică.

Testul sudorii se poate face chiar și bilateral concomitent ca să creștem șansa unui test reușit, dar aceasta varianta nu înlocuiește o a doua determinare la distanță68. Analiza rezultatelor se face în maxim câteva ore de la colectare, în aceeași zi și se raportează rezultatele imediat.

Masurarea osmolarității și conductanței sudorii cu Macroduct nu pot fi folosite ca teste diagnostice, ci doar pentru screening, deoarece testele au multe rezultate fals negative.

Rezultate fals negative pot să apară în prezența edemelor din hipoproteinemie, în sindromul de deshidratare acută, în cazul unei erori de tehnică (diluția probei sau o cantitate prea mică de sudoare) sau în cazul unor mutații CFTR cu funcție conservată (3849+10kbC→T, R117H-7T). Rezultate fals pozitive se pot înregistra în dermatita atopică, malnutriție severă, sindrom adrenogenital, sindrom Mauriac, fucozidoză, sindrom Klinfelter, diabet insipid nefrogen ereditar, insuficiență adrenala, hipotiroidism ereditar, disfuncție autonoma, displazie ectodermala, anorexie nervoasă.

Testarea genetică

Testarea genetică este cel mai precis test de diagnostic pentru persoanele cu FC.

În cazul pacienților care au obținut valori intermediare la testul sudorii, testul genetic este esențial pentru stabilirea diagnosticului de fibroză chistică15.

Analizarea și interpretarea informațiilor cu privire la genotipul FC presupune o tehnică adecvată de determinare a mutațiilor CFTR, stabilirea unor criterii standard de definire a mutațiilor cauzatoare de FC și contribuția factorului genetic la determinarea fenotipurilor FC.

S-au detectat peste 1500 de mutatii ale genei CFTR25, dar nu toate sunt specifice FC. Unele pot sa apară izolat în alte afecțiuni, precum sinuzita cronică, boala hepato-biliară sau boli pulmonare severe.

Sunt trei tipuri de mutații, unele s-au confirmat ca determină boala, altele în cazul cărora se presupune că ar avea un rol declanșator al afecțiunii și unele mutații care au efect funcțional limitat sau absent.

Metoda utilizată pentru determinarea mutațiilor CFTR este cea endonucleazică Southern/PCR. Este detectat locusul genei pentru fibroză chistică pe brațul lung al cromozomului 7 și apoi prin metoda PCR se multiplică această secvență de ADN și se identifică mutațiile.

Rezultatele intermediare la testul sudorii trebuie confirmate prin testul genetic. Chiar în prezența unui test al sudorii pozitiv, se poate face testul genetic în scop prognostic și epidemiologic.

Sunt testate cel puțin 23 cele mai frecvente mutații.

Dacă sunt detectate doua mutații corelate cu FC diagnosticul e confirmat.

Doua sau mai multe mutații pot fi localizate în poziție trans pe doi cromozomi diferiți sau în poziție cis pe același cromozom, cea din urmă nefiind asociată cu boala.

Kitul actual identifică 90% din mutațiile răspunzătoare pentru FC, lucru valabil doar pentru caucazieni, și doar 68,5% pentru hispanici.

Chiar dacă genotipul este identificat, consecința celor mai multe mutații CFTR rămâne necunoscută. O mutație cauzatoare de FC trebuie să îndeplineasă una dintre urmatoarele condiții:

Produce o modificare în secvența de aminoaacizi care afectează sinteza sau funcția CFTR

Introduce un semnal terminal prematur

Modificări constante de nucleotide la locul de legare al intronului

Determină o noua secvență de aminoacizi care nu apare în gena CFTR normala, de la cel putin 100 de purtători de mutații CF din grupul etnic al pacientului.

Doar 23 de gene din cele 1500 decoperite s-au dovedit direct sau empiric că determină o diminuare suficientă a funcției CFTR care cauzează boala, putând fi recomandate ca dovada genetica certă cu scop diagnostic. Aceste mutații sunt responsabile pentru defectele în ambele alele CFTR la 85% din populația CF. Deficitul sever al funcției CFTR se traduce clinic prin insuficiență pancreatică și afectare pulmonară. Restul populației CF, 15% prezintă mutații cu efect necunoscut asupra funcției CFTR. Studiul acestor gene și aflarea efectelor acestora vor ajuta la implementarea de noi ținte terapeutice ce vor îmbunătății funcția canalului sau să corecteze transportul proteinelor la purtătorii acestor gene și, de asemenea, să ajute la diagnostic.

Pe masură ce cunoștiințele despre diversele efecte ale mutațiilor CFTR avansează, lista mutațiilor cu rol în diagnosticul FC va crește.

Deoarece efectul multor mutații este necunoscut și unele permit o funcție pancreatica normală, cu o funcție a canalului de clor ușor modificată, unele parsoane cu aceste mutații raman nediagnosticate până la viața adultă. Este dificil să-i diferențiem pe aceștia de cei cu afectarea unui singur organ, cum ar fi aplazia de canal deferent, pancreatita idiopatică sau afectarea sino-respiratorie, care au mutații mai frecvente ale CFTR decât populația generală.

Unii pacienți prezintă boli asociate FC, prezentând manifestări fenotipice incomplete și au test genetic pozitiv. Așadar, diagnosticul de FC nu se poate pune doar pe seama celor 2 mutații ale alelor CFTR. Cele 2 mutații identificate trebuie să produca un deficit semnificativ al funcției ca sa se manifeste clinic.

Genotipul identificat nu poate fi utilizat în scop prognostic, cu excepția cazului de infertilitate masculină62. Nu există o relație de cauzalitate absoluta între unele mutații și funcția pancreatică, iar corelația dintre genotip și funcția pulmonara este slaba. Chiar heterozigoții Fdel508 manifestă o gama variată de severitate funcțională pulmonară și boală hepato-renală42.

Așadar, nu se pot face prezumții prognostice bazate pe genotip.

Teste auxiliare

Testele auxiliare ar putea să ajute la stabilirea diagnosticului prin identificarea fenotipului fibrozei chistice, de exemplu detectarea insuficientei pancreatice (IP). o alta metoda de diagnostic este identificarea unui transport ionic anormal la nivelul mucoasei nazale.

Testarea funcției pancreatice

Informații cu privire la funcția pancreatică exocrină sunt utile atât în scop diagnostic, cât și terapeutic. Este indicat ca evaluarea funcției pancreatice exocrine să se repete în timpul vieții deoarece, chiar dacă la momentul SNN, 25% dintre persoanele cu FC au funcție pancreatică normală, mulți (85-90%) dezvoltă IP în timp10. Multe teste sunt disponibile, dar nu sunt fezabile clinic, au sensibilitate și specificitate scăzute, necesita procedee complexe și resurse financiare. Exemple: colectarea scaunului timp de 72 ore ridică probleme tehnice și logistice. Tripsina și chemotripsina fecala sunt degradate în lumenul intestinal și dau reacții încrucișate cu enzimele ingerate.

Testul monoclonal inalt specific de determinare al elastazei fecale, rezistentă la degradare, se utilizează ușor și e recomandat pentru evaluarea funcției pancreatice la momentul diagnosticului și pentru monitorizarea pacienților cu funcție pancreatica normala17..Dar are și acest test limitele sale semnificative. Valorile de referința au fost stabilite doar la prematuri și nounascuți sănătoși, nu și la copii cu FC. Se consideră că o valoare <100 microg/g însemnă insuficiență pancreatică, în cazul copiilor peste 2 ani. Valori între 100 și 200 sugerează o funcție pancreatică exocrină alterată și indică necesitatea suplimentării enzimatice. Interpretarea testului încă nu e pusa la punct, așadar nu e fiabil.

Testele de stimulare a funcției pancreatice nu sunt folosite de rutina.

Atat determinarea lipazei și colipazei pancreatice, cât și a electroliților pancreatici (clor, bicarbonat) ar fi utile, dar nu s-au stabilit valorile de referință pentru diagnostic.

După vârsta de 7 ani poate fi utilizat tripsinogenul seric.

Potențialul nazal diferential (NDP)

În practica medicală a fost recent introdus testul de diferența de potențial nazal, folosit în mod particular la copii cu testul sudorii inconcludent.

Metoda testului presupune atasarea electrozilor la nivelul mucoasei nazale, realizarea unor măsurători voltmetrice ale potentialului nazal în condiții bazale, apoi dupa aplicarea unei solutii de amilorid care blocheaza transportul de sodiu și într-o fază ulterioară aplicarea unei soluții de isoproterenol, un agonist de AMPc care stimulează CFTR. Test este considerat pozitiv atunci cand se inregistreaza o diferența mare de potențial față de condițiile bazale, valoarea potențialului fiind scăzuta mult față de testul control cu amilorid și un raspuns minim la isoptroterenol.

Un test cu raspuns semnificativ la isoproterenol poate exclude diagnosticul de FC. Testul are valoare predictivă negativă bună, putând fi utilizat ca test de excludere al bolii.

Se recomandă realizarea acestui test în centre specializate, întrucat necesită pregatirea soluțiilor și măsurători ale diferenței de potențial. Accesul la acest test este limitat, foarte putine centre au experiența în acest domeniu.

Rezultate fals negative pot să apară în afecțiuni precum polipi sau inflamația mucoasei nazale.

Valoarea testului nu se corelează cu severitatea afecțiunii pulmonare. Secreția de clor modificată se coreleaza cu insuficiența pancreatica, iar hipersecreția de sodiu apare mai des la cei cu boală pulmonară severă.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal constă în screeningul genetic al partenerilor , ideal înainte de momentul concepției. Screenigul genetic este indicat cuplurilor de caucazieni sau evrei Ashkenazi sau europeni, indivizilor cu un istoric familial de FC, persoanelor afectate de FC. Riscul transmiterii bolii unui individ provenind din parinti purtatori ai genei FC este de 25%. Se poate face și în timpul sarcinii testarea părinților și a fătului, cu scopul luării unei decizii în sensul păstrării sarcinii cu un individ afectat sau pregătirea psihologică pentru nașterea unui individ afectat.

Performanțele ecografiei fetale au determinat stabilirea unor semne sugestive pentru afectiunile din fibroza chistica. Înca din timpul sarcinii se pot depista anumite anomalii, ceea ce ajuta la luarea unor masuri de confirmare prin test genetic.

Hiperecogenitatea tubului digestiv, calcificări peritoneale sugerând peritonită meconială, intestine destinse, absența vezicii biliare sunt semne sugestive care ar putea determina testare și confirmarea fibrozei chistice, dar niciunul nu este specific. Se mai pot întâlni restricție de creștere intrauterină, stenoză sau atrezie ileo-jejunală, chist de intestin subtire, omfalocel, hidrocel, hernie inghinală și criptorhidie.

Capitolul 4. Fiziopatologie

Aparatul respirator și aparatul digestiv sunt cele mai afectate în mucoviscidoza. Mutaiile CFTR determină modificări la nivelul glandelor secretoare de mucus, ce se întalnesc atât la nivelul epiteliului respirator, cât și la nivelul epiteliului digestiv. La nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale scade permeabilitatea pentru Cl-, urmată de incapacitatea acestora de a secreta lichide ca răspuns la stimularea beta-adrenergică. Secrețiile exocrine sunt din acest motiv de o vâscozitate excesivă, stagnează și obstruează canalele excretorii pancreatice, respectiv ale bronșiilor de calibru mic și mijlociu, explicând manifestările multisistemice.

Fiziopatologia aparatului respirator în fibroza chistică

Pacienții cu FC prezintă frecvente infecții respiratorii, înca din copilarie, ulterior devin colonizați cronic, la vârste mici cu Stafilococcus aureus și bacili gram negativi din comunitate, iar la vârste mai înaintate cu Pseudomonas aeruginosa.

Odată produsă infecția, chiar dacă raspunsul imun e viguros, capacitatea de distrugere a bacteriilor e redusă. Neutrofilele, implicate în apărarea împotriva agenților microbieni, secretă elastaza care, depașind acțiunea antiproteazelor, determină distrucție tisulară. Din degranularea neutrofilelor rezultă ADN și matrix care cresc și mai mult vâscozitatea secrețiilor căilor aeriene.

Infecția respiratorie se cronicizează, și reprezintă stimulul major al răspunsului imun exagerat, dar ineficient, determinand astfel apariția bronșiectaziilor.

Răspunsul inflamator în sine are un rol în progresia bolii pulmonare, un rol important în terapie avându-l medicamentele antiinflamatorii.

Celulele epiteliale respiratorii utilizează mai mult oxigen, ceea ce duce la selecția speciilor mucoide de Pseudomonas aeruginosa. Acestea formeaza un microfilm, ceea ce face ca eradicarea bacteriei să fie imposibilă.

Colonizarea poate persista ani de zile.

Fiziopatologia aparatului digestiv

Disfuncția CFTR determină secreții digestive văscoase și retenția acestora va determina malabsorbția principiilor alimentare și maldigestie. În timp, retenția secrețiilor biliare și pancreatice duc la afectarea progresivă a ficatului și autodigestia pancreasului cu apariția insuficienței pancreatice exocrine și în final a diabetului zaharat. Hipervâscozitatea secrețiilor digestive determină prolaps rectal și ocluzie intestinală distală.

Capitolul 5. Manifestări clinice

Manifestările clinice cuprind un spectru mare de boli, de la forme usoare de sinuzită la adult la boala severă respiratorie, hepatică și pancreatică la copil.

Mutația CFTR trebuie să fie prezentă pe ambele alele ca să apară manifestările clinice.

Anomaliile de transport ale ionilor de clor, sodiu si bicarbonat determină secreții vâscoase la nivelul plămânului, pancreasului, ficatului, intestinului și al tractului genital masculin. De asemenea, crește conținutul de sare în glandele sudoripare.

La sugar și copilul mic apar ileus meconial în 20% din cazuri, simptome respiratorii la 45% din pacienți, iar 28% se prezintă cu deficit de dezvoltare staturo-ponderală2.

Afectarea pulmonară

Afectarea respiratorie la pacienții cu fibroză chistică reprezintă principala cauză de morbiditate și mortalitate56. Diagnosticul prenatal și terapia corespunzătoare pot amâna apariția afectării pulmonare cu zeci de ani25.Afectarea pulmonara apare de obicei precoce.

Mucusul vâscos obstruează bronșiile și determină apariția bronșitei, bronșiolitei și a bronșiectaziilor. De asemenea, predispune și la afecțiuni alveolare precum atelectazie, condensare și abcese.

Afectarea pulmonara se manifesta clinic prin tuse productivă persistentă, weezing, bronșită astmatiformă.

La radiografia toracica antero-posterioară se decelează hiperinflație, iar la probele funcționale respiratorii un sindrom obstructiv. Anomaliile funcționale pot fi prezente și în absența simptomatologiei. Funcția pulmonară se deteriorează progresiv și relativ uniform, condiționata de starea de nutriție.

Pe masură ce afectarea pulmonară progresează, bronșita cronică și broșiectaziile formate sunt însoțite de exacerbări manifestate prin tuse accentuată, tahipnee, dispnee, crește cantitatea de spută, stare de rău, anorexie și scădere în greutate.

În boala pulmonară moderat-avansată apar degetele hipocratice, ca manifestare a insuficienței respiratorii cronice.

Colonizarea tractului respirator cu germeni apare precoce56. La copil, mai frecvent intâlniți sunt Stafilococul auriu și Haemophilus influenzae, iar odată cu înaintarea în vârsta se izolează Pseudomonas aeruginosa în culturi. Alți agenți patogeni izolați sunt: Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Burkholderia cepacia complex, mycobacterii nontuberculoase și fungul Aspergillus fumigatus.

Infecția cronică cu Pseudomonas aeruginosa reprezintă principala cauză de deces. Funcția pulmonară se deteriorează exponențial la pacienții netratați. Pseudomonas aeruginosa este un bacil Gram negativ, oportunist, care colonizează căile respiratorii ale persoanelor cu fibroza chistică. Acest germen are două mecanisme patogene: pe de o parte secretă proteze, lipaze și toxine care inhibă funcțiile celulelor imune, iar pe de alta parte speciile mucoide formeaza biofilm. Predispoziția la infecția cu Pseudomonas este datorată clearence-ului diminuat indus în mod direct de defectul CFTR.Pacienții sunt internați des în spital pentru controale și astfel crește incidența infecției cu Pseudomonas, o infecție nosocomială.

Majoritatea pacienților au și afectare sinusală. S-a decelat radiografic opacifiere sinusală paranazală în 80 până la 100% la pacienții cu FC peste varsta de 8 luni 74.

Afectarea digestivă

Afectarea pancreasului

Fibroza chistică este cea mai frecventă cauză de insuficiență pancreatică la copil. Doua treimi dintre pacienți prezintă insuficiența pancreatică de la naștere și în 90% din cazuri până la împlinirea vârstei de un an7. Optzeci și cinci % au insuficiența pancreatică semnificativă clinic64.

Consecința insuficienței pancreatice exocrine este malabsorbția lipidelor și eliminarea lor sub formă de steatoree. Scaunele sunt voluminoase, urât mirositoare și uleioase.Se asociază cu malabsorbția proteinelor și a glucidelor, rezultand o malabsorbție globală, care determină întârzierea dezvoltării staturo-ponderale.

Diagnosticul de insuficiență pancreatică se poate pune pe seama acestor simptome sau pe proba terapeutică la substituenți enzimatici de lipază sau prin testul elastazei fecale.

Cei netratați de insuficiența pancreatică se pot prezenta cu edeme, hipoproteinemie, anemie, diselectrolitemie, datorită malabsorbției de macro- și micronutrienți. De asemenea, pot să apară deficite de vitamine liposolubile A, D, K și E. Deficitul de vitamina D se manifestă prin rahitism și deficitul de vitamina K prin coagulopatie.

Zece % dintre cei cu insuficiența pancreatică dezvoltă pancreatită20.

În timp, pacienții cu insuficiența pancreatică exocrină dezvoltă și insuficiența pancreatică endocrină – diabet zaharat, cu intoleranță la glucoză. DZ asociat FC are o frecvența de 25% la pacienții mai mici de 20 de ani și ajunge la 50% în rândul adulților cu fibroză chistică41.

Ileusul meconial

Fibroza chistică este cea mai frecventă cauză (80-90%) de ileus meconial24. Între 10 și 20% dintre nou-nascutii cu FC se prezinta cu ileus meconial. Ileusul meconial reprezintă obstrucția la nivelul ileonului terminal cu meconiu de consistență crescută, bogat în mucus și albumină, sărac în apă, fiind consecința afectării glandelor intestinale, nu a pancreasului.

Tabel VII. Analiza comparativă a meconiului normal cu meconiul pacientilor cu FC

Ileusul meconial se manifestă la nou-născut prin absența eliminării meconiului în primele 24 de ore de la naștere, vărsaturi bilioase, distensie abdominală și o masă tumorală palpabilă în cadranul drept inferior. Diagnosticul pozitiv se stabilește radiologic. Pe radiografia abdominală simplă se pot observa anse intestinale dilatate, cu nivele hidro-aerice, fără aer în colon și rect. Se poate face o clismă cu gastrografin în scop diagnostic și terapeutic. Alte metode terapeutice sunt clisma cu N-acetilcisteină și tratamentul chirurgical.

În 40% din cazuri pacienții asociază complicații ale ileusului meconial, precum perforație, atrezie jejunala sau ileală36.

La copiii mai mari și la adulți (15%) poate să apară sindromul de ocluzie intestinală distală, acesta fiind un echivalent de ileus intestinal. Intervenția chirurgicală posibil necesară determină complicații pe termen lung, de exemplu recidiva ocluziei pe bride.

Prolapsul rectal

În SUA cea mai frecventă etiologie de prolaps rectal este fibroza chistică36. Incidența prolapsului rectal a scăzut prin efectuarea metodelor de diagnostic precoce și tratamentul substitutiv adecvat.

Prolapsulul rectal apare datorită scaunelor foarte voluminoase și dure, atrofiei musculaturii regionale și creșterii presiunii intraabdominale prin tuse cronică. Tratamentul este dietetic și poate recidiva.

Afectarea hepatică

Obstrucția căilor biliare determină apariția cirozei biliare.

Forme clinice ale afectării hepatice în fibroza chistică sunt reprezentate de următoarele: ciroza biliară focală sau multilobară, hipertensiunea portală, colelitiaza, colangita, colestaza neonatală și mai rar colangita sclerozanta.

Ciroza biliara focala este cauzată de o secreție biliara văscoasă. La examenul obiectiv se poate decela hepatomegalie lobară, iar paraclinic poate fi prezenta creșterea fosfatazei alcaline.

Mai rar întâlnite sunt următoarele: boala hepatică progresivă cu fibroză periportală, ciroza, hipertensiunea portală simptomatică și varicele simptomatice.

Fibroza chistică este a treia cauză de transplant hepatic la copil.

Colelitiaza apare pana la 12% din cazuri36. Apare datorita pierderii de acizi biliari în scaun și producerea unei secreții biliare litogene.

Infertilitatea

Peste 95% din barbații cu FC sunt infertili. Cauza este transport defectuos al lichidului seminal. Spermatogeneza rămâne normala39.

Cea mai des intalnită anomalie este atrezia de canal deferent.Poate fi singura anomalie în 50% din cazuri, funcția pulmonară să fie normală.

E posibil ca și fertilitatea femeilor cu FC să fie mai scăzuta. Acestea au secreție cervicală văscoasă, dar pot ramane gravide. Dacă funcția pulmonară e relativ satisfăcătoare ( FEV1 50-60%) sarcina poate decurge normal.

Alte manifestări clinice

Defecte musculo-scheletale

La pacienții cu FC apar demineralizări osoase, risc de fracturi și cifoscolioza. La efectuarea DXA s-a decelat densitatea osoasă scăzută în 30% din cazuri la copii și 75% la adulți32.

Printre cauzele apariției demineralizării osoase se numără: deficitul de vitamina D, malnutriția, tratamentul cronic cu medicație corticosteroidă, lipsa exercițiului fizic, pubertatea instalată tardiv și hipogonadismul.

Homozigoții DF508 prezintă cel mai mare risc pentru apariția demineralizării osoase.

Osteoartropatia hipertrofică apare în 5% din cazuri36. Aceasta reprezintă o proliferare anormală a țesutului tegumentar și osos la extremități. La radiografia scheletului osos se decelează osteocondensare și formare de os nou. Degetele hipocratice sunt manifestări diferite, mai frecvent întălnite la pacienții cu insuficiența respiratorie cronică și au același proces patogenic.

Artropatia este o manifestare care apare la 2-9% din pacienții cu fibroză chistică 52 și se caracterizează prin tumefieri, artralgii, însoțite rar de noduli cutanați și purpură.

Fibroza chistică reprezintă un factor de risc pentru tromboza venoasa recurentă70.

Nefrolitiaza și nefrocalcinoza sunt de 2 ori mai frecvente la pacientii cu FC decat la grupul control41.

Hiperoxaluria și hipocitraturia sunt factori de risc pentru aparitia nefrolitiazei si nefrocalcinozei.

Diagnosticul diferențial al FC se face cu:

Sindromul de imunodeficiența în care sunt prezente infecții pulmonare recurente;

Boala Kartagener care se caracterizează prin diskinezie ciliară primitivă și infertilitate masculină; asociază situs inversus;

Sindromul Shwachman-Diamond definit prin insuficiența pancreatică și anomalii hematologice.

Capitolul 6. Nutriția

Copii cu fibroză chistică au o dezvoltare staturo-ponderală întărziată datorită afectării digestive, maldigestiei și malnutriției. Nutritia este un factor esential în terapia pacientilor cu FC, în stransă corelație cu statusul respirator.

Nutriția este ansamblul de funcții ale organismului care asigură transformarea, asimilarea și utilizarea substanțelor nutritive pentru a asigura nevoile de creștere și dezvoltarea corespunzătoare vârstei, activitatea fizică și intelectuală, promovând o stare de sănătate8.

Aportul energetic

Necesarul caloric depinde de vârsta și de greutatea individului. În conditii bazale este necesar un aport energetic de 50 kcal/kg la sugar și de 20 kcal/kg la adult. În funcție de activitatea fizica, la metabolismul bazal se adaugă 12-25 kcal/kg/zi. În perioada de crestere, sunt necesare in plus 3-4,5 kcal la fiecare gram de spor ponderal.

Un raport ideal calorii/ proteine este de 32-35 kcal pentru fiecare gram de proteine, cu scopul obtinerii unei dezvoltari staturo-ponderale optime, cu depunere moderată de grăsimi și utilizare maximă de proteine. Din metabolizarea unui gram de proteine rezultă 4 kcal, iar din metabolizarea unui gram de lipide 9 kcal și a unui gram de glucide 4,2 kcal. 40-50% din calorii trebuie să rezulte din arderea carbohidrațiilor, 35-45% din arderea lipidelor și sub 10% din metabolizarea proteinelor.

Proteinele au rol esențial în creștere. În primele luni de viața, sursa exclusivă de proteine este reprezentată de laptele uman. Cazeina, zerul și oul conțin toți aminoacizii esențiali: treonina, valina, leucina, metionina, izoleucina, lizina, triptofan, fenilalanina și histidina. Se recomandă introducerea proteinelor din surse animale după vârsta de 6 luni și nu mai devreme, pentru că au potențial alergogen. Sugarul are nevoie de 2 g de proteine/kg/zi, necesarul copilului cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani este de 23 g/zi, la 4-6 ani de 30 g/zi și la 7-10 ani de 34 g/zi. Trebuie găsit un echilibru, deoarece regimurile hiperproteice determină acidoză și hiperuricemie, pe cănd regimul hipoproteic duce la edeme sau malnutriție de tip kwashiorkor.

Glucidele reprezintă principala sursă de calorii, fiind depozitate sub formă de glicogen în ficat și mușchi. Un regim hipoglucidic duce la cetoză, iar un exces de carbohidrați determină apariția supraponderabilității și ulterior a obezității. Pentru digestia dizaharidului din lapte, lactoza, este necesară enzima numită lactaza din marginea în perie a epiteliului intestinal. Partea neresorbabilă de lactoza ajunge în colon, unde este fermentată de flora intestinală și asigură un pH acid care favorizează absorbția calciului și fosforului și dezvoltarea lactobacilului bifidus.

Glucoza se absoarbe prin mecanism de cotransport împreună cu sodiul. Amidonul, cea mai mare moleculă glucidică, este digerat cu ajutorul amilazei salivare și pancreatice. Nou-născutul se folosește de o glucoamilază intestinală pentru digerarea amidonului.

Fibrele sunt substanțe nedigerabile și se regăsesc în alimentația sugarului din momentul diversificării. Au rol în reglarea tranzitului intestinal, absorb atat apa,dar și acizii organici și mineralele (efect nedorit). Ar putea ajuta în calmarea colicilor abdominale la sugar.

Lipidele reprezintă cea mai importantă sursă energetică, au rol structural și în absorbția vitaminelor liposolubile. Trigliceridele cu lanțuri medii(MCT) se absorb intacte și sunt indispensabile în formulele de lapte indicate în afecțiuni în care există tulburări de nutriție.

Acizii grași esențiali: acidul linoleic, alfa linolenic și arahidonic sunt componente majore ale lipidelor structurale, alcătuind membranele celulare. Au rol în imunitate, sunt reglatori ai metabolismului colesterolului și au rol în dezvoltarea creierului și retinei. Deficitul de acizi grași polinesaturați duce la creșterea susceptibilității la infecții. Inhibă producția de citokine, având rol antiinflamator. Componenta majoră(60%) a creierului este reprezentata de lipide.

Acizii grasi polinesaturați cu catenă lungă sunt componente ale membranelor celulare cărora le asigură permeabilitatea și susțin activitatea enzimatică.

Un exces de lipide în alimentație duce la apariția cetozei.

În FC este alterată absorbția lipidelor, proteinelor și glucidelor, cu excepția monozaharidelor. Alterarea absorbției lipidelor este datorată inhibării lipazei pancreatice de un pH acid și prin precipitarea acizilor biliari, nemaiavând astfel loc formarea miceliilor. Un pH acid la nivel duodenal apare datorită creșterii secreției bazale gastrice și a gastrinei plasmatice și datorită scăderii bicarbonatului și apei la nivel duodenal. O parte din funcția lipazei pancreatice este compensată de lipaza salivară. Nu numai nivelul lipazei pancreatice este diminuat, ci și al proteazei pancreatice, ceea ce determină malabsorbția proteinelor. Reducerea nivelului de amilază pancreatică determină alterarea absorbției glucidelor.

Sunt mai bine absorbite proteinele din lapte decât cele din soia și hidrolizatele proteice decât proteinele integrale8.

Nutriția la pacienti cu FC

Este ideal ca dezvoltarea staturo-ponderala a copiilor cu FC să fie una în paramentrii normali. Creșterea presupune un aport consistent de nutrienți și de calorii. Atât statusul funcției digestive și respiratorii, cât și materialul genetic mostenit influenteaza cresterea copiilor cu FC. Subnutriția se asociază cu un prognostic clinic rezervat la pacienții cu FC.

Nutriția este o parte integrală a terapiei în FC. Un dietician ar trebui sa faca parte din echipa medicala ce ingrijește bolnavii cu FC pentru a asigura expertiza necesara unui management nutrițional optim.

Prevenția și intervenția terapeutică precoce combat eșecul nutrițional.

Detectarea precoce a subdezvoltării staturo-ponderale permite intervenția corespunzătoare. Ghidurile Fundatiei de Fibroza Chistica recomandă o evaluare de rutina la 3 luni pentru monitorizarea dezvoltării și statusului nutrițional15.

Atenția trebuie concentrată pe dezvoltare și nutriție in principiu in trei perioade esențiale ale cresterii copilului cu FC. In primul rand, primul an de la diagnostic este crucial. Inițierea unei terapii eficiente și precoce va da startul unei dezvoltări armonioase și unei stări de sănătate generale satisfăcătoare. Trebuie urmariți periodic sugarii până în momentul în care s-a stabilit un ritm normal de creștere. O a treia perioada solicitantă în viața unui pacient cu fibroză chistică este pubertatea, definită între 9 și 16 ani la fete și între 12 și 18 ani la baieți.

Se consideră ca dacă stabilesc un ritm de creștere normal dupa diagnosticul de FC, pacienții intra în perioada școlară și pubertară bine hrăniți și este mai probabil să-și mențina acest ritm21.

Masurători precise, în dinamică, reprezentarea grafică și interpretarea circumferinței craniene, greutății și lungimii sau înălțimii sunt esențiale.

Masurăturile antropometrice cuprind: circumferința brațului, pliul subcutanat tricipital care furnizează informații legate de masa musculară și dezvoltarea țesutului subcutanat (depozitele energetice).

Parametrii de creștere sunt circumferința craniana care se măsoară până la 36 luni, greutatea, lungimea, respectiv înaltimea și indicele de masa corporala (IMC) calculat la pacienții cu vârste cuprinse între 2 și 20 ani.

Un copil are o nutriție optima daca atinge potențialulul genetic maxim de înălțime. Se recomanda notarea inaltimi parintilor in graficul de crestere al pacientului pentru a urmări acest aspect.

Greutatea corespunzătoare înălțimii are importanță clinică, dar nu ține cont de vârstă. Un indicator care tine cont de varsta, sex și greutate este de „percentila de masa corporala ideala”(%MCI) dupa formula lui Moore si se calculeaza cu ajutorul unui program specific.

IMC estimează doar cantitatea de țesut adipos și ar trebui să fie relativ constant la adult. În schimb, cantitatea de tesut adipos variază la copii și mai utilă este percentila IMC (%IMC), indicată pentru examinarea clinica.

S-a demonstrat faptul ca persoanele cu IMC mic au mortalitate crescută67.

La fel ca și graficele cu percentile pentru greutate și înalțime, IMC reflectă atât factorii genetici, cât și factorii de sănătate.

Pentru evaluarea statusului nutritional la copii sub 2 ani se folosește percentila greutății corespunzatoare taliei, percentilele IMC fiind disponibile doar pentru pacienții peste 2 ani.

Calculul percentilelor IMC și greutatii corespunzătoare taliei permit identificarea pacienților la risc de eșec nutrițional. Asta nu însemna ca toți pacienții din categoria la risc vor avea deficite nutriționale. Percentilele descriu numai distribuția dezvoltării într-o populație. Vom vedea cine are nevoie de o evaluare mai atentă ca să prevenim eșecul nutrițional.

Tabelul VIII. Definiția eșecului nutrițional și managementul acestuia 21

Fig 3. Evoluția statusului nutrițional la pacienții cu FC16

În ultimii aproape 30 de ani s-a reușit îmbunătățirea statusului nutrițional a paciențiilor cu FC. IMC mediu care era în 1986 sub percentila 30 a ajuns să depășească în 2013 percentila 50. Aceasta se explică printr-un management mai bun, adoptarea unei alimentații corespunzatoare necesităților pacientilor, utilizarea suplimentelor nutriționale și o terapie adecvată a intercurențelor respiratorii.

Dezvoltarea pubertară este, de obicei, întârziată la pacienții cu FC. Această întârziere este asociată cu un deficit de creștere și un status nutrițional precar. Trecerea prin pubertate este o componentă importantă a dezvoltării fizice și a sănătății psihosociale pentru copil și părinți. Perioada pubertății este de asemenea un moment important în atingerea maximului de masă osoasă și a sănătății osoase la adult4. O autoevaluare de către copil sau părinte și un examen fizic realizat de personalul medical antrenat trebuie facut cel putin anual, la fete începând cu vârsta de 9 ani, iar la baieți de la 10 ani. Pubertatea întărziată ar trebui considerat marker al eșecului nutrițional.

Maximul de masa osoasa este unul dintre determinanții majori ai stării de sănătate a oaselor si este atins la tineri.

Câteva studii au demonstrat existența unei fragilități osoase la copii cu FC.

Pacienții cu FC si IP prezintă mulți factori de risc pentru sănătatea precară osoasa: deficit de creștere, pubertate întârziată, malabsorbția calciului, magneziu, vit D si K, boala hepato-biliară și activitate fizică redusă. Utilizarea cronică de corticosteroizi pentru boala pulmonară este de asemenea un factor de risc și ar putea să scadă absorbția Ca și să inhibe creșterea lineară.

Starea de sănătatea osoasă poate fi evaluată anamnestic, clinic si paraclinic. Pacientul este întrebat de existența unei fracturi nontramatice sau la examenul clinic se urmăresc indici de creștere deficitară, decelarea unor dureri de spate. Se recomandă examen radiologic și analize de laborator. Radiografia de torace și de oase lungi care arată osteopenie se traduce printr-o pierdere de masă osoasă semnificativă sau absentă osificării normale. Osteodensitometria DXA e cea mai sensibilă explorare paraclinică pentru evaluarea mineralizarii la nivelul coloanei vertebrale lombare. Se calculează scorul Z în funcție de vârstă si sex. Este indicată la copii peste 8 ani care au unul dintre următorii factori de risc:candidat pentru trasplant de organ, post-transplant, boală pulmonară în stadiu terminal, fractură prin căzătura de la propria înălțime, corticoterapie îndelungată, întărziere pubertară și eșec nutrițional. Se recomandă și efectuarea anuala a calcemiei, fosforemiei, hormonului paratiroidian, și 25-hidroxivitamina D. În cazul în care se identifica deficite minarale este indicată corectarea acestora.

Tratamentul osteopeniei și osteoporozei la copii cu FC se limitează la măsurile nutritive și exercițiu fizic în limitele tolerate.

Între 85 și 90% din copii cu FC au insuficiența pancreatică. Cea mai mare parte a pierderii funcției pancreatice apare înaintea instalării simptomelor. Statusul funcției pancreatice este un factor de prognostic pentru evoluția pe termen lung și influențează în mod direct statusul nutrițional. Ar fi de folos să știm fenotipul pancreatic. Unele mutații CFTR se asociază cu funcție pancreatică normală-cei care au o alela din următoarele au un factor de protecție chiar și dacă cealaltă alelă se asociază de obicei cu insuficiență pancreatică.

Tabelul IX. Mutații asociate cu funcția pancreatică21

Funcția pancreatică trebuie testată la pacienții diagnosticați cu FC. Pot fi efectuate atât teste directe, cât și teste indirecte. Rezultatul insuficienței pancreatice este incapacitatea absorbției lipidelor cu apariția clinică de steatoree. Management nutrițional va fi imediat implementat în cazul IP exocrine confirmate prin substituție enzimatică împreună cu administrarea vitaminelor liposolubile.

Unii pacienți care au inițial funcție pancreatică normală pot dobândi în timp insuficiență pancreatică. Se recomandă evaluarea anuală, mai ales a pacienților care au genotip asociat cu IP. Se urmărește dezvoltarea staturo-ponderală, starea de nutriție și aspectul scaunelor.

Substituția pancreatica este indicată în insuficiența pancreatică exocrină. 87% din pacienții cu FC iau substituție enzimatică16.

Sunt preferate formele gastrorezistente(microcapsule, microtablete). Problema ar fi scăderea secreției alcaline pancreatice și creșterea secreției bazale gastrice și a gastrinei serice care printr-un pH acid la nivel duodenal nu permite activarea capsulelor odata ajunse în intestin, ci dupa ce trec de o mare parte de suprafața de absorbție intestinală. Problema s-a rezolvat prin administrarea de blocanți de receptori de histamină sau inhibitori de pompă de protoni. Se recommandă administrarea înaintea fiecărei mese sau gustări, iar în cazul unor evenimente cu mese festive se recomandă administrarea de enzime pe parcursul mesei. Dozele trebuie ajustate în funcție de cantitatea estimată de grăsimi. Un aport de trigliceride cu lanț mediu necesită o doza mai mică decât aportul de trigliceride cu lanț lung.

Doza de kreon se stabilește în funcție de parametrii de creștere și analiza scaunului. Cea mai obiectivă metoda este recoltarea materiilor fecale pe 72 de ore și calculul coeficientului de absorbție, dar prima metoda este laborioasă.

Tabel. X Terapia enzimatică substitutivă. 21

Dozele maxime admise de lipază sunt 2500 unități/kg/masă sau 400 unități/gram de lipide pentru a evita colonopatia fibrozantă, o afecțiune care poate să apară în cazul utilizării unui exces de enzime pancreatice, în special lipază6.

Modul de administrare: la începutul mesei, la sugar cu primele lingurițe de aliment. Nu se adauga enzime în intreg biberonul sau în întreaga cantitate de mâncare. La copilul <5-6 ani se administrează conținutul capsulei într-o cantitate mică de lichid înaintea meselor sau golite direct în cavitatea orala. Este important ca granulele să nu fie fărâmițate sau mestecate. La copilul >6 ani capsulele se înghit întregi, cu respectarea acelorași recomandări.

Alimentele care nu necesită enzime sunt: fructele (excepție avocado), vegetalele (excepție cartofi, fasole, măsline), zahăr, gem, miere, sirop, suc de fructe, glucoză.

Efectele secundare ale terapiei enzimatice substitutive sunt: odinofagia și uscăciunea gurii, în cazul folosirii preparatelor sub formă de pudră sau a minimicrosferelor mestecate sau ținute în cavitatea orală, iritația perianala, reacții alergice și generale, constipația la creșterea prea rapidă a dozelor și colonopatia fibrozantă.

În primul an de viața se recomandă hrănirea la sân. Un aport caloric suplimentar (de peste 20 kcal/ounce) e necesar și se poate atinge prin fortifierea laptelui matern sau prin formule de lapte sau printr-un aport mai mare de grăsimi și glucide.Dupa vârsta de un an se poate utiliza lapte integral.Introducerea alimentelor solide se face de la 4-6 luni conform Academiei Americane de Pediatrie.Cerealele trebuie preparate cu lapte, nu cu apa sau suc.

Tabelul XI. Recomandări de suplimente vitaminice zilnice 21

Se pot administra suplimente de fluor și fier.

Sugarul hrănit la sân sau cu formulă poate face alcaloză hiponatremică. În acest caz se recomandă suplimentarea sodiului alimentar cu clorura de sodiu, mai ales pe timpul verii.

Copii cu FC ar trebui să aibă o dietă echilibrată cu un aport moderat-crescut în grăsimi și proteine21.

Necesități și activități zilnice difera la pacienții cu fibroză chistică, în funcție de vârstă. Se definesc astfel 3 perioade importante.

Preșcolarii (1-4 ani) au un aportul alimentar și activitate fizică diferite de la o zi la alta. Acestia u nevoie de un supliment caloric. Se recomandă consumul de lapte integral. Alimentele sărace în grăsimi sau calorii se vor evita. Începand cu vârsta de 2 ani copilul iși conturează preferințele și obiceiurile alimentare. Dieticianul pacientului poate sa încurajeze obiceiurile sănătoase. Regimul vegetarian trebuie descurajat, deoarece nu asigură proteine de calitate.

Copilul mai mare – școlarul (5-10 ani) cu fibroză chistică are tendința de încetinire a ritmului de creștere40, deoarece participă la activități mai îndelungate și are timp limitat pentru gustări. De asemenea, la încetinirea dezvoltării contribuie și progresia bolii. La această vârstă sunt utile cunoștințe minine de fiziologie și aspecte practice legate de terapia enzimatică.

Adolescenții (11-18 ani) au necesități nutriționale mari determinate de : rata de creștere accelerată, dezvoltarea pubertară si activități fizice intense. Infecțiile respiratorii sunt mai frecvente în această perioadă și de asemenea cresc și nevoile nutriționale. Fetele sunt la risc mai mare de deficit nutrițional45. Deficitul de creștere și întârzierea pubertară vin într-un moment de presiune socială și stres psihosocial. Sfaturile nutriționale trebuie să se adreseze atat adolescențiilor, cât și părinților. Adolescenții sunt mai receptivi la ideea de a depune un efort pentru a-și îmbunătăți forța musculară și aspectul fizic printr-o alimentație potrivită.

Pacienții cu FC necesită un aport crescut de lipide, ajungand la 35-45% din totalul de calorii 21 în comparație cu populația generală, la care aportul energetic adus de lipide nu depașește 30% din totalul energetic. Aportul energetic se evaluează pe seama ritmului de creștere în greutate și a depozitelor de țesut adipos. Scopul este stabilirea unei rate constante de creștere în greutate.

Pacienții cu FC care iau substituție pancreatică continuă să aibă malabsorbție de vitamine liposolubile. Și acizii biliari au rol în absorbția grăsimilor și vitaminelor liposolubile. Copii cu FC au atat malabsorbție de acizi biliari, cât și IP. Pacienții cu boală hepatică și cu șuntul circuitului enterohepatic al acizilor biliari sunt la risc și mai mare de malabsorbție a vitaminelor liposolubile.

Beta-carotenul este un precursor al vitaminei A și are proprietăți antioxidante. În mai multe studii s-a decelat un nivel scăzut de beta-caroten la copii cu FC care poate fi corectabil prin suplimente. Suplimentele de beta-caroten au avut consecinta reducerea zilelor de terapie antibiotică59.

Vitamina A are rol în vedere, integritatea epiteliului tegumentar, proliferarea tegumentară și în imunitate. Lipaza pancreatică digeră esterii retynil înainte de absorbție. S-a inregistrat un deficit de vitamina A între 15 și 40% la pacienții cu FC. Optisprezece % dintre adulții cu FC au dificultăți la adaptarea la intuneric57. Vitamina A este un reactant de fază acută, așadar recoltarea ar putea interfera cu o boală inflamatorie acută.

Vitamina D are rol in creșterea absorbției calciului. Deficit de vitamina D s-a identificat la 10-40% dintre pacienții cu fibroză chistică27. Academia Americana de Pediatrie recomanda la sugari aportul a cel putin 500 ml de lapte fortifiat cu vitamina D sau formule de lapte1. În primele 2 luni se recomandă suplimentarea cu cel puțin 200 UI de vitamina D zilnic, doza care se administreaza în continuare în copilărie și adolescență, dacă expunerea la soare este insuficienta sau absentă. Doza zilnică recomandată conform Dietary Reference Intakes (DRI, 2011) este de 200-600 UI (15 µg/dl) de vitamina D69.

Vitamina E, cunoscută și sub denumirea de alfatocoferol are puternice proprietăți antioxidante. Deficit de vitamina E duce la apariția anemiei hemolitice, degenerare neuro-musculara, deficit de vedere și deficite cognitive. S-a arătat că 5-10% dintre pacienții care iau suplimente vitaminice încă mai prezintă un deficit de alfatocoferol71. Surse de vitamina E sunt uleiuri vegetale.

Vitamina K are rol în biosinteza factorilor de coagulare II, VII, IX și X. Se recoltează concentrația protrombinei pentru evaluarea căii extrinseci și căii comune a coagulării, o analiza indirectă a nivelului de vitamina K din organism. Un timp de protrombina prelungit este prima modificare ce apare în deficitul de vitamina K care se poate manifesta prin sângerări. În cazul deficitului de vitamină K numărul de trombocite și valoarea fibrinogenului sunt normale. PIVKAII (protein induced by vitamin K antagonism) sau DCP(des-gamma-carboxi-protrombina), un precursor de protrombină este o analiză mai sensibilă pentru evaluarea cantității de vitamină K, dar nu global utilizată, ci doar în scop știintific și este crescută în deficitul de vitamină K28. Diagnosticul deficitului de vitamina K se confirmă prin proba terapeutică, la administrarea de vitamina K, eventuala sângerare se oprește și timpul de protrombină scade. Antibioticele distrug flora intestinală formatoare de vitamina K endogena (K2 – MENAQUINONA). Vitamina K exogenă (K1 – PHYLLOQUINONE) se regăsește în produse lactate, produse vegetale de culoare verde și uleiuri vegetale.

Pacienții cu FC prezintă frecvent deficit de acizii grași esențiali. Acizii grași esențiali sunt grăsimi polinesaturate și au trei reprezentanți: acid linoleic (omega 6), alfa-linolenic (omega 3 – uleiul de peste oceanic) și acidul arahidonic. Din acidul linoleic rezultă acidul arahidonic. Acidul alfa-linolenic este precursorul acidului docosohexaenoic (DHA) și se întâlnește în laptele matern. DHA scade încorporarea acidului arahidonic în membrana fosfolipidică. Scăderea acțiunii DHA determină creșterea acidului arahidonic în lichidul de lavaj bronho-alveolar la pacienții cu FC.

A crescut incidența osteopeniei și osteoporozei și riscul de fracturi la copii și adulții cu FC, datorita deficitului de calciu. Sunt recomandate 1000 mg de calciu.

Pentru monitorizarea depozitelor de fier se poate doza feritina serică, dar este bine de știut că feritina este și un reactant de fază acută, asadar poate fi crescută în inflamație. Dozarea receptorilor de transferina este un test mai sensibil, dar nu e disponibil pe piața. Nivelul fierului se poate monitoriza indirect prin valorile hemoglobinei și hematocritului.

Un aport suplimentar de zinc se recomandă timp de 6 luni la copii care nu cresc în înalțime. De asemenea, suplimentele de zinc se recomandă la persoanele cu hemeralopie după corectarea deficitului de vitamienă A53.

Sugarii și copii cu FC pierd natriu prin sudoare. În acest caz este necesară o dieta bogată în sodiu de 4 mEq/kg/zi și suplimente înainte de diversificare și expunere la caldură21.

Suplimente nutritive

Nutridrink este supliment nutritiv indicat la pacienții cu malnutriție. Este prezentat sub aspect de milkshake, în sticle de 200 de ml. Nutridrink poate fi folosit ca supliment în dieta pacienților care nu reușesc să atingă necesarul energetic din alimente. Este recomandat peste vârsta de 3 ani în completarea alimentației pacienților malnutriți. Valoarea energetică este de 1,5 kcal/ml. Distribuția energetica este echilibrată:

proteine 6g/100 ml preparat la 1 kcal/ml;

Lipide 5,8/100 ml prep 1kcal/ml;

Glucide 18,4 g/100 ml prep 1kcal/ml.

Duocal este un supliment nutrițional bogat în calorii bazat pe un amestec echilibrat de grăsimi și carbohidrați.
Duocal este un aliment cu destinație medicală special indicat în:
– suportul nutrițional  al pacienților cu afecțiuni  renale, hepatice și stress catabolic,
– în caz de  nevoi energetice crescute, dar cu restricții în aportul de lichide.

Conține sirop de glucoză, ulei de nucă de cocos, ulei de șofran și de rapița.

100 g produs conține:

492 kcal

72,7 g(59% din totalul energetic) glucide, din care 6,5 g zaharuri

22, 3 g lipide (41% din total energetic), din care:

8,4 g grăsimi saturate

9,7 g mononesaturate

3,1 g polinesaturate

35% MCT și 65% LCT și AG esentiali

Prezența altor afectiuni la pacienții cu FC poate agrava starea de malnutriție. Printre acestea se numără refluxul gastro-esofagian care se însoțește de apariția simptomelor respiratorii și reprezintă un factor de risc pentru o creștere deficitară.

Diabetul zaharat asociat FC determină deficit de creștere. Deficitul de insulină induce o stare de catabolism. Este recomandată efectuarea testului de toleranța la glucoză orală (TTGO), întrucat în timp este afectată și funcția endocrină pancreatică și pana la 20 de ani 25% din pacienții cu fibroză chistică dobândesc diabet zaharat, iar in rândul adulților cu mucoviscidoza frecvența diabetului zaharat este de 50%2.

Alte comorbiditaăți întâlnite la pacienții cu fibroză chistică sunt: boală hepato-biliară, enterocolită, suprapopulare bacteriană a intestinului subțire, boala crohn și boala celiacă.

Ileus meconial tratat prin rezecție intestinală poate avea ca rezultat apariția sindromului de intestin scurt. În acest caz malabsorbția este accentuată și determină un deficit de creștere important.

Asocierea fibrozei chistice cu boli comportamentale cum ar fi anorexia nervoasă reprezintă un impediment uriaș în obținerea unui status nutrițional corespunzător.

Intervențiile comportamentale sunt eficiente între 3 și 12 ani65. Strategiile utilizate sunt creșterea aportului caloric, negocierile între părinți și copil și recompensările.

Nutriția enterală se utilizează în caz de eșec al suplimentelor orale de a stabili o dezvoltare staturo-ponderală adecvată. Nutrția enterală îmbunătățește calitatea vieții pacienților cu fibroză chistică. Parinții trebuie informați de la început asupra acestei metode să nu o asocieze cu „începutul sfârșitului”. Metodele utilizate sunt: sonda nazo-gastrică, sonda oro-gastrică, gastrostoma și jejunostoma. Se administreaza formule cu un conținut caloric de 1,5-2 kcal/cc.

STH a îmbunătățit viteza de creștere, masa musculară, funcția pulmonară și a redus perioada de spitalizare34.

Un studiu realizat pe 247 de subiecti cu fibroza chistica a obținut îmbunătățirea statusului nutritional prin creșterea IMC% de la 35,2% la 42% printr-un program nutrițonal implementat la Hopkins Hospital48.

Capitolul 7: Complicații

Complicațiile aparatului respirator sunt reprezentate de infecții recurente pulmonare și ale căilor respiratorii, printre care se numără gripa, pneumoniile, bronșitele acute sau cronice. Stagnarea mucusului vâscos creaza un mediu favorabil dezvoltării și înmulțirii microorganismelor patogne. Manifestarile clinice includ tuse productivă și persistentă, weezing, febră moderată sau înaltă și alterarea stării generale.

Infecțiile recurente cu Pseudomonas aeruginosa apar des, având în vedere ca PA e cel mai frecvent colonizator al tractului respirator după vârsta de 10 ani, cu o prevalență variind între 40 și 80%. Aderența crescută a căilor aeriene afectate de FC favorizează colonizarea. După câteva luni sau ani de colonizare, PA produce alginatul mucoid, un biofilm protectiv, și microorganismele supraviețuiesc sub forma microcoloniilor mucoide. Această formă mucoidă se asociază cu un prognostic mai prost și o rezistență mai mare la antibiotice. Cele mai multe colonii de PA sunt sensibile la antibiotice în primii ani, dar cu trecerea timpului dezvoltă rezistență multiplă la tratamentul antibiotic. Colonizarea cronică cu PA este responsabilă de cel mai mare procent al morbidității și mortalității in FC. Odată constituit acest biofilm de către formele mucoide de PA, eradicarea devine dificilă. Până la constituirea cronică a infecției, au loc însa colonizari intermitente.

Infecția cu stafilococul auriu rezistent la meticilina (MRSA). Cei mai mulți dintre pacienții la care s-a identificat MRSA în probele biologice sunt mai degrabă colonizați decât infectați, neexistând simptome clinice asociate cu izolarea MRSA în cultura din examenul sputei.

Fară o intervenție terapeutică specifică, statusul colonizarii poate varia în timp. La aproximativ jumatate dintre pacienții MRSA pozitivi se va realiza eradicarea definitivă, un sfert vor rămâne colonizați cronic, iar un sfert vor fi colonizati intermitent13. Durata colonozării poate de asemenea să fie scurtă. Într-un studiu s-a observat că 35% dintre pacienții cu FC au devenit MRSA negativi într-un interval de o luna de zile.

Relevanța clinica a prezentei MRSA în spută rămâne incerta. Colonizarea nu a fost însă corelată cu o deteriorare a funcției pulmonare. Oricum, având în vedere că cei mai mulți pacienți MRSA pozitivi sunt colonizați și cu alți germeni patogeni, precum PA sau Burkhoderia cepacia, este foarte greu de diferențiat între simptomele date de fiecare.

Există observații conform cărora colonizarea cu MRSA poate avea un impact negativ asupra dezvoltării staturo-ponderale ulterioare. Mecanismul este însă necunoscut. De asemenea, același studiu arată că pacienții MRSA pozitivi necesită mai multe cure de antibiotice și au un examen radiologic toraco-pulmonar mai puțin favorabil.

Atelectazia pulmonară poate sa apară ca urmare a lezinilor bronșice obstructive.

Speciile cu prevalența cea mai mare din clasa mycobacterii non tuberculoase sunt Mycobacterium chelonae, Mycobaterium abscessus si Mycobacterium fortuitum. Totuși, infecțiile cu micobacterii non-tbc la bolnavii de FC sunt încă rare. În plus, diferitele studii au arătat că impactul lor clinic este minim. Ocazional a fost izolat din sputa pacienților cu FC și Mycobacterium tuberculosis. Ramâne însa de stabilit dacă bolnavii cu FC sunt mai predispusi a dezvolta tuberculoză fața de cei fără FC.

Pacienții cu FC pot dezvolta pe parcursul evoluției bolii infecțioase cronice respiratorii cu diferite microorganisme. Unii dintre ei vor fi colonizați cronic de o bacterie multi-rezistentă la terapia conventională, Burkholderia cepacia (BC), ce poate fi transmisă ocazional de la o persoană la alta. Această bacterie este recunoscută ca una dintre cele mai importante bacterii colonizatoare ale tractului respirator la pacienții cu FC.

B. cepacia, devenit patogen la pacienții cu FC, poate duce la deterioarea rapidă a funcției pulmonare. Infecția cu bacterii aparținând complexului B. cepacia poate avea un grad mare de contagiozitate la acești bolnavi.

Odată ce pacienții dezvoltă o infecție cu aceste bacterii, evoluția clinică a acestora urmează unul din cele trei pattern-uri: (1) nici o modificare a funcției pulmonare și a statusului clinic; (2) declinul accelerat al funcției respiratorii și (3) declinul fatal într-o perioadă relativ scurtă. Cateodată se asociază septicemia, ce poartă numele de „sindrom cepacia”. Rata medie de supraviețuire scade marcat pentru pacienții cu istoric de infecție cu BC, la aproximativ 15-19 ani. Identificarea cât mai precoce a acestor bacterii este de mare importanță, deoarece pacinenții pot fi izolați și astfel potențialul epidemic redus.

Hemoptizia survine ca urmare a infecțiilor și inflamațiilor aparatului respirator, peocese ce duc la hipertrofia arterelor și arterioleleor bronșice și la angiogeneză. Această hipervâscozitate împreuna cu deteriorarea extensivă a parenchimului pulmonar predispun la hemoragii, mai ales în cadrul unei exacerbări a infecțiilor pulmonare. Pacienții au hemoptizii ușoare până la moderate, ce se asociază progresiei bolii. Hemoptizia severă este mai puțin întâlnită la pacienții cu FC.

Pneumotoraxul este produs prin ruperea unei bule de emfizem și mai rar prin ruperea unei bronșiectazii situată în apropierea pleurei. Aerul care pătrunde în cavitatea pulmonară determină o colabare a plămânului către hil. Debutul este de obicei brusc, în urma unui efort minim sau chiar în repaus, cu durere toracică violentă, dispnee, tuse, anxietate, cianoza, sau insiduos, cu simptome minime sau absente. În perioada de stare, pneumotoraxul generalizat se manifestă prin: durere toracică violentă, cu caracter de junghi, localizată submamelonar, axilar sau în umăr, accentuată de inspirul profund și de modificări de postură, însoțită de dispnee de tip polipnee superficială.

Aspergiloza alergică bronho-pulmonară (AABP). Pacienții cu FC pot deveni colonizați cronic cu Aspergillus fumigatus. Acesta se comportă ca un alergen și induce dezvoltarea unui răspuns imun, a unei reacții de hipersensibilitate la nivel pulmonar, ceea ce va conduce la aspergiloza bronho-pulmonara cronică. Este frecvent asociată cu eozinofilie și cu exacerbarea simptomelor respiratorii datorită weezingului, dopurilor de mucus și infiltratelor pulmonare nespecifice sau atelectaziilor. Recunoașterea este importantă pentru prevenirea complicațiilor pe termen lung. AABP se caracterizează clinic prin apariția astmului, analizele alergologice de laborator sunt modificate: reactivitate imediată la testele cutanate pentru aspergillus, nivelul seric al Ig E peste 500 ui/l sau creștere de 4 ori față de valorile normale, precipitinele la aspergillus crescute, eozinofilie și culturi pozitive din spută, iar imagistic se pot observa bronșiectazii proximale și infiltrate pulmonare care sunt inconstante. Manifestările clinice ale AABP pot fi mascate sau diminuate de către simptomele respiratorii specifice FC sau e posibil sa fie supraadaugate. Până la 50% dintre pacienții cu FC pot avea la un moment dat serologie pozitivă pentru Aspergillus. AABP se mai poate asocia cu febra, prin hipersensibilitate de tipul III cu precipitine pozitive. Trebuie excluse alte cauze de eozinofilie, cum ar fi cea de cauză medicamentoasă, sindromul Churg Strauss, granulomatoza cu poliangeita și parazitoze.

Emfizemul pulmonar dezvoltat ca urmare a procesului inflamator și obstructiv de la nivel pulmonar, ce au ca rezultat o rezistenta crescuta pe care o intampina aerul in expiratie, cu golirea incompleta a alveolelor, si stagnarea acestuia care in mod progresiv provoaca o distensie alveolara. In acest fel se produce o crestere a volumului rezidual ai a spatiului mort. La aceasta participa si alterarile inflamatorii ale septului.

Bronsiectaziile sunt dilatatii permanente si ireversibile ale bronsiilor de calibru mediu, datorate distrugerii componentelor elastice si musculare ale peretelui, avand ca manifestari clinice supuratia asociata sau nu cu hemoptizia. Infectia, insotita sau precedata de obstructie, determina necroza peretelui bronsic si a tesutului de sustinere, cu dilatatia bronsica secundara. În spatele obstrucției secrețiile stagnează, germenii se înmulțesc și declanșează procesul necrozant, cu apariția ulterioară a dilatației. Dilatația favorizează stagnarea secrețiilor și infecția, și astfel procesul continuă. Din punct de vedere clinic, bronșiectaziile sunt relevate de apariția simptomelor de supurație bronhopulmonare: tuse, expectorație abundentă, net purulentă, cu evoluție trenantă și stare febrilă, inconstant hemoptizie.

Semnele și simptomele sinuzitelor cronice variază de la un pacient la altul, acestea fiind: rinoree purulentă, senzație de plenitudine, durere spontană, cacosmie, obstrucție nazală, rinolalie, durere la palparea punctelor sinusale, cefalee, febră, oboseală fizică si intelectuală.

Unul din patru indivizi vor avea drept complicație polipoza nazală. Aceasta este de departe mult mai frecventă la pacienții cu mucoviscidoza, de aceea prezența polipilor la un copil poate sugera diagnosticul de FC, necesitand investigații în acest sens. Polipii nazali nu devin niciodată amenințători pentru viață, nu suferă modificări displazice așa cum se poate întampla la cei fără FC, și nu reprezintă o problemă majoră decât dacă polipii obstruează una din fosele nazale sau devin atat de voluminoși încât protruzionează. În unele cazuri, aceștia pot duce la lărgirea bazei nasului. Majoritatea pacienților acuză obstrucție nazală bilaterală, dar inegală, rinoree, hiposmie, dureri faciale, și mai rar rinoragii.

Infecțiile respiratorii cronice reprezintă principala cauză de deces a pacienților cu FC, deoarece netratate duc la apariția insuficienței respiratorii.

Cordul pulmonar cronic se produce în urma evoluției cronice a bolii pulmonare, prin dezvoltarea hipertensiunii pulmonare și cu apariția semnelor și simptomelor de insuficiența cardiacă dreaptă: cianoză, edeme generalizate, hepatomegalie de stază cu reflux hepato-jugular, apariția revarsatelor seroase – ascită, hidrotorax – , anorexie, greată, oligurie etc.

Complicațiile digestive în FC sunt consecința hipervâscozității secrețiilor glandelor exocrine, a pancreasului în primul rând. Așadar pacienții vor dezvolta insuficiența pancreatică exocrină cu obstrucția ductelor pancreatice și în final distrucția pancreatică cu apariția pancreatitei acute sau cronice. Consecința lipsei enzimelor pancreatice va fi malabsorbția principiilor alimentare, în principal a lipidelor. În final este afectat și pancreasul endocrin cu apariția hiperglicemiei și a diabetului zaharat. Diabetul zaharat asociat FC (CFRD – Cystic Fibrosis Related Diabetes) este una dintre cele mai frecvente complicații, în special în rândul adulților cu FC. Pentru că a crescut numărul paciențiilor adulți cu FC, a crescut astfel și prevalența CFRD. CFRD e mai frecvent asociat cu mutațiile de clasa I, II si III a CFTR. Studiile au demonstrat că diagnosticul și tratamentul precoce al DZ a îmbunătățit statusul nutrițional și funcția pulmonară la pacienții cu FC. Ghidul de tratament CFRD recomandă efectuarea unui TTGO anual începând cu vârsta de 10 ani la pacienții cu FC.

În figura următoare este prezentată prevalența CFRD

Fig X. Prevalența CFRD la pacienții cu FC16.

Complicațiile hepato-biliare și gastro-intestinale sunt:

Obstrucție biliară

Ciroză biliară

Ileus meconial

BRGE

Steatoză hepatică

Insuficiența hepatică

Litiază biliară

Dureri abdominale recurente

Flatulență

Prolaps rectal.

Complicații datorate sudorației excesive:

Aritmii cardiace

Dezechilibre hidro-electrolitice și acido-bazice (alcaloză metabolică cronică)

Șoc hipovolemic

Alte complicații

Infertilitate

Atrezie de vas deferent

Mucus cervical vâscos, anormal

Ciclu menstrual neregulat

Hipocratism digital

Vasculită

Artrită, osteopenie, osteoporoză

Neoplazii (digestive, leucemii)

Capitolul 8. Tratament

Scopurile medicului în tratamentul paciențiilor cu mucoviscidoza sunt promovarea unei stări de nutriție și creștere normale, întarzierea și prevenirea dezvoltării infecțiilor respiratorii și prevenirea și tratarea complicațiilor bolii.

Fiind o afecțiune genetică, singura metodă de a preveni și trata într-adevăr pacienții cu FC este terapia genică inițiată la o vârstă cât mai mică, pentru a favoriza o dezvoltare staturo-ponderală normală și a evita apariția complicațiilor. În mod ideal, terapia genică ar repara sau înlocui gena defectivă, dar nu toți pacienții au acces la această terapie, deoarece multe medicamente sunt încă în stadiul de trial-uri clinice și cele aprobate necesită fonduri economice substanțiale.

Între timp, tot ceea ce pot face medicii este să amelioreze simptomele sau să încetinească progresia bolii astfel încât calitatea vieții bolnavilor cu FC să se îmbunătățească.

Tratamentul pacienților cu fibroză chistică constă în primul rând în tratamentul igieno-dietetic împreună cu substituția pancreatică, apoi tratamentul simptomatic cu antiinflamatoare, mucolitice, hidratare și fizioterapie. În infecțiile respiratorii se utilizează antibiotice țintite pentru germenii implicați.

Tratamentul igieno-dietetic și substituția pancreatică au fost discutate la capitolul despre nutritie.

Terapia genică

Modulare CFTR

Hidratarea căilor aeriene și mucolitice

Antiinflamatoare

Antibiotice

Studiile clinice sunt înca în derulare. Unele terapii au trecut de faza 3 și sunt administrate pacienților.

Fig XI. Statusul medicamentelor în terapia genică în FC72

Unul dintre studii se află în faza a doua, este randomizat, controlat placebo și presupune administrarea de lipozom cationic prin nebulizare lunar, timp de un an. Evaluarea a urmărit parametrii: FEV1 – valoarea inițială și apoi valorile în dinamică pe parcusul studiului clinic – , clearence pulmonar, CT de torace, chestionare cu privire la calitatea vieții (QOL), markeri inflamatori plasmatici și examenul sputei. De asemenea, s-a măsurat potențialul de diferență de la nivelul cavitățiilor nazale care a înregistrat o ameliorare73.

Modulare CFTR se realizează prin 3 clase: ribozomi, potențiatori și corectori ai mutațiilor.

Ataluren este unul din medicamentele care permite ribozomilor să citească prin mutația prematură STOP. Rezultatele s-au cuantificat prin masurarea modificărilor electro-fiziologice nazale și au fost asemenatoare lotului de control – placebo. Medicamentul a fost mai eficient la pacienții carora nu le era administrată tobramicina.

Cel mai studiat potențiator CFTR este Ivacaftor, indicat la pacienții cu mutația Gly551Asp (G551D) cu vârsta peste 6 ani72. Este aprobat de FDA și se găsește sub denumirea de Kalydeco. Medicamentul a fost bine tolerat. S-au realizat doua studii clinice, dublu-orb, controlat placebo pe subiecți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, respectiv peste 12 ani. În ambele studii s-a demostrat că Ivacaftor crește FEV1 cu 10%, crește semnificativ greutatea, scade clorul din sudoare, apar mai puține exacerbări și crește calitatea vieții 35, 18. Se testează și în rândul pacienților cu mutația R117H.

Lumacaftor face parte din clasa corectorilor mutațiilor și a fost testat la adulți cu mutația Phe508del în doză unică. Se evalueaza siguranța și tolerabilitatea și se urmărește scăderea Cl în sudoare și teste spirometrice12.

Hidratarea căilor aeriene se face cu soluție hipertona 7%. Aceasta a redus exacerbările. Manitol a crescut FEV1. Reacțiile adverse au fost următoarele: tuse, durere faringo-laringiană, hemoptizie. Denufusol tetrasodium, receptor de P2Y2 de la nivelul epiteliului respirator activează un canal de clor alternativ, inhibă absorbția sodiului și crește mobilitatea ciliară. Altfel îmbunătățește funcția pulmonară și scade apariția exacerbărilor22, 60.

Mucoliticele au ca reprezentant alfa-dornaza care scade vâscozitatea secrețiilor bronșice și stimulează clearence-ul muco-ciliar3. În doză profilactică alfa-dornaza are efect antiinflamator43.

Ibuprofenul s-a demostrat că încetinește progresia bolii pulmonare la copil46. Este indicat după vârsta de 6 ani în condițiile unui FEV1>60%. Se întrerupe administrarea în momentul în care pacientul primește terapie antibiotică cu aminoglicozide i.v.44.

Glutationul, un antioxidant nu a dat rezultate semnificative33. Inhibitorii de fosfodiesteraza tip 5 reduc inflamatia, fapt dovedit până acum doar în studii pe animale50.

Sildenafil este indicat după 12 ani, inhibă recrutarea și activarea neutrofileleor, demostrat într-un studiu pe adulti49.

Inhibitorii de leucotriene scad inflamația, dar cresc bacteriemia.

Administrarea de antibiotice active pe principalii germeni ce se regăsesc în tractul respirator al copiilor cu fibroză chisitică: Pseudomonas aeruginosa și Stafilococcus aures. Administrarea inhalatorie crește concentrația și scade riscul apariției reacțiilor adverse. Tobramicina în nebulizari, sau pudra inhalatorie are un efect mai rapid. Este indicat la copii peste 6 ani. Reacții adverse ale nebulizarii sunt tusea și disfonia30.

Colomicina administrată cu ajutorul Turbospin s-a demostrat eficiența și nu s-au înregistrat rezistență sau reacții adverse.

Aztreonam în nebulizări s-a administrat într-un studiu clinic controlat placebo, timp de 18 luni, cicluri a căte 28 zile alternativ51. Administrarile de 3 ori pe zi au dus la îmbunătățirea funcției pulmonare, dar la finalul studiului a revenit la funcția pulmonară bazală. S-a înregistrat scaderea densității bacteriene și creșterea ponderală, mai eficientă decât tobramicina5.

Amikacina lipozomală în nebulizări are timp de înjumătățire mai mare și acțiune mai lungă la locul administrării. Este bine tolerată și crește FEV1 și QOL11.

Levofloxacina împreună cu clorura de magneziu, administrată în nebulizări este indicată după 16 ani. S-a demonstrat creșterea FEV1, de asemenea scade necesitatea de antibiotice și este bine tolerat. Ca reacție adversă s-a înregistrat alterarea gustului29.

Combinația fosfomicina cu tobramicina și aztreonam poate fi utilizată. Fosfomicina are spectru larg pe bacterii gram negative și pozitive și pe anaerobi66.

Alt studiu în derulare este cu anticorp avian împotriva Pseudomonas aeruginosa purificată din proteina de ou de gaină18.

PARTEA SPECIALĂ DE CERCETARE ȘTIINȚIFICĂ

Obiectivele studiului

Studiul de fată iși propune analiza pacienților diagnosticați cu fibroză chistică din perspectiva alimentației, a dezvoltării staturo-ponderale. Cercetarea s-a desfășurat în cadrul Institutului pentru Ocrotirea Mamei și Copilului „I.O.M.C. Alfred Russescu”, centru de diagnostic și de urmărire a paciențiilor cu fibroză chistică, pe un lot de 73 de pacienți.

Material și metode de lucru

Studiul de față este observațional retrospectiv. Acesta include 73 de pacienți și a fost realizat utilizând foile de observație din arhiva spitalului. Acesta a fost realizat într-un centru regional de urmărire a pacienților cu FC, în cadrul Institutului pentru Ocrotirea Mamei și Copilului „I.O.M.C. Alfred Russescu”, în perioada 2011-2014.

Au fost incluși în studiu toți cei 73 de pacienți aflați în evidența Centrului Regional de Fibroză Chistică. Pacienții au vârste cuprinse între 1 luna și 19 ani, fiind 33 fete și 40 baieți.

Studiul a fost realizat utilizând metode retrospective de analiză a datelor din cadrul foilor de observație din arhiva spitalului și din dosarele fiecărui pacient.

Stabilirea diagnosticului de fibroză chistică s-a realizat pe baza criteriilor internationale de definiție. Fundația Americană de Fibroza Chistica definește diagnosticul de fibroză chistică prin prezența unuia sau mai multor caracterisitci fenotipice de fibroză chistică (boală cronică sino-pulmonară, anomalii gastro-intestinale, sindromul pierderii de sare, anomalii uro-genitale masculine caracterisitice) sau istoric de fibroză chistică la un frate și evidențierea anomaliei CFTR prin testul sudorii pozitiv sau prezența mutațiilor fibrozei chistice în genele care codifică CFTR.

S-au stabilit caracteristicele demografice ale populației luate în studiu, precum și criteriile de diagnostic ale acestora. S-au analizat particularitățile de nutriție, tratament și evoluție ale pacienților, precum și asocierea cu alte patologii.

Rezultate și discuții

Tabelul I. Date preliminare a lotului de pacienți

Tabelul I cuprinde informațiile vârstă, sex, greutate și înălțime a 73 de pacienți examinați în cadrul IOMC „Alfred Rusescu”. Aceștia au fost măsurați și cântăriți periodic pentru evaluarea dezvoltării staturo-ponderale și a eficacității metodelor de profilaxie a apariției complicațiilor și de tratament al fibrozei chistice.

TABEL II Numărul de consultații

Pacienții au fost examinați cel puțin o dată în perioada 2010-1014. Am examinat 332 de foi de observație, corespunzatoare internărilor pe motiv de exacerbări intercurente respiratorii sau digestive și controalelor periodice.

Figura 1. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă

Pacienții au avut vârste cuprinse între 1 lună și 19 ani, vârsta medie fiind de 6,8 ani (±4,8). Se observă că cei mai mulți pacienți au vârste cuprinse între 5 și 10 ani, o perioadă în care are loc o încetinire a ritmului de creștere și evoluția bolii determină internarea lor mai frecventă decât la alte vârste. O proporție mică de pacienți se prezintă la doctor în primul an de viață, pentru că în Romania nu se face screening neonatal, există centre specializate de diagnosticare a fibrozei chistice doar în orașele mari, în care mai puțini pacienți au acces, mai ales cei din mediul rural. Există și posibilitatea unor forme de boală mai ușoare, cu manifestări la vârste mai înaintate.

Tabel III. Distribuția pacienților în funcție de sex

Figura 2. Distribuția pacienților în funcție de sex

FC este aproximativ egal distribuită între sexe, în studiu intrând 33 de fete și 40 baieți. În literatură nu s-a decelat o diferență majoră între distribuția fibrozei chistice pe sexe.

Fig. 3. Distribuția pacienților în funcție de testul sudorii

Diagnosticul de FC s-a pus pe seama rezultatelor testului sudorii și unii pacienți au fost testați genetic. Toți cei 73 de pacienți au facut testul sudorii, majoritatea având un rezultat pozitiv (≥ 60 mEq/l). Șase pacienți au avut valori intermediare ( 30-60mEq/l) și 2 pacienți valori negative. Însa contextul clinic, excluderea altor afecțiuni și la unii dintre ei testarea genetică au susținut diagnosticul de FC.

În cazul a doua valori intermediare s-a efectuat testarea genetică care a ieșit pozitivă pentru CFTR related disease.

Fig. 4. Mutațiile genei CFTR identificate la lotul de pacienți

În foile de observație au fost găsite rezultatele a 48 dintre testarile genetice. Cea mai frecventă mutație întâlnită este DF508, acest lucru fiind confirmat și de testele genetice făcute la pacienții lotului de studiu. Această mutație face parte din gupul mutațiilor care duc la alterarea maturării intracelulare a proteinei CFTR, datorită deleției unui aminoacid. Homozigoții DF508/DF508 se prezintă cu : debut precoce, insuficiență pancreatică, creștere inadecvată în greutate, falimentul creșterii și valori crescute ale testului sudorii. Mutația heterozigotă del DF508 este următoarea ca frecvență. Mutația N1303K a fost identificată la un pacient, aceasta se comporta clinic ca IP precoce și cu manifestări pulmonare variabile, fiind greu de distins de homozigotii DF508. La un alt pacient a fost identificată mutația G542X, această mutație făcând parte din categoria mutațiilor care favorizează dereglarea sintezei proteinei CFTR, determinând formarea unei proteine trunchiate. La două surori s-a identificat aceeași configurație a genei CFTR, și anume N1303K/457TATG. La 4 pacienți s-au identificat mutații CFTR related disease. Bolile asociate CFTR includ: rinosinuzita cronică, bronșiectazii idiopatice, pancreatită cronică idiopatică și aspergiloza bronhopulmonară alergică.

Este important de observat că unul dintre pacienți prezintă mutația G551D care ar fi putut beneficia de terapia genică.

Cu toate că în 34% cazuri nu s-a putut realiza testarea genetica din considerente socio-economice, diagnosticul de FC s-a stabilit prin criterii anamnestice, clinice și paraclinice (testul sudorii). Două cazuri în care testul genetic nu a evidențiat mutația CFTR. Testarea genetică are limitele sale, genotiparea efectuându-se pentru 38 dintre cele mai frecvente mutații.

Pe baza datelor din foile de observație – greutate și înălțime – s-a calculat IMC. La pacientii 2-20 ani e mai relevant %IMC(CDC chart), iar pt categoria de varste 0-2 ani %MCI. S-a impartit lotul in doua grupuri normoponderali si subponderali. Rezultatele sunt următoarele:

Fig. 5. Distribuția pacienților cu vârsta curpinsă între 0-24 luni în funcție de percentila MCI

La categoria de vârstă 0-2 ani se calculează percentila greutatii in functie de inaltime. se interpretează astfel: un pacient cu o valoare sub 90% este considerat subponderal, iar peste 90% normoponderal. Este un indicator foarte sensibil pentru sex, lungime și greutate. Șase sugari din zece sunt considerați normoponderali, iar 4 din 10 subponderali.

Fig. 6. Distribuția pacienților în funcție de IMC

Percentila IMC estimează cantitatea de țesut adipos și se calculează pentru persoanele cu vârste cuprinse între 2 și 20 de ani. S-a aplicat formula Moore %IMC(percentila indexului de masa corporala) la 63 de pacienți din lotul de studiu. Interpretarea rezultatelor:

<5% = subponderal

≥5% si < 85% = normoponderal

≥85% si <95% = supraponderal

≥95% = obez.

Majoritatea pacienților au o greutate normală, ceea ce sugerează o bună ingrijire. Aproape ¼ dintre pacienți înregistrează o greutate sub normal, așadar necesită un efort mai mare din partea parinților și a cadrelor medicale, și se poate datora unor exacerbări respiratorii. O pacientă se află pe percentila IMC 95. Aceasta este sub tratament cronic cu cortizon pentru artrită reumatoidă asociată bolii de baza (FC) și a dezvoltat hipercorticism secundar cu apariția obezității.

Fig. 7. Distribuția pacienților în funcție de valoarea glicemiei

Majoritatea pacienților au valori normale ale glicemiei (60-99 mg/dl). Valori modificate ale glicemiei(100-125 mg/dl) s-au înregistrat la 7 pacienți, în aceste cazuri fiind indicată efectuarea testului de toleranță la glucoză oral. Doua paciente au diabet zaharat (≥126mg/dl), o pacientă probabil secundar terapiei cronice cu corticosteriozi pentru artrita reumatoidă, iar cea de-a doua pacientă datorită îngrijirilor neadecvate la domiciliu. Conform datelor din literatură, frecvența diabetului zaharat este de 25% până la vârsta de 20 de ani.

Fig. 8. Evaluarea funcției hepatice prin intermediul transaminazelor

Majoritatea pacienților au avut valorile transaminazelor normale(AST , ALT ). O treime din populația de studiu a pezentat modificări ale transaminazelor, sugerând afectarea hepatică, proporția fiind asemanatoare cu cea regăsită în literatură (30%).

Fig. 9. Distribuția pacienților în funcție de valoarea colesterolului

Majoritatea pacienților prezintă o valoare normală a colesterolului, datorită nutriției adecvate. Valoarea minima a fost 62, maxim 167, cu o valoare medie de 130,5±27. Opt pacienti au hipocolesterolemie, propabil rezultat al malnutriției. Nu exista diferente semnificative statistic intre cele doua grupuri. s-a efectuat testul la 67 de pacienti, la 21 subponderali cu o medie a valorilor colesterolului de 130 si la 46 normoponderali, cu o medie a volorilor colesterolului de 133,6. S-a utilizat testul parametric t-Student, obtinandu-se un p = 0,6 cu IC(-20,12). Putem afirma cu reverve ca statusul ponderal influenteaza valoarea colesterolului plasmatic.

Fig. 10. Distribuția pacienților în funcție de valoarea proteinelor totale serice

Din 61 de pacienti la care s-au dozat proteinele plasmatice, majoritatea pacienților au valori normale ale proteinelor serice, ceea ce denotă o nutriție corespunzătoare.valaorea minima a fost de 4,2, valoarea maxima de 10, cu o medie de 7±1.

Am utilizat testul paramentric t-student si am obtinut un p= 0,8 cu un IC(-0,4;0,6). Putem afirma ca nu exista diferente semnificative statistic intre cele 2 grupuri, subponderali si normoponderali in ceea ce priveste valoarea plasmatica a proteinelor.

Fig. 11. Distribuția pacienților în funcție de valoarea sideremiei

La 66 pac s-a detrminat sideremia. Valoarea minima a fost de 3, valoarea maxima de 28 , cu o medie de 11 ± 5,7. Aproape 1/3 din pacienți au hiposideremie probabil secundară malabsorbției. Hiposideremia este o carența frecvent întalnită la vârsta de 5 ani când depozitele de fier se epuizează și nevoile în perioada de creștere sunt mari la ambele sexe. După pubertate trebuie ținut cont că fetele pierd lunar o cantitate de fier și au un necesar mai mare decat baieții. Sunt necesare o dieta cu un aport adecvat de fier și suplimente. În dieta pacientului se vor regăsi alimente bogate în fier, precum: carnea și preparatele din carne – au cel mai bogat conținut în fier -, cereale(tărâțe, ovăz), leguminoase și legume cu frunze verzi. Feritina este un indicator mai fidel al rezervelor de fier din organism, însa nu s-a recoltat din motive financiare.Toți pacienții cu deficit de fier au primit un aport suplimentar.

Pentru prelucrarea datelor s-a utilizat testul statistic t-Student, pentru care s-a obtinut un p=0,62 cu un IC(-3,8;2,32). Se poate afirma cu o oarecare eroare ca greutatea influenteaza valoarea sideremie plasmatice.

Fig 12. Evaluarea funcției pancreatice prin intermediul amilazei serice

Insuficiența panreatică exocrina se întâlnește la 7 pacienți, sugerând un stadiu avansat de distrucție pacreatică, asadar un stadiu avansat de boală. În literatura IP se întâlnește la 85% din pacienții cu FC.

Amilazemia totala cuprinde doua fracțiuni – amilaza salivară și amilaza pancreatică, așadar nu este specifică pentru pancreas și valorile modificate pot interfera cu afecțiuni ale glandelor salivare, ale tractului biliar.

La 3 pacienți s-au înregistrat valori crescute ale amilazei, unul dintre aceștia înregistrând o valoare de aproape 4 ori mai mare, lucru întâlnit în pancreatita acuta.

Faptul că majoritatea pacienților au amilazemia normală este datorat substituției pancreatice.

Fig. 13 Distribuția pacienților în funcție de rezultatele examenului sputei

Din totalul de 65 de pacienți la care s-a efectuat, pe baza suspiciunii clinice a unei infecții ale tractului respirator, exemenul sputei. La majoritatea s-a efectuat exudat faringian și la unii lavaj bronho-alveolar.

Pentru a se vedea influența greutății asupra prezenței infecției s-a realizat testul Chi-patrat. Am obtinut un p=0,341, asadar nu se poate afirma cu certitidine că greutatea influențează prezența infecției respiratorii.

Tabel 4. Frecvența colonizării tractului respirator la pacienții cu FC

Fig. 14. Distribuția pacienților în funcție de etiologia exacerbărilor respiratorii

Majoritatea pacienților sunt colonizați cu Pseudomonas aeruginosa, cel mai frecvent germen incriminat dupa vârsta de 10 ani cu o frecvență comparabilă cu datele din literatură (40-80%). Al doilea ca frecvență este Stafilococul auriu, mai frecvent la pacienții sub 10 ani. Au mai fost 2 cazuri de prezență simultana a PA si SA, alte doua cazuri de Klebsiella, un germen mai puțin incriminat în etiologia exacerbărilor respiratorii la pacinții cu FC.

Tabel V. Distribuția pacienților în funcție de rezultatele spirometriei

Pacienții lotului de studiu după ce li s-a pus diagnosticul de FC au fost urmăriți în evoluție. De-a lungul timpului , din foile de observație reiese că au multiple internări pentru diverse complicații apărute, secundare bolii de bază sau altele care țin de fiecare individ în parte.

Funcția pulmonară este evaluată folosind spirometria. Spirometria poate fi efectuată după 6 ani, datorită faptului că necesită cooperare din partea pacientului.

Fig. 15 Evaluarea funcției respiratorii în funcție de valoarea FEV1%

S-au efectuat teste funcționale respiratorii la 14 pacienți, 9 dintre aceștia având funcție respiratorie normală și 4 au inregistrat un FEV1% scăzut sub 80%.

Având în vedere numărul mic de valori obținute din foile de observatie, s-a făcut o analiză statistică utilizând testul neparametric Mann-Whitney Test.

Valoarea minima a FEV1 a fost 36,6%, valoara maxima 110%, in medie 80±20%.

Se poate afirma că greutatea influențează statusul funcțional respirator, intrucat am obtinut p=0,024 avand semnificatie statistica(>0,05).

Un p=0,789 nu poate sugera cu certitudine ca există legatură între prezența infecției și statusul fucțional respirator.

Pacienții urmăriți au avut mai multe internări. Majoritatea au avut o evoluție favorabilă sub tratament corespunzător. Unii au înregistrat scădere în greutate sau staționare ponderală.

Tabel VI. Distribuția pacienților cu vârstă 0-1 an în funcție de sporul ponderal

Fig. 16 Creșterea ponderală la categoria de vârstă 0-1 an

Pe parcursul internării, din cei 10 sugari, unul a înregistrat o scădere în greutate, 2 nu au luat în greutate corespunzator vârstei, 3 au avut o greutate constantă și doar 4 au crescut corespunzător. Cu toate eforturile echipei medicale, lipsa unui raspuns adecvat la terapie se datorează vârstei foarte mici și complicațiilor apărute.

Sugarii au fost hrăniți la sân sau cu formule de lapte special adaptate nevoilor pacienților cu fibroză chistică – Cystillac. Nutriția este o parte esențială din tratament, mai ales în primul an de viață.

Tabel VII. Distribuția pacienților cu vârsta 1-6 ani în funcție de sporul ponderal

Fig. 17 Dinamica statusului nutrițional la pacienții cu vârsta 1-6 ani

Din cei 27 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani, cei mai mulți au înregistrat o dezvoltare ponderală satisfăcătoare. Unii dintre pacienți (7) au avut o evoluție oscilantă, datorită necomplianței la tratament și îngrijirii neadecvate la domiciliu.

La această vârstă copilul are deja preferințe alimentare și a deprins obiceiuri alimentare.

Tabel VIII. Distribuția pacienților cu vârsta 7-9 ani în funcție de sporul ponderal

Fig 18 Evouția în greutate a pacienților cu vârsta 7-9 ani

Aceasta este vârsta (7-9 ani) în care copilul are activitâți școlare care ii limitează numărul gustărilor. În literatură aceasta este considerată vârsta la care are loc o încetinire a ritmului de creștere și boala progresează. Acum copilul iși poate însuși câteva noțiuni elementare de fiziologie a corpului său și noțiuni cu privire la substituția enzimatică.

Tabel IX. Distribuția pacienților cu vârsta 10-12 ani în funcție de sporul ponderal

Fig. 19 Evoluția în greutate a pacienților cu vârsta 10-12 ani

Este o perioadă solicitantă.

Tabel X. Distribuția pacienților cu vârsta 13-19 ani în funcție de sporul ponderal

Fig. 20 Evoluția în greutate a pacienților cu vârsta 13-19 ani

Perioadele pubertății și adolescenței sunt solicitante pentru un pacient cu FC. Necesitățile energetice cresc, solicitările școlare și presiunea socială sunt crescute. Adolescenții pun accent pe aspectul fizic și sunt receptivi la sfaturi legate de îmbunătățirea acestuia.

În concluzie, majoritatea pacientilor au avut o evolutie a statusului ponderal in general buna. Putem afirma ca mai mulți factori contribuie la dezvoltarea ponderală a copiilor cu FC. Tratamentul primit în spital a fost conform ghidurilor internationale, pacienților fiindu-le disponibile și accesibile medicamentele. La domiciliu le-a fost prescrisă o rețetă pentru continuarea tratamentului.

Conform protocoalelor internaționale s-a administrat substituția enzimelor pancreatice cu Kreon. Acest medicament este prezentată sub formă de capsule gastro-rezistente.

Fig. 21. Tratamentul substitutiv enzimatic la pacienții 0-1 an

Fig. 21 Tratamentul enzimatic substitutiv la pacienții 1-4 ani

Fig. 22 Tratamentul substitutiv enzimatic la pacienții peste 4 ani

Tratamentul IP se bazează pe aport substitutiv de enzime pancreatice, astfel că toți pacienții

au primit tratament substitutiv cu kreon.

Fig. 23 Repartizarea pacienților în funcție de valoarea grăsimilor neutre

Examenul scaunului cu determinarea calitativă a grăsimilor neutre este un marker fidel al

insuficienței pancreatice exocrine.

Toți au primit kreon în funcție de proba scaunului.

Doza potrivită de enzime este aceea cu care se corectează steatoreea, dispar durerile abdominale, scade numărul și volumul scaunelor. o cantitate mai mare de enzime poate fi necesară la mesele mai bogate în grăsimi sau dacă scaunele rămân frecvente, deschise la culoare și uleioase. La unii bolnavi, în ciuda unui aport crescut de enzime pancreatice, scaunele nu sunt perfect normale.

În cadrul studiului au fost analizate graficele de dezvoltare staturo-ponderală în funcție de vârstă. Pacientii au fost cantariti si masurati cu aparate standardizate. Au fost analizate câte două cazuri în paralel pentru a face o comparație între pacienți de acceași vârstă, intr-o perioada asemenatoare de timp.

Fig 24. Comparația curbelor ponderale la categoria de vârstă 2-4 ani

Pacienta B.T. a avut o dezvoltare staturo-ponderala constanta, mentinandu-se pe percentila 50 la inaltime corespunzatoare varstei si percentila 10 la greutate corespunzatoare varstei.

In cazul pacientei E.E. se poate afirma existenta malnutritiei, intrucat curba ponderala e situata sub percentila 5. La varsta de 3 ani inregistreaza un varf de crestere in inaltime ajungand la inaltimea medie pentru varsta ei.

Fig. 25 Curba ponderală la pacienții 4-6 ani

Curba înălțimii corespunzătoare vârstei este la ambele paciente sub percentila 5, sugerând malnutriția.

Fig. 26 Curba ponderală la pacienții 7-10 ani

Pacienta H.B. a avut o dezvoltare constantă, situandu-se pe percentila 25 și la greutate și la înalțime corespunzatoare vârstei.

Pacienta M.C. a avut o creștere in greutate relativ constantă până la 9 ani, când înregistrează un platou pana la 11 ani, probabil influentata de exacerbari respiratorii.

Fig 27 Curba ponderală la pacienții 0-36 luni

Pacientul C.I. a avut o evoluție remarcabilă, de la sub percentila 5 la vârsta de 6 luni la percentila 75 la 27 de luni și apoi o curbă descendentă până la vârsta de 3 ani, ajungând la percentila 25.

Pacientul L.V. a avut o evoluție relativ constantă.

În figura de mai sus este reprezentată evoluția greutătii copiilor cu vârste sub 3 ani după introducerea terapiei substitutive cu kreon. S-au utilizat grafice standard de creștere greutate în funcție de vârsta. Toți pacienții ale căror curbe de creștere ponderală au fost reprezentate în aceste grafice au primit câte 1000 ui kreon/zi. Se observă ca, deși la naștere greutatea pacienților nu a fost semnificativ redusă, în absența terapiei, ei nu cresc în greutate corespunzător, având greutăți aflate sub percentila 5.

Șase pacienți sugari erau alimentați natural și nu au necesitat suplimentare calorică, curba ponderală fiind satisfăcătoare după introducerea tratamentului substituție enzimatici. doi pacienta au fost alimentației cu formule de lapte fără lactoză., 4 cu hidrolizate de proteine care au o valoare calorică mai mare, pentru ca aveau o stare de nutriție deficitară.

Trei sugari au primit cystilac – formulă de lapte special pentru FC. Acești pacienti nu aveau deficit nutrițional sau aveau distrofie ușoara sau moderată.

Figura 28. Curba ponderală la pacienți 2-4 ANI

Se observa diferenta dintru un pacient normoponderal si un pacient care prezinta falimentul cresterii.

Fig. 29. Curba ponderală la pacienți 4-8 ANI

Nutrițita tuturor copiilor s-a facut în concordanță cu recomandările internaționale și adaptate vârstei.

Toți pacinții au primit suplimente de vitamina A, D și E iar la nevoie au primit și vitamina K (post antibioterapie prelungită, sindromul intestinului scurt, falimentul creșterii, sindromul hemoragipar) anual s-a minitorizat nivelul 25-OH-vit D și s-au ajustat dozele de vitamină D administrate în funcție de valorile obținute.

CONCLUZII

Generale

Fibroza chistică este o afecțiune relativ frecventă

S-a observat la pacienți din studiu faptul că predomină mutația homozigot DF508.

De asemenea s-au găsit și 4 cazuri de CFTR related disease.

Afectarea respiratorie este cea care predomină, germenii frecvent incriminați în infecțiile respiratorii sunt Pseudomonas aeruginosa și Stafilocucul auriu.

Insuficiența pancreatică a fost corectată cu enzime substitutive

S-au înregistrat doua cazuri speciale: o pacientă cu prolaps rectal și artrită reumatoidă și o pacientă cu ileus meconial.

Insuficiența pancreatică endocrină (DZ asociat FC) a apărut la 2 paciente, una dintre ele fiind sub tratament cronic cu corticosterioizi, deci DZ e posibil să fie indus iatrogen.

Pacienții au avut o evoluție favorabilă sub tratament

Ingrijirea corecta a pacientilor cu fibroza chistica a dus la cresterea calitatii vietii.

Rolul parinților este foarte important în urmărirea simptomelor și semnelor de diagnostic, pentru a stabili un diagnostic corect, în parteneriat cu medicul specializat în FC.

Status nutrițional

Nutriția tuturor pacienților s-a facut în concordanță cu recomandările internaționale și adaptate vârstei cu un necesar caloric crescut de până la 120-150% din Doza Zilnica Recomandata, suplimente vitaminice A,D,E, K în doze mari și trigliceride cu lanț mediu. Se remarcă o relație strânsă între greutate, funcție pulmonară și statusul nutrițional al pacienților , exacerbările pulmonare conducând la deterioarea statusului nutrițional, iar malnutriția severă agravând prognosticul bolii pulmonare.

Statutul nutrițional se corelează cu statusul socio-economic, copii care provin din familii dezorganizate în care se observă lipsa de îngrijire și nivelul educațional scăzut față de copii care vin din familii organizate, solide.

Nu exista corelatii in acest lot intre statusul ponderal si valorile colesterolului, proteinelor plasmaitice si sideremiei, deoarece pacientii sunt bine ingrijiti.

S-a dovedit existenta unei corelati intre statusul nutritional si functia respiratorie.

BIBLIOGRAFIE

ANEXE

Fig. 1. Graficul curbelor de crestere fete 0-36 luni. CDC

Fig 2. Graficul curbelor de crestere baieti 0-36 luni. CDC

fig 3 graficul curbelor de crestere fete 2-20 ani. CDC

fig. 4. Graficul curbelor de crestere baieti 2-20 ani.CDC

BIBLIOGRAFIE