Corelatii Clinico Paraclinice ÎN Polineuropatia Diabetică Senzitivo Motorie

Diverse

Corelatii Clinico Paraclinice ÎN Polineuropatia Diabetică Senzitivo Motorie

Byadmin ianuarie 1, 2024

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA

ȘCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

CORELAȚII CLINICO-PARACLINICE ÎN POLINEUROPATIA DIABETICĂ SENZITIVO-MOTORIE

CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:

Prof. Univ. Dr. Maria MOȚA

STUDENT-DOCTORAND: Cristina MUNTEAN

CRAIOVA

2016

Mulțumiri:

Aș dori sã adresez mulțumiri celor care mi-au acordat îndrumare și suport de-a lungul acestei teze de doctorat.

În primul rând îmi doresc să mulțumesc coordonatorului meu științific, doamnei Prof. Univ. Dr. Maria Moța, pentru îndrumarea, sprijinul și încurajarea acordate de-a lungul perioadei de pregătire a doctoratului și de elaborare a tezei.

În egală măsură, îmi doresc să mulțumesc Școlii Doctorale, din cadrul Universității de Medicină și Farmacie din Craiova, pentru acordarea bursei doctorale și astfel oferirea posibilității de realizare a acestei lucrări.

În continuare, îmi doresc să mulțumesc Clinicii de Diabet Nutriție și Boli metabolice a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova pentru amabilitatea și profesionalismul întregului personal.

Mulțumesc totodată Dr. Bogdan Cătălin pentru sprijinul acordat în realizarea studiilor de conducere nervoasă.

Îmi manifest cu drag recunoștința față de familia mea pentru înțelegerea și suportul moral acordat.

INTRODUCERE

Diabetul zaharat (DZ) reprezintă o problemă mondială de sănătate. Se estimează că până în 2030, DZ va afecta circa 366 de milioane de persoane. În România procentul de pacienți cu DZ va atinge 7,8% din populație în 2030.

Conform datelor publicate de Societatea Americană de Diabet, mai mult de 50% dintre pacienții cu DZ prezintă complicații la nivelul sistemului nervos periferic. Formele de manifestare la acest nivel sunt variate, cea mai frecvent întâlnită fiind polineuropatia diabetică senzitivo-motorie (PDSM). DZ reprezintă principala cauză de neuropatie periferică din lume, asocierea dintre cele două fiind cunoscută de mai bine de 100 de ani. Aceasta a fost descrisă ca o formă distală, simetrică, senzitivă și motorie, dependentă de lungime, datorată modificărilor metabolice și microvasculare. Ea reprezintă o formă de dizabilitate pe termen lung, din cauza simptomatologiei senzitive, caracterizată prin prezența durerii neuropatice, dar și datorită riscului crescut de ulcerație, amputație și de apariție a piciorului de tip Charcot. Astfel, o bună evaluare a afecțiunii se impune încă din stadiile inițiale, iar în cadrul planului de investigații electroneuromiografia are un rol important.

Cu toate că PDSM reprezintă o problemă de actualitate ce este îndelung discutată la nivel internațional, pe plan național, la momentul acutal, nu există date complexe clinice și electrofiziologice privind această neuropatie. De asemenea, scorurile de apreciere globală a neuropatiei diabetice, cu toate că sunt frecvent utilizate în studiile clinice internaționale, nu se folosesc curent în practica zilnică sau în studiile publicate în țară. Prin urmare obiectivele principale ale acestei lucrări au inclus: estimarea prevalenței PDSM, decrierea acesteia în raport cu controlul glicemic și propunerea unui protocol de diagnostic ușor de aplicat în practica uzuală pentru depistarea și urmărirea neuropatiei diabetice. Obiectivul secundar a vizat compararea eficacității scorurilor compuse de evaluare a neuropatiei cu cea a studiilor de conducere nervoasă în evaluarea pacienților cu PDSM.

STADIUL CUNOAȘTERII

1. PATOGENEZA NEUROPATIEI DIABETICE

Substratul anatomic al neuropatiei diabetice

Sistemul nervos periferic cuprinde totalitatea structurilor nervoase situate în afara măduvei spinării și a cortexului. Acestea sunt reprezentate de nervii periferici constituiți din fibre nervoase senzitive, motorii sau vegetative. Fiecare fibră nervoasă este reprezentată de axoni ce provin din corpurile celulare ale neuronilor localizați în cornul anterior al măduvei spinării (fibre motorii), în ganglionii spinali (fibre senzitive) și în ganglionii vegetativi (fibre autonome). Axonii sunt însoțiți de celulele Schwann, ce îi înconjoară, cât și de țesutul conjunctiv de susținere, rețeaua de vascularizație și rețeaua de inervație.

La periferia axonului este situată teaca de mielină de dimensiuni variabile. În funcție de dimensiunea acesteia, fibrele nervoase se împart în fibre mielinice și fibre amielinice. Fibrele mielinice prezintă o teacă triplă. Teaca internă este constituită din mielină. Mielina este secretată de celulele nevroglice Schwann și este așezată sub formă de lamele lipoproteice, concentrice în jurul axonului, cu excepția unor zone de aproximativ 1 μm, situate la distanțe regulate și denumite ștrangulațiile Ranvier (la acest nivel teaca de mielină este subțire și prezintă o concentrație mare a canalelor de Na+ voltaj dependente). Spre exterior se găsesc teaca Schwann sau neurilema, o membrană transparentă formată din celule Schwann, și rețeaua de țesut conjunctiv sau endonervul. Din punct de vedere funcțional, caracteristica esențială a acestor fibre este viteza mare de conducere a impulsului nervos, ca urmare a conducerii saltatorii realizate la nivelul ștrangulațiilor Ranvier. În această categorie se disting două tipuri de fibre: fibrele de tip A și fibrele de tip B. Fibrele de tip A sunt fibre somatice aferente sau eferente, cu un diametru între 5-20 μm și o viteză de conducere de 90-120 m/s. Fibrele de tip B sunt fibre preganglionare simpatice, cu un diametru între 1-3 μm și o viteză de conducere de 3-6 m/s. Aceste două tipuri de fibre sunt importante pentru sensibilitatea proprioceptivă și epicritică.

Spre deosebire de fibrele mielinice, fibrele amielinice sunt înconjurate de o cantitate minimă de mielină, conducerea impulsului nervos realizându-se pe toată suprafața și cu o viteză mică. Ele sunt reprezentate de fibre de tip C, constituite din prelungiri postganglionare simpatice și parasimpatice, dar și din fibre aferente ce provin de la receptori nociceptivi și termici, cu rol îndeosebi în mecanismul sensibilității termo-algice. Acestea au un diametru între 0,25-1 μm, iar viteza de conducere este între 0,5-2 m/s.

Structura de susținere este formată din țesut conjunctiv grupat sub forma a trei teci: endonerv, perinerv și epinerv. Endonervul (teaca Henle) este format din țesut conjuctiv dispus între fibrele nervoase și conține o rețea capilară responsabilă de aportul de nutrienți necesari nervului. Perinervul grupează fibrele nervoase în fascicule, în timp ce epinervul grupează fasciculele în nerv periferic.

În ceea ce privește vascularizația nervilor periferici, aceasta este asigurată de trunchiurile arteriale situate în apropierea structurilor nervoase. Fiecare arteră se divide într-un ram ascendent și unul descendent înainte de a da mai multe ramuri epineurale, realizând o rețea anastomotică bogată. Ulterior, arteriolele străbat perinervul realizând la nivelul endonervului o structură arteriolo-capilară orientată de-a lungul fasciculelor nervoase. Structurile de inervație (nervi nervorum) sunt reprezentate de plexuri nervoase amielinice (simpatice cu rol vasoconstrictor sau parasimpatice cu rol vasodilatator) localizate în structura epinervului și perinervului (1,2).

1.2 Tipuri de leziuni ale nervilor periferici

Principalele componente ale nervilor periferici sunt mielina și axonul. În funcție de localizarea preferențială a leziunii, neuropatiile se împart în două categorii: neuropatii axonale (având ca și mecanism patogenic degenerescența axonală, degenerescența walleriană sau degenerescența neuronală primară) și neuropatii demielinizante (carecterizate prin prezența leziunilor de demielinizare segmentară).

Degenerescența axonală sau fenomenul „dying-back” constă în alterarea simultană a tecii de mielină și a axonului, proces ce debutează în porțiunile distale ale nervilor periferici și progresează proximal. Perturbarea transportului axonal, cu afectarea sintezei de enzime și proteine structurale de către componentele axonului, constituie mecanismul de bază. Acest tip de leziune se întâlnește în neuropatiile toxice și în cele metabolice. Expresia clinică constă în instalarea unei polineuropatii distale simetrice lent evolutive, cu debut la nivelul membrelor inferioare. Din punct de vedere electric, vitezele de conducere sunt normale sau ușor scăzute în timp ce amplitudinile sunt mult diminuate. Fibrilații și unde pozitive se pot întâlni la nivelul mușchilor denervați în repaus.

Degenerescența walleriană traduce incapacitatea fibrei nervoase de a-și menține integritatea structurală și funcțională atunci când este separată de corpul celular. Traumatismele nervilor și implicit secționarea acestora sunt principala cauză a degenerescenței walleriene. În aceste situații, la scurt timp de la secționare, în segmentul distal apar discontinuități în axolemă cu balonizarea unor porțiuni ale axonului, neurofilamentele și neurotubulii dispar, apoi axonul se fragmentează și dispare. În același timp mielina începe și ea să se fragmenteze și degenerează, iar celulele Schwann proliferează și împreună cu macrofagele curăță resturile. Regenerarea se realizează pe seama porțiunii proximale. Simptomatologia clinică caracterizată prin anestezie și deficit motor are debut brusc. Nervul devine inexcitabil după 3-4 zile de la producerea leziunii. Semne de denervare apar după 8-14 zile în segmentele distale.

Degenerescența neuronală primară sau neuronopatia se caracterizează prin localizarea inițială a leziunii la nivelul corpului celular, situată fie în cornul anterior al măduvei spinării, fie la nivelul ganglionului spinal. Modificările interesează atât axonul cât și teaca de mielină, evoluează dinspre proximal spre distal, și interesează fibrele motorii sau fibrele senzitive, în funcție de sediul primar al leziunii. Frecvent etiologia este inflamatorie, neoplazică sau degenerativă.

Demielinizarea segmentară sau mielinopatia definește lezarea mielinei sau a celulelor Schwann, axonul rămânând intact. Procesul patologic debutează la nivelul ștrangulațiilor Ranvier putând fi focal, multifocal sau generalizat. Mecanisme metabolice, autoimune, compresive și ereditare pot să determine astfel de demielinizări. Modificările electroneuromiografice constau în scăderea vitezei de conducere și apariția de blocuri (3).

1.3 Mecanisme patogenice în neuropatia diabetică

Nivelul constant crescut al glicemiei este responsabil de activarea unei cascade de evenimente fiziopatologice implicate în apariția complicațiilor microvasculare asociate DZ și implicit în lezarea fibrelor nervoase periferice. Perturbarea transportului axonal, împreună cu hipoxia cauzată de compromiterea vascularizației fibrei nervoase și lipsa capacității de autoreglare a fluxului sangvin la acest nivel, determină degradarea centripetă a axonilor. Totodată, numeroși factori de risc, printre care nivelul crescut al lipidelor, obezitatea, tensiunea arterială crescută, fumatul, expunerea la agenți neurotoxici, consumul de alcool, dar și factorii genetici amplifică procesul de degradare nervoasă (1,2).

1.3.1 Metabolismul glucidic

Substratul energetic necesar pentru funcționarea sistemului nervos este reprezentat de glucoză. Aceasta pătrunde la nivelul fibrei nervoase prin intermediul unor receptori de tip GLUT1, a căror activitate este independentă de insulină (4) și furnizează carbon și fosfați macroergici pentru reacțiile celulare.

În condiții normoglicemice, metabolizarea glucozei debutează odată cu fosforilarea și transformarea ei în glucozo-6-fosfat (G-6-P) de către enzima hexokinază, permițând astfel activarea celor trei căi esențiale în metabolismul glucidic: șuntul pentozo-fosfaților (SPP), ciclul acizilor tricarboxilici (CAT) și glicoliza.

a) Metabolizarea G-6-P pe calea SPP este complexă, presupunând o etapă oxidativă, ce constă în conversia hexozelor la pentoze, și una neoxidativă, cu reconversia pentozelor la hexoze. Pe parcursul căii oxidative, sub acțiunea glucozo-6-fosfogluconat dehidrogenazei, G-6-P este descompus până la ribulozo-5-fosfat, cu furnizarea a două molecule de nicotinamidă adenin dinucleotid fosfat (NADPH). Mai departe, în cadrul etapei neoxidative, catalizată de transcetolază și transaldolază, se obțin gliceraldehid-3-fosfat (G-3-P) și fructoză-6-fosfat (F-6-P), produși care se pot metaboliza pe calea glicolitică. F-6-P poate reintra în SPP după reconversia la G-6-P (5).

b) Metabolizarea G-6-P pe calea glicolitică are ca primă etapă sinteza F-6-P, sub acțiunea fosfoglucomutazei. Ulterior, sub acțiunea fosfofructokinazei-1 (principala enzimă reglatoare a glicolizei) se obține fructoza-1,6-bifosfat (F-1,6-P2). Dihidroxiaceton-fosfat și G-3-P sunt generate de aldolază prin hidroliza F-1,6-P2. Produsul final al căii este piruvatul. În condiții anaerobe, acesta este transformat în lactat de către lactat dehidrogenază (LDH), permițând astfel regenerarea de adenin dinucleotid (NAD+), cofactor esențial desfășurării glicolizei. În condiții aerobe, degradarea piruvatului continuă pe CAT.

c) Metabolizarea glucozei pe CAT este inițiată de pătrunderea piruvatului în matricea mitocondrială și descompunerea acestuia până la dioxid de carbon, apă, o moleculă de flavin adenin dinucleotid fosfat redus (FADH2) și patru molecule de NADH. Într-o primă fază acetil-CoA, produs de degradare al piruvatului, împreună cu oxaloacetatul formează citratul, reacția fiind catalizată de citrat sintază. În continuare, citratul va fi degradat succesiv la α-cetoglutarat de către aconitază, succinil-CoA de către α-cetoglutarat dehidrogenază, succinat de către succinil-CoA sintază, și în final la fumarat și malat sub acțiunea fumarazei. Malatul poate fi reconvertit la piruvat prin intermediul enzimei malice sau la oxaloacetat prin malat dehidrogenază.

Rolul principal al acestei căi este producția de NADH și FADH2, produși esențiali pentru sinteza de adenozin trifosfat (ATP) în cadrul fosforilării oxidative de către lanțul transportor de electroni. În etapa inițială, coenzimele reduse cedează echivalenți reducători la oxigenul molecular, iar în etapa finală se produce sinteza de ATP prin fosforilarea ADP-ului de către ATP-sintază.

Complexul I (NADH dehidrogenază) acceptă electroni de la NADH, în timp ce FADH2 transferă electroni complexului II (succinat dehidrogenază). Cele două complexe cedează electroni pentru coenzima Q care îi transferă mai departe la citocromul C din componența complexului III și ulterior oxigenului molecular. Oxigenul molecular este redus pentru a forma apă în cadrul complexului IV. Transferul de electroni este însoțit de generarea unui gradient de protoni pe fața internă a mitocondriei. Pentru fiecare doi electroni transferați oxigenului molecular sunt utilizați doi protoni. Acest gradient va fi utilizat în etapa finală pentru sinteza de ATP in cadrul complexului V (4).

1.3.2 Hiperglicemia cronică

În condițiile unei hiperglicemii cronice, o serie de căi și factori metabolici, ischemici și inflamatori intervin în lezarea fibrelor nervoase și a vascularizației acestora. Echilibrul între vasodilatație și vasoconstricție este alterat datorită excesului de agenți vasoconstrictori (endotelină, angiotensină), depleției de agenți vasodilatatori (prostaciclină, substanță-P, bradikinină), perturbării fluxului sangvin prin creșterea activării plachetare și a nivelului de β trombomodulină, accelerării sintezei de fibrinogen, de trombină, reducerii nivelului proteinelor C și S, alterării sintezei factorilor de coagulare, și scăderii activității antitrombinei III. Toate aceste mecanisme produc în final ischemia fibrei nervoase (6–8).

Principalele căi activate sunt :

a) Calea poliol

Aldozo-reductaza (AR), enzimă implicată în activarea căii poliol, ca urmare a depășirii activității catalitice a hexozaminei în condițiile unei hiperglicemii cronice, este intens exprimată atât la nivelul structurilor epineurale cât și la nivelul celor endoneurale.

Figura 1.1 Calea poliol.

Glucoza este degradată la sorbitol sub acțiunea AR și ulterior la fructoză sub acțiunea SDH. Sorbitolul și fructoza se acumulează intracelular ducând la perturbarea echilibrului osmotic (crește influxul de apă și efluxul de mioinozitol și taurină). Depleția de mioinozitol va compromite sinteza fosfoinozitidelor cu perturbarea funcționării ATP-azei Na+/K+ dependentă. Ulterior acumularea de Na+ la nivel axonal va leza structura fibrelor nervoase. Consumarea NADPH va crește susceptibilitatea celulară la ROS și va scădea sinteza de NO.

Prima etapă a căii constă în obținerea de sorbitol sub acțiunea AR, enzimă NADPH dependentă, urmată de obținerea fructozei sub acțiunea sorbitol dehidrogenazei (SDH), enzimă NAD dependentă (9,10). Sorbitolul și fructoza străbat cu dificultate membrana celulară și astfel se acumulează intracelular determinând creșterea osmolarității intracelulare și apariția dezechilibrului osmotic. Compensator crește influxul de apă (ce poate determina balonizarea celulei și moartea celulară) și efluxul de mioinozitol și taurină. Depleția de mioinozitol compromite sinteza fosfoinozitidelor membranare, limitând nivelul de diacilglicerol și perturbând funcționarea ATP-azei Na+/K+ dependentă. Suplimentar se produce acumularea de Na+ la nivel axonal, cu perturbarea transportului axonal și lezarea structurală a fibrelor nervoase. În același timp, deficitul de NADPH crește susceptibilitatea celulei la stresul oxidativ (ROS) și scade sinteza de oxid nitric (NO) (Figura 1.1) (11).

b) Calea hexozaminei

Calea hexozaminei contribuie la metabolizarea a 2-5% din cantitatea de glucoză intrată în celulă. În condiții de hiperglicemie, F-6-P este convertit sub acțiunea glutamin fructozo-6-fosfat amidotransferazei (GFAT) la glucozamină-6-fosfat, substrat necesar sintezei de uridin-difosfat N-acetil-glucozamină (UDP-GlcNAc). Acesta din urmă este indispensabil pentru sinteza de glicolipide, glicoproteine și proteoglicani (12). Totodată UDP-GlcNAc este un substrat obligatoriu pentru activitatea O-GlcNA transferazei (OGT), enzimă care are rolul de a îl atașa la resturi de serină și treonină, aparținând diverșilor factori de transcripție, ducând în acest fel la modificarea expresiei acestora. De asemenea, interacționează cu factorul de transcripție Sp1 și determină intensificarea procesului de fibrinoliză și ocluzie vasculară, ca urmare a activării inhibitorului activatorului plasminogenului-1(PAI-1). În același timp se intensifică și fosforilarea unor factori de creștere precum TGF-β1 și α (transforming growth factor), responsabili de creșterea producției de colagen IV și fibronectină, promotori ai ocluziei capilare (13). Deopotrivă scade producția de NO ca urmare a alterării activității nitric-oxid-sintetazei endoteliale (eNOS) (Figura1.2) (14).

Figura 1.2 Calea hexozaminei.

Glucoza este degradată la F-6-P și apoi la glucozamină-6-P. Aceasta din urmă reprezintă substrat pentru UDP-GlcNAc, care va fi atașat la resturi de serină și treonină, aparținând diverșilor factori de transcripție, ducând la modificarea expresiei acestora. Prin interacțiunea cu factorul de transcripție Sp1 determină intensificarea procesului de fibrinoliză și ocluzie vasculară, ca urmare a activării PAI-1 și TGF-β1.

c) Formarea excesivă de produși finali ai glicării avansate

Proteinele, lipidele și acizii nucleici, componente ale celulelor endoteliale din structura vasa nervorum, dar și a celulelor Schwann și citoscheletului axonal, sunt susceptibile la procesul de glicare (15). Procesul este responsabil de modificări funcționale și structurale asociate neuropatiei diabetice (ND). Structura fibrei nervoase este alterată atât ca urmare a perturbării transportului axonal, prin formarea de produși finali ai glicării avansate (AGE) cu proteinele citoscheletului, cât și datorită hipoxiei produse prin disfuncția endotelială. Lezarea componentelor vasa nervorum presupune un proces complex. În primul rând crește rigiditatea membranei bazale prin formarea de AGE cu componentele acesteia, colagenul tip I și IV, laminina și vitronectina. În al doilea rând, fluxul sangvin este diminuat de citokinele proinflamatorii eliberate atât prin interacțiunea cu receptorii specifici de suprafață, RAGE, cât și prin modificările celulare induse de formarea de AGE (16). Interacțiunea cu RAGE la nivelul sistemului monocito-macrofagic și la nivel endotelial crește producția de interleukină-1, de factor de necroză tumoral α (TNF-α), de TGF-ß și de factorul de creștere de tip insulinic (IGF-1), ce au rol în potențarea producției de colagen IV, și în proliferarea și chemotaxia celulelor musculare netede (17). În același timp, cuplarea cu receptorii RAGE determină activarea NAD(P)H-oxidazei la nivel neuronal și promovarea ROS, cu activarea factorului nuclear de transcripție-kappa B (NF-kB) ce la rândul lui intensifică expresia moleculei de adeziune vasculară-1 (VCAM-1), moleculei de adeziune intracelulară-1 (ICAM-1) și PAI-1. Toate aceste modificări vor stimula inflamația, coagularea și apoptoza (18–21) (Figura 1.3).

Figura 1.3 Efectele AGE.

Disfuncția endotelială este cauzată pe de o parte de cuplarea AGE cu receptori specifici de suprafață (RAGE) și interacțiunea cu proteinele membranei bazale. Interacțiunea cu RAGE va activa NAD(P)H-oxidaza la nivel neuronal și va promova ROS, ducând la activarea secundară a NF-kB și intensificarea expresiei VCAM-1, ICAM-1și PAI-1, factori responsabili de perturbarea permeabilității vasculare.Cuplarea cu proteinele membranei bazale precum vitronectina, laminina și colagenul I și IV va crește rigiditatea vasculară. În același timp cuplarea AGE cu proteine ale citoscheletului axonal (tubulina, neurofilamente) va contribui la perturbarea transportului axonal.

d) Activarea proteinkinazei C

Activarea proteinkinazei C (PKC), izoformele β și δ, este stimulată în organism de sinteza de novo a diacilglicerolului, ca urmare a creșterii biodisponibilității de G-3-P pe calea glicolitică (22).

Figura 1.4 Calea PKC.

Intensificarea producție de diacilglicerolului ca urmare a creșterii biodisponibilității de G-3-P pe calea glicolitică stimulează activarea PKC. PKC la rândul ei va determina disfuncție endotelială prin mai multe mecanisme: perturbarea fluxului sangvin (ca urmare a scăderii activității eNOS și creșterii producției de ET1), stimularea angiogenezei (ca urmare a activării PAI-1 și TGF-ß), activarea factorului proinflamator NF-kB și creșterea producției de ROS prin stimularea activității NAD(P)H.

În același timp există dovezi despre rolul activator al interacțiunii dintre AGE și receptorii lor de pe suprafața celulară (23). Hiperstimularea producției de PKC contribuie la vasoconstricție endotelială cu modificarea permeabilității vasculare, hipoxie și îngroșarea membranei vasculare, modificări ce perturbă în primul rând funcția endoteliului vascular și secundar integritatea fibrelor nervoase. PKC compromite mecanismul vasodilatației dependente de sinteza de NO și crește sinteza de endotelină 1 (ET1). Totodată, va crește producția de ROS prin stimularea activității NAD(P)H oxidazei, favorizând în acest fel formarea de peroxinitrit, prin interacțiunea dintre NO și superoxid. Peroxinitritul inhibă sinteza de prostacicline și activitatea canalelor de K+ dependente de calciu (24). Mai mult, scade activitatea eNOS prin defosforilarea enzimei în pozițiile Ser1177 și Thr49 (25). Nu în ultimul rând PKC stimulează producția de factori de creștere vasculari și angiogenici precum VEGF. Se intensifică inclusiv activitatea PAI-1, promotor al fibrinogenezei, cât și activitatea factorului proinflamator NF-kB, dar și activitatea endotelinei-1 și TGF-ß (26,27) (Figura 1.4).

e) Stresul oxidativ

În condițiile unei hiperglicemii cronice crește cantitatea de piruvat ce va fi metabolizată pe calea fosforilării oxidative, la nivel mitocondrial. Ulterior va crește și numărul de electroni transferat oxigenului molecular pe calea complexelor I-IV ale lanțului respirator, cât și gradientul electrochimic de-a lungul membranei mitocondriale interne. Odată ce pragul critic este atins, transferul de electroni la nivelul complexului III este blocat, iar aceștia sunt transferați înapoi coenzimei Q și ulterior oxigenului molecular determinând intensificarea producției de superoxid (2,28). Nivelul crescut de superoxid va leza catenele de ADN, activând poli-ADP riboz polimerază (PARP) (enzimă exprimată în celulele Schwann și celulele endoteliale) (29,30). PARP clivează NAD+ la nicotin amidă și ADP riboză, aceasta din urmă inactivând gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH), cu rol în conversia G-3-P la 1,3-difosfoglicerat (1,3 DPG) (31). Odată GAPDH inhibată, calea glicolizei este inhibată cu creșterea precursorilor glucidici situați în amonte și reprezentați de G-3-P, responsabil pentru creșterea sintezei de AGE și activarea excesivă a PKC, și de F-6-P, produs deviat pe calea hexozaminei, dar și a glucozei, metabolizată pe calea poliol (6).

1.3.3 Alte mecanisme patogenice

Factorul genetic: tendința de a dezvolta precoce complicații microvasculare cât și variabilitatea severității acestora ar putea să fie datorate intervenției factorilor genetici. Aceștia sunt reprezentați de gena AKR1B1, ce codifică pentru AR și care astfel ar putea avea rol facilitator în activarea căii poliol (32).

Citokinele și factorii trofici: pe lângă citokinele proinflamatorii menționate anterior, perturbarea activității mitocondriale este însoțită și de scăderea factorilor neurotrofici, neurotrofină-3 și a factorului de creștere (33).

2. CONCEPTUL ACTUAL ASUPRA NEUROPATIEI DIABETICE

2.1 Diabetul zaharat și neuropatia diabetică

DZ se definește fie prin valori ale glicemiei mai mari sau egale cu 200 mg/dL la două ore după testul de toleranță la glucoză, fie printr-o valoare a glicemiei à jeun mai mare sau egală cu 126 mg/dL sau un nivel al HbA1c mai mare sau egal cu 6,5%. Totodată pacienții cu simptome clasice de hiperglicemie și cu o valoare aleatoare a glucozei plasmatice mai mare sau egală cu 200 mg/dL îndeplinesc criteriile de diagnostic. În același timp, pacienții cu valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 100-125 mg/dL și cei cu valori între 140-199 mg/dL la două ore de la efectuarea testului de toleranță la glucoză, prezintă un risc crescut de a dezvolta DZ. Se estimează că până în 2030 DZ de tip 2 va afecta circa 366 milioane de persoane (34). În Romania procentul de pacienți cu DZ va atinge 7,8% din populația în 2030 (35).

Complicațiile majore asociate DZ sunt reprezentate de retinopatie, neuropatie, nefropatie și afectare vasculară. De asemenea DZ reprezintă principala cauză de neuropatie din lume. 59% dintre pacienții cu DZ non-insulino necesitant (DZNIN) prezintă afectarea sistemul nervos periferic (45%-forma polineuropată, 29%-forma simptomatică de sindrom de tunel carpian, 5%-forma asimptomatică de sindrom de tunel carpian, 5%-neuropatie vegetativă), în timp ce 66% dintre pacienții cu DZ insulino necesitant (DZIN) prezintă o formă de neuropatie (54%-polineuropatie, 22%-sindrom de tunel carpian simptomatic, 11%-sindrom carpian asimptomatic, 7%-neuropatie vegetativă) (36).

2.2 Clasificarea neuropatiei diabetice

Primele descrieri ale neuropatiei asociate cu DZ datează de mai bine de două secole (37–39). Încă de pe atunci, se evocau numeroase forme clinice de manifestare a acestei afecțiuni. Cu toate acestea, prima grupare a acestor forme de neuropatie era realizată de Leyden în 1893, care diferenția 3 tablouri clinice: o formă ataxică, o formă paralitică sau motorie și o formă hiperestezică sau dureroasă (40). O clasificare mult mai amănunțită a fost cea a lui Klaus din anii 1900, care diferenția formele senzitive, formele motorii și cele cu afectare a nervilor cranieni, cât și formele tip mononeuropatie și polineuropatie (41). Actual există numeroase clasificări ale neuropatiei periferice asociate DZ ce țin cont de modalitatea de debut – acut (amiotrofia diabetică și neuropatiile legate de tratamentul hipoglicemiant) sau cronic (polineuropatia distală simetrică, neuropatia autonomă), de topografia focală -multifocală sau generalizată, simetrică sau asimetrică. Importantă pentru practică este însă diferențierea formelor de neuropatie simetrică și a celor de neuropatie asimetrică (Tabel 2.1). Astfel, de departe cea mai frecvent întâlnită formă ce complică DZ este forma simetrică, distală, predominant senzitivă de polineuropatie cronică (42–44).

2.2.1 Forme de neuropatie diabetică simetrică

Polineuropatia diabetică senzitivo-motorie

Polineuropatia diabetică senzitivo-motorie (PDSM) reprezintă principala formă de manifestare a afectării sistemului nervos periferic, fiind întâlnită atât în DZ tip 1, cât și în DZ tip 2. Debutul este insidios, la nivelul membrelor inferioare. Evoluția se face lent pe parcursul mai multor ani, în sens caudal-proximal, putând afecta și membrele superioare, deși frecvent aceasta rămâne localizată la nivelul membrelor inferioare. Discomfortul clinic al bolnavilor cu PDSM este ușor sau moderat, deși în 60% dintre cazuri (45) predomină forma dureroasă. Clasic, lezarea fibrelor nervoase subțiri mielinice și amielinice se traduce prin parestezii sub formă de „furnicături”, „înțepături”, „senzație de arsură”, „picioare reci” sau de „descărcare electrică”. Crampele sunt un simptom comun având un caracter nocturn. Cât despre deficitul motor, acesta este mai puțin important decât cel senzitiv, fiind localizat în primul rând la musculatura lojelor antero-externe ale membrelor inferioare, cu interesarea flexiei dorsale a halucelui, eventual flexiei dorsale a piciorului.

Implicarea fibrelor subțiri amielinice poate genera totodată semne de disautonomie. Între 16-20% dintre pacienți prezintă semne cardiovasculare (aritmie cardiacă, ischemie miocardică silențioasă, hipotensiune ortostatică), tulburări de sudorație, tulburări de motilitate gastrică, anomalii ale motilității pupilare, disfuncție erectilă (46).

Examenul obiectiv pune în evidență o hipoestezie termo-algică cu distribuție „în șosete”, uneori și „în mănuși”, hipopalestezie, reflexele achileene abolite, uneori și cele rotuliene, cât și modificări vasomotorii. Unii pacienți pot prezenta alodinie.

Criteriile propuse pentru diagnosticul PDSM iau în considerare examenul clinic și investigațiile electroneurofiziologice (42). Ținând cont de aceste elemente se diferențiază:

– PDSM confirmată: prezența unei anomalii la studiile de conducere nervoasă și a unui simptom (simptome pozitive – furnicături, junghiuri, arsuri, dureri; simptome negative – diminuarea sensibilității) sau semn clinic asociat neuropatiei (hipoestezie distală simetrică sau reflexe achileene diminuate sau abolite);

– PDSM probabilă: prezența de simptome și semne neuropatice;

– PDSM posibilă: prezența de semne sau simptome de PDSM;

– PDSM subclinică: anomalii la studiile de conducere nervoasă, în absența simptomelor sau semnelor neuropatice.

Neuropatia vegetativă diabetică

Afectarea sistemului nervos vegetativ în rândul pacienților diabetici reduce considerabil speranța de viață a acestora. În același timp, lipsa unor criterii de diagnostic bine stabilite a unor metode de investigare unanim acceptate, precum și variabilitatea loturilor de pacienți studiate până în prezent, fac dificilă aprecierea prevalenței acetui tip de neuropatie. În acest fel se explică variabilitatea disfuncției vegetative în cadrul DZ, care în rândul loturilor studiate are o prevalență între 7,7% și 90% (47). În 2004 un studiu clinic desfășurat pe 231 de subiecți diabetici a demonstrat prezența disfuncției autonome în rândul a 73% dintre pacienții cu DZ tip 2 și 54 % în rândul celor cu DZ tip 1. Doar 14% dintre cei studiați au prezentat o afectare generalizată a sitemului autonom (48).

Sistemul cardiovascular, gastointestinal, urogenital și funcția sudomotorie sunt principalele ținte ale diabetului. În centrul atenției rămâne însă afectarea cardiacă, a cărei frecvență variază între 2,5 și 50% (48,49). În cadrul acesteia, o atenție deosebită ar trebui acordată semnelor de alarmă prezente în primii ani de evoluție (50) și care sunt datorate afectării inițiale a sistemului nervos parasimpatic (51) și creșterii compensatorii a activității sistemului nervos simpatic (52) (53). Aceste semne constau în: perturbarea variabilității ritmului cardiac cu respirația, intoleranța la efort, tulburările de reglare ale tensiunii arteriale (hipertensiune arterială nocturnă) (54), hipotensiunea ortostatică. În fazele avansate, apariția aritmiilor și a ischemiei miocardice silențioase crește riscul de mortalitate de două până la cinci ori (55).

Disfuncția autonomă gastrointestinală întâlnită la circa 75% dintre bolnavi (56) se caracterizează printr-un tablou clinic polimorf. Distrugerea sistemului nervos autonom cât și remodelarea sistemului nervos enteral (57) sunt responsabile de simptomele bolnavului. Gastropareza, dismotilitatea esofagiană, vezicula biliară atonă, episoadele diareice, frecvent nocturne, cât și incontinența fac parte din tabloul clinic. Mai mult, hiperglicemia acută crește timpul de evacuare gastrică, iar tulburările de evacuare gastrică la rândul lor pot declanșa hipoglicemie postprandială la pacienții tratați cu insulină (58).

Afectarea tractului urogenital ca urmare a distrugerii sistemului parasimpatic sacral va cauza într-un prim timp disurie, evacuare incompletă a vezicii urinare și astfel polakiurie, iar într-un al doilea timp dilatație vezicală și retenție urinară. Principala consecință a acestor modificări ar fi riscul crescut de infecții urinare, pielonefrita și implicit distrucție renală. Unu din cinci pacienți prezintă tulburări de urinare (59). Disfuncția erectilă variază între 35% și 90% (60) reprezentând cea mai comună manifestare în rândul bărbaților cu DZ și afectare autonomă.

Lezarea fibrelor de tip C, fibre postganglionare, amielinice și colinergice este frecvent asociată PDSM. Perturbarea răspunsului sudomotor generează atrofia glandelor sudoripare. În consecință, secreția sudoripară scade, iar bolnavul prezintă anhidroză, tegumente uscate și fisurate cu risc crescut de apariție a ulcerațiilor (61).

Neuropatia de dezechilibru glicemic

Modificările acute ale statusului glicemic au repercursiuni asupra metabolismului neuronal, cu respectarea retinei și a rinichiului. Astfel în 1935 Jordan (62) a făcut prima trimitere la tipul hiperglicemic al ND. Această formă de neuropatie este întâlnită în rândul pacienților cu valori ale glicemiei persistent crescute, fie nou diagnosticați, fie cu DZ cunoscut, dar netratat corespunzător. Tulburările senzitive au caracter distal și se pot prezenta sub formă de parestezii, hiperestezii sau chiar durere neuropată (63–65). În același timp studiile de conducere nervoasă pun în evidență o diminuare importantă a vitezelor de conducere (66). Important este faptul că atât modificările clinice cât și cele electrofiziologice sunt rapid reversibile odată cu corectarea glicemiei. Mecanismele fiziopatologice postulate ca fiind implicate în această formă de neuropatie se bazează pe scăderea fluxului sangvin în nervul diabetic prin intermediul receptorilor adenozinici (67).

Neuropatiile senzitive acute

Formele acute de neuropatie asociate cu DZ tip 1 și 2 au o prevalență scăzută, însă o importanță deosebită. Spre deosebire de forma clasică, aceste forme de neuropatie nu se asociză cu hiperglicemie cronică, însă pot fi induse de corectarea rapidă a glicemiei, de episoade de anorexie sau de cașexie, existând însă și forme a căror etiologie nu poate fi depistată.

Descrisă pentru prima dată de Caravati în 1933, nevrita insulinică se caracterizează prin dureri intense cu caracter distal sau generalizat interesând segmentele proximale ale membrelor chiar și trunchiul, fără modificări obiective de sensibilitate, în contextul unui dezechilibru glicemic rapid corectat (prin administrarea de insulină sau antidiabetice orale) (68). Simptomele sunt complet reversibile odată cu întreruperea tratamentului. Cel mai mare număr de cazuri a fost raportat în 2010 și a cuprins 16 pacienți cu nevrită insulinică, dintre care 9 cu DZ tip 1 și 7 cu DZ tip 2 (69). În rândul acestora, tabloul de polineuropatie acută a debutat în intervalul a opt săptămâni de la corectarea agresivă a glicemiei și s-a caracterizat prin dureri intense asociate la 60% dintre subiecți cu hiperalgezie și alodinie și cu disfuncție autonomă importantă, mai ales în rândul bolnavilor cu DZ tip 1. Simptomele dureroase nu au cedat la tratamentul antialgic; disfuncția autonomă s-a caracterizat prin hipotensiune ortostatică și tulburări gastrointestinale, în rândul celor cu DZ tip 1, și poliurie, nicturie, anhidroză, în cazul celor cu DZ tip 2. Remisia completă sau incompletă a tabloului clinic a survenit lent, în aproximativ 18 luni, odată cu un tratament corect și neagresiv al DZ. O parte dintre acești pacienți (7 femei cu DZ tip 1) au prezentat în antecedente episoade de anorexie nenocive asupra stării de sănătate. Cu toate acestea, există studii clinice care susțin asocierea între anorexia nervoasă și neuropatia senzitivă acută. Tabloul clinic descris nu prezintă particularități față de cel întâlnit în nevrita insulinică (70).

ND asociată cașexiei (71), este o formă de polineuropatie severă acută, asociată cu scăderea ponderală marcată până la emaciere, instabilitate emoțională și tulburări de somn. Până în prezent au fost descrise 31 de astfel de cazuri (72). Tabloul este similar cu cel întâlnit în nevrita insulinică, însâ în unele cazuri poate să asocieze deficit motor proximal. Simptomatologia clinică este reversibilă odată cu un tratament antidiabetic corect și corectare ponderală.

2.2.2 Forme de neuropatie diabetică asimetrică

Neuropatia diabetică proximală

Descrisă pentru prima dată de Bruns în 1890 și redescoperită 60 de ani mai târziu de Garland, neuropatia diabetică proximală, cunoscută și ca radiculo-plexopatia lombo-sacrală diabetică sau amiotrofia diabetică, survine exclusiv în rândul pacienților cu DZ tip 2, aflați în tratament cu hipoglicemiante orale sau insulină. Debutul este acut sau subacut, caracterizându-se prin durere intensă, invalidantă cu caracter de arsură și predominanță nocturnă, localizată la nivelul coapsei, unilateral, și asociată cu scădere ponderală marcată (frecvent mai mult de 10 kg). La scurt timp se instalează un deficit motor asimetric cu interesarea mușchiului psoas și/sau a mușchiului cvadriceps, însoțit de amiotrofie cu aceeași localizare. Frecvent reflexelul rotulian este abolit. Jumătate dintre pacienți prezintă semne vegetative. Mult mai rar tabloul clinic se poate localiza la nivelul membrului superior sau al regiunii toraco-abdominale. Examinarea electroneuromiografică găsește o neuropatie axonală asimetrică. Evoluția este autolimitată, mai ales în prezența corticoterapiei, cu recuperare în câteva luni, deși există și cazuri deficitare (73).

Neuropatia toraco-abdominală

Neuropatia toraco-abdominală este exclusiv întâlnită în rândul pacienților cu DZ tip 2. Debutul este acut, caracterizat prin durere în hemibandă cu respectarea dermatomului afectat, frecvent asociind slăbiciune localizată a peretelui abdominal, putând să mimeze în acest fel o hernie abdominală (74). Totodată, sarcoidoza, borelioza sau infecția cu Herpes Zoster pot avea o prezentare similară. Prognosticul este unul bun, recuperarea fiind completă (75).

Mononeuropatiile compresive

Spre deosebire de populația generală, pacienții cu DZ prezintă un risc mai mare de a dezvolta mononeuropatii compresive. Sindromul de tunel carpian, cauzat de compresia nervului median la nivelul articulației pumnului, neuropatia ulnară, cauzată de compresia nervului ulnar la nivelul articulației cotului și sindromul de tunel tarsal, reprezentat de compresia nervului peroneal la nivelul capului fibular, pot afecta până la 34% dintre pacienții cu DZ tip 2 și până la 33% din cei cu DZ tip 1 (36). Cu toate acestea, patologia osteo-articulară și obezitatea reprezintă factori adiționali (76). Sindromul de tunel carpian rămâne însă cel mai frecvent întâlnit în practică. Acesta poate să fie asimptomatic, evidențiat doar prin studii electrofiziologice de conducere nervoasă, sau poate da manifestări clinice sugestive pentru diagnostic. Principalele acuze sunt reprezentate de parestezii sau disestezii localizate la nivelul primelor trei degete, eventual fața laterală a degetului 4. Pot fi însoțite de deficit muscular și amiotrofia eminenței tenare.

Neuropatiile craniene

Printre nervii cranieni interesați în cadrul DZ se află nervii oculomotori și nervul facial. Cu toate că rămân complicații rare, asociate cu o evoluție îndelungată a DZ (peste 25 ani), și cu o incidența de 0,97%, neuropatiile craniene din DZ au o frecvență de 7,5 ori mai mare față de populația generală (77). Debutul este acut, cu durere tranzitorie și semne din partea nervului cranian afectat: ptoză palpebrală, strabism sau diplopie în paraliziile de nervi oculomotori, și asimetrie facială, tulburări de lăcrimare sau salivație în paralizia de nerv facial. Musculatura intrinsecă a globului ocular este de regulă cruțată în DZ. Majoritatea studiilor consideră că paralizia de nerv abducens este cea mai frecvent întâlnită, în timp ce afectarea nervului trohlear este extrem de rară (78–80). Un studiu retrospectiv recent a găsit o prevalență mai mare a paraliziei de nerv oculomotor comun (50%) decât a celei de abducens (46%) (81). Evoluția este una favorabilă, cu remisiune în 3-6 luni, administrarea de acid α-lipoic având efecte benefice (82).

Neuropatiile proximale indolore

Acest tip de neuropatie poate fi considerat o formă intermediară între amiotrofia diabetică (83) și poliradiculonevrita inflamatorie demielinizantă cronică. Pacienții prezintă un debut subacut, dar nedureros, cu stepaj bilateral, dar asimetric, și cu extindere la segmentele proximale ale membrelor. Deficitul motor este sever, o parte dintre cei afectați fiind imobilizați. Tulburările pentru toate modurile de sensibilitate și semnele de disfuncție autonomă sunt deopotrivă prezente. Examinarea electroneuromiografică regăsește o polineuropatie axonală senzitivo-motorie (84).

Tabel 2.1 Tipuri de neuropatie diabetică.

3. INVESTIGAREA NEUROPATIEI DIABETICE

3.1 Explorări biologice

În cazul unui procent mare de pacienți cu ND, poate fi depistată o cauza adițională, responsabilă de lezarea nervilor periferici. Într-un studiu retrospectiv, recent efectuat pe un lot de 103 pacienți cu DZ, 53% dintre aceștia au prezentat și alte cauze de neuropatie (85). O parte dintre aceste cauze suplimentare, precum consumul de alcool și medicația neurotoxică, poate fi identificată în timpul discuției cu pacientul. Restul de etiologii rămase, pot să fie descoperite prin teste de laborator țintite. În acest sens este recomandată dozarea vitaminei B12, B1 și B6, efectuarea electroforezei proteinelor serice cu imunofixare, iar în cazurile atipice, analize specifice pentru boli de țesut conjunctiv (sindrom Sjögren) și agenți infecțioși (VHC, crioglobuline, HIV).

3.2 Electroneuromiografia

Examinarea electroneuromiografică (ENMG) reprezintă metoda standard de investigare a neuropatiilor, indiferent de etiologie. Tehnica este formată din studii de conducere nervoasă și electromiografia propriu-zisă. Studiile de conducere nervoasă permit localizarea fibrelor nervoase afectate și identificarea tipului de leziune, demielinizantă sau axonală. În completarea acestora vine electromiografia, care permite susținerea diagnosticului diferențial între miopatii și neuropatii și pune în evidență, ca dovadă a evoluției cronice, atât semne de denervare precoce în teritoriile distale, cât și semne de reinervare. În ansamblu, tehnica constă în generarea unor impulsuri electrice la nivelul tegumentului, pe traiectul unui nerv și înregistrarea acestora cu ajutorul unor electrozi de suprafață la nivelul aceluiași nerv sau a mușchiului inervat de nervul studiat. Dintre parametrii înregistrați, în primul rând se rețin latența distală, amplitudinea și vitezele de conducere ale fibrelor nervoase senzitive și motorii. Orice modificare care interesează componentele structurale ale nervilor periferici va perturba acești parametri. În mod practic sunt înregistrați 4 nervi motori: median, ulnar, peroneal și tibial și 4 nervi senzitivi: median, ulnar, radial și sural.

ND se înscrie printre neuropatiile axonale. Ea se caracterizează printr-o scădere marcată a amplitudinilor senzitive, în timp ce vitezele de conducere sunt conservate sau doar ușor diminuate. În situația unui dezechilibru glicemic acut, acest tipar nu este respectat și există o reducere importantă a vitezelor de conducere, care este însă reversibilă (66). În forma clasică a ND, PDSM, într-o primă etapă modificarile înregistrate interesează nervul sural și plantar (86) (87), iar ulterior și nervii membrelor superioare, inclusiv ai segmentelor proximale (88). Studiile clinice efectuate au apreciat că între 29 și 70% dintre subiecții cu DZ tip 1 și între 45 și 60% dintre cei cu DZ tip 2 prezintă alterări ale conducerii nervoase în momentul diagnosticului. Aceste cifre cresc direct proporțional cu durata de evoluție a diabetului (89) și cu lipsa de control a glicemiei (90). Cu toate acestea, progresia neuropatiei este lentă, mai ales în cadrul unui DZ corect echilibrat (91). De menționat este faptul că deși este o neuropatie dependentă de lungime, nervul median este afectat încă din fazele incipiente (92).

Tehnica are avantajul unui examen obiectiv, reproductibil, care permite aprecierea severității și evoluției în timp a ND. Dezavantajul tehnicii constă în limitarea ENMG la evaluarea fibrelor nervoase de calibru mare, orice leziune care implică fibrele subțiri neputând fi pusă în evidență (93).

3.3 Testarea senzitivă cantitativă

Această tehnică își propune să analizeze fibrele de calibru mic, mielinizate sau slab mielinizate, care nu pot fi evaluate prin ENMG. Totodată, spre deosebire de examinarea clinică a sensibilității, are avantajul standardizării și cuantificării intensității stimulării și interpretării rezultatelor (94). Metoda se bazează pe determinarea pragului de percepție a stimulilor termici, dureroși și vibratori cu ajutorul unor dispozitive încă nestandardizate. Astfel se explică variabilitatea destul de mare a rezultatelor obținute și numărul crescut de măsurători eronate, mult mai mare decât în studiie de conducere nervoasă (95).

3.4 Biopsia cutanată

Biopsia cutanată a devenit o metodă universal utilizată pentru evaluarea fibrelor nervoase de calibru mic, localizate intraepidermal și la nivelul dermului în cadrul diverselor patologii ce afecteză sistemul nervos periferic (96). În mod particular, această tehnică este importantă în analiza cantitativă și calitativă a fibrelor somatice nemielinizate intraepidermale, responsabile de culegerea sensibilității termice și dureroase, și care sunt lezate în cadrul neuropatiilor de fibre mici. Tehnica presupune prelevarea prin puncție-biopsie a unui fragment cilindric de tegument, cu diametrul de 3 mm, frecvent recoltat de la nivelul feței laterale a gambei (10 cm deasupra maleolei externe). Tegumentul mai poate fi obținut și de la nivelul lojei posterioare a gambei sau de la nivelul feței laterale a coapsei (20 cm sub creasta iliacă anterioară). Fragmentul recoltat va fi fixat în paraformaldehidă și analizat ulterior prin tehnici de imunohistochimie, tehnici ce utilizează un marker neuronal citoplasmatic (PGP 9.5) (97). Rezultatele vor fi studiate din punct de vedere cantitativ și calitativ. Modificările calitative ce pot fi identificate în neuropatii constau în dilatarea globuloasă sau fuziformă, atenuarea sau creșterea ramificațiilor fibrelor nervoase și apariția de modificări distrofice. Din punct de vedere cantitativ se apreciază densitatea fibrelor de la nivelul epidermului. La subiecții sănătoși, indiferent de locul de prelevare al fragmentului cutanat, numărul de fibre este de 27/mm (98).

Nu există un consens în ceea ce privește limita sub care numărul redus de fibre este sugestiv pentru diagnosticul de neuropatie de fibre mici. Cu toate acestea, numărul de fibre intraepidermale este semnificativ redus în rândul pacienților cu ND, chiar și în cazul celor cu studii de conducere nervoasă normale (99–101). O valoare mai mică de 8 fibre/mm s-a asociat cu o sensibilitate de 77,2% și o specificitate de 79,6% (102).

Această tehnică poate fi utilizată pentru clasificarea neuropatiei cu fibre subțiri din diabet. În funcție de tabloul clinic, studiile de conducere nervoasă și biopsia cutanată se diferențiază următoarele forme:

-neuropatia posibilă – simptome localizate distal la nivelul membrelor inferioare, cu sau fără semne de lezare a fibrelor subțiri;

-neuropatia probabilă – nervul sural intact la examinarea electrofiziologică, însă cu prezența simptomatologiei clinice distale compatibile cu interesarea fibrelor subțiri;

-neuropatie definitivă – la caracteristicile menționate anterior se adaugă reducerea densității fibrelor nervoase intraepidermale în fragmentele de biopsie recoltate de la nivelul gleznei și/sau modificarea pragului termic în cadrul testării senzitive cantitative (42).

3.5 Explorarea disfuncției autonome

Disfuncția cardiovasculară poate fi apreciată prin teste simple, non-invazive, care au o bună sensibiliate, specificitate și reproductibilitate. Bateria de teste reflxe cardiovasculare propusă de Ewing este cea mai utilizată la ora actuală (103). Aceasta propune analiza variabilității ritmului cardiac și a tensiunii arteriale în raport cu diverși stimuli fiziologici. Se urmărește modificarea ritmului cardiac ca răspuns la respirația profundă, la trecerea din clinostatism în ortostatism și la manevra Valsalva, precum și modificarea tensiunii arteriale în raport cu schimbarea de poziție și la contracția susținută a dinamometrului. Primul grup de teste, ce are în prim plan frecvența cardiacă, analizează starea sistemului simpatic, în timp ce al doilea grup de teste, ce evaluează modificarea tensiunii arteriale, analizează sistemul parasimpatic. O contraindicație a testului o reprezintă efectuarea manevrei Valsalva la pacienții cu retinopatie diabetică proliferativă (42).

Variabilitatea frecvenței cardiace reprezintă o metodă convențională de a descrie fluctuațiile intervalelor RR, controlate de către sistemul nervos vegetativ. O primă situație o reprezintă testul respirației profunde controlate, ce permite înregistrarea variației intervalului RR pe electrocardiogramă timp de un minut și pe parcursul a șase cicluri respiratorii (pacientul inspirând profund timp de 5 secunde și expirând profund alte 5 secunde) (103). În condiții fiziologice, răspunsul normal constă într-o accelerare a ritmului cardiac în timpul inspirului și o încetinire a acestuia în timpul expirului. La pacienții cu diabet și neuropatie vegetativă, raportul între intervalul RR cel mai lung, măsurat în inspir, și intervalul RR cel mai scurt, măsurat în expir, este mai mic decât la persoanele sănătoase. O a doua situație o reprezintă evaluarea modificării intervalului RR la trecerea în ortostatism. Acest test determină modificările ritmului cardiac în timpul variațiilor posturale, modificări ce constau în accelerarea, respectiv deprimarea ritmului cardiac în secunda 15, respectiv secunda 30 de la schimbarea poziției. Se determină apoi raportul RR 30/15, unde numărătorul este reprezentat de intervalul maxim dintre două bătăi cardiace, care poate să survină între secunda 20 și secunda 40, iar numitorul este reprezentat de durata minimă între bătăile cordului, care survine între secunda 5 și secunda 20. Acest raport are o valoare mai mică sau egală cu 1 la pacientul cu diabet (104). Manevra Valsalva are o sensibilitate mult mai mare în depistarea neuropatiei autonome (105). Tehnica constă în a cere pacientului ca timp de 15 secunde să sufle într-o incintă cuplată la un manometru, ce are o presiune de 40 mmHg. Simultan este înregistrată activitatea electrică a inimii. Declanșarea respirației forțate este asociată cu creșterea presiunii intratoracice și intraabdominale și inițierea celor 4 faze asociate manevrei. Prima fază cu durată de 2-3 secunde se datorează compresiei aortei de către presiunea intratoracică și intraabdominală crescută și corespunde unei creșteri de scurtă durată a tensiunii arteriale și scăderii frecvenței cardiace. În timpul fazei a II-a, tensiunea arterială aflată în scădere ca urmare a diminuării întoarcerii venoase, este rapid corectată spre sfârșitul fazei. Acest lucru este posibil ca urmare a activării baroreceptorilor și cresterii tonusului sistemului nervos simpatic, care la rândul lui va realiza inclusiv vasoconstricție periferică și creșterea frecvenței cardiace. Faza a III-a corespunde încetării bruște a respirației forțate, astfel că tensiunea arterială se prăbușește din nou, iar frecvența cardiacă crește. În faza a IV-a tensiunea arterială crește peste limitele normalului, prin persistența vasocontricției periferice. Restabilirea valorilor tensionale normale este posibilă prin creșterea tonusului parasimpatic și instalarea bradicardiei reflexe. Raportul Valsalva este calculat împărțind intervalul RR cel mai lung din faza a IV-a, la intervalul RR cel mai scurt observat în timpul fazei a II-a. Un raport mai mic sau egal cu 1,10 este anormal (105,106).

Variabilitatea tensiunii arteriale în raport cu ortostatismul pe parcursul efectuării unui efort izometric implică activarea mecanismelor baroreflexe-simpatice. Trecerea din decubit dorsal în ortostatism, determină activarea acestora și împiedicarea scăderii tensiunii sistolice cu mai mult de 10 mmHg în primele 30 secunde. În cazul neuropatiei autonome, acest mecanism compensator este compromis. În primele două minute de la modificarea poziției, o valoare mai mică cu 20 mmHg a tensiunii sistolice și/sau mai mică cu 10 mmHg în cazul tensiunii diastolice, este caracteristică pentru acest tip de neuropatie (49). Testul hand-grip-ului presupune efectuarea unui efort izometric de către bolnav prin strângerea timp de câteva minute a pumnului pe dinamometru, cu o forță egală cu 30% din forța maximă. O modificare mai mică de 10 mmHg a tensiunii arteriale diastolice la efort față de repaus este patologică.

În funcție de modificările testelor descrise mai sus, disfuncția autonomă cardiovasculară se poate defini astfel: posibilă sau incipientă – dacă un singur test cardiovagal este modificat (48), definitivă – dacă cel puțin două teste cardio-vagale sunt alterate (49), severă sau avansată – dacă anomaliile de ritm cardiac se asociază cu hipotensiune ortostatică asimptomatică sau simptomatică (107).

Disfuncția gastro-intestinală autonomă întâlnită la pacientul diabetic poate fi explorată prin teste ce urmăresc fie investigarea tractului digestiv superios, fie a tractului digestiv inferior. O atenție deosebită se acordă infirmării sau confirmării prezenței stazei gastrice. Este important ca pe parcursul testelor, medicația care interacționează cu motilitatea gastrică, precum drogurile psihotrope, agenții anticolinergici și blocantele ganglionare, să fie întrerupte, iar glicemia să fie menținută la o valoare de 10 mmol/L. Testele care permit excluderea cauzelor structurale responsabile de staza alimentelor sunt reprezentate de endoscopia digestivă superioară și tranzitul baritat. Manometria poate fi utilizată pentru investigarea spasmului piloric sau a hipomotilității. De bază însă pentru diagnosticarea gastroparezei rămâne scintigrafia cu technețiu, care evaluează timpul de evacuare a alimentelor solide (108). Mai rar utilizate sunt testele respiratorii cu C13 nonradioactiv, care apreciază proliferarea bacteriană secundară stazei (109) și electromiografia gastrointestinală, ce realizează înregistrarea extracelulară a modificărilor potențialelor electrice generate de mușchiul neted de la nivel intestinal.

Explorarea tractului digestiv inferior necesită efectuarea unei colonoscopii. Examenul poate fi completat cu manometria anorectală pentru explorarea tonusului sfincterului anal și reflexului inhibitor anal, permițând în acest fel diferențierea disfuncției rectosigmoidiene de hipomotilitatea colonului. În cazul pacienților cu episoade de diaree repetată este necesară o explorare extensivă care să excludă bolile inflamatorii intestinale și tulburările de malabsorbție, parazitozele intestinale și alte patologii infecțioase ale micului bazin, dar și afecțiunile pancreatice și biliare. Trebuie avut în vedere faptul că biguanidele, inhibitorii de glucozidază, orlistatul, și ingestia de lactoză scad consistența scaunului (110).

Disfuncția genitourinară ar trebui investigată constant în rândul pacienților cu DZ. Evaluarea vezicii urinare este obligatorie în cazul prezenței de infecții urinare recurente, incontinență, pielonefrită sau vezică urinară palpabilă. Criteriile de diagnostic sunt existența unui reziduu vezical, apariția necesității de micțiune la un volum de urină mai mare de 500 mL, capacitate vezicală anormală (111). Disfuncția genitourinară trebuie diferențiată de tulburările de micțiune secundare unei scleroze de col vezical, de sechelele de chirurgie ale bazinului sau de o vezică neurogenă (anticolinergice, antihistaminice, antidepresive). Reziduul postmicțional se apreciază cel mai bine prin ecografie. Pe lângă testele uzuale ce constau în explorarea funcției renale, inclusiv efectuarea unui sumar de urină, cistopatia diabetică poate fi explorată prin debitmetrie urinară sau cistometrie, cistomanometrie și cistoscopie. Debitmetria urinară indică scăderea debitului urinar maximal și creșterea volumul maximal, prelungirea timpului maximal și a duratei până la atingerea fluxului maximal, dar și scăderea pantei micționale. Cistomanometria evidențiază alterarea sensibilității vezicii urinare la distensie. Cistoscopia vizualizează o vezică destinsă de volum, atonă, cu un col de aspect normal.

Investigarea disfuncției erectile în rândul bărbaților cu DZ constă în efectuarea de înregistrări ale erectometriei nocturne, confirmarea ejaculării retrogade, examinarea Doppler, tehnici electrofiziologice cu înregistrarea răspunsului sacral, reflexului bulbo-cavernos, conducerii senzitive a nervului dorsal, amplitudinii și latenței raspunsului simpatic penian, dar și potențiale evocate somestezice pentru studierea nervului pudendal (112).

Disfuncția sudomotorie poate fi explorată prin testarea cantitativă a reflexului axonal sudomotor (Quantitative sudomotor axon reflex testing QSART). Întrucât necesită echipament special, testul nu este accesibil cu ușurință în clinică. Cu toate acestea, prin examinarea fibrelor colinergice lungi ce se distribuie la tegumentul membrelor inferioare, are sensibilitatea cea mai mare pentru determinarea precoce a neuropatiei autonome. Tehnica constă în determinarea prin intermediul unor electrozi plasați la nivelul extremităților membrelor, a cantității de sudoare produsă ca răspuns la ionoforeza percutană a acetilcolinei.

O altă modalitate de evaluare a funcției sudomotorii o reprezintă examinarea răspunsului simpatic dermal. Acesta se poate defini ca o modificare a potențialului electric cutanat (sub formă de sudorație) la aplicarea neașteptată a unui stimul electric sau de altă natură pe un nerv somatic. Organele efectoare ale acestui reflex sunt glandele sudoripare. Calea eferentă este reprezentată de prelungirile simpatice mielinizate ale neuronilor din coarnele intermediolaterale de la nivelul T1-L2 al măduvei spinării, prelungiri care fac sinapsă la nivelul ganglionilor paravertebrali și se continuă cu fibrele nemielinizate de tip C, distribuie la glandele sudoripare. Porțiunea centrală care modulează răspunsul este formată din structurile sistemului nervos central (hipotalamus, porțiunea ventrolaterală a trunchiului cerebral, porțiunile mediale ale lobului temporal, porțiunile mediale și bazale ale lobului frontal). Calea aferentă este formată din fibrele mielinizate groase. În practică se produce stimularea fibrelor nervului median sau tibial, iar înregistrarea se face cu ajutorul unor electrozi de suprafață plasați la nivelul palmelor și/sau plantelor. Răspunsul este apreciat cu ajutorul electromiografiei clasice, absența acestuia fiind considerată patologică (113).

3.6 Metode noi de investigare a neuropatiei diabetice

Pentru facilitarea și optimizarea diagnosticului de ND, o serie de metode a fost elaborată. O parte dintre aceste metode se pot efectua cu ușurință la patul bolnavului (Neuropad), în timp ce altele utilizează tehnici mai laborioase de diagnostic (microscopia corneană confocală). Noile metode de diagnostic se pot grupa în două categorii: teste care evaluează fibrele nervoase groase, cum ar fi Vibratip și Ipswich Touch Test, și teste care analizează fibrele nervoase subțiri, precum Sudoscan, Neuropad, NeuroQuick și microscopia corneană confocală. Deși multe dintre ele se dovedesc a fi mai eficiente decât testele utilizate în practica uzuală, aceste metode rămân încă nevalidate pentru utilizarea curentă.

Neuropad este un test simplu, non-invaziv care apreciază funcția glandelor sudoripare, permițând diagnosticul precoce al disfuncției sudoripare. Tehnica se bazează pe interacțiunea dintre complexul sare anhidră-clorură de cobalt-II și apa conținută în secreția sudoripară; această interacțiune rezultă în schimbarea culorii indicatorului din albastru în roz. În situația în care există o perturbare a funcției sudoripare, aceasta modificare fie nu are loc, fie nu este completă. Testul este ușor de efectuat și presupune aplicarea plasturelui Neuropad într-o regiune lipsită de calus, între primul și al doilea metatars, la nivelul feței plantare a piciorului. Rezultatul se evaluează după 10 minute (114,115).

NeuroQuick reprezintă un test simplu, introdus în 2005, cu o bună reproductibilitate și o bună sensibilitate în comparație cu metodele uzuale utilitzate în practica clinică pentru aprecierea tulburărilor de sensibilitate. Testul urmărește indentificarea pragului de percepție al unor curenți de aer rece, emiși cu ajutorul unui dispozitiv și având intensitate variabilă, la nivelul feței dorsale a piciorului (116).

Vibratip și Ipswich Touch Test sau testul IpTT, sunt două teste ușor de aplicat care pot să înlocuiască diapazonul, respectiv testul Tiptherm. Vibratip este reprezentat de un dispozitiv de dimensiuni mici, ușor de folosit, ce nu necesită o pregătire prealabilă, și care prin producerea unui stimul de 128 Hz permite evaluarea sensibilității vibratorii (117,118). Spre deosebire de Vibratip, testul IpTT este un examen clinic, care nu necesită o aparatură specială și care examinează sensibilitatea tactilă cu ajutorul indexului examinatorului. Practic, examinatorul atinge cu vârful indexului timp de 1-2 secunde, la nivelul feței plantare a extremităților distale a degetelor unu, doi și trei, și la nivelul feței dorsale a falangei distale a halucelui bolnavului. Testul se efectuează bilateral. Două metode au fost propuse, prima care ia în considerare toate cele opt puncte și o a doua metodă care exclude din examinare fața dorsală a halucelui. Se consideră patologică situația în care pacientul nu percepe atingerea în 2 dintre cele 8, respectiv 6 situații (119) .

Sudoscan permite evaluarea funcției glandelor sudoripare prin aprecierea conductanței electrochimice a tegumentului. Principiul metodei are la bază reacția clorurii de sodiu din compoziția secreției sudoripare, cu nichelul de la nivelul electrozilor de examinare. Astfel, fețele palmare și plantare ale pacientului aflate în contact cu acești electrozi, sunt stimulate continuu prin intermediul unui curent electric de voltaj mic. În funcție de cantitatea de clorură de sodiu produsă, aparatul este capabil să măsoare conductanța electrochimică a pielii, drept raportul dintre curentul generat și curentul produs de aparat (120). Sudoscan are avantajul unui test cantitativ, obiectiv și reproductibil, cu o sensibilitate de 78% și o specificitate de 92% în diagnosticul NPD (121).

Microscopia corneană confocală (MCC) reprezintă una dintre cele mai recente metode de evaluare indirectă a NPD, prin analiza fibrelor nervoase de la nivelul corneei (122). Din punct de vedere structural, cornea prezintă cinci straturi cu următoarea dispoziție antero-posterioară: epiteliul, stratul Bowman, stroma, membrana Descement și endoteliul. Corneea reprezintă țesutul cel mai bine inervat din organism. Fibrele nervoase, ramuri ale componentei oftalmice a nervului trigemen, penetrează corneea la nivelul stromei și se distribuie într-o manieră radiară spre regiunea anterioară a corneei, unde își pierd învelișul de mielină. Se pot diferenția fibre mielinizate Aδ, de calibru mare și cu rol în a răspunde la stimuli mecanici, dar și fibre nemielinizate, fibrele C, responsabile pentru recepționarea stimulilor chimici și termici (123). În rândul pacienților cu DZ, modificările fibrelor nervoase corneene apar precoce (101) în evoluția bolii și constau în reducerea densității, lungimii și ramificației acestora, fibrele restante având un aspect sinuos (122). Comparativ cu biopsia cutanată care reprezintă o metodă invazivă, MCC are o specificitate mai mare, dar o sensibilitate mai mică (100).

4. MANAGEMENTUL NEUROPATIEI DIABETICE

4.1 Controlul metabolic

Hiperglicemia cronică reprezintă factorul de risc major pentru dezvoltarea ND, controlul ei reprezentând pasul inițial și esențial în abordarea acesteia. Echilibrarea metabolică continuă să rămână singura metodă eficientă pentru prevenția primară și intervenția secundară în rândul pacienților cu ND (124). O analiză Cochrane din 2012 ce a luat în calcul 17 studii randomizate, desfășurate pe pacienți cu DZ, a demonstrat doar un beneficiu modest al controlului glicemic riguros în prevenția ND (124).

Cu toate acestea, studiile efectuate pe pacienți cu DZ tip 1 au dovedit faptul că un tratament intensiv cu insulină reduce cu 60% riscul de ND la 5 ani (91). În același timp, comparativ cu tratamentul conventional cu insulină, un astfel de tratament s-a dovedit mai benefic și cu o durată a efectului de 13-14 ani (91).

Datele obținute în studiile clinice desfășurate pe pacienți cu DZ tip 2, privind relația între nivelul glicemic și evoluția ND sunt mai puțin convingătoare. Nu pare să existe un beneficiu semnificativ al utilizării tratamentului hipoglicemiant agresiv, în defavoarea celui convențional, pentru prevenirea neuropatiei (125).

4.2 Tratamentul durerii neuropate

Numeroși agenți terapeutici sunt utilizați în prezent pentru tratamentul durerii neuropate asociate DZ. Eficacitatea lor se traduce printr-o ameliorare cu cel puțin 30% a durerii. Doar un număr limitat de pacienți prezintă o ameliorare completă în urma acestui tratament. Utilizarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene, frecvent folosite în practică, rămâne controversată având în vedere riscul de deteriorare al funcției renale, deseori perturbată la pacienții cu DZ. Astfel, la ora actuală, ca primă intenție se folosesc agenți terapeutici din clasa anticonvulsivantelor și antidepresivelor (126). Se pot utiliza deopotrivă derivați opioizi, dar și produse antialgice cu aplicare topică, iar în unele cazuri se pot folosi măsuri nonfarmacologice.

În cadrul clasei anticonvulsivantelor, pregabalinul rămâne agentul terapeutic de elecție. Ameliorarea durerii este însoțită totodată de efecte benefice asupra calității vieții și asupra somnului, însă efectul este de scurtă durată (126). Din aceeași categorie fac parte și gabapentinul și valproatul de sodiu. Un studiu Cochrane a evidențiat faptul că 35% dintre pacienții ce beneficiază de tratament cu gabapentin au o ameliorare de 50% a durerii, (rezultate obținute la doze mai mari de 1200 mg) (127). Efecte adverse precum vertijul, somnolența, edemele periferice și creșterea ponderală sunt frecvente și pot determina întreruperea terapiei în unele situații (127). În ceea ce privește valproatul de sodiu, eficiența lui este redusă comparativ cu a celorlalte medicamente (128), iar posibilitatea de a interfera cu echilibrul glicemic impune o utilizare limitată în cadrul DZ (126).

Amitriptilina, venlafaxina și duloxetina par să aibă efecte similare gabapentinului în ceea ce privește efectul antialgic (129). De asemenea, venlafaxina și duloxetina îmbunătățesc calitatea vieții (126), iar venlafaxina poate fi utilizată în asociere cu pregabalinul (130).

Dextrometorfanul, sulfatul de morfină, tramadolul și oxicodona fac parte din derivații opioizi cu efecte antialgice (126). Utilizarea lor este limitată de riscul de apariție al altor sindroame algice, precum cefalea de rebound, dar și de posibilitatea instalării dependenței de tratament. Tramadolul și detrometorfanul se asociază cu o incidență crescută a efectelor adverse de tipul constipației și sedării.

Diverse trialuri clinice au dovedit faptul că agenții topici reprezentați de capsaicină (131) și isosorbid dinitrat (132) și tehnicile de neurostimulare (133) reprezintă terapii alternative ale durerii neuropate.

4.3 Terapii experimentale

Inhibitorii de aldozo-reductază împiedică degradarea glucozei pe calea poliol și astfel previn acumularea de sorbitol intracelular. O serie de astfel de inhibitori a fost sintetizată în încercarea de a bloca efectele patogenice ale căii. Unul dintre acești inhibitori, epalrestat, este utilizat la momentul actual în Japonia pentru tratarea neuropatiei și retinopatiei asociate DZ. În doza zilnică de 150 mg, cu administrare în trei prize, epalrestatul reduce acumularea de sorbitol intracelular și scade astfel riscul complicațiilor. Pacienții aflați sub un astfel de tratament au prezentat nu doar o ameliorare a simptomatologiei, dar și o îmbunătățire a sensibilității vibratorii și a parametrilor de conducere nervoasă senzitivă și motorie. Efecte adverse precum greață, vărsături, diaree și creșterea enzimelor hepatice au fost raportate, însă sunt reversibile cu reducerea dozei sau cu administrarea discontinuă a medicamentului (134,135).

Acidul alfalipoic este un agent cu propietăți antioxidante, capabil să acționeze la nivelul căilor metabolice alternative activate de hiperglicemie. Acesta produce normalizarea nivelului de AGE și diminuarea activității căii hexozaminei (136), diminuând în același timp durerea neuropată prin inhibarea canalelor de calciu tip-T (137). Acidul alfalipoic s-a dovedit a fi eficient în ameliorarea durerii neuropate cu mai mult de 50% la 5 săptămâni de la inițierea terapiei. Efectul apare la 1-2 săptămâni de la debutul tratamentului, este independent de doză, administrarea o dată pe zi a unei doze de 600 mg având cel mai bun raport risc/beneficiu. Dozele mai mari pot asocia efecte adverse, în primul rând senzație de greață (138).

Actoveginul este un hemoderivat deproteinizat din sânge de vițel compus din mai mult de 200 de produși biologic activi, capabil să amelioreze metabolismul energetic celular și mai ales utilizarea oxigenului și a glucozei în organism (139). Un studiu multicentric, dublu-orb, desfășurat pe 567 de pacienți cu neuropatie asociată DZ tip 2 a demonstrat ameliorarea simptomatologiei clinice, dar și a calității vieții. Dozele utilizate pentru obținerea acestor efecte au fost: 20 infuzii intravenoase zilnice (2000 mg/zi) precedate de administrarea timp de 140 de zile a trei comprimate de actovegin pe zi (1800 mg/zi) (140).

Benfotiamina, derivat liposolubil al tiaminei, previne hiperglicemia cronică prin intensificarea activității transcetolazei și diminuarea UDP-GlcNAc implicat în activarea căii hexozaminei. Ameliorarea fluxului endoneural și a vitezelor de conducere nervoasă a putut fi observată la șoarecii diabetici (141). Rezultate pozitive au putut fi deopotrivă observate în rândul pacienților diabetici (142).

Alți agenți ce par să aibă un rol promițător în abordarea neuropatiei diabetice sunt peptidul C, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și prostaglandina E1. Peptidul C s-a dovedit capabil să reducă simptomele clinice și să amelioreze parametrii electrofiziologici senzitivi și scorul vibrator (143). Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei testați au fost trandoloprilul și delaprilul (144). Trandolaprilul nu a ameliorat tabloul clinic, însă a îmbunătățit parametrii electrofiziologici (145). Prostaglandina E1 a influențat doar tabloul clinic, fără a modifica paramentrii de conducere nervoasă (146).

CONTRIBUȚII PERSONALE

5. MATERIAL ȘI METODE

Prezentul studiu este o cercetare tip descriptiv și clinic controlat, ce a vizat descrierea complicațiilor neurologice asociate DZ tip 2, cu predilecție a celor ce interesează sistemului nervos periferic. Atenția a fost focalizată în primul rând pe descrierea caracteristicilor PDSM în rândul unui lot de pacienți aflați în evidența Clinicii de Diabet Nutriție și Boli metabolice a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova. În același timp, prin acest studiu s-au urmărit crearea unui protocol de diagnostic și evaluare a neuropatiei asociate diabetului.

Pentru îndeplinirea obiectivelor propuse au fost recrutați atât pacienți cu DZ tip 2 aflați în evidența Clinicii de Diabet Nutriție și Boli metabolice a Spialului Clinic Județean de Urgență Craiova în perioada aprilie 2013-septembrie 2014, cât și persoane sănătoase voluntare. Cele două grupuri au fost supuse aceluiași protocol de studiu (Figura 5.1).

Selecționarea pacienților s-a efectuat luându-se în considerare criteriile de includere/excludere, detaliate mai jos. Astfel lotul final (lot I) a cuprins 51 de pacienți.

Criterii de includere în studiu:

Pacienți diagnosticați cu DZ tip 2, conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (147,148);

Acordul pacientului de a răspunde la intrebările examinatorului și de a coopera la efectuarea unui examen clinic si paraclinic, dar și la folosirea datelor, prin semnarea consimțământului informat (Anexa 1).

Criterii de excludere:

Refuzul pacientului de a semna consimțământul informat;

Pacienții ce au lucrat în mediu toxic mai mult de 6 luni;

Pacienții consumatori cronici de alcool;

Pacienții diagnosticați cu insuficiență renală, disfuncție hepatică, boli ale țesutului conjunctiv, neoplazii sau tratamente chimioterapice, hipotiroidism, HIV, infecție cu virus hepatitic C;

Pacienții cunoscuți cu carențe nutriționale (vitamina B12, acid folic) sau boală celiacă;

Consumul de antibiotice cunoscute a avea efecte adverse de tip neuropatic;

Alte stări patologice ce ar putea conduce la manifestări de tip neuropatie diabetică.

Pentru formarea lotului de control-lot II, studii de conducere nervoasă au fost efectuate în rândul unor voluntari sănătoși. Indivizii care au prezentat anomalii ale parametrilor electrofiziologi au fost excluși din studiu, în final fiind selecționate 20 de persoane sănătoase ce au intrat în componența lotului II.

Ulterior, pacienții din lotul I au fost investigați conform schemei propuse cu înregistrarea informațiilor referitoare la DZ tip 2, cât și la prezența eventualelor semne de afectare a sistemului nervos periferic. De asemenea cele 2 loturi au fost supuse unui examen neurologic și electrofiziologic minuțios. În final au fost efectuate teste de laborator cu controlul glicemiei, HbA1c, probelor funcționale hepatice și renale, electroforezei proteinelor serice, hormonilor tiroidieni, vitaminei B12 și acidului folic.

Figura 5.1 Design-ul studiului.

5.1 Evaluarea clinică

Întru realizarea sarcinilor propuse a fost elaborată fișa de examinare a pacientului ce a cuprins datele de identitate ale bolnavului, anamneza, examenul somatic și statusul neurologic actual, dar și scoruri de apreciere globală, precum scorul Michigan (Michigan Neuropathy Screening Instrument-MNSI) și scorul Toronto (Toronto Clinical Scoring System-TCSS).

Pe parcursul discuției cu pacientul s-au cules date referitoare la evoluția diabetului, dar și la evoluția simptomelor neuropatice. Astfel au fost înregistrate vârsta în momentul diagnosticării DZ tip 2 și durata acestuia (timpul scurs de la diagnosticare). Vârsta apariției simptomelor de afectare a sistemului nervos periferic, modul de instalare al acestora, tipul și localizarea lor, dar și modul de progresie au fost notate. Acuzele subiective ale pacienților au fost grupate în 3 categorii: simptome senzitive, simptome motorii și semne de disautonomie. Simptomele senzitive au cuprins: paresteziile, disesteziile, tulburările de echilibru și hipoestezia. Simptomele motorii au fost reprezentate de crampe, fatigabilitate și diminuarea masei musculare. Tulburările de tranzit, incontinența urinară, disfuncția erectilă, tulburările de sudorație și hipotensiunea ortostatică au făcut parte din tabloul de disautonomie. În același timp, pacienții au fost interogați referitor la expunerea la substanțe toxice cu potențial neurotoxic, dar și despre consumul de alcool, ce ar putea agrava sau ar putea duce la o formă de neuropatie distală similară cu cea din diabet (149). Afecțiunile asociate și tratamentul actual, cât și tratamente anterioare urmate, ce sunt cunoscute a fi responsabile de neuropatii (Anexa 2) au fost înregistrate.

Examenul forței musculare

Forța musculară segmentară a fost examinată bilateral pentru 16 grupe musculare ale membrelor superioare (abductorii umărului, flexorii și extensorii articulației cotului, flexorii și extensorii articulației pumnului, extensorii și flexorii degetelor, primul interosos dorsal, abductorul scurt al policelui) și inferioare (flexorii coapsei, flexorii și extensorii articulației genunchiului, flexorii și extensorii plantari, flexorii și extensorii degetelor). Pentru cuantificarea forței a fost utilizată scala Consiliului de Cercetare Medical (Medical Research Council-MR) (Anexa 3). Conform acestei scale, forța depusă de bolnav împotriva contrarezistenței examinatorului este gradată de la 0 (nici o contracție) pâna la 5 (contracție normală), scorul maxim fiind 160.

Examenul reflexelor osteotendinoase (ROT)

ROT au fost evaluate bilateral, gradarea acestora fiind următoarea: 0 (absent), 1 (prezent, dar diminuat), 2 ( normal), 3 (accentuat), 4 (viu).

Explorarea sensibilității superficiale

Examinarea sensibilității tactile a fost efectuată la nivel plantar, prin utilizarea monofilamentului Semmes Weinstein. Acesta este un dispozitiv diagnostic important constituit dintr-un suport de plastic la care este atașat un filament de nylon. În practica uzuală, pentru aprecierea riscului de ulcerație la pacienții cu diabet, se folosește un calibru de 5,07, care este capabil să exercite o presiune de 10g (150). Conform recomandărilor Grupului Internațional de Studiu al Piciorului Diabetic (International Working Group on the Diabetic Foot-IWGDF), monofilamentul se aplică perpendicular pe tegument, forța de 10g fiind exercitată doar în momentul în care acesta se curbează. Examinarea s-a efectuat bilateral în cele 3 locuri indicate de IWGDF: fața plantară a halucelui, capul primului și celui de-al 5-lea os metatarsian evitând zonele de hiperkeratoză, de necroză, ulcerațiile și cicatricele (151). În prealabil monofilamentul a fost aplicat la nivelul feței dorsale a mâinii pentru a familiariza pacientul cu senzația. Pe parcursul examinării, pacientului i s-a cerut să țină ochii închiși. Neidentificarea a cel puțin 2 aplicări din 3 ale monofilamentului este considerată patologică.

În continuare, cu ajutorul unei bucăți de vată ce a fost aplicată ușor și cu aceeași intensitate de la periferia membrelor spre partea proximală a acestora, au fost delimitate zonele de anestezie sau de hipoestezie tactilă.

Examinarea sensibilității termice s-a efectuat cu ajutorul Tip-Therm-ului. Acesta este un dispozitiv asemănător unui creion, ce are la cele două extremități materiale cu conductibilitate diferită la caldură (metal și plastic) (Figura 5.2). Bolnavul cu ochii închiși trebuie să identifice dacă a fost atins cu partea rece-partea metalică, sau cu partea caldă-partea din plastic.

Figura 5.2 Tip-Therm pentru examinarea sensibilității termice

Examinarea sensibilității dureroase s-a apreciat prin utilizarea unui ac steril, de unică folosință, ce a fost aplicat pe tegument începând cu extremitățile membrelor și continuând până în zona în care pacientul percepe durerea.

Explorarea sensibilității profunde

Examinarea sensibilității vibratorii s-a efectuat bilateral, cu diapazonul calibrat la o frecvență de 128 Hz, poziționat la nivelul proeminenței osoase a articulației interfalangiene distale a halucelui. Bolnavul cu ochii inchiși a fost rugat să indice momentul în care nu mai simte vibrațiile produse de diapazon. Sensibilitatea a fost considerată nealterată, dacă examinatorul a continuat să simtă vibrațiile pe o durată < 10s după ce pacientul nu a mai simțit nimic; a fost considerată diminuată dacă această durată ≥ 10s și abolită dacă bolnavul nu a perceput vibrațiile (152). În cazul indentificării unei perturbări distale a sensibilității vibratorii, au fost testate în ordinea următoare zonele proximale: maleole, platou tibial și creastă iliacă.

Examinarea sensibilității mioartrochinetice a presupus ca bolnavul cu ochii închiși să determine direcția de deplasare imprimată în articulație de către examinator. Examinarea a început de la nivelul falangei distale a halucei.

Scorul MNSI reprezintă un instrument validat și utilizat pe scară largă pentru

evaluarea PDSM (153) (Anexa 4). Scorul este compus din două părți. Prima parte este un chestionar cu 15 întrebări ce evaluează prezența simptomelor de neuropatie și la care pacienții trebuie să răspundă cu da sau cu nu. În funție de răspuns se acordă 1 punct sau 0 puncte. Pentru un răspuns afirmativ la întrebările 1–3, 5–6, 8–9, 11–12, 14–15 și pentru un răspuns negativ la întrebările 7 și 13 primesc 1 punct. Punctajul maxim este de 13, iar un scor ≥ 4 (154) este considerat anormal. Partea a doua a scorului se adresează examinatorului și constă în inspecția piciorului pacientului, examenul reflexelor achileene și a sensibilității vibratorii. La inspecția piciorului se notează cu câte 1 punct prezența de deformări, de zone de hipercheratoză, de tegumente uscate, de infecții și fisuri. Absența reflexului achilean inclusiv după manevre de accentuare (manevra Jendrassic) este notată cu 1 punct, în timp ce prezența reflexului după această manevră este cotată cu 0,5 puncte. Sensibilitatea vibratorie a fost examinată la nivelul falangei distale a halucelui după metoda descrisă anterior, fiind notată cu 1 punct dacă a fost absentă și cu 0,5 în cazul în care a fost diminuată. Examenul a fost efectuat bilateral, iar un scor > 2 (152,155,156) (maximul fiind 8 puncte) a fost considerat sugestiv pentru prezența neuropatiei.

Scorul TCSS (Anexa 5) permite diagnosticul PDSM, evaluând trei componente: simptomele de neuropatie, reflexele și sensibilitatea (157). Pacientul va primi câte 1 punct pentru fiecare dintre următoarele: durere, amorțeli, furnicături, scăderea forței musculare, prezența de simptome neuropatice la nivelul membrelor superioare. Absența reflexelor achileene și rotuliene va fi punctată cu câte 2 puncte, iar diminuarea lor cu 1 punct. Ataxia, alterarea sensibilității tactile, dureroase, termice, vibratorii, mioartrochinetice va fi evaluată de asemenea cu 1 punct. Punctajul maxim este de 19 puncte. Un scor între 8 și 9 puncte a fost asociat cu o formă ușoară de PDSM; un scor între 9 și 11 cu o formă moderată, iar un punctaj între 12 și 19 cu o formă severă (158).

5.2 Metodele de studiu electrofiziologic

Examenul de stimulodetecție

Examinarea conducerii nervoase a fibrelor senzitive și motorii s-a efecuat cu ajutorul eletromiografului Nihon-Kohden MEB 9100 (Figura 5.3), într-o încăpere caldă, temperatura măsurată la nivelul tegumentului pacientului fiind de cel puțin 32.5°C.

Figura 5.3 Electromiograful Nihon-Kohden MEB 9100, utilizat pentru studiile electrofiziologice.

Stimularea atât a nervilor senzitivi cât și a celor motori a fost efectuată cu ajutorul electrozilor de suprafață bipolari. Înregistrarea răspunsului muscular a fost efectuat de asemenea cu electrozi de suprafață, electrodul activ fiind plasat pe mușchi, iar cel de referință distal la nivelul inserției tendonului. Au fost examinați 4 nervi motori și 3 nervi senzitivi. Pentru fiecare nerv motor s-a înregistrat potențialul de acțiune muscular compus (PAMC), pentru care au fost studiați următorii parametrii electrofiziologici: latența distală (LD), amplitudinea (A) și viteza de conducere în fibrele motorii (VCM) (Figura 5.4). Pentru nervii senzitivi s-a înregistrat potențialul de acțiune senzitiv compus (PASC) și au fost înregistrați următorii parametri: amplitudinea (A) și viteza de conducere în fibrele senzitive (VCS) (Figura 5.5).

Figura 5.4 Analiza răspunsului fibrelor motorii.

Figura 5.5 Analiza răspunsului fibrelor senzitive.

Pentru examinarea componentei motorii a nervului median (Figura 5.6) electrodul activ a fost plasat la nivelul părții laterale a eminenței tenare, pe mușchiul abductor scurt al policelui, electrodul de referință fiind fixat pe falanga proximală a policelui. Stimularea electrică s-a efectuat distal la nivelul articulației pumnului (A1), între tendoanele mușchilor flexor radial al carpului și palmar lung – aproximativ la 5 cm distanță de electrodul activ, și proximal la nivelul articulației cotului (B1), medial de tendonul mușchiului biceps.

Figura 5.6 Răspunsul motor al nervului median.

A1: răspunsul nervului median la nivelul articulației mâinii, intensitatea stimulării 24,2 mA; B1: răspunsul nervului median la nivelul articulației cotului, intensitatea stimulării 33,2 mA.

Examinarea fibrelor senzitive ale nervului median (Figura 5.7) s-a efectuat antidromic, electrozii activi și de referință de tip inelar fiind plasați la nivelul indexului, proximal și respectiv distal, iar stimularea efectuându-se ca și în cazul precedent la nivelul articuției pumnului (A1), între tendoanele mușchilor flexor radial al carpului și palmar lung.

Figura 5.7 Răspunsul senzitiv al nervului median.

A1: răspunsul nervului median la nivelul articulației mâinii, intensitatea stimulării 14,2 mA.

Pentru examinarea fibrelor motorii ale nervului ulnar (Figura 5.8), electrodul activ a fost plasat la nivelul eminenței hipotenare, pe mușchiul abductor al degetului mic, la mijlocul liniei ce unește osul pisiform de articulația metacarpofalangiană. Electrodul de referință a fost fixat la baza falangei proximale a degetului V. Stimularea nervului s-a efectuat etajat la nivelul articulației pumnului (A1), distal (B1) și proximal (D1) de articulația cotului, cotul fiind aflat în flexie la 90° pentru deplierea nervului ulnar la acest nivel. Distal, stimularea s-a efectuat la nivelul feței anterioare a articulației pumnului, lateral de tendonul mușchiului flexor ulnar al carpului, cu 8 cm proximal față de electrodul activ de înregistrare. Apoi nervul a fost stimulat la ieșirea din gutiera cubitală, la 2-4 cm de epicondilul medial, și pe marginea interioară a feței interne a brațului, la 5-6 cm în amonte de epicondilul medial.

Figura 5.8 Răspunsul motor al nervului ulnar.

A1: răspunsul nervului ulnar la nivelul articulației mâinii, intensitatea stimulării 17,6 mA; B1: răspunsul nervului ulnar la nivelul articulației cotului distal, intensitatea stimulării 25 mA; D1: răspunsul nervului ulnar la nivelul articulației cotului proximal, intensitatea stimulării 25 mA.

Pentru examenul conductibilității în fibrele senzitive ale nervului ulnar (Figura 5.9) a fost aplicată metoda antidromică. Electrodul activ și cel de referință, tip inelar, au fost plasați proximal și respectiv distal pe degetul V, iar stimularea a fost efectuată în același loc ca și stimularea motorie la nivelul articulației pumnului.

Figura 5.9 Răspunsul senzitiv al nervului ulnar.

C1: răspunsul nervului ulnar la nivelul articulației mâinii, intensitatea stimulării 9 mA.

La examenul nervului sciatic popliteu intern (SPI) sau tibial (Figura 5.10), înregistrarea s-a efectuat la nivelul marginii interne a feței plantare a piciorului, pe mușchiul abductor al halucelui. Referința a fost plasată la baza halucelui pe tendonul mușchiului. Stimularea s-a efectuat la nivelul gleznei, posterior de maleola internă (A1). La nivelul fosei poplitee (B1), stimularea a fost efectuată la intersecția dintre treimea laterală și cele două treimi mediale ale acesteia.

Figura 5.10 Răspunsul nervului sciatic popliteu intern.

A1: răspunsul nervului SPI la nivelul gleznei, intensitatea stimulării 33,6 mA; B1: răspunsul nervului SPI la nivelul fosei poplitee, intensitatea stimulării 33,6 mA.

La examenul nervului sciatic popliteu extern (SPE) sau peroneal (Figura 5.11), electrodul activ a fost plasat pe mușchiul extensor scurt al degetelor, iar electrodul de referință a fost fixat pe degetul V. Stimularea distală s-a efectuat la nivelul gleznei (A1), pe linia bimaleolară și medial de tendonul mușchiului extensor lung al degetelor. Proximal, nervul a fost stimulat sub capul fibulei (B1) și în partea laterală a fosei poplitee (D1).

Figura 5.11 Răspunsul nervului sciatic popliteu extern.

A1: răspunsul nervului SPE la nivelul gleznei, intensitatea stimulării 31,6 mA; B1: răspunsul nervului SPE la nivel fibular, intensitatea stimulării 37,8 mA; C1: răspunsul nervului SPE la nivelul fosei poplitee, intensitatea stimulării 47,6mmA.

Examinarea fibrelor senzitive ale nervului sural (Figura 5.12), s-a realizat antidromic, electrodul activ și cel de referință fiind plasați posterior de maleola externă, iar stimularea efectuându-se pe partea posterioară a treimii inferioare a gambei, lateral de tendonul lui Achile la o distanță de 10-14 cm de electrodul activ (A1).

Figura 5.12 Răspunsul nervului sural.

A1: răspunsul nervului sural la nivelul gambei, intensitatea stimulării 20,4 mA.

5.3 Explorări biochimice

Testele biochimice au completat explorarea pacienților incluși în studiu și au constat în determinarea HbA1c, glicemiei à jeun, hemogramei, lipidogramei, funcției renale (uree, creatinină, acid uric), enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), electroforezei proteinelor serice cu imunofixare și a hormonilor tiroidieni. Cu excepția HbA1c, care a fost determinată din sânge capilar (cu ajutorul unui analizator rapid ce se bazeză pe afinitatea acesteia față de boronat) (159), restul de analize a fost efectuat din serul pacientului, obținut prin recoltarea și centrifugarea sângelui venos. Rata de filtrare glomerulară (RFG) a fost calculată cu ajutorul ecuației CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 2009 și care ține cont de patru elemente: concentrația creatininei serice, vârsta, sexul și rasa pacientului și ajustează rezultatul la suprafața corporală (mL/min/1,73 m2) (160).

5.4 Evaluarea statistică a rezultatelor obținute

Prelucrarea statistică a fost realizată cu ajutorul programului GraphPad Prism 6.0 și a presupus:

sistematizarea materialului prin procedee de centralizare și grupare statistică;

analiza statistică propriu-zisă în vederea caracterizării loturilor, stabilirii unor diferențe semnificative între anumite serii de valori sau stabilirea existenței de corelații între mai mulți parametrii înregistrați;

utilizarea de grafice și tabele pentru reprezentarea valorilor obținute.

Principalii indicatori statistici utilizați au fost media și mediana, pentru aprecierea tendinței centrale a grupei de valori, și deviația standard, eroarea standard și cuartilele 1 și 3 (Q1, Q3), pentru aprecierea dispersiei.

Media a fost calculată pentru date numerice cu distribuție normală (distribuție gaussiană) și a permis identificarea valorii în jurul căreia au fost grupate datele. Aceasta a fost calculată prin împărțirea sumei valorilor seriei la numărul lor.

Mediana reprezintă valoarea situată la mijlocul unei serii sau repartiții statistice ale cărei valori au fost ordonate crescător sau descrescător, și a fost determinată în cazul valorilor fără o distribuție gaussiană.

Deviația standard este un indicator fidel al imprăștierii seriei de valori în raport cu media acesteia și a fost calculată prin extragerea radicalului din valoarea dispersiei (media pătratelor minus pătratul mediei valorilor seriei).

Coeficientul de variație permite o mai bună apreciere a tendinței de împrăștiere a unei serii statistice, atunci când mediile și deviațiile standard sunt diferite. Se exprimă în procente și este egal cu raportul dintre deviația standard și medie. La fel ca și în cazul deviației standard, un coeficient de variație mare înseamnă o distribuție largă a valorilor. Nu este recomandată folosirea acestui indicator statistic în cazul mediilor apropriate de 0, deoarece își pierde fidelitatea.

Cuartilele (Q1 și Q3) se folosesc împreună cu mediana în cazul seriilor de date cu o excentricitate mare. Cuartila Q1 reprezintă acea valoare dintr-o serie, pentru care 25% din valori sunt mai mici, iar 75% sunt mai mari, în timp ce pentru cuartila Q3, 75% din valori sunt mai mici, iar 25% sunt mai mari. Între cele două cuartile se situează 50% din valorile întregii serii.

În ceea ce privește testele statistice pentru compararea mediilor a două sau mai multe serii de valori, au fost utilizate testul t al lui Student, respectiv testul ANOVA. Rezultatul acestor teste a fost un număr cuprins între 0 și 1 și care a fost interpretat astfel:

– p<0,05: diferența statistică este semnificativă;

-p<0,01: diferența statistică este înalt semnificativă;

-p<0,001: diferența statistică este foarte înalt semnificativă;

-p>0,05: diferența statistică este nesemnificativă.

Pentru a evalua legătura dintre variabilele observate în populațiile studiate a fost determinat coeficientul de corelație. În funcție de modul de distribuție al valorilor din seriile studiate a fost folosit coeficientul Pearson, sau coeficientul Spearman. Cei doi coeficienți sunt raportați ca valori între -1 și 1, interpretate astfel:

-r=1: corelație perfectă pozitivă;

-r cuprins între 0,5 și 1: cele 2 variabile au tendința să crească sau să scadă împreună;

-r cuprins între -0,5 și -1: o variabilă crește în timp ce cea de-a doua scade;

-r=-1: corelație perfectă negativă.

Pentru coeficientul Pearson se poate calcula r2 sau coeficientul de determinare, care reprezintă procentul din variația totală care este explicată de variabilele independente.

6. REZULTATE

6.1 Caracteristici generale ale loturilor studiate

Studiul a inclus 51 de pacienți diagnosticați cu DZ tip 2 și 20 de persoane sănătoase voluntare, ce au fost grupate în două loturi, lotul I, respectiv lotul II. Lotul I a fost constituit din 23 de pacienți de sex masculin (45,10%) și 28 de sex feminin (54,90%), în timp ce 9 bărbați (45%) și 11 femei (55%) au intrat în componența lotului II (Figura 6.1). În ambele loturi a existat o repartiție omogenă pe sexe (p=0,37, Lot I și p=0,5, Lot II).

Lot I Lot II

Figura 6.1 Repartiția pe sexe a loturilor incluse în studiu.

Lot I: B=45,10%, F= 54,90%,Total=51 pacienți (p=0,37); Lot II: B=45%, F=55%, Total=20 persoane (p=0,5); F: femei, B: bărbați.

Persoanele ce au intrat în componența lotului martor au avut vârste cuprinse între 45-61 ani, cu o medie a vârstelor de 53,05±7,72 ani. Lotul de pacienți a avut o medie de 60,23±13,40 ani, 50% dintre pacienți situându-se în intervalul de vârstă 51-68 ani (Figura 6.2).

Figura 6.2. Vârstele participanților incluși în studiu.

Lot I: 60,23±13,40 ani, Lot II: 53,05±7,72 ani (p=0,06); M±DS: media±deviația standard.

La repartiția pe grupe de vârstă s-a observat o predominanță a pacienților în intervalele 55-60, 60-69 și 65-69 ani. Media de vârstă a femeilor a fost de 63,57±12,44 ani, fiind mai mare decât cea a bărbaților, care a fost 56,17±13,66 ani; diferența nu a fost însă semnificativă statistic (p=0,051). De asemenea în grupele de vârstă urmărite, s-a observat o prevalență a sexului feminin în intervalul 55-59 ani și 70-74 ani și a sexului masculin în intervalul 65-69 ani (Figura 6.3).

Figura 6.3 Structura lotului I, în funcție de sexul și vârsta pacienților.

F=63,57±12,44 ani, B=56,17±13,66 ani (p=0,051); F: femei; B: bărbați.

Durata de evoluție a DZ tip 2 la momentul studiului a fost cuprinsă între 0-11 ani, cu o durată medie de 3,78±3,53 ani (Figura 6.4). Cincisprezece dintre bolnavi (29,41%) au avut o vechime a diagnosticului mai mică de 1 an, comparativ cu doar 5 pacienți (9,80%) ce au avut o evoluție mai lungă de 10 ani. Mediile de evoluție a bolii pentru sexul feminin și pentru cel masculin au fost apropiate (3 ani pentru femei și 4,73 ani pentru bărbați; p=0,08). Jumătate dintre pacienții de sex masculin au avut o durată de evoluție a DZ tip 2 cuprinsă între 1-8 ani, în timp ce jumătate din grupul de sex feminin între 0-6 ani.

Figura 6.4 Durata de evoluție a DZ tip 2 în lotul I în funcție de sexul pacienților.

Lot I: 3,78±3.53; F: 3±0,59; B: 4,73±0,79 (p=0,08); M±DS: media±deviația standard; F: femei; B: bărbați.

În ceea ce privește abordarea terapeutică a DZ tip 2, aceasta a constat în primul rând în utilizarea antidiabeticelor orale (ADO), a insulinei, cât și a asocierii dintre cele 2 (Figura 6.5). Numărul pacienților tratați a fost semnificativ mai mare decât al celor netratați (p=0,02). Astfel 60,78% din lotul I s-a aflat în tratament cu unul dintre agenții terapeutici enumerați anterior. A fost preferată utilizarea ADO, numărul de pacienți tratați fiind de 21 (41,18%, p=0,0002). Procentul de pacienți sub insulină a fost identic cu cel al celor tratați cu asocierea ADO și insulină. În rândul bolnavilor netratați s-au numărat cazurile de DZ tip 2 mai recente de 1 an (29,41%), dar și un subgrup de 5 pacienți (9,80%) fără tratament, tratamentul fiind întrerupt din proprie înițiativă. Cu excepția hipertensiunii arteriale, întâlnită la aproape 87,5% dintre pacienți, nu au fost indentificate alte comorbidități.

Figura 6.5 Tipuri de tratament în DZ tip 2 în lotul de pacienți.

Pacienți tratați: 60,78%; pacienți netratați: 39,21% (p=0,02); ADO: 41,18%, ADO+insulină: 9,80%, insulină: 9,80%, tratament întrerupt: 9,80%, cazuri noi: 29,41%.

6.2 Rezultatele evaluării clinice

6.2.1 Analiza simptomelor clinice

Prima etapă a evaluării clinice a pacienților a constat în interogarea acestora cu privire la prezența de simptome senzitive și/sau motorii asociate cu diagnosticul de neuropatie. În marea majoritate a cazurilor, pacienții au semnalat existența manifestărilor clinice de tip parestezic. Printre acestea au predominat amorțelile-54,90%, furnicăturile-37,35%, arsurile-35,29%, iar un număr mic de pacienți a acuzat tulburări senzitive de tipul alodiniei-31,37% (Figura 6.6). Între simptomele motorii, s-a remarcat existența crampelor musculare-37,25% (Figura 6.6) cu localizare îndeosebi la nivelul lojelor posterioare ale gambelor și cu accentuare nocturnă. Localizarea simptomelor a fost distală, la nivelul membrelor inferioare, fără a depăși treimea inferioară a gambelor. În ordinea frecvenței s-a înregistrat următoarea repartiție: degete picioare-19 pacienți (37,25%), plante-10 pacienți (19,60%), picioare-16 pacienți (31,37%), treimea inferioară a gambelor-6 pacienți (11,76%). Niciunul dintre subiecți nu a acuzat existența tulburărilor de echilibru sau a slăbiciunii motorii. Toate aceste simptome au fost ulterior cuantificate prin scorurile MNSI și TCSS.

Figura 6.6 Frecvența simptomelor de neuropatie la pacienții studiați.

Amorțeli: 54,90%, furnicături: 37,35%, arsuri: 35,29%, alodinie: 31,37%, crampe: 37,25%.

În funcție de acuzele subiective ale bolnavilor am indentificat existența unui tablou neuropatic pur senzitiv în 62,75% dintre cazuri și a unui tablou mixt senzitivo-motor în 35,29% dintre cazuri. Doar 5,88% dintre bolnavi au raportat o formă de neuropatie clinic predominant motorie (Figura 6.7).

Figura 6.7 Tipuri de tablouri clinice de neuropatie.

Tablou clinic pur senzitiv: 58,82%, tablou clinic pur motor: 5,88%, tablou clinic mixt: 35,29%

Durata medie de evoluție a neuropatiei la momentul evaluării a fost de 2,47±2,17 ani, fără a exista o diferență semnificativă în funcție de sex (Figura 6.8, p=0,21). Aproape jumătate din lotul de pacienți (41,17%) a raportat apariția simptomelor înaintea diagnosticului de DZ tip 2. În aceste cazuri, manifestările clinice au precedat diagnosticul de diabet în medie cu 2,19 ani. Cu toate acestea, nu a existat o corelație liniară între durata diabetului și cea a neuropatiei (p=0,34).

Figura 6.8 Durata evoluției simptomelor la lotul de pacienți.

Lot I: 2,47±2,17, F:2,35±1,92, B: 2,60±2,48 (p=0,21); M±DS: media±deviația standard; F: femei; B: bărbați.

6.2.2 Analiza semnelor clinice

Tulburări de sensibilitate

Evaluarea a continuat cu examinarea pacienților si a persoanelor sănătoase. Nu au fost depistate semne obiective la grupul sănătos. La lotul de bolnavi au fost puse în evidență perturbări ale sensibilității vibratorii și tactile, cu conservarea celei mioartrochinetice și termo-algice. Diminuarea distală a sensibilității vibratorii a fost pusă în evidență la 33 dintre pacienții cu DZ tip 2 (64,70%), 29 (56,86%) dintre aceștia prezentând suplimentar ataxie senzitivă. Ataxia senzitivă nu a avut consecințe asupra activităților zilnice, explicându-se astfel absența semnalizării tulburărilor de echilibru de către bolnavi. Hipoestezia tactilă a fost întâlnită la 30 dintre pacienți (58,82%). Un singur pacient a prezentat disestezie tactilă și în niciunul dintre cazurile examinate nu a fost pusă în evidență anestezia tactilă. Similar cu localizarea simptomelor, modificările obiective de sensibilitate au avut o repartiție distală, în „șosete”. Astfel, 6 dintre pacienți (11,76%) au prezentat hipoestezie tactilă până în treimea inferioară a gambei, 16 pacienți (31,37%) până la nivelul gleznelor, 1 pacient disestezie tactilă la nivelul picioarelor, restul de pacienți (15,68%) rămași având tulburări de sensibilitate ce au interesat doar degetele. Sensibilitatea superficială cât și cea profundă au fost conservate la nivelul membrelor superioare. Este important de menționat faptul că 25 dintre pacienții cu tulburări de sensibilitate profundă au avut în același timp alterări ale sensibilității tactile. Cinci dintre bolnavii examinați au avut tulburări izolate de sensibilitate tactilă, iar 7 au prezentat doar afectarea sensibilității profunde.

Reflexele

Tabel 6.1 Modificări ale reflexelor la pacienții cu DZ tip 2.

Nu au existat modificări ale reflexelor la lotul II. Pentru lotul I rezultatele evaluării reflexelor sunt reprezentate în tabelul 6.1. Modificări simetrice ale reflexelor achileene și/sau rotuliene au fost găsite la 29 de bolnavi (56,86%). Absența reflexelor achileene a fost găsită la 21 dintre aceștia, 3 dintre pacienți având abolite inclusiv reflexele rotuliene, iar la alți 5 bolnavi fiind diminuate. Simpla diminuare a reflexelor achileene a fost întâlnită la 8 pacienți, cele rotuliene fiind conservate. La membrele superioare reflexele osteotendinoase au fost normale.

Forța musculară

Rezultatele scorului MRC pe grupe musculare sunt detaliate în tabelul de mai jos (Tabel 6.2). Spre deosebire de tulburările de sensibilitate înregistrate la întregul lot de pacienți, diminuarea forței musculare a fost pusă în evidență doar la 10 dintre aceștia (19,60%). Deficitul motor evaluat pe scara MRC a fost ≥3, fiind localizat distal la nivelul membrelor inferioare, interesând cel mai frecvent flexorii și extensorii degetelor, și în 5 dintre aceste cazuri musculatura lojei antero-laterale a gambei. Forța musculară în segmentele proximale ale membrelor inferioare, cât și la nivelul membrelor superioare a fost nealterată. La persoanele voluntare (Lot II) forța musculară, indiferent de grupa musculară testată a fost normală.

Tabel 6.2 Rezultatele evaluării forței musculare cu scorul MRC.

M±DS: Media±deviația standard.

6.2.3 Analiza rezultatelor scorurilor de evaluare a neuropatiei diabetice MNSI și TCSS

Scorul MNSI

În contextul obiectivelor propuse, persoanele participante la studiu au fost evaluate utilizând scorul MNSI, ce cuprinde cele 2 părți descrise anterior.

Chestionarul MNSI a fost completat de toți pacienții cât și de persoanele sănătoase, sub atenta supraveghere a unui cadru medical și a permis cuantificarea informațiilor obținute la anamneză, prin calcularea unui scor cu valoare cuprinsă între 0-13 puncte. Rezultatele obținute sunt descrise în tabelul de mai jos (Tabel 6.3) și sunt în concordanță cu manifestările clinice semnalate de bolnavi. Întrebările la care aceștia au dat răspunsuri diferite față de persoanele sănătoase au fost cele ce au vizat simptomele senzitive caracteristice neuropatiei (1-3, 5-6, 9, 11-14). Prezența crampelor și a asteniei fizice a fost notată în ambele grupuri, însă cu o frecvență mult mai mare în rândul bolnavilor. Nouă pacienți (17,64%) au confirmat prezența de fisuri la nivelul picioarelor. Niciunul dintre cei interogați nu a avut amputații.

Tabel 6.3 Rezultatele răspunsurilor la chestionarulul MNSI pentru pacienți și voluntarii sănătoși.

Pentru acest chestionar valorile patologice au fost considerate cele ≥4 puncte. Scorul total obținut la acest chestionar de către bolnavi a variat între 0 și 7 puncte, cu o medie a valorilor de 2,47±1,94. Jumătate din lotul de bolnavi a avut valori ≤2 (Figura 6.9). Rezultate anormale au fost obținute de 12 pacienți (23,53%): 7 puncte-2 pacienți, 6 puncte-4 pacienți, 5 puncte-1 pacient, 4 puncte-5 pacienți. Punctajul pentru chestionarul MNSI efectuat de voluntari a fost de 0 puncte.

Figura 6.9 Scorurile obținute de pacienți la chestionarul MNSI.

Punctajul obținut la chestionarul MNSI a variat între 0-7 puncte, 50% dintre pacienți având un punctaj între 1-3 puncte, mediana valorilor fiind de 2 puncte; valori patologie ale scorului MNSI ≥4 au fost depistate la 23,53% din lotul I; M: mediana, Q1: cuartila 1, Q3: cuartila 3.

Formularul de examinare MNSI completat pentru cele 2 loturi, a oferit posibilitatea cuantificării rezultatelor obținute la examenul clinic, grupând împreună datele referitoare la reflexele achileene, sensibilitatea vibratorie testată distal la nivelul halucelui, rezultatele monofilamentului și informațiile privind inspecția piciorului (Tabel 6.4). Au fost identificate aceleași modificări ca cele din examenul obiectiv, însă suplimentar față de acesta, scorul a notat și aspetele particulare ale piciorului, ce au fost depistate la 11 bolnavi (21,56%). Toți cei 11 au avut tegumente uscate și calus, iar 3 au prezentat și fisuri la nivel plantar. Nu au fost depistate anomalii la examenul obiectiv al lotului II.

Tabel 6.4 Rezultatele răspunsurilor la formularul de examinare MNSI pentru pacienți și voluntarii sănătoși.

Pentru acest chestionar valorile patologice au fost considerate cele ≥2,5. Scorul total a oscilat între 0 și 9 puncte, media valorilor fiind 2,55±2,12 (Figura 6.10). Douăzeci și șase dintre pacienți (50,98%) au avut un scor patologic, compatibil cu diagnosticul de PDSM: 9 puncte-1 pacient, 8 puncte-1 pacient, 6 puncte-2 pacienți, 5,5 puncte-1 pacient, 5 puncte-3 pacienți, 4 puncte-5 pacienți, 3 puncte-13 pacienți.

Figura 6.10 Scorurile obținute de pacienți la formularul de examinare MNSI.

Punctajul obținut la formularul MNSI a variat între 0-9 puncte, 50% dintre pacienți având un punctaj între 1-4 puncte, iar mediana valorilor fiind de 3 puncte; valori patologice ale scorului MNSI ≥2.5 au fost depistate la 50,98% din lotul I; M: mediana, Q1: cuartila 1, Q3: cuartila 3.

Scorul TCSS

Spre deosebire de scorul MNSI, scorul TCSS a grupat întru-un singur scor simptomele bolnavilor, tulburările obiective pentru toate modurile de sensibilitate, deficitul motor și modificările de reflexe de la nivelul membrelor inferioare (Tabel 6.5).

Tabel 6.5 Rezultatele răspunsurilor la scorul TCSS pentru pacienți și voluntarii sănătoși.

Persoanele voluntare nu au prezentat modificări la efectuarea testului. Scorul TCSS a variat între 0-8 puncte pentru bolnavii cu DZ tip 2. Media a fost de 4,08±2,38, doar 5,88% dintre pacienți având un scor patologic ≥8 și compatibil cu o formă ușoară de PDSM (Figura 6.11).

Figura 6.11 Scorurile TCSS obținute de pacienți.

Punctajul obținut la scorul TCSS a variat între 0-8 puncte, 50% dintre pacienți având un punctaj între 2-6 puncte, mediana valorilor fiind de 4 puncte; valori patologice ale scorului TCSS ≥8 au fost depistate la 5,88% din lot I; M: mediana, Q1:cuartila 1, Q3: cuartila 3.

6.3 Rezultatele studiilor de conducere nervoasă

6.3.1 Conducerea nervoasă motorie

Parametrii electroneuromiografici (latența distală, amplitudinea, viteza de conducere) au fost examinați pentru fibrele nervoase motorii ale nervilor median, ulnar, peroneal și tibial conform protocolului descris. Rezultatele obținute pentru bolnavii cu DZ tip 2 au fost comparate cu cele ale persoanelor sănătoase și sunt descrise în tabelul următor (Tabel 6.6). Cu toate că la examenul clinic nu au existat anomalii la nivelul membrelor superioare, iar cele de la nivelul membrelor inferioare au fost doar minore, studiile de conducere nervoasă au evidențiat modificări la toate membrele examinate.

Tabel 6.6 Rezultatele comparative ale studiilor de conducere nervoasă în fibrele motorii ale nervilor periferici la pacienții cu DZ tip 2 și la persoanele sănătoase.

LD: latență distală; A: amplitudine; VC: viteză de conducere; M±DS: media±deviația standard;

n: număr; min-max: valoarea minimă și valoarea maxima înregistrate.

La membrele superioare, examinarea a fost începută cu fibrele motorii ale nervului median. Valorile medii ale amplitudinii (7,57±5,15 mV) și ale vitezei de conducere (47,54±5,72 m/s) au fost doar ușor diminuate (p=0,06; p=0,17) comparativ cu cele obținute la persoanele sănătoase. Principala modificare a constat în alungirea semnificativă a latenței distale, 4,04±0,83 ms (p=0,0008) la pacienții examinați, sugestivă pentru compresia nervului median la nivelul canalului carpian. Un procent de 84,31% dintre pacienți au prezentat o valoare mai mare a latenței distale decât media înregistrată în lotul martor. Pentru nervul ulnar principala modificare a constat in scăderea seminificativă a amplitudinii răspunsului motor, cu conservarea latenței distale și a vitezei de conducere. Valoarea medie înregistrată pentru amplitudine a fost de 7,66±2,12 mV (p<0,0001, limite între 3,95-12 mV), cu 32,63% mai mică față de valoarea normală.

La nivelul membrelor inferioare, examenul a început cu testarea nervului peroneal. Latența distală a răspunsului motor, cât și viteza de conducere au avut valori normale, similare cu cele ale persoanelor sănătoase. S-a observat însă diminuarea importantă a amplitudinii potențialului compus motor de acțiune. Valoarea medie a acestuia a fost de 3,74±2,02 mV (p=0,01), înregistrând o diminuare cu 24,59% față de normal. Pentru nervul tibial au fost testate amplitudinea și latența distală. A existat o alungire importantă cu 42,57% a latenței răspunsului motor, sugerând o posibilă afectare a nervului la nivelul tunelului tarsal. Valoarea înregistrată a fost de 5,09±1,47 ms (p<0,0001). Mai puțin marcată a fost însă diminuarea amplitudinii, aceasta fiind de 5,09±3,70 mV și reprezentând 63,54% din valoarea răspunsului obținut în grupul sănătos.

Prin analiza modificărilor descrise anterior putem concluziona la o alterare a conducerii motorii predominantă la nivelul membrelor inferioare și care s-a caracacterizat prin diminuarea amplitudinii potențialului compus motor de acțiune, cu relativa conservare a vitezei de conducere și a latenței distale, descriind astfel o afectare primitivă axonală, fără semne de demielinizare.

6.3.2 Conducerea nervoasă senzitivă

Aprecierea conducerii nervoase senzitive a presupus determinarea amplitudinii și a vitezei de conducere pentru fibrele senzitive ale nervilor median, ulnar și sural. Rezultatele obținute de grupul de pacienți au fost comparate cu cele înregistrate de grupul de voluntari și sunt detaliate în tabelul următor (Tabel 6.7). Parametrii senzitivi evaluați au avut modficări mult mai importante decât cei motorii, justificând astfel predominanța manifestărilor de tip parestezic în tabloul clinic.

Tabel 6.7 Rezultatele comparative ale studiilor de conducere nervoasă în fibrele senzitive ale nervilor periferici la pacienții cu DZ tip 2 și la persoanele sănătoase.

A: amplitudine; VC: viteză de conducere M±DS: media±deviația standard; n: număr; min-max: valoarea minimă și valoarea maximă înregistrată.

La nivelul membrelor superioare, a fost găsită o diminuare importantă a amplitudinii atât pentru nervul median, cât și pentru cel ulnar. În fibrele nervului median valoarea medie înregistrată a fost de 11,52±6,30 μV, reprezentând doar 29,81% din valoarea determinată la grupul martor. Pentru nervul ulnar același parametru a reprezentat doar 23,10% din valoarea determinată la persoanele sănatoase. În același timp a existat o reducere semnificativă statistic (p<0,0001) a vitezei de conducere, în raport cu pierderea axonală, pentru cei 2 nervi înregistrați, valorile scăzând cu mai puțin de 30% din cele normale. Viteza de conducere senzitivă în nervul median a fost de 41,43±8,24 m/s reprezentând 77,86% din valoarea grupului sănătos, iar viteza de conducere senzitivă pentru nervul ulnar a fost de 47,69±7,22, m/s, fiind egală cu 86,17% din valoarea normală.

Nervul sural a fost testat la nivelul membrelor inferioare. Atât amplitudinea cât și latența distală au fost modificate. Amplitudinea a avut valori între 0-22,45 μV, media fiind de 4,77±4,30 μV și constituind numai 25,23% din cea observată la martori. Vitezele de conducere determinate la pacienți au variat între 0-64,8 m/s, media lor fiind de 28,03±20,64 m/s, cu mai puțin de 30% redusă față de grupul sănătos.

Spre deosebire de studiile de conducere motorie, care au înregistrat răspunsuri diminuate, dar prezente atât la membrele superioare cât și la cele inferioare la toți pacienții, studiile de conducere senzitivă au pus în evidență abolirea răspunsului senzitiv la nivelul membrelor inferioare la 16 dintre bolnavii evaluați (31,37%). Acest rezultat susține încă o data afectarea preferențială a fibrelor senzitive în detrimentul celor motorii.

6.4 Parametrii de laborator

Conform schemei propuse, principalii markeri biologici calculați pentru aprecierea controlului glicemic au fost HbA1c și glicemia bazală. RFG a fost determinată pentru toți pacienții în vederea excluderii disfuncției renale severe asociate diabetului și riscului de asociere a neuropatiei.

Valoarea medie a glicemiei à jeun a pacienților, ce a fost măsurată la începutul spitalizării, a fost de 181,8±78,22 mg/dL. Jumătate dintre pacienții evaluați a avut valori cuprinse între 115-232 mg/dL (între Q1-Q3) (Figura 6.12). Doar 25% dintre pacienți au avut valori inferioare de 115 mg/dL și 25% au avut valori peste 232 mg/dl.

Figura 6.12 Valorile glicemiei à jeun la pacienții cu DZ tip 2 (Lot I).

50% dintre pacienți au avut valori ale glicemiei între 115 mg/dL și 232 mg/dL, mediana valorilor fiind de 180 mg/dL; M(Q1; Q3): mediana(cuartila Q1; cuartila Q3).

Valorile HbA1c au fost cuprinse între 5,7-14,1%, cu o medie de 9,17±2,60%. Paisprezece dintre bolnavii studiați (27,45%) au avut un control glicemic optic (HbA1c<7%). Jumătate dintre pacienții evaluați au avut valori între 6,90-10,30% (Figura 6.13).

Figura 6.13 Valorile HbA1c la pacienții cu DZ tip 2.

50% dintre pacienți au avut valori ale HbA1c 6,90% și 10,30%, mediana valorilor fiind de 8.80%; M(Q1;Q): mediana(cuartila Q1; cuartila Q3).

În ceea ce privește RFG, calculată pentru toți pacienții evaluați cu ajutorul formulei CKD-EPI, a fost confirmată conservarea funcției renale. Toți cei evaluați au avut RFG mai mare de 60 mL/min/1,73 m2: 30 pacienți au prezentat valori între 60-90 mL/min/1,73 m2, restul având valori superioare. Media rezultatelor obținute a fost de 87,79±17,09 mL/min/1,73 m2 (Figura 6.14).

Figura 6.14 Valorile RFG la pacienții cu DZ tip 2.

M±DS: 87,79±17,09 mL/min/1,73 m2; M±DS: media±deviația standard.

6.5 Neuropatia și DZ tip 2

Principalii parametri obiectivi pe care i-am folosit pentru a aprecia severitatea PDSM au fost scorul MNSI, scorul TCSS și studiile de conducere nervoasă. Într-o primă etapă am urmărit să identificăm posibilitatea de corelare a parametrilor conducerii nervoase cu cele 2 scoruri clinice. A doua etapă a presupus determinarea rolului duratei de evoluție a neuropatiei, a diabetului, dar si a controlului glicemic de a se corela cu scorurile clinice și paramentrii electrofiziologici. În final am încercat să analizăm severitatea PDSM în raport cu durata de evoluție a DZ tip 2 și cu controlul glicemic, apreciat prin HbA1c.

6.5.1 Corelații între PDSM și DZ tip 2

Scorul MNSI a fost analizat în primul rând în raport cu durata de evoluție a neuropatiei, dar și a DZ tip 2. Rezultatele obținute au confirmat agravarea tabloului clinic, apreciat prin chestionarul MNSI, odată cu evoluția în timp a neuropatiei (coeficient de corelație directă r=0,403; p=0,003). Astfel, cei cu o evoluție mai îndelungată au avut un tablou clinic mult mai variat și un scor mai mare la chestionarul MNSI. Acest lucru nu a fost însă valabil și pentru formularul de examinare MNSI, ale cărui rezultate nu au fost corelate cu durata neuropatiei, rezultat care se poate explica prin faptul că formularul evoluează doar un număr limitat de parametri ai examenului obiectiv. Pe de altă parte, tabloul clinic este dominant în diagnosticarea neuropatiei diabetice. În ceea ce privește evoluția DZ tip 2 la pacienții studiați sau controlul glicemic al acestora, nu au existat corelații cu scorul MNSI. Ne așteptam la acest rezultat, diagnosticarea diabetului nu coincide cu debutul acestuia iar o glicemie sau o HbA1c nu arată echilibrul de la debut și până acum.

În continuare, scorurile obținute de pacienți la formularul de examinare MNSI au fost comparate cu parametrii conducerii nervoase, rezultatele obținute dovedind existența unei corelații puternice între acestea (Tabel 6.8). O parte dintre parametrii conducerii nervoase motorii au fost invers corelați cu scorul MNSI, traducându-se prin asocierea de punctaje mari cu viteze de conducere și amplitudini diminuate. A existat o corelație inversă intens semnificativă între scorul MNSI și vitezele de conducere pentru nervii ulnar (coeficient de corelație inversă r=-0,482, p=0004) și median (coeficient de corelație inversă p=-0,408, p=0,003), cât și pentru amplitudinea nervului tibial (coeficient de corelație inversă=-0,007, p=0,007). De asemenea au existat corelații și cu viteza de conducre a nervului peroneal (coeficient de corelație inversrsă r=-0,294, p=0,038). În cazul conducerii senzitive, amplitudinea nervului sural a fost expresia electrofiziologică a formularului de examinare MNSI. Scorurile mari au fost asociate cu amplitudini mici ale potențialelor senzitive înregistrate la membrele inferioare (coeficient de corelație inversă r=-0,477, p=0,004). La membrelor superioare doar viteza de conducere a nervului ulnar a fost corelată cu acest scor (coeficient de corelație inversă r=-0,328, p=0,022).

Tabel 6.8 Corelații între scorul MNSI și studiile de conducere nervoasă.

LD: latența distală; A: amplitudine; VC: viteza de conducere.

Scorul TCSS, la fel ca și formularul de examinare MNSI, fiind un scor obiectiv cu un număr restrâns de parametri analizați, nu s-a corelat cu durata de evoluție a neuropatiei. Debutul diabetului nu coincide cu diagnosticarea lui și nu am deținut date legate de controlul diabetului pe toata durata lui de evoluție, astfel explicându-se lipsa de corelație cu durata de evoluție a DZ tip 2 și cu controlul glicemic. Cu toate acestea, la raportarea sa la studiile de conducere nervoasă s-au observat corelații importante cu parametrii motori și senzitivi (Tabel 6.9). Cea mai importantă corelație observată a fost între viteza de conducere (coeficient de corealație inversă r=-0,443, p=0,008) și amplitudinea (coeficient de corelație inversă r=-0,572, p=0,0004) nervului sural. Alterarea conducerii nervoase senzitive la nivelul membrelor inferioare a antrenat punctaje mari la scorul Toronto.

Tabel 6.9 Corelații între scorul TCSS și studiile de conducere nervoasă.

LD: latența distală; A: amplitudine; VC: viteza de conducere.

Rezultatele studiilor de conducere nervoasă au fost la rândul lor analizate în funcție de durata de evoluție a neuropatiei, de HbA1c și de durata de evoluție a DZ tip 2. Principalele consecințe ale duratei îndelungate de evoluție a neuropatiei au fost reprezentate de perturbarea bilaterală a conducerii nervoase motorii și senzitive a nervilor ulnar și median (Tabel 6.10). A existat o corelație inversă cu viteza de conducere motorie a nervului median (coeficient de corelație inversă r=-0,403, p=0,004) și cu viteza de conducere a nervului ulnar (coeficient de corelație inversă r=-0,284, p=0.038). Evoluția mai lungă a neuropatiei a fost însoțită de diminuarea importantă a vitezelor de conducere pentru cei 2 nervi motori. În cazul studiilor de conducere nervoasă senzitivă, amplitudinea nervului median (coeficient de corelație inversă r=-0,291, p=0,041) și viteza de conducere senzitivă a nervului ulnar (coeficient de corelație inversă r=-0,292, p=0,044) au fost diminuate la pacienții cu evoluție îndelungată a PDSM.

Tabel 6.10 Corelații între durata de evoluție a neuropatiei și studiile de conducere nervoasă.

LD: latența distală; A: amplitudine; VC: viteza de conducere.

Durata de evoluție a DZ tip 2 a fost strâns corelată cu conducerea nervoasă motorie de la nivelul membrelor inferioare (Tabel 6.11). Pacienții cu o evoluție lungă a DZ tip 2 au avut o reducere marcată a amplitudinii răspunsului motor al nervului peroneal (coeficient de corelație inversă p=-0,509, p=0,0002). Parametrii conducerii senzitive nu au fost influențati de evoluția DZ.

Tabel 6.11 Corelații între durata de evoluție a DZ tip 2 și studiile de conducere nervoasă.

LD: latența distală; A: amplitudine; VC: viteza de conducere.

La fel ca și în cazul duratei de evoluție a neuropatiei diabetice, conducerea motorie a nervului ulnar și îndeosebi amplitudinea răspunsului motor, au fost mult diminuate la pacienții cu valori mari ale HbA1c (coeficient de corelație inversă r=-0,445, p=0,001). Totodată răspunsul senzitiv la nivelul membrelor inferioare a fost diminuat la cei cu un control glicemic deficitar, aceștia prezentând amplitudini și viteze de conducere diminuate pentru nervul sural (r=-0,420, p=0,002; r=-0,372, p=0,007; Tabel 6.12).

Tabel 6.12 Corelații între HbA1c și studiile de conducere nervoasă.

LD: latența distală; A: amplitudine; VC: viteza de conducere.

6.5.2 Caracteristici ale PDSM în raport cu controlul glicemic

În funcție de valorile HbA1c am diferențiat 2 subgrupuri în lotul de pacienți. Un prim subgrup reprezentând 27,45% din grupul de bolnavi și având valori ale HbA1c mai mici de 7% și un al doilea subgrup reprezentând 72,55% și cu valori ale HbA1c între 7-14,1%. Pornind de la aceste 2 subgrupuri am încercat să identificăm caracteristici clinice și electrofiziologice care să le diferențieze.

Caracteristici clinice și de laborator

Subgrupul 1: HbA1c<7% (Tabel 6.13). Aproximativ un sfert din grupul de pacienți au avut valori ale HbA1c%<7% (HbA1c=6,40±0,39%). Vârsta medie a acestora a fost de 64,78 ± 16,69 ani cu limite între 37-75 ani, iar durata de evoluție a DZ tip 2 până în momentul includerii de 1,57 ani; 57,1% dintre pacienți au fost diagnosticați cu DZ tip 2 de mai puțin de 1 an. Tabloul clinic s-a caracterizat în primul rând prin absența slăbiciunii musculare și prezența simptomatologiei de tip parestezic. Principalele acuze ale bolnavilor au fost: amorțelile, furnicăturile, crampele musculare, arsurile și alodinia. Examenul obiectiv a pus în evidență hipoestezia tactilă și vibratorie, cu localizare distală la nivelul membrelor inferioare, însoțită de ataxie senzitivă. Nu au existat deficite motorii. Punctajul mediu pentru formularul de examinare MNSI a fost de 2,14 puncte, iar pentru scorul TCSS a fost de 4,14 puncte.

Subgrupul 2: HbA1c≥7% (Tabel 6.13). 72,45% dintre bolnavi au prezentat un control glicemic deficitar, cu o medie a valorilor HbA1c de 10,21±2,29%. Vârsta medie a acestor pacienți a fost de 58,51±11,73 ani, cu o durată de evoluție a DZ tip 2 de 4,62±3,49 ani, semnificativ mai mare decât cea a pacienților cu un control glicemic optim (p=0,004). Durata de evoluție a neuropatiei a fost de 2,51±2,26 ani, fiind similară cu cea a subgrupului descris anterior (p=0,82). Simptomatologia clinică s-a remarcat prin prezența frecventă a alodiniei (p=0,047), dar și a deficitului motor (p=0,031). Rezultatele scorurilor de examinare au fost de 2,71±2,29 puncte pentru scorul MNSI și de 4,08±2,53 pncte pentru scorul Toronto. Tot în acest subgrup, la 13 dintre pacienți (25,49% din lotul I), în urma examenului de fund de ochi efectuat, a fost pusă în evidență prezența retinopatiei diabetice proliferative.

Tabel 6.13 Caracteristicile pacienților din cele 2 subgrupuri.

*: medie±deviație standard; N: număr.

Caracteristici electrofiziologice

Subgrupul 1: HbA1c<7%. Studiile electrofiziologice au evidențiat anomalii ale conducerii nervoase interesând toți nervii testați. Pentru nervul median conducerea motorie a fost păstrată, însă amplitudinea și viteza de conducere senzitivă au fost semnificativ diminuate comparativ cu valorile lotului de control (p<0,0001). Pentru nervul ulnar, atât conducerea senzitivă cât și cea motorie au fost interesate. La nivelul membrelor inferioare toți parametri au fost alterați comparativ cu lotul sănătos, fiind conservată doar viteza de conducere a nervului peroneal.

Subgrupul 2: HbA1c≥7% Studiile electrofiziologice au pus în evidență modificări la fel de importante ca în cazul subgrupului 1. Spre deosebire de subgrupul 1, au existat inclusiv alterări ale conducerii motorii a nervului median, cu diminuarea importantă a amplitudinii. Astfel s-au înregistrat reduceri importante ale amplitudinii și vitezei de conducere pentru nervul median senzitiv, pentru nervul ulnar senzitiv și motor, pentru nervul tibial și peroneal.

Comparând valorile celor 2 subgrupuri (Tabel 6.14), am observat valori mai mici ale parametrilor senzitivi și motori în subgrupul 2. Cu toate acestea au existat modificări semnificative doar pentru amplitudinile nervului ulnar și peroneal. De asemenea subliniem absența semnelor de demielinizare (absența blocurilor de conducere, conservarea LD și a vitezelor de conducere). Principalele modificări au vizat diminuarea amplitudinii, fiind compatibile cu leziuni de tip axonal.

Tabel 6.14 Corelații între rezultatele studiilor de conducere nervoasă ale celor două subgrupuri.

LD: latența distală; A: amplitudine; VC: viteza de conducere.

7. DISCUȚII

Prevalența globală a PDSM este crescută în majoritatea studiilor. Aceasta este influențată în primul rând de criteriile de recrutare a pacienților și de metodele utilizate pentru evaluarea acestora, astfel că procentele descrise în literatură variază considerabil între 10%-75% (36,161–163). Un alt aspect îndelung discutat este rolul controlului glicemic, evaluat prin HbA1c, în apariția și severitatea complicațiilor asociate diabetului și ulterior a neuropatiei (164,165). Astfel de date nu sunt încă disponibile pentru România (la nivel național). Prin urmare, în studiul prezent ne-am propus în primul rând să stabilim prevalența PDSM în lotul studiat și în al doilea rând să elaborăm un protocol de diagnostic și screening al acestei afecțiuni. Totodată am urmărit să identificăm caracteristici ale PDSM în lotul descris.

Pentru realizarea obiectivelor propuse am investigat un număr de 51 de pacienți diagnosticați cu DZ tip 2 și aflați în evidența Clinicii de Diabet Nutriție și Boli metabolice a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova. Protocolul de examinare a fost unul complex, conținând pe lângă examenul clinic obiectiv și scorurile de evaluare a neuropatiei, studii de conducere nervoasă. Luând în considerare criteriile clinice și electrofiziologice (42), am indentificat prezența PDSM la 72,54% dintre pacienți.

Pacienții incluși în studiu au prezentat simptome clasice de neuropatie. În centrul tabloului s-au aflat tulburările senzitive reprezentate de: amorțeli-54,90%, furnicături-37,35%, arsuri-35,29%, alodinie-31,37%. Simptomele motorii au fost reprezentate doar de crampe-37,25%. Aproximativ jumătate dintre pacienți (54,90%) au semnalat prezența a 2 sau mai multe simptome. Un studiu multicentric ce a inclus 913 pacienți diagnosticați cu DZ tip 1 și 2 în Franța, Spania, Italia și Marea Britanie a demonstrat manifestări clinice similare; 63,6% dintre pacienții evaluați în Marea Britanie au avut ca simptom dominant amorțelile; în Spania, Italia și Franța cele mai raportate simptome au fost furnicăturile (68-81%) (166). Un studiu mult mai recent ce a avut loc în Croația și a inclus doar pacienți cu DZ tip 2 a găsit o frecvență crescută a pareteziilor tip descărcare electrică (167).

Examinarea atentă a diferitelor tipuri de sensibilitate poate să aducă informații prețioase despre fibrele nervoase implicate în neuropatie, dar și despre distribuția deficitului senzitiv. Este unanim acceptat că tulburarea sensibilității termo-algice este consecința lezării fibrelor subțiri nemielizate, în timp ce tulburările de sensibilitate tactilă și profundă sunt secundare interesării fibrelor mielinizate. Dintre aceste tipuri de sensibilitate, cea vibratorie este considerată ca fiind corelată cu riscul de dezvoltare a piciorului diabetic (168–170). Un studiu francez desfășurat pe 30 de pacienți a corelat rezultatele testelor clinice, cu cele anatomo-patologice (pe fragmentele de biopsie din nervul sural). Acesta a concluzionat la o sensibilitate mai mare a examinării simțului termo-algic decât a celui vibrator în depistarea precoce a leziunilor fibrelor nervoase și a modificărilor trofice de la nivelul piciorului diabetic (171).

În grupul nostru nu au existat modificări de sensibilate termică și dureroasă, însă 58,82% dintre cei studiați au prezentat hipoestezie vibratorie, iar 56,62% hipoestezia tactilă. Absența tulburărilor termo-algice a fost în concordanță cu rata scăzută a tulburărilor trofice, depistate doar în 21,56% dintre cazuri, și care au fost minore, fiind reprezentate prin prezența fisurilor și calusurilor, fară ulcerații active sau sechelare. Deficitul motor a fost de asemenea rar întâlnit (19,60%). Acesta a fost ușor și astfel nesemnalizat de bolnavi, cu localizare la nivelul musculaturii lojei antero-externe a gambei. Reflexele osteo-tendinoase ale membrelor inferioare, ca expresie a lezării fibrelor groase mielinizate și a fibrelor motorii, au fost modificate la 56,86% dintre pacienți, reprezentând principala anomalie depistată la examenul obiectiv.

Deoarece studiile de conducere nervoasă rămân o metodă scumpă de diagnostic a PDSM, diferite studii au încercat să compare eficacitatea lor cu cea a scorurilor clinice. Un astfel de studiu a avut loc în Turcia și a comparat eficacitatea scorului MNSI cu cea a electroneuromiografiei la pacienții cu DZ tip 2. Scorul de examinare MNSI a demonstrat prezența neuropatiei diabetice în rândul a 32,1% dintre cei luați în studiu, în timp ce studiile de conducere nervoasă au avut o sensibilitate mai mare ajungând la un procent de 46,2%. Important este faptul că scorul de examinare MNSI a identificat doar 37,1% din pacienții confirmați ca având neuropatie. Mai mult, la aplicarea chestionarului MNSI, au fost obținute scoruri patologice în rândul unor pacienți care nu prezentau modificări la studiile de conducere nervoasă. Aceste rezultate indică necesitatea unei explorări complete bazată pe date clinice și studii electrofiziologice. În finalul studiului autorul a concluzionat faptul că deși ADA nu recunoaște examenul electroneuromiografic ca având valoare diagnostică, utilizarea lui crește rata de depistare a PDSM și evită erorile de diagnostic consecutive subiectivismului tabloului clinic (172). Același scor clinic a fost folosit într-un studiu recent publicat de un grup italian (173), care a urmărit să determine prevalența PDSM în rândul pacienților cu DZ tip 2. Procentul determinat a fost de 30%, fiind apropiat de cel descris de grupul turc. Particularitatea studiului este aceea că pentru aprecierea sensibilității vibratorii au folosit biotensiometrul (174) și nu diapazonul de 128-Hz. Numărul de cazuri de PDSM depistate cu ajutorul formularului de examinare MNSI a fost mai mare în lotul nostru, atingând valori de 50,98%.

Spre deosebire de alte studii publicate anterior, care au utilizat acest scor, am urmărit să identificăm corelații între acesta și valorile parametrilor înregistrate de studiile de conducere nervoasă. S-a dovedit că atât conducerea motorie cât și cea senzitivă sunt în relație strânsă cu scorul obținut la formularul de examinare MNSI. Vitezele de conducere petru nervul peroneal, ulnar, median, dar și amplitudinea nervului tibial au fost diminuate la cei cu punctaje mari ale scorului. Totodată răspunsul senzitiv la nivelul membrelor inferioare, reprezentat prin viteza de conducere și amplitudinea nervului sural, au fost alterate la cei cu scoruri mari. La nivelul membrelor superioare doar răspunsul senzitiv al nervului ulnar a fost corelat cu rezultatele formularului de examinare MNSI.

Spre deosebire de examenul obiectiv din cadrul scorului MNSI, care permite diagnosticarea unui număr mai mare de pacienți cu PDSM, sensibilitatea chestionarului MNSI a fost mult mai mică. Punctajele ≥4 pentru chestionar impuse ca fiind patologice au permis depistarea a numai 23,53% dintre cazurile de neuropatie. Dacă însă am fi păstrat ca limită inferioară a anormalității pentru acest chestionar, scorul de 7 puncte, am fi depistat un procent de 6 ori mai mic, (3,92%) de pacienți cu neuropatie diabetică. Această modificare a limitei patologice a chestionarului MNSI a fost propusă într-un studiu desfășurat pe un lot de 1184 de pacienți diagnosticați cu DZ tip 1, care a avut ca principal scop identificarea capacității scorului MNSI de a depista neuropatia la pacienții cu diabet (154). Ei au observat faptul că atât specificitatea cât și sensibilitatea chestionarului MNSI cresc considerabil la utilizarea limitei de 4 puncte în locul celei de 7 puncte, astfel de la o sensibilitate de 13% și o specificitate de 99% ajungându-se la o sensibilitate de 40% și specificitate de 92% (154). Această sugestie are rolul de a crește capacitatea acestui chestionar de a diagnostica neuropatia diabetică, procentul maxim de pacienți cu un scor patologic (≥7) raportat până în prezent fiind de 5% (175).

Al doilea scor pe care l-am utilizat în acest studiu a fost TCSS. Acesta a fost validat în 2002, în urma unui studiu clinic care a inclus 89 de pacienți cu DZ tip 1 și 2 și a urmărit să stabilească corelații între rezultatele scorului și modificările observate la studiile de conducere nervoasă (nervul median motor și senzitiv, nervul sural, nervul peroneal) și modificările anatomo-patologice examinate pe biopsia de nerv sural (157). Au fost puse în evidență corelații puternice atât între rezultatele scorului TCSS și densitatea fibrelor nervoase pe biopsia de nerv sural, dar și între acesta și modificările electrofiziologice observate la membrele inferioare (raportate ca suma totală a amplitudinilor nervilor examinați și suma totală a vitezelor de conducere a nervilor testați). Autorii au observat de asemnea un scor mult mai mare și o pierdere de fibre mielinizante mai importantă la pacienții cu control glicemic precar. În lotul nostru scorul mediu pentru lotul de bolnavi examinați a fost de 4,08±2,38. Similar studiului descris anterior, scorul TCSS s-a dovedit a fi corelat cu studiile de conducere nervoasă. Conducerea senzitivă la nivelul membrelor inferioare a fost alterată la cei cu rezultate mari ale scorului. La nivelul membrelor superioare doar conducerea motorie a nervului ulnar a fost corelată cu acest scor.

S-a dovedit, astfel, că există o puternică legătură între modificările electrofiziologice si modificările depistate la examenul obiectiv și cuantificate prin cele două scoruri, TCSS și formularul de examinare MNSI. Rezultatele au fost similare, pentru cele două scoruri în ceea ce privește conducerea senzitivă a membrelor inferioare, cu care s-au dovedit a fi strâns corelate. Suplimentar, scorul MNSI a fost în strânsă legătură și cu răspunsul motor înregistrat la membrele inferioare și superioare. Acest lucru justifică posibilitatea utilizării acestui scor în vederea supravegherii pacienților cu PDSM.

Durata de evoluție lungă, dar și hiperglicemia cronică sunt factori de risc responsabili de activarea unei cascade de modificări patologice (al cărei mediator principal este stresul oxidativ) responsabilă pentru dezvoltarea complicațiilor microvasculare (30,176). Studiul nostru a urmărit să depisteze măsura în care acești factori influențează severitatea tabloului clinic și electrofiziologic al PDSM. În literatura de specialitate, durata lungă de evoluție a diabetului s-a dovedit a fi asociată cu o formă mai severă de neuropatie, pacienții prezentând mai frecvent deficit motor și ataxie (55,167,177), iar tabloul clinic senzitiv fiind dominat de o componentă dureroasă (163). Spre deosebire de aceste studii, la pacienții noștri, durata de evoluție a DZ tip 2 nu a influențat tabloul clinic, neexistând corelații cu cele două scoruri utilizate. O primă explicație posibilă ar fi aceea că durata de evoluție a DZ tip 2 în grupul nostru, a fost mult mai mică decât a pacienților incluși în studiile precedente, a căror durată medie a fost de 11 ani. Mai mult, este greu de apreciat durata de evoluție a DZ tip 2, deoarece diagnosticarea acestuia nu coincide cu debutul afecțiunii.

Un alt factor de risc pentru incidența și prevalența neuropatiei diabetice este controlul glicemic (55,178,179). Contrar cu durata de evoluție a diabetului, al cărui rol în dezvoltarea neuropatiei diabetice a fost confirmat de numeroase studii (162,178,180–185), implicarea hiperglicemiei cronice aduce rezultate contradictorii. În timp ce unele dintre studii au susținut rolul controlului glicemic în apariția neuropatiei diabetice (186,187), altele au infirmat acest rol (182,188–190). O explicație posibilă pentru aceste rezultate ar fi accea că, în absența altui marker unanim acceptat și ușor de calculat, care să ofere o imagine de ansamblu a controlului glicemic de la debutul diabetului, majoritatea studiilor publicate utilizează HbA1c ca marker al echilibrului glicemic.

În grupul nostru, 72,55% dintre pacienții incluși au avut un control glicemic suboptimal. Nu au existat corelații statistic semnificative cu niciunul dintre cele două scoruri utilizate. Cu toate acestea bolnavii cu o valoare a HbA1c ≥7% au prezentat o formă de neuropatie mai severă caracterizată prin frecvența mai mare a deficitului motor și a durerii. De asemenea retinopatia diabetică a fost întâlnită doar la pacienții cu DZ tip 2 dezechilibrat. Asocierea dintre aceasta și hiperglicemia cronică este recunoscută de datele deja publicate, ca având o frecvență mare (163,178,183,191,192). Unii dintre autori susțin faptul că retinopatia diabetică apare la pacienții cu o durată medie de evoluție a diabetului de 25 ani (177). Amorțelile au fost cele mai frecvent raportate simptome atât pentru pacienții cu control glicemic optim, cât și pentru cei cu control glicemic deficitar. La examenul obiectiv pentru ambele subgrupuri au predominat tulburările de sensibilitate vibratorie. Acestea din urmă au fost corelate cu valorile HbA1c într-un studiu ce a inclus pacienți cu DZ tip 2 și care a urmărit să stabilească corelații între tabloul clinic și cel electrofiziologic. Autorii au utilizat ca și scor de apreciere globală a neuropatiei Neuropathy Total Symptom Score (NT SS-6) și similar rezultatelor noastre nu au pus în evidență existența de legături între acest scor și echilibrul glicemic (167). Trebuie menționat că toate aceste scoruri de evaluare a neuropatiei diabetice, analizează un număr limitat de parametri ai examenului obiectiv, ceea ce ar putea explica lipsa de corelație cu durata DZ tip 2 sau cu nivelul HbA1c.

Examenul electroneuromiografic, deși nu este folosit în practica curentă în diagnosticarea și supravegherea neuropatiei diabetice, are avantajul depistării leziunii fibrelor nervoase, înaintea examenului clinic. Trebuie avut însă în vedere faptul că fibrele subțiri nemielinizate, ce sunt considerate a fi printre primele lezate de diabet (193–195), nu pot fi investigate de studiile clasice de conducere nervoasă, și astfel, depistarea neuropatiei diabetice la examenul electroneuromiografic de multe ori coincide cu o fază avansată a afecțiunii. Astfel se explică și procentele mari de neuropatie diabetică la pacienții cu DZ tip 2, nou diagnosticat. Acest fapt este întărit de datele publicate de un grup italian, care a examinat doar pacienți recent diagnosticați cu DZ tip 2 (3 ani±2 luni) și care a avut ca principale obiective indentificarea modificărilor electrofiziologice și descrierea lor la astfel de bolnavi (196). Procentul de bolnavi ce au prezentat alterări ale parametrilor conducerii nervoase a fost de 82 %, fiind similar cu cel descris în studii desfășurate pe pacienți cu o durată mult mai mare a DZ tip 2 (197). Aceste anomalii au fost extinse interesând la 84% dintre subiecți mai mult de 2 nervi examinați. Au remarcat afectarea mult mai frecventă a conducerii senzitive a membrelor superioare față de cea a membrelor inferioare explicată prin frecvența mai mare a sindroamelor de compresie canalară la pacienții cu diabet.

Alterări ale parametrilor conducerii nervoase pentru membrele superioare și inferioare au fost puse în evidență și în lotul nostru de pacienți. Acestea au fost prezente chiar și la pacienții cu un echilibru metabolic optim, ce au avut de asemenea un diagnostic recent de DZ tip 2. Conducerea senzitivă a fost global modificată, iar anomaliile motorii au fost localizate doar la membrele inferioare. Pacienții cu un control glicemic precar și cu o durată de evoluție semnificativ mai mare au prezentat inclusiv modificări ale segmentelor nervoase motorii investigate la membrele superioare. Valorile parametrilor electrofiziologici au fost mai reduse în acest subgrup, însă modificări importante au prezentat doar amplitudinea nervului ulnar și cea a nervului peroneal. De asemenea date recente au prezentat anomaliile nervului ulnar ca trăsătură caracteristică a pacienților cu un echilibru metabolic slab, comparativ cu cei cu un echilibru metabolic bun (167).

Unul dintre studiile clinice, care a evaluat modificările parametrilor electrofiziologici la pacienții cu DZ tip 2, a pus în evidență existența unei influențe importante a duratei de evoluție și a controlului glicemic. Pacienții cu o durata de evoluție mai lungă au prezentat o formă de PDSM mai gravă, caracterizată prin alterarea tuturor vitezelor de conducere înregistrate la membrele inferioare și a vitezei de conducere motorii a nervului ulnar și a celei senzitive a nervului median la membrele superioare. Valorile mari ale HbA1c au generat modificări nu mult diferite de cele ale duratei de evoluție a bolii de bază. A existat o reducere globală a vitezelor de conducere senzitive și motori la nivelul membrelor inferioare, asociate cu reducerea amplitudinii distale și alungirea latenței distale pentru nervii motori. Amplitudinea răspunsului senzitiv a fost păstrată. La nivelul membrelor superioare corelația cea mai importantă a fost cu răspunsul senzitiv al nervului ulnar (167). Analiza acetor două variabile în lotul nostru de pacienți cu diabet a pus în evidență existența unei legături puternice între răspunsul motor al membrelor inferioare și durata de evoluție a DZ tip 2 și între răspunsul senzitiv al membrelor inferioare și valorile HbA1c. Prin urmare dezechilibrul glicemic și durata lungă de evoluție a DZ tip 2 se dovedesc a fi factori predictivi pentru modificările electrofiziologice întâlnite în PDSM. Trebuie menționat că aceste modificări au interesat îndeosebi amplitudinile și vitezele de conducere ale nervilor testați, cu conservarea în marea majoritate a cazurilor a latențelor distale, cu absența blocurilor de conducere și semnelor de dispersie temporară, perturbări compatibile cu o formă axonală de neuropatie.

Deși rezultatele studiului de față nu pot fi transpuse la alte centre, pacienții fiind reprezentativi pentru o singură regiune din țară, ne-am putea aștepta la o prevalență mare a PDSM în România. Propunem abordarea unui protocol similar și în alte centre care să aibă în vedere utilizarea unui scor de evaluare a neuropatiei, iar dacă este posibil evaluarea pacienților cu ajutorul studiilor de conducere nervoasă. Scorul MNSI are avantajul de a fi un chestionar ușor de aplicat la patul bolnavului, ale cărui rezultate sunt în concordanță cu modificările electrofiziologice, și care permite utilizarea sa ca metodă de diagnostic și urmărire a pacienților cu DZ tip 2.

8. PARTE ORIGINALĂ

În literatura de specialitate disponibilă la momentul actual există puține date referitoare la PDSM în România; nu există o descriere completă clinică și electrofiziologică a pacienților cu PDSM. Mai mult, scorurile de apreciere globală a neuropatiei diabetice, cu toate că sunt frecvent utilizate în studiile clinice internaționale, nu se folosesc curent în practica zilnică sau în studiile publicate în țară. Un aspect important îl constituie faptul că, deși scorul MNSI a fost îndelung utilizat în studiile internaționale desfășurate pe pacienții cu diabet, nu s-a apreciat corelația sa cu parametrii electrofiziologici.

Prin intermediul acestui studiu, am urmărit aprofundarea informațiilor referitoare la PDSM în România, dar și la nivel internațional. Am realizat pentru prima dată o evaluare completă a pacienților cu DZ tip 2, evaluare care a presupus utilizarea unor scoruri clinice de apreciere a neuropatiei, recunoscute internațional, și utilizarea studiilor de conducere nervoasă. Cu ajutorul acestora am stabilit prevalența neuropatiei diabetice în lotul studiat și am descris fenotipuri clinice și electrofiziologice ale pacienților studiați. Am constatat astfel existența unei prevalențe mari a PDSM în lotul nostru, dar și a unui control glicemic suboptimal, responsabil de forme mai severe de neuropatie. De notat este faptul că aceste două scoruri, TCSS și MNSI, au fost în strânsă corelație cu parametrii electrofiziologici studiați. Această corelație a scorului MNSI cu studiile de conducere nervoasă vine în completarea datelor publicate internațional.

Rezultatele prezentului studiu justifică utilitatea scorurilor de apreciere globală a neuropatiei diabetice în practica uzuală, atât pentru diagnosticul cât și pentru urmărirea pacienților cu PDSM.

9. CONCLUZII

1) Prin coroborarea datelor clinice și electrofiziologice am pus în evidență existența unei prevalențe de 72,54% a PDSM în lotul studiat.

2) Pacienții cu un control glicemic suboptimal prezintă forme de PDSM mai severe atât din punct de vedere clinic cât și din punct de vedere electrofiziologic; în acest subgrup există o frecvență mai mare a jenei funcționale motorii și dureroase.

3) Scorurile de apreciere globală a neuropatiei, mai ales MNSI, sunt în strânsă legătură cu rezultatele studiilor de conducere nervoasă.

4) Scoruri de apreciere globală a neuropatiei ce permit o evaluare obiectivă și rapidă a PDSM ar trebui implementate în practica medicală cotidiană.

BIBLIOGRAFIE

1. Brady S, Siegel G, Albers RW, Price D, editors. Basic Neurochemistry, Eighth Edition: Principles of Molecular, Cellular, and Medical Neurobiology. 8 edition. Amsterdam ; Boston: Academic Press; 2011. 1120 p.

2. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005 Jun;54(6):1615–25.

3. Brady S, Siegel G, Albers RW, Price DL. Basic neurochemistry. Principles of molecular, cellular, and medical neurobiology. 8th ed. Singapore: Academic Press; 2012. 200-234 p.

4. McEwen BS, Reagan LP. Glucose transporter expression in the central nervous system: relationship to synaptic function. Eur J Pharmacol. 2004 Apr 19;490(1-3):13–24.

5. Tavakkoly-Bazzaz J, Amoli MM, Pravica V, Chandrasecaran R, Boulton AJM, Larijani B, et al. VEGF gene polymorphism association with diabetic neuropathy. Mol Biol Rep. 2010 Oct;37(7):3625–30.

6. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005 Jun;54(6):1615–25.

7. Muntean C, Mitrea A, Popa SG, Tudorică V, Moța M. Biochemistry of hyperglycemia induced vascular dysfunction. Romanian J Diabetes Nutr Metab Dis. 2013;20(4):419–25.

8. Muntean C, Mitrea A, Moța M, Tudorică V. Type 2 diabetes and its implications in cerebrovascular disease. Romanian J Diabetes Nutr Metab Dis. 2012;19(1):81–8.

9. Carrington A, Litchfield J. The aldose reductase pathway and nonenzymatic glycation in the pathogenesis of diabetic neuropathy: a critical review for the end of the 20th century. DIABET REV. 1999;7(4):275–99.

10. Greene DA, Sima AA, Stevens MJ, Feldman EL, Lattimer SA. Complications: neuropathy, pathogenetic considerations. Diabetes Care. 1992 Dec;15(12):1902–25.

11. Folli F, Corradi D, Fanti P, Davalli A, Paez A, Giaccari A, et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus micro- and macrovascular complications: avenues for a mechanistic-based therapeutic approach. Curr Diabetes Rev. 2011 Sep;7(5):313–24.

12. Laczy B, Hill BG, Wang K, Paterson AJ, White CR, Xing D, et al. Protein O-GlcNAcylation: a new signaling paradigm for the cardiovascular system. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Jan;296(1):H13–28.

13. Wu G, Haynes TE, Yan W, Meininger CJ. Presence of glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase for glucosamine-6-phosphate synthesis in endothelial cells: effects of hyperglycaemia and glutamine. Diabetologia. 2001 Feb;44(2):196–202.

14. Förstermann U, Münzel T. Endothelial Nitric Oxide Synthase in Vascular Disease From Marvel to Menace. Circulation. 2006 Apr 4;113(13):1708–14.

15. Mukohda M, Okada M, Hara Y, Yamawaki H. Exploring mechanisms of diabetes-related macrovascular complications: role of methylglyoxal, a metabolite of glucose on regulation of vascular contractility. J Pharmacol Sci. 2012;118(3):303–10.

16. Toth C, Rong LL, Yang C, Martinez J, Song F, Ramji N, et al. Receptor for advanced glycation end products (RAGEs) and experimental diabetic neuropathy. Diabetes. 2008 Apr;57(4):1002–17.

17. Ahmed N. Advanced glycation endproducts–role in pathology of diabetic complications. Diabetes Res Clin Pract. 2005 Jan;67(1):3–21.

18. Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, Creager MA. Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury. Circulation. 2006 Aug 8;114(6):597–605.

19. Holt RIG, Cockram C, Flyvbjerg A, Goldstein BJ, editors. Textbook of Diabetes. 4 edition. Chichester, West Sussex ; Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2010. 1132 p.

20. Toth C, Rong LL, Yang C, Martinez J, Song F, Ramji N, et al. Receptor for advanced glycation end products (RAGEs) and experimental diabetic neuropathy. Diabetes. 2008 Apr;57(4):1002–17.

21. Vincent AM, Perrone L, Sullivan KA, Backus C, Sastry AM, Lastoskie C, et al. Receptor for advanced glycation end products activation injures primary sensory neurons via oxidative stress. Endocrinology. 2007 Feb;148(2):548–58.

22. Geraldes P, King GL. Activation of protein kinase C isoforms and its impact on diabetic complications. Circ Res. 2010 Apr 30;106(8):1319–31.

23. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res. 2010 Oct 29;107(9):1058–70.

24. Bachschmid M, Schildknecht S, Ullrich V. Redox regulation of vascular prostanoid synthesis by the nitric oxide-superoxide system. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Dec 9;338(1):536–42.

25. Vykoukal D, Davies MG. Vascular biology of metabolic syndrome. J Vasc Surg. 2011 Sep;54(3):819–31.

26. Das Evcimen N, King GL. The role of protein kinase C activation and the vascular complications of diabetes. Pharmacol Res Off J Ital Pharmacol Soc. 2007 Jun;55(6):498–510.

27. Kouroedov A, Eto M, Joch H, Volpe M, Lüscher TF, Cosentino F. Selective inhibition of protein kinase Cbeta2 prevents acute effects of high glucose on vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells. Circulation. 2004 Jul 6;110(1):91–6.

28. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res. 2010 Oct 29;107(9):1058–70.

29. Du X, Matsumura T, Edelstein D, Rossetti L, Zsengellér Z, Szabó C, et al. Inhibition of GAPDH activity by poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells. J Clin Invest. 2003 Oct;112(7):1049–57.

30. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, Yamagishi S, Matsumura T, Kaneda Y, et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature. 2000 Apr 13;404(6779):787–90.

31. Amé J-C, Spenlehauer C, de Murcia G. The PARP superfamily. BioEssays News Rev Mol Cell Dev Biol. 2004 Aug;26(8):882–93.

32. Thamotharampillai K, Chan AKF, Bennetts B, Craig ME, Cusumano J, Silink M, et al. Decline in neurophysiological function after 7 years in an adolescent diabetic cohort and the role of aldose reductase gene polymorphisms. Diabetes Care. 2006 Sep;29(9):2053–7.

33. Yagihashi S, Mizukami H, Sugimoto K. Mechanism of diabetic neuropathy: Where are we now and where to go? J Diabetes Investig. 2011 Jan 24;2(1):18–32.

34. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004 May;27(5):1047–53.

35. Pătru D, Mitrea A, Manea M, Preda SD, Moța M, Lacatis D. Romanian Journal of Diabetes Nutrition & Metabolic Diseases / Vol. 18 / no. 1 /2011 67 Diabetes mellitus epidemiology. Romanian J Diabetes Nutr Metab Dis. 2011;18(1):67–72.

36. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993 Apr;43(4):817–24.

37. Althaus J. On sclerosis of the spinal cord, including locomotor ataxy, spastic spinal paralysis and other system diseases of the spinal cord: their pathology, symptoms, diagnosis, and treatment. London: Green & Company; 1885.

38. Auche M. Des alterations des nerfs périphériques. Arch Med Exp Anat Pathol. 1890;2:635.

39. Pryce T. On diabetic neuritis with a clinical and pathological description of three cases of diabetic pseudo-tabes. Brain. 1893;16:416.

40. Leyden E. Entzundung der peripheren Nerven. Deut Militar Zeitsch. 1887;17:49.

41. Kraus W. Involvement of the peripheral neurons in diabetes mellitus. Arch NeurPsych. 1922;7(2):202–9.

42. Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285–93.

43. Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005 Apr;28(4):956–62.

44. Dinu IR, Popa SG, Dinu F, Mitrea A, Moța M, Moța E. The epidemiology of diabetic neuropathy. Romanian J Diabetes Nutr Metab Dis. 2011;18(2):139–50.

45. Veves A, Manes C, Murray HJ, Young MJ, Boulton AJ. Painful neuropathy and foot ulceration in diabetic patients. Diabetes Care. 1993 Aug;16(8):1187–9.

46. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-Busui R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Oct;27(7):639–53.

47. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003 May;26(5):1553–79.

48. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, Opfer-Gehrking TL, Weigand SD, O’Brien PC, et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care. 2004 Dec;27(12):2942–7.

49. Valensi P, Pariès J, Attali JR, French Group for Research and Study of Diabetic Neuropathy. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complications–the French multicenter study. Metabolism. 2003 Jul;52(7):815–20.

50. Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):434–41.

51. Axelrod S, Lishner M, Oz O, Bernheim J, Ravid M. Spectral analysis of fluctuations in heart rate: an objective evaluation of autonomic nervous control in chronic renal failure. Nephron. 1987;45(3):202–6.

52. Taskiran M, Rasmussen V, Rasmussen B, Fritz-Hansen T, Larsson HBW, Jensen GB, et al. Left ventricular dysfunction in normotensive Type 1 diabetic patients: the impact of autonomic neuropathy. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2004 Jun;21(6):524–30.

53. Pop-Busui R, Kirkwood I, Schmid H, Marinescu V, Schroeder J, Larkin D, et al. Sympathetic dysfunction in type 1 diabetes: association with impaired myocardial blood flow reserve and diastolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2004 Dec 21;44(12):2368–74.

54. Spallone V, Bernardi L, Ricordi L, Soldà P, Maiello MR, Calciati A, et al. Relationship between the circadian rhythms of blood pressure and sympathovagal balance in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes. 1993 Dec;42(12):1745–52.

55. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1895–901.

56. Bytzer P, Talley NJ, Leemon M, Young LJ, Jones MP, Horowitz M. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: a population-based survey of 15,000 adults. Arch Intern Med. 2001 Sep 10;161(16):1989–96.

57. Chandrasekharan B, Srinivasan S. Diabetes and the enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil Off J Eur Gastrointest Motil Soc. 2007 Dec;19(12):951–60.

58. Horowitz M, Jones KL, Rayner CK, Read NW. “Gastric” hypoglycaemia–an important concept in diabetes management. Neurogastroenterol Motil Off J Eur Gastrointest Motil Soc. 2006 Jun;18(6):405–7.

59. Ioanid CP, Noica N, Pop T. Incidence and diagnostic aspects of the bladder disorders in diabetics. Eur Urol. 1981;7(4):211–4.

60. Malavige LS, Levy JC. Erectile dysfunction in diabetes mellitus. J Sex Med. 2009 May;6(5):1232–47.

61. Tentolouris N, Marinou K, Kokotis P, Karanti A, Diakoumopoulou E, Katsilambros N. Sudomotor dysfunction is associated with foot ulceration in diabetes. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2009 Mar;26(3):302–5.

62. William R, Lowell O, Bloor W. Neuropathy in diabetes mellitus lipid constituents of the nerves correlated with the clinical data. Arch Intern Med (Chic). 1935;55(1):26–41.

63. Llewelyn JG. The diabetic neuropathies: types, diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 Jun;74 Suppl 2:ii15–9.

64. Thomas PK. Classification, differential diagnosis, and staging of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S54–7.

65. Thomas PK. Diabetic neuropathy: mechanisms and future treatment options. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Sep;67(3):277–9.

66. Gregersen G. Variations in motor conduction velocity produced by acute changes of the metabolic state in diabetic patients. Diabetologia. 1968 Nov;4(5):273–7.

67. Saini AK, Arun KHS, Kaul CL, Sharma SS. Acute hyperglycemia attenuates nerve conduction velocity and nerve blood flow in male Sprague-Dawley rats: reversal by adenosine. Pharmacol Res Off J Ital Pharmacol Soc. 2004 Dec;50(6):593–9.

68. Caravati C. Insulin neuritis: a case report. Va Med Monthly. 1933;59:745–6.

69. Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced diabetic neuropathy: a reversible painful autonomic neuropathy. Ann Neurol. 2010 Apr;67(4):534–41.

70. Steel JM, Young RJ, Lloyd GG, Clarke BF. Clinically apparent eating disorders in young diabetic women: associations with painful neuropathy and other complications. Br Med J Clin Res Ed. 1987 Apr 4;294(6576):859–62.

71. Ellenberg M. Diabetic neuropathic cachexia. Diabetes. 1974 May;23(5):418–23.

72. Naccache DD, Nseir WB, Herskovitz MZ, Khamaisi MH. Diabetic neuropathic cachexia: a case report. J Med Case Reports. 2014;8:20.

73. Dyck PJB, Windebank AJ. Diabetic and nondiabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathies: new insights into pathophysiology and treatment. Muscle Nerve. 2002 Apr;25(4):477–91.

74. Parry GJ, Floberg J. Diabetic truncal neuropathy presenting as abdominal hernia. Neurology. 1989 Nov;39(11):1488–90.

75. Stewart JD. Diabetic truncal neuropathy: topography of the sensory deficit. Ann Neurol. 1989 Mar;25(3):233–8.

76. Geoghegan JM, Clark DI, Bainbridge LC, Smith C, Hubbard R. Risk factors in carpal tunnel syndrome. J Hand Surg Edinb Scotl. 2004 Aug;29(4):315–20.

77. Watanabe K, Hagura R, Akanuma Y, Takasu T, Kajinuma H, Kuzuya N, et al. Characteristics of cranial nerve palsies in diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 1990 Sep;10(1):19–27.

78. Lazzaroni F, Laffi GL, Galuppi V, Scorolli L. [Paralysis of oculomotor nerves in diabetes mellitus. A retrospective study of 44 cases]. Rev Neurol (Paris). 1993;149(10):571–3.

79. Rush JA, Younge BR. Paralysis of cranial nerves III, IV, and VI. Cause and prognosis in 1,000 cases. Arch Ophthalmol. 1981 Jan;99(1):76–9.

80. Tiffin PA, MacEwen CJ, Craig EA, Clayton G. Acquired palsy of the oculomotor, trochlear and abducens nerves. Eye Lond Engl. 1996;10 ( Pt 3):377–84.

81. Greco D, Gambina F, Maggio F. Ophthalmoplegia in diabetes mellitus: a retrospective study. Acta Diabetol. 2009 Mar;46(1):23–6.

82. Tankova T, Cherninkova S, Koev D. Treatment for diabetic mononeuropathy with alpha-lipoic acid. Int J Clin Pract. 2005 Jun;59(6):645–50.

83. Chokroverty S, Reyes MG, Rubino FA. Bruns-Garland syndrome of diabetic amyotrophy. Trans Am Neurol Assoc. 1977;102:173–7.

84. Garces-Sanchez M, Laughlin RS, Dyck PJ, Engelstad JK, Norell JE, Dyck PJB. Painless diabetic motor neuropathy: a variant of diabetic lumbosacral radiculoplexus Neuropathy? Ann Neurol. 2011 Jun;69(6):1043–54.

85. Gorson KC, Ropper AH. Additional causes for distal sensory polyneuropathy in diabetic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Mar;77(3):354–8.

86. Burke D, Skuse NF, Lethlean AK. Sensory conduction of the sural nerve in polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1974 Jun;37(6):647–52.

87. Ponsford SN. Sensory conduction in medial and lateral plantar nerves. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988 Feb;51(2):188–91.

88. Donofrio PD, Albers JW. AAEM minimonograph #34: polyneuropathy: classification by nerve conduction studies and electromyography. Muscle Nerve. 1990 Oct;13(10):889–903.

89. Albers JW, Brown MB, Sima AA, Greene DA. Nerve conduction measures in mild diabetic neuropathy in the Early Diabetes Intervention Trial: the effects of age, sex, type of diabetes, disease duration, and anthropometric factors. Tolrestat Study Group for the Early Diabetes Intervention Trial. Neurology. 1996 Jan;46(1):85–91.

90. Tkac I, Bril V. Glycemic control is related to the electrophysiologic severity of diabetic peripheral sensorimotor polyneuropathy. Diabetes Care. 1998 Oct;21(10):1749–52.

91. Albers JW, Herman WH, Pop-Busui R, Feldman EL, Martin CL, Cleary PA, et al. Effect of prior intensive insulin treatment during the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) on peripheral neuropathy in type 1 diabetes during the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study. Diabetes Care. 2010 May;33(5):1090–6.

92. Kim WK, Kwon SH, Lee SH, Sunwoo IN. Asymptomatic electrophysiologic carpal tunnel syndrome in diabetics: entrapment or polyneuropathy. Yonsei Med J. 2000 Feb;41(1):123–7.

93. Jamal GA, Hansen S, Weir AI, Ballantyne JP. The neurophysiologic investigation of small fiber neuropathies. Muscle Nerve. 1987 Aug;10(6):537–45.

94. Young MJ, Breddy JL, Veves A, Boulton AJ. The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception thresholds. A prospective study. Diabetes Care. 1994 Jun;17(6):557–60.

95. Yarnitsky D. Quantitative sensory testing. Muscle Nerve. 1997 Feb;20(2):198–204.

96. Lauria G, Hsieh ST, Johansson O, Kennedy WR, Leger JM, Mellgren SI, et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol Off J Eur Fed Neurol Soc. 2010 Jul;17(7):903–12, e44–9.

97. Thompson RJ, Doran JF, Jackson P, Dhillon AP, Rode J. PGP 9.5–a new marker for vertebrate neurons and neuroendocrine cells. Brain Res. 1983 Nov 14;278(1-2):224–8.

98. Johansson O, Liang Y, Emtestam L. Increased nerve growth factor- and tyrosine kinase A-like immunoreactivities in prurigo nodularis skin – an exploration of the cause of neurohyperplasia. Arch Dermatol Res. 2002 Feb;293(12):614–9.

99. Løseth S, Stålberg E, Jorde R, Mellgren SI. Early diabetic neuropathy: thermal thresholds and intraepidermal nerve fibre density in patients with normal nerve conduction studies. J Neurol. 2008 Aug;255(8):1197–202.

100. Quattrini C, Tavakoli M, Kallinikos PA, Marshall AL. Comparing skin biopsy with confocal microscopy : diagnostic yield of nerve fiber density. Diabetologia. 53(Supp 1):1114.

101. Quattrini C, Tavakoli M, Jeziorska M, Kallinikos P, Tesfaye S, Finnigan J, et al. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy. Diabetes. 2007 Aug;56(8):2148–54.

102. Vlcková-Moravcová E, Bednarík J, Dusek L, Toyka KV, Sommer C. Diagnostic validity of epidermal nerve fiber densities in painful sensory neuropathies. Muscle Nerve. 2008 Jan;37(1):50–60.

103. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care. 1985 Oct;8(5):491–8.

104. Ziegler D, Laux G, Dannehl K, Spüler M, Mühlen H, Mayer P, et al. Assessment of cardiovascular autonomic function: age-related normal ranges and reproducibility of spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 1992 Mar;9(2):166–75.

105. Sandroni P, Benarroch EE, Low PA. Pharmacological dissection of components of the Valsalva maneuver in adrenergic failure. J Appl Physiol Bethesda Md 1985. 1991 Oct;71(4):1563–7.

106. Alport AR, Sander HW. Clinical approach to peripheral neuropathy: anatomic localization and diagnostic testing. Contin Minneap Minn. 2012 Feb;18(1):13–38.

107. Witte DR, Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SEM, Kempler P, Fuller JH, et al. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2005 Jan;48(1):164–71.

108. Parkman HP, Hasler WL, Fisher RS, American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and treatment of gastroparesis. Gastroenterology. 2004 Nov;127(5):1592–622.

109. Lee JS, Camilleri M, Zinsmeister AR, Burton DD, Choi MG, Nair KS, et al. Toward office-based measurement of gastric emptying in symptomatic diabetics using [13C]octanoic acid breath test. Am J Gastroenterol. 2000 Oct;95(10):2751–61.

110. Sellin JH. A practical approach to treating patients with chronic diarrhea. Rev Gastroenterol Disord. 2007;7 Suppl 3:S19–26.

111. Hunter KF, Moore KN. Diabetes-associated bladder dysfunction in the older adult (CE). Geriatr Nurs N Y N. 2003 Jun;24(3):138–45.

112. Hamdan FB, Al-Matubsi HY. Assessment of erectile dysfunction in diabetic patients. Int J Androl. 2009 Apr;32(2):176–85.

113. Peltier A, Smith AG, Russell JW, Sheikh K, Bixby B, Howard J, et al. Reliability of quantitative sudomotor axon reflex testing and quantitative sensory testing in neuropathy of impaired glucose regulation. Muscle Nerve. 2009 Apr;39(4):529–35.

114. Papanas N, Papatheodorou K, Christakidis D, Papazoglou D, Giassakis G, Piperidou H, et al. Evaluation of a new indicator test for sudomotor function (Neuropad) in the diagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetic patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes Off J Ger Soc Endocrinol Ger Diabetes Assoc. 2005 Apr;113(4):195–8.

115. Papanas N, Boulton AJM, Malik RA, Manes C, Schnell O, Spallone V, et al. A simple new non-invasive sweat indicator test for the diagnosis of diabetic neuropathy. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2013 May;30(5):525–34.

116. Ziegler D, Siekierka-Kleiser E, Meyer B, Schweers M. Validation of a novel screening device (NeuroQuick) for quantitative assessment of small nerve fiber dysfunction as an early feature of diabetic polyneuropathy. Diabetes Care. 2005 May;28(5):1169–74.

117. Bowling FL, Abbott CA, Harris WE, Atanasov S, Malik RA, Boulton AJM. A pocket-sized disposable device for testing the integrity of sensation in the outpatient setting. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2012 Dec;29(12):1550–2.

118. Bracewell N, Game F, Jeffcoate W, Scammell BE. Clinical evaluation of a new device in the assessment of peripheral sensory neuropathy in diabetes. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2012 Dec;29(12):1553–5.

119. Rayman G, Vas PR, Baker N, Taylor CG, Gooday C, Alder AI, et al. The Ipswich Touch Test: a simple and novel method to identify inpatients with diabetes at risk of foot ulceration. Diabetes Care. 2011 Jul;34(7):1517–8.

120. Calvet JH, Dupin J, Winiecki H, Schwarz PEH. Assessment of small fiber neuropathy through a quick, simple and non invasive method in a German diabetes outpatient clinic. Exp Clin Endocrinol Diabetes Off J Ger Soc Endocrinol Ger Diabetes Assoc. 2013 Feb;121(2):80–3.

121. Casellini CM, Parson HK, Richardson MS, Nevoret ML, Vinik AI. Sudoscan, a noninvasive tool for detecting diabetic small fiber neuropathy and autonomic dysfunction. Diabetes Technol Ther. 2013 Nov;15(11):948–53.

122. Papanas N, Ziegler D. Corneal confocal microscopy: a new technique for early detection of diabetic neuropathy. Curr Diab Rep. 2013 Aug;13(4):488–99.

123. Müller LJ, Marfurt CF, Kruse F, Tervo TMT. Corneal nerves: structure, contents and function. Exp Eye Res. 2003 May;76(5):521–42.

124. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;6:CD007543.

125. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Lafont S, Bergeonneau C, Kassaï B, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ [Internet]. 2011 [cited 2015 Apr 23];343. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3144314/

126. Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. PM R. 2011 Apr;3(4):345–52, 352.e1–21.

127. Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Toelle T, Rice ASC. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD007938.

128. Gill D, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(10):CD009183.

129. Chou R, Carson S, Chan BKS. Gabapentin versus tricyclic antidepressants for diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia: discrepancies between direct and indirect meta-analyses of randomized controlled trials. J Gen Intern Med. 2009 Feb;24(2):178–88.

130. Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. J Clin Neuromuscul Dis. 2001 Dec;3(2):53–62.

131. Derry S, Lloyd R, Moore RA, McQuay HJ. Topical capsaicin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD007393.

132. Yuen KCJ, Baker NR, Rayman G. Treatment of chronic painful diabetic neuropathy with isosorbide dinitrate spray: a double-blind placebo-controlled cross-over study. Diabetes Care. 2002 Oct;25(10):1699–703.

133. Bosi E, Conti M, Vermigli C, Cazzetta G, Peretti E, Cordoni MC, et al. Effectiveness of frequency-modulated electromagnetic neural stimulation in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetologia. 2005 May;48(5):817–23.

134. Hotta N, Kawamori R, Fukuda M, Shigeta Y, Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial Study Group. Long-term clinical effects of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on progression of diabetic neuropathy and other microvascular complications: multivariate epidemiological analysis based on patient background factors and severity of diabetic neuropathy. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2012 Dec;29(12):1529–33.

135. Schemmel KE, Padiyara RS, D’Souza JJ. Aldose reductase inhibitors in the treatment of diabetic peripheral neuropathy: a review. J Diabetes Complications. 2010 Oct;24(5):354–60.

136. Du X, Edelstein D, Brownlee M. Oral benfotiamine plus alpha-lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes. Diabetologia. 2008 Oct;51(10):1930–2.

137. Lee WY, Orestes P, Latham J, Naik AK, Nelson MT, Vitko I, et al. Molecular mechanisms of lipoic acid modulation of T-type calcium channels in pain pathway. J Neurosci Off J Soc Neurosci. 2009 Jul 29;29(30):9500–9.

138. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006 Nov;29(11):2365–70.

139. Kuninaka T, Senga Y, Senga H, Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J Cell Physiol. 1991 Jan;146(1):148–55.

140. Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1479–84.

141. Cameron NE, Gibson TM, Nangle MR, Cotter MA. Inhibitors of advanced glycation end product formation and neurovascular dysfunction in experimental diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1043:784–92.

142. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, Federlin K, Bretzel RG. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes Off J Ger Soc Endocrinol Ger Diabetes Assoc. 2008 Nov;116(10):600–5.

143. Ekberg K, Brismar T, Johansson B-L, Lindström P, Juntti-Berggren L, Norrby A, et al. C-Peptide replacement therapy and sensory nerve function in type 1 diabetic neuropathy. Diabetes Care. 2007 Jan;30(1):71–6.

144. Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, et al. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011 Nov;58(5):776–83.

145. Malik RA, Williamson S, Abbott C, Carrington AL, Iqbal J, Schady W, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomised double-blind controlled trial. Lancet. 1998 Dec 19;352(9145):1978–81.

146. Akahori H, Takamura T, Hayakawa T, Ando H, Yamashita H, Kobayashi K. Prostaglandin E1 in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy: clinical usefulness of Semmes-Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality. Diabetes Res Clin Pract. 2004 Jun;64(3):153–9.

147. Definition and diagnosis of diabetes_new.pdf [Internet]. [cited 2015 Sep 5]. Available from: http://www.who.int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_new.pdf

148. IDF T2DM Guideline.pdf [Internet]. [cited 2015 Sep 5]. Available from: https://www.idf.org/sites/default/files/IDF%20T2DM%20Guideline.pdf

149. Gibbons CH. Small fiber neuropathies. Contin Minneap Minn. 2014 Oct;20(5 Peripheral Nervous System Disorders):1398–412.

150. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005 Jan 12;293(2):217–28.

151. Apelqvist J, Bakker K, van Houtum WH, Nabuurs-Franssen MH, Schaper NC. International consensus and practical guidelines on the management and the prevention of the diabetic foot. International Working Group on the Diabetic Foot. Diabetes Metab Res Rev. 2000 Oct;16 Suppl 1:S84–92.

152. Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, Brown MB, Canal N, Greene DA. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1994 Nov;17(11):1281–9.

153. Moghtaderi A, Bakhshipour A, Rashidi H. Validation of Michigan neuropathy screening instrument for diabetic peripheral neuropathy. Clin Neurol Neurosurg. 2006 Jul;108(5):477–81.

154. Herman WH, Pop-Busui R, Braffett BH, Martin CL, Cleary PA, Albers JW, et al. Use of the Michigan Neuropathy Screening Instrument as a measure of distal symmetrical peripheral neuropathy in Type 1 diabetes: results from the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2012 Jul;29(7):937–44.

155. Brown MJ, Bird SJ, Watling S, Kaleta H, Hayes L, Eckert S, et al. Natural progression of diabetic peripheral neuropathy in the Zenarestat study population. Diabetes Care. 2004 May;27(5):1153–9.

156. Martin CL, Albers J, Herman WH, Cleary P, Waberski B, Greene DA, et al. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):340–4.

157. Bril V, Perkins BA. Validation of the Toronto Clinical Scoring System for diabetic polyneuropathy. Diabetes Care. 2002 Nov;25(11):2048–52.

158. Perkins BA, Bril V. Diabetic neuropathy: a review emphasizing diagnostic methods. Clin Neurophysiol Off J Int Fed Clin Neurophysiol. 2003 Jul;114(7):1167–75.

159. Little RR, Roberts WL. A Review of Variant Hemoglobins Interfering with Hemoglobin A1c Measurement. J Diabetes Sci Technol Online. 2009 May;3(3):446–51.

160. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009 May 5;150(9):604–12.

161. Cabezas-Cerrato J. The prevalence of clinical diabetic polyneuropathy in Spain: a study in primary care and hospital clinic groups. Neuropathy Spanish Study Group of the Spanish Diabetes Society (SDS). Diabetologia. 1998 Nov;41(11):1263–9.

162. Young MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, Williams DR, Sonksen PH. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia. 1993 Feb;36(2):150–4.

163. Kärvestedt L, Mårtensson E, Grill V, Elofsson S, von Wendt G, Hamsten A, et al. The prevalence of peripheral neuropathy in a population-based study of patients with type 2 diabetes in Sweden. J Diabetes Complications. 2011 Apr;25(2):97–106.

164. Adler AI, Stevens RJ, Neil A, Stratton IM, Boulton AJM, Holman RR. UKPDS 59: hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002 May;25(5):894–9.

165. Factors in development of diabetic neuropathy. Baseline analysis of neuropathy in feasibility phase of Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). The DCCT Research Group. Diabetes. 1988 Apr;37(4):476–81.

166. Rubino A, Rousculp MD, Davis K, Wang J, Bastyr EJ, Tesfaye S. Diagnosis of diabetic peripheral neuropathy among patients with type 1 and type 2 diabetes in France, Italy, Spain, and the United Kingdom. Prim Care Diabetes. 2007 Sep;1(3):129–34.

167. Kovac B, Kovac B, Marusić-Emedi S, Svalina S, Demarin V. Clinical and electrophysiological signs of diabetic polyneuropathy – effect of glycemia and duration of diabetes mellitus. Acta Clin Croat. 2011 Jun;50(2):149–57.

168. Kanji JN, Anglin RES, Hunt DL, Panju A. Does this patient with diabetes have large-fiber peripheral neuropathy? JAMA. 2010 Apr 21;303(15):1526–32.

169. Meijer J-WG, Smit AJ, Lefrandt JD, van der Hoeven JH, Hoogenberg K, Links TP. Back to basics in diagnosing diabetic polyneuropathy with the tuning fork! Diabetes Care. 2005 Sep;28(9):2201–5.

170. Oyer DS, Saxon D, Shah A. Quantitative assessment of diabetic peripheral neuropathy with use of the clanging tuning fork test. Endocr Pract Off J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol. 2007 Feb;13(1):5–10.

171. Said G, Baudoin D, Toyooka K. Sensory loss, pains, motor deficit and axonal regeneration in length-dependent diabetic polyneuropathy. J Neurol. 2008 Nov;255(11):1693–702.

172. Mete T, Aydin Y, Saka M, Cinar Yavuz H, Bilen S, Yalcin Y, et al. Comparison of efficiencies of michigan neuropathy screening instrument, neurothesiometer, and electromyography for diagnosis of diabetic neuropathy. Int J Endocrinol. 2013;2013:821745.

173. Salvotelli L, Stoico V, Perrone F, Cacciatori V, Negri C, Brangani C, et al. Prevalence of neuropathy in type 2 diabetic patients and its association with other diabetes complications: The Verona Diabetic Foot Screening Program. J Diabetes Complications. 2015 Jul 2;

174. Temlett JA. An assessment of vibration threshold using a biothesiometer compared to a C128-Hz tuning fork. J Clin Neurosci Off J Neurosurg Soc Australas. 2009 Nov;16(11):1435–8.

175. Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, Brown MB, Canal N, Greene DA. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1994 Nov;17(11):1281–9.

176. Soulis T, Thallas V, Youssef S, Gilbert RE, McWilliam BG, Murray-McIntosh RP, et al. Advanced glycation end products and their receptors co-localise in rat organs susceptible to diabetic microvascular injury. Diabetologia. 1997 Jun;40(6):619–28.

177. De Block CEM, De Leeuw IH, Van Gaal LF. Impact of overweight on chronic microvascular complications in type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2005 Jul;28(7):1649–55.

178. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM, Fuller JH, Plater M, Ionescu-Tirgoviste C, et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia. 1996 Nov;39(11):1377–84.

179. Adler AI, Boyko EJ, Ahroni JH, Stensel V, Forsberg RC, Smith DG. Risk factors for diabetic peripheral sensory neuropathy. Results of the Seattle Prospective Diabetic Foot Study. Diabetes Care. 1997 Jul;20(7):1162–7.

180. Knuiman MW, Welborn TA, McCann VJ, Stanton KG, Constable IJ. Prevalence of diabetic complications in relation to risk factors. Diabetes. 1986 Dec;35(12):1332–9.

181. Franklin GM, Kahn LB, Baxter J, Marshall JA, Hamman RF. Sensory neuropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. The San Luis Valley Diabetes Study. Am J Epidemiol. 1990 Apr;131(4):633–43.

182. Pirart J. [Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973 (3rd and last part) (author’s transl)]. Diabète Métabolisme. 1977 Dec;3(4):245–56.

183. Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS, Nielsen VK, Bass EB, Manjoo Q, et al. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy. Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes. 1989 Nov;38(11):1456–61.

184. Börü UT, Alp R, Sargin H, Koçer A, Sargin M, Lüleci A, et al. Prevalence of peripheral neuropathy in type 2 diabetic patients attending a diabetes center in Turkey. Endocr J. 2004 Dec;51(6):563–7.

185. Janghorbani M, Rezvanian H, Kachooei A, Ghorbani A, Chitsaz A, Izadi F, et al. Peripheral neuropathy in type 2 diabetes mellitus in Isfahan, Iran: prevalence and risk factors. Acta Neurol Scand. 2006 Dec;114(6):384–91.

186. Ellenberg M. Diabetic neuropathy: a consideration of factors in onset. Ann Intern Med. 1960 May;52:1067–75.

187. Tackmann W, Kaeser HE, Berger W, Rüeger AN. Sensory and motor parameters in leg nerves of diabetics: intercorrelations and relationships to clinical symptoms. Eur Neurol. 1981;20(4):344–50.

188. Palumbo PJ, Elveback LR, Whisnant JP. Neurologic complications of diabetes mellitus: transient ischemic attack, stroke, and peripheral neuropathy. Adv Neurol. 1978;19:593–601.

189. Ziegler D, Cicmir I, Wiefels K, Berger H, Gries FA. Peripheral and autonomic nerve function in long-term insulin-dependent diabetes. Diabetes Res Edinb Scotl. 1987 Jan;4(1):9–14.

190. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet Lond Engl. 1998 Sep 12;352(9131):854–65.

191. Klein R, Klein BE, Moss SE, Cruickshanks KJ. Relationship of hyperglycemia to the long-term incidence and progression of diabetic retinopathy. Arch Intern Med. 1994 Oct 10;154(19):2169–78.

192. Popescu T, Moța M. Evaluation of diabetic retinopathy in a group of type 2 diabetic patients. Romanian J Diabetes Nutr Metab Dis. 2012;19(2):161–9.

193. Ratzmann KP, Raschke M, Gander I, Schimke E. Prevalence of peripheral and autonomic neuropathy in newly diagnosed type II (noninsulin-dependent) diabetes. J Diabet Complications. 1991 Mar;5(1):1–5.

194. Singleton JR, Smith AG, Bromberg MB. Increased prevalence of impaired glucose tolerance in patients with painful sensory neuropathy. Diabetes Care. 2001 Aug;24(8):1448–53.

195. Sumner CJ, Sheth S, Griffin JW, Cornblath DR, Polydefkis M. The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology. 2003 Jan 14;60(1):108–11.

196. Rota E, Quadri R, Fanti E, Isoardo G, Poglio F, Tavella A, et al. Electrophysiological findings of peripheral neuropathy in newly diagnosed type II diabetes mellitus. J Peripher Nerv Syst JPNS. 2005 Dec;10(4):348–53.

197. Fedele D, Comi G, Coscelli C, Cucinotta D, Feldman EL, Ghirlanda G, et al. A multicenter study on the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. Italian Diabetic Neuropathy Committee. Diabetes Care. 1997 May;20(5):836–43.

Anexa 1

Consimțământ informat

Subsemnatul ……………………………………, domiciliat in ……………….……………………………………………………………………………posesor al BI / CI seria ………numărul …………….. nr telefon……………………………… consimt să mi se recolteze sânge venos în vederea efectuării unor teste biochimice.

Natura și scopul acestei investigații mi-au fost explicate pe înțelesul meu de către medicul investigator Dr. ………………………………………. pe care îl desemnez pentru a efectua investigația. Mi s-au prezentat riscurile asociate investigației respective și declar că sunt conștient de aceste riscuri și le accept.

Îmi dau consimțământul în vederea participării mele la învățământul medical clinic și la cercetarea științifică.

Am luat cunoștință de drepturile prevăzute de legea 46/2003 privind drepturile pacientului. Am luat cunoștință de prevederile regulamentului intern privind obligațiile pe care le am. Îmi dau consimțământul pentru recoltarea, păstrarea, folosirea tuturor produselor biologice prelevate în cadrul studiului “ Corelatii clinico-paraclinice in polineuropatia diabetica senzitivo-motorie”.

Semnând acest document permit examinarea fișelor mele medicale. Participarea mea la acest studiu este voluntară. Sunt de acord ca rezultatele studiului să fie comunicate autorităților de sănătate și forurilor științifice de specialitate, numele și adresa mea fiind confidențiale.

Certific că am citit, am întrebat, mi s-a răspuns satisfăcător, am înteles și am acceptat pe deplin cele de mai sus și ca urmare le semnez.

Semnătura pacientului sau

a reprezentantului legal Data ……………………………….

Subsemnatul Dr. …………………………………………. am explicat natura și detaliile relevante ale acestei investigații, pe înțelesul pacientului/reprezentantului autorizat al acestuia ………………………………………………….

Medic investigator

Dr. ………………………………….. Data ……………………………

Anexa 2

Medicație asociată cu risc crescut de polineuropatie

Anexa 3

Examinarea forței musculare segmentare – Gradele de deficit motor după Medical Research Council:

Anexa 4

Scorul Michigan (Michigan Neuropathy Screening Instrument – MNSI)

ANEXA 5

Scorul Toronto (Toronto Clinical Scoring System-TCSS)

Copyright Notice

© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.

Acest articol: Corelatii Clinico Paraclinice ÎN Polineuropatia Diabetică Senzitivo Motorie (ID: 112997)

Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.

Corelatii Clinico Paraclinice ÎN Polineuropatia Diabetică Senzitivo Motorie

Copyright Notice

Managementul Stresului Manifestări Fiziologice și Psihologice. Bolile Cauzate de Stres

Eficenta Metodelor Modernedoc

Inflatia Vs Somaj

Cedo Dreptul la Un Proces Echitabil

Actualităti Privind Particularizarea Programului DE Recuperare ÎN Cazul Leziunilor Periarticulare LA Membrul Superior LA Practicanti DE Canotaj

Educatia Fizica Si Sportul Scolar In Gimnaziu

Copyright Notice

Similar Posts