Corelatii Clinico Paraclinice In Intoxicatia Acuta cu Paracetamol

LUCRARE DE LICENȚĂ

Corelații clinico – paraclinice în intoxicația acutǎ cu paracetamol

CUPRINS

Parte generalǎ

Istoric

Structurǎ chimicǎ

Farmacocineticǎ

Farmacodinamicǎ

Mecanisme de producere a toxicitǎții

Efecte toxice hepatice

Efecte toxice renale

Intoxicația acutǎ cu paracetamol

Generalitǎți

Factori care influențeazǎ apariția efectelor toxice

Tablou clinic

Diagnostic pozitiv

Diagnostic diferențial

Tratamentul intoxicației acute cu paracetamol

Stabilizarea

Mǎsuri pentru scǎderea absorbției toxicului

Mǎsuri pentru creșterea eliminǎrii toxicului

Administrarea de antidot

Alte mǎsuri terapeutice

Consultații necesare

Evoluție și prognostic

Profilaxie

Parte speciala

Premisele studiului

Material si metoda

Rezultate

Cazuri clinice

Discutii

Concluzii

Bibliografie

Parte generalǎ

Istoric

Paracetamolul (acetaminofenul) este unul dintre cele mai folosite medicamente, cu o bogatǎ experiențǎ ce îl claseazǎ ca standard în tratamentul antipiretic si analgezic pentru dureri ușoare spre moderate (Prescott, 2000).

Acetaminofenul, compus analgezic nemorfinic, antipiretic și slab antiinflamator, este de fapt produsul de metabolism al fenacetinei; paracetamolul este larg utilizat, actualmente, în întreaga lume, pentru proprietǎțile sale farmacoterapeutice si toxicitatea sa foarte redusǎ, fiind un medicament remarcabil de bine tolerat în doze terapeutice (Voicu, 1997).

În Antichitate și Evul Mediu, singurii agenți antipiretici cunoscuți erau scoarța de salcie (datoritǎ conținutului de salicin, ce a dus la dezvoltarea aspirinei) si scoarța de cinchona (folositǎ în obținerea medicamentului antimalaric chininǎ, care are și efect antipiretic). În a doua jumǎtate a secolului XIX, s-a încercat izolarea și rafinarea salicinului și acidului salicilic (New World Encyclopedia, 2012).

Când arborele cinchona a devenit din ce în ce mai rar în anii 1880, cercetǎtorii au început sǎ caute alternative sintetice mai ieftine. Douǎ dintre aceste alternative erau acetanilida și fenacetina, dezvoltate în 1886 și, respectiv în 1887. Între timp, Harmon Northop Morse deja sintetizase acetaminofenul în 1878 prin reducerea p-nitrofenolului cu staniu în acid acetic glacial. În 1893, a fost descoperit compusul cristalin de culoare albǎ, inodor și cu gust amar, care a devenit cunoscut sub numele de paracetamol. Inițial, paracetamolul a fost descoperit în urina pacienților cǎrora le fusese administratǎ fenacetina, iar în 1889 s-a demonstrat cǎ paracetamolul este un metabolit urinar al acetanilidei. La momentul respectiv, aceste descoperiri nu au atras prea multǎ atenție, fiind în mare masurǎ ignorate (Assist Pain Relief, 2005).

În 1946, Institutul pentru Studiul Analgezicelor si Sedativelor a oferit o bursǎ Departamentului de Sǎnǎtate din New York, pentru studiul problemelor asociate consumului de analgezice. Bernard Brodie și Julius Axelrod au fost implicați în investigarea asocierii dintre agenții non-aspirinici și methemoglobinemie, o patologie hematologicǎ non-letalǎ. În 1948, cei doi cercetǎtori au realizat o conexiune între administrarea de acetanilidǎ și methemoglobinemie și au determinat cǎ efectul analgezic al acetanilidei se datoreazǎ metabolitului sǎu activ, acetaminofenul. Ei au susținut folosirea acetaminofenului, acesta neproducând efectele toxice ale acetanilidei (Brodie și Axelrod, 1948).

Paracetamolul a fost folosit în clinicǎ pentru prima data de von Mering în 1893, însa a apǎrut în comerțul farmaceutic abia în 1950 în Statele Unite (sub numele de Tylenol) și în 1956 în Australia și Marea Britanie (sub numele de Panadol). În anii 1960-1970, s-a semnalat o intensǎ preocupare în ceea ce privește toxicitatea analgezicelor eliberate fǎrǎ prescripție medicalǎ, însǎ paracetamolul avea un profil de siguranțǎ consistent. Siguranța sa exemplarǎ a fost pusǎ la îndoialǎ în 1966, când s-a demonstrat cǎ o supradozǎ de paracetamol poate produce insuficiențǎ hepaticǎ severǎ și uneori, chiar fatalǎ. Din fericire, un antidotism precoce cu N-acetilcisteinǎ previne toxicitatea hepaticǎ. Un punct de cotiturǎ în alegerea analgezicelor în uzul pediatric a apǎrut în anii 1980, atunci când consumul de aspirinǎ a fost corelat cu apariția sindromului Reye. Ca și consecințǎ, paracetamolul a devenit principalul analgezic și antipiretic folosit în pediatrie, cu scǎderea ulterioarǎ a incidenței sindromului Reye. În prezent, paracetamolul este medicamentul de elecție în combaterea durerii și febrei la o varietate largǎ de pacienți, incluzând copiii, femeile gravide, bǎtrânii, pacienții cu osteoartritǎ, cefalee sau boli musculoscheletale noninflamatorii. Folosit corect, paracetamolul cauzeazǎ foarte rar reacții adverse serioase. Are o tolerabilitate crescutǎ și prezintǎ o valoare particularǎ în tratamentul pacienților la care administrarea de anti-inflamatoare nonsteroidiene este contraindicatǎ. Dintre aceștia se remarcǎ pacienții astmatici cu sensibilitate la aspirinǎ și pacienții cu risc de complicații gastrointestinale. În viitor, o perspectivǎ mai largǎ asupra mecanismului de acțiune al paracetamolului poate fi obținutǎ prin deslușirea completǎ a enzimelor ciclooxigenazelor. Între timp, paracetamolul poate avea aplicabilitate în alte domenii terapeutice, cum ar fi în prevenirea aterosclerozei prin intermediul unei activitǎți cu potențial antioxidant (Prescott, 2000).

Fenacetina practic nu mai este utilizatǎ ca atare datoritǎ toxicitǎții sale, fiind însǎ prezentǎ încǎ în unele asociații antinevralgice. Astfel, în doze mari are efect methemoglobinizant și poate genera hemolizǎ prin oxidarea glutationului din eritrocite. De asemenea, tratamentul îndelungat, timp de mai mulți ani, poate determina apariția unei nefrite interstițiale cu necrozǎ papilarǎ si insuficiențǎ renalǎ. Aceste efecte adverse pot fi datorate metaboliților toxici ai fenacetinei. Folositǎ abuziv, poate dezvolta chiar un grad de dependențǎ psihicǎ si fizicǎ (Fulga, 2004).

Structurǎ chimicǎ

Paracetamolul, cunoscut sub denumirea sa chimicǎ 4-Acetilaminofenol, are urmǎtoarea formulǎ chimicǎ: C8H9NO2.

Figura 1. Structura chimicǎ a paracetamolului.

Paracetamolul este un compus cu masǎ molecularǎ micǎ (151,16256). Este un acid extrem de slab (pKa=9,7) și este, așadar, neionizat la valorile pH-ului fiziologic. Coeficientul sǎu de partiție între etanol și apǎ este 3,2, ceea ce face probabilǎ difuziunea pasivǎ prin membranele celulare. Legarea sa de proteinele plasmatice este neglijabilǎ și, având un volum de distribuție de aproximativ 50 litri dupǎ administrarea intravenoasǎ, se poate concluziona cǎ paracetamolul se distribuie în organism fǎrǎ a se lega de țesuturi. Aceastǎ lipsǎ de legare tisularǎ a paracetamolului indicǎ faptul cǎ întotdeauna concentrațiile de paracetamol în cadrul experimentelor in vitro pot fi direct corelate cu concentrațiile in vivo, fǎrǎ necesitatea corecțiilor pentru absorbțiile tisulare sau legarea de proteine.

Concentrațiile plasmatice maxime de paracetamol dupǎ o dozǎ terapeuticǎ (1 g) sunt de aproximativ 20-30 mg/L (130-200 μM) dupǎ injectarea intravenoasǎ sau dupǎ absorbția rapidǎ digestivǎ (Graham, Davies, Day, Mohamudally și Scott, 2013).

O variantă de sinteză o reprezintă acetilarea para-amino-fenolului cu anhidridă acetică:

Figura 2. Sinteza paracetamolului:

p-amino-fenol + anhidridǎ aceticǎ p-acetil-amino-fenol + acid acetic

Acetilarea se poate realiza și cu acid acetic, însă are un randament mult mai mic, din cauza apei care rezultă din reacție.

Farmacocineticǎ

Paracetamolul are o excelentă biodisponibilitate după administrarea orală, și din acest motiv administrarea sa pe cale parenterală este rar folosită.

Acetaminofenul este absorbit rapid și aproape complet din tractul gastrointestinal dupǎ administrarea oralǎ. Mâncarea poate încetini absorbția tabletelor de acetaminofen cu eliberare lentǎ. În urma administrǎrii preparatelor cu acetaminofen, concentrațiile maxime se ating în 10-60 minute pentru preparatele cu eliberare imediatǎ de substanțǎ activǎ și în 60-120 minute pentru preparatele cu eliberare lentǎ. În urma administrǎrii orale a unei singure tablete convenționale de 500 mg sau a unei tablete cu eliberare lentǎ de 650 mg, concentrațiile plasmatice medii de acetaminofen sunt de 2,1 μg/mL, respectiv 1,8 μg/mL, și se ating la 6, respectiv 8 ore de la administrare.

Adițional, dizolvarea tabletelor cu eliberare lentǎ poate depinde de pH-ul gastric sau intestinal. Dizolvarea este ușor mai rapidǎ în zonele intestinale cu pH alcalin, în comparație cu pH-ul gastric acid, însǎ acest fapt nu are importanțǎ clinic (McEvoy, 2007).

Mesele bogate în carbohidrați pot reduce rata absorbției gastrointestinale, datoritǎ reacției medicamentului cu pectina, prezentǎ în aceste alimente (The Chemical Society, 1972).

În urma administrǎrii rectale a acetaminofenului, existǎ o variație considerabilǎ în ceea ce privește atingerea concentrației plasmatice maxime, iar timpul atingerii acestei concentrații este substanțial mai lung decât în cazul administrǎrii orale (McEvoy, 2007).

În laptele matern, concentrații maxime de 10 pânǎ la 15 μg/mL au fost mǎsurate la 1-2 ore de la ingestia de cǎtre mamǎ a unei doze unice de 650 mg (Thomson, 2007).

Acetaminofenul este distribuit rapid și uniform în majoritatea țesuturilor. Aproximativ 25% din acetaminofenul din sânge este legat de proteinele plasmatice (McEvoy, 2007).

Volumul sǎu de distribuție este de 0,75 – 1 L/kg (Ellenhorn și Barceloux, 1988).

În lichidul cefalo-rahidian (LCR), legarea slabǎ de proteinele plasmatice și greutatea molecularǎ micǎ permit acetaminofenului sǎ traverseze bariera hemato-encefalicǎ. Concentrația maximǎ în LCR este atinsǎ la 2-3 ore de la administrare (Thomson, 2007).

Acetaminofenul poate traversa placenta (Briggs, Freeman și Yaffe, 1994). Analiza urinii a demonstrat pasajul transplacentar al acetaminofenului neconjugat. Administrat mamei în doze terapeutice, acetaminofenul traverseazǎ placenta și trece în circulația fetalǎ în 30 minute de la ingestie. Ficatul fǎtului metabolizeazǎ eficient acetaminofenul prin sulfoconjugare. Ingestia în doze analgezice recomandate de acetaminofen de cǎtre mamǎ în timpul alǎptǎrii, nu prezintǎ risc pentru sugar. Cantitatea în lapte este de 0,1% pânǎ la 1,85% din doza ingeratǎ de mamǎ. Timpul de înjumǎtǎțire al acetaminofenului în sânge este de 1 – 4 ore; nu se modificǎ în insuficiența renalǎ, însǎ poate fi prelungit în supradozajul acut, în unele forme de boalǎ hepaticǎ, la vârstnici și la nou-nǎscuți; poate fi scurtat la copii. Timpul de înjumǎtǎțire în laptele matern este de 1,35 – 3,5 ore (Thomson, 2007).

Tabel I. Parametri farmacocinetici ai paracetamolului (dupǎ Voicu).

Metabolismul și eliminarea paracetamolului

Aproximativ 80-90% este metabolizat în ficat prin conjugare cu acid glucuronic și acid sulfuric, rezultând glucurono- (în cea mai mare parte) și sulfoconjugați, excretați apoi în urină. 2% până la 4% se elimină sub formă neschimbată în urină, iar o mică fracțiune ia calea citocromului P450 din mitocondriile hepatice, fiind sursa unui metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare cu glutation. Acest metabolit este apoi conjugat a doua oară cu cisteină și acid mercapturic și eliminat renal.

Această oxidare cu 2 electroni a acetaminofenului la N acetilbenzosemichinonimină, de către prostaglandin H-sintaza (PHS) implică probabil formarea unui produs de oxidare cu un electron, N acetil-benzosemichinonimină, radical liber, ambii metaboliți fiind implicați în toxicitatea renală. Există controverse în legătură cu identitatea acestui metabolit intermediar. O serie de dovezi experimentale sugerează că ar fi N-acetilimidoquinona.

În afară de aceste căi de inactivare, în ficat paracetamolul mai suferă și conjugare cu cisteină și deacetilare (rezultând para-aminofenol). După cum se observă activarea în prezența citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de către PHS duce la nefrotoxicitate, asta deoarece în zona medulară renală are nivele joanzosemichinonimină, de către prostaglandin H-sintaza (PHS) implică probabil formarea unui produs de oxidare cu un electron, N acetil-benzosemichinonimină, radical liber, ambii metaboliți fiind implicați în toxicitatea renală. Există controverse în legătură cu identitatea acestui metabolit intermediar. O serie de dovezi experimentale sugerează că ar fi N-acetilimidoquinona.

În afară de aceste căi de inactivare, în ficat paracetamolul mai suferă și conjugare cu cisteină și deacetilare (rezultând para-aminofenol). După cum se observă activarea în prezența citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de către PHS duce la nefrotoxicitate, asta deoarece în zona medulară renală are nivele joase de Cit P450, dar nivele înalte de PHS.

Principala izoenzimǎ a citocromului P450 implicatǎ este CYP2E1, iar CYP1A2 și CYP3A4 sunt implicate în cǎile adiționale (Patten, Thomas, Guy et al. 1993).

Alte douǎ cǎi minore adiționale sunt posibil implicate în metabolismul acetaminofenului : hidroxilarea cu formarea de 3-hidroxi-acetaminofen și metoxilarea cu formarea de 3-metoxi-acetaminofen. Acești metaboliți sunt în continuare glucurono sau sulfoconjugați (Prescott, 1996). La nou-nǎscuții prematuri sau nǎscuți la termen și la copiii mici, predominǎ procesul de sulfoconjugare (Miller, Roberts și Fisher, 1976).

Figura 3. Metabolismul paracetamolului    

Acetaminofenul este excretat în urinǎ în principal sub forma glucurono (cea mai mare parte) și sulfoconjugaților, dar și sub formǎ nemodificatǎ. Aproximativ 85% dintr-o dozǎ de acetaminofen este excretatǎ în urinǎ ca acetaminofen liber sau conjugat în 24 ore de la ingestie. Administrarea la pacienții cu insuficiențǎ renalǎ severǎ poate duce la acumularea metaboliților acetaminofenului în organism (McEvoy, 2007).

Rata eliminǎrii din organism și clearance-ul plasmatic al paracetamolului sunt semnificativ scǎzute la pacienții cu vârsta peste 65 ani (The Chemical Society, 1979).

Rata de eliminare a acetaminofenului din organism prin hemodializǎ este de 120 mL pe minut (pentru medicamentul nemetabolizat); metaboliții sunt și ei eliminați rapid. Prin hemoperfuzie, rata de eliminare este de 200 ml pe minut, iar prin dializǎ peritonealǎ este maxim 10 ml pe minut (Thomson, 2007).

Administrare și dozaj

Paracetamolul se preferǎ la pacienții cǎrora nu li se poate administra aspirinǎ: alergie sau intoleranțǎ la salicilați, hemofilie, antecedente de ulcer gastric, bronhospasm declanșat de aspirinǎ, artritǎ gutoasǎ, copii cu infecții virale. Nu se utilizeazǎ în manifestǎri inflamatorii deoarece nu posedǎ efect antiinflamator

la concentrațiile realizate de dozele terapeutice.

Paracetamolul este mai bine tolerat decat fenacetina. Poate provoca reacții

alergice, trombocitopenie, dar nu produce decât excepțional anemie hemoliticǎ

sau methemoglobinemie.

Paracetamolul se administreazǎ oral, având o biodisponibilitate bunǎ,

atingerea vârfurilor plasmatice (între 30 și 60 minute) fiind dependentǎ de

viteza de golire a stomacului. Dozajul variazǎ între 325 – 500 mg de 4 ori pe zi, maxim 2,5 g pe zi, iar la copii dozele utile sunt de 125 – 250 mg o datǎ, în funcție de vârstǎ (Fulga, 2004).

Farmacodinamicǎ

Acetaminofenul produce efecte analgezice și antipiretice printr-un mecanism similar cu al salicilaților. Spre deosebire de aceștia, acetaminofenul nu are activitate uricozuricǎ. S-a evidențiat faptul cǎ acetaminofenul are și o activitate slabǎ anti-inflamatorie, fiind indicat în unele boli non-reumatoide. Acetaminofenul scade temperatura corpului la pacienții febrili, însǎ rareori scade temperatura corpului atunci când aceasta are valori normale. Medicamentul acționeazǎ la nivelul hipotalamusului pentru a produce efectul antipiretic; disiparea cǎldurii este efectul vasodilatației și a creșterii fluxului sanguin periferic (McEvoy, 2007).

Proprietățile sale terapeutice se explică prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Aceasta determină efectul analgezic (prin blocarea formării de prostaglandine E2 în sistemul nervos central și periferic) și pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus). Sinteza prostaglandinelor este rezultatul acțiunii ciclooxigenazei, care este inhibată indirect de paracetamol. Efectele acetaminofenului la nivelul activitǎții ciclooxigenazei nu au fost determinate in totalitate. Acetaminofenul este un inhibitor slab, reversibil, izoform-nonspecific al ciclooxigenazei la doze de 1 g pe zi. Efectul acetaminofenului pe ciclooxigenaza-1 (COX-1) este limitat, acesta neinhibând funcția plachetarǎ. Dozele terapeutice de acetaminofen au un efect slab la nivel cardiovascular și pulmonar; totuși, dozele toxice pot cauza insuficiențǎ circulatorie și respirații rapide și superficial (McEvoy, 2007).

Din punct de vedere al efectului analgezic, acetaminofenul acționeazǎ predominant prin inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central, și, mai puțin prin acțiunea perifericǎ de blocare a generǎrii impulsului nociceptiv. De asemenea, acțiunea perifericǎ se poate datora inhibǎrii sintezei sau acțiunii altor substanțe ce intervin în apariția durerii. Acetaminofenul produce efectul antipiretic prin acțiunea la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus, ceea ce produce vasodilatație perifericǎ, rezultând în creșterea fluxului sanguin tegumentar, transpirație și pierdere de caldurǎ. Acțiunea la nivel central se datoreazǎ probabil inhibǎrii prostaglandinelor din hipotalamus (Thomson, 2007).

Aparent, acetaminofenul produce analgezia prin creșterea pragului durerii (Lim, Guzman, Rogers et al., 1964). Potențialul mecanism implicǎ inhibarea cǎii oxidului nitric, mediat printr-o varietate de receptori neurotransmițǎtori, precum N-metil-D-aspartat si substanța P (Bjorkman, Hallman, Hedner J, Hedner T și Henning, 1994).

Investigațiile au indicat faptul cǎ pirogeneza endogenǎ produsǎ de cǎtre leucocite produce o creștere a prostaglandinei E (PGE) la nivelul lichidului cefaloradihian. Febra apare atunci când nivelul crescut de PGE acționeazǎ la nivelul ariei preoptice a hipotalamusului anterior și produce un dezechilibru între pierderea și acumularea de cǎldurǎ, în favoarea celei din urmǎ. Acetaminofenul inhibǎ acțiunea de pirogeneza endogenǎ prin blocarea formǎrii si eliberǎrii prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central (Ameer, 1977; Atkins și Bodel, 1974; Koch-Weser, 1976; Milton, 1976).

Spre deosebire de indometacin și salicilați, acțiunea antipireticǎ a acetaminofenului nu depinde de inhibarea metabolismului acidului arahidonic și de activarea receptorului arginin vasopresinǎ (V1), așa cum s-a demonstrat la șoarecii tratați cu aceste medicamente (Clark, Holdeman și Lipton, 1985; Wilkinson și Kasting, 1990, 1993).

Mecanisme de producere a efectelor toxice

Aproximativ 90-95% dintr-o dozǎ de acetaminofen este metabolizatǎ la nivel hepatic, în primul rând prin conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric și cisteinǎ. Hepatotoxicitatea și nefrotoxicitatea acetaminofenului se datoreazǎ acumulǎrii, în cazul supradozelor, a unui metabolit intermediar, în urma saturǎrii cǎilor metabolice primare (Thomson, 2007).

5.1. Efecte toxice hepatice

Ficatul este ținta primarǎ a efectelor medicamentelor în organism și este organul central în care are loc metabolismul substanțelor exogene. Deoarece hepatocitul este locul primar al metabolismului tuturor medicamentelor, este remarcabilǎ raritatea apariției leziunilor hepatice. Majoritatea medicamentelor sunt absorbite la nivelul enterocitului deoarece sunt lipofile. Biotransformarea este procesul prin care agenții terapeutici lipofili sunt transformați la nivelul hepatocitului în substanțe mai hidrofile, pentru a înlesni eliminarea acestora prin urinǎ sau bilǎ. În majoritatea cazurilor, prin biotransformare, un compus nepolar este transformat în compus polar în mai multe etape. În primul rând are loc un proces oxidativ (ex: hidroxilare) mediat de citocromul P450. Acest proces este de obicei urmat de esterificare, prin care are loc formarea sulfaților și glucuronidelor, care are ca rezultat adiția de grupǎri polare la gruparea hidroxil. Aceste etape sunt cunoscute ca faza I (oxidare P450) și faza II (esterificare). Alte cǎi metabolice importante implicǎ urmǎtoarele enzime: glutation S-transferaza, alcool dehidrogenaza și enzime de acetilare (Yamada, Alpers, Laine, Kaplowitz, Owyang, Powell, 2003).

Acetaminofenul trece în organism prin acest proces de biotransformare, metabolizarea acestuia prin intermediul citocromului P 450 fiind cea care genereazǎ metaboliții toxici responsabili de apariția efectelor toxice hepatice și renale. Metabolizarea via CYP2E1 produce un metabolit toxic, N-acetil-p-benzochinonimina (NAPQI). Efectele toxice ale acetaminofenului se datoreazǎ NAPQI. La doze terapeutice, NAPQI reacționeazǎ cu gruparea sulfhidril a glutationului pentru a produce un conjugat non-toxic, care este apoi excretat renal. Dozele ridicate de acetaminofen pot cauza epuizarea glutationului hepatic și acumularea NAPQI (Graham și Scott, 2005).

În aceste condiții, reacțiile cu grupǎrile sulfhidril sunt intensificate la nivelul proteinelor hepatice, ceea ce poate produce necrozǎ hepaticǎ (Hardman, Limbird și Gilman, 2001).

La doze mari, capacitatea metabolicǎ a acetaminofenului prin conjugare cu acid glucuronic și acid sulfuric sunt depǎșite, ceea ce duce la creșterea metabolizǎrii acestuia pe cǎi alternative (McEvoy, 2007).

S-a demonstrat prin intermediul unui studiu, faptul cǎ citotoxicitatea acetaminofenului și a N-acetil-p-benzochinonei la nivelul hepatocitelor izolate se asociazǎ cu epuizarea grupǎrilor tiolice și secundar, cu creșterea calciului citosolic. În acest studiu, modificarea homeostaziei calciului a precedat întotdeauna necroza celularǎ (Moore M, Moore G, Thor, Nelson, Moldeus și Orrenius, 1985).

Într-un alt studiu, a fost examinatǎ posibilitatea glutationului de a proteja împotriva necrozei hepatice induse de acetaminofen. Pretratamentul șoarecilor cu dietil malonat, agent ce crește epuizarea glutationului hepatic, a potențat necroza hepaticǎ indusǎ de acetaminofen, în timp ce pretratamentul cu cisteinǎ, un precursor al glutationului, a prevenit lezarea hepaticǎ. În plus, legarea colvalentǎ a metabolitului toxic al acetaminofenului de macromoleculele hepatice nu a avut loc pânǎ la epuizarea glutationului prin conjugarea cu acest metabolit (Mitchell, Jollow, Potter, Gillete și Brodie, 1973).

Copii au o capacitate mai scazutǎ de glucuronidare a medicamentului decât adulții. Așadar, la copiii sub 12 ani, predominǎ calea sulfoconjugǎrii, în timp ce la adulți predominǎ calea glucuronoconjugǎrii (Ellenhorn și Barceloux, 1988).

Leziunile histopatologice ce apar în intoxicația cu acetaminofen sunt: hepatita acutǎ, subacutǎ sau cronicǎ, foarte greu de diferențiat de hepatita viralǎ, cu necrozǎ hepatocelularǎ, inflamație, colestazǎ. Poate fi acutǎ sau chiar hiperacutǎ și fatalǎ (fulminantǎ) sau poate fi cronicǎ cu fibrozǎ și chiar cirozǎ. Alte medicamente care dau modificǎri histopatologice similare acetaminofenului sunt: Nitrofurantoinul, Fenilbutazona, Chinidina, Sulfonamidele, Amineptina etc (Orfei, f.a.).

Figura 4. Intoxicația cu acetaminofen. Necrozǎ hepatocelularǎ cu un pattern zonal, centrolobular; infiltrat inflamator minim; hepatocitele reziduale viabile prezintǎ steatozǎ moderatǎ (Arora, 2012).

Așadar, etiologia toxic – mediamentoasǎ trebuie sǎ fie obligatoriu inclusǎ în diagnosticul diferențial al oricǎrei afectǎri hepatice (Orfei, f.a.).

5.2. Efecte toxice renale

Rinichiul este afectat de toxicii (sau metaboliții) care se eliminǎ în principal pe cale renalǎ. Nefropatia analgezicelor este o formǎ ireversibilǎ de afectare renalǎ, generatǎ de consumul cronic, pe perioade mari (peste 3 ani) de acetaminofen sau AINS; leziunea primarǎ este necroza papilarǎ, cu nefritǎ cronicǎ interstițialǎ (Bǎlǎlǎu și Banconi, 2005).

Insuficiența renalǎ se produce în aproximativ 1-2% din cazurile de supradozǎ cu acetaminofen. Fiziopatologia toxicitǎții renale în intoxicația cu paracetamol a fost atribuitǎ prezenței la nivelul rinichilor a izoenzimelor citocromului P 450, deși au fost elucidate și alte mecanisme ce includ rolul prostaglandin-sintetazei și enzimelor N-deacetilaze. Paradoxal, glutationul este considerat un element important în detoxifierea organismului de acetaminofen si metaboliții sǎi toxici; cu toate astea, conjugații sǎi sunt implicați în formarea compușilor nefrotoxici. În majoritatea cazurilor, insuficiența renalǎ indusǎ de acetaminofen devine evidentǎ dupǎ hepatotoxicitate, însa poate fi diferențiatǎ de sindromul hepato-renal, care poate complica insuficiența hepaticǎ fulminantǎ (Mazer și Perrone, f.a.).

Intoxicația acutǎ cu paracetamol

6.1. Generalitǎți

Paracetamolul este unul din compușii a cǎrui toxicitate consecutivǎ supradozǎrii este direct corelatǎ cu metabolizarea sa, cu apariția și acumularea unor metaboliți cu înaltǎ toxicitate. Paracetamolul se absoarbe din tubul digestiv rapid și complet, atingând concentrații plasmatice maxime în 1-4 ore. Leziunea principalǎ este la nivel hepatic și constǎ în necroza centrolobularǎ hepaticǎ. Zonele de necrozǎ pot fi confluente. Dacǎ peste 60% din totalul hepatocitelor sunt afectate, se produce insuficiența hepaticǎ terminalǎ. Leziunile la alte niveluri vizeazǎ rinichiul, o posibilǎ insuficiențǎ renalǎ, ca urmare a metabolizǎrii minore la acest nivel a paracetamolului, cu geneza de intermediar toxic. La nivel miocardic sunt descrise, de asemenea, hemoragie subendocardicǎ și necrozǎ focalǎ. Nu se poate preciza dacǎ aceste leziuni sunt directe sau consecutive deteriorǎrii sistemice a organismului în intoxicația acutǎ (Voicu, 1997).

Acetaminofenul produce necrozǎ hepaticǎ centrolobularǎ severǎ la ingerarea în cantitǎți mari, în cazul tentativelor de sinucidere, sau accidental, de cǎtre copii. O singurǎ dozǎ de 10-15 g, ocazional și mai puțin, poate produce semne clinice de lezare hepaticǎ. Afectarea fulminantǎ fatalǎ este de obicei (deși nu în mod invariabil) asociatǎ cu ingestia a 25 g sau mai mult. Nivelurile sanguine ale acetaminofenului se coreleazǎ cu severitatea lezǎrii hepatice (niveluri de peste 300 mg/ml la 4 ore dupa ingestie sunt predictive pentru dezvoltarea de leziuni severe, în timp ce niveluri sub 150 mg/ml sugereazǎ faptul cǎ lezarea hepaticǎ este foarte puțin probabilǎ) (Harrison, 2003).

Doza toxicǎ minimǎ de acetaminofen la adult este de 5-15 g, iar doza letalǎ este de 13-25 g. La o dozǎ de 250 mg/kg apare hepatotoxicitatea la peste 50% dintre intoxicați, iar la o dozǎ de 350 mg/kg, apare hepatotoxicitatea la 100% dintre intoxicați. Paracetamolul, ca și produșii sǎi primari de metabolizare prin sulfoconjugare și glucuronoconjugare, este practic netoxic. O micǎ fracțiune din cantitatea de paracetamol absorbitǎ este convertitǎ la nivel microsomal în N-acetilbenzochinoniminǎ, la rândul sǎu inactivat, în condiții de posologie normalǎ, prin conjugare cu glutation, și excretat urinar ca metaboliți mercapturici și cisteinǎ.

Geneza în exces a acestui metabolit va produce consumul și epuizarea glutationului redus, endogen, legându-se suplimentar de o serie de enzime și alte proteine tiolice cu funcții critice la nivel hepatic sau la alte niveluri. Mai mult, metabolitul rǎmas în exces dupǎ epuizarea glutationului va produce lipoperoxizi. Se propune un mecanism alternativ al hepatotoxicitǎții metabolitului activ al paracetamolului și anume legarea covalentǎ de proteinele și enzimele tiolice esențiale pentru funcția și structura hepatocitului. Cu toate studiile experimentale dedicate elucidǎrii mecanismului, nu se poate afirma cu certitudine mecanismul exact al acestor efecte (Voicu, 1997).

Supraviețuitorii unei supradoze acute de acetaminofen adesea nu prezintǎ dovezi de leziuni hepatice. La câțiva pacienți, administrarea prelungitǎ sau repetatǎ de acetaminofen în doze terapeutice pare sǎ fi condus la dezvoltarea de hepatite cornice active și ciroze (Harrison, 2003).

Factori care influențeaza apariția efectelor toxice în intoxicația cu paracetamol

Hepatologii și pediatri au observat faptul cǎ intoxicația cu acetaminofen apare datoritǎ fenomenului numit “accident terapeutic”. Apariția este mai frecventǎ la persoanele care consumǎ în mod obișnuit alcool în exces și este corelatǎ cu ingestia zilnicǎ a unor doze terapeutice (10 pânǎ la 20 g în decurs de trei zile) de acetaminofen la copiii sau adulții care țin post alimentar, suferǎ de malnutriție sau care iau medicamente care interacționeazǎ cu metabolismul acetaminofenului. Copiii sunt mai rezistenți la hepatotoxicitatea indusǎ de acteminofen, posibil datoritǎ tendinței de ingerare a unor doze mai mici, datoritǎ rezistenței biologice sau a probabilitǎții mai mari de vǎrsaturǎ. Prin contrast, prezența unei boli hepatice subiacente nu predispune la apariția hepatotoxicitǎții datoratǎ acetaminofenului. Intoxicația cu caracter voluntar este mai frecventǎ la femeile tinere, însǎ mortalitatea este mai ridicatǎ la bǎrbați, posibil datoritǎ alcoolismului și a prezentǎrii întârziate la spital. Momentul prezentǎrii la spital este critic deoarece terapia antidoticǎ are eficiențǎ dacǎ este administratǎ în primele 12 ore de la ingestie (Feldman și Brandt, 2010).

Date experimentale și clinice evidențiazǎ cǎ pretratamentul cu inductori ai enzimelor microsomale hepatice amplificǎ formarea metabolitului intermediar toxic al paracetamolului. O alimentație deficitarǎ, cu reducerea consecutivǎ a glutationului, crește toxicitatea paracetamolului, dar pe de altǎ parte, și activitatea enzimelor microsomale diminueazǎ, cu scǎderea consecutivǎ a formǎrii de intermediar toxic (Voicu, 1997).

În principiu, se admite cǎ la scǎderea glutationului sub valoarea criticǎ de 30%, intermediarul se leagǎ covalent de componentele celulei hepatice, producând necroza tisularǎ. Existǎ, pe de alta parte, o sensibilitate individualǎ la doze toxice de paracetamol, deoarece peste 20% dintre cei cu concentrații plasmatice toxice nu dezvoltǎ hepatotoxicitate. Mai mult, numai jumǎtate dintre pacienții fǎrǎ tratament antidotic, dar cu concentrații toxice de paracetamol la nivel plasmatic, evidențiazǎ leziuni hepatice grave, din care 1-2% dezvoltǎ o insuficiențǎ hepaticǎ fatalǎ. Astfel, susceptibilitatea hepaticǎ individualǎ este dependentǎ de modificǎrile enzimelor microsomale, la rândul lor corelate cu vârsta pacientului, dieta, statusul nutrițional, cu particularitǎțile metabolice și cu ingestia concomitentǎ a altor medicamente. Lezarea hepaticǎ poate fi potențatǎ de administrarea anterioarǎ de alcool sau alte droguri, de circumstanțe care stimuleazǎ sistemul oxidazei cu funcție mixtǎ, sau de condiții, cum ar fi înfometarea (lipsa îndelungatǎ a aportului alimentar), care reduc nivelurile glutationului hepatic. Cimetidina, care inhibǎ enzimele P450, are potențialul de a reduce sinteza de metabolit toxic. La alcoolicii cronici, doza toxicǎ de acetaminofen poate fi chiar de numai 2 g (Harrison, 2003).

Reducerea depozitelor de glutation din organism poate fi datoratǎ urmǎtoarelor: vârsta înaintatǎ, dieta restrictivǎ, afectǎrile hepatice sau renale în antecedente, statusul nutrițional compromis (post prelungit, tulburǎri de alimentație, fibrozǎ chisticǎ, gastroenteritǎ, alcoolism cronic, infecție HIV). Agenții toxici sau medicamentele care induc activitatea enzimelor CYP și, deci, cresc riscul leziunilor hepatocelulare sunt: ingestia de etanol, fumatul, izoniazida, rifampicina, fenitoina, fenobarbitalul, barbituricele, carbamazepina, trimetoprim – sufametoxazolul și zidovudina (Farrel și Tarabar, 2014).

Aceste medicamente pot promova metabolismul oxidativ al acetaminofenului la NAQI prin inducerea CYP2E1 (pentru izoniazidǎ) sau CYP3A4 (pentru fenitoinǎ) sau prin competiția cu cǎile glucuronidǎrii (pentru zidovudinǎ). Alcoolul și postul alimentar au efecte duale prin creșterea expresiei CYP2E1 și prin epuizarea glutationului hepatic. Postul poate afecta conjugarea acetaminofenului prin epuizarea cofactorilor din calea glucuronoconjugǎrii și sulfoconjugǎrii (Feldman și Brandt, 2010).

Tablou clinic

Majoritatea pacienților care și-au administrat o supradozǎ de acetaminofen vor fi inițial asimptomatici. Evidența clinicǎ a toxicitǎții de organ nu se manifestǎ de obicei decât dupǎ 24-48 ore de la ingestie. Pentru identificarea pacienților la risc, medicul trebuie sǎ determine momentul exact al ingestiei, cantitatea și forma de acetaminofen ingeratǎ. Dozele minime toxice de acetaminofen la o singura ingestie, ce reprezintǎ un risc sever de hepatotoxicitate, sunt precum urmeazǎ: la adulți doza este de 7,5 – 10 g, iar la copii doza este de 150 mg/kg; 200 mg/kg la copii sǎnǎtoși cu vârsta cuprinsǎ între 1-6 ani (Farrel și Tarabar, 2014).

Intoxicația acutǎ cu acetaminofen urmeazǎ din punct de vedere clinic un curs divizat în 4 faze (sau stadii clinice). Manifestǎrile variazǎ în principal în funcție de nivelul hepatotoxicitǎții.

Stadiul 1 sau stadiul de debut se desfǎșoarǎ la 0,5 – 24 ore de la ingestie. Pacienții pot fi asimptomatici sau pot descrie urmǎtoarele simptome : anorexie, greațǎ, vǎrsǎturi, letargie, stare generalǎ alteratǎ.

Examinarea fizicǎ poate releva: paloare, diaforezǎ, stare generalǎ alteratǎ, fatigabilitate. În timpul acestei faze, în lipsa cunoașterii adevǎratei etiologii, pacienților li se poate administra o medicație de tipul acetaminofenului pentru remediarea simptomelor nespecifice, ceea ce va duce la o creștere ulterioarǎ a toxicitǎții (Farrel și Tarabar, 2014).

Stadiul 2 sau stadiul latent se desfǎșoarǎ la 18 – 72 ore de la ingestie. În acest stadiu, pacienții pot prezenta o stare de falsǎ bunǎstare, cu ameliorarea simptomatologiei. În alte cazuri, simptomatologia se menține sau se accentueazǎ. Apar: durere abdominalǎ spontanǎ în hipocondrul drept, anorexie, greațǎ, vǎrsǎturi. La examenul fizic, pacientul poate prezenta durere la palpare în hipocondrul drept. Tahicardia și hipotensiunea pot indica pierderile lichidiene datorate vǎrsǎturilor. Unii pacienți pot raporta scǎderea diurezei (oligurie). Din punct de vedere paraclinic, cresc valorile transaminazelor (AST, ALT), bilirubinei, timpului de protrombinǎ (Farrel și Tarabar, 2014).

Stadiul 3 sau stadiul hepatic apare la 72 – 96 ore de la ingestie. Pacienții pot prezenta aceeași simptomatologie ca în fazele precedente: greațǎ, vǎrsǎturi, durere abdominalǎ și o margine hepaticǎ inferioarǎ dureroasǎ la palpare. Necroza hepaticǎ ce apare se asociazǎ cu: icter, coagulopatie (sângerǎri), hipoglicemie și encefalopatie hepaticǎ (stare confuzionalǎ, letargie, comǎ). Insuficiența renalǎ acutǎ poate apǎrea la pacienții critici (sindrom hepato – renal). Moartea prin MSOF (insuficiențǎ multiplǎ de organ) poate surveni în decurs de 4-18 zile de la ingestie (Farrel și Tarabar, 2014).

Stadiul 4 sau stadiul de refacere se desfǎșoarǎ în 4 zile – 3 sǎptǎmâni de la ingestie. Pacienții care supraviețuiesc leziunilor critice ale fazei hepatice, prezintǎ dispariția simptomatologiei și a stǎrii de insuficiențǎ hepaticǎ și renalǎ. Testele hepatice se pot normaliza în decurs de aproximativ 5 zile. Recuperarea clinicǎ dureazǎ aproximativ 21 zile, însǎ refacerea completǎ a arhitecturii hepatice poate dura pânǎ la 3 luni (Farrel și Tarabar, 2014).

Tabel II. Stadiile clinice ale intoxicației acute cu paracetamol (dupǎ Voicu, Macovei și Miclea).

Diagnostic pozitiv

Un diagnostic toxicologic clinic corect poate fi pus numai pe baza examinǎrii complete a pacientului, având în vedere existența unei simptomatologii ce poate sugera o afecțiune curentǎ (afecțiune de tip hepatic, digestiv, renal, neurologic etc).

Anamneza, examenul clinic al bolnavului și diagnosticul analitic, coroborate, contribuie la elaborarea diagnosticului de certitudine (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Prin intermediul anamnezei se încearcǎ obținerea de informații privind intoxicația, dacǎ este posibil direct de la pacient (conștient, cooperant) sau de la aparținǎtori (pacient comatos). Informațiile anamnestice vizeazǎ: momentul expunerii (când s-a produs evenimentul), calea de pǎtrundere (ingestie, contact tegumentar sau al mucoaselor), cantitatea de substanțǎ toxicǎ, motivele care au determinat expunerea la toxic (dacǎ intoxicația are caracter accidental sau voluntar). Un interes deosebit prezintǎ și existența altor antecedente personale patologice (afecțiuni somatice sau psihice).

Alte informații anamnestice de o importanțǎ deosebitǎ sunt : profesia pacientului (dacǎ lucreazǎ în mediu toxic), tratamentele medicamentoase urmate pânǎ în momentul expunerii sau înainte de prezentarea la spital.

În cazul intoxicației cu caracter voluntar ne intereseazǎ dacǎ pacientul a prezentat în antecedente internǎri în spitale cu profil de psihiatrie și dacǎ este prima tentativǎ de suicid.

Pentru pacienții comatoși, membrii familiei sau cei din anturaj pot furniza date sau pot pune la dispoziția laboratorului flacoane ce conțin substanța implicatǎ.

Examenul fizic se efectueazǎ complet, fǎrǎ omisiuni care pot duce la ignorarea unor semne importante. La pacientul conștient, cooperant, se efectueazǎ examenul clinic complet, cuprinzând: examinarea aparatului respirator, cardiovascular, digestiv, renal. Dacǎ suspicionǎm sau ne este declaratǎ de cǎtre pacient o supradozǎ de acetaminofen, vom pune accent pe examenul abdomenului (inspecție, palpare, percuție, auscultație) și mai ales, examenul hepatic (percuția pentru determinarea marginii superioare hepatice și a diametrului prehepatic, palparea marginii inferioare hepatice) (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

La pacientul inconștient, evaluarea clinicǎ va fi rapidǎ și va consta în evaluarea funcțiilor vitale.

Pentru evaluarea respirației se observǎ prezența sau absența mișcǎrilor respiratorii la nivelul cavitǎții toracice. Dacǎ ele nu sunt prezente, verificǎm, prin auscultație și prin aplicarea mâinii în dreptul nasului și gurii pacientului, dacǎ este prezent fluxul de aer corespunzǎtor expirului.

Pentru evaluarea circulației verificǎm rapid prezența sau absența pulsului central (carotidǎ, femuralǎ). Pulsul arterei carotide se va observa prin aplicarea simultanǎ a degetelor II, III și IV pe fața anterioarǎ a mușchiului sternocleidomastoidian, în șanțul arterei carotide. Dacǎ se constatǎ absența pulsului la carotidǎ (femuralǎ), se încep manevrele de resuscitare cardiacǎ.

Pentru evaluarea stǎrii de conștiențǎ, se observǎ dacǎ pacientul își menține sau nu starea de constiențǎ: pacientului i se adreseazǎ câteva întrebǎri scurte (cum vǎ simțiți? cum vǎ numiți?); dacǎ nu rǎspunde aplicǎm rapid stimuli dureroși (aplicarea de presiune asupra patului unghial, la nivelul articulațiilor temporo-mandibulare sau al punctelor sinusale suprasprîncenoase, fricțiunea sternului, ciupitura în regiunea subclavicularǎ) (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

În functie de prezența sau absența rǎspunsului la stimuli verbali sau dureroși, vom calcula scorul Reed. De asemenea, ne mai intereseazǎ dimensiunea și diametrul pupilar, tonusul muscular, culoarea și temperatura tegumentelor și activitatea peristalticǎ.

Scala de coma Reed este utilizatǎ pentru comele de etiologie toxicǎ. Astfel, evalueazǎ gravitatea unei intoxicații în funcție de gradul de afectare a stǎrii de conștiențǎ și a funcțiilor vitale. Necesitatea acestei scale se datoreazǎ faptului cǎ toxicul foarte rar afecteazǎ sistemul nervos în mod izolat, în general având impact asupra mai multor funcții ale organismului. Se observǎ cǎ aceasta scalǎ evalueazǎ sumar statusul neurologic (prin rǎspunsul la durere și prezența reflexelor), fǎrǎ a considera eventualele deficite focale, deoarece în comele toxice afectarea este globalǎ (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Figura 5. Scala de coma Reed (dupǎ Oprițǎ și Pandrea).

Din punctul de vedere al examenelor paraclinice, baza diagnosticului și tratamentului este concentrația sericǎ a acetaminofenului, chiar și în absența simptomatologiei, deoarece existǎ o întârziere în apariția manifestǎrilor clinice ale intoxicației (Farrel și Tarabar, 2014).

Pentru identificarea paracetamolului se pot utiliza metode colorimetrice sau, mult mai specifice și mai exacte, metode gazcromatografice sau lichidcromatografice de înaltǎ presiune. Proba de sânge trebuie recoltatǎ dupǎ cel puțin 4 ore de la ingestie (Voicu, 1997).

Nomograma Rumack-Matthew poate fi utilizatǎ pentru predicția hepatotoxicitǎții, când momentul ingestiei este cunoscut sau se face o determinare de referințǎ pentru a permite calculul timpului de înjumǎtǎțire a paracetamolului și, implicit, estimarea evoluției intoxicatului. Nomograma interpreteazǎ concentrația plasmaticǎ a acetaminofenului în μg/ml, corelatǎ cu intervalul de timp scurs de la momentul ingestiei. Astfel, se poate estima riscul de evoluție a hepatotoxicitǎții. Nomograma a fost dezvoltatǎ pentru cazurile singulare de ingestie acutǎ de acetaminofen și se bazeazǎ pe date observaționale culese de la pacienții care au luat o supradozǎ și care nu au primit încǎ terapia antidoticǎ. Ea prezice riscul hepatotoxicitǎții la un anumit moment în timp. Nu este o metodǎ de prognostic, așadar nu poate prezice instalarea insuficienței hepatice fulminante și a morții (Farrel și Tarabar, 2014).

Figura 6. Nomograma Rumack-Matthew.

Linia superioarǎ a nomogramei este linia probabilitǎții, cunoscutǎ și ca linia Rumack-Matthew. Aproximativ 60% dintre pacienții cu valori ale concentrației serice de acetaminofen deasupra acestei linii dezvoltǎ hepatotoxicitate.

Linia inferioarǎ a nomogramei este linia de posibilitǎții, care a fost adaugatǎ mai târziu la cererea FDA (Food and Drug Administration). Aceastǎ linie, cunoscutǎ și ca linia de “tratament”, oferǎ o marjǎ de eroare de 25% pentru a permite variații în mǎsurarea concentrației plasmatice de acetaminofen (μg/mL sau μmol/L) sau în cazul nesiguranței în privința timpului exact al ingestiei (Farrel și Tarabar, 2014).

Nomograma se înregistreazǎ începând cu 4 ore postingestie (când se presupune cǎ s-a finalizat absorbția digestivǎ a acetaminofenului) și se finalizeazǎ la 24 ore de la ingestie. Cele mai exacte rezultate se înregistreazǎ atunci când testarea se face la 4-18 ore postingestie. Ea nu poate fi folositǎ atunci când au trecut mai mult de 24 ore de la ingestie sau dacǎ pacientul are un istoric de ingestii multiple de acetaminofen. Exactitatea nomogramei scade în cazul co-ingestiilor medicamentoase (acetaminofen plus anticolinergice sau opioide). Aproximativ 60% dintre pacienții cu valori peste linia probabilitǎții dezvoltǎ hepatotoxicitate (Farrel și Tarabar, 2014).

La concentrații peste 300 μg/ml la 4 ore, circa 90% dintre intoxicați dezvoltǎ encefalopatie hepaticǎ, în timp ce sub 120 μg/ml la 4 ore nu se înregistreazǎ efecte toxice.

Nomograma permite calcularea timpului de înjumǎtǎțire a paracetamolului, dacǎ se cunoaște timpul de ingestie sau se ia ca referințǎ un alt nivel. Timpul de înjumǎtǎțire în supradoze crește fațǎ de normal; valori peste 4 ore sugereazǎ toxicitate hepaticǎ, iar peste 12 ore iminența comei hepatice (Voicu, 1997).

Se recomandǎ monitorizarea funcției hepatice prin dozarea transaminazelor (AST – alanin aminotrasferaza, ALT – aspartat aminotransferaza), a bilirubinei totale și fracționate și a fosfatazei alcaline. Nivelul transaminazelor începe sǎ creascǎ în primele 24 ore dupǎ o ingestie acutǎ și au un nivel maxim la aproximativ 72 ore. În supradozele severe, creșterea transaminazelor poate fi detectatǎ chiar începând cu 12-16 ore postingestie. Toxicitatea este definitǎ la niveluri AST și ALT de peste 1000 UI/L. O progresie rapidǎ a creșterii transaminazelor la 3000 UI/L sau peste aceastǎ valoare reflectǎ agravarea hepatotoxicitǎții.

Timpul de protrombinǎ (PT) și INR-ul (international normalized ratio) trebuiesc mǎsurate și evaluate atent în cazul disfuncției hepatice, deoarece ele indicǎ o funcție de sintezǎ hepaticǎ alteratǎ. Anormalitǎțile acestor analize sunt predictive pentru mortalitatea intoxicației (Farrel și Tarabar, 2014).

Dezvoltarea encefalopatiei hepatice este probabilǎ dacǎ timpul de protrombinǎ depǎșește 25 secunde la 48 ore postingestie sau 40 secunde la 72 ore (Voicu, 1997).

Se determinǎ Grupa de sânge și Rh-ul în eventualitatea necesitǎții transfuziilor în cazul apariției sângerǎrilor din cadrul coagulopatiei. La fel de importantǎ ca monitorizarea funcției hepatice este monitorizarea funcției renale (electroliți, uree, creatininǎ) (Zyoud, Awang, Sulaiman și Al-Jabi, 2011).

Un nivel crescut al creatininei serice este, de asemenea, un factor predictiv de mortalitate. Leziunea renalǎ se evidențiazǎ la 2-3 zile dupǎ ingestia de acetaminofen (adicǎ în faza 2). Rareori, insuficiența renalǎ se produce independent de cea hepaticǎ (Ozkaya, Genc, Bek și Sullu, 2010).

Unele studii au indicat frecvența apariției insuficienței renale la persoanele care au istoric de alcoolism cronic (Farrel și Tarabar, 2014).

Lipaza pancreaticǎ și amilaza pancreaticǎ se determinǎ la pacienții cu dureri abdominale severe, pentru a exclude o leziune pancreaticǎ, iar glicemia se dozeazǎ pentru a determina dacǎ existǎ hipoglicemie datoratǎ leziunii hepatice.

Gonadotropina corionicǎ umanǎ (hCG) se dozeazǎ la femeile de vârstǎ fertilǎ (Crowell, Lyew, Givens și Deering, 2008). Dacǎ testul este pozitiv, ecografia poate confirma vârsta gestaționalǎ a fetusului. Acetaminofenul poate traversa placenta, iar ficatul fetusului este capabil sǎ elaboreze metabolitul sǎu toxic pânǎ la 14 sǎptǎmâni de sarcinǎ. Întârzierea tratamentului la femeia gravidǎ este asociatǎ cu pierderea sarcinii (Farrel și Tarabar, 2014).

Nivelul salicilaților se poate determina la pacienții cu posibile co-ingestii medicamentoase.

La pacienți cu status mental alterat sau cu semne clinice de encefalopatie hepaticǎ, se analizeazǎ nivelul amoniacului seric din sângele arterial. De asemenea, se efectueazǎ CT cerebral sau IRM, ce poate evidenția edem cerebral la pacienții cu encefalopatie grad III sau IV (Farrel și Tarabar, 2014).

Dozarea gazelor sanguine arteriale la pacienții în stare criticǎ, poate evidenția un ph mai mic de 7,3 dupǎ resuscitarea volemicǎ, acesta fiind considerat un indicator predictiv de mortalitate.

Fosfatul seric poate avea valori modificate în hepatotoxicitatea severǎ indusǎ de acetaminofen și poate fi folosit ca un factor predictiv al evoluției pacientului (Schmidt și Dalhoff, 2002).

Alte examene paraclinice ce se realizeazǎ de rutinǎ la orice pacient sunt : hemoleucograma completǎ, electrocardiograma (pentru a descoperi indicii adiționale în legǎturǎ cu o posibila co-ingestie medicamentoasǎ și pentru a exclude prezența substanțelor cardioactive), sumar de urinǎ (poate evidenția hematurie sau proteinurie în cazul necrozei tubulare acute), ecografie abdominalǎ (poate releva o discretǎ hepatomegalie sau anumite modificǎri renale; de asemenea, poate evalua existența de leziuni la nivelul altor organe abdominale, spre exemplu la nivelul pancreasului) (Farrel și Tarabar, 2014).

În funcție de stadiile intoxicației cu paracetamol, se pot evidenția urmǎtoarele modificǎri ale datelor paraclinice:

Stadiul 1: La aproximativ 12 ore postingestie, nivelul transaminazelor poate fi ușor ridicat.

Stadiul 2: Creșterea marcatǎ a valorilor transaminazelor, timpului de protrombinǎ și bilirubinei; funcția renalǎ poate fi de asemenea afectatǎ (creșterea creatininei și ureei).

Stadiul 3: Hepatotoxicitate severǎ evidențiabilǎ prin testele serice; acidoza lacticǎ, timp de protrombinǎ prelungit sau INR crescut, creșterea marcatǎ a transaminazelor (peste 10.000 UI/L), creșterea bilirubinei totale peste 4 mg/dl (mai ales cea indirectǎ) și creșterea amoniacului seric. Se mai evidențiazǎ necrozǎ hepaticǎ centrolobularǎ la examenul histopatologic efectuat din piesa de biopsie hepaticǎ.

Stadiul 4: Refacere funcționalǎ (Farrel și Tarabar, 2014).

Diagnostic Diferențial

Cand evaluǎm un pacient la care suspectǎm intoxicație acutǎ cu paracetamol, trebuie sǎ luǎm în considerare alte condiții care pot produce hepatotoxicitate acutǎ sau care pot avea o prezentare clinicǎ similarǎ.

Urmǎtoarele condiții pot constitui diagnosticul diferențial în acest caz:

hepatita alcoolicǎ

hepatita medicamentoasǎ sau toxicǎ

boli hepato-biliare

sindromul hepatorenal

deficite metabolice (spre exemplu deficitul de alfa1-antitripsinǎ sau anormalitǎți în oxidarea acizilor grași)

hepatita ischemicǎ (ficatul de șoc)

sindromul Reye

hepatita viralǎ cu virusul Epstein-Barr sau varicela

necroza tubularǎ acutǎ

infecția cu Citomegalovirus

gastroenterita

pancreatita

ulcerul peptic

boala Wilson

hepatitele virale

toxicitatea (ciuperci – amatoxine) (Farrel și Tarabar, 2014).

Tratamentul intoxicației acute cu paracetamol

Pacienții cu nivel seric de acetaminofen sub linia posibilitǎții pe nomograma Rumack-Matthew pot fi externați dupa o evaluare completǎ. Dacǎ ingestia a avut caracter voluntar, este strict necesar un consult psihosocial, psihologic și/sau psihiatric.

Pacienții cu nivelul de acetaminofen plasmatic deasupra liniei posibilitǎții pe nomograma Rumack-Matthew se interneazǎ pentru a primi tratamentul cu N-acetilcisteinǎ.

Pacienții cu evidențe de insuficiențǎ hepaticǎ, acidozǎ metabolicǎ, coagulopatie și/sau encefalopatie se interneazǎ în unitatea de terapie intensivǎ. Pacienții cu semne clinice importante de hepatotoxicitate se transferǎ într-un spital care oferǎ servicii de transplant hepatic (Farrel și Tarabar, 2014).

Etapele tratamentului în intoxicația acutǎ cu paracetamol sunt, în principal, urmǎtoarele: stabilizarea pacientului, mǎsuri pentru scǎderea absorbției toxicului, mǎsuri pentru creșterea eliminǎrii toxicului, administrarea de antidot.

Stabilizarea.

Mǎsuri suportive inițiale (ABC) – de menținere a permeabilitǎții cǎilor aeriene, de asigurare a respirației și circulației, sunt deseori necesare înaintea confirmǎrii intoxicației. Se realizeazǎ eliberarea cǎilor aeriene, se administreazǎ oxigen pe mascǎ, se utilizeazǎ o pipǎ Guedel pentru menținerea temporarǎ a permeabilitǎții cǎilor aeriene. Intubația endotrahealǎ este deseori necesarǎ atunci când reflexele de deglutiție și de tuse sunt abolite, precum și în caz de ventilație spontanǎ neadecvatǎ. Intubația endotrahealǎ scade, dar nu eliminǎ total riscul de aspirație (risc de aprox. 11% la pacienții comatoși intoxicați).

Intubația endotrahealǎ este necesarǎ în caz de:

Insuficiența respiratorie acutǎ (cauze hipoxemice sau hipercapnice).

Nevoia unui nivel crescut de FiO2.

Protecția cǎilor aeriene la pacienții la care este necesar lavajul gastric și care au starea de conștientǎ alteratǎ.

Pacienții se pot prezenta cu hipotensiune, tahicardie. Cauzele hipotensiunii pot varia și include: hipovolemia, depresia miocardicǎ, aritmiile cardiace, vasodilatația sistemicǎ. Tratamentul hipotensiunii trebuie individualizat, dar o abordare inițialǎ, în majoritatea cazurilor, include administrarea de soluții saline normotone intravenos. În caz de hipotensiune refractarǎ poate fi necesarǎ administrarea de vasopresoare (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Ca etape ulterioare, înaintea începerii oricǎrui fel de tratament, trebuie sǎ determinǎm circumstanțele de producere a intoxicației (accidentalǎ sau voluntarǎ).

De asemenea, se recolteazǎ sânge pentru efectuarea probelor toxicologice (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Mǎsuri pentru scǎderea absorbției toxicului de la nivelul cǎii de pǎtrundere. Decontaminarea internǎ (gastrointestinalǎ).

Emeza

Siropul de ipeca trebuie administrat doar pacienților conștienți. Administrarea siropului de ipeca este mai puțin traumatizantǎ decât lavajul gastric, drept urmare este metoda preferatǎ de decontaminare gastricǎ la pacientul pediatric. Este cu atât mai eficient cu cât este administrat mai rapid dupǎ ingestie (poate înlǎtura 30-40% din toxic dacǎ este administrat în prima orǎ postingestie) (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Pacientul, în poziție șezândǎ, are în fațǎ un recipient de colectare a lichidului de vǎrsǎturǎ. Se administreazǎ 30 ml sirop de ipeca, apoi 250-300 ml apǎ; daca voma nu apare în decurs de 20-30 minute, se poate repeta doza (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

La copiii de 6-12 luni se administreazǎ 5-10 ml sirop de ipeca plus apǎ sau ceai (15 ml/kg), iar la copiii care au mai mult de 12 luni se administreazǎ 15 ml sirop de ipeca plus 250 ml ceai (Defendi și Corden, 2014).

Alte mijloace emetice: apǎ caldǎ sǎratǎ, detergent lichid, stimulare mecanicǎ faringianǎ.

Indicațiile inducerii emezei sunt : pacienții intoxicați în stare vigilǎ, la maximum 4-6 ore postingestie (optim în primele 2 ore). Emeza este utilǎ și în cazul intoxicațiilor mai vechi de 6 ore, cu substanțe care prezintǎ circulație entero-hepaticǎ si mecanism de exorbție.

Contraindicațiile emezei sunt : pacienții comatoși, cunoscuți cu teren convulsivant, bolnavii cu diatezǎ hemoragicǎ, posibila ingestie a unor compuși convulsivanți în cadrul intoxicațiilor polimedicamentoase, existența vomei prealabile intense, hipertensiunea intracranianǎ, sarcina avansatǎ și la copiii sub 6 luni (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Daca emeza este contraindicatǎ se recomandǎ spǎlǎtura gastric (Voicu, 1997).

Spǎlǎtura gastricǎ (Lavajul gastric)

Lavajul gastric se face prin plasarea unei sonde (oro-gastrice sau nazo-gastrice) la nivelul stomacului (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Sonda nazo-gastricǎ de lavaj, lubrefiatǎ cu parafinǎ sau glicerinǎ, se intoduce prin una din narine. Se verificǎ poziția sondei prin aspirarea de conținut gastric acid și prin auscultarea cadranului superior stâng abdominal în timpul insuflǎrii de aer pe sondǎ (pentru siguranțǎ, deoarece sonda poate fi în arborele bronșic sau încolǎcitǎ în faringe sau în cavitatea bucalǎ) (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Pe capǎtul proximal se intoduc 200-250 ml de soluție salinǎ izotonǎ sau apǎ calduțǎ (atenție la riscul de hiponatremie la volume mari)(Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Dupǎ aproximativ un minut, se adapteazǎ capǎtul sondei la un aspirator mecanic sau electric, cu care se aspirǎ lichidul din stomac. Lichidul se poate drena și pasiv. Se repetǎ operațiunea pânǎ se totalizeaza 2-4 litri de lichid și lichidul de spǎlǎturǎ gastricǎ este clar. Lichidul de spǎlǎturǎ gastricǎ poate constitui probǎ pentru examenul toxicologic (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Avantajul examinǎrii toxicologice a lichidul de spǎlǎturǎ gastricǎ constǎ în identificarea analiticǎ a substanței inițiale, spre deosebire de identificarea metaboliților substanței în urinǎ .

Pacienții neintubați trebuie sǎ fie alerți (și sǎ rǎmânǎ alerți) și reflexele protective laringiene și faringiene sǎ nu fie abolite. La pacienții cu stare de constiențǎ alteratǎ, lavajul gastric trebuie efectuat doar dupǎ intubația endotrahealǎ. Efectele adverse asociate lavajului gastric pot fi: aspirația, perforația gastricǎ, aritmiile cardiace (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Lavajul gastric este indicat la pacienții comatoși (dupǎ intubarea orotrahealǎ) și la pacienții cu risc de convulsii. Efectuarea lavajului este indicatǎ la maximum 4-6 ore de la ingestie, cu excepția situațiilor când este diminuatǎ motilitatea digestivǎ.

Contraindicațiile lavajului sunt : paceinții comatoși (înainte de intubarea orotrahealǎ), absența toxicelor în stomac sau ingerarea unei cantitǎți mici de toxic, voma prealabilǎ intensǎ, hipertensiunea intracranianǎ, sarcina avansatǎ și la copiii sub 6 luni (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Administrarea de cǎrbune activat

Cǎrbunele activat este un produs secundar rezultat din arderea a diverși compuși organici (lemn, amidon, orez, oase). Activarea cǎrbunelui presupune înlǎturarea diverselor substanțe absorbite anterior printr-un proces care presupune tratarea acestuia cu abur și diverse chimice. Produsul rezultat este nontoxic, inert, cu o suprafațǎ de absorbție de 1000 – 3000 m2/g, care leagǎ ireversibil toxicele intraluminale și interferǎ cu absorbția acestora. Este eficient în special în legarea compușilor cu moleculǎ mare. În unele cazuri, cǎrbunele activat poate scǎdea și nivelul seric al toxicului, prin crearea unui gradient între intestine și sânge (dializa gastro-intestinalǎ).

Cǎrbunele activat poate fi administrat atât ca agent unic decontaminant, cât și dupǎ efectuarea lavajului gastric sau producerea emezei. În cazul pacienților obnubilați, comatoși sau cu risc de covulsii, administrarea cǎrbunelui activat se face dupǎ protecția cǎilor aeriene (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Cǎrbunele activat poate fi util și dacǎ este administrat la mai mult de o orǎ postingestie, dacǎ ingestia conține și un agent care încetinește evacuarea gastricǎ sau care încetinește motilitatea gastro-intestinalǎ (Farrel și Tarabar, 2014).

Nu se recomandǎ sǎ fie administrat concomitent cu antidotul, care este, de asemenea, adsorbit (Voicu, 1997).

Administrarea cǎrbunelui activat poate fi în dozǎ unicǎ sau seriat, în cazul toxicelor cu recirculare enterohepaticǎ. Raportul cǎrbune : toxic este de 10 : 1, dar întrucât în majoritatea cazurilor cantitatea de toxic ingeratǎ este necunoscutǎ, cǎrbunele se administreazǎ în doza de 1g/kgc (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Se preparǎ o suspensie apoasǎ ¼ cǎrbune activat; se poate corecta gustul cu zaharinǎ, sirop de fructe. Se omogenizeazǎ suspensia prin agitare și se introduce pe sonda de lavaj sau se bea.

Administrarea de cǎrbune activat este optimǎ în prima orǎ de la ingestia toxicului, dar se administreazǎ pânǎ la 4-6 ore de la ingestia toxicului. Administrarea se face dupa emezǎ sau lavaj gastric, în cazul ingestiei de toxice cu poartǎ de intrare tubul digestiv. Cǎrbunele activat nu este recomandat mai târziu de 6 ore de la ingestia toxicului, mai puțin în cazul toxicelor cu circulație entero-hepaticǎ (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Contraindicația absolutǎ o prezintǎ pacienții cu stare de conștiențǎ alteratǎ care nu au calea aerianǎ protejatǎ (Farrel și Tarabar, 2014).

Cǎrbunele activat este eficient împotriva majoritǎții toxicelor și poate fi asociat cu un purgativ osmotic (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Rețeaua de pori adsoarbe 100-1000 mg de medicament pe gramul de cǎrbune. Cǎrbunele activat nu se dizolvǎ în apǎ. El adsoarbe acetaminofenul, dar utilizarea lui este controversatǎ, deoarece acesta poate adsorbi N-acetilcisteina administratǎ oral. Desi cǎrbunele activat scade biodisponibilitatea N-acetilcisteinei, acest proces este puțin probabil sǎ reducǎ semnificativ eficacitatea N-acetilcisteinei ca antidot (Farrel și Tarabar, 2014).

Administrarea de purgative osmotice

Utilizarea de purgative osmotice scade timpul de tranzit gastro-intestinal al toxicelor și reduce efectul constipant al cǎrbunelui activat (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Ca purgative osmotice se recomandǎ, în acest caz, sulfatul de sodiu sau sulfatul de magneziu (Voicu, 1997).

Purgativele osmotice produc evacuarea intestinalǎ în aproximativ 1-3 ore. Se preparǎ o suspensie apoasǎ de sulfat de sodiu sau magneziu , pe care o ingerǎ pacientul sau se administreazǎ pe sonda nazo-gastricǎ. Purgativele osmotice se administreazǎ dupǎ administrarea de cǎrbune activat sau dupǎ prima administrare de cǎrbune activat, în cazul administrǎrii seriate (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Contraindicațiile administrǎrii de purgative osmotice sunt : diareea severǎ, ileusul dinamic, diselectolitemia, intervențiile chirurgicale recente pe tubul digestiv, insuficiența cardiacǎ, hipertensiunea, insuficeința renalǎ preexistentǎ (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Mǎsuri pentru creșterea eliminǎrii toxicului

Metodele de eliminare a paracetamolului plasmatic de tipul hemodializei, hemoperfuziei reduc timpul de înjumǎtǎțire, fiind benefice mai ales în formele grave de intoxicații acute (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Hemodializa

Hemodializa este principala metodǎ de eliminare extracorporealǎ a toxicelor. Pentru a fi eficientǎ, toxicele trebuie sǎ îndeplineascǎ urmǎtoarele condiții:

Greutate molecularǎ micǎ ( < 500D).

Hidrosolubile.

Legare scazutǎ de proteinele plasmatice ( < 70-80%).

Volum mic de distribuție ( < 1l/kg).

Hemodializa este eficientǎ și în corectarea anomaliilor electolitice și a acidozei metabolice concomitente (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Hemoperfuzia

Hemoperfuzia presupune contactul direct al sângelui cu un mediu absorbant (cǎrbune, rașini neionice). Spre deosebire de hemodializǎ, clearance-ul toxicului nu este dependent de solubilitatea în apǎ a acestuia, de greutatea molecularǎ sau de legarea de proteinele plasmatice. Hemoperfuzia este eficientǎ, în special, în cazul toxicelor liposolubile, cu greutate molecularǎ mare și legare crescutǎ de proteinele plasmatice. Hemoperfuzia are o eficacitate scǎzutǎ în cazul intoxicației cu substanțe cu volum mare de distribuție, legare tisularǎ crescutǎ și/sau intens liposolubile.

Complicațiile hemoperfuziei includ:

Trombocitopenia (datoritǎ reținerii trombocitelor).

Hipoglicemia.

Hipocalcemia.

Hipotermia (sângele nu este încǎlzit de pompa de hemoperfuzie ca în cazul hemodializei).

Embolizarea materialului absorbant (cǎrbune) (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Plasmafereza

Este utilizatǎ în cazul toxicelor cu legare crescutǎ de proteinele plasmatice, care au volum redus de distribuție și care nu sunt dializabile sau hemoperfuzabile (Oprițǎ și Pandrea, 2013).

Administrarea de antidot

Mai importantǎ decât decontaminarea gastro-intestinalǎ în intoxicația acutǎ cu acetaminofen, este administrarea precoce a antidotului (Whyte, Francis și Dawson, 2007).

La pacienții cu niveluri sanguine mari de acetaminofen (> 200 mg/ml mǎsurate la 4 ore sau >100 mg/ml la 8 ore dupa ingestie), administrarea de compuși sulfhidrilici (de exemplu cisteamina, cisteina sau N-acetilcisteina) pare sǎ reducǎ severitatea necrozei hepatice. Se pare cǎ acești agenți acționeazǎ prin oferirea unui rezervor de grupǎri sulfhidril pentru legarea metaboliților toxici sau prin stimularea sintezei și refacerii glutationului hepatic (Harrison, 2003).

N-acetilcisteina în proporție de 20% este precursor de glutation, prevenind acumularea de intermediar toxic, prin facilitarea conjugǎrii acestuia cu glutationul resintetizat. Glutationul ca atare nu poate fi utilizat, deoarece nu penetreazǎ cu ușurințǎ intracelular, dar compușii sulfhidrici de tipul N-acetilcinstinei, metioninei, cisteaminei penetreazǎ ușor, permițând refacerea depozitelor intracelulare de glutation redus (Voicu, 1997).

Formula chimicǎ a N-acetilcisteinei este: C5H9NO3S.

Figura 7. Structura chimicǎ a N-acetilcisteinei.

Sunt recunoscute trei protocoale terapeutice: oral 72 ore, intravenos 21 ore și intravenos 48 ore. Întregul protocol trebuie parcurs în totalitate chiar dacǎ nivelul plasmatic de acetaminofen scade. Forma oralǎ poate fi administratǎ pe sonda nasogastricǎ dacǎ pacientul prezintǎ greațǎ. O terapie antiemeticǎ agresivǎ este indicatǎ la pacienții cu greațǎ sau vǎrsǎturi. Dacǎ pacientul varsǎ în 60 minute de la administrare, se repetǎ doza (Farrel și Tarabar, 2014).

Terapia trebuie începutǎ în primele 8 ore de la ingestie, dar poate fi eficientǎ chiar dacǎ este administratǎ la 24-36 de ore dupa supradozǎ. Mai târziu, administrarea de compuși sulfhidrilici este de valoare îndoielnicǎ (Harrison, 2003).

Administrarea de N-Acetilcisteinǎ nu trebuie sǎ întârzie peste 12 ore de la ingestie. Continuarea tratamentului depinde de concentrația plasmaticǎ de paracetamol, așa cum rezultǎ din nomogramǎ (Voicu, 1997).

Utilizarea de rutinǎ a N-acetilcisteinei a redus substanțial cazurile fatale de hepatotoxicitate la acetaminofen. Când este administratǎ oral, N-acetilcisteina este diluatǎ pentru a se obține o soluție de 5%. Se administreazǎ o dozǎ de atac de 140 mg/kgc urmatǎ de 70 mg/kgc la 4 ore, pânǎ la 15-20 de doze. Tratamentul poate fi oprit când nivelurile plasmatice ale acetaminofenului indicǎ scǎderea riscului de lezare hepaticǎ (Harrison, 2003).

Reacțiile adverse posibile în cazul administrǎrii orale sunt : greațǎ, vomǎ, rinitǎ, febrǎ. N-acetilcisteina se poate asocia cu antiemetice, antipiretice ; nu se administreazǎ pe cale oralǎ concomitent cu cǎrbunele activat (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Dacǎ terapia oralǎ nu este toleratǎ, se trece la preparatele administrate intravenos. Indicații pentru administrarea intravenoasǎ a N-acetilcisteinei:

status mental alterat.

hemoragie sau obstrucție gastro-intestinalǎ.

istoric de ingestie de substanțe caustice.

potențial de toxicitate fetalǎ la femeia gravidǎ.

vǎrsǎturi refractare la terapie antiemeticǎ (Farrel și Tarabar, 2014).

Intravenos, se administreazǎ 150 mg/kgc, în glucozǎ 5% 200 ml, în 15-60 minute, urmate de 50 mg/kgc, în 500 ml glucozǎ 5%, în urmǎtoarele 4 ore și 100 mg/kgc, în 1000 ml glucozǎ 5%, în urmǎtoarele 15-16 ore (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

La pacienții cu greutate peste 100 kg, dozele sunt limitate la: 15.000 mg în prima orǎ, apoi 5000 mg în urmǎtoarele 4 ore și 10.000 mg în urmǎtoarele 16 ore (Farrel și Tarabar, 2014). Administrarea intravenoasǎ a N- acetilcisteinei se poate, rareori, asocia cu reacții de tip anafilactoid (prurit, rash, trombocitopenie, hipotensiune, bronhospasm, edeme), probabil prin eliminare de histaminǎ. Doza totalǎ recomandatǎ de N-acetilcisteinǎ este de 300 mg/kgc în 20 de ore (Voicu, Macovei și Miclea, 2006).

Datoritǎ naturii benigne a N-acetilcisteinei și riscului major de apariție a efectelor adverse severe în urma intoxicației cu acetaminofen, N-acetilcisteina trebuie administratǎ chiar dacǎ istoricul este neclar, dar se suspecteazǎ o ingestie toxicǎ de acetaminofen. Dacǎ timpul scurs de la ingestie este de 8 sau mai multe ore, N-acetilcisteina trebuie administratǎ în timp ce se așteaptǎ rezultatul analizelor, sau dacǎ pacientul este o femeie gravidǎ (Farrel și Tarabar, 2014).

Chiar dacǎ avem de-a face cu o prezentare tardivǎ la spital, se administreazǎ N-acetilcisteinǎ dacǎ avem semne sugestive pentru o potențialǎ intoxicație (Spiller, Winter, Klein-Schwartz și Bangh, 2006). Nerespectarea protocolului terapeutic în cazul unei prezentǎri tardive este considerata o greșealǎ medico-legalǎ (Farrel și Tarabar, 2014).

Efectul benefic al N-acetilcisteinei în cazul prezentǎrii tardive, când leziunea hepaticǎ deja s-a instalat, sugereazǎ cǎ existǎ mecanisme reparatorii adiționale. Mecanismele propuse în aceastǎ situație includ un efect antioxidant, scǎderea acumulǎrii neutrofilelor, și îmbunǎtǎțirea microcirculației cu creșterea fluxului sangvin la nivelul tesutului hepatic. Continuarea terapiei antidotice se bazeazǎ pe statusul clinic al pacientului, pe valoarea analizelor ce mǎsoarǎ funcția hepaticǎ și nivelul seric al toxicului. Nomograma Rumack-Metthew nu este validǎ în cazul prezentǎrii tardive la spital și nu trebuie utilizatǎ ca ghid terapeutic în acest caz (Farrel și Tarabar, 2014).

Alte mǎsuri terapeutice

Tratamentul de susținere cuprinde : menținerea echilibrului hidroeletrolitic, administrare de vitamina K, plasmǎ proaspǎtǎ, blocanți de receptori H2 (ranitidinǎ) pentru prevenirea ulcerației gastrice. Apariția edemului cerebral poate fi cauza de deces în contextul encefalopatiei, necesitând tratament cu manitol (500 ml/24h), restricție de fluide, furosemid, corticoterapie, oxigenoterapie (Voicu, 1997).

Împotriva efectelor adverse atât ale acetaminofenului, cât și ale cǎrbunelui activat sau N-acetilcisteinei orale, se administreazǎ antiemetice (Voicu, Macovei și Miclea, 2006). Nu se folosesc antiemetice care scad motilitatea gastricǎ sau care altereazǎ semnificativ statusul mental, cum ar fi proclorpromazina. Putem folosi cu success metoclopramid sau odansetron (Farrel și Tarabar, 2014).

Consult interdisciplinar

Consultarea unui medic toxicolog este recomandatǎ pentru pacienții cu prezentǎri complicate sau tardive, cu insuficiențǎ hepaticǎ sau renalǎ, sau cu un istoric de co-ingestii potențial toxice.

În cazul ingestiilor voluntare, în scop suicidar, este necesarǎ evaluarea psihosocialǎ, psihologicǎ și/sau psihiatricǎ.

Evaluarea de cǎtre un hepatolog afiliat cu un centru de transplant hepatic este necesarǎ în cazul disfuncției hepatice și insuficienței hepatice. Chirurgul din echipa de transplant hepatic trebuie consultat în cazul apariției unor elemente clinice și paraclinice care indicǎ o stare criticǎ, cu moarte iminentǎ în lipsa unui transplant hepatic.

Criteriile “King’s College Hospital” pentru determinarea necesitǎții transplantului hepatic în cazul insuficenței hepatice produse de acetaminofen sunt:

pH-ul arterial sub 7.3 dupǎ resuscitare volemicǎ.

Encefalopatie grad III sau IV.

Timpul de protrombinǎ mai mare de 100 secunde.

Creatinina sericǎ mai mare de 3.4 mg/dl (Farrel și Tarabar, 2014).

Evaluarea chirurgicalǎ în vederea unui posibil transplant hepatic este indicatǎ la pacienții cu hepatotoxicitate severǎ cu potențial de progresie cǎtre insuficiențǎ hepaticǎ. Criteriile pentru transplantul hepatic sunt urmǎtoarele:

Acidozǎ metabolicǎ.

Insuficiențǎ renalǎ.

Coagulopatie.

Encefalopatie (Farrel și Tarabar, 2014).

Evoluție și prognostic

Cu o terapie suportivǎ și antidoticǎ agresivǎ, rata mortalitǎții în intoxicația acutǎ cu acetaminofen este de pânǎ la 2%. Dacǎ este aplicat tratamentul corect și în timp util, majoritatea pacienților se vindecǎ fǎrǎ sechele semnificative; astfel, pacienții care supraviețuiesc revin de obicei la o funcție hepaticǎ normalǎ. În practicǎ, mai puțin de 4% din pacienții cu hepatotoxicitate severǎ dezvoltǎ insuficiențǎ hepaticǎ; în jumǎtate din aceste cazuri survine moartea sau devine necesar transplantul hepatic.

Consumul de etanol sau statusul nutrițional deficitar pot duce la creșterea morbiditǎții, deoarece aceste condiții presupun un deficit al depozitelor de glutation și, deci, inabilitatea conjugǎrii și eliminǎrii metaboliților toxici ai acetaminofenului.

Copiii cu vârsta sub 6 ani se refac mult mai bine decât adulții dupǎ o intoxicație acutǎ cu acetaminofen, probabil datoritǎ capacitǎții crescute de sulfoconjugare sau depozitelor crescute de glutation. Tratamentul este, însǎ, la fel ca la adulți, neexistând studii controlate care sǎ susținǎ o alternativǎ terapeuticǎ specificǎ pediatricǎ.

Câteva mǎsurǎtori au fost studiate ca și teste screening pentru indicarea prognosticului dupǎ o ingestie de acetaminofen. Cele mai folosite teste sunt King’s College Criteria, care au fost validate ca și indicatori ai prognosticului prost și necesitǎții transplantului hepatic dupǎ o supradozǎ izolatǎ de acetaminofen.

Acestea sunt:

pH-ul arterial sub 7,30 dupǎ resuscitare volemicǎ.

Nivelul creatininei peste 3,4 mg/dL.

Timpul de protrombinǎ (PT) peste 100 secunde sau crescut de 1,8 ori fațǎ de normal, sau INR-ul peste 6,5.

Encefalopatie grad III sau IV.

Alte criterii de prognostic au fost studiate în legǎturǎ cu prezicerea necesitǎții transplantului hepatic. Dintre acestea se remarcǎ scorul APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), care trebuie completat la prima internare a pacientului (Mitchell, Bihari, Chang, Wendon și Williams, 1998).

Alți factori de predicție includ modificǎri în nivelul fosfatului seric, care reprezintǎ în mod indirect, balanța dintre instalarea insuficienței renale și regenerarea hepaticǎ. O concentrație sericǎ de fosfat peste 1,2 mmol/L mǎsuratǎ la 48-96 ore dupǎ o supradozǎ, pot indica un risc crescut de mortalitate (Schmidt și Dalhoff, 2002).

În final, creșterea nivelului de lactat seric a fost studiatǎ ca factor de prognostic dupǎ supradoza de acetaminofen. Lactatul seric peste 3,5 mmol/L înainte de resuscitarea volemicǎ sau peste 3 mmol/L dupǎ resuscitarea volemicǎ, reprezintǎ indicatori sensibili și specifici ai supraviețuirii (Bernal, Donaldson, Wyncoll și Wendon, 2002).

Profilaxie

Acetaminofenul este considerat un medicament inocent care se elibereazǎ fǎrǎ prescripție medicalǎ. Așadar, este extrem de important sǎ sfǎtuim pacienții în legǎturǎ cu potențialele riscuri ascoiate consumului inadecvat de paracetamol. Trebuie sǎ informǎm pǎrinții și îngrijitorii copiilor cǎ paracetamolul, deși sigur atunci când este dozat corect, poate cauza un rǎu semnificativ dacǎ este consumat abuziv. Educarea parinților se face în legǎturǎ cu dozajul corect pentru copii și cu pericolele asociate administrǎrii concomitente a mai multor preparate de acetaminofen cu diferite concentrații (de exemplu: suspensie și elixir pediatric, supozitoare pediatrice versus cele pentru adulți ).

În prezent, o concentrație standard de 160 mg/ 5mL se admite pentru medicamentele lichide cu acetaminofen, destinate sugarilor și copiilor. Dacǎ este folosit un preparat cu vechime mai mare, trebuie confirmatǎ concentrația corectǎ de acetaminofen, deoarece înainte de 2011 era folositǎ altǎ concentrație la fabricarea medicamentelor (80 mg/0.8mL).

Pǎrinții trebuie sǎ primeascǎ indicații clare în legǎturǎ cu dozajul, în funcție de vârsta și greutatea copilului. De preferat este ca aceștia sǎ foloseascǎ o pipetǎ sau o seringǎ gradatǎ pentru a controla exact doza necesarǎ ce trebuie administratǎ. Pǎrinții trebuie instruiți sǎ citeascǎ cu atenție prospectul medicamentelor care pot conține acetaminofen în diverse combinații cu alte substanțe active.

Trebuie reamintit potențialul apariției toxicitǎții renale asociatǎ cu administrarea simultanǎ a acetaminofenului și a antiinflamatoarelor non-steroidiene (AINS) sau a consumului cronic de etanol.

Pǎrinții trebuie sǎ asigure depozitarea medicamentelor în casǎ astfel încât acestea sǎ nu se afle la îndemâna copiilor. Acest aspect este extrem de important în prevenirea accesǎrii medicamentelor sau altor substanțe toxice de cǎtre copii. Scopul este de a minimiza riscul ingestiei accidentale a unui potențial agent toxic (Defendi și Corden, 2014).

II. Partea specialǎ

Premisele studiului

Intoxicațiile acute reprezintǎ o urgențǎ medicalǎ de mare actualitate, cu o incidențǎ din ce în ce mai mare în patologia contemporanǎ.

În societatea modernǎ, creșterea numǎrului cazurilor de intoxicații acute cu substanțe medicamentoase se datoreazǎ în primul rând legislației dezechilibrate, care a creat posibilitatea populației de a-și procura anumite medicamente fǎrǎ prescripție medicalǎ, crescând astfel profitul companiilor farmaceutice.

În al doilea rând, problemele apǎrute în viața cotidianǎ, în special datoritǎ instalǎrii crizei economice (salariile mici, pierderea locului de muncǎ, incapacitatea gǎsirii unui nou loc de muncǎ, datoriile), au contribuit la deteriorarea statusului psiho-emoțional al individului, acesta devenind mai susceptibil de a pune în practicǎ anumite gânduri suicidare.

Prin multitidinea manifestǎrilor clinice, dar și prin morbiditatea, mortalitatea și complicațiile pe care le genereazǎ, intoxicațiile acute ocupǎ un loc fruntaș în patologie. În afarǎ de mǎsurile de susținere a funcțiilor vitale, tratamentul intoxicațiilor acute se bazeazǎ pe trei piloni: scǎderea absorbției digestive a toxicului, creșterea eliminǎrii toxicului și blocarea efectelor acestuia la nivelul organelor țintǎ prin folosirea antidotului specific. Alte aspecte importante în vederea tratamentului pacienților cu intoxicații acute se referǎ la anamnezǎ, evaluarea psihiatricǎ în cazul tentativelor de suicid, implementarea de mǎsuri preventive la domiciliu, consilierea tinerilor de cǎtre un psiholog.

Cel mai important aspect în cazul intoxicațiilor acute este cel al profilaxiei.

Cele mai importante mǎsuri preventive în intoxicațiile acute se referǎ la mǎsuri de ordin legislativ cu privire la comercializarea, modalitǎțile de ambalare și distribuire a medicamentelor. Eliberearea medicamentelor fǎrǎ prescripție medicalǎ trebuie sǎ se facǎ în cantitate limitatǎ, iar pacienții cu factori de risc pentru suicid sǎ fie consiliați psihologic și, obligatoriu, evaluați psihiatric. Alte mǎsuri de prevenție la fel de importante sunt programele informaționale cu privire la potențialul toxic al anumitor substanțe medicamentoase precum și instruirea populației în aplicarea mǎsurilor de prim ajutor.

2. Materiale si metode

Lucrarea de fațǎ cuprinde un studiu clinic și statistic retrospectiv, efectuat în Secția ATI II Toxicologie a Spitalului Clinic de Urgențǎ București, pe o duratǎ de cinci ani (2005 – 2009). Studiul a fost efectuat pe bolnavii cu intoxicații acute atât medicamentoase, cât și nemedicamentoase, evidențiindu-se ponderea deținutǎ de intoxicația cu paracetamol între celelalte intoxicații.

Datele prelucrate au adus în referire incidența, prevalența, simptomatologia clinicǎ și evoluția pacienților cu intoxicație acutǎ cu paracetamol. Pacienții incluși în acest studiu au prezentat la internare stǎri clinice grave, mediocre sau ușoare de intoxicație acutǎ. Prelucrarea statisticǎ a fost realizatǎ prin centralizarea datelor, descrierea datelor din punct de vedere structural și reprezentǎrile grafice.

Pentru formularea diagnosticului s-au utilizat urmǎtoarele metode :

Metoda clinicǎ (simptomatologia prezentǎ la internare).

Metoda paraclinicǎ (investigații de laborator, imagistice, explorǎri funcționale).

Metoda analiticǎ (determinarea concentrației plasmatice a acetaminofenului).

Dintre acestea, cea care a stat la baza formulǎrii diagnosticului de certitudine, prin evidențierea compusului incriminat, a fost metoda analiticǎ – examenul gaz-cromatografic cuplat cu spectrometrie de masǎ (GC/MS).

Separarea mixturilor de substanțe chimice în cadrul cromatografiei, se realizeazǎ datoritǎ coeficienților diferiți de distribuție ai substanțelor între douǎ faze – una mobilǎ, care transportǎ amestecul de substanțe și una staționarǎ, depusǎ pe coloana cromatograficǎ. Cromatografia utilizeazǎ un gaz inert – heliul, care circulǎ permanent prin sistem. Spectrometria de masǎ identificǎ compușii necunoscuți pe baza “patternului“ de ionizare al substanțelor. Compușii pot fi identificați și la concentrații foarte mici.

Pe lângǎ principala sa aplicabilitate în toxicologia analiticǎ, gaz cromatografia cuplatǎ cu spectrometria de masǎ este utilizatǎ în domenii variate, precum în criminalisticǎ, în testǎrile antidoping sau în cadrul studiilor farmacologice.

Investigațiile paraclinice luate în studiu reflectǎ nespecific decompensarea metabolicǎ, hidroelectroliticǎ și acido-bazicǎ, cu impact major în gravitatea evoluției.

Studiul a avut în vedere și aspecte legate de factorii de risc: timpul scurs de la ingestie pânǎ la prezentarea la spital, doza ingeratǎ, asocierile cu alte medicamente sau substanțe nemedicamentoase, atitudinea terapeuticǎ din etapa prespitaliceascǎ, comorbiditǎți.

Metoda terapeuticǎ a constat într-un tratament complex efectuat în cadrul secției de Terapie Intensivǎ, cuprinzând urmǎtoarele etape:

Stabilizare respiratorie și cardio – circulatorie:

asigurarea permeabilității căilor aeriene, prin aspirarea secrețiilor din cavitatea faringiană și montarea unei pipe Guedel prin al cărei lumen s-a continuat aspirarea. În caz de detresă respiratorie s-a practicat intubație orotraheală și ventilație mecanică cu administrarea de oxigen în flux de 4-6 L/min. În barbotorul de oxigen s-a introdus, după caz, un mucolitic de tip acetilcisteină.

pentru pacienții cu stop cardio respirator resuscitarea a presupus intubare orotraheală cu ventilare pe balon Ruben, masaj cardiac extern, administrare succesivă de adrenalină-atropină-adrenalină. În situația tulburărilor de ritm cardiac de tipul fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară, s-a administrat șocul electric extern.

Decontaminare internǎ prin lavaj gastric folosind 2500 – 3000 ml apă, administrare de cărbune activat și purgative osmotice. Din lichidul de lavaj gastric s-au prelevat probe pentru laborator; s-a montat sondă nasogastrică racordată la un sistem de drenaj.

Antidotism specific cu N-acetilcisteină conform protocolului, tuturor pacienților la care s-a evidențiat o concentrație plasmatică a acetaminofenului peste limita de siguranță, conform nomogramei Rumack-Matthew.

S-a realizat cateterizarea venoasă perifericǎ sau centralǎ. Prin intermediul cateterului și al unui perfuzor s-a aplicat tratamentul de susținere, constând în:

reechilibrare hidroelectroliticǎ și acido-bazicǎ cu soluții cristaloide (soluție de clorură de sodiu 0,9 %, soluție Ringer, soluție de glucoză 10 % tamponată cu 10 u.i. insulină/ 500 ml, bicarbonat de sodiu 42 % 150-200 ml diluat câte 50 ml în 500 ml de soluție de perfuzat, soluție molară de clorură de potasiu 60-80 ml, câte 20 ml în 500 ml de soluție de perfuzat ) în concordanță cu aspectul clinic al bolnavului ( grad de deshidratare, prezența și intensitatea vărsăturilor și a scaunelor diareice ) și cu parametii echilibrului acido-bazic ( pH, pCO2, HCO3) și ionogramei (concentrațiile plasmatice ale sodiului și potasiului). Corectarea volemiei, și mai cu seamă a hipotensiunii arteriale marcate (TA sistolică < 60 mmHg ) s-a realizat cu ajutorul soluțiilor macromoleculare sau a substanțelor vasopresoare de tipul dopaminei (10 μg/kg corp/min) și dobutaminei (5 μg/kg corp/min) administrate în perfuzie endovenoasă, continuă.

antibioterapia profilacticǎ, în scopul protejării bolnavului de eventualele complicații infecțioase cu germeni nosocomiali ce pot apǎrea datorită stazei secrețiilor traheobronșice și manevrelor de intubare – ventilație asistată.

vitaminoterapia s-a instituit cu scopul susținerii unei funcții hepatice optime, la toți pacienții. În acest sens s-au administrat vitamine din grupul B: B1 100 mg de două ori/ zi, B6 250 mg de două ori / zi și vitamina C 500 mg/ zi.

administrare de plasmă.

continuarea administrǎrii antidotului.

Monitorizare complexǎ, clinicǎ și paraclinicǎ:

monitorizarea parametrilor hepatici – transaminaze, timp de protrombină;

monitorizarea diurezei și a parametrilor renali – uree, creatininǎ;

urmărirea statusului mental;

combaterea convulsiilor.

Materiale

Pentru efectuarea studiului au fost utilizate urmǎtoarele aparate și sisteme :

aparat HAEMONETICS model PCS PLUS, destinat colecției plasmei;

– set de recoltare plasmaticǎ: PLASMA COLLECTION SET LIST NO 635 – HAEMONETICS Anticoagulant: AM 16 Maco Pharma;

monitoare pentru funcții vitale Siemens SC 6000;

ventilatoare mecanice EVITA 2 si EVITA 4 Dräger;

aspirator chirurgical MEDELA – Median;

pompǎ de infuzie automatǎ Terumo STC 521 și CE 0123 Braun;

infuzor automat MGVG IP 85 și CE 0197 Braun;

electrocardiograf H.P. Page Writer 200;

accesorii uzuale pentru terapie intensivǎ;

sistem de hematologie centrifugal QBC –II- Becton Dickinson;

spectrofotometru UV-VIS Carl Zeiss Jena;

gaz cromatograf cuplat cu spectrometru de masǎ GC/MS – Saturn 3;

GC/MS – Saturn 2000 Varian;

– analizor al echilibrului acido-bazic, a ionilor, glucozei și lactatului ABL 625 Radiometer;

aparate pentru determinarea parametrilor biochimici și hematologici;

aparaturǎ și accesorii uzuale pentru laboratorul de toxicologie clinicǎ.

3. Rezultate

În perioada 2005 – 2009, în Secția ATI II Toxicologie Clinicǎ au fost internați 6191 pacienți, prezentând intoxicații acute de diferite etiologii. Repartiția pe ani este urmǎtoarea:

Tabel III. Repartiția pe ani a cazurilor de intoxicații acute în perioada 2005-2009.

Figura 8. Repartiția pe ani a cazurilor de intoxicații acute în perioada 2005-2009.

În toatǎ perioada studiatǎ, dar și în fiecare an în parte, numǎrul cazurilor de intoxicații la sexul feminin a fost mai mare decât la sexul masculin.

Tabel IV. Repartiția pe sexe a cazurilor de intoxicații acute în perioada 2005-2009.

Figura 9. Repartiția pe sexe a cazurilor de intoxicație acutǎ în perioada 2005-2009.

Figura 10. Repartiția pe sexe și pe ani a pacienților intoxicați.

În perioada 2005 – 2009 intoxicațiile nemedicamentoase au avut o variație a ponderilor conform figurii:

Figura 11. Variația ponderilor intoxicațiilor nemedicamentoase în perioada 2005-2009.

Cele mai frecvente etiologii ale intoxicațiilor nemedicamentoase, au fost monoxidul de carbon, alcoolul etilic și insecticidele. Alti agenți incriminați au fost solvenții organici, etilenglicolul, ciupercile și metanolul.

Figura 12. Ponderea diferitelor etiologii ale intoxicațiilor acute nemedicamentoase întâlnite în perioada 2005-2009.

În aceeași perioadǎ, ponderea intoxicațiilor medicamentoase a fost urmǎtoarea:

Figura 13. Variația ponderilor intoxicațiilor medicamentoase în perioada 2005-2009.

Majoritatea pacienților intoxicați cu medicamente care au fost internați în perioada 2005 – 2009 au prezentat intoxicații polimedicamentoase, iar o proporție considerabilă au prezentat asociere de alcool și medicamente. Alte medicamente incriminate mai frecvent au fost benzodiazepinele, barbituricele, opiaceele, antidepresivele și anticonvulsivantele.

Figura 14. Proporția diferitelor etiologii ale intoxicațiilor acute medicamentoase pe anul 2005.

Figura 15. Proporția diferitelor etiologii ale intoxicațiilor acute medicamentoase pe anul 2006.

Figura 16. Proporția diferitelor etiologii ale intoxicațiilor acute medicamentoase pe anul 2007.

Figura 17. Proporția diferitelor etiologii ale intoxicațiilor acute medicamentoase pe anul 2008.

Figura 18. Proporția diferitelor etiologii ale intoxicațiilor acute medicamentoase pe anul 2009.

Conform figurilor 14, 15, 16, 17 si 18, paracetamolul singur a fost responsabil de 1,43% din totalul intoxicațiilor medicamentoase pe toatǎ perioada studiatǎ.

Mortalitatea s-a situat la valori apropiate în aceastǎ perioadǎ, cu o medie de 1,62%, înregistrând o creștere notabilǎ cu aproximativ 0,7 – 0,8% în anul 2008, conform Figurii 19.

Figura 19. Mortalitatea prin intoxicații acute în perioada 2005-2009.

Lucrarea de fațǎ cuprinde un studiu pe un lot de 52 de pacienți intoxicați cu paracetamol, internați în perioada 2005-2009. Repartiția pe ani este redată în Tabelul V:

Tabel V. Repartiția pe ani a pacienților intoxicați cu paracetamol din lotul studiat.

Din Tabelul V reiese cǎ intoxicațiile cu paracetamol au înregistrat, pe parcursul perioadei studiate, un vârf în anul 2008, fapt ilustrat și în Figura 20:

Figura 20. Variația numǎrului de pacienți intoxicați cu paracetamol internați în perioada 2005-2009.

Din cei 52 pacienți intoxicați cu paracetamol, 36 au fost de sex feminin și 16 de sex masculin. Repartiția pe grupe de vârstă și pe sexe a cazurilor studiate a fost următoarea:

Tabel VI. Repartiția pe sexe și grupe de vârstǎ a cazurilor de intoxicații acute cu paracetamol în perioada 2005 – 2009.

Figura 21. Repartiția pe sexe a intoxicațiilor cu paracetamol în perioada 2005-2009.

Figura 22. Repartiția pe sexe și grupe de vârstǎ a cazurilor de intoxicații acute cu paracetamol în perioada 2005-2009.

Din tabelul VI , figurile 21 si 22, se observǎ ponderea crescutǎ a intoxicațiilor cu paracetamol la sexul feminin. Grupele de vârstǎ cu ponderea cea mai mare sunt 15 – 20 ani (16 cazuri) si 21 – 30 ani (25 cazuri). La sexul feminin ponderea cea mai mare o au grupele de vârstã 15-20 ani (15 cazuri) si 21-30 ani (15 cazuri), iar la sexul masculin ponderea cea mai mare o are grupa de vârstǎ 21-30 ani (10 cazuri).

În ceea ce privește caracterul intoxicațiilor acute la lotul studiat, dintre cele 52 cazuri internate, 40 cazuri (77%) au avut caracter voluntar în scop suicidar, restul de 12 cazuri (23%) având caracter accidental (pacienți cu stǎri febrile, dureri sau alte afecțiuni ușoare, care au ingerat accidental doze mari de paracetamol).

La cele 52 cazuri de intoxicație cu paracetamol, examenul toxicologic analitic GC/MS pune în evidențǎ urmǎtoarele aspecte:

20 cazuri intoxicație monomedicamentoasǎ (paracetamol);

15 cazuri asociere paracetamol cu alcool;

12 cazuri asociere paracetamol cu benzodiazepine;

5 cazuri asociere paracetamol cu barbiturice.

Figura 23. Rezultatele toxicologice analitice la pacienții intoxicați cu paracetamol în perioada 2005-2009.

Din cei 52 pacienți intoxicați cu paracetamol, 6 au fost internați în stare criticǎ, 31 în stare mediocră și 15 au prezentat manifestări ușoare ale toxicității hepatice a paracetamolului.

Figura 24. Repartiția pacienților din lotul studiat în funcție de starea clinicǎ la internare.

Din analiza retrospectivǎ a tabloului clinic manifestat de cei 6 pacienți intoxicați cu paracetamol aflați în stare criticǎ, s-au observat urmǎtoarele aspecte:

– tahicardie și hipotensiune – 6 cazuri;

– abdomen sensibil la palpare – 6 cazuri

– anorexie – 6 cazuri;

– greață – 5 cazuri;

– vǎrsături – 3 cazuri;

– icter – 3 cazuri;

– hipotonie muscularã – 2 cazuri;

– stare confuzională – 2 cazuri;

– delir – 1 caz;

– convulsii – 1 caz (pacient epileptic);

– sindrom hemoragic – 1 caz;

– dureri lombare și rinichi sensibili la palpare – 1 caz.

Figura 25. Manifestǎri clinice la pacienții cu stare criticǎ la internare.

Din cei 6 pacienți aflați în stare criticǎ, 4 au necesitat suport ventilator – 3 cazuri de intubație oro-trahealǎ și ventilație mecanicǎ și 1 caz de intubație oro-trahealǎ cu ventilație spontanǎ pe sonda de intubație.

Analiza manifestǎrilor clinice la cei 31 pacienți intoxicați cu paracetamol, internați în stare mediocrǎ, a evidențiat urmǎtoarele aspecte:

– anorexie – 31 cazuri;

– dureri abdominale generalizate – 31 cazuri;

– greață – 30 cazuri,

– dureri în hipocondrul drept – 26 cazuri;

– agitație psiho-motorie – 22 cazuri;

– vărsături – 17 cazuri;

– hipotensiune arterială și tahicardie – 14 cazuri;

– diaforeză – 13 cazuri;

– letargie – 6 cazuri.

Figura 26. Manifestǎri clinice la pacienții cu stare mediocrǎ la internare.

Figura 27. Frecvența de apariție a manifestǎrilor clinice la pacienții cu stare mediocrǎ la internare.

Pacienții cu intoxicații ușoare cu paracetamol se remarcă prin prezentarea precoce la camera de gardă cu un tablou clinic nespecific în urma ingestiei unor cantități reduse de medicament. Anorexia, greața, vǎrsǎturile, durerile abdominale difuze, letargia și epigastralgiile au fost manifestǎrile clinice cele mai frecvente. La examenul clinic obiectiv efectuat la internare, doar patru pacienți au prezentat semne de deshidratare cu tahicardie și hipotensiune ortostatică.

Figura 28. Manifestǎri clinice la pacienții cu intoxicații ușoare.

Figura 29. Frecvența de apariție a manifestarilor clinice la pacienții cu intoxicații ușoare.

Cazuri clinice

Cazul 1

C.P. – sex masculin, 46 ani, se prezintǎ la camera de gardǎ cu greațǎ și vǎrsǎturi. Din anamnezǎ reținem faptul cǎ pacientul este consumator cronic de etanol și, de asemenea, cǎ pacientul și-a autoadministrat aproximativ 8 tablete de Paracetamol zilnic, în ultimele 2 sǎptǎmâni, pentru calmarea unei dureri de genunchi apǎrute în urma unei cǎzǎturi.

Examenul obiectiv la internare :

– stare generalǎ bunǎ;

– stare febrilǎ (37,4oC);

– sclere moderat icterice;

– FR = 18 respirații/minut;

– AV = 75 bpm, ritm regulat;

– TA = 130/80 mmHg;

– abdomen suplu, mobil cu respirația, dureros spontan și la palpare în hipocondrul drept;

– hepatomegalie;

– orientat temporo-spațial.

Examene de laborator la internare:

– ALT = 535 UI/l;

– AST = 430 UI/l;

– bilirubinǎ totalǎ = 2,40 mg/dl;

– glicemie = 36 mg/dl;

– concentrație plasmaticǎ de acetaminofen = 58 µg/ml.

Pacientul este internat în spital, unde se instituie urmǎtorul tratament:

– administrarea de antidot : N-acetilcisteinǎ;

– cateterizare venoasǎ perifericǎ + reechilibrare hidroelectroliticǎ cu glucozǎ și bicarbonat de sodiu;

– antibioterapie profilacticǎ;

– antiemetice;

– protectoare gastrice;

– vitaminoterapie.

Evoluția este favorabilǎ cu remiterea completǎ a simptomatologiei și cu îmbunǎtǎțirea stǎrii clinice. Externat dupǎ 10 zile de la prezentare, vindecat toxicologic.

Particularitatea cazului: apariția a ceea ce se numește “accident terapeutic” : ingestia zilnicǎ a unor doze terapeutice de paracetamol, la un pacient care consumǎ în mod obișnuit alcool în exces, ceea ce produce reducerea depozitelor de glutation din organism.

Cazul 2

A.M. – sex feminin, 18 ani, se prezintǎ la camera de gardǎ pentru episoade repetate de greațǎ și vǎrsǎturi însoțite de dureri abdominale difuze instalate la aproximativ 2 ore de la ingestia în scop suicidar a 20 comprimate de paracetamol (doza totalǎ 10g).

Examenul obiectiv la internare :

– stare generalǎ relativ bunǎ;

– tegumente și mucoase palide, transpirații reci ;

– FR = 18 respirații/minut ;

– AV = 110 bpm, ritm regulat;

– TA = 120/80 mm Hg ;

– abdomen suplu, mobil cu respirația, dureros difuz spontan și la palpare;

– orientatǎ temporo-spațial.

Examene de laborator la internare :

– hemoglobinǎ = 13,4 g/dl;

– leucocite = 5600/mm3 ;

– trombocite = 220.000/mm3 ;

– ALT = 14 UI/l;

– AST = 47 UI/l;

– LDH = 478 UI/l;

– fosfatazǎ alcalinǎ = 180 UI/l;

– bilirubinǎ totalǎ = 0,7 mg/dl;

– bilirubinǎ directǎ = 0,3 mg/dl;

– glicemie = 119 mg/dl;

– uree = 21 mg/dl;

– creatininǎ = 0,7 mg/dl;

– aPTT = 29 sec;

– INR = 1,12;

– concentrație plasmaticǎ de acetaminofen = 167,16 µg/ml.

Se instituie tratament suportiv și antidotic:

– cateterizare venoasǎ perifericǎ + reechilibrare hidroelectroliticǎ cu soluții izotone (1500 ml în 24 ore);

– cǎrbune activat 1 g/kg administrat pe sondǎ nazogastricǎ;

– administrare de antidot: N-acetilcisteinǎ;

– antiemetic: Metoclopramid;

– protecție gastricǎ;

– vitaminoterapie.

În urma tratamentului instituit, evoluția pacientei este favorabilǎ, cu dispariția grețurilor și a vǎrsǎturilor și atenuarea în urmǎtoarele 12 ore a durerilor abdominale.

Datoritǎ instituirii prompte a tratamentului antidotic cu N-acetilcisteinǎ, evoluția pacientei a fost foarte bunǎ, fǎrǎ semne clinice sau paraclinice de citolizǎ hepaticǎ, în ciuda unei concentrații plasmatice de acetaminofen peste limita de siguranțǎ, conform nomogramei Rumack-Matthew.

Se externeazǎ la 48 ore de la prezentare cu recomandarea unui consult psihiatric.

Consultul psihiatric: tentativǎ de suicid în urma unui episod depresiv, cu recomandare de internare și tratament psihiatric de specialitate.

Cazul 3

I.R. – sex feminin, 23 ani , este adusǎ de cǎtre o prietenǎ la camera de gardǎ pentru greațǎ, vǎrsǎturi și dureri epigastrice apǎrute în urmǎ cu câteva ore. Prietena pacientei afirmǎ cǎ aceasta a suferit o decepție în plan emoțional în urmǎ cu câteva sǎptǎmâni și cǎ a devenit extrem de retrasǎ și depresivǎ.

Examenul obiectiv la internare:

– stare generalǎ alteratǎ, necooperantǎ;

– tegumente și mucoase icterice;

– hemoragii subconjuctivale bilaterale;

– FR = 14 respirații/min;

– AV = 64 bpm, ritm regulat;

– TA = 140/70 mm Hg;

– abdomen suplu, mobil cu respirația, dureros la palpare;

– orientatǎ temporo-spațial.

Examene de laborator:

– hemoglobinǎ = 13,5 g/dl;

– ALT = 6362 UI/l;

– AST = 220 UI/l;

– bilirubinǎ totalǎ = 9,18 mg/dl;

– albuminǎ = 32 g/l.

Aflǎm pânǎ la urmǎ în urma anamnezei, cǎ pacienta a ingerat în urmǎ cu 48 ore, 30 comprimate de paracetamol (doza totalǎ de 15g).

Se pune diagnosticul de intoxicație acutǎ cu paracetamol și se instituie tratament antidotic și de terapie intensivǎ:

– administrare de N-acetilcisteinǎ conform protocolului;

– reechilibrare hidroelectroliticǎ și acido-bazicǎ;

– antiemetice;

– diuretice;

– protecție gastricǎ;

– vitaminoterapie.

Dupǎ câteva ore de la instituirea tratamentului, pacienta începe sǎ devinǎ agitatǎ, prezentând semne clinice de encefalopatie hepaticǎ. Noile examene de laborator au fost precum urmeazǎ:

– ALT = 4316 UI/l;

– AST = 185 UI/l;

– bilirubinǎ totalǎ = 12,69 mg/dl;

– INR = 4,3;

– creatininǎ = 2,89 mg/dl.

Pacienta devine apoi somnolentǎ și necesitǎ transferul pe secția de terapie intensivǎ, unde este intubatǎ oro-traheal și ventilatǎ mecanic.

În urmǎtoarele 24 ore, devine anuricǎ, necesitând epurare extrarenalǎ prin hemodiafiltrare veno-venoasǎ continuǎ.

În decursul urmǎtoarelor zile, INR-ul și funcția sa hepaticǎ se imbunǎtǎțesc treptat. Pacienta necesitǎ suport renal pentru încǎ 10 zile, apoi este externatǎ în urma unei evoluții favorabile, cu rezoluția completǎ a simptomatologiei și cu normalizarea parametrilor plasmatici. Se recomandǎ consult psihiatric de specialitate.

Cazul 4

A.D. – sex feminin, 55 ani, cunoscutǎ cu tulburare bipolarǎ, este adusǎ la camera de gardǎ în stare generalǎ gravǎ, necooperantǎ, în urma unei ingestii voluntare polimedicamentoase.

Examen obiectiv la internare:

– stare generalǎ gravǎ, somnolentǎ;

– tegumente și mucoase palide;

– FR = 16 respirații/min;

– AV = 90 bpm, ritm regulat;

– TA = 135/60 mm Hg;

– abdomen destins constituțional, mobil cu respirația, fǎrǎ semne de apǎrare muscularǎ;

– urinǎ hipercromǎ.

Examene de laborator:

– hemoglobinǎ = 11,5 g/dl;

– leucocite = 9200/mm3 ;

– trombocite = 88.000/mm3 ;

– Na = 120,8 mmol/l ;

– K = 2,75 mmol/l ;

– ALT = 1126 UI/l;

– AST = 1038 UI/l;

– albuminǎ = 3,9 g/dl;

– glicemie = 94 mg/dl;

– uree = 15,7 mg/dl;

– aPTT = 27 sec;

– PT = 16,5 sec;

– INR = 1,31;

– concentrație plasmaticǎ de acetaminofen = 150,38 µg/ml.

Examen toxicologic urinar : prezente în urinǎ : paracetamol, amobarbital, metamizol, desipraminǎ.

Se instituie tratament suportiv cu evoluție favorabilǎ și tratament antidotic specific cu N-acetilcisteinǎ conform protocolului. La 12 ore de la internare, pacienta devine conștientǎ și cooperantǎ.

În pofida tratamentului, evoluția este nefavorabilǎ cu instalarea citolizei hepatice fulminante, insuficiența renalǎ acutǎ cu anurie pentru care se inițiazǎ hemodiafiltrare, coagulopatie severǎ, sindrom de colestazǎ și encefalopatie hepaticǎ. Se instaleazǎ coma și devine astfel necesar suportul ventilator.

Se continuǎ terapia de susținere a funcțiilor vitale:

– ventilație mecanicǎ;

– suport inotrop pozitiv și vasopresor;

– diuretice;

– terapie de corectare a coagulopatiei;

– antibiotice;

– anabolice cerebrale și anticonvulsivante;

– nutriție enteralǎ.

Deși prezintǎ o inițialǎ ameliorare a stǎrii clinice (reluarea diurezei și reducerea citolizei hepatice), în cursul zilei 9 de spitalizare se instaleazǎ bradicardie progresivǎ urmatǎ de asistolǎ. Manevrele de resuscitare rǎmân fǎrǎ rǎspuns, producându-se decesul.

Cazul 5

M.B. – sex feminin, 27 ani, se prezintǎ la camera de gardǎ pentru greațǎ și vǎrsǎturi instalate recent dupǎ ingestia de paracetamol și alte antiinflamatorii nesteroidiene (aspirinǎ, ibuprofen). În urmǎ cu o sǎptǎmânǎ, pacienta acuza o virozǎ respiratorie, cu anorexie și diminuarea aportului de lichide.

Examen obiectiv la internare:

– stare generalǎ relativ bunǎ;

– tegumente și mucoase palide;

– FR = 19 respirații/min;

– AV = 102 bpm, ritm regulat;

– TA = 120/75 mm Hg;

– abdomen suplu, mobil cu respirația, dureros la palpare;

– orientatǎ temporo-spațial.

Examene de laborator:

– hemoglobinǎ = 11,5 g/dl;

– leucocite = 9200/mm3 ;

– trombocite = 88.000/mm3 ;

– Na = 123,4 mmol/l ;

– K = 4,78 mmol/l ;

– ALT = 948 UI/l;

– AST = 623 UI/l;

– bilirubinǎ totalǎ = 0,25 mg/dl;

– albuminǎ = 2,38 g/dl;

– glicemie = 98 mg/dl;

– uree = 183,2 mg/dl;

– creatininǎ = 9,9 mg/dl;

– acid uric = 8,67 mg/dl;

– CK = 7573 UI/l;

– proteine totale = 5,21g/l;

– amilazǎ = 175 UI/l;

– aPTT = 23,5 sec;

– PT = 12,6 sec;

– INR = 1,31.

Examen toxicologic : prezent în urinǎ : paracetamol.

Ecografia abdominalǎ:

– rinichi de dimeniuni crescute – rinichiul drept 16 cm cu lichid parietal drept 7 mm, rinichiul stâng 14 cm cu parenchim îngroșat, hiperecogen, contur net fǎrǎ calculi în cǎile urinare sau dilatații caliceale.

În fața tabloului de insuficiențǎ renalǎ acutǎ, în ziua 3 de spitalizare se inițiazǎ hemodializǎ.

Se instituie tratament suportiv și antidotic dupǎ cum urmeazǎ:

– administrare de antidot specific : N-acetilcisteinǎ;

– reechilibrare hidroelectroliticǎ și acido-bazicǎ;

– antibioprofilaxie;

– diuretice;

– antiemetice;

– soluții macromoleculare.

Evoluția este una favorabilǎ cu remiterea insuficienței hepatice și a celei renale și externare dupǎ 12 zile de spitalizare, vindecatǎ toxicologic.

Particularitatea cazului: Observǎm apariția nefropatiei tubulointerstițiale acute și a insuficienței renale acute datorate asocierii dintre paracetamol și alte antiinflamatoare nesteroidiene.

Discuții

Intoxicațiile acute constituie o importantă problemă de sănătate publică, atât prin ponderea lor în asistența medicală de urgență, cât și prin incapacitatea de muncă pe care o generează.

În funcție de gradul de dezvoltare și de condițiile socioeconomice ale fiecǎrei țǎri, și intoxicațiile acute sunt variate. Cele mai frecvente intoxicații în țǎrile dezvoltate sunt cele cu cosmetice și produse de curǎțenie, copiii fiind responsabili de acest tip de intoxicații. La adulți, cele mai frecvent incriminate grupe de vârstǎ sunt 21 – 30 și 31 – 40 ani. În statistica din România, pe primul loc se situeazǎ intoxicațiile medicamentoase, urmate de intoxicațiile cu alcool etilic și agrochimice.

Din totalul internărilor în Spitalul Clinic de Urgență București, intoxicațiile acute reprezintă aproximativ 15%. Bolnavii cu intoxicații acute sunt internați în secția de toxicologie clinică, care dispune de un sector de terapie intensivă, pe lângă care funcționează laboratorul de toxicologie analitică.

Studiul prezentat este un studiu retrospectiv, al cǎrui scop este acela de a scoate în evidențǎ modificǎrile survenite în intoxicațiile acute cu paracetamol. Studiul a fost efectuat pe bolnavii internați în Secția ATI II Toxicologie din Spitalul Clinic de Urgențǎ București pe o perioadǎ de 5 ani (2005 – 2009).

Din statisticile efectuate, rezultă că în aceastǎ perioadǎ, în Spitalul Clinic de Urgență București au fost internați 6191 pacienți cu intoxicații acute. S-a constatat o ușoară predominență a intoxicațiilor de etiologie medicamentoasă (58,7%) față de cele cu substanțe nemedicamentoase (41,3%). Sunt numeroase intoxicațiile nemedicamentoase cu: monoxid de carbon, alcool etilic și insecticide. Dintre intoxicațiile medicamentoase, cele mai multe au fost intoxicații polimedicamentoase iar restul au fost determinate în ordinea frecvenței de: asocieri de medicamente si alcool, benzodiazepine, barbiturice, opiacee și anticonvulsivante.

Din statisticile efectuate reiese că anual sunt internați peste 1000 de pacienți cu intoxicații de diverse etiologii, mortalitatea medie la acești pacienți în intervalul 2005-2009 fiind de 1,62%.

Paracetamolul este responsabil de 1,43% din cazuri. Este posibil ca incidența ingestiei de paracetamol să fie mai mare, dar caracterul iritant la poarta de intrare produce adesea vărsături cu eliminarea unei cantități importante din medicamentul ingerat și reducerea riscului de apariție a toxicității.

În grupul general al intoxicațiilor de orice etiologie, ponderea mai mare o deține sexul feminin cu 57% din cazuri. În cazul intoxicației cu paracetamol acest fenomen este chiar mai accentuat, ponderea sexulului feminin fiind de aproximativ 70%. Categoriile de vârstă cele mai bine reprezentate sunt, la femei grupele 15–20 de ani și 21-30 de ani, iar la bărbați 21-30 de ani. Se observa că vârful de incidență se suprapune grupelor de vărstă vulnerabile emotional și cu modificări de status psihologic. De asemenea, aceste categorii de persoane se caracterizează prin absența comorbidităților, avand în general un prognostic bun.

În marea majoritate a cazurilor, intoxicația cu paracetamol este voluntară, în context suicidar. Frecvent, paracetamolul este ingerat în asociere cu alcool sau alte medicamente, în special deprimante ale sistemului nervos central.

Calea de pǎtrundere a fost digestivă la toate cazurile studiate. Hepatotoxicitatea paracetamolului se datorează acumulǎrii unui metabolit toxic : N-acetil-p-benzochinon-imina (NAPQI), care se leagă de o serie de enzime și proteine cu funcții esențiale la nivel hepatic. Prezența în exces a acestui metabolit determină necroză hepatică centrolobulară.

În ceea ce privește afectarea hepatică, datoritǎ creșterii transaminazelor până la valori cuprinse între 1000 și 4000 UI/ l, se impune diagnosticul diferențial cu hepatitele virale prin recoltarea de markeri virali.

Mortalitatea în lotul studiat se coreleazǎ cu prezentarea tardivǎ la medic și cu asocierea factorilor de risc pentru toxicitatea hepatică cu multiple comorbidități.

Concluzii

Lucrarea de fațǎ cuprinde un studiu clinic retrospectiv, realizat pe o perioadǎ de cinci ani (2005 – 2009) în Secția de Toxicologie Clinicǎ a Spitalului Clinic de Urgențǎ București.

Desi intoxicațiile acute cu paracetamol reprezintǎ doar 1,43% din totalul intoxicațiilor internate în secția de toxicologie, se remarcǎ o creștere a numărului de cazuri de intoxicații cu paracetamol, datoritǎ accesibilitǎții acestui medicament fǎrǎ prescripție medicalǎ.

Lotul luat în studiu a cuprins atât pacienți aflați în stare criticǎ la internare, cât și pacienți cu stare generală alterată moderat sau ușor.

Manifestările precoce gastrointestinale în intoxicația acutǎ cu paracetamol, determinate de efectul iritant al mucoaselor, determină fie apariția vărsăturii care limitează considerabil cantitatea de medicament absorbită sistemic fie prezentarea precoce la camera de gardă; scăderea absorbției scade șansele de apariție a intoxicației acute și favorizează apariția formelor ușoare de hepatită toxică.

Intoxicațiile cu paracetamol au cel mai frecvent caracter voluntar, în scop suicidar și numai rareori apar accidental, în cursul tratamentului diverselor afecțiuni dureroase sau stări febrile. Paracetamolul este frecvent ingerat în scop suicidar în asociere cu alcool sau alte medicamente, în special cu deprimante ale sistemului nervos central.

Din studiul statistic se observǎ ponderea crescutǎ a intoxicațiilor cu paracetamol la sexul feminin (70%).

Grupele de vârstǎ cele mai afectate sunt 15 – 20 ani și 21 – 30 ani la sexul feminin și 21-30 ani la sexul masculin.

În majoritatea cazurilor toxicitatea hepatică a fost moderată, cu creșteri ale transaminazelor în jurul valorii de 1200 UI/dl. Existența antidotului eficient, N-acetilcisteina, și administrarea sa precoce, sunt cel mai probabil responsabile de acest lucru.

Simptomatologia polimorfă și nespecifică din primele ore și chiar zile post ingestie impune diagnosticul diferențial rapid cu multe afecțiuni sistemice sau strict hepatice și face necesar apelul la metodele de laborator de dozare a paracetamolului plasmatic sau de detectare a acestui compus în urină.

Diagnosticul analitic de certitudine se realizeazǎ prin examen gaz-cromatografic cuplat cu spectrometria de masǎ.

Se impune internarea tuturor pacienților cu intoxicație acutǎ cu paracetamol, pentru o monitorizare complexǎ, precum și pentru reechilibrare hidroelectroliticǎ, acido-bazicǎ și metabolicǎ.

Tratamentul esențial în intoxicația acutǎ cu paracetamol este administrarea precoce de antidot specific : N-acetilcisteina, compus sulfhidric care permite refacerea depozitelor intracelulare de glutation.

Dupǎ aplicarea metodelor terapeutice și stabilizarea pacienților, cazurile de intoxicație voluntarǎ necesitǎ evaluare psihiatricǎ, unii dintre pacienți fiind transferați în servicii de psihiatrie.

Prognosticul intoxicațiilor cu paracetamol depinde, în special, de timpul scurs de la momentul ingestiei pânǎ la acordarea primelor mǎsuri medicale. Însǎ, în mare mǎsurǎ, depinde și de cantitatea de substanțǎ ingeratǎ, de vârsta pacientului, de existența comorbiditǎților și de variabilitatea individualǎ.

Profilaxia primarǎ constǎ în informarea activă a populației cu privire la potențialul toxic al paracetamolului și al medicamentelor în general. Împreună cu o legislație care să controleze mai eficient accesul populației la aceste substanțe, s-ar putea reduce semnificativ incidența intoxicațiilor acute. În plus, responsabilizarea părinților și a îngrijitorilor, precum și securizarea corespunzătoare a recipientelor cu paracetamol este necesară pentru a limita apariția acestui tip de intoxicație la copii.

Bibliografie

Ameer B, Greenblatt DJ. Acetaminophen. Ann Intern Med. 1977; 87:202-209.

Arora Komal MD. Liver and intrahepatic bile ducts-nontumor. Hepatitis – noninfectious. Drug/toxin induced hepatitis. 2012. http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverdrugtoxin.html

Assist Pain Relief. Active Ingredient Information: Paracetamol. 2005 http://www.assistpainrelief.com/dyn/304/Paracetamol.html (6 aprilie 2014)

Atkins E, Bodel P. Fever. In: Grant L, Mucluskey RT, eds. The Inflammatory Process. 5th ed. New York, NY: Academic Press. 1974; 1:467-514.

Bǎlǎlǎu Dan, Banconi Daniela. Toxicologie generalǎ. Editura Technoplast Company București. 2005.

Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, Wendon J. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet. Feb 16 2002; 359(9306): 558-63.

Bjorkman R, Hallman KM, Hedner J, Hedner T, Henning M. Acetaminophen blocks spinal hyperalgesia induced by NMDA and substance P. Pain. 1994; 57: 259-264.

Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Drugs in Pregnancy and Lactation. 4th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins 1994, p. 2.

Brodie BB and Axelrod J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1948, 94: 29–38.

Clark WG, Holdeman M, Lipton JM. Analysis of the antipyretic action of a-melanocyte-stimulating hormone in rabbits. J Physiol. 1985; 359: 459-465.

Crowell C, Lyew RV, Givens M, Deering SH. Caring for the mother, concentrating on the fetus: intravenous N-acetylcysteine in pregnancy. Am J Emerg Med. Jul 2008; 26(6): 735.e1-2.

Defendi Germaine L MD, Corden Timothy E MD. Pediatric Acetaminophen Toxicity. www.medscape.com

Ellenhorn MJ and Barceloux DG. Medical Toxicology – Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. New York, NY: Elsevier Science Publishing Co. Inc. 1988, p. 157.

Farrel Susan E MD, Tarabar Asim MD. Acetaminophen Toxicity. www.medscape.com

Fulga Ion. Farmacologie. Editura Medicala București. 2004.

Feldman Mark MD, Feldman Mark MD, Brandt Lawrence J MD. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, Volume 1 – Patophisiology/Diagnosis/Management. 9th Edition, 2010.

Graham Gary G, Davies Michael J, Day Richard O, Mohamudally Anthoulla, Scott Kieran F. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity, and recent pharmacological findings. Springer Basel 2013. (Abstract)

Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther. 2005 Jan-Feb; 12(1): 46-55.

Hardman JG, Limbird LE, PB, Gilman AG. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill. 2001, p. 704.

Harrison. Principii de Medicinǎ internǎ ed. 14. Editura Teora București. 2003, retipǎrire ed. 2001.

Koch-Weser J. Drug therapy: acetaminophen. N Engl J Med. 1976; 295:1297-1300.

 Lim RKS, Guzman F, Rogers DW, et al. Site of action of narcotic and non-narcotic analgesics determined by blocking bradykinin-evoked visceral pain. Arch Intern Pharmacodyn. 1964; 152:25-58.

Mazer M MD, Perrone J. Acetaminophen-induced nephrotoxicity: pathophysiology, clinical manifestations, and management. Department of Emergency Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA, USA. (Abstract)

McEvoy G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, MD. 2007, p. 2184.

Miller RP, Roberts RJ, Fischer LJ. Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children, and adults. Clin Pharmacol Ther. 1976; 19:284-294.

Milton AS. Modern views on the pathogenesis of fever and the mode of action of antipyretic drugs. J Pharm Pharmacol. 1976; 28(suppl 4): 393-399.

Mitchell I, Bihari D, Chang R, Wendon J, Williams R. Earlier identification of patients at risk from acetaminophen-induced acute liver failure. Crit Care Med. Feb 1998; 26(2): 279-84.

Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, Gillete JR, Brodie BB. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. Protective role of glutathione. JPET October 1973 vol. 187 no. 1: 211-217. (Abstract)

Moore M, Thor H, Moore G, Nelson S, Moldeus P, Orrenius S. The toxicity of acetaminophen and N-acetyl-p-benzoquinone imine in isolated hepatocytes is associated with thiol depletion and increased cytosolic Ca2+. October 25, 1985. The Journal of Biological Chemistry, 260, 13035-13040. (Abstract)

New World Encyclopedia. Acetaminophen. 2012. http://www.newworldencyclopedia.org/entry/Acetaminophen (6 aprilie 2014)

Oprițǎ Bogdan Mihai, Pandrea Cristian Gabriel. Ghid de orientare profesionalǎ în specialitatea medicinǎ de urgențǎ. Editura Eikon, Cluj-Napoca. 2013.

Orfei Emilio MD. Toxic liver injury. http://www.meddean.luc.edu/lumen/MedEd/orfpath/toxicinjury.htm

Orfei Emilio MD. Drug-induced liver injury. http://www.meddean.luc.edu/lumen/MedEd/orfpath/drug%20hepatitis.htm

Ozkaya O, Genc G, Bek K, Sullu Y. A case of acetaminophen (paracetamol) causing renal failure without liver damage in a child and review of literature. Ren Fail. 2010; 32(9): 1125-7.

Patten CJ, Thomas PE, Guy RL, et al. Cytochrome P450 enzymes involved in acetaminophen activation by rat and human liver microsomes and their kinetics. Chem Res Toxicol. 1993; 6:511-518.

Prescott  L. Paracetamol: A Critical Bibliographic Review. London: Taylor and Francis, Ltd; 1996.

Prescott LF, Emeritus Professor of Clinical Pharmacology, University of Edinburgh, Edinburgh, Scotland, United Kingdom. Paracetamol: past, present and future. Am J Ther, martie 2000.

Schmidt LE, Dalhoff K. Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe acetaminophen-induced hepatotoxicity. Hepatology. Sep 2002; 36(3): 659-65.

Spiller HA, Winter ML, Klein-Schwartz W, Bangh SA. Efficacy of activated charcoal administered more than four hours after acetaminophen overdose. J Emerg Med. Jan 2006; 30(1): 1-5.

The Chemical Society. Foreign Compound Metabolism in Mammals. Volume 2: A Review of the Literature Published Between 1970 and 1971. London: The Chemical Society, 1972, p. 419.

The Chemical Society. Foreign Compound Metabolism in Mammals. Volume 5: A Review of the Literature Published during 1976 and 1977. London: The Chemical Society, 1979, p. 25.

Thomson/Micromedex. Drug Information for the Health Care Professional. Volume 1. Greenwood Village, CO. 2007, p. 16.

Voicu Victor. Toxicologie clinicǎ. București. 1997.

Voicu Victor, Macovei Radu, Miclea L. Diagnostic și tratament în intoxicațiile acute. Editura Brumar Timișoara. 2006.

Whyte IM, Francis B, Dawson AH. Safety and efficacy of intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen overdose: analysis of the Hunter Area Toxicology Service (HATS) database. Curr Med Res Opin. Oct 2007; 23(10): 2359-68.

Wilkinson MF, Kasting NW. Vasopressin release within the ventral septal area of the rat brain during drug-induced antipyresis. Am J Physiol. 1993; 264: R1133-R1138.

Wilkinson MF, Kasting NW. Central vasopressin V1-blockade prevents salicylate but not acetaminophen antipyresis. J Appl Physiol. 1990; 68: 1793-1798.

Yamada Tadataka MD, Alpers David H MD, Laine Loren MD, Kaplowitz Neil MD, Owyang Chung MD, Powell Don W MD. Yamada's Textbook of Gastroenterology. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 4th Edition. 2003.

Zyoud SH, Awang R, Sulaiman SA, Al-Jabi SW. Impact of serum acetaminophen concentration on changes in serum potassium, creatinine and urea concentrations among patients with acetaminophen overdose. Pharmacoepidemiol Drug Saf. Feb 2011; 20(2): 203-8.

http://ro.wikipedia.org/wiki/Paracetamol

http://www.drugbank.ca/drugs/DB00316

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acetylcysteine.svg

Bibliografie

Ameer B, Greenblatt DJ. Acetaminophen. Ann Intern Med. 1977; 87:202-209.

Arora Komal MD. Liver and intrahepatic bile ducts-nontumor. Hepatitis – noninfectious. Drug/toxin induced hepatitis. 2012. http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverdrugtoxin.html

Assist Pain Relief. Active Ingredient Information: Paracetamol. 2005 http://www.assistpainrelief.com/dyn/304/Paracetamol.html (6 aprilie 2014)

Atkins E, Bodel P. Fever. In: Grant L, Mucluskey RT, eds. The Inflammatory Process. 5th ed. New York, NY: Academic Press. 1974; 1:467-514.

Bǎlǎlǎu Dan, Banconi Daniela. Toxicologie generalǎ. Editura Technoplast Company București. 2005.

Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, Wendon J. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet. Feb 16 2002; 359(9306): 558-63.

Bjorkman R, Hallman KM, Hedner J, Hedner T, Henning M. Acetaminophen blocks spinal hyperalgesia induced by NMDA and substance P. Pain. 1994; 57: 259-264.

Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Drugs in Pregnancy and Lactation. 4th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins 1994, p. 2.

Brodie BB and Axelrod J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1948, 94: 29–38.

Clark WG, Holdeman M, Lipton JM. Analysis of the antipyretic action of a-melanocyte-stimulating hormone in rabbits. J Physiol. 1985; 359: 459-465.

Crowell C, Lyew RV, Givens M, Deering SH. Caring for the mother, concentrating on the fetus: intravenous N-acetylcysteine in pregnancy. Am J Emerg Med. Jul 2008; 26(6): 735.e1-2.

Defendi Germaine L MD, Corden Timothy E MD. Pediatric Acetaminophen Toxicity. www.medscape.com

Ellenhorn MJ and Barceloux DG. Medical Toxicology – Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. New York, NY: Elsevier Science Publishing Co. Inc. 1988, p. 157.

Farrel Susan E MD, Tarabar Asim MD. Acetaminophen Toxicity. www.medscape.com

Fulga Ion. Farmacologie. Editura Medicala București. 2004.

Feldman Mark MD, Feldman Mark MD, Brandt Lawrence J MD. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, Volume 1 – Patophisiology/Diagnosis/Management. 9th Edition, 2010.

Graham Gary G, Davies Michael J, Day Richard O, Mohamudally Anthoulla, Scott Kieran F. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity, and recent pharmacological findings. Springer Basel 2013. (Abstract)

Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther. 2005 Jan-Feb; 12(1): 46-55.

Hardman JG, Limbird LE, PB, Gilman AG. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill. 2001, p. 704.

Harrison. Principii de Medicinǎ internǎ ed. 14. Editura Teora București. 2003, retipǎrire ed. 2001.

Koch-Weser J. Drug therapy: acetaminophen. N Engl J Med. 1976; 295:1297-1300.

 Lim RKS, Guzman F, Rogers DW, et al. Site of action of narcotic and non-narcotic analgesics determined by blocking bradykinin-evoked visceral pain. Arch Intern Pharmacodyn. 1964; 152:25-58.

Mazer M MD, Perrone J. Acetaminophen-induced nephrotoxicity: pathophysiology, clinical manifestations, and management. Department of Emergency Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA, USA. (Abstract)

McEvoy G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, MD. 2007, p. 2184.

Miller RP, Roberts RJ, Fischer LJ. Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children, and adults. Clin Pharmacol Ther. 1976; 19:284-294.

Milton AS. Modern views on the pathogenesis of fever and the mode of action of antipyretic drugs. J Pharm Pharmacol. 1976; 28(suppl 4): 393-399.

Mitchell I, Bihari D, Chang R, Wendon J, Williams R. Earlier identification of patients at risk from acetaminophen-induced acute liver failure. Crit Care Med. Feb 1998; 26(2): 279-84.

Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, Gillete JR, Brodie BB. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. Protective role of glutathione. JPET October 1973 vol. 187 no. 1: 211-217. (Abstract)

Moore M, Thor H, Moore G, Nelson S, Moldeus P, Orrenius S. The toxicity of acetaminophen and N-acetyl-p-benzoquinone imine in isolated hepatocytes is associated with thiol depletion and increased cytosolic Ca2+. October 25, 1985. The Journal of Biological Chemistry, 260, 13035-13040. (Abstract)

New World Encyclopedia. Acetaminophen. 2012. http://www.newworldencyclopedia.org/entry/Acetaminophen (6 aprilie 2014)

Oprițǎ Bogdan Mihai, Pandrea Cristian Gabriel. Ghid de orientare profesionalǎ în specialitatea medicinǎ de urgențǎ. Editura Eikon, Cluj-Napoca. 2013.

Orfei Emilio MD. Toxic liver injury. http://www.meddean.luc.edu/lumen/MedEd/orfpath/toxicinjury.htm

Orfei Emilio MD. Drug-induced liver injury. http://www.meddean.luc.edu/lumen/MedEd/orfpath/drug%20hepatitis.htm

Ozkaya O, Genc G, Bek K, Sullu Y. A case of acetaminophen (paracetamol) causing renal failure without liver damage in a child and review of literature. Ren Fail. 2010; 32(9): 1125-7.

Patten CJ, Thomas PE, Guy RL, et al. Cytochrome P450 enzymes involved in acetaminophen activation by rat and human liver microsomes and their kinetics. Chem Res Toxicol. 1993; 6:511-518.

Prescott  L. Paracetamol: A Critical Bibliographic Review. London: Taylor and Francis, Ltd; 1996.

Prescott LF, Emeritus Professor of Clinical Pharmacology, University of Edinburgh, Edinburgh, Scotland, United Kingdom. Paracetamol: past, present and future. Am J Ther, martie 2000.

Schmidt LE, Dalhoff K. Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe acetaminophen-induced hepatotoxicity. Hepatology. Sep 2002; 36(3): 659-65.

Spiller HA, Winter ML, Klein-Schwartz W, Bangh SA. Efficacy of activated charcoal administered more than four hours after acetaminophen overdose. J Emerg Med. Jan 2006; 30(1): 1-5.

The Chemical Society. Foreign Compound Metabolism in Mammals. Volume 2: A Review of the Literature Published Between 1970 and 1971. London: The Chemical Society, 1972, p. 419.

The Chemical Society. Foreign Compound Metabolism in Mammals. Volume 5: A Review of the Literature Published during 1976 and 1977. London: The Chemical Society, 1979, p. 25.

Thomson/Micromedex. Drug Information for the Health Care Professional. Volume 1. Greenwood Village, CO. 2007, p. 16.

Voicu Victor. Toxicologie clinicǎ. București. 1997.

Voicu Victor, Macovei Radu, Miclea L. Diagnostic și tratament în intoxicațiile acute. Editura Brumar Timișoara. 2006.

Whyte IM, Francis B, Dawson AH. Safety and efficacy of intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen overdose: analysis of the Hunter Area Toxicology Service (HATS) database. Curr Med Res Opin. Oct 2007; 23(10): 2359-68.

Wilkinson MF, Kasting NW. Vasopressin release within the ventral septal area of the rat brain during drug-induced antipyresis. Am J Physiol. 1993; 264: R1133-R1138.

Wilkinson MF, Kasting NW. Central vasopressin V1-blockade prevents salicylate but not acetaminophen antipyresis. J Appl Physiol. 1990; 68: 1793-1798.

Yamada Tadataka MD, Alpers David H MD, Laine Loren MD, Kaplowitz Neil MD, Owyang Chung MD, Powell Don W MD. Yamada's Textbook of Gastroenterology. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 4th Edition. 2003.

Zyoud SH, Awang R, Sulaiman SA, Al-Jabi SW. Impact of serum acetaminophen concentration on changes in serum potassium, creatinine and urea concentrations among patients with acetaminophen overdose. Pharmacoepidemiol Drug Saf. Feb 2011; 20(2): 203-8.

http://ro.wikipedia.org/wiki/Paracetamol

http://www.drugbank.ca/drugs/DB00316

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acetylcysteine.svg