CORELAȚII CLINICO-HISTOLOGICE PRIVIND NEVII DISPLZICI LA PACIENȚII INTERNAȚI ÎN CLINICA DE DERMATOLGIE ÎN PERIOADA 2016-2018 [307526]
[anonimizat] 2016-2018
COORDONATOR ȘTIINȚIFIC:
CONF. UNIV. DR. IANOȘI SIMONA
ABSOLVENT: [anonimizat]1 [anonimizat], care se continuă cu semimucoasele și mucoasele cavitaților naturale. Cu o suprafată medie de 1,5-2m², aceasta reprezintă aproximativ 1/15 din suprafața corpului.
I.2 [anonimizat], iar aparatul pigmentar din creasta neural. Din luna a 2-a a [anonimizat]-un altul de celule peridermice. Detașându-se, unele din aceste celule plutesc în lichidul amniotic de unde pot fi prelevate pentru analiza sexului cromatinian. Dupa luna a 5-a de viața intrauterină epidermul capată mai multe straturi și începe procesul de keratinizare[1]. [anonimizat] a 3-a [anonimizat].
I.3 EPIDERMUL
Este stratul extern al pielii și se afla în contact direct cu mediul exterior. [anonimizat] a keratinocitelor fiind acea de a sintetiza keratina. La nivelul epidermului se găsesc 5 straturi[2] care dinspre superficial spre profunzime sunt:
Stratul bazal se mai numește și stratul germinativ și este stratul cel mai profund. [anonimizat], cu caracter histologic de celule tinere ([anonimizat]). [anonimizat]-se keratinocite printre care se găsesc și celule dendritice cum ar fi melanocitele și celulele Merkel.
Stratul spinos reprezentând 30% [anonimizat](intre 5 si 20 de șiruri) de formă poliedrică cu diametrul de 10 – 15 μ dispuse în mozaic.
Stratul granulos este locul de generare al unui număr de componente structurale ce vor forma bariera epidermică cât și a unui număr de proteine care vor contribui la acest proces. [anonimizat]. [anonimizat] a unor organite celulare.
Stratul lucid cu celule care sunt dispuse pe 1 – 3 rânduri, având un aspect clar. [anonimizat] .
[anonimizat] o grosimea variabilă în funcție de regiunea anatomică. Este bine reprezentat în zonele de maximă solicitare mecanică (palme, tălpi). [anonimizat].
I.4 [anonimizat]-epidermică este o [anonimizat], care face legătura între derm și epiderm. La nivelul acesteia se descriu următoarele straturi: 1.[anonimizat] 20-40nm situat imediat sub keratinocitele bazale 2. Lamina densa este o zonă densă având grosimea de 30-60nm , elaborată de keratinocite. Este constituită din fibre de reticulină, elastice și microfibrile de colagen, colagen în rețea (de tip IV), componente care fac legătura cu lamina următoare trei. Lamina reticularis este o zonă fibrilară, formată din colagen de tip IV (colagen în rețea), fibronectină și structuri de ancoraj (colagen de tip VII), grație căruia are loc ancorarea la derm.[1]
I.5 DERMUL
Este un țesut de tip conjunctiv, constituit din trei componente de bază:1. substanță fundamentală, 2.o rețea de fibre de susținere 3. populații celulare aflate în ochiurile rețelei de fibre. Dermul este constituit din două zone: A. dermul papilar, situat imediat sub joncțiunea dermo-epidermică, alcătuit din papilele dermice cu aspect de prelungiri digitiforme. B. dermul propriu-zis sau reticular are în componență în principal fibre elastice, de colagen și de reticulină, dispuse în rețea, conferind pielii rezistență și elasticitate.
I.6 HIPODERMUL
Este cel mai profund strat al pielii, se continuă fără vreo linie de demarcație cu țesutul adipos subcutanat și este constituit din paniculi adipoși populați cu adipocite.
I.7 MELANOCITELE
Melanocitele sunt o clasă specializată de celule prezente atât la nivelul epidermului (joncțiune dermo-epidermică) cât și la nivelul foliculilor piloși, retinei, mucoaselor de acoperire scuamoase cât și intestinale având principalul rol de a sintetiza melanină si de a o transporta în keratinocitele învecinate. Distribuția melanocitelor este asemănatoare la toate rasele, diferențele de pigmentare a pielii apărând datorită dimensiunii, numărului și repartiției melanozmilor la nivel keratinocitar, cât și tipul de melanină sintetizată(eumelanină sau feomelanină). Numărul melanocitlor este de la aproximativ 1200/mm² la nivelul trunchiului până la 2900/mm² la nivelul feței, fiecare melanocit fiind conectat cu 30-40 de keratinocite[1], realizând un raport de 1:10 a acestei unități melano-epidermală, raport ce tinde să varieze în funcție de localizarea anatomică însă este independent de rasă.
I.7.1 DATE EMBRIOLOGICE LEGATE DE MELANOCITE
Melanocitele provin dintr-o populație de celule migratoare pluripotentă ce își are originea în crestele neurale[3], migrarea acestora având sens cranio-caudal fiind vizibile la nivel cranial in săptămâna a 8-a și în regiunea caudală într-a 10-a. Acestea străbat mai multe structuri in timpul mișcării spre epiderm, premelanocitel putând rămâne blocate la aceste nivele(țesut conjunctiv, ganglioni limfatici, intestin subțire via duct vitelin) unde se pot dezvolta mai târziu in melanoame.
Importanță marcată în dezvoltarea și diferențierea melanocitelor o are gena MITF (microphthalmia – associated transcription factor)[4] ce este activată de SOX10 și PAX3 și care la rândul ei activează gene implicate în producția de pigment. MITF este de asemenea implicată în diferențierea și supraviețuirea melanocitelor, absența ei ducând la apariția sindroamelor Waardenburg sau Tietz[1,4].
Dinamica acestora în aceste stadii incipiente ne poate da indicii privind multiple boli ce au la substrat celule pigmentare, incluzând melanomul.
I.7.2 HISTOLOGIA MELANOCITELOR
Melanocitele sunt celule secretoare de melanină ce se găsesc în principal la nivelul stratului bazal al epidermului și cu proeminență la nivelul jocncțiunii dermo-epidermice cât și în bulbul fasciculului pilos și teaca externă a acestuia. Melanocitele sunt amestecate printre keratinocite la nivelul stratului bazal al epidermului, constituind aproximativ 1/10 din numărul keratinocitelor. Sunt celule dendritice cu nucleu ovalar, mai mic decât al keratinocitelor învecinate, trăsătura ultrastructurală specifică acesteia fiind melanozomul, un organit membranos rotund-ovalar ce este asemănător lizozomilor. Pe colorație hematoxilin-eozin lasă un halou clar de citoplasmă. Pentru o vizualizare mai buna a repartiției melaninei se apelează la colorații cu argint: Fontana-Masson și Warthin-Starry rezultând într-un negru intens[1].
Imunohistochimic, identificarea melanocitelor se face folosind anticorpi anti tirozinază (enzimă ce participă la formarea de melanină), MITF (microphthalmia – associated transcription factor)- o genă implicate atât în sinteza melaninei cât și în diferențierea melanocitelor și proteinele MelanA / MART1 ce permit evidențierea melanocitelor și chiar al melanomului.
I.7.3 MELANOGENEZA
Reprezintă capacitatea melanocitelor de sintetizare și stocare a pigmentului melanic. Sinteza acesteia are loc la nivelul melanozomului melanocitar, însă pentru sinteza acesteia sunt necesare atât buna funcționarea a organitelor cât și un aport de proteine și enzime cu rol melanoformator, urmate de transferul substanței către keratinocitele învecinate.
Rolul pigmentarii este de a oferi protecție împotriva radiațiilor UV, în specific împotriva efectului lor nociv asupra ADN-ului, capacitata de protecție fiind variată în funcție de tipul de melanină.
Formele principale de prezentare a melaninei sunt eumelanină și feomelanină[1,2]:
Eumelanina da o colorație brun/ neagră. A fost arătat că aceasta are rol în protecția împotriva radiațiilor UV, minimizând daunele cauzate de aceasta a nivel celular.
Feomelanina ce dă o colorație gălbuie/orange pe de altă parte, are o proprietate fotoprotectoare scăzută iar datorită solubilității crescute în substanțe alcaline aceasta poate avea o semnificație clinică prin degradarea melaninei ce poate ajunge la nivelul nucleului afectând ADN-ul.
Atât eumelanina cât și feomelanina au ca precursor tirozina, care sub acțiuna tirozinazei este convertit în dopachinonă, în același timp având rolul de a regla enzimele implicate în procesele de eumelageneză și feomelageneză. Odată sintetizată, melanina poate rămâne în melanocit sau este distribuită keratinocitelor învecinate unde va avea rolul de a împiedica afectarea ADN-ului de către acțiunea razelor UV.
CAPITOLUL II
NEVII MELANOCITARI
II.1 DEFINIȚIE
Nevii melanocitari sunt o clasă de tumorii benigne care se prezintă ca și leziunii pigmentare cutanate și care își pot găsii originea în proliferarea celulelor cu diferențiere melanocitară. Celulele nevice ce formează tumora reprezintă o varietate morfologică a melanocitelor, fiind de fapt rezultatul unor modificări genetice asupra precursorilor melanocitari, mutațiile genetice răspunzătoare fiind încă neelucidate.
II.2 EPIDEMIOLOGIE
Nevii melanocitari sunt leziunii întâlnite universal, însă distribuția lor variază în funcție de rasă, vârstă, dar mai ales expunerea la factorii de risc în particular expunerea la radiații ultraviolete de tip UVB. Rasele cu piele închisă la culoare cât și asiaticii prezintă o incidență mai scăzută de a dezvolta aceste leziunii comparative cu rasa caucaziană unde sunt prezente la toții indivizii, astfel fototipurile I și II[5] au un număr mai mare de nevi, numărul lor crescând în urma expunerii la soare. Vârsta reprezinta de de asemenea un factor, nevii melanocitarii congenitali fiind prezenți la 1% până la 3% din nou-născuții în cadrul tuturor etniilor, aceștia înmulțindu-se cu vârsta în special în perioada adolescenței și atingând un număr maxim de nevi în decada a 3-a de viată, urmată apoi de un declin odată cu înaintarea în vârstă.
Desi marea majoritate a nevilor melanocitari nu vor progresa spre malignitate s-a constatat ca un numărul crescut de nevi prezintă un risc major catre melanom, cca. 30% dintre care se dezvoltă în prezența unui nev preexistent.
II.3 ETIOPATOGENIE
Nevii congenitali rezultă în urma unei mutații somatice postzigot ce afectează melanocitele embrionale, cel mai probabil prin activarea oncogenei N-Ras rezultând într-o acumulare anormală de celule melanocitare care migrează împreună cu pachetele neurovasculare, acestea oprindu-se înainte de a ajunge la epiderm[6,7]. Odată ajunse acolo acestea proliferează continuându-și migrarea spre suprafața tegumentului și cuprinzând în dezvoltarea lor structurile adiacente axiale , dermul și epidermul.
II.4 NEVII MELANOCITARI DOBÂNDIȚI
Aceștia se dezvoltă după naștere cresc încet simetric, se stabilizează, iar după o perioadă de timp regresează. Prevalența lor variază de asemenea în funcție de etnie, studiile demonstrând că în rândul copiilor caucazieni incidența nevilor este mai mare comparativ cu cea a altor etnii. Tendința de apariție a nevilor displazici este de asemenea mai probabilă la cei ce prezintă ten deschis (fototipul I și II) și la cei care suferă frecvent de arsuri solare.
Spre deosebire de nevii congenitali, cei dobândiți au etiopatogenie mai controversată fiind propuse mai multe ipoteze de apariție a acestora. O teorie larg acceptată este cea propusă de Paul Gerson Unna in 1895[8]. Acesta dezvoltă ideea ca nevocitele apar ca urmare “a căderii” melanocitelor din epiderm, rezultând astfel în formarea de cuiburi celulare , fie joncționale , fie intradermice (Teoria Abtrofung)[9]. Conform acestuia nevii joncționali sunt primii care se dezvoltă, iar cu înaintarea în vârstă celulele cad in profunzime , nevul transformându-se într-un nev compus și apoi în nev intradermic.
In urma observațiilor privind evoluția nevilor melanocitari pe parcursul vieții s-a demonstrat că această teorie este insuficientă rezultând în studiile conduse de Argenziano ce propune o reclasificare a nevilor, acesta corelând aspectul dermatoscopic cu cel histopatologic.
Clasificarea lui Argeziano împarte nevii pe baza aspectului dermatoscopic în[9]:
Nevi cu model dermatoscopic globulos sau omogen ce corespund histopatologic nevilor cu o componentă dermică (nevi dermici, compuși și nevi congenitali mici), nevi ce sunt întâlniți cel mai frecvent până în perioada pubertății și persistă de-a lungul vieții neregresând.
Nevi cu model dermatoscopic de tip reticular, corespunzând din punct de vedere histopatologic nevilor joncționali ce apar după pubertate.
Această reclasificare propune o nouă teorie duală asupra nevogenezei:
Nevii congenitali sunt rezultatul unui mecanism endogen ce implică o mutație activatoare a oncogenei C-Kit, C-Met, N-Ras, mutație ce întrerupe migrarea și proliferarea intradermică a celulelor nevice, ulterior cuiburile de celule extinzându-se spre joncțiunea dermo-epidermică.
Nevii dobândiți pe de altă parte vor fi dezvoltați in urma acțiunii unor factori exogeni (fotoexpunerea), dezvoltânud-se din melanocitele din epidermul bazal și având o curbă de evoluție care își începe ascensiunea în perioada pubertății, ajungând la pragul maxim în decada trei de viață, urmată de regresie spre decadele următoare.
Noua reclasificare și noua teorie rezultată în urma acesteia sunt în concordanță cu rezultatele cercetărilor recente, studii suplimentare fiind încă necesare pentru validare.
II.5 ASPECTE CLINICE ALE NEVILOR MELANOCITARI
În decursul examenului clinic caracterul de benignitate este stabilit în funcție de simetrie, formă, colorație, dimensiuni și aspect, criterii ce au dus la formarea acronimului ABCD(E)[10] introdus in anii 80 pentru diferențierea rapidă a nevilor și tumorilor melanocitare benigne de formațiuni posibil maligne.
II.5.1 ASPECTE CLINICE ALE NEVILOR MELANOCITARI CONGENITALI
Nevii de tip congenital au fost în mod tradițional clasificați în funcție de dimensiuni în nevi mici, nevi medii și nevi giganți. Raționamentul acestei standardizări este validat de riscul crescut al apariției melanomului la pacienții cu nevi melanocitari congenitali giganți.
Examenul clinic al nevilor congenitali mici și medii ne prezintă macule sau plăci discret elevate de culoare brună și formă ovalară cu margini bine delimitate ce tind a crește în dimensiuni și în pigmentație o data cu vârsta. Totodată cu înaintarea în vârstă aspectul poate lua formă de “pavaj”, crescând în elevație și căpătând o suprafața rugoasă în care pot fi prezente pilozități.[1,11]
II.5.2 ASPECTE CLINICE ALE NEVILOR MELANOCITARI DOBÂNDIȚI
Aspectele se diferențiază în funcție de tipul nevului astfel încât avem:
Nevul Spitz: nodul sau papulă solitar sau în grup, simetric de culoare roz sau roșie ce apare într-un timp relativ scurt de până la câteva luni, cu suprafață netedă și marginile care se pierd în țesuturile vecine. Diametrul lor se încadrează de la câțiva milimetri până la câțiva centimetri și sunt întâlniți cel mai comun la nivelul capului, gâtului și a extremităților, însă se pot întâlni și la nivelul trunchiului[12].
Nevul Reed: mica maculă sau papulă de obicei de câțiva milimetri în diametru, de culoare neagră sau brun închis care se dezvoltă rapid în decursul a câteva luni și devin stabil ulterior[13].
Lentigo Simplex: macule de unu până la cinci milimetri, bine delimitate, de colorație brun deschis până la negru cu aspect uniform fără a avea o localizare specifică.
Nevul albastru: papule sau noduli bine delimitați de culoare cenușiu-albăstrui sau albăstrui-negru ce prezintă suprafață netedă și dimensiuni de câțiva milimetri, aceștia se găsesc de cele mai multe ori pe fața dorsală a mâinilor, fie izolați, fie diseminați sau grupați[12,14].
Nevul cu halou (Sutton): aspect de nev melanocitar ce dezvoltă un halou depigmentar. Inițial acesta poate avea aspect normal sau atipic putând să fie persistent sau să regreseze complet, haloul având aceleași proprietăți.
Nevul Meyerson: nev central cu halou, eczematos cu eritem, scuame și puroi uneori. Nevul central rămâne nemodificat, iar leziunea inflamatorie se atenuează.
Nevul Ota: maculă hiperpigmentară neomogenă ce prezintă pigment melanic în dermul profund creând o zonă de colorație cenușiu-albăstrui asociată cu zone maro-brune determinate de pigmenții aflați în straturile superficiale. Acesta interesează cu predilecție tegumentul fronto-temporal și al scapulei adiacente, tegumentul palpebral și zigomatic, urechea și aripa nasului cât și conjunctiva și sclera, alte localizări fiind rar implicate. În 5%-15% din cazuri se pot extinde în regiunea cervicală sau toracică, nevul Ota fiind asociat malformații neuro-vasculare din sindromul Stuge-Weber, nevus flameus, sindromul Klippel-Trenaunnay cât și cu melanocitoza malignă[11,14]
Nevii atipici vor fi abordați în detaliu în capitolul următor.
II.6 HISTOPATOLOGIA NEVILOR MELANOCITARI
Nevii sunt formați din nevomelanocitele, celule rezultate din proliferarea unor precursori melanocitari fiind diferite de celulele melanocitare normale mature. Nevomelanocitele sunt celule mari, sunt rotunjite, citoplasma lor este eozinofilică abundentă, nucleii putând fi asemănatori, aceștia putând fi mai mari decât ai melanocitelor mature, având aspect vacuolar cu nucleoli proeminenți.
La examenul histopatologic nevul melanocitar are aspect de proliferare benignă, nevocitele având tendința de aglomerare in cuiburi, acestea fiind delimitate de cuiburi vecine și de țesuturile non-patologice adiacente prin spații de clivaj ce rezulta în urma retracției. Caracterul de benignitate al nevilor melanocitari este dat de aspectul similar al structurilor adiacente, de simetria arhitecturală si de aspectul celular ordonat vertical la celulele mai mari.
In funcție de poziția acestor cuiburi, în raport cu straturile tegumentului acestea se pot clasifica in [15]:
Nevi joncționali – cuiburi situate la nivelul joncțiunii dermo-epidermice
Nevi compuși – cuiburi situate atât la nivelul joncțiunii cât și în derm
Nevi dermici – cuiburi prezente doar la nivelul dermului
Nevul joncționali prezintă celule tumorale cu formă intermediară între melanocite cu prelungiri dentritice numeroase și celulele nevice sferoidale descrise mai sus. Cuiburile alcătuite din aceste celule nu ascensionează in straturile superficiale și nu au extensie melanocitară, dar oarecum au continuitate la nivelul stratului bazal epidermal interpapilar, fara a se extinde la nivel axilar. Diagnosticul diferențial cu un melanom malign este problematic prin prezența mitozelor și absența demarcării clare în lateral.La suprafața leziunea pare plană, grosimea acesteia fiind comparabilă cu cea a țesuturilor adiacente.
Nevul compus are in compoziție atât parte joncțională cât si parte dermică, el fiind cea mai frecventă forma de nev dobândit. Celulele acestuia diferă in funcție de profunzimea lor astfel încat celulele epidermului si dermului superficial au dimensiuni mai mari, citoplasmă abundentă, omogenă, conținând cantitați mici de melanină și nuclei ce prezintă nucleoli. Celulele stratului dermic sunt de dimensiuni mai mici de formă rotund ovalară și nu sunt în general bine reprezentate.
Nevul intradermic prezintă în stratul profund celule cu aspect neuroid, adesea prezentând nevomelanocite gigante multinucleate doar la nivelul dermului fiind separate de epiderm printr-o bandă de celule nevice.
II.7 TRATAMENTUL NEVILOR MELANOCITARI
II.7.1 TRATAMENTUL NEVILOR MELANOCITARI CONGENITALI
Tratamentul depinde de riscul de dezvoltare a unui melanom cât și de aspectul fizic. Riscul melanomului depinde de dimensiunea nevului la naștere, astfel încât nevii giganți ce pot dezvolta trăsături maligne încă din primul an de viață au indicație de excizie. Îndepărtarea lor trebuie evitată totuși în primele șase luni de viață pentru a nu induce riscuri anestetice sau chirurgicale[1].
Altă indicație de intervenție chirurgicală este apariția simptomatologiei legate de nev prin prurit, durere și apariția de leziuni ulceroase.
Nevii congenitali ce prezintă atipii, deși ar trebui considerați pentru extirpare imediată, pot fi în schimb monitorizați riguros pentru orice semn de transformare, intervenția chirurgicală fiind amânată pe o perioadă de până la zece ani, când copilul poate mai bine tolera procedura de anestezie.
II.7.2 TRATAMENTUL NEVILOR MELANOCITARI DOBÂNDIȚI
Marea majoritate a nevilor dobândiți nu necesită îndepărtare chirurgicală, motivele exciziei în multe cazuri fiind strict cosmetice. Dermatoscopia poate fi folosită în scopul diferențierii unei tumori maligne de una benignă și tehnicile de stocare a datelor permit observarea în timp a leziunilor.
Orice fel de atipie, în special cele de simetrie și de contur trebuie monitorizate corespunzător cel puțin sau preferabile excizate, cu piesa rezultată trimisă către laboratorul de histopatologie pentru o analiză mai amănunțită. Excizia trebuie întotdeauna să fie completă, respectând marginile de siguranță, iar tehnicile cum ar fi electrocauterizarea, crioterapia sau terapia laser ar trebuii evitate datorită inconsistenței acestora în înlăturarea completă a tumorii care poate duce la proliferarea celulelor rămase și reapariția leziunii.
Acestor pacienți li se recomandă de asemenea protecție împotriva radiațiilor UV[16] prin aplicarea de cremă solară și acoperirea zonelor de risc pentru prevenția arsurilor acute.
CAPITOLUL III
NEVII ATIPICI (DISPLZICI)
III.1 NEVII ATIPICI (DISPLAZICI)
Nevii displazici (Nevi atipici, Nevi Clark) reprezintă o categorie de nevi melanocitari a căror criterii de diagnostic, etiopatogenie și prognostic sunt încă controversate.
Ca și leziuni melanocitare acestea prezintă caracteristici clinice și/sau histopatologice specifice având o atipie vizibila la examenul clinic însă prezentând si o dezordine a arhitecturii si citologiei la examenul histopatologic. Manifestările clinice și histopatologice pot apărea independent una față de alta, punând astfel problema formulării unor criterii de diagnostic ce pot fi luate în consens[15].
Majoritatea articolelor atribuie prima descriere a acestor nevi lui Clark și Reimer[17], care în anul 1978 descrie la pacienții cu sindrom familial de melanom; „nevii B-K” denumiți după cei doi pacienți studiați. În aceiași perioadă a fost introdusă noțiunea de sindrom familial al nevilor atipici și a melanomului (familial atypical multiple moles and melanoma syndrome) prescurtat FAMMM[18] de către Lynch și colaboratorii săi care au descris leziuni asemănătoare.
Deși folosite în context asemănător termenul de atipie și displazie diferă, atipia fiind o definiție strict clinică iar displazia referindu-se la modificări histologice fie de arhitectură fie citologice. Ca urmare termenul de atipic se va folosi pentru a descrie un nev doar in context clinic iar cel de displazie doar în urma examinării histopatologice.
Acest nev a fost considerat fie un precursor al melanomului, o leziune intermediară între tumorile benigne melanocitare și cele maligne, markeri ai unui risc crescut de melanom sau doar o variație de nev melanocitar fără potențial cancerigen. Multitudinea de studii privind numărul total de nevi melanocitari, prezența și numărul de nevi atipici, indiferent de aspectul pe care îl au, arată că aceștia sunt un indicator puternic pentru dezvoltarea unui melanom în cursul vieții.
În cadrul FAMMM [18], familiile ce prezintă cazuri de melanom și un număr crescut de nevi melanocitari (mai mult de 100) indiferent dacă aceștia prezintă sau nu atipie, au un risc crescut de a dezvolta melanoame sau alte cancere asociate, necesitând astfel o supraveghere riguroasă.
II.2 EPIDEMIOLOGIE
Nevii displazici sunt leziuni cutanate relativ comune, prevalența lor variază în funcție de populație.
Se pot prezenta ca și leziuni singulare însă adesea sunt multiple, riscul cel mai mare de apariție avându-l indivizii din familii cu istoric de melanom și cu predilecție pentru cei cu fototipurile I și II. Clasificarea introdusă de doctorul Thomas Fitzpatrick[1] în 1975 împarte nivelul de pigmentare a pielii în șase fototipuri în funcție de nivelul de melanină prezent și îl corelează cu reacția tenului respectiv la expunerea radiaților UV (tabel 1). Gradul de pigmentare cutanată reprezintă principalul mecanism de protecție împotriva radiațiilor UV, existând numeroase studii ce corelează un grad scăzut de pigmentare cu apariția leziunilor melanocitare (benigne sau maligne).
Repartiția pe vârste este asemănătoare nevilor tipici apariția fiind rară in copilărie și la vârstnici, însă pot apărea la orice vârstă inclusiv cele înaintate, situație în care se impune o observare mai atentă asupra lor. În rândul copiilor, nevii atipici sunt aparent normali, aceștia manifestând trăsături displazice în perioada pubertății și prezintă un risc maxim in jurul vârstei de 30 de ani. În populația pediatrică incidența acestor nevi este extrem de scăzută[12], în timp ce la vârste înaintate (peste 50 de ani) doar 20% din indivizi vor dezvolta nevi atipici.
Conform unui studiu pacienții ce deja prezintă melanom au în proporție de 30.4% nevi atipici asociați în comparație cu 1,8% al grupului de referință. Studii efectuate pe populațiile din nordul Europei au descris o varietate de rezultate de la 7% până la 18% in cursul examinărilor clinice și o estimare de 10% atunci când examenul histopatologic a fost efectuat[1].
In cadrul rasei caucaziene au fost descrise valori de 7% până la 24% în cea ce privește incidența nevilor atipici incidența maximă fiind înregistrată în țările nordice comparativ cu restul continentului, în special la nivel mediteranean unde incidența este scăzută.
III.3 ETIOPATOGENIA NEVILOR DISPLAZICI
Aspectul general la examenul histopatologic este cel de lentigus intraepidermal cu hiperplazie melanocitară și arhitectură și citogenetică atipică.
Patogenia nevilor displazici nu este încă complet elucidată. Incidența crescută în rândul familiilor ce prezintă număr mare de nevi displazici sugerează că aceștia au un mod de transmitere autozomal dominant , cât și un număr de mutații ce determină dezvoltarea acestui tip de leziune.
Variații în genele CDK6 și XRCC1 au fost asociate recent cu familiile ce tind să dezvolte nevi atipici indiferent de cazurile de malignitate din aceste familii. În rândul genelor potențial responsabile, cele mai studiate sunt cele care asociază un risc de melanom, acestea fiind cele ce codează diferite mapkinaze-BRAF[19], reglatori ai pigmentogenezei-MCR1, factori de control ai ciclului celular-CDKN2A și supresori tumorali-P52, P16.
Există dovezi conform cărora în cadrul FAMMM există o mutație cu transmitere autozomală dominantă responsabilă de apariția nevilor displazici cât și a melanomului și cancerului pancreatic. Mutația afectează gena CDKN2A, aceasta fiind găsită în 40% din cazurile de sindrom de nevi displazic. A fost propus că această proteină permite repararea daunelor cauzate de radiațiile ultraviolete B la nivelul ADN-ului înainte ca celula să se dividă, astfel prezența unei mutații ereditare sau dobândite la acest nivel poate duce la propagarea celulelor melanocitare cu material genetic cancerigen.
CDK4 este o proto-oncogenă implicată în reglarea senescenței celulare și poate fi implicată în dezvoltarea clonelor celulare maligne.
Microsateliții reprezintă secvențe repetitive de ADN ce sunt dispersate în întregul genom uman iar variațiile în Lungime ale acestora determină instabilitate microsatelitară (MSI)[1] ce poate fi asociat cu procese tumorale atât familiale cât și sporadice. Acestea au fost clasificate în:
MSI-H (High instability)-Microsateliți cu un grad mare de instabilitate
MSI-L (Low instability)- Microsateliți cu un grad mic de instabilitate
În nevii atipici MSL-L au fost găsiți cu o într-un procent de 27% până la 31% la nivelul cromosomial 1p și 9p.
Studiile au demonstrat că nevii displazici au un nivel mai mare de proliferare a speciilor reactive de oxigen decât nevii comuni, însă mai puțini decât melanomul. Acestea apar ca urmare a deficienței mecanismelor de apărare celulară rezultând într-un grad mai mare de instabilitate genetică și arătând rezistență la mecanismele normale de îmbătrânire celulară. Ca urmare aceste celule au un potențial de malignizare crescut proliferându-se necontrolat comparativ cu celulele nevilor tipici.
În adiție expunerea la radiații UV este un factor important in dezvoltarea nevilor displazici, în special când aceasta este corelată cu o predispoziție genetică. Nevii atipici sunt mult mai probabil de a se dezvolta pe suprafețe expuse la soare comparativ cu cele care sunt în mod normal acoperite. Zonele cele mai predispuse sunt cele ale trunchiului și spatelui, cele de pe fese și fețele interne ale membrelor, fiind mult mai puțin predispuse la apariția displaziilor melanocitare. Numărul lor crește de asemenea cu expunerea intermitentă la soare existând o corelație între cei care au suferit multiple arsuri solare înaintea vârstei de 20 de ani[20] și patogenia acestora. Expunerea bruscă la cantități mari de radiație solară, în special la persoanele ce nu se expun regulat, va provoca daune semnificative în ADN-ul melanocitelor care au potențial mic de reparare.
Apariția displaziei în acest caz este rezultatul asocierii celor doi factori: predispoziția genetică și expunerea bruscă la doze mari de radiații UV.
În familiile cu risc crescut de apariție a neviilor atipici se recomandă fotoprotecție constantă, iar în cazurile în care aceasta a fost efectuată încă din copilărie s-a observat o scădere în numărul apariției nevilor cât și o involuție a acestor nevi în rândul populației generale ce practică măsuri de protecție anti UV.
III.4 EXAMENUL CLINIC AL NEVILOR DISPLAZICI
La examenul clinic adesea se folosește acronimul ABCD(E) pentru a evidenția atipia acestora și a diferenția de procese maligne:
Asimetria – poate să fie de formă, de culoare.
Borders (margini)- contur neregulat care împreună cu dimensiunile crescute reprezintă cel mai semnificativ factor clinic de nev atipic în corelație cu nevii displazici demonstrați prin examen histopatologic.
Culoarea este în general un amestec de marouri, unele leziuni prezentând colorație roz-roșiatică, rar nevi non pigmentari, iar colorațiile de culoare neagră sunt asociate cu proliferări maligne. Foarte rar putem întâlni și nevi displazici non pigmentari.
Dimensiunea prezentând risc de displazie atunci când aceștia sunt mai mari de cinci sau șase milimetri în diametru.
Îndeplinirea a cât mai multor criterii ABCD(E) ne duce către un diagnostic mai sigur de nev displazic.
Trebuie notat că unii nevi ce sunt recunoscuți clinic ca fiind atipici sunt relevați în urma microscopiei a fi normali. Există de asemenea o serie de locuri în care aceștia manifestă atipie cum ar fi nevii de la nivelul flexurilor și la nivel acral, însă în urma examenului histopatologic criteriile de diagnostic pentru displazie lipsesc.
Locul de apariție este cel mai des în zonele expuse la soare cum ar fi trunchiul și mai ales regiunea scapulară, în zonele fotoprotejate fiind întâlniți mai rar.
Numărul lor variază de la unul singur pană la sute în cazul indivizilor cu sindrom de nev displazic, în cazul celui din urmă aceștia apărând încă din copilărie și devenind atipici la pubertate.
Avem următoarele variante clinice[12]:
Nevi „în țintă”
Nevi de tip lentigo
Nevi „în coroană”
Nevi eritematoși
Nevi profund atipici ce se deosebesc cu greu de melanom
Nevi asemănători keratozelor seboreice
Distribuția la examenul clinic este mai accentuată în zona trunchiului în special a spatelui și în zona scalpului, localizarea pe membre fiind mai rară, numărul lor fiind unic sau multiplu atunci când se asociază cu fenotipuri fotosensibile.
Pacienții ce prezintă sindrom de nev displazici pot căpăta pană la 100 de nevi, majoritatea manifestându-se în copilărie și căpătând trăsături atipice în jurul pubertății cu riscul maxim de apariție a melanomului în jurul vârstei de 30 de ani. Persistența sau apariția nevilor după vârsta de 60 de ani prezintă de asemenea un risc și necesită o monitorizare constantă.
In privința diferențierii clinice între nev atipic și melanom aceasta se face pe baza evoluției rapide (pe parcurs de câteva luni) a nevilor aparent normali, nevii ce prezintă schimbării rapide necesitând excizie și examen de laborator.
III.5 HISTOPATOLOGIA NEVILOR DISPLAZICI
Atipia nevilor displazici la examenul histopatologic este atât citologică cât și arhitecturală.
Trăsăturile citologice[21] se găsesc în grade diferite afectând fie un număr mic fie majoritatea nevocitelor și cuprind : nevocite de dimensiuni mari, forme intermediare între cea de melanom și nev melanocitar, aspect celular epitelioid, polimorfism și hipercromatism nuclear cu nucleoli proeminenți și absența coeziunii între cuiburi. În contrast cu melanomul citologia nevilor displazici este de obicei izolată la un subset de celule melanocitare aceasta fiind prezenta aparent la întâmplare în structura leziunii.
Din punct de vedere arhitectural aceștia se deosebesc de cei tipici prin grade mari de asimetrie, prezentând:
fenomenul „shoulder”[1,21]- Fenomenul „shoulder” se referă la extinderea componentei joncționale ale nevului dincolo de aria centrală a cestuia, cuprinzând cel puțin trei papile dermice.
punți de cuiburi melanocitare între papilele dermice adiacente – Cuiburile de celule proliferează unul către altul și fuzionează.
fibroză lamelară – Observată des în nevii displazici, indicând fibroză in dermul papilar.
tendința de proliferare spre epiderm a celulelor melanocitare – Această proliferare nu este la fel de accentuată ca și în cazul melanomului.
Proliferare de-a lungul stratului bazal al epidermului.
Alături de acestea un infiltrat limfatic superficial și macrofage încărcate cu melanină pot fi prezente perivascular împreună cu alte modificări cum ar fi alterările fibrelor de colagen sub formă lamelară.
Luând în considerare aceste criterii nevii atipici se încadrează între cei melanocitari si melanom din punct de vedere histopatologic.
Lipsa consensului privind stabilirea unui scor de displazie este o problemă încontinuu abordată, multiple studii ce examinează leziunile displazice demonstrând rezultate variabile.
III.6 ASPECTE IMUNOHISTOCHIMICE ÎN NEVII DISPLAZICI
Aspectele leziunilor melanocitare au fost istoric problematic de diagnostic pe preparatele uzuale de hematoxilin-eozină. Mai mulți markeri au fost testați și apoi folosiți în vederea diferențierii acestor proliferări de alte tumori cu origine diversă dar și pentru a diferenția diferite leziuni melanocitare ambigue. Panelul imunohistochimic pentru diferențierea leziunilor melanocitare benigne de cele maligne este stabilit și include în primul rând un marker de proliferare celulară (Ki-67) alături de markeri specifici melanocitari (Melan A ,S-100, HMB45)[4].
În schimb, diagnosticul diferențial între un nev displazic și un melanom nu este încă clarificat din punct de vedere imunohistochimic. În aceste cazuri, Ki-67 rămâne markerul de bază în aprecierea ratei de proliferare celulară. Cu toate acestea, atât markerii clasici cât și anticorpi nou descoperiți sunt frecvent folosiți cu scopul de a diferenția concret aceste leziuni. Unul din cei mai vechi și folosiți markeri în leziunile melanocitare, cu sensibilitate mare dar non-specific, este proteina S-100. Folosirea acestui marker este limitată ca urmare a faptului că acesta nu face diferența între nevii comuni, nevii displazici și melanom.
HMB45 este un anticorp monoclonal care reacționează față de formele glicozilate ale proteinei Pmel17/gp100. Este intens folosit în diagnosticarea proliferărilor melanocitare cutanate, pozitivând melanocitele active și imature ,dar și melanoamele de țesuturi moi (sarcomul cu celulă clară) sau angiolipoamele.
Melan A (A103 sau MART1) este un antigent component din membrana premelanozomilor de pe gena MLANA și este folosit în recunoașterea diferențierii melanocitare . Acesta este recunoscut de limfocitele T citotoxice de unde și denumirea de MART 1 . Este considerat un marker specific pentru diferențierea melanocitară, singurele patologii care fac excepție de la acest lucru fiind melanomul desmoplazic și cel cu celule fuziforme .
BCL2 este o proteină cu rol în inhibarea apoptozei și care se exprimă în limfocitele T și mai puțin în limfocitele B activate , se asociază cu MiTF și apare atât în limfoamele B, unde a și fost prima dată descrisă, cât și în alte patologii tumorale maligne precum carcinoamele de prostată, colonice, mamare, carcinoamele scuamoase de plămân, neuroblastome și în tumorile melanocitare benigne și maligne .
P53 este o fosfoproteină existentă în celulele gazde, codificată de TP53 .După cum s-a demonstrat în literatura de specialitate, există două forme de p53 apărute în tumorigeneza – forma mutantă și forma „wild-type” (sălbatică), acesta din urmă fiind preponderentă în melanoamele maligne . Expresia acestora a fost mult studiată însă multiple studii raportează date diferite, unele susținând că p53 apare târziu în evoluția melanomului, exprimându-se mai intens în melanomul metastazant, pe când studii mai recente arată o expresie p53 pozitivă inclusiv în nevii benigni sau leziunile atipice melanocitare . Totodată, s-au descris mai multe tipuri de expresie imunohistochimică, chiar dacă proteina este una nucleară, în unele cazuri observându-se și o pozitivare intracitoplasmatică sau mixtă, în funcție de tipul de modificări apărute.
Cyclin D1 este o proteină cu rol în ciclul celular ce pare a se corela pozitiv, dupa unele studii, cu gradul atipiilor cito-nucleare, exprimandu-se zonal, la joncțiunea dermo-epidermică în cadrul nevilor displazici.
Ki-67 (MIB1) reprezintă unul din cei mai utilizați markeri ai proliferării celulare, utilizat în diagnosticul diferențial al tumorilor melanocitare benigne și maligne, în principiu în diferențierea melanomului în fază incipientă de nevii displazici sau nevii Spitz cu aspecte displazice. Receptorii estrogenici sunt proteine nucleare activate de hormoni estrogenici care apar și în structurile tegumentului, unii autori demonstrând expresia receptorilor beta în tumorile melanocitare benigne și maligne, ambele tipuri de patologii fiind pozitive pentru subtipul beta dar nu și pentru receptorul estrogenic alpha.
III.7 ASPECTE DE MICROSCOPIE ELECTRONOCĂ A NEVILOR DISPLZICI
Melanozomii sunt organite specifice, înrudite cu lizozomii, care au rol în sinteza, stocarea și transportul melaninei . În ceea ce privesc nevii atipici, studiile de microscopie electronică efectuate au descris multiple variante de melanozomi anormali, aberanți, uneori macromelanozomi, precum și o creștere a numărului acestora și a melanozomilor normostructurali în comparație cu nevii melanocitari comuni . Astfel, Takahashi a descris patru subtipuri de melanozomi aberanți:
tipul 1 – melanozomi elipsoidali, cu conținut lamelar sau fibrilar, asemănător cu cei normali
tipul 2 – cu structură sferică, incomplet lamelari, cu melanină dispusă dezorganizat
tipul 3 – sferici, cu conținut microgranular sau microvezicular, cu melanină ce depășește structurile vacuolare
tipul 4 – sferici vacuolari, cu material amorf proteinaceu și rare focare de melanină.
Tipurile 2, 3 și 4 descriindu-se și în melanomul superficial și în cel nodular, dar nu în nevii comuni. Nakatani și co, pe de altă parte, au descris niște structuri melanozomiale gigante sau macroglobule de melanină prezente în celulele nevice și în keratinocitele din nevii displazici denumite macromelanozomi. Aceștia au dimensiuni de 1-2 µm, sunt sferici, au membrana înconjurătoare greu vizibilă, obscură datorită depozitelor de melanină, centru conține un material amorf electronodens și microvezicule electrono-transparente, iar cortexul este format din granule de dimensiuni și densităti diferite. Totodată, același Nakatani a descris și complexele melanocitare formate din melanozomi cu vezicule electronotransparente, cu dimensiuni comparabile cu macromelanozomii.
III.8 DIAGNOSTIC ȘI PROGNOSTIC
Problema diagnosticului nevilor displazici se pune în raport cu diferențierea melanomului malign, mai specific stadiile incipiente ale acestuia. In acest sens criteriul clinic principal de determinare a unei posibile malignitați este evoluția rapidă prin schimbări de dimensiune si de formă ce survin în decursul a săptamâni sau luni.
Dermatoscopia este o tehnică de microscopie de suprafață a pielii, fiind cunoscută și sub numele de microscopie de epiluminiscență. Ca și metodă de investigație, aceasta este neinvazivă, dermatoscopul în sine putând analiza leziuniile pigmentare superficiale, având posibilitatea de a vedea nevu în timp real sau de a efectua o înregistrare computerizată a imaginii (dermatoscopia digitală). Aceasta din urmă este utilă în stocarea și transferul datelor, însă ne oferă și capacitatea de a observa usor evoluția unor leziunii în timp. Capacitatea acestuia de a stoca informații este in special utilă in cazul neviilor atipici cu suspiciune de malignitate sau atunci când există un numar mare de nevi atipici (Sindromul nevilor atipici), unde se impune monitorizarea dermatoscopică digitală și urmarirea lor pe termen lung.
Dermatoscopul este un instrument indispensabil clinicianului în diferențierea leziunii benigne de cea malignă, crescându-i performanța diagnostică cu până la 30%. Alături de algoritmele de diagnostic[16,22] diferențial actuale acesta a scăzut necesitatea efectuării biopsiilor și a intervențiilor chirurgicale costisitoare.
Pe lângă aceasta există numeroase tehnici imagistice ce permit diferențierea de leziuni maligne cum ar fi microscopia confocală ce permite captarea a multiple imagini la adâncimi diferite, ce permite reconstrucia lor într-o imagine tridimensonală. De asememenea eliminarea perturbațiilor imaginii datorită lipsei focalizării și permite studierea unor eșantioane subțiri, nenecesitând metode speciale de preparare a probelor de studiat. Aceasta poate fi folosită împreună cu tehnici clasice de fluorescența.
Toate aceste tehnici optice și imagistice prezintă utilitate doar în stabilirea diagnosticului nevilor superficiali, în cazul nevilor profunzi fiind întotdeauna necesar examenul histopatologic efectuat în urma exciziei totale a leziunii. Deși examenul histopatologic este standardul de aur în diagnosticul acestui tip de leziune, acesta are limitări in diferențierea intre stadiile incipiente de melanom si nev displazic.
Recent s-a pus accentul pe dezvoltarea unui test molecular aplicabil clinic pentru clasificarea leziunilor melanocitare ca fiind benigne sau maligne, testul arătând o sensibilitate și specificitate respectabilă în diferențierea leziunilor nevice maligne de cele benigne.
Majoritatea nevilor displazici nu vor progresa spre melanom[23] cu un maxim de 20% din acestea din urmă avându-și originea într-un nev displazic, 70% dezvoltându-se de novo[1]. Riscul este dependent de asemenea de o combinație de factori incluzând expunerea la radiații UV, istoricul familial sau personal de melanom. Cu toate acestea nu trebuie ignorată valoarea nevilor atipici ca marker de predispoziție în dezvoltarea de carcinoame, astfel că un singur nev atipic dublează riscul de apariție a unui melanom, iar cinci nevi cresc riscul de 6 până la 10 ori. In rândul indivizilor cu multipi nevi displazici și istoric familial de melanom riscul este de 200 de ori mai mare, iar la cei ce prezintă deja melanom riscul de apariție al celui de-al doilea melanom este de 500 de ori mai mare[20].
Având în vedere că un diagnostic precoce rezultă într-un prognostic mai bun, monitorizarea atentă, regulată cât si autoexaminarea periodică este recomandată persoanelor cu nevi displazici. Pentru pacienții cu risc înalt se recomandă supravegherea intensivă la intervale de 4 până la 6 luni, iar la cei cu istoric familial control anual.
III.9 DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
Este pus în context clinic, examenul histopatologic confirmând patologia. Problemele de diagnostic survin datorită variațiilor clinice ce pot să apară în alte tumori pigmentare, astfel încât avem:
Melanomul- Este cel mai important de diferențiat față de nevii displazici cât și cel mai dificil, datorită asemănării intre cele două afectiunii. Clinic se recurge la criteriile ABCD, inspecția fiind preferabil efectuată prin microscopie de epilumiscență, urmărindu-se în special simetria și conturul leziunii care în melanom sunt mult mai accentuate. Un semn de alarmă este pus de culoarea neagră a nevului și mai ales ulceratii ce pot aparea la nivel lezioal. Microscoia de epilumiscență digitală permite compararea nevilor displazici în timp, astfel încât leziunile ce prezină modificări importante într-o perioadă scurtă au un risc mult mai mare de a fi maligne.
Nevii melanocitari comuni- leziunea este de obicei mică și nu prezintă asimetrie sau modificări de contur, colorația fiind în general uniformă, neprezentând ulcerații[1].
Nevii congenitali- Investigațiile dermatoscopice sunt variabile, similarități cu nevii displazici apărând în special în cazul nevilor congenitali giganți, ce prezintă contur și colorație iregulară. Alte asememănări includ aspectul globulos de „pavaj”, hipopigmentarea perifoliculară și focală, ca urmare este important de realizat dacă aceste aspecte au fost întodeauna prezente sau dacă s-au dezvoltat în timp[5].
Nevul Spitz- Sunt de obicei singualari, de culoare rosie sau roz, cu aspect de papulă sau nodul ferm, ce se dezvoltă într-o perioadă scurtă de timp, urmată de o stagnare îndelungată. Suprafața este de obicei netedă, iar marginile pot dispărea în țesuturile învecinate.
Nevul Reed- Este considerat de unii autori a fi o variantă a nevului Spitz. De obicei apar sub 7mm în diametru, prezentându-se ca papule circumscrise de culoare închisă.
Nevul Sutton- Dermatoscopic trebuie diferențiați de nevii atipici ce dezvoltă halou. Apariția înaintea vârstei de 20 de ani este frecventă, însă cei ce apar după 40 impun investigații suplimentare.
III.9 TRATAMENT
In mod normal nevii displazici ce nu prezintă evoluție rapidă nu necesită tratament imediat, cu toate acestea atunci când asociem riscuri de dezvoltare a unui melanom se recomandă examinarea corporală totală la perioade regulate pentru a surpinde posibile transformări maligne. Periodele de monitorizare se pot etinde de la 3 luni pentru persoanele cu risc crescut (multipli nevi atipici, istoric familial sau personal, alte melanoame), până la un an pentru cei ce nu prezintă risc major (au doar nevi tipici)[16,20]. Această monitorizare se face cel mai des folosind dermatoscopia însă și prin for fotografiere corporală totală seriată.
Pacienții ar trebui deasemenea educați in privința semnelor de alarmă ce includ detectarea sau recunoașterea schimbărilor pigmentare si sistemul ABCD(E) cât și folosirea de măsuri protective cum ar fi ochelarii de soare, crema de protecție împotriva radiațiilor UV, evitarea expunerii prelungite la soare și acoperirea suprafețelor ce sunt predispuse apariției acestor leziuni . Această monitorizare si informare trebuie extinsă în cazul celor cu risc familial și la rudele de sânge.
In cazul suspiciunii de transformare malignă sau melanom excizia totală urmată de examenul histopatologic al piesei rezultate este întotdeauna necesară. La confirmarea melanomului se va intervenii chirurgical realizându-se o excizie cu margini de sigurantă mai adecvate(minim 5mm). Deoarece aproximativ o treime din nevii displazici sunt heterogeni în gradul lor de displazie biopsia incizională nu este recomandată, iar dacă leziune impune biopsie aceasta ar trebui sa fie biospsie excizională completă ce va permite o vizualizare completă a leziunii in cursule examenului microscopic.
În afara exciziei totale cu margini de siguranță, celelalte tehnici distructive de tratament cum ar fi curetajul, electrocuterizarea, crioterapia, terapia laser sau peeling-ul chimic nu pot fi utilizate datorită instabilității controlului histopatogenic cât și a riscului de excizie incompletă ce pot rezulta în recurențe tumorale
In cadrul pacienților cu sindrom de nev displazic în care numărul nevilor este crescut extragerea acestora nu reduce riscul de melanom. În schimb în aceste cazuri ei ar trebui îndepartați in funcție de caracteristicile clinice individuale. Cea mai bună recomandre este însa cu o inspectie riguroasă a întregii suprafețe corporale pentru a detectare timpurie a unui melanom. Aceasta trebuie să fie facută regulat la un interval scurt de timp, interval ce se scurtează în prezența alor factori de risc.
PARTEA A II-A
CERCETĂRI PERSONALE
CAPITOLUL I – MOTIVAȚIE ȘI OBIECTIVE
Nevii atipici reprezintă o patologie relativ frecvent întâlnită în practica medicală atât pentru medicul de familie cât și pentru medicul dermatolog (în special), sau chirurg. În contextul în care peste 80% din populația generală matură prezintă cel puțin un nev pigmentar, nevii atipici pot fi prezenți la mai mult de 25% dintre aceștia, existând din ce în ce mai numeroase cazuri de melanom malign, unele cu evoluție extrem de gravă.
În condițiile în care nevii atipici au fost diagnosticați la un procent atât de ridicat din populația generală este motivată o abordare atentă, diagnostică dar și terapeutică la toate nivelurile medicale, începând cu medicina primară și continuând cu specialiștii dermatologi, chirurgi, anatomo-patologi și, nu în ultimul rând, oncologi. Posibilitățile diagnostice ale afecțiunii s-au îmbunătățit continuu, cu preponderență în ultimele decenii grație mijloacelor imagistice, multe dintre ele neinvazive, dar și datorită diversificării metodelor de diagnostic histopatologic (la histopatologia clasică, cu diferite colorații, adăugându-se imunohistochimia care a îmbunătățit radical acest domeniu). Acestea au pătruns din ce în ce mai mult în clinicile de dermatologie, anatomo-patologie și chirurgie de la noi astfel încât, actual, putem considera că diagnosticul și tratamentul nevilor atipici este unul complet și corect conform standardelor internaționale. Pe de altă parte, evoluția rapidă a mijloacelor de diagnostic și tratament ne permite realizarea unei evaluări comparative eficiente pe perioade suficient de recente pentru a evidenția beneficiile dezvoltării tehnologice. În același timp, însă, dezvoltarea rapidă necesită o reevaluare periodică a tehnologiilor.
Având în vedere frecvența bolii și condițiile potențial periculoase în evoluția acesteia, am considerat utilă și interesantă abordarea acestei patologii în cadrul acestei tezei de licență. Pentru că domeniul este extrem de vast și interesează numeroase specialități clinice, ne-am limitat în realizarea unui studiu care să vizeze corelații clinice și histo-patologice la nevii atipici.
Condițiile speciale de mediu din Oltenia, și ne referim aici la zilele de vară foarte însorite dar și la iernile aspre, crează condiții suplimentare pentru dezvoltarea nevilor atipici, acesta fiind un al doilea motiv pentru care am ales să realizăm studiul actual.
Pentru realizarea acestei lucrări mi-am propus mai multe obiective:
1. Realizarea unui studiu epidemiologic clinic centrat pe loturile de pacienți incluși, urmărind aspecte demografice, dar și analiza factorilor favorizanți pentru nevii atipici.
2. Realizarea unui studiu asupra tehnicilor paraclinice moderne de diagnostic cu scopul de a propune cea mai simplă soluție diagnostică și de a o corela cu decizia terapeutică.
3. Efectuarea unui studiu histopatologic și imunohistochimic asupra nevilor atipici excizați chirurgical încercând și o corelare a rezultatelor obținute cu datele clinice și dermatoscopice.
Pentru realizarea obiectivelor propuse am folosit o metodologie de lucru specifică fiecărui capitol, folosind o argumentație statistică și menționând rezultatele și concluziile parțiale de etapă.
CAPITOLUL II – MATERIAL ȘI METODĂ
II.1. CREAREA LOTURILOR DE PACIENȚI
Studiul s-a desfășurat în intervalul Iunie 2016 – Mai 2019 și a fost retrospectiv, având ca bază foile de observație ale pacienților cu nevi atipici dar și registrele de consultații, în el fiind incluși un număr de 266 pacienți. Practic, datele au provenit din:
Clinica de Dermatologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova (în intervalul Iunie 2016 – Mai 2019)
Policlinica Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova (în intervalul Iunie 2016 – Mai 2019)
Laboratorul de Anatomie Patologică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova – pentru probele histopatologice și imunohistochimice
Centrul Medical Dr.Ianoși – pentru rezultatele investigațiilor de dermatoscopie computerizată.
Acești pacienți au fost fișați după cum urmează.
II.2. FIȘA DE EVALUARE
Acest document a fost necesar pentru a putea prezenta într-un mod evaluabil statistic datele demografice, datele de diagnostic, explorările dermatoscopice și rezultatele explorărilor histopatologice la pacienții incluși în acest studiu. Fișa de evaluare a pacienților cu nevi atipici s-a realizat pentru fiecare pacient în parte, aceasta cuprinzând următoarele date:
Nume ………………………… Prenume …………………………………… Sex: B / F
Vârsta ……………………….. Profesia ………………….. Mediu de viață …………..
Data internării …………….. Data externării …………………… F.O. ………………
Diagnostic ……………………………………………………………………………………….
Motivele internării/evaluării:
Prezența nevilor (caracteristicile acesteia)
Alte simptome asociate
Antecedentele heredo-colaterale
Antecedentele personale patologice – cu accent pe evidențierea altor episoade care au necesitat excizia nevilor cutanați
Condiții de viață și muncă:
Ocupație ………….. Fumat …………. Alcool …………..Expunere la soare ………….
Istoricul bolii
Examenul obiectiv general:
Tip constituțional ……….. Greutate ……. Înălțime ……. Indice ponderal ……
Tegumente și mucoase ………… Fototip cutanat …………….
Alte suferințe generale
Examenul obiectiv local:
– Asimetria leziunii
– Prezența marginilor neregulate
– Culoarea neomogenă
– Dimensiuni peste 5 mm
– Proeminența
– Caracterul evolutiv
Explorări paraclinice:
– Dermatoscopie
– Alte explorări paraclinice semnificative pentru diagnostic
– Alte explorări imagistice
Rezultate histopatologice și imunohistochimice
Tratament aplicat
Evoluție postoperatorie
Toate datele astfel obținute au fost incluse într-o foaie de calcul Microsoft Excel, ele constituind baza pentru analiza primară a rezultatelor acestui studiu.
II.3. CRITERII DE INCLUDERE A PACIENȚILOR ÎN STUDIU
Fiind vorba despre studiul retrospectiv al unor documente medicale, includerea pacienților în studiu a fost dependentă de nivelul de corelare a datelor din foile de observație cu investigațiile paraclinice și rezultatele histopatologice.
Am inclus toți pacienții la care s-a efectuat o intervenție chirurgicală de excizie a unui nev cutanat atipic, indiferent dacă la pacientul respectiv s-a efectuat o dermatoscopie computerizată.
Nu am inclus pacienții la care nu am putut obține un rezultat histopatologic postoperator.
Neexistența unei baze de date care să vizeze această boală nu ne-a permis evaluarea completă a evoluției postoperatorii, a eventualelor complicații postoperatorii, a recidivelor, mortalității etc.
Toate datele consemnate în folie de observație au fost introduse în fișa de evaluare prezentată mai sus în vederea evaluării statistice.
II.4 ANALIZA STATISTICĂ
Datele brute adunate pe perioada desfășurării studiului actual au fost înmagazinate în fișiere Windows Excel. Prelucrarea statistică s-a realizat folosind, primar, în funcție de caz, o serie de indicatori. Astfel, dintre indicatorii tendinței centrale am folosit media pentru cazuri în care valorile au fost repartizate simetric în jurul acesteia și, respectiv, mediana sau modul în cazul seriilor distribuite asimetric. Abaterea standard s-a folosit pentru aprecierea împrăștierii valorilor, iar coeficientul de variație pentru cazurile în care mediile au fost prea diferite. Dintre indicatorii asimetriei am folosit mediana și, în câteva rânduri, cuartilele și excentricitatea. Practic, la seriile de valori distribuite relativ simetric indicatorii statistici folosiți au fost media și deviația standard, în timp ce la cele distribuite asimetric am uzat adeseori de mediană și cuartile pe care le-am considerat mai utile. Am determinat, în toate situațiile în care a fost cazul, precizia de calcul (sau precizia de aproximare) calculând intervalul de încredere al parametrului obținut.
Aprecierea calității determinărilor clinice efectuate am obținut-o prin evaluarea sensibilității, specificității, valorilor predictiv-pozitivă și predictiv-negativă precum și a ratelor fals-pozitivă și fals-negativă.
Evaluarea legăturii existente între variabile s-a realizat folosind coeficientul de corelație. Acesta mi-a permis să determin relația existentă între două variabile prin analiza legăturii între două serii de observații.
CAPITOLUL III – REZULTATE
III.1. REZULTATELE STUDIULUI EPIDEMIOLOGIC
Am inclus în acest studiu cei 266 pacienți. Dintre aceștia, 138 au fost femei și 128 bărbați, așa cum se constată în fig.1.
Fig.1 – Repartiția pe sexe a pacienților cu nevi atipici
După cum se constată din această figură, nu există o diferență semnificativă statistic între cele două sexe (p=NS) privind riscul de dezvoltare a unui nev atipic. Rezultă că nu putem imagina cauze de natură hormonală sau de orice altă natură care să diferențieze cele două sexe ce ar putea determina dezvoltarea de nevi atipici.
Referitor la locul de proveniență al pacienților noștri am constatat că 182 provin din mediul rural, iar 84 din cel urban, imagine prezentată în fig.2.
Fig.2 – Repartiția pe mediul de proveniență a pacienților cu nevi atipici
Există o diferență semnificativă statistic între cele două categorii de pacienți (p<0,01) care ne-ar putea orienta spre ideea că la pacienții din mediul rural există factori de risc suplimentari care să determine producerea de nevi atipici. Principalul factor de risc la care ne gândim este expunerea mai mare la soare a acestora comparativ cu pacienții proveniți din mediul urban, lucru care, însă, nu satisface pe deplin diferența semnificativă statistic dintre cele două grupuri. Rezultă de aici faptul că, cel mai probabil, adresabilitatea către Clinica de Dermatologie și cabinetul de dermatologie din policlinica Spitalului Clinic Județean de Urgență din Craiova vizează în mod special pacienți din mediul rural.
Pentru a verifica această observație, am obținut acordul Centrului Medical Dr.Ianoși de a folosi date statistice referitoare la numărul de pacienți cu nevi atipici care au fost evaluați acolo în același interval de timp și am constatat că, dintre cei 962 de pacienți cu nevi atipici 522 au provenit din mediul urban și doar 440 din mediu rural (p=0,114). Datele sunt prezentate grafic în fig.3.
Fig.3 – Repartiția pe mediul de proveniență a pacienților cu nevi atipici într-un centru medical privat
Nivelul redus de specificitate constatat în acest caz (cu majoritate la pacienții din mediul urban) ne face să considerăm că, efectiv, mediul de origine al pacientului nu este un factor de risc pentru dezvoltarea nevilor atipici, adresabilitatea pacienților la centrul medical generând bias-ul.
Pentru o mai corectă apreciere a situației întâlnite, am realizat o medie ponderată a pacienților provenind din cele două zone, iar diferența, nesemnificativă statistic, ne orientează spre o foarte ușoară predominență a cazurilor în mediul rural, ceea ce ne face să afirmăm că, și în cazul nostru, am putut confirma influența expunerii la soare ca factor de risc pentru dezvoltarea nevilor atipici.
Din datele culese retrospectiv din foile de observație ale Clinicii de Dermatologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență din Craiova nu am putut determina, în mod explicit, nivelul expunerii la soare al acestor pacienți. Este motivul pentru care voi folosi mai jos date din statistica aceluiași centru medical din Craiova.
Astfel, am inclus pacienții cu nevi atipici consultați acolo în 3 categorii:
– pacienți cu expunere la soare limitată (care lucrează, de obicei, în birouri sau în spații închise și care ies afară, ziua, maxim o oră)
– pacienți cu expunere la soare medie, de 1-4 ore zilnic
– pacienți cu expunere excesivă la soare, de cel puțin 4 ore zilnic.
Rezultatele obținute sunt prezentate în fig.4.
Fig.4 – Repartiția după expunerea la soare a pacienților cu nevi atipici consultați într-un centru medical privat
Se constată că mai mult de jumătate dintre acești pacienți (511 din cei 962, 53,12%) au afirmat o expunere mai mare la soare, față de doar 182 (18,92%) care au afirmat că au o expunere la soare limitată și 269 (27,96%) care se expun la soare pentru 1-4 ore zilnic. Rezultatele sunt extrem de semnificative din punct de vedere statistic, astfel că putem concluziona că expunerea la soare poate fi considerată o cauză de dezvoltare a nevilor atipici, iar protecția solară (evitarea expunerii sau folosirea de creme cu factor de protecție solară) poate limita dezvoltarea acestor tipuri de leziuni cutanate.
Am evaluat pacienții și din punct de vedere al vârstei pentru a determina dacă aceasta este un factor de risc pentru producerea nevilor atipici. Astfel, am repartizat pacienții pe decade de vârstă, începând cu cei sub 20 de ani până la peste 70 de ani.
Rezultatele sunt consemnate în fig.5.
Fig.5 – Repartiția pacienților cu nevi displazici pe grupe de vârstă
Din această figură reiese faptul că nu există o corelație semnificativă statistic (p=NS), însă există o ușoară deplasare către dreapta a graficului, în sensul că leziunile de tip nev atipic apar cu o frecvență ceva mai mare la persoanele mai vârstnice.
Acest fapt poate fi corelat și cu fenomenul de îmbătrânire a pielii care se constată odată cu înaintarea în vârstă dar, fără dubiu, ca și concluzie preliminară, vârsta este un factor de risc pentru dezvoltarea de nevi atipici.
Un alt aspect important de evaluare a pacienților cu nevi atipici este fototipul cutanat al acestora. La ora actuală clasificarea care s-a impus este cea propusă de către Fitzpatrick, în 6 grade/fototipuri:
– fototipul Fitzpatrick I – par blond sau roscat, ochi verzi sau albastri, piele extrem de alba, ce se arde usor si nu se bronzeaza niciodata. In primele zile de expunere la soare foloseste o crema cu protectie mare, urmand ca gradual sa treci la un produs cu un factor mai mic de protectie
– fototipul Fitzpatrick II – păr blond-roșcat spre șaten, ochi verzi-căprui, piele deschisă care se arde ușor și se bronzează foarte greu;
– fototipul Fitzpatrick III – păr șaten, ochi căprui, piele de culoare medie, ce se arde moderat și se bronzează gradual;
– fototipul Fitzpatrick IV – păr șaten-brunet, ochi căprui sau negri, piele mată care se arde greu și se bronzează bine;
– fototipul Fitzpatrick V – păr brunet, ochi negri, piele închisă care se arde foarte rar și se bronzează intens;
– fototipul Fitzpatrick VI – păr negru, piele neagră care nu se arde niciodată.
Dintre cei 266 de pacienți cu nevi atipici pe care i-am evaluat, cei mai mulți au avut fototip cutanat II (99 – 37,2%) și III (87 – 32,7%), restul fiind tip I (33 – 12,4%), tip IV (38 – 14,3%), tip V (8 – 3%) și VI (1 – 0,4%).
Datele sunt prezentate grafic în fig.6.
Fig.6 – Repartiția pacienților cu nevi atipici după fototipul cutanat
Rezultatele sunt semnificative din punct de vedere statistic cu p<0,001 pentru fototipurile cutanate II și III și cu p<0,05 pentru fototipurile cutanate I și IV. Raportarea s-a făcut față de cel mai puțin frecvent fototip, fototipul VI. Trebuie reținut, însă, faptul că, pe teritoriul României și, în mod preponderent, pe teritoriul Olteniei, cele mai frecvente fototipuri cutanate sunt III, IV și II (în această ordine), urmate de I, iar fototipurile cutanate V și VI sunt mult mai rare.
Totuși, rezultatele sunt suficient de concludente pentru a demonstra faptul că pacienții cu ten mai deschis sunt mult mai ușor susceptibili la a dezvolta nevi atipici, iar frecvența mare a pacienților cu fototip cutanat I (deși nu foarte frecvent în zona noastră geografică) susține din plin această afirmație.
Rezultă, ca și concluzie preliminară, faptul că pacienții cu fototip cutanat mic au un risc mai mare de a dezvolta nevi atipici.
Am urmărit, de asemenea, influența eredității asupra dezvoltării de nevi atipici. Fiind un studiu retrospectiv, am fost dependenți, în acest demers, de existența datelor heredo-colaterale ale pacienților în foile de observație. Astfel, am obținut informații utilizabile despre datele heredo-colaterale doar la 204 dintre cei 266 de pacienți, respectiv la 92 de bărbați și 112 femei.
În fig.7 prezentăm distribuția cazurilor cu antecedente heredo-colaterale de nevi atipici la pacienții din grupul nostru.
Fig.7 – Distribuția cazurilor cu antecedente heredo-colaterale de nevi atipici la pacienții din grupul nostru
Se constată că au prezentat antecedente heredo-colaterale 86 de pacienți, adică 42,16% din total, date care se suprapun peste cele consemnate de literatura de specialitate.
Am încercat, de asemenea, să vedem dacă există diferențe între bărbați și femei din acest punct de vedere, iar rezultatele sunt prezentate mai jos, în fig.8 și fig.9.
Fig.8 – Distribuția femeilor cu antecedente heredo-colaterale de nevi atipici la pacienții din grupul nostru
Fig.9 – Distribuția bărbaților cu antecedente heredo-colaterale de nevi atipici la pacienții din grupul nostru
Dintre cele 112 femei au prezentat antecedente heredo-colaterale un număr de 52 (46,43%), în timp ce doar 34 de bărbați din cei 92 (39,13%) au consemnat aceste aspecte.
Există o diferență semnificativă statistic (p<0,05), însă acest aspect este atins de o serie de bias-uri, motiv pentru care este greu de apreciat în ce măsură rezultatul este real. Astfel, se cunoaște grija mai mare a femeilor pentru aspectul general comparativ cu bărbații și, de asemenea, faptul că acestea sunt mult mai mult implicate în îngrijirea părinților comparativ cu persoanele de sex masculin. Sunt considerente de ordin cutumial care pot afecta rezultatele. Pe de altă parte, trebuie să ținem cont de faptul că discutăm despre un studiu retrispectiv, de faptul că foile de observație au fost realizate de alte persoane care, poate, nu au luat în considerație foarte mult cercetarea antecedentelor heredo-colaterale ale pacienților evaluați. Și ar mai fi cel puțin un al treilea aspect care merită sancționat și anume faptul că pacienții nu au putut să aprecieze existența de nevi atipici la rudele apropiate ci cel mult de nevi pigmentari, putând ușor să confunde aceste leziuni cu alte tipuri de nevi (dermici, papilomatoși etc.).
Prin urmare, ca și concluzie preliminară, considerăm că această diferență între bărbați și femei trebuie privită cu o oarecare reticență, motiv pentru care nu o vom insera în concluziile finale ale acestei lucrări.
Un alt aspect pe care l-am cercetat în cadrul acestui studiu retrospectiv este momentul apariției acestor leziuni. Există o diferență între nevii congenitali și cei dezvoltați ulterior în cursul vieții, considerându-se, uneori eronat, că cei congenitali nu vor avea o evoluție spre malignizare. Realitatea este că orice nev are un astfel de potențial, de aici rezultând și gravitatea lor.
Dintre cei 266 pacienți studiați în cadrul grupului nostru, 42 au afirmat o componentă congenitală, așa cum se constată în fig.10.
Fig.10 – Distribuția originii nevilor în lotul studiat
Așa cum era de așteptat, un procent mult mai mic de pacienți (15,79%) au prezentat nevi congenitali, mult mai multe leziuni (84,21%) fiind dobândite în cursul vieții, cel mai probabil sub acțiunea factorilor externi de mediu.
III.2. REZULTATELE STUDIULUI CLINIC
Nevul atipic este o formațiune tumorală benignă de culoare brun-negricioasă, de formă neregulată, cu dimensiuni, în general, mai mari de 5 mm.
În figurile care urmează am surprins câteva imagini cu nevi atipici efectuate anterior realizării dermatoscopiilor. Se constată o diversitate foarte mare a localizării acestora la nivelul tegumentului, practic putându-se dezvolta oriunde pe corp.
Deasemenea, trebuie consemnat faptul că fiecare trebuie trecută prin filtrul caracterizării unei leziuni cutanate deoarece o simplă modificare de formă, culoare, contur, dimensiune etc poate atenționa asupra unei evoluții atipice a nevului.
Fig.11 – Nev pigmentar regiunea gluteală dreaptă
În figura 11 se constată un nev pigmentar localizat la nivelul regiunii gluteale drepte care prezintă o formă neregulată, ceea ce sugerează o investigație dermatoscopică suplimentară pentru a se determina gradul său de atipie.
Fig.12 – Nev pigmentar regiunea gluteală dreaptă
În figura 12 se constată un nev pigmentar localizat, de asemenea, la nivelul regiunii gluteale drepte, de foarte mici dimensiuni, dar cu o colorație melanică intense, acesta fiind motivul pentru care devine necesară efectuarea dermatoscopiei computerizate.
Fig.13 – Nev pigmentar coapsa dreaptă
Figura 13 prezintă un nev pigmentar la nivelul coapsei drepte. Se poate constata o variabilitate mare a culorii în suprafața sa, chiar dacă dimensiunile și intensitatea culorii nu sunt neapărat suggestive pentru un nev atipic. Se impune dermatoscopia pentru a constata dacă diferențele de culoare din suprafața leziunii au potential de evoluție atipică.
În figura 14 se constată, de asemenea, un nev pigmentar la nivelul coapsei drepte. La acesta constatăm, pe lângă o culoare mai intense, și o neregularitate a formei, aceste două motive fiind cele care au necesitat efectuarea dermatoscopiei computerizate.
Fig.14 – Nev pigmentar coapsa dreaptă
Figura 15 prezintă un nev pigmentar localizat pe fața medială a coapsei stângi. Elementul characteristic pentru care este necesară dermatoscopia este colorația melanică mai intense ce poate sugera un nev atipic, displazic.
Fig.15 – Nev pigmentar coapsa stângă fața medială
Fig.16 – Nev atipic braț drept
În figura 16 se constată un nev pigmentar la nivelul brațului drept care prezintă atât modificări ale intensității culorii în suprafața sa cât și o neregularitate a dimensiunilor, motive ce impugn efectuarea dermatoscopiei de control.
Fig.17 – Nev papilomatos braț drept fața anterioară
În figura 17 apare un nev pigmentar la nivelul feței anterioare a brațului drept cu aspect papilomatos, dar cu diferențe de culoare în suprafață.
Fig.18 – Nev dermic cervical anterior drept
Figura 18 prezintă un nev cu aspect de nev dermic localizat la nivelul regiunii cervicale, care conține și fire de păr. Intensitatea melanică a culorii este mai mica, ceea ce sugerează o leziune benignă. Este de menționat faptul că pacientul examinat a avut numeroase leziuni pigmentare cutanate, inclusiv la nivelul regiunii cervicale, motiv pentru care examinatorul a trebuit să le diferențieze ca localizare prin formule de genul “nev cervical anterior drept”.
Dintre investigațiile imagistice pentru nevii pigmentari dermatoscopia computerizată joacă un rol esențial. Practic, orice leziune cutanată pigmentară trebuie evaluată dermatoscopic. În acest mod se va putea caracteriza, după algoritmul pe care l-am menționat anterior, formațiunea tumorală și se va putea aprecia necesitatea exciziei acesteia. În situația în care excizia nu este necesară, imaginea dermatoscopică obținută este considerată imagine de referință, iar pe viitor celelalte imagini obținute se vor raporta la aceasta, constatându-se, astfel, orice modificare apărută și apreciindu-se necesitatea unei excizii ulterioare. Se evită, în acest fel, exciziile intempestive ale leziunilor cutanate pigmentare, cu beneficii de ordin estetic asupra tegumentului pacienților respectivi.
Trebuie menționat, însă, și faptul că dermatoscopia computerizată este doar o investigație orientativă, diagnosticul de melanom malign sau de nev displazic neputându-se face doar pe imaginea dermatoscopică.
Există mai multe caracteristici dermatoscopice care trebuie evaluate atunci când se dorește caracterizarea și diagnosticarea unei astfel de leziuni cutanate:
– asimetria leziunii
– marginile neregulate
– culoarea neomogenă
– dimensiunile peste 5 mm
– supradenivelarea
În tabelul de mai jos prezentăm numărul de cazuri cu modificări la dermatoscopia computerizată din cei 62 pacienți la care această evaluare s-a efectuat.
Tabelul 1 – Rezultatele dermatoscopiei computerizate
În figurile următoare sunt imagini dermatoscopice ale leziunilor pigmentare cutanate prezentate anterior. Se poate face, astfel, o corelație între dermatoscopie și examenul clinic, după cum se poate face o corelație și între dermatoscopie și rezultatul examinării histopatologice, așa cum vom vedea în subcapitolul următor.
Fig. 19 – Nev pigmentar regiunea gluteală dreaptă
În figura 19 se constată, la dermatoscopie cu magnificare de 160 de ori, forma neregulată a nevului gluteal dar fără neregularități de culoare, motiv pentru care poate fi încadrat ca nev pigmentar care necesită reevaluare la 6 luni.
Fig.20 – Nev atipic regiunea gluteală dreaptă
Spre deosebire de nevul anterior, în figura 20 se constată dermatoscopic un nev atipic, cu intensificarea pigmentului melanic dar și o neregularitate de încărcare melanică ce încadrează tumora ca și nev atipic. În această situație, chiar dacă nu se impune excizia chirurgicală imediată, este recomandabilă repetarea examinării după un interval de timp de 3 luni.
Fig.21 – Nev pigmentar coapsa dreaptă
În figura 21 se constată un nev cu încărcare relativ neomogenă dar mică de melanină ce poate fi încadrat ca nev pigmentar. Recomandarea este de a se repeat evaluarea dermatoscopică peste 6-12 luni.
Fig.22 – Nev papilomatos coapsa dreaptă
În figura 22 este prezentată imaginea dermatoscopică a unui nev prezentat clinic în fig.13. Aspectul de nev pigmentar de la examenul clinic nu este susținut de explorarea dermatoscopic computerizată care relevă un nev de tip papilomatos.
Fig.23 – Nev atipic gamba dreaptă
Figura 23 prezintă un nev atipic unde se pot constata neregularitățile de contur și de impregnare melanică a celulelor, dar de grad relativ redus, cee ace face ca recomandarea este de reevaluare dermatoscopică peste 6 luni.
Fig.24 – Nev pigmentar gamba stângă
În figura 24 se constată un nev care poate fi încadrat ca nev pigmentar la nivelul coapsei stângi. Există o ușoară neregularitate de formă dar cu melanina omogen distribuită și fără alte neconformități.
Nevul din figura 25 prezintă o zonă central cu încărcare melanică mai redusă, însă nu există neomogenități care să sugereze un nev atipic, displazic, motiv pentru care se încadrează ca nev pigmentar, cu reevaluare peste 6-12 luni.
Fig.25 – Nev pigmentar fața medială coapsa stângă
Fig.26 – Nev atipic coapsa stângă
Figura 26 prezintă la dermatoscopia cu focalizare de 160 de ori un nev atipic de formă neregulată care necesită reevaluare la 6 luni.
Fig.27 – Nev pigmentar antebraț stâng
În figura 27 se constată, la dermatoscopie, doi nevi pigmentari cu grade diferite de încărcare melanică, relativ omogeni, fără neconformități importante.
Fig.28 – Nev dermic axilar stâng
Figura 28 prezintă imaginea dermatoscopică a unui nev dermic localizat în regiunea axilară stângă, cu componentă vasculară (zona mai roșietică).
Fig.29 – Nev papilomatos braț drept
Figura 29 prezintă imaginea dermatoscopică a nevului din fig.17. Aspectul este tipic de nev papilomatos, chiar dacă imaginea clinică ar fi putut înșela medicul dermatolog. O astfel de leziune nu pune în pericol viața pacientului și poate fi păstrată, cu reevaluare anuală.
Fig.30 – Nev pigmentar lombar
Figura 30 prezintă un nev lombar care, chiar dacă are dimensiuni ceva mai mari și o neregularitate de încărcare melanică în suprafața sa, nu este încadrabil ca nev atipic. Astfel, dermatoscopia cu magnificare de 160 de ori diagnostichează un nev pigmentar care necesită reevaluare peste 6-12 luni.
Fig.31 – Nev atipic umăr stâng
Figura 31, prin comparație cu cea anteriară, prezintă un nev atipic, în care gradul diferențelor de impregnare melanică în suprafață este mult mai mare, asociind și o neregularitate atipică de contur. În situația în care pacientul nu acceptă rezecția leziunii, se impune efectuarea unei alte dermatoscopii computerizate după o perioadă nu mai lungă de 3 luni.
Tot un nev atipic se poate constata și mai jos, în figura 32. Și aici se poate observa o încărcare profund contrastantă de încărcare melanică între diferitele câmpuri ale ariei sale și, de asemenea, neregularități de formă. Este un aspect de nev cu evoluție incertă, care va necesita fie o observație foarte atentă, la intervale de timp scurte de maximum 3 luni, fie excizie chirurgicală cu examinarea histopatologică a piesei de rezecție, eventual și cu examinarea imunohistochimică a acesteia.
Fig.32 – Nev atipic paravertebral drept
Fig.33 – Nev dermic axilar drept
În figura 33 este prezentată imaginea dermatoscopică a unui nev dermic care, la examinarea clinică ar fi putut fi interpretat ca un nev pigmentar atipic. Diferența de evoluție a celor două tipuri de nevi face ca acesta să poată fi rezecat folosind metode de tratament cu impact estetic și fără riscul de a îndepărta astfel o leziune cu potential malign.
Fig.34 – Nev pigmentar regiunea epigastrică
Figura 34 prezintă o formațiune pigmentară neregulată, dar fără o încărcare melanică semnificativă, ceea ce face să poată fi încadrat ca nev pigmentar.
III.3. REZULTATELE STUDIULUI HISTOPATOLOGIC
În cele ce urmează vom prezenta câteva imagini histopatologice obținute din piesele prelucrate ale nevilor atipici excizați.
Figura 35 prezintă imaginea unui nev atipic cutanat în colorație Hematoxilină-Eozină cercetată cu ajutorul obiectivului de 20, care permite o evaluare globală a acesteia.
Figurile 36, 37 și 38 prezintă detalii, cu obiective mai mari, ale aceleiași formațiuni tumorale respectiv celule cu morfologie epiteloidă, nuclei hipertrofici, nucleoli vizibili, acumulare neomogenă, fin pulverulentă sau granulară de pigment melanic, diverse figuri mitotice în componenta joncțională și infiltratul inflamator limfocitar și cu melanofage dispuse perivascular.
Fig.35 – Leziune melanocitară mixtă dermo-epidermică ușor asimetrică – HE x20
Fig.36 – Celule cu morfologie epiteloidă, nuclei hipertrofici, nucleoli vizibili, acumulare neomogenă, fin pulverulentă sau granulară de pigment melanic – HE x200
Fig.37 – Figuri mitotice în componenta joncțională – HE x400
Fig.38 – Moderat infiltrat inflamator limfocitar și melanofage perivascular – HE x200
Figurile 39, 40 și 41 prezintă, fiecare, câte un alt nev atipic, primul ca o leziune melanocitară mixtă dermo-epidermică, ușor asimetrică, al doilea cu o proliferare melanocitară joncțională asimetrică și ultimul prezentând infiltrat inflamator limfo-histiocitar și melanofage peritumoral.
Fig.39 – Leziune melanocitară mixtă dermo-epidermică, ușor asimetrică – HE x20
Fig.40 – Proliferare melanocitară joncțională asimetrică – HE x20
Fig.41 – Infiltrat inflamator limfo-histiocitar și melanofage peritumoral – HE x20
Am considerat, ca subiect intersant din punct de vedere statistic, evaluarea sensibilității și specificității dermatoscopiei în diagnosticul nevilor atipici. Pentru aceasta am comparat rezultatele histopatologice cu dermatoscopiile la un număr de 362 de pacienți cu nevi pigmentari la care s-a efectuat dermatoscopia în cadrul unui centru medical privat unde am avut acces la această investigație. Datele le-am inclus în tabelul 2 de mai jos.
Tabelul 2 – Sensibilitatea și specificitatea dermatoscopiei computerizate
în diagnosticul nevilor atipici
Dintre cei 362 pacienți investigați în perioada de timp luată în studiu, 62 au fost diagnosticați histopatologic cu nevi displazici. Dermatoscopic, doar unul a fost considerat nev pigmentar. Pe de altă parte, 3 nevi care, histologic, nu au fost dovediți displazici au fost considerați atipici dermatoscopic. Am obținut o sensibilitate de 98,98% și o specificitate de 95,67%, date care se suprapun peste rezultatele consemnate de literatură.
CAPITOLUL IV – DISCUȚII
Nevii atipici (forma sub care sunt diagnosticați clinic și dermatoscopic), respectiv displazici (histopatologic) sunt leziuni benigne dar care au potențial malign. Sunt tumori limitate la epiderm.
Incidența acestor leziuni a crescut foarte mult în ultimele decade, un rol esențial avându-l expunerea la radiații solare, însă industrializarea și poluarea marilor centre urbane reprezintă factori de risc suplimentari.
Pot fi localizate oriunde pe tegument. Așa cum, în cazul melanomului malign, există o ușoară preponderență a leziunilor la nivelul capului și gâtului explicată prin expunerea mai mare la soare, putem afirma că și în cazul nevilor displazici există condiții ca aceștia să se dezvolte mai frecvent în aceste regiuni.
Dezvoltarea tehnicilor imagistice de diagnostic și, în primul rând, a dermatoscopiei computerizate, a determinat o diagnosticare mai precoce. La ora actuală există posibilitatea cartografierii întregii suprafețe a tegumentului, unele dispozitive putând chiar semnala medicului examinator modificările de formă și aspect ale unor leziuni în cursul dermatoscopiilor repetate. Este numai un exemplu despre cum dezvoltarea tehnologică aduce după sine îmbunătățirea modalităților de diagnostic și tratament.
Criteriile de diagnostic dermatoscopic includ elemente care au fost reconstituite într-o formulă mnemotehnică (A, B, C, D, E) care evită omisiunile și, la ora actuală, permite obținerea celor mai bune rezultate în diagnosticul nevilor atipici. Aceste elemente sunt, așa cum am mai arătat și în cadrul subcapitolului dedicat: asimetria leziunii, marginile neregulate ale acesteia, neomogenitatea culorii, dimensiunile peste 5 mm și supradenivelarea constatată.
Studiul nostru a vizat pacienții internați în Clinica de Dermatologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Dolj care au fost supuși unor interveții chirurgicale de excizie a unor nevi cutanați. Am avut posibilitatea să obținem rezultate dermatoscopice în cadrul unui centru medical privat din oraș și am putut efectua evaluări statistice folosind datele din cele două centre. Sigur, faptul că studiul a fost retrospectiv și a utilizat date consemnate în foile de observație, nu toți pacienții au putut fi standardizați din punct de vedere al fișării în viziunea noastră, însă datele obținute ne-au fost de un real folos în realizarea de observații pertinente.
În afara rezultatelor statistice trebuie reținut, de asemenea, un aspect practic, considerăm doi de importanță crucială: examinarea pacienților cu leziuni cutanate pigmentare este un element esențial de sănătate publică, fiind necesare acțiuni ample de conștientizare a populației cu privire la pericolele pe care aceste tumori le pot implica.
CAPITOLUL V – CONCLUZII
1. Nevii atipici sunt leziuni cutanate tumorale întâlnite cu frecvență relativ egală la bărbați și femei.
2. Pacienții proveniți din rural, ce presupune că au suferit o expunere mai mare la soare, sunt mai predispuși la dezvoltarea de nevi atipici.
3. Examenul clinic este esential pentru evaluarea nevilor cutanați.
4. Dermatoscopia este o investigație extrem de utilă pentru diagnosticarea nevilor atipici, varianta sa computerizată având, în mâini experimentate, o sensibilitate și o specificitate de peste 90%.
5. Examenul histopatologic este investigația care pune diagnosticul de nev displazic, explorarea imunohistochimică completând situațiile de granișă.
6. Este necesară, la nivel național, realizarea unor ample acțiuni de conștientizare a populației cu privire la pericolele potențiale pe care nevii atipici le pot implica.
Bibliografie:
Sewon Kang, Masayuki Amagai, Anna L. Bruckner, Alexander H. Enk, David J. Margolis, Amy J. McMichael, Jeffrey S. Orringer, Fitzpatrick’s Dermatology Volumul I, ed. a IX-a
Virgil Pătrașcu, Boli Dermatologice și Boli Sexual-Transmisibile, ediția a IV-a, editura SITECH, Craiova 2018
Caius Solovan, Elena Chiticariu, Adelina Timofte, Manual de DERMATOLOGIE și VENEROLOGIE, editura MIRTON, Timișoara 2011
Victor G. Prieto, Christopher R. Shea, Immunohistochemistry of Melanocytic Proliferations disponibil: https://www.archivesofpathology.org/doi/pdf/10.1043/2009-0717-RAR.1
Daniel Boda, Tratat de dermato-oncologie. Volumul I, editura CAROL DAVILA, 2012
Bauer J, Curtis JA, PinkeL D et al, Congenital melanocytic nevi frequently harbours NRAS mutations but no BRAF mutation. J Invest Dermatol.[70]
Robinson WA, Lemon M, Elefanty A et al, Human acquired naevi are clonal, Melanoma Res.[68]
Wrret WI, Burgdorf WH, Which direction do nevus cells move? Abtropfung reexamined, Am J Dermatopathol. [71]
Zalaudek I, Ferrara G, Argenziano G, Dermatoscopy insights into nevogenesis: “Abtropfung” vs “Hochsteigerunfg”, Arch Dermatol.[72]
Rigel DS, Russak J, Friedman R, The evolution of melanoma diagnosis: 25 years beyond the ABCDs, CA Cancer J Clinic. [75]
Grichnik JM, Rhodes AR, Sober AJ. Benign Neoplasis and Hyperplasias of Melanocytes. In: Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Ghilcrest BA, Paller AS, Leffell DJ(eds), Yhe McGraw-Hill Companies. [57]
Barnhill RL, Llewellyn K. Benign ,Melanocytic Neoplasms. In: Dermatology, Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP (eds), Mosby, London, New York [53]
Massi G, Leboit PE. Histological Diagnosis of Nevi and Melanoma, Darmstadt: Springer; 2004
Newton Bishop JA, Lentigos,Melanocytic Naevi and Melanoma. In: Rook’s Textbook of Dermatology, Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C(eds).Willy-Blackwell [60]
Barnhill RL, Cerroni L, Cook M et al, State of the art, nomenclature, and points of consensus and controversy concerning benign melanocytic lesions: outcome of an international workshop, Adv Anat Pathol. 74
Goodson AG, Grossman D, Strategies for early melanoma detection: Approaches to the patient with nevi, J Am Acad Dermatol. 78
Clark WH, Reimer RR, Greene M et al, Origin of familial malignant melanomas from heritable melanocytic lesions. ‘The B-K mole syndrome’, Arch Dermatol. 85
Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF et al, Pancreatic cancer and the FAMMM syndrome. Fam cancer. 88
Celebi JT, Ward KM, Wanner M et al, Evaluation of germline CDKN2A, ARF, CDK4, PTEN, and BRAF alterations in atypical mole syndrome, Clin Exp Dermatol. 89.
Tucker MA, Atypical Melanocytic Nevi, în: Fitzpatrick’s Dermatology in Gerneral Medicine, Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Ghilcrest BA, Paller AS, Leffell DJ(eds). 93
James W. Patterson, Weedon’s Skin Pathology, ediția a IV-a, 2016
Marghoob AA, Braun R, Proposal for a revised 2-step algorithm for the classification of lesions of the skin using dermatoscopy, Arch Dermatol. 77
Tsao H, Bevona C, Goggins W et al, The transformation rate of moles (melanocytic nevi) into cutaneous melanoma: a population-based estimate. Arch Dermatol.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: CORELAȚII CLINICO-HISTOLOGICE PRIVIND NEVII DISPLZICI LA PACIENȚII INTERNAȚI ÎN CLINICA DE DERMATOLGIE ÎN PERIOADA 2016-2018 [307526] (ID: 307526)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.